CZ2003338A3 - Derivát N-substituované 1-amino-1, 1-dialkylkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát N-substituované 1-amino-1, 1-dialkylkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ2003338A3
CZ2003338A3 CZ2003338A CZ2003338A CZ2003338A3 CZ 2003338 A3 CZ2003338 A3 CZ 2003338A3 CZ 2003338 A CZ2003338 A CZ 2003338A CZ 2003338 A CZ2003338 A CZ 2003338A CZ 2003338 A3 CZ2003338 A3 CZ 2003338A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
cooa
cooh
coo
nhcooa
Prior art date
Application number
CZ2003338A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Juraszyk
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Christopher Barnes
Johannes Gleitz
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ2003338A3 publication Critical patent/CZ2003338A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se a1kylkárboxy1ové týká derivátů N-substituované 1-amino-1,1-dikyseliny obecného vzorce I
R5' R5 x, “T-R R5· R5 ( I)
kde znamená
R1 atom H, Cl, F, skupinu OH, OA, 0- (CHíDn-Ar, ΝΗ2,
NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n- Ar, CN, CONH2, csnh2,
C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH~OH)NH2, C< =NH-O-COA)nh2,
C( =NH-O-COAr)NH2, C(=NH-O-COHet)NH2, C(=NH)-0A,
C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA,
C( =NH)NH-C00-(CH2)a - Ar , C( =NH)NH-C00-(CH2)»- Het ,
NH-C(=NH)HH2, NH-CÍ=NH)NH-COOA, NHC( =NH)NH-C00-(CH2)m-Ar,
R2 , R2' a R2’ ‘ vždy na sobě nezávisle H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2. CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA,
CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2, SO2NHA neSO2 NA2,
R3 (CH2)n-Ar nebo (CH2)n-Het,
R4
A, nebo
R3 a R4 spolu dohromady také (CH2)P, <CH2>n-N(Rs)-(CH2)2 ( CH3)2 -CH(NH2)-(CH2)2 -, (CH2)2 -CH(NH-COOA)-< CH2)2 (CH2)2-CH(NH-CH2-COOA) -(CH2)2- , ( CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2 -, <CH2)2-0-(CH2)2(CH2)2 -S(O)m-(CH2)2 - nebo
R7
RT··'
R5, R5 · , R5 · R5 · ' a
R5’ ' ' ’ na sobě nezávisle (CH2)n-COOH, (CHaln-COOA, ( CH2)n-COO-(CH2)m~Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m-Het, Ar, Py nebo R2,
R6 OH, A nebo Ar,
R7, R7’ , R7' • R7'’' a
R71 ‘ 1 ’ na sobě nezávisle H, Hal, OH, OA, COOH, COOA,
C00(CH2)mAr, CONH2, CONHA nebo CONA2,
Rs H, A, COA, COOA, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA,
COO-(CH2)»-Ar, COO-(CH2)m-Het, (CH2)n-COO-( CH2)n-Ar, ( CH2 ) n - COO - ( CH2) -Het, ( CH2) m - CONH42 , ( CH2) m - CONHA , ( CH2) n. * C0NA2 , SO2A nebo SO3H, • · • · ·
R9 H, A nebo benzyl,
U CO nebo CH2,
V NH nebo CO,
W chybí nebo znamená CO,
X CH nebo N,
Y chybí nebo znamená CHa, CO nebo SO2,
A alkylovou skupinu nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě skupiny CH2 nahrazeny atomem kyslíku nebo síry, skupinou -CH=CH- nebo -C=C- a/nebo jeden až sedm atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,
Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubst i tuovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, CF3, Hal, OH, 0A, OCF3, SO2A, SO2HH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHS02Ar, COOH, COOA, C00-(CH2>mAr’ , COO-( CH2>»Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr' , CHO, COA, COAr' , CH2Ar’ , <CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2>«NA2, (CH2)j»NHCH0, (CífclmNHCOA, (CH2>mNHCOOA, (CH2>mNHC00-(CH2)raAr', ( CHs) tnNHCOO-C CH2 > mHet, N02 , CN, CSNH2 , C<=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2> C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA nebo C(=NH)NHCOOAr'
Ar* skupinu fenylovou nebo bo monosubstituovanou, naftylovou nesubstituovanou nedisubstituovanou nebo tri substituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OR9, N(R9)2, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR9, C0N(R9)2, COR9
nebo S(O)zA,
Het monocylickou nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy se souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo kyslíku, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, dísubstituované trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, S02-(CHz)»-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NAz, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO3A, NHSO2Ar, COOH, COOA, C00-(CH2)mAr', CONHz, CONHA, COA, COAr', CH2NH3, CHzNHA, CHzNHCHO, CHzNHCOA, CHzNHCOOA, NOz, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NHz, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA nebo C(=NH)NHCOOAr'a oxoskupinu,
Py skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, která je nesubsti tuovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A, Hal, CN, CONHz, CONHA, COOH, COOA, CHzNHz, CHzNHA, CHzNHCHO, CHzNHCOA, CHzNHCOOA, CHzOH, CHzOA, CHzOAr, CH3OCOA, N02, NHz , NHA a NAz,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0, 1 nebo 2, η 1 nebo 2 a
P 2, 3, 4 nebo 5, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a stereoizomerů.
Vynález se týká také opticky aktivních forem, racemátů, diastereomerů a hydrátů a solvátů například alkoholátů těchto ·· · » · ·
I · · « > · ··« sloučenin obecného vzorce I.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny vhodné pro přípravu léčiv.
Zjistilo se, še sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Zvláště vykazují faktor Xa inhibující vlastnosti a mohou se proto používat pro léčení a prevenci tromboembolických onemocnění, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi (Claudicatio intermittens).
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být dále inhibitory koagulačního faktoru Vila, faktoru IXa a trombinu v kaskádě koagulace krve.
Dosavadní stav techniky
Aromatické deriváty amidinu s antitrombotickým působením jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP O 540051 Bl a ze světových patentových spisů číslo WO 98/28269, WO 00/ 71508, W0 00/71511, W0 00/71493, WO 00/71507, W0 00/71509, WO 00/71512, W0 00/71515, WO 00/71516. Cyklické guanidiny k ošetřování tromboembolických nemocí jsou známy například ze světového patentového spisu číslo W0 97/08165. Aromatické heterocyklické sloučeniny s inhibiční aktivitou faktoru Xa jsou známy ze světového patentového spisu číslo W0 96/10022. Substituované N-[(aminoiminomethyl)fenylalkyllazaheterocyklylamidy jakožto inhibitory faktoru Xa jsou popsány ve světovém patentovém spisu číslo W0 96/40679.
Ant itrombotické a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se odvozuje od inhibičního působení na aktivovanou ·· • ······· · • · · · · · • · · aaaa koagulační proteázu, označovanou jako faktor Xa nebo od inhibice jiných aktivovaných seri nových proteáz, jako jsou faktor Vila, faktor IXa nebo thrombin.
Faktor Xa je proteáza zahrnutá do komplexního pochodu sráženi krve. Faktor Xa katalyžuje přeměnu protrombinu na trombin. Trombin štěpí fibrinogen na fibrinové monomery, které po zesítění přispívají elementárně k vytváření trombu. Aktivace trombinu může vést k tromboembolickým nemocem. Brzděním trombinu se však může inhibovat vytváření fibrinu, které je zahrnuto ve vytváření trombu. Měření inhibice trombinu je mošně způsobem, který popsal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 aš 1712, 1996).
Inhibice faktoru Xa tak brání vytváření trombinu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli zasahují inhibici faktoru Xa do procesu srážení krve a brzdí tak vznik trombu.
Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulačni ho a antitrombotického působení je možné běžnými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 aš 223, 1990).
Měření inhibice faktoru Xa je možné například způsobem, který popsal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994).
Faktor srážení Vila iniciuje po vázání na tkáňový faktor z vnějšku působící díl kaskády srážení a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila tak zabraňuje vzniku faktoru Xa a tím následnému vytváření trombinu. Inhibice faktoru srážení Víla sloučeninami podle vynálezu a měření ··· ·· ·· ······ • · · ···· ·· · • · · · · · · · · · • ······· · · · · · · • 44 4 4 4 4 4 4 4
4 4 9 4 44 4 4 4 4 4 4 antitrombotické a antikoagulačni aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Běžný způsob měření inhibičníbo působení faktoru Vila popsal například H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).
Faktor srážení IXa se generuje ve vriiřní kaskádě srážení a podílí se rovněž na aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru IXa může tak jiným způsobem bránit vytváření faktoru Xa.
Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulačni aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob měření popsal například J. Chang a kol.(Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty a stereoizomery, které jsou použitelné jakožto léčiva.
Sloučenin obecného vzorce I se může dále používat pro ošetřování nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáz. Vztah mezi tkáňovým faktorem TF/faktorem VIIA a vývojem různých typů rakoviny popsal T. Taniguchi a N.R. Lemoine (Biomed. Health Res. 41 [Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer] str. 57 až 59, 2000).
Sloučenin obecného vzorce I se může používat jako léčivě účinných látek v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště k léčení a k prevenci tromboembolických onemocnění, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi (Claudicatio intermittens), žil• · · • ·· · · • · • · · ·· 99 ní trombóza, pulmonární embolie, arteriální trombóza, ischemie myokardu, nestabilní angína a mrtvice na bázi trombózy. Sloučenin obecného vzorce I se může používat pro ošetřování a profylaxi ateroskleroznich nemocí, jako jsou koronární arteriální nemoc, mozková arteriální nemoc nebo periferní arteriální nemoc. Sloučenin podle vynálezu se může používat také v kombinaci s jinými trombolytickými činidly v případě infarktu myokardu, dále pro profylaxi reokluze po trombolýze, perkutanní translum inální angioplastii (PTCA) a po operování koronárního bypasu.
Sloučenin podle vynálezu se dále může používat pro prevenci retrombózy v mikrochirurgii, dále jako antikoagulantů spolu s umělými orgány nebo při hemodialýze.
Sloučenin podle vynlezu se dále může používat při čištění kateterů a medikálních pomůcek in vivo v pacientech, nebo jako antikoagulantů pro konzervování krve, plasmy a jiných krevních produktů in vitro. Sloučenin podle vynálezu se dále může používat pro ošetřování nemocí, při kterých koagulace krve se rozhodujícím způsobem podílí na průběhu nemoci nebo představuje zdroj sekundární patologie, jako například v případě rakoviny, včetně vytváření metastáz, při zánětlivých nemocech včetně artritidy a při diabetů.
Při ošetřování shora uvedených nemocí se sloučenin podle vynálezu používá také v kombinaci s jinými trombolyticky aktivními sloučeninami, jako jsou například tkáňový plasminogenový aktivátor t-PA, modifikovaný t-PA, streptokináza nebo urokináza. Sloučeniny podle vynálezu se podávají buď současně nebo před podáním nebo po podání jiných zmíněných sloučenin.
Obzvláště se dává přednost současnému podávání s aspirinem k předcházení novému vytváření sraženin.
9999
9 9
9 9
9 9 • 9 9 · ·· · ·· · • · · · · · • · · φ · · « · φφφ· φ φ φ • Φ Φ 9 9 9
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také používat spolu s antagonisty glykoproteinového receptoru krevních destiček (Ilb/IIIa), který inhibuje agregaci krevních destiček.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam, a jejich solí, spočívá podle vynálezu v tom, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačním nebop hydrogenolyzačním činidlem tak, že se
i) uvolňuje amidinoskupina ze svého oxadiazolového nebo oxazolidinonového drivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, i i) nahrazuje se skupina chránící aminoskupinu atomem vodíku zpracováním solvolyzačními a hydrogenolyzačními činidly nebo se uvoňuje aminoskupina chráněná chránící skupinou a/nebo se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
Všechny skupiny, které se v obecném vzorci I vyskytuji více než jednou, mají na sobě nezávislý význam.
Jednotlivé symboly a indexy R1, R2, R2' , R2' ' , R3, R4,
Rs, R5· t R5, R5·, Re’*, R6 R?, R7' , R7 ’ ’ R? ‘ ” a R? ‘ Rs, R9, X, Y, U, VaW, m, nap mají u obecného vzorce I uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu nerozvětvenou (lineární) nebo rozvětvenou má 1 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku a především s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo
2.2- dimethylpropylovou, 1 - ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo
3.3- dimethylbuty1ovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-110 ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ····
- methy1propylovou, 1 - ethyl - 2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-tri-methylpropylovou skupinu. Symbol A znamená také skupinu cyk1oa1ky1ovou a s výhodou skupinu cyk1opropylovou, cyklobutylovou, cyk1openty1ovou, cyk1ohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu. Je také možno jednu nebo dvě skupiny CH2 nahradit atomem kyslíku nebo síry, skupinou -CH=CH- nebo -C = C- a nebo jeden až sedm atomů vodíku může být nahrazeno atomy fluoru. Symbol A může proto také znamenat skupinu CF3 nebo C2F5. Zcela přednostně znamená A skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, terc-butylovou nebo trif1uormethy1ovou.
Symbolem Hal se míní s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 například amidinoskupinu, aminoskupinu nebo guanidinoskupinu a tyto skupiny jsou substituovány, jsou tak zvanými prodrogovými sloučeninami. Nechráněné sloučeniny se z nich snadno uvolňují v organizmu hydrolýzou. Přednost se dává prodrogovým sloučeninám obecného vzorce I, kde znamená například
R1 skupinu NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, C(=NH-OH)NH2, C(=NH-0-COA)NH2, C(=NH-0-C0Ar)NH2, C( =NH-O-COHet)NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-C00-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
a ostatní symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam. Prodrogovými jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde Rs neznamená atom vodíku.
1 ·· ··· ·· · • · · • · · · • · ····
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu CN, C(=NH)NH2 C(=NH-OH)-NH2 nebo 5-methy1 - 1,2,4-oxadiazo1-3-y1ovou skupinu především však znamená amidinoskupinu.
Symbol R2, uoru, předevší
R2' a R2’’ znamená s výhodou atom vodíku nebo m atom vodíku.
Symbol R3 znamená s výhodou skupinu A A znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1, uhlíku a Ar znamená s výhodou fenylovou znamená především alkylovou skupinu s 1, 2, líku.
Symbol R4 znamená s výhodou skupinu A A znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1, uhlíku a Ar znamená s výhodou fenylovou znamená především alkylovou skupinu s 1, 2, líku.
nebo CH2Ar, přičemž 2, 3 nebo 4 atomy skupinu. Symbol R3 3 nebo 4 atomy uhnebo CH2Ar, přičemž 2, 3 nebo 4 atomy skupinu. Symbol R3 3 nebo 4 atomy uhSymbol R3 a R4 spolu dohromady znamená s výhodou skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)2O(CH2)2, (CH2)2S(O)m-(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)-CH2 nebo (CH2)-N(CH2COOH)-CH2, přičemž A znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Symbol R5 znamená s výhodou například skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylIvou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 nebo SO2A, nebo skupinu 4-pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou CONH2- Symbol R5 znamená především například skupinu 4-pyridylovou nebo skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 nebo SO2A,
Symbol R6 znamená s výhodou například skupinu methylovou.
Symbol R7 znamená s výhodou například atom vodíku, skupí• ···· · · ··' nu methylovou, ethylovou, propylovou. butylovou nebo fenylovou, především však atom vodíku. Symbol R7 ’ , R7 ‘ ' R7' ' * znamená s výhodou atom vodíku.
Symbol Rs znamená s výhodou například atom vodíku skupinu CHsCOOH, CH2CH3COOH, COOA, CH2-COOA, CH2CH2-COOA, COOfenylovou, CEfeCOOfenylovou, COOCH2fenylovou, CH2COOCH3fenylovou nebo CH2CONH2, přičemž A znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Symbol Rs znamená především skupinu
CH2COOH, COOA nebo CH3-COOA, přičemž A znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Symbol Rs znamená dále například skupinu SO2CH3.
Symbol R9 znamená s výhodou například atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou.
Symbol U znamená s výhodou například skupinu CO.
Symbol V znamená s výhodou například skupinu NH.
Symbol W s výhodou chybí.
Symbol Y s výhodou chybí, znamená však také například skupinu SO2 nebo CO.
Symbol Ar znamená skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubst i tuovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou. Výhodnými substituenty skupiny fenylové nebo naftylové jsou například skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, trif1uormethylová, atom fluoru, chloru, skupina hydroxylová, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, trif1uormethoxyskupina, skupina methyl sulfony1ová, aminosulfonylová, methylaminosulfony1ová, di methylaminosulfonylová, aminoskupina, methylaminoskupina, ethy1aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethy1aminoskupina, ·· ···· formamidoskupina, acetamidoskupina, aethoxykarbonylaainoskupina, ethoxykarbony1aminoskupina, methoxykarbonyl-N-methylaminoskupina, methyl sulfony1amínoskupina, fenylsulfonylaminoskupina, karboxyskupina, skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, benzy1oxykarbonylová, 1 -methy1piperidin-4-yloxykarbonylová, aminokarbony1ová, methylaminokarbonylová, dimethylaminokarbonylová, ani 1 inokarbony1ová, formylová, acetylová, propionylová, benzoylová, benzylová, aminomethylová, aminoethy1ová, methylaminomethylová, dimethylaminomethylová, formylaminoskupina, skupina formy1aminomethy1ová, acetamidoskupina, skupina acetamidomethylová, methoxykarbonylaminoskupina, skupina methoxykarbony1aminomethy1ová, fenoxykarbonylaminoskupina, benzyloxykarbonylaminoskupina, skupina fenoxykarbonylaminomethylová, benzyloxykarbonylaminomethylová, furyloxykarbonylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, skupina thiokarbamylová, amidinoskupina, N-hydroxyamidinoskupina nebo N-methoxykarbonyl am i di noskupi na.
Symbol Ar' znamená s výhodou například skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou. Výhodnými substituenty jsou například skupina methylová, methoxyskupi na, trifluormethoxyskupina, atom fluoru, chloru, kyanoskupina, acetamidoskupina, skupina methoxykarbonylová, karboxylová nebo methy1sulfony1ová. Symbol Ar' znamená především skupinu fenylovou.
Symbol Het znamená s výhodou například skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou,
1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazoly1 ovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyr i m i di ny lovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol- 1 -, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2, 4-oxadia• ···· « · ·· ·· ι· ···· • · · · 1 • · · · · I ·· ···· ·· ·· zol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou,
1,2,4-thíadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridaziny1ovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 4- nebo 5-isoindo1y1ovou,
1- , 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo
7- benzothiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8- isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou,
2- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou, 5- nebo 6-chinoxa1inylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-2H-benzoí1,4]oxaziny1ovou skupinu dále s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, 2,1,3-benzothiadiazol-4- nebo -5-ylovou nebo 2,1,3-benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.
Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány.
Het tedy muže také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-fůrylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan4-ylovou, tetrahydro-2- nebo - 3-thienylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1 -, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-1 -, -2-, -3-, - 4-pyridy1ovou, 1,2,3,4tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-,
3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranýlovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1 -, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1 -, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-, ·· · ·· ·· • · · · ·· ·«
-4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-i sochino1ylovou, 3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-methylendioxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 2,3-ethylendioxyfenylovou, 3,4-ethylendioxyfenylovou, 3,4-(difuormethylendioxy)fenylovou, 2,3-dihydrobenzofuran-5- nebo -6-ylovou, 2,3-(2-oxomethy1endioxy)fenylovou nebo také 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- nebo -7-ylovou dále také 2,3-dihydrobenzofurany1ovou nebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovou skupinu .
Symbol Het znamená především například skupinu furylovou, thienylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, 2,1,3-benzothiadiazolylovou, oxazolylovou, pyridylovou, indolylovou, 1-methy1piperidiny1ovou, piperidinylovou, nebo pyrrolidiny1ovou, především však skupinu pyridylovou, 1-methylpiperidin-4-ylovou nebo piperidin-4-y1ovou.
Symbol Py znamená s výhodou například skupinu 2-, 3- nebo
4-pyridy1ovou, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná aminokarbonylovou skupinou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoizomerních formách. Obecný vzorec I všechny tyto formy zahrnuje.
Proto jsou podstatou vynálezu zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ij, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la R1 atom Cl, F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-( CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)nh2,
C<=NH-0-COA)ΝΗ2 , Cí=NH-O-COAr)NH2, Cí=NH-O-COHet)NH2 ,
Cí= NH)NH-COOA, Cí =NH)NH-COA, Cí=NH)NH-C00-(CH2)m-Ar,
Cí=NH)NH-COO-ÍCH2)m-Het, NH-Cí=NH)NHCOOA, NHCí=NH)NH-COO-í CH2)m-Ar, ·· · • · · • · · · • · · · · ·
N<
'' O
N.
* o
HN— nebo
N:
R6
Ib R1 atom F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, CN, CONH2, CSNH2, CÍ=NH)SA, C(=NH)NH2l Cí =NH-O-COA)NH2, Cí =NH-O-COAr)NH2,
NH-Í CH2)n-Ar, Cí =NH-OH)NH2,
Cí = NH)NH-COOA,
Cí = NH)NH-COA, Cí =NH)NH-COO-(CH2)»-Ar, NHCÍ = NH)NH-COO-íCH2)m- Ar,
NH-CÍ =NH)NHCOOA,
HN nebo
N:
Ar skupinu fenylovou;
R6
Ic R1 atom F, skupinu CN, CONH2, CSNH2 Cí =NH-O-COA)NH2,
Cí =NH)NH-COA, Cí =NH)NH-COO-íCH2)m-Ar, NHCÍ =NH)NH-COO-í CH2)«-Ar,
NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-( CH2)n- Ar, CÍ=NH)SA, CÍ=NH)NH2, Cí =NH-OH)NH2,
Cí=NH-O-COAr)NH2, Cí=NH)NH-COOA,
NH-CÍ =NH)NHCOOA,
R2
R2' a R2' f 1 uoru,
HN
N.
O
Á nebo
N:
N.
O
R6 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo
Ar skupinu fenylovou;
Id R1 atom F, skupinu NH2 , NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2i C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2, C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)NH-COOA,
C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-ÍCH2)«-Ar, NH-Cí=NH)NHCOOA, NHCÍ = NH) NH-COO-( CH2) a - Ar,
nebo
R6
R2, R2 1 a R2’' vědy na í1uoru, sobě nezávisle atom vodíku nebo
Ar skupinu fenylovou,
R3 skupinu alkylovou s 1 , 2, 3 nebo 4 atomy uhl í ku,
R4 skupinu alkylovou s 1 , 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, íCH2)5, (CH2)2NHCH2, ( CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CHa, íCH2)-N(CH2COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-<CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-ÍCH2)2, íCH2)-NíCH2COOH)-(CH2)2, COOCH(A)-, (ch2)2-S(O)m-(ch2)2 nebo (CH2)2-O-(CH2)2, kde A 2naroená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
Ie R1 atom F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-íCH2)n-Ar,
CN, CONH2, CSNH2i C(=NH)SA, C(=NH)NH2, Cí=NH-OH)NH2, C(=NH-O-COA)NH2, Cí=NH-O-COAr)NH2i Cí=NH)NH-COOA,
C(= NH)NH-COA, Cí= NH)NH-COO-(CH2)»-Ar, NH-C(=NH)NHCOOA NHCÍ = NH)NH-COO-(CH2)»-Ar, {
nebo
‘0
R6 • · • · • · ► · · · * · ·
R2, R2' a R2*' vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo f1uoru,
Ar skupinu fenylovou,
R3 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R4 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2Í4, (CHa)s, íCH2)2NHCH2, (CH2)2HH(CH2)2, (CH2)-NCCOOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)-CH2, < CH2) -N(CH2COOH) -(CH2> , (CH2) -N(CH2COOA)-(CH2>3, ( CH2)~N(CH2COOH) -(CH2)2, COOCH(A)-, (CH2)2-S(O)m-(CH2)2 nebo (CH2)2- O-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R5 skupinu SO2NH2, SO2HHA, CH2COOH, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, S02NH2 nebo S02A, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhliku, nebo nesubstituovanou 4-pyridy1ovou skupinu,
R5’ , R5' ' R5’ ’ ' a R5' ' ' ' vědy atom vodíku;
If R1 atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu NH2 , NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n- Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2, C(=NH-0-C0A)NH2,
C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)OA, C( = NH) NH-NH2 , C(=NH)NH-NHA,
CC = NH)NH-COOA, CC=NH)NH-COA, NHC(=NH)NH-COO-( CH2)m-Ar, NH-C(=NH)NH2, NH-CC=NH)NH-COOA, NH-CC=NH)NH-COO-(CH3)m - Ar ,
nebo
• ·· ····
R2, R2' a R2'’ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo f 1 uoru,
R3 skup i nu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R4 skupi nu alkylovou s 1,2,3 nebo 4 atomy uhli ku,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH3>5, (CH2)sNHCH2
(CH2)2NH(CH2)2, <CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)-CH2, (CH2)-NiCH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2, (CH2)-N(CH2C00H)-(CH2)2, COOCH(A)-, (CH2)2 -S( 0)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-O-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH3C00H, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou SO3NHA, SO2NH2 nebo S02A, nebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu,
R5' , R5’ ’ R5’ ’ ’ a R5' ’ ' ' vždy atom vodíku;
R6 skupinu hydroxylovou, A nebo Ar,
R7 atom vodíku, skupinu A nebo Ar,
Rs atom vodíku, skupinu (CH2)n-C00H, (CH2>m-C00A, < CH2) m - COO - ( CH2 ) n - Ar, ( CH2)« - CONH2 , (CH2),nCONHA nebo (CH2)m-CONA2,
R9 atom vodíku, skupinu A nebo skupinu benzylovou,
U skupinu CO,
V skupinu NH,
W chyb i,
9 9 · · · · 9 9 9 9 9 ··· 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 · 9 9 · • ······ 9 9 9 9 9 • · 9 999 999 »· · 99 9999 99 99
X skupinu CH nebo atom dusíku,
Υ chyb í,
A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
Ar skupinu fenylovou,
m 0, 1 nebo 2,
n i nebo 2 a
P 4 nebo 5;
lg R1 atom F, skupinu NH2, NH-(CH2)n-Ar, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2 nebo C( =NH-OH)NH2,
R2, R2' a R2'’ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo f1uoru,
R3 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R4 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu <CH2)4, (CH2)s, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)-ch2, (CH2)-N(CH2C00H)-(CH2), (CH2)-N(CH2C00A)-<CH2)2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2j (CH2)2 -S(0)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-0-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2C00H, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou S02NHA, SO2NH2 nebo SO2A, nebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu,
Φ ·· · 9 9 ·· • 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
9999999 9 9 99
9 9 9 9 · 9
9 9 9 99 9 9
R5' , R5 ’ ' , R5’ ’ ’ a R5’ ’ ' 1 atom vodíku,
R7 atom vodíku, skupinu A nebo Ar,
Rs skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2>m-COO-(CH2)n-Ar, ( CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)»CONH2, nebo (CH2)m-CONHA, nebo (CH2)m-CONA2,
R9 atom vodíku, skupinu A nebo skupinu benzylovou,
U skupinu CO,
V skupinu NH,
W chyb ί,
X skupinu CH nebo atom dusíku,
Y chyb ί,
A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo β atomy uhlíku nebo triί1uormethylovou skupinu,
Ar skupinu fenylovou, m 0, 1 nebo 2, η 1 nebo 2 a p 4 nebo 5;
Ih R1 atom vodíku,
R2 skupinu CH2NH2, CH2NHC0A nebo CH2NHC00A,
R2' a R2'’ všdy atom vodíku, ·· ···· • ······· · · · · · · • φ φ φ · · · · · · • Φ φ φφ ···· ·· ··
R3 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R4 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH<CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2C00A)-CH3i (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2C00A)-(CH2)s, (CH2)-N(CH2C00H)-(CH2)2, (CH2)2-S(O)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-O-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou S02NHA, SO2NH2 nebo S02A, nebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu,
R5' atom fluoru,
R5' ’ , R5' ' ' a R5' ''’ vědy atom vodíku,
R7 atom vodíku, skupinu A nebo Ar,
Rs atom vodíku, skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)ni-COOA
(CH2)m-C00-(CH2)n- Ar, (CH2)»-C00-(CH2)n-Het,
R*3 <CH2)mC0NH2, atom vodíku, (CH2)m-CONHA, nebo (CH2)m-CONA2,
skupinu A nebo skupinu benzylovou
U skupinu CO,
V skupinu NH,
W chyb i,
X skupinu CH,
• · · · · · · • · · ···· · « · • · · · · · · · · · • ······· ·· ·· · · • · · ··· · · · · ·β · ······ ·· ··
Υ chyb ί,
A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
Ar skupinu fenylovou, m 0, 1 nebo 2, η 1 nebo 2 a
P 4 nebo 5:
li R1 skupinu CN, C(=NH)NH2, C(=NH-0H)NH2 nebo ·· ····
R2, R2 ’ a R2’' vády atom vodíku,
R3 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 newbo 4 atomy uhlíku,
R4 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 newbo 4 atomy uhlíku,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N<COOA)-CH2, (CH3)-N(CH2COOA)-CH2i (CH2)-N(CH2C00H)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-ÍCH3)3, (CH2)-N(CH2C00H)-(CH2)2, (CH2)2-S(O)a -(CH2)3 nebo (CH2)2-O-(CH2)3, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R5 skupinu S02NH2, SO2NHA, CH2C00H, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou S02MHA, S02NH2 nebo ·· · fcfc ·· • · · · · · · • fcfcfc fcfc · • ·fcfcfcfc fcfcfc · • · · fcfcfc • · · · · fcfcfcfc ·· fcfcfcfc
SO2A, nebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu,
R5* , R5'’, R5'’’ a R5’''' vědy atom vodíku,
R6 methylovou skupinu,
R7 atom vodíku, skupinu A nebo Ar,
Rs skupinu (CH2)n-C00H, (CH2)ffi-COOA, (CH2)a-COO-(CH2)n-Ar, (CH2)m-C00-(CH2)n-Het, (CH2>raCONH2, (CH2)-CONHA, nebo (CH2)m-CONA2,
R9 atom vodíku, skupinu A nebo skupinu benzylovou,
U skupinu CO,
V skupinu NH,
W chyb i,
X skupinu CH nebo atom dusíku,
Y chyb í,
A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trif1uormethylovou skupinu.
Ar skupinu fenylovou, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2 a p 4 nebo 5;
Ij R1 skupinu CN, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2 nebo • ti titi titi • titi titititi · · · • tititi ·« ti ti ti · • ti titititi ··· ti · · · · • ti ti tititi titititi • ti ti titi titititi titi titi • · ti · ti ·
R2, R2’ a R2'' vědy atom vodíku,
R3 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R4 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CHa)4, (CHz)5, (CHz)2NHCHz, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)-CH2, (CH2) -N( CHzCOOH)-(CH2) , (CH2)-N(CH2C00A)-(CH2)2, (CHz)~N(CH2C00H) -(CH2)2, (CH2)2 -S(O)m-(CHz)2 nebo (CH2)2 - O-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
Rs skupinu SO2NH2, SO2NHA, CHzCOOH, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou S02NHA, SO2NH2 nebo SOzA, nebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu,
R5‘ , R5' ' , R5’ ' ’ a R5’ ' ’ ’ vždy atom vodíku,
R6 methylovou skupinu,
Ry atom vodíku, skupinu A nebo Ar,
Rs skupinu ( CHz >n -COOH, ( CHz ) ra - COOA , ( CH2 > m - C00 - ( CH2 ) n - Ar , (CH2)m-C00-(CHs)n-Het, (CH2)mCONH2, (CH2)»-CONHA, nebo (CH2)m-CONA2,
R9 atom vodíku, skupinu A nebo skupinu benzylovou,
U skupinu CO, ·· 0000
0 00 0·
0 · ···· ·· · ··«« 00 0 00 0 0 0 0000 0 0 0 0 · · · · •00 00· 0000
V skupinu NH,
W chyb í,
X skupinu CH nebo atom dusíku,
Y chybí nebo znamená skupinu SO2 nebo CO,
A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
Ar skupinu fenylovou, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2 a p 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, sol váty a stereo izomery.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
• · · · · • · · « · ·· · ·· · • · · · · · • · · · · · ···· ·* ··
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují 2e svých funkčních derivátů solvolýzou nebo hydrogeno1ýzou.
Vhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedenému obecnému vzorci I, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxy1ových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny obecného vzorce I, které místo skupiny HN mají skupinu R' -N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R” znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
Výhodnými výchozími látkami jsou také deriváty oxadiasolu, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučen i ny.
Uvolňování amidinoskupiny z jejích oxadiazolových derivátů je například možné odštěpováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například vodou zvlhčeného Raneyova niklu). Jakožto rozpouštědla se hodí níže uvedená rozpouštědla, zvláště alkoholy jako methanol, ethanol, organické kyseliny jako kyselina octová nebo propionová nebo jejich směsi. Hydrogenolýza se o
zpravidla provádí při teplota 0 až 100 C a za tlaku O,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C (za teploty okolí) a za tlaku 0,1 až 1 MPa.
Zavádění oxadiazolové skupiny se daří například reakcí kyanosloučeniny s hydroxy1aminem a reakcí s fosgenem, s dialkylkarbonátem, s chlorformátem, s N,N' -karbonyldiimidazolem ·· · · ·· ···· nebo s acetanhydridem.
V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.
Výraz skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbony1ové, aryloxykarbonylové a především ara1koxykarbony1ové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina: aralkanoylové jako fenylacetylová skupina: aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina: ary1oxya1kanoy1ové jako fenoxyacety1ová skupina: alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbony1ová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terc-butoxykarbony1ová (BOC), 2-jodetboxykarbony1ová: aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbony1ová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
·· · φφ φφ φφ φ« φ φ φ φ » φ Φ I φφ φφ
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trif1uoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 : 1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně O až přio o bližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trif1uoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo pipéridinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogeno1yticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová nebo amidinoskupiny z oxadiazolového derivátu) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol • · · · • ···· · · ft · 1 > · · I ·· ·· ·· ·· ι· ···· nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 aš ÍOO C, za tlaku přibižně O,1 aš 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 aš 30 c
C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethyl formámid při teplotě 20 až 30 c.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, trif1uormethylbenzen, chloroform nebo dichlormethan: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol: ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethyleng1ykoldi methyl ether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroli don (NMP), dimethylformamid (DMF): nitrily jako acetonitril: sulfoxidy jako dimethy1 sulfoxid (DMSO): sírouhlík: organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen: estery jako ethylacetát: voda nebo směsi těchto rozpouštědel.
Skupina SO2NH2 se s výhodou používá ve formě svého terc-butylového derivátu. terc-Butylová skupina se odštěpuje například za použití trif1uoroctové kyseliny za přidání nebo bez přidání inertního rozpouštědla, s výhodou za přidání malého množství ani sólu (1 obj. %).
Převádění kyanoskupiny v amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na ·· ···· uhlí. Pro přípravu amidinu obecného vzorce I se také může na ni trii adovat amoniak. Adice se s výhodou provádí několikastupňové, přičemž se nechává o sobě známým způsobem a) reagovat nitril se sirovodíkem za získání thioamidu, který se působením alkylačního činidla například methy1jodidem převádí na odpovídající S-a1ky1 imidothioester, který se pak reakcí s amoniakem (NH3) převádí na amidin; b) nechává se reagovat nitril s alkoholem například s ethanolem, v přítomnosti chlorovodíku za získání odpovídajícího iaidoesteru, který se pak zpracovává amoniakem nebo c) nechává se reagovat nitril s lithium-bis-(trimethy1si 1y1)amidem a produkt se posléze hydrolyzuje.
Estery se mohou zmýdelňovat například za použití kyseliny octové nebo hydroxidu sodného nebo draselného ve vodě, v systému voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotě o
v rozmezí O až 1OO C.
se volné aminoskupiny mohou acylovát o sobě použití chloridu nebo anhydridu kyseliny použití nesubstituovaného nebo s výhodou v inertním rozpoušnebo tetrahydrofuran a/nebo
Kromě toho známým způsobem za nebo se mohou alkyl ovát za substítuovného a 1ky1 ha1ogenidu, tědle, jako je dichlormethan v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, při
B teplotě v rozmezí -60 až +30 C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sul farní nová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklic-
····
·· ···· · · . .
• · · · • ·· ···· ké, araiifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a nafta1endi sul fonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na odpovídající soli s kovy zvláště s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin nebo na odpovídající soli amoniové. Mohou se používat také fyziologicky přijatelné organické zásady, jako je například ethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být na základě své molekulové struktury chirální a mohou být proto v různých enantiomerních formách. Mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě.
Jelikož se farmaceutická účinnost racemátů nebo stereoisomerů sloučenin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat enantiomerů. V takových případech se hotový produkt nebo již meziprodukty mohou dělit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby známými pracovníkům v oboru nebo používanými při takových syntézách.
V případě racemických aminů se ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem mohou vytvářet diastereomery. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diace• · · · · ·
tylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné asinokyse1 iny (například N-benzoylprolin nebo N-benzensulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatograf ické dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem, triacetátem celulózy, nebo jinými deriváty uhlovodíků nebo na silikagelu fixovanými chirálně deri vat izovanými methakry1átovými polymery). Jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetonitri1 například v objemovém poměru 82:15=3.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. Za tímto fiče lem se mohou spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo s polokapalným nosičem nebo pomocným činidlem a popřípadě v kombinaci s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami převádět na vhodnou dávkovači formu.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obercného vzorce I a/nebo některou její farmaceuticky přijatelnou sůl .
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakošto vhodné excipienty přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují s novými sloučeninami, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzy1alkoholy, a1ky1englyko1y, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vašelina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro ····
parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte 1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k ošetřování a k prevenci tromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arteriosk1eróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějšich faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podáván i.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce ko···· • · nečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografi i na silikagelu a/nebo krysta1 izaci. Hodnoty Rf jsou na silikagelu, mobilní fáze je systém ethylacetát/methanol v objemovém poměru 9:1.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronová ionizace) M*
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
N~ ary láce ar-di subst i tuovanou aminokyselinou, popsaná v příkladu 1 a 2 se provádí obdobně jako je popsáno v literatuře (Tetrahedron: Asymmetry, svazek 7, číslo 11, str. 3075, 1996).
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Roztok 5,36 g 2-methylalaninu, 11,91 g jodbenzonitri 1u, 3,03 g tetrak is( trifeny1fosfin)pa11adiumí O), 0,49 g jodidu měďného, 7,186 g uhličitanu draselného, 3,25 g tetra-n-butylamoniumjodidu ve 100 ml 1 -methy1 -2-pyrroli donu, 40 ml pyridinu o
a 10 ml vody se míchá při teplotě 100 C po dobu čtyř hodin. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 2-(3-kyanofenylamino)-2-methy1propionová kyselina (AA), FAB 205.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
-(3-kyanofeny1am i no)cyk1opentankarboxy1ová kyše1 i na,
-(3-kyanofenylamino)cyklohexankarboxylová kyselina, mono-terč-butyl- 4-(3-kyanofeny1am i no)pí peri di η- 1,4-di karboxylát, 4-(3-kyanofeny1am i no)tetrahydropyran-4-karboxy1ová kyše 1 i na,
4-(3-kyanofeny1am i no)tetrahydrothi opyran-4-karboxy1ová kyše 1 i na , 4-(3-kyanofenylam i no)- 1, 1-di oxotetrahydrothiopyran-4-karboxy1ová kyše 1 i na.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 3-(3-jodfenyl)-5-methyl- 1,2,4-oxadiazol (přepravitelný zahříváním 3-jodbenzonitri 1u a hydroxy 1aminhydrochloridu v pyridinu) a 2-methy1alanin poskytují
2-13-(5-methy1-1,2,4-oxadi azol-3-y1)feny1am i no]-2-methylpropionovou kyselinu (AB), FAB 262.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
1-13-(5-methyl-1,2,4-oxad i azol-3-y1)f eny1am i no]cyk1opentankarboxylová kyselina,
1-13-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylam i no]cyklohexankarboxylová kyselina, mono-terč-butyl- 4-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadi azol-3-y1)fenylam i no]pi per idin-l,4-di karboxylát,
4-13-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina,
4-13-(5-methyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl)feny1am i no]tetrahydrothiopyran-4-kárboxy1ová kyselina,
4-13-(5-methyl-1,2,4-oxadi azol- 3-y1)feny1am i no]-1,1 -di oxotetrahydrothi opyran- 4-kárboxy1ová kyše1 i na.
Příklad 3
Roztok 1 , 13 g AA, 1,68 g N-terč-buty1 -4-aminobifeny1 -2-sulfonamidu (CA), 1,41 g 2-chlor-1 -methy1pyridini umjodidu a
0,94 ml N-ethyldiisopropylaminu ve 40 ml ethylacetátu se vaří pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Směs se zpracuje obvyklým způsobem a zbytech se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá 0,38 g N-(2’-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-2-(3-kyanofeny1ami no) - 2-methy1propionam idu (CB) o teplotě tání 190 až 193 °C, FAB 491.
·· ····
Obdobně se získají reakcí ‘‘CA“ se sloučeninami získanými podle příkladu 1 následující produkty:
N - ( 2' -terc-buty1 sulfamoylbi f enyl-4-yl)- 1 -(3-kyanofeny1ami no)cyk1opentankarboxami d,
N- ( 2' - terč-butylsulf amoy1b i fenyl- 4-yl)- 1 - ( 3-kyanof enylam i no) cyk1ohexankarboxam i d, terč-butyl-4-(2 - terč-butylsulf amoy1b i f enyl- 4-ylkarbamoyl) - 4-(3-kyanofeny1amino)pi peri d ί η- 1 -karboxy1át,
N-(2' -terc-buty1 sulfamoylb i f enyl-4-yl)-4-( 3-kyanofeny1am i no)tetrahydropyran-4-karboxam i d,
N-(2' -terc-buty1sulf amoylb i fenyl-4-yl) - 4-(3-kyanof eny1am i no)tetrahydroth i opyran - 4-karboxam i d,
N-(2' - terč-butylsulf amoy1b i f eny1-4-yl)-4-(3-kyanof eny1am i no)1 , 1 -di oxotetrahydroth i opyran- 4-karboxam i d.
Příklad 4
Obdobně jako podle příkladu 3 se reakcí 4' -aminobifenyl2-sulfonamidu se sloučeninami získanými způsobem podle příkladu 2 získají následující produkty:
N - (sulf amoy1b ifenyl-4-yl) -2-(3-(5 - methyl - 1,2,4-oxadiazo1-3-yl)feny1ami no]- 2 - methylpropi onam id (DB”), FAB 492,
N-(sulf amoylbi fenyl-4-yl) -1-(3-(5 - methyl-1,2,4-oxadi azo1-3-yl)f eny1am i no]cyk1opentankarboxam id,
N-(sulfamoy1b ifenyl-4-yl) -1-(3-(5-methyl-1,2,4-oxad i azo1-3-yl)fenylamino]cyk1ohexankarboxam i d, terč -butyl- 4-(2 - sulf amoy1b i feny1 - 4-ylkarbamoyl)-4-(3-(5-methyl -1,2,4-oxad i azol-3-yl)fenylamino]p i per i di η -1-karboxy1át,
···· • · · • · »· ····
Ν-(sulfamoylbifenyl-4-yl) -2-13-(5-methyl-1,2,4-oxadi azol-3-yl) fenylami no]tetrahydropyran-4-karboxamid,
N-(sulfamoylbi feny1-4-yl)-2-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)f eny1am i no]tetrahydroth i opyran-4-karboxam i d,
N-(sulfamoylbi fenyl-4-yl)-2-13-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamid.
Příklad 5
Roztok 0,32 g CB, 0,45 g hydroxy1amoniumchloridu, 1,04 g uhličitanu sodného ve 30 ml methanolu a 0,3 ml vody se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Obvyklým zpracováním se z i ská 0,38 g N-(2’ - terč-butylsulfamoylb i f enyl-4-yl)-2-13-(N-hydroxyamidino)fenylamino]-2-methylpropionamid (EA),
FAB 524.
Obdobně se získají reakcí sloučenin získaných podle příkladu 3 následující produkty:
N-(2 - terč-butylsulfamoylb i fenyl-4-yl)-l-[3-(N-hydroxyam idino)f eny1am i no]cyk1opentankarboxami d,
N - ( 2 - terč-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-1-13-(N-hydroxyamidino) fenylamino]cyk1ohexankarboxam i d, terč-butyl-4-(2 -terc-buty1sulfamoylb i fenyl-4-ylkarbamoyl)-4-13(N-hydroxyami d i no)f enylam í no]p i peri di η-1 -karboxy1át,
N-(2 - terč-butylsulfamoy1b i f enyl-4-yl)-4-13-( N-hydroxyam i di no) feny1am i no]tetrahydropyran-4-karboxamd,
N-(2 -terc-buty1 sulfamoylbi fenyl- 4-yl)- 4-[3 - ( N-hydroxyam i di no)fenylamino]tetrahydrothiopyran-4-amid kyseliny karboxylové,
N-(2 - terč-butylsulfamoy1b ifenyl-4-yl)-4-13-(N-hydroxyam i di no)fenylamino]-1,1 -dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamid.
Příklad 6
Jedna kapka kyseliny octové a vodou zvlhčený Raneyův nikl • · • · · • ··♦· • · ► · ···<
se přidají do roztoku 0,26 g EA” ve 30 ml methanolu a směs se míchá v prostředí vodíku po dobu 24 hodin. Odstraněním katalyzátoru a obvyklým zpracováním se získá 0,4 g N-(2'-tercbutylsulf amoy1b i fenyl-4-yl)-2-(3-am i d i nofeny1am i no)-2-methy1propi onam idacetátu (FA) o teplotě tání 153 C, FAB 508.
Obdobně se získají hydrogenací sloučenin získaných podle příkladu 5 následující produkty:
N - ( 2' -terc-buty1sulfamoylb i f enyl-4-yl)-l-( 3-am i di nofeny1am i no)cyk1opentankarboxam i dačetát,
N-(2 -terc-buty1sulf amoy1b i fenyl-4-yl)-l-[3-(am idi nofeny1am i no)cyk1ohexankarboxam i dacetát, terč-buty1 - 4-(2 -terc-buty1 sulfamoylb i feny1 -4-y1karbamoy1)- 4-t 3-am idi nof enylam i no]p i per i di η-1 -karboxy1átacetát,
N-(2 -terc-buty1 sulfamoylb i fenyl-4-yl)-4-(3-am i di nofenylami no)tetrahydropyran-4-karboxam idacetát,
N-(2 - terč-buty1sulf amoy1b i fenyl-4-yl)- 4- ( 3-am i di nofeny1 am i no)tetrahydroth i opyran-4-karboxam i dacetát,
N-(2 -terc-buty1sulf amoylb i fenyl-4-yl)- 4 - ( 3-am idi nofeny1 amino)-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamidacetát.
Př í k1 ad 7
Roztok 0,128 g FA ve 20 ml trifluoroctové kyseliny a 1,4 ml anisolu se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 0,13 g N-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-(3-amidinofeny1ami no)- 2-methy1propionam idtrifluoracetátu (GA) o teplotě tání 197 °C, FAB 452.
Sloučeniny, získané způsobem podle příkladu 6, poskytují obdobně následující produkty:
N-(2' -sulf amoylb i fenyl-4-yl)- 1 -(3-am i di nofeny1am i no)cyk1opentan- 40 »· ·99« karboxam i dtr i f 1uoracetát,
N-(2' - sulf amoy1b i fenyl-4-yl)-1-(3-aaidinofenylaai no)cyklohexankarboxami dtr i f1uoracetát,
N-(2’ - sulfamoylb i fenyl-4-yl) -4-(3-am i d i nof enylam i no)pí per i di n-4karboxam i dtr i f1uoracetát,
N - ( 2' -sulfamoy1b i fenyl-4-yl)-4-(3-am i di nofeny1am i no)tetrahydropyran-4-karboxam i dtr i f1uoracetát,
N- ( 2' - sulfamoylb i f enyl-4-yl)- 4 - (3-am i di nofeny1am i no)tetrahydrothi opyran- 4-karboxam i dtr i f1uoracetát,
N-(2’ - sulfamoy1b i fenyl-4-yl)- 4 - (3-am i di nof eny1am i no)-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamidtri fluoracetát.
Příklad 8
Reakcí sloučenin, získaných způsobem podle příkladu 5 obdobně jako podle příkladu 7 se získají následující produkty:
N-(2’ - sulf amoy1b ifenyl-4-yl)-2-(3-(N-hydroxyami di no)feny1am i no]- 2- methylpropi onam i dtr i f1uoracetát,
N-(2' - sulfamoylb i fenyl-4-yl) -1-(3-(N-hydroxyam idi no)feny1am i no]o cyklopentankarboxamidtrif1uoracetát o teplotě tání 108 C,
FAB 494,
N-(2’ - sulf amoy1b i fenyl-4-yl)-1-(3-(N-hydroxyam i di no)feny1am ino]cyk1ohexankarboxam i d,
N-(2' - sulfamoylb i fenyl-4-yl) -4-(3-(N-hydroxyam idi no)fenylam i no]pi per i di n-4-karboxam i d,
N-(2' -sulf amoylb i fenyl-4-yl)-4-(3-(N-hydroxyam idi no)f eny1am i no]tetrahydropyran-4-karboxam i d,
N-(2' - sulfamoy1b ifenyl-4-yl)-4-[3-(N-hydroxyam idi no)feny1am i no]tetrahydroth i opyran-4-karboxam i d,
N-(2' - sulfamoylb i fenyl-4-yl)-4-(3-(N-hydroxyam idi no)f eny1am i no]-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamid.
Příklad 9
Sloučeniny, získané způsobem podle příkladu 4, poskytují ·· · • · ··♦· • · · · Z ·· ··:· ·: :
.·· ·· • · · ♦ : · · • ·
·· • * obdobně jako podle příkladu 6 následující produkty:
N-(2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)-2-(3-amidinofenylam ino)-2-methyl propíonam idacetát, FAB 478,
N - ( 2' -sulf amoy1bi fenyl-4-yl)-l-(3-am i di nofeny1am i no)cyk1opentankarboxam i dacetát,
N-(2' - sulfamoylbi fenyl-4-yl)-l-(3-am i d i nofeny1am ino)cyk1ohexankarboxamidacetát, FAB 492, terc-butyl-4 - ( 2' -sulfamoylbi fenyl-4-ylkarbamoyl)-4-(3-amidinof enylam i no)pi per i d i η -1 -karboxy1átacetát,
N - ( 2' - sulfamoylb i fenyl-4-yl)-4-(3-ami di nofeny1ami no)tetrahydropyran- 4-karboxami dacetát,
N-(2' -sulf amoy1b i fenyl-4-yl) - 4-(3-am i di nofeny1am i no)tetrahydroth i opyran- 4-karboxam i dačet át,
N - ( 2' -sulfamoy1b i fenyl-4-yl)- 4-(3-am i di nof eny1am i no)- 1 , 1 -d i oxotetrahydroth i opyran- 4-karboxam i dacetát.
Příklad 10
Za použití jako výchozí látky 2’ -methansulfonylbifeny1 - 4-ylaminu a sloučenin získaných způsobem podle příkladu 1, se reakcí obdobně jako podle příkladu 3, 5 a 6 a převedením na sůl reakcí s trif1uoroctovou kyselinou, získají následující sloučen i ny:
N-(2' -methansulf onylb i f enyl-4-yl)- 2 - (3-am i di nofeny1am i no)- 2-methy1propíonam i dtr i f1uoracetát,
N-(2' -methansulf onylbi fenyl- 4-yl)- 1 -(3-am i di nofeny1am i no)cyk1opentankarboxarai dtri f1uoracetát,
N-(2’ -methansulf onylbi fenyl-4-yl)- 1 -(3-am i di nofeny1am i no)cyklohexankarboxam i dtr i f1uoracetát, ,
N-(2' -methansulf ony1bi f enyl-4-yl)-4 - ( 3-am i di nofeny1am i no)pi per i d i n-4-karboxam i dtr i f1uoracetát,
N - ( 2' - methansul f ony lb i fenyl - 4-yl) -4-(. 3-am i di nof eny 1 am i no) te tra hydropyran- 4-karboxam i dtr i f1uoracetát, • · · • · · · • ···· · · ·· ···· ·· ···· • · · ϊ · · • · · ‘ · · · ·· ··
Ν - ( 2' - methansu1fony1b i f enyl-4-yl)-4-(3-amidinofenylam i no)tetrahydrothiopyran- 4-karboxami dtrif1uoracetát,
N-(2' -methansulfonylb i fenyl-4-yl)-4-(3-am idinofenylami no)-1,1-d i oxotetrahydroth i opyran- 4-karboxam i dtr i f1uoracetát.
Př í k1 ad 11
Obdobně jako podle příkladu 5 se za použití jako výchozí átky
N - ( 2' - methansu1f ony1b i feny1-4-yl)-2 - ( 3-kyanof eny1am i no)-2-methy1propi onam i du,
N-(2' - methansu1f ony1b i fenyl-4-yl)- 1 -(3-kyanofeny1am i no)cyklopentankarboxam i du,
N-(2' -methansulfonyIbi fenyl-4-yl)- 1 - (3-kyanof enylamino)cyklohexankarboxam i du, terč-butyl-4-(2’ -methansulfonylb i f enyl-4-ylkarbamoyl)-4-(3-kyanof eny1am i no)pí per i d i η- 1 -karboxy1átu,
N-(2' -methansulf onylb i fenyl-4-yl)-4-(3-kyanofeny1am i no)tetrahydropyran- 4-karboxam i du,
N - (2' -methansulf onylbi fenyl-4-yl)- 4-(3-kyanofeny1ami no)tetrahydroth i opyran- 4-karboxam i du,
N-(2* -methansulf ony1b i fenyl-4-yl)- 4 - (3-kyanof eny1am i no)-1,1-d i oxotetrahydroth i opyran-4-karboxam i du,
N-(2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)- 1 -(3-kyanofenylami no)cyklohexankarboxam i du, s výsledným vytvořením soli reakcí s trifluoroctovou kyselinou získají následující sloučeniny
N-(2‘ -methansulfonyIbi fenyl-4-yl)-2-[3-( N-hydroxyamidino)f eny1am i no]-2-methy1propi onam i dtr i f1uoracetát,
N - ( 2' -methansulf ony1b i fenyl-4-yl)-l-[3-(N-hydroxyami di no)f enylam i no]cyk1opentankarhoxam i dtr i f1uoracetát,
N - ( 2' -methansulf onylbifenyl-4-yl)-l-[3-(N-hydroxyami di no)fenyl• · • · · • · · · · ·· ·· am i no1cyk1ohexankarboxami dtr i f1uoracetát,
N - ( 2' -methansu1fonylbi fenyl-4-yl)-4-(3-(N-hydroxyamidino)fenylam i no]p i per i d i n- 4-karboxam i dtr i f1uoracet át,
N-(2’ -methansu1f onylbi f enyl-4-yl)-4-(3-(N-hydroxyam i di no)fenylam i no]tetrahydropyran- 4-karboxam i dtr i f1uoracetát,
N - ( 2' -methansu1f onylbi f enyl-4-yl)-4-(3-(N-hydroxyam idi no)f enylam i no]tetrahydroth i opyran-4-karboxami dtr i f1uoracetát,
N- ( 2' -methansu1fonylbi f enyl-4-yl)-4-(3-(N-hydroxyamidino)fenylamino]-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamidtrifluoracetát,
N- ( 2' - sulf amoylb i fenyl-4-yl)-1-(3-(N-hydroxyam i dino)cyklohexankarboxamidtri fluoracetát, FAB 508.
Příklad 12
Následující sloučeniny se získají obdobně jako podle příkladu 10
N - ( 2' - methansu1f onylbi fenyl-4-yl)-4-(3-am idi nofeny1am i no)Pi per i di η- 1-ethoxykarbonyl- 4-karboxam i d,
N-(2' - methansu1fonylb i fenyl-4-yl)- 4- (3-am idi nofeny1am i no) p i per i d i η- 1 -methoxykarbony1 methyl - 4-karboxam i d,
N-(2' -methansu1fonylb i fenyl-4-yl)-4 - (3-am idi nofenylam i no)Ρ i per i d i η-1 -karboxymethyl- 4-karboxam i d.
Příklad 13
Následující sloučeniny se získají obdobně jako podle příkladu 7
N-(2’ - sulfamoylb i fenyl-4-yl)- 4-(3-amidi nof enylam ino)pipeřídin- 1 -ethoxykarbonyl-4-karboxam i d,
N-(2’ - sulf amoylb i fenyl-4-yl)-4-(3-am idi nof eny1am i no)pi per i d i n-1-methoxykarbonylmethyl- 4-karboxamid,
N-(2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)- 4-(3-amidinofeny1amino)piperidin- 1 -karboxymethyl- 4-karboxam i d.
titi ·· ti • · ti • * · ti • · titititi ► ti ti ·· ti ·· ··
Př í k1 ad 14
Následující sloučeniny se získají obdobně za použití jako výchozí látky 4-pyridin-4-y1fenylam i nu
N-[4-( pyr i din-4-yl )feny11-2-( 3-amidinofeny1ami no) -2-methylprop i onam i d,
N-C 4-(pyr idin-4-yl)fenyl]- 1 -(3-am i d i nof eny1am i no)cyklopentankarboxam i d,
N-C 4-(pyr idin-4-yl)fenyl]- 1 -(3-am i d i nofeny1am i no)cyk1ohexankarboxam i d,
N-[4-(pyr idin-4-yl)fenyl]- 4-(3-am i di nofeny1am i no)pi per i di n-4-karboxam i d,
N-[4-(pyr idin-4-yl)fenyl]- 4-(3-am i di nofeny1am i no)tetrahydropyran- 4-karboxam i d,
N-[4-(pyr idin-4-yl)fenyl]-4-(3-am i di nof eny1am i no)tetrahydrothi opyran- 4-karboxam i d;
N-[4-(pyr idin-4-yl)f enyl1-4-(3-amidinof enylam i no)-1,1 -di oxotetrahydroth i opyran-4-karboxam i d,
N-[4-(pyri din-4-yl)fenyl1 -4 - (3-amidinofeny1ami no)piperidin-1ethoxykarbony1 - 4-karboxam i d,
N-[4-(pyr idin-4-yl)fenyl1 -4-(3-am i di nofenylam i no)pi per i di η- 1 methoxykarbony1 - 4-karboxamid,
N-[4-(pyr idin-4-yl)fenyl1-4-(3-am i di nofeny1am i no)pi per i di η-1 karboxymethy1 - 4-karboxamid.
Příklad 15
Kopulací 3-kyanofeny1 sulfonylchloridu s 2-methy1a1aninera se za obvyklých podmínek získá 2-(3-kyanofeny1sulfony 1 ami no)-2methy1propionová kyselina.
Obdobně se získají následující sloučeniny
-(3-kyanof eny1 sulfonylam i no)cyk1opentankarboxy1ová kyše 1 i na, ·· ···· 1 · · ·· ··
- (3-kyanofenylsulfonylamino)cyklohexankarboxy1ová kyselina, mono-terc-butyl-4-(3-kyanof enylsulf onylam i no)pi per idin-1,4-dikarboxy1át,
4-(3-kyanofeny1 sulf ony1am i no)tetrahydropyran-4-karboxy1ová kyše 1 i na,
4-(3-kyanofenylsulfonylam i no)tetrahydrothi opyran-4-karboxy1ová kyše 1 i na,
- ( 3-kyanofeny1 sulf onylamino)-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4karboxylová kyselina.
Obdobně jako podle příkladu 3, 5, 6 a 7 se získají následující sloučeniny
N-(2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)- 2 - (3-amidi nořeny1 sulfony1am i no)-2-methylpropi onam i d,
N - ( 2' - sulfamoylb i fenyl-4-yl)- 1 -(3-am i di nofenylsulfony1am i no)cyk1opentankarboxam i d,
N - ( 2' - sulf amoy1b i fenyl-4-yl)- 1 -(3-am i di nofenylsulfony1am i no)cyk1ohexankarboxam i d,
N - ( 2' -sulf amoylb i fenyl-4-yl)- 4 - (3-am i d i nofenylsulf ony1am i no)pi per idin- 4-karboxam i d,
N - (2' -sulfamoy1b i fenyl-4-yl)- 4 - (3-am i di nofenylsulfony1am i no)tetrahydropyran- 4-karboxami d,
N-(2' - sulfamoy1b ifenyl-4-yl)-4-(3-am i di nofenylsulfonylam i no)tetrahydrothi opyran-4-karboxam i d,
N - ( 2’ -sulfamoy1b i fenyl-4-yl)-4-(3-am idi nofeny1 sulfony1am i no)- 1, 1 -di oxotetrahydrothi opyran-4-karboxam i d.
Následující sloučeniny se získají obdobně za použití jako výchozí látky 3-kyanobenzoy1chloridu
N-(2' - sulf amoylb i fenyl-4-yl)-2-(3-am i di nofeny1 karbony1am i no)- 2- methylpropi onam i d,
N-(2' - sulfamoy1b i fenyl-4-yl)-1-(3-am idi nofeny1 karbony1am i no)cyk1opentankarboxam i d, • · β · · r · * · · · · · · · · · · · ·
9999999 · ·
V 9 9 9 9 9 •· « ·· ····
9999 «
N- ( 2’ - sulf amoylbif enyl-4-yl)-l-(3-am i di nofeny1 karbony1am i no)cyk1ohexankarboxam i d,
N - ( 2’ - sulfamoylbi fenyl-4-yl)-4-(3-ara i di nofeny1karbony1am i no)P i per i di n-4-karboxam i d,
N - ( 2' - sulfamoy1b i fenyl-4-yl)-4-(3-am i di nof enylkarbony1am ino)tetrahydropyran- 4-karboxam i d,
N - ( 2' - sulfamoy1b i f enyl-4-yl)- 4-(3-am i d i nofenylkarbony1am i no)tetrahydroth i opyran-4-karboxam i d,
N - ( 2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)-4-(3-amidinofenylkarbonylamino)1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamid.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dínatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
C í pky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce • · · · · · · ·· · • · · · · · · ·· · * ······· · · · · · « • · · ··· · · · · ·· · ·Φ ··· · ·· »»
I, 9,38 g di hydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je mošno používat jakošto očních kapek.
Příklad D
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0, 1 kg stearátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 1O mg účinné látky.
Příklad F
Povlečené tablety
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kaps1e sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, še každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
• · · 9 9 9 9 999999 • 99 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9999999 9 · 9 9 9 9 • · · 9 9 9 «··· ·· · ·· 9999 99 to·
Příklad Η
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se aaipule uzavřou. Každá ampule obsahuje 1O mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát N-substituované 1 -ami no-1, 1 -dia 1ky1karboxylově kyseliny, jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery jsou jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa a Vila použitelné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi, nádorů a nádorových nemocí.
Wžkts ~j',v • · »··I
PATENTOVÉ

Claims (19)

  1. NÁROKY
    1 . Der i vát N-substi tnované 1 -am i no- 1 , 1-dialkylkarboxy1ové kyseliny obecného vzorce I ( I) kde znamená
    R1 atom H, Cl, F, skupinu OH, OA, O-íCHzln-Ar, NH2,
    NHCOA, NHCOOA, NH-íCH2)n- Ar, CN, CONH2 , CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2, Cí =NH-0-COA)NH2,
    Cí=NH-O-COAr)NH2, Cí=NH-O-COHet)NH2, C(=NH)-OA,
    C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, Cí =NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA,
    Cí= NH)NH-COO-(CHz>m-Ar , Cí=NH)NH-COO-íCH2)ra-Het ,
    NH-C(=NH)NH2 , NH-CÍ=NH)NH-COOA, NHCÍ=NH)NH-COO-(CH2)m- Ar,
    R2, R2 nebo
    R6 a R2'’ vždy na sobě nezávis COOH, COOA, CONH2, CONHA, CHz NHCOOA, OH, OA, OCF3, N02, le H, A, CF3, Cl , F, COA,
    CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, S02A, S02NH2, SO2NHA neso2na2,
    R3 A , íCH2)n- Ar nebo ÍCH2)n-Het,
    R4
    A, nebo • fcfc ·· · fc ····»· • · · · · · · · · « fc · · · fcfc · · · · • ·····*· · fc ·· · fc • fcfc fcfcfc ·«·· «» · fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc
    R3 a R4 spolu dohromady také (CH2)ρ, (CH2)n-N(Rs)-(CH2)2 ( CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2) 2 - , (CH2)s-CHtNH-CHÍ A) -COOA]-(CH2)2-, (CH2)2 - 0-(CH2)2 (CH2)2 -S(0)m-(CH2)2- nebo Rx' R7 ,
    W>CH;
    R7'· R7~
    R5, R5' , R5' ' R5' ‘ ' a
    R5'''' na sobě nezávisle <CH2)n-C00H, (CH2)n*C00A, (CH3)n-COO-(CH2)m- Ar, (CH2)n*COO-(CH2)m-Het, Ar, Py nebo R2,
    R& OH, A nebo Ar, R7 , R7 ’ , R7' 1 R7 ’ ' ' a R7’ · na sobě nezávisle H, Hal , OH, OA, COOH, COOA,
    C00(CH2)Ar, C0NH2, CONHA nebo CONA2,
    RS H, A, COA, COOA, (CH2)n-C00H, (CH2)m-COOA,
    COO-(CH2)m- Ar, COO-(CH2)m-Het, (CH2)n-COO-(CH2)m- Ar, (CH2)n~COO-(CH2)n-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)»-CONHA, (CH2)m-C0NA2, SO2A nebo SO3H,
    Rg H, A nebo benzyl,
    CO nebo CH2,
    NH nebo CO, • titi ·ti ti* ti ti ti ti ti · • » · titititi · · · «··· titi ti » · · • ti·····* · ti ·· · « ti·· · ti ti titi·· «» ti titi titititi «· ··
    V chyb í nebo znamená CO, X CH nebo N, Y chybí nebo znamená CH2, CO nebo S02, A alkylovou skupinu nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyk1 i ckou : s 1 aš 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna
    nebo dvě skupiny CH2 nahrazeny atomem kyslíku nebo síry, skupinou -CH=CH- nebo -C = C- a/nebo jeden aš sedm atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,
    Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou ne
    NACOOA, NHSO2A, C00-(CH2)mHet, bo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo tri substituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO22NH2·, SO2NHA, SO2NA2, NHS, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA,
    NHSO2Ar, COOH, COOA, C00-(CH2)»Ar' ,
    CONHz, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH3)mNHCHO, ( CH2)mNHCOA, (CH2)»NHCOOA, (CH2)»NHCOO-(CH2)»Ar' , (CH3)mNHCOO-(CH2)mHet, N02, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA nebo C(=NH)NHCOOAr' ,
    Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo tri substituovanou skupinou se souboru zahrnujícího skupinu A, OR9, N(R9)2, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9 nebo S(O)2A,
    Het monocylickou nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 aš 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku φφφ φφφ· ·· φφφφ φφφ φφ·· ·· · • · · · ·· · · · * • Φ······ φ ο φφ φ · •φφ φφφ φφφ· «φ φ φφ φφφφ «φ φφ nebo kyslíku, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3,
    SO2A, S02-<CH2)»-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA,
    NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar,
    COOH, COOA, C00-(CH2)mAr', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, N02,
    CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH,
    C(=NH)NHCOOA nebo C(=NH)NHCOOAr'a oxoskupinu,
    Py skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, která je nesubsti tuovaná nebo monosubstituovaná nebo po1ysubstituovaná skupinou A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH20A, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA a NA2,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2 a
    P 2, 3, 4 nebo 5, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  2. 2. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom Cl, F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-<CH2)n~Ar,
    CN, CONHs, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C( =NH-OH)NHz,
    C(=NH-O-COA)NH2, C( =NH-0-COAr)NH2, C(=NH-O-COHet)NH2,
    C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-( CH2)m-Ar,
    C(=NH)NH-C00-(CH2)m~Hek, NH-C(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-C00-(CH2)m-Ar, ·· · ·· ···· k · · · · « 4
    I · · * · · • · »*· · 4 4 4 ·
    W P
    HN-4s nebo
    N.
    R6 a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izonery.
  3. 3. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom F, skupinu NH2 , NHCOA, NHCOOA, NH-( CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)nh2,
    C(=NH-O-COA)NH2, C< =NH-O-COAr)NH2 , C( =NH)NH-COA, C( =NH)NH-C00-(CH2)«- Ar, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
    C(=NH)NH-COOA, NH-C(=NH)NHCOOA,
    Ar
    Nx '' 0 hn-4 skupinu fenylovou, nebo
    N.
    P
    N
    R6 a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izomery.
  4. 4. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n~Ar,
    CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C( =NH-OH)nh2,
    C(=NH-0-COA)ΝΗ2, C( =NH-O-COAr)ΝΗ2,
    C(=NH)NH-COA, C(= NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NHCÍ=NH)NH-C00- ( CH3)m- Ar,
    C(=NH)NH-COOA, NH-CÍ= NH)NHCOOA,
    HN
    7'0
    Λ nebo <Ύ\
    N:
    R6
    R2 , R2' a R2'' vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo fluoru, fc · » fc · · 4
    Ar skupinu fenylovou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, sol váty a stereo i2omery.
  5. 5. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom F, skupinu UHs, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n~Ar,
    CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2, C( =NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)NH-COOA,
    C(= NH)NH-COA, C( =NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NH-C(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-( CH2)m-Ar,
    R2, R2’ a R2’' vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo fluoru,
    Ar skupinu f enylovou, R3 skup i nu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku, R4 skup i nu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, R3 a R4 spolu dohromady skupinu ( CH2 ) 4 , , (CH2)s, <CH2)2NHCH2
    (CH2)2NH(CH2)2, (CH2) -N(COOA)-CH2, (CH2)- NICH2COOA) -CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH^COOA)-(CH2)2,
    CCH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2, COOCH(A)-, (CH2)2-S(O)m-(CH2)2 nebo <CH2)2~0-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  6. 6, Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená ♦ · · • 4 • · •to «···
    R1 atom F, skupinu NH2 , NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n- Ar,
    CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2, CC=NH-0-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C( =NH)NH-COOA,
    C(= NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NH-C(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)ffi-Ar,
    R2 , R2 ’ a R2’ ' všdy na sobě nezávisle atom vodíku nebo fluoru,
    Ar skupinu f enylovou, R3 skup i nu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, R4 skup i nu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)s, (CH2)2NHCH2
    (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CHz, (CH2)-N(CH2COOA)-CH2, (CH2) -N(CHSCOOH) -(CH2) , (CH2) -N(CH2COOA) -(CH2)2, (CH2)-N(CH2COOH)-<CH2)2, COOCH(A)-, (CH2)2-S(O)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-0-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R5 skupinu S02NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 nebo » SO2A, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo nesubstituovanou 4-pyridylovou sku- pinu,
    R5' , R5’ ’ R5' ’ ' a R5' ’ ' ’ vždy atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
    ·· « * ·
    99 9999 β
  7. 7. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom vodíku, chloru nebo fluoru , skupinu NH2 , NHCOA,
    NHCOOA, NH-(CH2)n- Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2j C(=NH-O-COA)NH2,
    C(=NH-0-C0Ar)NH2, C(=NH)OA, C(=NH)NH-NH2, C( =NH) NH-NHA,
    C(=HH)NH-COOA, C( =NH)NH-COA, C( =NH)NH-COO-(CH2)m
    NH-C( = NH)NHS, NH-C(=NH)NH-COOA, NH-C(=NH)NH-COO-(CH2)ra-Ar,
    R2 , R2' a R2’ ’ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo fluoru,
    R3 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R4 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R3 a R4 spolu dohromady skupinu ( CH2)4, (CH2)5, <CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2C00A)-CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2, ( CH2) -N(CH2COOH)-(CH2>2, COOCH(A)-, (CH2)2-S(0)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-0-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R5 skupinu S02NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 nebo SO2A, nebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu,
    R5’ , R5’ ’ R5' ‘ ’ a R5' ’ ’ ’ vždy atom vodíku;
    R6 skupinu OH, A nebo Ar,
    5?
    ♦ · ·»··
    Β · « · 4 • Β · » 1 « · · # » * « ♦ skupinu A nebo Ar, skupinu (CH2)n-C00H, (CH2>®-C00A, <CH2)a-C0NH2, (CH2)mC0NHA nebo
    R7 atom vodíku,
    R8 atom vodíku, ( CH2)m-C00-(CHa)n- Ar, (CH2)m-C0NA2,
    R9 atom vodíku, skupinu
    U skupinu CO,
    V skupinu NH,
    W chyb ί,
    X skupinu CH nebo atom
    Y chyb ί,
    A alkylovou skupinu s atomy uhlíku nebo
    A nebo skupinu benzylovou, dusíku,
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 trifluormethylovou skupinu,
    Ar skupinu fenylovou, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2 a
    P 4 nebo 5, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izoraery
  8. 8. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom F, skupinu NH3, NH-(CH2)n-Ar, CN, CSNH2, C(=NH)SA,
    C(=NH)NH2 nebo C(=NH-OH)NH2, ·· «««* •» ♦ · ·
  9. 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 »
    9 9999999 9 9 λ 9 9 9
    Λ 9 9 « » « Φ · · » » 9 « · · · · φ » « « « »
    R2 , R2' a R2’‘ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo fluoru,
    R3 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R4 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R3 a R4 spolu dohromady skupinu <CH2>4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)-ch2, (CH2) -N(CH2COOH) -(Cífe) , (CH2) -N(CH2C00A) -(CH2)2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2, (CH2)2 -S(O)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-O-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
    R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 nebo SO2A, nebo nesubstituovanou 4-pyridy1ovou skupinu,
    R5' , R5' ' , R5’ ’ ' a R5' ’ ' ’ atom vodíku:
    R7 atom vodíku, skupinu A nebo Ar,
    Rs skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)»-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)„-Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)»CONH2, (CH2)m-CONHA nebo (CH2)»-CONA2 ,
    R9 atom vodíku, skupinu A nebo skupinu benzylovou,
    U skupinu CO,
    V skupinu NH,
    W chyb i,
    X skupinu CH, • 4 • · · · 4 · ·» · 4 ·
    4 4 · · 9 · 9
    4 · 4 · · · * • 4 4·4» » 4 4 »
    4 4 4 · 4 ·
    9 9 4 · · «444
    Y chybí,
    A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluoraethylovou skupinu,
    Ar skupinu fenylovou, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2 a
    P 4 nebo 5, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoisomery.
    9. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom vodíku, R2 skupinu CH2NH2, CH2NHCOA nebo CH2NHCOOA, R2' a R2’' vždy atom vodíku, R3 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, R4 skupinu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)s, (CH2)2NHCH2,
    (CH2)2NH(CH2)2, <CH2)-N(COOA)-CH2 , (CH2)-N(CH2COOA)-ch2, (CH2) -N(CH2COOH) -(CH2) , (CIfe) -N(CH2COOA) -<CH2)2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2, <CH2)2-S(0)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-0-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
    R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovou skupinu, kte60 »· ···» a a a aa a · • a a aaaa aa a « a a a a a » a a a a aaaaa»» a a · « a a » · a a»a aaaa aa a a a a a a * aa aa rá je monosubstituovaná skupinou S02NHA, SO2NH2 nebo SO2A, nebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu,
    R5’ atom fluoru,
    R5’', R5’’’ a R5''’’ vědy atom vodíku,
    R7 atom vodíku, skupinu A nebo Ar,
    R8 atom vodíku, skupinu (CH2)n~C00H, (CH2)m-COOA, (CH2)m-C00-(CH2)n-Ar, (CH2)m-C00-(CH2>n-Het, (CH2)mC0NH2, (CH2>m-CONHA, nebo (CH2)«-CONA2,
    R9 atom vodíku, skupinu A nebo skupinu benzylovou,
    U skupinu CO,
    V skupinu NH,
    W chyb í,
    X skupinu CH,
    Y chyb í,
    A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
    Ar skupinu fenylovou, m 0, 1 nebo 2, n i nebo 2 a p 4 nebo 5, β1 a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  10. 10, Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 skupinu Cíl, C(=NH)NH2, C(=NH-0H)NH3 nebo
    R6
    R2, R2 ‘ a R2 ’ ‘ vždy atom vodíku, R3 skupí nu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, R4 skup i nu alkylovou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)sNH(CHs)3, (CH2)-M(COOA)-ch2, (CH2)5, ( CH2)2 NHCH2, ( CH2) -N( CH2COOA) -CH2
    (CH2) -tKCIfeCOOH) -(CH2) , (CH2) -N(CH2COOA) -(CH2)2, (CH2)-N(CH2C00H)-(CH2)3, ( CH2)2-S( 0)m - ( CH2)2 nebo (CH2)2-O-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1,
    2, 3 nebo 4 atomy uhlíku:
    R5 skupinu S02NH2, S02NHA, CH2COOH, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou S02NHA, SO2NH2 nebo S02A, nebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu,
    R5’ , R5' ’ , R5 ’ ‘ ‘ a R5 ’ ’ ' ’ vždy atom vodíku,
    R*5 methylovou skupinu,
    R7 atom vodíku, skupinu A nebo Ar,
    Rs skupinu (CH2)n-C00H, (CH2)m-COOA, ( CH2)m-COO-( CH2)n-Ar, • I · 99 • · · · 9 • 9 · 9 9 9
    9 9999999 9
    9 9 9 9 9 • 9 « 9·
    99 ···· ♦ 9 9 · (CH2)m-COO-(CHa)n-Ket, (CH2)mCONH2, (CH2)m-CONHA, nebo (CH2)m-CONA2,
    Rg atom vodíku, skupinu A nebo skupinu benzylovou,
    U skupinu CO,
    V skupinu NH,
    W chyb i ,
    X skupinu CH nebo atom dusíku,
    Y chyb í,
    A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
    Ar skupinu fenylovou, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2 a
    P 4 nebo 5, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izomery.
  11. 11. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 skupinu CN, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2 nebo
    R6 ·· ···· • · · · · · « · · · • · · · ·· · 9 9 9
    9 9 9999 9 9 9 9999 9
    9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 •9 9 9 9 99 9 9 9» 9 9
    R2, R2 ’ a R2' ' vády atom vod i ku, R3 skupi nu alkylovou s 1,2,3 nebo 4 atomy uhl i ku, R4 skupí nu alkylovou s 1,2,3 nebo 4 atomy uhli ku, R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5 , (CH2)2NHCH2,
    ( CH2) 2 NH( CH2) 2 , (CH2)-N(COOA)-ch2, <ch2)-NíCH2COOA)-ch2, (CH2)-N(CHsCOOH)-<CH2>, (CH2)-N(CH2C00A)-(CH2)3, (CH2) -N(CH2COOH)-<CH2)2, (CH2)2 -S(O)«-(CH2)2 nebo (CHs)2-O-(CH2)2, kde A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku:
    R5 skupinu SO2NH2, S02NHA, CH2COOH, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 nebo SO2A, nebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu,
    R5' , R5' ' , R5' ’ ' a R5' ' ' ' vády atom vodíku,
    R6 «ethylovou skupinu,
    R7 atom vodíku, skupinu A nebo Ar,
    R8 skupinu (CH2)n-C00H, (CH2)»-COOA, (CH2)m-C00-(CH2)n-Ar, (CH2)m-C00-(CH2)n-Het, (CH2)ffiCONH2, (CH2)m-CONHA, nebo (CH2)m-C0NA2,
    R9 atom vodíku, skupinu A nebo skupinu benzylovou,
    U skupinu CO,
    V skupinu NH,
    W chyb í,
    X skupinu CH nebo atom dusíku, • ti ti titi «··· • titi ti ti- ti ti titi ti • ti · · ·· titititi • · titititi ti·· titititi ti ··· ··· titititi • ti · ·· ···· · · ··
    Y chybí, nebo znamená SO2 nebo CO,
    A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
    Ar skupinu fenylovou, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2 a
    P 4 nebo 5;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  12. 12. Derivát podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího
    a) 2-[3-(N-hydroxyami di no)feny1am i no]-N-(2' -sulfamoylb if enyl-4-yl)-2-methylpropionamid,
    b) 2-(3-amidinofenylamino)-N-( 2’-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-y1)- 2-methylpropi onam i d,
    c) 1-(3-(N-hydroxyamidi no)feny1am i no]-N-(2’ -sulfamoylb ifenyl- 4-yl)cyklopentankarboxami d,
    d) 1 -(3-am i d i nof eny1ami no)-N-(2' -terc-butylsulfamoy1b i f enyl- 4-yl)cyklopentankarboxamid,
    e) 2-(3-am i d i nof eny1am i no)-N-(2' -sulf amoy1b i fenyl-4-yl)-2-met hy1prop i onam i d,
    f) 1 -(3-amidinofeny1amino)-N-(2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)cyklopentankarboxamid,
    g) N-(2‘ - sulfamoylbifeny1-4-y1)- 1 - ( 3-amidínofenylamino)cyklohexankarboxami d a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery .
  13. 13. Způsob přípravy Derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvoly·· ···· • · · · © · · · · « ···· · · · · · · • ····· · · · · · · · · ··· ··· 9 9 9 9
    99 9 99 ·99Λ 99 99 začními a hydrogenolyzačníni činidly tak, že se
    i) uvolňuje amidinoskupina ze svého oxadiazolového nebo oxazolidinonového drivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, i i) nahrazuje se skupina chránící aminoskupinu atomem vodíku zpracováním sol volyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem nebo se uvoňuje aminoskupina chráněná chránící skupinou a/nebo se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
  14. 14. Der'i vát podle nároku 1 až 12 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jako léčiva.
  15. 15. Léčiva podle nároku 14 jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa.
  16. 16. Léčiva podle nároku 14 jakožto inhibitory faktoru koagulace Vila.
  17. 17. Léčiva podle nároku 14, 15 nebo 16 pro ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi, nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáz.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 14 až 17 a popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky a popřípadě další účinnou látku.
  19. 19. Použití derivátu podle nároku 1 až 12 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv k ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi, nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáz.
    pV ZrPOS- 'Í'P »· ····
    Anotace
    Název vynálezu: Derivát N-substituované 1-aminjo-1 , 1-dia1ky1 karboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy, jeho_použití a íaraaceutický prostředek, který ho obsahuje
    Derivát N ·· subst i tuované 1 - am i no-1 , 1 - d i a 1 ky 1 karboxy 1 ové kyseliny obecného vzorce I, kde ^nam<»f»ér|
    R1
    ÍLNHCOA, NHCOOA, NH-( CH2 ) n - Ar, CONH2, CSNIfe ,
    C(=NH)SA, C( = NH) NH^Jj^RH-OH) NH2, C( =NH-O-COA)NH2,
    C( =NH-O-COAr) C(=NH-O-COHet)NH2, C(=NH)-OA,
    C( = NH) ÍJHNHž, C(=NH)NHNHA, C( = NH) NH-COOA, C(=NH)NH-COA,
    H) NH COO- -( CHž)m-Af-,--C( - Nil) NII -COO-- CeHzbft Het , λ -NH) NH2 , NH- C ( - NH) NH - CUUA , NHCt -NH) NH -cuu l-rig > ΓΠ Air | skupinu i-·-V2dy- (a) nebo (b) Tra Sobě nezáv i s 1 e FT 7Γ CF3 . ci — ~F7 O&fc»
    CONA2, C <CjH2NHCOA, 3NH3, SO3NHA ne
    COOH, COOA, CONH2, CONHA,
    CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, N02, S03
    S02NA2,
    R3 a R4 řipMuXu ilotii-uiiddy také (CII^)^-—(. CHzth Kt RQT CH2 ) 2 ( CH2 ) 2 - CH( NlfeT^^Hsis^C CH3) 2 - CH( NH- COOA) - ( CH2 ) 2 ( CH2)2-CH( NH-CH2-COOA) -(Ch7>2~ (icii2r2-ciicHir-eiH a) cooa3 (cii2:—(c^^-o-ccflssrs!
    ( Wsr) 2-3(0) ni^~( CH2rs- netee/ skupí nu ( c) —R6——a67 • toto toto toto to to to to to to • toto · to to to toto · • · · · * · · tototo to · ···· ··* ···· · toto· to·· ···· toto · ·· ··· · ·· ··
    R5' ' ' ' na sobě nezávisle (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOA, (CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-<CHa/m-Het, Ar, Py nebo R2, V
    R6 OH, A nebo Ar, /
    R7, R7' , R7' ’ R7’ ' ' a /
    R7’ ' ' ' na sobě nezávisle H, Haly OH, OA, COOH, COOA,
    C00(CHzlmAr, CONH2, CONHA nefoo C0NA2,
    R8 H, A, COA, COOA, /cH2)n-COOH, (CH2)m-COOA,
    COO-(CH2)m-Ar, COO-(CHh)m-Het, (CH2)n-COO-(CH2)»-Ar, ( CH2) n - COO - ( CH2) o,-He t/ ( CH2) m - CONH2 , ( CH2) m - CONHA, (CH2)m-CONA2, SO2A nfebo SO3H,
    Rc? H, A nebo benzyl /
    U CO nebo CH2, /
    V NH nebo CO,/
    W chybí nebo znamená CO,
    X CH nebo N,
    Y chybí nebo znamená CH2, CO nebo S02,
    A /i-2oalkyl nerosvětvený, rozvětvený nebo cyklický, ve /kterém jsou 1 nebo 2 CH2 nahrazeny atomem O nebo S, / -CH=CH- nebo -C=C- a/nebo 1 aš 7 atomů H je nahrazeno / atomy F,
    Ary fenyl nebo naftyl popřípadě mono-, di- nebo trísub/ stituovaný skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, ' SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NHs, NHA, NAs, NHCHO, NHCOA, • · · · « • · · <
    • · · · « • · · β ·· ·· ·· • · • · · • · · ·· ··
    NHCOOA, NACOOA, NHSOsA, NHSOaAr, COOH, COOX, COO-(CH2)»Ar', COO-(CH2)mHet, CONH2, CONHX, CONA2,
    CONHAr’ , CHO, COA, COAr' , CífeAr’ , (OfelmNIfe, (CH2)«NHA, (CH2>mNA2, (CH2>mNHCHO, (CH2)mNHCOA,/(CH2)mNHCOOA, ( CH2)mNHC00-(CH2)mAr' , < CH2 ) mNHCOO-( Cíjé) mHet, NO2, CN,
    CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NHřNH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA nebo C(=NH)NHCOOAr‘
    Per' fenyl nebo naftyl popřípadě Π10176-, di- nebo trisubsti tuovaný skupinou A, OR9, N(Rý)2. NO2, CN, Hal, NHCOA,
    COOR9, C0N(R9)2, COR9 nebo/S(0)2A,
    Het mono- nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heterocykl/ckou skupinu s 1 aš 4 heteroatomy ze souboru atoij/ N, O, S, vázanou prostřednictvím atomu N nebo O, kt^rá popřípadě mono-, di- tri- nebo tetrasubst i tuovanář skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2)«/-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, /hCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, QO0-(CH2)»Ar', CONH3, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CIJsNHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO3, CN, CSNH2/ C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C( = NH) NÍ^COOA nebo C( = NH) NHCOOAr' a oxoskupinu,
    Py 2-, nebo 4-pyridyl popřípadě mono- nebo polysubstituoVaný skupinou A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CHjá NH3, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH,
    120A, CH2OAr, CH2OCOA, N02, NH2, NHA a NA2,
    Hal atom F, Cl, Br nebo J,
    O, 1 nebo 2,
    1 nebo 2 a
CZ2003338A 2000-07-25 2001-07-03 Derivát N-substituované 1-amino-1, 1-dialkylkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ2003338A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10036121A DE10036121A1 (de) 2000-07-25 2000-07-25 N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003338A3 true CZ2003338A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=7650099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003338A CZ2003338A3 (cs) 2000-07-25 2001-07-03 Derivát N-substituované 1-amino-1, 1-dialkylkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20030162814A1 (cs)
EP (1) EP1303482A2 (cs)
JP (1) JP2004504375A (cs)
KR (1) KR20030022163A (cs)
CN (1) CN1443160A (cs)
AR (1) AR029980A1 (cs)
AU (1) AU2001293697A1 (cs)
BR (1) BR0112771A (cs)
CA (1) CA2418173A1 (cs)
CZ (1) CZ2003338A3 (cs)
DE (1) DE10036121A1 (cs)
HU (1) HUP0302948A2 (cs)
MX (1) MXPA03000664A (cs)
NO (1) NO20030375L (cs)
PL (1) PL358585A1 (cs)
SK (1) SK1512003A3 (cs)
WO (1) WO2002008177A2 (cs)
ZA (1) ZA200301471B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110325A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-05 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 2
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
AR038377A1 (es) 2002-02-08 2005-01-12 Merck & Co Inc Derivados de n-bifenil-aminocicloalcancarboxamida (con sustitucion con metilo)
ATE316954T1 (de) * 2002-02-08 2006-02-15 Merck & Co Inc N-biphenylmethylaminocycloalkancarboxamid- derivative
WO2004024679A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
CA2693396A1 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 Sanofi-Aventis Malonamide derivatives with antithrombotic activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180240B (en) * 1978-04-21 1983-02-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines
US4310429A (en) * 1978-06-19 1982-01-12 The B. F. Goodrich Company Stabilized polymers, novel stabilizers, and synthesis thereof
KR20010023364A (ko) * 1997-08-27 2001-03-26 간자와 무츠와 3-아미디노아닐린 유도체, 활성화 혈액응고 제 ｘ 인자저해제 및 그것의 제조중간체

Also Published As

Publication number Publication date
CA2418173A1 (en) 2003-01-23
AR029980A1 (es) 2003-07-23
ZA200301471B (en) 2004-06-29
BR0112771A (pt) 2003-06-24
JP2004504375A (ja) 2004-02-12
WO2002008177A3 (de) 2002-07-25
WO2002008177A2 (de) 2002-01-31
KR20030022163A (ko) 2003-03-15
US20030162814A1 (en) 2003-08-28
PL358585A1 (en) 2004-08-09
WO2002008177A8 (de) 2002-04-18
MXPA03000664A (es) 2003-06-06
NO20030375D0 (no) 2003-01-24
DE10036121A1 (de) 2002-02-07
CN1443160A (zh) 2003-09-17
EP1303482A2 (de) 2003-04-23
SK1512003A3 (en) 2003-07-01
NO20030375L (no) 2003-01-24
HUP0302948A2 (hu) 2003-12-29
AU2001293697A1 (en) 2002-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040038858A1 (en) Carboxamide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
JP2004527514A (ja) フェニル誘導体３
RU2301228C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОКСИ-N-[4-(1,1-ДИОКСОИЗОТИАЗОЛИДИН-2-ИЛ)ФЕНИЛ]-ВАЛЕРАМИДА И ДРУГИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА КОАГУЛЯЦИИ Ха ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБЭМБОЛИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ И ОПУХОЛЕЙ
CZ2003338A3 (cs) Derivát N-substituované 1-amino-1, 1-dialkylkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK13382003A3 (sk) Derivát kyseliny šťaveľovej, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JP4409941B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのフェニル誘導体
US6943179B2 (en) Biurethane derivatives
AU2004205354B2 (en) Carboxamide derivatives and their use as factor Xa inhibitors
US20030176465A1 (en) Cyclic amino acid derivatives
US20040092517A1 (en) Phenyl derivatives and their use in the treatment of thromboembolic disorders or tumours
US20030187037A1 (en) Acetamide derivatives and the use thereof as inhibitors of coagulation factors xa and viia
CZ2003466A3 (cs) Derivát urethanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20050119316A1 (en) Semicarbazide derivatives and the use thereof as antithrombotics
CZ20023588A3 (cs) Derivát esteru kyseliny karbaminové jakožto inhibitor faktoru Xa, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20040171658A1 (en) Carbohydrate derivatives
AU2002250878A1 (en) Phenyl derivatives and their use in the treatment of thromboembolic disorders or tumours