ES2352796T3 - Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas. - Google Patents

Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto con la Fórmula (I): **Fórmula** o uno de sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: el anillo A es 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 4-OCF3-Ph, 2,4-DiF-Ph, o 4-t-Bu-tiazol-2-ilo, el anillo B es: **Fórmula** el anillo D es: **Fórmula** y W es -NHC(O)NH- o NH.

Description

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el derecho de prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. Nº 60/694.597, presentada el 27 de junio de 2005.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos compuestos cíclicos unidos a C y sus análogos, que son inhibidores selectivos del receptor P2Y1 humano. La invención también proporciona diversas composiciones farmacéuticas de dichos compuestos y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de la actividad del receptor P2Y1.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los receptores purínicos se unen y son activados por una variedad de purinas tanto ribosiladas (nucleótidos) como no ribosiladas (nucleósidos). Esta distinción se ha usado para clasificar estos receptores en dos grandes grupos: los receptores P1 (A1, A2a, A2b, y A3), que se unen y son activados por el nucleósido adenosina, y los receptores P2, que comprenden una segunda clase más diversa de receptores que son activados por una amplia variedad de nucleótidos que incluyen el ATP, ADP, UTP, y UDP. Los receptores P2 se pueden subdividir adicionalmente en dos tipos distintos de receptores; los receptores ionotrópicos P2X que median en el flujo de cationes a través de las membranas celulares en respuesta al ATP y la familia de receptores metabotrópicos P2Y que son receptores acoplados a la proteína G. En seres humanos, la familia de receptores P2Y en general se considera que consta de siete miembros remotamente relacionados; P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12, y P2Y13 (Boeynaems, J. M. y col. Drug Development Research 2001, 52, 187-9). Además, un octavo receptor, el P2Y14, ha sido considerado por algunos ser un miembro de esta clase, aunque no responde a nucleótidos ribosilados y es activado por la UDP-glucosa (Abbracchio, M. P. y col. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5).
Diversos estudios han sugerido que moduladores de miembros específicos de la familia de receptores P2Y podrían tener potencial terapéutico para el tratamiento de una variedad de trastornos (para una revisión, véase Burnstock, G. y Williams, M. J.Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9), incluyendo diabetes, cáncer, fibrosis cística, y el tratamiento de lesión por isquemiareperfusión (Abbracchio M.P., Bumstock G. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 445-475). Los receptores P2Y1, prácticamente ubicuos en los órganos humanos (Janssens R; Communi D.; Pirotton S. y col. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 221, 588-593) han sido identificados en la microglía (Norenberg W. y col.; Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 942-950) y en astrocitos (Salter M.W. y Hicks
J.L. J. Neurosc. 1995, 15, 2961-2971). El ATP extracelular activa la microglía y/o los astrocitos a través de los receptores P2Y y da lugar directamente a la liberación de mediadores inflamatorios. Se cree que la microglía y los astrocitos desempeñan un papel en la progresión de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos inflamatorios del SNC tales como el ictus y la esclerosis múltiple.
Dos miembros de la familia P2Y, P2Y1 y P2Y12, son de interés particular puesto que ahora se ha demostrado que actúan como receptores importantes para el ADP en las plaquetas (Jin, J. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 8070-4). El ADP es un activador clave de las plaquetas y se sabe que la activación de las plaquetas desempeña un papel fundamental en la formación de trombos en condiciones de presión elevada como las encontradas en la circulación arterial. Además, datos más recientes sugieren que la activación de las plaquetas también puede desempeñar un papel en la mediación de la formación de trombos a una presión más baja, tal como la encontrada en la circulación venosa. El ADP activa las plaquetas interactuando simultáneamente tanto con P2Y1 como con P2Y12 para producir dos señales intracelulares separadas, que juntas actúan de manera sinérgica para producir una activación completa de las plaquetas (Jin, J. y col. J. Biol. Chem. 1998, 273, 2030-4). La primera señal aparece con la activación del receptor P2Y1 impulsada por el ADP y se puede seguir muy fácilmente midiendo el incremento transitorio en el Ca+2 libre intracelular. Esta señal parece mediar la reacción de cambio de forma inicial e inicia el proceso de activación de las plaquetas. La segunda señal parece derivarse de la activación del receptor P2Y12 con el ADP y sirve para consolidar el proceso y producir una agregación plaquetaria irreversible. Usando tres inhibidores distintos, pero estructuralmente relacionados, del P2Y1 (A3P5P, A3P5PS, y A2P5P), Daniel, J. L. y col. (J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9), Savi, P. y col. (FEBS Letters 1998, 422, 291-5), y Hechler, B. y col. (Br. J. Haematol. 1998, 103, 858-66) fueron los primeros en publicar las observaciones de que la sola inhibición de la actividad P2Y1 podría bloquear la agregación impulsada por el ADP, independientemente del receptor P2Y12. Aunque a menudo se piensa que la inhibición de la reactividad de las plaquetas es una evidencia clara de una actividad anti-trombótica, estos antagonistas carecían de las propiedades farmacológicas necesarias para su estudio in vivo. La primera demostración directa de que la inhibición de la actividad P2Y1 podría dar lugar a un efecto anti-trombótico in vivo fue dada a conocer por Leon, C. y col. Circulation 2001, 103, 71823, en un modelo de tromboembolia inducida por tromboplastina usando un ratón deficiente (knock-out) en P2Y1 y el antagonista del P2Y1, MRS-2179 (Baurand, A. y Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76). Posteriormente estos resultados se ampliaron para incluir la inhibición de la trombosis tanto arterial como venosa en rata (Lenain, N. y col. J. Tromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9) y la confirmación del fenotipo del ratón deficiente (knock-out) en P2Y1 en un segundo laboratorio usando un animal obtenido de manera independiente (Fabre, J-E. y col. Nature Medicine 1999, 5, 1199-1202). Estos estudios pusieron de manifiesto la necesidad de antagonistas del P2Y1 más potentes y selectivos y recientemente, usando el antagonista del P2Y1, MRS-2500, Hechler, B, y col. J. Pharmacol Exp. Ther. 2006, 316, 556-563, han tenido éxito a la hora de mostrar una fuerte actividad antitrombótica para un antagonista selectivo del P2Y1 en ratón. Tomados juntos, estos datos sugieren que el descubrimiento de nuevos antagonistas del P2Y1 con características farmacéuticas mejoradas podrían tener una utilidad significativa en el tratamiento de una variedad de trastornos trombóticos o tromboembólicos (véase Gachet, C y col. Blood Cell, Molecules and Disease 2006, 36, 223-227 para una revisión reciente).
En el documento EP 1402888 se describe el uso de compuestos carbocíclicos sustituidos como los inhibidores de la rotamasa. El documento WO 01/55146 da a conocer compuestos estructuralmente basados en arilamidinas que son inhibidores del factor Xa. Los compuestos de fenil-urea que se usan en el tratamiento de una enfermedad que está mediada por una quimiocina que se une a un receptor de la IL-8α o β se conocen de los documentos WO 00/76495 y WO 97/29743. Los derivados del ácido arilureidobenzoico que son útiles como antagonistas del receptor ionotrópico GluR5 se describen en el documento WO 2004/046090. El documento WO 2004/022529 da a conocer derivados de diarilurea y su uso para el bloqueo de los canales de cloruro. El documento WO 2004/012733 describe el uso de compuestos de difenil urea sustituidos para el tratamiento de trastornos o dolencias que responden a la inhibición de la angiogénesis. Los derivados de urea y los derivados de amina con actividad antagonista del receptor vaniloide 1 para su uso en profilaxis o terapia se conocen de los documentos WO 03/055848, WO 03/055484 y WO 03/014064. Los compuestos de aminoquinolina sustituidos útiles como antagonistas del receptor de la hormona que concentra melanina en el tratamiento de una variedad de enfermedades se describen en el documento WO 03/045920. Los derivados de 2-benzotiazolilurea útiles como inhibidores de proteínas quinasas en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y la progresión de la angiogénesis se conocen del documento WO 01/57008. El documento EP 0638557 describe derivados de N-fenilpiri(mi)din-N'-fenilurea útiles como inhibidores de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa. El documento EP 0286979 da a conocer derivados de anilida que tienen actividad anti-arrítmica.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos cíclicos unidos a C, que son útiles como inhibidores selectivos del receptor P2Y1, incluyendo uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona procedimientos y compuestos intermedios para la preparación de los compuestos de la presente invención o de uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y, al menos, uno de los compuestos de la presente invención o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de trastornos trombóticos o tromboembólicos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o de sus esteroisómeros, tautómeros, sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno trombótico o tromboembólico u otros trastornos.
Éstas y otras características de la invención se expondrán de forma ampliada a medida que se proceda con la descripción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I): el anillo A es arilo C6-10 sustituido con 0-5 R1, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heteroarilo está sustituido con 0-5 R1; el anillo B es arilo C6-10 sustituido con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos anulares seleccionados entre N, NR11, N→O, S(O)p, y O, donde dicho heteroarilo está sustituido con 0-4 R7; el anillo D es arilo C6-10 sustituido con 0-5 R6a, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R6a; W es NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-, NR18, O, S, -NHCOCH=CH-, -NHCO-, -NHCO2-, -NHCO2CH2-, NHCON(Me)-, -NHCOCH2NH-, -NHCOCH(Me)-, NHCOCH2CH2-, -NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, NHCH2CH2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2NH-, -NHSO2CH2-, -NHSO2CH=CH-, -NHCONHNHCO-, CH2CONH-,
imagen1
R1 es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, NR12R13
OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)rORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r, -(CRfRf)rC(O)Rc, (CRfRf)rCO2Rc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , -C(O)NR14(CRfRf)tNR12R13 , -(CRfRf)rOC(O)NR12R13 , (CRfRf)rNR14C(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rNR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd,
NR14CO(CRfRf)nO Rc, -(CH2)rCR13(=NORc), -(CH2)r-C(NH2)(=NORc), -S(O)pNR12R13 , (CRfRf)rNR14S(O)pNR12-R13 , -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, OP(O)(OEt)2, -O(CH2)2OP(O)(OEt)2, -N(alquilo C1-4)3+Cl-, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1 sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, y forman un carbociclo o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, y 0-2 grupos carbonilo, donde dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb; R6a es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CRfRf)r-NR12R13 , -C(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, (CRfRf)r-C(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, Si(Me)3, Si(alquilo C1-4)3, haloalquilo C1-4, -haloalquiloxi C1-4, -alquiloxi C1-4, -alquiltio C1-4, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C14-O-C(O)-, alquilo C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-1 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; R7 es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc,
NR12R13
CN, NO2, -NR12R13 , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)p, -S(O)Rd, S(O)2Rd, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7b, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 sobre dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico
o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos anulares seleccionados entre O, N, NR7b, y S(O)p, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R7c; R7b es H, alquilo C1-4, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo, o bencilo; R7c es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc,
NR12R13
CN, NO2, -NR12R13 , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)p, -S(O)Rd, S(O)2Rd, alquilo C1-4, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 átomos de flúor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2-4 sustituido con 0-1 Ra, -C(O)(alquilo C1-6), C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-8), -C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(CH2)n(arilo C6-10), C(O)O(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-8), -C(O)NH(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)NH(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-8), -S(O)2(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)r-carbociclo C3-10, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros; donde dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo, y carbociclo están sustituidos con 0-2 Rb, y dicho heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p; R12 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 átomos de flúor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)OCH2(arilo C6-10), (CH2)nC(O)OCH2(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nOC(O)(alquilo C1-4), -(CH2)nOC(O)(arilo C6-10), -(CH2)nOC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nC(O)O(alquilo C1-4), (CH2)nC(O)O(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)nC(O)NH(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)tOC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)tOC(O)NH(arilo C6-10), -(CH2)tOC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), -S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)n-(arilo C6-10), o -(CRfRf)n-heteroarilo de 5 a 10 miembros; donde dicho alquilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rg; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p;
R13
es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R14a , alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a , -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-4, ORf Cl, F, Br, I, =O, CF3; CN, NO2, NR12R13, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NR12R13, o -S(O)pRf; R16 es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rb; R17 es, independientemente cada vez que esta presente, H, OH, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R16 y R17 sobre el mismo átomo de carbono se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos grupos R16 sobre átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb;
R18
es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -S(O)2Rh, -S(O)2NR12R13 , -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rb
; Ra es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, NR12R13
(CRfRf)rSRc, CN, -(CRfRf)r, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , NR12R13
(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)p, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 átomos de flúor, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CRfRf)rNR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, haloalquilo C1-4, -haloalquiloxi C1-4, -alquiloxi C1-4, -alquiltio C1-4, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-O-C(O)-, alquilo C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re;
Rc
es, independientemente cada vez que esta presente, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)rcicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-arilo C6-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rd es, independientemente cada vez que esta presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Re es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13 , -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13 , -SO2NR12R13 , NR14SO2NR12R13, -NR14SO2-alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-ORh, (CF2)rCF3, Si(Me)3, Si(Me)2(t-Bu), Si(alquilo C1-4)3, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 02 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRfO, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; alternativamente, dos grupos Re, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2
heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rg; Rf es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-alquilo C1-4, NRfSO2CF3, -NRfSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6; Rh es, independientemente cada vez que esta presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)nfenilo sustituido con 0-2 Rg, o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; Ri es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rg, (CH2)n-fenilo sustituido con 0-2 Rg, o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; n, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, y 2; r, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, y 4; s, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, y 3; y t, cada vez que esta presente, se selecciona entre 1, 2, 3, y 4; a condición de que: cuando W sea -NHCONH-,
(i)
el anillo A es distinto de fenilo no sustituido;
(ii)
el anillo A es pirazolilo sustituido, el anillo B es fenileno no sustituido, entonces el anillo D es distinto de fenilo no sustituido;
(iii) el anillo A es tiazolilo u oxazolilo sustituido con CO2Et, entonces el anillo D es distinto de fenilo sustituido con Me;
(iv)
el anillo A es piridilo, el anillo B es fenileno sustituido con CN, entonces el anillo D es distinto de fenilo no sustituido;
(v)
el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros, entonces el anillo D es distinto de un heteroarilo de 5 miembros;
(vi)
el anillo A es fenilo sustituido o naftilo no sustituido, el anillo B es fenileno sustituido con t-Bu o CN, entonces el anillo D es distinto de fenilo o fenilo sustituido;
(vii) el anillo A es naftilo sustituido, el anillo B es fenileno sustituido, entonces el anillo D es distinto de fenilo no sustituido o pirimidinilo sustituido;
(viii) el anillo A es fenilo sustituido con CN, el anillo B es fenileno sustituido, entonces el anillo D es distinto de fenilo sustituido con CN;
(ix)
el anillo A o el anillo B son distintos de (1,2,3,4-tetrafluoro-5-fenil)-fenilo;
(x)
el anillo A es fenilo sustituido, el anillo B es piridinileno sustituido con metilo, isopropilo, heptilo, ciclohexilo o fenilo, entonces el anillo D es distinto de fenilo sustituido o no sustituido;
5 (xi) el anillo B es fenileno sustituido o no sustituido, entonces el anillo D es distinto de fenilo no sustituido o fenilo sustituido con -NHCONHPh;
(xii) el anillo B es fenileno sustituido con F o CN, entonces el anillo D es distinto de fenilo sustituido con F o SO2NH2; o
(xiii) el anillo B es pirimidinileno sustituido o piridileno sustituido, entonces el anillo A es distinto de 10 fenilo sustituido o no sustituido o pirimidinilo sustituido.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto donde: el anillo B es arilo C6-10 sustituido con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos anulares seleccionados entre N, NR11, S(O)p, y O, donde
15 dicho heteroarilo está sustituido con 0-4 R7; W es -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-, NR18 , O, S, -NHCOCH=CH-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, o NHSO2CH=CH-; y el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y se selecciona entre: donde D1 es un carbociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos anulares seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, y 0-2 grupos carbonilo, y 0-3 dobles enlaces.
imagen1
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto donde: W es NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-o NH.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I),
dentro del alcance del primer aspecto donde:
el anillo B está sustituido con 0-3 R7 y se selecciona entre:
imagen2
imagen1
y el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y se selecciona entre:
imagen1
imagen1
donde D1 se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, y oxazolilo. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto con la
5 Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto donde: el anillo A está sustituido con 0-5 R1 y se selecciona entre: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, indolilo, y bencimidazolilo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto donde:
10 el anillo A está sustituido con 0-4 R1 y se selecciona entre: fenilo, piridilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo; el anillo B está sustituido con 0-3 R7 y se selecciona entre:
imagen1
y el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y se selecciona entre:
imagen1
donde D1 se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, y oxazolilo. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto con la 5 Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto donde: R1
es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)r-C(O)Rc, (CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)r-C(O)NR12-R13 , -OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra; alquinilo C2-8 sustituido con
10 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1 sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, y forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que
15 comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, y 0-2 grupos carbonilo, donde dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto donde: R6a es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13 , -C(O)Rc, -(CRfRf)r-C(O)ORc, -Si(Me)3, haloalquilo C1-4, -haloalquiloxi C1-4, -alquiloxi C1-4, -alquiltio C1-4, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-OC(O)-, alquilo C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; y alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto donde: R11 es, independientemente cada vez Ra
que esta presente, H, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 , -C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), C(O)(CH2)nfenilo, -C(O)O(alquilo C1-8), -C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(CH2)nfenilo, C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)nfenilo, (CRfRf)r-cicloalquilo C3-7, -(CRfRf)r-fenilo, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 6 miembros; donde dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rb, y dicho heteroarilo y heterociclo
Rb
están sustituidos con 0-2 y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRfO, y S(O)p.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto donde: el anillo A está sustituido con 0-4 R1 y se selecciona entre: fenilo, piridilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo; el anillo B está sustituido con 0-3 R7 y se selecciona entre:
imagen1
el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y se selecciona entre:
imagen1
donde D1 se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, y oxazolilo; R1
es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3,
5 OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)r-C(O)Rc, (CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)r-C(O)NR12R13 , -OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p,
10 donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1 sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, y forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, y 0-2 grupos carbonilo, donde dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb;
15 R6a es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13 , -C(O)Rc, -(CRfRf)r-C(O)ORc, -Si(Me)3, haloalquilo C1-4, -haloalquiloxi C1-4, -alquiloxi C1-4, -alquiltio C1-4, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-OC(O)-, alquilo C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio a los que están unidos, forman un
5 anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros
10 que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; y R11 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)nfenilo, -C(O)O(alquilo C1-8), -C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C3
15 6), -C(O)O(CH2)nfenilo, -C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2(alquilo C1-6), S(O)2(CH2)nfenilo, -(CRfRf)r-cicloalquilo C3-7, -(CRfRf)r-fenilo, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 6 miembros; donde dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rb, y dicho heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRfO, y S(O)p.
20 En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto donde: el anillo A está sustituido con 0-4 R1 y se selecciona entre: fenilo, piridilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo; el anillo B está sustituido con 0-3 R7 y se selecciona entre:
imagen1
el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y se selecciona entre:
imagen1
imagen1
donde D1 se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, y oxazolilo; W es NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-o NH;
R1
es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)u-C(O)Rc, (CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)u-C(O)NR12R13 , -OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)u-C3-6 carbociclo sustituido con 0-2 Rb, o -(CRfRf)uheterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos R1 sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, y forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, y 0-1 grupos carbonilo, donde dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; R6a es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12-R13 , -C(O)Rc, -(CRfRf)r-C(O)ORc, -Si(Me)3, haloalquilo C1-4, -haloalquiloxi C1-4, -alquiloxi C1-4, -alquiltio C1-4, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-OC(O)-, alquilo C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8, sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; R7 es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13 , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12-R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, S(O)2Rd, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)u-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb, o -(CH2)uheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7b, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)nfenilo, -C(O)O(alquilo C1-8), -C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C36), -C(O)O(CH2)nfenilo, -C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2(alquilo C1-6), S(O)2(CH2)nfenilo, -(CRfRf)r-cicloalquilo C3-7, -(CRfRf)r-fenilo, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 6 miembros; donde dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rb, y dicho heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p;
R12
es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), C(O)(CH2)nfenilo, -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), (CH2)nC(O)NHfenilo, -(CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -S(O)2(alquilo C1-6), S(O)2(CH2)nfenilo, -S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CRfRf)n-fenilo, o -(CRfRf)nheteroarilo de 5 a 6 miembros; donde dicho alquilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rg; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p; y R13 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I), dentro del alcance del tercer aspecto donde: el anillo B está sustituido con 0-3 R7 y se selecciona entre:
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W es NHC(O)NH-o NH; R1
es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13 , -(CH2)u-C(O)Rc, (CH2)r-CO2Rc, -(CH2)u-C(O)NR12R13, -OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)u-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)u-fenilo sustituido con 0-2 Rb, o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos R1 sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, y forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, y 0-1 grupos carbonilo, donde dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; R6a es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, OH, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2OMe, -C(Me)2OEt, -C(Me)2OPr, CHMeO(CH2)2OMe, -C(Me)2O(CH2)2OMe, -C(Et)2OMe, -C(Et)2OEt, COPh, -CH=CHCO2(t-Bu), CF3, OCF3, alquiloxi C1-4, CO2Me, -CH2CO2Me, cicloalquilo C3-7, Ph, Bn, 1-pirrolidinilo, 5isoxazolilo, N-morfolinilo, 4-Bn-piperacinilo, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperidin-4-ilo, o -Si(Me)3; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11 , O, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb;
R7 es, independientemente cada vez que esta presente, H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe, o NHMe; R11 es, independientemente cada vez que esta presente, alquilo C1-6, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)Obencilo, -CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)NHbencilo, -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2fenilo, S(O)2bencilo, fenilo, o bencilo; Ra es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN,
NR12R13 NR12R13
, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)p, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, (CH2)u-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)u-fenilo sustituido con 0-2 Re, o -(CH2)uheterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRfO, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; Rb es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, Cl, Br, alquilo C1-4, OH, CO2H, NH2, CF3, OCF3, alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo, o bencilo;
Rc
es, independientemente cada vez que esta presente, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)ucicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)u-arilo C6-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)uheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rd es, independientemente cada vez que esta presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)ucarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re;
Re
es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, Cl, alquilo C1-4, OH, CO2H, NH1, CF3, OCF3, o alquiloxi C1-4; Rf es, independientemente cada vez que esta presente, H, o alquilo C1-4; n, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, y 2; p, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, y 2; r, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, y 4; y u, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, y 2.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la Fórmula (I), dentro del alcance del cuarto aspecto donde: el anillo A está sustituido con 0-3 R1 y se selecciona entre: fenilo, piridilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo; el anillo B es está sustituido con 0-2 R7 y se selecciona entre:
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y el anillo D está sustituido con 0-2 R6a y se selecciona entre:
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o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: el anillo A es 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 4-OCF3-Ph, 2,4-diF-Ph, o 4-t-Bu-tiazol-2-ilo; el anillo B es
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el anillo D es:
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y W es -NHC(O)NH-o NH.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los
ejemplos mostrados de la presente invención o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la
presente invención o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico
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10 o uno de sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables, donde: el anillo A es arilo C6-10 sustituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R1;
15 el anillo B es fenilo o naftilo sustituido con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos anulares seleccionados entre N, NR11, N→O, S(O)p, y O, donde dicho heteroarilo está sustituido con 0-4 R7; el anillo D es carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 R6a, o heterociclo de 5 a 14 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p,
20 donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R6a;
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W es NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-, NR18, O, S, -NHCOCH=CH-, -NHCO-, -NHCO2-, -NHCO2CH2-, NHCON(Me)-, -NHCOCH2NH-, -NHCOCH(Me)-, NHCOCH2CH2-, -NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, NHCH2CH2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2NH-, -NHSO2CH2-, -NHSO2CH=CH-, -NHCONHNHCO-, CH2CONH-,
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R1 es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, NR12R13
OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)rORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r, -(CRfRf)rC(O)Rc, (CRfRf)rCO2Rc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , -C(O)NR14(CRfRf)tNR12R13 , -(CRfRf)rOC(O)NR12R13 , (CRfRf)rNR14C(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rNR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd,
NR14CO(CRfRf)nO Rc, -(CH2)rCR13(=NORc), -(CH2)r-C(NH2)(=NORc), -S(O)pNR12R13 , NR12R13
(CRfRf)rNR14S(O)p, -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, OP(O)(OEt)2, -O(CH2)2OP(O)(OEt)2, -N(alquilo C1-4)3+Cl-, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1 sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, y forman un carbociclo o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, y 0-2 grupos carbonilo, donde dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb; R6a es, independientemente cada vez que esta presente, =O, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CRfRf)r-NR12R13, -C(O)Rc, -(CRfRf)r-C(O)ORc,
NR12R13
-(CRfRf)r-C(O)NR12R13 , -(CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -S(O)p, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, Si(Me)3, Si(alquilo C1-4)3, haloalquilo C1-4, -haloalquiloxi C1-4, -alquiloxi C1-4, -alquiltio C1-4, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-O-C(O)-, alquilo C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-1 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; R7 es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc,
NR12R13
CN, NO2, -NR12R13 , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)p, -S(O)Rd, S(O)2Rd, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7b, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 sobre dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico
o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos anulares seleccionados entre O, N, NR7b, y S(O)p, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R7c; R7b es H, alquilo C1-4, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo, o bencilo; R7c es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-4, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 átomos de flúor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4
Ra Ra
sustituido con 0-1 , alquinilo C2-4 sustituido con 0-1 , -C(O)(alquilo C1-6), C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-8), -C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(CH2)n(arilo C6-10), C(O)O(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-8), -C(O)NH(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)NH(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-8), -S(O)2(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)r-carbociclo C3-10, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros; donde dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo, y carbociclo están sustituidos con 0-2 Rb, y dicho heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p; R12 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 átomos de flúor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , arilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)OCH2(arilo C6-10), (CH2)nC(O)OCH2(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nOC(O)(alquilo C1-4), -(CH2)nOC(O)(arilo C6-10), -(CH2)nOC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nC(O)O(alquilo C1-4), (CH2)nC(O)O(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)nC(O)NH(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)tOC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)tOC(O)NH(arilo C6-10), -(CH2)tOC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)n(acilo C6-10), -S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)n-(arilo C6-10), o -(CRfRf)n-heteroarilo de 5 a 10 miembros; donde dicho alquilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rg; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p; R13 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R14a , alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-4, ORf, Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, NR12R13, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NR12R13, o -S(O)pRf; R16 es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rb; R17 es, independientemente cada vez que esta presente, H, OH, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R16 y R17 sobre el mismo átomo de carbono se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos grupos R16 sobre átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo; y 0-3 dobles enlaces,
donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; R18
es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -S(O)2Rh, -S(O)2NR12R13 , -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-3
Rb
; Ra es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, NR12R13
(CRfRf)rSRc, CN, -(CRfRf)r, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , NR12R13
(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)p, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 átomos de flúor, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CRfRf)rNR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, haloalquilo C1-4, -haloalquiloxi C1-4, -alquiloxi C1-4, -alquiltio C1-4, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-O-C(O)-, alquilo C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re;
Rc
es, independientemente cada vez que esta presente, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)rcicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-arilo C6-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rd es, independientemente cada vez que esta presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re; o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Re es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13 , -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13 , -SO2NR12R13 , NR14SO2NR12R13, NR14SO2-alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-ORh, (CF2)rCF3, Si(Me)3, Si(Me)2(t-Bu), Si(alquilo C1-4)3, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 02 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que
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comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; alternativamente, dos grupos Re, junto con los átomos a los que están unidos, y forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rg; Rf es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-alquilo C1-4, NRfSO2CF3, -NRfSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6; Rh es, independientemente cada vez que esta presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)nfenilo sustituido con 0-2 Rg, o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; Ri es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rg, (CH2)n-fenilo sustituido con 0-2 Rg, o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRfO, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; n, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, y 2; r, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, y 4; s, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, y 3; y t, cada vez que esta presente, se selecciona entre 1, 2, 3, y 4; a condición de que: cuando W sea NHCONH-, el anillo A es fenilo sustituido con CN, el anillo B es fenileno sustituido, entonces el anillo D es distinto de fenilo sustituido con CN.
En otra forma de realización, la presente invención incluye compuestos donde: el anillo B es
imagen1
En otra forma de realización, la presente invención incluye compuestos donde: el anillo B es
imagen1
En otra forma de realización, la presente invención incluye compuestos donde: W es
NHC(O)NH-.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona, entre otros, un
compuesto con la Fórmula (II):
imagen1
o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables, donde: el anillo A es carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 4 a 14 miembros que
10 comprende: átomos de carbono y 1-5 heteroátomos anulares seleccionados entre O, N, NR11 , y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R1; el anillo B es fenilo sustituido con 0-4 R7, naftilo sustituido con 0-5 R7, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos anulares seleccionados entre N, NR11, N→O, S(O)p, y O, donde dicho heteroarilo está sustituido con 0-5 R7;
15 el anillo D es arilo C6-10 sustituido con 0-5 R6a , o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: además del átomo de N mostrado, átomos de carbono y 0-4 heteroátomos anulares seleccionados entre N, NR11, S(O)p, Si, y O, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R6a; W es -NR18C(O)NR18 -, -NR18C(S)NR18-, NR18, O, S, -NR18COCH=CH-, -NR18CO-, -NR18CO2-, NR18CONR18-, -NR18COCH(Me)-, -NR18COCH2CH2-, -NR18COCH2NR18-, -NR18COCH2CONR18 -,
20 NR18SO2-, -NR18SO2NR18-, -NR18SO2CH2-, -NR18SO2CH=CH-, -NR18ONHNHCO-, -CH2CONR18 -,
imagen1
X1 y X2 son, independientemente cada vez que esta presente, X es -(CR16R17)s-, -(CR16R17)rCR16 = CR16(CR16R17)r-, -(CR16R17)rC≡C(CR16R17)r-, -(CR16R17)tO(CR16R17)r-, -(CR16R17)tNR14(CR16R17)r-, (CR16R17)tC(O)(CR16R17)r-, -(CR16R17)tC(O)O(CR16R17)r-, -(CR16R17)tOC(O)(CR16R17)r-, (CR16R17)tC(O)NR14(CR16R17)r-, -(CR16R17)tS(CR16R17)r-, -(CR16R17)tS(O)(CR16R17)s-,
(CR16R17)tS(O)2 (CR16R17)r-, -(CR16R17)tSO2NR14(CR16R17)r-, o -(CR16R17)tNR14S O2(CR16R17)r-; R1 es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, -OCF3,
NR12R13
-OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)rORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r, -(CRfRf)rC(O)Rc, (CRfRf)rCO2Rc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , -C(O)NR14(CRfRf)tNR12R13 , -(CRfRf)rOC(O)NR12R13 , (CRfRf)rNR14C(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rNR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd,
NR14CO(CRfRf)nO Rc, -(CH2)rCR13(=NORc), -(CH2)r-C(NH2)(=NORc), -S(O)pNR12R13 , NR12R13 Rd
(CRfRf)rNR14S(O)p, -NR14SO2CF3, -NR14S(O)p, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, OP(O)(OEt)2, -O(CH2)2OP(O)(OEt)2, -N(alquilo C1-4)3+Cl-, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1 sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, y forman un carbociclo o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, y 0-2 grupos carbonilo, donde dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb; alternativamente, dos R1 sobre el mismo átomo de carbono se combinan con el átomo de carbono al que están unidos, y forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, y 0-2 grupos carbonilo, donde dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb; R6a es, independientemente cada vez que esta presente, =O, F, Cl, Br, I, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CRfRf)rNR12R13, -C(O)Rc, -(CRfRf)r-C(O)ORc,
NR12R13
-(CRfRf)r-C(O)NR12R13 , -(CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -S(O)p, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4-, -alquiloxi C1-4, -alquiltio C1-4, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-OC(O)-, alquilo C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a están unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces anulares, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; R7 es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc,
NR12R13
CN, NO2, -NR12R13 , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)p, -S(O)Rd, S(O)2Rd, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7b , O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 sobre dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico
o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos anulares seleccionados entre O, N, NR7b, y S(O)p, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R7c; R7b es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-4, (alquilo C1-4)C(O)-, fenil- C(O)-, bencil-C(O)-, bencil-S(O)2-, (alquilo C1-4)NHC(O)-, (alquilo C1-4)2NC(O)-, fenil-NHC(O)-, bencil-NHC(O)-, (alquilo C1-4)-S(O)2-, fenil-S(O)2-, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb; R7c es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc,
NR12R13
CN, NO2, -NR12R13 , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)p, -S(O)Rd, S(O)2Rd, alquilo C1-4, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 átomos de flúor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4
Ra Ra
sustituido con 0-1 , alquinilo C2-4 sustituido con 0-1 , -C(O)(alquilo C1-6), C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-8), -C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(CH2)n(arilo C6-10), C(O)O(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-8), -C(O)NH(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)NH(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-8), -S(O)2(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)r-carbociclo C3-10, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros; donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 Rb, y dicho heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p; R12 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 átomos de flúor, -(CRfRf)rC(O)NRfRf, alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)OCH2(arilo C6-10), (CH2)nC(O)OCH2(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nOC(O)(alquilo C1-4), -(CH2)nOC(O)(arilo C6-10), -(CH2)nOC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nC(O)O(alquilo C1-4), (CH2)nC(O)O(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)nC(O)NH(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)tOC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)tOC(O)NH(arilo C6-10), -(CH2)tOC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), -S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)n-(arilo C6-10), o -(CH2)n-heteroarilo de 5 a 10 miembros; donde dicho alquilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rg; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p;
R13
es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 R14a , alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 R14a, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 R14a, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-4, ORf, Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, NR12R13, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NR12R13, o -S(O)pRf; R16 es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13 , -(CH2)r-C(O)Rc, -(CH2)r-CO2Rc, -(CH2)r-C(O)NR12R13 , -(CH2)r
NR12R13 NR12R13
OC(O)NR12R13 , -(CH2)rNR14C(O)Rd, -S(O)p, -NR14S(O)p, -NR14SO2CF3, NR14SO2Rd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0
5 Rb, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; R17 es, independientemente cada vez que esta presente, H, OH, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R16 y R17 se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11 , O, y S(O)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos grupos R16 sobre átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb;
R18
es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -S(O)2Rh, -S(O)2NR12R13 , -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-3
Rb
; Ra es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, NR12R13
(CRfRf)rSRc, CN, -(CRfRf)r, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , NR12R13
(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)p, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 átomos de flúor, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CRfRf)rNR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, haloalquilo C1-4, -haloalquiloxi C1-4, -alquiloxi C1-4, -alquiltio C1-4, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-O-C(O)-, alquilo C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re;
Rc
es, independientemente cada vez que esta presente, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)rcicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-arilo C6-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos
seleccionados entre N, NRfO, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rd es, independientemente cada vez que esta presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Re es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13 , -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13 , -SO2NR12R13 , NR14SO2NR12R13, -NR14SO2-alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-ORh, (CF2)rCF3, Si(Me)3, Si(Me)2(t-Bu), Si(alquilo C1-4)3, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8, sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 02 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; alternativamente, dos grupos Re, junto con los átomos a los que están unidos, y forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rg; Rf es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-alquilo C1-4, NRfSO2CF3, -NRfSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6;
Rh
es, independientemente cada vez que esta presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rg, o (CH2)n-fenilo sustituido con 0-2 Rg; n, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, y 2; r, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, y 4; s, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, y 6; y t, cada vez que esta presente, se selecciona entre 1, 2, 3, y 4, a condición de que: cuando W sea -NHCONH-,
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además, en el presente documento se describe un nuevo procedimiento para la preparación de un compuesto de la presente invención o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además, en el presente documento se describe un nuevo intermedio para la preparación de un compuesto de la presente invención o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que además comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre activadores de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores del intercambiador de hidrógeno y sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas del fibrinógeno, diuréticos, antihipertensivos, inhibidores de la ATPasa, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de la fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporóticos, terapias de reemplazo hormonal, moduladores de los receptores hormonales, anticonceptivos orales, agentes contra la obesidad, antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y contra la enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de la hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos del tiroides, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, antibacterianos, antifúngicos, agentes que reducen el colesterol/lípidos y terapias para la mejora del perfil lipídico, y agentes que mimetizan el preacondicionamiento isquémico y/o aturdimiento miocárdico, o una de sus combinaciones.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica donde el agente(s) terapéutico adicional es un agente antihipertensivo seleccionado entre inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas de los receptores betaadrenérgicos, antagonistas de los receptores ETA, antagonistas dobles de los receptores ETA/AT-1, inhibidores de la vasopeptidasa, un agente antiarrítmico seleccionado entre los inhibidores de IKur, anticoagulantes seleccionados entre inhibidores de la trombina, activadores de la antitrombina-III, activadores del cofactor II de la heparina, inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor Xa, inhibidores del factor XIa e inhibidores de calicreína, o antiagregantes plaquetarios seleccionados entre bloqueantes GP IIb/IIIa, antagonistas del receptor activado por la proteasa (PAR-1), inhibidores de la fosfodiesterasa III, otros antagonistas P2Y1, antagonistas del P2Y12, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de la ciclooxigenasa-1, y aspirina, o una de sus combinaciones.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que además comprende agente(s) terapéuticos adicionales seleccionados entre un agente anti-arrítmico, un agente antihipertensivo, un agente anti-coagulante, un antiagregante plaquetario, un agente para la inhibición de la trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de los canales de potasio, un agente que reduce el colesterol/lípidos, o una de sus combinaciones.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que además comprende agente(s) terapéuticos adicionales seleccionados entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatrobán aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofibán, eptifibatida, abciximab, melagatrán, ximelagatrán, disulfatohirudina, activador del plasminógeno tisular, activador del plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, uroquinasa, y estreptoquinasa, o una de sus combinaciones.
En una forma de realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, donde los agente(s) terapéuticos adicionales son un antiagregante plaquetario o una de sus combinaciones.
En una forma de realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, donde el agente terapéutico adicional es el antiagregante plaquetario seleccionado entre clopidogrel y aspirina, o una de sus combinaciones.
En una forma de realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, donde el agente terapéutico adicional es el antiagregante plaquetario clopidogrel.
Además, en el presente documento se describe un procedimiento para la modulación de la reactividad de las plaquetas que comprende la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además, en el presente documento se describe un procedimiento para el tratamiento de trastornos trombóticos o tromboembólicos que comprende: la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la
presente invención para su uso en terapia.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia para el tratamiento de un trastorno trombótico y tromboembólico.
En otra forma de realización, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno trombótico o tromboembólico.
En otra forma de realización, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo constituido por trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón.
En otra forma de realización, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo constituido por angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, accidente isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial por oclusión periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, y trombosis derivadas de implantes, dispositivos, o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de un paciente en necesidad de tratamiento del trastorno tromboembólico.
En otra forma de realización, la presente invención también incluye un nuevo artículo de fabricación, que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica que se encuentra dentro del primer recipiente, donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede ser utilizada para el tratamiento de un trastorno trombótico o tromboembólico.
En otra forma de realización preferida, el nuevo artículo de fabricación, comprende además: (d) un segundo recipiente; donde los componentes (a) y (b) se encuentran dentro del segundo recipiente y el componente (c) se encuentra dentro o fuera del segundo recipiente.
En otra forma de realización, el nuevo artículo de fabricación, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica que se encuentra dentro del primer recipiente, donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede utilizar en combinación con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno trombótico o tromboembólico.
En otra forma de realización preferida, el nuevo artículo de fabricación, comprende además: (d) un segundo recipiente; donde los componentes (a) y (b) se encuentran dentro del segundo recipiente y el componente (c) se encuentra dentro o fuera del segundo recipiente.
La presente invención también se puede materializarse en otras formas específicas. Esta invención engloba todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que todas y cada una de las formas de realización de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otra u otras formas de realización para describir formas de realización adicionales más preferidas. También se entiende que cada elemento individual de las formas de realización preferidas es su propia forma de realización preferida independiente. Además, está previsto que cualquier elemento de una forma de realización se combine con todos y cada uno de los otros elementos de cualquier otra forma de realización para describir una forma de realización adicional.
DEFINICIONES
Los compuestos descritos en el presente documento pueden presentar centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es muy conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, como mediante resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o catalizadores ópticamente activos. Los isómeros geométricos de dobles enlaces tales como olefinas y dobles enlaces C=N también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos esos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Están previstas todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estequiometría o la forma isomérica específica. Cuando no se haga mención específica de la configuración (cis, trans
o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces está previsto uno cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero. Los procedimientos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros, o diastereómeros como materiales de partida. Todos los procedimientos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios realizados en ellos se consideran parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención, y sus sales, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, en consecuencia, los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan. Se debe entender que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención. Los compuestos de la invención pueden estar en forma libre o hidratada.
Preferentemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es inferior a 500, 550, 600, 650, 700, 750, u 800 gramos por mol aproximadamente. Preferentemente, el peso molecular es inferior a 800 gramos por mol aproximadamente. Más preferentemente, el peso molecular es inferior a 750 gramos por mol aproximadamente. Incluso más preferentemente, el peso molecular es inferior a 700 gramos por mol aproximadamente.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos del átomo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, a condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos del átomo. Cuando se dice que un sistema anular (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se quiere decir que el átomo de carbono del grupo carbonilo o un átomo de carbono del doble enlace forma parte (es decir, está dentro) del anillo. Dobles enlaces anulares, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N).
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) sobre los compuestos de la presente invención, éstos se pueden convertir en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para dar otros compuestos de esta invención. Así, se considera que todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados cubren tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N→O). En los casos en los que hay átomos de carbono cuaternarios sobre los compuestos de la presente invención, éstos se pueden sustituir por átomos de silicio, a condición de que no formen un enlace Si-N o Si-O.
Cuando se produce cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que esta presente es independiente de su definición en el resto de los casos. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R1, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R1 y R1, cada vez que esta presente, se selecciona independientemente a partir de la definición de R1
. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son permisibles si esas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que atraviesa un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces ese sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando se lista un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual ese sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces ese sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en ese sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son permisibles si esas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" o "alquileno" está previsto que incluya tanto grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal como ramificada que tengan el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-C10" (o alquileno), está previsto que incluya grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, y C10. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C1-C6" denota un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, y 4metilpentilo.
"Alquenilo" o "alquinileno" está previsto que incluya cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada que tengan el número especificado de átomos de carbono y uno
o más enlaces carbono-carbono insaturados que se puedan producir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-C6" (o alquenileno), está previsto que incluya grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, y C6. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.
"Alquinilo" o "alquinileno" está previsto que incluya cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que se puedan producir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-C6" (o alquinileno), está previsto que incluya grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas anulares mono-, bi-o poli-cíclicos. Está previsto que cicloalquilo C3-7 incluya grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, y C7. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares.
"Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "alcoxi C1-C6 " (o alquiloxi), está previsto que incluya grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, y C6.
Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, nbutoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S-, etil-S-, y similares.
"Halo" o "halógeno" como se usa en el presente documento se refiere a flúor, cloro, bromo, yodo; y "contraión" se usa para representar especies pequeñas cargadas negativamente tales como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y similares.
"Haloalquilo" está previsto que incluya tanto grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal como ramificada que tengan el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2trifluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo. Ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que está previsto que incluya tanto grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal como ramificada que tengan el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1-C6", está previsto que incluya grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5, y C6. Ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, trifluorometoxi, 2,2,2trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, y similares. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre. Por ejemplo, trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S-, y similares.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" está previsto que signifique cualquier grupo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, ó 13 miembros, cualquier de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, o ser aromático. Ejemplos de carbociclos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina). Carbociclos preferidos, a menos que se especifique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, e indanilo. Cuando se utiliza el término "carbociclo", está previsto que incluya "arilo".
Tal como se usa en el presente documento, el término "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" se refiere a un sistema anular carbocíclico estable de 9 ó 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consta de átomos de carbono. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo benzo fusionado a un segundo anillo, y el segundo anillo es un anillo carbonado de 5 ó 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no están limitados a, naftilo, 1,2dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo", "arilo C6-C10 " o "residuo aromático", está previsto que signifique un resto aromático que contiene, si se especifica, el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo, fenilo o naftilo. A menos que se especifique otra cosa, "arilo”, "arilo C6-C10 " o "residuo aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados entre H, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, y CO2CH3.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" está previsto que signifique un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, y que consta de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por N, O y S; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado con un anillo benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados a -NO-, -SO-, o -SO2-. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos sobre el carbono o sobre el átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un átomo de nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O del heterociclo no sea superior a 1. Cuando se usa el término "heterociclo", está previsto que incluya heteroarilo.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están limitados a, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2ditiacinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolicinilo, 6H-1,2,5tiadiacinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiacinilo, dihidrofuro[2,3b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolopiridinilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsacinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiacinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triacinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo.
Heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piracinilo, piperacinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiacinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triacinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo.
Heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piracinilo, piperacinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiacinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triacinilo, y triazolilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" está previsto que signifique un sistema anular heterocíclico estable de 9 ó 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consta de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (a condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido sobre el carbono
o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea superior a 1.
Ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, pero no están limitados a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolina, 2,3dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina, y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolina.
Además están incluidos anillos fusionados y espiro-compuestos que contienen, por ejemplo, los carbociclos o heterociclos anteriores.
Los anillos puente también están incluidos en la definición de carbociclo o heterociclo. Un anillo puente se produce cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N, o S) se unen a dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Puentes preferidos incluyen, pero no están limitados a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo carbono-nitrógeno. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo forma un puente, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, el término "grupo amino-protector" significa cualquier grupo conocido en la técnica de síntesis orgánica para la protección de grupos amina que es estable a un agente reductor éster, una hidracina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor hidracina, un activador, una base fuerte, una base amina impedida y un agente de ciclación. Dichos grupos amino-protectores que se ajustan a estos criterios incluyen los listados en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Nueva York (1991) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981). Ejemplos de grupos amino-protectores incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: (Fmoc); (1) tipos de acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, y p-toluensulfonilo; (2) tipos de carbamato aromático tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(pbifenil)-1-metiletoxicarbonilo, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) tipos de carbamato alifático tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; (4) tipos de alquilcarbamato cíclico tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) tipos de alquilo tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tales como trimetilsilano; (7) tipos que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo; y (8) tipos de alquilo tales como trifenilmetilo, metilo, y bencilo; y tipos de alquilo sustituido tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo, y t-butilo; y tipos de trialquilsilano tales como trimetilsilano.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son adecuados, dentro del alcance del criterio médico, para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto parental se modifica preparando sus sales ácidas o básicas. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos básicos tales como aminas; y sales orgánicas o alcalinas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario de los compuestos parentales formados, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, esas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, e isetiónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto parental que contiene un resto ácido o básico mediante procedimientos químicos convencionales. En general, esas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas del ácido o la base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
En el presente documento también se proporcionan compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, es decir, aquéllos en los que uno o más de los átomos descritos se reemplazan por un isótopo de ese átomo (por ejemplo, C reemplazado por 13C o por 14C; y los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio). Esos compuestos tienen una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos en la determinación de la capacidad de un compuesto potencialmente farmacéutico para unirse a proteínas o receptores diana, o para la obtención de imágenes de los compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
Los compuestos de la presente invención, después de su preparación, preferentemente se aíslan y se purifican para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 99% del compuesto de la presente invención ("sustancialmente puro"), que a continuación se usa o se formula como se describe en el presente documento. Esos compuestos "sustancialmente puros" también están contemplados en el presente documento como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" está previsto que indiquen un compuesto que es suficientemente robusto para resistir su aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H, o S(O)H.
Además, los compuestos con la fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto con la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y del espíritu de la invención. Diversas formas de profármacos son muy conocidas en la técnica. Para ejemplos de esos derivados de profármacos, véase: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), y Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, editado por K. Widder, y col. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); c) H., Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); y e) N. Kakeya, y col., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos que son hidrolizados en el cuerpo para dar los compuestos de la presente invención per se. Esos profármacos preferentemente se administran por vía oral puesto que, en muchos casos, la hidrólisis se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Se puede usar la administración por vía parenteral cuando el éster es activo per se, o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos con la fórmula I incluyen alquilo C1-6-bencilo, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxi C1-6-carboniloxi-alquilo C1-6, por ejemplo, metoxicarbonilo-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, glicicloximetilo, fenilglicicloximetilo, (5metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo, y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables muy conocidos usados, por ejemplo, en penicilinas y cefalosporinas. Esos ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en la materia.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye puentes de hidrógeno. En ciertos casos el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" engloba tanto solvatos en fase de disolución como aislables. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos y similares. En general, los métodos de solvatación son conocidos en la técnica.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" engloba a todas las especies de mamíferos.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un animal, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) la prevención de que se produzca el estado patológico en un mamífero, en particular, cuando ese mamífero tiene predisposición al estado patológico pero aún no le ha sido diagnosticado; (b) la inhibición del estado patológico, es decir, la detención de su desarrollo; y/o (c) el alivio del estado patológico, es decir, provocar la regresión del estado patológico.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" está previsto que incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administra solo o en combinación con otros principios activos que inhiben al P2Y1 o para tratar las dolencias o trastornos listados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto terapéutico, se administren en combinación, en serie o simultáneamente. Combinación de compuestos preferentemente es una combinación sinérgica. La sinergia, como describe, por ejemplo, Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55, se produce cuando el efecto (en este caso, la inhibición de P2Y1) de los compuestos cuando se administran en combinación es superior al efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un único agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente a concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, efecto antitrombótico incrementado, o algún otro efecto beneficioso de la combinación comparado con los componentes individuales.
El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un vehículo farmacéutico adicional. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio aceptado de manera general en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, por ejemplo, un adyuvante, excipiente o vehículo, tal como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes para la regulación del flujo, agentes desagregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispensión, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan según una serie de factores dentro de la competencia de aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica. Éstos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo a formular; el sujeto al cual se debe administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista para la composición, y la indicación terapéutica a tratar. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos como no acuosos, así como una variedad de formas de dosificación sólidas y semi-sólidas. Esos vehículos pueden incluir una serie de principios y aditivos diferentes, además del agente activo, esos principios adicionales que se incluyen en la formulación por una variedad razones, por ejemplo, la estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., muy conocidas por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica. Descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y factores involucrados en su selección, se pueden encontrar en una variedad de fuentes disponibles fácilmente tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1990.
Las abreviaturas usadas en el presente documento se definen a continuación: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "L" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "µl" para microlitro o microlitros, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "rt" para temperatura ambiente, "atm" para atmósferas, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "sat'd " para saturado, "PW" para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "MS" o "Mass Spec" para espectrometría de masas, "ESI" para espectrometría de masas de ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "LC-MS" para cromatografía líquida/espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "δ" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuartete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hertzio, "tlc" para cromatografía de capa fina, y "α", "β", "R", "S", "E", y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para alguien experto en la técnica.
Me
metilo
Et
etilo
MeOH
metanol
EtOH
etanol
i-PrOH
isopropanol
Ph
fenilo
Bn
bencilo
Bu
butilo
iBu o i-Bu
isobutilo
Pr
propilo
iPr o i-Pr
isopropilo
t-Bu
butilo terciario
AcOH
ácido acético
EtOAc
acetato de etilo
ADP
difosfato de adenosina
2MeS-ADP
2-metiltio difosfato de adenosina
ADNc
ADN complementario
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
diclorometano
DEAD
azodicarboxilato de dietilo
DIC o DIPCDI
diisopropilcarbodiimida
DIEA
dietilpropilamina
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMEM
Medio Eagle modificado de Dulbecco
DME
dimetiléter
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EDC (o EDC·HCl) o EDCI (o EDCI·HCl) o EDAC clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida) EDTA ácido etilendiaminatetraacético
FBS
Suero Fetal Bovino
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-1-etanosulfónico
LDA
diisopropilamiduro de litio
mCPBA o MCPBA
ácido meta-cloroperbenzoico
OMs
mesilato, metanosulfonato
OTf
triflato, trifluorometanosulfonato
OTs
tosilato, para-toluensulfonato
D-PBS
Tampón Fosfato Salino de Dulbecco
Pd/C
paladio sobre carbono
SCX
Intercambiador Fuerte de Cationes
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
TRIS
tris(hidroximetil)aminometano
SÍNTESIS
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de una serie de formas conocidas por alguien experto en materia de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos materia de química orgánica de síntesis, o sus variaciones, como apreciarán los expertos en la técnica. Los procedimientos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente apropiado a los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones a efectuar. Los expertos en materia de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en las moléculas debe ser consistente con las transformaciones propuestas. A veces esto requerirá una valoración para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento particular sobre otro, a fin de obtener un compuesto deseado de la invención.
Un compendio particularmente útil de procedimientos sintéticos que se pueden aplicar a la preparación de compuestos de la presente invención se puede encontrar en Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH: Nueva York, 1989. Los procedimientos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos a continuación.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Además, en la descripción de los procedimientos sintéticos descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de procesamiento, se seleccionan para que sean las condiciones estándar de esa reacción, que deben ser reconocidas fácilmente por alguien experto en la técnica. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán muy evidentes para alguien experto en la técnica y en ese caso se deben usar
5 procedimientos alternativos.
También se debe reconocer que otro factor de consideración importante en la planificación de cualquier vía sintética en este campo es la selección acertada del grupo protector para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una cuenta autorizada que describe las numerosas alternativas para el facultativo
10 entrenado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). El Esquema 1 describe una preparación de ureas y tioureas sustituidas en una sola etapa, a partir del intermedio clave amina 1. Los isocianatos e isotiocianatos sustituidos están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente mediante procedimientos conocidos por alguien experto en materia de síntesis
15 orgánica. La reacción de un iso(tio)cianato 2 con una amina 1 clave normalmente se produce a temperaturas entre 20°C y 80°C en una variedad de disolventes tales como tetrahidrofurano, dicloroetano o dioxano. Alternativamente, el intermedio amina clave se puede transformar en el intermedio tiourea 4 usando procedimientos habituales conocidos por alguien experto en la técnica. El intermedio 4
20 se puede hacer reaccionar con el bromuro 5 para dar el material ciclado, es decir, el tiazol 6. También se pueden preparar otros heterociclos tales como bencimidazoles, benzoxazoles y benzotiazoles según los procedimientos publicados en el documento US20050203146A1 y en los Esquemas 4 a 10 que describen la preparación de otros núcleos heteroarilo.
Esquema 1
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Además de la preparación en una sola etapa de ureas y tioureas sustituidas 11, el Esquema 2 describe la preparación de precursores de fenilo y piridilo, por ejemplo, 10. Normalmente esto se obtiene en un procedimiento en dos etapas que supone una arilación catalizada por paladio entre ácido borónico 7 y halo-nitropiridina (o benceno) 8, seguido de la reducción del grupo nitro a amina.
Esquema 2
imagen1
Finalmente, el Esquema 3 resume una preparación catalizada por compuestos metálicos
de análogos de arilo y estirilo 14 y 16 a partir del haluro o triflato 12 y un ácido borónico 13 ó 15
apropiado.
Esquema 3
imagen1
El Esquema 4 describe la preparación de los compuestos de la invención a partir de
intermedios funcionalizados con la fórmula 4.1. El tratamiento del intermedio 4.1 con reactivos tales como, por ejemplo, α-azidocetonas o α-azidoaldehídos 4.2, o un reactivo equivalente, y trifenilfosfina, o un reactivo equivalente, en un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno o DMF, a temperaturas entre 0°C y 150°C proporciona los compuestos de la invención con la fórmula 4.3. Las α-azidocetonas y α-azidoaldehídos se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por alguien experto en materia de química sintética a partir de las α-halocetonas o αhaloaldehídos correspondientes disponibles comercialmente, o reactivos equivalentes.
Esquema 4
imagen1
10 El Esquema 5 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados con la fórmula 5.1. El tratamiento del intermedio 5.1 con amidinas con la fórmula 5.2 en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperaturas entre 70°C y 120°C proporciona los intermedios con la fórmula 5.3. El tratamiento de los intermedios con la fórmula 5.3 con DEAD (M. Furukawa y col., Synthesis, 1990, 1020-1023), o un reactivo
15 equivalente, en un disolvente tal como, por ejemplo, etanol o acetonitrilo a temperaturas entre 0°C y 70°C proporciona compuestos de la invención con la fórmula 5.4. Las amidinas 5.2 están disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos para alguien experto en materia de química sintética (como se describe en M. Anbazhagan, D.W. Boykin, C. E. Stephens, Synthesis, 2003, 2467-2469.)
20
Esquema 5
imagen1
El Esquema 6 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados con la fórmula 6.1. El tratamiento del intermedio tioisocianato 6.1 con 5 acilhidrazidas con la fórmula 6.2 en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano a temperaturas entre 0°C y 50°C proporciona los intermedios con la fórmula 6.3. El tratamiento de los intermedios con la fórmula 6.3 con un ácido tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico puro o un reactivo equivalente, a temperaturas entre 0°C y 20°C proporciona compuestos de la invención con la fórmula 6.4. Las acilhidrazidas con la fórmula 6.2 están disponibles en el mercado o se
10 pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes mediante procedimientos conocidos para alguien experto en materia de química sintética. Alternativamente, los compuestos de la invención con la fórmula 6.4 se pueden preparar por tratamiento del intermedio 6.1 con carbazato de terc-butilo 6.6, o un reactivo equivalente, en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano a una temperatura entre 0°C y 50°C. La
15 retirada posterior del terc-butoxicarbonilo con un ácido tal como, por ejemplo, TFA en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano proporciona los intermedios con la fórmula 6.7. El tratamiento de los intermedios con la fórmula 6.7 con un cloruro de acilo, o un reactivo acilante similar debidamente activado, en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano a temperaturas entre 0°C y 50°C proporciona los intermedios con la fórmula 6.3. El tratamiento de
20 los intermedios con la fórmula 6.3 con un ácido tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico puro o un reactivo equivalente tal como ácido trifluoroacético, a temperaturas entre 0°C y 20°C proporciona compuestos de la invención con la fórmula 6.4.
Esquema 6
imagen1
El Esquema 7 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados con la fórmula 7.1. El tratamiento del intermedio isocianato 7.1 con 5 acilhidrazidas con la fórmula 7.2 en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano a temperaturas entre 20°C y 65°C proporciona los intermedios con la fórmula 7.3. El tratamiento de los intermedios con la fórmula 7.3 con trifenilfosfina, o un reactivo equivalente, en un disolvente tal como, por ejemplo, hexacloroetano, con una base tal como, por ejemplo, trietilamina, a temperaturas entre 0°C y 50°C proporciona compuestos de la invención con la fórmula 7.4. Las
10 acilhidrazidas con la fórmula 7.2 están disponibles en el mercado o se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes mediante procedimientos conocidos para alguien experto en materia de química sintética.
Esquema 7
imagen1
El Esquema 8 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados con la fórmula 8.1. El tratamiento de los intermedios con la fórmula
5 8.1 con isotiocianatos de acilo con la fórmula 8.2 en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano a temperaturas entre -78°C y 70°C proporciona los intermedios con la fórmula
8.3. El tratamiento de los intermedios con la fórmula 8.4 con una base tal como, por ejemplo, hidruro sódico seguido por tratamiento con un agente alquilante tal como, por ejemplo, yoduro de metilo en un disolvente tal como, por ejemplo, THF a temperaturas entre -78°C y 70°C
10 proporciona los intermedios con la fórmula 8.4. El tratamiento de los intermedios con la fórmula
8.4 con hidroxilamina en un disolvente tal como, por ejemplo, THF a temperaturas entre -78°C y 20°C proporciona los compuestos de la invención con la fórmula 8.5 (T.G.M. Dhar y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3125). Los isotiocianatos de acilo con la fórmula 8.2 están disponibles en el mercado o se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos
15 equivalentes mediante procedimientos conocidos para alguien experto en materia de química sintética.
Esquema 8
imagen1
El Esquema 9 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados con la fórmula 9.1. El tratamiento de cetonas o aldehídos con la 5 fórmula 9.2 con una base tal como, por ejemplo, hidruro sódico en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperaturas entre -78°C y 20°C con la adición posterior de intermedios isotiocianato con la fórmula 9.1 proporciona los intermedios con la fórmula 9.3. El tratamiento de los intermedios con la fórmula 9.3 con una base tal como, por ejemplo, hidruro sódico seguido por tratamiento con un agente alquilante tal como, por ejemplo, yoduro de metilo 10 en un disolvente tal como, por ejemplo, THF a temperaturas entre -78°C y 70°C proporciona los intermedios con la fórmula 9.4. El tratamiento de los intermedios con la fórmula 9.4 con hidroxilamina en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperaturas entre 78°C y 70°C proporciona los compuestos de la invención con la fórmula 9.5. Las cetonas y aldehídos con la fórmula 9.2 están disponibles en el mercado o se pueden preparar a partir de 15 ácidos carboxílicos, cloruros de acilo, alcoholes o reactivos equivalentes mediante
procedimientos conocidos para alguien experto en materia de química sintética.
Esquema 9
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El Esquema 10 describe la preparación de compuestos de la invención adicionales a partir de intermedios funcionalizados con la fórmula 10.1 (intermedio 9.3 como se ha descrito 5 previamente). El tratamiento de los intermedios con la fórmula 10.1 con hidracina, o un reactivo equivalente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido acético en un disolvente tal como, por ejemplo, etanol, a temperaturas entre 20°C y 70°C proporciona los compuestos de la invención con la fórmula 10.2. El tratamiento de 10.2 con una base tal como, por ejemplo, LDA o NaH seguido por la adición de un reactivo alquilante en un disolvente tal como, por ejemplo,
10 tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida proporciona compuestos de la invención con la fórmula 10.3 y 10.4.
Alternativamente, el tratamiento del intermedio 10.1 con reactivos como, por ejemplo, hidracinas sustituidas con alquilo, arilo o heteroarilo en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido acético en un disolvente tal como, por ejemplo, etanol proporciona los compuestos
15 de la invención con la fórmula 10.3.
Esquema 10
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Ejemplos de cadenas laterales R o R' en los Esquemas 4 a 10 anteriores se proporcionan en el Esquema 10a a continuación. A partir de un precursor aldehído o cetona enmascarado, la conversión a las aminas requiere una aminación reductora o un desplazamiento SN2 sobre un cloruro activado:
Esquema 10a
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El Esquema 11 resume la preparación del intermedio isotiocianato clave 11.2. Las anilinas
11.1 (preparadas según los Esquemas 5-6), se pueden tratar con un equivalente de tiofosgeno
5 en un disolvente orgánico tal como diclorometano, dicloroetano o tolueno, para producir el isotiocianato correspondiente. Equivalentes de tiofosgeno incluyen éster de O,O-dipiridin-2-ilo del ácido tiocarbónico, 1,1'-tiocarbonildi-2,2'-piridona, disulfuro de carbono, tiocarbonil-diimidazol, y tiofosgeno.
Esquema 11
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Una síntesis alternativa de los compuestos de la invención supone el acoplamiento
catalizado por un metal de la anilina 12.1 con un haluro o triflato de arilo o heteroarilo (Esquema 30). Los siguientes libros y artículos proporcionan una variedad de ejemplos de esos acoplamientos: Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219,131. y Hartwig, J. F. In Modern Amination Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2000. El catalizador metálico normalmente es paladio o níquel complejado con ligandos como una difosfina o un ferroceno. La Figura 1 establece una lista no exhaustiva de posibles haluros o triflatos de heteroarilo que se pueden utilizar en la reacción.
Esquema 12 Figura 1
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X= Br, Cl, OTf; Y= N, O, S; todos los heteroarilos además están opcionalmente sustituidos. Una síntesis alternativa de los compuestos de la invención supone el acoplamiento de los
5 derivados del ácido borónico 13.3 (o boronato, borato) con los aminocompuestos 13.4, disponibles en el mercado o preparados fácilmente por un experto en la técnica, según el Esquema 13. Dependiendo de la estructura y los sustituyentes involucrados, la reacción se lleva a cabo con o sin microondas y tamices moleculares, a temperaturas entre 0°C y 200°C en un disolvente orgánico apropiado como CH2Cl2, en presencia de una base como piridina o TEA. La
10 Figura 2 proporciona una lista no exhaustiva de posibles aril-o heteroaril-aminas que se pueden utilizar en la reacción. Los compuestos del título también se pueden preparar por uno de los procedimientos descritos en los artículos para la formación de enlaces C(arilo)-O, C(arilo)-N y C(arilo)-S mediada por cobre, por Lay, S. V. y Thomas, A. W. en Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449 o
Chan, D. M. y Lam, P. Y. S. en Boronic Acids, Ed Hall, D. G. p 205-240, Wiley-VCH 2005. Alternativamente también se pueden emplear otros organometaloides como siloxanos, estannanos o reactivos de organobismuto en lugar de derivados del ácido borónico.
Figura 2
imagen3
Y= N, O, S; todos los heteroarilos además están opcionalmente sustituidos.
El aminoderivado 13.1, se transforma en el intermedio de halógeno correspondiente 13.2
por la reacción de diazotación bien conocida. A su vez, 13.2 se transforma en el compuesto de
ácido borónico 13.3 mediante los procedimientos de preparación clásicos de derivados del ácido
10 borónico conocidos en la bibliografía (Pd-catalyzed borylation of aryl halidas. Marshall, J. A. Chemtracts 2000, 13(4), 219-222; New methods for the synthesis of proximally functionalized arylboranes and silanes. Katz, H. E. Organometallics 1986, 5 (11), 2308-11; Murata, M. y col. Journal of organic Chemistry 2000, 65 (1), 164-168).
Esquema 13
imagen1
En los siguientes procedimientos experimentales, las relaciones en disolución expresan una relación de volumen, a menos que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos de la 5 RMN (δ) se presentan en partes por millón.
Los productos se analizaron por HPLC analítica de fase inversa llevada a cabo en un sistema Analytical HPLC de Shimadzu que corre el software DiscoveryVP usando el Método A: Columna Fenomenex Luna C 18 (4,6 x 50 mm) eluida a 4 ml/min con un gradiente durante 4 min del 100% de A al 100% de B (A: 10% de metanol, 89,9% de agua, 0,1% de TFA; B: 10% de
10 agua, 89,9% de metanol, 0,1% de TFA, UV 220 nm), Método B: Columna Fenomenex Luna C18 (4,6 x 50 mm) eluida a 4 ml/min con un gradiente durante 4 min del 100% de A al 100% de B (A: 10% de acetonitrilo, 89,9% de agua, 0,1% de TFA; B: 10% de agua, 89,9% de acetonitrilo, 0,1% de TFA, UV 220 nm), o Método C: Columna Zorbax SB C18 (4,6 x 75 mm) eluida a 2,5 ml/min con metanol/agua con el 0,2% de H3PO4 como gradiente del 10% al 90% de metanol durante 8
15 min seguido del mantenimiento al 90% de metanol durante 3 min (UV 220 nm). La purificación de los compuestos intermedios y de los productos finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se llevó a cabo en un sistema ISCO CombiFlash™ System Sq16x usando cartuchos de SiO2 preempaquetados eluida con gradientes de hexanos y acetato de etilo. La HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando un
20 sistema Preparative HPLC de Shimadzu que corre el software DiscoveryVP en una columna Shim-PackVP-ODS (50L X 20 mm) a 20 ml/min, gradiente durante 6 min del 100% de A al 100% de B con el sistema disolvente usado para la HPLC analítica. La LCMS se obtuvo en un sistema HPLC de Shimadzu que corre el software DiscoveryVP, acoplado a un espectrómetro de masas Waters Model PlatformlC que corre la versión 3.5 del software MassLynx usando la misma columna y las mismas condiciones que las utilizadas para la HPLC analítica descrita anteriormente.
EJEMPLOS
Los siguientes Ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los procedimientos descritos en el presente documento.
Ejemplo 1 1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-terc-butilfenil)urea
A una disolución de 2-(1H-indol-2-il)bencenamina (62 mg, 0,3 mmol) disponible en el mercado en diclorometano (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió 4-terc-butilfenil isocianato (30 mg, 0,171 mmol). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió hexano (1 ml) a la mezcla de reacción y la reacción se dejó reposar durante ~5 min. El Ejemplo 1 fue el sólido formado, que se recogió por filtración (47,3 mg). (M+H)+ = 384,37.
Los Ejemplos 2-5 que figuran a continuación se realizaron siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.
Ejemplo 6 N-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-4-terc-butiltiazol-2-amina
6a. 1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)tiourea: A una disolución de 2-(1H-indol-2-il)bencenamina (111 mg, 0,534 mmol) disponible en el mercado en THF (3,5 ml) se le añadió benzoilisotiocianato (79 µl, 0,587 mmol). La reacción se tapó y se calentó a 50°C con agitación durante 2 h. Se le añadió MeOH (1,0 ml) y LiOH 2,0 M en agua (0,54 ml) y la reacción se agitó durante toda la noche a 50°C. La reacción se extrajo en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con una disolución saturada de NaCl (∼4 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se recogió en diclorometano (∼5 ml) y se le añadió hexano poco a poco para iniciar la precipitación. Una vez observado el aspecto turbio, se detuvo la adición de hexano y la reacción se dejó reposar durante 5-10 min para permitir que se formase el precipitado. A continuación se añadió hexano adicional (∼2 ml) y el sólido se recogió por filtración para dar 6a (103 mg). (M+H)+ = 268,3.
Ejemplo 6. N-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-4-terc-butiltiazol-2-amina: Al compuesto procedente de 6a (25 mg, 0,093 mmol) se le añadió 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (12,5 µl, 0,093 mmol) y etanol (1,5 ml). A continuación la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó hasta un volumen total de ∼2 ml con metanol para su carga en un sistema de HPLC preparativa. La purificación por HPLC preparativa (30 mm x 100 mm, 10 min. grad, 20-100% de disolvente B, 4 min. de mantenimiento, 25 ml/min: disolvente A = 10% de MeOH/agua + 0,1% de TFA, disolvente B = 90% de MeOH/agua + 0,1% de TFA) dio el Ejemplo 6 (4,8 mg). (M+H)+ = 348,4.
Ejemplo 7 1-(2-(1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
imagen1
10 7a. 2-(3-nitropiridin-2-il)-1H-indol: 2-Bromo-3-nitropiridina (0,43 g, 2,13 mmol), ácido 1(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-ilborónico (0,75 g, 2,87 mmol, 1,3 eq), Pd(PPh3)4 (0,47 g, 20% mol), y Na2CO3 2 N (0,45 g en 2,1 ml de H2O, 4,26 mmol, 2 eq) se agitaron en DME (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó 3 veces y se purgó con N2. A continuación se calentó a 80°C durante 15 h en N2. La LC-MS de la mezcla de reacción mostraba tanto el 2-(3
15 nitropiridin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo como el 2-(3-nitropiridin-2-il)-1H-indol. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se le añadió EtOAc. Se lavó con NaHCO3 saturado, H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc) para dar solamente 7a como producto deseado (0,24 g, rendimiento: 47%). LC-MS ESI 413,2 (10-90% de MeOH en H2O con
20 0,1% de TFA en una carrera de 4 min), tiempo de retención = 3,23 min, 240,1 (M+H), 479,1 (2M+H). 7b. 2-(1H-indol-2-il)piridin-3-amina: El producto procedente de 7a (42 mg, 0,18 mmol) se agitó en EtOH (1 ml) y EtOAc (1 ml) a temperatura ambiente. Se le añadió SnCl2·2H2O (150 mg) en una sola porción. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 h. Se enfrió y se
25 evaporó hasta sequedad. Se le añadió NaHCO3 saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró hasta sequedad para dar 7b esencialmente puro (38 mg, rendimiento del 100%). LC-MS ESI 210 (M+H), Ejemplo 7: El producto procedente de 7b (20 mg) y para-trifluorometoxifenilisocianato (22 mg) se agitaron en THF (1,2 ml) a 80°C durante 5 h. La LC-MS mostró la finalización de la
reacción. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc) para dar el Ejemplo 7 puro como un sólido amarillo claro. LC-MS ESI (10-90% de MeOH en H2O con 0,1% de TFA) (M+H)+ = 413,2. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4 y DMSO-d6) δ ppm 11,62 (s, 1 H) 9,57 (d, J = 3,91 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J = 4,52, 1,34 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,16-8,25 (m, 1 H) 7,57-7,66 (m, 3 H), 7,52 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,19, 4,52 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,10-7,20 (m, 2 H), 7,03 (t, J = 7,34 Hz, 1 H).
Ejemplo 8 1-(2-(1H indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4-terc-butilfenil)urea
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7, pero usando t-butilfenilisocianato en su lugar, se obtuvo el Ejemplo 8. LC-MS ESI 385,2 (10-90% de MeOH en H2O con 0,1% de TFA). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,78 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1 H) 8,43 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31-7,44 (m, 1 H) 7,27 (td, J = 6,9, 1,0 Hz, 1 H) 7,09-7,20 (m, 1 H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 9 1-(2-(1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
9a. 1-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1H-indol: El producto procedente de 7a (47,9 mg, 0,20 mmol) se agitó en DMF (1 ml) en N2 a temperatura ambiente. Se le añadió NaH (22 mg). Después de 5 min, se le añadió MeI (0,025 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La LC-MS mostró la finalización de la reacción. Se le añadió EtOAc. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado, H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró hasta sequedad. Se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc) para dar 9a puro (40 mg, rendimiento %). LC-MS ESI (10-90% de MeOH en H2O con 0,1% de TFA en una carrera de 4 min) tiempo de retención = 3,12 min, 254,16 (M+H), 276,14 (M+Na).
Ejemplo 9: Usando los mismos procedimientos descritos en 7b y en el Ejemplo 7, se obtuvo el Ejemplo 9 partiendo de 9a. LC-MS ESI (10-90% de MeOH en H2O con 0,1% de TFA en una carrera de 4 min) tiempo de retención = 3,66 min, 427,26 (M+H).
Ejemplo 10 1-(2-(1H-indol-2-il)-5-metoxifenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
10a. 2-(4-metoxi-2-nitrofenil)-1H-indol: 2-Bromo-5-metoxi-nitrobenceno (102 mg, 2,13 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-ilborónico (168 mg, 2,87 mmol, 1,3 eq), Pd(PPh3)4 (cat.), Na2CO3 2 N (140 mg en 0,6 ml de H2O, mmol, 3 eq) en DME (2,0 ml) se calentaron a 180°C con microondas durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado, H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc) para dar 10a puro (50 mg, rendimiento:%). LC-MS ESI (10-90% de MeOH en H2O con 0,1% de TFA en una carrera de 4 min) tiempo de retención = 3,63 min, 269,19 (M+H).
Ejemplo 10: Usando procedimientos similares a los descritos para 7b y el Ejemplo 7, se preparó el Ejemplo 10. LC-MS ESI (10-90% de MeOH en H2O con NH4Cl 10 mM en una carrera de 4 min) tiempo de retención = 4,08 min, 442,1 (M+H), 440,1 (M-H).
Usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 10, se obtuvieron los Ejemplos 11-14.
Ejemplo 11 1-(4-fluoro-2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
LC-MS ESI (10-90% de MeOH en H2O con NH4Cl 10 mM en una carrera de 4 min). tiempo de retención = 4,02 min, 428,5 (M-H).
Ejemplo 12 1-(5-cloro-2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
LC-MS ESI (10-90% de MeOH en H2O con NH4Cl 10 mM en una carrera de 4 min) tiempo de retención = 4,23 min, 444,2 (M+H).
Ejemplo 13 1-(2-(1H-indol-2-il)-5-metilfenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
LC-MS ESI (10-90% de MeOH en H2O con 0,1% de TFA en una carrera de 4 min) tiempo de retención = 4,08 min, 426,4 (M+H), 424,3 (M-H).
Ejemplo 14 1-(4-terc-butilfenil)-3-(5-cloro-2-(1H-indol-2-il)fenil)urea
LC-MS ESI (10-90% de MeOH en H2O con NH4Cl 10 mM en una carrera de 4 min) tiempo de retención = 4,37 min, 416,3 (M-H).
Ejemplo 15 1-(2-(benzofuran-2-il)piridin-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
15a. 2-(benzofuran-2-il)-3-nitropiridina: A una disolución de 2-bromo-3-nitropiridina (75 mg, 0,371 mmol) en DME (3 ml) se le añadió ácido benzofuranborónico (130 mg, 0,802 mmol), seguido de Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol) y K2CO3 (145 mg, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla se filtró y se lavó con CH2Cl2 (10 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando del 0 al 60% de EtOAc en hexano durante 30 min como gradiente de elución para dar 15a (62 mg, 70%) en forma de polvo amarillento. MS (ES) m/z 241 [M+H]+.
15b. 2-(benzofuran-2-il)piridin-3-amina: A una disolución de 15a en MeOH (10 ml) se le añadió Pd/C al 10% (20 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en H2 durante 1 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se secó sobre Na2SO4. El MeOH se evaporó a presión reducida para dar 15b (48 mg, 91%) en forma de aceite claro. MS (ES) m/z 211 [M+H]+.
Ejemplo 15: A una disolución de 2-(benzofuran-2-il)piridin-3-amina (40 mg, 0,19 mmol) en THF (10 ml) se le añadió 4-(triflurometoxi)fenil-isocianato (58 mg, 0,285 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 8 h. La mezcla de reacción se repartió entre H2O y EtOAc. El EtOAc se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 15 (39 mg, 50%) en forma de liofilizados blancos. Columna: Luna 25 X100 mm; eluida del 0% de ACN al 100% de ACN en H2O con 0,1% de TFA MS (ES) m/z 414 [M+H]+.
Ejemplo 16 1-(2-(benzo[b]tiofen-2-il)piridin-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
16a. 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-nitropiridina: A una disolución de 2-bromo-3-nitropiridina (75 mg, 0,371 mmol) en DME (3 ml) se le añadió ácido benzofuranborónico (132 mg, 0,802 mmol), seguido de Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol) y K2CO3 (145 mg, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla se filtró y se lavó con CH2Cl2 (10 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando del 0 al 80% de EtOAc en hexano durante 40 min como gradiente de elución para dar 16a (38 mg, 40%) en forma de polvo amarillento. MS (ES) m/z 257 [M+H]+.
16b. 2-(benzofuran-2-il)piridin-3-amina: A una disolución de 16a (38 mg, 1,148) mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió Pd/C al 10% (20 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en H2 durante 1 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se secó sobre Na2SO4. El MeOH se evaporó a presión reducida para dar 16b (32 mg, 96%) en forma de aceite claro. MS (ES) m/z 226 [M+H]+.
Ejemplo 16: A una disolución de 16b (32 mg, 0,142 mmol) en THF (10 ml) se le añadió 4(triflurometoxi)fenil-isocianato (43 mg, 0,211 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 8 h. La mezcla de reacción se repartió entre H2O y EtOAc. El EtOAc se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 16 (30 mg, 51%) en forma de liofilizados blancos. Columna: Luna 25 X100 mm; eluida del 35% de ACN al 100% de ACN en H2O con 0,1% de TFA MS (ES) m/z 429 [M+H]+.
Ejemplo 17 (E)-1-(2-(4-fluoroestiril)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
17a. 1-(2-bromofenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea: Una mezcla de 2bromobencenamina (2,75 g, 16,7 mmol) y 1-isocianato-4-(trifluorometoxi)benceno (3,25 g, 16,7 mmol) en DMF (32 ml) se agitó a 23°C durante 5 días. La disolución se concentró sobre vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita (Biotage™, sílice, gradiente del 25% de hexanos/cloruro de metileno) para dar 5,05 g (84%) de 17a en forma de sólido gris. (M+H)+ =
376.
Ejemplo 17: Un vial de 1 dram con un tapón de Teflon™ se purgó y se rellenó con argón. El matraz se cargó con 17a (30 mg, 0,08 mmol), ácido (E)-4-fluoroestirilborónico (16 mg, 0,095 mmol), se desgasificó con DME (1 ml), se desgasificó con Na2CO3 2 M (80 µl, 0,16 mmol), Pd(PPh3)4 (4,5 mg, 0,004 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 30 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un filtro PTFE de 0,45 µm con microfibra de vidrio y se concentró sobre vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (disolvente A: 10% de acetonitrilo-90% de agua + 0,1% de TFA; disolvente B: 90% de acetonitrilo-10% de agua + 0,1% de TFA, con 20% de B al 100% en un gradiente de 7 min. Columna: YMC Pack C-18 20 x 100 mm. Velocidad de flujo = 20 ml/min) para dar 4 mg (12%) del Ejemplo 17. (M+H)+ = 417.
Los Ejemplos 18-50 a continuación se han preparado usando un procedimiento similar.
Ejemplo 51 1-(2-(4-ciclohexilfenil)piridin-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
51a. 1-(2-bromopiridin-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea: Una mezcla de 2bromopiridin-3-amina (2,5 g, 14,4 mmol) y 1-isocianato-4-(trifluorometoxi)benceno (2,18 ml, 14,4 mmol) en THF (29 ml) se agitó a 23°C durante 16 h. La disolución se concentró sobre vacío y el residuo se trituró en cloruro de metileno, se filtró y se secó en alto vacío para dar 4,66 g (84%) de 51a. (M+H)+ = 377. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,31 (2 H, d, J = 8,59 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 8,08, 4,55 Hz), 7,53-7,58 (2 H, m), 8,05 (1 H, dd, J = 4,55, 1,77 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,40 (1 H, dd, J = 8,08, 1,77 Hz), 9,77 (1 H, s).
Ejemplo 51: Un vial de 1 dram con un tapón de Teflon™ se purgó y se rellenó con argón. El matraz se cargó con 51a (82 mg, 0,22 mmol), ácido 4-ciclohexilfenilborónico (54 mg, 0,26 mmol), se desgasificó con DME (1,1 ml), se desgasificó con Na2CO3 2 M (220 µl, 0,16 mmol), Pd(PPh3)4 (12,5 mg, 0,011 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 64 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un filtro PTFE de 0,45 µm con microfibra de vidrio y se concentró sobre vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (disolvente A: 10% de acetonitrilo-90% de agua + 0,1% de TFA; disolvente B: 90% de acetonitrilo-10% de agua + 0,1% de TFA, con 20% de B al 100% en un gradiente de 7 min. Columna: YMC Pack C-18 20 x 100 mm. Velocidad de flujo = 20 ml/min) para dar 12 mg (12%) del Ejemplo 51. (M+H)+ = 456. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20-1,31 (1 H, m), 1,36-1,46 (4 H, m), 1,73 (1 H, m), 1,82 (4 H, m), 2,54-2,63 (1 H, m), 7,27 (2 H, d, J = 8,34 Hz), 7,39 (2 H, d, J = 8,08 Hz), 7,41-7,46 (1 H, m), 7,48-7,53 (2 H, m), 7,56 (2 H, d, J = 8,08 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,37 (2 H, d, J = 5,05 Hz), 9,33 (1H, s).
Ejemplo 52 1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
52a. 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)anilina: 2-(2-nitrofenil)-1H-benzo[d]imidazol (Tetrahedron Letters 2003, 44, 5935-5937) (2,48 g, 10,4 mmol), polvo de zinc (6,8 g, 104 mmol) y cloruro de amonio (5,56 g, 104 mmol) se añadieron a EtOH (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite™ y se evaporó sobre vacío para dar el material deseado (3,35 g, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional).
Ejemplo 52: 52a (100 mg, 0,48 mmol) y trifluorometoxifenilisocianato (72 µl, 0,48 mmol) se añadieron a DMF (4 ml) y se agitó a 80°C durante 4 h. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 52 (30 mg). (M+H)+ = 413. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,22 (t, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,28-7,36 (m, 5 H) 7,46-7,53 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 9,09 Hz, 2 H) 7,70 (s, 2 H) 8,03 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 9,82 (s, 1 H).
Ejemplo 53 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3-(2-(5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)urea
El Ejemplo 53 se preparó utilizando el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 52. (M+H)+ = 481.
Ejemplo 54 1-(2-(5-terc-butil-1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
54a. 2-(5-terc-butil-1H-indol-2-il)anilina: 2-aminoacetofenona (1g, 7,4 mmol), clorhidrato de 4-tertbutilfenilhidracina (1,48 g, 7,4 mmol) y ácido acético (0,5 ml) se añadieron a EtOH (25 ml) y se calentó a temperatura de reflujo durante 30 min. La mezcla se evaporó sobre vacío. Se añadieron ácido metanosulfónico (17 ml) y pentóxido de fósforo (2,2 g, 15,5 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se echó sobre hielo picado y se basificó utilizando perlas de hidróxido de sodio. El sólido formado se asiló por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para dar el material deseado (4,45 g, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional).
5 Ejemplo 54: 54a (100 mg, 0,38 mmol) y trifluorometoxifenilisocianato (57 µl, 0,38 mmol) se añadieron a DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 54 (12 mg). (M+H)+ = 468. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30-1,37 (m, 9 H) 6,59 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,14 (td, J = 7,52, 1,14 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,30-7,36 (m, 2 H) 7,46 (dd, J =
10 7,83, 1,52 Hz, 1 H) 7,50-7,54 (m, 2 H) 7,55 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,05 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 9,44 (s, 1 H) 11,27 (s, 1 H).
Ejemplo 55
1-(2-(3-isopropil-1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
15 Se añadieron acetona (88 µl, 1,2 mmol) y trimetilsililtriflato (216 µl, 1,2 mmol) a diclorometano y se agitó 30 min a temperatura ambiente. Se añadió 1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea (Ejemplo 5, 250 mg, 0,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió trietilsilano (96 µl, 0,6 mmol) y se prosiguió con la agitación durante 3 días. Se añadió trietilsilano (96 µl, 0,6 mmol) de nuevo y la mezcla de reacción se agitó de manera
20 continua durante otras 2 h. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato sódico (0,5 ml) y la mezcla de reacción se evaporó sobre vacío. La mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 55 (25 mg). (M+H)+ = 454. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (d, J = 7,07 Hz, 6 H) 2,86 (ddd, J = 14,21, 7,01, 6,82 Hz, 1 H) 6,96-7,02 (m, 1 H) 7,06-7,12 (m, 2 H) 7,21-7,27 (m, 3 H) 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,36-7,40 (m, 1 H) 7,43-7,48 (m, 2 H) 7,65
25 (s, 1 H) 7,71 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 9,40 (s, 1 H) 11,05 (s, 1 H). La Tabla 1 a continuación resume los ejemplos de los compuestos preparados en la presente invención.
Estructura
Ej Nombre químico MS (M+H)
1 1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-terc-384,37 butilfenil)urea
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2 1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-fenilurea 328,34
3 1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-p-tolilurea 342,35
4 1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(2,4-364,30 difluorofenil)urea
5 1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-412,27 (trifluorometoxi)fenil)urea
6 N-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-4-terc-butiltiazol-348,4 2-amina
7 1-(2-(1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4-413,2 (trifluorometoxi)fenil)urea
8 1-(2-(1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4-terc-385,2 butilfenil)urea
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9 1-(2-(1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-427,26 (4-(trifluorometoxi)fenil)urea
10 1-(2-(1H-indol-2-il)-5-metoxifenil)-3-(4-442,1 (trifluorometoxi)fenil)urea
11 1-(4-fluoro-2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-M-H (trifluorometoxi)fenil)urea 428,5
12 1-(5-cloro-2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-444,2 (trifluorometoxi)fenil)urea
13 1-(2-(1H-indol-2-il)-5-metilfenil)-3-(4-426,4 (trifluorometoxi)fenil)urea
14 1-(4-terc-butilfenil)-3-(5-cloro-2-(1H-indol-M-H 2-il)fenil)urea 416,3
15 1-(2-(benzofuran-2-il)piridin-3-il)-3-(4-414 (trifluorometoxi)fenil)urea
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16 1-(2-(benzo[b]tiofen-2-il)piridin-3-il)-3-(4-429 (trifluorometoxi)fenil)urea
17 (E)-1-(2-(4-fluoroestiril)fenil)-3-(4-417 (trifluorometoxi)fenil)urea
18 1-(4'-ciclohexil-bifenil-2-il)-3-(4-455 trifluorometoxi-fenil)-urea
19 1-(4'-isopropilsulfanil-bifenil-2-il)-3-(4-447 trifluorometoxi-fenil)-urea
20 1-(4'-isobutil-bifenil-2-il)-3-(4-429 trifluorometoxi-fenil)-urea
21 1-(4'-fenoxi-bifenil-2-il)-3-(4-465 trifluorometoxi-fenil)-urea
22 1-(4'-ciclopropilmetoxi-bifenil-2-il)-3-(4-443 trifluorometoxi-fenil)-urea
23 1-(4-trifluorometoxi-fenil)-3-(4'-445 trimetilsilanil-bifenil-2-il)-urea
imagen1
24 1-[1,1;4',1"]terfenil-2-il-3-(4-449 trifluorometoxi-fenil)-urea
25 1-(4'-terc-butil-bifenil-2-il)-3-(4-429 trifluorometoxi-fenil)-urea
26 1-(4'-etoxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxi-417 fenil)-urea
27 1-(4'-etilsulfanil-bifenil-2-il)-3-(4-433 trifluorometoxi-fenil)-urea
28 1-(4'-trifluorometoxi-bifenil-2-il)-3-(4-457 trifluorometoxi-fenil)-urea
29 1-(4'-butoxi-bifenil-2-il)-3-(4-445 trifluorometoxi-fenil)-urea
30 1-(4'-metilsulfanil-bifenil-2-il)-3-(4-419 trifluorometoxi-fenil)-urea
31 1-(2-benzo[b]tiofen-2-il-fenil)-3-(4-429 trifluorometoxifenil)-urea
imagen1
32 1-{2-[(E)-2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-3-429 (4-trifluorometoxi-fenil)-urea
33 1-(2-naftalen-2-il-fenil)-3-(4-423 trifluorometoxi-fenil)-urea
34 1-(4-trifluorometoxi-fenil)-3-(4'-vinil-399 bifenil-2-il)-urea
35 1-(4-trifluorometoxi-fenil)-3-(4'-441 trifluorometil-bifenil-2-il)-urea
36 1-(4'-benciloxi-bifenil-2-il)-3-(4-479 trifluorometoxi-fenil)-urea
37 1-[2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-fenil]-3-(4-453 trifluorometoxi-fenil)-urea
38 éster de etilo del ácido 2'-[3-(4-445
trifluorometoxi-fenil)-ureido]-bifenil-4
carboxílico
39 1-(4'-metoxi-bifenil-2-il)-3-(4-403 trifluorometoxi-fenil)-urea
imagen1
40 éster de metilo del ácido 2'-[3-(4-431
trifluorometoxi-fenil)-ureido]-bifenil-4
carboxílico
41 1-(4'-cloro-bifenil-2-il)-3-(4-407 trifluorometoxi-fenil)-urea
42 1-[2-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-3-(4-392 trifluorometoxifenil)-urea
43 1-(4'-metoximetil-bifenil-2-il)-3-(4-417 trifluorometoxi-fenil)-urea
44 1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-fenil)-3-(4-417 trifluorometoxi-fenil)-urea
45 1-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-fenil]-3-415 (4-trifluorometoxi-fenil)-urea
46 1-(4'-terc-butoximetil-bifenil-2-il)-3-(4-459 trifluorometoxi-fenil)-urea
imagen1
47 1-(2-quinolin-3-il-fenil)-3-(4-424 trifluorometoxi-fenil)-urea
48 1-(4'-nitro-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxi-418 fenil)-urea
49 1-[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-(4-404 trifluorometoxi-fenil)-urea
50 1-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-fenil]-3-(4-408 trifluorometoxi-fenil)-urea
51 1-(2-(4-ciclohexilfenil)piridin-3-il)-3-(4-456 (trifluorometoxi)fenil)urea
52 1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-3-(4-413 (trifluorometoxi)fenil)urea
53 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3-(2-(5-481
(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2
il)fenil)urea
imagen1
54 1-(2-(5-terc-butil-1H-indol-2-il)fenil)-3-(4
468
(trifluorometoxi)fenil)urea
55 1-(2-(3-isopropil-1H-indol-2-il)fenil)-3-(4
454
(trifluorometoxi)fenil)urea
imagen1
UTILIDAD
Los compuestos de la presente invención son antiagregantes plaquetarios y por tanto son útiles para mantener la fluidez de la sangre. Además, los compuestos de la presente invención
5 son útiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a las plaquetas. Como se usa en el presente documento, el término "trastorno asociado a las plaquetas" se refiere a cualquier trastorno que se pueda evitar, aliviar parcialmente, o curar con la administración de un antiagregante plaquetario.
El término antiagregantes plaquetarios (o agente inhibidor de las plaquetas), como se usa 10 en el presente documento, se refiera a agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo, inhibiendo la agregación, adhesión o secreción del contenido granular de las plaquetas. El término "trombosis", como se usa en el presente documento, se refiere a la formación
o presencia de un trombo (en plural, trombos); la coagulación dentro de un vaso sanguíneo que puede provocar isquemia o infarto de los tejidos irrigados por el vaso. El término "embolia", como
15 se usa en el presente documento, se refiere al bloqueo repentino de una arteria por un coagulo o un material extraño que ha sido llevado a su lugar de alojamiento por el torrente sanguíneo. El término "tromboembolia" como se usa en el presente documento, se refiere a la obstrucción de un vaso sanguíneo con un material trombótico transportado por el torrente sanguíneo desde el lugar de origen hasta otro vaso.
20 En general, un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria provocada por coágulos sanguíneos (es decir, enfermedades que implican la formación de fibrina, la activación plaquetaria, y/o la agregación plaquetaria). El término "trastornos (o dolencias) tromboembólicos" como se usa en el presente documento también incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares arteriales o venosos, y trastornos tromboembólicos en las
25 cavidades del corazón o en la circulación periférica.
Así, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de diversos trastornos asociados a las plaquetas incluyendo: dolencias trombóticas o tromboembólicas; síndromes coronarios agudos (tales como enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio (IM), angina inestable, e IM de la onda no Q); ictus tromboembólico (tal como el que resulta de la fibrilación atrial o de trombo mural ventricular (fracción de baja eyección)); trombosis venosa (incluyendo trombosis venosa profunda); trombosis arterial; trombosis cerebral; embolia pulmonar; embolia cerebral; embolia renal; enfermedad arterial por oclusión periférica (por ejemplo, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, isquemia crítica de la pierna, prevención de la amputación, prevención de la morbilidad cardiovascular tal como IM, ataque isquémico transitorio, ictus, o muerte súbita isquémica); consecuencias tromboembólicas de la cirugía, cardiología interventiva o inmovilidad; consecuencias tromboembólicas de la medicación (tales como los anticonceptivos orales, reemplazo de hormonas, y heparina); consecuencias trombóticas de enfermedad vascular aterosclerótica y rotura de la placa aterosclerótica que da lugar a isquemia tisular; prevención de la formación de la placa aterosclerótica; aterosclerosis por trasplante; complicaciones tromboembólicas del embarazo incluyendo la pérdida del feto; consecuencias tromboembólicas de trombofilia (por ejemplo, Factor V de Leiden, y homocistinenimia); consecuencias protrombóticas y/o complicaciones del cáncer; coagulopatías (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (DIC)); síndromes de coagulación, aterosclerosis con remodelado vascular, reestenosis e infección sistémica, prevención de metástasis e implantación del tumor; complicaciones diabéticas incluyendo retinopatía, nefropatía y neuropatía, inflamación (por ejemplo, tromboflebitis), isquemia (como la que resulta de la oclusión vascular, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, ictus y enfermedades vasculares cerebrales relacionadas), síndrome de Kasabach-Merritt, fibrilación auricular, dilatación ventricular (incluyendo miopatía dilatada cardiaca e insuficiencia cardiaca), reestenosis (por ejemplo, tras lesión arterial inducida endógena o exógenamente), trombosis derivadas de implantes, dispositivos, o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes o dispositivos médicos incluyen, pero no están limitados a: prótesis valvulares, válvulas artificiales, catéteres, derivaciones, oxigenadores de la sangre, desviaciones, puertos de acceso vascular, e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero no están limitados a: bypass cardiopulmonar, intervención coronaria percutánea, y hemodiálisis.
Además de actuar como antiagregantes plaquetarios, los compuestos de la presente invención también pueden tener su utilidad en diversos otros escenarios, incluyendo como inhibidores de la resorción ósea, como se encuentra en diferentes dolencias osteoporóticas, como inhibidores de la secreción de insulina en dolencias de hiperinsulinemia, como agentes vasoconstrictores, como las utilizadas en los casos de choque séptico o hipovolémico, como inhibidores de la relajación del músculo liso tal como el tratamiento de la incontinencia o en otros casos en los que la inhibición de la transmisión nerviosa simpática sería un beneficio terapéutico, tales como la nocicepción o la regeneración de tejido neuronal. Éstas y muchas otras utilidades potenciales de los antagonistas P2Y1 han sido revisadas recientemente (Burnstock, G. y Williams, M. J.Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9) y se proponen dicho documento.
Los compuestos de la presente invención además pueden ser útiles como agentes diagnósticos y adjuntos. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden ser útiles en el mantenimiento de la reactividad de sangre completa fraccionada que contiene plaquetas, como es necesario para pruebas analíticas y biológicas o transfusiones. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para mantener la permeabilidad de los vasos sanguíneos, en relación con cirugía vascular incluyendo injerto de bypass, reconstrucción arterial, aterectomía, injerto vascular y permeabilidad de la derivación y del injerto vascular, implantación de órganos, tejidos y células y trasplante. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para mantener la permeabilidad de los vasos sanguíneos, en relación con la cardiología interventiva o cirugía vascular incluyendo injerto de bypass, reconstrucción arterial, aterectomía, injerto vascular y permeabilidad de la derivación y del injerto vascular, implantación de órganos, tejidos y células y trasplante.
ENSAYO DE P2Y1
A. Ensayo de unión
Se usó un ensayo de unión a membrana para identificar inhibidores del [33P] 2MeS-ADP que se une a receptores P2Y1 humanos clonados. El clon de ADNc para el P2Y1 humano se obtuvo en Incyte Pharmaceuticals y su secuencia se confirmó mediante técnicas establecidas (para un compendio de las técnicas usadas véase Ausubel, F. y col. Current Protocols in Molecular Biology 1995 John Wiley and Sons, NY, NY). Las secuencias codificantes esenciales se subclonaron en pCDNA 3.1 (Invitrogen) para producir una construcción de expresión de P2Y1. A continuación esta construcción se transfirió a la línea celular de riñón embrionario humano HEK-293 y los transfectantes estables se seleccionaron en Genetcin® (sulfato G418; Life Technologies). Se seleccionaron diversas líneas para la actividad de unión y una de ellas (HEK293 #49) se seleccionó para su caracterización adicional. Las membranas se prepararon creciendo HEK293 #49 en placas de 150 mm en DMEM/10% de FBS en presencia de 1 mg/ml de G418 hasta que las células alcanzaron una confluencia del 80-90%. A continuación las placas se lavaron dos veces con D-PBS frío (4°C) y las células se recogieron por raspado en 10 ml de D-PBS. Las células se sedimentaron por centrifugación (1000 g, 10 min, 4°C) y el sedimento resultante se resuspendió en Tampón de lisis (Tris 10 mM (7,4), MgCl2 5 mM que contiene el cóctel inhibidor de proteasas Complete® (Roche Cat #1873580) según las recomendaciones del fabricante). A continuación la suspensión se homogeneizó en un homogenizador Dounce (10-15 golpes; mano B, en hielo) y el homogeneizado se centrifugó a 1000 g y 4°C, durante 5 minutos para sedimentar los restos celulares grandes. El sobrenadante se centrifugó a 150.000 g y 4°C, durante 1 hora y los sedimentos de membrana resultantes se resuspendieron en 0,5-1 ml de Tampón B (HEPES 15 mM (7,4), NaCl 145 mM, MgCl2 0,1 mM, EDTA 5 mM, KCl 5 mM) y se almacenaron a -70°C hasta su uso.
Las reacciones de unión se llevaron a cabo en placas WGA FlashPlates (PerkinElmer Life Sciences, Cat # SMP105A) en un volumen de 200 µl que contiene ~45 fmol del receptor P2Y1 (5 µg de proteína total), [33P] 2MeS-ADP 0,5 nM (PerkinElmer; 2000 Ci/mmol), y diversas concentraciones del compuesto de prueba (normalmente entre 50 µM y 10 pM) en Tampón B que contiene el 1% de DMSO. Se dejó proseguir con las reacciones hasta su finalización a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se aspiró la disolución acuosa. Las placas se sellaron y el [33P] residual unido a la placa se determinó mediante recuento de centelleo. Las curvas de dosis-respuesta (CI50) se ajustaron por regresión no lineal (XLFit, ID Business Solutions Ltd.) y las constantes de unión (Ki) se calcularon usando la relación de Cheng-Prusoff (Ki = CI50/(1+L/Kd) en la que se determinó que la Kd para el 2MeS-ADP al receptor P2Y1 era de 1,4 nM.
En general, se ha identificado que los compuestos preferidos de la presente invención, tales como los compuestos particulares descritos en los ejemplos anteriores, presentan unas Ki iguales o inferiores a 10 µM en el ensayo de unión a P2Y1, demostrando así que estos compuestos preferidos de la presente invención son moduladores especialmente efectivos de la actividad P2Y1. Los compuestos más preferidos tienen unas Ki iguales o inferiores a 5 µM, preferentemente iguales o inferiores a 1 µM, más preferentemente iguales o inferiores a 0,5 µM.
La eficacia de los compuestos de la presente invención como agentes antitrombóticos se puede determinar usando modelos de trombosis relevantes in vivo, incluyendo los Modelos de trombosis de la arteria carótida inducida eléctricamente in vivo y los Modelos de trombosis de la derivación arteriovenosa de conejo in vivo.
Modelo de trombosis de la arteria carótida inducida eléctricamente in vivo (ECAT):
En este estudio se puede usar el modelo ECAT de conejo, descrito por Wong y col. (J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218). Conejos blancos macho de Nueva Zelanda se anestesiaron con ketamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) y xilacina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM). Estos anestésicos se suplementaron según las necesidades. Se colocó una sonda de flujo electromagnético en un segmento de una arteria carótida aislada para controlar el flujo sanguíneo. Los agentes de prueba o los vehículos se administrarán (i.v., i.p., s.c., u oralmente) antes del inicio de la trombosis. La formación del trombo se induce por estimulación eléctrica de la arteria carótida durante tres minutos a 4 mA usando un electrodo bipolar externo de acero inoxidable. El flujo sanguíneo de la carótida se midió de manera continua durante un periodo de 90 minutos para controlar la oclusión inducida por el trombo. Se calculó el flujo sanguíneo total de la carótida a lo largo de 90 minutos con la regla del trapecio. A continuación se determinó el flujo medio de la carótida a lo largo de 90 minutos convirtiendo el flujo sanguíneo total de la carótida a lo largo de 90 minutos en el porcentaje del flujo sanguíneo total control de la carótida, que hubiera resultado si el flujo sanguíneo control se hubiera mantenido de manera continua durante 90 minutos. La DE50 (dosis que incrementó el flujo sanguíneo medio de la carótida a lo largo de 90 minutos en un 50% del control) de los compuestos se estimó mediante un programa de regresión no lineal de mínimos cuadrados usando la ecuación Emax sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
Modelo de trombosis de derivación arteriovenosa (AV) de conejo in vivo
En este estudio se puede usar el modelo de derivación AV de conejo, descrito por Wong y col. (Wong, P. C. y col. J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357). Conejos blancos macho de Nueva Zelanda se anestesiaron con ketamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) y xilacina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM). Estos anestésicos se suplementaron según las necesidades. La arteria femoral, la vena yugular y la vena femoral se aislaron y se cateterizaron. Se conecta un dispositivo de derivación AV relleno con solución salina entre la arteria femoral y las cánulas de las venas femorales. El dispositivo de derivación AV consta de una pieza externa de tubo tygon (longitud = 8 cm; diámetro interno = 7,9 mm) y una pieza interna de tubo (longitud = 2,5 cm; diámetro interno = 4,8 mm). La derivación AV también contiene un hilo de seda 2-0 de 8 cm de largo (Eticon, Somerville, NJ). La sangre fluye desde la arteria femoral a través de la derivación AV hacia la vena femoral. La exposición de la sangre en circulación al hilo de seda induce la formación de un trombo importante. 40 minutos más tarde, la derivación se desconecta y el hilo de seda cubierto con el trombo se pesa. Los agentes de prueba o el vehículo se administrarán (i.v., i.p., s.c., u oralmente) antes de la apertura de la derivación AV. Se determina el porcentaje de inhibición de la formación del trombo para cada grupo en tratamiento. Los valores de la DI50 (dosis que produce una inhibición de la formación del trombo del 50%) se estiman mediante un programa de regresión no lineal de mínimos cuadrados usando la ecuación Emax sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación
con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos otros agentes incluyen, pero no están limitados a, agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, otros antiagregantes plaquetarios o inhibidores de las plaquetas, o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.
Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se quiere decir que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente al mamífero que está siendo tratado. Cuando se administran en combinación cada componente se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en puntos temporales diferentes. Así, cada componente se puede administrar por separado, pero suficientemente próximos en el tiempo, para así proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Ejemplos de agentes anti-arrítmicos adecuados para su uso en combinación con los presentes compuestos incluyen: agentes de Clase I (tal como propafenona); agentes de Clase II (tal como carvadiol y propranolol); agentes de Clase III (tal como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida, e ibutilida); agentes de Clase IV (tal como ditiazem y verapamil); activadores de los canales de K+ tales como los inhibidores IAch y los inhibidores IKur (por ejemplo, compuestos como los descritos en el documento WO01/40231).
Ejemplos de agentes anti-hipertensivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: bloqueadores alfa adrenérgicos, bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipino, amlodipino y mybefradil); diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido tricrinafenetacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de la renina, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, ramipril, quinapril, lisinopril); antagonistas de los receptores AT-1 de la angiotensina (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán), antagonistas de los receptores ET-A (por ejemplo, sitaxsentán, atrsentán y compuestos descritos en las patentes de EE.UU. Nº 5.612.359 y 6.043.265); antagonistas dobles de ET-A/AT-1 (por ejemplo, compuestos descritos en el documento WO 00/01389); inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores dobles de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat, gemopatrilat y nitratos), y β-bloqueadores (por ejemplo, propanolol, nadolo, o carvedilol).
Ejemplos de otros antiagregantes plaquetarios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, los diversos medicamentos conocidos como antiinflamatorios no esteroideos (AINES) como el paracetamol, aspirina, codeína, diclofenaco, droxicam, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, mefenamato, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sales de sufentanilo, sulfinpirazona, sulindac, y sus sales farmacéuticamente aceptables. De los AINES, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o AAS) y el piroxicam. Otros agentes inhibidores plaquetarios adecuados incluyen bloqueadores de la glicoproteína IIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida, tirofibán, integrelin), antagonistas del receptor A2 de tromboxano (por ejemplo, ifetrobán), inhibidores de la tromboxano-A2-sintetasa, inhibidores de la fosfodiesterasa III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol), e inhibidores de la PDE V (por ejemplo, sildenafil), antagonistas del receptor 1 activado por proteasas (PAR-1) (por ejemplo, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153, y SCH205 831), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros ejemplos de antiagregantes plaquetarios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, con o sin aspirina, son: antagonistas del receptor de ADP (difosfato de adenosina) incluyendo los antagonistas del P2Y12 y otros antagonistas del P2Y1. Los antagonistas del receptor P2Y12 preferidos son, pero no están limitados a, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, y AZD-6140, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. La ticlopidina y el clopidogrel también son compuestos preferidos, ya que se sabe que son más suaves que la aspirina para el tracto gastrointestinal. El clopidogrel es un agente incluso más preferido.
Ejemplos de anticoagulantes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen la warfarina y la heparina (heparina no fraccionada como enoxaparina y dalteparina o cualquier otra heparina de bajo peso molecular disponible comercialmente, por ejemplo LOVENOX™), pentasacárido sintético, inhibidores de trombina de acción directa incluyendo hirudina y argatrobán inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa (por ejemplo, Arixtra™, apixabán, rivaroxabán, LY-517717, DU176b, DX-9065a, y los descritos en los documentos WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919, y WO 00/076970), inhibidores del factor XIa, e inhibidores de TAFI y PAI-1 activados conocidos en la técnica.
El término inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina), como se usa en el presente documento, se refiere a los inhibidores de la serinproteasa de trombina. Mediante la inhibición de la trombina, se interrumpen diversos procesos mediados por la trombina, como la activación plaquetaria mediada por la trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de las plaquetas, y/o la secreción del contenido granular de las plaquetas, incluyendo la serotonina) y/o la formación de fibrina. Alguien con conocimientos en la materia conoce en una serie de inhibidores de la trombina, y se contempla el uso de estos inhibidores en combinación con los presentes compuestos. Esos inhibidores incluyen, pero no están limitados a, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina, argatrobán, dabigatrán, AZD-0837, y los descritos en los documentos WO 98/37075 y WO 02/044145, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de N-acetilo y derivados peptídicos del ácido borónico, como los derivados C-terminales del ácido a-aminoborónico de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y sus correspondientes análogos de isotiouronio. El término hirudina, como se usa en el presente documento, incluye derivados o análogos de hirudina adecuados, en adelante denominados hirulogos, como disulfatohirudina.
El término agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en el presente documento, se refiere a agentes que lisan los coágulos sanguíneos (trombos). Dichos agentes son el activador tisular del plasminógeno (TPA, natural o recombinante) y sus formas modificadas, anistreplasa, uroquinasa, estreptoquinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores de factor VIIa, inhibidores de trombina, inhibidores de los factores IXa, Xa, y XIa, inhibidores de PAI-1 (es decir, inactivadores de los inhibidores del activador tisular del plasminógeno), inhibidores del TAFI activado, inhibidores de la alfa-2-antiplasmina, y el complejo activador del plasminógeno-estreptoquinasa anisoilado, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. El término anistreplasa, como se usa en el presente documento, se refiere al complejo activador del plasminógeno-estreptoquinasa anisoilado, como se describe, por ejemplo, en Solicitud de patente europea Nº 028489. El término uroquinasa, como se usa en el presente documento, está previsto que se refiera tanto a uroquinasa de doble cadena como de cadena sencilla, esta última también se denomina en el presente documento como prouroquinasa.
Los ejemplos de bloqueadores de los canales de calcio (tipo L o tipo T) adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diltiazem, verapamilo, nifedipino, amlodipino y mybefradil.
Los ejemplos de glucósidos cardiacos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaína.
Los ejemplos de diuréticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido tricrinafenetacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, y espironolactona.
Los ejemplos de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen espironolactona y eplirinona.
Los ejemplos de agentes que reducen el colesterol/líquidos adecuados y terapias para la mejora del perfil lipídico para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (también conocido como itavastatina o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocido como la rosuvastatina, o atavastatina o visastatina)), inhibidores de la escualeno sintetasa, fibratos, secuestradores de ácidos biliares (como Questran), inhibidores de la ACAT, inhibidores de la MTP, inhibidores de la lipooxigenasa, ácido nicotínico; derivados del ácido fenofíbrico (por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato), probucol, inhibidores de la absorción de colesterol; e inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterol (por ejemplo, PC-529414).
Los ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas (incluidos los secretagogos o sensibilizantes de insulina); meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida); combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance), tiozolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas del PPAR-alfa, agonistas del PPAR-gamma, agonistas dobles del PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2), tales como los descritos en el documento WO00/59506, el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), e inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP4).
Los ejemplos de agentes antidepresivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y sertralina.
Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: prednisona, dexametasona, Enbrel, inhibidores de la proteína tirosina quinasa (PTK), inhibidores de la ciclooxigenasa (incluidos los AINES, y los inhibidores de la COX-1 y/o COX-2), aspirina, indometacina, ibuprofeno; prioxicam, naproxeno, celecoxib, y/o rofecoxib.
Los ejemplos de agentes anti-osteoporóticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno.
Los ejemplos de terapias de reemplazo hormonal adecuadas para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógenos (por ejemplo, estrógenos conjugados) y el estradiol.
Los ejemplos de agentes contra la obesidad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat, los inhibidores de aP2 (tales como los descritos en el documento WO00/59506), y los antagonistas de los receptores cannabinoides CB1 (por ejemplo, rimonabant, AVE-1625, RS-147778, y PC-945598).
Los ejemplos de agentes contra la ansiedad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona, y pamoato de
hidroxicina.
Los ejemplos de agentes anti-proliferativos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina, epitilonas, cisplatino y carboplatino.
Los ejemplos de agentes anti-ulcerosos y agentes para la enfermedad por reflujo gastroesofágico adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina y omeprazol.
La administración de los compuestos de la invención (es decir, un primer agente terapéutico) en combinación con al menos un agente terapéutico adicional (es decir, un segundo agente terapéutico), preferentemente ofrece una ventaja en cuanto a la eficacia sobre los compuestos y agentes solos, al tiempo que preferentemente permite el uso de dosis más bajas de cada uno. Una dosis baja minimiza el riesgo potencial de efectos secundarios, proporcionando así un mayor margen de seguridad. Es preferible que al menos uno de los agentes terapéuticos se administre en una dosis sub-terapéutica. Es incluso más preferible que todos los agentes terapéuticos se administren en dosis sub-terapéuticas. Sub-terapéutico está previsto que signifique una cantidad de un agente terapéutico que por sí mismo no produce el efecto terapéutico deseado para la dolencia o enfermedad a tratar. Combinación sinérgica está previsto que signifique que el efecto observado de la combinación es mayor que la suma de los agentes individuales administrados solos.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como patrones o compuestos de referencia, por ejemplo, como un patrón o un control de calidad, en las pruebas o ensayos que suponen la inhibición del receptor de ADP de las plaquetas. Estos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en una investigación farmacéutica que incluye el receptor de ADP de las plaquetas. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede ser utilizado como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto garantizaría al experimentador que el ensayo se está realizando adecuadamente y proporcionaría una base para la comparación, especialmente si el compuesto de prueba fuera un derivado del compuesto de referencia. En el desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, los compuestos según la presente invención pueden ser utilizados para probar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados en ensayos diagnósticos que incluyen al receptor de ADP de las plaquetas. Por ejemplo, la presencia de P2Y1 en una muestra desconocida se puede determinar mediante la adición del compuesto radiomarcado pertinente a la muestra y medir el grado de unión al receptor P2Y1.
La presente invención también incluye un artículo de fabricación. Como se usa en el
presente documento, está previsto que el artículo de fabricación incluya, pero no está limitado a, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente, (b) una composición farmacéutica se encuentra en el primer recipiente, en donde la composición, consta de: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la invención o una de sus formas salinas farmacéuticamente aceptables, y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede ser utilizada para el tratamiento de un trastorno tromboembólico (como se ha definido anteriormente). En otra forma de realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede utilizar en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. El artículo de fabricación puede incluir adicionalmente: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se encuentran dentro del segundo recipiente y el componente (c) se encuentra dentro o fuera del segundo recipiente. Que se encuentra dentro del primer y segundo recipiente significa que el recipiente correspondiente alberga el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo utilizado para albergar una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta a granel/individual. El primer recipiente está destinado a cubrir una botella, frasco, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema), o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, albergar, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente se utiliza para albergar el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no están limitados a, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido a la parte exterior del primer recipiente por medio de una cinta, pegamento, grapas, u otro método de fijación, o bien puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Alternativamente, el prospecto se encuentra en la parte exterior del segundo recipiente. Cuando se encuentra en la parte exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto esté físicamente unido por medio de una cinta, pegamento, grapas, u otro método de fijación. Alternativamente, puede estar adyacente o tocar la parte exterior del segundo recipiente sin estar físicamente unido.
El prospecto es una etiqueta, marca, marcador, etc., que proporciona información relativa a la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. La información proporcionada por lo general estará determinada por el organismo regulador de la zona en la que se va a vender el artículo de fabricación (por ejemplo, la Food and Drug Administration de Estados Unidos). Preferiblemente, el prospecto específicamente proporciona las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede ser de cualquier material en el que una persona puede leer la información contenida en él. Preferiblemente, el prospecto es de un material de impresión (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo, etc.) en el que se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
DOSIFICACIÓN Y FORMULACIÓN
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosificación orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de ellas incluye formulaciones de liberación sostenida o formulaciones de liberación programada), píldoras, polvos, granulados, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar por vía intravenosa (en bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, todas las formas de dosificación usadas bien conocidas por los expertos en materia farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la vía de administración seleccionada y a la práctica farmacéutica habitual.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención, naturalmente, varía dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente en particular y su modo y vía de administración, la especie, edad, sexo, salud, condición médica, y el peso del destinatario, la naturaleza y el alcance de los síntomas, el tipo de tratamiento simultáneo, la frecuencia del tratamiento, la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o un veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del trastorno tromboembólico.
A modo de orientación general, la dosis oral diaria de cada principio activo, cuando se utilicen para los efectos indicados, variará entre 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal aproximadamente, preferiblemente entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal y día aproximadamente, y lo más preferiblemente entre 0,1 y 20 mg/kg/día aproximadamente. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas varían entre 0,001 y 10 mg/kg/minuto aproximadamente durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la dosis total diaria se puede administrar en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vía transdérmica, con parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administran en forma de sistema de administración transdérmica, la administración de la dosis naturalmente será continua y no intermitente durante todo el régimen
de dosificación.
Los compuestos normalmente se administran en una mezcla con los diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticos adecuados (colectivamente denominados en el presente documento vehículos farmacéuticos) convenientemente seleccionados con respecto a la forma prevista de administración, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elíxires, jarabes y similares, y en consonancia con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración por vía oral en forma de comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco se puede combinar con un vehículo oral inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, sorbitol, manitol, y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo oral inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, agentes desagregantes, y colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como la glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como la goma arábiga, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los agentes desagregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útil para conseguir una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros del ácido poliglicólico y poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la
administración pueden contener entre 1 miligramo aproximadamente y 100 miligramos de principio activo aproximadamente por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo normalmente estará presente en una cantidad del 0,1-95% en peso aproximadamente, basado en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluyentes similares para preparar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar en forma de productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua del medicamento durante un período de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos con una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o con una cubierta entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquidas para la administración por vía oral pueden contener colorantes y aromatizantes para aumentar la aceptación del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones azucaradas y glicoles relacionados tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para las disoluciones parenterales. Las disoluciones para la administración por vía parenteral preferentemente contienen una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados, y si es necesario, sustancias tampón. Agentes antioxidantes, tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usa el ácido cítrico y sus sales y la sal de sodio del EDTA. Además, las disoluciones parenterales pueden contener conservantes, como el cloruro de benzalconio, metil o propil-parabeno, y clorobutanol.
Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia clásico en este campo.
Cuando los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de 0,1 a 100 miligramos aproximadamente del compuesto de la presente invención y de 0,1 a 7,5 miligramos aproximadamente del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación en comprimidos, los compuestos de esta invención en general pueden estar presentes en una cantidad de 5 a 100 miligramos aproximadamente por unidad de dosificación, y el segundo anti-coagulante puede estar en una cantidad de 1 a 50 miligramos aproximadamente por unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un antiagregante plaquetario, a modo de orientación general, normalmente una dosis diaria puede ser de 0,01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención aproximadamente y de 50 a 150 miligramos del antiagregante plaquetario aproximadamente, preferiblemente de 0,1 a 1 mg del compuesto de la presente invención aproximadamente y de 1 a 3 miligramos de antiagregantes plaquetarios aproximadamente, por kilogramo de peso corporal del paciente.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con el agente trombolítico, normalmente una dosis diaria puede ser de 0,1 a 1 mg del compuesto de la presente invención aproximadamente, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosis usual del agente trombolítico cuando se administra solo se puede reducir en un 50-80% aproximadamente cuando se administra con un compuesto de la invención.
Cuando dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriores se administran con el compuesto de la presente invención, por lo general la cantidad de cada componente en una dosis diaria típica y en una forma de dosificación típica se puede reducir en relación con la dosis habitual del agente cuando se administra solo, teniendo en cuenta el efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
Especialmente cuando se proporcionan como una sola unidad de dosificación, existe la posibilidad de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosificación, se formulan de tal manera que a pesar de que los principios activos se combinan en una sola unidad de dosificación, se minimiza (es decir, se reduce) el contacto físico entre los principios activos. Por ejemplo, un principio activo puede tener cubierta entérica. Mediante el recubrimiento entérico de los principios activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de tal manera que uno de estos componentes no se libera en el estómago, sino que se libera en el intestino. Uno de los principios activos también puede estar recubierto con un material que presenta una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida adicionalmente puede tener un recubrimiento entérico de tal manera que la liberación de este componente sólo se produce en el intestino. Otro enfoque implicaría la elaboración de un producto de combinación en el que un componente está recubierto con un polímero de liberación sostenida y/o entérico, y el otro componente también está recubierto con un polímero tal como una hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad (HPMC) u otros materiales apropiados conocidos en la técnica, con el fin de separar aún más los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.
Éstas, y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, se administren en forma de dosis única o se administren de forma independiente pero al mismo tiempo y de la misma manera, serán evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente descripción.

Claims (7)

  1. imagen1
    o uno de sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: el anillo A es 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 4-OCF3-Ph, 2,4-DiF-Ph, o 4-t-Bu-tiazol-2-ilo, el anillo B es:
    imagen2
    10 el anillo D es:
    imagen2
    imagen2
    y W es -NHC(O)NH-o NH.
  2. 2.-Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado entre los siguientes compuestos o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
    1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-terc-butilfenil)urea
    1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-p-tolilurea
    1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(2,4-difluorofenil)urea
    1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    N-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-4-terc-butiltiazol-2amina
    1-(2-(1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    imagen2
    (continuación) 1-(2-(1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4-tercbutilfenil)urea
    1-(2-(1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    1-(2-(1H-indol-2-il)-5-metoxifenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    1-(4-fluoro-2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    1-(5-cloro-2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    1-(2-(1H-indol-2-il)-5-metilfenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    1-(4-terc-butilfenil)-3-(5-cloro-2-(1H-indol-2il)fenil)urea
    imagen2
    (continuación) 1-(2-(benzofuran-2-il)piridin-3-il)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    1-(2-(benzo[b]tiofen-2-il)piridin-3-il)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    1-(4'-ciclohexil-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    1-(4'-isopropilsulfanil-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    1-(4'-isobutil-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    1-(4-trifluorometoxi-fenil)-3-(4'-trimetilsilanilbifenil-2-il)-urea
    1-(4'-etoxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)urea
    imagen2
    (continuación) 1-(4'-etilsulfanil-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    1-(4'-trifluorometoxi-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    1-(4'-butoxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    1-(4'-metilsulfanil-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    1-(2-benzo[b]tiofen-2-il-fenil)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    1-(2-naftalen-2-il-fenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    1-(4-trifluorometoxi-fenil)-3-(4'-vinil-bifenil-2-il)urea
    1-(4-trifluorometoxi-fenil)-3-(4'-trifluorometilbifenil-2-il)-urea
    imagen2
    (continuación) 1-[2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-fenil]-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    éster de etilo del ácido 2'-[3-(4-trifluorometoxifenil)-ureido]bifenil-4-carboxílico
    1-(4'-metoxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    éster de metilo del ácido 2'-[3-(4trifluorometoxi-fenil)-ureido]bifenil-4-carboxílico
    1-(4'-cloro-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)urea
    1-[2-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    1-(4'-metoximetil-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    imagen2
    1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-fenil)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    1-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-fenil]-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    1-(4'-terc-butoximetil-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    1-(2-quinolin-3-il-fenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    1-(4 '-nitro-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)urea
    1-[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-(4tritluorometoxi-fenil)-urea
    1-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-fenil]-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    imagen2
    1-(2-(4-ciclohexilfenil)piridin-3-il)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    1-(2-(1H-benzo[d]imidazolfenil-2-il))-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    1-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3-(2-(5(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2il)fenil)urea
    1-(2-(5-terc-butil-1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    1-(2-(3-isopropil-1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    imagen2
  3. 3. Un compuesto que está seleccionado de los siguientes compuestos o uno de sus
    (E) -1-(2-(4-fluoroestiril)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea
    imagen3
    1-(4'-fenoxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    1-(4'-ciclopropilmetoxi-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    1-[1,1',4',1"] terfenil-2-il-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    1-(4'-terc-butil-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    1-{2-[(E) -2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea
    1-(4'-benciloxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
    imagen2
  4. 4.-Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
  5. 5.-Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en terapia. 6.-El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. 7.-El uso de un compuesto según la reivindicación 6, en el que el trastorno
    tromboembólico está seleccionado del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón o en la circulación periférica.
  6. 8. -El uso de un compuesto según la reivindicación 6, en el que el trastorno
    5 tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, accidente isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial por oclusión periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y
    10 trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. 9.-Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico. 10.-El compuesto según la reivindicación 9, en el que el trastorno tromboembólico está
    15 seleccionado del grupo constituido por trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón o en la circulación periférica.
  7. 11.-El compuesto según la reivindicación 9, en el que el trastorno tromboembólico está seleccionado de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer 20 infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, accidente isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial por oclusión periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a
    25 una superficie artificial que promueve la trombosis.
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