CN101534832A

CN101534832A - 作为血小板adp受体抑制剂的被取代的含氮杂环类化合物

Info

Publication number: CN101534832A
Application number: CNA2007800422001A
Authority: CN
Inventors: R·M·斯卡伯勒; S·M·鲍尔; A·潘德尔
Original assignee: Portola Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Portola Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2006-09-20
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2009-09-16
Also published as: TW200821304A; ZA200902082B

Abstract

本发明提供了可作为血小板ADP受体抑制剂用于在患者中治疗血栓形成和降低继发性缺血事件的可能性和/或严重程度的化合物。

Description

作为血小板ADP受体抑制剂的被取代的含氮杂环类化合物

相关申请的交叉参考

本申请要求了于2006年9月20日提交的US 60/846,328和于2007年9月17日提交的US 11/856,616的优先权，将二者均全部引入本文作为参考。

关于在联邦政府资助的研发中所做出的发明的权利的声明不适用

涉及在光盘上提交的“序列表”、表或计算机程序列表附件不适用

发明背景

血栓形成性并发症是工业化世界中的主要死亡原因。这些并发症的实例包括急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、中风、外周血管疾病、先兆子痫/子痫、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic cytopenicpurpura)。在一些侵入性操作后也常发生血栓形成性和再狭窄性并发症，所述侵入性操作例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植术、支架放置以及血管内装置和假体的插入。一般认为血小板聚集在这些事件中发挥重要作用。在破裂的动脉粥样硬化损害或侵入性处理如血管成形术导致血流紊乱的情况下，血小板(正常情况下其在血管系统中自由循环)被活化并聚集形成血栓，从而导致血管闭塞。许多因素例如与内皮下基质分子如胶原接触或在凝血级联中形成的凝血酶均可引起血小板活化。

血小板活化和聚集的一种重要介质是ADP(腺苷5’-二磷酸)，其在被各种因素如胶原和凝血酶活化后被血管系统中的血小板以及被受损的血细胞、内皮和组织释放。被ADP活化导致更多血小板的募集和已经存在的血小板聚集体的稳定。血小板ADP受体介导的聚集被ADP及其一些衍生物活化，被ATP(腺苷5’-三磷酸)及其一些衍生物拮抗(Mills，D.C.B.(1996)Thromb.Hemost.76：835-856)。因此，血小板ADP受体是嘌呤和/或嘧啶核苷酸所活化的P2受体家族的成员(King，B.F.，Townsend-Nicholson，A.&Burnstock，G.(1998)Trends Pharmacol.Sci.19：506-514)。

最近使用选择性拮抗剂得到的药理学数据表明，ADP-依赖性血小板聚集需要至少两种ADP受体的活化(Kunapuli，S.P.(1998)，Trends Pharmacol.Sci.19：391-394；Kunapuli，S.P.& Daniel，J.L.(1998)Biochem.J.336：513-523；Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.81：111-117)。一种受体似乎与克隆的P2Y₁受体相同，介导磷脂酶C活化和细胞内钙动员，并且是血小板形状改变所需的。第二种对于血小板聚集而言很重要的血小板ADP受体介导腺苷酸环化酶的抑制。最近已经报道了这种受体(P2Y₁₂)的基因或cDNA的分子克隆(Hollopeter，G.等人(2001)Nature 409：202-207)。根据其药理学和发信号性质，这种受体早先被称为P2Y_ADP(Fredholm，B.B.等人(1997)TIPS 18：79-82)、P2T_AC(Kunapuli，S.P.(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19：391-394)或P2Ycyc(Hechler，B.等人(1998)Blood 92，152-159)。

已经报道了许多具有抗血栓形成活性的直接或间接起作用的合成ADP-依赖性血小板聚集抑制剂。口服有效的抗血栓形成的噻吩并吡啶类药物噻氯匹定和氯吡格雷抑制ADP-诱导的血小板聚集、放射性标记的ADP受体激动剂2-甲硫基腺苷5’-二磷酸与血小板的结合以及可能通过形成不稳定的和不可逆的活性代谢物的其它间接ADP-依赖性事件(Quinn，M.J.& Fitzgerald，D.J.(1999)Circulation 100：1667-1667)。内源性拮抗剂ATP的一些嘌呤衍生物例如AR-C(以前被称为FPL或ARL)67085MX和AR-C69931MX是选择性血小板ADP受体拮抗剂，其抑制ADP-依赖性血小板聚集，在动物血栓形成模型中有效(Humphries等人(1995)，TrendsPharmacol.Sci.16，179；Ingall，A.H.等人(1999)J.Med.Chem.42,213-230)。已经公开了一些作为P_2T-拮抗剂的新的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物(WO99/05144)。在WO 99/36425中也已经公开了作为血小板ADP受体抑制剂的三环化合物。在WO 02/098856中描述了哌嗪衍生物。这些抗血栓形成化合物的靶标似乎是介导腺苷酸环化酶或P2Y₁₂的抑制的血小板ADP受体。

尽管有这些化合物，但是仍然需要更有效的血小板ADP受体抑制剂。特别是需要可用于预防和/或治疗心血管疾病、特别是与血栓形成有关的那些心血管疾病的具有抗血栓形成活性的血小板ADP受体抑制剂。

发明概述

本发明提供了具有式(I)的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

符号Y¹表示选自N、NH、O、CR⁵和CH₂的成员。

符号Y²选自CO、CH₂、CH和N。

符号R¹、R²和R³各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、-NR⁷ ₂、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、羟基C_1-6烷基、氰基、-C(O)R⁶、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、芳基和芳基C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基和芳基部分各自任选地被1至3个各自独立地选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、氨基、C_1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基的取代基所取代。

符号R⁴是H或-(CH₂)_mCO₂H。

符号R⁵选自H、C_1-6烷基、氰基、卤素、卤代C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基和-C(O)R⁶。

符号R⁶选自H、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、杂环基C_1-6烷氧基和-NR⁷ ₂。

每个符号R⁷独立地选自H、C_1-6烷基和芳基C_1-6烷基，或者任选地，与氮相连的两个R⁷基团和该氮原子联合形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉环；其中所述C_1-6烷基和芳基C_1-6烷基各自任选地被1至3个各自独立地选自卤素、氨基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基的取代基所取代。

每个符号Ar¹和Ar²表示选自苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、四唑和噻吩的芳族环，它们各自任选地被1-2个R⁸取代基所取代。

每个符号R⁸独立地表示选自卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_3-5环烷基-C_1-6烷氧基、-NR⁷、-C(＝NR^8a)-N(R^8b)₂、-C(O)R^8a、-O(CH₂)_mOR^8b、-(CH₂)_mOR^8b、-O(CH₂)_mN(R^8b)₂和-(CH₂)_mN(R^8b)₂的成员。

每个符号R^8a表示独立地选自H、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和-NR⁷的成员。

每个符号R^8b表示独立地选自H、C_1-4烷基和C_1-4烷酰基的成员，任选地，与氮相连的两个R^8b基团和该氮原子联合形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉环；其中所述C_1-4烷基和C_1-4烷酰基各自任选地被1至3个各自独立地选自卤素、氨基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基的取代基所取代。

符号L¹表示选自价键、-CO-、-CH₂-、-NHCO-和-CH₂CO-的连接基团。

符号L²是选自价键、-CR⁹ ₂-、-CR⁹ ₂CH₂-和-CO-的连接基团。

每个符号R⁹表示独立地选自H、C_1-6烷基、羟基烷基、-(CH₂)_mC(O)R^6.、-C(O)R⁶和被0至2个选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氧代和硫代的取代基取代的杂环基的成员。

每个下标m独立地是1、2或3。

除本文所提供的化合物外，本发明还进一步提供了包含这些化合物的药物组合物以及用这些化合物来治疗血栓形成以及预防发生继发性局部缺血事件的方法。

附图简要说明

不适用。

发明详述

定义

术语“治疗”是指减轻或消除疾病或其伴随症状的任何方法。

术语“治疗有效量”是指足以预防或减少所治疗的疾病、病症或障碍的一种或多种症状发生的被施用的化合物的量。

术语“抑制”是指化合物降低相关活动(例如ADP)的功能或活性的能力。本文以各种形式使用的“抑制”意指包括拮抗或部分拮抗与ADP有关的活性。ADP的抑制剂是例如与酶结合、部分或完全阻断酶活性的化合物。

本文所用的术语“化合物”意指不仅包括具体给出的分子实体，而且还包括其药学上可接受的、药理学上有活性的衍生物，包括但不限于盐、前药轭合物如酯类和酰胺类、代谢物、水合物、溶剂化物等。

本文所用的术语“组合物”意指以给定量包含给定成分的产品以及直接或间接由给定量的给定成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。

“个体”在本文中被定义为包括动物如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一些实施方案中，所述个体是人。

本文所用的术语“ADP-介导的疾病或病症”等是指以低于或高于正常ADP活性为特征的疾病或病症。ADP-介导的疾病或病症是其中ADP的调节导致对基础病症或疾病的一些作用(例如，ADP抑制剂或拮抗剂在至少一些患者中导致患者健康的一定程度的改善)的疾病或病症。

除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分时，是指具有指定碳原子数(即C_1-8是指一至八个碳)的直链或支链烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、仲-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基等。术语“链烯基”是指具有一个或多个直接与碳残基相连的双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。该类不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高碳数的同系物以及异构体。术语“环烷基”是指具有所示环原子数(例如C_3-6环烷基)并且完全饱和或在环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。当“环烷基”与“烷基”联用时，如在C_3-5环烷基-烷基中，环烷基部分具有3至5个碳原子，烷基部分是具有1至3个碳原子的亚烷基部分(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-)。

术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫基烷氧基)以其常规意义使用，分别是指通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子的剩余部分上的那些烷基。简言之，术语C_1-6烷基氨基包括直链、支链或环状烷基或其组合，如甲基、乙基、2-甲基丙基、环丁基和环丙基甲基。

术语“芳基烷基”、“芳基链烯基”和“芳氧基烷基”分别是指与烷基、链烯基或连接在烷基上的氧直接相连的芳基。简言之，作为上面联合术语的一部分的芳基也包括杂芳基。

除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或者作为另一取代基的一部分时，是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语如“卤代烷基”包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C_1-4卤代烷基”包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

术语“环烷基”和“环烯基”是指饱和烃环并且包括二环和多环的环。类似地，具有代替碳环原子的杂原子(例如N、O、S或Si)的环烷基和环烯基可以分别被称为“杂环烷基”、“杂环基”和“亚杂环烷基”。因此，术语“杂环基”包括杂芳基或杂芳基环。环烷基和杂环基的实例有例如环己基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氧代硫吗啉基、吡啶基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻唑基等。环烷基和杂环基部分也可任选地被卤素原子或其它基团如硝基、烷基、烷基氨基、羧基、烷氧基、芳氧基等所取代。在一些实施方案中，环烷基和环烯基部分是在环中具有3至12个碳原子的那些(例如环己基、环辛基、降冰片基、金刚烷基等)。在一些实施方案中，杂环烷基和亚杂环烷基部分是在环中具有1至3个杂原子的那些(例如吗啉基、硫吗啉基、二氧代硫吗啉基、哌啶基等)。此外，术语“(环烷基)烷基”是指具有与烷基部分相连的环烷基部分的基团。其实例有环己基甲基、环己基乙基和环戊基丙基。

本文所用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。

除非另有说明，否则术语“芳基”是指多不饱和的、通常是芳族的烃基，其可以是单环或多环(至多三个环)，所述多环稠合在一起或共价连接。实例性的芳基有苯基(或苯)、萘基、联苯基等。术语“杂芳基”是指包含1至5个选自N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子与分子的剩余部分连接。杂芳基的非限制性实例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-pyrazyl、4-pyrazyl、2-嘧啶基、4-嘧啶基、4-四唑基、5-四唑基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基组。

术语“被取代的”是指化合物的一个原子或一组原子被另一个原子或另一组原子代替。例如，一个原子或一组原子可以被一个或多个下面的取代基或基团取代：卤素、硝基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基氨基、羟基C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、羧基、羟基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、硫代C₁-C₈烷基、芳基、芳氧基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基、芳基、杂芳基、芳基C₁-C₈烷基、杂芳基C₁-C₈烷基、包含1至2个双键的C₂-C₈链烯基、包含1至2个三键的C₂-C₈炔基、C₂-C₈烷(链烯)(炔)基、氰基、甲酰基、氧代、硫代、C₁-C₈烷基羰基、芳基羰基杂芳基羰基、羧基、C₁-C₈烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₈烷基氨基羰基、C₁-C₈二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基C₁-C₈烷基氨基羰基、芳氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、C₂-C₈链烯氧基、C₂-C₈炔氧基、芳基C₁-C₈烷氧基、氨基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、C₁-C₈二烷基氨基C₁-C₈烷基、芳基氨基C₁-C₈烷基、氨基、C₁-C₈二烷基氨基、芳基氨基、C₁-C₈烷基芳基氨基、C₁-C₈烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、叠氮基、巯基、C₁-C₈烷硫基、芳硫基、卤代C₁-C₈烷硫基、氰硫基、异氰硫基、C₁-C₈烷基亚磺酰基、C₁-C₈烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、C₁-C₈烷基氨基磺酰基、C₁-C₈二烷基氨基磺酰基和芳基氨基磺酰基。当在可能被取代的基团列表前出现术语“被取代的”时，其意味着该术语适用于该组的每一个成员。

术语“未被取代”是指不存在一个原子或一组原子的替代的原化合物。

术语“药学上可接受的盐”包括根据本文所述化合物上存在的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物包含相对酸性的官能团时，可以通过使该类化合物的中性形式与足够量的所需碱接触来获得碱加成盐，可以不使用溶剂或在适宜的惰性溶剂中进行所述接触。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机铵、锌或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物包含相对碱性的官能团时，可以通过使该类化合物的中性形式与足够量的所需酸接触来获得酸加成盐，可以不使用溶剂或在适宜的惰性溶剂中进行所述接触。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸一氢盐、磷酸、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸、硫酸一氢盐、氢碘酸或亚磷酸等的盐以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoric acids)等的盐(见例如Berge，S.M.等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，Journal of PharmaceuticalScience，1977，66，1-19)。本发明某些具体化合物既包括碱性官能团，又包括酸性官能团，使得该化合物既可以被转化成碱加成盐，又可以被转化成酸加成盐。

可以通过使盐与碱或酸接触和以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面不同，但是对于本发明的目的而言，盐等同于化合物的母体形式。

除盐形式外，本发明还提供了前体药物形式的化合物。本文所述的化合物的前体药物是在生理条件下易于经历化学变化从而提供本发明的化合物的那些化合物。此外，在体外环境中，前体药物也可以通过化学或生物化学方法被转化成本发明的化合物。例如，当被放置在具有适宜酶或化学试剂的经皮贴剂储库中时，前体药物可以被缓慢转化成本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以以未被溶剂化的形式以及溶剂化的形式(包括水合物形式)存在。一般而言，溶剂化的形式等同于未被溶剂化的形式，都被包括在本发明的范围中。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，对于本发明考虑的应用而言，所有的物理形式都是等同的并且都被包括在本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(手性中心)或双键；外消旋物、非对映体、几何异构体和单个异构体(例如，独立的对映体)都被包括在本发明的范围内。

本发明的化合物还可在一个或多个构成该类化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、三价磷-32(³²P)或碳-14(¹⁴C)对化合物进行放射性标记。不管是否为放射性的，本发明的化合物的所有同位素变型都被包括在本发明的范围内。

实施方案的一般性描述

化合物

基于上述内容，本发明一方面提供了具有式(I)的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

符号Y¹表示选自N、NH、O、CR⁵和CH₂的成员。

符号Y²选自CO、CH₂、CH和N。

符号R⁴是H或-(CH₂)_mCO₂H。

每个符号R⁷各自独立地选自H、C_1-6烷基和芳基C_1-6烷基，或者任选地，与氮相连的两个R⁷基团和该氮原子联合形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉环；其中所述C_1-6烷基和芳基C_1-6烷基各自任选地被1至3个各自独立地选自卤素、氨基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基的取代基所取代。

每个符号R⁹表示独立地选自H、C_1-6烷基、羟基烷基、-(CH₂)_mC(O)R⁶.、-C(O)R⁶和被0至2个选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氧代和硫代的取代基取代的杂环基的成员。

每个下标m独立地是1、2或3。

在一组实施方案中，Y¹是NH，Y²是CO。在一组实施方案中，Y¹是O，Y²是CH₂。在一组实施方案中，Y¹是CH，Y²是CH。在一组实施方案中，Y¹是N，Y²是CH。在一组实施方案中，Y¹是CH，Y²是N。在一组实施方案中，Y¹和Y²是CH₂。

在另一组实施方案中，每个Ar¹和Ar²独立地是苯、噻吩或四唑。在一组实施方案中，Ar¹是苯。在一组实施方案中，Ar¹是噻吩。在一组实施方案中，Ar²是四唑。在一组实施方案中，Ar²是苯。在一组实施方案中，Ar²是噻吩。在本文的任何实施方案中，包含Ar¹和Ar²的基团各自任选地被1-2个R⁸取代基所取代。

在一组实施方案中，L¹是价键。在一组实施方案中，其中L¹是-CO-。在一组实施方案中，L¹是-CH₂-。在一组实施方案中，L¹是-NHCO-。在一组实施方案中，L¹是-CH₂CO-。在一组实施方案中，L²是价键。在一组实施方案中，L²是-CR⁹ ₂-。在一组实施方案中，L²是-CR⁹ ₂CH₂-。在一组实施方案中，L²是-CO-。

在另一组实施方案中，至少一个R⁹是H。在一组实施方案中，至少一个R⁹是-C(O)R⁶。在一组实施方案中，至少一个R⁹是-(CH₂)_mC(O)R⁶.。在一组实施方案中，至少一个R⁹是杂环基。在一组实施方案中，至少一个R⁹独立地选自：

和

其各自被0至2个选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氧代和硫代的取代基所取代；并且其中波浪线表示与分子剩余部分的连接点。在一组实施方案中，至少一个R⁹独立地选自：

和

其中波浪线表示与分子剩余部分的连接点。

在另一组实施方案中，所述化合物具有式(IIA)：

其中下标n是0至2的整数。

在另一组实施方案中，所述化合物具有式(IIB)：

其中下标n是0至2的整数。

在另一组实施方案中，所述化合物具有式(IIC)：

其中下标n是0至2的整数。

在另一组实施方案中，所述化合物具有式(III)：

其中下标n是0至2的整数。

在另一组实施方案中，所述化合物具有式(IIIA)：

其中下标n是0至2的整数。

在另一组实施方案中，化合物具有式(IV)：

其中下标n是0至2的整数。

在另一组实施方案中，所述化合物具有式(V)：

其中下标n是0至2的整数。

在另一组实施方案中，所述化合物具有式(VI)：

其中下标n是0至2的整数。

在另一组实施方案中，所述化合物具有式(VII)：

其中下标n是0至2的整数。

在另一组实施方案中，R¹是H、NHR⁷或卤素；R²是H、C_1-6烷基、NHR⁷或卤素；R³是H；R⁷是C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基；R⁸是卤素或烷氧基；n是1。在一组实施方案中，R¹是F；R²是NHR⁷，R⁷是CH₃或4-氟苄基。

本发明的另一些化合物是：

N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸；

2-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸；

N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸；

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸；

N-((1H-四唑-5-基)甲基)-4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((3-氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((4-氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(3-氯苯基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)-N-((5-甲基噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯；

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((1H-四唑-5-基)(间-甲苯基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-((3-甲氧基苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)苯甲酰胺；

4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-((3-氟苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)苯甲酰胺；

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯；

3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸；

N-((2-氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((3，4-二氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((3，5-二氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((1H-四唑-5-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

N-((1H-四唑-5-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸2-吗啉代乙基酯；

N-(1-(5-氯噻吩-2-基)-2-羟基乙基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-碘-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-异丙氧基-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

3-(N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸；

2-(2-氯-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-氟-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

(S)-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(7-氟-6-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(7-氟-6-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸；

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸；

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-苯基乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯基)乙酰氨基)-N，N-二甲基乙酰胺；

N-(1-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯基)乙酰胺；

N-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯基)乙酰胺；

(R)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸；

(S)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸；

(S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸；

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸；

(S)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-苯基乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(8-甲氧基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-甲基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

N-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-乙基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

N-((5-氯噻吩-2-基)(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((5-氯噻吩-2-基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-甲基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-甲基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-乙基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸；

N-((3-氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

N-((5-氯噻吩-2-基)(噻唑-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

N-((5-氯噻吩-2-基)(4-甲基噻唑-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

3-(N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸；

(S)-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-乙基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(4-(6-氨基甲酰基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氰基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(4-(1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸；

4-(4-氨基甲酰基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(4-氰基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(4-(4-溴-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸；

2-(5-氯-N-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苄基)噻吩-2-甲酰氨基)乙酸；

3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苄基氨基)丙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苄基氨基)乙酸；

3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苄基氨基)丙酸；

1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲；

2-(3-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲基)-2-(噻吩-2-基)乙酸；

2-(3-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲基)-3-(噻吩-2-基)丙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(3-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)噻吩-2-甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)噻吩-3-甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯基)乙酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄基氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯基)乙酰氨基)乙酸甲酯；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-乙基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；和

2-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基硫基)乙酸。

与本领域实践一致，未标记的键(例如，具有未标记的末端的那些)意味着表示甲基(CH₃)。

通用合成流程

在制备这些化合物时所用的起始材料和试剂通常可得自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.，或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考资料中所述的操作来进行制备，所述参考资料如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1967-2004，第1-22卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，2005，第1-65卷。下面的合成反应流程仅仅是对可以用来合成本发明化合物的一些方法的举例说明，可以对这些合成反应流程进行各种变化并且本领域技术人员参考本申请公开的内容将意识到这些变型。

如果需要的话，可以用常规技术对合成反应流程的起始材料和中间体进行分离和纯化，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规手段对该类材料进行定性，所述常规手段包括物理常数和光谱数据。

除非作出相反说明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选并且方便地在约室温(或环境温度)、例如约20℃的反应温度下进行。

流程A描述了一种制备其中Y¹是O且其余符号如上文所定义的式I化合物的方法。

流程A

式I的化合物可以通过以下方法制备：将水杨酸与乙酸酐反应，然后用草酰氯形成酰氯，通过与各种苯甲酸酯化合物反应将酰氯转化成酰胺。在碱性条件下进行酯交换，得到水杨酰胺3。将中间体水杨酰胺3用低聚甲醛环化成二环化合物4。可以用本领域技术人员已知的操作对化合物4的酯进行水解，得到游离羧酸。例如，水解方法可以用助溶剂(通常为四氢呋喃或二噁烷)利用氢氧化锂水溶液来进行。可以通过用偶联试剂例如HATU在存在叔胺碱的情况下处理羧酸5、然后在适宜的一段时间后加入被偶联的胺以得到酰胺6来形成酰胺键。

流程B说明了具有不同Ar¹、Ar²、L¹和L²基团的式I化合物的另一种制备方法。

流程B

具有不同Ar¹、Ar²、L¹和L²基团的式I化合物可以通过以下方法制备：首先分4步合成共同中间体5(流程A)。可以用对-甲氧基苄基胺处理得自流程图A的酰氯，然后用低聚甲醛进行环化，得到二环环系。然后可以在酸性条件下裂解对-甲氧基苄基官能团，得到共同中间体5。可以用铜催化的偶联来使各种卤代化合物与5偶联，得到6，然后如果必要，将任何官能团去保护。可以用流程A中的条件通过偶联来完成合成，从而形成酰胺，或者可以通过还原胺化来完成合成，从而得到被还原的键。下面详细提供的实施例说明了用所提供的通过方法制备的化合物。

流程C

具有不同Ar¹、Ar²、L¹和L²基团的式I化合物可以通过以下方法制备：用适宜的邻氨基苯甲酸酯1和被适宜取代的Ar¹苯胺2开始，将所述化合物中的一种用过量光气处理，如果需要，用叔胺碱处理。在除去过量的光气后，将被活化的中间体吸收于溶剂如二氯甲烷中，加入剩余的试剂和叔胺碱。然后可以用前面流程中所述的条件对环化的产物进一步进行修饰，得到最终的化合物4。

组合物

本发明另一方面提供了药物组合物，在这些组合物中，单独的或组合的式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物与药学上可接受的载体组合。

本发明的药物组合物可以是溶液或混悬剂的形式。在控制血栓形成性障碍时，本发明的化合物或药物组合物也可以是诸如用于口服施用的片剂、胶囊剂或酏剂、栓剂、无菌溶液或混悬液或可注射施用等的形式，或者可以被加入成型物品中。

可以被加入片剂、胶囊剂等中的典型辅剂包括但不限于：粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；和赋形剂如微晶纤维素；崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖或乳糖；或矫味剂。当剂型是胶囊剂时，除上述材料外，其还可包含液体载体如水、盐水或脂肪油。也可以用各种类型的其它材料作为剂量单位的包衣或物理形式的改性剂。可以根据常规药学实践来配制注射用无菌组合物。例如，可能需要将活性化合物溶解或混悬于基质如油或合成脂肪基质如油酸乙酯中或脂质体中。可以根据公认的药学实践混入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。

此外，用于治疗施用的式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物的给药制剂或包含本发明的化合物的药物组合物必需是无菌的。可以通过用无菌膜如0.2微米膜过滤或用其它常规方法来容易地获得无菌性。制剂通常以固体形式储存，优选地以冷冻干燥形式储存。虽然优选的施用途径是口服，但是式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物的给药制剂或本发明的药物组合物也可以通过注射、静脉内(推注和/或输注)、皮下、肌内、结肠、直肠、鼻、透皮或腹膜内来进行施用。也可以使用各种剂型，包括但不限于栓剂、植入小丸或小圆筒(smallcylinders)、气雾剂、口服给药制剂和局部制剂如软膏剂、滴剂和皮肤贴剂。式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物和本发明的药物组合物也可以被混入到形状和物品如植入物中，其可以使用惰性材料如可生物降解的聚合物或合成硅酮类，例如SILASTIC、硅酮橡胶或其它可商业获得的聚合物。本发明的化合物和药物组合物还可以以脂质体递送系统的形式被提供，所述脂质体递送系统如小的单层囊、大的单层囊和多层囊。可以用许多脂质如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱利用本领域技术人员众所周知的方法来形成脂质体。

治疗/施用方法

另一方面，本发明还提供了通过给哺乳动物单独或作为上述本发明的药物组合物的一部分施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物来预防或治疗哺乳动物血栓形成的方法。式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物和本发明的包含式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物的药物组合物适于单独或作为多组分治疗方案的一部分用于治疗或预防心血管疾病，特别是与血栓形成有关的那些心血管疾病。例如，本发明的化合物和药物组合物可用作药物或治疗剂用于任何血栓形成，特别是依赖血小板的血栓形成性适应征，包括但不限于急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、中风、外周血管疾病、先兆子痫/子痫、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜、侵入性操作后的血栓形成性和再狭窄性并发症，所述侵入性操作例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植术、支架放置以及血管内装置和假体的插入。

本发明的化合物和药物组合物还可作为多组分治疗方案的一部分在预防或治疗哺乳动物血栓形成中与其它治疗剂或诊断剂组合使用。在某些优选的实施方案中，本发明的化合物或药物组合物可以与根据普遍接受的医学实践被通常开具用于这些病症的其它化合物一起共同施用，例如抗凝剂、溶栓剂或其它抗血栓药，包括血小板聚集抑制剂、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、尿激酶原、链激酶、肝素、阿司匹林或华法林。可以与本发明的化合物一起施用的另一些活性剂包括抗血小板化合物、纤蛋白溶解剂(fibrinolytics)、抗炎化合物、降低胆固醇的物质、降血压物质和血清素阻滞剂。适宜的抗血小板化合物包括GPIIB-IIIa拮抗剂、阿司匹林、磷酸二酯酶III抑制剂和血栓烷A2受体拮抗剂。适宜的抗凝血剂包括凝血酶抑制剂、fXa抑制剂、香豆定(coumadin)(华法林)、肝素和

。适宜的抗炎化合物包括非甾体抗炎药、环加氧酶-2抑制剂和类风湿性关节炎药。这些物质与本发明化合物共同施用使得还可以用来降低溶栓剂的剂量并因此最小化可能的出血副作用。本发明的化合物和药物组合物也可以以协同方式起作用来预防成功溶栓疗法后的再闭塞和/或减少再灌注时间。

在相关方法中，本发明的化合物可用于预防继发性缺血事件。在这些方法中，本发明的化合物或其药物组合物以足以预防或减少继发性事件可能发生率的量被施用于患有原发性缺血事件的患者。一般而言，原发性和/或继发性缺血事件选自心肌梗塞、稳定型或不稳定型心绞痛、经皮腔内冠状血管成形术后的急性再闭塞、再狭窄、血栓形成性中风、短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经病学缺陷和间歇性跛行。

本发明的化合物和药物组合物通常可被哺乳动物如灵长类动物(例如人)、绵羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠体内利用或体外利用。可以用本领域中众所周知的方法容易地对如上所定义的本发明的化合物或药物组合物的生物学性质进行定性，例如可以用评估抗血栓形成功效的体内研究以及对止血和血液学参数的影响。

需要用本发明的化合物或药物组合物治疗的个体(通常为哺乳动物)可以被施用提供最佳功效的剂量。施用剂量和方法将随着个体的不同而不同，并且将取决于多种因素，例如所治疗的哺乳动物的类型、其性别、体重、饮食、并行用药、整体临床情况、所用的具体式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物、使用化合物或药物组合物的特定用途以及医学领域技术人员将意识到的其它因素。

可以用体外或体内方法来确定治疗有效剂量。对于本发明各具体化合物或药物组合物而言，可以用独立的测定来确定所需的最佳剂量。施用途径、治疗目标和患者情况都将影响治疗有效剂量的范围。对于用皮下针进行的注射而言，可假定该剂量被递送到体液中。对于其它施用途径而言，必需用药理学领域中众所周知的方法来单独测定各化合物的吸收效率。因此，临床医师必需根据需要滴定其剂量和改变施用途径以获得最佳治疗作用。

本领域技术人员将容易地确定有效剂量水平，即获得所需结果(即血小板ADP受体抑制)的剂量水平。通常，本发明的化合物或药物组合物以较低剂量水平开始应用，然后剂量水平逐渐增加，直至获得所需的作用。本发明的化合物和组合物可以以在约0.01至1000mg/kg剂量范围内的有效量以单剂量或每天多个分剂量被口服施用。如果在本发明的药物组合物中使用药学上可接受的载体，则通常根据公认的药学实践将约5至500mg式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物与所谓的药学上可接受的载体组合，所述药学上可接受的载体包括但不限于生理学可接受的基质、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、染料、矫味剂等。活性成分在这些组合物中的量为获得位于所示范围内的适宜剂量的量。

给出下面的制剂和实施例以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。不应将它们视为对本发明的限制，它们仅仅是本发明的举例说明和代表。

实施例

如果需要的话，可以用常规技术对合成反应流程中的起始材料和中间体进行分离和纯化，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规手段(包括物理常数和光谱数据)对该类材料进行定性。

除非作出相反说明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选和方便地在约室温(或环境温度)、例如约20℃的反应温度下进行。

参考下面的实施例，可以用本文所述的方法或者本领域中众所周知的其它方法来合成本发明的化合物。

可以用使用具有2695 Separation Module的Waters Alliance色谱系统(Milford，Mass.)的高效液相色谱(HPLC)来对这些化合物和/或中间体进行定性。分析柱是得自Merck KGaA(Darmstadt，德国)的C-18 SpeedRODRP-18E柱。使用得自Regis Technologies的(R，R)-ULMO柱(25cm，x4.6mm，5um)利用手性HPLC来测量物质的对映异构纯度，用具有25mM乙酸铵和1％三乙胺的75/25己烷/乙醇洗脱。或者，使用Waters AcquityUPLC BEH C-182.1mm x 15mm柱利用Waters Unity(UPLC)系统进行定性。使用梯度洗脱，通常用5％乙腈/95％水开始，对于Alliance系统而言，历经5分钟进行至95％乙腈，对于Acquity系统而言，历经1分钟进行至95％乙腈。所有溶剂都包含0.1％三氟乙酸(TFA)。在220或245nm下用紫外线(UV)吸收来对化合物进行检测。HPLC溶剂得自EMDChemicals，Inc.(Gibbstown，NJ)。在一些情况中，使用玻璃背衬的硅胶板如EMD硅胶602.5cm x 7.5cm板通过薄层色谱(TLC)对纯度进行评估。TLC结果可在紫外线下容易地目测检测或者可以容易地用众所周知的碘蒸汽和其它各种染色技术来检测。

在两个Agilent 1100系列LCMS仪器之一上进行质谱分析，用乙腈/水作为流动相。一个系统用TFA作为改性剂，以阳离子模式进行测量，另一个系统使用甲酸或乙酸铵，用阳离子和阴离子模式进行测量。

用Varian 400MHz NMR(Palo Alto，Calif.)对一些化合物进行核磁共振(NMR)分析。光谱参比物是TMS或已知化学位移的溶剂。一些化合物样品是在升高的温度(例如75℃)下运行的，以帮助增加样品的溶解度。

用Sq16x或Sg100c色谱系统和预填充的硅胶柱来进行制备分离，二者都购自Teledyne Isco，(Lincoln，NE)。或者，使用硅胶(230-400目)填充物通过快速柱色谱或使用C-18反相柱通过HPLC来对化合物和中间体进行纯化。用于Isco系统和快速柱色谱的典型溶剂有二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、含水羟胺和三乙胺。用于反相HPLC的典型溶剂有具有0.1％三氟乙酸的不同浓度的乙腈和水。

实施例1

N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰胺(4)

流程1

步骤1：1a：

向位于一个2-L三颈R.B.烧瓶中的3，4-二氟苯甲酸(120.0g，0.7589mol)中加入浓H₂SO₄(96.4％，1.0L)。将该混合物在室温下机械搅拌1.0小时，然后冷却至0℃。历经30分钟滴加发烟HNO₃(HNO₃含量>90％，57.30mL，1.273mmol，1.677equiv)。将该混合物在室温下搅拌16小时，在搅拌下将其分小份缓慢倾倒到碎冰(5Kg)上。以黄色固体形式沉淀出4，5-二氟-2-硝基苯甲酸。将浆液在0℃下搅拌0.5小时，然后通过用Buckner漏斗过滤来收集固体产物。将浅黄色固体1a用冷水清洗两次，然后风干；收率为120g(79％)。

步骤2：1b：

向4，5-二氟-2-硝基苯甲酸1a(40.0g，196.947mmol)在无水MeOH(1.0L)中的溶液中加入浓H₂SO₄(60.0mL)，将该澄清的混合物回流2天。然后真空除去甲醇并将残余物在EtOAc和水之间进行分配。将EtOAc萃取物用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到浅黄色固体形式的4，5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯1b，39.71g(93％)。

步骤3：

向4，5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯1b(23.0g，106mmol)在EtOAc(200mL)中的溶液中加入10％ Pd/C(湿的，50％水，6.0g)，将该混合物在Parr氢化器上在50PSI下振摇3小时。然后将反应混合物用硅藻土垫过滤并通过旋转蒸发浓滤液缩，得到无色固体形式的2-氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯1c，19.0g(96％)。

步骤4：

向苯胺1c(4.8g，26mmol)在DCM(26mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(4.9mL，28mmol)和4-异氰酰苯甲酸甲酯(5.0g，28mmol)。将反应混合物搅拌2天。形成一种浓稠的灰白色混悬液。通过过滤收集固体。其包含未被环化的脲(1d)和少量所需的喹唑啉二酮。向位于二甲基亚砜(DMSO)(19mL)中的一部分该固体(6.95g，19mmol)中加入甲胺(2M的THF溶液，19mL，38mmol)。将该混合物在100℃下加热和搅拌，直至所有起始材料都被转化成所需的产物。然后将该混合物冷却，用水稀释至200mL的总体积并过滤。将固体抽吸和真空干燥过夜，得到1e。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ 11.33(s，1H)，8.02(d，2H)，7.41(d，2H)，7.38(d，1H)，6.82(s，1H)，6.21(d，1H)，3.87(s，3H)，2.78(d，3H)。

步骤5：

向得自步骤4的甲基酯1e在80mL 1，4-二噁烷中的溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(38mL，38mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，用3MHCl酸化，直至固体羧酸停止沉淀，用水稀释至300mL的总体积并过滤。将白色固体抽吸、然后真空干燥过夜，以定量收率得到密实的白色粉末形式的1f。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 11.29(s，1H)，8.01(d，2H)，7.38(m，3H)，6.82(s，1H)，6.22(d，1H)，2.78(s，3H)。

步骤6：

向5-氯噻吩-2-甲醛(1g)(3mL，28mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入硼氢化钠(1.6g，42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵、然后用1M盐酸淬灭。用DCM萃取该混合物，将有机层真空浓缩，得到无色油状物形式的醇(1h)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 6.78(m，2H)，4.71(s，2H)。

步骤7：

在0℃下，向醇1h(2.39g，16mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中缓慢加入三溴化磷(1.5mL，16mmol)。将该混合物加温至室温并搅拌2天。将该溶液用水稀释，分离，用乙醚对水相进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的溴化物1i和起始的醇1h的3:4混合物。¹HNMR(DMSO，400MHz)：δ 7.09(d，1H)，6.97(d，1H)，4.95(s，2H)。¹HNMR Minor(DMSO，400MHz)：δ 7.07(d，1H)，6.93(d，1H)，4.62(s，2H)。

步骤8：

向位于DMF(10mL)中的得自步骤7的粗品混合物中加入叠氮化钠(2.0g，32mmol)。将该混合物搅拌过夜，用水稀释，用DCM萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱进行纯化(0-20％DCM/己烷)，得到所需的烷基叠氮化物(1j)，将其立即用于下一步(1.02g，33％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ 7.03(m，2H)，4.59(s，2H)。

步骤9：

向叠氮化物1j(1.02g，5.9mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入氯化锡二水合物(2.67g，11.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌，直至用HPLC测定时，所有叠氮化物都被转化成胺。将该反应混合物用饱和碳酸钠(10mL)稀释并加入乙酸乙酯。将有机层干燥，过滤并真空浓缩，得到淡黄色油状物形式的1k。¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ 6.89(d，1H)，6.73(d，1H)，3.82(s，2H)，2.01(br s，2H)。

步骤10：

向酸1f(50mg，0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(40uL，0.23mmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)(104mg，0.28mmol)。在搅拌10分钟后，将该混合物用胺1k(41mg，0.28mmol)处理并搅拌过夜。将该混合物用水(15mL)稀释，将所得的固体分离出来，得到淡米黄色固体形式的所需酰胺(4)。(M+H)⁺形式的C₂₁H₁₆ClFN₄O₃S的MS实测值：459.1。

实施例2

N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6，7-二氟-4-氧代-2H-苯并[el[1，3]噁嗪-3(4H)-基) 苯甲酰胺(55)

流程2

步骤1：

向三氟化物2a(15g，96mmol)在N，N’-二甲基咪唑烷酮(DMI)(200mL)中的溶液中缓慢加入氢氧化钠(15g，382mmol)。将该混合物加热至130℃并搅拌，直至所有起始材料都被消耗掉。将所得的浓稠的米黄色半固体用碎冰(2L)处理，用浓盐酸酸化至pH＝2。通过过滤收集固体并真空干燥过夜，得到白色固体形式的(2b)(14.2g)。¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ 7.73(dd，1H)，7.08(dd，1H)。

步骤2：

向酚2b(5.5g，32mmol)在吡啶(10mL)中的混悬液中缓慢加入乙酸酐(4.4mL，47mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物缓慢倾倒到3M盐酸(120mL)中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体形式的乙酸酯2c(5.12g，72％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ 7.90(dd，1H)，7.49(dd，1H)，2.22(s，3H)。

步骤3：

向酸2c(1.16g，5.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入草酰氯(0.70mL，8.1mmol)，然后加入几滴DMF。在停止产气后，用HPLC对该反应进行检查，确定反应完全。将混合物浓缩并立即用于下一步。

步骤4：

向4-氨基苯甲酸甲酯(0.90g，6.0mmol)和DIPEA(1.4mL，3eq.)在DCM(10mL)中的溶液中滴加位于DCM(10mL)中的得自步骤3的酰氯粗品中。在用HPLC发现反应完全后，将该混合物用水稀释并用DCM萃取一次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到固体(1.34g，收率为71％)，其是乙酸酯2e和游离酚2f的混合物。

步骤5：

向得自步骤4的粗品((1.34g，3.8mmol)在甲醇(10mL)和二噁烷(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.53g，3.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后用1M盐酸酸化。在搅拌过夜后，将形成的沉淀滤出并抽吸干燥过夜，得到白色固体形式的酚2f(0.86g，74％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ 11.86(s，1H)，10.57(s，1H)，7.96(d，2H)，7.94(m，1H)，7.83(d，2H)，7.00(dd，1H)，3.82(s，3H)。

步骤6：

将酰胺2f(0.86g，2.8mmol)与低聚甲醛(0.42g，14mmol)和甲苯磺酸(0.21g，1.12mmol)混合物，然后将该混合物用30mL甲苯稀释，在之前用甲苯填充的Dean-Stark汽水分离器下加热至回流达2小时。将反应混合物冷却至室温并用碳酸氢钠和乙酸乙酯进行分配。将水相再用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到淡米黄色固体形式的2g(0.92g，定量收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ 8.02(d，2H)，7.91(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.46(dd，1H)，5.82(s，2H)，3.88(s，3H)。

步骤7：

向二氟化物2g(0.92g，2.9mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入甲胺(2M的THF溶液，4.4mL，8.8mmol)。将反应混合物在120℃下在可密封的管中加热3小时.然后将其冷却并用水(100mL)稀释。通过过滤将所得白色沉淀分离出来并干燥，得到白色固体形式的2h(0.81g，86％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ 7.96(d，2H)，7.49(d，2H)，7.36(d，1H)，6.72(s，1H)，6.25(d，1H)，5.68(s，2H)，3.84(s，3H)，2.76(s，3H)。

步骤8：

向甲基酯2h(200mg，0.60mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂(1.2mL，1.2mmol)。将该混合物搅拌，直至所有酯都被消耗掉(HPLC)。将反应真空浓缩，用1mL1M HCl和3mL水稀释。将所得的白色固体滤出并干燥过夜，得到淡米黄色粉末形式的2i(178mg，94％)。¹HNMR(DMSO，400MHz)：δ 7.97(d，2H)，7.48(d，2H)，7.36(d，1H)，7.10(brs，1H)，6.71(s，1H)，6.24(d，1H)，5.68(s，2H)，2.76(s，3H)。

步骤9：

向醛1g(168uL，1.58mmol)和甘氨酸乙基酯盐酸盐2j(200mg，1.44mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(TEA)(270uL，1.58mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.46g，2.16mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用碳酸钠水溶液/水/乙酸乙酯稀释。分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物粗品用硅胶色谱进行纯化(1-10％乙酸乙酯/DCM)，得到淡黄色油状物形式的所需的胺2k(73mg，22％)(¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ 6.93(d，1H)，6.81(d，1H)，4.10(q，2H)，3.85(s，2H)，1.18(t，3H)。

步骤10：

化合物2L是用与实施例1，步骤10相似的方式合成的。(M+H)⁺形式的C₂₅H₂₃ClFN₃O₅S的MS实测值：532.2。

步骤11：

化合物55是用与实施例1，步骤5相似的方式合成的。(M+H)⁺形式的C₂₃H₁₉ClFN₃O₅S的MS实测值：504.1。

实施例3-5

2-(N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物6)；

3-(N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸(化合物40)；

3-(N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸(化合物86)；

化合物6、40和86是用与实施例2所述操作类似的操作来制备的。(M+H)⁺形式的化合物6的MS实测值：517.0。(M+H)⁺形式的化合物40的MS实测值：531.0。(M+H)⁺形式的化合物86的MS实测值：518.0。

实施例6

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(5)

流程3

步骤1：

向氨基酸3a(10g，63mmol)在二噁烷(300mL)和甲醇(150mL)的混合物中的混悬液中加入三甲基硅烷基重氮甲烷(2M的乙醚溶液，48mL，96mmol)。将该混合物在室温下搅拌，直至所有起始的酸都被转化成甲基酯3b。将该混合物浓缩至浓稠的油状物，将其立即用于下一步。

步骤2：

在0℃下，分三批向3b在乙酸(120mL)中的溶液中加入磺酰氯(4.8mL，60mmol)。缓慢加入另外的磺酰氯(3mL)，直至所有起始的噻吩都被消耗掉。将粗品混合物真空浓缩，然后用碳酸氢钠水溶液(小心地)和DCM进行分配。将有机层浓缩，将残余物粗品用硅胶色谱进行纯化(0-5％乙酸乙酯/DCM)，得到淡黄色油状物形式的3c。将该油状物溶解于乙醚(100mL)中，在剧烈搅拌下用4M盐酸的二噁烷溶液酸化。然后将固体滤出，得到米黄色HCl盐形式的3c(6.24g，51％)。(M+H)⁺形式的C₇H₈ClNO₂S的MS实测值：206.0，208.0。

步骤3：

化合物3d(18)是用与实施例1，步骤10相似的方式合成的。¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ 11.31(s，1H)，9.58(d，1H)，7.95(d，2H)，7.38(m，3H)，7.03(d，1H)，6.82(s，1H)，6.24(d，1H)，5.84(d，1H)，3.70(s，3H)，2.73(d，3H)。

步骤4：

化合物5是用与实施例1，步骤5类似的操作合成的。(M+H)⁺形式的C₂₂H₁₆ClFN₄O₅S的MS实测值：503.0。

实施例7-8

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物56)；

3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸(化合物57)；

化合物56和57是用与实施例6类似的操作合成的。(M+H)⁺形式的化合物56的MS实测值：490.1。(M+H)⁺形式的化合物57的MS实测值：504.1。

实施例9

3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸(27)

流程4

步骤1：

向噻吩甲醛4a(3mL，30mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入丙二酸(3.43g，33mmol)和乙酸铵(4.6g，60mmol)。将该混合物加热至回流过夜。将其冷却至室温并过滤。在搅拌过夜后，通过过滤分离出形成的沉淀并真空干燥，得到白色固体形式的4b(2.13g，34％)。NMR(DMSO，400MHz)：δ 7.54(d，1H)，7.28(d，1H)，7.05(dd，1H)，4.81(dd，1H)，3.04(dd，1H)，2.90(dd，1H)。

步骤2：

向氨基酸4b(1.38g，8.1mmol)在DCM(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入三甲基硅烷基重氮甲烷(2M的乙醚溶液，6mL，12mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(0-70％乙酸乙酯/DCM)，得到无色油状物形式的所需氨基酯4c。NMR(DMSO，400MHz)：δ 7.33(d，1H)，6.91(m，2H)，4.44(dd，1H)，3.56(s，3H)，2.68(m，2H)。

步骤3：

化合物4d是用与实施例6，步骤2类似的方式合成的。MS实测值：(M-NH₂)⁺形式的C₈H₈ClO₂S：203.0，205.0。

步骤4：

化合物4e是用与实施例1，步骤10相似的方式合成的。NMR(DMSO，400MHz)：δ 9.10(d，1H)，7.98(d，1H)，7.88(d，2H)，7.36(m，3H)，6.93(d，1H)，6.77(s，1H)，6.25(d，1H)，5.58(dd，1H)，3.58(s，3H)，3.05(d，2H)，2.77(d，3H)。

步骤5：

化合物27是用与实施例1，步骤5相似的方式合成的。(M-H)-形式的C₂₃H₁₈ClFN₄O₅S的MS实测值：515.0，517.0。

实施例10

3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸(化合物79)；

化合物79是用与实施例9类似的方式合成的。(M+H)⁺形式的化合物79的MS实测值：504.0。

实施例11

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代 -1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物7)；

流程5

步骤1：

将醛1g(3mL，28mmol)与氰基三甲基硅烷(4.5mL，34mmol)和大约50mg ZnI₂混合。将所得的棕色溶液在室温下搅拌30分钟，然后用氨(7M甲醇溶液，20mL，140mmol)处理。将该混合物在一根可密封的管中加热至50℃达90分钟。加入乙酸乙酯和水。分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相浓缩，得到淡米黄色固体形式的5a(2.17g，45％)。(DMSO，400MHz)：δ 7.00(d，1H)，6.97(d，1H)，5.24(s，1H)，3.10(s，2H)。

步骤2：

化合物5b是用与实施例1，步骤10相似的方式合成的。(M+H)⁺形式的C₂₂H₁₅ClFN₅O₃S的MS实测值：484.1。

步骤3：

向腈5b(65mg，0.14mmol)在1:1的异丙醇和水的混合物(5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(18mg，0.28mmol)和溴化锌(16mg，0.07mmol)。将该混合物在80℃下搅拌，直至所有起始材料都被消耗掉。将混合物冷却至室温，真空浓缩并用制备型HPLC立即进行纯化，得到白色固体形式的化合物7。(M-H)^-形式的C₂₂H₁₆ClFN₈O₃S的MS实测值：525.0，527.0。

实施例12-24

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H- 苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物54)

N-((3-氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物11)；

N-((4-氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物12)；

4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)-N-((5-甲基噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)苯甲酰胺(化合物16)；

N-((1H-四唑-5-基)(间-甲苯基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2- 二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物22)；

4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-((3-甲氧基苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)苯甲酰胺(化合物23)；

4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-((3-氟苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)苯甲酰胺(化合物24)；

N-((2-氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物28)；

N-((3，4-二氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代 -1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物29)；

N-((3，5-二氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代 -1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物30)；

N-((1H-四唑-5-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物31)；

N-((1H-四唑-5-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物34)

4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)-N-((5-甲基噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)苯甲酰胺(化合物61)；

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(54)和化合物11、12、16、22、23、24、28、29、30、31、34和61是用与实施例11类似的操作合成的。化合物54.(DMSO，400MHz)：δ 9.76(s，1H)，7.94(d，2H)，7.47(d，2H)，7.35(d，1H)，7.04(s，2H)，6.88(d，1H)，6.71(s，1H)，6.25(d，1H)，5.64(s，2H)，2.74(s，3H)。(M+H)⁺形式的化合物54的MS实测值：514.0。(M+H)⁺形式的化合物11的MS实测值：521.3。(M+H)⁺形式的化合物12的MS实测值：521.3。(M+H)⁺形式的化合物16的MS实测值：507.0。(M+H)⁺形式的化合物22的MS实测值：501.0。(M+H)⁺形式的化合物23的MS实测值：517.0。(M+H)⁺形式的化合物24的MS实测值：505.0。(M+H)⁺形式的化合物28的MS实测值：521.0。(M+H)⁺形式的化合物29的MS实测值：556.0。(M+H)⁺形式的化合物30的MS实测值：556.0。(M+H)⁺形式的化合物31的MS实测值：571.0。(M+H)⁺形式的化合物34的MS实测值：555.0。(M+H)⁺形式的化合物61的MS实测值：492.3。

实施例25

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(21)

流程6

步骤1：

向腈5b(100mg，0.21mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(73mg，1.05mmol)和DIPEA(183uL，1.05mmol)。将该反应混合物加热至70℃达2小时。将反应混合物用水(约10mL)稀释。通过过滤分离出所得的固体，以定量收率得到淡米黄色固体形式的6a。(DMSO，400MHz)：δ9.08(d，1H)，7.82(d，2H)，7.37(m，3H)，6.97(d，1H)，6.91(d，1H)，6.84(s，1H)，6.27(d，1H)，5.88(d，1H)，5.73(s，1H)，2.77(d，3H)。

步骤2：

向羟脒(hydroxamidine)6a(50mg，0.10mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入吡啶(9uL，0.11mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(10uL，0.10mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)，通过过滤分离出固体，以定量收率得到6b。(DMSO，400MHz)：δ11.28(s，1H)，9.13(d，1H)，7.93(d，2H)，7.42(d，2H)，7.35(s，1H)，7.00(s，2H)，6.83(s，1H)，6.77(s，2H)，6.25(d，1H)，5.93(d，1H)，3.97(q，2H)，2.79(d，3H)，1.24(t，3H)。

步骤3：

向碳酸酯6b(465mg，0.90mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(350mg，1.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和1M HCl稀释至40mL的总体积和大约3的pH。将固体滤出，用水洗涤，然后用制备型HPLC进行纯化，得到化合物21(107mg，22％)。(DMSO，400MHz)：δ11.30(s，1H)，9.29(d，1H)，7.91(d，2H)，7.34(m，3H)，6.80(s，2H)，6.26(d，1H)，6.13(d，1H)，2.74(d，3H)。(M+H)⁺形式的化合物21的MS实测值：543.0。

实施例26

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物25)

向6a(100mg，0.19mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入硫代羰基二咪唑(37mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应中加入位于5：1的氯仿和甲醇混合物中的硅胶(1g)并将该混悬液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，用制备型HPLC进行纯化，得到白色固体形式的25(9mg，10％)。(M-H)^-形式的C₂₃H₁₆ClFN₆O₄S₂的MS实测值：557.0，559.0。

实施例27

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物32)。

向6a(100mg，0.19mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入硫代羰基二咪唑(52mg，0.29mmol)和DBU(113uL，0.76mmol)。将该混合物在室温下搅拌4-5小时，用水稀释，用制备型HPLC进行纯化，得到白色固体形式的32。(M-H)^-形式的C₂₃H₁₆ClFN₆O₄S₂的MS实测值：556.7，558.8。

实施例28

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物71)；

化合物71是用与实施例25所述操作类似的操作制备的。标题化合物：(M+H)⁺形式的C₂₃H₁₈ClFN₄O₅S的MS实测值：530.0。

实施例29

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物75)；

化合物75是用与实施例27所述操作类似的操作合成的。(M+H)⁺形式的化合物75的MS实测值：545.8。

实施例30

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(51)

流程7

步骤1：

向二氟邻氨基苯甲酸酯(difluoroanthranalide)1c(5.69g，30mmol)中加入位于甲苯中的光气((1.9M，160mL，300mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，蒸发掉甲苯(20mL)，真空干燥，得到淡米黄色固体8a。当用氨处理时发现该物质产生所需的脲，但是没有对其进行定性。

步骤2：

通过在0℃下加入亚硫酰氯(1.46mL，20.4mmol)和甲醇(10mL)来制备无水HCl。向其中加入3-甲氧基-4-硝基苯甲酸8b(2.00g，10.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，用碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层真空浓缩，以定量收率得到甲基酯8c。H¹ NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.82(d，1H)，7.75(s，1H)，7.68(d，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)。

步骤3：

向8c在乙酸乙酯中的溶液中(20mL)加入10％Pd/C(Degussa，200mg)。将该反应混合物在氢气气氛下搅拌过夜，用硅藻土过滤并浓缩，得到白色固体形式的苯胺8d(1.54g，2步的收率为83％)。H¹ NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 3.73(s，3H)，3.78(s，3H)，5.59(s，2H)，6.60(d，1H)，7.28(s，1H)，7.35(dd，1H)。

步骤4：

向苯胺8d(200mg，1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入IDIPEA(290uL，1.66mmo)，然后加入氨基甲酰氯8a(0.35g，1.66mmol)。将该混合物搅拌过夜，真空浓缩，将粗产物(脲和少量8e)不进行进一步纯化地用于下一步。

步骤5：

向得自步骤4的粗产物在DMSO中的溶液(5mL)中加入甲胺(2M的THF溶液，1.7mL 3.3mmol)。将该混合物在可密封的管中加热至100℃加热过夜。将反应混合物用水稀释，通过过滤将固体分离出来，得到淡米黄色固体形式的8e(330mg，2步的收率为80％)。(M+H)⁺形式的C₁₈H₁₆FN₃O₅的MS实测值：374.2。

步骤6：

化合物8f是用与实施例1，步骤5相似的方式合成的。

步骤7：

化合物8g是用与实施例1，步骤10所述操作类似的操作使用8f和3c制备的。(DMSO，400MHz)：δ 7.68(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，7.33(d，1H)，6.93(d，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，6.31(d，1H)，5.65(s，1H)，3.88(s，3H)，2.93(s，3H)。

步骤8：

化合物51是用与实施例1，步骤5所述操作类似的操作合成的。(M+H)⁺形式的化合物51的MS实测值：533.0。

实施例31

2-(3-氯苯基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基) 苯甲酰氨基)乙酸15

流程8

步骤1：

将氨基腈7a(由3-氯苯甲醛用与5a所述操作类似的操作制得的)(0.76g，3.8mmol)溶解于6M盐酸(15mL)中。将该混合物回流2小时，冷却至室温，浓缩并直接用于下一步。

步骤2：

化合物7c是用与实施例30，步骤2类似的方式合成的。将粗产物立即用于下一步。

步骤3：

化合物7d是用与实施例1，步骤10相似的方式合成的。

步骤4：

化合物15是用与实施例1，步骤5相似的方式合成的。(DMSO，400MHz)：δ 11.27(s，1H)，9.17(dd，1H)，7.92(d，2H)，7.53(m，2H)，7.38(m，4H)，6.80(s，1H)，6.23(d，1H)，5.64(dd，1H)，2.77(d，3H)。(M+H)⁺形式的化合物15的MS实测值：497.0。

实施例32-38

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)乙酸(化合物19)；

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-苯基乙酸(化合物58)；

(S)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸(化合物60)；

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸(化合物63)；

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(化合物64)；

(S)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-苯基乙酸(化合物65)；

2-(3-氯苯基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基) 苯甲酰氨基)乙酸(化合物81)；

化合物19、58、60、63、64、65和81是用与实施例31所述操作类似的操作由相应的可商业获得的氨基酸在酯化后合成的。(M+H)⁺形式的化合物19的MS实测值：483.0。(M+H)⁺形式的化合物58的MS实测值：450.1。(M+H)⁺形式的化合物60的MS实测值：464.2。(M+H)⁺形式的化合物63的MS实测值：456.0。(M+H)⁺形式的化合物64的MS实测值：470.2。(M+H)⁺形式的化合物65的MS实测值：448.2。(M+H)⁺形式的化合物81的MS实测值：484.0。

实施例39

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸(化合物59)

标题化合物是用与上面实施例所述操作类似的操作由相应的可商业获得的氨基酸制得的。(DMSO，400MHz)：δ 8.71(d，1H)，7.82(d，2H)，7.40(d，2H)，7.13-7.38(m，6H)，6.72(s，1H)，6.22(d，1H)，5.63(s，2H)，4.60(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.07(dd，1H)，2.78(s，3H)。

实施例40

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)-2-甲基苯甲酰氨基)乙酸(化合物41)

流程9

步骤1：

化合物9b是用与实施例30，步骤2类似的方式合成的。H¹ NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.78(d，1H)，7.42(s，1H)，7.37(d，1H)，3.87(s，3H)，2.58(s，3H)。

步骤2：

向芳基溴9b(1.00g，4.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(0.61g，5.2mmol)、碳酸铯(2.87g，8.8mmol)、Xantphos(8.38g，0.66mmol)。将该溶液用氩气脱气。向该溶液中加入Pd(dba)₂Cl₂并将所得的混合物回流过夜，用水稀释，用DCM萃取两次。将合并的有机相浓缩并用硅胶色谱进行纯化(DCM)，得到氨基甲酸酯9c(1.08g，93％)。H¹ NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 9.62(s，1H)，7.77(d，1H)，7.38(m，2H)，3.73(s，3H)，2.43(s，3H)，1.43(s，9H)。

步骤3：

将Boc保护的胺9c(1.04g，3.9mmol)溶解于4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)中并在室温下搅拌3小时。将反应缓慢用少量乙醚稀释，直至形成可过滤的固体。通过过滤分离出固体，用乙醚洗涤，得到淡米黄色固体形式的9d(HCl盐)(482mg，61％)。H¹ NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 8.01(d，1H)，7.25(m，2H)，3.88(s，3H)，2.61(s，3H)。

步骤4：

化合物41是用与实施例30类似的操作制得的。(M-H)^-形式的C₂₃H₁₈ClFN₄O₅S的MS实测值：515.0，517.0。

实施例41

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸(化合物42)；

化合物42是用与实施例40的步骤1-3和实施例30的步骤4相似的操作由4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯开始合成的。(M+H)⁺形式的化合物42的MS实测值：533.0。

实施例42

2-(2-氯-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸(化合物43)；

化合物43是由4-溴-2-氯苯甲酸开始用与实施例30类似的操作合成的。(M+H)⁺形式的化合物43的MS实测值：537.0.

实施例43

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-氟-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物44)；

化合物44是由4-溴-2-氟苯甲酸开始用与实施例40的步骤1-3和实施例30的步骤4类似的操作合成的。化合物44的MS实测值：521.0。

实施例44

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代 -1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物52)；

化合物52是由实施例30的中间体8f和实施例11的5a用与实施例11所述操作类似的操作制备的。(M+H)⁺形式的化合物52的MS实测值：557.0。

实施例45

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-3-甲氧基苯甲酰胺 (化合物53)；

化合物53是由实施例30的中间体8f用与实施例25所述操作类似的操作制备的。(DMSO，400MHz)：δ 9.26(d，1H)，7.55(s，1H)，7.48(d，1H)，7.30(d，1H)，7.21(d，1H)，6.86(d，2H)，6.73(s，1H)，6.17(d，1H)，6.08(d，1H)，3.70(s，3H)，2.72(d，3H)。(M+H)⁺形式的化合物53的MS实测值：573.0。

实施例46

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(3-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物111)；

化合物111是用与实施例40的步骤1-3和实施例30的步骤4类似的操作制备的。(DMSO，400MHz)：δ 8.28(d，1H)，7.73(d，1H)，7.53(s，1H)，7.47(t，1H)，7.25(d，1H)，7.19(d，1H)，6.80(d，1H)，6.68(d，1H)，6.05(d，1H)，6.00(s，1H)，5.04(d，1H)，2.77(d，3H)。(M+H)⁺形式的化合物111的MS实测值：503.0。

实施例47

流程10

步骤1：

向(R)-苯基甘氨醇(glycinol)9a(5.0g，34mmol)和醛5a(5.6g，41mmol)在甲醇(70mL)和水(20mL)中的溶液中加入亚硫酸氢钠(4.3g，41mmol)和氰化钾(2.7g，41mmol)。将所得的混悬液搅拌至仅剩余少量亚胺。将该混合物真空浓缩。加入DCM和水。用DCM萃取水层，将有机层真空浓缩。将粗品物质用硅胶色谱进行纯化(DCM)，得到黄色油状物形式的由2:1的非对映体组成的9b(4.62g，46％)。(DMSO，400MHz)：δ 7.37(m，5H)，7.28(m，3H)，7.0(m，2.5H)，5.04(t，1H)，4.88(t，0.5H)，4.77(d，1H)，3.93(m，1H)，3.74(m，1.5H)，3.43(m，3H)。

步骤2：

用与实施例6，步骤1所述操作类似的操作将腈9b转化成羟脒9c。将粗品物质不进行纯化地用于下一步。MS实测值：(M+H)⁺326.3，328.0。

步骤3：

用与实施例6，步骤2所述操作类似的操作将羟脒9c转化成碳酸酯9d。MS实测值：(M+H)⁺398.0，400.0。

步骤4：

用与实施例6，步骤3所述操作类似的操作将碳酸酯9d转化成噁二唑酮9f。在这一阶段，可用制备型HPLC分离两种非对映体。MS实测值：(M+H)⁺352.0，354.0。

步骤5：

在0℃下，向噁二唑酮9f(30mg，0.085mmol)在DCM(6mL)和甲醇(3mL)中的溶液中加入四乙酸铅(38mg，0.085mmol)。将该混合物搅拌5分钟。将反应混合物浓缩，用制备型HPLC进行纯化，得到胺9g，为白色固体，将其立即用于下一步。MS实测值：(M-H)^-230.2，232.0。

步骤6：

化合物45是用与实施例1，步骤10所述操作类似的操作制备的。用手性HPLC测量该物质的对映异构纯度，使用得自Regis Technologies的(R，R)-ULMO柱(25cm，x 4.6mm，5um)，用具有25mM乙酸铵和1％三乙胺的75/25己烷/乙醇洗脱，发现其大于90％ee。(M+H)⁺形式的化合物45的MS实测值：542.8。

实施例48

(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟 -7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物46)；

化合物46是用与实施例47所述操作相似的操作用(S)-苯基甘氨醇开始制备的。MS实测值：(M-H)^-541.0，543.0。用上面的条件发现其手性纯度大于90％ee。

实施例49

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸48

流程10

步骤1：

向二氟芳烃1a(3.0g，14mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入甲胺(2M的THF溶液，24mL，48mmol)。将该混合物在室温下搅拌至反应完全。将该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到红色油状物形式的10a，将其立即用于下一步。(DMSO，400MHz)：δ 7.91(d，1H)，7.39(s，1H)，6.79(d，1H)，3.83(s，3H)，2.83(d，3H)。

步骤2：

向10a在乙腈中的溶液(20mL)中加入焦碳酸叔丁酯(3.3g，15mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.68g，5.6mmol)。将该混合物搅拌几分钟，用水稀释，用DCM萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到浓稠的黄色糖浆形式的氨基甲酸酯10b(4.2g，两步的收率为91％)。(DMSO，400MHz)：δ 8.17(d，1H)，7.96(d，1H)，3.83(s，3H)，3.17(s，3H)，1.36(s，9H)。

步骤3：

向硝基芳烃10b(4.2g，12.8mmol)在甲醇(70mL)中的溶液中加入披钯碳(Degussa，10％，约1.0g)。将该混合物净化，放在氢气气氛下。将其搅拌过夜，然后用氩气净化，用短的硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到无色玻璃状物形式的苯胺10c，将其用于下一步。(DMSO，400MHz)：δ 7.59(d，1H)，6.85(s，2H)，6.57(d，1H)，3.77(s，3H)，3.01(s，3H)，1.24(s，9H)。

步骤4：

向苯胺10c(根据理论值为12.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入DIPEA(2.4mL，5.1mmol)，然后加入4-异氰酰苯甲酸甲酯(2.50g，14.1mmol)。将所得的混合物搅拌过周末，在此期间形成沉淀。过滤粗反应混合物，固体和滤液都包含所需的产物加少量杂质。然后将滤液浓缩，用硅胶色谱进行纯化(0-10％乙酸乙酯/DCM)，得到无色油状物形式的所需产物10d(1.2g，21％)。MS实测值：(M-H)^-442.3。

步骤5：

化合物10e是用与实施例1，步骤5相似的方式合成的。MS实测值：(M-H)-428.3。

步骤6：

化合物10f是用与实施例1，步骤6类似的方式合成的。(DMSO，400MHz)：δ 11.73(s，1H)，9.58(d，1H)，7.97(d，2H)，7.91(d，1H)，7.43(d，2H)，7.03(m，3H)，5.83(d，1H)，3.70(s，3H)，3.12(s，3H)，1.34(s，9H)。

步骤7：

化合物10g是用与实施例1，步骤5类似的方式合成的，被立即用于下一步。

步骤8：

向氨基甲酸酯10g(135mg，0.22mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，将粗产物用HPLC进行纯化，得到白色固体形式的48(85mg，76％)。MS实测值：(M-H)^-501.2，503.0。

实施例50

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(7-氟-6-(甲基氨基)-2，4-二氧代 -1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物49)；

化合物49是用与实施例11类似的方式用中间体10e合成的。(M+H)⁺形式的化合物49的MS实测值：527.2。

实施例51

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(7-氟-6-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物50)；

化合物50是用与实施例25类似的方式用得自实施例49的中间体10e合成的。(M+H)⁺形式的化合物50的MS实测值：543.0。

实施例52

标题化合物是用与实施例12所述操作类似的操作制备的。(DMSO，400MHz)：δ 9.25(d，1H)，7.88(d，2H)，7.72(s，1H)，7.67(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(d，1H)，7.34(s，1H)，7.24(d，2H)，6.70(s，1H)，6.48(d，1H)，6.17(d，1H)，2.68(d，3H)。(M+H)⁺形式的化合物34的MS实测值：555.0。

实施例53

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯基)脲基)乙酸(化合物110)

流程11

步骤1：

向苯胺11a(336mg，1.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIPEA(1.97mL，11.34mmol)。将该溶液加入到位于冰浴中的光气溶液(2M甲苯溶液，2.43mL，4.86mmol)中。在完全加入后，除去冰浴并用HPLC对反应进行检查，表明形成了反应性中间体。将粗反应混合物浓缩，重新混悬于DCM(10mL)中，将该混合物加入到在15mL DMF中含有氨基酸11b(238mg，1.25mmol)和DIPEA(0.43mg，2.5mmol)的溶液中。将反应在室温下搅拌过周末，用水稀释，用1M HCl将其酸化至pH＝2。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层浓缩，用硅胶色谱进行纯化(0-10％甲醇/DCM)，得到包含少量DMF的淡红色油状物形式的11c。MS实测值：(M-H)^-424.0，426.2。

步骤2：

化合物11d是用与实施例49，步骤8类似的方式合成的。MS实测值：(M+H)⁺326.0，328.0。

步骤3：

化合物11e是用与实施例29，步骤4类似的方式用DMF作为溶剂合成的。(M-H)^-形式的C₂₂H₁₇ClF₂N₄O₆S的MS实测值：537.3，539.0。

步骤4：

化合物110是用与实施例1，步骤4类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^-516.0，518.0。

实施例54-122

N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物1)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 535.0。

2-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸(化合物2)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 545.0。

2-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(化合物3)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 559.0。

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸(化合物8)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 470.0。

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(化合物9)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 483.0。

N-((1H-四唑-5-基)甲基)-4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物10)

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 487.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物13)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 503.0。

2-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基) 苯甲酰氨基)乙酸(化合物14)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 497.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯(化合物18)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 517.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基) 苯甲酰氨基)乙酸(化合物20)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 485.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯(化合物26)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 531.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基) 乙酸(化合物33)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 456.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸2-吗啉代乙基酯(化合物35)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 617.0。

N-(1-(5-氯噻吩-2-基)-2-羟基乙基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物36)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 489.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-碘-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物37)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 581.7。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-异丙氧基-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基) 苯甲酰氨基)乙酸(化合物38)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 515.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基) 乙酸(化合物39)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 422.0。

N-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代 -1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物47)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 502.0。

(S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物62)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 490.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯(化合物66)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 504.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯(化合物67)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 518.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(8-甲氧基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物68)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 473.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-甲基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物69)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 457.0。

N-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H- 苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物70)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-乙基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物72)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 471.0。

N-((5-氯噻吩-2-基)(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物73)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 528.0。

N-((5-氯噻吩-2-基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物74)；

2-(5-氯噻吩-2-基1-2-(4-(6-甲基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯(化合物76)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-甲基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物77)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-乙基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物78)；

N-((3-氯苯基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并 [e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物80)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 508.0。

N-((5-氯噻吩-2-基)(噻唑-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并 [e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物82)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 529.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基) 乙酸(化合物83)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 443.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物84)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 566.0。

N-((5-氯噻吩-2-基)(4-甲基噻唑-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代 -2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物85)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 544.0。

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H- 苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物87)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 514.0。

(S)-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟 -7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物88)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 530.0。

(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代 -2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺(化合物89)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物90)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 486.0。

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺(化合物91)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 510.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基) 乙酸(化合物92)；

2-(5-氨噻吩-2-基)-2-(4-(6-乙基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸 (化合物93)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 467.0。

2-(4-(6-氨基甲酰基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-氯噻吩-2-基) 乙酸(化合物94)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 482.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氰基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸 (化合物95)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 430.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸 (化合物96)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 439.0。

2-(4-(1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸(化合物97)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 405.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氰基-1-氧代异喹啉-2(1HH)-基)苯甲酰氨基)乙酸 (化合物98)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 464.0。

4-(4-氨基甲酰基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸(化合物99)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(4-氰基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸 (化合物100)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸 (化合物101)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 469.0。

2-(4-(4-溴-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸 (化合物102)；

2-(5-氯-N-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苄基) 噻吩-2-甲酰氨基)乙酸(化合物103)；

3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苄基氨基)丙酸(化合物104)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苄基氨基)乙酸(化合物105)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 476.0。

3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苄基氨基)丙酸(化合物106)；

1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)苯基)脲(化合物107)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 551.0。

2-(3-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲基)-2-(噻吩-2-基)乙酸(化合物108)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 559.2。

2-(3-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(化合物109)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 574.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)噻吩-2-甲酰氨基)乙酸(化合物112)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 509.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉 -3(4H)-基)噻吩-3-甲酰氨基)乙酸(化合物113)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯基)乙酰氨基)乙酸(化合物114)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄基氨基)乙酸(化合物115)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 472.0。

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物116)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 487.0.

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物117)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯基)乙酰氨基)乙酸甲酯(化合物118)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-乙基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸(化合物119)；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪 -3(4H)-基)苯基)乙酰氨基)-N，N-二甲基乙酰胺(化合物120)；

是用与上面实施例类似的方式合成的。MS实测值：(M-H)^- 558.0。

N-(1-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯基)乙酰胺(化合物121)；

N-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代 -2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯基)乙酰胺(化合物122)

实施例123

药理学测定法

用下面的体外测定法来测定本发明各化合物的药理学活性：

I.ADP-介导的血小板聚集的体外抑制

1.

在使用人富血小板血浆(PRP)或洗涤的人血小板在96孔微量滴定板测定法(大致参见Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.81：111-117中的操作)或标准比色池透光率集合度测定法中评估本发明的化合物对ADP-诱导的人血小板聚集的影响。

为了制备用于聚集测定法的人富血小板血浆，将来自不使用药物的健康志愿者的人静脉血采集到0.38％柠檬酸钠(0.013M，终浓度为pH7.0)中。通过在室温下于160xg下离心20分钟来制备富血小板血浆(PRP)。取出PRP层，转移到一根新试管中，如果必要，用贫血小板血浆(PPP)调整血小板计数以获得～3x10⁸个血小板/ml的血小板浓度。PPP是通过将(取出PRP后)剩余的血样在800xg下离心20分钟制备的。随后可以将该PRP制备物在96-孔板或标准比色池集合度测定法中用于聚集测定法。

为了制备洗涤的血小板，将来自不使用药物的健康志愿者的人静脉血采集到包含PGI₂的ACD(85mM柠檬酸钠，111mM葡萄糖，71.4mM柠檬酸)中(包含终浓度为0.2μM PGI2的1.25ml的ACD；PGI₂得自Sigma，St.Louis，Mo.)。通过在室温下于160Xg下离心20分钟来制备富血小板血浆(PRP)。通过将PRP在730g下离心10分钟并将血小板沉淀物重新混悬于包含1U/ml腺苷三磷酸双磷酸酶(V级，Sigma，St.Louis，Mo.)的CGS(13mM柠檬酸钠，30mM葡萄糖，120mM NaCl；2ml CGS/10ml初始血容积)中来制备洗涤的血小板。在37℃下孵育15分钟后，通过在730g下离心10分钟来收集血小板并将其以3X10⁸个血小板/ml的浓度重新混悬于包含0.1％牛血清白蛋白、1mM CaCl₂和1mM MgCl₂的Hepes-Tyrode缓冲液(10mM Hepes，138mM NaCl，5.5mM葡萄糖，2.9mM KCl，12mMNaHCO₃，pH7.4)中。将该血小板混悬液在37℃下保持>45分钟，然后用于聚集测定法。

2.

对于比色池透光率集合测定法而言，在96孔V-底板中在DMSO中制备供试化合物的系列稀释液(1:3)(比色池中DMSO终浓度为0.6％)。在开始聚集反应前，将供试化合物(3μl在DMSO中的系列稀释液)与PRP一起预孵育30-45秒，所述预孵育在ChronoLog集合度计中通过在37℃下向490μL PRP中加入激动剂(5或10μM ADP)来进行。在一些情况中，透光率集合度测定法是用490μl洗涤的血小板(如上所述那样制得的)在37℃下进行的，通过加入5μM ADP和0.5mg/ml人纤维蛋白原(AmericanDiagnostics，Inc.，GreenwicH，Conn.)来开始聚集。对聚集反应记录～5分钟，通过与基准聚集程度的差来确定最大聚集程度，将其与5分钟测定期内出现的最大聚集相比。计算聚集抑制，即，在存在抑制剂情况下观察到的最大聚集，将其与不存在抑制剂的情况相比。用Prism软件(GraphPad，San Diego，CA)通过非线性回归分析来获得IC₅₀。

3.

与Frantantoni等人，Am.J.Clin.Pathol.94，613(1990)所述操作类似地，也用微量滴定板振荡器和读板器在96孔平底微量滴定板中测定对ADP依赖性聚集的抑制。所有步骤都是在室温下进行的。对于使用富血小板血浆(PRP)的96-孔板聚集而言，0.2ml/孔的总反应体积包括180μl PRP(～3x108个血小板/ml，见上)、6μl位于20％DMSO或缓冲液(对于对照孔而言)中的供试化合物的系列稀释液和10μl 20X ADP激动剂溶液(100μM)。然后在450nm下用微量滴定板读数器(Softmax，Molecular Devices，MenloPark，Calif.)测定样品的OD，产生0分钟读数。然后将板在微量滴定板振荡器上搅动5分钟，在读板器上获得5分钟读数。由与t＝0分钟时相比t＝5分钟时450nm下OD的降低来计算聚集，将其表示为针对未聚集对照样品的变化校正后ADP对照样品的降低％。用非线性回归分析获得IC₅₀。

对于使用洗涤的血小板进行的96-孔板聚集而言，0.2ml/孔的总反应体积在Hepes-Tyrodes缓冲液/0.1％BSA中包括：4.5 X 10⁷个腺苷三磷酸双磷酸酶-洗涤的血小板、0.5mg/ml人纤维蛋白原(American Diagnostica，Inc.，GreenwicH、Conn.)、位于0.6％DMSO中的供试化合物的系列稀释液(对于对照孔而言为缓冲液)。在室温下预孵育～5分钟后，加入ADP至2μM的终浓度，其诱导次最大聚集。向一套对照孔中加入缓冲液而非ADP(ADP-对照)。然后在450nm下用微量滴定板读数器(Softmax，MolecularDevices，Menlo Park，Calif.)测定样品的OD，产生0分钟读数。然后将板在微量滴定板振荡器上搅动5分钟，在读板器中获得5分钟读数。由与t＝0分钟时相比t＝5分钟时450nm下OD的降低来计算聚集，将其表示为针对未聚集对照样品的变化校正后ADP对照样品的降低％。用非线性回归分析获得IC₅₀。

II.[3H]2-MeS-ADP与血小板结合的抑制

1.用放射性配体结合测定法测定候选分子抑制[3H]2-MeS-ADP与血小板上P2Y12受体结合的能力

利用该测定法来测定该类化合物抑制[³H]2-MeS-ADP与全血小板结合的效力。在下面II(3)所述的条件下，[³H]2-MeS-ADP的结合仅仅是由于这种配体与P2Y₁₂受体的相互作用，因为在该测定法中测量的所有特异性结合均可与P2Y₁₂拮抗剂竞争(即，通过用过量P2Y₁₂拮抗剂竞争来将特异性结合降低至背景水平，当将P2Y₁拮抗剂与血小板制备物一起预孵育时，无结合竞争)。[³H]2-MeS-ADP结合实验是用在医院血库中通过标准操作采集的过期的人血小板按照常规进行的。如下制备腺苷三磷酸双磷酸酶-洗涤的过期血小板：

将过期的血小板混悬液用1体积CGS稀释并通过在1900 Xg下离心45分钟来使血小板沉淀。将血小板沉淀物以3-6X10⁹个血小板/ml的密度重新混悬于包含1U/ml腺苷三磷酸双磷酸酶(V级，Sigma，St.Louis，Mo.)的CGS中，在37℃下孵育15分钟。在730Xg下离心20分钟后，将沉淀物以6.66×10⁸个血小板/ml的浓度重新混悬于包含0.1％BSA(Sigma，St.Louis，Mo.)的Hepes-Tyrode缓冲液中。在血小板静止>45分钟后，进行结合实验。

2.

或者，用如第I部分(ADP-介导的血小板聚集的体外抑制)中所述那样制得的新鲜的人血小板进行结合实验，不同的是将血小板以6.66 X 10⁸个血小板/mil的浓度重新混悬于包含0.1％BSA(Sigma，St.Louis，Mo.)的Hepes-Tyrode缓冲液中。新鲜和过期的血小板获得了十分相似的结果。

3.

将使用氚标记的有效激动剂配体[3H]2-MeS-ADP的血小板ADP受体结合测定法(ARB)(Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.81：111-117)调节适合96-孔微量滴定形式。在具有0.1％BSA和0.6％DMSO的0.2mlHepes-Tyrode缓冲液的测定体积中，将1 X 10⁸个腺苷三磷酸双磷酸酶-洗涤的血小板在96孔平底微量滴定板中与供试化合物的系列稀释液一起预孵育5分钟，然后加入1nM[³H]2-MeS-ADP([³H]2-甲硫基腺苷-5′-二磷酸，铵盐；比活度20-50Ci/mmole，通过Amersham Life Science，Inc.，Arlington Heights，Ill..或NEN Life Science Products，Boston，Mass.的委托合成获得)。在不存在供试化合物的情况下测定总结合。用于非特异性结合的样品可包含10μM未标记的2-MeS-ADP(RBI，Natick，Mass.)。在室温下孵育15分钟后，通过迅速过滤分离出未结合的放射性配体并用冰冷的(4-8℃)结合洗涤缓冲液(10mM Hepes pH7.4，138mM NaCl)利用96-孔细胞收获器(Minidisc96，Skatron Instruments，Sterling，Va.)和8X12GF/C玻璃纤维Filtermats(Printed Filtermat A，1450 Microbeta，Wallac Inc.，Gaithersburg，Md.)洗涤两次。在闪烁计数器(Microbeta 1450，Wallac Inc.，Gaithersburg，Md.)中测定Filtermats上血小板结合的放射活性。通过从总结合中减去非特异性结合来确定特异性结合，将存在供试化合物情况下的特异性结合表示为不存在供试化合物稀释液情况下特异性结合％的形式。用非线性回归分析来获得IC₅₀。

在下表中，如下提供了PRP测定法中的活性：+++，IC₅₀<10μM；++，10μM<IC₅₀<30μM；+，IC₅₀>30μM。如下提供了ARB测定法中的活性：+++，IC₅₀<0.05μM；++，0.05μM<IC₅₀<0.5μM；+，IC₅₀>0.5μM。

表1：化合物在ARB和PRP测定法中的活性

化合物号	ARB(μM)	PRP(μM)
化合物号	ARB(μM)	PRP(μM)	1	++	+
2	++	+	1	++	+
2	++	+	3	++
4	++		3	++
4	++		5	+++	++
6	++	+	5	+++	++
6	++	+	7	+++	+++
8	+		7	+++	+++
8	+		9	+
10	+		9	+
10	+		11	++	+

12	+
12	+		13	++	+++
14	+		13	++	+++
14	+		15	++
16	++	+++	15	++
16	++	+++	18	+
19	++	+++	18	+
19	++	+++	20	++
21	+++	+++	20	++
21	+++	+++	22	+
23	+		22	+
23	+		24	+
25	++		24	+
25	++		26	+
27	++	+	26	+
27	++	+	28	+
29	+		28	+
29	+		30	+
31	+		30	+
31	+		32	++	+++
33	+		32	++	+++
33	+		34	+
35	++	++	34	+
35	++	++	36	++
37	++		36	++
37	++		38	+
39	+		38	+
39	+		40	+
41	++	++	40	+
41	++	++	42	+
43	++		42	+
43	++		44	++	++
45	+++	+++	44	++	++
45	+++	+++	46	++	++
47	++	+++	46	++	++
47	++	+++	48	++
49	+		48	++
49	+		50	++	+
51	+		50	++	+
51	+		52	++
53	++	+	52	++
53	++	+	54	+++	++
55	++	+	54	+++	++
55	++	+	56	+++	++
57	++		56	+++	++
57	++		58	++
59	+		58	++
59	+		60	++

61	+++	++
61	+++	++	62	+++	+
63	+		62	+++	+
63	+		64	++
65	++		64	++
65	++		66	++
67	++		66	++
67	++		68	+
69	+		68	+
69	+		70	++	++
71	+++	++	70	++	++
71	+++	++	72	+
73	++		72	+
73	++		74	++	+
75	+++	++	74	++	+
75	+++	++	76	+
77	+		76	+
77	+		78	++
79	++	+++	78	++
79	++	+++	80	++	+
81	++	+	80	++	+
81	++	+	82	++	+
83	+		82	++	+
83	+		84	+
85	++		84	+
85	++		86	+
87	+++		86	+
87	+++		88	+++
89	+++		88	+++
89	+++		90	+++	++
91	+++	++	90	+++	++
91	+++	++	92	+
93	+		92	+
93	+		94	+
95	+		94	+
95	+		96	+
97	+		96	+
97	+		98	+
99	+		98	+
99	+		100	+
101	+		100	+
101	+		102	+
103	+		102	+
103	+		104	++
105	++	+	104	++
105	++	+	106	++	+
107	+++		106	++	+
107	+++		108	++

109	++
109	++		110	+
111	+		110	+
111	+		112	++
113	+		112	++
113	+		114	+
115	++	+	114	+
115	++	+	116	++
117	++		116	++
117	++		118	++
119	+		118	++
119	+		120	+
121	+		120	+
121	+		122	++

应当理解的是，前面的讨论、实施方案和实施例仅仅是某些优选实施方案的详细说明。对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，可以在不脱离本发明主旨和范围的情况下进行各种修改和等同变化。上面讨论或引用的所有专利、期刊文章和其它文件都被引入本文作为参考。

Claims

1.具有式(I)的化合物和其药学上可接受的盐：

其中

Y¹选自N、NH、O、CR⁵和CH₂；

Y²选自CO、CH₂、CH和N，

R¹、R²和R³各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、-NR⁷ ₂、

C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、羟基C_1-6烷基、氰基、-C(O)R⁶、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、芳基和芳基C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基和芳基部分各自任选地被1至3个各自独立地选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、氨基、C_1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基的取代基所取代；

R⁴是H或-(CH₂)_mCO₂H；

R⁵选自H、C_1-6烷基、氰基、卤素、卤代C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基和-C(O)R⁶；

R⁶选自H、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、杂环基C_1-6烷氧基和-NR⁷ ₂；

每个R⁷独立地选自H、C_1-6烷基和芳基C_1-6烷基，或者任选地，两个与氮相连的R⁷基团和该氮原子联合形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉环；其中所述C_1-6烷基和芳基C_1-6烷基各自任选地被1至3个各自独立地选自卤素、氨基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基的取代基所取代；

Ar¹和Ar²各自是选自苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、四唑和噻吩的芳族环，它们各自任选地被1-2个R⁸取代基取代，

每个R⁸独立地选自卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_3-5环烷基-C_1-6烷氧基、-NR⁷、-C(＝NR^8a)-N(R^8b)₂、-C(O)R^8a、-O(CH₂)_mOR^8b、-(CH₂)_mOR^8b、-O(CH₂)_mN(R^8b)₂和-(CH₂)_mN(R^8b)₂，

每个R^8a是独立地选自H、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和-NR⁷的成员；每个R^8b是独立地选自H、C_1-4烷基和C_1-4烷酰基的成员，任选地，两个与氮相连的R^8b基团和该氮原子联合形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉环；其中所述C_1-4烷基和C_1-4烷酰基各自任选地被1至3个各自独立地选自卤素、氨基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基的取代基所取代；

L¹是选自价键、-CO-、-CH₂-、-NHCO-和-CH₂CO-的连接基团；

L²是选自价键、-CR⁹ ₂-、-CR⁹ ₂CH₂-和-CO-的连接基团；

每个R⁹独立地选自H、C_1-6烷基、羟基烷基、-(CH₂)_mC(O)R^6.、-C(O)R⁶和被0至2个选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氧代和硫代的取代基取代的杂环基；

每个下标m独立地是1、2或3。

2.权利要求1的化合物，其中Y¹是NH，Y²是CO。

3.权利要求1的化合物，其中Y¹是O，Y²是CH₂。

4.权利要求1的化合物，其中Y¹是CH，Y²是CH。

5.权利要求1的化合物，其中Y¹是N，Y²是CH。

6.权利要求1的化合物，其中Y¹是CH，Y²是N。

7.权利要求1的化合物，其中Y¹和Y²是CH₂。

8.前面任意一项权利要求的化合物，其中Ar¹和Ar²各自独立地是苯、噻吩或四唑，它们各自任选地被1-2个R⁸取代基取代。

9.权利要求8的化合物，其中Ar¹是苯，其任选地被1-2个R⁸取代基取代。

10.权利要求8的化合物，其中Ar¹是噻吩，其任选地被1-2个R⁸取代基取代。

11.前面任意一项权利要求的化合物，其中Ar²是四唑，其任选地被1-2个R⁸取代基取代。

12.权利要求1至10中任意一项的化合物，其中Ar²是苯，其任选地被1-2个R⁸取代基取代。

13.权利要求1至10中任意一项的化合物，其中Ar²是噻吩，其任选地被1-2个R⁸取代基取代。

14.前面任意一项权利要求的化合物，其中L¹是价键。

15.权利要求1至14中任意一项的化合物，其中L¹是-CO-。

16.权利要求1至14中任意一项的化合物，其中L¹是-CH₂-。

17.权利要求1至14中任意一项的化合物，其中L¹是-NHCO-。

18.权利要求1至14中任意一项的化合物，其中L¹是-CH₂CO-。

19.前面任意一项权利要求的化合物，其中L²是价键。

20.权利要求1至19中任意一项的化合物，其中L²是-CR⁹ ₂-。

21.权利要求1至19中任意一项的化合物，其中L²是-CR⁹ ₂CH₂-。

22.权利要求1至19中任意一项的化合物，其中L²是-CO-。

23.前面任意一项权利要求的化合物，其中至少一个R⁹是H。

24.权利要求1至21中任意一项的化合物，其中至少一个R⁹是-C(O)R⁶。

25.权利要求1至21中任意一项的化合物，其中至少一个R⁹是-(CH₂)_mC(O)R^6.。

26.权利要求1至21中任意一项的化合物，其中至少一个R⁹是杂环基。

27.权利要求26的化合物，其中至少一个R⁹独立地选自：

和

它们各自被0至2个选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氧代和硫代的取代基所取代；其中波浪线表示与分子剩余部分的连接点。

28.权利要求26的化合物，其中至少一个R⁹独立地选自：

和

其中波浪线表示与分子剩余部分的连接点。

29.权利要求1的化合物，其具有式(IIA)：

其中下标n是0至2的整数。

30.权利要求29的化合物，其中R¹是H、NHR⁷或卤素；R²是H、C_1-6烷基、NHR⁷或卤素；R³是H；R⁷是C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基；R⁸是卤素或烷氧基；Ar²是噻吩或苯，它们各自任选地被1-2个R⁸取代基取代；n是1。

31.权利要求30的化合物，其中R¹是F，R²是NHR⁷，R⁷是CH₃或4-氟苄基。

32.权利要求1的化合物，其选自：

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)噻吩-2-甲酰氨基)乙酸；和

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)噻吩-3-甲酰氨基)乙酸。

33.权利要求1的化合物，其具有式(IIB)：

其中下标n是0至2的整数。

34.权利要求33的化合物，其中R¹是H、NHR⁷或卤素；R²是H、C_1-6烷基、NHR⁷或卤素；R³是H；R⁷是C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基；R⁸是卤素或烷氧基；Ar²是噻吩或苯，它们各自任选地被1-2个R⁸取代基取代；n是1。

35.权利要求30的化合物，其中R¹是F，R²是NHR⁷，R⁷是CH₃或4-氟苄基。

36.权利要求1的化合物，其选自：

2-(3-(4-(7-(4-氟苄基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲基)-3-(噻吩-2-基)丙酸；和

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲基)乙酸。

37.权利要求1的化合物，其具有式(IIC)：

其中下标n是0至2的整数。

38.权利要求37的化合物，其中R¹是F，R²是NHR⁷，R⁷是CH₃或4-氟苄基。

39.权利要求1的化合物，其选自：

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；和

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(3-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸。

40.权利要求1的化合物，其具有式：

N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺。

41.权利要求1的化合物，其具有式：

(S)-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺。

42.权利要求1的化合物，其具有式：

(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺。

43.权利要求1的化合物，其具有式(III)：

其中下标n是0至2的整数。

44.权利要求43的化合物，其中R¹是H、NHR⁷或卤素；R²是H、C_1-6烷基、NHR⁷或卤素；R³是H；R⁷是C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基；R⁸是卤素或烷氧基；Ar²是噻吩或苯，它们各自任选地被1-2个R⁸取代基取代；n是1。

45.权利要求30的化合物，其中R¹是F，R²是NHR⁷，R⁷是CH₃或4-氟苄基。

46.权利要求1的化合物，其选自：

2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸；

N-(1-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯基)乙酰胺；和

N-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯基)乙酰胺。

47.权利要求1的化合物，其选自：

(S)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸；和

(S)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)-2-苯基乙酸。

48.权利要求1的化合物，其具有式(IIIA)：

其中下标n是0至2的整数。

49.权利要求1的化合物，其选自：

(S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

N-((5-氯噻吩-2-基)(4-甲基噻唑-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；和

3-(N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰氨基)丙酸。

50.权利要求1的化合物，其选自：

N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺；和

(S)-N-((5-氯噻吩-2-基)(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺。

51.权利要求1的化合物：(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)(1H-四唑-5-基)甲基)-4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-3(4H)-基)苯甲酰胺。

52.权利要求1的化合物，其具有式(IV)：

其中下标n是0至2的整数。

53.权利要求52的化合物，其中R¹是H、NHR⁷或卤素；R²是H、C_1-6烷基、NHR⁷或卤素；R³是H；R⁷是C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基；R⁸是卤素或烷氧基；n是1。

54.权利要求30的化合物，其中R¹是F，R²是NHR⁷，R⁷是CH₃或4-氟苄基。

55.权利要求1的化合物，其选自：

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-乙基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；2-(4-(6-氨基甲酰基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸；

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氰基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸；

2-(4-(1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸；

2-(4-(4-溴-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸；和

2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄基氨基)乙酸。

56.权利要求1的化合物，其具有式(V)：

其中下标n是0至2的整数。

57.权利要求56的化合物，其中R¹是H、NHR⁷或卤素；R²是H、C_1-6烷基、NHR⁷或卤素；R³是H；R⁷是C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基；R⁸是卤素或烷氧基；n是1。

58.权利要求30的化合物，其中R¹是F，R²是NHR⁷，R⁷是CH₃或4-氟苄基。

59.权利要求1的化合物：2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰氨基)乙酸。

60.权利要求1的化合物，其具有式(VI)：

其中下标n是0至2的整数。

61.权利要求60的化合物，其中R¹是H、NHR⁷或卤素；R²是H、C_1-6烷基、NHR⁷或卤素；R³是H；R⁷是C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基；R⁸是卤素或烷氧基；n是1。

62.权利要求30的化合物，其中R¹是F，R²是NHR⁷，R⁷是CH₃或4-氟苄基。

63.权利要求1的化合物：2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸。

64.权利要求1的化合物，其具有式(VII)：

其中下标n是0至2的整数。

65.权利要求64的化合物，其中R¹是H、NHR⁷或卤素；R²是H、C_1-6烷基、NHR⁷或卤素；R³是H；R⁷是C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基；R⁸是卤素或烷氧基；n是1。

66.权利要求30的化合物，其中R¹是F，R²是NHR⁷，R⁷是CH₃或4-氟苄基。

67.权利要求1的化合物：2-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-(6-乙基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰氨基)乙酸。

68.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和前面任意一项权利要求所述的化合物。

69.预防或治疗哺乳动物血栓形成和与血栓形成相关的病症的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至67中任意一项所述的化合物的步骤。

70.权利要求69的方法，其中所述哺乳动物是人。

71.权利要求69的方法，其中所述化合物与第二种治疗剂组合施用。

72.权利要求71的方法，其中所述第二种治疗剂可用于治疗选自以下的病症或障碍：急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、中风、外周血管疾病、先兆子痫/子痫、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜、由血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植术、支架放置以及血管内装置和假体的插入造成的侵入性操作后的血栓形成性和再狭窄性并发症。

73.权利要求71的方法，其中所述第二种治疗剂选自抗血小板化合物、抗凝剂、纤蛋白溶解剂、抗炎化合物、降低胆固醇的物质、降血压物质和血清素阻滞剂。

74.权利要求71的方法，其中所述第二种治疗剂是血小板化合物，选自GPIIB-IIIa拮抗剂、阿司匹林、磷酸二酯酶III抑制剂和血栓烷A2受体拮抗剂。

75.权利要求71的方法，其中所述第二种治疗剂是抗凝剂，选自凝血酶抑制剂、香豆定、肝素和

76.权利要求71的方法，其中所述第二种治疗剂是抗炎化合物，选自非甾体抗炎药、环加氧酶-2抑制剂和类风湿性关节炎药。

77.权利要求71的方法，其中所述化合物被口服、胃肠外或局部施用。

78.预防发生继发性缺血事件的方法，其包括给患有原发性缺血事件的患者施用治疗有效量的权利要求1至67中任意一项的化合物以及药学上可接受的载体。

79.权利要求78的方法，其中所述原发性和/或继发性缺血事件选自心肌梗塞、稳定型或不稳定型心绞痛、经皮腔内冠状血管成形术后的急性再闭塞、再狭窄、血栓形成性中风、短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经病学缺陷和间歇性跛行。

80.预防或治疗哺乳动物的至少部分由ADP-诱导的血小板聚集介导的病症或障碍的方法，其包括给需要该类处理的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至67中任意一项所述的化合物的步骤。

81.权利要求80的方法，其中所述哺乳动物易于罹患或者患有心血管疾病。

82.权利要求81的方法，其中所述心血管疾病是至少一种选自以下的疾病：急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、中风、外周血管疾病、先兆子痫/子痫、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜、由血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植术、支架放置以及血管内装置和假体的插入造成的侵入性操作后的血栓形成性和再狭窄性并发症。

83.制备药物组合物的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至67中任意一项所述的化合物与药学上可接受的介质或载体混合在一起。