SK1512003A3 - N-substituted-1-amino-1,1-dialkylcarboxylic acid derivatives - Google Patents

N-substituted-1-amino-1,1-dialkylcarboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK1512003A3
SK1512003A3 SK151-2003A SK1512003A SK1512003A3 SK 1512003 A3 SK1512003 A3 SK 1512003A3 SK 1512003 A SK1512003 A SK 1512003A SK 1512003 A3 SK1512003 A3 SK 1512003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
cooa
cooh
coo
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK151-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Juraszyk
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Christopher Barnes
Johannes Gleitz
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK1512003A3 publication Critical patent/SK1512003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Derivát N-substituovanej 1- amino-1.1-dialkylkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy, jeho požitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje.
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov N-substituovanej 1-amino-l.ldialkykarboxylovej kyseliny obecného vzorca I
R4
H^U H R3
kde znamená
R3 atóm H, Cl, F, skupinu OH, OA, 0-(CH2) n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2) n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C (=NH) SA, C'(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2, C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-OC0Ar)NH2, C (=NH-O-COHet) NH2, C(=NH)-0A, C(=NH)NHNH2, C(NH)NHNHA, C(=NH-COOA, C (=NH-COA,C(NH-COO-(CH2)m Ar, C) NH) NH-COO-(CH2) m Het, NH-C (=NH) NH2, NH-C (=NH) NH-COOA, NHC (=NH) NH-COO-(CH2)ra “Ar,
HN alebo
N.
O N
R6
R2, R2 a R2,, vždy na sebe nezávisle H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0NA2, CH2NH2, CH2NHCOA,
CH2NHCOOA,OH, OA, OCF3í NO2, NO2, SO2NH2, SO2NHA, alebo SO2NA2,
R3 A, (CH2)n-Ar alebo (CH2)n - Het,
R4 A, alebo
R3, R4 spolu dohromady tiež'(CH2)p, (CH2) n~N (R8) - (CH2) 2 (CH2)2-CH(NH2) - (CH2)2-, (CH2) 2-CH (NH-COOA) - (CH2)2, (CH2)2-CH(NH-CH2-COOA) - (CH2)2-, (CH2) 2-CH [NH-CH (A) -COOA] - (CH2) 2-, (CH2) 2-O- (CH2) 2- (CH2)2s (0)m- (CH2) 2- alebo
R5
R5
R5,
R5
' ,R5' a ’ na sebe nezávisle (CH2) n-COOH, (CH2)n-COOA,(CH2)n-COO(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m. Het,Ar, Py alebo R2,
R6 OH, A alebo Ar,
R7 , R7,, R7 ; , R7' a
R7 na sebe nezávisle H, Hal, OH, OA, COOH, COOA,
COO(CH2)mAr, CONH2, CONHA alebo CONA2,
R® H, A, COA, COOA, (CH2)n-COOH, (CH2) m-COOA, COO-( CH2)mAr, COO- (CH2)m-Het, (CH2) „-COO- (CH2)m-Ar, (CH2)n-COO(CH2)m-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2) m-CONHA, (CH2) m-CONA2, SO2A alebo SO3H,
R9
U
V
W
X
H, A alebo benzyl,
CO alebo CH2,
NH alebo CO, chýba alebo znamená CO,
CH alebo N, chýba alebo znamená CH2, CO alebo S02, alkylovú skupinu nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú s 1 až 20 atómmi uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve skupiny CH2 nahradené atómom kyslíka alebo síry, skupinou -CH=CH- alebo -C=C- a/alebo 1 až 7 atómov vodíku je nahradených atómmi fluóru.
Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou zo súboru zahrňujúceho skupinu A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2,NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2) mAr', COOCH2) mHet, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr',CHO, COA, COAr ', CH2Ar ', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2) mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2) mNHCOOA, (CH2)mNHCOO(CHaJ^Ar', (CH2) mNHCOO-(CH2) mHet,
C(=NH)SA,C(=NH)OA, C(=NH)NH2,
C(=NH)NHCOOA alebo C(=NH)NHCOOAr',
NO2, CNCSNH2, C(=NH)NHOH,
Ar' skupinu fenylovú alebo naftylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou skupinu A,
OR9,
N(R9)2, zo-- súboru zahrňujúceho NO2, CN, Hal, NHCOA,
COOR9,CON(R9)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2,
COR9 alebo S(O)2A.
Het monocyklickú alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 héteroatómmi zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo kyslíka, ktorá je nesubstituované alebo monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná skupinou A,
CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2) m-Ar, SO2NH2, so2nha, so2na2, nh2, nha,na2, nhcho, nhcoa, nhcooa, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO- (CH2) raAr' , CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C (=ΝΗ)ΝΗΟΗ,C(=NH)NHCOOA alebo
C(=NH)NHCOOAr'a oxoskupinu,
Py skupinu 2-, 3- a/alebo 4-pyridylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, ch2nha, ch2nhcho, ch2nhcoa, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, ch2ocoa, no2, nh2,nha a NA2,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
m 0, 1 alebo 2
n 1 alebo 2 a
P 2,3,4 alebo 5,
a ich farmaceutický prijateľných a stereoizomérov. solí, solvátov
Vynález sa týka tiež opticky aktívnych foriem, diastereomérov a hydrátov a solvátov, napríklad týchto zlúčenín obecného vzorca I. racemátov, alkoholátov
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny vhodné pre prípravu liečiv.
Zistilo sa, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Najmä vykazujú faktor Xa inhibujúci vlastnosti a môžu sa preto používať pre liečenie a prevenciu tromboembolických ochorení, ako sú trombóza, -infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi (Claudicatio intermittens).
Zlúčeniny obecného vzorca I podľa vynálezu môžu byť ďalej inhibítory koagulačného faktora Vila, faktora IXa a trombínu v kaskáde koagulácie krvi.
Doterajší stav techniky
Aromatické deriváty amidínu s antitrombolickým pôsobením sú známe z európskeho patentového spisu číslo EP 0 540051 Bl a zo svetových patentových spisov číslo WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WOOO/71512, WO 00/71515, WO 00/71516. Cyklické guanidíny na ošetrovanie tromboembolických chorôb sú známe napríklad zo svetového patentového spisu číslo WO 97/08165. Aromatické héterocyklické zlúčeniny s inhibičnou aktivitou faktora Xa sú známe zo svetového patentového spisu číslo WO 96/100022. Substituované N-[(aminoiminometyl) fenylalkyl]. azaheterocyklylamidy ako inhihibítory faktora Xa sú opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 96/40679.
Antitrombolické a antikoagulačné pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu sa odvodzujú od inhibičného pôsobenia na aktivovanú koagulačnú proteázu, označovanú ako faktor Xa alebo od inhibície iných aktivovaných sérinových proteáz, ako sú faktor Vila, faktor IXa alebo trombín.
Faktor Xa je proteáza zahrnutá do komplexného pochodu zrážania krvi. Faktor Xa katalyzuje premenu protrombínu na trombín. Trombín štepí fibrinogén na fibrínové monoméry, ktoré po zosieťeni prispievajú elementárne k vytváraniu trombu. Aktivácia trombínu môže viesť k tromboembolickým ochoreniam. Brzdením trombínu sa však môže inhibovať vytváranie fibrínu, ktoré je zahrnuté vo vytváraní trombu. Meranie inhibície trombínu je možné spôsobom, ktorý opísal G. F. Cousins a kol. (Cirkulation 94, str. 1705 až 1712, 1996) .
Inhibícia faktora Xa tak bráni vytváraniu trombínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu obecného vzorca I a ich soli zasahujú inhibíciou faktora Xa do procesu zrážania krvi a brzdí tak vznik trombov.
Inhibícia faktora Xa zlúčeninami podlá vynálezu a merania antikoagulačného a antitrombotického pôsobenia je možné bežnými spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob opísal napríklad J. Hauptmann a kol. (Trombosiss and Haemostasis 63, str. 22 až 223, 1990).
Meranie inhibície faktora Xa je možné napríklad spôsobom, ktorý opísal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994).
Faktor zrážania Vila iniciuje po viazaní na tkanivový faktor z vonku pôsobiaci diel kaskády zrážania a prispieva k aktivácii faktora X na faktor Xa. Inhibícia faktora Vila tak zabraňuje vzniku faktora Xa a tým následnému vytváraniu trombínu. Inhibícia faktora zrážania Vila zlúčeninami podlá vynálezu a meraniu antitrombotickej a antikoagulačnej aktivity sa prevádza o sebe známymi spôsobmi in vitro a in vivo. Bežný spôsob merania inhibičného pôsobenia faktora Vila opísal napríklad H.F.Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).
Faktor zrážania IXa sa generuje vo vnútornej kaskáde zrážania a podieľa sa rovnako na aktivácii faktora X na faktor Xa. Inhibícia faktora IXa môže tak iným spôsobom brániť vytváraniu faktora Xa.
Inhibícia faktora IXa zlúčeninami podľa vynálezu a meraní antitrombotickej a antikoagulačnej aktivity sa prevádza známymi spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob merania opísal napríklad J. Chang a kol. (Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú vyššie charakterizované zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli, solváty a stereoizoméry, ktoré sú použiteľné ako liečivá.
Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu ďalej používať pre ošetrovanie nádorov, nádorových ochorení a/alebo nádorových metastáz. Vzťah medzi tkanivovým faktorom TF/faktorom VIIA a vývojom rôznych typov rakoviny opísal T. Taniguchi a N. R. Lemoine (Biomed. Health Res. 41 [Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer] str. 57 až 59, 2000).
Zlúčeniny obecného vzorca sa môžu používať ako liečivo účinných látok v humánnej a vo veterinárnej medicíne, najmä na liečenie a prevenciu trombolických ochorení, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi (Claudicatio intermittens), žilná trombóza, pulmonárna embólia, arteriálna trombóza, ischémia myokardu, nestabilná angína a·mŕtvica na báze trombózy. Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať pre ošetrovanie a profylaxiu ateroskleroznych ochorení, ako sú koronárne arteriálne ochorenia, mozgové arteriálne ochorenia alebo periferné arteriálne ochorenia. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať tiež v kombinácii s inými trombolitickými činidlami v prípade infarktu myokardu, ďalej pre profylaxiu reoklúzie po trombolýze, perkutannej transluminárnej angioplastii (PTCA) a po operovaní koronárneho bypasu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej môžu používať pre prevenciu retrombózy v mikrochirurgii, ďalej ako antikoagulanty spolu s umelými orgánmi alebo pri hemodialýze.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej môžu používať pri čistení katetetrov a medikálnych pomôcok in vivo v pacientoch, alebo ako antikoagulantov pre konzervovanie krvi, plazmy a iných krvných produktov in vitro. Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej môžu používať pre ošetrovanie ochorení, pri ktorých koagulácia krvi sa rozhodujúcim spôsobom podieľa na priebehu ochorení alebo predstavuje zdroj sekundárnej patológie, ako napríklad v prípade rakoviny, vrátane vytvárania metastáz, pri zápalových ochoreniach vrátanie artritídy a pri diabétu.
Pri ošetrovaní hore uvedených ochorení sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu používať tiež v kombinácii s inými trombolyticky aktívnymi zlúčeninami, ako sú napríklad „tkanivový plazminogenový t-PA, modifikovaný t-PA, streptokináza alebo urokináza. Zlúčeniny podlá vynálezu sa podávajú buď súčasne alebo pred podaním alebo po podaní iných uvedených zlúčenín.
Najmä sa dáva prednosť súčasnému podávaniu s aspirínom na predchádzanie nového vytvárania zrazenín.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu tiež používať spolu s antagonistami glykoproteinového receptora krvných doštičiek (Ilb/IIIa), ktorý inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorca I, kde majú jednotlivé symboly hore uvedený význam a ich solí, spočíva podlá vynálezu v tom, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom tak, že sa
i) uvoľňuje amidínoskupina zo svojho oxadiazolového alebo oxazolidinonového derivátu hydrogenolýzou alebo solvolýzou, ii) nahradzuje sa skupina chrániaca aminoskupinu atómom vodíka spracovaním solvolyzačnými a hydrogenolyzačnými činidlami alebo sa uvoľňuje aminoskupina chránená chrániaci skupinou a/alebo sa zásada alebo kyselina obecného vzorca I prevádza na svoju soľ.
Všetky skupiny, ktoré sa v obecnom vzorci I vyskytujú viacej než jeden krát, majú na sebe nezávisle význam.
Jednotlivé symboly a indexy Rl, r2, r2'f r2 ’ >, r3, r4,
R5, R5’, R5'', R5 ' ' ' , R5 ’ ' ' ' , R6 R7, R7', R7 ' ' R7 ' ' ' a R7' ' ' ' r8, r9, X, Y, U, V a W, m, n a p majú u obecného vzorca I uvedený význam, pokial nie je uvedené inak.
Symbol A znamená alkylovú skupinu nerozvetvenú (lineárnu) alebo rozvetvenú, má 1 až 20 atómov uhlíka s výhodou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka a predovšetkým s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómmi uhlíka. S výhodou znamená A skupinu metylovú, ďalej etylovú, propylovú, isopropylovú, butylovú, iso-butylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2-, alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo
2.2- dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3alebo 4-metylpropylovú, 1,1-, 1,2-, 1.3-, 2,2-, 2.3- alebo
3.3- dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-lmetylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,2tri-metylpropylovú skupinu. Symbol A znamená tiež skupinu cykloalkylovú a s výhodou skupinu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu. Je tiež možné jednu alebo dve skupiny CH2 nahradiť atómom kyslíka alebo síry, skupinou -CH=CH- alebo —C=C~ a alebo jeden až sedem atómov vodíka môžu byť nahradené atómmi fluóru. Symbol A môže preto tiež znamenať skupinu CF3 alebo C2F5. Celkom prednostne znamená A skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, terc-butylovú alebo trifluormetylovú.
Symbolom Hal sa myslí s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ale tiež jódu.
Zlúčeniny obecného vzorca I, kde znamená R1 napríklad amidoskupinu, skupiny sú aminoskupinu alebo substituované, sú zlúčeninami. Nechránené zlúčeniny sa z nich ľahko uvoľňujú v organizme hydrolýzou. Prednosť sa dáva prodrogovým zlúčeninám obecného vzorca I, kde znamená napríklad quanidínoskupinu a tieto takzvanými prodrogovými
R1 skupinu NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n~Ar, C(=NH-OH)NH2, C(=NH-OCOA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH-O-COHet)NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C (=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-<CH2)m-Ar,
{V'° <V,o
hn-4 alebo NK .
o R6
a ostatné symboly majú u obecného vzorca I uvedený význam
Prodrogovými sú tiež zlúčeniny obecného vzorca I, kde R8 neznamená atóm vodíka.
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu CN, CH(=NH)NH2, C(=NHOH)-NH2 alebo 5-metyl-l,2,4,-oxadiazol-3-ylovú skupinu, predovšetkým ale znamená amidínoskupinu.
Symbol R2', R2 a R2 znamená s výhodou atóm vodíka alebo fluóru, predovšetkým atóm vodíka.
Symbol R3 znamená s výhodou skupinu A alebo CH2Ar, pričom A znamená s výhodou alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka a Ar znamená s výhodou fenylovú skupinu. Symbol R3 znamená - predovšetkým alkylovú skupinu s 1, 2, 3, alebo 4 atómmi uhlíka.
R4 znamená s výhodou skupinu A alebo Cl^Ar, pričom A znamená s výhodou alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómmi uhlíka a Ar znamená s výhodou fenylovú skupinu. Symbol R3 znamená predovšetkým alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka.
Symbol R3 a R4 spolu dohromady znamená s výhodou skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)20(CH2)2, (CH2).2S (0)m- (CH2) 2, (CH2)-N (COOA)-CH2 , (CH2) -N (CH2COOA) -CH2 nebo (CH2)-N(CH2COOH)-CH2, pričom A znamená s výhodou alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka. *
Symbol R5 znamená s výhodou napríklad skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovanou skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, alebo skupinu 4-pyridilovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou CONH2. Symbol R5 znamená predovšetkým napríklad skupinu 4pyridylovú alebo skupinu fenylovú, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A.
Symbol R6 znamená s výhodou napríklad skupinu metylovú.
Symbol R7 znamená s výhodou napríklad atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, propylovú, butylovú alebo fenylovú, predovšetkým ale atóm vodíka. Symbol R7, R7, R7' znamená s výhodou atóm vodíka.
Symbol R8 znamená s výhodou napríklad atóm vodíka skupinu CH2COOH, CH2CH2COOH, COOA, CH2-COOA, CH2CH2-COOA, COOfenylovú, CH2COOfenylovú, COOCH2fenylovú, CH2COOCH2fenylovú alebo CH2CONH2, pričom A znamená s výhodou alkylovú skupinu s 1, 2,
3, alebo 4 atómmi uhlíka. Symbol R8 znamená predovšetkým skupinu CH2COOH, COOA alebo CH2-COOA, pričom A znamená s výhodou alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka.
Symbol R8 znamená ďalej napríklad skupinu SO2CH3.
Symbol R9 znamená s výhodou napríklad atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú alebo benzylovú.
Symbol U znamená s výhodou napríklad skupinu CO.
Symbol V znamená s výhodou napríklad skupinu NH.
Symbol W s výhodou chýba.
Symbol Y s výhodou chýba, znamená ale tiež napríklad skupinu S02 alebo CO.
Symbol Ar znamená skupinu fenylovú alebo naftylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú. Výhodnými substituentmi skupiny fenylovej 'x alebo naftylovej sú napríklad skupina metylová, etylová, propylová, butylová, trifluormetylová, atóm fluóru, chlóru, skupina hydroxylová, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, skupinametylsulfonylová, aminosulfonylová, metylaminosulfonylová, dimetylaminosulfonylová, aminoskupina, metylaminoskupina, atylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, formamidoskupina, acetamidoskupina, metoxykarbonylaminoskupina, etoxykarbonylaminoskupina, metoxykarbonyl-N-metylaminoskupina, metylsulfonylaminoskupina, fenylsulfonylaminoskupina, karboxyskupina, skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, l-metylpiperidin-4-yloxykarbonylová, aminokarbonylová, metylaminokarbonylová, dimetylaminokarbo nylová, anilinokarbonylová, formylová, acetylová, propionylová, benzoylová, benzylová, aminometylová, aminoetylová, metylaminometylová, dimetylaminometylová, formylaminoskupina, skupina formylaminometylová, acetamidoskupina, skupina acetamidometylová, metoxykarbonylaminoskupina, skupina metoxykarbonylaminometylová, fenoxykarbonylaminoskupina, benzyloxykarbonylaminoskupina, skupina fenoxykarbonylaminometylová, benzyloxykarbonylaminometylová, furyloxykarbonylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, skupina tiokarbamylová, amidinoskupina, Nhydroxyamidinoskupina nebo N-metoxykarbo- nylamidinoskupina.
Symbol Ar' znamená s výhodou napríklad skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú. Výhodnými substituentmi sú napríklad skupina metylová, metoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, atóm fluóru, chlóru, kyanoskupina, acetamidoskupina, skupina metoxykarbonylová, karboxylová alebo metylsulfonylová. Symbol Ar' znamená predovšetkým skupinu fenylovú.
Symbol Het znamená s výhodou napríklad skupinu 2- alebo 3furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrrolylovú, 1, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5izoxazolylovú, 2-, 4-, alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5. izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6pyrimidínylovú, ďalej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4alebo 5-ylovú, 1,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-ylovú, 1-alebo 5-tetrazolylovú, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5ylovú,
1,2, 4-tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo
-5-ylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 1-, 2-, 3-,
4- , 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 4- alebo 5-isoindolylovú,
1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú,
3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo
7- benzotiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo
8- izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinnolinylovú,
-2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú, 5- alebo 6chinoxalinylovú, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- alebo 8-2H-benzo [ 1,4] oxazinylovú skupinu ďalej s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5ylovú, l,-4-benzodioxan-6-ylovú, 2,1,3-benzotiadiazol-4- alebo -5-ylovú alebo 2,1,3-benzoxadiazol-5-ylovú skupinu.
Heterocyklické skupiny môžu byť tiež čiastočne alebo plno hydrogénované.
pyridazinylovú, pyrimidínylovú, tetrahydro-1-,
Het teda môže tiež znamenať napríklad skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo 5-furylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- alebo 5furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-furylovú, 1,3-dioxolan-4ylovú, tetrahydro-2- alebo -3-tienylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrrolylovú, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-,-4alebo -5-pyrrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrrolidínylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2, -3-, -4- alebo -5-pyrazolylovu, tetrahydro-1-, -3- alebo -4pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3-,-4-pyridylovú, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2,3- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, 1,3dioxan-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4hexahydro-1-, l-,2- alebo -2-, -3-,-4-, chinolylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-,' -4-, -5-, -6-, 7- alebo -8-isochinolylovú, 3,4-dihydro-2H-benzo-l,4oxazinylovú, ďalej s výhodou skupinu 2,3 metylendioxyfenylovú, 3,4-metylendioxyfenylovú, 2,3-etylendioxyfenylovú, 3,4-etylén
-2-, -4- alebo -53-piperazinylovú, 1,2,3,4-5-, -6-, -7- alebo -8dioxyfenylovú, 3,4-(difuórmetyléndioxy) fenylovú, 2,3dihydrobenzofuran-5- alebo -6-ylovú, 2,3-(2-oxometylendioxy) fenylovú alebo tiež 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin-6- alebo -7-ylovú ďalej tiež 2,3-dihydrobenzofuranylovú alebo 2,3dihydro-2-oxofuranylovú skupinu.
Symbol Het znamená predovšetkým napríklad . skupinu furylovú, tienylovú, tiazolylovú imidazolylovú,
2,1,3benzotiadiazolylovú, oxazolylovú, pyridylovú, indolylovú, 1metyl- piperidínylovú, piperidínylovú, alebo pyrrolidinylovú, predovšetkým však skupinu pyridylovú, l-metylpiperidín-4-ylovú alebo piperidín-4-ylovú. ' 1
Symbol Py znamená s výhodou napríklad skupinu 2-, 3-, alebo 4-pyridylovú, ktorá je nesubstituované alebo monosubstituovaná aminokarbonylovou skupinou.
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu mať jedno alebo niekolko chirálnych centier a môžu byť preto v rôznych stereoizomérnych formách. Obecný vzorec I všetky tieto formy zahrňuje.
Preto sú podstatou vynálezu najmä zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín obecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny dielčích vzorcov la až Ij, kde najmä neuvedené symboly majú význam uvedený u obecného vzorca I, pričom znamená v obecnom vzorci la a R1 atóm Cl, F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)nAr, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NHOH)NH2, C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH-OCOHet)NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO(CH2)m-Ar,C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
alebo {
R6
Ib R1 , Ar
Ic Ri atóm F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n_Ar, CN, CONH2, ' CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2, C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(-NH)NH-COOA,
I
C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NHC(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
N.
O alebo
N.
O
N:
Rs skupinu fenylovú;
atóm F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n _Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2,
C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)NH-COOA,
C (=NH)NH-COA,C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NH-C(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
K. N.
o
HN alebo
R6 r2, r2' a R^’' vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo fluóru,
Ar skupinu fenylovú;
Id R1 atóm F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2,C(=NH-OH)NH2, C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)NH-COOA,
C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m~Ar,NH-C(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
alebo
R2, R2, a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo fluóru
Ar skupinu fenylovú
R3 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka R4 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)s, (CH2)2NHCH2,(CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)- ch2,(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)N (CH2COOA) - (CH2) 2, (CH2)N(CH2COOH) - (CH2) 2, COOCH(A)-, (CH2)2-S(O)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-O-(CH2)2, kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka;
Ie Ri atóm F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar,
CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2,
C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)NH-COOA,
C(=NH)NH-COA, C (=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NHC(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, {
alebo .N.
f ,° N \
R6
R2, R2, a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo fluóru
Ar skupinu fenylovú
R3 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka R4 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)(CH2)2r (CH2) n (CH2COOH)-(CH2)2' COOCH(A)-, (CH2)2S(O)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-0-(CH2)2/ kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka;
R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je mortdsubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo S02, kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, alebo nesubstituovanú 4pyridylovú skupinu,
R5', R5, R5' a R5 vždy atóm vodíka;
lf R1 atóm vodíka, chlóru alebo fluóru, skupinu NH2, NHCOA,
NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA,
- C(=NH)NH2, c(=NH-OH)NH2, C(=NH-O-COä)NH2,
C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)OA, C(=NH)NH-NH2, C(=NH)NHNHA,C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, NHC(=NH)NH-COO(CH2)m-Ar,NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
Λ
alebo
R2, R2' a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo fluóru
R3 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka
R4 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)s, (CH2)2nHCH2, (CH2)2nh(ch2)2' (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CF^COOA)CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-n(CH2COOA)(CH2)2/ (CH2)N (CH2COOH)-(CH2)2/ COOCH(A)-, (CH2)2“ S(O)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-O“(CH2)2, kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka;
R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, alebo nesubstituovanú 4-pyridylovú skupinu,
R5', R5,R5' a R5 vždy atóm vodíka;
R5 skupinu hydroxylovú, A alebo Ar,
R7 atóm vodíka, skupinu A alebo Ar,
R8 atóm vodíka, skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)mCOOA, (CH2)mCOO-(CH2)n-Ar, (CH2)m-CONH2, (CH2)mCONHA alebo (CH2)mCONA2, (
R9 atóm vodíka, skupinu A alebo skupinu benzylovú,
U skupinu CO,
V skupinu NH,
W chýba,
X skupinu CH alebo atóm dusíka,
Y chýba,
A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, alebo atómmi uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
Ar skupinu fenylovú, m 0, 1, alebo 2, n 1 alebo 2 a
P 4 alebo 5;
Ig R1 atóm F, skupinu NH2, NH- (CH2) n~Ar, CN, CSNH2 C(=NH)SA, C(=NH)NH2 alebo C (=NH-OH) NH2,
R2, R2, a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo fluóru,
R3 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R4 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4< (CH2)5, (CH2)2NHCH2,(CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)- (CH2,(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2'(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2< (CH2)2“S(0)m-(CH2)2 alebo(CH2)2-θ-(CH2)2/ kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, alebo nesubstituovanou 4-pyridylovú skupinu,
R5, R5,', R5' a R5 atóm vodíka,
R7 atóm vodíka, skupinu A alebo Ar,
R8 skupinu (CH2) n-COOH, (CH2)mCOOA, (CH2) m-C00-(CH2) n-Ar, (CH2)m-COO- (CH2) n-Het, (CH2) m-CONH2, alebo (CH2)m - CONHA, alebo (CH2)m - CONA2,
R9 atóm vodíka, skupinu A alebo skupinu benzylovú,
U skupinu CO,
V skupinu NH,
W chýba,
X skupinu CH alebo atóm dusíku,
Y chýba,
A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómmi uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
Ar skupinu fenylovú, m 0, 1, alebo 2, n 1 alebo 2 a p 4 alebo 5;
Ih R1 atóm vodíka,
R2 skupinu CH2NH2, CH2NHCOA alebo CH2NHCOOA,
R2 a R2 vždy atóm vodíka,
R3 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R4 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2,(CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)- (CH2,(CH2)-n(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2/ (CH2)2“S(0)m-(CH2)2 alebo(CH2)2-0-(CH2)2z kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, alebo nesubstituované 4-pyridylovou skupinou,
R5 atóm fluóru,
R5, R5' a R5 vždy atóm vodíka,
R7 atóm vodíka, skupinou A alebo Ar,
Ii R
R8
R9
U
V
W
X
Y
A
Ar m
n
P atóm vodíku, skupinu (CH2)n-COOH, (CH2) raCOOA, (CH2)mC00-(CH2)n-Ar, (CH2)m-C00- (CH2) n-Het, (CH2) raCONH2, (CH2)m
-CONHA, alebo (CH2)m - CONA2, atóm vodíka, skupinu A alebo skupinu benzylovú, skupinu CO, skupinu NH, chýba, skupinu CH, chýba, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómmi uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, skupinu fenylovú,
0, 1, alebo 2, alebo 2 a alebo 5;
skupinu CN, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2 alebo
R2,
R3
R4
R2, R2 vždy atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4< (CH2)5, (CH2)2NHCH2,(CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)- (CH2,(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2/(CH2)-n(CH2COOH)-(CH2)2<
(CH2)2-S(O)m-(CH2)2 alebo(CH2)2-O-(CH2)2< kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2,3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná skupinou. SO2NHA, SO2NH2 alebo ' SO2A, alebo nesubstituované 4-pyridylovou skupinu,
R5, R5, R5' a r5 vždy atóm vodíka,
R7 atóm vodíka, skupinu A alebo Ar,
R8 skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)mCOOA, (CH2)ra-C00- (CH2)n“Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2) m-CONH2, (CH2) m~CONHA alebo (CH2)m -CONA2,
R9 atóm vodíka, skupinu A alebo skupinu benzylovú,
U skupinu CO,
V skupinu NH,
W chýba,
X skupinu CH alebo atóm dusíka,
Y chýba,
A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómmi uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
Ar skupinu fenylovú, m 0, 1, alebo 2, n 1 alebo 2a p 4 alebo 5/
Ij R1 skupinu CN, C(=NH)NH2, C(NH-OH)NH2 alebo
- R6
R2, R2, a R2 vždy atóm vodíka,
R3 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R4 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (^2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)2/ (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)- CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2) , (CH2)N (CH2COOA) - (CH2) 2< (CH2)-N (CH2COOH) - (CH2 )'2c (CH2)2~
S(O)m -(CH2)2 alebo(CH2)2-0-(CH2)2, kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, alebo nesubstituovaná 4-pyridylovou skupinou,
R5', R5, R5' a R5'' vždy atóm vodíka,
R6 metylovú skupinu
R7 atóm vodíka, skupinu A alebo Ar,
R8 skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)mCOOA, (CH2)m-COO-(CH2) n-Ar, (CH2)m-C00- (CH2)n-Het, (CH2) m-CONH2, (CH2) m _ CONHA alebo (CH2) m - CONA2,
R9 atóm vodíka, skupinu A alebo skupinu benzylovú,
U skupinu CO,
V skupinu NH,
W chýba,
X skupinu CH alebo atóm dusíka,
Y chýba alebo znamená skupinu S02 alebo CO,
A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómmi uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
Ar skupinu fenylovú, m 0, 1, alebo 2, alebo 2 a p 4 alebo 5;
a ich farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
' I
Zlúčeniny obecného vzorca I a východzej látky pre ich prípravu sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre (napríklad vo štandartnej publikácii ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [ Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie nepopísané varianty.
Východzie látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčnej zmesi ihneď používa pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I.
Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu pripravovať tak, že sa uvolňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou alebo hydrogenolýzou.
Vhodnými východzími látkami pre solvolýzu poprípade pre hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak odpovedajú hore uvedenému obecnému vzorcu I, majú však miesto voľných aminoskupín alebo hydroxylových skupín odpovedajúce chránené aminoskupiny alebo hydroskupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré miesto skupiny HN majú skupinu R' - N, pričom R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka v hydroxylovej skupine majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny odpovedajúce obecnému vzorcu I, ktoré miesto skupiny -COOH majú skupinu - COOR, hydroxylovú skupinu.
kde R'' znamená skupinu chrániacu
Výhodnými východiskovými látkami sú tiež deriváty oxadiazolu, ktoré sa môžu prevádzať na odpovedajúce amidinozlúčeniny.
Uvoľňovaním amidínoskupiny z ich oxadiazolových derivátov je napríklad možné odštepovaním vodíka v prítomnosti katalyzátora (napríklad vodou navlhnutého Raneyova nikla).
Ako rozpúšťadlá sa hodia dole uvedené rozpúšťadlá, najmä alkoholy, ako metanol, etanol, organické kyseliny, ako kyselina octová , alebo propionová alebo ich zmesi. Hydrogenolýza sa väčšinou prevádza pri teplote 0 až 100° C a pri tlaku 0,1 až 20 MPa, s výhodou pri teplote 20 až 30° C (pri teplote okolia) a pri tlaku 0,1 až 1 MPa.
Zavádzanie oxadiazolovej skupiny sa darí napríklad reakciou kyanozlúčeniny s hydroxylaminom a reakciou s fosgénom, s dialkylkarbonátom, s chlórformátom, s N, N' karbonyldiimidazolom alebo s acetanhydridom.
V molekule východzej látky môže byť obsiahnutých niekolko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokial sú chrániace skupiny vzájomne odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštiepené.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu je obecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (na blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia vykonaná na inom mieste molekuly. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituovaná alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo araikylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu po žiaducu reakciu (alebo po sledu reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómmi uhlíka. Výraz „acylová skupina je vždy myslený v najširšom slova zmysle. Zahrňuje acylové skupiny odvodené od aralifatických, aromatických alebo alifatických, héterocyklických karboxylových alebo sulfonových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, a predovšetkým aryloxykarbonylové aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová aryloxyalkanoylové alkoxykarbonylové, etoxykarbonylová, tercbutoxykarbonylová ako ako
2, skupina;
skupina;
fenoxyacetylová skupina metoxykarbonylová,
2, 2-trichlóretoxykarbonylová, [BOC), 2-jodetoxykarbonylová;
aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4 metoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Uvoľňovaním zlúčenín obecného vzorca I z ich funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfonovými kyselinami ako kyselinou benzensulfonovou alebo p-toluénsulfonovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, nie však vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofuran alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénové uhlovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prísť tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyseliny chloristej vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota pre odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50° C, s výhodou 15 až 30 0 C (teplota miestnosti).
Skupiny BOC, oBut a Mtr sa môžu napríklad s výhodou odštiepiť kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetánu alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu pri teplote 15 až 30 0 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamidu pri teplote 15 až 30 0 Q.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny(napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová alebo amidinoskupiny z oxadiazolového derivátu) sa môžu odštiepiť napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako palládium, účelne na nosiči, ako uhlie). Ako rozpúšťadlo sa hodí hore uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa väčšinou prevádza pri teplote približne 0 až 100 0 C, pri tlaku približne 0,1 až 20 MPa, s výhodou pri teplote 20 až 30 0 C, pri tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10% palládiu na uhlie v metanolu alebo amoniumformiátom (miesto vodíkom) prítomnosti palládia na uhlie v systému metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 0 C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhlovídky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretan alebo tetrachlórmetán, trifluórmetylbenzén, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol,' etanol, izopropanol, ni propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléther, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxan; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebobutanon; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, Nmetylpyrrolidon (NMP), dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; voda alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Skupina SO2NH2 sa s výhodou používa vo forme svojho tercbutylového derivátu, terc-Butylová skupina sa odštiepi napríklad pri použití trifluóroctovej kyseliny pri pridaní alebo bez pridania inertného rozpúšťadla, s výhodou pri pridaní malého množstva anizolu (1 obj. %).
Prevádzanie kyanoskupiny do amidinoskupiny sa vykonáva reakciou napríklad s hydroxylamínom a následnou redukciou Nhydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je palládium na uhlie. Pre prípravu amidínu obecného vzorca I sa tiež môže na nitril adovať amoniak. Adícia sa s výhodou prevádza niekoľko stupňovo, pričom sa necháva o sebe známym spôsobom a) reagovať nitril so sírovodíkom pri získaní tioamidu, ktorý sa pôsobením alkylačného činidla napríklad metyljódidom prevádza na odpovedajúci S-alkylimidotioestér, ktorý sa potom reakciou s amoniakom (NH3) prevádza na amidín: b) necháva sa reagovať nitril s alkoholom napríklad s etanolom, v prítomnosti chlorovodíka pri získaní odpovedajúceho imidoestéru, ktorý sa potom spracováva amoniakom alebo · c) necháva sa reagovať nitril s litiumbis(trimetylsilyl)amidom a produkt sa následne hydrolyzuje.
Estéry sa môžu zmydľovať napríklad pri použití kyseliny octovej alebo hydroxidu sodného alebo draselného vo vode, v systéme voda/tetrahydrofuran alebo voda/dioxan pri teplote v rozdmedzí 0 až 100°C.
Okrem toho sa volné aminoskupiny môžu acyľovať o sebe známym spôsobom pri použití chloridu alebo anhydridu kyseliny alebo sa môžu alkylovať pri použití nesubstituovaného alebo substituovaného alkylhalogenidu, s výhodou v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/lebo v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo pyridín, pri teplote v rozmedzí -60 až +30°C.
Zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na napríklad reakciou kyseliny v inertnom príslušnú adičnú sol s kyselinou, ekvivalentného množstva zásady a rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením, rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu obzvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môže sa použiť anorganických kyselín, ako kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je chlórovodíková alebo i
kyseliny , ako kyselina fosforečné brómvodíková, ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, obzvlášť alifatické, alebo héterocyklické alicyklické, j ednosytné aralifatické, aromatické alebo niekolkosytné karboxylové, sulfonové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravenčia, octová, propionová, pivalová, dietyloctová, malonová, jantárová, pimelová, fumarová, maleinová, mliečna, vinná, jablčná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfonová, etánsulfonová, 2-hydroxy32 etánsulfónová , benzensulfonová, p-toluénsulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môžu používať k izolácii a/lebo na čistenie zlúčenín obecného vzorca I.
Na druhej strane sa zlúčeniny obecného vzorca I rakciou so zásadou (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) môžu prevádzať na odpovedajúce soli s kovmi obzvlášť s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín alebo na odpovedajúce soli amóniové. Môžu sa používať tiež fyziologicky prijatelné organické zásady, ako je napríklad etanolamín.
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu byť na základe svojej molekulovej štruktúry chirálne a môžu byť preto v rôznych enantiomerných formách. Môžu byť preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme.
Pretože sa farmaceutická účinnosť racemátov alebo stereoizomérov zlúčenín podlá vynálezu môže odlišovať, môže byť žiadúce používať enantioméry. V takých prípadoch sa hotový produkt alebo už medziprodukty môžu deliť na enantiomerné zlúčeniny chemickými alebo fyzikálnymi spôsobmi známymi pracovníkom v obore alebo používanými pri takýchto syntézach.
I ' ]
V prípade racemických amínov sa zo zmesi reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom môžu vytvárať diastereoméry. Akože príklady takýchto deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú R a S formy kyseliny vinnej, diacetylvinnej, dibenzoylvinnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej, vhodne na atóme dusíka chránenej aminokyseliny (napríklad N-benzoylprolín alebo Nbenzensulfonylprolín) alebo rôzne opticky aktívne kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je tiež chromatografické delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom, triacetátom celulózy, alebo inými derivátmi uhlovodíkov alebo na silikagélu fixovanými chirálne derivatizovanými metakrylátovými polymérmi). Ako elučné činidlo je vhodná napríklad zmes hexan/izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82:15:3.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín obecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky prijateľných solí pre výrobu farmaceutických prostriedkov obzvlášť nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným a/lebo s polokvapalným nosičom alebo pomocným činidlom a prípadne v kombinácii s jednou alebo niekoľkými ďalšími účinnými látkami prevádzať na vhodnú dávkovaciu formu.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, obzvlášť farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I a/lebo niektorú jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Tieto prostriedky sa podľa vynálezu môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako vhodné excipienty prichádzajú v úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú s novými zlúčeninami, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyetylenglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stereát horečnatý, mastek a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čipky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať pre prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/lebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/lebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové prísady a/lebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na ošetrovanie a k prevencii tromboembolických chorôb, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi.
Zlúčeniny obecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používa v dávkach približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí na najrôznejších faktoroch, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví, strave, na okamihu a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického prevedenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického prevedenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, prevádza sa oddelenie, vysúšanie organickej fáze síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografii na silikagélu a/lebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na silikagélu, mobilná fáza je systém etylacetát/metanol v objemovom pomere 9:1.
Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónová ionizácia) M+
FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)+
A-arylácia α-disubstituovanou aminokyselinou, popísaná v príklade 1 a 2 sa prevádza obdobne ako je popísané v literatúre (Tetrahedron: Asymmetry, zväzok 7, číslo 11, str.
3075, 1996).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 5,36 g 2-metylalaninu, 11,91 g jódbenzonitrilu,3,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palládium (0), 0,49 g jódidu medného, 7,186 g uhličitanu draselného,. 3,25 g tetra-nbutylamoniumjodídu vo 100 ml l-metyl-2-pyrrolidonu, 40 ml pyridínu a 10ml vody sa zmieša pri teplote 100° C po dobu 4 hodín. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 2—(3— kyanofenylamino)-2-metylpropionová kyselina („AA), FAB 205.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
1-(3-kyanofenylamino)cyklopentankarboxylová kyselina,
1-(3-kyanofenylamino)cyklohexankarboxylová kyselina, monoterc-butyl-4-(3-kyanofenylamino)piperidín-1,4-dikarboxylát,
4-(3-kyanofenylamino)tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina,
4-(3-kyanofenylamino)tetrahydrotiopyran-4-karboxylová kyselina,
4-(3-kyanofenylamino)-1,l-dioxotetrahydrotiopyran-4karboxylová kyselina.
Príklad 2
Obdobne ako podľa príkladu 1 3-(3-jódfenyl)-5-metyl 1,2,4oxadiazol (pripravený zahrievaním 3-jódbenzonitrilu a hydroxylamínhydrochloridu v piridínu) a 2-metylalanin poskytujú 2-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]-2 metylpropiónovou kyselinu („AB), FAB 262.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
1-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]cyklopentankarboxylová kyselina,
1-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]cyklohexankarboxylová kyselina, mono-terc-butyl-4-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) fenylamino] pipe r idí n-1, 4-dikarboxylát,
4-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina,
4-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]tetrahydrotiopyran-4-karboxylová kyselina,
4-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1,1-dioxo1 , · tetrahydrothiopyran-4-karboxylová kyselina.
Príklad 3
Roztok 1,13 g AA”, 1,68 g N-terc-butyl-4-aminobifenyl-2-sulfonamidu (CA), 1,41 g 2-chlór-metylpyridíniumjodídu a 0,94 ml N-etyldiisopropylamínu vo 40 ml etylacetátu sa varí pod spätným chladičom po dobu 6 hodín. Zmes sa spracuje obvyklým spôsobom a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle, pričom sa získa 0,38 g N-(2'-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl(2-(3-kyanofenylamino)-2-metylpropionamidu („CB) pri teplote
Obdobne sa získajú reakciou „CA zo zlúčeninami získanými podlá príkladu 1 nasledujúce produkty:
N-(2'-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3-kyanofenylamino)cyklopentankarboxamid,
N-(2!-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3-kyanofenylamino)cyklohexankarboxamid, terc-butyl-4- (2'-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-ylkarbamoyl)-4 (3-kyanofenylamino)piperidín-l-karboxylát,
N-(2'-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-kyanofenylamino)tetrahydropyran-4-karboxamid,
N-(2 ' -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-kyanofenylamino)tetrahydrothiopyran-4-karboxamid,
N- (2 ' -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl) -4- (3-kyanofenylamino) 1,l-dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamid.
Príklad 4
Obdobne ako podľa príkladu 3 sa reakcií 4'aminobifenyl-2-sulfonamidu zo zlúčeninami získanými spôsobom podľa príkladu 2 získajú nasledujúce produkty:
N-(sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]-2-metylpropiónamid (DB), FAB 492,
N-(sulfamoylbifenyl-4-y1)-1-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]cyklopentankarboxamid,
N-(sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-[3-(5-metyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]cyklohexankarboxamid, terc-butyl-4-(2°-sulfamoylbifenyl-4-ylkarbamoyl)-4-[3- (5-metyl-1,2,4-oxadiazoi-3-yl)fenylamino]piperidín-l-karboxylát,
N-(sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-[3-(5-metyl-l, 2,4-oxadiazol-3-y1)fenylamino]tetrahydropyran-4-karboxamid,
N-(sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-[3-(5-metyl-l, 2,4-oxadiazol-3-y1)fenylamino]tetrahydrothiopyran-4-karboxamid,
N-(sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-[3-(5-metyl-l, 2,4-oxadiazol-3-y 1) fenylamino]-1,l-dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamid.
Príklad 5
Roztok 0,32 g „CB, 0,45 g hydroxylamoniumchloridu,
1,04 g uhličitanu sodného vo 30 ml metanolu a 0,3 ml vody sa varí pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 0,38 g N-(2'-terc-butylsulfamoylbifenyl-4yl) -2-[3- (N-hydroxyamidíno) fenylaminol-2-metylpropiónamid („EA), FAB 524.
Obdobne sa získajú reakciou zlúčenín získaných podľa príkladu 3 nasledujúce produkty:
N-(2°-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl) -1-[3-(N-hydroxyamidíno) fenylamino]cyklopentankarboxamid,
N-(2°-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl) -1-[3-(N-hydroxyamidíno) -fenylamino]cyklohexankarboxamid, terc-butyl-4-(2°-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-ylkarbamoyl)-4[3-(N-hydroxyamidíno)fenylamino]piperidin-l-karboxylát,
N-(2°-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl) -4-[3-(N-hydroxyamidíno) -fenylamino]tetrahydropyran-4-karboxamid,
N-(2 °-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl) - 4-[3-(N-hydroxyamidíno) -fenylamino]tetrahydrotiopyran-4-amid kyseliny karboxylovej,
N-(2°-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl) -4-(3-(N-hydroxyamidíno)
- fenylamino]-1, 1-dioxotetrahydrotiopyran -4-karboxamid.
Príklad 6
Jedna kvapka kyseliny octovej a vodou navlhnutý Raneyov nikel sa pridajú do roztoku 0,26 g „EA vo 30 ml metanolu a zmes sa mieša v prostredí vodíka po dobu 24 hodín. Odstránením katalyzátora a obvyklým spracovaním sa získa 0,4 g N- (2'-tercbutylsulfamoylbifenyl-4-yl)-2-(3-amidínofenylamino)2-metylpropiónamidacetátu (FA) pri teplote topenia 153 °C, FAB 508.
Obdobne sa získajú hydrogenáciou zlúčenín získaných podlá príkladu 5 nasledujúce produkty:
N-(2’-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3-amidínofenylamino) -cyklopentankarboxamidacetát,
N-(2°-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-1-[3-(amidínofenylamino) cyklohexankarboxamidacetát, terc-butyl-4-(2°-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-ylkarbamoyl)-4-[3-amidínofenylamino]piperidin-l-karboxylátacetát,
N-(2 °-terc-butylsulfamoylbifeny1-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino) tetrahydropyran-4-karboxamidacetát,
N-(2 °-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino) tetrahydrotiopyran-4-karboxamidacetát,
N-(20-terc-buty1sulfamoylbifenyl-4-y1)-4-(3-amidínofenylamino) -1, l-dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamidacetát.
Príklad 7
Roztok 0,128 g „FA vo 20 ml trifluóroctovej kyseliny a 1,4 ml anizolu sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa trituruje s éterom, pričom sa získa 0,13 g N- (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-(3amidínofenylamino)-2-metylpropiónamidtrifluóracetátu („GA) pri teplote topenia 197 °C, FAB 452.
Zlúčeniny získané spôsobom podlá príkladu 6, poskytujú obdobne nasledujúce produkty:
N-(21-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3-amidínofenylamino) cyklopentan-karboxamidtrifluoracetát,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3amidínofenylamino)cyklohexan- karboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)piperidín4-karboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)tetrahydro -pyran-4-karboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)tetrahydro -thiopyran-4-karboxamidtrifluoracetát,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)-1,1-dioxo -tetrahydrothiopyran-4-karboxamidtrifluóracetát.
Príklad 8
Reakciou zlúčenín získaných spôsobom podlá príkladu 5 obdobne ako podlá príkladu 7 sa získajú nasledujúce produkty:
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-[3-(N-hydroxyamidíno) fenylamino]-2-metylpropiónamidtrifluoracetát,
N-(2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-[3-(N-hydroxyamidíno) fenylamino]-cyklopentankarboxamidtrifluóracetát o teplote topenia 108 °C,FAB 494,
N- (2 '-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-[3-(N-hydroxyamidíno) fenylamino]- cyklohexankarboxamid,
N-(2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-[3-(N-hydroxyamidíno) fenylamino]-piperidín-4-karboxamid,
N-(2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-[3-(N-hydroxyamidíno) fenylamino]- tetrahydropyran-4-karboxamid,
N-(2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-[3-(N-hydroxyamidíno) fenylamino]- tetrahydrotiopyran-4-karboxamid,
N-(2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-[3-(N-hydroxyamidíno) fenylamino] -1, l-dioxotetrahydrotiopyran-4-karboxamid.
Príklad 9
Zlúčeniny poskytujú obdobne produktov:
získané spôsobom podlá ako podľa príkladu 6 príkladu 4, nasleduj úcich
N- (2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-(3-amidínofenylamino)-2-metylpropionamidacetát, FAB 478,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ýl)-1-(3-amidínofenylamino)cyklopentankarboxamidacetát,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3amidínofenylamino) cyklohexankarboxamidacetát, FAB 492, terc-butyl-4- (2 ' -sulfamoylbifenyl-4-ylkarbamoyl) -4- (3-amidínofenylamino)piperidín-1-karboxylátacetát,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino) tetrahydro- pyran-4-karboxamidacetát,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3amidínofenylamino)tetrahydrotiopyran-4-karboxamidacetát,
N-(2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino) -1, l-dioxotetrahydrotiopyran-4-karboxamidacetát.
Príklad 10
Pri použití ako východzej látky 2'metánsulfonylbifenyl-4-ylamínu a zlúčenín získaných spôsobom podlá príkladu 1, sa reakciou obdobne ako podľa príkladu 3, 5 a 6 a prevedením na soľ reakciou s trifluóroctovou kyselinou, získajú nasledujúce zlúčeniny:
N- (2 '-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-2-(3-amidínofenylamino)-2-metylpropiónamidtrifluóracetát,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-1-(3-amidínofenylamino)cyklopentankarboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-1-(3-amidínofenylamino)cyklohexankarboxamidtrifluóracetát,. 1
N-(2’-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)piperidin-4-karboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)tetrahydropyran-4-karboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)tetrahydrotiopyra'n-4-karboxamidtri f luóracetát,
N-(21-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)-1,1-dioxotetrahydrotiopyran-4-karboxamidtrifluóracetát.
Príklad 11
Obdobne ako podľa príkladu 5 sa pri použití ako východzej látky
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-2-(3-kyanofenylamino)-2-metylpropiónamidu,
N- (2 '-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-1-(3-kyanofenylamino)cyklopentankarboxamidu,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-1-(3-kyanofenylamino)cyklo43 hexankarboxamidu, terc-butyl-4-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-ylkarbamoyl)-4-(3-kyanofenylamino)piperidín-l-karboxylátu,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-(3-kyanofenylamino)tetrahydropyran-4-karboxamidu, ,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-(3-kyanofenylamino)tetrahydrotiopyran-4-karboxamidu,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-(3-kyanofenylamino)-1,1-dioxotetrahydrotiopyran-4-karboxamidu,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3-kyanofenylamino)cyklohexánkarboxamidu, s výsledným vytvorením soli reakciou s trifluóroctovou kyselinou získajú nasledujúce zlúčeniny
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-2-[3-(N-hydroxyamidíno)1 fenylamino]-2-metylpropiónamidtrifluóracetát,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-1-[3-(N-hydroxyamidíno)fenylamino]cyklopentánkarboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-1-[3-(N-hydroxyamidíno)fenylamino] cyklohexánkarboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-[3-(N-hydroxyamidíno)fenylamino] piperidín-4-karboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-[3-(N-hydroxyamidíno)fenylamino] tetrahydropyran-4-karboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-[3-(N-hydroxyamidíno)fenylamino] tetrahydrotiopyran-4-karboxamidtrifluóracetát,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-[3-(N-hydroxyamidíno)fenylamino] -1,l-dioxotetrahydrotiopyran-4-karboxamidtrifluóracetát ,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-[3-(N-hydroxyamidíno)cyklohexankarboxamidtrifluóracetát, FAB 508.
Príklad 12
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú obdobne ako podľa príkladu 10
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)piperidín-1-etoxykarbony1-4-karboxamid,
N-(2'-metánsulfonylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)piperidín-1-metoxykarbonylmetyl-4-karboxamid,
N-(2'-metansulfonylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)piperidín-l-karboxymetyl-4-karboxamid.
Príklad 13
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú obdobne ako podľa príkladu 7
N- (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)piperidín-l-etoxykarbonyl-4-karboxamid,
N-(21-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)piperidín-1-metoxykarbonylmetyl-4-karboxamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylamino)piperidín-1-karboxymetyl-4-karboxamid.
Príklad 14
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú obdobne pri použitie ako východzej látky 4-pyridín-4-ylfenylamínu
N-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-2-(3-amidínofenylamino)-2-metylpropiónamid,
N-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1-(3-amidínofenylamino)cyklopentankarboxamid,
N-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1-(3-amidínofenylamino)cyklohexankarboxamid,
N-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-4-(3-amidínofenylamino)piperidín-4-karboxamid,
N-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-4-(3-amidínofenylamino)tetrahydropyran-4-karboxamid,
N-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-4-(3-amidínofenylamino)tetrahydrotiopyran-4-karboxamid,
N-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-4-(3-amidínofenylamino)-1,1-dioxotetrahydrotiopyran-4-karboxamid,
N-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-4-(3-amidínofenylamino)piperidín-Ιέ toxykarbonyl-4-karboxamid,
N-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-4-(3-amidínofenylamino)piperidín-1metoxykarbonyl-4-karboxamid,
N- [4-.(pyridín-4-yl) fenyl] -4- (3-amidínofenylamino)piperidín-l~ karboxymety1-4-karboxamid.
Príklad 15
Kopuláciou 3-kyanofenylsulfonylchloridu s 2-metylalaninom sa pri obvyklých podmienkách získa 2—(3kyanofenylsulfonylamino)-2-metylpropiónová kyselina.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny
1-(3-kyanofenylsulfonylamino)cyklopentánkarboxylová kyselina, 1-(3-kyanofenylsulfonylamino)cyklohexánkarboxylová kyselina, mono-terc-butyl-4-(3-kyanofenylsulfonylamino)piperidín-1,4-dikarboxylát,
4-(3-kyanofenylsulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina,
4-(3-kyanofenylsulfonylamino)tetrahydrotiopyran-4-karboxylová kyselina,
4-(3-kyanofenylsulfonylamino)-1,l-dioxotetrahydrothiopyran-4karboxylová kyselina.
Obdobne ako podlá príkladu 3, 5, 6 a 7 sa získajú nasledujúce zlúčeniny
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-(3-amidinofenylsulfonylamino)-2-metylpropionamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3-amidínofenylsulfonylamino)cyklopentankarboxamid,
N-(21-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3-amidínofenylsulfonylamino)cyklohexankarboxamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylsulfonylamino)piperidín-4-karboxamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylsulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylsulfonylamino)tetrahydrothiopyran-4-karboxamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylsulfonylamino)-1,l-dioxotetrahydrothiopyran-4-karboxamid.
I
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú obdobne pri použití ako východzej látky 3-kyanobenzoylchloridu
N-(2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-(3-amidínofenylkarbonylamino)-2-metylpropionamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3-amidínofenylkarbonylamino)cyklopentankarboxamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3-amidínofenylkarbonylamino)47 cyklohexankarboxamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylkarbonylamino)piperidín-4-karboxamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylkarbonylamino)tetrahydropyran-4-karboxamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylkarbonylamino)tetrahydrotiopyran-4-karboxamid,
N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-4-(3-amidínofenylkarbonylamino)1,l-dioxotetrahydrotiopyran-4-karboxamid.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky obecného vzorca I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu vo 3 1 dva razy destilovanej vode sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, prefiltruje a plnia sa do injekčných ampuliek, sa pri sterilných podmienkách a sterilné sa ampulky uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
sterilné sa lyofilizuje
Príklad B
Čipky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky obecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny obecného vzorca i
I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28, 48 g dinatriumhydrogenfosfátu so 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chloridu 940 ml dva razy destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8 doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
500 mg účinnej látky obecného vzorca I sa zmieša s 99,5 vazelíny pri aseptických podmienkách.
Príklad E
Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky obecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2, kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Obalené tablety
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastku, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsule
Známym spôsobom sa plnia do kapslí z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky obecného vzorca I tak, že každá kapsľa obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky obecného vzorca I v 60 1 dva razy destilovanej vode sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampuliek, lyofilizuje sa pri sterilných podmienkach a sterilné sa ampulky uzatvoria. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát N-substituované 1-amino-l,ldialkylkarboxylovej kyseliny, jeho farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry sú ako inhibítory faktoru koagulácie Xa a Vila použitelné pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svaloch pri chôdzi, nádorov a nádorových ochoreniach.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát N-substituovanej 1-amino-l, 1-dialkylkarboxylovej kyseliny obecného vzorca I kde znamená
    R1 atóm H, Cl, F, skupinu OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2,
    NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2,
    C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C (=NH-OH)NH2, C(=NH-O-COA)NH2,
    C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH-O-COHet)NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NHCOA, C (=NH) NH-COO-(CH2)rn-Ar , C (=NH) NH-COO-(CH2 ) m-Het,
    NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-CH2) mAr, alebo
    R6 vždy na sebe nezávisle H, A, CF3, Cl, F, COA,
    COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2, SO2NHA ne SO2NA2,
    R2 A, (CH2)n-Ar alebo (CH2)n-Het,
    R^ A, alebo
    R2 a R4 spolu dohromady tiež (CH2)p, (CH2)n-N(R2)-(CH2)2
    CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-<
    (CH2)2-CH(NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2“, (CH2)2-0-(CH2)2 (CH2)2-S(O)m-(CH2)2- alebo
    R5, R5', R5' ' R5' a rS'11' na sebe nezávisle (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOA, (CH2)n-C00-(CH2)m-Ar, (CH2)n-C00-(CH2)m-Het, Ar, Py alebo R^, r6 OH, A nebo Ar,
    R7, R7 ' , R7 ' ' R7' ' ' a
    R7' ' ' 1 na sebe nezávisle H, Hal, OH, OA, COOH, COOA,
    COO(CH2)mAr, CONH2, CONHA nebo CONA2,
    R8 H, A, COA, COOA, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA,
    COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het, (CH2)n-C00-(CH2) m-Ar, (CH2)n-C00-(CH2)m-Het, (CH2)m-C0NH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, SO2A alebo SO3H,
    R8 H, A alebo benzyl,
    U CO alebo CH2,
    V NH alebo CO,
    W chýba alebo znamená CO,
    X CH alebo N,
    Y chýba alebo znamená CH2, CO nebo SO2,
    A alkylovú skupinu nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú s 1 až 20 atómmi uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve skupiny CH2 nahradené atómom kyslíka alebo síry, skupinou -CH=CH alebo -C=C- a/alebo jeden až sedem atómov vodíka je nahradené atómmi fluóru,
    Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú nesubstituovanú disubstituovaná alebo monosubstituovanú, trisubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, Cľ3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, C00-(CH2)mAr', C00-(CH2)mHet,CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO(CH2)mAr',(CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, N02,
    C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2,
    C(=NH)NHCOOA nebo C(=NH)NHCOOAr', alebo
    CN, CSNH2, C(=NH)NHOH,
    Ar' skupinu fenylovú alebo naftylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, Or9, N(R9)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9 alebo S(O)2A,
    Het monocylickú alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú alebo aromatickú héterocyklickú skupinu s 1 až 4 héteroatómmi zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo kyslíka, ktorá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná, disubstituovaná trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, S02-(CH2)m-Ar, SO2NH2,
    SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA,NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)mAr', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH,C(=NH)NHCOOA alebo C(=NH)NHCOOAr' a oxoskupinu,
    Py skupinu 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, ktorá je nesubstituované alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2,CH2NHA, ch2nhcho, ch2nhcoa, CH2NHCOOA, CH2OH, CH20A,CH20Ar, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA a NA2,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu nebo jódu, m O, 1 alebo 2, n 1 alebo 2 a p 2, 3, 4 alebo 5, a jeho farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
  2. 2. Derivát podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená !
    R1 atóm Cl, F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n~Ar,
    CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2,
    C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH-O-COHet)NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
    C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, alebo
    R6 a jeho farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry.
  3. 3. Derivát podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená
    R1 atóm F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2,
    C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NHC(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, alebo
    Ar skupinu fenylovú, a jeho farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
  4. 4. Derivát podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená
    R1 atóm F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2, C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)NH-COOA,
    C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
    NH-C(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
    R2, R2’ sebe nezávisle atóm vodíku alebo vždy na fluóru,
    Ar a j eho
  5. 5.
    R1 skupinu fenylovú, farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
    Derivát podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená atóm F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-0H)NH2,
    C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C (=NH)NH-COOA,
    C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NHC(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
    R2, R: fluóru
    Ar
    R3
    R4
    R3 a R a jeho a R2 ' ' vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu fenylovú, skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)(CH2,(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2, COOCH(A)-, (CH2)2S(0)m(CH2)2 alebo(CH2)2-0-(CH2)2, kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atómmi uhlíka, farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
  6. 6.
    Derivát podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená
    R1 atóm F, skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar,
    CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)nh2,
    C(=NH-O-COA)NH2, C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)NH-COOA,
    C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, NHC(=NH)NHCOOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, {
    alebo
    XN· '' O
    R6
    R2, R2, a R2! ' vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo fluóru,
    Ar skupinu fenylovú, r3 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
    R^ skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
    R2 a r4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH (CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)CH2,(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2z COOCH(A)-, (CH2)2S(O)m(CH2)2 alebo (CH2)2-θ~(CH2)2r kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atómmi uhlíka,
    R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, alebo nesubstituovanú 4pyridylovú skupinu, r5', r5' ' r5'> > a r51 1 1 i vždy atóm vodíka, a jeho farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
    Derivát podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená
    R1 atóm vodíka, chlóru alebo fluóru , skupinu NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2, C(=NH-O-COA)NH2,
    C(=NH-O-COAr)NH2, C(=NH)OA, C(=NH)NH-NH2, C(=NH)NHNHA,C(=NH)NH-COOA, C (=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m~ Ar, NH-C (=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NH-C(=NH)NH-COO(CH2)m-Ar, alebo
    R2, R2' a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo fluóru, R3 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, R4 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
    R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)CH2, (CH2)-N (CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2 z (CH2)“N(CH2COOH)-(CH2)2 z COOCH(A)-, (CH2)2“S(O)m(CH2)2 alebo (CH2)2 -0-(CH2)2z kde A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
    R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituované skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, alebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu, r5 ' , r5 ' ' r5 ' ' > a r5 vždy atóm vodíka;
    r6 skupinu OH, A alebo Ar, r
  7. 7 atóm vodíka, skupinu A alebo Ar,
    R3 atóm vodíka, skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-C00-(CH2)n-Ar, (CH2)m-CONH2, (CH2)mCONHA nebo (CH2)m-C0NA2, r9 atóm vodíka, skupinu A alebo skupinu benzylovú,
    U skupinu CO,
    V skupinu NH,
    W chýba,
    X skupinu CH alebo atóm dusíka,
    Y chýba,
    A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
    Ar skupinu fenylovú, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2 a p 4 alebo 5, a jeho farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry.
  8. 8. Derivát podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená
    Rl atóm F, skupinu NH2, NH-(CH2) n-Ar, CN, CSNH2,
    C(=NH)SA,C(=NH)NH2 nebo C(=NH-OH)NH2,
    R2, R2, fluóru, a R2, ' vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo R3 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, R4 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, ( CH2)5, (CH2)2NHCH2,
    (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)CH2, (CH2)-N (CH2COOH)-(CH2) , (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2, (CH2)-n(CH2COOH)-(CH2)2, (CH2)2-S(0)m-(CH2)2 alebo (CH2)2-0-(CH2)2, kde A znamená alkylovú skupinu s 1,
    2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka;
    R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, alebo nesubstituovanú 4-pyridylovú t
    skupinu, r5', r5' ', r5' · 1 a r5·« »· atóm vodíka;
    R7 atóm vodíka, skupinu A alebo Ar,
    R8 skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-C00-(CH2)nAr, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)mCONH2, (CH2)m-CONHA alebo(CH2)m-CONA2,
    I r9 atóm vodíka, skupinu A alebo skupinu benzylovú,
    I
    U skupinu CO,
    V skupinu NH,
    W chýba,
    X skupinu CH,
    Y chýba,
    A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómmi uhlíka alebo trifluórmetylovou skupinu,
    Ar skupinu fenylovú, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2 a p 4 alebo 5, a jeho farmaceutický prijateľných solí, solváty a stereoizoméry.
  9. 9. Derivát podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená
    R1 atóm vodíka,
    R2 skupinu CH2NH2, CH2NHCOA nebo CH2NHCOOA,
    R2 ' a R2 ' ' vždy atóm vodíka,
    R2 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, r4 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
    R2 a R^ spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH (CH2)2, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)CH2, (CH2)-n(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2, (CH2)2-S(O)m-(CH2)2 alebo (CH2)2-O-(CH2)2, kde A znamená alkylovú skupinu s 1,
    2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka;
    R5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, alebo nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu,
    R5' atóm fluóru,
    R21', R2'1' a r5·''' vždy atóm vodíka, r7 atóm vodíka, skupinu A alebo Ar,
    R2 atóm vodíka, skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)n-Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)mCONH2/ (CH2)m-CONHA, nebo (CH2)m-CONA2, r9 atóm vodíka, skupinu A alebo skupinu benzylovú,
    U skupinu CO,
    V skupinu NH,
    W chýba,
    X skupinu CH,
    Y chýba,
    A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómmi uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
    Ar skupinu fenylovú, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2 a p 4 alebo 5, a jeho farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry.
    R1
    Derivát podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená skupinu CN, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2 alebo
    R2, R2, a R2'' vždy atóm vodíka,
    R2 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
    R^ skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka,
    R^ a R^ spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2NHCH2, (CH2)2NH(CH2)z, (CH2)-N(COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOA)CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2), (CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2, (CH2)-n(CH2COOH)-(CH2)2, (CH2)2-S(0)m-(CH2)2 nebo (CH2)2-O-(CH2)2< kde A znamená alkylovú skupinu s 1,
    2, 3 nebo 4 atómy uhlíka;
    R^ skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, alebo nesubstituovanú 4-pyridylovú skupinu, r5 ' , r5 ' ' f r5 1 1 ' a r5 1 ' vždy atóm vodíka,
    R6 metylovú skupinu,
    R7 atóm vodíka, skupinu A alebo Ar,
    R8 skupinu (CH2) n-COOH, (CH2)m~COOA, (CH2)m-C00-(CH2)nAr,(CH2)m~C00-(CH2)n-Het, (CH2)mCONH2, (CH2)m-CONHA, alebo (CH2)m-CONA2, r9 atóm vodíka, skupinu A alebo skupinu benzylovú,
    U skupinu CO,
    V skupinu NH,
    W chýba,
    X skupinu CH alebo atóm dusíka,
    Y chýba,
    A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómmi uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
    Ar skupinu fenylovú, m 0, 1 alebo 2, .
    n 1 alebo 2 a p 4 alebo 5, a jeho farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
  10. 11. Derivát podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená
    Rl skupinu CN, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NH2 alebo
    R6
    R2, R2, a R2'' vždy atóm vodíka, R3 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, R4 skupinu alkylovú s 1, 2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka, R3 a R4 spolu dohromady skupinu (CH2)4, (CH2)5,
    (CH2)2NHCH2, (CH2)2^H(CH2)2z (CH2)-N(COOA)-CH2z (CH2)N(CH2COOA)-CH2, (CH2)-N(CH2COOH)-(CH2) , (CH2)N(CH2COOA)-(CH2)2,(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2/ (CH2)2S(O)m-(CH2)2 alebo(CH2)2-0-(CH2)2, kde A znamená alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómmi uhlíka;
    r5 skupinu SO2NH2, SO2NHA, CH2COOH, fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO2NHA, SO2NH2 alebo SO2A, alebo nesubstituovanú 4-pyridylovú skupinu, t
    R3' , R3 ' ', r5'1' a r5i >·» vždy atóm vodíka, r6 metylovú skupinu,
    R7 atóm vodíka, skupinu A alebo Ar, r8 skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)nAr, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)mCONH2, (CH2)m-CONHA, alebo(CH2)m-CONA2, r9 atóm vodíka, skupinu A alebo skupinu benzylovú,
    U skupinu CO,
    V skupinu NH,
    W chýba,
    X skupinu CH alebo atóm dusíka, chýba, alebo znamená SO2 alebo CO, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómmi uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
    Ar skupinu fenylovú,
    0, 1 alebo 2,
    1 alebo 2 a
    4 alebo 5;
    a ich farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
  11. 12.
    Derivát podľa nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho
    a) 2-[3-(N-hydroxyamidíno)fenylamino]-N-(2 ' -sulfamoylbifenyl-4 yl)-2-metylpropionamid,
    b) 2-(3-amidínofenylamino)-N-(2'-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-2-metylpropionamid,
    c) 1-[3-(N-hydroxyamidíno)fenylamino]-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4 yl)cyklopentankarboxamid,
    d) 1-(3-amidínofenylamino)-N-(2'-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)cyklopentankarboxamid,
    e) 2-(3-amidínofenylamino)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-2-metylpropionamid,
    f) 1-(3-amidínofenylamino)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)cyklopentankarboxamid,
    g) N- (2 '-sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-(3-amidínofenylamino)cyklohexankarboxamid a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizomé65 ry.
  12. 13. Spôsob prípravy derivátov podlá nároku 1 obecného vzorca I a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných' derivátov spracovaním solvolyzačnými a hydrogénolyzačnými činidlami tak, že sa
    i) uvoľňuje amidínoskupina , zo svojho oxadiazolového alebo oxazolidinového derivátu hydrogenalýzou alebo solvolýzou, nahradzuje sa skupina chrániacu aminoskupinu ii) nahradzuje sa skupina chrániaca aminoskupinu atómom vodíka spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom alebo sa uvoľňuje aminoskupina chránená chránenou skupinou a/alebo sa zásada alebo kyselina obecného vzorca I prevádza na svoju sol.
  13. 14. Derivát podľa nároku 1 až 12 obecného vzorca
    I a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty ako liečivá.
    15. Liečivá podľa koagulácie Xa. nároku 14 ako inhibítory faktoru 16. Liečivá podľa koagulácie VII. nároku 14 ako inhibítory faktoru 17. Liečivá podľa nároku 14, 15 alebo 16 pre
    ošetrovanie trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svaloch pri chôdzi, nádorov, nádorových ochorení a/alebo nádorových metastáz.
  14. 18. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje aspoň jedno liečivo podľa nároku 14 až 17 a poprípade excipienty a/alebo pomocné látky a poprípade ďalší účinnou látku.
  15. 19. Použitie derivátu podľa nároku 1 až 12 a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí a solvátov pre výrobu liečiv k ošetrovaniu trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svaloch pri chôdzi, nádorov, nádorových ochorení a/alebo nádorových metastáz.
SK151-2003A 2000-07-25 2001-07-03 N-substituted-1-amino-1,1-dialkylcarboxylic acid derivatives SK1512003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10036121A DE10036121A1 (de) 2000-07-25 2000-07-25 N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
PCT/EP2001/007596 WO2002008177A2 (de) 2000-07-25 2001-07-03 N-substituierte-1-amino-1,1-dialkylcarbonsäurederivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1512003A3 true SK1512003A3 (en) 2003-07-01

Family

ID=7650099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK151-2003A SK1512003A3 (en) 2000-07-25 2001-07-03 N-substituted-1-amino-1,1-dialkylcarboxylic acid derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20030162814A1 (sk)
EP (1) EP1303482A2 (sk)
JP (1) JP2004504375A (sk)
KR (1) KR20030022163A (sk)
CN (1) CN1443160A (sk)
AR (1) AR029980A1 (sk)
AU (1) AU2001293697A1 (sk)
BR (1) BR0112771A (sk)
CA (1) CA2418173A1 (sk)
CZ (1) CZ2003338A3 (sk)
DE (1) DE10036121A1 (sk)
HU (1) HUP0302948A2 (sk)
MX (1) MXPA03000664A (sk)
NO (1) NO20030375L (sk)
PL (1) PL358585A1 (sk)
SK (1) SK1512003A3 (sk)
WO (1) WO2002008177A2 (sk)
ZA (1) ZA200301471B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110325A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-05 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 2
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US6919343B2 (en) 2002-02-08 2005-07-19 Merck & Co., Inc. N-biphenyl(substituted methyl) aminocycloalkane-carboxamide derivatives
US7091380B2 (en) * 2002-02-08 2006-08-15 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
AU2003260821A1 (en) * 2002-09-11 2004-04-30 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
EP2176223B1 (en) * 2007-07-10 2013-01-23 Sanofi Malonamide derivatives with antithrombotic activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180240B (en) * 1978-04-21 1983-02-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines
US4310429A (en) * 1978-06-19 1982-01-12 The B. F. Goodrich Company Stabilized polymers, novel stabilizers, and synthesis thereof
KR20010023364A (ko) * 1997-08-27 2001-03-26 간자와 무츠와 3-아미디노아닐린 유도체, 활성화 혈액응고 제 ｘ 인자저해제 및 그것의 제조중간체

Also Published As

Publication number Publication date
CA2418173A1 (en) 2003-01-23
BR0112771A (pt) 2003-06-24
AU2001293697A1 (en) 2002-02-05
EP1303482A2 (de) 2003-04-23
MXPA03000664A (es) 2003-06-06
WO2002008177A2 (de) 2002-01-31
NO20030375D0 (no) 2003-01-24
DE10036121A1 (de) 2002-02-07
PL358585A1 (en) 2004-08-09
CZ2003338A3 (cs) 2003-05-14
CN1443160A (zh) 2003-09-17
KR20030022163A (ko) 2003-03-15
WO2002008177A8 (de) 2002-04-18
ZA200301471B (en) 2004-06-29
HUP0302948A2 (hu) 2003-12-29
US20030162814A1 (en) 2003-08-28
JP2004504375A (ja) 2004-02-12
AR029980A1 (es) 2003-07-23
WO2002008177A3 (de) 2002-07-25
NO20030375L (no) 2003-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040038858A1 (en) Carboxamide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
US7566789B2 (en) Benzimidazole derivatives
SK10142003A3 (sk) Derivát fenylu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JP2004527514A (ja) フェニル誘導体３
US20050203127A1 (en) 2-(Phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and corresponding imino-heterocyclyl derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses
RU2301228C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОКСИ-N-[4-(1,1-ДИОКСОИЗОТИАЗОЛИДИН-2-ИЛ)ФЕНИЛ]-ВАЛЕРАМИДА И ДРУГИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА КОАГУЛЯЦИИ Ха ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБЭМБОЛИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ И ОПУХОЛЕЙ
US7902223B2 (en) Phenyl derivatives as factor XA inhibitors
SK1512003A3 (en) N-substituted-1-amino-1,1-dialkylcarboxylic acid derivatives
US20030176465A1 (en) Cyclic amino acid derivatives
WO2003084533A1 (de) N-`4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)phenyl!-acetemid-und entsprechende piperidinderivate als faktor xa inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
US20040097550A1 (en) Biurethane derivatives
JP2004525119A (ja) フェニル誘導体および血栓塞栓性疾患または腫瘍の処置におけるこれらの使用
SK1972003A3 (en) Acetamide derivatives and the use thereof as inhibitors of coagulation factors XA and VIIA
JP2005519114A (ja) セミカルバジド誘導体および抗血栓剤としてのこれらの使用
US20030171579A1 (en) Urethane derivatives
SK15522002A3 (sk) Derivát esteru kyseliny karbaminovej ako inhibítor faktora Xa, spôsob jeho prípravy, jeho použitia a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
KR20040018273A (ko) 탄수화물 유도체
AU2002249246A1 (en) Phenyl derivatives 3