KR20020070385A - 아릴-아미딘을 가진 팩터 Ｘａ 억제제와 그의 유도체, 및그의 프로드럭 - Google Patents

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박두희
권오환
김유니스은경
황광연
허용석
박태교
이태희
문광율
박종우
장혜경
이상구
이선화
박수경
이승학
박희동
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Abstract

본 발명은 응고 효소의 억제제, 팩터 Xa(FXa)인, 화학식 1로 표시된 아릴-아미딘, 특히 아미디노아릴-사이클로프로판, 아미디노아릴메틸-피롤, 아미디노아릴-벤젠, 아미디노아릴-피리딘, 또는 아미디노아릴-알라닌을 가진 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 또는 이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이 화합물을 함유한 약제학적 조성물, 이를 사용하는 방법 및 혈전증 질환의 치료와 예방을 위한 항응고제에 관한 것이다.

Description

아릴-아미딘을 가진 팩터 Ｘａ 억제제와 그의 유도체, 및 그의 프로드럭{Factor Xa inhibitors with aryl-amidines and derivatives, and prodrugs thereof}
일반적으로 혈액응고 과정에는 여러 가지 복잡한 효소반응이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 그리고 그 마지막 단계는 프로프롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 반응인데, 이 과정에 관여하는 효소가 FXa 이다. 이 반응의 결과로 생성된 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고, 섬유소원을 섬유소로 바꾸는 등의 역할을 수행하는데, 섬유소는 중합반응에 의해 고분자물질로 바뀌고, 활성화된 혈액인자 XIII에 의해 교차 결합되어 불용성 응혈이 된다. 트롬빈은 또한 혈액응고 과정에 참여하는혈액인자 V와 VIII를 활성화시키는 역할도 하여 혈액응고 반응을 더욱 가속화시킨다. 따라서, 트롬빈의 억제제는 효과적인 항응혈제로 작용하는 동시에, 혈소판 활성을 억제하고, 섬유소 생성 및 안정화를 막을 수 있으므로, 오래 전부터 트롬빈 활성을 억제할 수 있는 신규물질을 개발함으로써 혈액응고를 예방하고 각종 혈전증을 치료하기 위한 방법이 모색되어 왔다.
한편, 트롬빈 억제제를 이용한 임상시험에서 여러 억제제들이 혈중에 있는 트롬빈을 효과적으로 억제하였으나, 새로이 트롬빈이 생성되는 반응은 억제하지 못하여 충분한 효과를 발휘하지 못하였다. 따라서 새로이 생성되는 트롬빈을 억제하기 위하여 과량의 억제제가 투여되어야 하기 때문에 출혈부작용이 다수 보고되었다. 반면, FXa 억제제는 트롬빈 생성에 직접적으로 관여하는 FXa 의 활성을 차단하기 때문에 혈전증 및 이와 관련한 질병을 치료, 예방할 목적으로 꾸준하게 연구가 진행되어 왔다.
동물실험을 통해 트롬빈 억제제가 가지고 있던 한계점, 즉 트롬빈 생성 억제능 미비, 출혈부작용 등의 단점도 보완할 수 있음이 증명되었다. 이와 같은 시각은 과학적으로도 증명되었는데, 그 내용은 실로 다양하다. 가장 중요한 예로서, 진드기나 거머리 등 피를 먹고 사는 동물에서 항응혈 단백질을 발견하였고, 실지로 이들 단백질을 FXa 억제제로 사용하는 몇 가지 동물모델 실험을 통하여 항응혈제로서의 효과가 있음이 증명되었다. 또 다른 방법으로 FXa 의 활성부위를 화학적으로 차단한 단백질 (DEGR-Xa)을 사용하여 심정맥혈전증(deep-vein thrombosis) 및 견치동맥 혈전증(canine arterial thrombosis) 모델 동물 실험에서도 위와 같은 접근방법이 유효함을 밝혔다.
인체 FXa는 인체 인자 X로부터 활성화되는데, 인체 인자 X는 139개의 아미노산으로 이루어진 경쇄(light-chain)와 303개의 아미노산으로 이루어진 중쇄(heavy-chain)가 하나의 디설파이드 결합으로 연결된 단백질이다. 경쇄는 단백질 발현 후 11개의 γ-카복실화된 글루탐산과 β-하이드록실화된 아스파르트산 하나를 가지고 있다. 중쇄는 약 15% 정도의 아미노산이 글리코실화 되어 있으며, 촉매 도메인도 여기에 포함되어 있다
인자 X에서 FXa로의 활성화 과정은 내부 또는 외부경로에 의해 이루어진다. 내부경로(intrinsic pathway)라 함은 혈액응고 과정에 필요한 모든 것이 혈액내에 존재하기 때문에 붙여진 이름인데, 여기에 관여하는 물질로는 세린 프로테아제 단백질인 인자 IX와 인자 XI, 비효소 공인자(non-enzymatic co-factor)인 인자 VIIIc 등이 있다. 인자 XI에서 인자 XIa로의 활성화로부터 시작되며, 인자 XIa는 인자 IX를 인자 IXa로 변환시키고, 생성된 인자 IXa는 인자 VIII와 포스포리피드 표면상에서 결합하여 테나제 복합체(tenase complex)를 생성하는데, 이 복합체가 인자 X을 FXa로 변환시키는 역할을 수행한다. 외부경로(extrinsic pathway)는 인자 VII과 결합하여 이를 활성화시키는 조직인자가 혈액 외부로부터 유래된 것이기 때문에 붙여진 이름이다. 인자 VIIa-조직인자 복합체가 인자 X를 FXa로 직접 변환시킨다. 이렇게 생성된 FXa는 포스포리피드 표면상에서 공인자 Va와 결합하여 프로트롬비나제 복합체를 이루고, 이 복합체가 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화시키게 된다.
계산상으로 FXa 한 분자가 138 분자의 트롬빈을 생성시키며 혈중 프로트롬빈의 농도가 FXa에 비해 약 10배 이상 높기 때문에 트롬빈 억제제를 사용하면 FXa 억제제를 사용하는 경우에 비해 높은 농도의 약물이 요구된다. 또한, FXa 억제제는 생리적으로 혈전형성에 필요한 혈중 트롬빈 농도를 유지시켜주기 때문에 앞서 언급한 바와 같은 출혈부작용이 감소되어 안전성 측면에서 커다란 장점을 가지고 있다.
이와 같은 여러 가지 이유로, 트롬빈 억제제 뿐만 아니라 FXa 억제제의 필요성이 대두되었고, 세계적인 연구기관들에 의해 FXa 억제제를 개발하고자 하는 노력이 활발히 진행되어 왔다
효과적인 FXa 억제제로서 개발된 비스 아미딘계 화합물로는 다이이치사가 연구한 DX-9065a (EP 0540051-A1), 야마노우치 사의 YM-60828 (J.Med.Chem.1999,42, 2752-2759), 벌렉스사의 ZK-80719 (WO 97/29067), ZK-807369 (WO 97/21437)등이 대표적이다. 이들은 위에서 언급한 데로 비스아미딘계 화합물로서 공통적으로 카르복스산을 가지고 있으며, 경구흡수가 가능한 것으로 알려져 있다.
모노아미딘계 화합물로는 듀폰-머크사의 SK-549 (J.Med.Chem.1999,42,2760-2773) 와 론-폴랭-로러사의 RPR-130737 (WO 96/40679)등이 있다. 이들은 트롬빈, 트립신 등 유사효소들에 대한 선택성이 뛰어나고, FXa 억제제로서의 효과는 훌륭하나, 경구흡수 여부는 잘 알려져 있지 않다.
본 발명은 일반적으로 혈액응고 효소, 인자 Xa(FXa)의 억제제인, 아릴-아미딘, 특히 아미디노아릴-사이클로프로판, 아미디노아릴메틸-피롤, 아미디노아릴-벤젠, 아미디노아릴-피리딘, 아미디노아릴-알라닌을 가진 화합물, 이들의 유도체 및/또는 프로드럭, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 혈전증의 치료와 예방을 위한 항응혈제로서 이들의 사용방법에 관한 것이다.
<발명의 개시>
이에 본 발명자들은, FXa 억제 활성이 좋고 궁극적으로 트립신과 트롬빈에 대한 선택성이 뛰어난 새로운 화합물을 개발하기 위한 연구를 집중적으로 수행해 왔다. 그 결과, 하기 화학식 1의 화합물이 이러한 목적을 효과적으로 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 일예에서 본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
Ar는 벤젠, 피리딘, 티오펜, 나프탈렌 및 이소퀴놀린으로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
G는 R, F, Cl, Br, I, CN, OR, OCOR, CO2R, 및 CONR2로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 여기서 R은 H 또는 탄소원자수 1 내지 10개의 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬 그룹이고,
A는 다음 A1, A2, A3 및 A4 로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
여기서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, R, CH2OR, CH2OCOR, CO2R, CONR2, CON(CH2)m1(m1= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), 및 CO-피페라진-(N4-COR)로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
R3는 F, Cl, Br, I, R, CH2OR, CH2OCOR, CO2R, CONR2, CON (CH2)㎡(m2= 2, 3,4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), CO-피페라진-(N4-COR), CONH-(아미노산), CONH-(아미노산 에스테르), 및 CONH-(아미노산 아미드)로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
R4는 F, Cl, Br, I, CN, OR, 및 R로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
R5는 NR2, NR(COR), NR(CH2)㎥CO2R (여기서 m3= 0,1,2,3), NR(CH2)m3CONR (여기서 m3= 0,1,2,3), NRCONR2, N(R)SO2R, 및 N(SO2R)2로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, 다음 그룹 중에서 하나가 선택되고:
(여기서 m4= 3,4,5) (여기서 m5= 2,3,4) (여기서 m6= 2,3,4,5)
(여기서 m7=2,3,4,5)(여기서 m8=2,3,4,5)(여기서 m3=0,1,2,3, m8=2,3,4,5)
R6 는 CO2R, CONR2, 및 CH2OR로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
Lb 는 CONH, CONHCH2, CH2NHCO, NHCONH, CH2OCH2, NHCOCH2, NHCO, 및 CH2CONH로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
D는 -NH2, 또는-CH2NH2를 나타내거나, 다음 그룹 중 하나가 선택되며:
여기서,
R7 은 탄소원자수 1 내지 10개인 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
L은 간단한 링커로서 -(CH2)m- (m = 0, 1)를 나타내며,
P는 페닐, 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리다진 (1,2-디아진), 피리미딘, 피라진 (1,4-디아진), 나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 및 인돌로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
X는 R, F, Cl, Br, I, CN, OR, CO2R, COR, CONR2, NR2, NR[(C=O)R], CF3, OCF3, SO2NR2, SONR2, SO2R, SOR , N[(C=O)R]2, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리다진(= 1,2-디아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-디아진), 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 1,3,5-트리아진, (1,2)-이미다졸린-2-일, N-메틸-(1,2)-이미다졸린-2-일, 및 -NHC(=NR)R로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
n 은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
Q는 수소를 나타내거나, 페닐, 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리다진(= 1,2-디아진), 피리미딘, 및 피라진(=1,4-디아진)으로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 단 Q가 수소를 나타낼 때, 치환체 Y 및 Z는 P에 직접 결합되는 것을 의미하고,
Y 및 Z는 각각 독립적으로 R, F, Cl, Br, I, CN, OR, CO2R, COR, CONR2, NR2, NR[(C=O)R], N[(C=O)R]2, CF3, OCF3, SO2NR2, SONR2, SO2R, SOR, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리다진(=1,2-디아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-디아진), 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸 및 1,3,5-트리아진으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한, 다른 일예에서 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 유효성분으로서 상기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 함유하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
<발명을 수행하기 위한 바람직한 유형>
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 또는 이성체에 관한 것이다.
A 그룹(A1-A4)을 가진 본 발명의 화합물을 다음과 같이 나타낼 수 있다:
A1, A2, A3 및 A4로 치환된 화합물의 화학식은 각각 (A1a 또는 A1b), (A2a 또는 A2b), (A3a, A3b 또는 A3c) 및 (A4a, A4b 또는 A4c) 이다. 화학식 1의 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 다음 A1-A4 그룹으로 도시한다. 대표적인 반응 및중요한 변환 과정만을 설명하였을 뿐이며, 통상적인 반응은 설명을 생략하였다. 여기에 해당되는 반응들은 실시예에 구체적으로 기술되어 있다. 또 합성과정의 설명에는 다음과 같은 일반적인 방법에 따라 기술되어 있다. 즉, 화학식 1 의 화합물은 여러 번의 단위조작 과정을 통하여 합성하게 되는데, 여기서는 여러 가지의 가능한 경로를 단순화시켜서 도시하였다. 반응식에 나타나는 프라임화된 심볼(예: Y') 은 작용 그룹 목적하는 작용 그룹 (예: Y) 으로 변환될 수 있다는 것을 의미한다. 프라임화된 심볼을 가진 작용 그룹은 보호기(protecting group)가 포함되고, 물론 보호기가 아니어도 원하는 작용 그룹으로 변환시킬수 있는 그룹, 이를테면 니트로 그룹(NO2), 브롬(Br) 또는 요오드(I)도 포함된다. 특히, 니트로 그룹은 NH2, NHR, NH(C=O)R 등의 전구형태로 볼 수 있으며, 브롬(Br) 이나 요오드(I) 같은 작용 그룹은 카르복실산 유도체(예: CO2R, CONHR, CN 등) 의 전구형태로 볼 수 있다.
상기 화학식 1에서, 다음 치환체 정의를 가진 화합물이 바람직하다:
Ar은 벤젠, 피리딘, 나프탈렌 및 이소퀴놀린으로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
G 는 R, F, Cl, Br, I, CN, 및 OR로 구성된 그룹 중에서 선택되고; 여기서 R은 H를 나타내거나 탄소원자수 1 내지 10개의 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬을 나타내고,
A는 다음 A1, A2, A3 및 A4로 구성된 그룹 중에서 선택되며:
여기서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 R, CH2OR, CH2OCOR, CO2R, CONR2, CON(CH2)m1(m1= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), 및 CO-피페라진-(N4-COR)로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
R3는 R, CH2OR, CH2OCOR, CO2R, CONR2, CON(CH2)㎡(m2= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), CO-피페라진-(N4-COR), CONH-(아미노산), CONH-(아미노산 에스테르), 및 CONH-(아미노산 아미드)로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
R4는 F, Cl, OR, 및 R로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
R5는 NR2, NR(COR), NR(CH2)㎥CO2R (여기서 m3= 0,1,2,3), NR(CH2)㎥CONR (여기서 m3= 0,1,2,3), NRCONR2, N(R)SO2R, 및 N(SO2R)2로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, 다음 그룹 중 하나가 선택되며:
(여기서 m4= 3,4,5) (여기서 m5= 2,3,4) (여기서 m6= 2,3,4,5)
(여기서 m7=2,3,4,5)(여기서 m8=2,3,4,5)(여기서 m3=0,1,2,3, m8=2,3,4,5)
R6는 CO2R, CONR2, 및 CH2OR로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
Lb는 CONH, CONHCH2, CH2NHCO, NHCONH, CH2OCH2, NHCOCH2, NHCO, 및 CH2CONH로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
D는 -NH2, 또는 -CH2NH2를 나타내거나, 다음 그룹 중 하나가 선택되며:
여기서
R7는 탄소원자수 1 내지 10개인 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
L은 간단한 링커로서 -(CH2)m- (m = 0, 1)를 나타내며,
P는 페닐, 피리딘, 피롤, 티오펜, 티아졸 및 피리미딘으로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
X는 R, F, Cl, CN, OR, CO2R, COR, CONR2, CF3, OCF3, SO2NR2, SO2R, 이미다졸, 티아졸, 피리미딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 1,3,5-트리아진, (1,2)-이미다졸린-2-일, N-(1,2)-이미다졸린-2-일, 및 -NHC(=NR)R로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
Q는 수소를 나타내거나 페닐, 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 및 피리미딘으로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 단 Q가 수소일 때, 치환체 Y 및 Z는 P에 직접 연결된다는 것을 의미하며,
Y 및 Z는 각각 독립적으로 R, F, Cl, Br, I, CN, OR, CO2R, COR, CONR2, CF3, OCF3, SO2NR2, SO2R, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리미딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸 및 1,3,5-트리아진으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
상기 화학식 1에서, 다음 치환체 정의를 가진 화합물이 보다 바람직하다:
Ar은 벤젠, 피리딘, 나프탈렌 및 이소퀴놀린으로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
G는 R, F, Cl, Br, I, CN, 및 OR로 구성된 그룹 중에서 선택되고; 여기서 R은 H를 나타내거나 탄소원자수 1 내지 10개인 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬을 나타내며,
A는 다음 A1, A2, A3 및 A4 로 구성된 그룹 중에서 선택되고:
여기서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 R, CH2OR, CH2OCOR, CO2R, CONR2, CON(CH2)m1(m1= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), 및 CO-피페라진-(N4-COR)로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
R3는 R, CO2R, CONR2, CON(CH2)㎡(m2= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), CO-피페라진-(N4-COR), CONH-(아미노산), CONH-(아미노산 에스테르), 및 CONH-(아미노산 아미드)로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
R4는 F, Cl, OR, 및 R로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
R5는 NR2, NR(COR), NR(CH2)㎥CO2R(여기서 m3= 0,1,2,3), NR(CH2)㎥CONR (여기서 m3= 0,1,2,3), NRCONR2, N(R)SO2R, 및 N(SO2R)2로 구성된 그룹 중에서 선택되거나 다음 그룹 중 하나가 선택되고,
(여기서 m4= 3,4,5) (여기서 m5= 2,3,4) (여기서 m6= 2,3,4,5)
(여기서 m7=2,3,4,5)(여기서 m8=2,3,4,5)(여기서 m3=0,1,2,3, m8=2,3,4,5)
R6는 CO2R, CONR2, 및 CH2OR로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
Lb는 CONH, CONHCH2, CH2NHCO, NHCONH, CH2OCH2, NHCOCH2, NHCO, 및 CH2CONH로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
D는 NH2, 또는 -CH2NH2-를 나타내거나; 다음 그룹 중 하나가 선택되며:
여기서,
R7은 탄소원자수 1 내지 10개인 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬 그룹, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹 중에서 선택되고
L은 간단한 링커로서 -(CH2)m- (m = 0, 1)를 나타내며,
P는 페닐, 피리딘, 및 피리미딘으로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
X는 R, F, Cl, CN, OR, CF3, OCF3, SO2NR2, SO2R, 이미다졸, 티아졸, 피리미딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, (1,2)-이미다졸린-2-일, N-메틸-(1,2)-이미다졸린-2l일, 및 -NHC(=NR)R로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
n 은 0, 1, 2 중에서 선택되고,
Q는 수소이거나 페닐, 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 및 피리미딘으로 구성된 그룹 중에서 선택되며, Q가 수소일 때, 치환체 Y 및 Z는 P에 직접 결합됨을 의미하며,
Y 및 Z는 각각 독립적으로 R, F, Cl, Br, I, CN, OR, CO2R, COR, CONR2, CF3, OCF3, SO2NR2, SO2R, 및 이미다졸로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명에서 사용된 대표적인 반응은 다음을 포함한다:
아미노 보호기(Boc, Cbz, Alloc)의 탈보호, 에스테르 또는 에테르의 탈보호(에스테르에서 산으로, O-tBu 또는 벤질형으로 보호된 알코올에서 유리 -OH 그룹으로), 아미드 보호기의 탈보호(설폰아미드의 N-PMB, N-tBu), 알킬화(산에서 에스테르, 설폰아미드에서 N-알킬 설폰아미드로, 아미드에서 N-알킬아미드로, 아민에서 N-알킬아민으로, 알코올에서 에테르로), 아미드와 및 관련 반응(니트릴에서티오아미드로, 알킬티오이미데이트에서 아미딘으로, 니트릴에서 아미독심으로), 프로드럭 형성 반응(아미딘에서 알콕시카보닐아미딘으로 또는 알콕시카보닐옥시-아미딘으로, 카복실산에서 에스테르로, 아민에서 아미드로 또는 카바메이트로, 알코올에서 에스테르로), 가수분해(에스테르 및 아미드에서 산으로, 니트릴에서 아미드, 에스테르 또는 산으로), 방향족 할라이드 또는 트리플레이트에서 트리알킬틴, 니트릴, 알콕시카보닐 및 이의 유도체로, 특수한 작용기 변형(카복실산에서 알콕시카보닐아민으로[분해], N-탈알킬화[폰 브라운형 분해]), 수소의 친전자체로 작용화(직접 오르토 금속화 이어서 친전자체, 예를 들어 I2, Br2, B(OR)3, NBS, NCS, NIS, CBr4, CO2와 함께 냉각), 유도체화(카복실산에서 아미드, 에스테르와 알코올에서 에스테르 또는 에테르로, 아민에서 아미드, 카바메이트, 설폰아미드, N-알킬화로), 등.
화학식 A1a 또는 A1b의 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 다음 반응식 1, 2 및 3에 도시한다.
[반응식 1]
화학식 A1a 또는 A1b의 화합물은 전구 화합물(2)로부터 합성된다. 이 때, 알킬화, 탈보호, 아미드화, 프로드럭 형성 등 상기에 언급된 단위 반응이 수행될 수 있다. 화합물(2)은 사이클로프로판 카복실산(3)과 아민(4)을 커플링시켜 얻어질 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 아미드 커플링 방법은 카보닐 디이미다졸 또는 N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드 등과 같은 카보디이미드를 사용하는 방법, 및 EDC/HOBt, HATU 방법 등과 같은 통상의 아미드 커플링 방법을 포함한다.
[반응식 2]
상기 식에서, E는 -CO2R (여기서 R은 메틸 또는 에틸과 같은 알킬 그룹임)
사이클로프로판 카복실산(3)은 에스테르(5) 에서 가수 분해 하여 얻거나, 알코올 유도체(6)를 산화하여 얻거나, 비사이클릭 화합물(7)에서 몇 단계의 화학반응을 거쳐 얻게 된다. 화합물(5)은 올레핀 화합물(8)로부터 사이클로-프로파네이션(cyclopropanation)하여 얻을 수 있고, 알코올 화합물(6) 또한 알릴 알코올(9)을 사이클로프로파네이션하여 얻게 된다. 비사이클릭 락톤(7)은 디아조말로네이트 유도체(10)를 분자내 사이클로프로파네이션하여 얻을 수 있다. 여기서 나타낸 중간체(8, 9, 10)를 합성하는 방법은 뒤편에서 기술한 실시예에 구체적으로 언급되어 있다.
[반응식 3]
반응식 3 에 도시한 반응은 P 가 아릴 그룹이고, Q 또한 아릴 그룹인 아민 화합물(4)을 합성하는 방법이다. 아미노 그룹이 보호되지 않은 경우도 보호된 그룹 형태의 PG 그룹으로 표시된다. 화합물(4)은 화합물(11)로부터 탈보호하여 얻을 수 있고, 화합물(11)은, 화합물(12)과 화합물(13) 또는 화합물(14)과 화합물(15)을 스틸 커플링(Stille coupling) 이나, 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 행하여 얻을 수 있다. 여기서 나타낸 스틸 커플링이나, 스즈키 커플링은 이 반응이 변형된 형태로 진행되는 경우도 포함한다. 즉 트리알킬틴, 보론산 유도체 대신 유기금속 유도체를 사용하는 경우 인 데, 여기에 사용 될 수 있는 유기금속종으로는 그리냐르 시약(Grignard reagent), 유기 리튬, 유기아연 시약, 유기구리, 유기수은 화합물 등이 대표적이며 이에 국한되지 않는다. 중간체 화합물 (12, 13, 14, 15)은 상업적으로 구입 가능한 것도 있고 직접 합성하여 사용하기도 하였다. 직접 합성한 경우는 다음 실시예에 구체적으로 기술되어 있다.
화학식 A2a 또는 A2b의 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 다음 반응식 4, 5 및 6으로 도시한다.
[반응식 4]
상기 반응식 4 는 화학식 A2a 또는 A2b 의 화합물의 합성을 역합성적인 (retrosynthetic) 방법으로 도시하였다. 화학식 A2a 또는 A2b의 화합물은 그 전구물질인 A2a' 또는 A2b' 화합물로부터 몇 단계의 화학반응과 분리-정제 과정을 거쳐 합성할 수 있다. 화학식 A2a'의 화합물은 이탈기를 가진 화합물(16)과 피롤 유도체(17)를 알킬화 반응을 통해 얻을 수 있고, 피롤 유도체(17)는 물론 올레핀 유도체(18)와 TOSMIC(p-톨루엔설포닐메틸이소시아나이드)을 반응시켜 합성할 수 있다. 또 다른 방법으로 위와 유사한 방법으로 얻은 피롤 유도체(19)와 화합물(13)을 커플링하여 화학식 A2a'의 화합물을 얻을 수도 있다. 피롤 유도체(19)는, 물론 올레핀 유도체(20)를 TOSMIC 과 반응하여 피롤(구조는 도시 안됨)을 얻고, 이를 다시, 화합물(16)으로 알킬화 반응을 시켜 얻게 된다.
화학식 A2b'의 화합물은 물론 피롤 화합물 (21) 과 이탈기 (LG)를 가진 화합물(22)과 반응하여 얻을 수 있다. 화합물(22)의 경우 L = CH2인 경우가 거의 대부분 사용되었으며, 이들 중간체 또한 상업적으로 구입하거나, 쉽게 합성하여 사용하였다 (예를 들어, 벤질형 알코올의 할로겐화 또는 대응하는 메틸 화합물의 NBS 브롬화). 피롤 중간체(21)는 올레핀 에스테르(23) (+ 공액 이성체)과 TOSMIC 을 반응시켜 합성 하였다.
[반응식 5]
상기 반응식 5는 화합물(18, 20 및 23)을 합성하는 방법을 나타낸 것이다. 화합물(18A, 18B, 20A 및 20B)의 구체적인 예 (R3' =CO2Et)를 반응식 5에서 나타내었지만, 이 화합물에 한정되지 않고 다른 치환체 정의를 가진 화합물이 본 발명에서 사용될 수 있다. L = (CH2)0인 경우, 알데히드 화합물(24 또는 25)을 단순히 위티히 반응(Wittig reaction)을 행하여 올레핀 화합물(18A 또는 20A)을 합성할 수 있으며, 이들을 TOSMIC과 반응시키면 피롤을 얻을 수 있다. L = CH2인 경우, 알데히드 화합물(24 또는 25)을 비닐 그리냐르 시약과 반응하여 알릴 알코올(26 또는 27)을 얻고, 전위 반응(rearrangement)을 거쳐서 알릴 클로라이드(28 와 29)를 얻게 된다. 이를 팔라듐 촉매를 사용하여 알콕시카보닐화 반응을 행하면 올레핀 화합물(18B 또는 20B)를 합성할 수 있다. 화합물(18B 및 20B)은 에틸 4-브로모크로토네이트와 스틸 또는 스즈키형 커플링 방법으로 합성이 가능하나, 생성물이 혼합물로 얻어지고, 수율도 좋은 편은 아니다. 예는 실시예편에 기술되어 있다. 화합물(18B 또는 20B) 에는 공액 이성체(conjugated isomers)도 일부 섞여 있으며, 이 공액 이성체가 다음의 피롤 형성 반응에 참여한다. 화합물(18B 또는 20B)은 피롤 형성 반응 중에 공액 이성체로 변환되어 피롤로 만들어 짐이 밝혀졌다. 같은 방법으로, 알데히드(30)를 비닐 그리냐르 시약과 반응하여 알릴 알코올(31)을 얻고, 전위 반응을 거쳐서 알릴 클로라이드(32)를 얻게 된다. 알릴 클로라이드(32)를 알콕시카보닐화 반응시켜 올레핀 화합물(23)을 합성할 수 있다. 올레핀 화합물도 공액 이성체가 일부 섞여 있다.
[반응식 6]
반응식 6(작용화된 벤즈아미딘 전구체의 특정예)에 나타낸 반응은 작용화된 벤즈아미딘을 합성하는 한 예를 나타낸 것이다. 하이드록실화된 벤즈아미딘의 경우 4-요오도-2-메틸페놀을 CuCN으로 반응시켜서 4-시아노-2-메틸페놀을 합성하고, 페놀의 OH 그룹을 t-부틸 그룹으로 보호한 다음, NBS를 사용하여 브롬화를 행하면, 목적하는 중간체인 2-t-부톡시-5-시아노벤질브로마이드를 얻게 된다. 중간체를 피롤의 질소와 반응시킬 수 있다.
화학식 A3a, A3b 또는 A3c의 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 다음 반응식 7에 예시한다.
[반응식 7]
중간체 화합물(33)을 화합물(34, 35, 36) 등과 팔라듐 촉매 존재 하에 반응하면 화합물(37, 38, 39) 등을 얻게 된다. 이들 화합물을 가수분해 후 아민(4)과 커플링을 행하면, 화학식 A3a', A3b' 또는 A3c'의 화합물을 얻게 된다. 또한, 화합물(38)을 가수분해 후 분해에 의해 아민 또는 이소시아네이트로 전환시키고, 동족체화(homologation)에 의해 아세트산 유도체로 변환시키고, 환원에 의해 벤질 알코올로 변환시키고, 벤질 알코올의 환원에 의해 벤질 아민으로 변환시켜 원하는 화합물을 합성할 수 있다.
화학식 A4a, A4b 또는 A4c의 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 다음 반응식 8과 9에 예시한다.
[반응식 8]
반응식 8 은 화학식 A4a 또는 A4b의 아미노산 유도체의 합성에 관한 것이다. 이탈기를 가진 화합물 16 을 아미노말로네이트 유도체 41 과 알킬화 반응을 행하여 화합물 42를 얻고, 이를 가수 분해 후 탈카복실화하여 보호된 아미노산 43 을 얻는다. 이 화합물과 아민 화합물 4를 커플링하여 중간체 44를 얻고, Boc 보호된 아민 부위를 여러 형태로 변환하여 화합물 A4a'을 얻는다. 보호된 아미노산 43을 환원하여 알코올 화합물 45 를 얻고, 이를 다시 화합물 46으로 변환시킨후, Boc 보호된 아민 부위를 변환하여 화합물 A4b'을 얻는다. 중간체 A4a'과 A4b'을 변환하여 최종 화합물 A4a 과 A4b를 얻는다.
[반응식 9]
또 다른 방법으로 화합물 43을 아미노 에스테르 47로 변환 시킨후, 카복실산 49 와 커플링하여 화합물 48을 얻는다. 에스테르 부위를 변형하여 화합물 A4c'을 얻고, 이를 최종 화합물 A4c로 변환 시킨다. 카복실산 49 은 화합물 50과 13 또는 화합물 51 과 15 를 커플링하여 에스테르 49A를 얻고 이를 가수 분해하여 얻게 된다.
니트릴을 아미딘화하는 과정에 사용된 방법은 다음 3 가지 방법이다.
첫째; a) H2S, Et3N/피리딘과 티오아미드 형성, b) CH3I와 티오이미데이트 형성, c) 핫 알코올 용매 중에서 암모늄 카보네이트 또는 암모늄 아세테이트와 반응
둘째; 고전적인 피너(pinner)형 반응, 즉., a) HCl의 존재하에 니트릴을 에탄올과 반응시켜 에틸 이미데이트 하이드로클로라이드를 형성하고, b) 핫 알코올 용매 중에서 암모늄 카보네이트 또는 암모늄 아세테이트와 반응
셋째; a) 니트릴을 하이드록실아민과 반응시켜 아미독심을 형성하고, b) 알독심의 아미딘으로 촉매 환원이다. 위의 3 가지 방법으로 합성된 아미딘은 대부분의 경우 역상 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물, 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께) 를 행하여 분리 정제하고, 동결건조를 거쳐서 백색의 분말형으로 트리플루오로-아세트산염을 얻는다. 일부 경우에, 억제제 분자의 염기 부위 수에 따라 비스 또는 트리스 트리플루오로아세트산염을 얻는다.
프로드럭을 합성하는 과정을 설명하면 다음과 같다.
얻어진 아미딘으로부터 알콕시카보닐 클로라이드와 트리알킬아민 염기를 사용하여 알콕시 카보닐 아미딘을 얻거나, 니트릴을 직접 O-알킬하이드록실아민 또는 하이드록실아민과 반응하여 O-알킬아미독심 또는 아미독심을 얻는다. 얻어진 아미독심을 알콕시카보닐 클로라이드와 반응시켜 알콕시카보닐옥시 아미딘을 얻는다. 많은 경우에 프로드럭도 HPLC를 사용하여 분리정제하고, 동결건조를 거쳐 흰색의 고체로 얻는다.
위에서 간단하게 도시하고 설명한 내용은 실시예에 구체적으로 기술 되어 있거나, 합성하는 방법이나, 유도체화 경우의 수, 프로드럭의 형태, 염의 형태 등이 여기에 상세히 설명한 내용들로만 제한 되는 것은 아니다.
상기 식에서 본 발명의 대표적인 화합물에는 하기 나타내는 바의 화합물들이 포함된다. 화합물은 A1, A2, A3, A4 골격 순서로 기재한다.
(A1: 사이클로프로필 골격)
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 트란스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 트란스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (극성이 적은 이성체로부터);
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (극성이 큰 이성체로부터)
4-(2-시아노페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 [1,2]-시스, [2,3]-시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염;
3-아미노이미노메틸벤질 트란스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
3-아미노이미노메틸벤질 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(1-이미다졸일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐-5-플루오로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
5-(2-아미노설포닐페닐)-피리딘-2-일 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2)-시스-(1,3)-시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-플루오로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-클로로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-트리플루오로메틸페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-브로모페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
5-(2-메탄설포닐페닐)-피리딘-2-일 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐-[1,3,4]-트리아졸-1-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐이미다졸-1-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(4-시아노-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-에톡시카보닐-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
(A2: 피롤 골격)
메틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-메톡시카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-메틸아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-디메틸아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-벤질아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-페닐아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-아세틸아미노벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-벤질-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-벤질-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-아미노이미노메틸페닐) -1-(2-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-아미노이미노메틸페닐) -1-(1-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(1-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(2-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(3-페녹시벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(4-페녹시벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(4-비페닐메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
메틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
이소프로필 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
n-프로필 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
n-부틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
i-부틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
사이클로프로필메틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실산 비스트리플루오로아세트산염;
4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-벤질)-피롤-3-카복실산 비스트리플루오로아세트산염;
메틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
프로필 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 2-[4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 옥시]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 2-[4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 아미노]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염;
메틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
이소프로필 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 2-[4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 아미노]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염;
4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실산 모폴린 아미드 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 2-[4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 옥시]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(5-아미노이미노메틸티오펜-2-일-메틸)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-[4-(2-이미다졸린-2-일)-벤질]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(7-아미노이미노메틸나프탈렌-2-일-메틸)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-브로모페닐)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-[4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-[4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-[4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(3-비페닐)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-(4-비페닐)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-[4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-[4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
4-[4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤 트리플루오로아세트산염;
에틸 4-[4-(2-피리딜)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤 3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
에틸 4-[4-(3-피리딜)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤 3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
(A3: 비사이클릭 골격)
3-아미노이미노메틸페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐아세트아미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-아미노이미노메틸페닐 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-페닐아세트아미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-아미노이미노메틸페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐아세트아미드 비스트리플루오로아세트산염;
3-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염;
4-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염;
4-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염;
3-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염;
N-(3-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(4-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염;
N-(4-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(4-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염;
N-(4-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염;
N-(3-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염;
3-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
3-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 4-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 3-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 4-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 3-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐 페닐아세트아미드 트리플루오로아세트산염;
2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐 페닐메틸설폰아미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
5-(2-아미노설포닐페닐)-피리딘-2-일 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(N-메틸피리디늄-3-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-피리딜)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐-이미다졸-1-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리스 트리플루오로아세트산염;
4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노-티오펜-3-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-티오펜-3-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-6-메틸-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-6-메틸-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
(A4: 시아노페닐알라닌 골격)
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염(라세믹);
4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-아미노카보닐페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
5-(2-시아노페닐)-피리딘-2-일 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-(카복시메틸)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
(S)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-1-하이드록시-프로판-2-일 4-(2-아미노설포닐-5-플루오로페닐)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
(S)-N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
(S)-N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 에틸 아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
4-(2-시아노페닐)-페닐 (S)-N-아세틸-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
(S)-N-{4-(2-시아노-5-플루오로-페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
(S)-N-{4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
(S)-N-{4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
(S)-N-{4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
(S)-N-{4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
1-[4-(2-아미노설포닐페닐)페녹시]-2-메탄설포닐아미노-3-(3-아미노이미노메틸페닐)프로판 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-(n-프로판설폰일)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸아미노카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N,N-비스-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-메틸-N- 메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N- 메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메틸-N- 메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
(S)-N-{4-(2-메탄설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
1-{4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐카보닐아미노}-1-(4-에톡시카보닐티아졸-2-일)-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-에탄 트리플루오로아세트산염;
N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(2-아미노이미노메틸피리딘-4-일)-알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐) -알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(2-아미노이미노메틸피리딘-4-일)-알라닌N, N-디메틸 아미드 트리플루오로아세트산염;
N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(2-아미노이미노메틸피리딘-4-일)-알라닌 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸 페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노이미노메틸 -페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-벤질-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐) -알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-아미노설포닐페닐)-2-클로로-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노-이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-아세틸-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-프로파노일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-2-클로로-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노-이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-이소프로필옥시카보닐-3-(3-아미노-이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-프로파노일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노-3-플루오로-페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노-이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노-4-클로로-페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노-이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-부티로락탐)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-카복시메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-2-클로로페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-[N-(4,6-테트라하이드로-1,3-옥사진-2-온)]-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-카복시메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노-4-클로로페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노-5-플루오로페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노-4-메틸페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-[N-(1,3-옥사졸리딘-2-온)]-3-(1-아미노이소퀴놀린-7-일)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(1-아미노이소퀴놀린-7-일)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(1-아미노이소퀴놀린-7-일)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-[N-프로파노설탐]-3-(1-아미노이소퀴놀린-7-일)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-카복시메틸-N-메탄설포닐-3-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
(프로드럭)
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[에톡시카보닐이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드;
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드;
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐-5-플루오로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐-5-메틸페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-(메탄설포닐)-N-메틸-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노[에톡시카보닐옥시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드;
4-(2-메탄설포닐-이미다졸-1-일)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]-메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노] 메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-(메탄설포닐)-N-메틸-3-(3-아미노-[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐-이미다졸-1-일)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리스 트리플루오로아세트산염;
5-(2-아미노설포닐페닐)-피리딘-2-일 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]-메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[에톡시카보닐이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-6-메틸-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-아미노설포닐페닐)-2-클로로-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노-[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(4-시아노-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]-메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-에톡시카보닐-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노[하이드록시이미노]-메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-이소프로필옥시카보닐-3-(3-아미노-[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-프로파노일-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노-페닐)-2-클로로페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노-[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-카복시메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-에톡시카보닐메틸-N-메탄설포닐)- 아미노-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-6-메틸-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-(1,3-트란스)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-(1,3-트란스)-3-에톡시카보닐-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-[N-(4,6-테트라하이드로-1,3-옥사진-2-온)]-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-카복시메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-에톡시카보닐메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹).
본 발명에 따른 화학식 (1) 의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는, 하기에 언급된 산에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로-아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산
본 발명에서 사용된 용어를 아래와 같이 약어로 설명한다.
AcCN 또는 AN: 아세토니트릴
AIBN: 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
Boc: t-부틸옥시카보닐
BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-포스핀산 클로라이드
(n-)Bu: (노말-) 부틸
n-BuLi: 노말-부틸 리튬
Pd(dba)2중 dba: 1,3-디벤질리덴 아세톤
DDC: 디사이클로헥실카보디이미드
DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DME: 디메톡시에탄
DMF: N, N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭시드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
EA: 에틸 아세테이트
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로크로라이드
Eq. 또는 equiv.: 당량
Et: 에틸
EtOH: 에탄올
HATU: O-(7-아조벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex: 헥산
HOBT: 하이드록시벤조트리아졸
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
Me: 메틸
MeOH: 메탄올
NBS: N-브로모석신이미드
MNNG: 1-메틸-3-니트로 -1-니트로소구아니딘
Ms: 메탄설포닐
NMM: N-메틸모폴린
NMR 또는 nmr: 핵자기공명(스펙트로스코피)
Ph: 페닐
PPh3: 트리페닐포스핀
Pr: 프로필
(Prep-)HPLC: (예비) 고성능 액체 크로마토그래피
Pyr: 피리딘
Cu(TBS)2중 TBS:
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TOSMIC: 토실메틸 이소시아나이드
아미노 그룹의 커플링 반응을 위해 사용될 수 있는 공지의 커플링 시약에는 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드 (EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라아드 (BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 이소부틸클로로포름에이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'- 테트라메틸우로니움 헥사 플로로포스페이트 (HATU) 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것이 아니다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 공지의 화합물들에 비해 트롬빈에 대한 선택이 뛰어나며 경구투여에 의해서도 가능성이 있는 FXa 억제제이다. 따라서 본 발명의 화합물은 혈액응고 예방 및 혈전증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (1) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 혈전증의 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 0.001mg 내지 10mg 의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용한다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태에는 본 발명에 따른 화학식 (1)의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 의 커다란 특징중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구형 제제로 제형화하여 경구투여하는 경우에도 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물의 농도가 혈중에서 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다. 따라서, 기존의 트롬빈 억제제와는 달리 경구용 제제로서 효과적으로 사용될 수 있다는 점에서 더욱 유용하다.
한편, 본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항응혈 효과 및 혈전용해 효과를 얻고자 하는 경우에, 본 발명에 따른 화학식 1의 활성 화합물은혈전 용해제 및 혈소판활성 억제제 중에서 선택된 1 종 이상의 성분과 동시에 투여를 할 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 혈전용해제로는 티피에이(t-PA), 유로키나아제(Urokinase), 스트렙토키나아제 (Streptokinase) 등이 포함될 수 있으며, 혈소판활성 억제제는 아스피린, 티클로피딘(Ticlopidin), 클로피드로겔(Clopidrogel), 7E3 단일항체 등이 포함된다.
그러나, 혈전의 치료 및 예방을 목적으로 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제제는 상술된 것으로 제한되는 것은 아니며, 혈전의 치료 및 예방에 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 3-비닐벤조니트릴의 합성
DMF(5㎖)내 3-브로모벤조니트릴(1.0g, 5.5mmol)을 비닐트리부틸틴 (1.75g, 6.05mmol) 및 (PPh3)4Pd(5mol%)로 처리한 후, 80℃로 16 시간 가열하였다. 반응물을 에테르로 묽히고, 1M Na2CO3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 표제화합물 670mg(수율 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 17.4, 11.0 Hz,1H), 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H),
실시예 2: 에틸 시스- 및 트란스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1 카복실레이트의 합성
에테르(5㎖)내 3-비닐벤조니트릴(130mg, 1.0mmol)을 Pd(OAc)2로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 에틸디아조아세테이트(456mg, 4mmol)를 용액에 천천히 가하였다. 0℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, 크로마토그래피하여 표제화합물(74mg, 34%)을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 3: 3-(3-시아노페닐)-2-프로핀-1-올의 합성
3-브로모벤조니트릴(9.10g, 50mmol)과 프로파질알콜(2.80g, 50mmol)의 DMF(50mL) 용액을 N2하에 (PPh3)4Pd(577mg, 1mol%), CuI(476mg, 5mol%) 및 TEA (13.94㎖, 2.0당량)으로 처리하고, 100-110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 농축한 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸아세테이트(100㎖x3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 KI 용액(100㎖x2), 1N-HCl(100㎖), 포화 NaHCO3(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산=1:3)하여 표제화합물을 5.15g(65%) 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.70 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.43(t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
실시예 4: 시스-3-(3-시아노페닐)-2-프로펜-1-올의 합성 (린들라(Lindlar) 촉매와 시스 수소화 반응)
3-(3-시아노페닐)-2-프로핀-1-올(5.14g, 32.7mmol)의 톨루엔(70㎖) 용액을 린들라 촉매(1g)와 퀴놀린 한방울로 처리하였다. 반응물을 파르 수소화반응기(Parr Hydrogenator)에서 45 psi의 수소 압력하에 4.5시간 동안 수소화 반응시켜 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 5: 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-메탄올의 합성(Et2Zn과의 사이클로프로파네이션)
3구 둥근바닥 플라스크에 에틸렌디클로라이드(77㎖)를 넣고 -10℃로 냉각하였다. 디에틸아연(4.5㎖, 2.0당량)을 가하였다. 요오도클로로메탄(6.4㎖, 4.0당량)을 3회에 나누어 넣고, 10분 경과한 후 시스-3-(3-시아노페닐)-2-프로펜-1-올 (3.5g, 22.0mmol)을 에틸렌디클로라이드(33㎖)에 녹인 용액을 10분에 걸쳐 천천히 가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 암모늄클로라이드 수용액으로 냉각시켰다. 통상적인 후처리 이어서 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산=2:1) 하여 표제화합물을 1.47g(39%) 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.54-7.49 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.55 (m, 1H). 1.13 (m, 1H), 0.86 (m, 1H)
실시예 6: 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복실산의 합성(샤플리스 산화반응)
시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-메탄올(283mg, 1.63mmol)의 용액(용매 CCl4: CH3CN: H2O=2:2:3, 12.3㎖)을 RuCl3·H2O(17mg, 5mol%) 및 NaIO4(1.05g, 3당량)로 처리한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N-HCl(6당량)로 냉각한 후, 반응물을 디클로로메탄(15㎖x3)으로 추출하고, 농축하였다. 에테르에 용해된 잔류물을 셀라이트를 통해 여과해서 루테늄 성분을 제거한 후, 농축하여 표제화합물을 231mg(75.7%) 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.53 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.46 (m, 1H).
실시예 7: 시스, 시스-2-(3-시아노페닐)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1-카복실산 락톤의 합성 (분자내 사이클로프로파네이션)
Cu(TBS)2(19mg, 5mol%)의 환류중 톨루엔(20㎖) 용액에 시스-3-(3-시아노페닐)-2-프로펜-1-일 디아조아세테이트(208mg, 0.915mmol)의 톨루엔 용액(20㎖)을 천천히 가한 후, 12시간 환류시켰다. 농축하고 이어서 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산=1:3) 하여 표제화합물을 98mg(54%) 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.60 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.99 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H).
실시예 8: 보론산의 제조
2-t-부틸아미노설포닐-벤젠보론산의 합성 (J. Med. Chem.1999,42, 2752-2759)
t-부틸아미노설포닐벤젠(30g, 0.14mol)의 무수 THF(350㎖) 용액에 0℃에서 n-부틸리튬(2.2M 헥산용액, 130㎖)를 30분 동안 가한 다음, 반응물을 10℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 내부온도를 35℃ 이하로 유지시키면서 트리이소프로필보레이트 (36g)를 천천히 가하였다. 이 후 1시간 동안 교반하고, 반응물을 아이스베스로 냉각시킨 후 1N HCl(228㎖)로 처리하고 하루 동안 교반하였다. 반응물을 에테르(200㎖x 3)로 추출한 후, 유기층을 다시 1N NaOH(200㎖x3)로 추출하였다. 6N HCl을 사용하여 수성 추출물의 pH를 1로 산성화한 후 다시 에테르(200㎖x3)로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 흰색 고체상의 표제화합물을 18g(50%) 수득하였다.
위와 유사한 방법으로 하기 보론산 유도체들을 합성하였다.
2-메틸티오-벤젠보론산
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.26 (m, 3H), 6.53 (br, 2H), 2.50 (s, 3H).
2-t-부틸아미노설포닐-5-플루오로-벤젠보론산
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.01 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 1.18 (s, 9H).
2-t-부틸아미노설포닐-5-메틸-벤젠보론산
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
실시예 9: 틴 화합물의 제조
2-트리부틸틴벤조니트릴의 합성
2-브로모벤조니트릴 (5.0g, 27.5mmol)의 무수 THF (50mL) 와 무수 에테르 (5mL) 용액에 -100oC 에서 n-BuLi(헥산내 1.75 M, 9.88mL) 을 5분간 첨가한 다음,5분간 교반하였다. 트리부틸틴 클로라이드(9.13g)를 첨가하고, 실온에서 반응물을 30분간 교반하였다. 물로 냉각한 후, 반응물을 농축하였다. EA (40mL x 3)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축한 다음 플래시 크로마토그래피(Hex: EA = 50:1) 하여 무색 오일로서 표제 화합물 9.8g (90%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 1.56 (m, 6H), 1.34 (m, 6H), 1.22 (m, 6H), 0.88 (m, 9H).
3-트리부틸틴-벤조니트릴의 합성
3-브로모벤조니트릴(9.10g, 50mmol)의 무수 THF (60mL) 및 무수 에테르 (12mL) 용액에 -100oC에서 N2(액체 N2/에테르)하에 n-부틸 리튬(2.2 M, Hex중, 22.7mL)을 천천히 첨가하였다. 5분후, 트리부틸 클로라이드(14.24mL, 1.05 equiv)를 첨가하고, 반응물을 0oC에서 30분간 교반하였다. ~ 25mL로 농축한 후, 반응물을 헥산(200mL)으로 추출하고, 물(100mL x 2)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 헥산 중 2% EA로서 플래시 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물 17.67g (90%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.71 (dd, J = 0.9, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.51 (m, 6H), 1.32 (m, 6H), 1.06 (m,6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 9H).
다음 유기틴 중간체를 유사하게 제조하였다.
4-트리부틸틴-벤조니트릴
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.56 (s, 4H), 1.51 (m, 6H), 1.31 (m, 6H), 1.08 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
4-t-부틸옥시카보닐아미노페닐 트리부틸주석산염
2-트리부틸틴-피리딘
무수 THF(20mL) 중 2-브로모피리딘(0.57mL, 6.0mmol), Mg(360mg, 15mmol), 1,2-디브로모에탄(0.57mL, 6.6mmol), 비스트리부틸틴 옥사이드(3.06g, 6.0mmol)의 혼합물을 N2하에 45oC에서 1.5 시간 동안 음파 파쇄하였다. 냉각하고(물로서), EA로 추출하고, 건조 농축한 다음, 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.1g (50%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 1.49-1.28 (m, 12H), 0.92-0.86 (m, 15H).
다음 유기틴 중간체를 유사하게 제조하였다.
3-트리부틸틴-피리딘 (수율 92%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.59 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 1.53 (m, 6H), 1.33 (m, 6H), 1.10 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 9H).
4-트리부틸틴-피리딘 (수율 40%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.40-1.30 (m, 12H), 0.95-0.86 (m, 15H).
실시예 10: 스즈키 반응
메틸 4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-벤조에이트의 합성
2-t-부틸아미노설포닐-벤젠보론산(250mg, 0.965mmol)과 메틸 4-브로모벤조에이트(172mg, 0.8mmol)의 탈기된 DME(5㎖)와 2M Na2CO3(1.5㎖) 용액을 질소 하에서 Pd(Ph3P)4(46mg, 5 mol%)로 처리하고 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 기존의 후처리 및 플래시 크로마토그래피하여 표제화합물을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 1.02 (s, 9H).
다음 비아릴 화합물을 유사하게 제조하였다.
N-(t-부틸옥시카보닐)-4-(2-메틸티오페닐)-아닐린
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.42-7.18 (m, 8H), 6.54 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
4-(2-t-부틸아미노설포닐-페닐)-아닐린
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.14 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.70 (s, 1H), 0.98 (s, 9H).
2-아미노-5-(2-t-부틸아미노설포닐-페닐)-피리딘
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.74 (s, 1H), 1.04 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-메틸-페닐)-아닐린
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.01(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-아닐린
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.14 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.68 (s, 1H), 0.98 (s, 9H).
메틸 4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-메틸-페닐)-벤조에이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).
메틸 4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-벤조에이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.19 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 1.02 (s, 9H).
실시예 11: 스틸 반응
2-(4-t-부톡시카보닐아미노페닐)-벤조니트릴의 합성
DMF(2㎖)내 2-트리부틸틴-벤조니트릴(392mg, 1mmol), N-(t-부톡시카보닐-아미노)-4-브로모벤젠(272mg, 1mmol), Ag2O(231mg, 1mmol) 및 Pd(PPh3)4(58mg, 5mol%)의 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:9) 하여 표제화합물을 175mg(60%) 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
2-아미노-5-(2-시아노페닐)-피리딘
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.24 (s, 1H), 7.75-7.40 (m, 5H), 6.61 (m, 1H), 4.65 (s, 2H).
3-(4-t-부틸옥시카보닐아미노페닐)-피리딘
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
N-(t-부틸옥시카보닐)-4-(2-메탄설포닐페닐)-아닐린
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H),7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
메틸 4-(2-시아노페닐)-벤조에이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
N-t-부톡시카보닐 4-(2-시아노페닐)-아닐린
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
실시예 12: 비아릴 커플링 후 트란스 변형(가수분해, Boc 그룹 및 t-부틸 그룹의 제거)
a) 가수분해
대응하는 에스테르의 종래 가수분해에 의해 다음 카복실산을 제조하였다.
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-메틸-페닐)-벤조산
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)벤조산
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.21 (1H), 8.00 (2H), 7.60-7.35 (m, 5H), 5.92 (1H), 1.17 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-벤조산
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.23 (dd, J = 9.2 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 1.21 (s, 9H).
4-(2-시아노페닐)-벤조산
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H).
b) Boc 그룹의 제거
4-(2-시아노페닐)-아닐린
N-t-부톡시카보닐 4-(2-시아노페닐)-아닐린을 TFA/CH2Cl2로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.47 (br s, 2H).
c) 설폰아미드 중 N-t-부틸 그룹의 제거
100% 트리플루오로아세트산으로 ~20 시간 처리하여 t-부틸아미노설포닐 부위 중 t-부틸 그룹을 제거하였다.
단순한 비아릴형 t-부틸아미노설포닐 그룹뿐만 아니라 보다 복잡하게, 진행된 동일한 그룹을 가진 중간체도 유사하게 처리될 수 있었다. 대부분의 경우에 탈보호된 화합물은 특정되지 않았고, 다음 단계에 직접 사용되었다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조산
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 3H).
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-벤조산
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 7.93 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 H, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
실시예 13: 비아릴 커플링 후 트란스변형(설폰으로 mCPBA 산화반응, 분해반응, 등)
a) mCPBA 산화반응
대응하는 설파이드의 표준 mCPBA 산화반응에 의해 다음 설폰을 제조하였다.
4-[2-메탄설포닐-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-페닐 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.54 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.41 (m, 1H).
N-(t-부틸옥시카보닐)-4-(2-메탄설포닐페닐)-아닐린
공지 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다(WO 98/28282).
b) 분해반응
2-(3-시아노페닐)-아닐린
2-(3-시아노페닐)-벤조산의 커티어스(Curtius) 반응 및 가수분해로부터 상기 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.77 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (br, 2H).
실시예 14: 1-(4-아미노페닐)-2-메틸티오-(1,3,4)-트리아졸 디하이드로클로라이드의 합성
a)4-아세틸아미노페닐티오시아네이트의 합성
0oC 에서 4-아세틸아미노아닐린 (20g, 0.133 mol)의 무수 THF (400mL) 용액을Et3N (42.5mL, 2.3 equiv)로 처리한 다음, CS2(9.6mL, 1.2 equiv)로 적가 처리하였다. 상온에서 2일간 교반한 후, 반응물을 0oC로 다시 냉각한 다음, ClCO2Et 로 적가 처리하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 교반 한 다음, 농축하였다. 통상적인 후처리와 THF-에테르에서 분쇄하여 표제 화합물 21.7g (84.3%)을 수득하였다.
b) 1-(4-아세틸아미노페닐)-2-머캅토-(1,3,4)-트리아졸의 합성
4-아세틸아미노페닐티오시아네이트(4.93g, 25.6mmol) 와 포름하이드라지드 (1.61g, 1.05 equiv)의 THF (50mL) 용액을 1 시간 환류시킨 다음(TLC 분석), 농축하였다. 잔류물에 물 (80mL)과 KOH (2.2g, 1.3 equiv)를 첨가한 다음, 90-100oC로 1 시간 가열하였다. 0oC로 냉각한 후, 혼합물을 1N-HCl(35mL)로 천천히 처리한 다음, 0oC에서 30분간 교반하였다. 고체의 여과 이어서 N2기류 하에 건조시켜 표제의 화합물 5.63g (93.6%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
c) 1-(4-아세틸아미노페닐)-2-메틸티오-(1,3,4)-트리아졸의 합성
1-(4-아세틸아미노페닐)-2-머캅토-(1,3,4)-트리아졸 (4.66g, 20.0mmol)의DMF (30mL) 용액을 CH3I (1.36mL, 1.1 equiv)로 천천히 처리하고, 1 시간 교반하였다. 농축한 후, 잔류물을 1N-NaOH로 중화하였다. 여과하고 건조시켜 표제의 화합물 4.05g (81.6%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
d) 1-(4-아미노페닐)-2-메틸티오-(1,3,4)-트리아졸 디하이드로클라라이드의 합성
2N-HCl (100mL)내 1-(4-아세틸아미노페닐)-2-메틸티오-(1,3,4)-트리아졸 (3.62g, 14.6mmol)의 혼합물을 15 시간 환류한 다음, 농축하였다. THF-에테르에서 잔류물을 분쇄하여 표제의 화합물 3.66g (13.1mmol, 90%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.08 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
실시예 15: 1-(4-아미노페닐)-2-메틸티오-이미다졸 디하이드로클로라이드의 합성
a) N1-(2,2-디메틸에틸)-N3-(4-아세틸아미노페닐)-티오우레아 및 1-(4-아미노페닐)-2-머캅토-이미다졸의 합성
4-아세틸아미노페닐티오시아네이트(1.92g, 10mmol) 와 2,2-디메톡시에틸아민 (1.2mL, 1.1 equiv)의 THF (30mL) 용액을 1 시간 환류 한 다음, 농축하였다 (NMR A). 3N-HCl(120mL)에서 잔류물을 1.5 시간 환류하였다. 농축한 후, 잔류물을 무수 에테르에서 분쇄하여 원하는 이미다졸(NMR B) 2.16g(95%)을 수득하였다.
1H-NMR A (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.92 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.02 (s, 3H).
1H-NMR B (500 MHz, DMSO-d6)δ 12.45 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
b) 1-(4-아미노페닐)-2-메틸티오-이미다졸의 합성
1-(4-아미노페닐)-2-머캅토-이미다졸 디하이드로클로라이드(2.16g, 9.5mmol)의 DMF (20mL) 용액을 CH3I(0.95mL, 1.2 equiv)로 천천히 처리하였다. 상온에서 1 시간 교반 한 후, 반응물을 Et3N로 중화하고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 하여 표제 화합물 1.17g (5.7mmol, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H).
실시예 16: 디아스테레오머 사이클로프로판카복실산의 아민과 커플링
3-시아노벤질 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 (극성이 더 큰 이성체) 3-시아노벤질 트란스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 (극성이 적은 이성체)의 합성
2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복실산(284mg, 1.52mmol)의 DMF(3㎖) 용액을 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.8㎖, 4.56mmol), HOBt (307mg, 2.28mmol) 및 EDC(436mg, 2.28mmol)로서 차례로 처리하였다. 10분 후, 3-시아노벤질아민 하이드로클로라이드(280mg, 2.28mmol)를 0℃에서 가하고 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발물을 고진공 회전 증발기에서 제거하고 잔류물을 통상의 방법으로 후처리하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스 화합물 170mg(0.503mmol)과 시스 화합물170mg (0.503mmol)을 수득하였다(총수율 70%).
시스 이성체 :1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.51-7.25 (m, 8H), 6.08 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.38 (m, 1H).
트란스 이성체 :1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.58-7.33 (m, 8H), 6.06 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
실시예 17: 4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 트란스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 및 4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드의 합성
2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복실산(150mg, 0.801mmol)의 에틸렌디클로라이드(10 ml) 용액을 티오닐클로라이드(0.59㎖, 10당량)로 처리한 다음 3시간동안 환류 가열하고 농축시켰다. 무수 CH2Cl2에 용해된 조생성물 산 클로라이드를 디이소프로필에틸아민(0.70㎖, 5당량)의 존재 하에 4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)아닐린(256mg, 1.05당량)과 반응시켰다. 통상의 후처리와 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=3/1) 하여 시스 생성물 168mg(44%) 및 트란스 생성물 178mg(47%)을 수득하였다.
트란스 이성체:1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.39 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
시스 이성체:1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.15 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56-7.32 (m, 10H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.98 (s, 9H).
다음 중간체를 유사하게 합성하였다.
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 트란스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 (극성이 적은 이성체)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 (극성이 많은 이성체)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.98 (s, 9H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.53-7.34 (m, 9H), 2.57 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.45 (m, 1H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.21 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H),7.63 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.45 (m, 1H).
4-[2-메틸티오-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-페닐 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.49 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.40 (m, 1H).
실시예 18: 4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 (TFA 처리)
4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드(100mg)를 100% TFA(7ml)로 ~6 시간 처리하여 표제의 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59-7.26 (m, 11H), 4.36 (br, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.51 (m, 1H).
실시예 19: 아민으로 락톤 개환
4-(2-시아노페닐)-페닐 [1,2]-시스-[2,3]-시스-2-(3-시아노페닐)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1-카복사미드
디이소프로필아민(62mg, 1.25당량)의 무수 테트라하이드로푸란(5㎖) 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.31M, 0.255㎖)을 가하고 5분간 교반하였다. 4-(2-시아노페닐)-아닐린(105mg, 1.1당량)의 무수 테트라하이드로푸란(4㎖) 용액을 LDA 용액에 가하였다. 반응물에 시스-2-(3-시아노페닐)-3-하이드록시메틸-사이클로프로판-1-카복실산 락톤 (98mg, 0.492mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(5㎖) 용액을 천천히 가하고, -78℃에서 30분간 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드(1㎖)를 가하고, 반응물을 상온으로 유지시킨 후, 다시 포화 암모늄클로라이드(10㎖) 를 가하였다. 통상의 후처리(에틸아세테이트(10㎖x3)로 추출) 이어서 플래시 크로마토그래피(헥산/ 에틸아세테이트=1:1)하여 표제 화합물 109mg(56.5%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.33 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 5H), 7.44-7.37 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.03 (m, 1H).
<피롤 부위>
실시예 20:에틸 4-(3-시아노페닐)-2-부테노에이트 및 그의 3-부테노에이트 이성체
무수 THF(25㎖)내 Pd(dba)2(267mg, 3몰%)와 트리페닐포스핀(243mg, 6몰%)을 질소하에 상온에서 5분간 교반하여 촉매 용액을 만들었다. 이 촉매 용액에 무수 THF(25㎖)내 에틸 4-브로모크로토네이트(2.14㎖, 15.5mmol)와 3-시아노페닐트리부틸틴(6.10g, 1.0당량)을 가하였다. 48시간 동안 환류시키고, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 에테르(60㎖)와 물(60㎖)에 녹이고 KF(20g)로 처리하고, 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 버리고, 여액을 통상적인 방법으로 후처리하였다. 플래시 크로마토그래피(2->4->6% 에틸아세테이트/헥산) 하여 표제화합물(2.140g, 62%)을 혼합물 상태로 수득하였다.
에틸 4-(3-시아노페닐)-2-부테노에이트의1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.02 (dt, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.80 (dt, J = 15.6, 1.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-시아노페닐)-3-부테노에이트의1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.46 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 7.8, 11.0 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-부테노에이트 및 그의 3-부테노에이트 이성체.
실시예 21: 에틸 3-(3-시아노페닐) 아크릴레이트
3-시아노벤즈알데히드 및 트리에틸포스포노아세테이트의 통상의 비티히 (Wittig) 반응시켜 (NaH, THF, LiCl, RT) 표제화합물을 수득하였다 (> 90%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
에틸 3-(4-시아노페닐) 아크릴레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 22:에틸 4-[3-시아노벤질]-피롤-3-카복실레이트
에틸 4-(3-시아노페닐)-2-부테노에이트와 에틸 4-(3-시아노페닐)-3-부테노에이트의 혼합물(2.13g, 9.90mmol)과 TOSMIC(2.15g, 10mmol)의 무수 THF(50㎖) 용액을 질소 하에 NaH(440mg, 11mmol, 광유내 60% 분산물)로 처리하였다. 1시간 동안 상온에서 교반 한 다음, 반응물을 농축하였다. 통상적인 후처리와 플래시 크로마토그래피(25% 에틸아세테이트/헥산) 하여 표제화합물(1.80g, 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.44 (br, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
다음 피롤 중간체를 유사하게 제조하였다.
에틸 4-[4-시아노벤질]-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.36 (br, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-벤질-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.28(br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 5H), 6.32 (s, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-[4-메톡시카보닐벤질]-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.31 (br, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-[4-브로모페닐]-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.62 (br, 1H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (pseudo t, J = 2.8, 2.3 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-[3-브로모페닐]-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.64 (br, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.20 (슈도(pseudo) t, J = 8.3, 7.8 Hz, 1H), 6.77 (슈도 t, J = 2.8, 2.3 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-[4-(2-이미다졸린-2-일)-벤질]-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.24 (br, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 23:1-(4-시아노페닐)-2-프로펜-1-올
4-시아노벤즈알데히드 (10.5g, 80mmol)의 무수 THF (120mL) 용액에 N2하에 78oC에서 비닐 마그네슘 브로마이드(100mL, 1.0M in THF, 1.25eq)를 천천히 가하였다. 첨가 후, 반응물을 -50oC ~ -60oC에서 1 시간 교반하였다. 6N HCl (25mL)를 가해 반응물을 냉각시킨 다음, 농축하였다. 통상의 후처리와 컬럼 크로마토그래피 (Hex: EA=8:1-4:1) 하여 표제 화합물(10.2g, 80%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.37 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.27-5.22 (m, 2H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
1-(4-메톡시카보닐페닐)-2-프로펜-1-올
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.01 (m, 1H), 5.36 (d. J =17.0 Hz, 1H), 5.26-5.21 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
1-(3-시아노페닐)-2-프로펜-1-올
실시예 24:3-(4-시아노페닐)-1-클로로-2-프로펜
1-(4-시아노페닐)-2-프로펜-1-올(10.2g, 64mmol)의 에틸렌 디클로라이드 (70mL) 용액을 SOCl2(22.8g, 3.0 eq)로 처리한 다음, 혼합물을 85oC로 2 시간 가열하였다. 농축한 후, 통상의 후처리(10:1 헥산/에틸 아세테이트로 추출)와 플래시 크로마토그래피(Hex: EA = 10:1) 하여 표제화합물(10.6g, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
다음 중간체를 유사하게 제조하였다.
3-(4-메톡시카보닐페닐)-1-클로로-2-프로펜
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.24 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
3-(3-시아노페닐)-1-클로로-2-프로펜
실시예 25:에틸 4-(4-시아노페닐)-3-부테노에이트
3-(4-시아노페닐)-1-클로로-2-프로펜 (10.6g, 60mmol), Pd(OAc)2(134mg, 1mol%) 및 K2CO3(14.4g, 3.0eq)의 EtOH(65mL) 용액을 준비하였다. CO(g)를 이 용액에서 3 시간 동안 버블링하였다. 여과한 후(셀라이트), 농축하고 플래시 크로마토그래피(Hex: EA = 8:1) 하여 표제화합물(10.9g, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.44 (dt, J = 16.1, 6.4 Hz, 1H), 4.18 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
다음 중간체를 유사하게 제조하였다.
에틸 4-(4-메톡시카보닐페닐)-3-부테노에이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.42 (dt, J = 16.1, 6.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-시아노페닐)-3-부테노에이트
실시예 26:3-브로모메틸-4-t-부틸옥시-벤조니트릴의 합성
a) 3-메틸-4-하이드록시-벤조니트릴
탈기된 DMF(50㎖)내 4-요오도-2-메틸페놀(10.0g, 42.7mmol)과 CuCN(4.2g, 1.1eq)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과액을 농축하였다. 에틸아세테이트로 추출 후처리하여 표제화합물 5.6g(수율 98%)의 갈색 고체를 얻어 곧바로 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H).
b) 3-메틸-4-t-부틸옥시-벤조니트릴
용매(CH2Cl2:사이클로헥산 1:2, 60㎖)내 3-메틸-4-하이드록시-벤조니트릴 (1.44g, 10.8mmol) 용액을 t-부틸 트리클로로이미데이트(8.65g, 4.0eq)(Ref : Tetraheron Letter, 29, 2483, 1988)로 처리하였다. 여기에 BF3·OEt2(200㎕)를 가하고 하루 동안 교반하였다. 통상적인 후처리와 플래시 크로마토그래피하여 0.96g의 3-메틸-4-하이드록시-벤조니트릴과 0.64g(수율 31%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.43 (s, 1H0, 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
c) 3-브로모메틸-4-t-부틸옥시-벤조니트릴
3-메틸-4-t-부틸옥시-벤조니트릴(4.44g, 23.5mmol), AIBN(30mg)과 NBS (4.18g, 1.0eq)의 CCl4(200mL) 용액을 3 시간 환류하였다. 얻어진 석신이미드를 여과 제거하고, 여과액을 농축한 후 플래시 크로마토그래피하여 2.9g(46%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.54 (s, 9H).
실시예 27:피롤의 N-알킬화
에틸 4-벤질-1-(4-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
에틸 4-벤질-피롤-3-카복실레이트(119mg, 0.524mmol)의 무수 THF(3mL) 용액을 N2하에 0oC에서 NaH(24mg, 0.60mmol)로 처리하였다. 10분 후에, 4-시아노벤질브로마이드(113mg, 0.576mmol)의 무수 THF(1mL) 용액을 천천히 가하고 용액을 0oC에서 3 시간 교반하였다. 추출 후처리와 플래시 크로마토그래피하여 173mg (96%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29-7.13 (m, 8H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
에틸 4-벤질-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.59 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 8H), 6.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-시아노벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.47-7.43 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-시아노벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-아세틸아미노-벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-메톡시카보닐-벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-시아노벤질)-1-(1-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.91-7.83 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz,1H), 5.47 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-시아노벤질)-1-(2-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.84-7.80 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 5H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-시아노페닐)-1-(1-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.93-7.88 (m, 3H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-시아노페닐)-1-(2-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.86-7.82 (m, 3H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-시아노벤질)-1-(4-비페닐메틸)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.58-7.55 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 5H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-시아노벤질)-1-(4-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.64 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.61 (d, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 4H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-시아노벤질)-1-(4-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H),5.05 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노-6-메톡시-벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-시아노벤질)-1-(5-시아노티오펜-2-메틸)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-[4-(2-이미다졸린-2-일)-벤질]-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 7.78 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.56-3.33 (m, 4H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-브로모페닐)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.63-7.60 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-브로모페닐)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-브로모페닐)-1-(3-시아노-6-t-부틸옥시-벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.54 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 28:피롤 골격에서 방향족 그룹의 확장
에틸 4-[4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
에틸 4-(4-브로모페닐)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트(1.39g, 3.4mmol), 2-t-부틸아미노설포닐-벤젠보론산(874mg, 3.40mmol), Pd(Ph3P)4(196mg, 5mol%), n-Bu4NBr(55mg, 5mol%) 및 2M Na2CO3(3.4mL)의 벤젠(30mL) 용액을 5 시간 환류하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축하였다. 유성 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 480mg(52%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H).
다음 중간체를 유사하게 제조하였다.
에틸 4-[4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐]-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H).
에틸 4-[4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐]-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.17 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H).
에틸 4-[4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-시아노-6-t-부틸옥시벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H).
에틸 4-(4-비페닐)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.63-7.55 (m, 7H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-비페닐)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.69 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.32 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-[4-(2-피리딜)-페닐]-1-(3-시아노벤질)-피롤 3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-[4-(3-피리딜)-페닐]-1-(3-시아노벤질)-피롤 3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.69-7.41 (m, 9H), 7.36 (m, 1H), 6.71(d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 29: 피롤 중간체의 가수분해
a) BBr3방법: 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실산의 합성
에틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트(1.50g,4.07mmol)의 CH2Cl2(15mL) 용액을 -15oC에서 BBr3(1.15mL, 12.2mmol)로 처리하고, 용액을 천천히 상온으로 가열하면서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78oC로 냉각한 다음, 물로 냉각하였다. 추출 후처리하여 1.18g(85%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.61 (d, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.13 (s, 2H).
b) n-Bu4NOH 방법: 에틸 4-(4-카복시벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
에틸 4-(4-메톡시카보닐-벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트 (2.8g, 0.96mmol)의 THF(30mL) 용액을 n-Bu4NOH(55-60%, H2O에서, 4.66mL, 1.0eq)로 처리한 다음 7 시간 교반하였다. 1N HCl로 중화한 후, 반응물을 농축하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하여 2.55g(95%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
다음 화합물을 방법 b)에 따라 제조하였다.
에틸 4-(4-카복시페닐)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 30:에스테르와 아미드의 제조
a) 에스테르: 이소프로필 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실산(100mg, 0.29mmol)의 벤젠(10mL) 용액을 SOCl2(0.21mL, 2.93mmol)로 처리하고, 혼합물을 1 시간 환류하였다. 농축한 후, 잔류물을 이소프로판올(10mL)에 용해시켜 30분간 가열 환류하였다. 농축하여 112mg(100%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.62-7.45 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 5H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
다음 에스테르를 유사하게 제조하였다.
n-프로필 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.63-7.46 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 5H), 6.27(s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.12 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
이소부틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
사이클로프로필메틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 5H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).
n-부틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.61-7.46 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
에틸 2-[4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카보닐옥시]-아세테이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
메틸 4-(3-시아노벤질)-1-(4-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
이소프로필 4-(3-시아노벤질)-1-(4-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
에틸 2-[4-(3-시아노벤질)-1-(4-시아노벤질)-피롤-3-카보닐옥시]-아세테이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-에톡시카보닐페닐)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.37 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
b) 아미드: 에틸 4-(4-메틸아미노카보닐-벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
에틸 4-(4-카복시벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트(80mg)의 CH2Cl2(2mL) 용액을 SOCl2(118mg, 5.0eq)로 처리한 다음, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 농축한 후, 잔류물을 CH2Cl2(2mL)에 용해시켜 MeNH2(1mL, 10eq)로 처리하고, 상온에서 2 시간 교반하였다. 추출 후처리와 플래시 크로마토그래피하여 83mg(80%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 6.10 (br, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.99 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
다음 아미드를 유사하게 제조하였다.
에틸 4-(4-아미노카보닐벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.08 (br, 1H), 5.55 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-디메틸아미노카보닐벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 9m, 1H), 7.34-7.24 (m, 7H), 6.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-페닐아미노카보닐벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (br, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 5H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-벤질아미노카보닐벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 10H), 6.36 (br, 1H), 6.19 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.44 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (br, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.14 (s, 2H).
메틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.44 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 4H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.54 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
에틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.44 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Di에틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.43 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 4H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.95 (s, 2H),3.32 (m, 4H), 1.03 (m, 6H).
4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실산 모폴린 아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 8H).
에틸 2-[4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카보닐아미노]-아세테이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.43 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.17 (br, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 2-[4-(3-시아노벤질)-1-(4-시아노벤질)-피롤-3-카보닐아미노]-아세테이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.08 (br, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(4-페닐아미노카보닐페닐)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
c) 에틸 4-(4-벤질옥시카보닐아미노벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트 (카바메이트)의 합성
에틸 4-(4-카복시벤질)-1-(3-시아노벤질)-피롤-3-카복실레이트를 가여하면서 종래의 커티어스 전위에 의해 디페닐포스포릴 아지드, 트리에틸아민 및 벤질 알코올과 반응시켜 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 11H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.61 (br, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 31:유도체화 ( t-부틸 그룹의 제거: O-t-Bu + N-t-Bu)
a) 에틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노-6-하이드록시-벤질)-피롤-3 카복실레이트의 합성 (O-t-Bu 그룹의 제거)
CH2Cl2내 에틸 4-(4-시아노벤질)-1-(3-시아노-6-t-부틸옥시벤질)-피롤-3-카복실레이트를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 표제화합물 (100%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
b) 설폰아미드에서 N-t-부틸 그룹의 제거
N-t-부틸설폰아미드를 100% 트리플루오로아세트산으로 ~20 시간 처리하여 원하는 생성물을 정량적으로 수득하였다.
<비페닐 부위>
실시예 32:메틸 2-(4-시아노페닐)-벤조에이트
4-브로모벤조니트릴(4.16g, 1.2eq)의 무수 THF(25mL)-무수 에테르(5mL) 용액에 N2하에 -100oC에서 n-BuLi/헥산 용액(10.9mL, 2.2M, 1.05eq)을 플라스크의 벽면을 통해 2 분간 가하였다(오렌지-노란색). 3분 후에, 이 용액을 무수 THF(30mL)내 무수 ZnBr2(5.15g, 1.2eq, 불꽃으로 새로 진공-건조됨)의 용액에 옮긴 후, 15분간 교반하였다(황색 투영한 용액, 용액 A). 한편, Pd(dba)2(329mg, 3mol%) 및 트리페닐포스핀(300mg, 6mol%)을 무수 THF(10mL)에서 N2하에 20 분간 교반하여 촉매 용액을 준비하였다. 메틸 2-요오도벤조에이트(5.0g, 19.1mmol, 1eq)의 무수 THF(15mL) 용액을 촉매 용액에 가하였다(용액 B). 용액 B에 용액 A를 더블팁 니틀을 이용하여 가한 다음, 주위 온도에서 2 시간 교반하고, 끝으로 40분간 가열 환류시켰다. 농축한 후, 잔류물을 EA-헥산(1:1, 200mL)에 용해시키고, 1N-HCl(100mL x 2), 물(100mL)로 세척하고, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (7-8% EA/헥산)하여 부분적으로 정제된 물질을 수득하고, 헥산으로 여러 번 추출하였다. 헥산 용액을 농축하여 4.18g(92%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.93 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
메틸 2-(3-시아노페닐)-벤조에이트 (수율 = 90%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.93 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 6H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H).
실시예 33: 가수분해
2-(4-시아노페닐)-벤조산의 합성
메틸 2-(4-시아노페닐)-벤조에이트(4.16g)의 THF(50mL)-메탄올(25mL) 용액을 1N-NaOH(40mL)로 처리하였다. 5 시간 후에, 추가로 1N-NaOH(10mL)를 가한 다음 용액을 반응이 완료될 때까지 45oC로 가열하였다. 중화, 농축 및 통상의 추출 후처리를 수행하여 고체를 수득하고, CH2Cl2-헥산(1:9)으로 분쇄하여 백색 분말로서 3.498g의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.04 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
2-(3-시아노페닐)-벤조산
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.05 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 6H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
실시예 34: 2-트리플루오로메틸설폰일옥시-1-사이클로펜텐-1-카복실산 에틸 에스테르
에틸 2-옥소-사이클로펜탄카복실레이트 (2.18g, 1.0 eq)의 무수 THF (20mL) 용액을 NaH (560mg, 1.0 eq)로 처리하였다. 20분내에 고체가 형성되지만, 고체는 교반될 수 없었다. 따라서 추가로 THF (20mL)와 N-페닐트리플릭 이미드(5.0g)를 가하였다. 1.5 시간 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 통상적으로 후처리하였다.플래시 크로마토그래피(5% EA /헥산)하여 투명한 액체로서 3.638g (90%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 4.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78-2.66 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 35: 2-(4-시아노페닐)-1-사이클로펜텐-1-카복실산 에틸 에스테르
에틸 2-트리플루오로메틸설폰일옥시-1-사이클로펜텐-1-카복실레이트 (747mg, 1.0 eq), 4-트리부틸틴벤조니트릴 (1.27g, 순도 80% 로 추정), LiCl (329mg, 3.0 eq) 및 Pd(PPh3)4(90mg, 3 mol%)의 디옥산(8mL) 용액을 N2하에 24 시간 동안 가열 환류하였다. 통상의 후처리와 플래시 크로마토그래피(5% EA/헥산) 하여 투명한 액체로서 515mg (82%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
다음 중간체를 유사하게 제조하였다.
2-(3-시아노페닐)-1-사이클로펜텐-1-카복실산 에틸 에스테르
실시예 36: 메틸 2-(3-시아노페닐)-피리딘-3-카복실레이트
메틸 2-클로로니코티네이트(1.16g, 6.73mmol), LiCl (856mg, 3 eq) 및 Pd(PPh3)4(233mg, 3 mol%)의 디옥산(20mL) 용액을 N2하에 3-트리부틸틴벤조니트릴 (2.64g, 1.0 eq)로 처리하고, 12 시간 동안 가열 환류하였다. 포화 NaHCO3(30mL)로 희석한 후, 반응물을 EA (30mL X 3)로 추출하고, 건조시킨 다음, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(Hex. : EA = 4:1) 하여 1.51g (94%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.82 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 3.75 (s, 3H).
메틸 2-클로로니코티네이트 [1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.49 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)]
실시예 37: 2-(4-시아노페닐)-1-사이클로펜텐-1-카복실산
에틸 2-(4-시아노페닐)-1-사이클로펜텐-1-카복실레이트 (993mg, 4.12mmol)의 THF (16mL)-메탄올 (8mL) 용액을 1N-NaOH (8mL)로 처리하였다. 하룻밤 교반한 후, 통상적인 추출 후처리와 헥산에서 분쇄하여 노란색 분말로서 818mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
2-(3-시아노페닐)-1-사이클로펜텐-1-카복실산
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 12.35 (br, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
2-(3-시아노페닐)-피리딘-3-카복실산
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.80 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H).
실시예 38: 2-(3-시아노페닐)-벤질 알코올
2-(3-시아노페닐)-벤조산 (351mg, 1.57mmol)의 CH2Cl2(6mL) 용액을 SOCl2(0.45mL)로 처리한 다음, 3 시간 환류하였다. 농축한 후, 잔류물을 무수 THF (10mL)에 용해시킨 다음, -78OC에서 NaBH4(75mg)의 메탄올(7mL) 용액에 가하였다. 반응물을 상온으로 가열하고 이 온도에서 1 시간 교반하였다. 1N HCl로 중화시키고, EA로 추출하고, 건조시키며(MgSO4) 농축하여 314mg (95%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.70 (pseudo t, J = 1.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H),
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
2-(4-시아노페닐)-벤질 알코올
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58-7.39 (m, 5H), 7.26 (m, 2H), 4.57 (s, 2H).
실시예 39: 2-(4-시아노페닐)-벤질아민
2-(4-시아노페닐)-벤질 알코올을 프탈이미드로 미츠노부(Mitzunobu) 반응시켜 N-2-(4-시아노페닐)-벤질 프탈이미드{1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 4.78 (s, 2H)}를 수득하고, 탈보호하여 2-(4-시아노페닐)-벤질아민을 수득하였다. 이 아민을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 유사하게, 2-(3-시아노페닐)-벤질아민을 제조하였다.
실시예 40: 2-(4-시아노페닐)-벤질 클로라이드
2-(4-시아노페닐)-벤질 알코올을 SOCl2/LiCl로 처리하여 2-(4-시아노페닐)-벤질 클로라이드를 수득하고, 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였다. 유사하게, 2-(3-시아노페닐)-벤질 클로라이드를 제조하였다.
실시예 41: 메틸 2-(3-시아노페닐)-페닐아세테이트
2-(3-시아노페닐)-벤조산 (400mg, 1.79mmol)의 CH2Cl2(5mL) 용액을 SOCl2(1mL)로 처리한 다음, 3 시간 가열 환류하였다. 농축된 잔류물을 에테르내 CH2N2와 반응시켜 2-(3-시아노페닐)-벤조일디아조메탄을 수득하였다. 메탄올내 이 중간체를 TEA (5mL)와 은 벤조에이트 (61mg, 15 mol%)로 처리한 다음, 상온에서 1 시간 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과와 농축 후, 잔류물을 EA에 용해시키고, 0.5N HCl로 세척하고, 건조시킨 다음 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (Hex: EA = 3:1) 하여 338mg (75%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 3.63 (s, 3H)
유사하게, 메틸 2-(4-시아노페닐)-페닐아세테이트를 제조하였다.
실시예 42: 2-(3-시아노페닐)-페닐아세트산
메틸 2-(3-시아노페닐)-페닐아세테이트(상기에서 수득됨)의 THF(8mL) 용액을 1.0 N NaOH (2.7mL, 2.0 eq)로 처리한 다음, 상온에서 2 시간 교반하였다. 1.0 N HCl로 중화하고 추출 후처리하여 291mg (93%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.66 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
2-(4-시아노페닐)-페닐아세트산
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H).
실시예 43: 우레아 형성 (커티어스 전위 이어서 아민 처리)
N-{2-(4-시아노페닐)-페닐}-N'-(4-시아노페닐) 우레아
2-(4-시아노페닐)-벤조산 (223mg, 1.0mmol)의 벤젠 (30mL) 용액을 공비 건조시키고(딘-스탁 장치), 벤젠 15mL 부분을 딘-스탁 장치로부터 드레인하였다. 상온으로 냉각한 후, 디페닐포스포릴아지드(226 ㎕, 1.05 eq) 와 트리에틸아민 (167 ㎕, 1.2 eq) 을 가하고 1 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각된 반응 혼합물을 4-아미노벤조니트릴 (142mg, 1.2 eq)로 처리한 다음, 하룻밤 가열 환류하였다. 추출 후처리와 CHCl3에서 분쇄하여 259mg (77%)의 표제화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.70(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H).
다음 우레아를 유사하게 제조하였다.
N-{2-(3-시아노페닐)-페닐}-N'-(3-시아노페닐) 우레아
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.60 (m, 5H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 4H), 6.65 (s, 1H).
N-{2-(3-시아노페닐)-페닐}-N'-(4-시아노페닐) 우레아
MS: 339 [M+H]
N-{2-(4-시아노페닐)-페닐}-N'-(3-시아노페닐) 우레아
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.20 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 2H).
실시예 44: 4-시아노벤질 2-(4-시아노페닐)-벤즈아미드
2-(4-시아노페닐)-벤조산 (200mg, 0.896mmol), 4-아미노메틸벤조니트릴.HCl (166mg, 1.1 eq), EDC(238mg, 1.3 eq) 및 HOBT (157mg, 1.3 eq)의 DMF (5mL) 용액을 0oC에서 DIPEA (0.47mL, 3.0 eq)로 처리한 다음, 상온에서 5 시간 교반하였다. 농축한 후, 추출 후처리와 플래시 크로마토그래피(Hex. : EA = 1:1) 하여 267mg (88%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.58-7.46 (m, 6H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
3-시아노벤질 2-(4-시아노페닐)-벤즈아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.33 (m, 9H), 7.24 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
3-시아노벤질 2-(3-시아노페닐)-벤즈아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.67-7.59 (m, 4H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.48 (pseudo t, J = 7.8, 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
4-시아노벤질 2-(3-시아노페닐)-벤즈아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.67-7.42 (m, 9H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.81 (m, 1H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
3-시아노페닐 2-(3-시아노페닐)-페닐아세트아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 5H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 3.67 (s, 2H).
4-시아노페닐 2-(4-시아노페닐)-페닐아세트아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 3.68 (s, 2H).
3-시아노페닐 2-(4-시아노페닐)-페닐아세트아미드
4-시아노페닐 2-(3-시아노페닐)-페닐아세트아미드
2-(4-시아노페닐)-벤질 4-시아노벤즈아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.77-7.70 (m, 6H), 7.49-7.39 9m, 5H), 7.26 (m, 1H), 6.21 (br, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
2-(4-시아노페닐)-벤질 3-시아노벤즈아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.94 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 6.20 (br, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
2-(3-시아노페닐)-벤질 3-시아노벤즈아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.21 (br, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
2-(3-시아노페닐)-벤질 4-시아노벤즈아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 6.22 (br, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
실시예 45: 4-시아노벤질 2-(4-시아노페닐)-벤질 에테르
2-(4-시아노페닐)-벤질 알코올 (130mg, 0.624mmol) 과 4-시아노벤질 클로라이드 (100mg, 1.05 eq)의 DMF (5mL) 용액을 0oC에서 NaH (광유에 60% 분산, 40mg, 1.5 eq) 로 처리하고 1 시간 교반하였다. 농축한 후, 추출 후처리와 플래시 크로마토그래피(Hex.:EA = 5:1) 하여 186mg (92%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.43 (s, 2H).
다음 에테르를 유사하게 제조하였다.
3-시아노벤질 2-(4-시아노페닐)-벤질 에테르
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.49-7.41 (m, 6H), 7.27 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.42 (s, 2H).
4-시아노벤질 2-(3-시아노페닐)-벤질 에테르
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.71-7.38 9m, 11H), 7.26 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.40 (s, 2H).
3-시아노벤질 2-(3-시아노페닐)-벤질 에테르
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.68-7.42 (m, 11H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41 (s, 2H).
실시예 46: 4-(2-피리딜)-페닐 2-(3-시아노페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드
2-(3-시아노페닐)-사이클로펜텐-1-카복실산 (80mg, 0.375mmol)의 1,2-에틸렌 디클로라이드(4mL) 용액을 SOCl2(0.28mL, 10 eq)로 처리한 다음, 2.5 시간 환류하였다. 농추한 후, 0oC에서 CH2Cl2(10mL)에 용해된 잔류물을 DIPEA (0.65mL, 10eq) 와 4-(2-피리딜)-아닐린 (53mg, 0.314mmol)으로 처리하고, 12 시간 교반하였다. 농축, 추출 후처리 이어서 플래시 크로마토그래피(Hex: EA = 3:1) 하여 59mg (51%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.64 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74-7.63 (m, 4H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.11 (m, 2H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
4-(3-피리딜)-페닐 2-(3-시아노페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 7.13 (br s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.11 (m, 2H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-시아노페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.14 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.41 (s, 4H), 7.27 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).
5-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-피리딘-2-일-2-(3-시아노페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.54 (m, 6H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 2-(4-시아노페닐)-벤즈아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.59 (m, 3H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 6H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 1.01 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-시아노페닐)-벤즈아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.13 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 4H), 7.47-7.39 (m, 6H), 7.28 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 1.00 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐-페닐)-페닐 2-(3-시아노페닐)-피리딘-3-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.82 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.42 (m, 9H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 1.00 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-메틸페닐)-페닐 2-(3-시아노페닐)-피리딘-3-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.83 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-플루오로페닐)-페닐 2-(3-시아노페닐)-피리딘-3-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.84 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 1.01 (s, 9H).
2-(3-시아노페닐)-페닐 페닐아세트아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.40-7.05 (m, 11H), 6.89 (br s, 1H), 3.63 (s, 2H).
실시예 47: 설폰아미드로부터 N-t-부틸 그룹의 제거(일반적 방법)
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(4-시아노페닐)-벤즈아미드의 합성
4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 2-(4-시아노페닐)-벤즈아미드를 100% 트리플루오로아세트산으로 상온에서 하룻밤 처리하여 정량적인 수율로 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 9H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H).
제조된 모든t-부틸설폰아미드를 유사하게 처리하여 대응하는 설폰아미드를 수득하였다
<시아노페닐알라닌 부위>
실시예 48: 디에틸 2-t-부톡시카보닐아미노 말로네이트
디에틸 2-아미노말로네이트 (5g, 23.6mmol) 와 (Boc)2O (5.65g, 25.96mmol)의 CH2Cl2(50mL) 용액을 Et3N (2.43g, 24mmol)로 10분간 처리하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 반응물을 물로 2회 세척하고, 건조시킨 다음 농축하여 6.16g (95%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 5.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 49: 디에틸 2-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-시아노페닐)메틸 말로네이트
무수 에탄올(30mL)에 Na(440mg)을 N2 하에 주위 온도에서 용해시켜 NaOEt를 제조하였다. 0oC에서 NaOEt 용액에 디에틸 2-t-부톡시카보닐아미노 말로네이트(4g, 14.5mmol)를 적가하였다. 10 분 후에, 3-브로모메틸벤조니트릴(3.13g, 15.13mmol)의 무수 THF(7mL) 용액을 적가하고, 이 용액을 0oC에서 2 시간 교반하였다. 농축한 후, 잔류물을 EA로 취하고, 포화 NH4Cl로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 5.38g (95%)의 표제화합물을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
디에틸 2-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-시아노-6-t-부틸옥시-페닐)메틸 말로네이트
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.44 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H),7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (m, 6H).
디에틸 2-t-부톡시카보닐아미노-2-(2-시아노-피리딘-4-일-메틸) 말로네이트
실시예 50: N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌
디에틸 2-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-시아노페닐) 말로네이트(5.38g, 13.8mmol)의 EtOH (40mL) 환류 용액에 1.5 N NaOH(20mL)를 적가하였다. 3 시간 환류한 후, 휘발물질을 진공 제거하였다. 0oC에서 잔류물을 1N HCl로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축하여 3.5g(12mmol, 87%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 5.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노-6-t-부톡시-페닐)알라닌
N-t-부톡시카보닐-3-(2-시아노피리딘-4-일)알라닌
실시예 51:(S)-N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르
6N NaOH(1㎖)와 Et2O(3㎖)를 넣은 플라스크에 0℃에서 MNNG(588mg, 4mmol)를 주의 깊게 조금씩 가하였다(가스 발생). 더 이상 가스가 발생하지 않으면 유기층을 KOH 펠릿으로 건조하였다. (S)-N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 (610mg, 2.1mmol)을 넣은 다른 플라스크에 무수 THF에서 0℃에 디아조메탄을 가하였다. 10 분 후에, 이 용액에 아세트산을 천천히 가하여 과량의 디아조메탄을 제거하였다. 반응물을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제화합물 609mg(2mmol, 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.53-7.39 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 52: 2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(3-시아노페닐)-프로판-1-올 (라세믹)
2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(3-시아노페닐)-프로파노익 산(5.0g)과 NMM(2.1mL, 1.10eq)의 무수 THF(50mL) 용액에 2.3mL(1.05eq)의i-부틸 클로로포메이트를 N2하에 0OC에서 가하였다. 30분 후에, 슬러리를 유리 필터를 거쳐 NaBH4(1.3g, 1.0eq)의 MeOH(20mL)/THF(80mL) 용액에 -78oC에서 가한 다음, 전체 혼합물을 -78oC에서 3 시간 교반하였다. 반응물을 AcOH(3.9mL)로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 슬러리를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. Si 겔을 통해 여과시켜 3.67g(77%)의 2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(3-시아노페닐)-프로판-1-올을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.53-7.39 (m, 4H), 4.77 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 53:1-(4-요오도페녹시)-2-t-부톡시카보닐아미노-3-(3-시아노페닐)-프로판 (라세믹)
2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(3-시아노페닐)-프로판-1-올(192mg), PPh3(202mg) 및 4-요오도페놀(168mg, 1.1eq)의 THF(5mL) 용액에 DEAD(0.12mL, 1.1eq)를 N2하에 0oC에서 가하였다. 6 시간 교반한 후, 통상의 후처리와 정제에 의해 165mg(49%)의 1-(4-요오도페녹시)-2-t-부톡시카보닐아미노-3-(3-시아노페닐)-프로판을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.65 (s, 1H), 7.58-7.38 (m, 5H), 6.66 (d, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 14.7, 4.6Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.7, 6.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
실시예 54:(S)-N-{4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르
(S)-N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르(639mg, 2.2mmol)의 메탄올(5mL) 용액에 0oC에서 아세틸 클로라이드(1mL)를 천천히 가하였다. 0oC에서 2 시간 교반한 후, 반응물을 진공 농축하였다. 에테르를 잔류물에 가하고 고체화하여 (s)-3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (430mg, 1.79mmol)를 수득하였다.
4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-벤조산(195mg, 0.7mmol)과 (S)-3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(202mg, 0.84mmol)의 DMF(10mL) 용액에 0oC에서 HOBT(123mg, 0.91mmol), EDC(174mg, 0.91mmol) 및 끝으로 Et3N(0.29mL, 2.1mmol)를 가하였다. 0oC에서 15 시간 교반한 후, 고진공 회전 증발기에서 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EA로 취하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축하였다. 플래시 크로마토그래피하여 218mg(0.468mmol, 67%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.60-7.40 (m, 8H), 7.28 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H).
다음 중간체를 유사하게 제조하였다.
(S)-N-[4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-벤조일]-3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.44 (m, 3H), 7.32 9d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (1NH), 5.09 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 14.2, 5.5 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.2, 6.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
(S)-N-[4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일]-3-(3-시아노페닐)알라닌 에틸 에스테르
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.44 (m, 8H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.45 ((br, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.2, 6.0 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(S)-N-[4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일]-3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.42 (m, 8H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41-3.22 (m, 2H).
(S)-N-[4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일]-3-(3-시아노페닐)알라닌
(S)-N-[4-(2-시아노페닐)-벤조일]-3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.11(m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H).
(S)-N-[4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-벤조일]-3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 14.2, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 14.2, 5.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).
실시예 55: 4-(2-아미노카보닐페닐)-페닐 N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐) 알라닌 아미드
N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌(190mg),4-(2-아미노카보닐페닐)-알라닌(127mg) 및 HATU(297mg)의 DMF(4mL) 용액을 DIPEA(232mg)로 처리하고, 10 시간 교반하였다. DMF를 제거한 후, 잔류물을 EA로 취하고, 포화 NaHCO3로서 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(Hex: EA = 1:1) 하여 278mg (95%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.60-7.35 (m, 10H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).
다음 중간체를 유사하게 제조하였다.
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐 N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (br, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 8H), 7.14 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.30 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.01 (s, 9H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.56-7.40 (m, 10H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (br d, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (br, 1H), 3.30-3.12 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
4-(2-시아노페닐)페닐 N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (br, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64-7.42 (m, 11H), 5.07 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)
4-(2-아미노설포닐페닐)페닐 N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노-6-t-부톡시-페닐) 알라닌 아미드 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (br, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.42 (m, 8H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
실시예 56: (S)-3-(3-시아노페닐)-1-하이드록시-프로판-2-일 4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)벤즈아미드
(S)-N-{4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-벤조일}-3-(3-시아노페닐)알라닌 (대응하는 메틸 에스테르의 가수분해로부터 수득됨)(108mg, 0.23mmol) 과 N-메틸모폴린(50 uL, 2.0 eq)의 THF 용액을 -40oC에서 이소부틸 클로로포메이트(31 uL, 1.05 eq)로 처리하고, 헌탁액을 30분간 교반하였다. 현탁액을 유리 필터를 통해 NaBH4(17mg, 2.0 eq)의 MeOH (5mL) 용액에 -78oC에서 가하였다. 상온으로 가열하면서 용액을 2 시간 교반하였다. 농축한 후, 잔류물을 통상적으로 후처리하였다. 플래시 크로마토그래피하여 33mg(32%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.40 (m, 6H), 7.19 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.04 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 57: 4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드
4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)-알라닌 아미드(163mg, 0.28mmol)의 CH2Cl2(5mL) 용액을 TFA(2.5mL)로 처리하였다. 상온에서 3 시간 교반한 후, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 무수 CH2Cl2에 용해시키고 -20oC로 냉각하였다. 이 용액에 TEA(78 uL, 0.56mmol)와 메탄설포닐 클로라이드(26 uL, 0.33mmol)를 적가하였다. -20oC에서 30분간 교반한 후, 반응물을 EA로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 농축하였다. 플래시 크로마토그래피하여 70mg (0.119mmol, 43%)의 표제화합물을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
1-(4-요오도페녹시)-2-메탄설포닐아미노-3-(3-시아노페닐)-프로판 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.42 (m, 6H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.74 (s, 3H).
4-(2-아미노카보닐페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.35 (m, 10H), 7.25 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.68 (s, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 13.8, 5.5Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.62-7.43 (m, 8H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.04 (s, 9H).
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-시아노-6-t-부톡시-페닐) 알라닌 아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (br, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 8H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-(t-부톡시카보닐메틸)-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 6H),7.46-7.41 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 3.34-3.23 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 13.7,7.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
실시예 58: 4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드
4-(2-t-부틸아미노설포닐페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드(70mg, 0.119mmol)를 TFA(5mL)로 처리하고 상온에서 20 시간 교반하였다. 농축하여 63mg의 표제화합물을 수득하였다. t-부틸아미노설포닐 그룹에서 t-부틸을 유사한 처리로 제거하였다.
실시예 59: 4-요오도페닐 (S)-N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드
N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌(890mg, 2.89mmol), 4-요오도아닐린 (831mg, 1.1 eq) 및 HATU(1.70g, 1.3 eq)의 DMF (10mL) 용액을 0oC에서 TEA (1.45mL, 3.0 eq)로 처리하고, 상온에서 24 시간 교반하였다. DMF를 제거한 후, 통상의 후처리와 플래시 크로마토그래피하여 1.07g(75%)의 표제화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br, 1H), 7.61-7.19 (m, 8H), 5.14 (br, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
5-브로모-피리딘-2-일 (S)-N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (br, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 4H), 5.34 (br, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.2, 8.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
4-요오도페닐 (S)-N-메탄설포닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.38 (m, 7H), 4.23 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 9.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 60: N-(4-브로모벤조일)-3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르
3-(3-시아노페닐)알라닌 메틸 에스테르(489mg, 2.39mmol), 4-브로모벤조산 (528mg, 1.1 eq), EDC(593mg, 1.3 eq) 및 HOBT(419mg, 1.3 eq)의 DMF 용액을 0oC에서 TEA(1.0mL, 3.0 eq)로 처리하고, 얻어진 용액을 상온에서 24 시간 교반하였다. 통상의 후처리와 플래시 크로마토그래피에 의해 835mg(90%)의 표제화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 61: 4-(2-피리딜)-페닐 (S)-N-메탄설포닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드
4-요오도페닐 (S)-N-메탄설포닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드(234mg, 0.50 mmol), Pd(PPh3)4(29mg, 5mol%), LiCl(64mg, 3.0eq) 및 CuBr(14mg, 0.2eq)의 디옥산(5mL) 용액을 N2 하에 상온에서 2-트리부틸틴피리딘(203mg, 1.1 eq)으로 천천히 처리하고, 얻어진 혼합물을 1일간 환류시켰다. 통상의 후처리와 플래시 크로마토그래피에 의해 118mg(58%)의 표제화합물을 오일로서 수득하였다.
다음 중간체를 유사하게 제조하였다.
4-(2-t-부틸아미노설포닐-5-플루오로-페닐)페닐 N-t-부톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (br, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 5H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.08 (br, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.31 (dd, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.01 (s, 9H).
4-(2-시아노페닐)페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.59-7.48 (m, 8H), 7.43 (m, 2H), 5.30 (br, 1H),4.54 (m, 1H),3.71 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.13 (m, 1H).
4-(2-시아노페닐)페닐 N-에탄설폰일-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.43 (m, 11H), 5.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.23 (m, 3H).
최종 아미드화 및 프로드럭 형성
<사이클로프로필 골격>
실시예 62a: 사이클로프로필 골격(H2S 방법)
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 트란스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-1)
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 트란스-2-(3-시아노페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 (128mg, 0.344mmol) 를 포화 H2S/피리딘-TEA (3:1) (5mL)에 용해시키고, 용액을 상온에서 12 시간 교반하였다. 농축한 후, 잔류물을 0.5N-HCl (10mL)로 처리하고, EA (10mL x 3)로 추출하고, 건조시키고, 여과한 다음 농축하였다. 조생성물 중간체를 아세토니트릴(7mL)에 용해시키고, 메틸 요오다이드(0.5mL x 3)로 처리하고, 3 시간 환류한 다음, 진공 농축하였다. 조생성물 메틸티오 이미데이트염을 MeOH (8mL)에 용해시키고, 암모늄 아세테이트(106mg, 4 eq, 가열하면서 새로 건조시킴)로 처리한 다음, 12 시간 동안 환류시켰다. 농축한 후, 반응물을 분리하고예비 HPLC (역상)(아세토니트릴/물에서 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 수집된 분획을 대부분의 아세토니트릴이 제거될 때까지 농축한 다음, 동결건조하여 89mg (47%)의 표제화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.53 (m, 8H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), ~2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.57 (m, 2H).
다음 억제제를 유사하게 제조하였다.
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-2)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.43 (m, 7H), 7.24 (m, 3H), 7.19 (s, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 트란스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-3, 극성이 적은 이성체로부터)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 6H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.11 (s,1H), 7.07 (s, 2H), ~2.50 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.59 (m, 2H).
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-4, 극성이 큰 이성체로부터)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.94 (s, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m + s, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-5)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.64-7.43 (m, 9H), 2.66 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.44 (m, 1H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-6)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.05 (s, 2H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.44 (m, 1H),
4-(2-시아노페닐)-페닐 [1,2]-시스, [2,3]-시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-7)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.89 (s, 2H), 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 5H), 7.56-7.48 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
3-아미노이미노메틸벤질 트란스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-8)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (br, 8H), 8.6 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.31 (m, 1H).
3-아미노이미노메틸벤질 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-9)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 2H), 9.28 (s, 2H), 9.15 (br s, 4H), 8.75 (m, 1H), 7.70-7.49 (m, 8H), 4.47-4.33 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.40 (m, 1H)
4-(1-이미다졸일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-10)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.21 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 4H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.44 (m, 1H).
4-(2-아미노설포닐-5-플루오로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-11)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.04 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.29 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43 (m, 1H).
5-(2-아미노설포닐페닐)-피리딘-2-일 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-12)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.30 (s, 3H), 8.90 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.66-7.57 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.45 (m, 1H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2)-시스-(1,3)-시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-13)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.89 (s, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64-7.47 (m, 8H), 2.97 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.61 (m, 1H).
4-(2-플루오로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-14)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 7H), 7.28-7.24 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
4-(2-클로로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-15)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.42 (m,1H).
4-(2-트리플루오로메틸페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-16)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69-7.55 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43 (m, 1H).
4-브로모페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-17)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.33(s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.41 (m, 1H).
5-(2-메탄설포닐페닐)-피리딘-2-일 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-18)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.77 (m,1H), 1.46 (m, 1H).
4-(2-메탄설포닐-[1,3,4]-트리아졸-1-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-19)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43 (m, 1H).
4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-20)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.21 (s, 2H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
4-(2-메탄설포닐이미다졸-1-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-21)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.76 (m,1H), 1.44 (m, 1H).
4-(2-시아노-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-22)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 6H), 7.49-7.45 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43 (m, 1H).
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 ((화합물 A1-23)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.94 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
4-(4-시아노-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-24)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H0, 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 5H), 2.66 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43 (m, 1H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A1-25)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.90 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 7H), 3.08 (m, 1H), 2.83 (m, 2H).
<피롤 골격>
실시예 62b:피롤 골격 (H2S 방법)
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-1)
피리딘: TEA=4:1(5mL)에서 에틸 4-(4-시아노벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트(115mg, 0.334mmol)의 포화 H2S 용액을 상온에서 10 시간 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 EA로 취하고, 0.5N, HCl로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축하였다. 아세토니트릴(10mL)내 조생성물 티오아미드를 CH3I (0.5mL)로 처리하고, 1 시간 환류한 다음, 농축하였다. 조생성물 메틸티오이미데이트염을 EtOH (10mL)에 용해시키고, 무수 NH4OAc (77mg, 3 eq)로 처리한 다음, 1 시간 동안 환류시켰다. 농축한 후, 조생성물을 RP-HPLC (Microsorb C18, 232 nm, 15mL/min, 0.1% TFA를 함유한 H2O에서 35% AcCN)로 정제하고, 동결건조시켜 108mg (68%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz. 2H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS: 362 [M + H]
다음 억제제를 유사하게 제조하였다.
메틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-2)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
MS: 348 [M + H]
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-3)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 7.67 (s, 1H),7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS: 362 [M + H]
에틸 4-(4-메톡시카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-4)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 9.25(s, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 420 [M + H]
에틸 4-(4-아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-5)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.75-7.71 (m, 4H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.25 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 405 [M + H]
에틸 4-(4-메틸아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-6)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 419 [M + H]
에틸 4-(4-디메틸아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-7)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 433 [M + H]
에틸 4-(4-벤질아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-8)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.33-7.21 (m, 7H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 495 [M + H]
에틸 4-(4-페닐아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-9)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.30 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77-7.72 (m, 4H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 481 [M + H]
에틸 4-(4-아세틸아미노벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-10)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.04 (br s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 419 [M + H]
에틸 4-벤질-1- (4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-11)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-벤질-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-12)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.53 (m, 4H), 7.44 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-(3-아미노이미노메틸페닐) -1-(2-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-13)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 2H), 9.22 (s, 2H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71-7.52 (m, 6H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 398 [M + H]
에틸 4-(3-아미노이미노메틸페닐)-1-(1-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-14)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 7.94-7.90 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 398 [M + H]
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(1-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-15)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65-7.46 (m, 8H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 412 [M + H]
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(2-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-16)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 6H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 412 [M + H]
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-페녹시벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-17)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br s, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 454 [M + H]
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-페녹시벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-18)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 4H), 9.04 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.39 (pseudo t, J = 7.8, 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 4H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (s,2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 454 [M + H]
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-비페닐메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-19)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, 4H), 7.68-7.45 (m, 11H), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 438 [M + H]
메틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-20)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.74-7.55 (m, 6H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
MS: 390 [M + H]
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-21)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.92 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.61 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS: 404 [M + H]
이소프로필 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-22)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.76-7.68 (m, 4H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: 418 [M + H]
n-프로필 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-23)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (s, 2H), 9.28 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 9.13 (s, 2H), 7.77-7.56 (m, 7H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.88 (m, 3H).
MS: 418 [M + H]
n-부틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-24)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.34 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 7.76-7.69 (m, 4H), 7.63 -7.57 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS: 432 [M + H]
i-부틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-25)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (br, 2H), 9.19 (s, 4H), 9.00 (br, 2H), 7.76-7.69 (m, 4H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
MS: 432 [M + H]
사이클로프로필메틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-26)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (br, 2H), 9.19 (br, 4H), 9.00 (br, 2H), 7.77-7.69 (m, 4H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).
MS: 430 [M + H]
4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실산 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-27)
MS: 376 [M + H]
4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-28)
MS: 375 [M + H]
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-29)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.20-8.80 (br m, 8H), 7.72-7.66 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS: 420 [M + H]
4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-벤질)-피롤-3-카복실산 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-30)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.18 (br, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.09 (s, 4H), 8.92 (s, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.05 (s, 2H).
MS: 392 [M + H]
메틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-31)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.79 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.73 (s, 3H).
MS: 390 [M + H]
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-32)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.79-7.64 (m, 4H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS: 404 [M + H]
프로필 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-33)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.74-7.53 (m, 6H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS: 417 [M + H]
에틸 2-[4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 옥시]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-34)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.78 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS: 462 [M + H]
에틸 2-[4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 아미노]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-35)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.74-7.55 (m, 6H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 461 [M + H]
메틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-36)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59-7.40 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
MS: 390 [M + H]
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-37)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.78 (m, 3H), 7.61-7.40 (m, 5H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 404 [M + H]
이소프로필 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-38)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: 418 [M + H]
에틸 2-[4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 아미노]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-39)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS: 460 [M + H]
4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실산모폴린 아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-40)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61-7.48 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 8H).
MS: 445 [M + H]
에틸 2-[4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 옥시]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-41)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br, 4H), 9.00 (br, 4H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 9s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 462 [M + H]
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-42)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.29 (s, 2H), 9.28 (s, 2H), 9.21 (s, 2H), 9.17 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS: 404 [M + H]
에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-43)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.77-7.45 (m, 9H), 6.67 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 404 [M + H]
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(5-아미노이미노메틸-티오펜-2-일-메틸)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-44)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.19 (br s, 4H), 8.95 (br s, 4H), 7.89 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 410 [M + H]
에틸 4-[4-(2-이미다졸린-2-일)-벤질]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-45)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.75-7.71 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H),1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 430 [M + H]
에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(7-아미노이미노메틸나프탈렌-2-일-메틸)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-46)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.43 (s, 2H), 9.33 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS: 454 [M + H]
에틸 4-(4-브로모페닐)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-47)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.33 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H) 7.68 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 426 [M + H]
에틸 4-[4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-48)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.34 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H) 7.65-7.55 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 503 [M + H]
에틸 4-[4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-49)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
에틸 4-[4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-50)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.15 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.74 (s, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68-7.55 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.18 (s, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.9Hz, 3H).
MS: 519 [M + H]
에틸 4-(3-비페닐)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-51)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.34 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.61 (m, 7H), 7.52-7.35 (m, 6H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 424 [M + H]
에틸 4-(4-비페닐)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-52)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.34 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 424 [M + H]
에틸 4-[4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-53)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.09 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H),7.65-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 521 [M + H]
에틸 4-[4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-54)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (s, 2H), 9.17 (s, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS: 517 [M + H]
4-[4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤 트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-55)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.32 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
MS: 445 [M + H]
실시예 62c: 피롤 골격 (피너 방법)
에틸 4-[4-(2-피리딜)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤 3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-56)
에틸 4-[4-(2-피리딜)-페닐]-1-(3-시아노벤질)-피롤 3-카복실레이트 (180mg, 0.44mmol)의 포화 에탄올 HCl (8mL) 용액을 격막 마개(septum stopper)로 밀봉하고, 상온에서 48시간 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 무수 탄산암모늄 (422mg, 10eq)으로 처리하고, 상온에서 24 시간 교반하였다. RP-HPLC로 정제하고 동결건조시켜 142mg (50%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 2H), 9.13 (br, 2H), 8.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 3H), 7.93 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
다음 억제제를 유사하게 제조하였다.
에틸 4-[4-(3-피리딜)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤 3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A2-57)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78-7.58 (m, 9H), 7.22(d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
<비사이클릭 골격 >
실시예 62d: 비사이클릭 골격 (H2S 방법)
3-아미노이미노메틸페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐아세트아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-1)
3-시아노페닐 2-(3-시아노페닐)-페닐아세트아미드 (146mg, 0.433mmol)의 포화 H2S (10mL, 피리딘: TEA = 4:1에서) 용액을 상온에서 10 시간 교반하였다. 농축한 후, 잔류물을 EA로 취하고, 0.5N HCl로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축하였다. 아세토니트릴(15mL)내 조생성물 티오아미드를 CH3I (1.1mL, 20 eq)로 처리하고, 1 시간 환류시칸 다음, 농축하였다. 잔류물을 MeOH (10mL)에 용해시키고, 무수 NH4OAc (166mg, 2.5 eq)로 처리하고, 1 시간 환류한 다음, 농축하였따. 조생성물을 RP-HPLC (Microsorb C18, 232 nm, 15mL/min, 0.1% TFA를 함유한 H2O 에서 10% 내지 25% AcCN)로 정제하고 동결건조시켜 81mg (31%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.48 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 9.28 (s, 2H), 9.25 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (pseudo t, J =9.2, 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H), 3.70 (s, 2H).
다음 억제제를 유사하게 제조하였다.
4-아미노이미노메틸페닐 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-페닐아세트아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-2)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.59 (s, 1H), 9.33 (br s, 2H), 9.17 (br s, 3H), 8.97 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79-7.74 (Abq, J = 8.7 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H).
MS: 372 [m + H]
4-아미노이미노메틸페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐아세트아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-3)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.52 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 6H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 3.72 (s, 2H).
MS: 372 [m + H]
3-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-4)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (s, 2H), 9.31 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73-7.57 (m, 7H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H).
MS: 359 [m + H]
4-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-5)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (br s, 2H), 9.28 (br s, 2H), 9.17 (br s, 2H), 9.07 (br s, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.52 (s, 2H).
4-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-6)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (s, 4H), 9.29 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.50 (s, 2H).
3-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-7)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (s, 2H), 9.34 (s, 2H), 9.29 (s, 2H), 9.26 (s, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.50 (s, 2H).
MS: 359 [m + H]
N-(3-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(4-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-8)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H).
MS: 373 [m + H]
N-(4-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(4-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-9)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.57 (s, 1H0, 9.35 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.88 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H0, 7.43 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H).
MS: 373 [m + H]
N-(4-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-10)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.63 (s, 1H), 9.35 (s, 4H), 9.11 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.68 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H).
N-(3-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-11)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.42 (s, 1H), 9.37 (s, 4H), 9.27 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.49 (pseudo t, J = 7.8, 8.3 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (pseudo t, J = 7.8, 7.3 Hz, 1H).
MS: 373 [M + H]
3-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-12)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.34 (br s, 2H), 9.31 (br s, 2H), 9.12 (br s, 2H), 9.10 (br s, 2H), 9.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
MS: 372 [m + H]
4-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-13)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.34 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 5H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
MS: 372 [m + H]
4-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-14)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (s, 2H), 9.26 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 9.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65-7.51 (m, 6H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
MS: 372 [m + H]
3-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-15)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (s, 2H), 9.32 (s, 2H), 9.27 (s, 2H),9.22 (s, 2H), 8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.63-7.48 (m, 7H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
MS: 372 [m + H]
2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 4-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-16)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.49 (s, 2H), 9.43 (s, 4H), 9.39 (s, 2H), 9.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94-7.90 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
MS: 372 [m + H]
2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 3-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-17)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.43 (s, 2H), 9.40 (s, 2H), 9.38 (s, 2H), 9.37 (s, 2H), 9.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
MS: 372 [m + H]
2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 4-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-18)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.43 (s, 2H), 9.42 (s, 2H), 9.38 (s, 2H), 9.37 (s, 2H), 9.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91-7.81 (m, 5H), 7.70 (pseudo t, J = 7.4, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
MS: 372 [m + H]
2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 3-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-19)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.51 (s, 2H), 9.47 (s, 2H), 9.41 (s, 2H), 9.39 (s, 2H), 9.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
MS: 372 [m + H]
2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐 페닐아세트아미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-20)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.55 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.22 (s, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (pseudo t, J = 7.8, 8.3 Hz, 1H),7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H).
MS: 330 [m + H]
2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐 페닐메틸설폰아미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-21)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.31 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.45-7.03 (m, 9H), 4.22 (s, 2H).
MS: 366 [m + H]
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-22)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.63 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.51 (m, 9H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz. 2H), 7.29 (m, 2H).
MS: 471 [m + H]
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-23)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.48 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.08 (s, 2H),8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.69-7.55 (m, 9H), 7.32-7.27 (m, 5H).
MS: 471 [m + H]
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-24)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.00 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 5H), 7.32-7.24 (m, 5H), 2.92 (m, 4H), 2.06 (m, 2H).
MS: 461 [m + H]
5-(2-아미노설포닐페닐)-피리딘-2-일 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-25)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.41 (s, 1H), 9.33 (s, 2H0, 9.07 (s, 2H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H0, 8.05 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.70-7.56 (m, 4H), 7.39 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.03 (m, 2H).
MS: 462 [m + H]
4-(N-메틸피리디늄-3-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-26)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.17 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 8.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.85-7.68 (m, 7H), 7.54 (m, 1H), 4.39 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 2.05 (m, 2H).
MS: 383 [m + H]
4-(2-피리딜)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-27)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.05 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.05 (m, 2H).
MS: 397 [m + H]
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-28)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.65 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.84 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 5H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H).
MS: 472 [m + H]
4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-29)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.67 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 8.84 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.15 (m, 1H).
MS: 490 [m + H]
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-30)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.63 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.05 (s, 2H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.14 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
MS: 486 [m + H]
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-31)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.81 (s, 1H), 9.41 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.71-7.54 (m, 8H),
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-32)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.74 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 8.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78-7.61 (m, 6H), 7.39-7.36 (m, 3H), 2.83 (s, 3H).
4-(2-메탄설포닐-이미다졸-1-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리스 트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-33)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.84 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 8.98 (br s, 2H), 8.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 6H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H). 3.38 (s, 3H).
4-(2-시아노-티오펜-3-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-34)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.81 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.85 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 6H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-티오펜-3-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-35)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.69 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.84 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.52 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-6-메틸-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염 (화합물 A3-36)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.70 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.17 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 2H, 7.71-7.65 (m, 3H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
<시아노페닐알라닌 골격>
실시예 62e: 시아노페닐알라닌 골격 (H2S 방법)
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-1)
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-시아노페닐)알라닌 아미드 (61mg, 0.14mmol)의 포화 H2S (3mL, 피리딘: TEA = 4:1에서) 용액을 상온에서 10 시간 교반하였다. 농축한 후, 잔류물을 EA로 취하고, 0.5N HCl로 세척하고, 건조시킨 다음 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물 티오아미드를아세토니트릴 (5mL)에 용해시키고, CH3I (0.18mL, 20 eq)로 처리한 다음, 1 시간 동안 환류시켰다. 농축한 후, 잔류물을 MeOH (5mL)에 용해시키고, 무수 NH4OAc (33mg, 3 eq)로 처리하고, 1 시간 환류시킨 다음, 농축하였다. 조생성물을 RP-HPLC (Microsorb C18, 232 nm, 15mL/min, 0.1% TFA를 함유한 H2O 에서 20% 내지 40% AcCN)로 정제하고, 동결건조하여 49mg (61%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.27 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.54 (m, 12H), 4.48 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.98 (m, 1H).
다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-2)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.23 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.97 (s, 2H),8.08 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.99 9m, 1H), 2.69 (s, 3H).
MS: 534 [m + H]
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-3)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.83 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.78 (s, 2H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.18 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz,1H), 4.49 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 3H).
MS: 512 [M + H]
4-(2-아미노카보닐페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-4)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.21 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 8.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
MS: 480 [M + H]
4-(2-시아노페닐)페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-5)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.32 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 4H), 7.61-7.55 (m, 5H), 4.34 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.3, 6.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.3, 8.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H).
MS: 462 [M + H]
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-6)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.51 (m, 8H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.84 (s, 3H).
4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-7)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.42 (s, 3H).
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-8)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.17 (s, 1H), 9.20 (br, 4H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H) 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 9H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 1H).
5-(2-시아노페닐)-피리딘-2-일 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-9)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.89 (s, 1H), 9.30 (s, 12H), 9.05 (s, 2H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 3H), 7.74-7.55 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.60 (s, 1H).
MS: 463 [M + H]
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-(카복시메틸)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-10)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.40 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 8H), 4.15 (m, 1H), 3.72 (br, 2H), 3.21 (m, 1H).
(S)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-1-하이드록시-프로판-2-일 4-(2-아미노설포닐-5-플루오로페닐)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-11)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.28 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.37 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.8, 9.2 Hz, 1H).
MS: 471 [M + H]
(S)-N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-12)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.31 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 9.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 6H), 7.54 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.21 (m, 1H).
MS: 427 [M + H]
(S)-N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 에틸아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-13)
MS: 440[m + H]
4-(2-시아노페닐)-페닐 (S)-N-아세틸-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-14)
MS: 426[m + H]
(S)-N-{4-(2-시아노-5-플루오로-페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-15)
MS: 499[m + H]
(S)-N-{4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-16)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
(S)-N-{4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-17)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.26 (br, 4H), 8.75 (br, 2H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), ~3.30 (1H, 물피크하에 묻힘), 3.20 (m, 1H).
(S)-N-{4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-18)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.21 (m, 1H).
(S)-N-{4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-19)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz. 2H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-20)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.31 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.70-7.65 (m, 4H), 7.61-7.55 (m, 5H), 4.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.04 (m, 3H).
1-[4-(2-아미노설포닐페닐)페녹시]-2-메탄설포닐아미노-3-(3-아미노이미노메틸페닐)프로판 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-21)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.29 (br, 2H), 8.94 (br, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H) 2.62 (s, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-(n-프로판설폰일)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-22)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.32 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.71-7.66 (m, 4H), 7.62-7.55 (m, 5H), 4.31 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 13.3, 6.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.3, 9.2 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-23)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.28 (s, 1H), 9.17 (br s, 4H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.65-7.54 (m, 7H), 4.46 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 1H),1.12 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸아미노카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-24)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.27 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.05 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.64-7.51 (m, 7H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.00-2.93 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N,N-비스-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-25)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.22 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.10 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.79-7.66 (m, 6H), 7.41 (m, 3H), 5.44 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.10 (s, 6H), 2.85 (s, 3H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-메틸-N- 메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-26)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.34 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79-7.59 (m, 8H), 7.36 (m, 3H), 4.87 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N- 메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-27)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.31 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.13 (s, 2H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88-7.56 (m, 8H), 7.38 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메틸-N- 메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-28)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.26 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 6H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), ~3.32 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
(S)-N-{4-(2-메탄설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성, 화합물 A4-29)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.30 (s, 2H), 9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.64 (m, 7H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), ~3.32 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.90 (s, 3H).
1-{4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐카보닐아미노}-1-(4-에톡시카보닐티아졸-2-일)-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-에탄 트리플루오로아세트산염 (화합물 A4-30)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.98 (br, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 3H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), ~3.4 (m, 1H, 용매 피크하에 묻힘), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-31)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.21 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 3H), 4.78 (m, 1H), 3.65-3.30 (m, 3H, 용매 피크하에 묻힘), 3.14 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz. 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-32)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,78-7.75 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 4H), 7.59-7.51 (m, 5H), 4.79 (m, 1H), 3.63-3.35 (m, 3H, 용매 피크하에 묻힘), 3.15 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz. 3H).
N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(2-아미노이미노메틸피리딘-4-일)-알라닌 N,N-디메틸 아미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 A4-33)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.31 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 8.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 5H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 5H), 7.53 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(2-아미노이미노메틸피리딘-4-일)-알라닌 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (화합물 A4-34)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.30 (s, 2H), 9.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.73-7.61 (m, 6H), 7.55 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 1.18 (m, 3H).
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-35)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.17 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H0, 7.68-7.49 (m, 7H), 7.32-7.26 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 3.64~ 3.33 (m, 3H, 용매 피크하에 묻힘), 3.13 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-36)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [로타머(rotamer)의 혼합물]δ 10.20 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.53 (m, 11H), 5.02 & 4.91 (two br s, 1H), 4,05 & 3.96 (two br s, 2H), 3.38 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.31 (br s, 2H), 3.10 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 1.15-0.99 (m, 6H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-37)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.21 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.55-3.10 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.17 (m, 1H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-벤질-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-38)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.30 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.06 (s, 2H),8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.42 (s, 1H0, 7.38-7.32 (m, 5H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.90 (m, 1H), 4.85-4.69 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), ~3.4 (m, 1H, buried under s올vent peaks), 3.25 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-39)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [로타머의 혼합물] δ 10.23 & 10.17 (two s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.40 (m, 11H), 5.14 & 5.04 (two m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), ~3.40 (m, 1H, 용매 피크하에 묻힘), 3.11 (m, 1H), 2.88 & 2.82 (two s, 3H), 1.13-1.01 (m, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-40)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.39 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 5H), 4.87 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
4-(2-아미노설포닐페닐)-2-클로로-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-41)
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염(라세믹, 화합물 A4-42);
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.60-7.51 (m, 5H), 4.57 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.6~3.3 (m, 2H, 용매 피크하에 묻힘), 3.22-3.11 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.19 (m, 1H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-아세틸-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-43)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [로타머의 혼합물]δ 10.17 & 10.07 (two s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.81-7.52 (m, 11H), 5.45 & 4.89 (two m, 1H), ~3.40 (m, 1H, 용매 피크하에 묻힘), 3.07 (m, 1H), 3.00 & 2.84 (two s, 3H), 1.96 & 1.73 (two s, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-프로파노일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-44)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [로타머의 혼합물]δ 10.15 & 10.06 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.80-7.52 (m, 11H), 5.48 & 4.95 (two m, 1H), ~3.40 (m, 1H, 용매 피크하에 묻힘), 3.07 (m, 1H), 2.97 & 2.86(two s, 3H), 2.26 (m, 2H), 0.90 & 0.79 (two t, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-이소프로필옥시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-45)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [로타머의 혼합물]δ 10.18 & 10.00 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.13 & 9.04 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.53 (m, 11H), 5.02 & 4.77 (two br s, 2H), ~3.50 (m, 3H, 용매 피크하에 묻힘), 3.11 (dd, J = 13.3, 8.3 Hz, 1H), 1.28-0.98 (m, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-프로파노일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-46)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [로타머의 혼합물]δ 10.26 & 10.01 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78-7.50 (m, 11H), 5.23 & 4.84 (two m, H), ~3.40 (m, 3H, 용매 피크하에 묻힘), 3.04 (m, 1H), 2.55-1.91 (m, 2H), 1.05-0.82 (m, 6H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-47)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.40 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.62-7.54 (m, 5H), 4.87 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (m, 1H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-48)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.35 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.57 (m, 8H), 7.39-7.35 (m, 3H), 4.86 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.82 (s, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-[N-프로파노설탐]-3-(1-아미노이소퀴놀린-7-일)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹, 화합물 A4-49)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.78-7.51 (m, 11H), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.17 (m, 1H).
<프로드럭 형성>
실시예 63: 4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3- 아미노-[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
5ml의 혼합 용매(EtOH: H2O = 4:1)내 141mg (0.287mmol)의 4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-시아노페닐)-프로파노익 아미드 용액에 Na2CO352mg(1.7eq) 및 NH2OH.HCl 80mg (4.0eq)을 가하였다. 2 시간 환류한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고 예비-HPLC에 의해 분리하였다. 반응물을 동결건조시켜 TFA 염 (66mg, 36%)으로서 백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.0 (br, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.80 (br, 2H), 8.08 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 4H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.82 (s, 3H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[에톡시카보닐이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 4H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H +s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.29 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.34 (m, 1H).
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.0 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), ~8.9 (br, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 5H), 2.64 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
4-(2-아미노설포닐-5-플루오로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.09 (br s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.97 (br, 2H), 8.04 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.29 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41 (m, 1H).
4-(2-아미노설포닐-5-메틸페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.68 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.6, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.21 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.82 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.84 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.80-7.55 (m, 10H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노[에톡시카보닐옥시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.73 (dd, J = 4.6, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 8H), 5.12 (s, 2H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
4-(2-메탄설포닐-이미다졸-1-일)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.12 (br s, 1H), 11.50 (s, 1H), 9.20 (br s, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.44 (m, 1H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.75 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 7H), 7.39-7.35 (m, 3H), 2.84 (s, 3H).
4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.21(br s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.57 (m, 9H), 7.33 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 2.40 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.10 (br s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.02 (br s, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.32 (m, 9H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.41 (m, 1H).
5-(2-아미노설포닐페닐)-피리딘-2-일 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.20 (br, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.12 (br, 2H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68-7.45 (m, 7H), 7.40 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 1H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.05 (br, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.75 (br, 2H), 8.07 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76-7.50 (m, 8H), 7.37-7.33 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 3.75-3.35 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[에톡시카보닐이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.43 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 6H), 7.48-7.43 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-6-메틸-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.2 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 4H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.05 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.90 (br, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 7H), 7.33-7.27 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 3.61-3.36 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.28 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.60-7.52 (m, 7H), 4.78 (m, 1H), 3.62-3.10 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.12 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [로타머의 혼합물]δ 11.0 (br, 1H), 10.21 & 10.14 (two s, 1H), 8.90 (br, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.63-7.52 (m, 8H), 5.01 & 4.88 (two s, 1H), 4.05-3.05 (m, 6H), 1.19-0.98 (m, 6H).
4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.05 (br, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.80 (br, 2H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.38-7.33 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), ~3.45 (m, 1H, 용매 피크하에 묻힘), 3.30 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.16 (m, 1H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [로타머의 혼합물]δ 11.08 (br, 1H), 10.25 & 10.19 (two s, 1H), 8.80 (br, 2H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 7H), 5.12 & 5.02 (two m, 1H), 3.99 & 3.89 (two m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.88 & 2.82 (two s, 3H), 1.13-1.03 (m, 3H).
4-(4-시아노-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.02 (br, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.80 (br, 2H), 8.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57-7.42 (m, 7H), 2.64 (m, 1H)S, 2.34 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.05 (br, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.80 (br, 2H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.46 (m, 9H), 3.06 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 2H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-에톡시카보닐-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.17 (br, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.85 (br, 2H), 7.90 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.46 (m, 9H), 4.19 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.27 (m,3H)
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.18 (br, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.97 (br, 2H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.68-7.52 (m,10H), 4.56 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), ~3.4 (m, 1H, 용매 피크하에 묻힘), 3.31 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 3.23-3.10 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 1H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-이소프로필옥시카보닐-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [로타머의 혼합물]δ 11.20 (br, 1H), 10.19 & 10.04 (two s, 1H), 8.77 (br, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.49 (m, 11H), 5.02 & 4.77 (two br s, 2H), 3.80-3.28 (m, 3H, 용매 피크하에 묻힘), 3.09 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 1.19-0.97 (m, 9H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-프로파노일-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [로타머의 혼합물]δ 11.10 (br, 1H), 10.23 & 10.01 (two s, 1H), 8.87 (br, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.48 (m, 11H), 5.22 & 4.82 (two m, 1H), ~3.4 (m, 3H, 용매 피크하에 묻힘), 3.02 (m, 1H), 2.55 & 2.35 & 1.91 (three m, 2H), 1.08-0.84 (m, 9H).
4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.05 (br, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.80 (br, 2H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 4H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 6H), 4.86 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (m, 1H).
실험예 1. Fxa 억제제의 생물학적 활성 분석
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 FXa 억제효과는 문헌 (참조: Methods in Enzymology V.80 p341-361; Biochemistry27p2144-2151,1988) 에 기재된 방법에 따라 하기식을 이용하여 해리상수 Ki 값을 결정함으로써 측정한다.
Ki = [E] [I] / [EI]
[E]: 억제제와 결합하고 있지 않은 효소의 농도
[I]: 효소와 결합하고 있지 않은 억제제의 농도
[EI]: 효소와 억제제 결합물의 농도
해리상수 Ki는 효소와 FXa 억제제 화합물의 해리정도를 나타내는 것이므로 해리상수 값이 작을수록 효소에 대한 억제제의 결합성이 큰 것을 의미하며, 따라서 억제활성이 큰 것으로 평가될 수 있다. 이러한 해리상수는 FXa의 작용을 받아 가수분해되면 발색성을 나타내는 특정 기질과 반응시키고 그 발색정도를 분광도법에 따라 시간의 함수로 측정함으로서 구할 수 있다.
본 발명에서는 FXa의 기질로서 FXa의 작용을 받아 가수분해되면 발색하는 물질로 크로모자임 X(Chromozyme X: Nle-Gly-Arg-4-NA)를 사용한다. 크로모자임 X가 FXa에 의해 가수분해하면 노란색의 파라-니트로아닐린(p-NA)이 생성된다. 따라서, 생성되는 파라-니트로아닐린의 양을 시간에 따른 흡광도의 변화로 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 FXa 억제활성을 측정할 수 있다. 즉, 흡광도의 변화로부터 효소의 활성을 측정할 수 있으며, 이는 곧바로 FXa 억제제의 효소활성 억제능력과 연관될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 트롬빈 대비 FXa 억제에 대한 선택성을 알아보기 위하여 상기 FXa 억제 할성을 측정하는 방법과 동일하게 실시하여 트롬빈에 대한 화학식 1 화합물의 억제효과를 Ki 값으로 측정한 다음 트롬빈/FXa의 비율을 구한다. 이 때, 트롬빈에 대한 실험방법은 FXa과 동일하게 하되, 단 기질로는 크로모자임 TH(Chromozyme TH: Tosyl-Gly-Pro-Arg-4-니트로아닐리드 아세테이트)를 사용한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 트립신 대비 FXa 억제에 대한 선택성을 알아보기 위하여 상기 FXa 억제 할성을 측정하는 방법과 동일하게 실시하여 트립신에 대한 화학식 (I) 화합물의 억제효과를 Ki 값으로 측정한 다음 트립신/FXa의 비율을 구한다. 이 때, 트립신에 대한 실험방법은 FXa과 동일하게 하되, 단 기질로는 N-벤조일-발린-글리신-알지닌 파라-니트로아닐리드 하이드로클로라이드 (N-benzoyl-Val-Gly-Arg-p-nitroanilide hydrochloride)를 사용한다.
1.FXa의 제조
a) 재료와 방법
시트레이트화 플라즈마는 지방 적십자 혈액 센터(대한민국 대전)에서 구입하였고, FXa 분리-정제에 사용하는 시약은 모두 시약 등급의 시약을 사용하였다.
b) FXa의 분리-정제
FXa의 분리-정제: 팩터 X를 분리-정제 하는 방법은 기존의 알려진 방법을 사용하였다 (S. Paul Bajaj and Jens J. Birktoft: Methods in Enzymology, Vol 222, 100-107). 이 방법을 팩터 IX를 분리-정제하는데 적용하였으며, 약간의 변형을 가하여 팩터 X을 분리-정제하는 방법으로 사용하였다. 얻어진 팩터 X 을 Russel's viper venom (1/40 w/w) - 20mM Tris-HCl (pH = 7.5) - 150mM NaCl - 10mM CaCl2용액으로 37oC 에서 30 분간 부드럽게 흔들어 주면서 활성화 (activation) 시키고, 1M EGTA로 반응을 종결시켜 최종농도가 12.5mM 되게 하였다. p-아미노벤즈아미딘-세파로즈 크로마토그라피 방법으로 활성화된 FXa 을 분리-정제하였다. 분리-정제된 FXa는 80% 암모늄 설페이트-0.1% BSA 현탁액 상태로 -70oC 에서 보관하였다.
2. FXa 억제 시험
a) 재료
FXa 시험에 필요한 크로모제닉 기질 (chromogenic substrate)인 크로모자임 X (chromozyme X: Nle-Gly-Arg-4-NA)는 뵈링거 맨하임 (Boehringer Mannheim) 으로부터 구입하여 사용하였다. 기질을 10mM DDW용액으로 만들고, 사용하기 직전에 150mM NaCl-100 mM Tris-HCl (pH = 7.8)- 0.1% PEG 8000용액으로 희석하여 0.25 mM이 되도록 하였다.
b) FXa 억제제의 억제활성
하기 설명하는 바에 따라 본 발명에 따른 화합물의 FXa 활성에 대한 억제 능력을 측정하였다.
96-웰 플레이트의 웰(well)에 150mM NaCl, 0.1% PEG 8000 (폴리에틸렌글리콜, 분자량 약 8,000)이 함유되어 있는 0.1M 트리스 완충용액(pH 7.8)을 90uL 씩 넣는다. 기질용액으로는 크로모자임 X 를 디메틸설폭사이드(DMSO)에 10mM 농도로 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석시켜 0.1mM 농도가 되도록 제조한 것을 사용하였다. 이렇게 제조한 0.25mM 기질용액 70uL를 각 웰(well)에 더한다. 억제제 용액으로는 본 발명에 따른 억제제 화합물을 디메틸설폭사이드로 10mM 되게 용해시킨후 상기 완충용액으로 희석시켜 0.1mM, 0.01mM, 0.001mM 농도로 만든 것을 양이 0 에서 20uL 사이가 되게 취한 후 트리스 완충용액으로 전체 부피가 20uL 되도록 하여 각 웰에 가하였다.
실온에서 반응 용액이 들어있는 웰에 각각 상기 트리스 완충용액에 80 nM 농도로 용해시킨 FXa 20uL을 가하여 효소 가수분해 반응을 시작하였다. 효소를 가한 순간부터 2분 동안 반응에 의해 생성되는 파라-니트로아닐리드의 양을 381nm 에서의 흡광도의 변화로 모니터 하여, 반응시간 대 흡광도의 연속 스펙트럼을 도시하였다(Spectra-Max 340 Spectrophotometer, Molecular Device Co., USA). 여러 종류의 억제제 농도에 대해 위의 실험을 수행하여 연속 스펙트럼을 얻었다.
각 스펙트럼에서 반응시간 10분 이내의 기울기로 부터 초기속도 Vi을 구한 후, 억제제 농도 대비 초기속도의 역수 ( 1/Vi ) 그래프를 도시하였다. 그래프 위의 점들을 만족하는 1차식을 계산해낸 후 그 식의 x 절편으로부터 효소 반응식을 사용하여 Ki를 계산해 낼 수 있다. 이 계산에 사용된 Km 값은 0.4uM로 일정효소 농도에서 기질의 농도를 변화시킴으로서 구한 것이다.
3. 혈액응고에 미치는 영향
본 발명에 따른 혈액응고에 미치는 영향은 다음과 같은 실험 방법에 따라 측정하였다.
a) aPTT의 측정
동물이나 사람에서 채혈을 한 후, 3.8% 시트르산나트륨 용액으로 희석(1:10)하여 혈장을 분리한다. 혈장 45uL에 본 발명에 따른 화합물 용액 5uL와 Platelin LS (Organon Teknika) 50uL를 넣은 뒤, 37℃에서 5분간 반응시키고, 25mM CaCl250uL첨가하여 혈장응고 시간을 잰다. 혈장응고 시간은 340nm에서의 흡광도가 0.1이 되는 시점으로 정한다.
b) PT의 측정
혈장 45uL에 본 발명에 따른 화합물 용액 5uL를 넣은 뒤, 37℃에서 3분간 반응시키고, Simplastin(Organon Teknika) 100uL를 첨가하여 혈장응고 시간을 잰다. 혈장응고 시간은 340nm에서의 흡광도가 0.1이 되는 시점으로 정한다.
c) 동물모델
본 발명에 따른 화합물의 혈전형성에 대한 억제 능력을 동물모델에서 측정하였다. 사용한 동물은 엘지화학 기술연구원 실험동물실에서 온도 20-22oC, 12시간 간격의 명암 조건에서 시판 표준사료를 사용하여 사육된, 체중 250-300g의 웅성 흰쥐 (Sprague Dawley) 이며, 실험 군당 3-4 마리를 사용하였다.
먼저 쥐에 체중 kg당 1.3g 용량으로 우레탄 (urethane)을 복강주사 하여 마취하였다. 실시예의 화합물을 왼쪽 대퇴정맥 (left femoral vein)을 통하여 연속 주입하면서 쥐의 복부를 절개하여 하대정맥 (inferior vena cava)을 노출시킨 다음, 왼쪽 신정맥 아래부위에서 혈관을 주위조직과 분리하였다. 파라필름으로 (25 x 8mm) 혈관을 가볍게 감싸둔 다음 내장을 복강내에 원위치시키고 지혈용포셉으로 복강 절개부를 임시적으로 봉해두었다. 실시예의 화합물을 연속주입한 15분 후에 하대정맥을 다시 노출시켜 35% FeCl3용액을 적신 여과지 (직경6mm)를 파라필름으로 감싸둔 혈관 위에 조용히 올려두고 다시 파라필름으로 혈관과 여과지를 감싸두었다. 실시예의 화합물을 계속적으로 주입하면서 여과지 적용 15분 후에 여과지를 분리하였다. 추가 45분간 실시예의 화합물을 연속주입한 후에 하대정맥을 적출하여 생성된 혈전을 취하여 무게를 측정하였다.
4. 경구투여시 흡수효과
본 발명에 따른 화합물의 경구투여시 흡수효과는 다음과 같은 실험 방법에 따라 혈중 약물농도를 측정함으로써 결정하였다. 웅성 쥐와 개를 각각 18시간씩 절식시킨 후 실험하였다. 적당한 용해보조제를 사용하여 실시예의 화합물의 1% (10mg/mL) 용액을 조제한 후 경구로 투여하였다. 정해진 시간간격에 따라서 혈액을 채취한 후, 메틸렌클로라이드로 액상추출하고, 다시 묽은 염산 용액으로 역추출하여, 고압액체크로마토그라피법 (HPLC)으로 혈중약물농도를 측정하였다.
5. 트롬빈과 트립신에 대한 선택성
a) 트롬빈에 대한 선택성
하기 설명하는 바에 따라 본 발명에 따른 화합물의 트롬빈 활성에 대한 억제 능력을 측정하였다.
1.5mL 큐벳에 150mM NaCl, 0.1% PEG 8000 (폴리에틸렌글리콜, 분자량 약8,000)이 함유되어 있는 0.1M 트리스 완충용액(pH 7.8)을 1160uL 씩 넣는다. 기질용액으로는 크로모자임 TH 를 디메틸설폭사이드(DMSO)에 10mM 농도로 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석시켜 0.1mM 농도가 되도록 제조한 것을 사용하였다. 이렇게 제조한 0.1mM 기질용액 225uL를 큐벳에 더한다. 억제제 용액으로는 본 발명에 따른 억제제 화합물을 디메틸설폭사이드로 10mM 되게 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석시켜 각각 0.1mM, 0.01mM, 0.001mML 농도로 되게 하여 억제제 용액을 제조하였다. 억제제 용액을 0 내지 20 uL씩 취하고, 트리스 완충액으로 용액의 총 부피가 20 uL 되도록 큐벳에 가하였다.
실온에서 반응 용액이 들어있는 큐벳에 각각 상기 트리스 완충용액에 0.1mg/mL 농도로 용해시킨 인간 트롬빈(human thrombin) 15uL을 가하여 효소 가수분해 반응을 시작하였다. 효소를 가한 순간부터 2분 동안 반응에 의해 생성되는 파라-니트로아닐리드의 양을 381nm 에서의 흡광도의 변화로 모니터하여, 반응시간 대 흡광도의 연속 스펙트럼을 도시하였다. 여러 종류의 억제제 농도에 대해 위의 실험을 수행하여 연속 스펙트럼을 얻었다.
각 스펙트럼에서 반응시간 초기 30초 이내의 기울기로 부터 초기속도 Vi을 구한 후, 억제제 농도 대비 초기속도의 역수 ( 1/Vi ) 그래프를 도시하였다. 그래프 위의 점들을 만족하는 1차식을 계산해낸 후 그 식의 x 절편으로부터 효소 반응식을 사용하여 Ki 를 계산해 낼 수 있다. 이 계산에 사용된 Km 값은 5.2uM로 일정효소 농도에서 기질의 농도를 변화시킴으로서 구한 것이다.
속도 상수 Ks는 상기 Ki를 구할 때 사용 한 것과 동일한 용액을 동일한 농도로 사용하였으나 실험 방법이 다음과 같이 다르다.
즉, 1.5mL 용량 큐벳에 완충용액을 1160uL 넣고, 여기에 0.1㎎/mL 트롬빈 (human thrombin) 용액 15uL 및 억제제 용액 100uL을 넣어 실온에서 15분 동안 방치한 후 0.1mM 기질용액 225uL를 가하면서 2분 동안 시간의 변화에 따른 흡광도의 변화를 모니터 한다. 얻어진 연속 스펙트럼에서 직선을 나타내는 부분의 기울기를 측정하여 Vs로 나타낸다. 이 실험을 여러 억제제 농도에서 실행하여 각 억제제 농도에서 Vs값을 얻어 억제제 농도에 대한 1/Vs의 그래프를 도시하였다. 그래프 위의 점들을 만족 시키는 1차식을 얻어 낸 후 그 x절편으로부터 효소 반응식을 이용하여 Ks값을 결정하였다.
b) 트립신에 대한 선택성
트립신에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성도 상기 FXa의 경우에 대해 설명한 바에 따라 실시하여 측정하였다.
기질로는 엔-벤조일-발린-글리신-알지닌 파라-니트로아닐리드 하이드로클로라이드 (N-benzoyl-Val-Gly-Arg-p-nitroanilide hydro-chloride)의 20uM 용액을 사용하였으며, 억제제는 0 내지 120ug 범위내에서 여러 가지 농도를 사용하였다. 또한, 트립신은 0.1N HCl에 용해시킨 것을 실험 직전에 상기 트리스 완충용액으로 45ug/mL 로 만든 후 40uL 을 사용하였다. 트롬빈에 대한 실험과 마찬가지로 반응용액의 총 부피는 0.2mL 로 하고 그밖에도 동일한 방법으로 실험하였으며, Ki 계산에 사용된 Km 값도 동일한 방법으로 정하였는데 그 값은 20.2uM 이었다.
이상 설명한 방법에 따라 FXa과 트롬빈, 트립신에 대해 측정된 본 발명에따른 억제제의 각 효소활성 능력을 Ki 값으로 나타내었으며 또한 FXa에 대한 선택성은 트롬빈/FXa, 트립신/FXa로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 1에 나타난 바와 같다.
[표 1]
FXa, 트롬빈 및 트립신에 대한 억제제의 억제 활성
(A1: 사이클로프로필 골격)
화합물번호(A1) FXa 에 대한저해 능력Ki (nM) 트롬빈에 대한저해 능력Ki (nM) 트립신에 대한저해 능력Ki (nM) 선택성(트롬빈/FXa) 선택성(트립신/FXa)
1 270 1600 180 6 0.67
2 0.5 2900 40 5800 80
3 113 520 120 5 0.94
4 3.0 380 510 127 42
5 1.0 3000 100 3000 100
6 0.3 1200 36 4000 120
7 5.0 2000 200 400 40
8 230 7000 30
9 320 12000 38
(A2: 피롤 골격)
화합물번호(A2) FXa에 대한저해 능력Ki (nM) 트롬빈에 대한저해 능력Ki (nM) 트립신에 대한저해 능력Ki (nM) 선택성(트롬빈/FXa) 선택성(트립신/FXa)
1 7.5 0.75 0.1
2 23 13 0.56
3 2.0 6.3 3.2
4 5.0 12 2.4
5 8.3 10.4 1.3
6 6.0 17 2.8
7 10.5 12 1.1
8 5.4 7.5 1.4
9 6.0 6.0 1.0
10 6.3 20 3.2
11 12.6 0.99 0.08
12 4.6 8.4 1.8
13 90 0.56 6.2
14 0.92 0.69 0.8
15 1.4 2.8 2.0
16 1.8 2.4 1.3
17 0.65 9.2 14.2
18 2.4 1.7 0.7
19 4.4 1.9 0.4
20 0.34 1.8 5.3
21 68 1.2 18
22 84 0.76 9.0
23 54 1.0 19
24 44 0.73 17
화합물번호(A2) FXa에 대한저해 능력Ki (nM) 트롬빈에 대한저해 능력Ki (nM) 트립신에 대한저해 능력Ki (nM) 선택성(트롬빈/FXa) 선택성(트립신/FXa)
25 60 0.55 9.2
26 77 0.58 7.5
27 0.41 18 44
28 0.19 7.6 40
29 32 9.0 280
30 0.46 86 190
31 3.4 2.0 0.6
32 1.5 0.8 0.53
33 0.12 2.1 18
34 47 0.51 11
35 0.2 2.4 12
36 0.25 1.4 5.6
37 0.20 1.4 7.0
38 0.20 0.63 3.2
39 0.30 1.3 4.3
40 1.0 14.3 14
41 0.25 1.4 5.6
42 0.43 2.0 4.7
43 0.20 10 50
44 1.2 1.4 1.2
45 2.0 18 9.0
46 88 0.67 7.6
47 2.6 1.6 0.62
48 13 2.2 169
49 12 3.0 250
50 0.4 1.3 0.14 3250 350
51 5.2 0.42 0.08
52 0.47 1.2 2.6
53 7.3 0.75 103
54 15 0.35 23
55 0.11 2.4 22
56 0.25 0.9 3.6
57 0.77 2.8 3.6
(A3: 비사이클릭 골격)
화합물번호(A3) FXa 에 대한저해 능력Ki (nM) 트롬빈에 대한저해 능력Ki (nM) 트립신에 대한저해 능력Ki (nM) 선택성(트롬빈/FXa) 선택성(트립신/FXa)
1 3.7 9.6 2.6
2 4.4 14 3.2
3 1.7 9 5.3
4 2.2 1.4 0.64
5 9.6 0.74 0.08
6 0.60 3.4 5.7
7 0.44 5 11
8 3.9 6.1 1.6
9 26 1.1 0.04
10 2.2 1.8 0.82
11 0.73 4.7 6.4
12 94 20 0.22
13 23 900 39
14 4.6 16 3.5
15 1.1 2.8 2.5
16 84 7.8 0.09
17 5.1 11 2.2
18 5.2 17 3.3
19 0.76 7.0 9.2
20 44 3 0.07
21 11 8 0.73
22 11 60 5.5
23 6.5 12 1850
24 3.5 2 570
25 2 5 130 2500 65
26 21 14 210 670 10
27 12 2.5 210
28 1.8 9 150 5000 83
29 3 12 4000
30 8 14 1750
(A4: 시아노페닐알라닌 골격)
화합물 번호(A4) FXa에 대한저해 능력Ki(nM) 트롬빈에 대한저해 능력Ki (nM) 트립신에 대한 저해 능력Ki (nM) 선택성(트롬빈/FXa) 선택성(트립신/FXa)
1 11 1300 118
2 3.5 3000 857
3 20 5000 250
4 120 7300 61
5 13 1800 138
6 5.4 3000 250 555 46
7 22 990 45
8 6 3000 500
9 18 1700 94
10 120 1700 14
11 140 10000 71
12 7.4 510 69
13 44 1700 39
14 35 3000 86
15 20 1000 50
16 4.3 1200 280
17 61 25000 410
18 6 11000 1833
19 2 620 310

Claims (5)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 또는 이성체:
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    Ar는 벤젠, 피리딘, 티오펜, 나프탈렌 및 이소퀴놀린으로 구성된 그룹 중에 서 선택되며,
    G는 R, F, Cl, Br, I, CN, OR, OCOR, CO2R, 및 CONR2로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 여기서 R은 H 또는 탄소원자수 1 내지 10개의 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬 그룹이고,
    A는 다음 A1, A2, A3 및 A4 로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    여기서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, R, CH2OR, CH2OCOR, CO2R, CONR2, CON(CH2)m1(m1= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), 및 CO-피페라진-(N4-COR)로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    R3는 F, Cl, Br, I, R, CH2OR, CH2OCOR, CO2R, CONR2, CON (CH2)㎡(m2= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), CO-피페라진-(N4-COR), CONH-(아미노산), CONH-(아미노산 에스테르), 및 CONH-(아미노산 아미드)로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    R4는 F, Cl, Br, I, CN, OR, 및 R로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
    R5는 NR2, NR(COR), NR(CH2)㎥CO2R (여기서 m3= 0,1,2,3), NR(CH2)m3CONR (여기서 m3= 0,1,2,3), NRCONR2, N(R)SO2R, 및 N(SO2R)2로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, 다음 그룹 중에서 하나가 선택되고:
    (여기서 m4= 3,4,5) (여기서 m5= 2,3,4) (여기서 m6= 2,3,4,5)
    (여기서 m7=2,3,4,5)(여기서 m8=2,3,4,5)(여기서 m3=0,1,2,3, m8=2,3,4,5)
    R6 는CO2R, CONR2, 및 CH2OR로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    Lb 는CONH, CONHCH2, CH2NHCO, NHCONH, CH2OCH2, NHCOCH2, NHCO, 및 CH2CONH로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    D는 -NH2, 또는-CH2NH2를 나타내거나, 다음 그룹 중 하나가 선택되며:
    여기서,
    R7 은 탄소원자수 1 내지 10개인 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    L은간단한 링커로서 -(CH2)m- (m = 0, 1)를 나타내며,
    P는 페닐, 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리다진 (1,2-디아진), 피리미딘, 피라진 (1,4-디아진), 나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 및 인돌로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    X는 R, F, Cl, Br, I, CN, OR, CO2R, COR, CONR2, NR2, NR[(C=O)R], CF3, OCF3, SO2NR2, SONR2, SO2R, SOR, N[(C=O)R]2, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리다진(= 1,2-디아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-디아진), 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 1,3,5-트리아진, (1,2)-이미다졸린-2-일, N-메틸-(1,2)-이미다졸린-2-일, 및 -NHC(=NR)R로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    n 은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
    Q는 수소를 나타내거나, 페닐, 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리다진(= 1,2-디아진), 피리미딘, 및 피라진(=1,4-디아진)으로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 단 Q가 수소를 나타낼 때, 치환체 Y 및 Z는 P에 직접 결합되는 것을 의미하고,
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 R, F, Cl, Br, I, CN, OR, CO2R, COR, CONR2, NR2, NR[(C=O)R], N[(C=O)R]2, CF3, OCF3, SO2NR2, SONR2, SO2R, SOR, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리다진(=1,2-디아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-디아진), 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸 및 1,3,5-트리아진으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar은 벤젠, 피리딘, 나프탈렌 및 이소퀴놀린으로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    G 는 R, F, Cl, Br, I, CN, 및 OR로 구성된 그룹 중에서 선택되고; 여기서 R은 H를 나타내거나 탄소원자수 1 내지 10개의 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬을 나타내고,
    A는 다음 A1, A2, A3 및 A4로 구성된 그룹 중에서 선택되며:
    여기서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 R, CH2OR, CH2OCOR, CO2R, CONR2, CON(CH2)m1(m1= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), 및 CO-피페라진-(N4-COR)로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    R3는 R, CH2OR, CH2OCOR, CO2R, CONR2, CON(CH2)㎡(m2= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), CO-피페라진-(N4-COR), CONH-(아미노산), CONH-(아미노산 에스테르), 및 CONH-(아미노산 아미드)로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    R4는 F, Cl, OR, 및 R로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    R5는 NR2, NR(COR), NR(CH2)㎥CO2R (여기서 m3= 0,1,2,3), NR(CH2)㎥CONR (여기서 m3= 0,1,2,3), NRCONR2, N(R)SO2R, 및 N(SO2R)2로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, 다음 그룹 중 하나가 선택되며:
    (여기서 m4= 3,4,5) (여기서 m5= 2,3,4) (여기서 m6= 2,3,4,5)
    (여기서 m7=2,3,4,5)(여기서 m8=2,3,4,5)(여기서 m3=0,1,2,3, m8=2,3,4,5)
    R6는 CO2R, CONR2, 및 CH2OR로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    Lb는 CONH, CONHCH2, CH2NHCO, NHCONH, CH2OCH2, NHCOCH2, NHCO, 및 CH2CONH로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    D는 -NH2, 또는 -CH2NH2를 나타내거나, 다음 그룹 중 하나가 선택되며:
    여기서
    R7는 탄소원자수 1 내지 10개인 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    L은 간단한 링커로서 -(CH2)m- (m = 0, 1)를 나타내며,
    P는 페닐, 피리딘, 피롤, 티오펜, 티아졸 및 피리미딘으로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    X는 R, F, Cl, CN, OR, CO2R, COR, CONR2, CF3, OCF3, SO2NR2, SO2R, 이미다졸, 티아졸, 피리미딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 1,3,5-트리아진, (1,2)-이미다졸린-2-일, N-(1,2)-이미다졸린-2-일, 및 -NHC(=NR)R로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
    Q는 수소를 나타내거나 페닐, 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 및 피리미딘으로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 단 Q가 수소일 때, 치환체 Y 및 Z는 P에 직접 연결된다는 것을 의미하며,
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 R, F, Cl, Br, I, CN, OR, CO2R, COR, CONR2, CF3, OCF3, SO2NR2, SO2R, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리미딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸 및 1,3,5-트리아진으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Ar은 벤젠, 피리딘, 나프탈렌 및 이소퀴놀린으로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    G는 R, F, Cl, Br, I, CN, 및 OR로 구성된 그룹 중에서 선택되고; 여기서 R은 H를 나타내거나 탄소원자수 1 내지 10개인 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬을 나타내며,
    A는 다음 A1, A2, A3 및 A4 로 구성된 그룹 중에서 선택되고:
    여기서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 R, CH2OR, CH2OCOR, CO2R, CONR2, CON(CH2)m1(m1= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), 및 CO-피페라진-(N4-COR)로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    R3는 R, CO2R, CONR2, CON(CH2)㎡(m2= 2, 3, 4, 5, 6, 7), CO-모폴린 (N-), CO-피페라진-(N4-R), CO-피페라진-(N4-COR), CONH-(아미노산), CONH-(아미노산 에스테르), 및 CONH-(아미노산 아미드)로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    R4는 F, Cl, OR, 및 R로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    R5는 NR2, NR(COR), NR(CH2)㎥CO2R(여기서 m3= 0,1,2,3), NR(CH2)㎥CONR(여기서 m3= 0,1,2,3), NRCONR2, N(R)SO2R, 및 N(SO2R)2로 구성된 그룹 중에서 선택되거나 다음 그룹 중 하나가 선택되고,
    (여기서 m4= 3,4,5) (여기서 m5= 2,3,4) (여기서 m6= 2,3,4,5)
    (여기서 m7=2,3,4,5)(여기서 m8=2,3,4,5)(여기서 m3=0,1,2,3, m8=2,3,4,5)
    R6는 CO2R, CONR2, 및 CH2OR로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    Lb는 CONH, CONHCH2, CH2NHCO, NHCONH, CH2OCH2, NHCOCH2, NHCO, 및 CH2CONH로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    D는 NH2, 또는 -CH2NH2-를 나타내거나; 다음 그룹 중 하나가 선택되며:
    여기서,
    R7은 탄소원자수 1 내지 10개인 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 측쇄 사이클릭 알킬 그룹, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹 중에서 선택되고
    L은 간단한 링커로서 -(CH2)m- (m = 0, 1)를 나타내며,
    P는 페닐, 피리딘, 및 피리미딘으로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    X는 R, F, Cl, CN, OR, CF3, OCF3, SO2NR2, SO2R, 이미다졸, 티아졸, 피리미딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, (1,2)-이미다졸린-2-일, N-메틸-(1,2)-이미다졸린-2l일, 및 -NHC(=NR)R로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    n 은 0, 1, 2 중에서 선택되고,
    Q는 수소이거나 페닐, 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2-디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 및 피리미딘으로 구성된 그룹 중에서 선택되며, Q가 수소일 때, 치환체 Y 및 Z는 P에 직접 결합됨을 의미하며,
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 R, F, Cl, Br, I, CN, OR, CO2R, COR, CONR2, CF3, OCF3, SO2NR2, SO2R, 및 이미다졸로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 트란스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 트란스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (극성이 적은 이성체로부터);
    4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염 (극성이 큰 이성체로부터);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 [1,2]-시스, [2,3]-시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 모노트리플루오로아세트산염;
    3-아미노이미노메틸벤질 트란스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    3-아미노이미노메틸벤질 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(1-이미다졸일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐-5-플루오로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    5-(2-아미노설포닐페닐)-피리딘-2-일 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2)-시스-(1,3)-시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-플루오로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-클로로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-트리플루오로메틸페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-브로모페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    5-(2-메탄설포닐페닐)-피리딘-2-일 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐-[1,3,4]-트리아졸-1-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐이미다졸-1-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐-5-메틸-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(4-시아노-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-에톡시카보닐-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    메틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-벤질-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-메톡시카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-메틸아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-디메틸아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-벤질아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-페닐아미노카보닐벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-아세틸아미노벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-벤질-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-벤질-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-아미노이미노메틸페닐) -1-(2-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-아미노이미노메틸페닐) -1-(1-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(1-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(2-나프틸메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(3-페녹시벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(4-페녹시벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질) -1-(4-비페닐메틸)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    메틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    이소프로필 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    n-프로필 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    n-부틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    i-부틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    사이클로프로필메틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실산 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-벤질)-피롤-3-카복실산 비스트리플루오로아세트산염;
    메틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    프로필 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 2-[4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 옥시]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 2-[4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 아미노]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염;
    메틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    이소프로필 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 2-[4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 아미노]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실산 모폴린 아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 2-[4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카보닐 옥시]-아세테이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(4-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-아미노이미노메틸벤질)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(5-아미노이미노메틸티오펜-2-일-메틸)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-[4-(2-이미다졸린-2-일)-벤질]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-아미노이미노메틸벤질)-1-(7-아미노이미노메틸나프탈렌-2-일-메틸)-피롤-3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-브로모페닐)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-[4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-[4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-[4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(3-비페닐)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-(4-비페닐)-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-[4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-[4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤-3-카복실레이트 트리플루오로아세트산염;
    4-[4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤 트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-[4-(2-피리딜)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤 3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    에틸 4-[4-(3-피리딜)-페닐]-1-(3-아미노이미노메틸벤질)-피롤 3-카복실레이트 비스트리플루오로아세트산염;
    3-아미노이미노메틸페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐아세트아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-아미노이미노메틸페닐 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-페닐아세트아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-아미노이미노메틸페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐아세트아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    3-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염;
    4-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염;
    4-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염;
    3-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 에테르 비스트리플루오로아세트산염;
    N-(3-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(4-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염;
    N-(4-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(4-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염;
    N-(4-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염;
    N-(3-아미노이미노메틸페닐)-N'-[2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐] 우레아 비스트리플루오로아세트산염;
    3-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-아미노이미노메틸벤질 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    3-아미노이미노메틸벤질 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 4-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤질 3-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 4-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤질 3-아미노이미노메틸벤즈아미드 비스트리플루오로아세트산염;
    2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐 페닐아세트아미드 트리플루오로아세트산염;
    2-(3-아미노이미노메틸페닐)-페닐 페닐메틸설폰아미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(4-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    5-(2-아미노설포닐페닐)-피리딘-2-일 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(N-메틸피리디늄-3-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-피리딜)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-사이클로펜텐-1-카복사미드트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐-이미다졸-1-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리스 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노-티오펜-3-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐-5-메틸-티오펜-3-일)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-6-메틸-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노이미노메틸페닐)-6-메틸-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-아미노설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸-6-하이드록시-페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-아미노카보닐페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-페닐 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노-메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    5-(2-시아노페닐)-피리딘-2-일 N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-(카복시메틸)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    (S)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-1-하이드록시-프로판-2-일 4-(2-아미노설포닐-5-플루오로페닐)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    (S)-N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    (S)-N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 에틸 아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 (S)-N-아세틸-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    (S)-N-{4-(2-시아노-5-플루오로-페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    (S)-N-{4-(2-아미노설포닐-5-메틸-페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    (S)-N-{4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    (S)-N-{4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    (S)-N-{4-(2-아미노설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    1-[4-(2-아미노설포닐페닐)페녹시]-2-메탄설포닐아미노-3-(3-아미노이미노-메틸페닐)프로판 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-(n-프로판설폰일)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸아미노카보닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N,N-비스-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-메틸-N- 메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N- 메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-메틸-N- 메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    (S)-N-{4-(2-메탄설포닐페닐)-벤조일}-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (광학 활성);
    1-{4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐카보닐아미노}-1-(4-에톡시카보닐티아졸-2-일)-2-(3-아미노이미노메틸페닐)-에탄 트리플루오로아세트산염;
    N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(2-아미노이미노메틸피리딘-4-일)-알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(2-아미노이미노메틸피리딘-4-일)-알라닌 N,N-디메틸 아미드 트리플루오로아세트산염;
    N-{4-(2-시아노페닐)-벤조일}-3-(2-아미노이미노메틸피리딘-4-일)-알라닌 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설폰일-3-(3-아미노이미노메틸 페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-벤질-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-아미노설포닐페닐)-2-클로로-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-아세틸-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-프로파노일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-2-클로로-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노-이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-이소프로필옥시카보닐-3-(3-아미노이미노-메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-프로파노일-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노-3-플루오로-페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노-메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노-4-클로로-페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노-메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-부티로락탐)-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-카복시메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-2-클로로페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노-메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-[N-(4,6-테트라하이드로-1,3-옥사진-2-온)]-3-(3-아미노이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-카복시메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노-이미노메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노-4-클로로페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노-메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노-5-플루오로페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노-메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노-4-메틸페닐)-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노이미노메틸-페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-[N-(1,3-옥사졸리딘-2-온)]-3-(1-아미노이소퀴놀린-7-일)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(1-아미노이소퀴놀린-7-일)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(1-아미노이소퀴놀린-7-일)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-[N-프로파노설탐]-3-(1-아미노이소퀴놀린-7-일)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-카복시메틸-N-메탄설포닐-3-(1-아미노이소-퀴놀린-7-일)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[에톡시카보닐이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드;
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드;
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐-5-플루오로페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐-5-메틸페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-(메탄설포닐)-N-메틸-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노[에톡시카보닐옥시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드;
    4-(2-메탄설포닐-이미다졸-1-일)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]-메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐-5-플루오로-페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]-메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-(메탄설포닐)-N-메틸-3-(3-아미노-[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메틸아미노설포닐페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐-이미다졸-1-일)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-피리딘-3-카복사미드 트리스 트리플루오로아세트산염;
    5-(2-아미노설포닐페닐)-피리딘-2-일 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]-메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 시스-2-(3-아미노[에톡시카보닐이미노]메틸페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-6-메틸-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-아미노설포닐페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노[하이드록시이미노]-메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-메틸-N-에톡시카보닐-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-아미노설포닐페닐)-2-클로로-페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노-[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(4-시아노-티오펜-3-일)-페닐 시스-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-(1,3-트란스)-3-에톡시카보닐-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염;
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-프로파노설탐)-3-(3-아미노[하이드록시이미노]-메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-이소프로필옥시카보닐-3-(3-아미노-[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 N-에틸-N-프로파노일-3-(3-아미노[하이드록시이미노]-메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염(라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-옥사졸리딘-2-온)-3-(3-아미노[하이드록시-이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노-페닐)-2-클로로페닐 N-메틸-N-메탄설포닐-3-(3-아미노-[하이드록시이미노]메틸페닐)-알라닌 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-카복시메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(N-에톡시카보닐메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-6-메틸-피리딘-3-카복사미드 비스트리플루오로아세트산염;
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-(1,3-트란스)-3-카복시-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-메탄설포닐페닐)-페닐 (1,2-시스)-2-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸-페닐)-(1,3-트란스)-3-에톡시카보닐-사이클로프로판-1-카복사미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-[N-(4,6-테트라하이드로-1,3-옥사진-2-온)]-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-카복시메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹);
    및
    4-(2-시아노페닐)-페닐 2-(N-에톡시카보닐메틸-N-메탄설포닐)아미노-3-(3-아미노[하이드록시이미노]메틸페닐)-프로파노익 아미드 트리플루오로아세트산염 (라세믹)으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 약제학적 조성물.
KR1020027009662A 2000-01-29 2001-01-04 아릴-아미딘을 가진 팩터 Ｘａ 억제제와 그의 유도체, 및그의 프로드럭 KR20020070385A (ko)

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