ES2238468T3 - Derivados de aza-aminoacidos (inhibidores del factor xa15). - Google Patents
Derivados de aza-aminoacidos (inhibidores del factor xa15).Info
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Abstract
Semicarbazidas de la fórmula general I, en la que: R1 significa-(CH2)n-NH2, -CON=C(NH2)2, -NHC(=NH)-NH2 o -C(=NH)-NH2, que puede estar monosubstituido por - OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nN(A)2, -OCOO(CH2)m-Het, -CO- C(A)2-R5, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr'' o por, R2 significa H, COOA, R3 significa alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-20 átomos de carbono, en el que uno o dos grupos CH2- pueden estar reemplazados por átomos de O- o de S, Ar, Ar'', X o Hal, R4 fenilo monosubstituido por S(O)kA, S(O)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN o por OA, R5 significa -CHal3, -O(C=O)A o Ar significa fenilo o naftilo insubstituidos o substituidos una, dos o tres veces por A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(O)nA, S(O)nNH2, S(O)nNHA, S(O)nNA2, Ar'' significa -(CH2)n-Ar, Het significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N-, O- y/o de S, enlazado a través de N o de C, que puede estar insubstituido o substituido por A, A significa H, alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-20 átomos de carbono, X significa -(CH2)n-Y, Y significa COOA, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 1, 2, 3, 4, 5 o 6, m significa 0 o 1, k significa 0, 1 o 2, l significa 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de aza-aminoácidos
(inhibidores del factor X_{a}15).
La invención se refiere a semicarbazidas de la
fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1}
- significa-(CH_{2})_{n}-NH_{2}, -CON=C(NH_{2})_{2}, -NHC(=NH)-NH_{2} o -C(=NH)-NH_{2}, que puede estar monosubstituido por -OH, -OCOOA, -OCOO(CH_{2})_{n}N(A)_{2}, -OCOO(CH_{2})_{m}-Het, -CO-C(A)_{2}-R^{5}, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' o por
- R^{2}
- significa H, COOA,
- R^{3}
- significa alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-20 átomos de carbono, en el que uno o dos grupos CH_{2}- pueden estar reemplazados por átomos de O- o de S, Ar, Ar', X o Hal,
- R^{4}
- fenilo monosubstituido por S(O)_{k}A, S(O)_{k}NHA, CF_{3}, COOA, CH_{2}NHA, CN o por OA,
- R^{5}
- significa -CHal_{3}, -O(C=O)A o
\vskip1.000000\baselineskip
- Ar
- significa fenilo o naftilo insubstituidos o substituidos una, dos o tres veces por A, OH, OA, NH_{2}, NHA, NA_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH_{2}, CONHA, CONA_{2}, S(O)_{n}A, S(O)_{n}NH_{2}, S(O)_{n}NHA, S(O)_{n}NA_{2},
- Ar'
- significa -(CH_{2})_{n}-Ar,
- Het
- significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N-, O- y/o de S, enlazado a través de N o de C, que puede estar insubstituido o substituido por A,
- A
- significa H, alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-20 átomos de carbono,
- X
- significa -(CH_{2})_{n}-Y,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Y
- significa COOA,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 1, 2, 3, 4, 5 o 6,
- m
- significa 0 o 1,
- k
- significa 0, 1 o 2,
- l
- significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus sales y solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
El objeto de la invención son también las formas
ópticamente activas, los racematos, los diastereómeros así como los
hidratos y solvatos, por ejemplo alcoholatos de estos
compuestos.
El organismo humano tiene un mecanismo para
combatir las hemorragias provocadas por las heridas, mediante el
cual se consigue un cierre rápido de la herida con ayuda de coágulos
de sangre. Los coágulos de sangre se forman por medio de una serie
de activaciones zimógenas. En el transcurso de esta cascada
enzimática, la forma activada de un factor cataliza,
respectivamente, la activación de la siguiente. Puesto que este
proceso es de naturaleza catalítica, son suficientes cantidades
mínimas del factor iniciador para poner en marcha la cascada.
Mediante la pluralidad de etapas se consigue un gran reforzamiento,
que garantiza una respuesta rápida a la herida. La coagulación
plasmática tras una lesión hística puede llevarse a cabo por vía
exógena mediante la liberación de tromboquinasa hística. La
correspondiente secuencia de reacción se denomina como sistema
extravascular (sistema extrínseco) y se desarrolla en el transcurso
de segundos. La coagulación puede iniciarse también por vía endógena
mediante la descomposición de los trombocitos. Esta secuencia de
reacción, finaliza en el transcurso de minutos. Ambos sistemas
desembocan en una serie común de etapas, finalizante, que conducen
a la formación de un coágulo de fibrina. El sistema intravascular y
el sistema extravascular se influyen mutuamente in vivo.
Ambos son necesarios para el desarrollo completo de la coagulación
de la sangre.
Aún cuando una rápida coagulación de la sangre
sea importante para el cierre de las heridas, sin embargo se
requiere en determinadas enfermedades la inhibición de la
coagulación para evitar, por ejemplo, la formación de trombos en
los vasos.
En este caso debería ser posible intervenir de la
manera más específica y selectiva posible en la cascada de la
coagulación de la sangre para poder controlar del modo más exacto
posible la inhibición y para poder evitar los efectos secundarios
indeseados.
El factor X_{a} es una serinaproteasa de la
cascada de la coagulación de la sangre, que se forma mediante la
activación del factor X. Esta activación se lleva a cabo por vía
intravascular por medio del factor IX_{a}, estimulándose esta
reacción por el factor anti-hemófilo (VIII_{a}).
Mediante el factor X_{a} se transforma a continuación protrombina
entre trombina. El enzima trombina, proteolítico, disocia
fibrinógeno en monómeros de fibrina, que se acumulan de manera
espontánea para dar estructuras en forma de fibras ordenadas, que se
denominan fibrina. La coagulación, que se genera mediante la
agregación espontánea de los monómeros de fibrina se estabiliza
mediante reticulaciones covalentes entre las cadenas laterales de
diversas moléculas en las fibras de fibrina. Para ello se
establecen enlaces péptidos entre las cadenas laterales específicas
de glutamina y de lisina en una reacción de transamidación. Esta
reticulación se cataliza por medio de un enzima, que se denomina
factor XIII_{a}.
En el sistema extravascular se lleva a cabo la
activación del factor X por medio del factor hístico así como por
medio del factor VII.
Una inhibición del factor X_{a} permite una
intervención específica en la coagulación de la sangre puesto que,
en este caso, no se influye sobre ningún otro proceso. Esto es más
ventajoso, por ejemplo, que una inhibición de la trombina, puesto
que la trombina cataliza, por un lado, la transformación de
fibrinógeno en fibrina, así como también la transformación del
factor VIII en VIII_{a}, factor V en V_{a} así como factor XI
en XI_{a}, y, por otro lado, activa también, por ejemplo, a los
trombocitos. Por lo tanto se ha llevado a cabo un gran número de
actividades de investigación para el desarrollo de inhibidores del
factor X_{a}, que han conducido al desarrollo de esta clase de
substancias.
En la publicación WO 99/11657 se describen
derivados de
1-amino-7-isoquinolina,
que actúan como inhibidores de la serinaproteasa. En la publicación
WO 99/11658 se describen derivados de
m-benzamidina, que actúan como inhibidores de la
serinaproteasa. Además se describen en la publicación WO 99/10316
derivados de 3-amidinoanilina, que actúan como
inhibidores del factor activado de la coagulación de la sangre
X_{a}.
La tarea de la invención consiste en encontrar
nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos
que puedan ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la
fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy
valiosas con una buena compatibilidad. Especialmente presentan
propiedades inhibidoras del factor X_{a} y pueden emplearse, por
lo tanto, para la lucha y la prevención de enfermedades
tromboembólicas, tales como trombosis, infarto de miocardio,
arteriosclerosis, inflamaciones, apoplejía, Angina pectoris,
restenosis tras angioplastia y Claudicatio intermittens.
Los compuestos según la invención de la fórmula I
pueden ser, además, inhibidores de los factores de coagulación
VII_{a}, IX_{a} y trombina de la cascada de la coagulación de la
sangre.
La medida de la inhibición de la trombina puede
llevarse a cabo por ejemplo según el método de G.F. Cousins et
al. en Circulation 1996, 94,
1705-1712.
La inhibición del factor X_{a} mediante los
compuestos según la invención y la medida de la actividad
anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según métodos
usuales in vitro o in vivo. Un procedimiento adecuado
ha sido descrito, por ejemplo, por J. Hauptmann et al. en
Thrombosis and Haemostasis, 1990, 63,
220-223.
La medida de la inhibición del factor X_{a}
puede llevarse a cabo, por ejemplo, según el método de T. Hara
et al. en Thromb. Haemostas., 1994, 71,
314-319.
La inhibición del factor VII_{a} mediante los
compuestos según la invención y la medida de la actividad
anticoagulante y antitrombótica puede determinarse por medio de los
métodos usuales in vitro o in vivo. Un procedimiento
usual para la medida de la inhibición del factor VII_{a} se ha
descrito por ejemplo por H.F. Ronning et al. en Thrombosis
Research 1996, 84, 73-81.
La inhibición del factor IX_{a} mediante los
compuestos según la invención y la medida de la actividad
anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según métodos
usuales in vitro o in vivo. Un procedimiento adecuado
se describe, por ejemplo, por J. Chang et al. in Journal
of Biological Chemistry 1998, 273,
12089-12094.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
como productos activos para medicamentos en la medicina humana y
veterinaria, especialmente para la lucha y la prevención contra
enfermedades tromboembólicas tales como trombosis, infarto de
miocardio, arteriosclerosis, inflamaciones, apoplejía, Angina
pectoris, restenosis tras angioplastia y/o Claudicatio
intermittens. Además pueden emplearse para el tratamiento de
tumores, de enfermedades tumorales y/o de metástasis tumorales. Se
ha señalado una relación entre el factor hístico TF/factor VIIa y
el desarrollo de diversos tipos de cáncer por T. Taniguchi et
al. en Biomed. Health Res. (2000), 41 ("Molecular
Pathogenesis of Pancreatic Cancer"), 57-59.
De manera especialmente preferente las
semicarbazidas según la invención presentan una estructura de la
fórmula II.
en la que R^{1}, R^{3}, A y k
presentan los significados indicados en la reivindicación 1 y W
significa S(O)_{k}A, S(O)_{k}NHA,
CF_{3}, COOA, CH_{2}NHA, CN o
OA.
Los compuestos especialmente reseñables han sido
citados a continuación:
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-propilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(1),
4'-[3-(3-(N^{2}-hidroxiamidino)-fenil)-2-propilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(2),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-metilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(3),
1-(3-amidinofenil)-2-metil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(4),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-etilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(5),
1-(3-amidinofenil)-2-etil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(6),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-isopropilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(7),
1-(3-amidinofenil)-2-isopropil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(8),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-butilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(9),
1-(3-amidinofenil)-2-butil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(10),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-isobutilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(11),
1-(3-amidinofenil)-2-isobutil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(12),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-pentilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(13),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-ilamino)-2-pentilsemicarbazida
(14),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-ilamino)-2-propilsemicarbazida
(15),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-(2-butil)-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(16),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-butil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(17),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-(ciclohexilmetil)-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(18),
1-(3-amidinofenil)-2-(ciclohexilmetil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(19),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-bencilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(20),
1-(3-amidinofenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(21),
1-(3-N^{2}-hidroxiamidinofenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(22),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-fenilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(23),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-fenilsemicarbazida
(24),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de metilo (25),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de (2,2,2-tricloroetilo) (26),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-tiocarbaminato
de S-etilo (27),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de (4-metoxibencilo) (28),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de etilo (29),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de propilo (30),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de butilo (31),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifeni)-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de isopropilo (32),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de isobutilo (33),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de alilo (34),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de fenilo (35),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de (2-flúorfenilo) (36),
2-bencil-1-[3-(N1-(metilcarboxi)-amidino)-fenil]-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(37),
2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-1-[3-(N1-(fenilcarboxi)-amidino)-fenil]-semicarbazida
(38),
2-bencil-1-[3-(N1-(isobutilcarboxi)-amidino)-fenil]-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(39),
2-bencil-1-[3-[N1-(2-metilcarboxi-2-propoxicarbonil)-amidino]-fenil]-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(40),
2-bencil-1-[3-[N1-(1-(metilcarboxi)-etoxicarbonil)-amidino]-fenil]-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(41),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de
(1-metil-4-piperidinilo)
(42),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de [2-(4-piridil)-etilo] (43),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo)
(44),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de [2-(3-piridil)-etilo] (45),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de [2-(N,N-dietilamino)-etilo]
(46),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de [2-(N-morfolinil)-etilo]
(47),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-flúorbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(48),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-metilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(49),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-clorobencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(50),
1-(3-amidinofenil)-2-(3-clorobencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(51),
ácido
4-[1-(3-amidinofenilamino)-3-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-ureidometil]-benzoico
(52),
1-(3-amidinofenil)-2-(3-metilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(53),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(3-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(54),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(4-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(55),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(3-triflúormetoxibencil)-semicarbazida
(56),
1-(3-amidinofenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(57),
1-(3-amidinofenil)-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2'metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(58),
1-(3-amidinofenil)-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(59),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(60),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(61),
1-(3-amidinofenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(62),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(63),
1-(3-amidinofenil)-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(64),
1-(3-amidinofenil)-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(65),
2-[1-(3-amidinofenilamino)-3-(2'-sulfamoilbifenil-4-il)-ureido]-acetato
de etilo (66),
3-[1-(3-amidinofenilamino)-3-(2'-sulfamoilbifenil-4-il)-ureido]-propionato
de etilo (67),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-[2-(1-metiltetrazol-5-il)-etil]-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(68),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-(2-metoxietil)-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(69),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-(metoximetil)-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(70),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-(4-metoxibutil)-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(71),
1-(3-aminometilfenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(72),
1-(3-aminometilfenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(2-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(73),
1-(3-aminometilfenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(3-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(74),
1-(3-aminometilfenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(4-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(75),
1-(3-aminometilfenil)-2-bencil-4-(3-flúor-2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(76),
1-(3-aminometilfenil)-4-(3-flúor-2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(2-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(77),
1-(3-aminometilfenil)-4-(3-flúor-2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(3-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(78),
1-(3-aminometilfenil)-4-(3-flúor-2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(4-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(79),
1-(3-aminometilfenil)-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(80),
1-(3-aminometilfenil)-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(81),
1-(3-aminometilfenil)-2-bencil-4-(2'metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(82),
1-(3-aminometilfenil)-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(83),
1-(3-aminometilfenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(84),
1-(3-aminometilfenil)-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(85),
1-(3-aminometilfenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(86),
1-(3-aminometilfenil)-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(87),
1-(3-aminometilfenil)-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsutfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(88),
2-bencil-1-[3-(N^{1}-metoxi)-amidino)-fenil]-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(89),
2-bencil-1-[3-(N^{1}-etoxi)-amidino)-fenil]-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(90),
2-bencil-1-[3-(N^{1}-viniloxi)-amidino)-fenil]-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(91),
2-bencil-1-[3-(N^{1}-benciloxi)-amidino)-fenil]-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(92),
2-bencil-1-[3-(N^{1}-isopropoxi)-amidino)-fenil]-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(93),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(3
triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(94),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(95),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-bencil-4-(2'-metilsulfonil-3-flúorbifenil-4-il)-semicarbazida
(96),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúorbifenil-4-il)-semicarbazida
(97),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúorbifenil-4-il)-semicarbazida
(98),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(99),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúorbifenil-4-il)-semicarbazida
(100),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]2-bencil-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúorbifenil-4-il)-semicarbazida
(101),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(102),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(103),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(104).
Además, se han dado formas preferentes de
realización de los compuestos de la fórmula I, habiéndose indicado
en las tablas, respectivamente, una forma generalizada de los grupos
de compuestos.
Los coeficientes, indicados en las fórmulas,
corresponden a los significados anteriormente indicados. Se han
indicado los valores FAB medidos, en tanto en cuento estén
disponibles, para los ejemplos sintetizados en los grupos
individuales de compuestos.
En la tabla 1 se han indicado ejemplos de
compuestos, en los que se han introducido en la estructura
molecular restos alquilo, diferentes, R^{3}. En la parte de
difenilo se preparó, mediante variación de los grupos Y, que
significan un grupo amino o un grupo metilo, los derivados de
sulfonamida y los derivados de metilsulfonilo.
En la tabla 2 se han indicado ejemplos, en los
que R^{3} se ha realizado como resto cicloalquilo o como resto
aromático. También, en este caso, se prepararon, mediante variación
de los grupos Z, derivados de sulfonamida así como derivados de
metilsulfonilo.
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Los compuestos de la fórmula I pueden realizarse,
también, a modo de profármaco. Tras la absorción en el riego
sanguíneo, los compuestos son disociados de manera enzimática y el
producto activo es liberado. En la tabla 3 se han representado
diversas posibilidades de profármacos por medio de un compuesto
activo. Mediante la variación del resto R^{1} puede influenciarse,
por ejemplo, sobre la velocidad de absorción y sobre la velocidad
de liberación del producto activo. Los ejemplos, indicados en la
tabla 3, para los grupos R^{1} pueden extrapolarse, sin más, a
otros productos activos de la fórmula I, como los que se han
representado, por ejemplo en las tablas 1 y 2.
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En la tabla 4 se han dado otros ejemplos para una
variación del resto R^{1} para la obtención de un profármaco. La
obtención de los profármacos representados en las tablas 3 y 4 se
lleva a cabo de manera análoga a la de las rutinas, que han sido
descritas en la publicación S.N. Rahamthullah et al J. Med.
Chem. 1999, 42, 3994-4000.
Mediante substitución del grupo alquilo o del
grupo arilo, introducido a modo de resto R^{3} por ejemplo, por
átomos de halógeno, por grupos alquilo o por grupos carboxilo puede
influenciarse sobre la polaridad de la molécula. Mediante la
introducción de átomos de flúor se vuelve lipófilo el compuesto y,
por lo tanto, es absorbido mas fácilmente. En la tabla 5 han sido
indicados ejemplos de tales compuestos. En este caso se modificó el
grupo R^{3} en un producto activo determinado. Una variación de
este tipo puede llevarse a cabo sin más, también, para otros restos
R^{1} y R^{4}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En la tabla 6 se han dado otros ejemplos para los
restos R^{3}, que contienen heteroátomos. La variación del resto
R^{3} se llevó a cabo en este caso, de manera ejemplificativa, en
un derivado de sulfonamida.
En la tabla 7 se han indicado ejemplos en los que
se modificó la lipofília de los compuestos. En este caso el resto
R^{3} abarca un grupo de triflúormetilo en una parte de los
compuestos.
Además, se introdujeron uno o dos átomos de flúor
en una parte de los compuestos, en la parte de bifenilo de la
molécula. Las variaciones pueden extrapolarse sin más a los otros
compuestos de la fórmula I.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En la tabla 8 se han indicado otros
compuestos.
Los elementos estructurales de los compuestos
según la invención, representados por medio de los compuestos
anteriormente seleccionados, pueden combinarse arbitrariamente entre
sí. De este modo pueden ajustarse los compuestos a la aplicación
terapéutica prevista.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
por medio de procedimientos en sí conocidos. A continuación se han
presentado, de manera ejemplificativa, algunos ejemplos de vías de
síntesis.
La constitución de la estructura molecular se
explica por medio del esquema 1.
Esquema
1
La síntesis parte del derivado de bromobenceno
501. El resto R^{1} es, preferentemente, un grupo que puede ser
transformado, en un momento ulterior de la síntesis, en un grupo
amidino. Más adelante se han presentado elementos estructurales
correspondientes. El bromo forma el grupo disociable para la
reacción con un derivado protegido de hidracina 502 (Wang Z. et
al. Tetrahedron Lett. 1999, 40,
3543-3546). El átomo de bromo puede remplazarse por
lo tanto, también, por otros grupos disociables adecuados, por
ejemplo por otros halogenuros o sulfonatos. El derivado de
hidracina 502 presenta un grupo protector P. Como grupos protectores
pueden emplearse los grupos protectores usuales para los grupos
amino. El grupo protector especialmente adecuado es el grupo
protector BOC. Mediante reacción de los compuestos 501 y 502 se
obtiene el derivado protegido de fenilhidracina 503. El grupo
NH_{2} libre se protege en la siguiente etapa de la reacción por
medio del grupo protector P'. Se obtiene el compuesto intermedio
III. Los grupos protectores P y P' se eligen diferentes en tanto en
cuanto sea posible para posibilitar una desprotección selectiva de
ambos átomos de nitrógeno. Como grupos protectores P' pueden
emplearse, como ya se ha indicado anteriormente, los grupos
protectores para los grupos amino conocidos por el técnico en la
materia. A continuación se lleva a cabo la introducción del resto
R^{3} haciéndose reaccionar, por ejemplo, el compuesto III con un
halogenuro de alquilo para dar el compuesto IV. El compuesto IV se
desprotege ahora, de manera selectiva, sobre el nitrógeno terminal
y se obtiene el compuesto V. Mediante la reacción con
yodofenilisocianato en caso dado substituido con F, se llega al
compuesto VI. El átomo de yodo puede substituirse en el compuesto VI
con lo cual puede introducirse el resto R^{4} en la molécula. Se
obtiene el compuesto VII. El resto R^{4} se presenta en este caso
en forma adecuadamente protegida. Más adelante se han indicado
ejemplos. El compuesto VII con los restos R^{1}, P y R^{4}
contiene, en general, todavía elementos estructurales protectores.
La disociación del grupo protector P se lleva a cabo según
procedimientos usuales, por ejemplo con ácidos.
El esquema 2 muestra restos R^{1} adecuados,
que permanecen sin modificaciones durante las etapas de reacción
anteriormente indicadas y que pueden ser liberados a continuación a
partir del compuesto VII. Con objeto de facilitar la visión
únicamente se ha representado en el esquema 2 el grupo fenilo con
resto R^{1}.
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Esquema
2
\newpage
La primera posibilidad consiste en la
introducción de un grupo nitrilo. Éste puede transformarse en el
grupo hidroxiamidino con cloruro de hidroxilamonio y con
trietilamina (505). Estos compuestos pueden emplearse ya en forma
de profármacos. Mediante reducción con níquel Raney bajo atmósfera
de hidrógeno se libera el grupo amidino (506). Igualmente se forma
mediante reducción a partir del nitrilo (504) el derivado de
aminometilo
(512).
(512).
Otra posibilidad ha sido indicada en b). Este
grupo (507) puede transformarse igualmente con níquel Raney y con
hidrógeno en el grupo amidino (506).
En el esquema 3 se han representado posibilidades
que permiten la introducción de un grupo sulfonamido (a) así como
la de un grupo metilsulfonilo (b). También en este caso se ha
representado únicamente la parte esencial de la molécula (R^{3})
para facilitar la visión.
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Esquema
3
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Para la obtención de las sulfonamidas se protege
adecuadamente el grupo amino. En (a) el nitrógeno está protegido
por ejemplo con un grupo terc.-butilo. La disociación del grupo se
lleva a cabo con ácidos por ejemplo con ácido trifluoracético.
Para la introducción del grupo metilsulfonilo se
parte del correspondiente compuesto de metiltio (510). A partir del
compuesto correspondiente VII se oxida el grupo metiltio por ejemplo
con trihidrato de perborato de sodio en ácido acético para dar el
compuesto metilsulfonilo 511.
Los esquemas de reacción anteriormente indicados
pueden ser modificados sin más por el técnico en la materia. De
manera ejemplificativa pueden emplearse otros grupos de partida o
grupos protectores. En tanto en cuanto se obtengan mezclas
racémicas en las reacciones, podrán formarse a partir de estas, por
la vía usual, mediante reacción con agentes de separación
ópticamente activos, los diastereómeros, que se separan a
continuación según procedimientos usuales. También es ventajosa una
separación cromatográfica de los enantiómeros con ayuda de un
agente de separación ópticamente activo (por ejemplo
dinitrobencilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados
de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato fijados sobre gel
de sílice, derivatizados de manera
quiral).
quiral).
El objeto de la invención es, además, el empleo
de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente
aceptables para la fabricación de preparaciones farmacéuticas,
especialmente por vía no química. En este caso pueden llevarse a una
forma de dosificación adecuada junto con, al menos, un producto de
soporte o producto auxiliar sólido, líquido y/o semisólido y, en
caso dado, en combinación con uno o más productos activos
adicionales.
El objeto de la invención está constituido,
además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos,
un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente
aceptables.
Estas preparaciones se pueden emplear como
medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como productos de
soporte entran en consideración substancias orgánicas o
inorgánicas, que sean apropiadas para la aplicación enteral (por
ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionen con los
nuevos compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales,
alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles,
triacetato de glicerina, gelatinas, hidratos de carbono, tales como
lactosas o almidones, estearato de magnesio, talco, vaselinas. Para
la aplicación oral sirven, de manera especial, tabletas, píldoras,
grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para
la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral
soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas,
además suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación
tópica ungüentos, cremas, o polvos. También se pueden liofilizar
los nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden
emplear, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para
inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas
y/o contener productos auxiliares, tales como agentes
lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes,
emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica,
substancias tampón, colorantes, productos para mejorar el sabor y/o
otros productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente aceptables pueden emplearse para la lucha y la
profilaxis de enfermedades tromboembólicas tales como trombosis,
infarto de miocardio, arteriosclerosis, inflamaciones, apoplejía,
Angina pectoris, restenosis tras angioplastia y
Claudicatio intermittens.
En este caso se administrarán las substancias,
por regla general, preferentemente a dosificaciones comprendidas
entre aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por
unidad de dosificado. La dosis diaria se encuentre comprendida,
preferentemente entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso
corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo,
de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del
compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del
estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de
la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la
combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad
correspondiente, a la que va dirigida la terapia. La aplicación oral
es preferente.
La invención se explica con mayor detalle por
medio de los ejemplos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
La síntesis se ha representado en el esquema
4.
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Esquema
4
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Se combinan 50,0 g (0,275 mol) de
3-bromobenzonitrilo en 400 ml de TF bajo atmósfera
de nitrógeno con 36,345 g (0,275 mol) de carbazato de terc.-butilo,
89,6 g (0,275 mol) de carbonato de cesio, 1,581 g (0,003 mol) de
bis(dibencilidenacetona)paladio y 4,602 g (0,008 mol)
de
1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno
y, a continuación, se agita durante 18 h a 110ºC. Tras la
refrigeración y la elaboración usual se obtienen, de este modo,
15,8 g (24,7%) de 401 en forma de aceite; MS(FAB) = 234. [la
reacción se lleva a cabo de manera análoga a una rutina de Wang
et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3543].
Se combinan 10,7 g (46 mmol) de 401 en 200 ml de
TF con 9,54 ml (68,8 mmol) de trietilamina. Se añaden lentamente,
gota a gota, bajo refrigeración a 5ºC, 7,02 ml (50,46 mmol) de
anhídrido de ácido trifluoracético. Al cabo de 6 h de agitación se
elabora de manera usual y, de este modo, se obtienen 14,3 g (94,7%)
de 402 en forma de aceite, que se emplea directamente en la etapa
3.
Se combinan 5,0 g (15,19 mmol) del producto en
bruto 402, bajo atmósfera de nitrógeno, en 100 ml de DMF con 7,42 g
(22,77 mmol) de carbonato de cesio. Al cabo de 30 minutos se añaden
lentamente, gota a gota, 3,87 ml (22,77 mmol) de
1-yodopropano y, a continuación, se agita durante 18
h a temperatura ambiente. Tras la elaboración usual se obtienen, de
este modo, 5,64 g (100%) de 403 en forma de aceite, que se emplea
directamente en la etapa
4.
4.
Se disuelven 5,64 g (15,187 mmol) del producto en
bruto 403 en 100 ml de metanol y se combinan, a temperatura
ambiente, con 10 ml de agua completamente desalinizada y con 1,08 g
(45,24 mmol) de hidróxido de litio. A continuación se agita la
mezcla de la reacción durante 5 h. Tras elaboración usual se
obtienen, de este modo, 2,67 g (63,8%) de 404 a modo de aceite;
MS(FAB) = 276.
Se agitan 2,0 g (7,273 mmol) de 404 en 5,0 ml de
piridina con 1,78 g (7,265 mmol) de
4-yodofenilisocianato durante 1,5 h a temperatura
ambiente. Tras elaboración usual se obtienen, de este modo, 3,2 g
(84,7%) de 405 en forma de cristales con un punto de fusión de
184-185ºC; MS(FAB) = 521.
Se disuelven 1,5 g (2,883 mmol) de 405 y 1,112 g
(4,324 mmol) del ácido
2-(t-butilaminosulfonil)-fenilborónico
en 100 ml etilenglicoldimetiléter, se combinan con 63 mg (0,086
mmol) de PdCl_{2}(dppf) y 20,0 ml de solución 2N de
carbonato de sodio y a continuación se agita durante 3 h a 110ºC
bajo atmósfera de nitrógeno. Tras elaboración usual se obtienen, de
este modo, 1,32 g (75,6%) de 406 en forma de cristales con un punto
de fusión de 173-174ºC; MS(FAB) = 606.
Se combinó una suspensión de 1,0 g (1,651 mmol)
de 406 en 25,0 ml de etanol con 0,459 g (6,604 mmol) de cloruro de
hidroxilamonio y 0,916 ml (6,604 mmol) de trietilamina y se agitaron
durante 5 h bajo reflujo. Tras elaboración usual se obtienen, de
este modo, 1,05 g (99,6%) de 407 en forma de cristales con un punto
de fusión de 218-219ºC; MS(FAB) = 639.
Se disuelven 0,7 g (1,096 mmol) de 407 en 10,0 ml
de metanol, con 0,25 ml de ácido acético y 0,3 g de níquel Raney
humedecido con agua y se agitó durante 18 h bajo atmósfera de
H_{2}. Tras elaboración usual se obtienen, de este modo, 0,62 g
(90,8%) de 408 en forma de cristales con un punto de fusión
>300ºC; MS(FAB) = 623.
Se disuelven 0,2 g (0,313 mmol) de 407 en 5,0 ml
de ácido trifluoracético y se agita durante 18 h a 5ºC. Tras
elaboración usual se obtienen, de este modo, 0,15 g (99,3%) de 2 en
forma de cristales con un punto de fusión de
163-164ºC; MS(FAB) = 483.
Se disuelven 0,5 g (0,803 mmol) de 408 en 5,0 ml
de ácido trifluoracético y se agita durante 18 h a 5ºC. Tras
elaboración usual se obtienen, de este modo, 0,15 g (99,3%) de 1 en
forma de cristales con un punto de fusión de
215-216ºC; MS(FAB) = 467.
\newpage
La síntesis se ha representado en el esquema
5:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,5 g (2,883 mmol) de 405 y 0,968 g
(5,766 mmol) de ácido 2-(metiltio)-fenilborónico en
100 ml de etilenglicoldimetiléter, se combinan con 63 mg (0,086
mmol) de PdCl_{2}(dppf) y con 20,0 ml de solución 2N de
carbonato de sodio y a continuación se agita durante 3 h a 110ºC
bajo atmósfera de nitrógeno. Tras elaboración usual se obtienen, de
este modo, 1,28 g (75,9%) de 409 en forma de cristales con un punto
de fusión de 184-185ºC; MS(FAB) = 517.
Se suspenden 0,8 g (1,548 mmol) de 409 con 1,433
g (9,312 mmol) de trihidrato de perborato de sodio en 15 ml de
ácido acético y se agita durante 18 h a 60ºC. Tras elaboración usual
se obtienen, de este modo, 0,65 g (76,5%) de 410 en forma de
cristales con un punto de fusión de 194-195ºC;
MS(FAB) = 549.
Se disuelve una solución de 0,6 g (1,094 mmol) de
410 en 25 ml de etanol, se combinan con 0,304 g (4,376 mmol) de
cloruro de hidroxilamonio y 0,608 ml (4,376 mmol) de trietilamina y
a continuación se agita durante 18 h bajo reflujo. Tras elaboración
usual se obtienen, de este modo, 0,11 g (17,3%) de 411 en forma de
cristales con un punto de fusión de 187-188ºC;
MS(FAB) = 582.
Se disuelven 50,0 mg (0,086 mmol) de 411 en 1,0
ml de HCl 4N en dioxano y se agitan durante 18 h a temperatura
ambiente. Tras elaboración usual se obtienen, de este modo, 0,11 g
(17,3%) de 413 en forma de cristales con un punto de fusión de
195-196ºC; MS(FAB) = 482.
Se disuelven 0,2 g (0,344 mmol) de 411 en 5,0 ml
de metanol, se combinan con 0,1 ml de ácido acético y 0,1 g de
níquel Raney humedecido con agua y se agita durante 18 h bajo
atmósfera de H_{2}. Tras elaboración usual se obtienen, de este
modo, 0,19 g (100%) de 412 en forma de cristales con un punto de
fusión >300ºC; MS(FAB) = 566.
Se disuelven 0,2 g (0,354 mmol) de 412 en 10 ml
de HCl 4N en dioxano y se agitan durante 18 h a temperatura
ambiente. Tras elaboración usual se obtienen, de este modo, 0,13 g
(76,9%) de 15 en forma de cristales con un punto de fusión de
>300ºC; MS(FAB) = 466.
Claims (7)
1. Semicarbazidas de la fórmula general I,
en la
que:
- R^{1}
- significa-(CH_{2})_{n}-NH_{2}, -CON=C(NH_{2})_{2}, -NHC(=NH)-NH_{2} o -C(=NH)-NH_{2}, que puede estar monosubstituido por ^ -OH, -OCOOA, -OCOO(CH_{2})_{n}N(A)_{2}, -OCOO(CH_{2})_{m}-Het, -CO-C(A)_{2}-R^{5}, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' o por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{2}
- significa H, COOA,
- R^{3}
- significa alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-20 átomos de carbono, en el que uno o dos grupos CH_{2}- pueden estar reemplazados por átomos de O- o de S, Ar, Ar', X o Hal,
- R^{4}
- fenilo monosubstituido por S(O)_{k}A, S(O)_{k}NHA, CF_{3}, COOA, CH_{2}NHA, CN o por OA,
- R^{5}
- significa -CHal_{3}, -O(C=O)A o
\vskip1.000000\baselineskip
- Ar
- significa fenilo o naftilo insubstituidos o substituidos una, dos o tres veces por A, OH, OA, NH_{2}, NHA, NA_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH_{2}, CONHA, CONA_{2}, S(O)_{n}A, S(O)_{n}NH_{2}, S(O)_{n}NHA, S(O)_{n}NA_{2},
- Ar'
- significa -(CH_{2})_{n}-Ar,
- Het
- significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N-, O- y/o de S, enlazado a través de N o de C, que puede estar insubstituido o substituido por A,
- A
- significa H, alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-20 átomos de carbono,
- X
- significa -(CH_{2})_{n}-Y,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Y
- significa COOA,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 1, 2, 3, 4, 5 o 6,
- m
- significa 0 o 1,
- k
- significa 0, 1 o 2,
- l
- significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus sales y solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
2. Semicarbazidas según la reivindicación 1, de
la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3}, A y k presentan el
significado indicado en la reivindicación 1, W
S(O)_{k}A, S(O)_{k}NHA, CF_{3},
COOA, CH_{2}NHA, CN o OA y l significa 0,1 o 2.
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2,
concretamente:
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-propilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(1),
4'-[3-(3-(N^{2}-hidroxiamidino)-fenil)-2-propilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(2),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-metilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(3),
1-(3-amidinofenil)-2-metil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(4),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-etilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(5),
1-(3-amidinofenil)-2-etil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(6),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-isopropilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(7),
1-(3-amidinofenil)-2-isopropil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(8),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-butilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(9),
1-(3-amidinofenil)-2-butil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(10),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-isobutilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(11),
1-(3-amidinofenil)-2-isobutil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(12),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-pentilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(13),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-ilamino)-2-pentilsemicarbazida
(14),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-ilamino)-2-propilsemicarbazida
(15),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-(2-butil)-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(16),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-butil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(17),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-bencilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(20),
1-(3-amidinofenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(21),
1-(3-N^{2}-hidroxiamidinofenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(22),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-fenilcarbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(23),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-fenilsemicarbazida
(24),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de metilo (25),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-tiocarbaminato
de S-etilo (27),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de (4-metoxibencilo) (28),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de etilo (29),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de propilo (30),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de butilo (31),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifeni)-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de isopropilo (32),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de isobutilo (33),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de fenilo (35),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
de (2-flúorfenilo) (36),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-flúorbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(48),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-metilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(49),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-clorobencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(50),
1-(3-amidinofenil)-2-(3-clorobencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(51),
ácido
4-[1-(3-amidinofenilamino)-3-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-ureidometil]-benzoico
(52),
1-(3-amidinofenil)-2-(3-metilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(53),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(3-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(54),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(4-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(55),
1-(3-amidinofenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(3-triflúormetoxibencil)-semicarbazida
(56),
1-(3-amidinofenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(57),
1-(3-amidinofenil)-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2'metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(58),
1-(3-amidinofenil)-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(59),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(60),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(61),
1-(3-amidinofenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(62),
1-(3-amidinofenil)-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(63),
1-(3-amidinofenil)-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(64),
1-(3-amidinofenil)-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(65),
2-[1-(3-amidinofenilamino)-3-(2'-sulfamoilbifenil-4-il)-ureido]-acetato
de etilo (66),
3-[1-(3-amidinofenilamino)-3-(2'-sulfamoilbifenil-4-il)-ureido]-propionato
de etilo (67),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-[2-(1-metiltetrazol-5-il)-etil]-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(68),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-(2-metoxietil)-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(69),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-(metoximetil)-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(70),
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-(4-metoxibutil)-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(71),
1-(3-aminometilfenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(72),
1-(3-aminometilfenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(2-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(73),
1-(3-aminometilfenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(3-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(74),
1-(3-aminometilfenil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(4-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(75),
1-(3-aminometilfenil)-2-bencil-4-(3-flúor-2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(76),
1-(3-aminometilfenil)-4-(3-flúor-2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(2-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(77),
1-(3-aminometilfenil)-4-(3-flúor-2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(3-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(78),
1-(3-aminometilfenil)-4-(3-flúor-2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-2-(4-triflúormetilbencil)-semicarbazida
(79),
1-(3-aminometilfenil)-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(80),
1-(3-aminometilfenil)-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(81),
1-(3-aminometilfenil)-2-bencil-4-(2'metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(82),
1-(3-aminometilfenil)-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(83),
1-(3-aminometilfenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(84),
1-(3-aminometilfenil)-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(85),
1-(3-aminometilfenil)-2-bencil-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(86),
1-(3-aminometilfenil)-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(87),
1-(3-aminometilfenil)-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsutfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(88),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(3
triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(94),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(95),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-bencil-4-(2'-metilsulfonil-3-flúorbifenil-4-il)-semicarbazida
(96),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúorbifenil-4-il)-semicarbazida
(97),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúorbifenil-4-il)-semicarbazida
(98),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(99),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3-flúorbifenil-4-il)-semicarbazida
(100),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]2-bencil-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúorbifenil-4-il)-semicarbazida
(101),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(2-triflúormetilbencil)-4-(2'-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(102),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(3-triflúormetilbencil)-4-(2-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(103),
1-[3-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2-(4-triflúormetilbencil)-4-(2-metilsulfonil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-semicarbazida
(104).
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente
aceptables en forma de medicamentos.
5. Empleo de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente
aceptables para la obtención de un medicamento para la lucha contra
trombosis, infarto de miocardio, arteriosclerosis, inflamaciones,
apoplejía, Angina pectoris, restenosis tras angioplastia,
Claudicatio intermittens, tumores, enfermedades tumorales y/o
metástasis tumorales.
6. Preparación farmacéutica, que comprende un
compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales y
solvatos fisiológicamente aceptables.
7. Derivados de semicarbazida elegidos entre el
grupo
4'-[3-(3-amidinofenil)-2-(ciclohexilmetil)-carbazoilamino]-bifenil-2-sulfonamida
(18),
1-(3-amidinofenil)-2-(ciclohexilmetil)-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazida
(19),
N-[3-[2-bencil-4-(2'-metilsulfonilbifenil-4-il)-semicarbazido]-fenil-(iminometil)]-carbaminato
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de
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