JP7204780B2 - 老化細胞によって引き起こされるかまたは媒介される状態の臨床管理における使用のためおよびがんを治療するための、Bclファミリーアンタゴニストであるアシルホスホノアミダートおよびアシルベンジルアミン - Google Patents
老化細胞によって引き起こされるかまたは媒介される状態の臨床管理における使用のためおよびがんを治療するための、Bclファミリーアンタゴニストであるアシルホスホノアミダートおよびアシルベンジルアミン Download PDFInfo
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Description
本願は、すべて2018年4月30日に出願の米国仮特許出願第62/664,850号(アシルベンジルアミン)、米国仮特許出願第62/664,891号(ホスホノアミダート)、米国仮特許出願第62/664,860号(ホスホリジン)、および米国仮特許出願第62/664,863号(アシルホスホノアミダート)の優先権を主張する。上に列挙した優先出願はすべて、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
下に開示されかつ権利請求される技術は概して、老化細胞、および加齢関連状態におけるそれらの役割、の分野に関する。特に、本開示は、Bclタンパク質活性を阻害する化学構造のための新規なスキャフォールドを提供する。
ここで提供される発明は、老化関連状態の治療のための新規なパラダイムを創出する。以下の開示は、老化細胞を選択的に排除するための戦略を概説し、有効な化合物、薬学的組成物、開発戦略、および治療プロトコルを提供し、それに続く多くの利点を記載している。
[本発明1001]
式(I)の化合物:
であって、式中、
R 1 が、SH、SR 21 、OH、OR 21 、NH 2 およびNR 21 R 22 より選択され;
R 2 が、HおよびR 11 より選択されるか;または、R 1 およびR 2 がそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR 23 で置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成し;
Z 1 がOであり、R 32 がR 12 であるか;または、Z 1 およびR 32 がそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR 12 基で置換されていてもよい、5または6員の縮合炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R 3 が、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 4 が、水素、アルキル、置換アルキル、ニトロ、アルキルスルホニル(例えば、CH 3 SO 2 -)、置換アルキルスルホニル(例えば、CF 3 SO 2 -)、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、シアノ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、C(O)OH、C(O)NH 2 、ハロゲン、SO 2 NH 2 、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニルおよび置換アルキルオキシカルボニルより選択され;
各R 21 が独立して、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 22 が、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか;または、R 21 およびR 22 がそれらが結合するN原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR 23 で置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成し;
各R 23 が独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシより選択され;
Z 2 が、-NR 5 R 6 、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、置換アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、置換アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、置換アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロより選択され;
R 5 およびR 6 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
Z 3 が、-NR 5 R 6 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
R 11 およびR 12 がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニルおよび-NR 5 R 6 よりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;かつ
R 31 が、H、R 12 およびL 3 -Y 3 より選択され、ここで、L 3 はリンカーであり、Y 3 は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択される、
化合物。
[本発明1002]
式(IIa)の化合物:
である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式(III)の化合物:
である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
立体異性体の式(IIIa)または式(IIIb):
が濃縮されている、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
式(IIb)の化合物:
である、本発明1001の化合物であって、式中、
Z 1 が、N、CHまたはCR 12 であり;かつ
環Aが、1つまたは複数のR 12 基で置換されていてもよい、5または6員のアリールまたはヘテロアリール環である、化合物。
[本発明1006]
式(IIIc)の化合物:
である、本発明1005の化合物であって、式中、
Z 1a が、CHまたはNより選択される、化合物。
[本発明1007]
Z 2 が-NR 5 R 6 であり、ここで、R 5 およびR 6 は独立して、
水素、
アルキル、および
アリールスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルカルボニル、(ヘテロ環)スルファニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロ環(例えば、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル)より選択される1つまたは複数の基で置換されたアルキル
より選択され、ここで、該1つまたは複数の基はさらに置換されていてもよく;かつ
Z 3 が置換ヘテロ環である、
本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
式(IVa)または式(IVb)の化合物:
である、本発明1001~1004のいずれかの化合物であって、式中、
Z 4 が、CH、CR 13 およびNより選択され;
L 2 、L 3 、L 4 およびL 5 がそれぞれ独立してリンカーであり;
Y 2 が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、-NR 7 R 8 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
Y 3 が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択され;
Y 4 およびY 5 が独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、および置換ヘテロ環より選択され;
R 7 およびR 8 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか、またはR 7 およびR 8 がそれらが結合する窒素と一緒になって5、6もしくは7員のヘテロ環式環または置換5、6もしくは7員のヘテロ環式環を形成し;かつ
R 13 が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基である、化合物。
[本発明1009]
(i)Y 3 が置換または非置換縮合二環式ヘテロアリール(例えば、ピロロ-ピリジン)である式(IVa)の化合物;および
(ii)Y 3 が置換または非置換フェニルである式(IVb)の化合物、
より選択される、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
Y 2 が、OR、OP(=O)(OR) 2 およびNR 7 R 8 より選択され、ここで、各Rは独立してH、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC 1~6 アルキル)であり;
R 7 およびR 8 がそれらが結合する窒素と一緒になって5または6員のヘテロ環式環を形成し、ここで;
(i)該5または6員のヘテロ環式環は、炭素上で1つまたは複数のR 40 で置換されていてもよく;かつ
(ii)該5または6員のヘテロ環式環が第2の窒素を含む場合、その第2の窒素は、R 40* で置換されて第三級アミンを形成してもよく;
Y 3 およびY 5 が独立して、フェニルおよび置換フェニルより選択され;
Y 4 が、フェニル、置換フェニル、シクロヘキセンおよび置換シクロヘキセンより選択され;
L 4 が、Z 4 とY 4 との間に1つまたは2つの骨格原子を有する置換されていてもよいリンカーであり;
R 40* が、アルキル、置換アルキル、-(CH 2 ) m1 ORおよび-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1およびm2は独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC 1~4 アルキル)であり;かつ
各R 40 が独立して、-OR、-N(R) 2 、-(CH 2 ) m1 OR、-(CH 2 ) m3 N(R) 2 、-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC 1~4 アルキル)である、
本発明1008または本発明1009の化合物。
[本発明1011]
式(V)の化合物:
である、本発明1008~1010のいずれかの化合物であって、式中、
Z 5 が、CH 2 、CR 9 R 10 、O、NR、NH、S、S(=O)、SO 2 、C(=O)より選択され;
Z 7 が、SおよびOより選択され;
L 5 が、共有結合、C 1~3 アルキルリンカー、置換C 1~3 アルキルリンカー、O、NR、NH、S、S(=O)、SO 2 およびC(=O)より選択され;
L 6 およびL 7 が独立して、共有結合、C 1~6 アルキルリンカーまたは置換C 1~6 アルキルリンカーであり;
Dが、1つまたは複数のR 14 基でさらに置換されていてもよい、6員の炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R 9 およびR 10 が独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシより選択され;
Rが、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 13 およびR 14 が独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
各R 15 が独立して、アルキル、置換アルキル(例えば、CF 3 )、アルコキシ、置換アルコキシ(例えば、-OCF 3 )、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;かつ
R 16 が、水素、ハロゲンおよびR 15 より選択される、化合物。
[本発明1012]
式(VI)の化合物:
である、本発明1008~1011のいずれかの化合物であって、式中、
Z 6 が、O、NR 40* 、CHR 40 、C(R 40 ) 2 およびCH 2 より選択され;
R 40* が、アルキル、置換アルキル、-(CH 2 ) m1 ORおよび-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1およびm2は独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC 1~4 アルキル)であり;
各R 40 が独立して、-OR、-N(R) 2 、-C(O)OR、-(CH 2 ) m1 OR、-(CH 2 ) m3 N(R) 2 、-(CH 2 ) m2 OP(=O)(OR) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 より選択され、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
環Dが
より選択され;
R 14 が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノよりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
各R 17 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;かつ
q 1 およびq 2 は独立して1~6の整数である、化合物。
[本発明1013]
式(VII)の化合物:
である、本発明1008~1012のいずれかの化合物であって、式中、
環Dが
より選択され;
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
R 9 およびR 10 が独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
Z 6 が、O、CHC(O)R 18 、およびCH(CH 2 ) p R 18 より選択され、ここで、pは0~6であり、各R 18 は独立して、-OR、-N(R) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC 1~4 アルキル)であり;
Z 4 が、CHおよびNより選択され;
R 51 が、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択され;かつ
R 16 が、ハロゲンである、化合物。
[本発明1014]
式(VI)の化合物であり、以下の表:
より選択される、本発明1013の化合物であって、
ここで、環Dについては、Aが
であり、Bが
であり;かつ
* R 1 および * R 2 が、6員環を形成するためのR 1 とR 2 との間の環状の結合を示す、化合物。
[本発明1015]
式(Va)の化合物:
である、本発明1008~1011のいずれかの化合物、またはその立体異性体であって、式中、
Y 2a が、OH、OR、NH 2 、NHR、NR 2 、-OP(=O)(OR) 2 および-OP(=O)(OH) 2 より選択され、ここで、各Rは独立して、C 1~6 アルキルまたは置換C 1~6 アルキルであり;
環Dが
より選択され;
R 14 が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノよりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
各R 17 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;かつ
q 1 およびq 2 が独立して1~6の整数である、化合物またはその立体異性体。
[本発明1016]
式(Vb)の化合物:
である、本発明1015の化合物であって、式中、
環Dが
より選択され;
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
R 9 およびR 10 が独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
Y 2a が、OH、OR、NH 2 、NHR、NR 2 、-OP(=O)(OR) 2 および-OP(=O)(OH) 2 より選択され、ここで、各Rは独立して、C 1~6 アルキルまたは置換C 1~6 アルキルであり;
Z 4 が、CHおよびNより選択され;
R 51 が、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択され;かつ
R 16 が、ハロゲンである、化合物。
[本発明1017]
式(Vb)の化合物であり、以下の表:
より選択される、本発明1016の化合物であって、
ここで、環Dについては、Aが
であり、Bが
である、化合物。
[本発明1018]
X 1 が、Oである、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
X 1 が、Sである、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R 2 が、水素である、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R 1 が、OHまたはSHである、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R 1 が、OR 21 である、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R 1 が、SR 21 である、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R 1 が、NH 2 またはNR 21 R 22 である、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R 1 およびR 2 がそれらが結合する原子を通じて一緒になって、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより独立して選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、5または6員ヘテロ環を形成する、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1026]
式(VIII)の化合物:
である、本発明1013の化合物であって、式中、
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
Z 6 が、O、CHC(O)R 18 、およびCH(CH 2 ) p R 18 より選択され、ここで、pは0~6であり、各R 18 は独立して、-OR、-N(R) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC 1~4 アルキル)であり;
Z 4 が、CHおよびNより選択され;
R 51 が、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択され;かつ
R 16 が、ハロゲンである、化合物。
[本発明1027]
式(Vc)の化合物:
である、本発明1016の化合物であって、式中、
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
Y 2a が、OH、OR、NH 2 、NHR、NR 2 、-OP(=O)(OR) 2 および-OP(=O)(OH) 2 より選択され、ここで、各Rは独立して、C 1~6 アルキルまたは置換C 1~6 アルキルであり;
Z 4 が、CHおよびNより選択され;
R 51 が、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択され;かつ
R 16 が、ハロゲンである、化合物。
[本発明1028]
以下:
エチルN-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(3-(メチルスルホニル)-4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)フェニル)ホスホノアミダート、
エチル(R)-N-(4-(4-((4'-クロロ-4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート、
エチル(S)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート、
エチル(R)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート、および
N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホンアミジン酸
より選択される構造を有する、先行する本発明のいずれかの化合物。
[本発明1029]
式(XI)の化合物:
、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Z 1 が、CまたはSであり;
nが、1または2であり、ここで、Z 1 がCである場合、nは1であり;
R 1 が、R 21 、OH、OR 21 、NH 2 およびNR 21 R 22 より選択され;
R 2 が、HおよびR 21 より選択されるか;
またはR 1 およびR 2 がそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR 23 で置換されていてもよい、5または6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
ZがOであり、R 32 がR 12 であるか;または、ZおよびR 32 がそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR 12 基で置換されていてもよい、5または6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R 3 が、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 4 が、水素、アルキル、置換アルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、シアノ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、C(O)OH、C(O)NH 2 、ハロゲン、SO 2 NH 2 、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルおよび置換アルコキシカルボニルより選択され;
各R 21 が独立して、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 22 が、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
各R 23 が独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシより選択され;
Z 2 が、-NR 5 R 6 、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、置換アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、置換アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、置換アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロより選択され;
R 5 およびR 6 が独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
Z 3 が、-NR 5 R 6 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
R 11 およびR 12 がそれぞれ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルおよび-NR 5 R 6 よりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;かつ
R 31 が、H、R 12 およびL 3 -Y 3 より選択され、ここで、L 3 はリンカーであり、Y 3 は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1030]
式(XV)の化合物:
である、本発明1029の化合物であって、式中、
Z 5 が、CH 2 、CR 9 R 10 、O、NR、NH、S、S(=O)、SO 2 、C(=O)より選択され;
Z 7 が、SおよびOより選択され;
L 5 が、共有結合、C 1~3 アルキルリンカー、置換C 1~3 アルキルリンカー、O、NR、NH、S、S(=O)、SO 2 およびC(=O)より選択され;
L 6 およびL 7 が独立して、共有結合、C 1~6 アルキルリンカーまたは置換C 1~6 アルキルリンカーであり;
Dが、1つまたは複数のR 14 基でさらに置換されていてもよい、6員の炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R 9 およびR 10 が独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシより選択され;
Rが、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R 13 およびR 14 が独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
各R 15 が独立して、アルキル、置換アルキル(例えば、CF 3 )、アルコキシ、置換アルコキシ(例えば、-OCF 3 )、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH 2 、SO 2 NH 2 、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;かつ
R 16 が、水素、ハロゲンおよびR 15 より選択される、化合物。
[本発明1031]
式(XVII)の化合物:
である、本発明1029または本発明1030の化合物であって、式中、
環Dが
より選択され;
R 4 が、NO 2 、SO 2 CH 3 、SO 2 CF 3 およびCOR 51 より選択され;
R 9 およびR 10 が独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
Z 6 が、OおよびCH(CH 2 ) p R 18 より選択され、ここで、pは0~6であり、R 18 は、-OR、-N(R) 2 、-OP(=O)(OH) 2 、および-OP(=O)(OR) 2 であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC 1~4 アルキル)であり;
Z 4 が、CHおよびNより選択され;
R 51 が、C 1~6 アルキルおよび置換C 1~6 アルキルより選択され;かつ
R 16 が、ハロゲンである、化合物。
[本発明1032]
アポトーシス促進活性を有する、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1033]
p16を発現する非がん性細胞として規定される老化細胞を、非老化細胞と比較して特異的に死滅させる、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1034]
同じ組織型の非がん細胞と比較して、がん細胞を特異的に死滅させる、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1035]
放射線照射されたIMR90細胞に対するEC 50 が0.1μM未満である、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1036]
放射線照射されたIMR90細胞に対するEC 50 が、コンフルエントなIMR90細胞に対するEC 50 または増殖性IRM90細胞に対するEC 50 の、3分の1以下である、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1037]
FL5.12細胞に対するEC 50 が0.1μM未満である、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1038]
薬学的に適合性のある賦形剤中に本発明1001~1037のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1039]
細胞、細胞集団または組織を、本発明1001~1038のいずれかの化合物または組成物と接触させる工程
を含む、混合細胞集団または組織から老化細胞および/またはがん細胞を選択的に除去する方法。
[本発明1040]
対象における組織中の老化関連状態(ここで、老化関連状態は、老化細胞によって少なくとも部分的に引き起こされるかもしくは媒介されることを特徴とするか、または影響を受けていない組織と比較して組織内もしくはその周囲に老化細胞を過剰に有することを特徴とする)を治療する方法であって、以下の工程を含む、方法:
それを必要とする対象の組織に、組織から老化細胞を選択的に除去するのに有効な量の本発明1001~1035のいずれかの化合物または組成物を投与する工程であって、これにより対象における老化関連状態の徴候または症状を少なくとも寛解させる、工程。
[本発明1041]
老化細胞によって少なくとも部分的に引き起こされるかまたは媒介される老化関連状態の治療における使用向けに構成された、Bcl機能を阻害する量の化合物
を含む、単位用量の薬学的組成物であって、
化合物は、本発明1001~1037のいずれかの化合物であり、
組成物は、老化関連状態を呈する対象における標的組織への投与向けに構成された化合物の製剤を含み、
単位用量中の化合物の製剤および量は、対象における組織内またはその周囲の老化細胞を選択的に除去するのに効果的になるよう単位用量を構成し、これにより単回用量として組織に投与された場合に、対象において有害作用を引き起こすことなく状態の1つまたは複数の徴候または症状の重篤さを低減する、
薬学的組成物。
[本発明1042]
組織または混合細胞集団から老化細胞を選択的に排除する際の使用のためまたは老化関連状態を治療する際の使用のための、本発明1001~1037のいずれかの化合物または本発明1035の薬学的組成物。
[本発明1043]
老化関連状態を治療するための薬の製造における、本発明1001~1037のいずれかの化合物の使用。
[本発明1044]
状態が、変形性関節症である、本発明1040~1043のいずれかの方法、製品、または使用。
[本発明1045]
状態が、眼の状態である、本発明1040~1043のいずれかの方法、製品、または使用。
[本発明1046]
状態が、肺の状態である、本発明1040~1043のいずれかの方法、製品、または使用。
[本発明1047]
がんを治療する方法であって、以下の工程を含む、方法:
それを必要とする対象の組織に、組織からがん細胞を選択的に除去するのに有効な量の本発明1001~1038のいずれかの化合物または組成物を投与する工程。
[本発明1048]
組織または混合細胞集団からがん細胞を選択的に排除する際の使用のためまたはがんを治療する際の使用のための、本発明1001~1037のいずれかの化合物または本発明1038の薬学的組成物。
老化細胞は、もはや複製能力を有さないが、起源の組織に残存しており、細胞老化関連分泌現象(SASP)を誘発する細胞として特徴付けられる。本開示は、多くの加齢関連状態が老化細胞によって媒介されること、および、該状態にあるかまたはその状態に近い場合に、組織からの該細胞の選択的除去をそのような状態の治療のために臨床的に用いることができること、を前提としている。
Bclタンパク質ファミリー(TC# 1.A.21)は、Bcl-2相同(BH)ドメインを共有する、進化の過程で保存されたタンパク質を含む。Bclタンパク質は、ミトコンドリアでの、プログラム細胞死の一形態であるアポトーシスを、上方または下方制御するそれらの能力が最もよく知られている。以下の説明は、本開示の化合物の科学的根拠のいくつかをユーザーが理解するのを助けるために提供される。これらの概念は発明を実施するためには必要ではないし、明示的に記載されているかまたは要求されていることを超えて本明細書において記載の化合物および方法の使用を何ら限定するものではない。
Bclタンパク質の活性部位における好ましい結合コンホメーションを提供することができ、強力な阻害活性を有しかつ/または標的細胞のアポトーシスを促進する化合物を与える、コアN-アシルホスホノアミダート結合部分に基づくスキャフォールドを有するBcl阻害化合物を以下に説明する。
によって記載されるアシルホスホノアミダート化合物を用いて実施することができ、式中、
X1は、OまたはSであり;
R1は、SH、SR21、OH、OR21、NH2およびNR21R22より選択され;
R2は、HおよびR11より選択されるか;または、R1およびR2はそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR23で置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成し;
Z1はOであり、R32はR12であるか;または、Z1およびR32はそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR12基で置換されていてもよい、5または6員の縮合炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ニトロ、アルキルスルホニル(例えば、CH3SO2-)、置換アルキルスルホニル(例えば、CF3SO2-)、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、シアノ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、C(O)OH、C(O)NH2、ハロゲン、SO2NH2、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニルおよび置換アルキルオキシカルボニルより選択され;
各R21は独立して、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R22は、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか;または、R21およびR22はそれらが結合するN原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR23で置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成し;
各R23は独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシより選択され;
Z2は、-NR5R6、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、置換アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、置換アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、置換アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロより選択され;
R5およびR6は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
Z3は、-NR5R6、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
R11およびR12はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニルおよび-NR5R6よりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;かつ
R31は、H、R12およびL3-Y3より選択され、ここで、L3はリンカーであり、Y3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択される。
によってさらに記載することができる。
によってさらに記載することができる。
が濃縮されていてもよい。
のうちの1つでさらに記載できる。
Z1およびR32がそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR12基で置換されていてもよい、5または6員の縮合炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成する、式(I)の化合物
を含む。したがって、式(I)の化合物は、式(IIb):
によってさらに記載することができ、式中、Z1は、N、CHまたはCR12であり、環Aは、1つまたは複数のR12基で置換されていてもよい、5または6員のアリールまたはヘテロアリール環である。環Aは、これが縮合した置換ベンゼン環と一緒になって、ナフタレン、イソキノリン、キノリンまたはキナゾリンなどの様々な縮合二環式基を提供してもよい。環Aは、1つまたは複数のR12基で置換されていてもよい6員の縮合ピリジン環であってもよい。あるいは、環Aは、1つまたは複数のR12基で置換されていてもよい6員の縮合ベンゼン環であってもよい。
によってさらに記載することができ、式中、
Z4は、CH、CR13およびNより選択され;
L2、L3、L4およびL5はそれぞれ独立してリンカーであり;
Y2は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、-NR7R8、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
Y3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択され;
Y4およびY5は独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
R7およびR8は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか、またはR7およびR8はそれらが結合する窒素と一緒になって5、6もしくは7員のヘテロ環式環または置換5、6もしくは7員のヘテロ環式環を形成し;かつ
R13は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基である。
によってさらに記載することができ、式中、
Z5は、CH2、CR9R10、O、NR、NH、S、S(=O)、SO2、C(=O)より選択され;
Z7は、SおよびOより選択され;
L5は、共有結合、C1~3アルキルリンカー、置換C1~3アルキルリンカー、O、NR、NH、S、S(=O)、SO2およびC(=O)より選択され;
L6およびL7は独立して、共有結合、C1~6アルキルリンカーまたは置換C1~6アルキルリンカーであり;
Dは、1つまたは複数のR14基でさらに置換されていてもよい、6員の炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R9およびR10は独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシより選択され;
Rは、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R13およびR14は独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
各R15は独立して、アルキル、置換アルキル(例えば、CF3)、アルコキシ、置換アルコキシ(例えば、-OCF3)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;かつ
R16は、水素、ハロゲンおよびR15より選択される。
またはその立体異性体、によってさらに記載することができ、式中、
Y2aは、OH、OR、NH2、NHR、NR2、-OP(=O)(OR)2および-OP(=O)(OH)2より選択され、ここで、各Rは独立して、C1~6アルキルまたは置換C1~6アルキルであり;
環Dは
より選択され;
R14は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノよりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
各R17は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;かつ
q1およびq2は独立して1~6の整数である。
によってさらに記載することができ、式中、
環Dは
より選択され;
R4は、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
R9およびR10は独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
Y2aは、OH、OR、NH2、NHR、NR2、-OP(=O)(OR)2および-OP(=O)(OH)2より選択され、ここで、各Rは独立して、C1~6アルキルまたは置換C1~6アルキルであり;
Z4は、CHおよびNより選択され;
R51は、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択され;かつ
R16は、ハロゲンである。
R7およびR8がそれらが結合する窒素と一緒になって、1つまたは複数の-OR、-N(R)2、-(CH2)m1OR、-(CH2)m3N(R)2、-(CH2)m2OP(=O)(OR)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2でさらに置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成してもよい、式(V)の化合物
を含み、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1~6の整数であり、各Rは独立してH、アルキルまたは置換アルキルである。Rは、メチル、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキルであってもよい。R7およびR8によって形成される5または6員のヘテロ環式環は、さらに置換されていてもよい、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルなどの6員環であってもよい。
によってさらに記載することができ、式中、
Z6は、O、NR40*、CHR40、C(R40)2およびCH2より選択され;
R40*は、アルキル、置換アルキル、-(CH2)m1ORおよび-(CH2)m2OP(=O)(OR)2より選択され、ここで、m1およびm2は独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
各R40は独立して、-OR、-N(R)2、-C(O)OR、-(CH2)m1OR、-(CH2)m3N(R)2、-(CH2)m2OP(=O)(OR)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2より選択され、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
環Dは
より選択され;
R14は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノよりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
各R17は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;かつ
q1およびq2は独立して1~6の整数である。
によってさらに記載することができ、式中、
環Dは
より選択され;
R4は、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
R9およびR10は独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
Z6は、O、CHC(O)R18、およびCH(CH2)pR18より選択され、ここで、pは0~6であり、各R18は独立して、-OR、-N(R)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
Z4は、CHおよびNより選択され;
R51は、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択され;かつ
R16は、ハロゲンである。
を指し、Bは
を指し、*R1および*R2は、6員ヘテロ環式環を形成するようにR1とR2との間に環状の結合があることを示す。
によってさらに記載することができ、式中、
R4は、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
Y2aは、OH、OR、NH2、NHR、NR2、-OP(=O)(OR)2および-OP(=O)(OH)2より選択され、ここで、各Rは独立して、C1~6アルキルまたは置換C1~6アルキルであり;
Z4は、CHおよびNより選択され;
R51は、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択され;かつ
R16は、ハロゲンである。
によってさらに記載することができ、式中、
R4は、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
Z6は、O、CHC(O)R18、およびCH(CH2)pR18より選択され、ここで、pは0~6であり、各R18は独立して、-OR、-N(R)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
Z4は、CHおよびNより選択され;
R51は、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択され;かつ
R16は、ハロゲンである。
を指し、Bは
を指す。
本開示は、Bclタンパク質の活性部位における好ましい結合コンホメーションを提供することができ、強力な阻害活性を有しかつ/または標的細胞のアポトーシスを促進する化合物を与える、コアN-アシルベンジルアミン結合部分に基づくスキャフォールドを有するBcl阻害化合物を含む。
によって記載されるアシルベンジルアミン化合物、またはその立体異性体、溶媒和物もしくは塩を提供し、式中、
Z1は、CまたはSであり;
nは、1または2であり、ここで、Z1がCの場合、nは1であり;
R1は、R21、OH、OR21、NH2およびNR21R22より選択され;
R2は、HおよびR21より選択されるか;または、R1およびR2はそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR23で置換されていてもよい、5または6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
Zは=Oであり、R32はR12であるか;または、ZおよびR32はそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR12基で置換されていてもよい、5または6員の縮合炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ニトロ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、シアノ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、C(O)OH、C(O)NH2、ハロゲン、SO2NH2、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルおよび置換アルコキシカルボニルより選択され;
各R21は独立して、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R22は、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
各R23は独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシより選択され;
Z2は、-NR5R6、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、置換アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、置換アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、置換アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロより選択され;
R5およびR6は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
Z3は、-NR5R6、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
R11およびR12はそれぞれ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルおよび-NR5R6よりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;かつ
R31は、H、R12およびL3-Y3より選択され、ここで、L3はリンカーであり、Y3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択される。
によってさらに記載することができる。
ZおよびR32がそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR12基で置換されていてもよい、5または6員の縮合炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成する、式(XI)の化合物
を含む。したがって、式(XI)の化合物は、式(XIIb):
によってさらに記載することができ、式中、ZはN、CHまたはCR12であり、環Aは、1つまたは複数のR12基で置換されていてもよい、5または6員のアリールまたはヘテロアリール環である。環Aは、これが縮合した置換ベンゼン環と一緒になって、ナフタレン、イソキノリン、キノリンまたはキナゾリンなどの様々な縮合二環式基を提供することができる。環Aは、1つまたは複数のR12基で置換されていてもよい6員の縮合ピリジン環であってもよい。あるいは、環Aは、1つまたは複数のR12基で置換されていてもよい6員の縮合ベンゼン環であってもよい。
によってさらに記載することができ、式中、
Z4は、CH、CR13およびNより選択され;
L2、L3、L4およびL5はそれぞれ独立してリンカーであり;
Y2は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、-NR7R8、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
Y3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールより選択され;
Y4およびY5は独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環および置換ヘテロ環より選択され;
R7およびR8は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択されるか、またはR7およびR8はそれらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員のヘテロ環式環または置換5、6もしくは7員のヘテロ環式環を形成し;かつ
R13は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基である。
によってさらに記載することができ、式中、
Z5は、CH2、CR9R10、O、NR、NH、S、S(=O)、SO2、C(=O)より選択され;
Z7は、SおよびOより選択され;
L5は、共有結合、C1~3アルキルリンカー、置換C1~3アルキルリンカー、O、NR、NH、S、S(=O)、SO2およびC(=O)より選択され;
L6およびL7は独立して、共有結合、C1~6アルキルリンカーまたは置換C1~6アルキルリンカーであり;
Dは、1つまたは複数のR14基でさらに置換されていてもよい、6員の炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R9およびR10は独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシより選択され;
Rは、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R13およびR14は独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
各R15は独立して、アルキル、置換アルキル(例えば、CF3)、アルコキシ、置換アルコキシ(例えば、-OCF3)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノより選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;かつ
R16は、水素、ハロゲンおよびR15より選択される。
Z4および環Dは、1つまたは2つの骨格原子を有するリンカー、例えば、Z5連結基によって隔てられていてもよい。本開示は、Z4がCHまたはCR13であってもよく、Z5がCH2またはCR9R10であってもよい、式(XV)の化合物を含む。任意で、Z4は、CHまたはCR13であってもよく、Z5は、O、S、NRまたはNHであってもよい。いくつかの場合では、Z4は、CHまたはCR13であり、Z5は、S(=O)、SO2またはC(=O)である。
さらに置換されていてもよい、フェニレンまたは置換フェニレンである、環D
も含む。環Dは1,2-結合フェニレンであってもよい。任意で、環Dは、シクロヘキセンまたは置換シクロヘキセンである。環Dは、シクロヘキセンの二重結合がZ5およびL5に直接結合するように、1,2-結合シクロヘキサ-1-エン環であってもよい。本開示は、環Dが末端フェニル環に直接結合するように、単一の共有結合であるL5を含む。
R7およびR8がそれらが結合する窒素と一緒になって、1つまたは複数の-OR、-N(R)2、-(CH2)m1OR、-(CH2)m3N(R)2、-(CH2)m2OP(=O)(OR)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2でさらに置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成してもよい、式(XV)の化合物
を含み、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルである。Rは、メチル、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキルであってもよい。R7およびR8によって形成される5または6員のヘテロ環式環は、さらに置換されていてもよい、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルなどの6員環であってもよい。
によってさらに記載することができ、式中、
Z6は、O、NR40*、CHR40、C(R40)2およびCH2より選択され;
R40*は、アルキル、置換アルキル、-(CH2)m1ORおよび-(CH2)m2OP(=O)(OR)2より選択され、ここで、m1およびm2は独立して1~6の整数であり、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
各R40は独立して、-OR、-N(R)2、-C(O)OR、-(CH2)m1OR、-(CH2)m3N(R)2、-(CH2)m2OP(=O)(OR)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2より選択され、ここで、m1、m2およびm3はそれぞれ独立して1~6の整数であり、各Rは独立してH、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
環Dは
より選択され;
R14は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C(O)NH2、SO2NH2、スルホネート、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよび置換アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノよりそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の任意の置換基であり;
各R17は独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルより選択され;かつ
q1およびq2は独立して1~6の整数である。
によってさらに記載することができ、式中、
環Dは
より選択され;
R4は、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
R9およびR10は独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
Z6は、O、CHC(O)R18、およびCH(CH2)pR18より選択され、ここで、pは0~6であり、各R18は独立して、-OR、-N(R)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2であり、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキル(例えば、エチルまたはtert-ブチルなどのC1~4アルキル)であり;
Z4は、CHおよびNより選択され;
R51は、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択され;かつ
R16は、ハロゲンである。
を指し、Bは
を指し、*R1および*R2は、5員ラクトンまたはラクタム環を形成するようにR1とR2との間に環状の結合があることを示す。
これらおよび他の化合物は、それらが本開示に係る使用のための候補薬剤であることを示す様式でそれらが作用する能力について分子レベルで評価することができる。
本開示に係る使用のための医薬品の調製および製剤化は、例えば、現行版のRemington: The Science and Practice of Pharmacyに記載されているような標準的な技術を組み込むことができる。製剤化は、典型的には、標的老化細胞への活性剤のアクセスを向上し、かつ、治療されている状態に関与していない組織に対する副作用または曝露を最小限に抑えながら効果の至適期間を提供する様式で、例えば局所投与による、標的組織への投与向けに、最適化される。
老化細胞は年齢とともに蓄積され、これが、老化細胞によって媒介される状態が、高齢者でより頻繁に起こる理由である。さらに、肺組織に対する様々な種類のストレスが老化細胞の出現およびそれらが現れる表現型を促進し得る。細胞ストレッサーは、酸化ストレス、代謝ストレス、DNA損傷(例えば、環境紫外光曝露または遺伝的障害の結果として)、がん遺伝子の活性化、およびテロメア短縮(例えば、過剰増殖から生じる)を含む。そのようなストレッサーに晒される組織は、老化細胞の保有率がより高い可能性があり、これは翻って、より若い年齢でまたはより重症の形態で、特定の状態の発症につながり得る。特定の状態に対する遺伝的感受性は、疾患を媒介する老化細胞の蓄積が、直接的または間接的に遺伝的要素によって影響され得、これがより早期の発症につながる場合があることを示唆している。
本開示のBcl阻害剤は、様々な老化関連状態の予防または治療のために用いることができる。そのような状態は、典型的には(必ずというわけではないが)、状態の部位内またはその周辺の老化細胞(p16および他の老化マーカーを発現する細胞など)またはp16および他の老化マーカーの発現が、そのような細胞の頻度または影響を受けていない組織におけるそのような発現のレベルと比較して過剰であることによって特徴付けられる。現状で着目する非限定例は、以下のセクションで説明するように変形性関節症、眼疾患、および肺疾患の治療を含む。
本開示に列挙するBcl阻害剤のいずれも、本開示に従って変形性関節症を治療するために開発することができる。同様に、本開示に列挙するBcl阻害剤は、変形性関節症に侵された関節を非限定的に含む、それを必要とする対象における関節内またはその周辺の老化細胞を選択的に排除するために開発することができる。
本開示に列挙されているBcl阻害剤のいずれも、対象の眼内またはその周囲の老化細胞を除去することによって、それを必要とする対象における眼の状態を予防するかまたは治療するために用いることができ、これにより疾患の少なくとも1つの兆候または症状の重症度が低下する。そのような状態は眼底疾患および前眼疾患の両方を含む。同様に、本開示に列挙するBcl阻害剤は、それを必要とする対象における眼組織内またはその周辺の老化細胞を選択的に排除するために開発することができる。
本開示に列挙するBcl阻害剤のいずれも、本開示に従って肺疾患を治療するために開発することができる。同様に、本開示に列挙するBcl阻害剤は、それを必要とする対象の肺内またはその周辺の老化細胞を選択的に排除するために開発することができる。治療できる肺の状態は、特発性肺線維症(IPF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および肺気腫を含む。
老化細胞死滅化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療に用いることができ、例えば、対象におけるアテローム性動脈硬化プラークの形成、拡大、または進行を阻害することによる。老化細胞死滅化合物はまた、対象の1つまたは複数の血管に存在するアテローム性動脈硬化プラークの安定性を向上するために用いることができ、これにより、それらが血管を破裂させることおよび閉塞させることを阻害する。
本開示は、以下の構造を有する式(I)~(VIII)に関連する化合物を含む。それらは、本開示の一部として記載される様々な用途向けにスクリーニングしかつ開発することができる。
エチルN-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(7-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-イル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチル(S)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチル(R)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(3-(メチルスルホニル)-4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)フェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-((S)-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダート
エチルN-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-ヒドロキシ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチル(R)-N-(4-(4-((4'-クロロ-4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチル(S)-N-(4-(4-((4'-クロロ-4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチル(R)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチル(R)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチル(S)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチル(S)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチル(S)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
エチル(R)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
1-((R)-3-((4-((R)-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1イル)ベンズアミド)(エトキシ)ホスホリル)-2-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)-4-(フェニルチオ)ブチル)ピペリジン-4-カルボン酸
N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホンアミジン酸
1-((S)-3-((4-((S)-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド)(エトキシ)ホスホリル)-2-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)-4-(フェニルチオ)ブチル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチルN-(4-(4-((4'-クロロ-4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート
4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-1-オキシド-7-((トリフルオロメチル)スルホニル)-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサホスフィニン-1-イル)ベンズアミド
2-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-2-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)酢酸
N-(2-アミノ-1-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-オキソエチル)-4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(メチルアミノ)-1-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-オキソエチル)ベンズアミド
4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-オキソエチル)ベンズアミド
「老化細胞」は、典型的には複製する細胞型に由来すると一般的に考えられているが、老化または細胞状態に変化を引き起こす他の事象の結果としてもはや複製することができない。文脈に応じて、老化細胞は、p16、またはp16、老化関連β-ガラクトシダーゼ、およびリポフスチンより選択される少なくとも1つのマーカー;場合によってはこれらのマーカーのうちの2つ以上、ならびに非限定的にはインターロイキン6ならびに炎症性、血管新生および細胞外マトリクス修飾タンパク質などの細胞老化関連分泌現象(SASP)の他のマーカーを発現しているとして特定することができる。特に明記しない限り、特許請求の範囲で言及される老化細胞は、がん細胞を含まない。
米国においておよび有効である他の法域におけるすべての目的で、本開示で引用されるあらゆる刊行物および特許文書は、そのような各刊行物または文書が参照により本明細書に組み入れられることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
候補化合物がBcl-2およびBcl-xL活性を阻害する能力は、直接結合によって分子レベルで測定できる。このアッセイは、PerkinElmer Inc., Waltham, Massachusettsによって市販されている酸素チャネリングに基づく均質アッセイ技術を用いる;Eglin et al., Current Chemical Genomics, 2008, 1, 2-10を参照されたい。試験化合物は、標的Bclタンパク質、および、ビオチンで標識された対応する同族リガンドであるペプチドと組み合わされる。混合物を次いでストレプトアビジン含有発光ドナービーズおよび発光アクセプタービーズと組み合わせ、これは、化合物がペプチドのBclタンパク質への結合を阻害した場合に発光を比例的に減少させる。
ヒト線維芽細胞IMR90細胞は、American Type Culture Collection (ATCC(登録商標))からCCL-186という名称で入手可能である。細胞は、3%O2、10%CO2、および約95%湿度の雰囲気中で、FBSおよびPen/Strepを含むDMEM中で、75%未満のコンフルエンシーに維持される。細胞を、放射線照射細胞(使用前に、放射線照射後14日間培養)、および静止細胞(使用前に、4日間高密度で培養)に群分けする。
単一ロットからのヒト臍帯静脈(HUVEC)細胞を、ATCCからの内皮細胞増殖キット(商標)-VEGFを補充した血管細胞基本培地で約8倍まで集団を倍加させ、次いで凍結保存した。アッセイ開始の9日前に老化集団用の細胞を解凍し、約27,000個/cm2で播種した。すべての細胞を5%CO2および3%O2の加湿インキュベータで培養し、培地を48時間毎に交換した。播種の2日後、細胞にX線源から12Gyの放射線を送り放射線照射した。アッセイ開始の3日前に非老化集団用の細胞を解凍し、老化集団と同様に播種する。アッセイの1日前に、すべての細胞をトリプシン処理し、55μL/ウェルの最終容量で、5,000個/ウェルの老化細胞と10,000個/ウェルの非老化細胞とを、別々の384ウェルプレートに播種した。各プレートでは、中央の308ウェルが細胞を含み、外周のウェルを70μL/ウェルの脱イオン水で満たした。
この実施例は、変形性関節症の治療のためのマウスモデルにおける、MDM2阻害剤の試験を説明する。臨床治療における使用のためのBcl阻害剤を試験しかつ開発するために必要な変更を加えて適合させることができる。
この実施例は、眼底疾患、特に糖尿病性網膜症の治療のためのマウスモデルにおけるBcl阻害剤の試験を説明する。臨床治療における使用のために老化細胞死滅剤を試験すべく必要な変更を加えて適合させることができる。
この実施例は、肺疾患の治療のためのマウスモデル、具体的には特発性肺線維症(IPF)向けのモデルにおける阻害剤の試験を説明する。臨床治療における使用のためのBcl阻害剤を試験しかつ開発するために必要な変更を加えて適合させることができる。慢性閉塞性肺疾患(COPD)のモデルとして、マウスを紙巻きタバコの煙に曝露した。
この実施例は、アテローム性動脈硬化症の治療のためのマウスモデルにおけるMDM2阻害剤の試験を説明する。試験化合物は、局所的よりもむしろ全身的に投与される。モデルは、低密度リポタンパク質の受容体が不足したLDLR-/-系統のマウスにおいて行われる。ここに記載の実験は、臨床治療における使用のための他のタイプの阻害剤を試験しかつ開発するために必要な変更を加えて適合させることができる。
化合物の細胞活性は、インターロイキン-3(IL-3)依存性前リンパ球性FL5.12マウス細胞株において評価できる。IL-3がなくなると、アポトーシス促進因子BimおよびPumaの上方制御により、FL5.12アポトーシスを誘導する。Bcl-2(FL5.12-Bcl-2)またはBcl-xL(FL5.12-Bcl-xL)の過剰発現は、BimおよびPumaを隔離することによって、IL-3がない影響から保護する。化合物は、Bcl-2またはBcl-xLの過剰発現によってもたらされる防護を反転させる。化合物は、FL5.12細胞がアポトーシス促進刺激を受けないIL-3の存在下では、細胞死の誘発に効果がない。IL-3がない場合にFL5.12-Bcl-2またはFL5.12-Bcl-xL細胞を死滅させる化合物の能力は、カスパーゼ阻害剤ZVADの存在下で弱めることができ、細胞死滅がカスパーゼ依存性であることを示す
図1A、1B、および1Cは、アシルホスホノアミダートを調製するために用いることができる一般的な合成スキームを示す。
THF(5mL)中の(R)-(4-オキソ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(500mg、1.69mmol)の溶液に、モルホリン(221mg、2.54mmol)のエタノール(1mL)溶液およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(466mg、2.20mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下4時間室温で撹拌した。混合物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮してN-[(2R)-4-[4-モルホリン-1-イル]-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルを無色の油状物として得(615mg、収率87%)、これを精製せずに用いた。
LCMS (ESI) M+H = 367.2
ジオキサン(4M、5mL)中の塩酸の溶液に、(R)-(4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(615mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた粗残渣(2R)-4-(モルホリン-4-イル)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-アミン二塩酸塩を精製せずに用いた。
LCMS (ESI) M+H = 267.2 (遊離塩基)
0℃で冷却した濃硫酸(180mL)に、N-ヨードスクシンイミド(15.9g、70.8mmol)を少しずつ加えた。均一になるまで混合物を15分間撹拌した。シリンジを介して1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5.0g、35.4mmol)を3分間かけて滴下し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。砕いた氷(800mL)に混合物を注ぎ、色が薄黄色へと薄くなるまで10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(200mL)で処理した。水相をDCM(3×200mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~10%酢酸エチル、ヘキサン)によって精製して、1-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロベンゼンを薄黄色の油状物として得た(8.85g、収率94%)。
DMF(15mL)中の(2R)-4-(モルホリン-4-イル)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-アミン二塩酸塩(517mg、1.5mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL、7.5mmol)を加えた。次いでDMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロベンゼン(502mg、1.88mmol)の溶液を加え、混合物を80℃まで3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(Reveleris、20gシリカカートリッジ、20~60%酢酸エチル、ヘキサン)で精製して、4-ヨード-N-[(2R)-4-(モルホリン-4-イル)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-イル]-2-ニトロアニリンを赤色の油状物として得た(580mg、収率66%)。
LCMS (ESI) M+H = 514.0, M-H = 512.0
ドライアセトニトリル(5mL)中の次亜リン酸アニリニウム(270mg、1.70mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でトリエトキシ(オクチル)シラン(470mg、1.7mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、次いで4-ヨード-N-[(2R)-4-(モルホリン-4-イル)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-イル]-2-ニトロアニリン(290mg、0.56mmol)、Pd2(dba)3(55mg、0.06mmol)、キサントホス(69mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(78mL、0.56mmol)を加え、混合物を1時間加熱還流させた。混合物をアセトニトリル(20mL)で希釈し、ヘキサン(2×20mL)で洗浄した。有機相をブライン(50mL)および水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(Flashmaster II、24gシリカカートリッジ、0~5%メタノール、DCM)によって精製して、(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスフィン酸エチルをオレンジ色の樹脂として得(189mg、収率70%)、これを精製せずに用いた。
LCMS (ESI) M+H = 480.1, M-H = 478.2
トルエン(210mL)中の2-ブロモベンズアルデヒド(12.2g、65.9mmol)の溶液に、4-クロロフェニルボロン酸(15.5g、99.1mmol)を加えた。混合物に窒素ガスを吹き込みながら炭酸ナトリウムの2M水溶液(210mL)を加えた。次いでPd(Ph3P)4(1.5g、0.35mmol、2mol%)を加え、混合物を窒素雰囲気下で2時間加熱還流させた。層を分離し水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(Reveleris、80gシリカゲルカラム、1.5%~7%酢酸エチル、ヘキサン)で精製して、4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒドを無色の残渣として得、これはゆっくりと結晶化してオフホワイト色の固形物になった(12.3g、収率86%)。
LCMS (ESI) M+H = 217.1
第1工程
DCM(280mL)中の4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(12.0g、55.4mmol)の溶液に、N-BOC-ピペラジン(12.4g、66.6mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を0℃で冷却し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17.5g、82.6mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をDCM(150mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、粗中間体BOC保護ピペラジンを薄黄色の油状物(23.3g)として得た。
LCMS (ESI) M+H = 387.1
酢酸エチル(500mL)中のBOC保護ピペラジン中間体(23.3g)の溶液に、濃塩酸水溶液(45mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノール(2×25mL)で共蒸発させた。得られた固体残渣をジエチルエーテル(300mL)中で30分間撹拌し、ろ過により集め、真空下で乾燥させて1-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン二塩酸塩を薄黄色の固形物として得た(19.4g、収率97%)。
LCMS (ESI) M+H = 287.1 (遊離塩基)
第1工程
DMSO(5mL)中の1-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン二塩酸塩(323mg、1.0mmol)の溶液に、メチル-4-フルオロベンゾエート(185mg、1.2mmol)および炭酸カリウム(552mg、4.0mmol)を加えた。混合物を120℃まで加熱し、18時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M塩酸水溶液(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して固体残渣を生じ、これをジエチルエーテル(20mL)から再結晶化させて、4-[4-({4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}メチル)ピペラジン-1-イル]安息香酸メチルを白色の固形物として得た(173mg、収率41%)。
LCMS (ESI) M+H = 421.1
エタノール(30mL)中の4-[4-({4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}メチル)ピペラジン-1-イル]安息香酸メチル(173mg、0.411mmol)の溶液に、水(2mL)中の水酸化カリウム(1g)の溶液を加えた。混合物を3時間加熱還流させた。混合物を室温まで冷却し、1M塩酸水溶液(18mL、1eq)で中和し、水(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸を白色の固形物として得た(131mg、収率78%)。
LCMS (ESI) M+H = 407.1, M-H = 405.1
ドライアセトニトリル(10mL)中の4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(210mg、0.516mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(117μL、0.537mmol)およびトリエチルアミン(0.10mL、0.72mmol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(0.1mL)およびジフェニルホスホリルアジド(117uL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(40mL)と水(40mL)に分割し、層を分離した。水層を酢酸エチル(20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体残渣(160mg)が得られ、これを氷冷アセトニトリル(5mL)でトリチュレーションした。得られた固形物をろ過により集め、真空下で乾燥させて4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイルアジドをオフホワイト色の固形物として得た(95mg、収率43%)。
LCMS (ESI) M+H = 432.1
ピリジン(5mL)中の4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイルアジド(0.141g、324μmol)の溶液に、(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスフィン酸エチル(148mg、308μmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。次いで、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(400mg、1.55mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)および水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Reveleris、20g SiO2カラム、DCM中50%酢酸エチル、次いでDCM中0~10%メタノール)で精製して、エチルN-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ホスホノアミダートをジアステレオ異性体の混合物として得(0.173g、収率63%)、これをiPrOH/水(95/5、10mL)からの再結晶によってさらに精製して、追加の所望の生成物を黄色の固形物として得た(49mg、55.5μmol)。
LCMS (ESI) M+H = 883.3, M+2H/2 = 442.2
選択した化合物を実施例1に記載の方法に従って、インビトロアッセイにおいてBcl-2へのリガンド結合の阻害について評価した。化合物を実施例3に記載の方法に従って、HRMEC細胞株における老化細胞死滅活性についても評価した。
Claims (9)
- 式(VII):
の化合物であって、式中、
環Dが
より選択され;
X1が、Oであり;
R1が、OHおよびOR21より選択され;
R2が、HおよびR11より選択されるか;または、R1およびR2がそれらが結合する原子を通じて一緒になって、1つまたは複数のR23で置換されていてもよい、5または6員のヘテロ環式環を形成し;
R3が、Hであり;
R4が、NO2、SO2CH3、SO2CF3およびCOR51より選択され;
R9およびR10が独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R11が、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
R21が、アルキルおよび置換アルキルより選択され;
各R23が独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシより選択され;
Z6が、O、CHC(O)R18、およびCH(CH2)pR18より選択され、ここで、pは0~6であり、各R18は独立して、-OR、-N(R)2、-OP(=O)(OH)2、および-OP(=O)(OR)2より選択され、ここで、各Rは独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
Z4が、CHおよびNより選択され;
R51が、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルより選択され;かつ
R16が、ハロゲンである、化合物。 - R2が、水素である、請求項1記載の化合物。
- R1が、OHである、請求項1記載の化合物。
- 以下:
エチルN-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(3-(メチルスルホニル)-4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)フェニル)ホスホノアミダート、
エチル(R)-N-(4-(4-((4'-クロロ-4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート、
エチル(S)-N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホノアミダート、および
N-(4-(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-P-(4-(((R)-4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ホスホンアミジン酸
より選択される構造を有する、請求項1記載の化合物。 - p16を発現する非がん性細胞として規定される老化細胞を、非老化細胞と比較して特異的に死滅させる、請求項1記載の化合物。
- 放射線照射されたIMR90細胞に対するEC50が0.1μM未満である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物を含む、混合細胞集団または組織から老化細胞および/またはがん細胞を選択的に除去するための薬学的組成物。
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