CN103833771A - 作为蛋白激酶Mek抑制剂的苯并五元杂环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

作为蛋白激酶Mek抑制剂的苯并五元杂环化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中R1、R2、R3、W、Q、X1、X2、X3如说明书中所定义。这类化合物是蛋白激酶抑制剂，尤其是蛋白激酶抑Mek抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。

Description

作为蛋白激酶Mek抑制剂的苯并五元杂环化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂，更具体而言，涉及作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂的苯并五元杂环化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、及包含这些物质的组合物，并且涉及所述苯并五元杂环化合物的制备方法，还涉及所述苯并五元杂环衍生物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂的用途。 
背景技术
通过生长因子和蛋白激酶控制的细胞信号转导在细胞的生长、增殖和分化起着重要的作用。在正常细胞的生长中，生长因子(如PDGF或EGF等)通过受体活化(如ErbB2、EGFR、PDGFR等)激活MAP(Mitogen--activating protein)激酶信号传导通道。Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制是细胞生长最重要的途径之一。在增殖性疾病中，由于生长因子受体或其下游的蛋白激酶发生基因突变或过度表达，从而导致细胞的生长失去控制，最终导致癌症。例如在某些癌症中，由于基因突变，使得该信号传导机制被持续的活化，从而导致了一些生长因子的持续产生，最后导致了细胞的生长失去了控制，从而癌变。统计数据表明，50%的结肠癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突变导致的；60%以上的恶性黑色素瘤是由于bRaf基因突变所导致的。研究表明，在多种癌症中均发现Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制被连续的活化或过度的活化，如胰腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、乳腺癌等等。 
由于该信号传导机制的过度活化在癌细胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑制该途径有助于对这类过度增殖性疾病的治疗。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在该途径中起着关键的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，则Ras/Raf/Mek/Erk信号传导途径就会被关闭，从而癌细胞的增殖就会被抑制。因此，Mek抑制剂可以抑制癌细胞的增长，尤其是对于Ras或Raf过度活化导致的癌症。与此同时Mek也涉及炎症类的疾病和症状，包括急性和慢性炎症。 
Mek抑制剂已烃在裸鼠的药效学实验中显示了一定的药效。最近一些Mek抑制剂已烃进入临床，并且也显示了一定的药效。因此Mek是潜在成药性的新靶标，正因如此，越来越多的Mek抑制剂正在被开发和报道出来。例如，WO98/43960；WO99/01421；WO99/01426；WO00/41505；WO00/42002；WO00/41003；WO00/41994；WO00/42022；WO00/42029；WO00/68201；WO01/68619；WO02/06213；WO03/077914；WO03/077855；WO03/077914；WO05/023251；WO05/023759；WO05/051300；WO05/051301；WO05/051302；WO05/051906；WO05/000818；WO05/007616；WO05/009975；WO05/046665；WO06/134469；WO07/044084；WO07/014011；WO07/121269；WO07/121481；WO07/071951；WO07/044515；WO08/021389；WO08/076415；WO08/089459；WO08/078086；WO08/120004；WO08/124085；WO08/125820；WO09/018238；WO09/074827；WO09/013426；WO09/093008；WO09/093009；WO09/093013；WO09/153554；WO05/121142；WO11/062930；CN102020651；US61/344998等等。 
发明内容
本发明的一个方面提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。 
Figure BDA00002447285500011
其中， 
R1，R2和R3各自独立地选自各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C10烷基、-CF3、-OCF3、-OC1-C10烷基、-S(O)mC1-10烷基、-SO2N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(＝O)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(=O)O(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(＝O)N(C1-C10烷基)、-C(＝O)C1-C10烷基、-C(＝O)OC1-C10烷基、-C(＝O)N(C1-C10烷基)、-氧杂环烷基、-N(C1-C10烷基)杂环烷基、-N(C1-C10烷基)杂环芳香基、杂环烷基、杂环芳香基、-硫杂环芳香基或-氧杂环芳香基，其中杂环烷基可被一个或多个以下基团任意取代：氧、C1-C10烷基、C(=O)OC1-C10烷基、C(＝O)N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-SO2N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)或SO2C1-C10烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、C(＝O)OC1-C10烷基、C(=O)C1-C10烷基、杂环烷基或杂环芳香基； 
W选自R4、OR5、NRaRb、(CH2)1-4NRaRb； 
R4和R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、(苯基)C1-C4烷基、(苯基)C3-C4烯基、(苯基)C3-C4炔基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C3-C4烯基、(C3-C8环烷基)C3-C4炔基、三元至八元杂环自由基、(三元至八元杂环自由基)C1-C4烷基、(三元至八元 杂环自由基)C3-C4烯基、(三元至八元杂环自由基)C3-C4炔基或(CH2)2-4NR6R7，其中任意基团均可各自独立地被A基团取代； 
Ra选自氢、C1-C6烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C3-C4烯基、(C3-C8环烷基)C3-C4炔基、三元至八元杂环自由基、(三元至八元杂环自由基)C1-C4烷基、(氨基磺酰基)C1-C6烷基、[(氨基磺酰基)苯基]C3-C6环烷基、[(氨基磺酰基)C3-C6环烷基]C1-C4烷基或(CH2)2-4NR6R7； 
Rb选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基或苯基； 
Q选自-(CH2)n-Ar； 
Ar选自C5-C12芳香基或五元至十二元杂环芳香基，所述杂环上除了含有C原子外，还可以含有1-4个各自独立地选自O，N或S的杂原子，另外，所述杂环可以各自独立地被一个或多个B基团取代； 
X1，X2，X3各自独立地选自CRG、CHRG、CH2、O、S、N或NRG； 
RG各自独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C3-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基、(CO)OR8、(C2-C4烷基)NR9R10，(CO)NR11(CH2)2-4NR9R10，(CO)NR9R10，(CO)(CH2)2-4NR9R10或(CH2)1-2Ar，其中Ar选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基； 
A选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、-ORA1、-SRA2、-NRA3RA4、-COORA5、-NRA6CORA7、-NRA8COORA9、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃，其中RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA8和RA9各自独立地选自氢或C1-C4烷基，RA7选自C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基，其中杂环烷烃可以是饱和或不饱和的环状基团，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；以上所述RA1-RA9各个C1-C4烷基均可各自独立地被一个或多个C基团取代； 
B选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORB1、-SRB2、-NRB3RB4、-NRB5CORB6、-NRB7COORB8、-NRB9CONRB10RB11、-NRB12CONRB13ORB14、-NRB15SO2RB16、-SO2RB17、-SO2NRB18RB19、-P(O)(RB20)(RB21)、-COORB22、-CONRB23RB24、-NRB25SO2NRB26RB27、-NRB28SO2NRB29CONRB30RB31、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃； 
RB1、RB2、RB4、RB5、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13、RB14、RB15、RB18、RB19、RB20、RB21、RB22、RB23、RB24、RB25、RB26、RB27、RB28、RB29、RB30、RB31各自独立地选自氢或C1-C4烷基； 
RB3、RB6、RB16选自氢、C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基； 
RB17选自C1-C4烷基或三元至十二元杂环烷基； 
其中杂环烷烃可以使饱和或不饱和的环状基团，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子，另外，以上RB1-RB31所述各个C1-C4烷基均可各自独立地被一个或多个C基团取代； 
C选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基，-ORC1、-NRC2RC3、-COORC4，其中RC1、RC2、RC3、RC4各自独立地选自氢或C1-C4烷基， 
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中任意基团均可各自独立地被卤素、-OCF3或-OC1-C3烷基、芳香基C1-10烷基、杂环芳香基C1-10烷基、C3-10环烷基C1-C10烷基、杂环烷基C1-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、C1-10烷基-杂环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代； 
-NRaRb，-NR6R7，-NR9R10均为独立的线性结构，或Ra和Rb，R6和R7，R9和R10均可分别与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子； 
m选自0-2； 
n选自0-4； 
其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。 
本发明的另一个方面提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的用途，包括用于治疗哺乳动物的肿瘤、慢性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再生相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病和其它由Mek级联调制的疾病的药物的用途。 
本发明的再一个方面提供所公开化合物的合成方法和合成中间体。 
在下列说明书、实施例和权利要求书中提供了本发明的其它方面。 
详细说明
A、术语 
某些术语定义如下，并适用于全部公开内容。 
术语“前药”是指可在生物体内转化为相应的活性药物化合物的任何衍生物。在一个实施方案中，当本发明的化合物含有羟基时，其前药可以是其与合适的酸形成的酯，所述酸包括例如乳酸、柠檬酸、抗坏血酸等。 
术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。 
术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本发明化合物形成水合物。 
术语“烷基”包括具有自由化合价的脂族(即含有氢和碳原子的烃基或烃原子团结构)。烷基包括直链和支链结构。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基和辛基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。 
术语“烯基”类似于烷基，但是具有至少一双键(两个相邻的sp2碳原子)。根据双键和可能存在的取代基的位置，双键的几何构型可以是E-或Z-型，或者是顺或反式。例如，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1二甲基-2-丁烯基、1，1二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基以及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基等。 
术语“炔基”具有至少一个叁键(两个相邻的sp碳原子)。例如，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基4戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基以及1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。 
术语“环烷基”表示含有3至10个碳的单环的、饱和烃基团，例如，但不限于，环丙基、环戊基和环己基； 
术语“C6-C14芳基”表示含有6至14个碳原子的单环或多环的芳烃基团，例如，但不限于，苯基、萘基、蒽基等。 
术语“C3-C10环烷基C1-C10烷基”表示被C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基部分，例如，但不限于，环丙基甲基。 
术语“C6-C14芳基C1-C10烷基”表示被一个或多个C6-C14芳基部分取代的C1-C10烷基部分，例如，但不限于，苄基、苯乙基等。 
术语“杂环基”表示三元至十元的单环或二环基团，所述基团可以是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的或为芳香的，并且可以被至少一个或多个相同或不同的选自氮、硫或氧的原子间杂，但其中两个氧原子不能直接相邻并且环上至少有一个碳原子。例如，但不限于，含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至15元饱和或部分不饱和的杂环：单、双或三环的杂环，其中除了碳环成员之外，含有1 至3个氮原子和/或1个氧或硫原子或1个或2个氧和/或硫原子；如果环中含有多个氧原子，它们不直接毗邻；例如(但不限于)环氧乙烷基、氮丙啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异五元杂环烷基、4-异五元杂环烷基、5-异五元杂环烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-五元杂环烷基、4-五元杂环烷基、5-五元杂环烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷-3-基、1，2，4-噁二唑烷-5-基、1，2，4-噻二唑烷-3-基、1，2，4-噻二唑烷-5-基、1，2，4-三唑烷-3-基、1，3，4-噁二唑烷-2-基、1，3，4-噻二唑烷-2-基、1，3，4-三唑烷-2-基、2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，4-二氢呋喃-2-基、2，4-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，4-二氢噻吩-2-基、2，4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异五元杂环啉-3-基、3-异五元杂环啉-3-基、4-异五元杂环啉-3-基、2-异五元杂环啉-4-基、3-异五元杂环啉-4-基、4-异五元杂环啉-4-基、2-异五元杂环啉-5-基、3-异五元杂环啉-5-基、4-异五元杂环啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2，3-二氢吡唑-1-基、2，3-二氢吡唑-2-基、2，3-二氢吡唑-3-基、2，3-二氢吡唑-4-基、2，3-二氢吡唑-5-基、3，4-二氢吡唑-1-基、3，4-二氢吡唑-3-基、3，4-二氢吡唑-4-基、3，4-二氢吡唑-5-基、4，5-二氢吡唑-1-基、4，5-二氢吡唑-3-基、4，5-二氢吡唑-4-基、4，5-二氢吡唑-5-基、2，3-二氢五元杂环-2-基、2，3-二氢五元杂环-3-基、2，3-二氢五元杂环-4-基、2，3-二氢五元杂环-5-基、3，4-二氢五元杂环-2-基、3，4-二氢五元杂环-3-基、3，4-二氢五元杂环-4-基、3，4-二氢五元杂环-5-基、3，4-二氢五元杂环-2-基、3，4-二氢五元杂环-3-基、3，4-二氢五元杂环-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1，3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1，3，5-六氢三嗪-2-基以及1，2，4-六氢三嗪-3-基。 
术语“杂芳基”表示具有只限于芳香杂环体系的杂环基定义的取代基团。例如，但不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异五元杂环基、4-异五元杂环基、5-异五元杂环基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-五元杂环基、4-五元杂环基、5-五元杂环基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基以及1，3，4-三唑-2-基、1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基以及1，3，4-三唑-1-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基以及1，2，4，5-四嗪-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-1-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吲唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-7-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1，3-苯并噻唑-4-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1，3-苯并噻唑-7-基、1，3-苯并五元杂环-2-基、1，3-苯并五元杂环-4-基、1，3-苯并五元杂环-5-基、1，3-苯并五元杂环-6-基以及1，3-苯并五元杂环-7-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、以及异喹啉-8-基。 
术语“杂环基C1-C10烷基”表示被杂环基部分取代的C1-C10烷基部分，例如，但不限于，四氢吡喃基甲基等。 
术语“杂芳基C1-C10烷基”表示被杂芳基部分取代的C1-C10烷基部分，例如，但不限于，五元杂环基甲基、吡啶基乙基等。 
其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环原子团和(杂环原子团)氧基。具体实例包括氟甲基、羟乙基、2，3一二羟基乙基、(2-或3-呋喃基)甲基、环丙基甲基、苄氧基乙基、(3-吡啶基)甲基、(2-，或3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)乙基、羟丙基、氨基环己基、2-二甲氨基丁基、甲氧基甲基、N-吡啶基乙基、二乙氨基乙基和环丁基甲基。 
取代的烃原子团的更一般形式包括羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基环烷基、羟基芳基和相应的前缀氨基-、卤代-(例如氟-、氯-或溴-)、硝基-、烷基-、苯基-、环烷基-等形式，或取代基的组合。因此按照式(I)，取代的烷基包括羟基烷基、氨基烷基、硝基烷基、卤代烷基、烷基烷基(支链烷基，例如甲基戊基)、(环烷基)烷基、苯基烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、(杂坏原子团)烷基和(杂环原子团)氧基烷基。 
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。不饱和的烯基或炔基可以分别具有一个或多个双键或参键，或其混合物；不饱 和基团可以是直链或支链的，并且它们可以如上烷基和全部公开内容所述被取代。 
B、化合物 
在本发明的一些实施方案中，提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。 
Figure BDA00002447285500051
上述通式化合物(I)及下述优选的式(I)化合物优选如下取代基或基团： 
X1选自CRG，CHRG，CH2，O，S，N或NRG； 
X1优选自O、S、N或NRG； 
X1更加优选自O、S或NRG； 
X2选自CRG，CHRG，CH2，O，S，N或NRG； 
X2更加选自CRG、O、S或N； 
X2特别优选CRG或N； 
X3选自CRG，CHRG，CH2，O，S，N或NRG； 
X3更加选自O、S、N或NRG； 
X3特别优选N或NRG； 
X3尤其优选N； 
RG优选自氢、C1-C4烷基、苯基、C3-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基； 
RG更加选自氢、C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C6环烷基； 
RG特别优选自氢、C1-C4烷基； 
RG尤其优选自氢、甲基、乙基、异丙基； 
R1优选氢、卤素、-CN、甲基、-CF3、-OCF3、-SCH3； 
R1更加优选氢、卤素、甲基、-CF3； 
R1特别优选卤素、甲基； 
R1尤其优选氟、氯、甲基； 
R2优选自氢、卤素、-CN、C1-C10烷基、-CF3、-OCF3、-OC1-C10烷基、-S(O)mC1-10烷基； 
R2更加优选自卤素、-CN、C1-C10烷基、-CF3、-OCF3、-OC1-C6烷基、-S(O)mC1-6烷基； 
R2特别优选自卤素、C1-C10烷基、-CF3、-OCF3、-OC1-C6烷基、-S(O)mC1-6烷基； 
R2尤其优选自溴、碘、甲基、-CF3、-OCH3、-OCF3、-SCH3、-SCF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3； 
R3选自选自氢、卤素、-CN、甲基、-CF3； 
R3选自选自氢、卤素、甲基； 
R3选自选自卤素、甲基； 
R3选自选自氢、氟、氯、甲基； 
W优选为R4； 
R4优选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基； 
R4更加优选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基； 
R4特别优选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基； 
R4尤其优选自乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基-2-羟基乙基、2-甲基-3-羟基丙基和1-(2，3-羟基丙基)环丙基； 
其中任意基团均可各自独立地被A基团取代； 
Q优选为-(CH2)n-Ar； 
Ar优选自C5-C12芳香基或五元至十二元杂环芳香基， 
Ar更加选自苯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基； 
其中Ar可被一个或多个B基团取代； 
n优选为0，1，2； 
n更加优选为0，1； 
n特别优选为0； 
A优选自卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C4烷基； 
A更加优选自卤素，羟基； 
A特别优选为氟、羟基； 
B优选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORB1、-SRB2、-NRB3RB4、-NRB5CORB6、-NRB7COORB8、-NRB9CONRB10RB11、-NRB12CONRB13ORB14、-NRB15SO2RB16、-SO2RB17、-SO2NRB18RB19、-COORB22、-CONRB23RB24、-NRB25SO2NRB26RB27、-NRB28SO2NRB29CONRB30RB31、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃； 
B更加优选自-ORB1、-SRB2、-NRB3RB4、-NRB5CORB6、-NRB7COORB8、-NRB9CONRB10RB11、-NRB12CONRB13ORB14、-NRB15SO2RB16、-SO2RB17、-SO2NRB18RB19、-COORB22、-CONRB23RB24、-NRB25SO2NRB26RB27、-NRB28SO2NRB29CONRB30RB31、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃； 
B特别优选自-ORB1、-SRB2、-NRB3RB4、-NRB5CORB6、-NRB7COORB8、-NRB9CONRB10RB11、-NRB12CONRB13ORB14、-NRB15SO2RB16、-SO2RB17、-SO2NRB18RB19、-COORB22、-CONRB23RB24、-NRB25SO2NRB26RB27、-NRB28SO2NRB29CONRB30RB31； 
B尤其优选为-NHCORB6，其中RB6选自氢、C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基； 
上述通式(I)化合物和优选的式(I)化合物中的各基团可彼此组合，即，包括所述通式(I)化合物中非优选的，及不同优选级别的取代基和基团之间的组合。以上各种组合方式既适用于最终产物，并因此也适用于前体和中间体。 
本发明优选包含上述优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。 
本发明更优选包含上述更优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。 
本发明特别优选包含上述特别优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。 
本发明尤其优选包含上述尤其优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。 
在一个优选的实验方案中可以提出下列化合物： 
Figure BDA00002447285500061
在一个具体的优选实施方案中，式(I-1′)、式(I-2)、式(I-3)和式(I-4)中的基团R1、R2和R3具有下表1中的定义，并且W可选自以下基团： 
Figure BDA00002447285500062
Q可选自以下基团： 
Figure BDA00002447285500063
其中B选自： 
表1.R1、R2和R3的定义 
R1 R2 R3 R1 R2 R3 R1 R2 R3
F Br F F Br Me F Br H
F I F F I Me F I H
F SMe F F SMe Me F SMe H
F OCF3 F F OCF3 Me F OCF3 H
F CF3 F F CF3 Me F CF3 H
Cl Br F Cl Br Me Cl Br H
Cl I F Cl I Me Cl I H
Cl SMe F Cl SMe Me Cl SMe H
Cl OCF3 F Cl OCF3 Me Cl OCF3 H
Cl CF3 F Cl CF3 Me Cl CF3 H
Me Br F Me Br Me Me Br H
Me I F Me I Me Me I H
Me SMe F Me SMe Me Me SMe H
Me OCF3 F Me OCF3 Me Me OCF3 H
Me CF3 F Me CF3 Me Me CF3 H
C、合成 
有机反应中常用的合适溶剂均可在以下本发明制备方法的各步反应中使用，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、脂肪族和芳香族的、任选的醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲 醚、四氢呋喃和二噁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N，N-二甲基丙撑脲(DMPU)等。 
合成路线(一)
式(I-1)化合物按照以下路线合成： 
Figure BDA00002447285500081
反应1：
式(I-1-2)化合物可通过在硝化剂的存在下，在常用的合适溶剂中使式(I-1-1)的化合物通过硝化反应得到。 
所述硝化试剂为常用于此目的的硝化试剂，例如，但不限于浓硝酸，五氧化二氮、硝酸铁水合物和硝酸脲等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示。 
反应2：
式(I-1-3)化合物可通过使式(I-1-2)化合物，在常用的合适溶剂中，在酸或者碱的存在下，与结构式为R12OH的醇或结构式为R12X(X优选溴)的卤化物反应而制备。 
当使用结构式为R12OH的醇时，所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于硫酸，对甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸吡啶盐、三氟乙酸等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选苄醇，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等。 
当使用结构式为R12X的卤化物时，所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺。 
反应3：
Figure BDA00002447285500091
式(I-1-4)化合物可由式(I-1-3)的化合物通过取代反应制备。 
所述胺化试剂为常用于此目的的胺化试剂，例如，但不限于氨气、氨水、氨气的有机溶液等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选水、四氢呋喃。 
反应4：
Figure BDA00002447285500092
式(I-1-5)化合物可通过在催化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-1-4)化合物氢化而制备。 
所述氢化催化剂为常用于此目的的催化剂，例如，但不限于钯碳、氢氧化吧、铂、镍、氯化亚锡、铁粉/氯化铵等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，乙醇、四氢呋喃。 
反应5：
Figure BDA00002447285500093
式(I-1-6)化合物可通过在合适的酸和原甲酸三(C1-C6-烷基)酯的存在下，任选地在常用的合适溶剂中，使式(I-1-5)化合物环化而制备。 
所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、甲磺酸，苯甲磺酸等。 
所述原甲酸三(C1-C6-烷基)酯，例如，但不限于原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。 
反应6：
Figure BDA00002447285500094
式(I-1-7)化合物可通过使式(I-1-6)化合物在碱存在下，在常用的合适溶剂中，与RGX(X优选代表溴)反应而制备。 
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮等。 
反应7：
Figure BDA00002447285500095
式(I-1-8)化合物可通过使式(I-1-7)化合物在碱存在下，在常用的合适溶剂中，与R13X(X代表氯、溴)反应而制备。 
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。 
RG为常用于此目的的保护基，例如，但不限于叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮等。 
反应8：
Figure BDA00002447285500101
式(I-1-9)化合物可通过使式(I-1-8)化合物在碱存在下，在常用的合适溶剂中，与R14X(X代表氯、溴)反应而制备。 
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。 
R14为常用于此目的的保护基，例如，但不限于苄基、烯丙基等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮等。 
反应9：
Figure BDA00002447285500102
式(I-1-10)化合物可通过在硝化剂的存在下，在常用的合适溶剂中使式(I-1-9)的化合物通过硝化反应得到。 
所述硝化试剂为常用于此目的的硝化试剂，例如，但不限于浓硝酸，五氧化二氮、硝酸铁水合物和硝酸脲等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示。 
反应10：
Figure BDA00002447285500103
式(I-1-11)化合物可通过在催化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-1-10)化合物氢化而制备。 
所述氢化催化剂为常用于此目的的催化剂，例如，但不限于钯碳、氢氧化吧、铂、镍、氯化亚锡、铁粉/氯化铵等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，乙醇、四氢呋喃。 
反应11：
Figure BDA00002447285500104
当Q为取代苯基时，式(I-1-12)化合物可通过式(I-1-11)化合物在钯催化化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，在合适的磷配体存在下与合适的芳香碘代或溴代化合物QX反应制备。 
所述磷配体，例如，但不限于三苯基磷、BINAP、DPPF、XANTPHOS等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氧六环、DMF、甲苯等。 
反应12：
Figure BDA00002447285500105
式(I-1-13)中间体可通过使式(I-1-12)化合物在脱保护试剂的存在下，在常用的合适溶剂中，脱保护而制备。 
所述脱保护试剂根据保护基R12的不同可例如选用碱水解、钯碳催化氢化、路易斯酸、四烷基氟化胺等试剂。 
所述碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。 
所述路易斯酸包括但不限于三氯化铝、三氟化硼、三溴化硼。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺。 
反应13：
Figure BDA00002447285500111
式(I-1-14)化合物可通过在偶联剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-1-13)的中间体与结构式为W-NH2的胺反应而制备。 
所述偶联剂为常用于此目的的偶联剂，例如，但不限于1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。 
反应14：
式(I-1-15)化合物可以通过式(I-1-14)化合物在偶联剂存在的条件下环合制备。 
所述偶联剂，例如，但不限于光气、三光气、碳酸二(C1-C6烷基)酯、羰基二咪唑等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、氯仿等。 
反应15：
式(I-1-16)化合物可以由式(I-1-15)化合物在脱保护试剂的存在下去保护制备。 
所述脱保护试剂，例如，但不限于盐酸、三氟醋酸、Pd/C，Pd(Ph3P)4，Pd2(dba)3。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环等。 
反应16：
Figure BDA00002447285500114
式(I-1-17)化合物可通过在钯催化化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，在合适的膦配体存在下与合适取代碘苯或溴苯反应制备。 
所述膦配体，例如，但不限于三苯基膦、BINAP、DPPF、XANTPHOS等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氧六环、DMF、甲苯等。 
反应17：
Figure BDA00002447285500121
其中R2为卤素时的式(I-1)化合物可通过在卤化剂的存在下，在酸的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-1-17)化合物反应而制备。 
所述卤化剂是常用于此目的的卤化剂，例如，但不限于NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，NIS(N-碘代丁二酰亚胺)，NCS(N-氯代丁二酰亚胺)等。 
所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷，三氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺。 
合成路线(二)
式(I-2)化合物按照以下路线合成： 
Figure BDA00002447285500122
反应1：
Figure BDA00002447285500123
式(I-2-2)化合物可通过使式(I-2-1)化合物在碱存在下，在常用的合适溶剂中，与R15X(X优选代表溴)反应而制备。 
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮等。 
反应2：
Figure BDA00002447285500124
式(I-2-3)化合物可通过使式(I-2-2)化合物在强碱存在下，在常用的合适溶剂中与CO2反应而制备。 
所述的强碱为常用于此目的的强碱，例如，但不限于二异丙基胺锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃。 
反应3：
式(I-2-4)化合物可通过在硝化剂的存在下，在常用的合适溶剂中使式(I-2-3)的化合物通过硝化反应得到。 
所述硝化试剂为常用于此目的的硝化试剂，例如，但不限于浓硝酸，五氧化二氮、硝酸铁水合物和硝酸脲等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示。 
反应4：
Figure BDA00002447285500132
式(I-2-5)化合物可通过在常用的合适溶剂中，使式(I-2-4)化合物在强碱的存在下，与下式的化合物反应而制备。 
Figure BDA00002447285500133
所述的强碱为常用于此目的的强碱，例如，但不限于二异丙基胺锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃。 
反应5：
Figure BDA00002447285500134
式(I-2-6)化合物可通过使式(I-2-5)化合物，在常用的合适溶剂中，在酸或者碱的存在下，与结构式为R12OH的醇或结构式为R12X(X优选溴)的卤化物反应而制备。 
当使用结构式为R12OH的醇时，所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于硫酸，对甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸吡啶盐、三氟乙酸等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选苄醇，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等。 
当使用结构式为R12X的卤化物时，所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺。 
反应6：
Figure BDA00002447285500135
式(I-2-7)化合物可通过，在常用的合适溶剂中，使式(I-2-6)化合物与叠氮化物反应而制备。 
所述叠氮化物为常用于此目的的叠氮化物，优选碱金属叠氮化物，例如，但不限于叠氮化钠、叠氮化钾等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺。 
反应7：
Figure BDA00002447285500136
式(I-2-8)化合物可通过在催化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-2-7)化合物还原而制备。 
所述还原催化剂为常用于此目的的催化剂，例如，但不限于钯碳、铂、镍、三苯基磷、三正丁基磷等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，乙醇、四氢呋喃、甲苯乙醚、水等。 
反应8：
Figure BDA00002447285500141
式（I-2-9)化合物可通过在催化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式（I-2-8）化合物氢化而制备。 
所述氢化催化剂为常用于此目的的催化剂，例如，但不限于钯碳、铂、镍、三甲基碘硅烷等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，乙醇、四氢呋喃。 
反应9：
Figure BDA00002447285500142
其中RG为氢的式(I-2-10)化合物可通过在合适的酸和原甲酸三(C1-C6-烷基)酯的存在下，任选地在常用的合适溶剂中，使式(I-2-9)化合物环化而制备。 
所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、甲磺酸，苯甲磺酸等。 
所述原甲酸三(C1-C6-烷基)酯，例如，但不限于原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。 
其中RG不为氢的式(I-2-10)化合物可通过在催化剂的存在下，任选地在常用的合适溶剂中，使式(I-2-9)化合物与RGCOOH的取代羧酸环化而制备。 
所述催化剂为常用于此目的的催化剂，例如，但不限于多聚磷酸。 
反应10：
Figure BDA00002447285500143
其中R2为卤素时的式(I-2-11)化合物可通过在卤化剂的存在下，在酸的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-2-10)化合物反应而制备。 
所述卤化剂是常用于此目的的卤化剂，例如，但不限于NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，NIS(N-碘代丁二酰亚胺)，NCSN-氯代丁二酰亚胺)等。 
所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷，三氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺。 
反应11：
Figure BDA00002447285500144
式(I-2-12)化合物可通过在偶联剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-2-11)的中间体与结构式为W-NH2的羟胺反应而制备。 
所述偶联剂为常用于此目的的偶联剂，例如，但不限于1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。 
反应12：
Figure BDA00002447285500145
式(I-2-13)化合物可通过在催化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-2-12)化合物氢化而制备。 
所述氢化催化剂为常用于此目的的催化剂，例如，但不限于钯碳、氢氧化吧、铂、镍、氯化亚锡、铁粉/氯化铵等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，乙醇、四氢呋喃。 
反应13：
Figure BDA00002447285500151
当Q为取代苯基时，式(I-2-14)化合物可通过在钯催化化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，在合适的磷配体存在下与合适的芳香碘代或溴代化合物QX反应制备。 
所述磷配体，例如，但不限于三苯基磷、BINAP、DPPF、XANTPHOS等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氧六环、DMF、甲苯等。 
反应14：
Figure BDA00002447285500152
式(I-2)化合物可以通过式(I-2-14)化合物在偶联剂存在的条件下环合制备。 
所述偶联剂，例如，但不限于光气、三光气、碳酸二(C1-C6烷基)酯、羰基二咪唑等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、氯仿等。 
合成路线(三)
式(I-3)化合物按照以下路线合成： 
Figure BDA00002447285500153
反应1：
Figure BDA00002447285500154
式(I-3-2)化合物可通过在硝化剂的存在下，在常用的合适溶剂中使式(I-3-1)的化合物通过硝化反应得到。 
所述硝化试剂为常用于此目的的硝化试剂，例如，但不限于浓硝酸，五氧化二氮、硝酸铁水合物和硝酸脲等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示。 
反应2：
Figure BDA00002447285500161
式(I-3-3)化合物可通过在常用的合适溶剂中，使式(I-3-2)化合物在强碱的存在下，与下式的化合物反应而制备。 
Figure BDA00002447285500162
所述的强碱为常用于此目的的强碱，例如，但不限于二异丙基胺锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃。 
反应3：
Figure BDA00002447285500163
式(I-3-4)化合物可通过使式(I-3-3)化合物，在常用的合适溶剂中，任选地在催化剂的存在下，与结构式为R12OH的醇或结构式为R12X的卤代物反应而制备。 
所述催化剂为常用于此目的的催化剂，例如根据反应底物的不同可选择不同的催化剂，例如二氯亚砜；硫酸；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选醇类溶剂如甲醇，乙醇、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。 
反应4：
Figure BDA00002447285500164
式(I-3-5)化合物可以通过使式(I-3-4)化合物在碱和膦配体的存在下，在常用的合适溶剂中，在催化剂存在下，与结构式为R16SH的硫醇反应而制备。 
所述碱为常用于此目的的碱，包括脂环胺、芳香胺等有机碱，例如，但不限于N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、DBU、叔丁胺、环丙胺、二正丁胺、二异丙胺、1，2-二甲基丙胺等；无机碱：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。优选N，N-二异丙基乙胺 
所述催化剂为常用于此目的的催化剂，优选钯催化剂，例如，但不限于三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、醋酸钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)醋酸钯(Ⅱ)等。优选三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。 
所述膦配体为常用于此目的的膦配体，例如，但不限于4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、三叔丁基膦、三-对-甲苯基膦、三(4-氯苯基)膦、三异丙基膦、三(2，6-二甲氧基苯基)膦、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁等。优选4，5-双二苯基膦-9，9二甲基氧杂蒽。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选1，4-二氧六环。 
反应5：
Figure BDA00002447285500165
式(I-3-6)化合物可通过，在常用的合适溶剂中，使式(I-3-5)化合物与叠氮化物反应而制备。 
所述叠氮化物为常用于此目的的叠氮化物，优选碱金属叠氮化物，例如，但不限于叠氮化钠、叠氮化钾等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺。 
反应6：
Figure BDA00002447285500171
式(I-3-7)化合物可通过在催化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-3-6)化合物还原而制备。 
所述还原催化剂为常用于此目的的催化剂，例如，但不限于钯碳、铂、镍、三苯基磷、三正丁基磷等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，乙醇、四氢呋喃、甲苯乙醚、水等。 
反应7：
Figure BDA00002447285500172
式(I-3-8)化合物可通过使式(I-3-7)化合物在脱保护试剂的存在下，在常用的合适溶剂中反应而制备。 
所述脱保护试剂根据保护基R16的不同可例如选用酸水解、钯碳催化氢化、路易斯酸、四烷基氟化胺等试剂。 
所述酸包括但不限于三氟乙酸。 
所述路易斯酸包括但不限于三氟化硼、三溴化硼。 
其他脱保护试剂包括例如氧化性脱保护试剂，包括但不限于硝酸铈铵、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。 
本反应优选与氧化性脱保护试剂二氯二氰基苯醌反应制备。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷，氯仿、甲醇、乙醇。 
反应8：
Figure BDA00002447285500173
式(I-3-9)化合物可通过在还原剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-3-8)化合物发生还原反应而制备。 
所述还原剂是常用于此目的的还原剂，例如，但不限于硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、锌粉、铁粉等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃和甲醇的混合溶液。 
反应9：
Figure BDA00002447285500174
其中RG为氢的式(I-3-10)化合物可通过在合适的酸和原甲酸三(C1-C6-烷基)酯的存在下，任选地在常用的合适溶剂中，使式(I-3-9)化合物环化而制备。 
所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、甲磺酸、苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸等。 
所述原甲酸三(C1-C6-烷基)酯包括例如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺。 
其中RG不为氢的式(I-3-10)化合物可通过在催化剂的存在下，任选地在常用的合适溶剂中，使式(I-3-9)化合物与RGCOOH的取代羧酸或RGC(OMe)3或RGC(OEt)3环化而制备。 
所述催化剂为常用于此目的的催化剂，例如，但不限于多聚磷酸。 
反应10：
Figure BDA00002447285500181
其中R2为卤素的式(I-3-11)化合物可通过在卤化剂的存在下，在酸的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-3-10)化合物反应而制备。 
所述卤化剂是常用于此目的的卤化剂，例如，但不限于NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二亚胺)，NIS(N-碘代丁二酰亚胺)等。 
所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷，三氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺。 
反应11：
Figure BDA00002447285500182
式(I-3-12)中间体可通过使式(I-3-11)化合物在脱保护试剂的存在下，在常用的合适溶剂中，脱保护而制备。 
所述脱保护试剂根据保护基R12的不同可例如选用碱水解、钯碳催化氢化、路易斯酸、四烷基氟化胺等试剂。 
所述碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。 
所述路易斯酸包括但不限于三氯化铝、三氟化硼、三溴化硼。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺。 
反应12:
Figure BDA00002447285500183
式(I-3-13)化合物可通过在偶联剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-3-12)的中间体与结构式为W-NH2的羟胺反应而制备。 
所述偶联剂为常用于此目的的偶联剂，例如，但不限于1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。 
反应13：
式(I-3-13)化合物可通过在催化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-3-14)化合物氢化而制备。 
所述氢化催化剂为常用于此目的的催化剂，例如，但不限于钯碳、氢氧化吧、铂、镍、氯化亚锡、铁粉/氯化铵等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，乙醇、四氢呋喃。 
反应14：
Figure BDA00002447285500191
当Q为取代苯基时，式(I-3-15)化合物可通过式(I-3-14)在钯催化化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，在合适的磷配体存在下与合适的芳香碘代或溴代化合物QX反应制备。 
所述磷配体，例如，但不限于三苯基磷、BINAP、DPPF、XANTPHOS等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氧六环、DMF、甲苯等。 
反应15：
Figure BDA00002447285500192
式(I-3)化合物可以通过式(I-3-15)化合物在偶联剂存在的条件下环合制备。 
所述偶联剂，例如，但不限于光气、三光气、碳酸二(C1-C6烷基)酯、羰基二咪唑等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、氯仿等。 
合成路线(四)
式(I-4)化合物按照以下路线合成： 
Figure BDA00002447285500193
反应1：
式(I-4-1)化合物可通过在诸如无机酸和亚硝酸碱金属盐等重氮化试剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-3-7)化合物环化而制备。 
所述无机酸为常用于此目的的无机酸，例如，但不限于盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等。 
所述亚硝酸碱金属盐为常用于此目的的亚硝酸碱金属盐，例如，但不限于亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铯等。 
常用的合适溶剂优选有机酸，例如，但不限于乙酸，甲酸等。 
反应2：
Figure BDA00002447285500201
其中R2为卤素的式(I-4-2)化合物可通过在卤化剂的存在下，在酸的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-4-1)化合物反应而制备。 
所述卤化剂是常用于此目的的卤化剂，例如，但不限于NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，NIS(N-碘代丁二酰亚胺)等。 
所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷，三氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺。 
反应3：
Figure BDA00002447285500202
式(I-4-3)中间体可通过使式(I-4-2)化合物在脱保护试剂的存在下，在常用的合适溶剂中，脱保护而制备。 
所述脱保护试剂根据保护基R12的不同可例如选用碱水解、钯碳催化氢化、路易斯酸、四烷基氟化胺等试剂。 
所述碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。 
所述路易斯酸包括但不限于三氯化铝、三氟化硼、三溴化硼。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺。 
反应4：
式(I-4-4)化合物可通过在偶联剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-4-3)的中间体与结构式为W-NH2的羟胺反应而制备。 
所述偶联剂为常用于此目的的偶联剂，例如，但不限于1-羟基苯并三唑(HOBt）、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。 
反应5：
式(I-4-5)化合物可通过在催化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(I-4-4)化合物氢化而制备。 
所述氢化催化剂为常用于此目的的催化剂，例如，但不限于钯碳、氢氧化吧、铂、镍、氯化亚锡、铁粉/氯化铵等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选甲醇，乙醇、四氢呋喃。 
反应6：
Figure BDA00002447285500211
当Q为取代苯基时，式(I-4-6)化合物可通过式(I-4-5)在钯催化化剂的存在下，在常用的合适溶剂中，在合适的磷配体存在下与合适的芳香碘代或溴代化合物QX反应制备。 
所述磷配体，例如，但不限于三苯基磷、BINAP、DPPF、XANTPHOS等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氧六环、DMF、甲苯等。 
反应7：
Figure BDA00002447285500212
式(I-4)化合物可以通过式(I-4-6)化合物在偶联剂存在的条件下环合制备。 
所述偶联剂，例如，但不限于光气、三光气、碳酸二(C1-C6烷基)酯、羰基二咪唑等。 
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、氯仿等。 
D、用途 
本发明的化合物可用于治疗以下疾病，例如：肿瘤(tumor)，例如：血管瘤(hemangioma)、胶质瘤(glioma)、黑色素瘤(melanoma)、Kaposi’s肉瘤(sarcoma)和卵巢癌(ovarian cancer)、乳腺癌(breastcancer)、肺癌(lung cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、结肠癌(colon cancer)、乳腺癌(breast cancer)和其它肠胃癌等等；慢性炎症性疾病(chronic inflammatory disease)，例如类风湿关节炎(rheumatoid arthrits)、与哺乳动物的血管发生(vasculogenesis)或血管再生术(angiogenesis)相关的疾病；动脉粥样硬化(atherosclerosis)、炎症性肠道疾病(inflammatory bowel disease)；皮肤病，例如银屑病(psoriasis)、excema和硬皮病(sceroderma)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、早产儿视网膜病变(retnopathy of prematurity)、年龄相关性黄斑变性(age-ralated macular degeneration)；与慢性疼痛相关的疾病，包括神经痛以及由MEK级联调制的疾病，例如术后疼痛、假性肢痛(phantom limb pain)、烧伤疼痛(burn pain)、痛风(gout)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、急性肝痛(acute herpetic)和肝后疼痛(postherpetic pain)、灼痛(causalgia)、糖尿病性神经病(diabetic neuropathy)、plexus avulsion、神经瘤(neuroma)、血管炎(vasculitis)、挤压伤(crush injury)、缢伤(constriction injury)、组织损伤(tissue injury)、术后疼痛(post-surgical pain)、关节痛(arthritis pan)或截肢(limb amputation)痛等。 
1.剂量 
本领域技术人员将根据已知的方法确定用于患者的剂量，并考虑年龄、体重、健康状况、治疗的疾病类型和其他药物的存在等因素。一般而言，有效量为每天0.1至1000mg/kg体重，优选每天1至300mg/kg体重。对于正常体重的成年受试者而言，日剂量通常为10至2500毫克。市售可得的100mg、200mg、300mg或400mg的制剂可根据公开的方法给药。 
2.制剂 
本发明的化合物可通过任何合适的给药途径给药，包括系统性给药和局部给药。系统性给药包括：口服、肠胃外给药、透皮给药或直肠给药；或吸入给药。肠胃外给药表示除肠内给药或透皮给药以外的给药途径，并且通常通过注射或输注而给药。肠胃外给药包括静脉内给药、肌内给药、和皮下注射或输注。局部给药包括施用于皮肤以及眼内给药、眼部给药、阴道内给药和鼻内给药。 
可将本发明的化合物和一种或多种药用可接受的赋形剂配制成适于通过所需的给药途径对患者给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、丸剂、含片、粉剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、溶液剂、乳剂和袋装剂(sachet)等。 
合适的药用可接受的赋形剂将根据所选的具体剂型改变而改变。它们包括粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、调味剂、味道掩蔽剂、抗结块剂、稀释剂、螯合剂、增塑剂、粘度调节剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、乳化剂和缓冲剂。 
本发明的药用组合物用本领域技术人员已知的技术和方法制备。 
合成实施例
实施例1： 
Figure BDA00002447285500221
步骤1： 
将2，3，4-三氟苯酚(13.64g，92.10mmol)溶解于丙酮(300ml)中，然后加入碳酸钠(19.50g，183.96mmol)，搅拌下将碘甲烷(14.37g，101.21mmol)滴加至混合液中，50°C加热回流反应24小时，反应结束后，冷却至室温，将丙酮减压蒸除，加水(300ml)溶解，乙酸乙酯萃取(100mlx2)，合并有机相，依次用5%氢氧化钠溶液(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色固体(13.54g，90.7%)。 
步骤2： 
将二异丙胺(10.14g，100.20mmol)溶解于无水四氢呋喃(100ml)中，氮气保护，降温至-78℃，然后滴加正丁基锂(40.08ml，2.5M正己烷溶液，100.20mmol)，78℃下搅拌反应1小时，再滴加1-甲氧基-2，3，4-三氟苯(13.54g，83.50mmol)的无水四氢呋喃(120ml)溶液，滴加完毕，反应液在-78℃下搅拌反应1小时，然后将反应液减压抽至装有干冰的反应瓶中，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，反应液用10%HCl淬灭，并调节pH至1-2，乙酸乙酯萃取(100mlx3)，合并有机相，依次用水(100ml)及饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体(17.19g，82.0%)。 
步骤3： 
用冰盐浴将浓硝酸(20mL)冷却至-20°C，搅拌下缓慢向其中注入浓硫酸，待两种酸混合均匀后向其中加入5-甲氧基-2，3，4-三氟苯甲酸(17.19g，68.47mmol)。加毕升至60°C反应12h。TLC监测至原料大部分消失后，将反应液缓缓注入冰水中，析出的固体用水洗涤5次，重结晶得到2，3，4-三氟-5-甲氧基-6-硝基苯甲酸(15.8g，92%)。 
步骤4： 
在-78℃下将邻氟苯胺(15.23g，137.00mmol)和2，3，4-三氟-5-甲氧基6-硝基苯甲酸(17.2g，68.50mmol)溶于四氢呋喃中(120ml)，氮气保护下滴加六甲基二硅基胺基锂(205.5ml，1M四氢呋喃溶液，205.50mmol)，滴加完毕，反应液逐渐升至室温，搅拌反应过夜。反应液加水(100ml)淬灭，并用10%盐酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并有机相，依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体(17.58g，75.0%)。 
步骤5： 
将-3，4-二氟-5-甲氧基-6-硝基-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸(17.58g，51.38mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，然后搅拌下加入碳酸氢钾(6.16g，61.62mmol)和苄基溴(6.2ml，51.41mmol)。室温下搅拌反应5小时，反应结束后，加水(300ml)，乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并有机相，有机相依次用水(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1，V/V)，得白色固体(19.98g，90.0%)。 
步骤6： 
将化合物(I-2a)(19.98g，46.22mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(150ml)中，然后加入叠氮化钠固体(3.61g，55.46mmol)，反应混合物在90℃搅拌反应3小时。反应结束后，反应液用水(300ml)，乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并有机相，有机相依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1，V/V)，得淡黄色固体(13.68g，65.1%)。 
步骤7： 
将化合物(I-2b)(13.68g，30.04mmol)溶解在THF(100mL)中，然后向其中加入Ph3P(90.12mmol)和水(0.6mL，30.04mmol)。所得溶液在55°C加热70min，冷却至室温。蒸除溶剂，剩余的粗品通过柱层析纯化(CHCl3∶MeOH＝200∶1)得到化合物(I-2c)纯品(8.77g，68%)。 
步骤8： 
将化合物(I-2c)(8.77g，20.42mmol)溶解在无水CH2Cl2(75mL)中，整个装置抽真空，用N2置换三次。溶液冷却至-78°C，缓慢向其中滴加BBr3的无水CH2Cl2溶液，加完后整个反应液在-78°C继续反应1h，然后在N2保护下升至室温反应12h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用CH2Cl2萃取(50mL x3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，粗品经过柱层析得到产物(I-2d)(6.79g，80%)。 
步骤9： 
将化合物(I-2d)(11.24g，27.05mmol)溶解于原甲酸三甲酯(50ml)中，然后加入对甲苯磺酸(0.23g，1.35mmol)。反应液搅拌反应1小时，反应结束后，反应液加水(200ml)，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色产物(9.52g，82.7%)。 
步骤10： 
将化合物(I-2e)(8.34g，24.88mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，然后加入NIS(6.08g，26.37mmol)和三氟乙酸(1.0ml)，反应液在室温下搅拌反应5小时，反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x150ml)，合并有机相，有机相依次用水(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，V/V)，得到棕色固体(7.02g，61.2%)。 
步骤11： 
在室温下将化合物(I-2f)(553mg，1.20mmol)，溶于二氯甲烷(10ml)中，加入HOBt(254mg，1.63mmol)和EDCI(314mg，1.63mmol)，搅拌1小时后，再加入环丙胺(92.4mg，1.62mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(30mlx3)，有机相依次用水(30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，V/V)，得白色固体(449mg，74.8%)。 
步骤12： 
在三颈瓶中将化合物(I-2g)(11.5g，23mmol)和SnCl2.2H2O(25.95g，115mmol)溶于盐酸溶液(1∶1)(76.67mL，46mmol)，升至60°C加热12h。冷至室温后，转移至500mL烧杯中，加无水Na2CO3粉末搅拌，pH4-5时加乙酸乙酯(150mL)，无水Na2CO3调节pH6-7，分液，乙酸乙酯萃取(200mLx3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，粗品无须纯化直接进行下步反应。 
步骤13： 
将3-硝基碘苯(6.30g，25.3mmol)，化合物(I-2h)(10.81g，23mmol)，叔丁醇钠(3.32g，34.5mmol)，Pd2(dba)3(2.11g，2.3mmol)，和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(26.62g，46mmol)溶解在甲苯(500mL)中，溶液保持在80°C加热24小时。冷却至室温后，用乙醚(200mL)稀释，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯，40∶1)，得到纯品(8.98g，66%yield)。 
步骤14： 
室温下将化合物(I-2i)(8.98g15.19mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，冰浴下缓慢滴加氢化钠(0.8g33.41mmol)的四氢呋喃溶液中(100mL)。温度控制在零度。30分钟后，CDI(2.71g，16.71mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)滴加入上述反应液中。反应回室温过夜。反应倒是冰水中萃灭，二氯甲烷萃取(100mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到产品(7.97g，85%)。 
步骤15： 
在三颈瓶中加入化合物(I-2j)(14.20g，23mmol)，SnCl2·2H2O(25.95g，115mmol)，盐酸溶液(1∶1)(76.67mL，0.46mol)，升至60°C加热12h。冷至室温，转移至500mL烧杯中，加无水Na2CO3粉末搅拌，pH4-5时加150mL乙酸乙酯，无水Na2CO3调节pH6-7，分液，乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，粗品无须纯化直接进行下步反应。 
步骤16： 
在N2保护下将化合物(I-2k)(13.51g，23mmol)溶解在无水CH2Cl2(300mL)中，向其中加入Ac2O(2.82g，27.6mmol)，反应在室温搅拌，TLC监测。反应结束后用饱和Na2CO3溶液洗涤，有机相用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，粗品经柱层析得到产物(13.03g，90%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H，7.95(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.23-7.10(m，4H)，6.38(m，1H)，4.0(s，1H)，2.32(m，1H)，0.84-0.80(m，2H)，0.60-0.54(m，2H). 
实施例2： 
Figure BDA00002447285500241
步骤1： 
用冰盐浴将浓硝酸冷却至-20°C，搅拌下缓慢向其中注入浓硫酸，待两种酸混合均匀后向其中加入2，3，4-三氟-5-溴苯甲酸(22.95g，90mmol)，加毕升至60°C反应12h。TLC监测至原料大部分消失后，将反应液缓缓注入冰水中，析出的固体用水洗涤5次，重结晶得到所要的产物(24.24g，80.83mmol)。 
步骤2： 
在氮气保护下将邻氟苯胺(17.54g，157.80mmol)和5-溴-6-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸(23.66g，78.90mmol)溶于四氢呋喃中(120ml)，降温至-78℃，然后滴加六甲基二硅基胺基锂(236.7ml，1M四氢呋喃溶液，236.7mmol)，滴加完毕，反应液逐渐升至室温，搅拌反应过夜。反应液加水(100ml)淬灭，并用10%盐酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并有机相，依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体(27.40g，88.8%) 
步骤3： 
室温下将5-溴-6-硝基-3，4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸(27.40g，70.04mmol)溶于甲醇中(300ml)，然后逐滴滴加二氯亚砜(20ml)，85℃搅拌反应过夜。反应结束后，减压蒸除大部分甲醇溶液，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并有机相，有机相依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1，V/V)，得白色固体(25.11g，88.5%) 
步骤4： 
将5-溴-6-硝基-3，4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(22.33g，62.01mmol)溶解于无水1，4-二氧六环(200ml)中，加入N，N-二异丙基乙胺(16.03g，124.04mmol)，然后氮气保护下再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.84g，3.10mmol)、4，5-双二苯基磷-9，9-二甲基氧杂蒽(3.59g，6.20mmol)和对甲氧基苄硫醇(10.27g，65.11mmol)，反应混合物在氮气保护下100℃搅拌反应过夜。反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶性杂质，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液加水(300ml)稀释，乙酸乙酯萃取(3x100ml)。合并有机相，有机相依次用水(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1，V/V)得浅黄的固体(26.92g90.6%) 
步骤5： 
将化合物(I-3a)(22.11g，46.22mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(150ml)中，然后加入叠氮化钠固体(3.61g，55.46mmol)，反应混合物在90℃搅拌反应3小时。反应结束后，反应液用水(300ml)，乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并有机相，有机相依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1，V/V)，得淡黄色固体(15.09g65.1%)。 
步骤6： 
将化合物(I-3b)(15.09g30.04mmol)溶解在THF(100mL)中，然后向其中加入Ph3P(90.12mmol)和水(0.6mL，30.04mmol)。所得溶液在55°C加热70min，冷却至室温。蒸除溶剂，剩余的粗品通过柱层析纯化(CHCl3∶MeOH＝200∶1)得到化合物(I-3c)纯品(9.71g68%)。 
步骤7： 
室温下将化合物(I-3c)(21.5g，19.46g，45.21mmol)溶解于二氯甲烷(180ml)中，加入二氯二氰基苯醌(11.29g49.73mmol)，然后再加入水(20ml)，反应混合物在室温下搅拌反应10小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠(100ml)淬灭反应，二氯甲烷(3x100ml)萃取，合并有机相，有机相依次用水(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，V/V)，得到淡黄色固体(11.24g，35.1%)。 
步骤8： 
在室温将化合物(I-3d)(11.24g，15.86mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(100ml，V/V10∶1)中，然后1h内分批加入硼氢化钠(3.00g，79.29mmol)，室温下搅拌反应1小时，反应结束后，反应液用10%的HCl调节pH至1-2，二氯甲烷萃取(3x50ml)，合并有机相，有机相依次用水(50ml)，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品不经纯化直接进行下步反应。 
步骤9： 
将化合物(I-3e)溶解于原甲酸三甲酯(50ml)中，然后加入对甲苯磺酸(0.61g，3.17mmol)，液搅拌反应1小时。反应结束后，加水(100ml)，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗，干燥得淡黄色固体(8.64g，85.1%)。 
步骤10： 
将化合物(I-3f)(9.85g，26.97mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，然后加入NIS(6.68g，29.67mmol)和三氟乙酸(0.5ml)，反应液在室温下搅拌反应5小时。反应结束后，加水(150ml)，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗，干燥，得黄色固体(11.39g86.0%)。 
步骤11： 
将化合物(I-3g)(11.39g，23.17mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇(100ml，V/V4∶1)中，然后滴加LiOH(5M)水溶液9.3ml，室温搅拌反应2h。反应结束后，用10%HCl水溶液中和反应，乙酸乙酯萃取(3x50ml)，合并有机相，有机相依次用水(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产物(10.5g，95.0%)。 
步骤12： 
将化合物(I-3h)(572mg，1.20mmol)溶解二氯甲烷(10ml)中，加入HOBt(254mg，1.63mmol)和EDCI(314mg，1.63mmol)，搅拌1小时后，再加入环丙胺(92.5mg，1.62mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(30mlx3)，有机相依次用水(30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品不经纯化直接进行下步反应。 
步骤13： 
在三颈瓶中将化合物(I-3i)(11.87g，23mmol)和SnCl2·2H2O(25.95g，115mmol)溶于盐酸溶液(1∶1)(76.67mL，46mmol)，升至60°C加热12h。冷至室温后，转移至500mL烧杯中，加无水Na2CO3粉末搅拌，pH4-5时加乙酸乙酯(150mL)，无水Na2CO3调节pH6-7，分液，乙酸乙酯萃取(200mLx3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，粗品无须纯化直接进行下步反应。 
步骤14： 
将3-硝基碘苯(6.30g，25.3mmol)，化合物(I-3j)(11.18g，23mmol)，叔丁醇钠(3.32g，34.5mmol)，Pd2(dba)3(2.11g，2.3mmol)，和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(26.62g，46mmol)溶解在甲苯(500mL)中，溶液保持在80°C加热24小时。冷却至室温后，用乙醚(200mL)稀释，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯，40∶1)，得到纯品(9.22g，66%yield)。 
步骤15： 
室温下将化合物(I-3k)(9.22g，15.19mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，冰浴下缓慢滴加氢化钠(0.8g，33.41mmol)的四氢呋喃溶液中(100mL)。温度控制在零度。30分钟后，CDI(2.71g，16.71mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)滴加入上述反应液中。反应回室温过夜。反应倒是冰水中萃灭，二氯甲烷萃取(100mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到产品(8.18g85%)。 
步骤16： 
在三颈瓶中加入化合物(I-3l)(14.57g，23mmol)，SnCl2。2H2O(25.95g，115mmol)，盐酸溶液(1∶1)(76.67mL，0.46mol)，升至60°C加热12h。冷至室温，转移至500mL烧杯中，加无水Na2CO3粉末搅拌，pH4-5时加150mL乙酸乙酯，无水Na2CO3调节pH6-7，分液，乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，粗品无须纯化直接进行下步反应。 
步骤17： 
在N2保护下将化合物(I-3m)(13.88g，23mmol)溶解在无水CH2Cl2(300mL)中，向其中加入Ac2O(2.82g，27.6mmol)，反应在室温搅拌，TLC监测。反应结束后用饱和Na2CO3溶液洗涤，有机相用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，粗品经柱层析得到产物(13.36g，90%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.13(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.25-7.09(m，4H)，6.41(m，1H)，4.2(s，1H)，2.39(m，1H)，0.82-0.77(m，2H)，0.58-0.53(m，2H)。 
实施例3： 
Figure BDA00002447285500261
步骤1： 
将5-溴-6-硝基-3，4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(22.33g，62.01mmol)溶解于无水1，4-二氧六环(200ml)中，加入N，N-二异丙基乙胺(16.03g，124.04mmol)，然后氮气保护下再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.84g，3.10mmol)、4，5-双二苯基磷-9，9-二甲基氧杂蒽(3.59g，6.20mmol)和对甲氧基苄硫醇(10.27 g，65.11mmol)，反应混合物在氮气保护下100℃搅拌反应过夜。反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶性杂质，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液加水(300ml)稀释，乙酸乙酯萃取(3x100ml)。合并有机相，有机相依次用水(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1，V/V)得浅黄的固体(26.92g，90.6%) 
步骤2： 
将化合物(I-4a)(22.11g，46.22mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(150ml)中，然后加入叠氮化钠固体(3.61g，55.46mmol)，反应混合物在90℃搅拌反应3小时。反应结束后，反应液用水(300ml)，乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并有机相，有机相依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1，V/V)，得淡黄色固体(15.09g，65.1%)。 
步骤3： 
将化合物(I-4b)(15.09g，30.04mmol)溶解在THF(100mL)中，然后向其中加入Ph3P(90.12mmol)和水(0.6mL，30.04mmol)。所得溶液在55°C加热70min，冷却至室温。蒸除溶剂，剩余的粗品通过柱层析纯化(CHCl3∶MeOH＝200∶1)得到化合物(I-3c)纯品(9.71g68%)。 
步骤4： 
将化合物(I-4c)(2.3g，5.17mmol)溶解于乙酸(60ml)中，然后加入浓盐酸(8ml)，溶液室温下搅拌1小时，然后冰浴下降温，滴加NaNO2(0.43g，6.21mmol)的水溶液(10ml)，20分钟加完，加完后反应液继续搅拌反应3小时，反应结束后，反应液用饱和碳酸氢钠中和至中性，用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有机相，有机相依次用水(30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，V/V)，得黄色固体(1.74g，92.1%)。 
步骤5： 
将化合物(I-4d)(9.85g，26.97mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，然后加入NIS(6.68g，29.67mmol)和三氟乙酸(0.5ml)，反应液在室温下搅拌反应5小时。反应结束后，加水(150ml)，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗，干燥，得黄色固体(11.39g，86.0%)。 
步骤6： 
将化合物(I-4e)(11.39g，23.17mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇(100ml，V/V4∶1)中，然后滴加LiOH(5M)水溶液9.3ml，室温搅拌反应2h。反应结束后，用10%HCl水溶液中和反应，乙酸乙酯萃取(3x50ml)，合并有机相，有机相依次用水(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产物(10.5g，95.0%)。 
步骤7： 
将化合物(I-4f)(572mg，1.20mmol)溶解二氯甲烷(10ml)中，加入HOBt(254mg，1.63mmol)和EDCI (314mg，1.63mmol)，搅拌1小时后，再加入环丙胺(92.5mg，1.62mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(30mlx3)，有机相依次用水(30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品不经纯化直接进行下步反应。 
步骤8： 
在三颈瓶中将化合物(I-4g)(11.87g，23mmol)和SnCl2·2H2O(25.95g，115mmol)溶于盐酸溶液(1∶1)(76.67mL，46mmol)，升至60°C加热12h。冷至室温后，转移至500mL烧杯中，加无水Na2CO3粉末搅拌，pH4-5时加乙酸乙酯(150mL)，无水Na2CO3调节pH6-7，分液，乙酸乙酯萃取(200mLx3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，粗品无须纯化直接进行下步反应。 
步骤9： 
将3-硝基碘苯(6.30g，25.3mmol)，化合物(I-4h)(11.18g，23mmol)，叔丁醇钠(3.32g，34.5mmol)， 
Pd2(dba)3(2.11g2.3mmol)，和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(26.62g，46mmol)溶解在甲苯(500mL)中，溶液保持在80°C加热24小时。冷却至室温后，用乙醚(200mL)稀释，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯，40∶1)，得到纯品(9.22g，66%yield)。 
步骤10： 
室温下将化合物(I-4i)(9.22g，15.19mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，冰浴下缓慢滴加氢化钠(0.8g，33.41mmol)的四氢呋喃溶液中(100mL)。温度控制在零度。30分钟后，CDI(2.71g，16.71mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)滴加入上述反应液中。反应回室温过夜。反应倒是冰水中萃灭，二氯甲烷萃取(100mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到产品(8.18g，85%)。 
步骤11： 
在三颈瓶中加入化合物(I-4j)(14.57g，23mmol)，SnCl2·2H2O(25.95g，115mmol)，盐酸溶液(1∶1)(76.67mL，0.46mol)，升至60°C加热12h。冷至室温，转移至500mL烧杯中，加无水Na2CO3粉末搅拌，pH4-5时加150mL乙酸乙酯，无水Na2CO3调节pH6-7，分液，乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，粗品无须纯化直接进行下步反应。 
步骤12： 
在N2保护下将化合物(I-34k)(13.88g，23mmol)溶解在无水CH2Cl2(300mL)中，向其中加入Ac2O(2.82g，27.6mmol)，反应在室温搅拌，TLC监测。反应结束后用饱和Na2CO3溶液洗涤，有机相用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，粗品经柱层析得到产物(13.36g，90%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.20-7.07(m，4H)，6.37(m，1H)，4.13(s，1H)，2.31(m，1H)，0.79-0.74(m，2H)，0.61-0.56(m，2H)。 

Claims (8)

1.式I的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。 
Figure FDA00002447285400011
其中， 
R1,R2和R3各自独立地选自各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C10烷基、-CF3、-OCF3、-OC1-C10烷基、-S(O)mC1-10烷基、-SO2N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(=O)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(=O)O(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(=O)N(C1-C10烷基)、-C(=O)C1-C10烷基、-C(=O)OC1-C10烷基、-C(=O)N(C1-C10烷基)、-氧杂环烷基、-N(C1-C10烷基)杂环烷基、-N(C1-C10烷基)杂环芳香基、杂环烷基、杂环芳香基、-硫杂环芳香基或-氧杂环芳香基，其中杂环烷基可被一个或多个以下基团任意取代：氧、C1-C10烷基、C(=O)OC1-C10烷基、C(=O)N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-SO2N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)或SO2C1-C10烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-C(=O)N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、C(=O)OC1-C10烷基、C(=O)C1-C10烷基、杂环烷基或杂环芳香基； 
W选自R4、OR5、NRaRb、(CH2)1-4NRaRb； 
R4和R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、(苯基)C1-C4烷基、(苯基)C3-C4烯基、(苯基)C3-C4炔基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C3-C4烯基、(C3-C8环烷基)C3-C4炔基、三元至八元杂环自由基、(三 元至八元杂环自由基)C1-C4烷基、(三元至八元杂环自由基)C3-C4烯基、(三元至八元杂环自由基)C3-C4炔基或(CH2)2-4NR6R7，其中任意基团均可各自独立地被A基团取代； 
Ra选自氢、C1-C6烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C3-C4烯基、(C3-C8环烷基)C3-C4炔基、三元至八元杂环自由基、(三元至八元杂环自由基)C1-C4烷基、(氨基磺酰基)C1-C6烷基、[(氨基磺酰基)苯基]C3-C6环烷基、[(氨基磺酰基)C3-C6环烷基]C1-C4烷基或(CH2)2-4NR6R7； 
Rb选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基或苯基； 
Q选自-(CH2)n-Ar； 
Ar选自C5-C12芳香基或五元至十二元杂环芳香基，所述杂环上除了含有C原子外，还可以含有1-4个各自独立地选自O，N或S的杂原子，另外，所述杂环可以各自独立地被一个或多个B基团取代； 
X1，X2，X3各自独立地选自CRG、CHRG、CH2、O、S、N或NRG； 
RG各自独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C3-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基、(CO)OR8、(C2-C4烷基)NR9R10，(CO)NR11(CH2)2-4NR9R10，(CO)NR9R10，(CO)(CH2)2-4NR9R10或(CH2)1-2Ar，其中Ar选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基； 
A选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、-ORA1、-SRA2、-NRA3RA4、-COORA5、-NRA6CORA7、-NRA8COORA9、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃，其中RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA8和RA9各自独立地选自氢或C1-C4烷基，RA7选自C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基，其中杂环烷烃可以是饱和或不饱和的环状基团， 此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子；以上所述RA1-RA9各个C1-C4烷基均可各自独立地被一个或多个C基团取代； 
B选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORB1、-SRB2、-NRB3RB4、-NRB5CORB6、-NRB7COORB8、-NRB9CONRB10RB11、-NRB12CONRB13ORB14、-NRB15SO2RB16、-SO2RB17、-SO2NRB18RB19、-P(O)(RB20)(RB21)、-COORB22、-CONRB23RB24、-NRB25SO2NRB26RB27、-NRB28SO2NRB29CONRB30RB31、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃； 
RB1、RB2、RB4、RB5、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13、RB14、RB15、RB18、RB19、RB20、RB21、RB22、RB23、RB24、RB25、RB26、RB27、RB28、RB29、RB30、RB31各自独立地选自氢或C1-C4烷基； 
RB3、RB6、RB16选自氢、C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基； 
RB17选自C1-C4烷基或三元至十二元杂环烷基； 
其中杂环烷烃可以使饱和或不饱和的环状基团，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子，另外，以上RB1-RB31所述各个C1-C4烷基均可各自独立地被一个或多个C基团取代； 
C选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基，-ORC1、-NRC2RC3、-COORC4，其中RC1、RC2、RC3、RC4各自独立地选自氢或C1-C4烷基， 
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中任意基团均可各自独立地被卤素、-OCF3或-OC1-C3烷基、芳香基C1-10烷基、杂环芳香基C1-10烷基、C3-10环烷基C1-C10烷基、杂环烷基C1-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、 
C1-10烷基-杂环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代； 
-NRaRb，-NR6R7，-NR9R10均为独立的线性结构，或Ra和Rb，R6和R7，R9和R10均可分别与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子； 
m选自0-2； 
n选自0-4； 
其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。 
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。 
2.权利要求1的式I化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 
其中
Figure FDA00002447285400041
选自下列式1-14： 
Figure FDA00002447285400042
其它取代基如权利要求1所定义。 
3.权利要求1的式I化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中， 
X1选自O、S、N或NRG; 
X2选自CRG、O、S或N; 
X3为O、S、N或NRG; 
RG选自氢、C1-C4烷基、苯基、C3-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基； 
R1选自氢、卤素、-CN、甲基、-CF3、-OCF3、-SCH3; 
R2选自氢、卤素、-CN、C1-C10烷基、-CF3、-OCF3、-OC1-C10烷基、-S(O)mC1-10烷基； 
R3选自选自氢、卤素、-CN、甲基、-CF3； 
W为R4; 
R4选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，其中任意基团均可各自独立地被A基团取代； 
Q选自-(CH2)n-Ar； 
Ar选自C5-C12芳香基或五元至十二元杂环芳香基，所述杂环上除了含有C原子外，还可以含有一个或多个选自O，N或S的杂原子，另外，所述杂环可以各自独立地被一个或多个B基团取代； 
A选自卤素，羟基，氨基，氰基，C1-C4烷基； 
B选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORB1、-SRB2、-NRB3RB4、-NRB5CORB6、-NRB7COORB8、-NRB9CONRB10RB11、-NRB12CONRB13ORB14、-NRB15SO2RB16、-SO2RB17、-SO2NRB18RB19、-COORB22、-CONRB23RB24、-NRB25SO2NRB26RB27、-NRB28SO2NRB29CONRB30RB31、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃； 
RB1、RB2、RB4、RB5、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13、RB14、RB15、RB18、RB19、RB22、RB23、RB24、RB25、RB26、RB27、RB28、RB29、RB30、RB31各自独立地选自氢或C1-C4烷基； 
RB3、RB6、RB16选自氢、C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基； 
RB17选自C1-C4烷基或三元至十二元杂环烷基； 
其中杂环烷烃可以使饱和或不饱和的环状基团，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子，另外，以上RB1-RB31所述各个C1-C4烷基均可各自独立地被一个或多个C基团取代； 
m选自0-2； 
n选自0-3。 
4.权利要求1的式I化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中， 
X1选自O、S、N或NRG; 
X2选自CRG、O、S或N; 
X3为N或NRG; 
RG选自氢、C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C6环烷基； 
R1选自氢、卤素、甲基、-CF3; 
R2选自卤素、-CN、C1-C10烷基、-CF3、-OCF3、-OC1-C6烷基、-S(O)mC1-6烷基； 
R3选自选自氢、卤素、甲基； 
W选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，其中任意基团均可各自独立地被A基团取代； 
Q选自-(CH2)n-Ar； 
Ar选自C5-C12芳香基或五元至十二元杂环芳香基，所述杂环上除了含有C原子外， 还可以含有一个或多个选自O，N或S的杂原子，另外，所述杂环可以各自独立地被一个或多个B基团取代； 
A选自卤素，羟基或氨基； 
B选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORB1、-SRB2、-NRB3RB4、-NRB5CORB6、-NRB7COORB8、-NRB9CONRB10RB11、-NRB12CONRB13ORB14、-NRB15SO2RB16、-SO2RB17、-SO2NRB18RB19、-COORB22、-CONRB23RB24、-NRB25SO2NRB26RB27、-NRB28SO2NRB29CONRB30RB31、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃； 
RB1、RB2、RB4、RB5、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13、RB14、RB15、RB18、RB19、RB22、RB23、RB24、RB25、RB26、RB27、RB28、RB29、RB30、RB31各自独立地选自氢或C1-C4烷基； 
RB3、RB6、RB16选自氢、C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基； 
RB17选自C1-C4烷基或三元至十二元杂环烷基； 
其中杂环烷烃可以使饱和或不饱和的环状基团，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子，另外，以上RB1-RB31所述各个C1-C4烷基均可各自独立地被一个或多个C基团取代； 
m选自0-2； 
n选自0-2。 
5.权利要求1的式I化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中， 
X1选自O、S或NRG; 
X2选自CRG或N; 
X3为N; 
RG选自氢、C1-C4烷基； 
R1选自氢、卤素、甲基; 
R2选自卤素、C1-C10烷基、-CF3、-OCF3、-OC1-C6烷基、-S(O)mC1-6烷基； 
R3选自选自卤素、甲基； 
W选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，其中任意基团均可各自独立地被A基团取代； 
Q选自-(CH2)n-Ar； 
Ar选自C5-C12芳香基或五元至十元杂环芳香基，所述杂环上除了含有C原子外，还可以含有一个或多个选自O，N或S的杂原子，另外，所述杂环可以各自独立地被一个或多个B基团取代； 
A选自卤素，羟基； 
B选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORB1、-SRB2、-NRB3RB4、-NRB5CORB6、-NRB7COORB8、-NRB9CONRB10RB11、-NRB12CONRB13ORB14、-NRB15SO2RB16、-SO2RB17、-SO2NRB18RB19、-COORB22、-CONRB23RB24、-NRB25SO2NRB26RB27、-NRB28SO2NRB29CONRB30RB31、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃； 
RB1、RB2、RB4、RB5、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13、RB14、RB15、RB18、RB19、RB22、RB23、RB24、RB25、RB26、RB27、RB28、RB29、RB30、RB31各自独立地选自氢或C1-C4烷基； 
RB3、RB6、RB16选自氢、C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基； 
RB17选自C1-C4烷基或三元至十二元杂环烷基； 
其中杂环烷烃可以使饱和或不饱和的环状基团，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子，另外，以上RB1-RB31所述各个C1-C4烷基均可各自独立地被一个或多个C基团取代； 
m选自0-2； 
n选自0-2。 
6.权利要求1的式I化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中， 
X1选自O、S或NRG; 
X2选自CRG或N; 
X3为N; 
RG选自氢、甲基、乙基、异丙基； 
R1选自氟、氯、甲基; 
R2选自溴、碘、甲基、-CF3、-OCH3、-OCF3、-SCH3、-SCF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3； 
R3选自选自氢、氟、氯、甲基； 
W选自乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟甲基-2-羟基乙基、2-甲基-3-羟基丙基和1-(2,3-羟基丙基)环丙基； 
Q选自Ar； 
Ar选自苯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，所述杂环可以各自独立地被一个或多个B基团取代； 
B选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORB1、-SRB2、-NRB3RB4、-NRB5CORB6、-NRB7COORB8、-NRB9CONRB10RB11、-NRB12CONRB13ORB14、-NRB15SO2RB16、-SO2RB17、-SO2NRB18RB19、-COORB22、-CONRB23RB24、-NRB25SO2NRB26RB27、-NRB28SO2NRB29CONRB30RB31、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃； 
RB1、RB2、RB4、RB5、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13、RB14、RB15、RB18、RB19、RB22、RB23、RB24、RB25、RB26、RB27、RB28、RB29、RB30、RB31各自独立地选自氢或 C1-C4烷基； 
RB3、RB6、RB16选自氢、C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基； 
RB17选自C1-C4烷基或三元至十二元杂环烷基； 
其中杂环烷烃可以使饱和或不饱和的环状基团，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)m的杂原子，另外，以上RB1-RB31所述各个C1-C4烷基均可各自独立地被一个或多个C基团取代； 
m选自0-2。 
7.式I的化合物的合成路线： 
合成路线一 
Figure FDA00002447285400101
或合成路线二 
Figure FDA00002447285400111
或合成路线三 
Figure FDA00002447285400112
或合成路线四 
Figure FDA00002447285400121
8.式I化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物用于制造治疗哺乳动物的肿瘤、慢性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再生相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病、和其它由Mek级联调制的疾病的药物的用途。 
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