CZ2003414A3 - Deriváty azaaminokyselin jakožto inhibitory 15 faktoru Xa, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty azaaminokyselin jakožto inhibitory 15 faktoru Xa, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ2003414A3
CZ2003414A3 CZ2003414A CZ2003414A CZ2003414A3 CZ 2003414 A3 CZ2003414 A3 CZ 2003414A3 CZ 2003414 A CZ2003414 A CZ 2003414A CZ 2003414 A CZ2003414 A CZ 2003414A CZ 2003414 A3 CZ2003414 A3 CZ 2003414A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylsulfonylbiphenyl
phenyl
semicarbazide
benzyl
trifluoromethylbenzyl
Prior art date
Application number
CZ2003414A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Mederski
Horst Juraszyk
Dieter Dorsch
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ2003414A3 publication Critical patent/CZ2003414A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vyná1ez se týká derivátů semikarbazidu obecného vzorce I kde znamená
R1 skupinu -<CH2)n-NH2, -C<=NHj-NH2, která vána skupinou ze
-C0N=C<NH2>2. -NHC(=NH)-NH2 nebo je popřípadě také monosubstituosouboru zahrnujícího -OH, -OCOOA,
-OCOOCCH2)nNCA>2, -0C00CCH2Ím-Het, -CO-CCA>2-R5,
COOA.
-COSA, -COOAr, -COOAr' nebo skupinou obecného vzorce
N-0
N-O
R2 atom vodíku nebo skupinu COOA,
R3 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou popřípadě jedna nebo dvě skupiny CH2 nahrazeny atomem kyslíku nebo síry, nebo znamená skupinu Ar, Ar’, X nebo Hal,
R-4 fenylovou skupinu monosubst!tuovanou skupinou 5<0>k.A, SCOíkNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN nebo 0A,
R5 skupinu CHal3, -OCC=O)A nebo
H
Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou. která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trlsubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OH. OA. NH2 , NHA, NAz, NO2. CF3 , CN. Hal. NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2. SCO>nA. S<0)nNH2, SCOjnNHA, SCOlnNAz
Ar' skupinu -CCHz>n_Ar,
Het nonocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou <
nebo aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou A,
A atom vodíku, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,
X skupinu -CCH2)n-Y. nebo vzorce
A
Y skupinu COOA,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 1,2,3,4,5, nebo 6, m 0 nebo 1, k 0, 1 nebo 2,
I 1,2.3 nebo 4, a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátfl.
Dosavadní stav techniky
Ke zvládnutí krvácení, způsobeného poraněním, má lidské tělo mechanizmus, kterým se dosahuje rychlého uzavřeni rány srážením krve. Krevní sraženiny se vytvoří radou aktivací zymogenu. V průběhu enzymatické kaskády aktivovaná forma jednoho faktoru v každém případě katalýzu je aktivaci dalšího. Jelikož je proces katalytické povahy, postačí velmi malá množství spouštěcího faktoru uvést kaskádu do pohybu. Jako výsledek velkého počtu stupňů se dosahuje velkého zesílení, které zaručuje rychlou odezvu na poranění. Plasmatické srážení po poranění tkáně může nastávat exogenně díky uvolňování tkáňové trombokinázy. Odpovídající sekvence reakcí je určena jako extravaskulární systém (extrinsic systém) a probíhá v sekundách. Srážení může být spouštěno také endogenně trombocytolýzou. Sekvence reakcí, které jsou označovány jako intravaskulární systém, probíhá v minutách. Výsledkem obou systémů je konečná společná následnost stupňů, které vedou k vytvoření krevní sraženiny. Intravaskulární a extravaskulární systém se navzájem ovlivňují in vivo. Oba jsou nutné k ukončení srážení krve.
Rychlé srážení krve je tak významné pro uzavření poranění, v některých poruchách je však nutno zabránit srážení krve, například k vyloučení tvorby trombů v cévách. V tomto případě je nutný zásah specificky a co možná selektivně do kaskády srážení krve, aby bylo možno zvládnout inhibici co nejpřesněji a zabránit tak vedlejším účinkům.
Faktor Xa je ser i nová proteáza kaskády srážení krve, která se vytváří aktivací faktoru X. V intravaskulárním řečišti provádí tuto aktivaci faktor IXa , přičemž je tato reakce stimulována antihemofi 1ním faktorem (VIIIa). Pomocí faktoru Xa se pak protrombin převádí na trombin. Proteolytický enzymový trombin štěpí fibrinogen na fibrinové monomery, které se spontánně řadí k vytvoření řízených fibrosních struktur, které
• · * · · · jsou označovány jako fibrin. Sraženina, která je výsledkem spontánního srážení fibrinových monomerO, je stabilizována kovalentním zesítěním mezi vedlejšími řetězci různých molekul ve fibrinových vláknech. K tomu se vytvářejí peptidové vazby mezi specifickými glutaminovýrai a lysinovými vedlejšími řetězci v transamidačnx reke i. Toto zesítování je katalyzováno enzymem označovaných jako faktor XHIaV extravaskulárním systému se provádí aktivace faktoru X tkáňovým faktorem a faktorem VII.
Inhibice faktoru Xa připouští specifický zásah do srážení krve. jelikož v takovém případě nejsou ovlivňovány žádné jiné procesy. Výhodnější pak je například inhibice trombinu, jelikož trombin jednak katalýzu je konversi fibrinogenu na fibrin. jednak také konversi faktoru VIII na faktor VIIIa, faktoru V na Va a faktoru XI na Xla a na druhé straně například také aktivuje destičky. Byly proto podniknuty četné výzkumné práce k vyvinutí inhibitorů faktoru Xa, které vedly k vyvinutí různých tříd účinných látek.
Patentový spis VO 99/11657 popisuje deriváty l-amino-7isochinolinu, které působí jako inhibitory serinových proteáz. Patentový spis WO 99/11658 popisuje deriváty m-benzaraidi nu, které působí jako inhibitory serinové proteázy. Kromě toho patentový spis VO 99/10316 popisuje deriváty 3-amidinoani 1 i nu. které působí jako inhibitory aktivovaného faktoru Xa srážení krve.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny mající cenné vlastnosti, zejména sloučeniny použitelné k výrobě léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty sem ikarbazidu shora u- 5 vedeného obecného vzorce 1 Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi cenné farmakologické vlastnosti spolu s dobrou snášenlivostí. Zejména vykazují faktor Xa inhibující vlastnosti a může se jich proto používat k léční a k prevenci tromboembolických poruch, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, zánět, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastice a bolest lýtkových svalů při chůzí.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálzu mohou být dále inhibitory faktorů Vila, IXa srážení krve a trorabinu kaskády srážení krve.
Inhibici trombinu je možno měřit, například způsobem, který popsal G.F.Cousin a kol- (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).
Inhibici faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření protisrážlivé a antitrombotické aktivity je možno provádět běžnými způsoby in vitro nebo in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol- (Thrombosis and Haemostasis 63, str- 220 až 223, 1990).
Měření inhibice faktoru Xa ίθ možno provádět způsobem, který popsal T. Hara a kol. CThromb. Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994).
Inhibici faktoru VIIa sloučeninami podle vynálezu a měření protisrážlivé a antitrombotické aktivity je možno provádět běžnými způsoby in vitro nebo in vivo. Obvyklý způsob měření inhibice faktoru Vila. popsal například H.F- Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).
Inhibici faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření • A « A
A A · A • A * · A·· * * A A A A · » •· AA *« prot i sráží i vé a antl trombot ické aktivity je možno provádět běžnými způsoby in vitro nebo in vivo. Vhodný způsob popsal například J.Chang a kol. (Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 19983.
Sloučenin obecného vzorce I je možno používat jako farmaceuticky aktivní sloučeniny v humánní a veterinární medicíně, zejména k léčení a k prevenci tromboembolických poruch, jako je trombóza, infarkt myokardu, arteriosk1eróza, zánět, apople* xie, angína pektoris, restenóza po angioplastice a/nebo bolest lýtkových svalů při chňzi. Kromě toho je lze aplikovat k léčení náclorň . nádorovýchn onemocnění a/nebo nádorových metastáz. Závislost mezi tkáňovým faktorem TK/faktor Vila a vývojem rflzných typň rakoviny popsal T- Taniguchi a kol- (Biomed. Health Res. 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer”) str. 57 až 59, 2000).
turu
Obzvlášť obecného výhodné vzorce podle vynálezu roa j í strukR1sem i karbazi dy
kde symboly R1 , R3 . A a k mají význam uvedený u obecného vzorce I a V znamená skupinu S(0)rA, S(0)rNHA, CP3. COOA. CHaNHA, CN nebo 0A.
Obzvláště výhodnými jsou následující sloučeniny:
-[3-(3-amidinofeny1)-2-propylkarbazoylamino]bifenyl-2-sulfonamid (1),
-[3-C3-CN2-hydroxyamidinofeny1)-2-propylkarbazoylamino]• V « Φ bifeny1-2-sulfonamid (2).
-[ 3 - (3-amidi nofenyl ) -2-methy 1 karbazoy 1 amino] bif eny 1 -2-sulfonamid (3),
1-(3-amidinofenyl)-2-methy1-4-(2 -methy1sulfony 1bifeny1-4-y1semikarbazid (4),
-[3-(3-amid inofeny11-2-ethy1karbazoylamino]bi feny1-2-sulfonamid (5),
1-(3-ami di nořeny1)-2-ethy1-4-(2 -methylsu1f ony 1bi feny1-4-y1sem i karbaz i d ( 6 ) ,
-[3-(3-amidinofeny1)-2-isopropylkarbazoylamino!bifenyl-2-sulfonamid <7),
1-(3-ami d i nof eny1)-2-i sopropy1-4-(2- methylsulfony1bi feny1-4-y1 semikarbazid (85,
-[3-(3-amid inofeny1)-2-buty1karbazoylam i no]bifenyl-2-sulfonamid (9).
l-(3-amidinofenyl1-2-buty1-4-(2 -methy1sulfonylbifenyl-4-y1semikarbazid (10),
-13-(3-am idi nof eny1)-2-isobuty1karbazoy1amino]bifeny1-2-sulfonamid (11),
1-(3-amidi nofeny1)-2-isobuty1-4-(2 -methy1 sulfony 1bifeny1-4-y1)semikarbazid (12),
-[3-(3-amidinofeny1)-2-pentylkarbazoylamino!bifenyl-2-sulfonamid (13),
1-(3-am idi nof enyl)-4-(2 -methy1 sulfonylb i f enyl-4-ylam i no)-2-pentylsemikarbazid (14), l-(3-amidinofenyl)-4-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-ylami no)-2-propylsemikarbazid (15),
-[3-(3-am id i nofeny1)-2-(2-buty1)karbazoylam i no]bifeny1-2-sulfonamid (16),
1-(3-am idi nofenyl)-2-(2-buty1)-4-(2 -methylsu1fony1bi f enyl-4-y1)semikarbazid (17),
-[3-(3-am id i nofenyl)-2-(cyklohexylmethy1)karbazoy1amino]bifeny1-2-su1fonamid (18), l-(3-amidinofenyl)-2-(cyklohexylmethy1)-4-(2 -methylsulfonylbi f eny1-4-yl)semikarbazid (19),
-[3-<3-amidi nofeny1)-2-<benzy1karbazoylam i no]b i feny1-2-sulfonamid <20), l-<3-amidinofeny1)-2-benzyl-4-<2 -methylsulfonylbifenyl-4-y1)sera i karbazi d < 21) ,
1-<3-<Ν2-hydroxyamidina)fenyl)-2-benzy1-4-<2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1)semikarbazid <22),
-[3-<3-am idi nof enyl)-2-<feny1karbazoy1am i nolb i f eny1-2-su1 fonam id <231.
1- <3-am id inofeny1)-4-<2 -methylsulfony1bifeny1-4-yl1-2-feny1senikarbazid <24), methyl-N-[3-(2-benzy1-4-<2 -raethy1sulfony1b ifeny1-4-y1)serai karbazidolf eny1< iminomethyl11karbamát <25),
2,2,2-trichlorethy1-N-[3-Γ2-benzy1-4-<2 -methylsulfony1bi feny1-4-yl)semikarbazido]fenyl< iminoraethyl)]karbamát <26),
S-ethy1-N-[3-[2-benzy1-4-<2 -methylsulfony 1bi feny1-4-y1)semikarbazido)fenylC iminomethyl)]thiokarbamát <271,
4-methoxybenzyl-N-[3-[2-benzy1 -4-< 2 -raethy1su1fonylbifeny1-4-y1 Jsemi karbazi dolfenyl< ira i nomethy1)1karbamát <28), ethy1-N-[3-[2-benzy1-4-<2 -raethy1sulfonylbif eny1-4-y1)semi karbaz idolf eny1< im i nomethy1)1karbamát < 29), propy1-N-[3-[2-benzy1-4-<2 -methy1 sulfonylbifeny1-4-y1)semikarbazidolfeny1<iminomethy1)]karbamát <30), butyl-N-[3-E 2-benzy1-4-<2 -methy1su1f onylbif eny1-4-yl)sem i karbaz i dolf eny1< i ra i nomethy1)1 karbamát < 31) , isopropy1-N-E3-E 2-benzy1-4-<2 -methylsu1f ony1bi f eny1-4-yl)semikarbazido]fenyl< iminomethyl)]karbamát <32), isobuty1-N-E3-E2-benzy1-4-<2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1)semi karbazido]fenyICíminomethy1)]karbamát <33), allyl-N-[3-[2-benzy1-4-<2 -raethylsulfony1bifeny1-4-y1)semikarbazido]feny 1< im i nomethy1)1karbamát < 34), f eny1-Ν-Γ3-Ε 2-benzy1-4-<2 -methylsu1f onylbif eny1-4-y1)semi karbazido]f eny1< imi nomethy1)1karbamát < 35),
2- f1uorfeny1-N-E3-E2-benzy1-4-<2 -methylsulfony 1bifeny1-4-y1) sem i karbaz i do]f eny1< im i nomethy1)]karbamát < 36),
2-benzyl-1-(3-(Ν1-(methy1karboxy Jaro i d i noJfeny1-4-¢2 -roethy1sulfonylbifenyl-4-ylJsemikarbazid ¢37),
2-benzy1-4-(2 -methylsulfonylbifeny 1-4-y1)-l-[3-(N -(fenylkarboxyamid i no)f eny13 senikarbazid (38),
2-benzyl-l-ÍS-CN^-í i sobuty1karboxy)ami dino)f eny1-4-C2 -methyl sulfony1 bifenyl-4-ylJsem i karbázid (39) ,
2-benzy1-1-(3-(N1-(2-methy1karboxy-2-propoxykarbony1 Jamidi no]fenyl-4-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-y1Jseroikarbazid (40),
2-benzy 1-1-(3-(11-1- Cl-methy 1 karboxyJethoxykarbony 1 Jamidinol fenyl-4-<2 -methylsu1fony1bifeny 1-4-ylJsemikarbazid (41J,
1- methy1-4-p i per idinyl-N-13-12-benzy1-4-(2 -roethylsulf ony1b i feny1-4-y1 Jsem i karbazidolfeny1(imimomethy1J]karbamát <42J,
2- (4-pyr i dy1Jethy1-N-E3-E 2-benzy1-4-(2 -methylsulf ony1bi f enyl4-ylJsem ikarbazi do]f eny1(im imomethy1J1karbamát (43 J,
5-methy1-2-oxo-1,3-di oxo-4-y1methy1-N-[3-12-benzy1-4-(2 -methy lsu 1fony 1bi f enyl-4-ylJsem ikarbazido]fenyl(imimomethy1>1 — karbamát (44),
2-(3-pyridy1Jethy1-N-[3-12-benzy1-4-(2 -methylsulfony1bifenyl4-ylJsemi karbazidolfenyl(imimomethy1J]karbamát (45 J,
2-(N,N-d iethylam inoJethy1-N-13-12-benzy1-4-(2 -methylsulfonylbifenyl -4-yl Jsem i karbazidol fenyl ( imimomethy 1 Jlkarbamát. (46) ,
2-(N-morfolinylJethy1J N-(3-(2-benzy1-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-ylJsemikarbazidolfenyl(imimomethy1 JIkarbamát (47J,
1-(3-amidinofenyl)-2-(2-fluorobenzy1-4-(2 -methylsulfony1 bi feny1-4-y1 Jsemikarbazid (48J,
1-(3-am i di nof enylJ-2-(2-methy1benzyl-4-(2 -methylsulf ony 1 bifenyl -4-ylJseroikarbazid (49),
1-(3-amidinořeny1J-2-(2-chlorbenzy1-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1Jsemikarbazid (50),
1-(3-am i d i nof enylJ-2-< 3-chiorbenzyl-4-(2 -methylsulf ony1b i fenyl-4-ylJsemikarbazid (51),
4-11-<3-amidinofenylami noJ-3-(2 -methylsu1fony 1bifeny1-4-y1Jureidomethyl1 benzoová kyselina (52)
- (3-amid inofeny 1 ) -2- (3-methy 1 benzy 1 -4-(2 -methylsu 1 f ony 1 bifenyl -4-yl)sem ikarbazid ¢53), l-(3-amidinofeny1)-4-(2 -methy1sulfony1bifeny1-4-yl)-2-¢3-tri fluormethylbenzyl)semikarbazid ¢54),
1-(3-am idi nofeny1)-4-¢2 -methylsulfony1bi f eny1-4-y1)-2-(4-tri f1uormethy1benzy1)semikarbazid ¢55),
1-(3-ami d i nof eny 1 ) -4- (. 2 -methy 1 sul f ony 1 b if eny 1 -4-y 1 ) -2- ¢3-tri f1uormethoxybenzy1)sem i karbaz i d (56),
1-(3-am idi nofeny1)-2-benzy1-4-¢2 -methy1sulfonyl-3-fluorbi feny1-4-y1)semikarbazid ¢57),
1-C 3-ami d i nofenyl)-2-(3-trifluormethy1benzyl)-4-(2 -methylsulfonyl-3-fluorbifenyl-4-yl)semikarbazid (58),
1-(3-amIdinofeny1)-2-(4-trif1uormethy1benzy1)-4-(2 -methy1sulf onyl-3-f1uorb i feny1-4-y1)sem ikarbazi d (59),
1-C 3-am idi nofeny1)-2-(2-tr if1uormethy1benzy1)-4-(2 -methy1sulfonylbifeny1-4-yl)semikarbazid (60), l-O-amidinofeny1)-2-(2-trifluormethylbenzyl)-4-(2 -methy1sulfony1-3-f1uorbif eny1-4-yl)serai karbazi d (61),
1-(3-amidinofeny1)-2-benzy1-4-(2 -methy1su1fony 1 -3,5-dif1uorbifeny1 —4-y1)sem ikarbazid (62),
1-(3-am id i nof eny1)-2-(2-tri f1uormethy1benzy1)-4-(2 -methy1sulfony1-3,5-difluorb i feny 1-4-y1)semi karbaz i d (63),
1-(3-am idi nofeny1)-2-(3-tr i f1uormethy1benzy1)-4-(2 -methylsulf ony1-3,5-difluorbi feny 1-4-yl)semi karbazid (64),
1-(3-amidinofeny1)-2-(4-trif1uormethy1benzy1)-4-(2 -methy1su1fony1-3,5-d ifluorbi feny1-4-y1)semi karbaz i d (65), ethy1-2-11-(3-am id i nof enylam i no)-3-(2 -su1famoy1bi feny1-4-y 1 )ureidolacetát (66), ethy1-3-11-(3-am i d inof enylam i no)-3-(2 -sulf amoylbi f eny1-4-yl ) ureidol propionát. (67),
-[3-(3-ami d i nofeny1)-2-[2-(1-methy1tetrazo1-5-y1)ethy11karbazoylamino]bifenyl-2-sulfonamid (68).
-C3-(3-amidi nof enyl)-2-(2-methoxyethy1)karbazoylam i nolbi feny 1
2-sulfonamid (69),
-[3-(3-ami d i nof eny1)-2-(methoxyraethy1)karbazoy1am i no]bifenyl11
2-sulfonamid (70),
- [ 3 - ( 3-am idi nof eny 1 ) -2- (4-methoxybut.y i ) karbazoy 1 amino] b i feny 1 2-sulfonamid (71),
1-(3-aminomethy1 feny1)-2-benzy1-4-(2 -methylsulfonylbifeny14-y1ísemikarbazid (72),
1-(3-aminomethy1feny 1)-4-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-2-(2-trifluormethylbenzyl)semikarbazid (73), l-(3-aminomethy1fenyl)-4-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-2-(3-tri f1uormethy1benzy1)semi karbazid (74), l-(3-aminomethylfeny1)-4-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-2-(4-trifluormethylbenzyl)seraikarbazid (75),
1-(3-ami nomethy1 feny1)-2-benzy1-4-(3-f1uor-2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1)semikarbazid (76),
1-(3-am inomethy1feny1)-4-(3-f1uor-2 -methylsulf onylbi feny1-4-yl)-2-(2-trifluormethylbenzyl)semikarbazid (77),
1-(3-am inomethy1feny1)-4-(3-fluor-2 -methylsu1fonylbi feny1-4-yl)-2-(3-trifluormethylbenzyl)sem 1karbazid (78),
1-(3-am i nomethy1f enyl)-4-(3-fluor-2 -methylsulf ony 1b i f eny1-4-yl)-2-(4-trifluormethy1benzy1)semi karbazid (79),
1-(3-am inomethy1f eny1)-2-(3-tr i f1uormethy1benzy1)-4-(2 -methy1su1f onylbi feny1-4-y1)semi karbazid (80),
1-(3-aminomethylfenyl)-2-(4-trifluormethylbenzyl)-4-(2 -methylsulfony 1b ifeny1-4-y1)sem ikarbaz i d (81),
1-(3-am i nomethy1f eny1)-2-benzy1-4-(2 -methylsulfonyl-3-f 1uorbifeny1-4-y1)semikarbazid (82),
1-(3-am inomethylfeny1)-2-(3-tri f1uormethy1benzy1)-4-(2 -methylsu1fonyl-3-f1uorbifenyl-4-y1)sem i karbazid (83).
1-(3-aminomethylfenyl)-2-benzy1-4-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-y1)sem ikarbazid (84),
1-(3-ami nomethy1f eny1)-2-(2-trif1uormethylbenzyl)-4-(2 -methy1 sulf onyl-3-f1uorbifeny1-4-y1)semi karbazid (85),
1-(3-aminomethy1 feny 1)-2-benzy1-4-(2 -methylsulfonyl-3,5-difluor *·« * bifeny1-4-y1)semikarbazid (86), — (3 —am i nmnet.hy 1 feny 1 ) -2-(2-tr i f 1 uormethy lbenzy 1 1 -4- ¢2 -methyl su1fony1-3,5-difluorbifeny1-4-y1)semikarbazid <87),
1- (3-aminomethy1fenyl)-2-<4-tříf1uormethy1benzy1)-4-(2 -methylsulf ony 1 - 3 ,5-dif 1 uorbi feny 1 -4-y 1 ) sem i karbazi d <88 ~) ,
2- benzy1-1-13-(N1-methoxylam id i no)feny11-4-<2 -methylsu1fony 1 bifeny1-4-y1 Jsemikarbazid <89),
2-benzy1-1-E3-CN1-ethoxy)anidino)feny 13-4-<2 -methylsu1fony 1bifenyl-4-y1)sem ikarbazid (90),
2-benzy1-1-13-(81-vi nyloxy)am id i no)feny 11-4-<2 -methy1 sulf ony1b i f eny1-4-y1)semi karbazid < 91),
2-benzyl-1-13-(N1-benzyloxy)amid i no)fenyl]-4-<2 -methylsulfonylbifenyl-4-y1)seraíkarbazid <92),
2-benzy1-1-13-(N1-i sopropoxy>amid i no)feny 1]-4-<2 -methylsulfonylbifeny 1-4-y1)semikarbazid (93 ) , l-[3-(N-hydroxyamidino)fenyl]-2-<3-trif1uormethy1benzy1)-4-<2 -raet-hy lsulf onylbifenyl-4-y 1 )sem i karbazi d (94).
l-13-(N-hydroxyamidino)feny13-2-(4-trifluormethylbenzy1)-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-yl)sem ikarbazid (95),
1-13-(N-hydroxyami di no)feny11-2-benzy1-4-(2 -methylsulfonyl-3fluorbi feny1-4-y1)semi karbazi d (96),
1-13-(N-hydroxyam id i no)feny13-feny 13-2-(3-tr i f1uormethylbenzy 1 -4-(2 -methylsulfonyl-3-f 1uorbi feny1-4-yl)sem i karbazid (97) ,
1-[3-(N-hydroxyam idino)feny13-fenyl3-2-(4-trifluormethylbenzy1-4-C2 -methylsulfonyl-3-fluorbifeny1-4-yl)semikarbazid (98),
1-[3-(N-hydroxyam i di no)f eny1]-feny 13-2-(2-tri f1uormethylbenzy1-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1)semikarbazid (99),
1-13-(N-hydroxyam id i no)feny11-fenyl3-2-(2-tri f1uormethylbenzy1-4-(2 -methylsulfony 1-3-f1uorbifeny 1-4-y1)semikarbazid (1OO).
1-13-(N-hydroxyamidino)fenyl]-2-benzy1-4-(2 -methylsulfony1-3,5 -d i f1uorb i fenyl-4-y1)sem i karbazid (101),
1-[3-< N-hydroxyam id i no)feny 13-2-(2-tr if1uormethylbenzy1)-4-(2 13
-methy1sulfony1-3,5-difluorbifeny1-4-yl)semikarbazid (1021.
-[3-CN-hydroxyam id i no)feny 11-2-(3-trifluormethylbenzyl)-4-(2-methy1su1fony 1-3,5-difluorbifeny1-4-yl)semikarbazid (103), 1-[3-(N-hydroxyamid ino)feny1]-2-(4-tri f1uormethylbenzy1)-4-(2-methylsulfony1-3,5-difluorbifeny1-4-yl)semi karbazid (104),
Obzvláštní význam mají také sloučeniny obecného vzorce I níže uvedené obecným vzorcem v tabulce I, kde jednotlivé symboly mají v tabulce I uvedený význam. Jednotlivé koeficienty mají shora uvedený význam. Pokud jsou dostupné, jsou uvedeny hodnoty FAB.
V tabulce I jsou uvedeny příklady sloučenin, kde jsou rfizné alkylové skupiny R3 zavedeny do molekulární struktury. V difenylovém podílu sulfonamidové deriváty a methylsulfony love deriváty jsou připraveny obměňováním skupiny Y, kterou je aminoskupina nebo methylová skupina.
Tabulka I
U H
Číslo R1 R3 z FAB
1 NH nh2 -nh2 467
2 ,NH N—OH H -nh2 483
3 NH nh2 -nh2
4 NH nh2 ★- -ch3
··»·
5 NH nh2 -nh2
6 NH NHZ -ch3
7 NH NH2 Λ -NH2
8 ^NH nh2 Λ -ch3
9 NH NHZ -nh2
10 NH _# NH2 -ch3
11 ,NH nh2 * -nh2
12 ,NH NHZ -ch3
13 NH NH2 -nh2
14 NH nh2 i -ch3
15 ,NH -T NH2 -ch3 446
Příklady sloučenin, ve kterých je skupinou R3 cykloalkylová skupina nebo aromatická skupina jsou uvedeny v tabulce II- Sulfonamidové deriváty a methylsulfonylové deriváty jsou připraveny obměňováním skupiny Z* ** ti ti* titititi
Tabulka ii Table 2
o ΧγΜνν1 0=?=° U A· H
Číslo R1 R3 z FAB
16 NH nh2 -nh2 *
17 NH nh2 -nh2
18 NH nh2 'X -nh2
19 NH nh2 'X -CH,
20 NH Λη, 'X -NH2 515
21 X nh2 'X -CH, 514
22 NH N-OH H 'X -CH, 530
23 NH nh2 -X -nh2
24 NH NH2 -CH,
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat také jako prodrogy. Po absorpci do krevního řečiště se sloučeniny enzymaticky štěpí a uvolní se účinná látka. V tabulce III jsou rflzné možnosti prodrog uvedeny pomocí účinné sloučeniny. Rychlost absorpce a rychlost uvolňování účinné sloučeniny se na16 • ·«· *··· *· ··«·
příklad může ovlivňovat obměnou skupiny R1. Příklady skupiny R1 v tabulce III se mohou přenést bez problémQ na jiné účinné sloučeniny obecného vzorce I, uvedené například v tabulce I a II
Tabulka III
A O=S=O u yl
Číslo R1 FAB
25 NH O AV H 572
26 NH 0 1. I /v *NOCCL H 3 690
27 NH 0 aa^ H
28 NH 0 678
29 NH 0 ÁA- H 586
30 NH O AnX0^/ H
31 NH 0 AW H 614
32 NH 0 i ΑΑΛ H 600
• · « *
33 NH 0 A,A0^ 614
34 NH O H 598
35 NH O čA A„AOÁJ H 634
36 NH O .aaAj H 652
Další příklady obměny skupiny R1 pro přípravu prodrog jsou uuedeny v tabulce UV. Příprava prodrog podle tabulky III a IV se provádí obdobně jako popsal S.N. Rahamuthullah a kol. CJ. Med- Chem. 42. str. 3994 až 4000. 1999).
Tabulka IV
·♦«· *· «·ν· ► · * 4 • * ·«
40 NH Ο . , 0 ΑΛ,ΧΑ Η 672
41 ΝΗ Ο = Ο ΑΧΑΑ Η
42 NH 0 ΑΆ''' ΑΑοΑ^ Η 692
43 NH Ο Α^Ά ΑΑο^Α Η <
44 ΝΗ Ο ΑΑο^'Ίτ-'ν Η AcA
45 ΝΗ 0 A Α ΑΑο^^-Χ^ Η
46 λχ/ Η I
47 ΝΗ 0 <^Ο ΑΛο-^Ο Η
89 ΝΗ χΝ^ * Ν Η
90 ΝΗ * Ν Η
91 ΝΗ ΑΝ-°-^ Η
92 ΝΗ ΑΑ Η
99 ΝΗ ι ΑΝ'°Ά. Η
«·*·
• ·ι» »0 00*·
Substitucí alkylových a arylových skupin, zavedených jako skupina R3 , například atomy halogenu, skupinami alkylovými nebo karboxy1ovými, se může ovlivnit polarita molekuly. Slouče niny se stávají více lipofilními jakožto výsledek zavedení a tomíi fluoru, a proto se snadněji absorbují. Příklady sloučenin tohoto typu jsou uvedeny v tabulce V. V tomto případě se pro specifickou aktivní sloučeninu skupina R3 obměňuje. Obměna tohoto typu se mflže provést bez problémů za jinou skupinu R1 a R4 *
Tabulka V
B. JJ NH O Jk Jk JI o=s=o h2n^q ,H3
Číslo R3 B C FAB
48 /0 H H
49 co H H
50 '00 H H
51 oce1 H H
52 OH H H
53 oy H H
• « «*· • ·· 9
54 Xi. Η Η 582
55 χχ, Η Η 582
56 Η Η
57 0 Η F 532
58 Η F 600
59 ^^cf3 Η F 600
60 •^ό. Η Η 582
61 Η F 600
62 Α· F F 550
63 * Cp3 χ\ F F 618
64 Ό fCF3 F F 618
65 1 F F 618
kj
Další příklady skupin R3. které obsahují heteroatomy, jsou uvedeny v tabulce VI. Obměna skupiny R3 se v tomto případě provádí na příkladu sulfamidového derivátu.
Tabulka VI
NH ° o=s=o U h
Číslo R3 FAB
66 O
67 1 0
68 Ν—N / * N
69
70 ζ'Χ
71
Příklady, podle kterých se lipofilicita části sloučenin mění, jsou uvedeny υ tabulce VVII. V části sloučenin zahrnuje
skupina R3 trifluormethylovou skupinu. Kromě toho v některých ze sloučenin jeden nebo dva atomy fluoru se zavádějí do bifenylového podílu molekuly. Tato obměna se mOže převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I bez problémfi.
Tabulka VII
O J-L /X 0 —S—O W· T c·
Číslo R3 B C FAB
72 X H H
73 X H H
74 X ^cf3 H H
75 X ^cf3 H H
76 •x F H
77 X F H
78 'Xc'· F H
79 F H 587
80 XX H H 569
81 XX, H H 569 •
82 X F H 519
83 F H 587
84 X H H 501
85 H F 587
86 X F F 537
87 F F 605
88 .^ΧΧΆ> ^Xf3 F F 605
Další sloučeniny jsou uvedeny v tabulce VIII flfl*
Tabulka VIII
NOH 0 V X SO2Me B
Číslo R3 B C FAB
94 'TX' H H 598
95 XX, H H 598
96 Ό F H 548
97 ,/^θ/ορ= F H 616
98 5.. F H 616
99 cf3 H H 598
100 F H 616
101 'O F F 566
102 Γ3 F F 634
♦
103 σ' F F 634
104 c\ F F 634 *
Strukturální prvky sloučenin podle vynálezu shora ukázané na vybraných sloučeninách se mohou podle potřeby obměňovat. Sloučeniny se tak mohou přizpůsobovat záměru terapeutického použití.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Některé příkladné způsoby přípravy se dále uvádějí. Syntéza molekulární struktury je objasněna ve schéma 1.
t
Ρ
VII
Schéma 1
Syntéza vychází z derivátu brombenzenu vzorce 501- Skupinou R1 je s výhodou skupina, která se může provádět na amidinoskupinu v dalším stupni syntézy.Vhodné strukturní prvky jsou uvedeny níže- Brom vytváří odstupující skupinu pro reakci s chráněným derivátem hydrazinnu vzorce 502 CWang Z. a kol-, Tetrahedron Lett. 40, str. 3543 až 3546, 19995- Atom bromu se proto také nahrazuje jinou vhodnou odstupující skupinou, například jinou ha 1ogenidovou nebo sulfonátovou skupinou. Derivát hydrazinu vzorce 502 má chránící skupinu P. Použitými chránícími skupinami mohou být obvykle používané skupiny pro chránění aminoskupin. Zvláště vhodnou chránící skupinou je
chránící skupina BOC. Chráněný derivát feny1hydrazinu vzorce 503 se získá reakcí sloučenin vzorce 501 a 502. Volná skupina NH2 se chrání v dalším reakčním stupni chránící skupinou P1. Získá se meziprodukt vzorce III. Pokud je to možné, volí se odlišné skupiny P a P1, aby bylo možné jejich selektivní odstraňování z obou atomfl dusíku. Použitou chránící skupinou Pl mohou být, jak shora uvedeno, chránící skupiny pra aminoskupiny, známé pracovníkQm v oboru. Následně se zavádí skupina R3, přičemž se například sloučenina obecného vzorce IJI nechává reagovat s alky 1halogenidem za získání sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce IV se selektivně zbavuje chránící skupiny na koncovém atomu dusíku za získání sloučeniny obecného vzorce V. Reakcí s jodfeny1isokyanátem, popřípadě substituovaným atomem fluoru, se získá sloučenina obecného vzorce VI. Atom jodu se ve sloučenině obecného vzorce VI může substituovat, čímž se zavede skupina R4 do molekuly- Získá se sloučenina obecného vzorce VII. Obsažená skupina R4 je vhodně ve chráněné formě. Příklady jsou uvedeny níže. Spolu se skupinami R1, P a R4 sloučenina obecného vzorce VII přídavně obsahuje chráněné strukturní prvky. Chránící skupina P se odstraňuje o sobě známými zpdsoby například za použití kyseliny.
Schéma 2 ukazuje vhodné skupjny R1. které zůstávají nezměněny v reakčních stuních shora objasněných a které se posléze mohou uvolňovat ze sloučeniny obecného vzorce VII. Pro jasnost se ve schéma 2 uvádí toliko fenylová skupina mající skupinu pi
Schéma 2
507 506
První možnost spočívá y zavedení nitrilové skupiny. Tato skupina se může převádět na hydroxyamidinoskupinu (vzorce 505) za použití hydrxylamoniurochloridu a triethylaminu. Tyto sloučeniny se již mohou používat jako prodrogy. Am idinoskupina (vzorce 506) se uvoříuje redukcí v přítomnosti Raneyova niklu v prostředí vodíku. Aminomethylovy derivát (vzorce 512) se vytváří podobně z nitrilu (vzorce 504) redukcí Další možnost je uvedena jako eventualita b) . Tato skupina (vzorce 507) se mflŽe obdobně převádět na amldinoskuplnu (vzorce 506) v přítomnosti Raneyova niklu v prostředí vodíku.
Ve schéma 3 jsou uvedeny možnosti zavádění sulfonamidové skupiny Ca) a methylsulfonylové skupiny Cb). Z dQvodu jasnosti se uvádějí jen podstatné molekulové celky CR3 ) .
Schéma 3
Pro chránění sulfonaraidQ se vhodně chrání aminoskupina. Podle Ca) se atom dusíku chrání například terč-butylovou skupinou. Odstranění chránící skupiny se provádí za použití kyseliny například kyseliny trifluoroctové.
Pro zavedení methylsulfonylové skupiny se odpovídající methy1thios loučenina (vzorce 510) používá jako výchozí látka. Vychází se z odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII, methylthioskupina se oxiduje na methylsulfonylovou skupinu vzorce 511 například za použití trihydrátu natrlumperoxyborátu ve trifluoroctové kyselině.
Reakční schéma 3 mohou pracovníci v oboru obměňovat bez problémů. Například se může použít jiná odstupující nebo chránící skupina. Pokud se získají při reakcích racemické směsi, mohou se z nich vytvářet diastereomery o sobě známými zpflsoby. Výhodné je také chromatografIcké dělení enantiomerfl za použití opticky aktivních štěpících činidel (například dinitrobenzylfenylglycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty glycidů nebo chirálně drivatizované methakry1átové polymery vázané na křemelinu).
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsí s jednou nebo s několika jinými úč i nným i 1átkam i.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její faziologicky přijatelné soli.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální 5 nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vyná31
• a* · ♦ • • a • a • • • · • · • a a a a a • a aaa· a a • a • a
• ·» a a a· • a • a
lezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátfl se mflže například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředkfi. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky. jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla. emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitamíny.
*
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro léčení a prevenci tromboembolických poruch, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, zánět, apoplexie, angína pektoris, restenóza po ang i opi ast ice a bolest lýtkových svalfl při chfizi.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách v rozmezí 1 až 500 mg, zvláště v rozmezí 5 mg až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou v rozmezí přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní- Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrflznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na ^kamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklad ň
Příprava 4'-[3-C3-amidinofenyl1-2-propylkarbazoylamino]bifenyl -2-sul f onam idu 1.
Tento zpflsob přípravy objasňuje schéma 4
Schéma 4
• ·· •fc ···« ·· ··»·
• • • · · · · • · ·
• · · ·· ·· ·· ·» ··
Me
408
R = H
R = OH; 2 R = H; 1 ·*·· terč-Buty 1-2-(3-kyanofenylíkarbazát 401
V prostředí dusíku se zpracuje 50.0 g ¢0,275 mol 5 3-brombenzonitrilu ve 400 ml tetrahydrofuranu s 36.345 g ¢0.275 mol) terc-butylkarbazátu použitím 89,6 g ¢0,275 mol) uhličitanu česného, 1,581 ¢0,003 mol) bis¢dibenzylidenaeeton)palladia a 4,602 g ¢0,008 mol) 1,1 -bis(di£enylfosfina)ferrocenu a směs o
se pak míchá 18 hodin při teplotě 11Ο C- Po vychladnutí a po obvyklém zpracování se získá 15,8 g ¢24,7 %) sloučeniny 401 v podobě oleje. MΞ¢FAB)=234. ¢868^6 se provádí obdobně jako popsal Vanga a kol., Tetrahedron Lett- 40, str. 3543, 1999).
terc-But-yl -2^3-kyanof eny 1 )-3-Í2,2,2-trif luoracetyl )karbazát 402
Zpracuje se 10,7 g ¢46 mmol) sloučeniny 401 použitím 9,54 ml ¢68,8 mmol) triethylaminu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Pomalu se přikape 7,02 ml ¢50,46 mmol) trifluoracetanhydridu při ochlazení na teplotu 5 C. Po šestihodinovém míchání se směs zpracuje obvyklým způsobem a získá se 14,3 g ¢94,7 % teorie) sloučeniny 402 v podobě oleje, kterého se použije přímo ve stupni 3.
terč -Butyl -2- ¢ 3-kyanofeny1 )-3-propy 1-3^2,2,2-trif 1 uoracety 1 ) karbazát 403
Zpracuje se 5,0 g ¢15,19 mmol) surového oleje 402 použitím 7,42 g ¢22,77 mmol) uhličitanu česného ve 100 ml dimethy1formamidu v prostředí dusíku. Po 30 minutách se přikape 3.87 ml ¢22,77 mmol) 1-jodpropanu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 5,64 g ¢100 % teorie) sloučeniny 403 v podobě oleje, kterého se použije přímo ve stupu i 4.
terc-Butyl -2-(. 3-kyanof eny 1 )-3-propylkarbazát 404
Rozpustí se 5,64 g (15,187 mmol) surového oleje 403 ve 1OO ml methanolu a zpracuje se při teplotě místnosti 1O ml plně deionizované vody a 1,08 g <45,24 mmol) hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá po dobu pěti hodin. Po obvyklém zpracování se získá 2,67 g (63,8 % teorie) sloučeniny 404 v podobě oleje. MS(FAB)=276.
terc-Butyl-2-(3-kyanofeny1)-3-(4-jodfenylaminokarbonyl)-3-propylkarbazát 405
Míchá se při teplotě místnosti 2,0 g (7,273 mmol) sloučeniny 404 1,5 hodiny v 5,0 ml pyridinu s 1,78 g (7,265 mmol)
4-jodfenylisokyanátu. Po obvyklém zpracování se získá 3,2 g (84,7 % teorie) sloučeniny 405 v podobě krystalů o teplotě tání 184 až 185 *C. MS(FAB)=521.
-[3-terc-Butoxykarbony1-3-(3-kyanofeny1-2-propyIkarbazoy1ami nol-N-terč-buty1bifenyl-2-sulf onami d 406
Rozpustí se 1,5 g (2,883 mmol) sloučeniny 405 a 1,112 g (4,324 mmol) kyseliny (t.erc-butylaminosulf onyl )f enylbori té ve 100 ml ethylenglykoldimethyletheru, zpracuje se 63 mg (0,086 mmol) chloridu paladnatého (dppf) a 20,0 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a míchá se tři hodiny při teplotě 110 C v prostředí dusíku- Po obvyklém zpracování se získá 1,32 g (75,6 teorie) sloučeniny 406 v podobě krystalů o teplotě tání 173 až 174 °C. MS(FAB)=606.
-[3-terč-Butoxykarbonyl-3-[3-(N1-hydroxyami d i no)feny1]-2propy1karbazoy1am i no]-N-terč-buty1bifeny1-2-su1fonam id 407
Suspenze 1,0 g (1,651 mmol) sloučeniny 406 ve 25,0 ml ethanolu se zpracuje 0,459 g (6,604 mmol) hydroxylamoniumchlori - 35 du a 0,916 ml (6,604 mmol) triethylaminu a směs se míchá pět hodin pod zpětným chladičem. Po obvyklém zpracování se získá 1,05 g (99,6 %) sloučeniny 407 v podobě krystalů o teplotě tání 218 až 219 °C. MS(FAB)=639.
-[3-(3-Am i d1nof eny1)-3-terč-butoxykarbony1-2-propy1karbazoylamí nol-N-terč-buty1b i f eny1-2-su1f onam i d 408
Rozpustí se 0,7 g (1,096 mmol) sloučeniny 407 v 10,0 ml methanolu, zpracuje se 0,25 ml kyseliny octové a 0,3 ml vodou navlhčeného Raneyova niklu a směs se míchá 18 hodin v prostředí vodíku. Po obvyklém zpracování se získá 0,62 g (90,8 % teorie) sloučeniny 408 v podobě krystalů o teplotě tání vyšší než 300 c. MS(FAEt)=623.
-13-(3-N2-Hydroxyami d i no)feny 1)-2-propy1karbazoylam i no]bí feny1-2-sulfonamid (2)
Rozpustí se 0,2 g (0,313 mmol) sloučeniny 407 v 5,0 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá 18 hodin při teplotě 5 C. Po obvyklém zpracování se získá 0,15 g (99,3 % teorie) o
sloučeniny 2 v podobě krystalů o teplotě tání 163 až 164 C. MS(FAB)=4834 -C3-(3-Amidinofeny1)-2-propylkarbazoylamino]bifeny 1-2-su1fonamid (1)
Rozpustí se 0,5 g (0,803) sloučeniny 408 v 5,0 ml kyselíny trifluoroctové a míchá se 18 hodin při teplotě 5 C. Po obvyklém zpracování se získá 0,15 g (99,3 ^) sloučeniny 1 v podobě krystalů o teplotě tání 215 až 216 C. MS(FAB)=467.
36.
Příklad Β
Příprava l-(3-amidinofenyl)-4-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-ylaraino)~2-propylsemikarbazidu 15
Syntesa je znázorněna na schéma 5.
Schéma 5
NH
HOHN °V° o
Ι..Λ
411
NC
Me
410
Me
R= H
Me
R = OH; 413 R = H; 15 r
terc-Butyl -2- (3-kyanof eny 1 )-3-(2 -methyl th i ob i f eny 1 -4-y 1 aminokarbonyl)-3-propylkarbazát 409
Rozpustí se 1,5 g (2,883 mmol) sloučeniny 405 a 0,968 g (5,766 mmol) kyseliny 2-ímethy1thio)feny1 bori té ve 1OO ml ethy lenglýkoldlmethyletheru zpracovaného 63 mg (0,086 mmol) chloridu paladnatého (dppf) a 20,0 ml 2N roztoku uhličitanu o
sodného a míchá se tri hodiny při teplotě 11Ο C v prostředí dusíku. Po obvyklém zpracování se získá 1,28 g (75,9 % teorie) k
sloučeniny 409 v podobě krystalů o teplotě tání 184 až 185 C. MS(FAB)=517.
terc-Butyl-2-(3-kyanofeny1)-3-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-ylaminokarbony1)-3-propylkarbazát 410
Suspenduje se 0,8 g (1,548 mmol) sloučeniny 409 v 15 ml kyseliny octové s 1,433 g (9,312 mmol) trihydrátu perborátu sodného a směs se míchá 18 hodin při teplotě 60 C. Po obvyklém zpracování se získá 0,65 g (76,5 % teorie) sloučeniny 410 v podobě krystalů o teplotě tání 194 až 195 C. MS(FAB)=549terc-Butyl-2-[3-(N1-hydroxyamidino)fenyl 1 -3-C2 -methylsulfonyl bifenyl-4-y1aminokarbonyl)-3-propylkarbazát 411
Roztok 0,6 g (1,094 mmol) sloučeniny 410 se rozpustí ve 25 ml ethanolu zpracovaného 0,304 g (4,376 mmol) hydroxylamoniumchloridu a 0,608 ml (4,376 mmol) triethylaminu, načež se míchá za pomínek zpětného toku po dobu 18 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 0,11 g (17,3 % teorie) sloučeniny 411 v podobě krystalů o teplotě tání 187 až 188 C. MS(FAB)=582.
l-(3-(N2-Hydroxyamidinofeny1)-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-yl amino)-2-propyfeny1Ikarbazid 413
Rozpustí se 50,0 mg (0,086 mmol) sloučeniny 411 v 1,0 ml
4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 0,11 g (17,3 % teorie) sloučeniny 411 podobě krystalů o teplotě tání 195 až 196 °C. MS(FAB)=482terc-Buty1-2-(3-amid inof enyl)-3-(2 -methyIsu1fonylbi feny1-4-yl· ami nokarbony1-3-propylkarbazát 412
Rozpustí se 0,2 g (0,344 mmol) sloučeniny 411 v 5,0 ml methanolu, zpracuje se 0,1 ml kyseliny octové a 0,1 g vodou navlhčeného Raneyova niklu a směs se míchá 18 hodin v prostředí vodíku. Po obvyklém zpracování se získá 0,19 g (100 teorie) sloučeniny 412 v podobě krystalů o teplotě tání vyšší než 300 *C. MS(FAB)=566.
1- (3-Amidinofeny1)-4-(2 -methy1sulfonylbifenyl-4-ylam ino)2- propylsemikarbazid 15
Rozpustí se 0,2 g (0,354 mmol) sloučeniny 412 v 1O ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti- Po obvyklém zpracování se získá 0,13 g (76,9 % teorie) sloučeniny 15 v podobě krystalů o teplotě tání vyšší než 300 *C. MS(FAB)=466.
Průmyslová využitelnost
Derivát sem ikarbazidu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro léční a prevenci tromboembolických potíží.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát semikarbazidu obecného vzorce I kde znamená
    R1 skupinu -<CH2>n-NH2. -CON=C(NH2)2. -NHCC=NH5-NHz nebo
    -CC=NH)-NH2, která je popřípadě také monosubstituována skupinou ze souboru zahrnujícího -OH. -OCOOA, -OCOO<CH2>ηΝ<Α)2. -OCOOCCH2>m-Het, -CO-CCA>2-R5, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' nebo skupinou obecného vzorce xíVMe . xíV°
    N-O N-O
    R2 atom vodíku nebo skupinu COOA,
    R3 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou popřípadě jedna nebo dvě skupiny CH2 nahrazeny atomem kyslíku nebo síry, nebo znamená skupinu Ar, Ar', X nebo Hal,
    R4 fenylovou skupinu monosubstituovanou skupinou SCO)kA, S<05rNHA, CF3 , COOA, CH2NHA, CN nebo 0A,
    R5 skupinu CHal3, -O(C=O)A nebo
    Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst1tuovaná, dísubstituované nebo tri40 substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A,
    OH, OA, NH2. NHA, NA2 , NO2, CF3 , CN. Hal, NHCOA, COOA,
    CONH2, CONHA, CONA2. S(0)nA. S(O)nNH2, S(0)nNHA, S(0)nNA2.
    Ar* skupinu -(CHz)n-Ar,
    Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, <
    kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou A,
    A atom vodíku, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,
    X skupinu -<CH2)n-Y. nebo vzorce 'N II N
    A
    Y skupinu COOA,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 1,2,3,4,5, nebo 6, m O nebo 1, k 0, 1 nebo 2,
    I 1, 2. 3 nebo 4.
    a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
    Derivát sem ikarbazidu podle nároku 1 obecného vzorce II
    41 ···* kde symboly R1, R3, A a k mají v nároku 1 uvedený význam a V znamená skupinu S(O)kA, S(O)xNHA, CFa , COOA, CH2NHA, CN nebo OA a I je 0,1 nebo 2..
    3. Derivát, semikarbazidu podle nároku 1 nebo 2, kterým je
    4 -[3-(3-arai d inofeny1)-2-propy1karbazoy1am inolbifeny1-2-sulfonamid (1),
    4- [ 3 - ( 3 - ( N2-hydroxyam i d i nof eny1)-2-propy1karbazoy1am i nolbifenyl-2-sulfonamid (2),
    4 -13-(3-amidinořeny 1)-2-methylkarbazoylamino]bifeny1-2-sulfonamid ¢3),
    1-(3-am i di nofeny1)-2-methyl-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-ylsem i karbaz i d ( 4 ) ,
    4' -13-<3-am id inofeny1)-2-ethy1karbazoylam i nolbifenyl-2-sulfonamíd (5), l-(3-amidi nof eny1)-2-ethy1-4-(2 -methy1s u1f ony1b1f eny1 -4 -y 1 semikarbazid (6),
    4 -[3-(3-am id i nořeny 1)-2-isopropy1karbazoy1aminol bi feny1-2-sulfonamid (7), l-(3-amidi nof eny1)-2-i sopropy1-4-< 2- methy1su1f ony1b i f eny1-4-y1sem i karbazi d ( 8 ) ,
    4 -[3-(3-amld inofeny1)-2-buty1karbazoy1am i no]bifenyl-2-sulfonamid (*3),
    1-(3-am idinofeny1)-2-buty1-4-(2 -methylsulfony 1bifeny1-4-y1semikarbazid (1O),
    4 -E 3-(3-am id i nofeny1)-2-1sobutylkarbazoy1amino]bifeny1-242 τ
    -sulfonamid Cil), l-(3-amidinofenyl)-2-isobutyl-4-C2 -methylsulfonylbifenyl-4-y1)semikarbazid C12),
    4 - E 3-(3-am idi nofeny 1 ) - 2-pent.y 1 karbazoy 1 amino] b i f eny 1-2-sulfonamid (13), l-(3-amidinofeny1)-4-C2 -methy1sulfonylbifeny1-4-ylami no)-2-pentylsemikarbazid (14),
    1-<3-am idi nofeny1)-4-(2 -methyl sulfony1bi feny1-4-y lam ino)-2-propy1senikarbazid (15),
    4 -E 3-(3-am idi nof eny1)-2-(2-buty 1)karbazoy1am i no]bi f eny1-2-sulfonamid (16),
    1-(3-amidinofeny1)-2-<2-butyl)-4-(2 -methy1sulfonylbifeny1-4-yl)semikarbazid (17),
    4 -[3-(3-amidinofeny1)-2-(cyk1ahexy1methy1)karbazoylamino]bifeny1-2-sulfonamid (18),
    1-(3-amidinofeny1)-2-(cyklohexy1methy1)-4-(2 -methyl sulfony 1 bifenyl-4-yl)semikarbazid (19),
    4 -[3-(3-amidinofeny1)-2-(benzy1karbazoy1am ino]bifeny]-2-sulfonamid (20), l-(3-amidi nofeny1)-2-benzy1-4-(2 -methylsu1fony1bi feny1-4-y1) semikarbazid (21),
    1-(3-<N2-hydroxyamidino)feny1)-2-benzy1-4-(2 -methylsulfony1bifenyl-4-y1)semikarbazid (22),
    4 -E3-(3-amidi nof eny1)-2-(f eny1karbazoy1am i nolbi f eny1-2-sulf onam i d (23),
    1-C3-am idi nof eny1)-4-(2 -methy1su1f onylbif eny1-4-y1)-2-f eny1semikarbazid (24), methy1-N-[3-(2-benzy1-4-(2 -methylsulfonylbi feny1-4-y1)semi karbazido]fenyl(imi nomethy1)]karbamát (25),
  2. 2,2,2-trichlorethy1-N-E
  3. 3-E2-benzy1-4-(2 -methy1su1fony1bi feny 1-4-y1)semikarbazi do]f enyl(im inomethy1)1karbamát (26),
    S-ethy1-N-E3-E2-benzy1-4-(2 -methy1su1fonylbifeny1-4-y1)semi karbaz idolf eny1(im i nomethy1)1thiokarbamát (27),
  4. 4-methoxybenzy1-Ν-Ε3-E 2-benzy1-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4
    -y 1) sem i karbaz i do] fenyl ( i mi nomethy 1 Jlkarbamát (28) , ethyl-N-[3-[2-benzy1-4-(2 -methylsu1f onylb i feny1-4-y1)sem i karbazido]fenyl(iminoraethyl)]karbamát (29), propy1-N-[3-[2-benzy1-4-(2 -methylsulf onylbif eny1-4-y1)sem i karbazido]fenyl(iminomethy1)]karbamát (30), butyl-H-C3-[2-benzy1-4-(2 -methy1sulfonylbifenyl-4-ylisem ikarbazido]feny 1(iminoraethyl)]karbamát (31). isopropyl-N-[3-[2-benzy1-4-(2 -methylsulfonylbi feny1-4-ylisem i karbaz í do] fenyl(iminoraethyl)1karbamát (32), isobuty1-N-[3-1 2-benzy1-4-(2 -methylsu1fonylbifeny1-4-yl)semi karbaz i do]f eny1(i m i nomethy1)1karbamát (33), a1lyl-N-[3-12-benzy1-4-(2 -methylsu1fony1bifenyl-4-yl)semikarbazido]fenyl(iminomethy1)]karbamát (34), f eny1-N-[3-12-benzy1-4-(2 -methylsu1fony1bif eny1-4-y1)semi karbaz i do]f eny1(im i nomethy1)1karbamát (35),
    2-f 1uorfeny1-N-[3-[2-benzy1-4-(2 -methylsulfony1bifeny1-4-ylisem i karbaz i do] fenyl(iminomethy1ilkarbamát (36),
    2-benzy1-l-tS-ÍN1-(methy1karboxy)amid i no)feny1-4-(2 -methy1sulfonylbifeny1-4-y1isemikarbazid (37),
    2-benzy1-4-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-y1)-l-13-(N -(fenylkarboxyam idi no)feny11 semi karbaz i d (38),
    2-benzy1-l-[3-(N1-(isobuty1karboxyiamidinoifeny1-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1isemikarbazid (39),
    2-benzyl-1-I3-ÍN1-(2-methylkarboxy-2-propoxykarbonyliamidino]fenyl-4-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-ylisemikarbazid (40),
    2-benzyl-l-[3-(N1-(1-methy1karboxy iethoxykarbony1)am i dino]fenyl-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1isemikarbazid (41),
    1- methy1-4-pi peri d i nyl-N-[3-[2-benzy1-4-(2 -methylsulf ony1bifenyl-4-ylisemikarbazido]fenyl(imlraomethy1)1karbamát (42),
    2- (4-pyri dy1iethy1-N_[3-[2-benzy1-4-(2 -methylsu1fonylbifeny14-ylisemikarbazido]fenyl(iraimoraethyl)]karbamát (43),
  5. 5-methyl-2-oxo-l,3-d ioxo-4-yImethy1-N-1 3-[2-benzy1-4-(2 -methy lsu 1 fonyl bifenyl -4-ylisemikarbazido]fenyl(imlmomethy1)1 karbamát (44),
    2- (3-pyr i dyl Jethy 1 -N- [ 3-[2-benzy 1 -4- < 2 -methy1sulfonylbi feny 1 4-ylJsem i karbazido]f eny1 ( imImomethy1>1karbamát <45 J,
    2-CN,N-d iethylam ino5ethyl-N-[3-[2-benzy1-4-(2 -methylsulfony 1bi f eny1-4-y1 Jsem i karbazi do]feny1C im imomethy1J1karbamát (46J ,
    2-(N-morfoiiny1JethylJ N-[3-[2-benzy1-4-(2 -methylsulfony1bifeny1-4-y1 Jsemi karbazido]fenyl( im imomethy1J]karbamát (47 J .
    z
    1-(3-am id i nofeny1J-2-(2-f1uorobenzy1-4-(2 -methylsulf ony 1 bifenyl-4-y 1 Jsemikarbazid (48J,
    1-(3-amidinofeny1J-2-(2-methy1benzyl-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1Jsemikarbazid (49),
    1-(3-amidinofenylJ-2-(2-chlorbenzy1-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-ylJsemikarbazid (5UJ,
    1-(3-am idi nofeny1J-2-(3-chlorbenzy1-4-(2 -methylsu1fonylbifenyl-4-y1 Jsem ikarbazid (51 J,
    4-[1-(3-amidinořenylaminoJ-3-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-ylJureidomethy1]benzoová kyselina (52J
    1-(3-am id i nofeny1J-2-(3-methy1benzyl-4-(2 -methylsulfony1 bifenyl-4-y 1 Jsemikarbazid (53J,
    1-(3-am idi nořeny1J-4 - C2 -methylsu1f ony1bi f enyl-4-ylJ-2-(3-tr i f1uormethy1benzy1J sem i karbazid (54 J,
    1-(3-amidinofenylJ-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-ylJ-2-(4-trif1uormethy1benzy1 Jsem i karbaz i d (55 J,
    1-(3-am i d inof eny1J-4-(2 -methylsu1fonylbi feny1-4-y1J-2-(3-tri f1uormethoxybenzy1Jsemikarbazid (56J,
    1-(3-am i d inof eny1J-2-benzy1-4-(2 -methylsu1fonyl-3-f 1uorbifeny1-4-y1Jsemikarbazid (57J,
    1-(3-am id inofeny1J-2-(3-tri f1uormethy1benzy1J-4-(2 -methylsu1fonyl-3-f1uorbifenyl-4-ylJsemikarbazid (58J,
    1-(3-am idi nof enylJ-2-(4-trifluormethy1benzylJ-4-(2 -methy1sulfonyl-3-f1uorbi feny 1-4-y1Jsemikarbazid (59J,
    1-(3-am i di nofeny1J-2-(2-tr if1uormethy1benzy1J-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-ylJsemikarbazid (60J,
    1-(3-am idi nofeny1J-2-(2-tri f1uormethy1benzy1J-4-(2 -methy1sulfony 1-3-f1uorbifeny1-4-ylJsemikarbazid (61J,
    1-(3-am idi nořeny1)-2-benzy1-4-( 2 -methylsu1fony1-3,5-difl uorbifeny1 -4-y1)semikarbazid (62),
    1-(3-am id inofeny1)-2-(2-tri f1uormethy1benzy1)-4-(2 -methy1sulfonyl-3,5-difluorbi f eny1-4-y1)semi karbazid (63), l-(3-amidinofeny1)-2-(3-trif1uormethy1benzy1)-4-(2 -methylsu 1 fonyl -3 ,5-dif1uorbi feny1-4-y1)sem ikarbazid (64),
    1-(3-am idi nofeny1)-2-(4-tri f1uormethy1benzy1)-4-(2 -methy1sulfonyl-3,5-difluorbi feny1-4-y1)sem i karbazid (65), ethyl-2-tl-(3-amidinofenylamino)-3-(2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)ureido]acetát (66), ethyl-3-[l-(3-amidinofenylamino)-3-(2 -sulfamoy1 bifenyl-4-yl)ureido]propionát (67),
    4 -L3-(3-am id i nofeny1)-2-[2-(l-methy1tetrazol-5-y1)ethy11karbazoy1am i no]bi feny1-2-sulfonamid (68),
    4 -13-(3-amidinofenyl)-2-(2-methoxyethyl)karbazoylamino]bifenyl2-sulfonamid (69),
    4 -[3-(3-amidinofeny1 )-2-(inethoxymethy 1 )karbazoylamino] bifenyl 2-sulfonamid (70),
    4 -[3-(3-amidinofenyl)-2-(4-methoxybutyl)karbazoylamino]bifenyl2-sulfonamid (71),
    1- ( 3-am i nomethy1 feny 1 )-2-benzy1 -4- ( 2 -methy Isli lf ony lb i f eny 1 4-y1)semikarbazid (72),
    1-(3-am i nomethy1feny 1)-4-(2 -methylsulf onylbi f eny1-4-y 1 ) -2-(2-trif1uormethy1benzy1)semikarbazid (73), l-C3-aminomethylfenyl)-4-(2 -methylsu1fonylbifenyl-4-y1)-2-(3-tri f1uormethy1benzy1)sem i karbaz i d (74),
    1-(3-aminomethy1fenyl)-4-(2 -methylsulfonylbifeny 1-4-yl)-2-(4-trif1uormethy1benzy1)semi karbazid (75),
    1-(3-aminomethy1fenyl)-2-benzyl-4-(3-fluor-2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1)semikarbazid (76),
    1-(3-am i nomethy1 feny 1)-4-(3-fluor-2 -methylsu1f ony1b ifeny1-4-yl)-2-(2-trif1uormethy1benzy1)sem i karbazid (77 ) , l-C3-aminomethylfenyl)-4-(3-fluor-2 -methylsulfonylbifeny 1 -4-y 1 ) -2-(3-t-r if luormethylbenzyl )sem ikarbazid (78) ,
    46 r
    1-(3-aminomethylfeny1)-4-(3-fluor-2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-2-(4-trifluormethylbenzyl)semikarbazid (79), l-(3-aminomethylfeny1)-2-(3-trifluormethylbenzyl)-4-(2 -methyl su1fony 1bifeny1-4-yl)semikarbazid (80),
    1-(3-aminomethylfeny1)-2-(4-trif1uormethy1benzy1)-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-yl)semikarbazid (81),
    1-(3-am i nomethy1feny1)-2-benzy1-4-(2 -methy1su1fony1-3-f1uorbifenyl-4-yl)semikarbazid (82), l-(3-aminomethylfenyl)-2-(3-trifluormethylbenzyl)-4-(2 -methyl sulfony1-3-f1uorb i feny1-4-y1)sem ikarbazid (83),
    1-(3-aminomethy1 feny1)-2-benzy1-4-(2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1)semikarbazid (84),
    1-(3-aminomethy1feny1)-2-(2-trif1uormethylbenzy1)-4-(2 -methylsu1fony1-3-fluorbifeny1-4-y1ísemikarbazid (85),
    1-(3-am inomethy1feny1)-2-benzy1-4-(2 -methylsulfonyl-3,5-difluor hifenyl-4-y1)semikarbazid (86),
    1-(3-aminomethy1fenyl)-2-(2-trif1uormethy1benzy1)-4-(2 -methy1sulfony1-3,5-dif1uorbi feny1-4-yl)sem ikarbazid (87).
    1- (3-aminomethylfenyl)-2-(4-trif1uormethy1benzy1)-4-(2 -methylsulfonyl-3,5-dif1uorbifeny1-4-yl)semikarbazid (88),
    2- benzy 1 -1-13-(111 -methoxy )am i dino)f eny 11 -4 - (2 -methylsulfonyl bifenyl-4-y1)semikarbazid (39),
    2-benzy1-1-13-(N1-ethoxy)amidino)feny1]-4-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)semikarbazid (90),
    2-benzy1-1-13-(N1-vinyloxy)amid ino)fenyl]-4-(2 -methylsulfonyl b i f eny1-4-yl) sem ikarbazid (91),
    2-benzy1-l-[3-CN1-benzyloxy)amldino)feny1]-4-C2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)sem ikarbazid (92),
    2-benzy1-1-13-(N1-isopropoxylam idIno)feny11-4-(2 -methylsu1 fonylbifeny1-4-yl)semikarbazid (93),
    1-13-(N-hydroxyam idi no)f eny11-2-(3-tri f1uormethy1benzy1)-4-(2 -methy1su1fony1bifeny1-4-y1)semikarbazid (94), l-l3-(N-hydroxyamidi no)fenyl]-2-(4-trif1uormethy1benzy1)-4- 47
    -(2 -methylsulfonylbifenyl-4-y1 Jsemikarbazid (95), l-[3-(N-hydroxyam id i no)feny1]-2-benzy1-4-(2 -methylsulfonyl-3f1uorbi fenyl-4-yljsemikarbazid (96), l-(3-(N-hydroxyamidino)fenyl]-fenyl]-2-(3-trif1uormethy1benzyl -4-(2 -methylsulfony 1-3-f1uorbifeny1-4-y1)semikarbazid (97) , l-(3-(N-hydroxyamidino)feny11-fenyl3-2-(4-trif1uormethy1benzyl-4-(2 -methylsulfonyl-3-f1uorbifeny1-4-y1Jseroikarbazid (98J,
    1-13-(N-hydroxyam i d inoJf eny11-fenyl1-2-(2-trif1uormethy1benzyl*
    -4-<2 -methylsulfonylbifeny1-4-y1 jsemikarbazid (99), l-13-(N-hydroxyamid i noJfenyl1-fenyl]-2-(2-trif1uormethy1benzyl-4-(2 -methylsulfonyl-3-fluorbifenyl-4-yljsemikarbazid (1OOJ, 1-13-(N-hydroxyam id i no Jf eny11-2-benzy1-4-< 2 -methylsulf onyl-3,5-di fluorb i feny1-4-ylJsemikarbazid (101J,
    1-í 3-< N-hydroxyamid i noJfeny1]-2-(2-tri fluormethylbenzylJ-4-(2 -methylsu1fony1-3,5-d i f1uorbifeny1-4-y1 Jsem 1karbazi d (102),
    1-1 3-< N-hydroxyamid i noJfeny 1]-2-(3-trif1uormethy1benzylJ-4-(2-methy1sulfony 1-3,5-dif1uorb ifeny1-4-y1 Jsem ikarbaz i d (103 J. l-[3-(N-hydroxyamidinoJfenyl1-2-(4-trifluormethylbenzyl)-4-(2-methylsulfony1-3,5-difluorb i feny 1-4-y1Jsem i karbaz id (104).
    Sloučenina obecného vzorce III (III) kde P a P1 jsou stejné nebo různé a znamenají skupinu chránící aminoskupinu, a R1 má význam uvedený v nároku 1.
    5.
    Sloučenina obecného vzorce IV kde R1 , R3, P a P' mají význam uvedený v nároku 1 a 2.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce V <V ) kde R1, R3 a P mají význam uvedený v nároku 1 a 3.
  7. 7.
    Sloučenina obecného vzorce VI kde R1 , R3 . R4 a znamená O. 1. 2.
    P mají význam uvedený v nároku 3 nebo 4.
    CVII) kde R1„ R3 a P mají význam uvedený v nároku 1 a 3 ···· *» ···· ·· ·«·· ···· · · · ♦ »
  8. 9. Způsob přípravy derivátu semikarbazidu obecného vzorce I, vyznačující se tím. že se provádí alespoň jeden z následujících reakčních stupňů
    a) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III za získání sloučeniny obecného vzorce IV.
    b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IV za získání sloučeniny obecného vzorce V,
    c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce V za získání sloučeniny obecného vzorce VI,
    d) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce VI za získání sloučeniny obecného vzorce VII
  9. 10. Derivát semikarbazidu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto léčivo.
  10. 11. Použití derivátu semikarbazidu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů jakožto pro výrobu léčiva k léční a k prevenci trombóz, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětu, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastice a bolesti lýtkových svalů při chůzi.
  11. 12- Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát semikarbazidu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.
CZ2003414A 2000-08-21 2001-08-21 Deriváty azaaminokyselin jakožto inhibitory 15 faktoru Xa, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ2003414A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10040783A DE10040783A1 (de) 2000-08-21 2000-08-21 AZA-Aminosäurederivate (Faktor X¶a¶-Inhibitoren 15)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003414A3 true CZ2003414A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=7653121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003414A CZ2003414A3 (cs) 2000-08-21 2001-08-21 Deriváty azaaminokyselin jakožto inhibitory 15 faktoru Xa, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6849626B2 (cs)
EP (1) EP1311476B1 (cs)
JP (1) JP2004517811A (cs)
KR (1) KR20030029810A (cs)
CN (1) CN1469860A (cs)
AR (1) AR030376A1 (cs)
AT (1) ATE291012T1 (cs)
AU (2) AU8211301A (cs)
BR (1) BR0113344A (cs)
CA (1) CA2415838A1 (cs)
CZ (1) CZ2003414A3 (cs)
DE (2) DE10040783A1 (cs)
ES (1) ES2238468T3 (cs)
HU (1) HUP0303694A3 (cs)
MX (1) MXPA03001555A (cs)
NO (1) NO20030796D0 (cs)
PL (1) PL360388A1 (cs)
WO (1) WO2002016315A1 (cs)
ZA (1) ZA200302252B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10036852A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Merck Patent Gmbh Urethanderivate
US6660737B2 (en) * 2001-05-04 2003-12-09 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of hydrazones
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
BR0308136A (pt) * 2002-03-04 2005-01-04 Merck Patent Ges Mit Beschaenk Derivados de semicarbazida e o uso destes como antitrombóticos
DE10220048A1 (de) * 2002-05-04 2003-11-13 Merck Patent Gmbh Semicarbazidderivate
UY27813A1 (es) 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
DE10325962A1 (de) 2003-06-07 2004-12-23 Merck Patent Gmbh Aroylsemicarbazidderivate
UA108596C2 (xx) 2007-11-09 2015-05-25 Інгібітори пептиддеформілази
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3285957A (en) * 1964-02-13 1966-11-15 Monsanto Co Diphenyl semicarbazides
CN1268116A (zh) 1997-08-27 2000-09-27 橘生药品工业株式会社 3－脒基苯胺衍生物,活化血凝固因子x抑制剂和制备这些物质的中间体

Also Published As

Publication number Publication date
US20040034072A1 (en) 2004-02-19
CA2415838A1 (en) 2002-02-28
EP1311476A1 (de) 2003-05-21
HUP0303694A2 (hu) 2004-03-01
NO20030796L (no) 2003-02-20
DE50105634D1 (de) 2005-04-21
WO2002016315A1 (de) 2002-02-28
ATE291012T1 (de) 2005-04-15
US6849626B2 (en) 2005-02-01
AU2001282113B2 (en) 2006-08-24
AU8211301A (en) 2002-03-04
PL360388A1 (en) 2004-09-06
ZA200302252B (en) 2004-06-28
AR030376A1 (es) 2003-08-20
EP1311476B1 (de) 2005-03-16
HUP0303694A3 (en) 2006-02-28
DE10040783A1 (de) 2002-03-07
MXPA03001555A (es) 2003-06-06
CN1469860A (zh) 2004-01-21
BR0113344A (pt) 2003-07-15
NO20030796D0 (no) 2003-02-20
KR20030029810A (ko) 2003-04-16
JP2004517811A (ja) 2004-06-17
ES2238468T3 (es) 2005-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6632815B2 (en) Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6399627B1 (en) Inhibitors of factor Xa
US20030114448A1 (en) Inhibitors of factor Xa
CA2374650A1 (en) Inhibitors of factor xa
DE69715635T2 (de) Neue amidinoderivate und ihre anwendung als thrombin inhibitoren
US7312235B2 (en) Benzamide inhibitors of factor Xa
US20040067938A1 (en) Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
KR20020050784A (ko) 벤즈아미드 및 관련된 Ｘａ 인자의 억제제
EP1196379A2 (en) INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6686368B1 (en) Inhibitors of factor Xa
EP1185512A2 (en) INHIBITORS OF FACTOR Xa
CZ2003414A3 (cs) Deriváty azaaminokyselin jakožto inhibitory 15 faktoru Xa, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US20040082786A1 (en) Piperazine based inhibitors of factor xa
EP1235807A1 (en) B-amino acid-, aspartic acid- and diaminopropionic-based inhibitors of factor xa
SK11992002A3 (sk) Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US6673817B1 (en) Inhibitors of factor Xa
US20040077690A1 (en) Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
EP1236712B1 (en) Amidinophenylpyruvic acid derivative
AU2002211280A1 (en) Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor Xa
CZ2003338A3 (cs) Derivát N-substituované 1-amino-1, 1-dialkylkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ2003465A3 (cs) Derivát acetamidu a jeho použití jako inhibitoru koagulačního faktoru XA a VIIA
CZ2003466A3 (cs) Derivát urethanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ310899A3 (cs) N-hydroxy-4-sulfonylbutanamidové sloučeniny