RU2018108165A - Механизм устойчивости к ингибиторам бромодомена (bet) - Google Patents

Механизм устойчивости к ингибиторам бромодомена (bet) Download PDF

Info

Publication number
RU2018108165A
RU2018108165A RU2018108165A RU2018108165A RU2018108165A RU 2018108165 A RU2018108165 A RU 2018108165A RU 2018108165 A RU2018108165 A RU 2018108165A RU 2018108165 A RU2018108165 A RU 2018108165A RU 2018108165 A RU2018108165 A RU 2018108165A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
inhibitor
bet
cancer
bromodomain
bcl
Prior art date
Application number
RU2018108165A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018108165A3 (ru
Inventor
Корнелия ПОЛЯК
Шаокунь ШУ
Джеймс И. БРАДНЕР
Чарльз Ян ЛИНЬ
Original Assignee
Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. filed Critical Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк.
Publication of RU2018108165A publication Critical patent/RU2018108165A/ru
Publication of RU2018108165A3 publication Critical patent/RU2018108165A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (67)

1. Способ лечения рака, включающий
применение у субъекта, нуждающегося в лечении, ингибитора бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ) и активатора протеинфосфатазы 2А (РР2А) в количестве, эффективном для лечения рака.
2. Способ по п.1, где рак является устойчивым к лечению ингибитором ВЕТ по отдельности.
3. Способ по любому из пп.1-2, где ингибитор ВЕТ и активатор РР2А являются синергетическими в лечении рака, по сравнению с ингибитором ВЕТ по отдельности или активатором РР2А по отдельности.
4. Способ по любому из пп.1-3, где ингибитор ВЕТ является ингибитором бромодомен-содержащего белка 2 (BRD2), ингибитором бромодомен-содержащего белка 3 (BRD3) или ингибитором бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4).
5. Способ по п.4, где ингибитор ВЕТ является малой молекулой.
6. Способ по п.5, где ингибитор ВЕТ является JQ1 или его производным.
7. Способ по любому из пп.1-6, где активатор РР2А является малой молекулой.
8. Способ по п.7, где активатор РР2А является фенотиазиновым соединением или FTY720.
9. Способ по п.8, где фенотиазиновое соединение выбрано из группы, состоящей из хлорпромазина, мезоридазина, тиоридазина, ацетофеназина, флуфеназина, перфеназина, трифлуоперазина, и их фармацевтически пригодных солей и сложных эфиров.
10. Способ по любому из пп.1-9, где ингибитор ВЕТ и активатор РР2А применяют одновременно или последовательно.
11. Способ по любому из пп.1-10, дополнительно включающий применение у субъекта ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитора очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), ингибитора казеинкиназы 2 (СК2), и/или ингибитора субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
12. Способ лечения рака, включающий:
применение у субъекта, нуждающегося в лечении, ингибитора бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ) и ингибитора очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl) в количестве, эффективном для лечения рака.
13. Способ по п.12, где рак является устойчивым к лечению ингибитором ВЕТ по отдельности.
14. Способ по любому из пп.12-13, где ингибитор ВЕТ и ингибитор Bcl-xl являются синергетическими в лечении рака, по сравнению с ингибитором ВЕТ по отдельности или ингибитором Bcl-xl по отдельности.
15. Способ по любому из пп.12-14, где ингибитор ВЕТ является ингибитором бромодомен-содержащего белка 2 (BRD2), ингибитором бромодомен-содержащего белка 3 (BRD3) или ингибитором бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4).
16. Способ по п.15, где ингибитор ВЕТ является малой молекулой.
17. Способ по п.16, где ингибитор ВЕТ является JQ1 или его производным.
18. Способ по любому из пп.12-17, где ингибитор Bcl-xl является малой молекулой.
19. Способ по п.18, где ингибитором Bcl-xl является ABT-737, ABT-263, AT101, Sabutoclax или TW-37.
20. Способ по любому из пп.12-19, где ингибитор ВЕТ и ингибитор Bcl-xl применяют одновременно или последовательно.
21. Способ по любому из пп.12-20, дополнительно включающий применение у субъекта активатора протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитора казеинкиназы 2 (СК2), и/или ингибитора субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
22. Способ лечения рака, включающий применение у субъекта, нуждающегося в лечении, ингибитора бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ) и ингибитора казеинкиназы 2 (СК2) в количестве, эффективном для лечения рака.
23. Способ по п.22, где рак является устойчивым к лечению ингибитором ВЕТ по отдельности.
24. Способ по любому из пп.22-23, где ингибитор ВЕТ и ингибитор СК2 являются синергетическими в лечении рака, по сравнению с ингибитором ВЕТ по отдельности или ингибитором СК2 по отдельности.
25. Способ по любому из пп.22-24, где ингибитор ВЕТ является ингибитором бромодомен-содержащего белка 2 (BRD2), ингибитором бромодомен-содержащего белка 3 (BRD3) или ингибитором бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4).
26. Способ по п.25, где ингибитор ВЕТ является малой молекулой.
27. Способ по п.26, где ингибитор ВЕТ является JQ1 или его производным.
28. Способ по любому из пп.22-27, где ингибитор СК2 является малой молекулой.
29. Способ по п.28, где ингибитор СК2 является CX-4945, DMAT, эллаговой кислотой или TTP22.
30. Способ по любому из пп.22-29, где ингибитор ВЕТ и ингибитор СК2 применяют одновременно или последовательно.
31. Способ по любому из пп.22-30, дополнительно включающий применение у субъекта активатора протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитора очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), и/или ингибитора субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
32. Способ лечения рака, включающий применение у субъекта, нуждающегося в лечении, ингибитора бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ) и ингибитора субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1) в количестве, эффективном для лечения рака.
33. Способ по п.32, где рак является устойчивым к лечению ингибитором ВЕТ по отдельности.
34. Способ по любому из пп.32-33, где ингибитор ВЕТ и ингибитор MED1 являются синергетическими в лечении рака, по сравнению с ингибитором ВЕТ по отдельности или ингибитором MED1 по отдельности.
35. Способ по любому из пп.32-34, где ингибитор ВЕТ является ингибитором бромодомен-содержащего белка 2 (BRD2), ингибитором бромодомен-содержащего белка 3 (BRD3) или ингибитором бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4).
36. Способ по п.35, где ингибитор ВЕТ является малой молекулой.
37. Способ по п.36, где ингибитор ВЕТ является JQ1 или его производным.
38. Способ по любому из пп.32-37, где ингибитор MED1 нарушает взаимодействие между MED1 и BRD4.
39. Способ по п.38, где ингибитор MED1 является малой молекулой, антителом, пептидом или антисмысловым соединением.
40. Способ по любому из пп.32-39, где ингибитор ВЕТ и ингибитор MED1 применяют одновременно или последовательно.
41. Способ по любому из пп.32-40, дополнительно включающий применение у субъекта активатора протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитора очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), и/или ингибитора казеинкиназы 2 (СК2).
42. Способ идентификации субъекта, страдающего раком, устойчивым или поверженным риску развития устойчивости к терапии ингибитором бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ), включающий
выполнение анализа для определения внутриклеточной локализации бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4) в образце опухоли, полученном у субъекта, получающего лечение ингибитором ВЕТ; и
идентификацию субъекта как страдающего раком, являющимся устойчивым или подверженным риску развития устойчивости к терапии ингибитором ВЕТ, если BRD4 имеет ядерную локализацию.
43. Способ по п.42, где субъект идентифицируется как страдающий раком, не являющимся устойчивым к терапии ингибитором ВЕТ, если BRD4 имеет цитоплазматическую локализацию.
44. Способ по п.42, дополнительно включающий лечение субъекта, идентифицированного как страдающего раком, устойчивым к терапии ингибитором ВЕТ, путем применения ингибитора ВЕТ в комбинации с активатором протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитором белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитором очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), ингибитором казеинкиназы 2 (СК2), и/или ингибитором субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
45. Способ по любому из пп.42-44, где анализ включает иммуногистохимию, иммунофлуоресценцию, радиоиммунный анализ, ИФА или FACS анализ.
46. Способ по п.45, где внутриклеточную локализацию BRD4 определяют с применением антител в сочетании с иммунофлуоресценцией.
47. Способ идентификации субъекта, страдающего раком, устойчивым или подверженным риску развития устойчивости к терапии ингибитором бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ), включающий
выполнение анализа для определения отношения фосфорилированного бромодомен-содержащего белка 4 (pBRD4) к не фосфорилированному BRD4 (BRD4) в образце опухоли, полученном у субъекта, страдающего раком; и
идентификацию субъекта, как страдающего раком, устойчивым или подверженным риску развития устойчивости к терапии ингибитором ВЕТ, если отношение pBRD4 к BRD4 повышено, по сравнению с контрольным отношением pBRD4 к BRD4.
48. Способ по п.47, где субъект идентифицируется как страдающий раком, не являющимся устойчивым к терапии ингибитором ВЕТ, если отношение pBRD4 к BRD4 снижено или не изменено, по сравнению с контрольным отношением pBRD4 к BRD4.
49. Способ по п.47, дополнительно включающий лечение субъекта, идентифицированного как страдающего раком, устойчивым к терапии ингибитором ВЕТ, путем применения ингибитора ВЕТ в комбинации с активатором протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитором белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитором очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), ингибитором казеинкиназы 2 (СК2), и/или ингибитором субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
50. Способ по любому из пп.47-49, где анализ включает иммуноблоттинг, иммуногистохимию, иммунофлуоресценцию, радиоиммунный анализ, ИФА или FACS анализ.
51. Способ по п.50, где отношение pBRD4 к BRD4 определяют посредством иммуноблоттинга.
52. Способ лечения рака, включающий применение у субъекта, нуждающегося в лечении, ингибитора бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ) и ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2) в количестве, эффективном для лечения рака.
53. Способ по п.52, где рак является устойчивым к лечению ингибитором ВЕТ по отдельности.
54. Способ по любому из пп.52-53, где ингибитор ВЕТ и ингибитор Bcl-2 являются синергетическими в лечении рака, по сравнению с ингибитором ВЕТ по отдельности или ингибитором Bcl-2 по отдельности.
55. Способ по любому из пп.52-54, где ингибитор ВЕТ является ингибитором бромодомен-содержащего белка 2 (BRD2), ингибитором бромодомен-содержащего белка 3 (BRD3) или ингибитором бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4).
56. Способ по п.55, где ингибитор ВЕТ является малой молекулой.
57. Способ по п.56, где ингибитор ВЕТ является JQ1 или его производным.
58. Способ по любому из пп.52-57, где ингибитор Bcl-2 является малой молекулой.
59. Способ по п.58, где ингибитор Bcl-2 является ABT-199.
60. Способ по любому из пп.52-59, где ингибитор ВЕТ и ингибитор Bcl-2 применяют одновременно или последовательно.
61. Способ по любому из пп.52-60, дополнительно включающий применение у субъекта активатора протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитора очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), ингибитора казеинкиназы 2 (СК2), и/или ингибитора субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
RU2018108165A 2015-08-10 2016-08-10 Механизм устойчивости к ингибиторам бромодомена (bet) RU2018108165A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562203128P 2015-08-10 2015-08-10
US62/203,128 2015-08-10
PCT/US2016/046318 WO2017027571A1 (en) 2015-08-10 2016-08-10 Mechanism of resistance to bet bromodomain inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2018108165A true RU2018108165A (ru) 2019-09-12
RU2018108165A3 RU2018108165A3 (ru) 2019-12-25

Family

ID=57984534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018108165A RU2018108165A (ru) 2015-08-10 2016-08-10 Механизм устойчивости к ингибиторам бромодомена (bet)

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11666580B2 (ru)
EP (1) EP3334725A4 (ru)
JP (1) JP2018531891A (ru)
KR (1) KR20180035905A (ru)
CN (1) CN108137550A (ru)
AU (2) AU2016304856B8 (ru)
BR (1) BR112018002550A2 (ru)
CA (1) CA2995374A1 (ru)
CL (1) CL2018000377A1 (ru)
HK (1) HK1254201A1 (ru)
IL (1) IL257386A (ru)
MX (1) MX2018001737A (ru)
PE (1) PE20181088A1 (ru)
RU (1) RU2018108165A (ru)
WO (1) WO2017027571A1 (ru)
ZA (1) ZA201800969B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11666580B2 (en) 2015-08-10 2023-06-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mechanism of resistance to bet bromodomain inhibitors
GB201704536D0 (en) * 2017-03-22 2017-05-03 Univ Malta Method
US11712439B2 (en) 2017-08-09 2023-08-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for identifying and treating bet inhibitor-resistant cancers
CN109503618A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 成都海创药业有限公司 一种brd4抑制剂
CN108084193A (zh) * 2017-12-19 2018-05-29 郭守东 一种brd4蛋白抑制剂
WO2020132259A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of treating cancers by administering a phenothiazine-related drug that activates protein phosphatase 2a (pp2a)
PT116050B (pt) * 2020-01-09 2022-06-15 Hovione Farm S A Conjugados fármaco-ligando e inibidores das proteínas da família bromodomínio e domínio extraterminal -(bet) modificados
US20240316061A1 (en) 2021-09-17 2024-09-26 Institut Curie Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer
WO2023157891A1 (ja) * 2022-02-16 2023-08-24 国立大学法人 東京医科歯科大学 がん，炎症性疾患，または肥満の治療に用いるための組成物およびその使用
CN114617878A (zh) * 2022-05-16 2022-06-14 深圳大学 Ck2抑制剂在制备抗衰药物中的应用
CN115894678B (zh) * 2022-07-15 2023-10-20 新疆赛尔托马斯生物科技有限公司 一种干细胞细胞因子的制备方法及其在制备药品中的用途

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA103867A (en) 1907-02-01 1907-03-05 Charles M. Thrasher Nut lock
CA120184A (en) 1908-09-08 1909-08-24 George Albert Thornhill Bottle labelling machine
CA168504A (en) 1915-01-09 1916-03-28 Carl Lorentz Nilson Locomotive
AU6854098A (en) 1997-04-18 1998-11-13 Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. Transcriptional regulator
AU3628299A (en) 1998-04-30 1999-11-23 Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. Transcriptional regulatory factor
US6607916B2 (en) 2001-02-08 2003-08-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of Casein kinase 2-alpha expression
US8522267B2 (en) 2002-03-08 2013-08-27 Caption Colorado Llc Method and apparatus for control of closed captioning
CA2577752A1 (en) 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
WO2006065724A2 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Regents Of The University Of Minnesota Casein kinase 2 antisense therapy
US7714005B2 (en) 2004-12-22 2010-05-11 The Ohio State University Research Foundation Small molecule Bcl-xL/Bcl-2 binding inhibitors
WO2008060695A2 (en) 2006-05-22 2008-05-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antiviral inhibition of casein kinase ii
EP2046315B1 (en) 2006-06-02 2013-04-10 The Ohio State University Research Foundation Therapeutic agents for the treatment of mantle cell lymphoma
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
WO2008119109A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Velacor Therapeutics Pty Ltd Treatment of neurological disorders
US8715665B2 (en) 2007-04-13 2014-05-06 The General Hospital Corporation Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
KR101600634B1 (ko) 2007-12-28 2016-03-07 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 항암제
WO2009117769A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Newcastle Innovation Limited Inhibition of c-kit cancers
US8461362B2 (en) 2009-04-13 2013-06-11 The Ohio State University Research Foundation Protein phosphatase 2A-activating agents
US9307184B2 (en) 2009-07-31 2016-04-05 Echostar Technologies L.L.C. Multi-user recording allocation
US8865901B2 (en) 2009-10-02 2014-10-21 Fred Hutchinson Cancer Research Center Gain-of-function Bcl-2 inhibitors
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
ES2539964T3 (es) 2009-11-05 2015-07-07 Glaxosmithkline Llc Procedimiento novedoso
US8862173B2 (en) 2009-12-10 2014-10-14 Motorola Solutions, Inc. Method for selecting media for delivery to users at an incident
US20110207789A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Ye Fang Methods related to casein kinase ii (ck2) inhibitors and the use of purinosome-disrupting ck2 inhibitors for anti-cancer therapy agents
US8981083B2 (en) 2010-05-14 2015-03-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
BR112012029057A2 (pt) 2010-05-14 2020-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. composições e métodos de tratamento de leucemia
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
WO2012075456A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012103059A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013181488A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 The Ohio State University Research Foundation Inhibition of leukemic stem cells by pp2a activating agents
DE102012212436B4 (de) 2012-07-16 2022-07-14 Coretronic Corporation Lichtmodul für eine Projektionsvorrichtung und Verfahren zur Generierung des Blauanteils in einem Lichtmodul für eine Projektionsvorrichtung
WO2014039994A2 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Carlos Cordon-Cardo Targeting chemotherapy agent resistance in cancer
US20140296218A1 (en) 2012-10-25 2014-10-02 Whitehead Institute For Biomedical Research Super-enhancers and methods of use thereof
WO2015018522A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)
RU2016122654A (ru) * 2013-11-08 2017-12-14 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка
JP2016538310A (ja) * 2013-11-27 2016-12-08 オンコエシックス ゲーエムベーハー チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む医薬製剤を用いる白血病の治療方法
JP2017503001A (ja) 2014-01-20 2017-01-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がんを処置するための療法
WO2016203335A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
US11666580B2 (en) 2015-08-10 2023-06-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mechanism of resistance to bet bromodomain inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2995374A1 (en) 2017-02-16
JP2018531891A (ja) 2018-11-01
PE20181088A1 (es) 2018-07-09
KR20180035905A (ko) 2018-04-06
WO2017027571A1 (en) 2017-02-16
AU2016304856B2 (en) 2021-01-21
AU2016304856A8 (en) 2021-02-18
AU2016304856A1 (en) 2018-03-01
US20200368248A1 (en) 2020-11-26
CN108137550A (zh) 2018-06-08
MX2018001737A (es) 2018-09-06
RU2018108165A3 (ru) 2019-12-25
HK1254201A1 (zh) 2019-07-12
ZA201800969B (en) 2020-10-28
CL2018000377A1 (es) 2018-07-13
EP3334725A1 (en) 2018-06-20
WO2017027571A8 (en) 2017-04-20
IL257386A (en) 2018-04-30
BR112018002550A2 (pt) 2018-09-18
EP3334725A4 (en) 2019-07-31
AU2016304856B8 (en) 2021-02-18
AU2021202388A1 (en) 2021-05-20
US11666580B2 (en) 2023-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018108165A (ru) Механизм устойчивости к ингибиторам бромодомена (bet)
JP2018531891A5 (ru)
Hu et al. Mechanisms of drug resistance in colon cancer and its therapeutic strategies
Matsuo et al. TOPK inhibitor induces complete tumor regression in xenograft models of human cancer through inhibition of cytokinesis
Wang et al. Melatonin downregulates nuclear receptor RZR/RORγ expression causing growth-inhibitory and anti-angiogenesis activity in human gastric cancer cells in vitro and in vivo
Roschewski et al. Diffuse large B-cell lymphoma—treatment approaches in the molecular era
JP6829193B2 (ja) がんを治療するための単独または併用療法におけるｃｃｒ５拮抗剤の使用
Sharmila et al. Evaluate the antigenotoxicity and anticancer role of β-sitosterol by determining oxidative DNA damage and the expression of phosphorylated mitogen-activated protein kinases’, C-fos, C-jun, and endothelial growth factor receptor
JP2020517747A5 (ru)
Spiegelberg et al. The novel HSP90 inhibitor AT13387 potentiates radiation effects in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma cells
Wennemers et al. TRIB3 protein denotes a good prognosis in breast cancer patients and is associated with hypoxia sensitivity
Nishikawa Standard therapy for glioblastoma—a review of where we are
Liu et al. Synergistic killing of lung cancer cells by cisplatin and radiation via autophagy and apoptosis
CA2945635C (en) Pancreatic cancer therapy and diagnosis
BR112012000098B1 (pt) Processo para a identificação de compostos para tratar câncer
CN115916346A (zh) 用于治疗异常细胞生长的方法
Tang et al. Gambogic acid inhibits the growth of ovarian cancer tumors by regulating p65 activity
AU2014361814A1 (en) Compositions and methods for treating, preventing and diagnosing cancer and other proliferative disorders
He et al. Apogossypolone, a small-molecule inhibitor of Bcl-2, induces radiosensitization of nasopharyngeal carcinoma cells by stimulating autophagy
Yarapureddy et al. ATF6α activation enhances survival against chemotherapy and serves as a prognostic indicator in osteosarcoma
Yan et al. Overexpression of CDX2 in gastric cancer cells promotes the development of multidrug resistance
Luo et al. TLR9 induces colitis‑associated colorectal carcinogenesis by regulating NF‑κB expression levels
Luckett et al. Co-inhibition of SMAD and MAPK signaling enhances 124I uptake in BRAF-mutant thyroid cancers
Lam et al. Downregulation of thymidylate synthase and E2F1 by arsenic trioxide in mesothelioma
Wu et al. Chimeric antibody targeting SRPK-1 in the treatment of non-small cell lung cancer by inhibiting growth, migration and invasion