CZ20023588A3 - Derivát esteru kyseliny karbaminové jakožto inhibitor faktoru Xa, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát esteru kyseliny karbaminové jakožto inhibitor faktoru Xa, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20023588A3
CZ20023588A3 CZ20023588A CZ20023588A CZ20023588A3 CZ 20023588 A3 CZ20023588 A3 CZ 20023588A3 CZ 20023588 A CZ20023588 A CZ 20023588A CZ 20023588 A CZ20023588 A CZ 20023588A CZ 20023588 A3 CZ20023588 A3 CZ 20023588A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
monosubstituted
cooa
phenyl
cooar
Prior art date
Application number
CZ20023588A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Mederski
Horst Juraszyk
Dieter Dorsch
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20023588A3 publication Critical patent/CZ20023588A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Derivát esteru kyseliny karbaní i nové jakožto inhibitor faktoru Xa, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů esteru kyseliny karbaminové obecného vzorce I
kde znamená
R skupinu -CO-N = C(NH2)2, - NH-C( =NH) - NH2 nebo -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -0C00(CH2)nNAA* , -C00(CH2)nNAA', -0C00(CHz)a-Het, -C00(CHz)«-Het, -CO-CAA*R3, -COO-CAA*-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu
R1 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou
s.
skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny atomem kyslíku nebo atomem síry, nebo znamená skupinu Ar, Ar* nebo X,
R2 skupinu fenylovou nonosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,
A.
{-CH2yL0
R3 skupinu -C(Hal)3, -O(C=O)A nebo O—
O
Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo nonosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A. OA, NAA’, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA* , S(O)PA a S(O)PNAA’ ,
Ar' skupinu -(CH2)n-Ar,
A a A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku,
Het monocylickou nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou A, skupinu -ÍCH2)n'Y.
skupinu COOA nebo skupinu {
V
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
m O nebo 1, η 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a
P 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a sol váty.
Vynále2 se týká opticky aktivních forem, racemátů, diastereomerů a hydrátů a solvátů například alkoholátů těchto sloučenin obecného vzorce I,
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny vhodné pro přípravu léčiv.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Zvláště vykazují faktor Xa inhibující vlastnosti a mohou se proto používat pro léčení a prevenci tromboembolických onemocnění, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi (Claudicatio intermittens).
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být dále inhibitory koagulačního faktoru Vila, faktoru IXa a trombinu v kaskádě koagulace krve.
Dosavadní stav techniky
Aromatické deriváty amidinu s antitrombotickým působením jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP O 540051 B1. Cyklické guanidiny k ošetřování tromboembolických nemocí jsou známy například ze světového patentového spisu číslo WO 97/08165. Aromatické heterocyklické sloučeniny s inhibiční aktivitou faktoru Xa jsou známy ze světového patentového spisu číslo WO 96/10022. Substituované N-[(aminoiminomethyl)fenylalkyllazaheterocyklylamidy jakožto inhibitory faktoru Xa jsou popsány ve světovém patentovém spisu číslo WO 96/40679. Další sloučeniny jsou popsány ve světovém patentovém spisu číslo WO 97/30971 a WO 99/10361.
Ant itrombotické a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se odvozuje od inhibičního působení na aktivovanou proteázu sráženní, označovanou jako faktor Xa nebo od inhibice jiných aktivovaných serinových proteáz, jako jsou faktor Vila, faktor IXa nebo thrombin.
Faktor Xa je proteáza zahrnutá do komplexního pochodu srážení krve. Faktor Xa katalyzuje přeměnu protrombinu na trombin. Trombin štěpí fibrinogen na fibrinové monomery, které po zesítění přispívají elementárně k vytváření trombu. Aktivace trombinu může vést k tromboembolickým nemocem. Brzděním trombinu se však může inhibovat vytváření fibrinu, které je zahrnuto ve vytváření trombu. Měření inhibice trombinu je možné způsobem, který popsal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).
Inhibice faktoru Xa tak brání vytváření trombinu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli zasahují inhibici faktoru Xa do procesu srážení krve a brzdí tak vznik trombů.
Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulačního a antitrombotického působení je možné běžnými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).
Měření inhibice faktoru Xa je možné například způsobem, který popsal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994) .
Faktor srážení Vila iniciuje po vázání na tkáňový faktor z vnějšku působící díl kaskády srážení a přispívá k aktivaci Faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila tak zabraňuje vzniku faktoru Xa a tím následnému vytváření trombinu.
Inhibice faktoru srážení Vila sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Běžný způsob měření inhibičního působení faktoru Vila popsal například H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).
Faktor srážení IXa se generuje ve vniřní kaskádě srážení a podílí se rovněž na aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru IXa může tak jiným způsobem bránit vytváření faktoru Xa.
Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulačni aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob měření popsal například J. Chang a kol.(Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty, které jsou použitelné jakožto léčiva.
Sloučenin obecného vzorce I se může používat jako léčivě účinných látek v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště k léčení a k prevenci tromboembolických onemocnění, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi (Claudicatio intermittens).
Vynález se také týká léčiv jakožto inhibitorů koagulační ho faktoru Xa těchto léčiv pro ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůz i.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R amidinoskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich solí, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními a hydrogenolyzačními činidly a/nebo
b) se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svojí sul .
Jednotlivé používané zkratky mají následující význam:
Ac acetyl
BOC terč-butoxykarbony1
CBZ nebo Z benzyloxykarbony1
DAPEC1 N-(3-dimethylarainopropyl)-N-ethylkarbodi imid
DCC1 dicyklohexylkarbodi imid
DMAP dimethylam i nopyri d i n
DMF d i me thy1formami d
Et ethyl
Fmoc 9-f1uoreny1methoxykarbony1
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
HONSu H-hydroxysukci n i m i d
Me methyl
OBut terc-butylester
Oct
OEt
OMe
RT
TFA
THF
Trt oktanoyl ethylester methylester teplota místnosti trif1uoroctová kyselina tetrahydrof uran tri tyl (trifenylmethyl)
Všechny skupiny a indexy R, R1, R2, R3, Ar, Ar' , A, A' Het, X, Y, n, map mají význam uvedený u obecného vzorce I, pokud výslovně není uvedeno jinak.
vou, vou,
1,2-, 1,3-, 2,2
Alkylem se vždy míní alkylová skupina nerozvětvená (lineární) nebo rozvětvená s 1 až 20 atomy uhlíku, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 atomy uhlíku. S výhodou znamená alkyl skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-buty1ovou, terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylonebo 2,2-dimethylpropylovou, 1 -ethy1propylo1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-,
2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbuty1ovou, 1-ethyl - 1-methylpropylovou, 1-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, dále s výhodou trifluormethylovou skupinu. Zcela přednostně znamená A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-buty1ovou, terc-butylovou, pentylovou nebo hexylovou.
1,1-, 1,2hexylovou,
Cykloalkylovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyk1openty1ová, cyklohexylová, cykloheptylová skupina.
Symbolem Hal se míní s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také jodu.
Symbol Ar znamená s výhodou skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, NAA’ , N02, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)PA nebo S(O)pNAA' .
Výhodnými substituenty fenylové nebo naftylové skupiny jsou například skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, hydroxylová, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, ethylaminoskupina, diethylaminoskupina, nitroskupina, skupina trif1uormethylová, atom fluoru nebo chloru, acetamidoskupina, skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, aminokarbony1ová, sulfonamidoskupina, methylsulfonamidoskupina, ethyl sulfonam idoskupina, propylsulfonamidoskupina, butylsulfonamidoskupina, terc-buty1sulfonamidoskupina, skupina terc-butylaminosulfonylová, dimethylsulfonamidoskupina, fenylsul fonam i doskup i na , skupina karboxylová, dimethylaminokarbonylová, fenylaminokarbonylová, acetylová, propionylová, benzoylo vá, methylsulfonylová nebo fenylsulfonylová skupina.
Symbol Ar obzvláště s výhodou znamená například nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou skupinou SO2NH2, SO2CH3, atomem fluoru nebo alkoxyskupinou, například methoxyskupinou.
Symbol Ar’ znamená skupinu -(CH2)n~Ar, s výhodou skupinu benzylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem fluoru a/nebo chloru.
Symbol Y znamená s výhodou například skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbony1ovou nebo 1-methy1tetrazol-5-y1ovou.
Index n skupiny X znamená s výhodou například číslo 1 nebo 2.
Symbol Het znamená s výhodou například skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou,
1- , 2-, 4- nebo 5-ifflidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol- 1 -, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetra zolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2, 4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-,
4- , 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 4- nebo 5-isoindolylovou, 1-,
2- , 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou,
3- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo
7- benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-bensisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8- isochinoly1ovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou,
2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou, 5- nebo 6-chinoxa1inylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-2H-benzo[1,4]oxazinylovou skupinu dále s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, 2,1,3-benzothiadiazol-4- nebo -5-ylovou nebo 2,1,3-benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.
Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány.
Het tedy muže také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2, 3-dihydro-1 -,
-2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1 -, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4-pyridylovou, 1,2,3,4tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-,
3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1 - , -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1 -, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-,
2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 - , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylovou, 2-,
3- , 5-, 6-, 7- nebo 8- 3,4-dihydro-2H-benzol 1,4]oxaziny1ovou skupinu dále s výhodou skupinu 2,3-methylendioxyfenylovou, 3,4-uethylendioxyfenylovou, 2,3-ethylendioxyfenylovou, 3,4-ethylendioxyfenylovou, 3,4-(difuormethylendioxy)fenylovou, 2,3-dihydrobenzofuran-5- nebo -6-ylovou, 2,3-(2-oxomethylendioxy)fenylovou nebo také 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- nebo -7-ylovou dále také 2,3-dihydrobenzofuranylovou nebo 2,3d i hydro- 2-oxo furany1ovou skup inu.
Symbol Het znamená především například skupinu furylovou, thienylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, 2,1,3-benzothiadiazoly1ovou, oxazolylovou, pyridylovou, indolylovou, l-methylpiperidinylovou, piperidinylovou, nebo pyrrolidiny1ovou, především však skupinu pyridylovou, 1-methylpiperidin-4-ylovou nebo piperidin-4-y1ovou.
Symbol R znamená s výhodou například amidinoskupinu, N-methoxykarbonylamidinoskupinu, H-ethoxykarbonylamidinoskupinu, N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylamidinoskupinu, N-ethylth i okarbony1am i d i noskup i nu, N-benzy1oxykarbonylam i di noskupinu, N-fenoxykarbonylamidinoskupinu, N-(4-fluorfenoxykarbonylamidi noskupinu, N-(4-methoxyfeny1thiokarbony1)amidinoskupinu, sku11 pinu N-tCH3-CO-O-CHÍCH3)-0-C03amidinoskupinu = N-acetoxyethoxykarbonylamidinoskupinu, N-ethoxykarbonylamidinoskupinu, N-(N, N-diethylaminoethoxykarbonyl)amidinoskupinu, N- [ ( 1-«ethyl piperidin-4-yl)oxykarbonyl]amidinoskupinu nebo N-[ ( pyridin-2-y1)ethoxykarbony11am i d i noskup i nu.
Symbol R1 znamená s výhodou například skupinu fenylovou, benzylovou, methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek-butylovou, pentylovou, pent-3-ylovou, cyklohexylmethylovou, 4-fluorbenzylovou, ethoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbony1ethylovou, (l-methyltetrazol-5-yl)ethylovou, methoxyethylovou, methoxymethylovou nebo methoxybutylovou skupinu.
Symbol R2 znamená s výhodou například skupinu fenylovou která je monosubstituovaná skupinou SO2NH2 nebo SCteMe.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoizomerních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
Proto jsou podstatou vynálezu zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ih, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la R skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -COO<CH2>nNAA·, -C00(CH2)m-Het, -COO-CAA’ -R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu
nebo {
Ib R skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě nonosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00<CH2>nNAA' , -C00(CH2)»-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr’ nebo běžnou skupinu chránící aninoskupinu
R1
Ic R
R1
R2
Id R
nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH3 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X:
skupinu -C(=NH)-NH3 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00<CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr’ nebo běžnou skupinu chránící amino-
nebo
nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X, skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA;
skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupínou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00<CH2>nNAA· , -COOÍCHaíw-Het, -COO-CAA' -R3, COOA, COSA,
COOAr nebo COOAr’ nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu
N_
R1
R2
R3
Ie R nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X, skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA, skupinu -CCI3,
-0(C=0) A:
skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00(CH^DnNAA' , -C00( CH2) m-Het, -COO-CAA’ -R3 , COOA, COSA, COOAr nebo COOAr’ nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu {
nebo
CH,
R1
R2 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina Cífe může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X, skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze sou14
R3
Ar lf R boru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA, skupinu -CCI3. -O(C = O)A, skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2NH2;
skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00(CH2)nNAA', -C00(CHz)»-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupi nu
CH,
R1
R2
R3
Ar
Ar' nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 muže být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X, skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN a OA, skupinu -CCI3, -O(C=O)A, skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo vanou skupinou ze souboru zahrnuj ícího CF3, Hal a SO2NH2, monosubst i tuoskupinu A, OA, skupinu ovanou, f 1 uoru;
benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstitudisubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem
Ig R skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě nonosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -COO<CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící aaino-
nebo {- .N '' O N:
CH,
R1 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,
R2 skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,
R3 skupinu -CCI3, -O(C=O)A,
Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2NH2,
Ar’ skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem fluoru,
A a A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
Ih R skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00(CH2)nNAA‘, -C00(CH2)»-Het, -C00-CAA'-R3, COOA, COSA,
COOAr nebo COOAr’ nebo běžnou skupinu chránící aninoskupi nu
R1 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,
R2 skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,
R3 skupinu -CCI3, -O(C=O)A,
Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Á, OA, CF3, Hal a SO2NH2,
Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem fluoru,
A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhli ku,
Het monocylickou nasycenou nebo aromatickou, heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku a/nebo kysl i ku.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Cheaistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepop i sovaných var i ant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou nebo hydrogenolýzou.
Vhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny obecného vzorce I, které místo skupiny HH mají skupinu R'-N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
Výhodnými výchozími látkami jsou také deriváty oxadiazolu, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučeniny.
Uvolňování amidinoskupiny z jejích oxadiazolových derivátů je například možné odštěpováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například vodou zvlhčeného Raneyova niklu). Jakožto rozpouštědla se hodí níže uvedená rozpouštědla, zvláště alkoholy jako methanol, ethanol, organické kyseliny jako kyselina octová nebo propionová nebo jejich směsi. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplota 0 až 100 C a za tlaku 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C a za tlaku 0,1 až 1 MPa.
Zaváděn í kyanos1oučen i ny kylkarboxy1átem, bony1d i i m i dazo1em oxadiazolové skupiny se daří například reakcí s hydroxylaminem a reakcí s fosgenem, s dials esterem chlormravenčí kyseliny, s N, N' -karnebo s acetanhydridem.
V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.
Výraz skupina chránící aminoskupinu” je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) affiinoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 aš 20 a zvláště s 1 aě 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především ara1koxykarbony1ové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina: aralkanoylové jako fenylacetylová skupina: aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacelylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbony1ová, terc-butoxykarbony1ová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzy1oxykarbony1ová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a ary1sulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trif1uoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 : 1.
Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně O až přio o bližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě e
až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, di20 ethylaminu nebo piperidinu v dimethyl formana i du při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová nebo amidinoskupiny z oxadiazolového derivátu) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomností katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně O až 10O C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 o
C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, trifluormethylbenzen, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon (NMP), dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karbo xylové kyseliny jako je kyselina mravenči nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.
Skupina SO2NH2 například ve významu symbolu R2, se s výhodou používá ve formě svého terc-butylového derivátu. terc-Butylová skupina se odštěpuje například za použití trifluoroctové kyseliny za přidání nebo bez přidáni inertního rozpouštědla, s výhodou za přidání malého množství anisolu (1 až 1O obj. %y .
Převádění kyanoskupiny v amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxylaminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí. Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (kde znamená například Ar jednou skupinou C(=NH)-NH2 substituovanou fenylovou skupinu) se může na nitril adovat také amoniak. Adice se s výhodou provádí několikastupňové, přičemž se nechává o sobě známým způsobem a) reagovat nitril se sirovodíkem za získáni thioamidu, který se působením alkylačního činidla například methyljodidem převádí na odpovídající S-alkylimidothioester, který se pak reakcí s amoniakem (NH3) převádí na amidin; b) nechává se reagovat nitril s alkoholem například s ethanolem, v přítomnosti chlorovodíku za získání odpovídajícího imidoesteru, který se pak zpracovává amoniakem nebo c) nechává se reagovat nitril s 1 ithium-bis-( trimethylsi1yl)amidem a produkt se posléze hydrolyžuje.
Některé sloučeniny obecného vzorce II, III, IV a V, používané jakožto meziprodukty, jsou známy nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Prekursory sloučenin obecného vzorce I se připravují například reakcí sloučeniny obecného vzorce II
kde znamená
R skupinu CN, -CO-N=C<NHa)2, -NH-Cí=NH)-NHa nebo -C(=NH)-NHa pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícíčího skupinu OH, -OCOOA, -OCOO(CHa)nNAA' , -C00-<CHa)nNAA’ ,
-OCOO( CH2)a-Het, -C00(CHa)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA*-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící am i noskup i nu
R1 má u obecného vzorce I obecného vzorce III uvedený význam, se sloučeninou
R2 (OH)3B ( III) kde R2 má význam uvedený u obecného vzorce I, ve které však volná skupina NHa nebo OH je substituována chránící skupinou.
vat
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou při právoreakcí skupinou R1 substituovaných aminů obecného vzorce IV R -tt
NH < VI)
R1 kde R a R1 mají význam uvedený u obecného vzorce II, se sloučeninou obecného vzorce V
L
Br (V) kde znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, jako je například skupina aktivovaná esterová, imidazolidová nebo alky 1sulfony1oxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methyl sulfonyloxyskupina) nebo ary1su1fonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina).
Výhodné jsou výchozí látky obecného vzorce II, kde znamená R kyanoskupinu nebo skupinu 5-methyl- 1,2,4-oxadiazolylovou.
Reakce sloučenin obecného vzorce II nebo IV se sloučeninami obecného vzorce III nebo V se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo v aprotickém, polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.
Je výhodné provádět shora uvedené reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V v přítomnosti zásady nebo s nadbytekm zásadité složky. Jakožto příklady vhodných rozpouštědel se uvádějí zvláště hydroxidy, uhličitany nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady, jako jsou triethylamin, DMAP nebo pyridin, kterých se rovněž může používat v nadbytku a pak zároveň působí jako rozpouštědlo.
Jakožto vhodná inertní rozpouštědla se uvádějí zvláště alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolethery jako ethy1englykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether nebo ethylenglykoldimethy1 ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; nitrily jako acetonitril; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; amidy jako triamid hexamethylfosforečné kyseliny; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlorethan; nebo uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen. Mohou se také používat vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Obzvláště vhodnými rozpouštědly jsou methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan, voda nebo směsi, které se z těchto rozpouštědel mohou připravit. Vhodnou reakční teploo tou jsou například teploty 20 C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakční doba je pět minut až 30 hodin. S výhodou se při reakci používá lapače kyseliny. K tomuto účelu se hodí všechny typy zásad, které nenarušují samotnou reakci. Obzvláště vhodnými jsou však anorganické zásady, jako je uhličitan draselný nebo organické zásady, jako je triethylamin nebo pyridin.
Estery se mohou zmýdelňovat například použitím kyseliny octové nebo použitím roztoku hydroxidu sodného nebo draselného ve vodě, v systému voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotě až 100 °C.
Volné aminoskupiny se mohou o sobě známým způsobem acylovat chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo se mohou alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylae min nebo pyridin, při teplotě -60 až +30 C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, araiifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, Balonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, metbansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenffionosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na odpovídající soli s kovy zvláště s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin nebo na odpovídající soli amoniové. Mohou se používat také fyziologicky přijatelné organické zásady, jako je například ethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být na základě své molekulové struktury chirální a mohou být proto v různých enantiomerních formách. Mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě.
Jelikož se farmaceutická účinnost racemátů nebo stereoisomerú sloučenin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat enantiomerů. V takových případech se hotový produkt nebo již meziprodukty mohou dělit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby známými pracovníkům v oboru nebo používanými při takových syntézách.
V případě racemických aminů se ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem mohou vytvářet diastereomery. Jakož26 to příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylv inné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzol sulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatograf ické dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoy1fenylglycinem, triacetátem celulózy, nebo jinými deriváty uhlovodíků nebo na silikagelu fixovanými chirálně derivatizovanými methakrylátovými polymery). Jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan?isopropanol/aceton itri 1 například v objemovém poměru 82;15:3.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. Za tímto líče lem se mohou spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo s polokapalným nosičem nebo pomocným činidlem a popřípadě v kombinaci s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami převádět na vhodnou dávkovači formu.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky a popřípadě další účinnou látku.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stea27 rát hořečnatý, mastek a vašeli na. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátu se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k ošetřování a k prevenci tromboembol i ckých nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podáván í.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem” v následují28 cích příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizací. Hodnoty Rf jsou na silikagelu, mobilní fáze je systém ethylacetát/methanol v objemovém poměru 9=1.
Hmotová spektrometrie (MS) El (elektronový ráz-ion izace)M +
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava výchozích látek obecného vzorce II . 1
Přidá se 10 ml triethylaminu do roztoku 4,6 ml n-propylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Následně se přidá 8,5 ml anhydridu trif1uoroctové kyseliny po kapkách. Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 5,58 g N-propy1-2,2,2-trifluoracetaraidu (AA) v podobě žlutého oleje. El 155.
1.2
Přidá se 13,0 g uhličitanu česného do roztoku 5,0 g AA ve 200 ml dimethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti půl hodiny. Přidá se 10,0 g 3-[3-brommethy1)feny1]-5methyl- 1,2,4-oxadiazolu (přípravu popsal Mederski WWKR a kol., Tetrahedron 55, str. 12757, 1999) po kapkách a reakční směs se míchá po dobu dalších 18 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 9,32 g 2, 2, 2-trif1uor-N-[3-(5-methy1 -1,2,4-oxadiazol-3-y1)ben29 zy1]-N-propylacetam id (AB) v podobě žlutého oleje. FAB 328.
1.3
Přidá se 1,9 g hydroxidu lithného a 15 ml vody do roztoku 8,5 g AB ve 300 ml methanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu dalších 2,5 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 4,51 g [3-(5-methyl- 1,2, 4-oxadiazol-3-yl)benzyl ]propylamin (AC“) v podobě žlutého oleje. FAB 232.
1.4
Přidá se 1,1 g 4-bromfenylchlorformátu a 1,8 g polymerní ho DMAP do roztoku 0,82 g AC v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 1,53 g 4-bromfenyl-[3-( 5-methyl - 1,2,4-oxadiazol -3-yl)benzyl]propylkarbamát (AD), El 430.
Příklad 2
2.1
Roztok 1,0 g 2-(terc-buty1aminosulfony1)fenylbori té kyseliny, 8,0 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 75 mg chloridu palladnatého (dppf) se postupně přidá do roztoku 0, 7 g AD ve 40 ml ethylenglykoldimethyl etheru a reakční směs se míchá 1,5 e
hodin při teplotě 85 C. Obvyklým zpracováním se získá 0,65 g 2' -terc-buty1ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-( 5-methyl-1,2, 4-oxadiazol -3-yl)benzyl]propylkarbamát (AE) o teplotě tání 122 až 123 °C, El 562.
2.2
Přidá se 0,5 ml kyseliny octové do roztoku 0,51 g AE“ ve 25 ml methanolu, přidá se 2 g Raneyova niklu (zvlhčeného vodou) a reakční směs se míchá v prostředí vodíku po dobu 18 hodin. Katalyzátor se oddělí a obvyklým zpracováním se získá 0,43 g 2' -terc-butylaminosulfonylbifeny1-4-yl-(3-amidinoben30 zyl]propylkarbamát (AF). FAB 523.
2.3
Roztok 0,35 g “AF“ ve 3,5 ml trifluoroctové kyseliny a 0,35 ml anisolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)propylkarbamát o teplotě tání 119 až 120 *C, FAB 467.
Afinita k receptoru:
IC50 hodnota [nM/litr] IC50 (faktor Xa, člověk) = 450,0
IC50 (TF/VIIa) = 350,0
Obdobně se získají následující sloučeniny·’
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)methylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzy1)ethylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzy1)isopropylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-y1 -(3-amidinobenzyl)buty1karbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)isobutylkarbamát, 2' -aminosulfonylbi f enyl-4-y1 -(3-am i d inobenzy1)pentylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)sek-butylkarbamát ,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)cyklohexylmethyl karbamát ,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidi nobenzyl)benzylkarbamát.
Příklad 3
3.1
Obdobně jako podle příkladu 2.1 poskytuje 0,7 g AD a 0,4 g 2-(methylthio)fenylbori té kyseliny, 0,63 g 2‘ -methy1thiobi f enyl-4-yl-[3-(5-methy1-1,2,4-oxadi azol-3-yl)benzyl]propylkarb amátu (AG) v podobě žluté pryskyřice, El 473.
3.2
Suspenze 0,56 g ”AG a 0,9 g trihydrátu natriumperborátu ve 30 ml kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu 36 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 0,415 g 2' -methylsul fonylbi fenyl-4-yl-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol- 3-y1)benzyl3 propylkarbamát (”AH) o teplotě tání 50 aě 51 °C, El 505.
3.3
Obdobně jako podle příkladu 2.2 poskytuje 0,3 g *’ AH a 0,255 g 2’ -methylsulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)propylkarbamátu. FAB 466.
Afinita k receptoru:
IC50 hodnota [nM/litrl IC50 (faktor Xa, člověk) = 340,0
IC50 (TF/VIIa) = 130,0
Obdobně se získají následující sloučeniny:
2' -methyl sulfonylbi fenyl-4-yl-(3-am idinobenzyl)methy1karbamát, 2' -methylsulfonylbi fenyl- 4-y1-(3-am idinobenzy1)ethylkarbamát,
2’ -methylsulfony1b i fenyl-4-yl-(3-am i dinobenzyl)i sopropy1karbamát ,
2' - methyl sulfonylbi fenyl-4-yl-(3-am i dinobenzyl)butylkarbamát,
2' -methylsulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)isobutylkarbamát ,
2’ -methylsulfony1b i fenyl- 4-y1 -(3-am i di nobenzyl)pentylkarbamát, 2' -methylsulfonylbi fenyl-4-yl-(3-am idinobenzy1)sek-butylkarbamát ,
2' -methylsulfonylbi fenyl-4-yl-(3-am idinobenzy1)cyklohexy1met hylkarbamát,
2’ -methy1sulfonylbi fenyl-4-yl-(3-am idinobenzyl)benzylkarbamát,
Příklad 4
Reakce, popsané v tomto příkladu, se provádějí obdobně jako popsal S.M. Rahmathullah a kol. (J. Med. Chem. 42, str. 3994 až 4000, 1999). Odpovídající chloridy kyselin se nejdříve derivatizují za získání 4-nitrofenylkarbonátových sloučenin a pak se dále nechávají reagovat s amidinovými sloučeninami.
Za použití methylchlorformátu a reakcí s následujícími am i d i nos1oučen i nam i
2' -aminosul fonylbi fenyl -4-yl-( 3-amidinobenzyl ) propyl karbaní át,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)methylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)ethylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)isopropy1karbamát, 2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)butylkarbamát,
2' -am i nosulf ony1b i fenyl-4-yl-(3-am i dinobenzy1)i sobutylkarbamát, 2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)pentylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)sek-butylkarbamát, 2‘ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)cyklohexylmethyl karbamát ,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)benzylkarbamát, se z i skaj i
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-methoxykarbonylamidino)benzyl1propylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-methoxykarbonylamidino)benzyl]methylkarbamát,
2' -aminosul fonylbi fenyl -4-yl - [.3- ( N-methoxykarbonylamidino) benzyl3 ethylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-methoxykarbony1am i d i no)benzyl]isopropylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-methoxykarbonylamidino)benzyl3butylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-< N-methoxykarbonylamidino)benzyl3 isobutylkarbamát,
2' -aminosulf onylbi fenyl-4-yl-[3-(N-methoxykarbonylamidino)33 benzyl3penty1karbamát,
2' -aainosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-methoxykarbonylam idino)benzyl]sek-butylkarbamát,
2’ -am i nosulfony1b i fenyl-4-yl-[3-(N-methoxykarbonylam idino)benzyl3 cyklohexylmethylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-methoxykarbonylam idino)benzyl3 benzylkarbamát.
Za použití thioethylchlorformátu a reakcí s amidinosíou čeninami se získají
2' -ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-ethylthiokarbonylam idino)benzyl3 propylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-ethylthi okarbonylami dino)benzyl3 methy1karbamát,
2' -ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-ethylthi okarbonylami dino)benzyl3 ethylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-ethylthiokarbonylamidino)benzyl3 isopropylkarbamát,
2' -am i nosulfony1b i fenyl-4-yl-[3-(N- ethylthiokarbonylam i di no)benzyl3 butylkarbamát,
2' -ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-ethylthiokarbonylami di no)benzyl3 isobutylkarbamát,
2' -ami nosulf onylbi fenyl-4-yl-[3-(N-ethylthi okarbonylam i dino)benzyl3 penty1karbamát,
2’ -am i nosulfony1b i fenyl-4-yl-[3-(N-ethylthi okarbonylam i dino)benzyl3 sek-butylkarbamát,
2' -ami nosulfonylb i fenyl-4-yl-[3-(N-ethylthi okarbonylam i d i no)benzyl3 cyklohexylmethylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-ethylthi okarbonylam idino)benzyl3benzylkarbamát.
Za použití 2,2,2-trichlorethylchlorformátu a reakcí s a midinosíoučeninami se získají
2‘ -am i nosulf ony1b ifenyl-4-yl-[ 3 - (N-2,2,2 - tr i chlorethoxykarbony1am i d i no)benzyl1propy1karbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-2,2,2-tr ichlorethoxykarbony 1 am i d i no)benzyl1methylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-2,2,2-trichlorethoxykarbony 1 am i di no)benzyl]ethylkarbamát,
2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(N-2,2, 2-trichlorethoxykarbony lam idi no) benzyl ]isopropylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-2,2,2-tr ichlorethoxykarbony1am i d i no)benzyl1butylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-2,2,2-tri chlorethoxykarbonylami dino)benzyl]isobutylkarbamát,
2’ -ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-2,2,2-tr ichlorethoxykarbony 1 am i di no)benzyl1pentylkarbamát,
2' -am inosulfonylb i fenyl-4-yl-[3-(N-2,2,2-tr ichlorethoxykarbony 1 am i di no) benzyl]sek-butylkarbamát,
2* -ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-2,2,2-trichlorethoxykarbonylamidino)benzyl1cyklohexylmethylkarbamát,
2‘ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-2,2,2-trichlorethoxykarbony 1 am i di no) benzyl 1benzylkarbamát.
Za použití benzylchlorformátu a reakcí s “affiidinoslouče ninámi se získají
2' -am inosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-benzyloxykarbonylami dino)benzyl1propy1karbamát,
2' -am ínosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-benzyloxykarbonylam idi no)benzyl1 methylkarbamát,
2’ -am i nosulfonylb i fenyl-4-yl-[3-(N-benzyloxykarbonylam i di no)benzyl1ethylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-benzyloxykarbonylam idi no)benzyl1isopropylkarbamát,
2' - aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-benzyloxykarbonylamidino)benzyl]buty1karbamát,
2’ -am inosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-benzyloxykarbonylam i dino)35 benzyl1 isobutylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-benzyloxykarbonylamidino)benzyl]pentylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-benzy1oxykarbony1am idino)benzyl3sek-butylkarbamát,
2’ -aminosulfonylb i feny1-4-yl-[3-(N-benzy1oxykarbonylamidino)benzyl3 cyk1obexy1methylkarbamát,
2' -aminosulfonylb i feny1-4-yl-[3-(N-benzy1oxykarbonylam idino)benzyl3benzylkarbamát.
Za použití fenylchlorformátu a reakcí s amidinosíoučeninámi“ se získají
2' -aminosulfonylb i fenyl-4-yl-[3-(Nbenzyl3propylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-(Nbenzy13 methylkarbamát,
2' -am i nosulfony1b i fenyl-4-yl-[3-(Nbenzyl3ethylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(Nbenzyl1 isopropylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(Nbenzyl3butylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-[ 3 - ( Nbenzyl3 isobutylkarbamát,
2' -am i nosulfonylb i f enyl-4-yl-[3-(Nbenzy13 pentylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(Nbenzyl3sek-butylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(Nbenzyl3 cyklohexylmethylkarbamát,
2' -am i nosulfony1b i fenyl-4-yl-[3-(Nbenzyl3 benzylkarbamát.
fenoxykarbonylamidino)fenoxykarbonylamidino)f enoxykarbony1amidino) fenoxykarbonylamidino)fenoxykarbony1amidino)fenoxykarbonylamidino)f enoxykarbony1am i d i no) f enoxykarbony1am i d i no) fenoxykarbony1amidino) fenoxykarbonylamidino)Za použití 4-fluorfenylchlorformátu a reakcí s “amidino36 sloučeninami se získají
2’ -ami nosulfonylbi f enyl-4-yl-[3-(N-4-fluorfenyloxykarbonylamidino)benzyl]propylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-t3-(N-4-fluorfenyloxykarbonylam.i dino) benzyl ] methyl karbamát,
2'-aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-fluorfenyloxykarbonylam id ino)benzyl1 ethylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-t3-(N-4-fluorfenyloxykarbonylamidino)benzyl]isopropylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-fluorfenyloxykarbonylara i d i no)benzyl3 buty1karbamát,
2' -aminosulf onylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-f1uorfenyloxykarbonylam idi no)benzyl1 i sobutylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-fluorfenyloxykarbonylamidino)benzyl]pentylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi f enyl-4-yl-[3-(N-4-fluorfenyloxykarbonylamidino)benzyl]sek-butylkarbamát,
2‘ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-fluorfenyloxykarbonylamidino)benzyl]cyklohexy1 methylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi f enyl-4-yl-[3-(N-4-fluorf enyloxykarbonylaaidino)benzyl]benzylkarbamát.
Za použití thi o-4-methoxyfeny1chlorformátu a reakcí s a nidinosloučeninaffli se získají
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-methoxyfenylthiokarbonyl amidino)benzyl1propylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-methoxyfenylthiokarbonyl amidino)benzyl]methylkarbamát,
2* -am i nosulfonylbi f enyl-4-yl-[3-(N-4-methoxyfenylthiokarbonyl amidino)benzyl]ethylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-methoxyfenylthiokarbonyl amidino)benzy1]isopropylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-metboxyfenylthiokarbonyl amidino)benzyl3butylkarbamát,
2' -ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-methoxyfenylthiokarbonyl aai d i no)be nzy11 i sobuty1karbamát,
2’ -ami nosulfony1b i f enyl-4-yl-[3-(N-4-methoxyfenylthiokarbonyl aaidino)benzyl3pentylkarbamát,
2’ -aminosulf onylbi f enyl-4-yl-[3-(N-4-methoxyfenylthiokarbonyl aai di no)benzyl)sek-butylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-4-methoxyfenylthiokarbonyl aai di no)benzyl3 cyklohexylmethylkarbamát,
2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(N-4-methoxyfenylthiokarbonyl amidino)benzyllbenzylkarbamát.
Reakcí aaidinosloučenin s 1-acetoxyethy1 -4-nitrofeny1 karbaaátea se získají
2' -am inosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-acetoxyethoxykarbonyl aaidino)benzyl3propylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-acetoxyethoxykarbony1 amidino)benzy1jmethylkarbamát,
2’ -am i nosulfony1b i fenyl-4-yl-[3-(N-acetoxyethoxykarbony1 aaidino)benzyl3 ethylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-C 3-(N-acetoxyethoxykarbonylamidino)benzyl3 isopropylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbifenyl-4-yl-E3-<N-acetoxyethoxykarbonylamidino)benzyl3butylkarbamát,
2‘ -aainosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-acetoxyethoxykarbonylam i di no)benzyl3 i sobutylkarbamát,
2' -ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-acetoxyethoxykarbonylami di no)benzyl3 pentylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-acetoxyethoxykarbony1 am idi no)benzy13 sek-buty1karbamát,
2’ -am inosulfony1b i fenyl-4-yl-[3-(N-acetoxyethoxykarbonylam i di no)benzy13 cyklohexylmethylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-(N-acetoxyethoxykarbonylamidino)benzy13benzy1karbamát,.
Příklad 5
Reakce, popsané v tomto příkladu se provádějí obdobně jako popsal S.M. Rahmathullah a kol., (J. Med. Chem. 42, str. 3994 aš 4000, 1999).
Za poušití ethy1chlorformátu a reakcí s následujícími N -hydroxyam i d i nosloučen i nam i
2' -ami nosulfonylbi fenyl- 4-y1 -(3-N-hydroxyami dinobenzyl)propylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi feny1-4-yl-(3-N-hydroxyam i di nobenzy1)methylkarbamát,
2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)ethy1karbamát,
2' -am i nosulfonylb i fenyl-4-yl-(3-N-hydroxyam i dinobenzyl)i sopropy1karbamát,
2’ -aminosulfonylb i fenyl-4-yl-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)butylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-N-hydroxyam i d i nobenzy1)i sobuty1karbamát,
2‘ -am i nosulfony1bi fenyl-4-yl-(3-N-hydroxyam idinobenzy1)pentylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl- 4-y1 -(3-N-hydroxyam i dinobenzyl)sek-butylkarbamát,
2' -am i nosulfony1b i fenyl-4-y1 -(3-N-hydroxyam i dinobenzyl)cyklohexyImethylkarbamát,
2' -am inosulfonylb i fenyl- 4-y1 -(3-N-hydroxyamidinobenzy1)benzylkarbamát, se z í skaj í
2’ -aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-ethoxykarbonyloxyamidinobenzy 1 )propylkarbamát,
2' -aminosulfonylb i fenyl-4-yl-(3-N-ethoxykarbonyloxyami dino39 benzyl)methylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-N-ethoxykarbonyloxyamidinobenzy1)ethylkarbamát,
2' -am i nosulfonylb i fenyl-4-yl-(3-N-ethoxykarbonyloxyam i di nobenzyl)isopropylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-N-ethoxykarbony1oxyam i di nobenzyl)butylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi feny1-4-yl-(3-N-ethoxykarbony1oxyam i dinobenzyl)isobutylkarbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-N-ethoxykarbony1oxyam idinobenzy1)penty1karbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl- 4-yl-(3-N-ethoxykarbony1oxyami dinobenzyl)sek-butylkarbamát,
2* -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-N-ethoxykarbony1oxyamidinobenzy1)cyklohexylmethylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-N-ethoxykarbonyloxyamidinobenzy1)benzylkarbamát.
Příklad 6
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem jako podle příkladu 4.
2' -am i nosulfonylb i fenyl-4-yl-[3-N-(N, N-d i ethylam i noethoxykarbony1am i di no)benzyl]propylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(N,N-diethylaminoethoxykarbony1am idi no)benzy11methylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(N,N-di ethylam i noethoxykarbony1am i di no)benzyl]ethylkarbamát,
2’ -aminosulfonylb i fenyl-4-yl-[3-N-(N,N-diethylaminoethoxykarbonylamidino)benzyl]isopropylkarbamát,
2' - aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(N,N-diethylaminoethoxykarbony1am idi no)benzy13 butylkarbamát,
2' -am i nosulf onylb i fenyl-4-yl-[3-N-< Ν,N-di ethylam i noethoxykarbony1amidino)benzyl3 isobutylkarbamát,
2’ -ami nosulfonylb i fenyl-4-yl-[3-N-(N,N-di ethy1am i noethoxykarbony1am i di no)benzyl]pentylkarbamát,
2' -am i nosulfony1b i fenyl-4-yl-[3-N-(N,N-diethylaminoethoxykarbonylam idi no)benzyl]sek-butylkarbamát,
2' -ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(N,N-diethy1aminoethoxykarbony1am idi no)benzyl1cyklohexy1methy1karbamát,
2'-aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(N,N-diethylaminoethoxykarbonylamidino)benzyllbenzylkarbamát.
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-{N-methylpi peridin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl]propylkarbamát,
2’ -ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(N-methy1pi peridin- 4-y1oxykarbony1)amidinobenzyl]methylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(N-methy1pi per idi n- 4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl]ethy1karbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(N-methylpiperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl]isopropylkarbamát,
2' -am i nosulfony1bi fenyl-4-yl-[3-N-(N-methy1piperidi n-4-yloxykarbony1)am idi nobenzy1]butylkarbamát,
2' -am i nosulfony1b i fenyl-4-yl-[3-N-(N-methy1pi peridin- 4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl]isobutylkarbamát,
2' -am inosulfonylbi fenyl-4-yl-C3-N-(N-methylpiperidi n-4-yloxykarbonyl)am idi nobenzy1]pentylkarbamát,
2’ -am inosulfonylb i fenyl-4-yl-[3-N-(N-methylpiper idi n-4-yloxykarbony1)am idi nobenzy1]sek-buty1karbamát,
2’ -ami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(N-methy1piperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl]cyklohexylmethylkarbamát,
2' -am i nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(N-methy1piperidin-4-y1oxykarbonyl)amidinobenzyl1benzylkarbamát.
2' -am i nosulfonylb i fenyl-4-yl-[3-N-(pyr idin-2-ylethoxykarbonyl)amidinobenzyl]propylkarbamát,
2’ -am inosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(pyridi n-2-ylethoxykarbony1)am i d inobenzy1]methy1karbamát,
2' -am i nosulf onylb i fenyl-4-yl-[3-N-(pyr i di n-2-ylethoxy41 karbony1)amidi nobenzyl3ethylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-£3-N-(pyridin-2-ylethoxykarbony1)amidinobenzyl1isopropylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N-(pyridin-2-ylethoxykarbony1)am idinobenzylIbuty1karbamát,
2' -am i nosulf onylbi fenyl-4-y1 - [ 3-N-(pyridin-2-ylethoxykarbony1)am idi nobenzy11 i sobuty1karbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(pyridin-2-ylethoxykarbonyl)amidi nobenzyl]pentylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-£3-N-(pyridin-2-ylethoxykarbonyl)amidinobenzyl1sek-butylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-C3-N-(pyridin-2-ylethoxykarbonyl)amidinobenzyl3 cyklohexylmethylkarbamát,
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-N-(pyr idin-2-ylethoxykarbonyl)amidi nobenzyl1benzylkarbamát.
Přiklad 7
Příprava 2’ -aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl1(1-methyl tetrazol-5-ylethyl)karbamátu
Obdobným způsobem jako sloučenina ''AD se získá 4-bromfenyl-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl3 - ( 2-kyano ethyl)karbamát (BA“).
2' - terč-Butylami nosulfonylbi fenyl-4-yl-[3-( 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl3(2-kyanoethy1)karbamát (BB”) c
Λ
O
se získá ze sloučeniny BA podobným způsobem, jako se připravuje sloučenina AE.
Konverze kyanoskupina na skupinu 1H-tetrazol-5-ylovou se provádí o sobě známým způsobem reakcí azidu sodného nebo trimethylsilylazidu za získání 2'-terc-butylaminosulfonylbifeny l-4-yl-[3-( 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl][2-(lH-tet razol-5-yl)ethyl]karbamátů (BC).
Methylací sloučeniny BC za použití methyljodidu a následnou hydrogenací v prostředí methano1/kyše1 ina octová v přítomnosti Raneyova niklu, odstraněním katalyzátoru a obvyklým zpracováním se získá 2‘ -aminosulfonylbifenyl-4-yl-( 3-amidinobenzyl) ( 1-methyltetrazol-5-ylethyl)karbamát.
Podobně se získá 2' -methylsulfonylbifenyl-4-yl-( 3-amidinobenzyl) ( 1-methyltetrazol-5-ylethyl)karbamát.
Příklad 8
Obdobným způsobem jako sloučenina AD se získá 4-bromfenyl-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl3 -(ethoxykarbony1 methyl)karbamát (CC”). 2' - terč-Buty1aminosulfonylbifenyl- 4yl- ( 3-amidinobenzyl)(ethoxykarbonylmethylkarbamát ze sloučeniny (CC) se získá podobným způsobem jako se připraví sloučeniny AE a “AF a po odstranění terc-butylové skupiny se převádí na 2' -a-minosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)(ethoxykarbony 1 methyl )karbamát.
Obdobně se získá 2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-( 3-amidinobenzyl)(ethoxykarbonylethyl)karbamát.
Příklad 9
Obdobným způsobem jako podle příkladu i a 2 se získají násedující sloučeniny:
2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl) ( methoxyethyl)karbamát,
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)(methoxymethy1)karbamát a
2' -aminosulfonylbi fenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)(methoxybutyl)karbamát.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenf osf átu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se 2filtruje a plní se do injekčních ampulek, lyofílizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce
I, 9,38 g di hydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatři umhydrogenf osf átu se 12 molekulami vody a O,1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O, 1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Povlečené tablety
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kaps1e sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé zela45 tiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát esteru kyseliny karbaminové a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa využitelné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování tromboembolických nemocí.
ty

Claims (18)

  1. i ·, > }
    PATENTOVÉ Y
    1. Sloučeniny obecného vzorce
    N ( I)
    R1 kde znamená skupinu -CO-N=C(NH2)2, -NH-CÍ=NH>-NHz nebo -C(=NH)-NH2 pořipadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -OCOOÍ ClfelnNAA’ , -C00(CH2)riNAA', -0C00( ClfeJa-Het, -C00( CfcH-Het, -CO-CAA' R3, -COO-CAA' -R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu ch3
    R1 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny atomem kyslíku nebo atomem síry, nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,
    R2 skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu S(O)pA, S(O)PNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,
    R3 skupinu -C(Hal)3, -O(C=O)A nebo {— °~Á
    O
    - ,47 Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA’, S(O)PA a S(O)PNAA’ ,
    Ar’ skupinu -<CH2)n-Ar,
    A a A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku,
    Het raonocylickou nebo bicykl ickou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo siry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou A, skupinu -(CH2)n-Y, skupinu COOA nebo {-ř ’n n/nz
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O nebo 1, η 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a p O, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00-(CH2)nNAA', -C00(CH2)a-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu
    O ch3 ’ a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00-(CH2)nNAA* , -C00(CH2>m-Het, -COO-CAA’-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr’ nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu
    R1 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazeny atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená v
    R skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00-(CHz)nNAA’,
    - 49 -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3 nebo běžnou skupinu chránící
    COOA, COSA, am i noskup i nu
    COOAr nebo COOAr’ {
    «
    R1 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 muže být nahrazeny atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,
    R2 skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CHzNHA, CN a OA, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -COO-ÍCH2)nNAA', -COOÍCH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu
    R1 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazeny atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X.
    R2 skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,
    R3 skupinu -CCI3, -O(C=O)A a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00-(CH2)nNAA’, -C00<CH3>m-Het, -COO-CAA*-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr* nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu
    R1 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazeny atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar* nebo X,
    R2 skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,
    R3 skupinu -CCI3, -O(C=O)A
    Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2NH2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty. x
  7. 7.
    Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    - .51 skupinu -C(=NH)-NHz pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -C00-(CH2)nNAA‘, -COOÍCH2jm-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu
    R1 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH3 může být nahrazeny atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X,
    R2 skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,
    R3 skupinu -CCI3, -O(C=O)A
    Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2NH2,
    Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem fluoru, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupínou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA’, -COOÍCH2)«-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící amino- 52 skupinu «Υο {V'o
    HN—Z nGbo N=(
    O CH,
    R1
    R2 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 aš 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazeny atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X, skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,
    R3 skupinu -CCI3. -O(C=O)A,
    Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A OA, CF3, Hal a SOsjNHíj,
    Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem f1uoru,
    A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená skupinu -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -COO(CHíDnNAA’ , - C00( CH2)»-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA,
    - 53 COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskup i nu
    R1 nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 muže být nahrazeny atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,
    R2 skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SOzA, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,
    R3 skupinu -CCI3, -O(C=O)A,
    Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2NH2,
    Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem f1uoru,
    A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    Het monocylickou nasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo dvěma atomy dusíku a/nebo kyslíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  10. 10.
    Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru
    - 54 zahrnuj ícího
    a) 2’ - methyl sulfonylbif enyl-4-yl(3-amidi nobenzyl)propylkarbamát,
    b) 2’ -aminosulfonylbi fenyl-4-yl(3-amidinobenzyl)propylkarbamát,
    c) 2' -methy1 sulfonylbi fenyl-4-y1(3-am i di nobenzyl)feny1karbamát,
    d) 2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl(3-amidinobenzyl)fenylkarbamát a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  11. 11. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R amidinoskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich soli , vyznačuj i c i se tím, že
    a) se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními a hydrogenolyzačními činidly a/nebo
    b) se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoj i sůl.
  12. 12. Sloučeniny podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jako účinné látky léčiv,
  13. 13. Léčivě účinné látky podle nároku 12 jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa.
  14. 14. Léčivě účinné látky podle nároku 12 jakožto inhibitory faktoru koagulace Vila.
  15. 15. Léčivě účinné látky podle nároku 12 až 14 pro ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi.
  16. 16.
    Farmaceutický prostředek, vyznačující
    - 55 tím, še obsahuje alespoň jednu medikamentózně účinnou látku podle nároku 12 aš 14 a popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky a popřípadě další účinnou látku.
  17. 17. Poušití sloučenin podle nároku 1 aš 10 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv k léčení nemocí .
  18. 18. Poušití sloučenin podle nároku 17 pro výrobu léčiv k léčení trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi.
    - 56 ty átetytyty
    Anotace
    Název vynálezu: Derivát esteru kyseliny karbaainové jakožto inhibitor faktoru Xa, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
    Derivát esteru kyseliny karbaminové obecného znamená vzorce I, kde
    R1
    R2
    R3
    Ar
    Ar'
    A a A'
    Het
    X
    Y
    Hal
    -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 nebo -C(=NH)-NH2 pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -OCOOA, -0C00(CH2)nNAA’ , -C00-(CH2)nNAA' ,
    -OCOOÍCH2)m-Het, -C00(Clfe)m-Het, -CO-CAA’-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo skupinu (a) nebo (b) nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický Ci-2oalkyl a 1 nabo 2 skupiny CH2 mohou být nahrazeny atomem O nebo S nebo znamená Ar, Ar' nebo X, fenyl monosubstituovaný skupinou S(O)PA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,
    -C(Hal)3, -O(C=O)A nebo skupinu (c) fenyl nebo naftyl popřípadě mono-, di- nebo trísubstituovaný skupinou A, OA, NAA’ , N02, CF3, CN, Hal,
    NHCOA, COOA, CONAA', S(O)PA a S(O)PNAA',
    -(CH2)n-Ar, na sobě nezávisle atom H nebo nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický Ci-2oalkyl, mono- nebo bicyklický nasycený nebo nenasycený nebo aromatický heterocyklus s 1 až 4 heteroatomy ze souboru atom N, O a S, vázaný prostřednictvím atomu N nebo C popř í pádě subst i tuovaný A,
    -(CF^ln-Y,
    COOA nebo skupinu (d) atom F, Cl, Br nebo ty/? 7 j
CZ20023588A 2000-05-31 2001-04-10 Derivát esteru kyseliny karbaminové jakožto inhibitor faktoru Xa, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20023588A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10027024A DE10027024A1 (de) 2000-05-31 2000-05-31 Carbaminsäureester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023588A3 true CZ20023588A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=7644254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023588A CZ20023588A3 (cs) 2000-05-31 2001-04-10 Derivát esteru kyseliny karbaminové jakožto inhibitor faktoru Xa, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20030199698A1 (cs)
EP (1) EP1289941A1 (cs)
JP (1) JP2003535074A (cs)
KR (1) KR20030007752A (cs)
AR (1) AR029931A1 (cs)
AU (1) AU2001260193A1 (cs)
BR (1) BR0111059A (cs)
CA (1) CA2410628A1 (cs)
CZ (1) CZ20023588A3 (cs)
DE (1) DE10027024A1 (cs)
HU (1) HUP0301957A2 (cs)
MX (1) MXPA02011801A (cs)
NO (1) NO20025740D0 (cs)
PL (1) PL358688A1 (cs)
SK (1) SK15522002A3 (cs)
WO (1) WO2001092214A1 (cs)
ZA (1) ZA200210301B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19819548A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP1289941A1 (de) 2003-03-12
CA2410628A1 (en) 2002-11-28
NO20025740L (no) 2002-11-29
SK15522002A3 (sk) 2003-03-04
AR029931A1 (es) 2003-07-23
BR0111059A (pt) 2003-04-15
PL358688A1 (en) 2004-08-09
AU2001260193A1 (en) 2001-12-11
US20030199698A1 (en) 2003-10-23
MXPA02011801A (es) 2003-04-10
WO2001092214A1 (de) 2001-12-06
ZA200210301B (en) 2004-09-06
HUP0301957A2 (hu) 2003-11-28
KR20030007752A (ko) 2003-01-23
DE10027024A1 (de) 2001-12-06
NO20025740D0 (no) 2002-11-29
JP2003535074A (ja) 2003-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040038858A1 (en) Carboxamide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
CZ20032151A3 (cs) Derivát fenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2002508370A (ja) ベンズアミジン誘導体
CZ20013164A3 (cs) Derivát pyrazol-3-onu jakoľto inhibitor faktoru Xa, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ20032935A3 (cs) Derivát kyseliny šťavelové, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK192002A3 (en) Diacylhydrazine derivatives, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
CZ20023588A3 (cs) Derivát esteru kyseliny karbaminové jakožto inhibitor faktoru Xa, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ2003338A3 (cs) Derivát N-substituované 1-amino-1, 1-dialkylkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20030166694A1 (en) Glycinamides
SK1972003A3 (en) Acetamide derivatives and the use thereof as inhibitors of coagulation factors XA and VIIA
CZ2003466A3 (cs) Derivát urethanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2004525119A (ja) フェニル誘導体および血栓塞栓性疾患または腫瘍の処置におけるこれらの使用
US20050119316A1 (en) Semicarbazide derivatives and the use thereof as antithrombotics
SK492004A3 (en) Carbohydrate derivatives
AU2002308166A1 (en) Oxalic acid derivatives