ES2272742T3 - Inhibidores del receptor plaquetario de adp. - Google Patents

Inhibidores del receptor plaquetario de adp. Download PDF

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Hans-Michael Jantzen
Wolin Huang
David M. Sedlock
Charles K. Marlowe
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que: A se selecciona del grupo constituido por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, y alquilheteroarilo. W se selecciona del grupo constituido por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. E se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C1-C8, polihaloalquilo, cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. D es en la que: n es un número entero de 0-4, Q es independientemente C o N, en la que cuando Q es un átomo de carbono anular, cada átomo de carbono anular está sustituido independientemente por X, en la que X es en cada caso un miembro seleccionado independientemente del grupo constituido por: H, halógeno, polihaloalquilo, ¿OR3, ¿SR3, ¿CN, ¿NO2, ¿SO2R3, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, arilo sustituido por 1-4 grupos R3, amino, aminoalquilo C1-8, acilamino C1-3, acilamino C1-3-alquilo C1-8, alquilamino C1-6, alquilamino-C1-6-alquiloC1-8, dialquilamino C1-6, dialquilamino-C1-6-alquilo C1- 8, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, carboxialquilo C1-6, alcoxi-C1-3-carbonilo, alcoxi-C1-3-carbonilalquilo C1-6, carboxialquiloxi C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1- 6, y un sistema anular heterocíclico de 5 a 10 miembros fusionado o no fusionado, aromático o no aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando estén presentes en el sistema anular heterocíclico, estén sin sustituir, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R4, en la que R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por: H, halógeno, ¿CN, ¿NO2, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, amino, aminoalquilo C1-8, acilamino C1-3, acilamino C1-3-alquilo C1-8, alquilamino C1-6, alquilamino-C1-6-alquilo C1-8, dialquilamino C1-6, dialquilamino-C1-6-alquilo C1- 8, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, carboxialquilo C1-6, alcoxi-C1-3-carbonilo, alcoxi-C1-3-carbonilalquilo C1-6, carboxialquiloxi C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1- 6, -tio y tio-alquilo C1-6; e Y se selecciona del grupo constituido por O, S, N¿OR5, y NR5, en las que R5 se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, NR2, y CN; o sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Inhibidores del receptor plaquetario de ADP.
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I), también se describen compuestos de fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) y fórmula (VIII) (en lo sucesivo denominados "fórmulas (I)-(VIII)"), que más particularmente incluyen derivados de sulfonilurea, derivados de sulfoniltiourea, derivados de sulfonilguanidina, derivados de sulfonilcianoguanidina, derivados de tioacilsulfonamida, y derivados de acilsulfonamida que son inhibidores eficaces del receptor de ADP plaquetario. Estos derivados se pueden usar en diversas composiciones farmacéuticas, y son particularmente eficaces para la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas enfermedades relacionadas con la trombosis.
Descripción de la técnica relacionada
Las complicaciones trombóticas son una causa de muerte importante en el mundo industrializado. Los ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, ictus, enfermedades vasculares periféricas, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones trombóticas y restenóticas también se producen después de procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía carótida, cirugía post-CABG (injerto de derivación de la arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de catéteres e inserción de prótesis y dispositivos endovasculares. Generalmente se piensa que los agregados plaquetarios desempeñan un papel crítico en estos acontecimientos. Las plaquetas sanguíneas, que normalmente circulan libremente por los vasos, se activan y se agregan para formar un trombo que altera el flujo sanguíneo provocado por la ruptura de lesiones ateroescleróticas o por tratamientos invasivos tales como angioplastia, dando como resultado la oclusión vascular. La activación plaquetaria se puede iniciar por una variedad de agentes, por ejemplo, por la exposición de moléculas de la matriz subendotelial tales como el colágeno, o mediante la trombina que se forma en la cascada de la coagulación.
Un mediador importante de la activación y la agregación plaquetaria es el ADP (adenosina-5'-difosfato) que se libera de las plaquetas sanguíneas en la vasos tras la activación por diversos agentes, tales como el colágeno y la trombina, y de células sanguíneas, endotelio o tejidos dañados. La activación por el ADP da como resultado el reclutamiento de más plaquetas y la estabilización de los agregados plaquetarios existentes. Los receptores de ADP plaquetarios que median la agregación se activan mediante el ADP y alguno de sus derivados y se antagonizan mediante el ATP (adenosina-5'-trifosfato) y alguno de sus derivados (Mills, D. C. B. (1996) Thromb. Hemost. 76:835-856). Por lo tanto, los receptores de ADP plaquetarios son miembros de la familia de los receptores P2 activados por nucleótidos de purina y/o pirimidina (King, B. F., Townsend-Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514).
Datos farmacológicos recientes que usan antagonistas selectivos sugieren que la agregación plaquetaria dependiente de ADP requiere la activación de al menos dos receptores de ADP (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394; Kunapuli, S. P. & Daniel, J. L. (1998) Biochem. J. 336:513-523; Jantzen, H. M. y col. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Un receptor parece ser idéntico al receptor clonado P2Y_{1}, que media la activación de la fosfolipasa C y la movilización de calcio intracelular y es necesario para el cambio de forma de las plaquetas. El segundo receptor de ADP plaquetario para la agregación media la inhibición de la adenililciclasa. Recientemente se ha informado de la clonación molecular del gen o del ADNc de este receptor (P2Y_{12}) (Hollopeter, G. y col. (2001) Nature 409:202-207). Basándose en sus propiedades farmacológicas y de señalización este receptor se había denominado previamente P2Y_{ADP} (Fredholm, B. B. y col. (1997) TIPS 18:79-82), P2T_{AC} (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394) o P2Y_{cyc} (Hechler, B. y col. (1998) Blood 92, 152-159).
Se ha informado de diversos inhibidores sintéticos de la agregación plaquetaria dependiente de ADP con actividad antitrombótica que actúan directa o indirectamente. Las tienopiridinas antitrombóticas oralmente eficaces, ticlopidina y clopidogrel, inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP, uniendo el agonista radiomarcado del receptor de ADP 2-metiltioadenosina-5'-difosfato a las plaquetas, y otros acontecimientos dependientes indirectamente del ADP, probablemente mediante la formación de un metabolito activo inestable e irreversible (Quinn, M. J. & Fitzgerald, D. J. (1999) Circulation 100:1667-1667). Algunos derivados de purina del antagonista endógeno ATP, por ejemplo, el AR-C (anteriormente FPL o ARL) 67085MX y el AR-C69931MX, son antagonistas selectivos del receptor de ADP plaquetario que inhiben la agregación plaquetaria dependiente de ADP y son eficaces en modelos de trombosis animal (Humphries y col. (1995), Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A. H. y col. (1999) J. Med. Chem. 42, 213-230). Se han descrito nuevos compuestos de triazolo[4,5-d]pirimidina como antagonistas P_{2T} (documento WO 99/05144). También se han descrito compuestos tricíclicos como inhibidores del receptor de ADP plaquetario en el documento WO 99/36425. La diana de estos compuestos antitrombóticos parece ser el receptor de ADP plaquetario que media la inhibición de la adenililciclasa.
A pesar de estos compuestos, existe la necesidad de inhibidores del receptor de ADP plaquetario más eficaces. En particular, existe la necesidad de inhibidores del receptor de ADP plaquetario que tengan actividad antitrombótica que sean útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con la trombosis.
Según la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
A se selecciona del grupo constituido por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, y alquilheteroarilo.
W se selecciona del grupo constituido por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.
E se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{8}, polihaloalquilo, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.
D es
2
en la que:
n es un número entero de 0-4,
Q es independientemente C o N, en la que cuando Q es un átomo de carbono anular, cada átomo de carbono anular está sustituido independientemente por X, en la que
X es en cada caso un miembro seleccionado independientemente del grupo constituido por:
H, halógeno, polihaloalquilo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{3}, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilo sustituido por 1-4 grupos R^{3}, amino, aminoalquilo C_{1-8}, acilamino C_{1-3}, acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-6}, alquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, dialquilamino C_{1-6}, dialquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, alcoxi-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonilalquilo C_{1-6}, carboxialquiloxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, y un sistema anular heterocíclico de 5 a 10 miembros fusionado o no fusionado, aromático o no aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema anular heterocíclico, estén sin sustituir, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R^{4}.
R^{3} y R^{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por:
H, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, amino, aminoalquilo C_{1-8}, acilamino C_{1-3}, acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-6}, alquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, dialquilamino C_{1-6}, dialquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, alcoxi-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonilalquilo C_{1-6}, carboxialquiloxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, -tio y tio-alquilo C_{1-6}; e
Y se selecciona del grupo constituido por O, S, N-OR^{5}, y NR^{5},
en las que R^{5} se selecciona del grupo constituido por:
H, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8}, NR^{2}, y CN;
o sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la trombosis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero.
En la siguiente descripción se debe entender que solamente aquellos compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula anteriormente identificada se deben considerar según la presente invención, aquellos compuestos que no caen dentro del alcance de dicha fórmula se proporcionan meramente con fines informativos.
Descripción detallada de la invención Definiciones
De acuerdo con la presente invención y según se usan en el presente documento, los términos siguientes se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario.
El término "alquenilo" se refiere a un radical alifático insaturado trivalente de cadena lineal o ramificada. El término "alquinilo" se refiere a un radical alifático de cadena lineal o ramificada que incluye al menos dos carbonos unidos por un triple enlace. Si no se especifica el número de carbonos, alquenilo y alquinilo se refieren cada uno a radicales que tienen de 2-12 átomos de carbono.
El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos, que tienen el número de átomos de carbono especificado, o si no se especifica el número, que tienen hasta 12 átomos de carbono aproximadamente. El término "cicloalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo alifático mono-, bi-, o tricíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono aproximadamente y preferentemente de 3 a 7 átomos de carbono aproximadamente.
El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" como se usa en el presente documento se refiere a un resto éter en el que el oxígeno está conectado a una cadena lineal o ramificada de átomos de carbono del número indicado.
El término "monoalquilamino C_{1}-C_{6}" como se usa en el presente documento se refiere a un resto amino en el que el nitrógeno está sustituido con un H y un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, este último como se ha definido anteriormente.
El término "dialquilamino C_{1}-C_{6}" como se usa en el presente documento se refiere a un resto amino en el que el nitrógeno está sustituido con dos sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6} como se ha definido anteriormente.
El término "monoarilamino" como se usa en el presente documento se refiere a un resto amino en el que el nitrógeno está sustituido con un H y un sustituyente arilo, tal como fenilo, este último como se ha definido anteriormente.
El término "diarilamino" como se usa en el presente documento se refiere a un resto amino en el que el nitrógeno está sustituido con dos sustituyentes arilo, tal como fenilo, este último como se ha definido anteriormente.
El término "alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}" como se usa en el presente documento se refiere a un resto dioxoazufre, con el átomo de azufre también conectado a un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, este último como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un resto hidroxicarbonilo en el que el hidrógeno es reemplazado por un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, este último como se ha definido anteriormente.
Como se usan en el presente documento, los términos "estructura anular carbocíclica" y "estructura anular carbocíclica mono, bicíclica o tricíclica C_{3-16}" o similar se pretende que cada uno signifique estructuras anulares estables que solamente tienen átomos de carbono como átomos anulares en las que la estructura anular es un miembro sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo constituido por: un anillo monocíclico estable que es un anillo aromático ("arilo") con seis átomos anulares ("fenilo"); un anillo monocíclico estable no aromático que tiene entre 3 y 7 átomos anulares en el anillo aproximadamente; una estructura anular bicíclica estable que tiene un total de entre 7 y 12 átomos anulares en los dos anillos aproximadamente, en la que la estructura anular bicíclica se selecciona del grupo constituido por estructuras anulares en las que ambos anillos son aromáticos, estructuras anulares en las que uno de los anillos es aromático y estructuras anulares en las que ambos anillos son no aromáticos; y una estructura anular tricíclica estable que tiene un total de entre 10 y 16 átomos en los tres anillos aproximadamente, en la que la estructura anular tricíclica se selecciona del grupo constituido por: estructuras anulares en las que los tres anillos son aromáticos, estructuras anulares en las que dos de los anillos son aromáticos y estructuras anulares en las que los tres anillos son no aromáticos. En cada caso, los anillos no aromáticos cuando están presentes en la estructura anular monocíclica, bicíclica o tricíclica pueden estar independientemente saturados, parcialmente saturados o completamente saturados. Los ejemplos de tales estructuras anulares carbocíclicas incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina). Además, las estructuras anulares descritas en el presente documento pueden estar unidas a uno o más grupos pendientes indicados mediante cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El término "sustituido" como se usa junto con estructuras anulares carbocíclicas significa que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos de carbono anulares de las estructuras anulares descritas en el presente documento pueden estar sustituidos por uno o más de los
sustituyentes indicados para esa estructura si tal sustitución o sustituciones da como resultado un compuesto estable.
El término "arilo" que se incluye con el término "estructura anular carbocíclica" se refiere a un anillo aromático sustituido o no sustituido, sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilamino inferior, hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi y carboxamida, incluyendo pero no limitado a grupos arilo carbocíclicos, arilo heterocíclicos, y grupos biarilo y similares, todos ellos que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, halofenilo, alquilfenilo inferior, naftilo, bifenilo, fenantrenilo y naftacenilo.
El término "arilalquilo" que se incluye con el término "arilo carbocíclico" se refiere a uno, dos, o tres grupos arilo que tienen el número de átomos de carbono indicado, unidos a un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono designado. Los grupos arilalquilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, bencilo, picolilo, naftilmetilo, fenetilo, bencidrilo, tritilo, y similares, todos ellos que pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "fenilo" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo aromático que contiene seis carbonos que puede estar mono- o poli-sustituido de diversas maneras con H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, monoalquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, nitro, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxicarbonilo, o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo.
Como se usa en el presente documento, el término "anillo heterocíclico" o "sistema anular heterocíclico" pretende significar un miembro sustituido o no sustituido del grupo constituido por un anillo monocíclico estable que tiene entre 5-7 miembros en el propio anillo y que tiene entre 1 y 4 heteroátomos anulares seleccionados entre N, O y S, una estructura anular bicíclica estable que tiene un total de entre 7 y 12 átomos en los dos anillos en la que al menos uno de los dos anillos tiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S, incluyendo estructuras anulares bicíclicas en las que cualquiera de los anillos heterocíclicos monocíclicos estables descritos está fusionado a un anillo hexano o benceno; y una estructura anular heterocíclica tricíclica estable que tiene un total de entre 10 y 16 átomos en los tres anillos en la que al menos uno de los tres anillos tiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S. Cualquier átomo de nitrógeno y azufre presente en el anillo heterocíclico de tal estructura anular heterocíclica puede estar oxidado. A menos que se indique otra cosa, los términos "anillo heterocíclico" o "sistema anular heterocíclico" incluyen anillos aromáticos, así como anillos no aromáticos que pueden ser anillos no aromáticos saturados, parcialmente saturados o completamente saturados. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "sistema anular heterocíclico" incluye estructuras anulares en las que todos los anillos contienen al menos un heteroátomo, así como estructuras en las que no todos los anillos de la estructura anular contienen al menos un heteroátomo, por ejemplo, las estructuras anulares bicíclicas en las que un anillo es un anillo benceno y uno de los anillos tiene uno o más heteroátomos están incluidas dentro del término "sistemas anulares heterocíclicos" así como estructuras anulares bicíclicas en las que cada uno de los dos anillos tiene al menos un heteroátomo. Además, las estructuras anulares descritas en el presente documento pueden estar unidas a uno o más grupos pendientes indicados a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado una estructura estable. Adicionalmente, el término "sustituido" significa que uno o más de los átomos de hidrógeno sobre el átomo(s) de carbono o el átomo(s) de nitrógeno anular de cada uno de los anillos en las estructuras anulares descritas en el presente documento pueden ser reemplazados por uno o más de los sustituyentes indicados, si tal reemplazamiento(s) da como resultado un compuesto estable. Los átomos de nitrógeno en una estructura anular pueden estar cuaternizados, pero tales compuestos se indican específicamente o se incluyen dentro del término "una sal farmacéuticamente aceptable" para un compuesto particular. Cuando el número total de átomos de O y S en un único anillo heterocíclico es superior a 1, se prefiere que tales átomos no sean adyacentes entre sí. Preferentemente, no hay más de 1 átomo de O o S anular en el mismo anillo de una estructura heterocíclica dada.
Los ejemplos de sistemas anulares heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos, en orden alfabético, son acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiacinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridoxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadacinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triacinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Las estructuras anulares heterocíclicas preferidas incluyen, pero no están limitadas a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolinilo, o isatinoilo. También están incluidos anillos fusionados y espirocompuestos que contienen, por ejemplo, las estructuras anulares heterocíclicas anteriores.
Como se usa en el presente documento, el término "sistema anular heterocíclico aromático" esencialmente tiene la misma definición que para los sistemas anulares monocíclicos y bicíclicos excepto que al menos un anillo del sistema anular es un anillo heterocíclico aromático o el anillo bicíclico tiene un anillo heterocíclico aromático o no aromático fusionado a una estructura anular carbocíclica aromática.
Los términos "halo" o "halógeno" como se usan en el presente documento se refieren a sustituyentes Cl, Br, F o I. El término "haloalquilo", y similares, se refieren a un radical carbonado alifático que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado por un átomo de Cl, Br, F o I, incluyendo mezclas de diferentes haloátomos. Por ejemplo, trihaloalquilo incluye trifluorometilo y similares como radicales preferidos.
El término "metileno" se refiere a -CH_{2}-.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de compuestos procedentes de la combinación de un compuesto y un ácido orgánico o inorgánico. Estos compuestos son útiles tanto en forma de base libre como en forma de sal. En la práctica, el uso de la forma salina equivale al uso de la forma básica; ambas sales de adición de ácido y de base están dentro del alcance de la presente invención.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres y que no son biológicamente, o de otra forma, indeseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y
similares.
"Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" incluyen aquellas procedentes de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio son particularmente preferidas. Las sales procedentes de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, pipericina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina, y cafeína.
"Propiedad biológica" para los propósitos del presente documento significa un efecto o función o actividad antigénica in vivo que se realiza directa o indirectamente por un compuesto de esta invención que a menudo se demuestran mediante ensayos in vitro. Las funciones efectoras incluyen unión al receptor o al ligando, cualquier actividad enzimática o actividad moduladora de enzimas, cualquier actividad de unión a transportadores, cualquier actividad hormonal, cualquier actividad en la promoción o inhibición de la adhesión de células a la matriz extracelular o a moléculas de la superficie celular, o cualquier papel estructural. Las funciones antigénicas incluyen la posesión de un epítopo o un sitio antigénico que es capaz de reaccionar con anticuerpos generados contra él.
En los compuestos de esta invención, los átomos de carbono unidos a cuatro sustituyentes no idénticos son asimétricos. Por consiguiente, los compuestos pueden existir en forma de diasteroisómeros, enantiómeros o sus mezclas. Las síntesis descritas en el presente documento pueden emplear racematos, enantiómeros o diasteroisómeros como materiales de partida o intermedios. Los productos diastereoméricos que resultan de tales síntesis se pueden separar mediante procedimientos cromatográficos o de cristalización, o mediante otros procedimientos conocidos en la materia. Asimismo, las mezclas de productos enantioméricos se pueden separar usando las mismas técnicas o mediante otros procedimientos conocidos en la materia. Cada uno de los átomos de carbono asimétricos, cuando están presentes en los compuestos de esta invención, pueden estar en una de las dos configuraciones (R o S) y ambas están dentro del alcance de la presente invención.
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Formas de realización del compuesto de la invención
Los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) y fórmula (VIII) a continuación representan una forma de realización de la invención:
3 
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4
A se selecciona del grupo constituido por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, y alquilheteroarilo.
W se selecciona del grupo constituido por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.
E se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{8}, polihaloalquilo, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.
D se selecciona del grupo constituido por NR^{1}-(C=O)-R^{2}, -O-R^{1};
5 
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6 
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7
en las que:
R^{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por:
H, alquilo C_{1}-C_{8}, polihaloalquilo, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -(C=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -(C=O)-arilo, -(C=O)-arilo sustituido, -(C=O)-heteroarilo y -(C=O)-heteroarilo sustituido;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por: arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, o
R^{1} y R^{2} pueden estar unidos directamente o pueden estar unidos indirectamente a través de una cadena carbonada que tiene entre 1 y 8 átomos de carbono aproximadamente,
n es 0-4,
m es 0 ó 1,
y es 0-4 y
Q es independientemente C o N, con la condición de que cuando Q es un átomo de carbono anular, cada átomo de carbono anular está sustituido independientemente por X, en la que
X es en cada caso un miembro seleccionado independientemente del grupo constituido por:
H, halógeno, polihaloalquilo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{3}, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilo sustituido por 1-4 grupos R^{3}, amino, aminoalquilo C_{1-8}, acilamino C_{1-3}, acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-6}, alquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, dialquilamino C_{1-6}, dialquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, alcoxi-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonilalquilo C_{1-6}, carboxialquiloxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, y un sistema anular heterocíclico de 5 a 10 miembros fusionado o no fusionado, aromático o no aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema anular heterocíclico, están sin sustituir, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R^{4}, y
en la que R^{3} y R^{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por:
H, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, amino, aminoalquilo C_{1-8}, acilamino C_{1-3}, acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-6}, alquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, dialquilamino C_{1-6}, dialquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, alcoxi-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonilalquilo C_{1-6}, carboxialquiloxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, -tio y tio-alquilo C_{1-6}.
Y se selecciona del grupo constituido por O, S, N-OR^{5}, y NR^{5},
en las que R^{5} se selecciona del grupo constituido por:
H, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8}, y CN; y
Z se selecciona del grupo constituido por NR^{1} y O.
La invención también cubre todas las sales y profámacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I a la fórmula VIII.
En una forma de realización preferida de la invención, en los compuestos de fórmulas (I)-(VIII)
8
9
A se selecciona del grupo constituido por:
10
11
12
13
Y se selecciona del grupo constituido por O, S, N-OR^{5} y NR^{5}.
E se selecciona del grupo constituido por H, o alquilo C_{1-8}.
W se selecciona del grupo constituido por:
14
15
16
17
D se selecciona del grupo constituido por:
18
19 
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20
En una forma de realización más preferida de la invención, los compuestos de fórmulas (I) a (VIII) incluyen los compuestos en los que:
D se selecciona del grupo constituido por:
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22
23
24
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26 
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En otra forma de realización preferida de la invención, los compuestos de fórmulas (I)-(VI) incluyen los compuestos expuestos a continuación en las Tablas 1-4:
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TABLA 1 
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27
TABLA 1 (continuación) 
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28
TABLA 2 
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29
TABLA 3 
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30
TABLA 4 
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31 
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Ejemplos de compuestos preferidos específicos se listan a continuación:
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32 
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34 
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575
Preparación de los compuestos de la invención
Un compuesto de fórmulas (I)-(VIII) se puede preparar mediante diversos procedimientos, como se apunta en los siguientes documentos: J. Med. Chem., 33, 23-93-2407 (1990); Biorg. & Med. Chem. Letts., Vol. 2, Nº 9, págs. 987-992 (1992); J. Med. Chem., 35, 3012-3016 (1992); Patente de EE.UU. Nº 5.234.955 (1993), Patente de EE.UU. Nº 5.354.778 (1994); Patente de EE.UU. Nº 5.565.494 (1996); Patente de EE.UU. Nº 5.594.028 (1997); Patente de EE.UU. Nº 5.302.724 (1994); y documento WO 97/08145, que se incorporan en su totalidad en el presente documento por referencia. Se pueden utilizar otros procedimientos sintéticos muy conocidos para heterociclos y carbociclos, así como modificaciones de los procedimientos incorporados anteriormente.
Los compuestos de fórmulas (I)-(VIII) se pueden aislar usando técnicas de aislamiento y purificación típicas conocidas en la técnica, incluyendo, por ejemplo, procedimientos cromatográficos y de recristalización.
En los compuestos de fórmulas (I)-(VIII) de la invención, los átomos de carbono a los cuales están unidos cuatro sustituyentes no idénticos son asimétricos. Por consiguiente, un compuesto de fórmulas (I)-(VIII) puede existir en forma de enantiómeros, diasteroisómeros o sus mezclas. Los enantiómeros y diasteroisómeros se pueden separar mediante procedimientos cromatográficos o de cristalización, o mediante otros procedimientos conocidos en la técnica. El átomo de carbono asimétrico, cuando está presente en un compuesto de fórmulas (I)-(VIII) de la invención, puede estar en una de las dos configuraciones (R o S) y ambas están dentro del alcance de la presente invención. La presencia de pequeñas cantidades del enantiómero o el diasteroisómero contrario en el producto purificado final no afecta a la aplicación terapéutica o diagnostica de tales compuestos.
Según la invención, los compuestos de fórmulas (I)-(VIII) se pueden tratar adicionalmente para formar sales farmacéuticamente aceptables. El tratamiento de un compuesto de la invención con un ácido o una base puede formar, respectivamente, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable, cada una como se ha definido anteriormente. Se pueden usar diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica, incluyendo aquellos definidos en el presente documento, para llevar a cabo la conversión a la sal.
La invención también se refiere a isómeros, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas (I)-(VIII). Los compuestos de fórmulas (I)-(VIII) también pueden existir en diversas formas isoméricas y tautoméricas, incluyendo sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales isómeros y tautómeros.
Esta invención también engloba profármacos derivados de los compuestos de fórmulas (I)-(VIII). El término "profármaco" se refiere a un derivado farmacológicamente inactivo de una molécula del fármaco precursor que requiere la biotransformación, espontánea o enzimática, dentro del organismo para liberar el fármaco activo. Los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de fórmulas (I)-(VIII) de esta invención que tienen grupos escindibles en condiciones metabólicas. Los profármacos se convierten en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo cuando experimentan la solvolisis en condiciones fisiológicas o experimentan la degradación enzimática. Los compuestos profármaco de esta invención se pueden denominar simples, dobles, triples, etc., dependiendo del número de etapas de biotransformación necesarias para liberar el fármaco activo dentro del organismo, y que indican el número de funciones presentes en una forma tipo precursora. Las formas profármaco a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos, o liberación retardada en el organismo del mamífero (Bundgard, Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, págs. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Los profármacos conocidos habitualmente en la técnica incluyen derivados de ácido muy conocidos por los facultativos en la materia, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción de los ácidos precursores con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido precursor con una amina, o grupos básicos reaccionados para formar un derivado básico acilado. Además, los derivados profármaco de esta invención se pueden combinar con otras características del presente documento pensados para aumentar su biodisponibilidad.
Ejemplo 1
580
Preparación de 5-cloro-2-{4-[({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}(cianoimino)metil)amino]-2-metilfenil}benzo[c]azolidin-1,3-diona
Una disolución de N-(4-amino-2-metilfenil)-4-cloroftalimida (0,14 g, 0,5 mmol) y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo (0,13 g, 1 mmol) en piridina (1,3 ml) se agitó a 115°C durante 8 h. A continuación la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a vacío. A una disolución de este intermedio en bruto (56 mg, 0,11 mol) en piridina (0,7 ml) se le añadió DBU (33 \mul, 0,22 mmol) y 5-clorotiofen-2-sulfonamida (44 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 115°C durante 23 h con la adición de DMAP (10 mg) después de 2 h. La acidificación y la purificación por HPLC dio (2Z)-2-aza-3-{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-3-{[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]amino}prop-2-enonitrilo (14 mg, 24%). ES-MS (M+H)+ = 534, 536 (Cl). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,03 (s, 3H), 7,06-7,07 (d, 1H), 7,18-7,20 (d, 1H), 7,30-7,31 (d, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,93-7,94 (2H), 8,03 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 1061
581
Preparación de (5-cloro(2-tienil))-N-({[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolin-2-il)-3-metilfenil]amino}tioxometil)carboxamida A. Síntesis de cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo
A una disolución enfriada de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (0,16 g, 1,0 mmol) en EtOAc (3 ml) y DMF (1 gota) se le añadió cloruro de oxalilo puro (92 \mul, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 2 h y se concentró a vacío para dar cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo en bruto.
B. Síntesis de (5-cloro(2-tienil))-N-({[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolin-2-il)-3-metilfenil]amino}tioxometil)carboxamida
A una suspensión de KSCN (29 mg, 0,3 mmol) en acetonitrilo seco (0,2 ml) se le añadió una disolución del cloruro del ácido en bruto (36 mg, 0,2 mmol) en CH_{3}CN (0,2 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Este aciltioisocianato se añadió in situ a una suspensión de N-(4-amino-2-metilfenil)-4-cloroftalimida (58 mg, 0,2 mmol) en CH_{3}CN. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró y se secó para dar (5-cloro-(2-tienil))-N-({[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolin-2-il)-3-metilfenil]amino}tioxometil)carboxamida pura (66 mg, 70%). ES-MS (M+H)+ = 490, 492 (Cl).
Ejemplo 1062
582
Preparación de 5-cloro-2-(4-{[5-(5-cloro(2-tienil))(4H-1,2,4-triazol-3-il)]amino}-2-metilfenil)benzo[c]azolin-1,3-diona
A una suspensión de (5-cloro(2-tienil))-N-({[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolin-2-il)-3-metilfenil]amino}
tioxometil)carboxamida (15 mg, 0,030 mmol) y diclorhidrato de hidracina (4 mg, 0,038 mmol) en DMF (0,3 ml) se le añadió HgO (7 mg, 0,032 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, y se purificó por HPLC para dar el producto deseado 5-cloro-2-(4-{[5-(5-cloro(2-tienil))(4H-1,2,4-triazol-3-il)]amino}-2-metilfenil)benzo[c]azolin-1,3-diona (2 mg) (ES-MS (M+H)+ = 470, 472) y el intermedio de aminoguanidina N-((1E)-2-aza-1-{[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]amino}-2-aminovinil)(5-cloro(2-tienil))carboxamida (2 mg) ES-MS (M+H)+ = 488, 490 (2Cl).
Ejemplo 1063
583
La preparación de 3-(4-{[5-(5-cloro-2-tienil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]amino}fenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona se llevó a cabo usando la misma metodología que la mostrada en los Ejemplos 1061 y 1062, usando 3-(4-aminofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona como la anilina en la etapa B del Ejemplo 1061. ES-MS (M+H)+ = 437, 439 (Cl).
Ejemplo 1064
584
A una disolución de trifosgeno (22 mg, 0,074 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió una suspensión de N-(4-amino-2-metilfenil)-4-cloroftalimida (57 mg, 0,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y dietilisopropilamina (70 \mul) gota a gota durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, y a continuación se añadió una suspensión de bencenosulfonilhidrazida (52 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y DIEA (35 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se acidificó y se purificó por HPLC para dar N-[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil][2-(fenilsulfonil)hidracino]-carboxamida (43 mg, 46%). ES-MS (M+H)+ = 485, 487. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,00 (s, 3H), 7,13-7,15 (d, 1H), 7,28-7,31 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,55-7,67 (m, 3H), 7,82-7,84 (m, 2H), 7,93 (s, 2H), 8,02 (s, 1H).
Ejemplo 1065
585
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))metil]amino}-N-[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]carboxamida A. Síntesis de 5-cloro-2-[(1,3,5,7-tetraazatriciclo[3.3.1.1(3,7)]decil)metil]tiofeno
A una suspensión de hexametilentetramina (HMTA) (3,12 g, 22,2 mmol) en CHCl_{3} (35 ml) se le añadió 2-cloro-5-clorometiltiofeno (1,02 ml, 8,46 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h, se enfrió, y se filtró para dar el sólido blanco 5-cloro-2-[(1,3,5,7-tetraazatriciclo-[3.3.1.1(3,7)]decil) metil]tiofeno (2,28 g, 88%). ES-MS (M)+ = 271, 273 (Cl). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 4,27 (s, 2H), 4,39-4,57 (ABc, 6H), 5,06 (s, 6H), 7,21-7,24 (ABc, 2H).
B. Síntesis de (5-cloro-2-tienil)metilamina
A una disolución de 5-cloro-2-[(1,3,5,7-tetraazatriciclo[3.3.1.1(3,7)]decil)metil]tiofeno (2,15 g, 7 mmol) en metanol (10 ml) y agua (5 ml) se le añadió HCl concentrado (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h, se echó en agua y se lavó con éter etílico. La fase acuosa se basificó con NaOH 4 N y se extrajo en éter etílico, se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar (5-cloro-2-tienil)metilamina (0,8 g, 78%).
C. Síntesis de {[(5-cloro(2-tienil))metil]amino}-N-[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]carboxamida
A una disolución de trifosgeno (22 mg, 0,074 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió una suspensión de N-(4-amino-2-metilfenil)-4-cloroftalimida (57 mg, 0,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y dietilisopropilamina (70 \mul) gota a gota durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, y a continuación se añadió una disolución de (5-cloro-2-tienil)metilamina de la etapa B (47 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y DIEA (35 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se acidificó y se purificó por HPLC para dar {[(5-cloro(2-tienil))metil]amino}-N-[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]carboxamida (18 mg, 20%). ES-MS (M+H)+ = 460, 462 (Cl). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,02 (s, 3H), 4,34-4,36 (d, 2H), 6,77-6,80 (t, 1H), 6,82-6,93 (2d, 2H), 7,14-7,16 (d, 1H), 7,29-7,32 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,93 (ABc, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
Ejemplo 1066
586
Preparación de 5-cloro-2-{4-[({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}tioxometil)amino]-2-metilfenil}benzo[c]azolidin-1,3-diona A. Síntesis de 4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilbencenoisotiocianato
A una suspensión de 150 mg (0,52 mmol) de 2-(4-amino-2-metilfenil)-5-clorobenzo[c]azolin-1,3-diona en 2 ml de acetona, se le añadió 41 \mul (0,54 mmol) de tiofosgeno. La suspensión amarilla se disolvió, tras lo cual se formó un precipitado blanco. Después de 1 h, este sólido se recogió por filtración y se secó para dar 127 mg (74%) del producto deseado.
B. Síntesis de 5-cloro-2-{4-[({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}tioxometil)amino]-2-metilfenil}benzo[c]azolidin-1,3-diona
A una suspensión de 51 mg (0,156 mmol) del isotiocianato preparado anteriormente y 31 mg (0,156 mmol) de 5-clorotiofenosulfonamida en 300 \mul de DMSO se le añadió 26 \mul de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Después de unos pocos minutos la mezcla de reacción se diluyó con 1,2 ml de agua y se acidificó con ácido acético a pH 4. Cuando se formó un precipitado, se recogió y se secó para dar 77 mg (94%) del compuesto del título. ES-MS (M+H)+ = 525,8 (2Cl).
Ejemplo 1067
587
Preparación de 2-[4-({(1Z)-2-aza-2-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-1-metiltiovinil}amino)-2-metilfenil]-5-clorobenzo[c]azolidin-1,3-diona
A una disolución de 20 mg (0,038 mmol) de 5-cloro-2-{4-[({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}tioxometil)amino]-2-metilfenil}benzo[c]azolidin-1,3-diona en 780 \mul de acetona y 63 \mul de NaHCO_{3} 0,6 M se le añadió 5,9 \mul de yoduro de metilo. Después de 2 h, la mezcla de reacción se acidificó con ácido acético y el precipitado se recogió y se secó para dar 13 mg (63%) del compuesto del título.
Ejemplo 1068
588
Preparación de 5-cloro-2-{4-[({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}iminometil)amino]-2-metilfenil}benzo[c]azolidin-1,3-diona
Una fracción de 15 mg de la 5-cloro-2-{4-[({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}tioxometil)-amino]-2-metilfenil}benzo[c]azolidin-1,3-diona se disolvió en 120 \mul de DMF que contenía 6,6 mg de hidróxido de amonio concentrado y se añadió 6 mg de óxido mercúrico. Después de agitar durante 18 h, el sulfuro mercúrico se filtró y la disolución se purificó por HPLC de fase inversa para dar 1 mg (7%) de un sólido blanco. ES-MS (M+H)+ = 509 (2Cl).
Ejemplo 1069
589
Preparación de 5-cloro-2-{4-[({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}(hidroxiimino)metil)amino]-2-metilfenil}benzo[c]azolidin-1,3-diona
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 1068 con un rendimiento del 10% después de la purificación. ES-MS (M+H)+ = 525 (2Cl).
Ejemplo 1070
590
Preparación de 5-cloro-2-{4-[({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}metil)amino]-2-metilfenil}benzo[c]azolidin-1,3-diona A. Síntesis de 2-[4-((1E)-1-aza-2-etoxivinil)-2-metilfenil]-5-clorobenzo[c]azolidin-1,3-diona
Una fracción de 50 mg (0,175 mmol) de 2-(4-amino-2-metilfenil)-5-clorobenzo[c]azolin-1,3-diona en 2 ml de orto-formato de trietilo se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h y a continuación se destiló para dar un sólido, 598 mg (100%).
B. Síntesis de 5-cloro-2-{4-[({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}metil)amino]-2-metilfenil}benzo[c]azolidin-1,3-diona
Una muestra de 100 mg de 2-[4-((1E)-1-aza-2-etoxivinil)-2-metilfenil]-5-clorobenzo[c]-azolidin-1,3-diona más 58 mg (0,29 mmol) de 5-clorotiofenosulfonamida se suspendió en 1,2 ml de MeOH, se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h, y el metanol se destiló. El sólido remanente se trituró con ACN/MeOH, se filtró, y se concentró para dar 104 mg (87%) del compuesto del título. ES-MS (M+H)+ = 494.
Ejemplo 1071
591
Preparación de 5-cloro-2-[4-({1-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil](1,2,3,4-tetrazol-5-il)}amino)-2-metilfenil]benzo[c]azolidin-1,3-diona
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 1068 para dar un rendimiento del 18% después de la purificación por RP-HPLC. ES-MS (M+H)+ = 535 (2Cl).
Ejemplo 1072
592
5-cloro-2-[4-({1-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil](1,2,3,4-tetrazol-5-il)}amino)-2-metilfenil]benzo[c]azolidin-1,3-diona A. Síntesis de clorofenilsulfóxido
A 2 g (12 mmol) de ácido bencenosulfínico sódico se le añadió 5 ml de cloruro de tionilo y se agitó a 0°C durante 4 h. El producto se aisló por destilación bulbo a bulbo (180°C a 4 mm de Hg (5,3 mbar)) para dar 1,25 g (64%) del cloruro bencenosulfínico líquido.
B. Síntesis de bencenosulfinamida
El clorofenilsulfóxido (500 mg, 3,2 mmol) se disolvió en 5 ml de éter dietílico a 0°C y se burbujeó amoniaco anhidro a través de él hasta que no se formó más precipitado. La disolución se filtró y se concentró para dar un sólido que se recristalizó en agua para dar 152 mg (35%) de bencenosulfinamida.
C. Síntesis de 5-cloro-2-[4-({1-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil](1,2,3,4-tetrazol-5-il)}amino)-2-metilfenil]benzo[c]azolidin-1,3-diona
Una fracción de 16 mg de bencenosulfinamida y 47 mg de 2-(4-amino-2-metilfenil)-5-clorobenzo[c]azolin-1,3-diona se disolvió en 232 \mul de CAN, seguido de 18 \mul de DBU. La reacción se agitó a 23°C durante 1 h y se purificó por RP-HPLC para dar 20 mg (38%) del material deseado. ES-MS (M+H)+ = 454 (2Cl).
Ejemplo 1073
593
Preparación de {[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]amino}-N-(N-t-butilfenilsulfonimidoil)carboxamida A. Síntesis de (terc-butil)(fenilsulfonil)amina
De una manera similar que para la preparación del Ejemplo 1072 B, se usó terc-butilamina (5 equivalentes) para preparar el compuesto del título con un rendimiento del 75%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,67 (m, 2); 7,45 (m, 3) 4,83 (sa, 1); 1,39 (s, 9).
B. Síntesis de (terc-butil)(feniliminosulfonil)amina
A una fracción de 50 mg (0,25 mmol) de (terc-butil)(fenilsulfonil)amina en 5 ml de THF anhidro se le añadió 58 mg (0,26 mmol) de N-clorosacarina en atmósfera de argón. Después de unos pocos minutos la mezcla de reacción se enfrió a -78°C, y se burbujeó amoniaco anhidro a través de ella. Después de calentar a 23°C el disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en agua, y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} al 5%, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron para dar 37 mg (68%) del compuesto del título. ES-MS (M+H)+ = 236.
C. Síntesis de {[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]amino}-N-(N-t-butilfenilsulfonimidoil)carboxamida
De una manera similar que para la preparación del Ejemplo 1072C, el compuesto del título se preparó con un rendimiento del 2% después de la purificación por RP-HPLC. ES-MS (M+H)+ = 525.
Ejemplo 1074
594
Preparación de {[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]amino}-N-(N-bencilfenilsulfonimidoil)carboxamida A. Síntesis de (bencil)(fenilsulfonil)amina
De una manera similar que para la preparación del Ejemplo 1072 Etapa B, se usó bencilamina (5 equivalentes) para preparar el compuesto del título con un rendimiento del 74%. ES-MS (M+H)+ = 232,1. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,67 (m, 2); 7,51 (m, 3); 7,28 (m, 5); 4,28 (ABX, 1); 4,23 (ABX, 1); 3,89 (X, 1).
B. Síntesis de (bencil)(feniliminosulfonil)amina
De una manera similar que para la preparación del Ejemplo 1072 Etapa C, el compuesto del título se preparó con un rendimiento cuantitativo.
C. {[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]amino}-N-(N-bencilfenilsulfonimidoil)carboxamida
De una manera similar que para la preparación del Ejemplo 1072 Etapa C, el compuesto del título se preparó con un rendimiento del 34% después de la purificación por RP-HPLC. ES-MS (M+H)+ = 559.
Ejemplo 1075
595
Preparación de {[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]amino}-N-(N-p-metoxibencilfenilsulfoni- midoil)carboxamida A. Síntesis de (p-metoxibencil)(feniliminosulfonil)amina
De una manera similar que para la preparación del Ejemplo 1072 Etapa B, se usó p-metoxibencilamina (5 equivalentes) para preparar el compuesto del título con un rendimiento del 66%. ES-MS (M+H)+ = 262. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,97 (m, 2); 7,49 (m, 3); 7,18 (d, 2); 6,81 (d, 2); 4,20 (m, 2); 3,8 (dd, 1); 3,74 (s, 3).
B. Síntesis de (p-metoxibencil)(feniliminosulfonil)amina
De una manera similar que para la preparación del Ejemplo 1072 Etapa C, el compuesto del título se preparó con un rendimiento cuantitativo. El material se usó en la siguiente etapa sin purificar.
C. Síntesis de {[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]amino}-N-(N-bencilfenilsulfonimidoil)carboxamida
De una manera similar que para la preparación del Ejemplo 1072 Etapa C, el compuesto del título se preparó con un rendimiento del 17% después de la purificación por RP-HPLC. ES-MS (M+H)+ = 589.
Ejemplo 1076
596
Preparación de {[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]amino}-N-(fenilsulfonimidoil)carboxamida
A 10 mg (0,016 mmol) de {[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]-amino}-N-(N-p-metoxibencilfenilsulfonimidoil)carboxamida disueltos en 380 \mul de CAN, seguido de 96 \mul de agua se le añadió 70 mg (0,13 mmol) de nitrato amónico cérrico. Después de 20 min, la reacción se completó y se purificó por RP-HPLC para dar 1,8 mg (23%) después de la liofilización. ES-MS (M+H)+ = 469 (Cl).
Ejemplo 1077
597
Preparación de N-{[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)fenil]sulfonil(fenilamino)carboxamida A. Síntesis de 4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)bencenosulfonamida
A una disolución de 1,0 g (5,8 mmol) de p-aminofenilsulfonamida en 3,6 ml de piridina se le añadió 878 \mul (6,1 mmol) de dicloruro ftálico. Después de calentar a 60°C durante 18 h, la disolución se echó en HCl 1 N, se enfrió a 0°C, el precipitado se recogió por filtración, y se secó a vacío para dar 1,58 g (90%) del compuesto del título.
B. Síntesis de N-{[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)fenil]sulfonil}(fenilamino)carboxamida
A una disolución de 4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)bencenosulfonamida en 660 \mul de DMSO se le añadió 60 mg (0,40 mmol) de DBU, seguido de 36 \mul (0,33 mmol) de fenilsulfonilisocianato. Después de agitar durante 0,5 h, la mezcla se echó en HCl 1 N, se enfrió, y el precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 137 mg (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 1078
598
Preparación de N-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-N'-[4-(5-cloro-1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metilfenil]etano-1,2-diamida
200 mg (1,0 mmol) de 5-clorotiofenosulfonamida se suspendieron en 0,5 ml de cloruro de oxalilo y se calentaron a temperatura de reflujo durante 6 h. El disolvente se retiró a vacío y 36 mg del sólido resultante se disolvieron en 240 \mul de acetonitrilo y se trataron con 40 mg (0,14 mmol) de 2-(4-amino-2-metilfenil)-5-clorobenzo[c]azolin-1,3-diona. Después de agitar durante 1 h, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por RP-HPLC para dar 33 mg (44%) del compuesto del título. ES-MS (M+H)+ = 538(2Cl).
Ejemplo 1079
599
Preparación de [4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)fenil]-N-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-carboxamida A. Síntesis de N-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil](4-nitrofenil)carboxamida
Una fracción de 85 mg (0,43 mmol) de 5-clorotiofenosulfonamida disuelta en 2 ml de acetona se trató con 110 \mul de NaOH 4 N (0,43 mmol), seguido de la adición de 80 mg (0,43 mmol) de cloruro de 4-nitrobenzoilo. Después de agitar durante 12 h, la disolución se acidificó con HCl 1 N y el precipitado se recogió por filtración y se secó. La recristalización en EtOAc/hexano dio 120 mg (81%) del compuesto del título. ES-MS (M+H)+ = 347 (Cl).
B. Síntesis de (4-aminofenil)-N-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]carboxamida
Una fracción de 74 mg (0,21 mmol) de [4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)fenil]-N-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-carboxamida, y 192 mg (0,84 mmol) de dicloruro de estaño dihidratado se combinaron y se disolvieron en 1,4 ml de EtOAc. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h, se filtró a través de Celite, y se concentró a vacío para dar un sólido que se purificó en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% para dar un rendimiento cuantitativo del compuesto del título. ES-MS (M+H)+ = 317 (Cl).
C. Síntesis de [4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)fenil]-N-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]carboxamida
Una fracción de 22 mg (0,070) de (4-aminofenil)-N-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]carboxamida se combinó con 15 mg (0,10 mmol) de anhídrido ftálico en 140 \mul de DMF. Después de 18 h calentando a 110°C, la mezcla se enfrió y se purificó por RP-HPLC, para dar 20 mg (55%) del compuesto deseado. ES-MS (M+H)+ = 447 (Cl).
Ejemplo 1080
600
[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]-N-[(5-cloro(2-tienil)) sulfonil]carboxamida
Una fracción de 44 mg (0,14) de (4-aminofenil)-N-[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]carboxamida se combinó con 25 mg (0,14 mmol) de 2-isocianatobenzoato de metilo en 500 \mul de THF, seguido de la adición de 1 equivalente de TEA (24 \mul) y 1 equivalente de DBU. Después de 18 h, la mezcla se purificó por RP-HPLC, para dar 21 mg (34%) del compuesto deseado. ES-MS (M+H)+ = 462 (Cl).
Esquema 1
Síntesis general de compuestos de ftalimida
601
Procedimiento general para la síntesis de compuestos objetivo ftalimida A. Procedimiento general para la reacción con anhídrido ftálico
Una mezcla de anhídrido ftálico (0,96 g, 6,5 mmol) y la nitroanilina sustituida (5 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 120°C durante 22 h. A continuación la reacción se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice usando mezclas de CH_{2}Cl_{2}/hexano como eluyente para dar el producto puro con un rendimiento del 35-65%, dependiendo de los sustituyentes.
B-1. Procedimiento de reducción general 1
Una suspensión del intermedio nitrofenilo (0,75 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (3 mmol) en acetato de etilo (4,5 ml) se calentó a 70°C durante 2 h. A continuación la mezcla de reacción se echó en hielo (25 ml), se basificó con NaHCO_{3} al 5% (13 ml), se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar el producto de anilina puro con muy buenos rendimientos, normalmente >90%.
B-2. Procedimiento de reducción general 2
A una suspensión del intermedio nitrofenilo (0,8 mmol) en metanol (3 ml), acetato de etilo (2 ml) y HCl 2 N (0,4 ml, 0,8 mmol) se le añadió Pd/C al 10% (43 mg, 0,04 mmol) en argón. La mezcla de reacción se hidrogenó a 1 atm de H_{2} durante 2 h, se filtró a través de Celite y se concentró a vacío para dar la sal clorhidrato de anilina con muy buenos rendimientos.
C. Procedimiento general para el acoplamiento del intermedio de anilina con 5-clorotiofenosulfonamidas para formar sulfonilureas
A una suspensión de 5-clorotiofen-2-sulfonamida (40 mg, 0,2 mmol) y DSC (61 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo seco (1 ml) se le añadió DBU (60 \mul, 0,4 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación la anilina de la etapa B (0,2 mmol) se añadió como un sólido con acetonitrilo adicional (1 ml), y la reacción se calentó a 70°C y se agitó durante otras 17 h. La acidificación y la purificación por HPLC del producto de reacción en bruto dieron los compuestos finales con rendimientos variables (20-70%).
Ejemplo 7 y Ejemplos 1081-1093
602
Los compuestos objetivo anteriores se prepararon usando los procedimientos apuntados en el Esquema 1, etapas A-C, usando una variedad de nitroanilinas sustituidas, en las que R = 3-Cl; 3-CN; 3-CF_{3}; 3-F; 3-Br; 3-OMe; 3-iPr; 2-CF_{3}; 2-Cl, 5-Me; 2-NMe_{2}, 5-Cl; 2,5-diMe; 3,5-diMe; 3,5-diCl; 2-OMe, 5-Me; y X = N, R = H.
Ejemplo 7
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-clorofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 496, 498 (2Cl)
Ejemplo 1081
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-cianofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 487, 489 (Cl)
Ejemplo 1082
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 530, 532 (Cl)
Ejemplo 1083
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-fluorofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 530, 532 (Cl)
Ejemplo 1084
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-bromofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 540, 542 (Cl, Br)
Ejemplo 1085
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-metoxifenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 492,0 (Cl)
Ejemplo 1086
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3-(metiletil)fenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 490,9 (Cl)
Ejemplo 1087
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-2-(trifluorometil)fenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 463, 465 (Cl)
Ejemplo 1088
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-2-cloro-5-metilfenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 510, 512 (2Cl)
Ejemplo 1089
N-[2-(dimetilamino)-4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-5-clorofenil]{[(5-cloro(2-tienil))-sulfonil]amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 539, 541 (2Cl) 
\newpage
Ejemplo 1090
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-2,5-dimetilfenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 490,0 (Cl)
Ejemplo 1091
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3,5-dimetilfenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 490,0 (Cl)
Ejemplo 1092
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-3,5-diclorofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 529,9, 532,0 (2Cl)
Ejemplo 1093
N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-5-metil-2-metoxifenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 506, 507 (Cl) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1094
603
La preparación de N-[6-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)(3-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}car-
boxamida se realizó usando los procedimientos apuntados en el Esquema 1, etapas A-C usando 2-amino-5-nitropiridina. ES-MS (M+H)+ = 463, 465 (Cl).
Ejemplo 1095
604
La preparación de N-[6-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)(3-fenil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}car-
boxamida se realizó usando los procedimientos apuntados en el Esquema 1, etapas A-C. ES-MS (M+H)+ = 462,0 (Cl).
Ejemplo 1096
605
La preparación de N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)-4-naftil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}car-
boxamida se realizó usando los procedimientos apuntados en el Esquema 1, etapas A-C. ES-MS (M+H)+ = 511,9 (Cl).
\newpage
Esquema 2
606
Ejemplo 1097
607
Preparación de N-[5-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)(2-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))-sulfonil]amino}carboxamida A. Síntesis de (terc-butoxi)-N-(5-nitro(2-piridil))carboxamida
A una disolución de 2-amino-5-nitropiridina (0,555 g, 4 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaHMDS 1 M en THF (8 ml, 8 mmol). La suspensión roja oscura resultante se agitó durante 15 min, seguido de la adición de una disolución de anhídrido Boc (0,87 ml, 3,8 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, y se secó y se concentró a vacío para dar (terc-butoxi)-N-(5-nitro(2-piridil))carboxamida (0,63 g, 70%). ES-MS (M+H-tBu)+ = 184.
B. Síntesis de N-(5-amino(2-piridil))(terc-butoxi)carboxamida
A una suspensión de (terc-butoxi)-N-(5-nitro(2-piridil))carboxamida (0,27 g, 1,13 mmol) en metanol (2 ml), acetato de etilo (4 ml) y TEA (0,16 ml) se le añadió Pd/C al 10% (60 mg, 0,056 mmol) en argón. La mezcla de reacción se hidrogenó a 1 atm de H_{2} durante 20 h, se filtró a través de Celite y se concentró a vacío para dar N-(5-amino(2-piridil))(terc-butoxi)carboxamida (0,226 g, 97%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,40 (s, 9H), 4,92 (sa, 2H), 6,89-6,91 (dd, 1H), 7,35-7,37 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 9,06 (s, 1H).
C. Síntesis de N-[5-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)(2-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))-sulfonil]amino}carboxamida
Se preparó N-[5-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)(2-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))-sulfonil]amino}carboxamida siguiendo el procedimiento del Esquema 1, etapa A, seguido de la desprotección con TFA, y del procedimiento de acoplamiento apuntado en el Esquema 1, etapa C. ES-MS (M+H)+ = 463, 465 (Cl).
Ejemplo 1098
608
Preparación de N-[2-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)pirimidin-5-il]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}car- boxamida A. Síntesis de N-(2-aminopirimidin-5-il)(terc-butoxi)carboxamida
A una suspensión de 2-amino-5-nitropirimidina (0,25 g, 1,78 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió (terc-butoxicarboniloxi)formato de terc-butilo (0,5 ml, 2,18 mmol) y Pd/C al 10% (96 mg, 0,090 mmol) en argón. La mezcla de reacción se hidrogenó a 1 atm de H_{2} durante 5 h, se filtró a través de Celite y se concentró a vacío para dar N-(2-aminopirimidin-5-il)(terc-butoxi)carboxamida en bruto (0,435 g). ES-MS (M+H)+ = 211.
B. Síntesis de (terc-butoxi)-N-[2-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)pirimidin-5-il]carboxamida
A una disolución de N-(2-aminopirimidin-5-il)(terc-butoxi)carboxamida (0,237 g, 1,0 mmol) en piridina (1 ml) se le añadió dicloruro de ftaloilo (0,144 ml, 1,0 mmol). La suspensión resultante se agitó a 45°C durante 2 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar (terc-butoxi)-N-[2-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)pirimidin-5-il]carboxamida en bruto (0,31 g). ES-MS (M+H)+ = 341; (M+H-tBu)+ = 285.
C. Síntesis de N-[2-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)pirimidin-5-il]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}car- boxamida
La desprotección con TFA de la (terc-butoxi)-N-[2-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)pirimidin-5-il]carboxamida y el acoplamiento con 5-clorotiofenosulfonamida (véase Esquema, 1 etapa C) dieron N-[2-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)pirimidin-5-il]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida con un rendimiento del 27%. ES-MS (M+H)+ = 464, 466 (Cl).
Esquema 3
Sulfonilureas que contienen benzamida
609
Ejemplo 1099
610
Preparación de N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil]-benzamida A. Síntesis de N-(2-metil-4-nitrofenil)benzamida
A una suspensión de 2-metil-4-nitroanilina (0,76 g, 5 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió cloruro de benzoilo puro (0,59 ml, 5,08 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 16 h, se enfrió y se filtró para dar N-(2-metil-4-nitrofenil)benzamida (1,21 g, 95%) como un sólido beis. ES-MS (M+H)+ = 257.
B. Síntesis de N-(4-amino-2-metilfenil)benzamida
Una suspensión de N-(2-metil-4-nitrofenil)benzamida (0,256 g, 1,0 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (0,89 g, 3,96 mmol) en acetato de etilo (6 ml) se calentó a 70°C durante 19 h. A continuación la mezcla de reacción se enfrió, se echó en 50 ml de hielo, se basificó con NaHCO_{3} al 5% (20 ml), se extrajo en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar N-(4-amino-2-metilfenil)-benzamida (0,22 g, 97%). ES-MS (M+H)+ = 227, (M+Na)+ = 249.
C. Síntesis de N-[4-({[(5-cloro(2-tienil)sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil]benzamida
Una disolución de 5-clorotiofen-2-sulfonamida (30 mg, 0,15 mmol) y DSC (46 mg, 0,18 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) y DBU (45 \mul) se calentó a 40°C durante 1 h. A esta mezcla se le añadió N-(4-amino-2-metilfenil)benzamida (34 mg, 0,15 mmol) con calentamiento adicional durante 3 días. La acidificación y la purificación por HPLC dieron N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilo-amino)-2-metilfenil]benzamida (24 mg, 35%). ES-MS (M+H)+ = 450, 452 (Cl).
Ejemplo 1100
611
Preparación de N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil]-N-metilbenzamida A. Síntesis de N-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)benzamida
A una disolución de N-(2-metil-4-nitrofenil)benzamida (Ejemplo 1099A) (0,38 g, 1,48 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió carbonato de cesio (1,2 g, 3,68 mmol), seguido de yoduro de metilo (0,12 ml, 1,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar N-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)-benzamida (0,38 g, 95%). ES-MS (M+H)+ = 271.
B. Síntesis de N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil]-N-metilbenzamida
La N-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)benzamida se redujo y se acopló con 5-cloro-tiofenosulfonamida usando el mismo procedimiento que se ha mostrado en el Ejemplo 1099, etapas B y C, para dar N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil]-N-metilbenzamida (44 mg, 31%). ES-MS (M+H)+ = 464, 466 (Cl).
Ejemplo 1101
612
La preparación de N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil](3-clorofenil)-carboxamida se preparó usando un procedimiento similar al mostrado en el Ejemplo 1099 etapas A-C, usando cloruro de 3-clorobenzoilo en la primera etapa, en lugar de cloruro de benzoilo. El producto final se obtuvo con un rendimiento del 43%. ES-MS (M+H)+ = 484, 486 (2Cl).
Ejemplo 1102
613
La preparación de N-[2-bromo-4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)fenil]benzamida se realizó usando un procedimiento similar al mostrado en el Ejemplo 1099 etapas A-C, usando 2-bromo-4-nitroanilina en la primera etapa, en lugar de 2-metil-4-nitroanilina. El producto final se obtuvo con un rendimiento del 64%. ES-MS (M+H)+ = 514, 516, 518 (Cl, Br).
Esquema 4
614
Ejemplo 1103
615
Preparación de N-(4-amino-3-metilfenil){[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida A. Síntesis de N-{4-[(terc-butoxi)carbonilamino]-3-metilfenil}{[(5-cloro(2-tienil)sulfonil]amino}carboxamida
Una disolución de 5-clorotiofen-2-sulfonamida (0,2 g, 1,0 mmol) y DSC (0,307 g, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y DBU (0,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A esta mezcla se le añadió N-(4-amino-2-metilfenil)(terc-butoxi)carboxamida (0,26 g, 1 mmol), seguido de calentamiento a 40°C durante 2 h. La acidificación y la purificación por HPLC dieron N-{4-[(terc-butoxi)carbonilamino]-3-metil-fenil}{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida (0,28 g, 63%). ES-MS (M+Na)+ = 468, (M+H-tBu) = 390, 392 (Cl).
B. Síntesis de N-(4-amino-3-metilfenil){[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida
A una disolución enfriada de N-{4-[(terc-butoxi)carbonilamino]-3-metilfenil}{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida (0,246 g, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió TFA puro (1,1 ml). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 1,5 h, se concentró a vacío, se sometió a separación azeotrópica con heptano y se secó para dar N-(4-amino-3-metilfenil){[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida (0,26 g) como la sal simple de TFA. ES-MS (M+H)+ = 346.
Ejemplos 1104-1116
616
Los compuestos anteriores se prepararon según el Esquema 4 usando el siguiente procedimiento sintético general: 1,1 equivalentes de ácido benzoico y 1 equivalente de N-(4-amino-3-metilfenil){[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida se disolvieron en DMF (0,5 M) y se añadió 1,2 equivalentes de PyBOP. Después de 2 h, la mezcla de reacción se purificó directamente por RP-HPLC para dar los compuestos objetivo anteriores en los que R = p-CH_{3}, p-OCH_{3}, p-Cl, o-Cl, o-NO_{2}, o-OBn, o-OH, m-F, m,p-diCl, o-pir, m-pir y p-pir. El análogo o-NH_{2} se obtuvo por reducción de o-NO_{2} usando H_{2}/Pt/C en metanol.
Ejemplo 1104
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil](4-metilfenil)-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 464, 466 (Cl) 
\newpage
Ejemplo 1105
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil](4-metoxifenil)-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 480, 482 (Cl)
Ejemplo 1106
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil](4-clorofenil)-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 483,9, 485,9, 487,9 (2Cl)
Ejemplo 1107
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil](2-clorofenil)-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 484, 486 (2Cl)
Ejemplo 1108
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil](2-nitrofenil)-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 495, 497 (Cl)
Ejemplo 1109
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil][2-(fenilmetoxi)-fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 556, 558 (Cl)
Ejemplo 1110
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil][2-hidroxifenil]-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 466, 468 (Cl)
Ejemplo 1111
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil](3-fluorofenil)-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 468, 470 (Cl)
Ejemplo 1112
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil](3,4-diclorofenil)-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 517,9, 519,9, 521,9 (3Cl)
Ejemplo 1113
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil]-2-piridilcarboxamida. ES-MS (M+H)+ = 451, 453 (Cl)
Ejemplo 1114
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil]-3-piridilcarboxamida. ES-MS (M+H)+ = 451, 453 (Cl)
Ejemplo 1115
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil]-4-piridilcarboxamida. ES-MS (M+H)+ = 451, 453 (Cl)
Ejemplo 1116
N-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)-2-metilfenil](2-aminofenil)-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 465, 467 (Cl) 
\newpage
Ejemplo 1117-1120
617
Ejemplo 1117
1,0 equivalente de N-(4-amino-3-metilfenil){[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida se trató con 1,0 equivalente de PhCH_{2}COOH/PyBOP para dar X = CH_{2}, {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{3-metil-4-[bencilamino]fenil}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 464, 466 (Cl).
Ejemplo 1118
Alternativamente (para X = SO_{2}), los compuestos anteriores se prepararon según el Esquema 4 usando el siguiente procedimiento sintético general: 1,0 equivalente de N-(4-amino-3-metilfenil){[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida disuelta en DMF (0,5 M) se trató con 1,0 equivalente de PhSO_{2}Cl y 1,2 equivalentes de DIEA para dar, después de la purificación por RP-HPLC, X = SO_{2}, {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{3-metil-4-[(fenilsulfonil)amino]fenil}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 486, 488 (Cl).
Ejemplo 1119
Para X = C=NH: El tratamiento con bencimidato de metilo\cdotHCl (1,4 eq) en DMF dio la amidina X = C=NH, {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[(iminofenilmetil)amino]-3-metilfenil}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 449, 451 (Cl).
Ejemplo 1120
Para X = NH-C=O: El tratamiento con isocianato de fenilo (1,07 eq) en DMF para dar la urea X = NH-C=O, {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{3-metil-4-[(fenilamino)carbonilamino]fenil}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 465, 467 (Cl).
Esquema 5
618
Ejemplo 1121
619
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(N-fenilcarbamoil)fenil]carboxamida A. Síntesis de 4-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonilamino)benzoato de metilo
Una disolución de 5-clorotiofen-2-sulfonamida (0,2 g, 1,0 mmol) y DSC (0,307 g, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y DBU (0,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A esta mezcla se le añadió 4-aminobenzoato de metilo (0,15 g, 1,0 mmol). A continuación la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se acidificó y se purificó por HPLC para dar 4-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonilo-amino)benzoato de metilo (0,23 g, 61%). ES-MS (M+H)+ = 375, 377 (Cl).
B. Síntesis de ácido 4-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonilamino)benzoico
A una suspensión de 4-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonilamino)benzoato de metilo (56 mg, 0,15 mmol) en metanol (1 ml) y acetonitrilo (1 ml) se le añadió LiOH 1 N (0,16 ml, 0,16 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h, y a continuación se le añadió 0,32 ml adicionales de LiOH 1 N y la reacción se agitó a 40°C durante otras 21 h hasta que se hubo completado. La concentración a vacío dio ácido 4-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonilamino)benzoico en bruto (69 mg). ES-MS (M+H)+ = 361.
C. Síntesis de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(N-fenilcarbamoil)fenil]-carboxamida
A una disolución de ácido 4-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonilamino)benzoico (69 mg) en DMF (0,7 ml) se le añadió anilina (21 \mul, 0,23 mmol), DIEA (3 eq.) y a continuación PyBOP (85 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 28 h, se acidificó y se purificó por HPLC para dar {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(N-fenilcarbamoil)fenil]carboxamida (29 mg, 45%). ES-MS (M+H)+ = 436, 438 (Cl).
Esquema 6
Procedimiento general para la síntesis de sulfonilureas que contienen isoquinolinonas
620
Procedimiento general para la síntesis de sulfonilureas que contienen isoquinolinonas A. Procedimiento general para la síntesis de ácidos cinámicos
A una disolución de ácido malónico (10,4 g, 0,1 mol) y benzaldehído (0,05 mol) en piridina (20 ml) se le añadió piperidina pura (0,75 ml, 7,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 17 h, se enfrió, y a continuación se añadió a 200 ml de agua fría. Esta mezcla se acidificó con HCl concentrado (25 ml) y el precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con 5 \times 10 ml de agua, y se secó para dar ácido cinámico puro con rendimientos típicos de >95%.
B-1. Procedimiento general 1 para la ciclación de ácidos cinámicos a isoquinolinonas
A una suspensión enfriada del ácido cinámico (25 mmol) en benceno (40 ml) y DMF (5 gotas) se le añadió cloruro de tionilo puro (2,2 ml, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h, se enfrió, se concentró a vacío y se secó para dar el cloruro de ácido en bruto. A una disolución del cloruro de ácido en 1,2-diclorobenceno (22 ml) se le añadió NaN_{3} (2,6 g, 40 mmol). Después de calentar a 140°C durante 6 h, se observó la conversión completa al isocianato, se le añadió I_{2} catalítico y la reacción se calentó a 180°C durante 17 h. Los procedimientos de reacción incluyen la precipitación del producto con hexano o la concentración y cromatografía súbita usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2} como eluyente. Los rendimientos varían ampliamente dependiendo del sustituyente (5-80%).
B-2. Procedimiento general 2 para la ciclación de ácidos cinámicos a isoquinolinonas
A una disolución enfriada del ácido cinámico (16 mmol) en THF seco (35 ml) y trietilamina (2,9 ml, 20,8 mmol) se le añadió cloroformato de etilo puro (1,85 ml, 19,4 mmol) gota a gota durante varios minutos. La suspensión resultante se agitó en frío durante 1 h, y a continuación se añadió una disolución de NaN_{3} (1,56 g, 24 mmol) en 10 ml de agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los procedimientos de reacción incluyen la recolección del precipitado de reacción, o la extracción del producto en CH_{2}Cl_{2}, dando la azida de acilo pura con un rendimiento de >90%. Una disolución de la azida de acilo en 1,2-diclorobenceno (18 ml) se calentó a continuación a 140°C para formar el isocianato, seguido de la adición de yodo catalítico y el calentamiento a 180°C durante toda la noche. Los procedimientos fueron idénticos que para el procedimiento general B-1.
C. Procedimiento general para alquilación de isoquinolinona con 1-fluoro-4-nitrobenceno
A una disolución de la isoquinolinona (2,5 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió carbonato de potasio (0,7 g, 5 mmol), seguido de fluoro-4-nitrobenceno puro (0,3 ml, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 8 h, se echó en agua fría y se filtró para dar el producto puro con rendimientos típicos del 85-95%.
D. Procedimiento de reducción general
Una suspensión del intermedio nitrofenilo de C (0,75 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (0,68 g, 3 mmol) en etanol (8 ml) se agitó a 70°C durante 4 h. A continuación la reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, se mezcló con Celite, se basificó con Na_{2}CO_{3} 1 M (20 ml) y se filtró. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para dar el producto anilina con rendimientos típicos del 85-95%.
E. Procedimiento general para el acoplamiento del intermedio de anilina con 5-clorotiofenosulfonamida
A una suspensión de 5-clorotiofen-2-sulfonamida (40 mg, 0,2 mmol) y DSC (61 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo seco (1 ml) se le añadió DBU (60 \mul, 0,4 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación la anilina de D (0,2 mmol) se añadió como un sólido con acetonitrilo adicional (1 ml), y la reacción se calentó a 70°C y se agitó durante otras 17 h. La acidificación y la purificación por HPLC de la reacción en bruto dieron el compuesto objetivo final con rendimientos variables (20-70%) dependiendo del sustituyente.
Ejemplos 371, 372, 374, 376, 379, 380 y 1122-1128
621
Los compuestos anteriores en los que, por ejemplo, R = 7-CH_{3}, 7-Cl, 7-F, 7-CF_{3}, 7-OCH_{3}, 6-CH_{3}, 6-Cl, 6-F, 6-Br, 6-CF_{3}, 6-OCH_{3}, y 6,7-diCl se sintetizaron a partir de benzaldehídos o ácidos cinámicos disponibles comercialmente usando el procedimiento general apuntado en el Esquema 6. El análogo 7,8-diCl se aisló como subproducto durante la síntesis del isómero 6,7.
Ejemplo 371
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(6-metoxi-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))-fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 490, 492 (Cl)
Ejemplo 372
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(6-cloro-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))-fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 494, 496, 498 (2Cl)
Ejemplo 374
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-cloro-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 494, 496, 498 (2Cl)
Ejemplo 376
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-fluoro-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 478,0 (Cl) 
\newpage
Ejemplo 379
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-trifluorometil-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))-fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 528, 530 (Cl)
Ejemplo 380
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-metoxi-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))-fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 490, 492 (Cl)
Ejemplo 1122
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-metil-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 473,9, 475,9 (Cl)
Ejemplo 1123
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(6-metil-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))-fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 474, 476 (Cl)
Ejemplo 1124
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(6-fluoro-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))-fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 477,9 (Cl)
Ejemplo 1125
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(6-bromo-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))-fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 537,9 (Cl)
Ejemplo 1126
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(6-trifluorometil-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))-fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 528, 530 (Cl)
Ejemplo 1127
N-[4-(6,7-dicloro-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]{[(5-cloro(2-tienil1))sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 528, 530, 532 (3Cl)
Ejemplo 1128
N-[4-(7,8-dicloro-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 528, 530, 532 (3Cl) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1129
622
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-cloro-6-metoxi-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]carboxamida A. Síntesis de 4-cloro-3-metoxitolueno
A una disolución de 2-cloro-5-metilfenol (10,7 g, 75 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió carbonato de potasio (26 g, 188 mmol), seguido de yoduro de metilo puro (4,9 ml, 79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar 4-cloro-3-metoxitolueno (10,8 g, 92%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,26 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,71-6,73 (dd, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,22-7,24 (d, 1H).
\newpage
B. Síntesis de ácido 4-cloro-3-metoxibenzoico
Al tolueno en bruto (7,8 g, 50 mmol) se le añadió una disolución de KMnO_{4} (19,8 g, 125 mmol) en agua (300 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura de reflujo durante 17 h y se filtró en caliente a través de Celite, lavando la pasta con 200 ml de agua caliente. El filtrado claro se lavó con éter etílico (2 \times 150 ml), se acidificó con HCl concentrado (9 ml) y se filtró para dar el sólido blanco ácido 4-cloro-3-metoxibenzoico puro (5,36 g, 58%). ES-MS (M+H)+ = 187.
C. Síntesis de (4-cloro-3-metoxifenil)metan-1-ol
A una disolución de ácido 4-cloro-3-metoxibenzoico (4,88 g, 26,2 mmol) en THF (50 ml) se le añadió el complejo borano-THF (52 ml de una disolución 1 M en THF, 52 mmol) a través de un embudo de adición durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h, se enfrió, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, Na_{2}CO_{3} al 5% y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar (4-cloro-3-metoxifenil)metan-1-ol (4,5 g, 99%). ES-MS (M+H-H_{2}O)+ = 155, 157 (Cl).
D. Síntesis de 4-cloro-3-metoxibenzaldehído
A una disolución de (4-cloro-3-metoxifenil)metan-1-ol (5,08 g, 29,4 mmol) en benceno (120 ml) se le añadió MnO_{2} (5,65 g, 65 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 17 h, se enfrió, y se filtró a través de Celite, lavando la pasta con CH_{2}Cl_{2} (300 ml). El filtrado se concentró a vacío para dar 4-cloro-3-metoxibenzaldehído (4,5 g, 89%).
E. Síntesis de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-cloro-6-metoxi-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]carboxamida
La {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino-}-N-[4-(7-cloro-6-metoxi-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]carboxamida se sintetizó a partir de benzaldehído usando el procedimiento general apuntado en el Esquema 6, etapas A-E. ES-MS (M+H)+ = 489, 491 (Cl).
Ejemplo 1130
623
Preparación de N-{2-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)fenil]-1-oxo-6-2-hidroisoquinolil}ace- tamida A. Síntesis de N-(3-formilfenil)acetamida
A una suspensión enfriada de alcohol 3-aminobencílico (9,24 g, 75 mmol) en THF (50 ml) se le añadió anhídrido acético puro (8,1 ml, 86 mmol). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 1 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH acuoso y salmuera, y se concentró a vacío para dar N-[3-(hidroximetil)fenil]acetamida (10,5 g, 85%).
Una mezcla de N-[3-(hidroximetil)fenil]acetamida (10 g, 60,6 mmol) y MnO_{2} (7,8 g, 90 mmol) en tolueno (250 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 29 h, con la adición de más MnO_{2} (0,7 g, 9 mmol) a las 24 h. La reacción se enfrió, se filtró a través de Celite y se concentró a vacío para dar N-(3-formilfenil)acetamida (9,2 g, 75%). ES-MS (M+H)+ = 164.
B. Síntesis de N-{2-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)fenil]-1-oxo-6-2-hidroisoquinolil}ace- tamida
La N-{2-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)fenil]-1-oxo-6-2-hidroisoquinolil}acetamida se sintetizó a partir de N-(3-formilfenil)acetamida usando el procedimiento general apuntado en el Esquema 6, etapas A-E. ES-MS (M+H)+ = 517, 519 (Cl).
Ejemplo 1131
624
Preparación de N-[4-(6-amino-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida
Este compuesto se sintetizó tratando N-{2-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilo-amino)fenil]-1-oxo-6-2-hidroisoquinolil}acetamida con 30 equivalentes de NaOMe en MeOH y calentamiento a temperatura de reflujo durante toda la noche. También se sintetizó por tratamiento con hidrato de hidracina puro a 70°C. ES-MS (M+H)+ = 475, 477 (Cl).
Ejemplo 373
625
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[6-(metilamino)-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)]fenil}carbo-xamida A. Síntesis de N-metil-N-[2-(4-nitrofenil)-1-oxo(6-2-hidroisoquinolil)]acetamida
A una disolución de N-[2-(4-nitrofenil)-1-oxo-6-2-hidroisoquinolil]acetamida en bruto (0,26 g, 0,8 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió carbonato de cesio (0,645 g, 2 mmol), seguido de yoduro de metilo puro (75 \mul, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se precipitó con la adición de agua y se filtró para dar N-metil-N-[2-(4-nitrofenil)-1-oxo(6-2-hidroisoquinolil)]acetamida (75 mg, 25%). ES-MS (M+H)+ = 338.
B. Síntesis de N-{2-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)fenil]-1-oxo(6-2-hidroisoquinolil)}-N-metilacetamida
Las etapas de reducción y acoplamiento se llevaron a cabo usando los procedimientos apuntados en el Esquema 6, etapas D y E. ES-MS (M+H)+ = 531, 533 (Cl).
C. Síntesis de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[6-(metilamino)-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)]fenil}car- boxamida
A una disolución de N-{2-[4-({[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbonilamino)fenil]-1-oxo(6-2-hidroisoquinolil)}-N-metilacetamida (35 mg, 0,072 mmol) en metanol (1,2 ml) se le añadió NaOMe 0,5 M (0,44 ml, 0,22 mmol) en metanol. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante toda la noche, se acidificó y se purificó por HPLC para dar {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[6-(metilamino)-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)]fenil}carboxamida (22 mg, 63%). ES-MS (M+H)+ = 489, 491 (Cl).
Ejemplos 383 y 1132-1135
626
Los compuestos anteriores en los que, por ejemplo, R = Et, n-Pr, CH_{2}-c-Pr, CH_{2}CH_{2}F y bencilo, se sintetizaron usando el procedimiento apuntado en el Ejemplo 373 para R = Me, cambiando el agente alquilante en la etapa A.
\newpage
Ejemplo 383
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[6-(etilamino)-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)]-fenil}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 503, 505 (Cl)
Ejemplo 1132
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[1-oxo-6-(propilamino)(2-2-hidroisoquinolil)]-fenil}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 517, 519 (Cl)
Ejemplo 1133
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-(4-{6-[(ciclopropilmetil)amino]-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)}fenil)carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 529, 531 (Cl)
Ejemplo 1134
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-(4-{6-[(2-fluoroetil)amino]-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)}fenil)carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 521, 523 (Cl)
Ejemplo 1135
{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-(4-{1-oxo-6-[bencilamino](2-2-hidroisoquinolil)}-fenil)carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 565, 567 (Cl) Ejemplo 1136
627
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[1-oxo-6-(fenilamino)(2-2-hidroisoquinolil)]fenil}carbo-xamida A. 2-(4-nitrofenil)-6-(fenilamino)-2-hidroisoquinolin-1-ona
A RBF seco en argón se le añadió 6-bromo-2-(4-nitrofenil)-2-hidroisoquinolin-1-ona (66 mg, 0,191 mmol) (preparada como se ha apuntado en el Ejemplo 1125), carbonato de cesio (106 mg, 0,325 mmol), tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (3,5 mg, 0,076 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (12 mg, 0,0207 mmol) y anilina pura (0,026 ml, 0,285 mmol). A este matraz se le añadió dioxano seco (0,5 ml) y tolueno seco (0,5 ml). La reacción se agitó a 80°C durante 5 h, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar 2-(4-nitrofenil)-6-(fenilamino)-2-hidroisoquinolin-1-ona pura (55 mg, 81%). ES-MS (M+H)+ = 358.
B. {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[1-oxo-6-(fenilamino)(2-2-hidroisoquinolil)]fenil}carboxamida
La preparación del compuesto objetivo final se realizó usando el procedimiento general apuntado en el Esquema 6, etapas D-E, para dar la sulfonilurea mencionada anteriormente. ES-MS (M+H)+ = 551, 553 (Cl).
Ejemplo 1137
628
La preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-(4-{6-[(2-metoxietil)amino]-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)}fenil)carboxamida se realizó usando un procedimiento de Buchwald similar al mostrado en el Ejemplo 1136. ES-MS (M+H)+ = 533,0 (Cl).
Ejemplo 1138
629
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(6-hidracino-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]carboxamida
Una muestra de 5 mg (0,011 mmol) de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(6-fluoro-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))-fenil]carboxamida se disolvió en 50 \mul de hidracina anhidra pura y se agitó durante 18 h. La disolución se diluyó con 250 \mul de agua y se liofilizó para dar 3,8 mg (74%) del material deseado. ES-MS (M+H)+ = 490,0 (Cl).
Ejemplo 1139
630
Preparación de N-{4-[6-(dimetilamino)-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)]fenil}{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}car- boxamida
A una suspensión de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[6-(metilamino)-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)]fenil}carboxamida (17 mg, 0,035 mmol) (preparada en el Ejemplo 373) en ácido acético glacial (0,7 ml) se le añadió formaldehído (12 \mul, 0,15 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (14 mg, 0,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 2 h. La purificación por HPLC dio el producto final (7 mg, 40%). ES-MS (M+H)+ = 503, 505 (Cl).
Ejemplo 1140
631
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(6-hidroxi-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]carboxamida A. Síntesis de 6-hidroxi-2-(4-nitrofenil)-2-hidroisoquinolin-1-ona
A una disolución de 6-metoxi-2-(4-nitrofenil)-2-hidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,338 mmol) (preparada mediante el procedimiento general apuntado en el Esquema 6) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió una disolución de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (1,35 ml, 1,35 mmol). La disolución se calentó a temperatura de reflujo durante 18 h, el disolvente se retiró a vacío, el residuo se trituró con agua, y el sólido verduzco resultante se recogió y se secó para dar 6-hidroxi-2-(4-nitrofenil)-2-hidroisoquinolin-1-ona (89 mg, 93%).
B. Síntesis de 2-(4-aminofenil)-6-hidroxi-2-hidroisoquinolin-1-ona
La 6-hidroxi-2-(4-nitrofenil)-2-hidroisoquinolin-1-ona se redujo según el procedimiento general del Esquema 6 para dar la anilina correspondiente con un rendimiento del 27%. ES-MS (M+H)+ = 252,9.
C. Síntesis de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(6-hidroxi-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]carboxamida
La 2-(4-aminofenil)-6-hidroxi-2-hidroisoquinolin-1-ona se acopló según el procedimiento general apuntado en el Esquema 6 para dar la sulfonilurea anteriormente mencionada. ES-MS (M+H)+ = 476 (Cl).
Ejemplo 1141
632
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[6-(metiletoxi)-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)]fenil}carbo-xamida A. Síntesis de 6-(metiletoxi)-2-(4-nitrofenil)-2-hidroisoquinolin-1-ona
A una disolución de 6-hidroxi-2-(4-nitrofenil)-2-hidroisoquinolin-1-ona (50 mg, 0,177 mmol) en DMF (0,38 ml) se le añadió 2-bromopropano (0,03 ml) y carbonato de cesio (86 mg, 0,267 mmol). Después de calentar a 60°C durante 18 h, se le añadió agua y la disolución se agitó y se enfrió a 0°C. El precipitado se recogió y se secó para dar 6-(metiletoxi)-2-(4-nitrofenil)-2-hidroisoquinolin-1-ona (34 mg, 59%).
B. Síntesis de 2-(4-aminofenil)-6-(metiletoxi)-2-hidroisoquinolin-1-ona
Este material se redujo según el procedimiento general del Esquema 6 para dar la anilina correspondiente con un rendimiento del 91%. ES-MS (M+H)+ = 295.
C. Síntesis de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[6-(metiletoxi)-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)]fenil}carbo- xamida
La 2-(4-aminofenil)-6-(metiletoxi)-2-hidroisoquinolin-1-ona se acopló según el procedimiento general apuntado en el Esquema 6 para dar la sulfonilurea anteriormente mencionada. ES-MS (M+H)+ = 518 (Cl); ES-MS (M-H)+ = 516.
Ejemplo 1142
633
La preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-{4-[6-(2-metoxietoxi)-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil)]
fenil}carboxamida se realizó según el procedimiento del Ejemplo 1141 para dar la sulfonilurea deseada. ES-MS (M+H)+ = 534,1 (Cl).
Ejemplo 1143
634
La preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-metiltio-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]carboxamida se realizó según el procedimiento del Ejemplo 1145, usando {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-fluoro-1-oxo(2-2-hidroisoquinolil))fenil]-carboxamida como material de partida, para dar la sulfonilurea deseada. ES-MS (M+H)+ = 506 (Cl).
\newpage
Esquema 7
Esquema sintético general para la preparación de quinazolinonas
635
Ejemplo 1144
636
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-fluoro-4-oxo(3-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida A. Síntesis de 2-amino-4-fluorobenzoato de etilo
A una disolución enfriada de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (1,57 g, 10,1 mmol) en etanol puro (20 ml) se le añadió cloruro de tionilo puro (4,4 ml, 60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante un total de 4 días, con la adición de más SOCl_{2} (8 ml, 110 mmol), y a continuación se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 2 N, se secó y se concentró a vacío para dar 2-amino-4-fluorobenzoato de etilo (1,73 g, 94%).
B. Síntesis de 7-fluoro-3-hidroquinazolin-4-ona
A una suspensión de 2-amino-4-fluorobenzoato de etilo (1,73 g, 9,45 mmol) en formamida (8 ml) se le añadió formato amónico (0,9 g, 14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 24 h, con formato amónico adicional (0,92 g, 15 mmol) a las 6 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se volvió a extraer con EtOAc, se secó y se concentró a vacío para dar 7-fluoro-3-hidroquinazolin-4-ona (2,82 g) que contenía algo de formamida. ES-MS (M+H)+ = 165.
C. Síntesis de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-fluoro-4-oxo(3-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida
La {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-fluoro-4-oxo(3-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida se sintetizó a partir de la quinazolinona usando los procedimientos de alquilación, reducción y acoplamiento apuntados en el Esquema 6, etapas C, D y E. El producto de alquilación se sometió a cromatografía en gel de sílice para retirar la formamida arrastrada de la etapa previa para dar el intermedio puro con un rendimiento del 42%. La etapa de reducción se llevó a cabo en EtOAc en lugar de EtOH. El acoplamiento se produjo con un rendimiento del 50%. ES-MS (M+H)+ = 479, 481 (Cl).
Ejemplo 507
637
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-metoxi-4-oxo(3-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida
A una disolución de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-fluoro-4-oxo(3-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida (20 mg, 0,042 mmol) en metanol (0,75 ml) y DMF (0,3 ml) se le añadió NaOMe 0,5 M en MeOH (0,42 ml, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 24 h, se acidificó y se purificó por HPLC para dar {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-metoxi-4-oxo(3-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida pura (7 mg, 33%). ES-MS (M+H)+ = 491, 493 (Cl).
Ejemplo 1145
638
Preparación de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-metiltio-4-oxo(3-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida
A una disolución de {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-fluoro-4-oxo(3-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida (20 mg, 0,042 mmol) en DMF (0,21 ml) se le añadió NaSMe (7 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se acidificó y se purificó por HPLC para dar {[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(7-metiltio-4-oxo(3-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida pura (17 mg, 80%). ES-MS (M+H)+ = 507, 509 (Cl).
Esquema 8
Esquema sintético general para la preparación de sulfonilureas que contienen quinazolindionas
639
Ejemplo 1146
640
Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))-3-bromofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}car- boxamida A. Síntesis de 3-(2-bromo-4-nitrofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona
A una disolución 2-isocianatobenzoato de metilo (0,266 g, 1,5 mmol) y 2-bromo-4-nitroanilina (0,325 g, 1,5 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DIEA (0,79 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, con la adición de DBU (0,22 ml) a las 17 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó y se concentró para dar el producto en bruto, que se sometió a cromatografía en gel de sílice con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 10% para dar 3-(2-bromo-4-nitrofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona (0,24 g, 44%). ES-MS (M+H)+ = 362, 364 (Br).
B. Síntesis de 3-(4-amino-2-bromofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona
Una suspensión de 3-(2-bromo-4-nitrofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona (0,18 g, 0,5 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (0,45 g, 2,0 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se calentó a 70°C durante 4 h. A continuación la mezcla de reacción se enfrió, se mezcló con Celite, se hizo básica con NaOH 4 N (3 ml), se filtró a través de Celite, y se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (0,155 g, 94%). ES-MS (M+H)+ = 332, 334 (Br).
C. Procedimiento general para el acoplamiento de anilinas con arilsulfonamidas para formar sulfonilureas
Una disolución de la arilsulfonamida (0,15 mmol) y DSC (0,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y DBU (45 \mul, 0,3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A esta mezcla se le añadió el intermedio de anilina (0,15 mmol) y CH_{3}CN (1 ml) y DBU (23 \mul, 0,15 mmol) (si la anilina esta en forma de la sal de TFA). La reacción se calentó a 60°C durante 17 h, se acidificó y se purificó por HPLC para dar el producto sulfonilurea con rendimientos típicos entre el 25-70%.
La preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))-3-bromofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida se consiguió con un rendimiento del 25%. ES-MS (M+H)+ = 556,9. 558,9 (Br, Cl).
Ejemplo 302
641
Preparación de N-[6-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(3-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbo-xamida
Este compuesto se preparó siguiendo primero la etapa A del Ejemplo 1146, haciendo reaccionar 2-amino-5-nitropiridina con 2-isocianatobenzoato de metilo. El grupo nitro se redujo en condiciones de 1 atm de H_{2}, Pd/C al 10%, 1 equivalente de HCl, y MeOH durante 6 h. Después de filtrar y concentrar, la anilina se acopló con 5-clorotiofen-2-sulfonamida usando las condiciones apuntadas en la etapa C del Ejemplo 1146 para dar N-[6-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(3-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida (47 mg, 33%). ES-MS (M+H)+ = 478, 480 (Cl).
Ejemplo 1147
642
Preparación de sal de trifluoroacetato de 3-(4-aminofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona A. Síntesis de (terc-butoxi)-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida
A una disolución 2-isocianatobenzoato de metilo (0,97 g, 5,5 mmol) y Boc-1,4-fenilendiamina (1,04 g, 5 mmol) en THF (15 ml) se le añadió DIEA (0,87 ml, 5 mmol) y DBU (0,75 ml, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, el sólido blanquecino se filtró y se lavó con éter etílico para dar el compuesto deseado (1,49 g, 85%). ES-MS (M+Na)+ = 376,1, (M-tBu+H)+ = 298,0.
B. Síntesis de 3-(4-aminofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona sal de trifluoroacetato
A una suspensión enfriada de (terc-butoxi)-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida (0,35 g, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió TFA puro (2 ml). La disolución resultante se agitó en frío durante 1 h, se concentró a vacío, se sometió a separación azeotrópica con heptano y se secó para dar el compuesto deseado (0,376 g, 99%) como la sal simple de TFA. ES-MS (M+H)+ = 254.
Síntesis de diversos análogos de arilsulfonilurea
643
Las sulfonilureas objetivo anteriores se prepararon usando el procedimiento apuntado en el Ejemplo 1146 Etapa C, haciendo reaccionar la anilina del Ejemplo 1146 con las siguientes 13 sulfonamidas disponibles comercialmente: 5-nitrotiofen-2-sulfonamida; tiofen-2-sulfonamida; 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-sulfonamida; 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida; N-(3-metil-5-sulfamoil)-3H(1,3,4)tiadiazol-2-iliden)acetamida; 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida; 3-bromo-5-clorotiofen-2-sulfonamida; azetazolamida; 5-isoxazol-3-iltiofen-2-sulfonamida; 2-clorobencenosulfonamida; 3-clorobencenosulfonamida; 4-metoxibencenosulfonamida; 4-(trifluorometil)benceno-sulfonamida.
Ejemplo 1148 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-nitro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 488 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1149 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(2-tienilsulfonil)amino]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 443,0 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1150 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)sulfonil]amino}carbo- xamida. ES-MS (M+H)+ = 541, 543 (Cl) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1151 {[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 456 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1152 ({[2-(1-aza-2-oxopropiliden)-3-metil(1,3,4-tiadiazolin-5-il)]sulfonil}amino)-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 516 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1153 {[(2,4-dimetil(1,3-tiazol-5-il))sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 472 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1154 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(3-bromo-5-cloro(2-tienil))-sulfonil]amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 554,8, 556,9, 558,8 (BrCl) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1155 N-{5-[({N-[4-(2,4-dioxo-1,3-dihidroquinazolin-3-il)fenil]carbamoil}amino)sulfonil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida. ES-MS (M+H)+ = 502 
\newpage
Ejemplo 1156 4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-isoxazol-3-il(2-tienil))-sulfonil]amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 510 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1157 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 471, 473 (Cl) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1158 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(3-clorofenil)sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 471, 473 (Cl) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1159 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 467 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1160 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]({[4-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}amino)carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 505
Se prepararon 6 sulfonamidas adicionales a partir de los siguientes cloruros de sulfonilo disponibles comercialmente, y a continuación se acoplaron con la anilina usando el procedimiento del Ejemplo 1146 etapa C: cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo; cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo; cloruro de 5-(pirid-2-il)tiofen-2-sulfonilo; cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo; cloruro de 2-(trifluorometil)bencenosulfonilo; cloruro de 3-(trifluorometil)bencenosulfonilo.
Ejemplo 1161 N-{5-[({N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carbamoil}amino)sulfonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}ace- tamida. ES-MS (M+H)+ = 515 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1162 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 455,1 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1163 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-(2-piridil)(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 520 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1164 {[(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 505, 507 (2Cl) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1165 4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]({[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-amino)carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 505 
\newpage
Ejemplo 1166 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]({[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}amino)carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 505 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1167
644
Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]carboxamida A. Síntesis de (terc-butil)(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amina
A una suspensión de 2-mercaptotiazol (0,16 g, 1,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (14 ml) se le añadió agua (7 ml), seguido de N-clorosuccinimida (0,75 g, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1,5 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar el cloruro de sulfonilo en bruto (0,25 g). Una disolución del cloruro de sulfonilo y t-butilamina (0,75 ml, 7,1 mmol) en THF (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (0,16 g, 53%).
B. Síntesis de 1,3-tiazol-2-sulfonamida
A una disolución de (terc-butil)(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amina (0,22 g, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,26 ml, 4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 9 h, se concentró a vacío y se sometió a cromatografía para dar la sulfonamida pura (0,14 g, 88%). ES-MS (M+H)+ = 164,9.
C. Síntesis de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]carboxamida
La sulfonilurea se preparó acoplando la anilina del Ejemplo 1147 con 1,3-tiazol-2-sulfonamida usando el procedimiento apuntado en el Ejemplo 1146 etapa C. ES-MS (M+H)+ = 444,0.
Ejemplo 1168
645
Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(5-cloro-1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]carboxamida A. Síntesis de (terc-butil)[(5-cloro(1,3-tiazol-2-il))sulfonil]amina
A una disolución de (terc-butil)(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amina (0,15 g, 0,7 mmol) en éter etílico (3 ml) a -78°C se le añadió una disolución 1,6 M de n-butil-litio (0,875 ml, 1,4 mmol) en hexanos a través de una jeringa en argón. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h, y a continuación se añadió cloruro de bencenosulfonilo puro (90 \mul, 0,7 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró a vacío y se sometió a cromatografía (EtOAc/hexano al 15%) para dar el compuesto deseado puro (58 mg, 33%). ES-MS (M+Na)+ = 277, 279 (Cl), (M-tBu+H)+ = 199, 201 (Cl).
B. Síntesis de 5-cloro-1,3-tiazol-2-sulfonamida
A una disolución de (terc-butil)[(5-cloro(1,3-tiazol-2-il))sulfonil]amina (56 mg, 0,22 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (50 \mul, 0,77 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h, se concentró a vacío y se sometió a cromatografía (EtOAc/hexano al 30%) para dar la sulfonamida pura (42 mg, 96%). ES-MS (M+H)+ = 199 (Cl).
C. Síntesis de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(5-cloro-1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]carboxamida
La sulfonilurea se preparó acoplando la anilina del Ejemplo 1147 con 5-cloro-1,3-tiazol-2-sulfonamida usando el procedimiento apuntado en el Ejemplo 1146 etapa C. ES-MS (M+H)+ = 478, 480 (Cl).
Ejemplo 1169
646
Preparación de [(benzo[b]tiofen-2-ilsulfonil)amino]-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida A. Síntesis de benzo[b]tiofen-2-sulfonamida
A una disolución de benzotiofeno (1,63 g, 12,1 mmol) en THF (8 ml) a 0°C se le añadió una disolución 1,6 M de n-butil-litio (8,5 ml, 13,6 mmol) en hexanos lentamente durante 10 min a través de una jeringa. La reacción se agitó en frío durante 10 min. Se le añadió THF (8 ml) y toda la reacción se transfirió a través de una cánula a un vaso que contenía cloruro de sulfurilo (2 ml, 25 mmol) en hexano (8 ml) a 0°C. La suspensión amarilla resultante se agitó a 0°C durante 1 h y con el tiempo se volvió una disolución amarilla clara. Esta disolución se concentró hasta un volumen de 10 ml aproximadamente, se diluyó con acetona (12 ml) y se añadió a una disolución de hidróxido de amonio (8 ml) en acetona (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió a 200 ml de agua en un baño de hielo, y se acidificó con HCl concentrado (6 ml). Se filtró un precipitado hasta obtener un sólido amarillo claro (1,78 g). Este producto en bruto se disolvió en KOH 0,5 N (100 ml) y se lavó con éter etílico (50 ml). Después de la acidificación con HCl concentrado (6 ml), el producto se extrajo en EtOAc (2 \times 60 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar la sulfonamida pura (0,99 g, 39%).
B. Síntesis de [(benzo[b]tiofen-2-ilsulfonil)amino]-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida
La sulfonilurea se preparó acoplando la anilina del Ejemplo 1147 con benzo[b]tiofen-2-sulfonamida usando el procedimiento apuntado en el Ejemplo 1146 etapa C. ES-MS (M+H)+ = 493.
Ejemplo 1170
647
Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-metoxi(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida A. Síntesis de 5-metoxitiofen-2-sulfonamida
A una disolución de 2-metoxitiofeno (1 ml, 10 mmol) en THF seco (36 ml) a -78°C se le añadió una disolución 1,6 M de n-butil-litio (8 ml, 12,8 mmol) en hexanos durante 10 min a través de una jeringa. La reacción se agitó a -78°C durante 2 h. Se burbujeó SO_{2} (gas) en la mezcla de reacción durante 10 min aproximadamente, y a continuación la reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A continuación se añadió una disolución de acetato sódico (6,56 g, 80 mmol) e hidroxilamina-O-ácido sulfónico (3,14 g, 27,8 mmol) en agua (40 ml), y la reacción se agitó vigorosamente durante 2 h. La reacción se basificó con NaOH 4 N (15 ml), se lavó con éter etílico, se acidificó con HCl 6 N (15 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar la sulfonamida pura (1,01 g, 53%). ES-MS (M+H)+ = 194.
B. Síntesis de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-metoxi(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida
La sulfonilurea se preparó acoplando la anilina del Ejemplo 1147 con 5-metoxitiofen-2-sulfonamida usando el procedimiento apuntado en el Ejemplo 1146 etapa C. ES-MS (M+H)+ = 473.
Ejemplo 1171
648
Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(1,1-dioxobenzo[d]tiol-2-il)sulfonil]amino}car- boxamida A. Síntesis de N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)naftil][(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida
A una disolución de la sulfonamida del Ejemplo 7 (0,213 g, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,49 g, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 20 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} al 5%, HCl 1 N y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar la sulfonamida (0,17 g, 71%). ES-MS (M+H)+ = 246.
B. Síntesis de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(1,1-dioxobenzo[d]tiol-2-il)sulfonil]amino}car- boxamida
La sulfonilurea se preparó acoplando la anilina del Ejemplo 1147 con N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)naftil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida usando el procedimiento apuntado en el Ejemplo 1146 etapa C. ES-MS (M+H)+ = 525.
Ejemplo 1172
649
Preparación de {[(5-amino(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida
A una disolución de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-nitro(2-tienil))sulfonil]amino}car-
boxamida (del Ejemplo 1148) (20 mg, 0,041 mmol) en metanol (1,5 ml) y trietilamina (11 \mul, 0,08 mmol) se le añadió Pd/C al 10% (5 mg, 0,005 mmol) en argón. La mezcla de reacción se hidrogenó a 1 atm de H_{2} durante 3 h, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC para dar la anilina (6 mg, 33%). ES-MS (M+H)+ = 458.
Ejemplo 1173
650
Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)sulfonil]amino}car- boxamida
A una disolución de la sulfonilurea del Ejemplo 1150 (52 mg, 0,046 mmol) en metanol (1,5 ml) y trietilamina (12 \mul) se le añadió Pd/C al 10% (50 mg) y PtO_{2} (7 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó a 1723,7 kPa (250 psi) de H_{2} durante 4 días, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC para dar el producto deshalogenado (2 mg, 10%). ES-MS (M+H)+ = 507.
\newpage
Ejemplo 1174-1176
651
Las sulfonilureas objetivo anteriores se prepararon mediante la reacción de la sal de trifluoroacetato de la anilina 3-(4-aminofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona (Ejemplo 1147) con 3 fenilsulfonilisocianatos sustituidos disponibles comercialmente (1,5 eq.) (R = H, Cl, CH_{3}) en DMF. Los productos normalmente se aislaron por precipitación de la mezcla de reacción en DMF con agua y filtración.
Ejemplo 1174
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(fenilsulfonil)amino]carboxamida. ES-MS(M+H)+ = 437,0
Ejemplo 1175
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 471, 473 (Cl)
Ejemplo 1176
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 451 Ejemplo 1177
652
Preparación de N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbo-xamida A. Síntesis de (terc-butoxi)-N-(5-nitro(2-piridil))carboxamida
A una disolución de 2-amino-5-nitropiridina (0,555 g, 4 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaHMDS 1 M en THF (8 ml, 8 mmol). La suspensión roja oscura resultante se agitó durante 15 min, seguido de la adición de una disolución de anhídrido Boc (0,87 ml, 3,8 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (0,63 g, 70%). ES-MS (M+H)+ = 240, (M-tBu+H)+ = 184.
B. Síntesis de N-(5-amino(2-piridil)(terc-butoxi)carboxamida
A una suspensión de (terc-butoxi)-N-(5-nitro(2-piridil))carboxamida (0,27 g, 1,13 mmol) en metanol (2 ml), acetato de etilo (4 ml) y TEA (0,16 ml) se le añadió Pd/C al 10% (60 mg, 0,056 mmol) en argón. La mezcla de reacción se hidrogenó a 1 atm de H_{2} durante 20 h, se filtró a través de Celite y se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (0,226 g, 97%).
C. Síntesis de [(terc-butil)amino]-N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]carboxamida
El compuesto anteriormente mencionado se preparó usando el procedimiento apuntado en el Ejemplo 1146 etapa A mediante la reacción de N-(5-amino(2-piridil))(terc-butoxi)carboxamida con 2-isocianatobenzoato de metilo. ES-MS (M+H)+ = 355.
D. Síntesis de N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carbo-xamida
A una disolución de 5-clorotiofen-2-sulfonamida (20 mg, 0,1 mmol) y [(terc-butil)amino]-N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]carboxamida (35 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DBU (30 \mul). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 días, se acidificó y se purificó por HPLC para dar la sulfonilurea (7 mg, 16%). ES-MS (M+H)+ = 478, 480 (Cl).
Ejemplo 1178
653
Preparación de N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)][(fenilsulfonil)amino]carboxamida
Este compuesto se preparó mediante la desprotección con TFA de la [(terc-butil)amino]-N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]carboxamida del Ejemplo 1177, etapa C, seguido de la reacción de la aminopiridina con fenilsulfonilisocianato (1,5 eq) en DMF, la precipitación en TFA al 0,1% y la filtración del producto para dar el compuesto de sulfonilurea deseado (rendimiento del 40%). ES-MS (M+H)+ = 438.
Ejemplo 1179
654
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-cloro-3-fluoro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida A. Síntesis de (terc-butil)[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amina
Una disolución de 5,5 g (27,5 mmol) de cloruro de 5-clorotiofenosulfonilo en THF seco a 0°C se trató con una disolución de 5,7 ml (75,5 mmol) de t-butilamina. Después de calentar a 23°C, la mezcla de reacción se diluyó con 125 ml de éter dietílico, se filtró, y se lavó con HCl 1 N, salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La concentración a vacío dio 6,4 g (98%) del compuesto del título como un aceite.
B. Síntesis de (terc-butil)[(5-cloro-3-fluoro(2-tienil))sulfonil]amina
Una disolución de THF (1,5 ml) de 128 mg (0,50 mmol) de (terc-butil)[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amina se enfrió a -78°C y se trató con 954 \mul (1,5 mmol) de una disolución 1,6 M de butil-litio en hexano. Después de 1 h, se le añadió 159 mg (0,5 mmol) de bis(fenilsulfonil)fluoroamina y la disolución se dejó calentar a 23°C. La reacción se inactivó con 1 ml de NH_{4}Cl sat., se extrajo 3 veces con éter dietílico, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío para dar un rendimiento cuantitativo (147 mg) del producto deseado. RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta (ppm): -113,4.
C. Síntesis de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-cloro-3-fluoro(2-tienil)sulfonil]amino}car- boxamida
Una muestra de 19 mg (0,07 mmol) de (terc-butil)[(5-cloro-3-fluoro(2-tienil))sulfonil]amina se disolvió en TFA puro y se agitó durante 1 h, se concentró a vacío y se usó directamente en la siguiente transformación. Esta muestra se disolvió en 150 \mul de DCM y se le añadió 21 mg (0,084 mmol) de DSC, seguido de 21 \mul (0,14 mmol) de DBU. Esta disolución se agitó durante 18 h, se le añadió 26 mg (0,07) de la sal de trifluoroacetato de 3-(4-aminofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona más 150 \mul de acetonitrilo seco y se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. A continuación este material se purificó en RP-HPLC para dar 11 mg (34%) del producto deseado. ES-MS: M+H+ = 495 (Cl).
Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento
Un compuesto de fórmulas (I)-(VIII) según la invención se puede formular en composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, la invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la trombosis en un mamífero, particularmente aquellas dolencias patológicas que implican la agregación plaquetaria, que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas (I)-(VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se ha descrito anteriormente, y un vehículo o agente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, una composición farmacéutica de la invención contiene un compuesto de fórmulas (I)-(VIII), o una sal del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir la agregación plaquetaria, más preferentemente, la agregación dependiente de ADP, en un mamífero, en particular, un humano. Vehículos o agentes farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos conocidos en la técnica y se describen a continuación.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mezclando el compuesto de fórmulas (I)-(VIII) con un vehículo o agente fisiológicamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención además pueden incluir excipientes, estabilizantes, diluyentes y similares y se pueden proporcionar en formulaciones de liberación sostenida o liberación retardada. Los vehículos, agentes, excipientes, estabilizantes, diluyentes y similares aceptables para uso terapéutico son muy conocidos en el campo farmacéutico, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., ed. A. R. Gennaro (1985). Tales materiales son no tóxicos para el receptor a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato, acetato y otras sales de ácidos orgánicos, antioxidantes tales como ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular (menos de 10 restos aproximadamente) tales como poliarginina, proteínas, tales como seroalbúmina, gelatina, o inmunoglobulinas, polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona, aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico, o arginina, monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, alcoholes de azúcares tales como manitol o sorbitol, contraiones tales como sodio y/o tensioactivos no iónicos tales como TWEEN, o polietilenglicol.
Los procedimientos para la prevención o el tratamiento de la trombosis en un mamífero contemplados por la invención administran una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas (I)-(VIII) solo o como parte de una composición farmacéutica de la invención como se ha descrito anteriormente para un mamífero, en particular, un humano. Los compuestos de fórmulas (I)-(VIII) y las composiciones de la invención que contienen un compuesto de fórmulas (I)-(VIII) de la invención son adecuados para su uso solos o como parte de un régimen de tratamiento multi-componente para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con la trombosis. Por ejemplo, se puede usar un compuesto o una composición farmacéutica de la invención como fármaco o agente terapéutico para cualquier trombosis, particularmente una indicación trombótica dependiente de plaquetas, incluyendo, pero no limitado a, infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, ictus, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, complicaciones trombóticas y restenóticas después de procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía carótida, cirugía post-CABG (injerto de derivación de la arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de catéteres e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden usar como parte de un régimen de tratamiento multi-componente en combinación con otros agentes terapéuticos o diagnósticos en la prevención o el tratamiento de la trombosis en un mamífero. En ciertas formas de realización preferidas, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención se pueden coadministrar junto con otros compuestos prescritos normalmente para estas dolencias, según la práctica médica aceptada de manera general, tales como agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos, u otros antitrombóticos, incluyendo inhibidores de la agregación plaquetaria, activadores del plasminógeno tisular, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa, heparina, aspirina, o warfarina. La coadministración también puede tener en cuenta la aplicación de dosis reducidas de los agentes trombolíticos y, por tanto, minimizar los potenciales efectos hemorrágicos secundarios. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también pueden actuar de forma sinérgica para prevenir la reoclusión después de una terapia trombolítica satisfactoria y/o reducir el tiempo de reperfusión.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se pueden utilizar in vivo, generalmente en mamíferos tales como primates, (por ejemplo, humanos), ovejas, caballos, ganado vacuno, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro. Las propiedades biológicas de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención, según se han definido anteriormente, se pueden caracterizar fácilmente mediante procedimientos que son muy conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, mediante estudios in vivo para evaluar la eficacia antitrombótica, y efectos sobre la hemostasis y parámetros hematológicos.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones. En el manejo de trastornos trombóticos, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en formas tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas o elixires para la administración por vía oral, supositorios, disoluciones o suspensiones estériles o para administración inyectable, y similares, o se pueden incorporar en artículos moldeados. Los sujetos (normalmente un mamífero) en necesidad de tratamiento que usa los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar con dosificaciones que proporcionarán la eficacia óptima. La dosis y el modo de administración variará de sujeto a sujeto y dependerá de factores tales como el tipo de mamífero tratado, su sexo, peso, dieta, medicación simultánea, estado clínico global, el compuesto particular de fórmulas (I)-(VIII) empleado, el uso específico para el cual se emplea el compuesto o composición farmacéutica, y otros factores que reconocerán aquellos expertos en materia médica.
Las formulaciones de dosificación de los compuestos de fórmulas (I)-(VIII), o las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención, a usar para su administración terapéutica deben ser estériles. La esterilidad se consigue fácilmente mediante filtración a través de membranas estériles tales como membranas de 0,2 micrómetros, o mediante otros procedimientos convencionales. Las formulaciones normalmente se almacenarán en forma sólida, preferentemente en forma liofilizada. Aunque la vía de administración preferida es por vía oral, las formulaciones de dosificación de los compuestos de fórmulas (I)-(VIII) o las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden administrar mediante inyección, por vía intravenosa (bolo y/o infusión), subcutánea, intramuscular, cólica, rectal, nasal, transdérmica o intraperitoneal. Además se pueden emplear una variedad de formas de dosificación incluyendo, pero no limitado a, supositorios, pastillas o cilindros pequeños implantados, aerosoles, formulaciones para dosificación oral y formulaciones tópicas tales como ungüentos, gotas y parches dérmicos. Los compuestos de fórmulas (I)-(VIII) y las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden incorporar en formas y artículos tales como implantes, que pueden emplear materiales inertes tales como polímeros biodegradables o siliconas sintéticas como, por ejemplo, SILASTIC, goma de silicona u otros polímeros disponibles comercialmente. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden administrar en forma de sistemas de administración en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de lípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las dosificaciones terapéuticamente eficaces se determinarán mediante procedimientos in vitro o in vivo. Para cada compuesto o composición farmacéutica particular de la invención, se pueden realizar determinaciones individuales para determinar la dosificación óptima necesaria. El intervalo de dosificaciones terapéuticamente eficaz estará influido por la vía de administración, los objetivos terapéuticos y la dolencia del paciente. Para la inyección mediante agujas hipodérmicas, se puede asumir que la dosificación se administra en los fluidos corporales. Para otras vías de administración, la eficacia de la absorción se debe determinar individualmente para cada compuesto mediante procedimientos muy conocidos en farmacología. Por consiguiente, para el terapeuta puede ser necesario titular la dosificación y modificar la vía de administración según sea necesario para obtener el efecto terapéutico óptimo.
La determinación de los niveles de dosificación eficaces, esto es, los niveles de dosificación necesarios para conseguir el resultado deseado, es decir, la inhibición del receptor de ADP plaquetario, serán determinados fácilmente por un experto en la materia. Normalmente, las aplicaciones de un compuesto o composición farmacéutica de la invención se inician a niveles de dosificación inferiores, incrementándose los niveles de dosificación hasta que se consiga el efecto deseado. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar por vía oral en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de 0,01 a 1000 mg/kg aproximadamente en un régimen de dosis únicas o divididas varias veces al día. Si se usa un vehículo farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica de la invención, normalmente entre 5 y 500 mg aproximadamente de un compuesto de fórmulas (I)-(VIII), está compuesto con un vehículo farmacéuticamente aceptable según exige la práctica farmacéutica aceptada incluyendo, pero no limitado a, un vehículo, transportador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, colorante, aromatizante, etc., fisiológicamente aceptable. La cantidad de principio activo en estas composiciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado.
Los adyuvantes típicos que se pueden incorporar en los comprimidos, cápsulas y similares, incluyen pero no están limitados a, agentes aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, y excipientes tales como celulosa microcristalina, agentes desagregantes como almidón de maíz o ácido algínico, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes edulcorantes tales como sacarosa o lactosa, o agentes aromatizantes. Cuando la forma de dosificación es una cápsula, además de los materiales anteriores también puede contener vehículos líquidos tales como agua, solución salina, o un ácido graso. Se pueden usar otros materiales de diversos tipos como recubrimientos o como modificadores de la forma física de la unidad de dosificación. Las composiciones estériles para inyección se pueden formular según la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, puede ser deseable una disolución o suspensión del compuesto activo en un vehículo tal como un aceite o un vehículo graso sintético como oleato de etilo, o en un liposoma. Se pueden incorporar tampones, agentes conservantes, antioxidantes y similares según la práctica farmacéutica aceptada.
Ensayos farmacológicos
La actividad farmacológica de cada uno de los compuestos según la invención se determina mediante los siguientes ensayos in vitro:
I. Inhibición in vitro de la agregación plaquetaria mediada por ADP
El efecto de la prueba del compuesto según la invención sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP en humanos se lleva a cabo de manera preferente en un ensayo de microtitulación de 96 pocillos (véanse los procedimientos de manera general en Jantzen, H. M. y col. (1999) Tromb. Hemost. 81:111-117). Se recogió sangre venosa humana de voluntarios sanos y libres de drogas en ADC (citrato sódico 85 mM, glucosa 111 mM, ácido cítrico 71,4 mM) que contenía PGI_{2} (1,25 ml de ACD que contenía 1,6 \muM de PGI_{2}/10 ml de sangre; la PGI_{2} era de Sigma, St. Louis, MO). Se preparó plasma rico en plaquetas (PRP) por centrifugación a 160 \times g durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las plaquetas lavadas se prepararon centrifugando el PRP durante 10 minutos a 730 g y resuspendiendo el sedimento plaquetario en CGS (citrato sódico 13 mM, glucosa 30 mM, NaCl 120 mM; 2 ml de CGS/10 ml del volumen de sangre original) que contenía 1 U/ml de apirasa (clase V, Sigma, St. Louis, MO). Después de incubar a 37°C durante 15 minutos, las plaquetas se recogieron por centrifugación a 730 g durante 10 minutos y se resuspendieron a una concentración de 3 \times 10^{8} plaquetas/ml en tampón de HEPES-Tyrode (HEPES 10 mM, NaCl 138 mM, glucosa 5,5 mM, KCl 2,9 mM, NaHCO_{3} 12 mM, pH 7,4) que contenía albúmina de suero bovino al 0,1%, CaCl_{2} 1 mM y MgCl_{2} 1 mM. Esta suspensión plaquetaria se mantuvo > 45 minutos a 37°C antes de su uso en los ensayos de agregación.
La inhibición de la agregación dependiente de ADP se determinó preferentemente en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano usando un agitador de placas y un lector de placas de microtitulación similar al procedimiento descrito por Frantantoni y col., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990). Todas las etapas se realizaron a temperatura ambiente. El volumen de reacción total de 0,2 ml/pocillo incluye en el tampón de HEPES-Tyrode/BSA al 0,1%: 4,5 \times 10^{7} plaquetas lavadas con apirasa, 0,5 mg/ml de fibrinógeno humano (American Diagnostica, Inc., Greenwich, CT), diluciones seriadas de los compuestos de prueba (tampón para los pocillos control) en DMSO al 0,6%. Después de 5 minutos aproximadamente de preincubación a temperatura ambiente, se añadió ADP hasta una concentración final de 2 M que induce la agregación submáxima. Se añadió tampón a un grupo de pocillos control en lugar de ADP (control ADP^{-}). La DO de las muestras se determinó a 490 nm usando un lector de placas de microtitulación (Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, CA) dando como resultado la lectura en el minuto 0. A continuación las placas se agitaron durante 5 minutos en un agitador de placas de microtitulación y se obtuvo la lectura a los 5 minutos en el lector de placas. La agregación se calcula a partir de la disminución de la DO a 490 nm a t = 5 minutos comparada con t = 0 minutos y se expresa en forma de % de la disminución en las muestras control de ADP después de la corrección de cambios en las muestras control no agregadas.
II. Inhibición de la unión de [^{3}H]2-MeS-ADP a plaquetas
Habiendo determinado primero con el ensayo anterior que los compuestos según la invención inhiben la agregación de las plaquetas dependiente de ADP, se usó un segundo ensayo para determinar si tal inhibición está mediada o no por la interacción con los receptores de ADP plaquetarios. Utilizando el segundo ensayo se determina la potencia de inhibición de tales compuestos con respecto a la unión de [^{3}H]2-MeS-ADP al conjunto de plaquetas. Los experimentos de unión de [^{3}H]2-MeS-ADP se realizan de manera rutinaria con plaquetas humanas antiguas recogidas mediante procedimientos habituales en bancos de sangre de hospitales. Las plaquetas antiguas lavadas con apirasa se prepararon como sigue (todas las etapas a temperatura ambiente, si no se indica otra cosa):
Las suspensiones de plaquetas antiguas se diluyeron con 1 volumen de CGS y las plaquetas se sedimentaron por centrifugación a 1900 \times g durante 45 minutos. Los sedimentos plaquetarios se resuspendieron a 3-6 \times 10^{9} plaquetas/ml en CGS que contenía 1 U/ml de apirasa (clase V, Sigma, St. Louis, MO) y se incubaron durante 15 minutos a 37°C. Después de centrifugar a 730 \times g durante 20 minutos, los sedimentos se resuspendieron en tampón de HEPES-Tyrode que contenía BSA al 0,1% (Sigma, St. Louis, MO) a una concentración de 6,66 \times 10^{8} plaquetas/ml. Los experimentos de unión se realizaron después de > 45 minutos de dejar las plaquetas en reposo.
Alternativamente, los experimentos de unión se realizaron con plaquetas humanas frescas preparadas como se describe en I. (Inhibición in vitro de la agregación plaquetaria mediada por ADP), excepto que las plaquetas se resuspendieron en tampón de HEPES-Tyrode que contenía BSA al 0,1% (Sigma, St. Louis, MO) a una concentración de 6,66 \times 10^{8} plaquetas/ml. Se obtuvieron resultados muy similares con las plaquetas frescas y las antiguas.
Un ensayo de unión al receptor de ADP plaquetario que usa el potente ligando agonista tritiado [^{3}H]2-MeS-ADP (Jantzen, H. M. y col. (1999) Tromb. Hemost. 81:111-117) se ha adaptado al formato de placa de microtitulación de 96 pocillos. En un volumen de ensayo de 0,2 ml de tampón de HEPES-Tyrode con de BSA al 0,1% y DMSO al 0,6%, se preincubaron 1 \times 10^{8} plaquetas lavadas con apirasa en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano durante 5 minutos con diluciones seriadas de los compuestos de prueba antes de la adición de [^{3}H]2-MeS-ADP 1 nM ([^{3}H]2-metiltioadenosin-5'-difosfato, sal de amonio; actividad específica 48-49 Ci/mmol, obtenida mediante síntesis ordinaria en Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, IL, o NEN Life Science Products, Boston, MA). Las uniones totales se determinaron en ausencia de los compuestos de prueba. Las muestras para las uniones no específicas pueden contener 2-MeS-ADP 10^{-5} M no marcado (RBI, Natick, MA). Después de la incubación durante 15 minutos a temperatura ambiente, el radioligando no unido se separó por filtración rápida y se lavó dos veces con tampón frío (4-8°C) usando un recolector de células de 96 pocillos (Minidisc 96, Skatron Instruments, Sterling, VA) y 8 \times 12 filtros de fibra de vidrio GF/C (Printed Filtermat A, por 1450 Microbeta, Wallac Inc., Gaithersburg, MD). La radiactividad sobre los filtros unida a las plaquetas se determinó en un contador de centelleo (Microbeta 1450, Wallac Inc., Gaithersburg, MD). Las uniones específicas se determinan restando las uniones no específicas de las uniones totales, y las uniones específicas en presencia de los compuestos de prueba se expresan en forma de % de uniones específicas en ausencia de las diluciones de los compuestos de prueba.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (I):
655
en la que:
A se selecciona del grupo constituido por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, y alquilheteroarilo.
W se selecciona del grupo constituido por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.
E se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{8}, polihaloalquilo, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.
D es
656
en la que:
n es un número entero de 0-4,
Q es independientemente C o N, en la que cuando Q es un átomo de carbono anular, cada átomo de carbono anular está sustituido independientemente por X, en la que
X es en cada caso un miembro seleccionado independientemente del grupo constituido por:
H, halógeno, polihaloalquilo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{3}, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilo sustituido por 1-4 grupos R^{3}, amino, aminoalquilo C_{1-8}, acilamino C_{1-3}, acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-6}, alquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, dialquilamino C_{1-6}, dialquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, alcoxi-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonilalquilo C_{1-6}, carboxialquiloxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, y un sistema anular heterocíclico de 5 a 10 miembros fusionado o no fusionado, aromático o no aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando estén presentes en el sistema anular heterocíclico, estén sin sustituir, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R^{4},
en la que R^{3} y R^{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por:
H, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, amino, aminoalquilo C_{1-8}, acilamino C_{1-3}, acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-6}, alquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, dialquilamino C_{1-6}, dialquilamino-C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, alcoxi-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonilalquilo C_{1-6}, carboxialquiloxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, -tio y tio-alquilo C_{1-6}; e
Y se selecciona del grupo constituido por O, S, N-OR^{5}, y NR^{5},
en las que R^{5} se selecciona del grupo constituido por:
H, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8}, NR^{2}, y CN;
o sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
A se selecciona del grupo constituido por:
657
Y se selecciona del grupo constituido por O, S, N-OR^{5} y NR^{5}.
E se selecciona del grupo constituido por H, o alquilo C_{1-8}.
W se selecciona del grupo constituido por:
658 
\newpage
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
D se selecciona del grupo constituido por:
659
660
661
662
4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
663
en la que:
halógeno se selecciona del grupo constituido por: Br, F, Cl y I; y
X se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-8}, y -NH-alquilo.
\newpage
5. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
664
6. La composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la trombosis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para inhibir la agregación plaquetaria en el mamífero.
8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que dicha agregación plaquetaria es agregación plaquetaria dependiente de ADP.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicho mamífero es un ser humano.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que dicho compuesto es un inhibidor eficaz de la unión de [^{3}H]2-MeS-ADP a receptores de ADP plaquetarios.
11. La composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la trombosis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para inhibir la agregación plaquetaria en el mamífero.
13. Una composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que dicha agregación plaquetaria es agregación plaquetaria dependiente de ADP.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que dicho mamífero es un ser humano.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que dicho compuesto es un inhibidor eficaz de la unión de [^{3}H]2-MeS-ADP a receptores de ADP plaquetarios.
16. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho mamífero es un ser humano.
18. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho mamífero es propenso a o sufre una enfermedad cardiovascular.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que dicha enfermedad cardiovascular es al menos una seleccionada del grupo constituido por infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, ictus, enfermedades vasculares periféricas, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, complicaciones trombóticas y restenóticas después de procedimientos invasivos como resultado de angioplastia, endarterectomía carótida, cirugía post-CABG (injerto de derivación de la arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de stents e inserción de prótesis y dispositivos endovasculares.
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