JP5998152B2 - Bcl−2/bcl−xl阻害剤およびそれを使用する治療方法 - Google Patents
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Description
本発明は、米国国立衛生研究所(National Institute of Health)により与えられた認可番号NIH/NCI 5U19CA113317の下での政府援助により行われた。政府は、本発明に関し一定の権利を有する。
本願は、2011年1月25日出願の米国仮特許出願第61/436,077号に関する特典を請求し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
式中、Aは、存在しないか、任意選択で置換されたフェニルか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、もしくはイオウによって置き換えられる任意選択で置換された5員または6員芳香族環であり、
B、C、D、およびEそれぞれは、任意選択で置換されたフェニルか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、もしくはイオウによって置き換えられる任意選択で置換された5員または6員芳香族環であり、
XおよびYは独立して、存在しないか、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR’、BR’、PR’、POR’、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、アルキニレン、もしくはアリーレンであるか、または
XおよびYは、一緒になって5〜7員環を形成することができ、またはXおよびYは、Z−(CH2)1〜3−Z’(ここで、ZおよびZ’は、独立してO、S、NR’、CO、SO、SO2、PO3H、PR’、またはPOR’である)であることができ、かつ
R’は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、
化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、または溶媒和化合物を対象とする。
式中、Aは、存在しないか、任意選択で置換されたフェニルか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、もしくはイオウによって置き換えられる任意選択で置換された5員または6員芳香族環であり、
B、C、D、およびEは個別に、任意選択で置換されたフェニルか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、もしくはイオウによって置き換えられる任意選択で置換された5員または6員芳香族環であり、
XおよびYは独立して、存在しないか、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR’、BR’、PR’、POR’、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、アルキニレン、もしくはアリーレンであるか、または
XおよびYは、一緒になって5〜7員環を形成することができ、またはXおよびYは、Z−(CH2)1〜3−Z’(ここで、ZおよびZ’は、独立してO、S、NR’、CO、SO、SO2、PO3H、PR’、またはPOR’である)であることができ、かつ
R’は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、
Bcl−2/Bcl−xL阻害剤、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、または溶媒和化合物を対象とする。
式中、R1およびR2は、独立してH、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、COR’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され、
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、NR’R’’、CO2R’、COR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され、
R’、R’’、およびR’’’は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R’およびR’’、またはR’’およびR’’’は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員環を形成することができる。
式中、R4およびR5は、独立してH、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択される。すべての他の環およびR基は、上記と同様に定義される。
式中、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立してH、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択される。すべての他の環およびR基は、上記と同様に定義される。
式中、RaおよびRbは、個別にH、メチル、および
式中、A環は、
環BおよびCは、任意選択で置換されるフェニルであり、
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R’、R’’、R’’’は、上記と同様に定義され、また
R11およびR12は、独立してH、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択される。
本発明の化合物を下記のように調製した。下記の合成スキームは、構造式(I)の化合物を合成するために使用される反応を代表するものである。本発明のBcl−2/Bcl−xL阻害剤を調製するための修正形態および代替スキームは、当業熟練者の能力の範囲内で容易である。
4−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−3−(3−((4−(4−(((R)−4(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−((4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−((4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−1−メチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−(3−((4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−((4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−4−(3−((4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−4−(3−((4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−(3−((4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−(3−((4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−1−クロロプロピル−4−(3−((4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−((4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−1,2−ジメチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−4−(3−((4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−N−(4−(4−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−((4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−((4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−N−(2−ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−N−(2−ジメチルアミノ)エチル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−N,1,2−トリメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−フルオロフェニル)−N,1,2−トリメチル−4−(3−(4−(4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−N,1,2−トリメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−4−(3−(4−(4−(4−((4−ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−N,1,2−トリメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−フルオロフェニル)−N,1,2−トリメチル−4−(3−(4−(4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−N,1,2−トリメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−N−(4−(4−(3−(2−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド)
(R)−N−(4−(4−(3−(2−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
(R)−N−(4−(4−(3−(2−(4−クロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−1,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
5−(4−クロロフェニル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(3−(4−(4−(4−(((R)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−N−(4−(4−(3−(2−(4−クロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボニル)−1,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−N−(4−(4−(3−(2−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−N−(4−(4−(3−(2−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−N−(4−(4−(3−(2−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−N−(4−(4−(3−(2−(4−クロロフェニル)−4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)−1,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロ−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
5−(4−クロロフェニル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキ−3−メチルクロロブチル)−4−(3−(4−(4−(4−(((R)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−3−(3−(4−(4−(4−(((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−3−(3−(4−(4−(4−(((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−3−(3−(4−(4−(4−(((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)フェニル)−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
(R)5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
(R)5−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル−4−(3−(4−(4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸
(R)5−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル−4−(3−(4−(4−(4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸
(R)5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
(R)−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
(R)−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
(R)−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
(R)−5−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
(R)−5−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
(R)−5−(4−クロロフェニル)−N−クロロプロピル−4−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−N−(4−(4−(3−(4−アゼチジン−1−カルボニル)−2−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−N−(4−(4−(3−(2−(4−クロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−1,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−(((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−エチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
(R)−5−(4−クロロフェニル)−1−エチル−4−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
(R)−N−(4−(4−(3−(4−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)−4−((4−ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
N−(4−(4−(3−(4−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−1H−ピロール−3−イル)フェニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)−4−(((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
(R)−5−(4−クロロフェニル)−1−クロロプロピル−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
(R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
(R)−N−(4−(4−(3−(2−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−1,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)フェイル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(4−(4−(4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−メチルフラン−3−カルボン酸
高感度かつ定量的な蛍光偏光(FP)に基づく結合アッセイを開発し最適化して、組換えBcl−2、Bcl−xL、およびMcl−1タンパク質に対するBcl−2ファミリータンパク質阻害剤の結合親和性を求めた。
Flu−BIM、Flu−BAK、およびFlu−BIDと名付けた自家製のフルオレセインで標識したBIM(81〜106)ペプチド、Bak(72〜87)ペプチド、およびBID(79〜99)ペプチドを、それぞれBcl−2、Bcl−xL、およびMcl−1のためのFPアッセイにおいて蛍光プローブとして使用した。固定濃度の蛍光プローブと、完全に飽和するまで濃度を増加させるタンパク質とで構成された混合物の総蛍光偏光をモニターすることによって、Bcl−2に対するFlu−BIM、Bcl−xLに対するFlu−BAK、およびMcl−1に対するFlu−BIDのKd値を、それぞれ0.55±0.15nM、4.4±0.8nM、および6.8±1.5nMになるように決めた。蛍光偏光値は、Infinite M−1000マルチモードプレートリーダー(Tecan U.S.,Research Triangle Park,NC)を用いて、Microfuluor 2の96ウェルの黒色丸底プレート(Thermo Scientific)中で測定した。各ウェルに1nMのFlu−BIM、または2nMのFlu−BAK、または2nMのFlu−BIDと、次第に増加する濃度のBcl−2またはBcl−xLまたはMcl−1とを、アッセイバッファー(100mMのリン酸カルシウム(pH 7.5)、100μg/mlのウシγ−グロブリン、0.02%アジ化ナトリウム、Invitorogen、0.01%Triton X−100および4%DMSOを含む)中で125μLの最終体積になるまで加えた。プレートを、平衡を確実にするために穏やかに振盪しながら室温で2時間インキュベートした。ミリ偏光単位(mP)の偏光値を485nmの励起波長および530nmの発光波長で測定した。次いで、Graphpad Prism 5.0ソフトウェア(Graphpad Software,San Diego,CA)を用いてタンパク質濃度の関数としてS字状用量依存性FPの増加を当てはめることによって平衡解離定数(Kd)を計算した。
Bcl−2/Bcl−xL/Mcl−1タンパク質に対するBcl−2ファミリータンパク質阻害剤のKi値を、阻害剤投与量依存的競合結合実験により求めた。この実験では阻害剤の段階希釈物が、固定濃度のタンパク質との結合を求めて固定濃度を有する蛍光プローブと競合する。DMSOに溶かした5μLの試験される阻害剤と、アッセイバッファーに溶かした120μLのプレインキュベートしたタンパク質/プローブ複合体とのタンパク質混合物をアッセイプレートに加え、穏やかに振盪しながら室温で2時間インキュベートした。タンパク質およびプローブの最終濃度は、Bcl−2アッセイについてはそれぞれ1.5nMおよび1nM、Bcl−xLアッセイについては10nMおよび2nM、またMcl−1アッセイについては20nMおよび2nMである。タンパク質/プローブ複合体のみを含有する陰性対照(0%阻害に相当する)と、遊離プローブのみを含有する陽性対照(100%阻害に相当する)とを、各アッセイプレートに付け加えた。FP値は上記のように測定した。IC50値は、競合曲線の非線形回帰フィッティングによって求めた。阻害剤のKi値は、得られたIC50値と、タンパク質に対するプローブのKd値と、競合アッセイにおけるタンパク質およびプローブの濃度とに基づいて以前に述べた自ら導出した式(Z.Nikolovska−Coleskaらの論文、Analytical Biochemistry,2004,332,262〜273)を用いて計算した。Ki値はまた、文献中に存在する別のきわめて普通に使用されている式(X.Y.Huang,Journal of Biomolecular Screening,2003,8,34〜38)を用いて計算し、これからの結果は本発明者らの結果ときわめてよく一致した。
RS4;11細胞およびH146細胞を、96ウェル細胞培養プレートに10,000細胞/ウェルの濃度で段階希釈された化合物と共に播種し、95%の空気および5%のCO2の雰囲気中において37℃で4日間インキュベートした。細胞生存率を、WST−8(2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−(2,4−ジスルホフェニル)−2H−テトラゾリウム・一ナトリウム塩)から作られたCell Counting−8 Kit(Dojindo Molecular Technologies,Inc.,Rockville,MD)を用いて、製造業者の使用説明書に従って求めた。手短に言えば、WST−8を10%(v/v)の最終濃度で各ウェルに加え、次いでプレートを37℃で1〜2時間インキュベートして発色させた。吸光度を450nmで、SPECTRAmax PLUSプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて測定した。半数阻害濃度(IC50)を、GraphPad Prism 5 ソフトウェア(GraphPad Software,La Jolla,CA)を用いて計算した。
細胞生存率のトリパンブルー色素排除試験を用いて細胞死アッセイを行った。100万個の細胞を6ウェルプレートに播種し、95%の空気および5%のCO2の雰囲気中において37℃で化合物と共にまたは化合物なしで指定した時間点の間インキュベートした。処理の終わりに細胞を回収し、1000rpmで5分間遠心分離した。細胞ペレットをPBS中に再懸濁し、0.4%Trypan blue(Invitrogen)と1:1の希釈度で混ぜ合わせ、Olympus CKX41顕微鏡(Olympus,Center Valley,PA)を用いて細胞生存率を求めた。
Annexin−V−FLUOS Staining kit(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)を用いて、製造業者の使用説明書に従ってアポトーシスアッセイを行った。手短に言えば、指定した時間点の間、細胞を化合物と共に処理し、採取し、PBSで洗浄した。細胞を、暗中においてAnnexin−V−FITCおよびヨウ化プロピジウムで室温で15分間染色してからBD Biosciences FACSCaliburs(Becton Dickinson)で分析した。
プロテアーゼ阻害剤(α−コンプリート、Roche)で補った溶解バッファー(1%NP40、0.5%デオキシコール酸Na、および0.1%SDSを含有するPBS)で細胞を溶解した。タンパク質抽出物を、熱量測定アッセイ(Bradford Reagent)(BioRad,Hercules,CA)を用いて定量化した。タンパク質を4〜20%SDS−PAGEゲル(Invitrogen)上で電気泳動させ、二フッ化ポリビニリデン膜(Bio−Rad)上へ移した。5%ミルク中で阻止した後、膜を特異的一次抗体と共にインキュベートし、洗浄し、ホースラディシュペルオキシダーゼに連結した二次抗体(Pierce)と共にインキュベートした。シグナルを、化学発光ホースラディシュペルオキシダーゼ抗体検出試薬(Denville Scientific)で視覚化した。
400万個のH146細胞またはRS4;11細胞を化合物と共に95%の空気および5%のCO2の雰囲気中において37℃で指定した時間点の間処理し、PBSで洗浄し、100μLのジギトニンバッファー(75mM NaCl、8mM Na2HPO4、1mM NaH2PO4、1mM EDTA、350μg/mlのジギトニン、および250mMスクロース)中に再懸濁した。細胞質部分を13,000rpmで1分間遠心分離することによってオルガネラ膜部分から分離した。この細胞質部分を12%SDS−PAGE上で分割し、抗シトクロムc抗体(BD Biosciences)および抗Smac(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)抗体を用いて探索した。
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Claims (11)
- 構造式
式中、環Aは置換されているか、または置換されていない下記式で示される
式中、R1およびR2は、独立してH、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、COR’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され、
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、NR’R’’、CO2R’、COR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され、
環BおよびCは個別に、置換されているか、または置換されていないフェニルであり、
環Bは、
環Cは、任意選択でハロおよびC1〜3アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換され、
R4およびR5は、独立してH、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され、
R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立してH、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONR’SO2R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択され、
R’、R’’、およびR’’’は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、CF3、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R’およびR’’、またはR’’およびR’’’は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員環を形成することができ、かつ、
XおよびYは、一緒になって下記式で示される
- 前記環Aの窒素原子が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−(CH2)1〜3N(C1〜4アルキル)2、または−(CH2)1〜3CH(OH)CH2OHで置換されるか、または前記環Aの窒素原子と前記環Aの隣接する炭素が一緒になって5員または6員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 環Aの1〜3個の炭素原子が、独立してCH3、C2H5、C3H7、CF3、NH2、Cl、CN、CO2H、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)CF3、SO2CH3、SO2C2H5、SO2C3H7、SO2CF3、SO2N(CH3)2、C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、C(=O)NH(CH2)1〜3N(CH3)2、C(=O)NHSO2CH3、
- R 7 またはR 9 がNO2またはSO2CF3である、請求項1に記載の化合物。
- R 8 が、
式中、RaおよびRbは、個別にH、メチル、または
- 構造
式中、R11およびR12は、独立してH、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR’、SR’、NR’R’’、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、CONSO2R’R’’、NR’COR’’、NR’CONR’’R’’’、NR’C=SNR’’R’’’、NR’SO2R’’、SO2R’、およびSO2NR’R’’からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩。 -
- (a)請求項1に記載の化合物、(b)Bcl−2またはBcl−xLの阻害が利益をもたらす疾患または状態の治療に役立つ第2の治療薬、および(c)任意の賦形剤および/または薬学的に許容できる担体の、Bcl−2またはBcl−xLの阻害が利益をもたらす疾患または状態の治療のための医薬製造のための使用。
- 前記第2の治療薬が癌の治療に有効な化学療法薬を含むことを特徴とする請求項8に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体またはビヒクルとを含むことを特徴とする医薬組成物。
-
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