JPWO2019213151A5 - - Google Patents

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JPWO2019213151A5
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発明は以下の説明において、図面において、および添付の特許請求の範囲において記載されている。
[本発明1001]
式(I)の化合物：
Figure 2019213151000013
であって、式中、
X 1 が、OまたはSであり；
R 1 が、SR 21 、OR 21 、およびNR 21 R 22 より選択され；
R 3 が、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され；
R 4 が、水素、アルキル、置換アルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、シアノ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、C(O)OH、C(O)NH 2 、ハロゲン、SO 2 NH 2 、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルキルアミノカルボニル、置換アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよび置換アルキルオキシカルボニルより選択され；
R 21 およびR 22 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか；
またはR 21 およびR 22 がそれらが結合するN原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR 23 で置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成し；
Z 2 が、-NR 5 R 6 、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、置換アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、置換アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、置換アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロより選択され；
Z 3 が、ヘテロ環、置換ヘテロ環、-NR 5 R 6 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環および置換炭素環より選択され；
R 5 およびR 6 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され；
R 11 およびR 12 がそれぞれ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニルおよび-NR 5 R 6 よりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり；かつ
R 31 が、H、R 12 およびL 3 -Y 3 より選択され、ここで、L 3 はリンカーであり、Y 3 は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択される、
化合物。
[本発明1002]
式(II)の化合物：
Figure 2019213151000014
である、本発明1001の化合物であって、式中、
R 21 が、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され；かつ
R 3 が、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択される、化合物。
[本発明1003]
立体異性体の式(IIa)または式(IIb)：
Figure 2019213151000015
が濃縮されている、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
Z 2 が-NR 5 R 6 であり、ここで、R 5 およびR 6 は独立して、
水素、
アルキル、および
アリールスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルカルボニル、(ヘテロ環)スルファニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロ環より選択される1つまたは複数の基で置換されたアルキル
より選択され、ここで、該1つまたは複数の基はさらに置換されていてもよく；かつ
Z 3 が、トリアリーレン、トリヘテロアリーレン、アリール-ヘテロアリール-アリール、ヘテロアリール-ヘテロアリール-アリール、アリール-ヘテロアリール-ヘテロアリールおよびアリール-ヘテロ環-アリールより選択される基で置換されたヘテロ環であり、ここで、該基の各環はさらに置換されていてもよい、
本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
式(IIIa)または式(IIIb)の化合物：
Figure 2019213151000016
である、本発明1001～1004のいずれかの化合物であって、式中、
Z 4 が、CH、CR 13 およびNより選択され；
L 2 、L 3 、L 4 およびL 5 が、それぞれ独立してリンカーであり；
Y 2 が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、-NR 7 R 8 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され；
Y 3 が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択され；
Y 4 、Y 5 およびY 6 が独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、および置換ヘテロ環より選択され；
R 7 およびR 8 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか、またはR 7 およびR 8 がそれらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員のヘテロ環式環または置換5、6もしくは7員のヘテロ環式環を形成し；かつ
R 13 が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基である、化合物。
[本発明1006]
(i) Y 3 が置換または非置換縮合二環式ヘテロアリールである、式(IIIa)の化合物；および
(ii) Y 3 が置換または非置換フェニルである、式(IIIb)の化合物、
より選択される、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
Y 2 が、OR、OP(=O)(OR) 2 およびNR 7 R 8 より選択され、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり；
Y 4 およびY 6 が独立して、フェニルおよび置換フェニルより選択され；
Y 5 が、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択され；
L 4 およびL 5 が、任意のリンカーであり；
R 7 およびR 8 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか、またはR 7 およびR 8 がそれらが結合する窒素と一緒になって、5または6員のヘテロ環式環を形成し、ここで
(i)該5または6員のヘテロ環式環は、炭素上で1つまたは複数のR 40 で置換されていてもよく；かつ
(ii)該5または6員のヘテロ環式環が第2の窒素を含む場合、その第2の窒素はR 40* で置換されて第三級アミンを形成してもよく、
R 40* が、アルキル、置換アルキル、-(CH 2 ) m1 ORおよび-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1およびm2は独立して1～6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり；かつ
各R 40 が独立して、-OR、-N(R) 2 、-(CH 2 ) m1 OR、-(CH 2 ) m3 N(R) 2 、-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1～6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルである、
本発明1005または1006の化合物。
[本発明1008]
式(IV)の化合物：
Figure 2019213151000017
である、本発明1005～1007のいずれかの化合物であって、式中、
Y 2 が、OR''、OP(=O)(OR'') 2 およびNR 7 R 8 より選択され；
Z 5 が、NR 19 、NH、OおよびSより選択され；
Z 7 が、SおよびOより選択され；
L 6 およびL 7 が独立して、共有結合、C 1～6 アルキルリンカーまたは置換C 1～6 アルキルリンカーであり；
R 13 およびR 14 および各R 15 が独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり；
R 16 が、水素、ハロゲンおよびR 15 より選択され；
R 17 およびR 18 が独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、OR、SR、NRR'、COR、OCOR、CO 2 R、CONRR'、CONRSO 2 R'、-C 1～3 アルキレンCH(OH)CH 2 OH、SO 2 RおよびSO 2 NRR'より選択され；
R 19 が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、OR、SR、NRR'、COR、OCOR、CO 2 R、CONRR'、CONRSO 2 R'、NRCOR、NRCONRR'、NRC(=S)NRR'、NRSO 2 RおよびSO 2 NRR'より選択され；
各R''が独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり；かつ
RおよびR'が独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環-アルキル-および置換ヘテロ環-アルキル-より選択される、化合物。
[本発明1009]
式(Va)の化合物：
Figure 2019213151000018
である、本発明1005～1008のいずれかの化合物であって、式中、
Z 6 が、O、NR 40* 、CHR 40 、C(R 40 ) 2 およびCH 2 より選択され；
R 40* が、アルキル、置換アルキル、-(CH 2 ) m1 ORおよび-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1およびm2は独立して1～6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり；
各R 40 が独立して、-OR、-N(R) 2 、-C(O)OR、-(CH 2 ) m1 OR、-(CH 2 ) m3 N(R) 2 、-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1～6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり；かつ
q 1 およびq 2 は独立して1～6の整数である、化合物。
[本発明1010]
式(Vb)の化合物：
Figure 2019213151000019
である、本発明1005～1008のいずれかの化合物であって、式中、
Y 2 が、OH、OR、NH 2 、NHR、NR 2 、-OP(=O)(OR) 2 および-OP(=O)(OH) 2 より選択され、ここで、各Rは独立して、C 1～6 アルキルまたは置換C 1～6 アルキルであり；かつ
q 1 およびq 2 は独立して1～6の整数である、化合物。
[本発明1011]
式(VIa)の化合物：
Figure 2019213151000020
である、本発明1009の化合物であって、式中、
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され；
Z 4 が、CHおよびNより選択され；
Z 6 が、O、CHC(O)R 18 、およびCH(CH 2 ) p R 18 より選択され、ここで、pは0～6であり、各R 18 は独立して、-OR、-N(R) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり；
R 14 およびR 16 が独立して、水素およびハロゲンより選択され；
R 17 が、SO 2 R 52 、COR 52 、CO 2 R 52 、CONR 51 R 52 、CONR 52 SO 2 R 51 およびSO 2 NR 51 R 52 より選択され；
R 18 およびR 19 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され；
R 51 が、C 1～6 アルキルおよび置換C 1～6 アルキルより選択され；かつ
R 52 が、水素、C 1～6 アルキルおよび置換C 1～6 アルキルより選択される、化合物。
[本発明1012]
式(VIa)の化合物であり、以下の表:
Figure 2019213151000021
の化合物1～11のうちの1つより選択される、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
式(VIb)の化合物：
Figure 2019213151000022
である、本発明1010の化合物であって、式中、
Y 2 が、-OR 52 、-N(R 52 ) 2 、および-OP(=O)(OR 52 ) 2 より選択され；
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
Z 4 が、CHおよびNより選択され;
R 14 およびR 16 が独立して水素であり；
R 17 が、SO 2 R 52 、COR 52 、CO 2 R 52 、CONR 51 R 52 、CONR 52 SO 2 R 51 およびSO 2 NR 51 R 52 より選択され;
R 18 およびR 19 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 51 が、C 1～6 アルキルおよび置換C 1～6 アルキルより選択され;かつ
R 52 が、水素、C 1～6 アルキルおよび置換C 1～6 アルキルより選択される、化合物。
[本発明1014]
式(VIb)の化合物であり、以下の表:
Figure 2019213151000023
の化合物12～29のうちの1つより選択される、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
X 1 がOである、本発明1001～1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
X 1 がSである、本発明1001～1014のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 1 が、OHまたはOR 21 である、本発明1001～1011および1013のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R 1 が、SHまたはSR 21 である、本発明1001～1011および1013のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 1 が、NH 2 またはNR 21 R 22 である、本発明1001～1011および1013のいずれかの化合物。
[本発明1020]
式(VIIa)の化合物：
Figure 2019213151000024
である、本発明1011の化合物であって、式中、
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され；
Z 6 が、OおよびCH(CH 2 ) p R 18 より選択され、ここで、pは0～6であり、R 18 は、-OR、-N(R) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC 1～4 アルキル)であり；
R 3 およびR 21 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され；かつ
R 51 が、C 1～6 アルキルおよび置換C 1～6 アルキルより選択される、化合物。
[本発明1021]
式(VIIb)の化合物：
Figure 2019213151000025
である、本発明1013の化合物であって、式中、
Y 2 が、-OR 52 、-N(R 52 ) 2 、および-OP(=O)(OR 52 ) 2 より選択され；
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
R 3 およびR 21 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され；
R 51 が、C 1～6 アルキルおよび置換C 1～6 アルキルより選択され；かつ
R 52 が、水素、C 1～6 アルキルおよび置換C 1～6 アルキルより選択される、化合物。
[本発明1022]
以下の構造:
Figure 2019213151000026
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート；
Figure 2019213151000027
メチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート；
Figure 2019213151000028
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート；
Figure 2019213151000029
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(3-(メチルスルホニル)-4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)フェニル)ホスホノアミダート；
Figure 2019213151000030
エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート；
Figure 2019213151000031
リン酸二水素(1-((3R)-3-((4-(((4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)(エトキシ)ホスホリル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-4-(フェニルチオ)ブチル)ピペリジン-4-イル)メチル
のうちの1つを有する、本発明1001～1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
アポトーシス促進活性を有する、本発明1001～1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
p16を発現する非がん性細胞として規定される老化細胞を、非老化細胞と比較して特異的に死滅させる、本発明1001～1022のいずれかの化合物。
[本発明1025]
同じ組織型の非がん細胞と比較して、がん細胞を特異的に死滅させる、本発明1001～1022のいずれかの化合物。
[本発明1026]
放射線照射されたIMR90細胞に対するEC 50 が0.1μM未満である、本発明1001～1022のいずれかの化合物。
[本発明1027]
放射線照射されたIMR90細胞に対するEC 50 が、コンフルエントなIMR90細胞に対するEC 50 または増殖性IRM90細胞に対するEC 50 の、3分の1以下である、本発明1001～1022のいずれかの化合物。
[本発明1028]
FL5.12細胞に対するEC 50 が0.1μM未満である、本発明1001～1022のいずれかの化合物。
[本発明1029]
薬学的に適合性のある賦形剤中に本発明1001～1028のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1030]
細胞、細胞集団または組織を、本発明1001～1029のいずれかの化合物または組成物と接触させる工程
を含む、混合細胞集団または組織から老化細胞および/またはがん細胞を選択的に除去する方法。
[本発明1031]
対象における組織中の老化関連状態(ここで、老化関連状態は、老化細胞によって少なくとも部分的に引き起こされるかもしくは媒介されることを特徴とするか、または影響を受けていない組織と比較して組織内もしくはその周囲に老化細胞を過剰に有することを特徴とする)を治療する方法であって、以下の工程を含む、方法：
それを必要とする対象の組織に、組織から老化細胞を選択的に除去するのに有効な量の本発明1001～1029のいずれかの化合物または組成物を投与する工程であって、これにより対象における老化関連状態の徴候または症状を少なくとも寛解させる、工程。
[本発明1032]
老化細胞によって少なくとも部分的に引き起こされるかまたは媒介される老化関連状態の治療における使用向けに構成された、Bcl機能を阻害する量の化合物
を含む、単位用量の薬学的組成物であって、
化合物は、本発明1001～1028のいずれかの化合物であり、
組成物は、老化関連状態を呈する対象における標的組織への投与向けに構成された化合物の製剤を含み、
単位用量中の化合物の製剤および量は、対象における組織内またはその周囲の老化細胞を選択的に除去するのに効果的になるよう単位用量を構成し、これにより単回用量として組織に投与された場合に、対象において有害作用を引き起こすことなく状態の1つまたは複数の徴候または症状の重篤さを低減する、
薬学的組成物。
[本発明1033]
組織または混合細胞集団から老化細胞を選択的に排除する際の使用のためまたは老化関連状態を治療する際の使用のための、本発明1001～1028のいずれかの化合物または本発明1029の薬学的組成物。
[本発明1034]
老化関連状態を治療するための薬の製造における、本発明1001～1028のいずれかの化合物の使用。
[本発明1035]
状態が、変形性関節症である、本発明1031～1034のいずれかの方法、製品、または使用。
[本発明1036]
状態が、眼の状態である、本発明1031～1034のいずれかの方法、製品、または使用。
[本発明1037]
状態が、肺の状態である、本発明1031～1034のいずれかの方法、製品、または使用。
[本発明1038]
がんを治療する方法であって、以下の工程を含む、方法：
それを必要とする対象の組織に、組織からがん細胞を選択的に除去するのに有効な量の本発明1001～1029のいずれかの化合物または組成物を投与する工程。
[本発明1039]
組織または混合細胞集団からがん細胞を選択的に排除する際の使用のためまたはがんを治療する際の使用のための、本発明1001～1028のいずれかの化合物または本発明1029の薬学的組成物。

Claims (27)

  1. 式(VIa)の化合物またはその塩形態：
    Figure 2019213151000001
    式中、
    X 1 が、OまたはSであり；
    R 1 が、SR 21 、OR 21 、およびNR 21 R 22 より選択され；
    R 3 が、水素、およびC 1～6 アルキルより選択され；
    R4が、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され；
    Z4が、CHおよびNより選択され；
    Z6が、O、CHC(O)R18a、およびCH(CH2)pR18aより選択され、ここで、pは0～6であり、各R18aは独立して、-OR、-N(R)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2であり、ここで、各Rは独立して、H、またはアルキルであり；
    R14およびR16が独立して、水素およびハロゲンより選択され；
    R17が、SO2R52、COR52、CO2R52、CONR51R52、CONR52SO2R51およびSO2NR51R52より選択され；
    R18 、R19 、R 21 、R 22 およびR 52 が独立して、水素、およびC 1～6 アルキルより選択され；
    R51が、C1～6アルキルである。
  2. 以下の表:
    Figure 2019213151000002
    より選択される、請求項1記載の化合物。
  3. 式(VIb)の化合物またはその塩形態：
    Figure 2019213151000003
    式中、
    X 1 が、OまたはSであり；
    R 1 が、SR 21 、OR 21 、およびNR 21 R 22 より選択され；
    R 3 が、水素、およびC 1～6 アルキルより選択され；
    Y2が、-OR52、-N(R52)2、および-OP(=O)(OR52)2より選択され；
    R4が、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
    Z4が、CHおよびNより選択され;
    R14およびR16が独立して水素およびハロゲンより選択され；
    R17が、SO2R52、COR52、CO2R52、CONR51R52、CONR52SO2R51およびSO2NR51R52より選択され;
    R18 、R19 、R 21 、R 22 およびR 52 が独立して、水素、およびC 1～6 アルキルより選択され;
    R51が、C1～6アルキルである。
  4. 以下の表:
    Figure 2019213151000004
    より選択される、請求項3記載の化合物。
  5. 式(VIIa)に示される構造を有する、請求項1記載の化合物またはその塩形態：
    Figure 2019213151000005
    式中、
    R4が、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され；
    Z6が、OおよびCH(CH2)pR18aより選択され、ここで、pは0～6であり、R18aは、-OR、-N(R)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2 より選択され、ここで、各Rは独立して、H、またはC 1～6 アルキルであり；
    R3およびR21が独立して、水素、およびC 1～6 アルキルより選択され；
    R 14 が、HおよびFより選択され；かつ
    R51が、C1～6アルキルである。
  6. 式(VIIb)に示される構造を有する、請求項3記載の化合物またはその塩形態：
    Figure 2019213151000006
    式中、
    Y2が、-OR52、-N(R52)2、および-OP(=O)(OR52)2より選択され；
    R4が、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
    R3およびR21が独立して、水素、およびC 1～6 アルキルより選択され；
    R 14 が、HおよびFより選択され；
    R51が、C1～6アルキルであり；かつ
    R52が、水素、およびC1～6アルキルより選択される。
  7. 以下の構造:
    Figure 2019213151000007
    エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート；
    Figure 2019213151000008
    メチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート；
    Figure 2019213151000009
    エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート；
    Figure 2019213151000010
    エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-P-(3-(メチルスルホニル)-4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)フェニル)ホスホノアミダート；
    Figure 2019213151000011
    エチルN-(4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート；
    Figure 2019213151000012
    リン酸二水素(1-((3R)-3-((4-(((4-(4-(3-(2-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)(エトキシ)ホスホリル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-4-(フェニルチオ)ブチル)ピペリジン-4-イル)メチル
    のうちの1つより選択される、化合物またはその塩形態。
  8. R 1 が、OR 21 である、請求項1記載の化合物。
  9. R 3 が、水素である、請求項1記載の化合物。
  10. R 4 が、NO 2 である、請求項1記載の化合物。
  11. R 14 が、ハロゲンである、請求項1記載の化合物。
  12. R 16 が、ハロゲンである、請求項1記載の化合物。
  13. R 17 が、SO 2 R 52 である、請求項1記載の化合物。
  14. R 18 が、C 1～6 アルキルである、請求項1記載の化合物。
  15. R 19 が、C 1～6 アルキルである、請求項1記載の化合物。
  16. Z 4 が、Nである、請求項1記載の化合物。
  17. Z 6 が、O、およびCH(CH 2 ) p R 18a より選択され、R 18a が、-OH、および-OP(=O)(OH) 2 より選択される、請求項1記載の化合物。
  18. R 1 が、OR 21 である、請求項3記載の化合物。
  19. R 3 が、水素である、請求項3記載の化合物。
  20. R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、およびSO 2 CF 3 より選択される、請求項3記載の化合物。
  21. R 14 が、ハロゲンである、請求項3記載の化合物。
  22. R 16 が、ハロゲンである、請求項3記載の化合物。
  23. R 17 が、SO 2 R 52 である、請求項3記載の化合物。
  24. R 18 が、C 1～6 アルキルである、請求項3記載の化合物。
  25. R 19 が、C 1～6 アルキルである、請求項3記載の化合物。
  26. Z 4 が、Nである、請求項3記載の化合物。
  27. Y 2 が、-OH、および-N(C 1～6 アルキル) 2 より選択される、請求項3記載の化合物。
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