KR20030029810A - 아자-아미노산 유도체 (인자 ｘａ-저해제 １５) - Google Patents

아자-아미노산 유도체 (인자 ｘａ-저해제 １５) Download PDF

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호르스트 유라스지크
디터 도르쉬
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Abstract

본 발명은 화학식 I:
[화학식 I]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 l은 특허청구범위 제 1항에서 정의한 바와 같다)
의 세미카르바자이드에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전질환, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료 및 예방을 위한 인간과 동물의 약물에서, 약제에 대한 활성 성분으로 사용될 수 있다.

Description

아자-아미노산 유도체 (인자 ＸＡ-저해제 １５) {AZA-AMINO ACID DERIVATIVES (FACTOR XA INHIBITORS １５)}
인체는, 상해에 의해 야기되는 과다출혈의 제어를 위해, 혈병의 도움으로 상처가 신속히 폐쇄되는 메카니즘을 가진다. 혈병은 일련의 지모겐 활성화에 의해 형성된다. 이러한 효소적 캐스케이드의 과정에서, 각 경우 인자의 활성화된 형태는 차후의 활성화를 촉매작용한다. 이러한 과정은 촉매적 특성이기 때문에, 매우 소량의 촉진 인자로도 캐스케이드를 작동시키기에 충분하다. 다단계의 결과로, 상해에 대한 신속한 반응을 보장하는 커다란 증폭이 이루어진다. 조직 손상 후의 플라즈마성 응고는 조직 트롬보키나제의 방출로 인해 외인적으로 발생할 수 있다. 대응하는 반응 순서는 외혈관 시스템(외인성 시스템)으로 명기되며 수초 내에 진행된다. 응고는 또한 혈소판 붕괴에 의해 내인적으로 작동될 수 있다. 내혈관 시스템으로 명기되는 이러한 반응 순서는 수초 내에 진행된다. 양 시스템은 혈병의 형성을 야기하는 최종 공통 순서의 단계로 귀결된다. 내혈관 및 외혈관 시스템은 생체 내에서 상호 영향을 미친다. 양자는 완전한 혈액 응고 과정에 필요하다.
신속한 혈액 응고는 상해의 폐쇄에 매우 중요하며, 특정 장애에서, 예를 들어, 혈관 내에서 혈전의 형성을 피하기 위해 혈액 응고를 저해하는 데에 실질적으로 필요하다. 이러한 경우, 가능한한 정확하게 저해를 제어하고 원치 않은 부작용을 피할 수 있기 위해서는, 가능한한 특이적이고 선택적으로 혈액 응고 캐스케이드 내로 개입이 이루어져야 한다.
인자 Xa는 인자 X의 활성화에 의해 형성되는 혈액 응고 캐스케이드의 세린 프로테아제이다. 내혈관 경로에서, 이러한 활성화는 인자 Ⅸa에 의해 이루어지고, 이러한 반응은 항혈우병성 인자(Ⅷa)에 의해 촉진된다. 그리고 나서 인자 Xa에 의해 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환된다. 단백질 분해 효소 트롬빈은, 자발적으로 배열되어 질서 있는 섬유상 구조를 생성하며, 피브린으로 명기되는 피브린 모노머로 피브리노겐을 분해한다. 피브린 모노머의 자발적인 집합으로 인해 야기되는 응고는 피브린 섬유에 있는 다양한 분자의 측쇄 간의 공유적 가교결합에 의해 안정화된다. 결과적으로, 아미드전이 반응에서 특정 글루타민과 리신 측쇄 사이에 펩티드 결합이 형성된다. 이러한 가교결합은 인자 XⅢa로 명기되는 효소에 의해 촉매작용을 받는다.
외혈관 시스템에서는, 조직 인자 및 인자 Ⅶ에 의해 인자 X의 활성화가 이루어진다.
여기서 다른 과정은 영향을 받지 않기 때문에, 인자 Xa를 저해하면 혈액 응고에 특이적으로 개입할 수 있다. 트롬빈은 한편으로는 피브리노겐의 피브린으로의 전환, 및 또한 인자 Ⅷ의 인자 Ⅷa로의 전환, 인자 V의 인자 Va로의 전환 및 인자 XI의 인자 XIa로의 전환을 촉매작용하고, 다른 한편으로는, 예를 들어, 또한 혈소판을 활성화시키기 때문에, 이는 예를 들어, 트롬빈의 저해보다 유리하다. 따라서, 인자 Xa의 저해제를 개발하기 위해 다양한 연구 활동이 착수되어 왔으며, 이는 다양한 종류의 물질의 개발을 야기하였다.
WO 99/11657은 세린 프로테아제의 저해제로 작용하는 1-아미노-7-이소퀴놀린 유도체를 기재한다. WO 99/11658은 세린 프로테아제 저해제로 작용하는 m-벤즈아미딘 유도체를 기재한다. 또한, WO 99/10316은 활성화된 혈액 응고 인자 Xa의 저해제로 작용하는 3-아미디노아닐린 유도체를 기재한다.
다양한 특성을 갖는 신규화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 물질을 발견하는 것이 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 우수한 내성과 함께 매우 가치있는 약제학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 인자 Xa-저해 특성을 나타내며 따라서 혈전증, 심근 경색, 동맥 경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전질환의 제어 및 예방에 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 혈액 응고 캐스케이드의 혈액 응고 인자 Ⅶa, Ⅸa및 트롬빈의 저해제가 될 수 있다.
트롬빈의 저해는 예를 들어, 문헌(G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 1705-1712)의 방법으로 측정될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Xa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 생체외 또는 생체내 방법에 따라 결정될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223)에 기재되어 있다.
인자 Xa의 저해는 예를 들어, 문헌(T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319)의 방법에 따라 측정될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅶa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 생체외 또는 생체내 방법으로 측정될 수 있다. 인자 Ⅶa저해의 측정을 위한 통상의 방법이 예를 들어, 문헌(H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅸa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성은 통상의 생체외 또는 생체내 방법으로 결정될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은, 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증 및/또는 간헐성 파행과 같은 혈전색전증의 제어와예방을 위한 인간과 동물의 약물에서 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다. 또한, 이들은 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료에 적용할 수 있다. 조직 인자 TK/인자 Ⅶa와 다양한 형태의 암의 발생 간의 관계는 문헌(T. Taniguchi et al. in Biomed. Healh Res. (2000), 41 ("Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer"), 57-59)에 나타나 있다.
본 발명은 화학식 I의 세미카르바자이드:
(상기 식에서,
R1은 또한 -OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nN(A)2, -OCOO(CH2)m-Het, -CO-C(A)2-R5, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' 또는에 의해 일치환될 수도 있는 -(CH2)n-NH2, -CON=C(NH2)2, -NHC(=NH)-NH2또는 -C(=NH)-NH2이고,
R2는 H, COOA이고,
R3는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 20을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, Ar, Ar', X 또는Hal이고,
R4는 S(O)kA, S(O)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환된 페닐이고,
R5는 -CHal3, -O(C=O)A 또는이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(O)nA, S(O)nNH2, S(O)nNHA, S(O)nNA2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 -(CH2)n-Ar이고,
Het는 N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 치환되지 않거나 A에 의해 치환될 수 있는 단핵, 또는 이핵, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고,
A는 H, 탄소수 1 내지 20을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
X는 -(CH2)n-Y이고,
Y는 COOA,이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
m은 0 또는 1이고,
k는 0, 1 또는 2이고,
l는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학적 활성 형태, 라세미체, 부분 입체이성질체 및 또한 수화물, 및 예를 들어 알콜레이트와 같은 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 세미카르바자이드는 특히 바람직하게 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는다:
(상기 식에서, R1, R3, A 및 k는 특허청구범위 제 1항에 주어진 의미를 가지며 W는 S(O)kA, S(O)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA이다).
특히 강조되는 화합물을 하기에 언급한다:
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-프로필카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (1),
4'-[3-(3-N2-하이드록시아미디노)페닐)-2-프로필카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (2),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-메틸카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (3),
1-(3-아미디노페닐)-2-메틸-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(4),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-에틸카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (5),
1-(3-아미디노페닐)-2-에틸-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(6),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-이소프로필카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (7),
1-(3-아미디노페닐)-2-이소프로필-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(8),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-부틸카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (9),
1-(3-아미디노페닐)-2-부틸-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(10),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-이소부틸카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (11),
1-(3-아미디노페닐)-2-이소부틸-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(12),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-펜틸카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (13),
1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일아미노)-2-펜틸세미카르바자이드(14),
1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일아미노)-2-프로필세미카르바자이드(15),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-(2-부틸)카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (16),
1-(3-아미디노페닐)-2-(2-부틸)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(17),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-(사이클로헥실메틸)카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (18),
1-(3-아미디노페닐)-2-(사이클로헥실메틸)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(19),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-벤질카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (20),
1-(3-아미디노페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(21),
1-(3-N2-하이드록시아미디노페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(22),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-페닐카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (23),
1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-페닐세미카르바자이드(24),
메틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](25),
2,2,2-트리클로로에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트(26),
S-에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐
(이미노메틸)티오카르바메이트](27),
4-메톡시벤질 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](28),
에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](29),
프로필 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐
(이미노메틸)카르바메이트](30),
부틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](31),
이소프로필 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](32),
이소부틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](33),
알릴 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](34),
페닐 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](35),
2-플루오로페닐 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](36),
2-벤질-1-[3-(N1-(메틸카르복시)아미디노)페닐]-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(37),
2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-[3-(N1-(페닐카르복시)아미디노)페닐]세미카르바자이드(38),
2-벤질-1-[3-(N1-(이소부틸카르복시)아미디노)페닐]-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(39),
2-벤질-1-[3-[N1-(2-메틸카르복시-2-프로폭시카르보닐)아미디노]페닐]-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(40),
2-벤질-1-[3-[N1-(1-(메틸카르복시)에톡시카르보닐)아미디노]페닐]-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(41),
1-메틸-4-피페리디닐 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(42),
2-(4-피리딜)에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(43),
5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(44),
2-(3-피리딜)에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(45),
2-(N,N-디에틸아미노)에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(46),
2-(N-모르폴리닐)에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(47),
1-(3-아미디노페닐)-2-(2-플루오로벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(48),
1-(3-아미디노페닐)-2-(2-메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(49),
1-(3-아미디노페닐)-2-(2-클로로벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(50),
1-(3-아미디노페닐)-2-(3-클로로벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(51),
4-[1-(3-아미디노페닐아미노)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)유레이도메틸]벤조산(52),
1-(3-아미디노페닐)-2-(3-메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(53),
1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(54),
1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(55),
1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(3-트리플루오로메톡시벤질)세미카르바자이드(56),
1-(3-아미디노페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오르-비페닐-4-일)세미카르바자이드(57),
1-(3-아미디노페닐)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'메틸술포닐-3-플루오르-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(58),
1-(3-아미디노페닐)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'메틸술포닐-3-플루오르-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(59),
1-(3-아미디노페닐)-2-(2-트리플루오르메틸벤질)-4-(2'메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(60),
1-(3-아미디노페닐)-2-(2-트리플루오르메틸벤질)-4-(2'메틸술포닐-3-플루오르-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(61),
1-(3-아미디노페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오르-비페닐-4-일)세미카르바자이드(62),
1-(3-아미디노페닐)-2-(2-트리플루오르메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오르-비페닐-4-일)세미카르바자이드(63),
1-(3-아미디노페닐)-2-(3-트리플루오르메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오르-비페닐-4-일)세미카르바자이드(64),
1-(3-아미디노페닐)-2-(4-트리플루오르메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오르-비페닐-4-일)세미카르바자이드(65),
에틸 2-[1-(3-아미디노페닐아미노)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)유레이도]아세테이트(66),
에틸 3-[1-(3-아미디노페닐아미노)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)유레이도]프로피오네이트(67),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-[2-(1-메틸테트라졸-5-일)에틸]카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(68),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-(2-메톡시에틸)카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(69),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-(메톡시메틸)카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(70),
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-(4-메톡시부틸)카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(71),
1-(3-아미노메틸페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(72),
1-(3-아미노메틸페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(73),
1-(3-아미노메틸페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(74),
1-(3-아미노메틸페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(75),
1-(3-아미노메틸페닐)-2-벤질-4-(3-플루오로-2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(76),
1-(3-아미노메틸페닐)-4-(3-플루오로-2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(77),
1-(3-아미노메틸페닐)-4-(3-플루오로-2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(78),
1-(3-아미노메틸페닐)-4-(3-플루오로-2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(79).
1-(3-아미노메틸페닐)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(80),
1-(3-아미노메틸페닐)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(81),
1-(3-아미노메틸페닐)-2-벤질-4-(2'메틸술포닐-3-플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(82),
1-(3-아미노메틸페닐)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(83),
1-(3-아미노메틸페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(84),
1-(3-아미노메틸페닐)-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(85),
1-(3-아미노메틸페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(86),
1-(3-아미노메틸페닐)-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(87),
1-(3-아미노메틸페닐)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(88),
2-벤질-1-[3-(N1-메톡시)-아미디노)-페닐]-4-(2'-메톡시술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(89),
2-벤질-1-[3-(N1-에톡시)-아미디노)-페닐]-4-(2'-메톡시술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(90),
2-벤질-1-[3-(N1-비닐옥시)-아미디노)-페닐]-4-(2'-메톡시술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(91),
2-벤질-1-[3-(N1-벤질옥시)-아미디노)-페닐]-4-(2'-메톡시술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(92),
2-벤질-1-[3-(N1-이소프로폭시)-아미디노)-페닐]-4-(2'-메톡시술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(93),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(94),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(95),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로비페닐-4-일)-세미카르바자이드(96),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(97),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로비페닐-4-일)-세미카르바자이드(98),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(99),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로비페닐-4-일)-세미카르바자이드(100),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(101),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(102),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(103),
1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(104).
화학식 I의 화합물의 특별한 실시형태는 하기의 표에 나타난 화합물군의 일반화된 형태로 언급된다.
화학식에 나타난 계수는 상기에 제시한 의미와 일치한다. 화합물의 개별 군에 대해 합성된 예의 경우, 측정된 FAB 값은 가능하다면 각각의 경우로 나타낸다.
표 1a 및 1b에서, 다양한 알킬 라디칼 R3가 분자 구조 내로 도입되는 화합물에 대한 예가 언급된다. 디페닐 잔기에서, 아미노기 또는 메틸기인 Y기를 변형시켜 술폰아미드 유도체와 메틸술포닐 유도체를 제조하였다.
라디칼 R3가 사이클로알킬 라디칼 또는 방향족 라디칼로 구성되는 예는 표 2에 나타나 있다. 또한, 본 예에서는 Z기를 변형시켜 술폰아미드 유도체와 메틸술포닐 유도체를 제조하였다.
화학식 I의 화합물은 또한 약물전구체로 구성될 수 있다. 혈액 순환계 내로 흡수된 후, 효소에 의해 상기 화합물이 분해되고 활성 화합물이 방출된다. 표 3a 및 3b에서, 활성 화합물의 도움으로 약물전구체에 대한 다양한 가능성이 제시된다. 활성 화합물의 흡수율 및 방출율은, 예를 들어, 라디칼 R1의 변형에 의해 영향을 받을 수 있다. 표 3a 및 3b에 주어진 R1기의 예는 예를 들어, 표 1a, 1b 및 2에 나타난 바와 같이 화학식 Ⅱ의 다른 활성 화합물로 문제 없이 전환될 수 있다.
약물전구체를 제조하기 위한 라디칼 R1의 변형의 또다른 예는 표 4a 및 4b에 주어진다. 표 3a, 3b, 4a, 및 4b에 나타난 약물전구체의 제조는 문헌(S.N. Rahamthullah et al J. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000)에 기재되어 있는 방법과 유사하게 수행된다.
예를 들어, 라디칼 R3로 도입된 알킬 또는 아릴기를 할로겐 원자, 알킬기 또는 카르복실기로 치환함으로써, 분자의 극성에 영향을 줄 수 있다. 상기 화합물은 플루오르 원자의 도입의 결과로 보다 지방친화성을 띠며, 따라서 보다 쉽게 흡수된다. 이러한 형태의 화합물의 예는 표 5a 및 5b에 나타나 있다. 이 경우, R3기는 특정 활성 성분에 대해 변화되었다. 이러한 형태의 변형은 또한 다른 R1및 R4에 대해서도 문제 없이 수행될 수 있다.
헤테로원자를 포함하는 라디칼 R3의 다른 예는 표 6에 나타나 있다. 이 경우라디칼 R3의 변형은 술폰아미드 유도체에 대한 예로서 행해졌다.
상기 화합물의 일부분의 지방친화성을 변형시킨 예는 표 7a 및 7b에 나타나 있다. 본 예에서, 화합물의 일부에서, 라디칼 R3는 트리플루오로메틸기를 포함한다. 또한, 일부 화합물에서, 하나 또는 두 개 이상의 플루오르 원자를 분자의 비페닐 잔기 속에 도입하였다. 상기 변형은 화학식 I의 다른 화합물로 문제 없이 전환될 수 있다.
또다른 화합물은 표 8a 및 8b에 나타나 있다.
선택된 화합물의 도움으로 상기에 나타낸 본 발명에 따른 화합물의 구조적 성분을 임의로 조합할 수 있다. 그로 인해 상기 화합물을 의도된 치료적 용도에 맞출 수 있다.
그 자체로 공지된 방법으로 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 예적인 합성 경로가 하기에 제시된다.
분자 구조의 합성은 합성도 1의 도움으로 설명된다.
[합성도 1]
상기 합성도는 브로모벤젠 유도체 501에서 출발한다. 라디칼 R1은 합성시 나중의 시점에 아미디노 기로 전환될 수 있는 기인 것이 바람직하다. 적절한 구조적 성분이 하기에 제시된다. 브롬은 보호된 하이드라진 유도체 502와 반응하기 위해 이탈기를 형성한다(Wang Z et al. Tetrahedron Lett.1999,40, 3543-3546). 따라서 브롬 원자는 또한 예를 들어, 다른 할라이드 또는 술포네이트와 같은 다른 적합한 이탈기에 의해 대체될 수 있다. 하이드라진 유도체 502는 보호기(P)를 가진다. 사용된 보호기는 아미노기에 대한 통상의 보호기가 될 수 있다. 특히 적합한 보호기는 BOC 보호기이다. 화합물 501과 502를 반응시켜 보호된 페닐하이드라진 유도체(503)를 얻는다. 다음 반응 단계에서 보호기(P')에 의해 유리 NH2기가 보호된다. 중간체 Ⅲ이 얻어진다. 가능하다면, 두 개의 질소 원자의 선택적 탈보호가 가능하도록 보호기 P와 P'을 다르게 선택한다. 사용된 보호기 P'는 상기한 바와 같이 당업자에게 공지된 아미노기에 대한 보호기가 될 수 있다. 다음으로, 예를 들어, 화합물 Ⅲ을 알킬 할라이드와 반응시켜 화합물 Ⅳ를 생성하여 라디칼 R3을 도입한다. 그리고 나서, 화합물 Ⅳ를 말단 질소에 대해 선택적으로 탈보호시켜 화합물 Ⅴ를 얻는다. 선택적으로 F 치환된 요오도페닐 이소시아네이트와 반응시켜 화합물 Ⅵ을 얻는다. 화합물 Ⅵ에 있는 요오드 원자를 치환할 수 있으며, 그로 인해 라디칼 R4를 분자 내로 도입할 수 있다. 화합물 Ⅶ이 얻어진다. 합성도 1에서, 라디칼 R4는 적합하게 보호된 형태로 존재한다. 하기에 예를 더 나타낸다. 라디칼 R1, P 및 R4와 함께, 또한 화합물 Ⅶ은 일반적으로 보호된 구조적 성분을 포함한다. 예를 들어, 산을 사용하여 통상의 방법에 따라 보호기 P를 제거한다.
합성도 2는 상기한 반응 단계에서 변화되지 않은 채로 남아 있으며 그리고 나서 화합물 Ⅶ에서 출발하여 방출될 수 있는 적합한 라디칼 R1을 나타낸다. 명확성의 이유로, 라디칼 R1을 갖는 페닐기만이 합성도 2에 나타나 있다.
[합성도 2]
첫번째 가능성은 니트릴기의 도입에 있다. 하이드록실암모늄 클로라이드와 트리에틸아민을 사용하여 이를 하이드록시아미디노기(505)로 전환할 수 있다. 이러한 화합물은 이미 약물전구체로 사용할 수 있다. 수소 대기 하에서 라니 니켈을 사용하여 환원시켜 아미디노기(506)를 방출한다. 마찬가지로 환원에 의해 니트릴(504)로부터 아미디노메틸 유도체(512)를 형성한다.
또다른 가능성은 b)에 나타나 있다. 마찬가지로 라니 니켈과 수소를 사용하여 이러한 기(507)를 아미디노기(506)로 전환할 수 있다.
합성도 3에서, 술폰아미드기(a) 및 메틸술포닐기(b)를 도입할 수 있는 가능성이 제시된다. 합성도 3에서는 또한, 명확성의 이유로 필수적인 분자의 실체(R3)만을 나타낸다.
[합성도 3]
술폰아미드를 보호하기 위해, 아미노기를 적절히 보호한다. (a)에서, 예를 들어, 질소는 3차-부틸기로 보호된다. 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 상기의 기를 제거한다.
메틸술포닐기를 도입하기 위해, 대응하는 메틸티오 화합물(510)을 출발 화합물로 사용한다. 대응하는 화합물 Ⅶ에서 출발하여, 예를 들어, 아세트산 중에 과붕산나트륨 삼수화물을 사용하여 메틸티오기를 메틸술포닐 화합물(511)로 산화시킨다.
상기에 주어진 반응도는 당업자에 의해 문제 없이 변형될 수 있다. 예를 들어, 다른 이탈기 또는 보호기를 사용할 수 있다. 반응 중에 라세믹 혼합물을 얻을 경우, 광학적 활성 분해제와 반응시켜 통상의 방법으로 이로부터 부분입체이성질체를 형성하고, 그리고 나서 통상의 방법에 따라 분리해낼 수 있다. 광학적 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤질페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄화수소의 다른 유도체 또는 규조토에 부착된 키랄상으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머 )의 도움으로 거울상이성질체를 크로마토그래피로 분해하는 것 또한 유리하다.
본 발명은 또한, 특히 비화학적 경로에 의해 약제학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 비히클 또는 부형제와 함께 및 적절한 경우 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 적합한 투여형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하여 이루어지는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이러한 제제는 인간 또는 동물의 약물에서 약제로 사용될 수 있다. 가능한 비히클은, 장내(예를 들어, 경구), 비경구 투여 또는 국소 투여에 적합하고, 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌약이 직장 투여에 적합하며, 용액, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여에 적합하다. 또한 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 얻어진 동결건조물은 주사제제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되고 및/또는 윤활제, 방부제, 멸균제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 하나 이상의 다른 활성 물질과 같은 부형제를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증의 제어 및 예방에 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 물질은, 바람직하게 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배설 속도, 약제학적 조합 및 상기 치료법과 관련된 특정 질환의 심각도와 같은 다양한 인자에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명은 실시예의 도움으로 보다 상세히 설명된다.
실시예 A: 4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-프로필카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(1)의 합성
합성은 합성도 4에 나타나 있다.
[합성도 4]
3차-부틸 2-(3-시아노페닐)카르바제이트(401)
THF 400 ㎖ 중의 3-브로모벤조니트릴 50.0 g (0.275 mol)을 질소 대기 하에서 3차-부틸 카르바제이트 36.345 g (0.275 mol), 탄산세슘 89.6 g (0.275 mol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 1.581 g (0.003 mol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신 4.602 g (0.008 mol)으로 처리하고 나서 상기 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반한다. 냉각 및 통상의 반응 마무리를 하여, 오일로서 화합물40115.8 g (24.7%)을 얻는다; MS(FAB) = 234. [문헌(Wang et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3543)의 방법과 유사하게 반응을 수행한다].
3차-부틸 2-(3-시아노페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)카르바제이트(402)
화합물40110.7g (46 mmol)을 THF 200 ㎖ 중의 트리에틸아민 9.54 ㎖ (68.8 mmol)로 처리한다. 5℃로 냉각시키면서 트리플루오로아세트산 무수물 7.02 ㎖ (50.46 mmol)를 천천히 적가한다. 6시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 통상의 방법으로 반응 마무리하여 따라서 단계 3에서 직접 사용되는, 오일로서 화합물40214.3 g (94.7%)을 얻는다.
3차-부틸 2-(3-시아노페닐)-3-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)카르바제이트(403)
조생성물4025.0 g (15.19 mmol)을 질소 대기 하에서 DMF 100 ㎖ 중의 탄산세슘 7.42 g (22.77 mmol)로 처리한다. 30분 후, 1-요오도프로판 3.87 ㎖ (22.77 mmol)을 천천히 적가하고 나서 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 단계 4에서 직접 사용되는, 오일로서 화합물4035.64 g (100%)을 얻는다.
3차-부틸 2-(3-시아노페닐)-3-프로필카르바제이트(404)
조생성물4035.64 g (15.187 mmol)을 메탄올 100 ㎖ 중에 용해시키고 실온에서 완전 탈이온화수 10 ㎖ 및 수산화리튬 1.08 g (45.24 mmol)으로 처리한다. 그리고 나서 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 오일로서 화합물4042.67 g (63.8%)을 얻는다; MS(FAB) = 276.
3차-부틸 2-(3-시아노페닐)-3-(4-요오도페닐아미노카르보닐)-3-프로필카르바제이트(405)
4-요오도페닐 이소시아네이트 1.78 g (7.265 mmol)을 사용하여 화합물4042.0 g (7.273 mmol)을 피리딘 5.0 ㎖ 중에 실온에서 1시간 30분 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 184 내지 185℃의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물4053.2 g (84.7%)을 얻는다; MS(FAB) = 521.
4'-[3-3차-부톡시카르보닐-3-(3-시아노페닐)-2-프로필카르바조일아미노]-N-3차-부틸비페닐-2-술폰아미드(406)
화합물4051.5 g (2.883 mmol) 및 2-(t-부틸아미노술포닐)페닐보론산 1.112 g (4.324 mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 100 ㎖ 중에 용해시키고, PdCl2(dppf) 63 mg (0.086 mmol) 및 2N 탄산나트륨 용액 20.0 ㎖로 처리하고 나서 질소 대기 하에 110℃에서 3시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 173 내지 174℃의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물4061.32 g (75.6%)를 얻는다; MS(FAB) = 606.
4'-[3-3차-부톡시카르보닐-3-[3-(N 1 -하이드록시아미디노)페닐]-2-프로필카르바조일아미노]-N-3차-부틸비페닐-2-술폰아미드(407)
에탄올 25.0 ㎖ 중의 화합물4061.0 g (1.651 mmol)의 현탁액을 하이드록실암모늄 클로라이드 0.459 g (6.604 mmol) 및 트리에틸아민 0.916 ㎖ (6.604 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 5시간 동안 리플럭스하면서 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 218 내지 219℃의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물4071.05 g (99.6%)을 얻는다; MS(FAB) = 639.
4'-[3-(3-아미디노페닐)-3-3차-부톡시카르보닐-2-프로필카르바조일아미노]-N-3차-부틸비페닐-2-술폰아미드(408)
화합물4070.7 g (1.096 mmol)을 메탄올 10.0 ㎖ 중에 용해시키고, 아세트산 0.25 ㎖ 및 습윤 라니 니켈 0.3 g으로 처리하고 상기 혼합물을 H2대기 하에서 18시간 동안 혼합물을 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 300℃ 이상의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물4080.62 g (90.8%)을 얻는다; MS(FAB) = 623.
4'-[3-(3-(N 2 -하이드록시아미디노)페닐)-2-프로필카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(2)
화합물4070.2 g (0.313 mmol)을 트리플루오로아세트산 5.0 ㎖ 중에 용해시키고 상기 용액을 5℃에서 18시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 163 내지 164℃의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물20.15 g (99.3%)을 얻는다; MS(FAB) = 483.
4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-프로필카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(1)
화합물4080.5 g (0.803 mmol)을 트리플루오로아세트산 5.0 ㎖ 중에 용해시키고 5℃에서 18시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 215 내지216℃의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물10.15 g (99.3%)을 얻는다; MS(FAB) = 467.
실시예 B: 1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일아미노)-2-프로필세미카르바자이드(15)의 합성
합성은 합성도 5에 나타나 있다.
[합성도 5]
3차-부틸 2-(3-시아노페닐)-3-(2'-메틸티오비페닐-4-일아미노카르보닐)-3-프로필카르바제이트(409)
화합물4051.5 g (2.883 mmol) 및 2-(메틸티오)페닐보론산 0.968 g (5.766 mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 100 ㎖ 중에 용해시키고, PdCl2(dppf) 63 mg (0.086 mmol) 및 2N 탄산나트륨 용액 20.0 ㎖로 처리하고 나서 질소 대기 하에 110℃에서 3시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 184 내지 185℃의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물4091.28 g (75.9%)을 얻는다; MS(FAB) = 517.
3차-부틸 2-(3-시아노페닐)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일아미노카르보닐)-3-프로필카르바제이트(410)
과붕산나트륨 삼수화물 1.433 g (9.312 mmol)을 사용하여 화합물4090.8 g (1.548 mmol)을 아세트산 15 ㎖ 중에 현탁시키고 상기 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 194 내지 195℃의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물4100.65 g (76.5%)을 얻는다; MS(FAB) = 549.
3차-부틸 2-[3-(N 1 -하이드록시아미디노)페닐-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일아미노카르보닐)-3-프로필카르바제이트(411)
화합물4100.6 g (1.094 mmol)을 에탄올 25 ㎖ 중에 용해시키고, 하이드록실암모늄 클로라이드 0.304 g (4.376 mmol) 및 트리에틸아민 0.608 ㎖ (4.376 mmol)로 처리하고 나서 리플럭스 하면서 18시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 187 내지 188℃의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물4110.11 g(17.3%)을 얻는다; MS(FAB) = 582.
1-(3-N 2 -하이드록시아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일아미노)-2-프로필세미카르바제이트(413)
화합물41150.0 mg (0.086 mmol)을 디옥산 중의 4N HCl 1.0 ㎖ 중에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 195 내지 196℃의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물4130.11 g (17.3%)을 얻는다; MS(FAB) = 482.
3차-부틸 2-(3-아미디노페닐)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일아미노카르보닐)-3-프로필카르바제이트(412)
화합물4110.2 g (0.344 mmol)을 메탄올 5.0 ㎖ 중에 용해시키고, 아세트산 0.1 ㎖ 및 습윤 라니 니켈 0.1 g으로 처리하고 상기 혼합물을 H2대기 하에 18시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 300℃ 이상의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물4120.19 g (100%)을 얻는다; MS(FAB) = 566.
1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일아미노)-2-프로필세미카르바제이트(15)
화합물4120.2 g (0.354 mmol)을 디옥산 중의 4N HCl 10 ㎖ 중에 용해시키고 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 한 후, 따라서 300℃ 이상의 녹는점을 갖는 결정으로서 화합물150.13 g (76.9%)을 얻는다; MS(FAB) = 466.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 세미카르바자이드:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1은 또한 -OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nN(A)2, -OCOO(CH2)m-Het, -CO-C(A)2-R5, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' 또는에 의해 일치환될 수도 있는 -(CH2)n-NH2, -CON=C(NH2)2, -NHC(=NH)-NH2또는 -C(=NH)-NH2이고,
    R2는 H, COOA이고,
    R3는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 20을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, Ar, Ar', X 또는 Hal이고,
    R4는 S(O)kA, S(O)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환된 페닐이고,
    R5는 -CHal3, -O(C=O)A 또는이고,
    Ar은 치환되지 않거나, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(O)nA, S(O)nNH2, S(O)nNHA, S(O)nNA2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
    Ar'은 -(CH2)n-Ar이고,
    Het는 N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 치환되지 않거나 A에 의해 치환될 수 있는 단핵, 또는 이핵, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고,
    A는 H, 탄소수 1 내지 20을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
    X는 -(CH2)n-Y이고,
    Y는 COOA,이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    m은 0 또는 1이고,
    k는 0, 1 또는 2이고,
    l는 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  2. 제 1항에 있어서,
    화학식 Ⅱ의 세미카르바자이드:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서, R1, R3, A 및 k는 제 1항에서 주어진 의미를 가지며 W는 S(O)kA, S(O)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA이고, l은 0, 1 또는 2이다).
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서:
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-프로필카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (1),
    4'-[3-(3-N2-하이드록시아미디노)페닐)-2-프로필카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (2),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-메틸카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (3),
    1-(3-아미디노페닐)-2-메틸-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(4),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-에틸카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (5),
    1-(3-아미디노페닐)-2-에틸-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(6),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-이소프로필카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (7),
    1-(3-아미디노페닐)-2-이소프로필-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(8),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-부틸카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (9),
    1-(3-아미디노페닐)-2-부틸-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(10),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-이소부틸카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (11),
    1-(3-아미디노페닐)-2-이소부틸-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(12),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-펜틸카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (13),
    1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일아미노)-2-펜틸세미카르바자이드(14),
    1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일아미노)-2-프로필세미카르바자이드(15),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-(2-부틸)카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (16),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(2-부틸)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(17),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-(사이클로헥실메틸)카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (18),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(사이클로헥실메틸)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(19),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-벤질카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (20),
    1-(3-아미디노페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(21),
    1-(3-N2-하이드록시아미디노페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(22),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-페닐카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드 (23),
    1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-페닐세미카르바자이드(24),
    메틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](25),
    2,2,2-트리클로로에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트(26),
    S-에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐
    (이미노메틸)티오카르바메이트](27),
    4-메톡시벤질 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](28),
    에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](29),
    프로필 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐
    (이미노메틸)카르바메이트](30),
    부틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](31),
    이소프로필 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](32),
    이소부틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](33),
    알릴 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](34),
    페닐 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](35),
    2-플루오로페닐 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)카르바메이트](36),
    2-벤질-1-[3-(N1-(메틸카르복시)아미디노)페닐]-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(37),
    2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-[3-(N1-(페닐카르복시)아미디노)페닐]세미카르바자이드(38),
    2-벤질-1-[3-(N1-(이소부틸카르복시)아미디노)페닐]-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(39),
    2-벤질-1-[3-[N1-(2-메틸카르복시-2-프로폭시카르보닐)아미디노]페닐]-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(40),
    2-벤질-1-[3-[N1-(1-(메틸카르복시)에톡시카르보닐)아미디노]페닐]-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(41),
    1-메틸-4-피페리디닐 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(42),
    2-(4-피리딜)에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(43),
    5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(44),
    2-(3-피리딜)에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(45),
    2-(N,N-디에틸아미노)에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(46),
    2-(N-모르폴리닐)에틸 N-[3-[2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바지도]페닐(이미노메틸)]카르바메이트(47),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(2-플루오로벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(48),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(2-메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(49),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(2-클로로벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(50),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(3-클로로벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(51),
    4-[1-(3-아미디노페닐아미노)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)유레이도메틸]벤조산(52),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(3-메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(53),
    1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(54),
    1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(55),
    1-(3-아미디노페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(3-트리플루오로메톡시벤질)세미카르바자이드(56),
    1-(3-아미디노페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오르-비페닐-4-일)세미카르바자이드(57),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'메틸술포닐-3-플루오르-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(58),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'메틸술포닐-3-플루오르-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(59),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(2-트리플루오르메틸벤질)-4-(2'메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(60),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(2-트리플루오르메틸벤질)-4-(2'메틸술포닐-3-플루오르-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(61),
    1-(3-아미디노페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오르-비페닐-4-일)세미카르바자이드(62),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(2-트리플루오르메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오르-비페닐-4-일)세미카르바자이드(63),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(3-트리플루오르메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오르-비페닐-4-일)세미카르바자이드(64),
    1-(3-아미디노페닐)-2-(4-트리플루오르메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오르-비페닐-4-일)세미카르바자이드(65),
    에틸 2-[1-(3-아미디노페닐아미노)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)유레이도]아세테이트(66),
    에틸 3-[1-(3-아미디노페닐아미노)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)유레이도]프로피오네이트(67),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-[2-(1-메틸테트라졸-5-일)에틸]카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(68),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-(2-메톡시에틸)카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(69),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-(메톡시메틸)카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(70),
    4'-[3-(3-아미디노페닐)-2-(4-메톡시부틸)카르바조일아미노]비페닐-2-술폰아미드(71),
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(72),
    1-(3-아미노메틸페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(73),
    1-(3-아미노메틸페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(74),
    1-(3-아미노메틸페닐)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(75),
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-벤질-4-(3-플루오로-2'-메틸술포닐비페닐-4-일)세미카르바자이드(76),
    1-(3-아미노메틸페닐)-4-(3-플루오로-2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(77),
    1-(3-아미노메틸페닐)-4-(3-플루오로-2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(78),
    1-(3-아미노메틸페닐)-4-(3-플루오로-2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)세미카르바자이드(79).
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(80),
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(81),
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-벤질-4-(2'메틸술포닐-3-플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(82),
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(83),
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(84),
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(85),
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(86),
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(87),
    1-(3-아미노메틸페닐)-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(88),
    2-벤질-1-[3-(N1-메톡시)-아미디노)-페닐]-4-(2'-메톡시술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(89),
    2-벤질-1-[3-(N1-에톡시)-아미디노)-페닐]-4-(2'-메톡시술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(90),
    2-벤질-1-[3-(N1-비닐옥시)-아미디노)-페닐]-4-(2'-메톡시술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(91),
    2-벤질-1-[3-(N1-벤질옥시)-아미디노)-페닐]-4-(2'-메톡시술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(92),
    2-벤질-1-[3-(N1-이소프로폭시)-아미디노)-페닐]-4-(2'-메톡시술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(93),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(94),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(95),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로비페닐-4-일)-세미카르바자이드(96),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(97),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로비페닐-4-일)-세미카르바자이드(98),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-세미카르바자이드(99),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3-플루오로비페닐-4-일)-세미카르바자이드(100),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-벤질-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(101),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(2'-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(102),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(103),
    1-[3-(N-하이드록시아미디노)-페닐]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-4-(2-메틸술포닐-3,5-디플루오로-비페닐-4-일)-세미카르바자이드(104)인 화합물.
  4. 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    (상기 식에서, P 및 P'은 동일하거나 다를 수 있고 질소에 대한 통상의 보호기이며 R1은 제 1항에서 주어진 의미를 가진다).
  5. 화학식 Ⅳ의 화합물:
    [화학식 Ⅳ]
    (상기 식에서, R1, R3, P 및 P'은 제 1항 및 제 3항에서 주어진 의미를 가진다).
  6. 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    (상기 식에서, R1, R3및 P는 제 1항 및 제 3항에서 주어진 의미를 가진다).
  7. 화학식 Ⅵ의 화합물:
    [화학식 Ⅵ]
    (상기 식에서, R1, R3, R4및 P는 제 1항 및 제 3항에서 주어진 의미를 가지며 l은 0, 1, 2, 3 또는 4이다).
  8. 화학식 Ⅶ의 화합물:
    [화학식 Ⅶ]
    (상기 식에서, R1, R3및 P는 제 1항 및 제 3항에서 주어진 의미를 가진다).
  9. 하기의 반응 단계 중 하나 이상을 수행하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    a) 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅳ의 화합물을 생성하는 단계,
    b) 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물을 생성하는 단계,
    c) 화학식 V의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅵ의 화합물을 생성하는 단계,
    d) 화학식 Ⅵ의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅶ의 화합물을 생성하는 단계.
  10. 약제로서의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 제어를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  12. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나를 포함하여 이루어지는 약제학적 제제.
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