CN1443160A - N－取代的1－氨基－1,1－二烷基羧酸衍生物 - Google Patents

N－取代的1－氨基－1,1－二烷基羧酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1443160A
CN1443160A CN01813181A CN01813181A CN1443160A CN 1443160 A CN1443160 A CN 1443160A CN 01813181 A CN01813181 A CN 01813181A CN 01813181 A CN01813181 A CN 01813181A CN 1443160 A CN1443160 A CN 1443160A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cooa
coo
cooh
alkyl
carbon atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01813181A
Other languages
English (en)
Inventor
H·于拉斯茨克
D·多尔施
W·梅德尔斯基
C·查克拉基迪斯
C·巴尼斯
J·格莱茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1443160A publication Critical patent/CN1443160A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开新的式(I)的化合物，其中R1、R2、R2’、R2”、R3、R4、R5、R5’、R5”、R5”’、R5””、X、Y、U、V和W如在权利要求1中所定义，这些化合物是凝血因子Xa和VIIa的抑制剂并可以用于治疗血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。

Description

N-取代的1-氨基-1，1-二烷基羧酸衍生物
本发明涉及式I的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体：其中R1是H、Cl、F、OH、OA、O-(CH2)n-Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH-O-COHet)-NH2、C(＝NH)-OA、C(＝NH)NHNH2、C(＝NH)NHNHA、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Het、NH-C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、或
Figure A0181318100153
R2、R2’和R2”每一个彼此独立是H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、NO2、SO2A、SO2NH2、SO2NHA或SO2NA2，R3是A、(CH2)n-Ar或(CH2)n-Het，R4是A，R3和R4一起可以是(CH2)P、(CH2)n-N(R8)-(CH2)2、(CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-、(CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-、(CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-、(CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-、(CH2)2-O-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或
Figure A0181318100161
R5、R5’、R5”、R5和R5””每一个彼此独立是(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOA、(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar、(CH2)n-COO-(CH2)m-Het、Ar、Py或R2，R6是OH、A或Ar，R7、R7’、R7”和R7彼此独立是H、Hal、OH、OA，COOH、COOA、COO(CH2)mAr、CONH2、CONHA或CONA2，R8是H、A、COA、COOA、(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、COO-(CH2)m-Ar、COO-(CH2)m-Het、(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar、(CH2)n-COO-(CH2)m-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA、(CH2)m-CONA2、SO2A或SO3H，R9是H、A或苄基，U是CO或CH2，V是NH或CO，W不存在或者是CO，X是CH或N，Y不存在或者是CH2、CO或SO2，A是具有1-20个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个或者两个CH2可以由O或S原子、-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或1-7个H原子可以由F置换，Ar是苯基或萘基，其中每一个为未取代的或者由A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar’、COO-(CH2)m-Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr’、CHO、COA、COAr’、CH2Ar’、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)m NHCOO-(CH2)mAr’、(CH2)mNHCOO-(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA或C(＝NH)NHCOOAr’一取代、二取代或三取代，Ar’是苯基或萘基，每一个是未取代的或由A、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、CON(R9)2、COR9或S(O)2A一取代、二取代或三取代，Het是具有1-4个N、O和/或S原子、由N或C连接的单环或者双环的饱和、不饱和或芳族杂环基团，其可以是未取代的或者由A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2-(CH2)m-Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar’、CONH2、CONHA、COA、COAr’、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA、C(＝NH)COOAr’和/或羰基氧一取代、二取代、三取代或四取代，Py是2-、3-或4-吡啶基，其是未取代的或由A、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHA或NA2单取代或多取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是1或2，m是0、1或2，p是2、3、4或5。
本发明也涉及这些化合物的旋光活性形式、外消旋物、非对映异构体和水合物以及溶剂合物，例如醇化物。
本发明的目的是发现新的具有重要特性、特别是可以用于制备药物的那些特性的化合物。
已发现，所述式I的化合物以及它们的盐具有非常重要的药理学特性同时耐受性非常好。具体而言，它们显示出抑制因子Xa的特性并因此可以用于对抗和预防血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
本发明的式I的化合物还可以作为凝血级联系统中的凝血因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制剂。
例如在EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515或WO 00/71516中公开了具有抗凝活性的芳族脒衍生物。例如在WO 97/08165中公开了用于治疗血栓栓塞性疾病的环胍类。例如在WO 96/10022中公开了具有因子Xa抑制活性的芳族杂环化合物。在WO 96/40679中公开了作为因子Xa抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环酰胺类化合物。
本发明化合物的抗血栓栓塞和抗凝作用归因于这些化合物对于称作激活凝血蛋白酶(已知为因子Xa)的抑制作用，或者归因于对于其它激活的丝氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子Xa是涉及血液凝固的复杂过程的蛋白酶之一。因子Xa催化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白单体，所述纤维蛋白单体交联后，对血栓形成起基本的促进作用。凝血酶的激活可以导致血栓栓塞性疾病的发生。因此，抑制凝血酶可以抑制涉及血栓形成的纤维蛋白的形成。
可以例如通过G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中所述的方法，测定对凝血酶的抑制作用。
因此，抑制因子Xa可以预防凝血酶的形成。本发明的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa而参与血液的凝固过程，从而抑制血栓形成。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子Xa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如由J.Hauptmann等在Thrombosis和Haemostasis 1990，63，220-223中所述。
例如可以采用T.Hara等在Thromb Haemostas 1994，71，314-319中所述的方法，测定对因子Xa的抑制作用。
在与组织因子结合后，凝血因子VHa启动凝血级联系统的外在部分并促使因子X激活成为因子Xa。因此，抑制因子VIIa可以防止因子Xa的形成以及随后的凝血酶形成。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子VHa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。例如由H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中叙述了用于测定对因子VIIa的抑制作用的常规方法。
血液凝固因子IXa是在内源性凝血级联系统中产生的，同样，该因子涉及因子X激活成为因子Xa。因此抑制因子IXa可以以不同方式防止形成因子Xa。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子IXa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中所述。
此外，本发明的化合物可以用于治疗肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经阐述了组织因子TF/因子VHa与各种类型癌症发生之间的关系。
式I的化合物可以用作人服用的药物和兽药中的药物活性成分，尤其是用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定型心绞痛和血栓形成性中风。
本发明的化合物也可以用于治疗或预防动脉粥样硬化性疾病，如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。
所述化合物也与其它血栓溶解剂联合用于心肌梗死，此外还用于预防血栓形成、经皮经腔血管成形术(PTCA)以及冠状动脉分流术后再闭塞。
本发明的化合物还可以用于防止显微外科手术中的再次血栓形成，还可以在人造器官或血液透析中作为抗凝剂。
所述化合物还可以用于清洁病人体内的导管和医用辅助器，或者作为抗凝剂用于体外血液、血浆和其它血液制品的保存。本发明的化合物还可以用于其中血液凝固对疾病过程起关键作用或者血液凝固是继发性病理改变的原因的疾病，如癌症(包括转移)、炎性疾病(包括关节炎)以及糖尿病中。
在所述疾病的治疗中，本发明的化合物也与其它具有血栓溶解活性的化合物如与组织纤溶酶原激活剂t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合使用。本发明的化合物可以与上述的其它物质同时或在其前或其后给药。
为了防止发生血栓形成的复发，特别优选与阿斯匹林同时给药。
本发明的化合物也与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合使用。
本发明涉及式I的化合物及其盐以及制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于通过用溶剂解剂和/或氢解剂处理，由
i)通过氢解或溶剂解从它们的噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物中释放脒基，
ii)通过用溶剂解剂或氢解剂处理，用氢置换常规的氨基保护基，或释出由常规的保护基团保护的氨基，将它们从其官能衍生物之一中释放出来，和/或将式I的碱或酸转变为一种它们的盐。
对于出现一次以上的所有基团，它们彼此之间的意义无关。
在上、下文中，除非另外说明，所述基团和参数R1、R2、R2’、R2”、R3、R4、R5、R5’、R5”、R5、R5””、X、Y、U、V和W如在式I中所定义。
A是非支链(直链)或支链的烷基并具有1-20个，优选是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，特别优选是1、2、3、4、5或6个碳原子。因此，A特别优选是甲基，此外为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基，还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
A也可以是环烷基并优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。也可以由O或S原子、-CH＝H-或-C≡C-取代一个或两个CH2基团，和/或由F取代的1-7个H原子。因此，A也可以例如是CF3或C2F5。A特别优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基或CF3。
Hal优选是F、Cl或Br，也可以是I。
其中R1例如是脒基、氨基或胍基并且这些基团为取代形式的式I化合物是所谓的前药化合物。在有机体内，未保护的化合物容易通过水解从该前药化合物中释出。本申请在此给出优选的式I前药化合物，其中R1是NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH-O-COHet)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Het、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、
Figure A0181318100221
或
Figure A0181318100222
并且式I化合物中的其它基团具有权利要求1中的定义。前体药物也可以是其中R8≠H的化合物。
R1优选是CN、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2或5-甲基-1，2，4-噁唑-3-基，特别优选是脒基。
R2、R2’、R2”优选是例如H或F，尤其特别优选是H。
R3优选是A或CH2Ar，其中A优选是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，Ar优选是苯基。R3特别优选是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
R4优选是A或CH2Ar，其中A优选是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，Ar优选是苯基。R4特别优选是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
R3和R4一起优选是例如(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)2O(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2或(CH2)-N(CH2COOH)-CH2，其中A优选是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
R5优选是例如SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH、由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基或者未取代的或由CONH2单取代的4-吡啶基。R5特别优选是例如4-吡啶基或由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基。
R6优选是例如甲基。
R7优选是例如H、甲基、乙基、丙基、丁基或苯基，但是尤其特别优选是H。
R7’、R7”和R7优选是H。
R8优选是例如H、CH2COOH、CH2CH2COOH、COOA、CH2COOA、CH2CH2COOA、COO苯基、CH2COO苯基、COOCH2苯基、CH2COOCH2苯基或CH2CONH2，其中A优选是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。R8尤其特别优选是CH2COOH、COOA或CH2COOA，其中A优选是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。另外R8是例如SO2CH3。
R9优选是例如H、甲基、乙基或苄基。
U优选是例如CO。
V优选是例如NH。
W优选不存在。
Y优选不存在，另外也可以是例如SO2或CO。
Ar是未取代的或一取代、二取代或三取代的苯基或萘基。对于苯基或萘基，优选的取代基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、F、Cl、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基羰基-N-甲氨基、甲磺酰氨基、苯磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、1-甲基哌啶-4-基-氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、苯胺基羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲基、氨基乙基、甲氨基甲基、二甲基胺甲基、甲酰基氨基、甲酰基氨基甲基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、甲氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基甲基、苯氧基羰基氨基、苄基氧基羰基氨基、苯氧基羰基氨基甲基、苄基氧基羰基氨基甲基、呋喃基氧基羰基氨基、硝基、氰基、硫代氨基甲酰基、脒基、N-羟基脒基或N-甲氧基羰基脒基。
Ar’优选是例如未取代或一取代、二取代或三取代的苯基。优选的取代基是例如甲基、甲氧基、三氟甲氧基、F、Cl、氰基、乙酰氨基、甲氧基羰基、羧基或甲磺酰基。Ar’尤其特别优选是苯基。
Het优选是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述杂环基团也可以部分或全部氢化。
因此，Het也可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-5氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、3-或4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢化-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢化-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂庚英(dioxepin)-6-或-7-基、还优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het特别优选例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、1-甲基哌啶基、哌啶基或吡咯烷基，更特别优选吡啶基、1-甲基哌啶-4-基或哌啶-4-基。
Py优选是例如未取代或由氨基羰基单取代的2-、3-或4-吡啶基。
式I的化合物可以有一个或更多个手性中心并因此存在许多立体异构体形式。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及式I的化合物，其中至少一个所述的基团具有以上所述优选的定义之一。一些优选的化合物及其它们的药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体可以由以下与式I相符的亚式Ie-Ij代表，并且其中的没有详细说明的基团具有在式I中所表明的意义，但是
在Ia中，R1是Cl、F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH-O-COHet)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Het、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、或
Figure A0181318100252
在Ib中，R1是F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO(CH2)m-Ar、
Figure A0181318100261
或
Ar是苯基；
在Ic中，R1是F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONNH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar
Figure A0181318100263
或
R2、R2’和R2”每一个独立是H或F，
Ar是苯基；
在Id中，R1是F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO(CH2)m-Ar、
Figure A0181318100265
或
R2、R2’和R2”每一个独立是H或F，
Ar是苯基，
R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
或者，R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、COOCH(A)-、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
在Ie中R1是F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、或
Figure A0181318100272
R2、R2’和R2”每一个独立是H或F，
Ar是苯基，
R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
或者，R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、COOCH(A)-、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH，由SO2NHA、SO2NH2、或SO2A单取代的苯基，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或未取代的4-吡啶基；
R5’、R5”、R5和R5””是H；
在If中，R1是H、Cl、F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)-OA、C(＝NH)NHNH2、C(＝NH)NHNHA、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、NH-C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、
Figure A0181318100281
或
Figure A0181318100282
R2、R2’和R2”每一个独立是H或F，
R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
或者，R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、COOCH(A)-、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH，可以由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，或未取代的4-吡啶基，
R5’、R5”、R5和R5””是H，
R6是OH、A或Ar，
R7是H、A或Ar，
R8是H、(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA或(CH2)m-CONA2，
R9是H、A或苄基，
U是CO，
V是NH，
W不存在，
X是CH或N，
Y不存在，
A是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基或CF3，
Ar是苯基，
n是1或2，
m是0、1或2，
p是4或5；
在Ig中，R1是F、NH2、NH-(CH2)n-Ar、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2或C＝NH-OH)-NH2，
R2、R2’和R2”每一个独立是H或F，
R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
或者，R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基
R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH，可以由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，或未取代的4-吡啶基，
R5’、R5”、R5和R5””是H，
R7是H、A或Ar，
R8是(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-COO-(CH2)n-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA或(CH2)m-CONA2，
R9是H、A或苄基，
U是CO，
V是NH，
W不存在，
X是CH或N，
Y不存在，
A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
Ar是苯基，
n是1或2，
m是0、1或2，
p是4或5；
在Ih中，R1是H，
R2是CH2NH2、CH2NHCOA或CH2NHCOOA，
R2’和R2”每一个独立是H，
R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
或者，R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基
R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH，可以由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，或未取代的4-吡啶基，
R5’是F，
R5”、R5和R5””是H，
R7是H、A或Ar，
R8是H、(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-COO-(CH2)n-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA或(CH2)m-CONA2，
R9是H、A或苄基，
U是CO，
V是NH，
W不存在，
X是CH，
Y不存在，
A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
Ar是苯基，
n是1或2，
m是0、1或2，
p是4或5；
在Ii中，R1是CN、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2，或或
Figure A0181318100311
R2、R2’和R2”是H，
R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
或者，R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH、可以由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，或未取代的4-吡啶基，
R5’、R5”、R5和R5””是H，
R6是甲基，
R7是H、A或Ar，
R8是(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-COO-(CH2)n-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA或(CH2)m-CONA2，
R9是H、A或苄基，
U是CO，
V是NH，
W不存在，
X是CH或N，
Y不存在，
A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
Ar是苯基，
n是1或2，
m是0、1或2，
p是4或5；
在Ij中，R1是CN、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2，或或
R2、R2’和R2”是H，
R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
或者，R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH、可以由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，或未取代的4-吡啶基，
R5’、R5”、R5和R5””是H，
R6是甲基，
R7是H、A或Ar，
R8是(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-COO-(CH2)n-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA或(CH2)m-CONA2，
R9是H、A或苄基，
U是CO，
V是NH，
W不存在，
X是CH或N，
Y不存在、SO2或CO，
A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
Ar是苯基，
n是1或2，
m是0、1或2，
p是4或5。
另外，通过已知的方法，如在文献(例如在标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，在已知的和适合所述反应的反应条件下，制备式I的化合物及其原料。也可以使用已知方法的变通方法，但本文没有详细叙述。
如果需要，也可以在现场生产原料从而它们不用从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为式I的化合物。
可以优选是通过溶剂解或氢解试剂处理，从一种它们的官能衍生物中释出式I的化合物，得到式I的化合物。
优选是用于溶剂解或氢解的原料是那些符合式I的化合物，但是它们含有相应的保护的氨基和/或羟基，而不是一个或更多个游离氨基和/或羟基，优选是这些化合物带有氨基保护基团而不是连接到N原子上的H原子，特别是这些化合物带有R’-N基团，其中R’是氨基保护基团，而不是HN基团，和/或这些化合物可以带有羟基保护基团，而不是羟基的H原子，例如这些符合式I的化合物可以带有-COOR”基团，其中R”是羟基保护基团，而不是-COOH基团。
优选的原料也可以是噁二唑衍生物，其可以转变为相应的脒基化合物。
例如可以通过用氢在催化剂(例如阮内镍)存在下处理，完成从它的噁二唑衍生物中脱除脒基。合适的溶剂是那些以下所述的溶剂，特别是醇，如甲醇或乙醇，有机酸，如乙酸或丙酸，或其混合物。通常在大约0和100℃之间的温度、大约1-200bar下，优选是在20-30℃(室温)和1-10bar下完成氢解反应。
例如通过氰基化合物与羟基胺的反应以及与光气、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酐反应，引入噁二唑基团。
也可能在原料的分子中存在许多相同或不相同的保护的氨基和/或羟基。如果所述保护基团相互不同，可以在许多情况下将它们选择性地裂解除去。
术语“氨基-保护基团”是已知的一般术语并且指适合用于保护(封闭)氨基不发生化学反应的基团，而在所述分子的其它部位进行的所需的化学反应完成后该基团容易地脱除。典型的这类基团具体是未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于所述氨基保护基在所需反应(或系列反应)后被除去，它们的类型和大小并不重要，然而，优选是那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的基团。在本发明的方法中，从广义上理解术语“酰基”。它包括从脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸中衍生的酰基，具体是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。这些酰基的实例是烷酰基如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基和甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、BOC(叔-丁氧基羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；以及芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，另外是CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
根据所使用的保护基团的不同，例如使用强酸，优选是使用TFA或高氯酸，然而也可以使用其它强无机酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯-磺酸或对-甲苯磺酸，将式I的化合物从它们的官能衍生物中释出。可能存在附加的惰性溶剂，但不是总是需要。合适的惰性溶剂优选是有机的例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，卤代烃如二氯甲烷，另外也可以是醇如甲醇、乙醇或异丙醇以及水。另外，以上所述溶剂的混合物也是合适的。在没有加入其它溶剂的情况下，优选是使用过量的TFA，高氯酸优选是以乙酸与70％高氯酸的9∶1的混合物的形式使用。利于裂解的反应温度为约0℃-约50℃，优选15℃-30℃(室温)。
例如优选是使用TFA在二氯甲烷中或者使用大约3-5N HCl在二噁烷中，于15-30℃下脱除BOC、OBut和Mtr基团，使用约5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF中的溶液，于15-30℃下脱除FMOC基团。
例如用氢气在催化剂(如贵金属催化剂如钯，优选是负载在载体如碳上)存在下处理，可以裂解出能够氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中脱除所述脒基)。此处合适的溶剂如上所述，特别是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。通常在大约0℃-100℃并在大约1-200bar的压力下，优选是在20-30℃和1-10bar下完成所述氢解。例如使用5-10％Pd/C在甲醇中或者使用甲酸铵(置换氢气)、Pd/C在甲醇/DMF中，在20-30℃下，很好地进行CBZ基团的氢解。
合适的惰性溶剂的实例是烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
优选以其叔-丁基衍生物的形式使用联苯基-SO2NH2基团。例如使用加入或没有加入惰性溶剂的TFA，优选是加入少量苯甲醚(1％体积)，脱除所述的叔-丁基。
通过与例如羟基胺反应，随后经使用氢气在催化剂如Pd/C存在下的N-羟基脒的还原，将氰基转化为脒基。为了制备式I的脒，也可以将氨加到腈上。优选是在多步骤方法中，以已知的方式，通过a)使用H2S将腈转化为硫代酰胺，使用烷基化剂如CH3I将硫代酰胺转化为相应的S-烷基亚氨硫代酸酯，再使所述硫代酸酯与NH3反应，得到脒，b)使用醇如乙醇在HCl的存在下，将腈转化为相应的亚氨酯，用氨气处理所述酯，或c)使腈与二(三甲基甲硅烷基)氨化锂反应，随后将所述产物水解来进行所述加成。
可以例如使用乙酸或使用NaOH或KOH水溶液、水/THF或水/二噁烷在0和100℃之间将酯皂化。
另外，可以以常规方法，使用酰氯或酸酐将游离氨基酰化或使用未取代的或取代的烷基卤化物，优选是在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下在-60和+30℃之间将游离氨基烷基化。
用酸可以将式I的碱转化为相应的酸加成盐，例如通过等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应并随后蒸发。用于该反应的合适的酸特别是那些可以得到生理上可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，还包括有机酸，特别是脂族、脂环、芳脂族、芳族或杂环一元酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单-和二磺酸以及月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸形成的盐(如苦味酸盐)可以用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以将式I的化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。也可以使用生理上可接受的有机碱如乙醇胺。
由于它们分子的结构，本发明的式I的化合物可以是手性的并相应可以存在许多对映体形式。因此，它们可以以外消旋或以旋光活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性不同，可能需要使用对映体。在这种情况下，通过本领域技术人员已知的或者在所述合成中所使用的化学或物理方法，可以将终产物或者中间体分离为对映体化合物。
在外消旋胺的情况下，通过与旋光活性拆分试剂反应，由混合物中形成非对映异构体。合适的拆分试剂的实例是旋光活性的酸如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或者不同旋光活性的樟脑磺酸。利用旋光活性的拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的异丁烯酸酯聚合物)有利于色谱对映体拆分。用于此目的合适的洗脱剂是含水或醇溶剂的混合物，例如比率为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
本发明还涉及式I化合物和/或它们的生理上可接受的盐在制备药物制剂，特别是通过非化学方法制备的药物制剂中的用途。可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起以及，如果需要，与一种或更多种其它活性成分组合，转变为合适的剂量形式。
本发明也涉及含有至少一种式I的化合物和/或一种它的药学上可接受的盐的药物制剂。
这些制剂可以作为药物用作人用或兽用药物。合适的赋形剂是有机或无机物质，这些物质适合肠内(如口服)、胃肠外或局部给药并且不与所述新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适合口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、汁液或滴剂，适合直肠给药的是栓剂，适合胃肠外给药的是溶液，优选是油基溶液或水溶液，另外还有悬浮剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏、乳膏或粉剂。所述新的化合物也可以被冻干并使用冻干产品制备例如注射制剂。所述制剂可以是无菌的和/或含有辅助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂以及调味剂和/或一些其它活性成分如一种或更多种维生素。
式I的化合物和/或它们生理上可接受的盐用于治疗和预防血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
通常，本发明的物质优选以大约每剂量单位是1和500mg之间，特别优选5和100mg之间的剂量给药。日剂量优选是在大约0.02和10mg/kg体重之间。但是，对于每一个病人的具体剂量取决于多种因素，如所使用的具体化合物的功效、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的时间和方法、排泄率、药物的联合以及所治疗具体疾病的严重性。优选是口服给药。
在上下文中，所有温度以℃表示。在以下的实施例中，“常规处理”表示如果需要则加入水，如果需要则根据终产物的组成将pH调至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取该混合物，分离各相，经硫酸钠干燥有机相并蒸发，将产物经硅胶层析和/或重结晶纯化。在硅胶上测定Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：    EI(电子离解)M+
              FAB(快速原子轰击)(M+H)+
类似于文献(Tetrahedron：Asymmetry第7卷，第11期3075页，1996)所述的方法，进行实施例1和2中所述α-二取代的氨基酸-N-芳基化。
实施例1
将5.36g2-甲基丙氨酸、11.91g碘代苄腈、3.03g四(三苯膦)钯(O)、0.49g碘化铜(I)、7.186g碳酸钾、3.25g碘化四-正-丁基铵的100ml 1-甲基-2-吡咯烷酮、40ml吡啶和10ml水的溶液在100℃下搅拌4小时。常规处理得到2-(3-氰基苯基氨基)-2-甲基丙酸(“AA”)，FAB 205。
类似地得到以下化合物：1-(3-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸，1-(3-氰基苯基氨基)环己烷甲酸，4-(3-氰基苯基氨基)哌啶-1，4-二羧酸单-叔-丁基酯，4-(3-氰基苯基氨基)四氢吡喃-4-羧酸，4-(3-氰基苯基氨基)四氢噻喃-4-羧酸，4-(3-氰基苯基氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-羧酸。
实施例2
类似与实施例1，使用1，3-(3-碘代苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(通过加热3-碘代苄腈和羟基胺盐酸盐的吡啶溶液得到)和2-甲基丙氨酸，得到2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]-2-甲基丙酸(“AB”)，FAB 262。
类似地得到以下化合物：1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]环戊烷羧酸，1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]环己烷羧酸，4-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]-哌啶-1，4-二羧酸单-叔-丁基酯，4-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]-四氢吡喃-4-羧酸，4-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]-四氢噻喃-4-羧酸，4-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]-1，1-二氧代四氢噻喃-4-羧酸。
实施例3
将1.13g“AA”、1.68gN-叔-丁基-4-氨基联苯-2-磺酰胺(“CA”)、1.41g碘化2-氯代-1-甲基吡啶鎓和0.94mlN-乙基二异丙胺的40ml乙酸乙酯溶液回流6小时。将该混合物常规处理并将残余物在硅胶上层析，得到0.38gN-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-2-(3-氰基苯基氨基)-2-甲基丙酰胺(“CB”)，m.p.190-193℃，FAB 491
使“CA”与实施例1中得到的化合物类似地反应得到以下产物：N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-氰基苯基氨基)环戊烷甲酰胺，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-氰基苯基氨基)环己烷甲酰胺，4-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基氨基甲酰基)-4-(3-氰基苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-氰基苯基氨基)四氢吡喃-4-甲酰胺，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-氰基苯基氨基)四氢噻喃-4-甲酰胺，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-氰基苯基氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺。
实施例4
类似于实施例3，使4’-氨基联苯-2-磺酰胺与实施例2中得到的化合物反应，得到以下产物：N-(氨磺酰联苯-4-基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]-2-甲基丙酰胺(“DB”)，FAB 492；N-(氨磺酰联苯-4-基)-1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]环戊烷甲酰胺，N-(氨磺酰联苯-4-基)-1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]环己烷甲酰胺，4-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基甲酰基)-4-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁基酯，N-(氨磺酰联苯-4-基)-4-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺，N-(氨磺酰联苯-4-基)-4-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]四氢噻喃-4-甲酰胺，N-(氨磺酰联苯-4-基)-4-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺。
实施例5
将0.32g“CB”、0.45g氯化羟基铵、1.04g碳酸钠的30ml甲醇和0.3ml水溶液回流3小时。常规处理得到0.38gN-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-2-甲基丙酰胺(“EA”)，FAB524。
使实施例3中得到的化合物进行类似的反应，得到以下产物：N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-1-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]环戊烷甲酰胺，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-1-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]环己烷甲酰胺，4-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基氨基甲酰基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁基酯，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]四氢噻喃-4-羧酸-酰胺，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺。
实施例6
将1滴乙酸和水-润湿的阮内镍加入到0.26g“EA”的30ml甲醇溶液中并将该混合物在H2气氛下搅拌24小时。除去催化剂并常规处理得到0.4gN-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-2-(3-脒基苯基氨基)-2-甲基丙酰胺乙酸盐(“FA”)，m.p.153°，FAB 508。
类似地，将实施例5得到的化合物氢化得到以下产物：N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基-苯基氨基)环戊烷甲酰胺乙酸盐，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基-苯基氨基)环己烷甲酰胺乙酸盐，4-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基氨基甲酰基)-4-(3-脒基-苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基乙酸盐，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)四氢吡喃-4-甲酰胺乙酸盐，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基-苯基氨基)四氢噻喃-4-甲酰胺乙酸盐，N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基-苯基氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺乙酸盐。
实施例7
将0.128g“FA”的20ml三氟乙酸和1.4ml苯甲醚的溶液在室温下搅拌3小时。除去溶剂后，用乙醚研磨残余物，得到0.13gN-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-2-(3-脒基苯基氨基)-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(“GA”)，m.p.197°，FAB 452。
类似地，使实施例6得到的化合物反应得到以下产物：N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基氨基)环戊烷甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基氨基)环己烷甲酰胺三氟乙酸盐；4-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)四氢吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)四氢噻喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-(3-脒基苯基氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐。
实施例8
类似地，使实施例5得到的化合物与实施例7的化合物反应，得到以下产物：N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-环戊烷甲酰胺三氟乙酸盐；m.p.108°，FAB 494；4-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-环己烷甲酰胺；4-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-哌啶-4-甲酰胺；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-四氢吡喃-4-甲酰胺；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-四氢噻喃-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺。
实施例9
与实施例6类似，使实施例4得到的化合物反应得到以下产物：N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-2-(3-脒基苯基氨基)-2-甲基丙酰胺乙酸盐，FAB 478；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基氨基)环戊烷甲酰胺乙酸盐；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基氨基)环己烷甲酰胺乙酸盐；FAB 492；4-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基甲酰基)-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯乙酸盐；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)四氢吡喃-4-甲酰胺乙酸盐；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)四氢噻喃-4-甲酰胺乙酸盐；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺乙酸盐。
实施例10
采用2’-甲磺酰基联苯-4-基胺和实施例1得到的化合物作原料，类似地进行实施例3、5和6的反应并与三氟乙酸成盐，得到以下化合物：N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-2-(3-脒基苯基氨基)-2-甲基-丙酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基氨基)环戊烷甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基氨基)环己烷甲酰胺三氟乙酸盐；4-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)四氢吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)四氢噻喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐。
实施例11
类似于实施例5，采用下列化合物作原料：N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-2-(3-氰基苯基氨基)-2-甲基丙酰胺，N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-(3-氰基苯基氨基)环戊烷甲酰胺，N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-(3-氰基苯基氨基)环己烷甲酰胺，4-(2’-甲磺酰联苯-4-基氨基甲酰基)-4-(3-氰基苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯，N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-(3-氰基苯基氨基)四氢吡喃-4-甲酰胺，N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-(3-氰基苯基氨基)四氢噻喃-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-氰基苯基氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-氰基苯基氨基)环己烷甲酰胺，随后与三氟乙酸形成盐，得到以下化合物：N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]环戊烷甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]环己烷甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]四氢噻喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]环己烷甲酰胺三氟乙酸盐，FAB 508。实施例12
类似于实施例10，得到以下化合物：N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-1-乙氧基羰基-4-甲酰胺，N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-1-甲氧基羰基甲基-4-甲酰胺，N-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-1-羧甲基-4-甲酰胺。
实施例13
类似于实施例7，得到以下化合物N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-1-乙氧基羰基-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-1-甲氧基羰基甲基-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-1-羧甲基-4-甲酰胺。
实施例14
类似地采用4-吡啶-4-基苯胺作原料，得到以下化合物：N-[4-(吡啶-4-基)苯基]-2-(3-脒基苯基氨基)-2-甲基丙酰胺，N-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1-(3-脒基苯基氨基)环戊烷甲酰胺，N-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1-(3-脒基苯基氨基)环己烷甲酰胺，N-[4-(吡啶-4-基)苯基]-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-4-甲酰胺，N-[4-(吡啶-4-基)苯基]-4-(3-脒基苯基氨基)四氢吡喃-4-甲酰胺，N-[4-(吡啶-4-基)苯基]-4-(3-脒基苯基氨基)四氢噻喃-4-甲酰胺，N-[4-(吡啶-4-基)苯基]-4-(3-脒基苯基氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺，N-[4-(吡啶-4-基)苯基]-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-1-乙氧基羰基-4-甲酰胺，N-[4-(吡啶-4-基)苯基]-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-1-甲氧基羰基甲基-4-甲酰胺，N-[4-(吡啶-4-基)苯基]-4-(3-脒基苯基氨基)哌啶-1-羧甲基-4-甲酰胺。
实施例15
在常规条件下，使3-氰基苯基磺酰氯与2-甲基丙氨酸偶合，得到2-(3-氰基苯基磺酰氨基)-2-甲基丙酸。
类似地得到以下化合物：1-(3-氰基苯基磺酰氨基)环戊烷羧酸，1-(3-氰基苯基磺酰氨基)环己烷羧酸，4-(3-氰基苯基磺酰氨基)哌啶-1，4-二羧酸单-叔丁基酯，4-(3-氰基苯基磺酰氨基)四氢吡喃-4-羧酸，4-(3-氰基苯基磺酰氨基)四氢噻喃-4-羧酸，4-(3-氰基苯基磺酰氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-羧酸。
类似于实施例3、5、6和7，得到以下化合物：N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-2-(3-脒基苯基磺酰氨基)-2-甲基-丙酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基磺酰氨基)环戊烷甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基磺酰氨基)环己烷甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基磺酰氨基)哌啶-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基磺酰氨基)四氢吡喃-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基磺酰氨基)四氢噻喃-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基磺酰氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺。
采用3-氰基苯甲酰氯作原料，类似地得到以下化合物：N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-2-(3-脒基苯基羰基氨基)-2-甲基-丙酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基羰基氨基)环戊烷甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基羰基氨基)环己烷甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基羰基氨基)哌啶-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基羰基氨基)四氢吡喃-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基羰基氨基)四氢噻喃-4-甲酰胺，N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-4-(3-脒基苯基羰基氨基)-1，1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰胺。
以下实施例涉及药物制剂的制备：
实施例A：注射安瓿
用2N盐酸将100g所述式I的活性成分和5g磷酸氢二钠的3L双蒸馏水溶液调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射瓶内含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g所述式I的活性成分与100g大豆卵磷酯以及1400g可可脂的混合物熔化，倒入模型中并使其冷却。每一个栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
由1g所述式I的活性成分、9.38gNaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。将pH调至6.8并将所述溶液加到1L，经照射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。
实施例D：软膏
将500mg所述式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
以常规方法，将1kg所述式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压片得到片剂，此方式得到的每一个片剂含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
以类似于实施例E的方式压制成片剂，随后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料包衣并干燥。
实施例G：胶囊
以常规方法将2kg所述式I的活性成分装入硬胶囊中，此方法得到的每一个胶囊含有20mg所述活性成分。
实施例H：安瓿
将1kg所述式I活性成分的60L双蒸馏水溶液无菌过滤，移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每一个安瓿含有10mg活性成分。

Claims (19)

1.式I的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体：
Figure A0181318100021
其中R1是H、Cl、F、OH、OA、O-(CH2)n-Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH-O-COHet)-NH2、C(＝NH)-OA、C(＝NH)NHNH2、C(＝NH)NHNHA、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Het、NH-C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、
Figure A0181318100022
或
Figure A0181318100023
R2、R2’和R2”每一个彼此独立是H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、NO2、SO2A、SO2NH2、SO2NHA或SO2NA2，R3是A、(CH2)n-Ar或(CH2)n-Het，R4是A，或者R3和R4一起可以是(CH2)P、(CH2)n-N(R8)-(CH2)2、(CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-、(CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-、(CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-、(CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-、(CH2)2-O-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或R5、R5、R5”、R5和R5””每一个彼此独立是(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOA、(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar、(CH2)n-COO-(CH2)m-Het、Ar、Py或R2，R6是OH、A或Ar，R7、R7、R7”和R每一个彼此独立是H、Hal、OH、OA，COOH、COOA、COO(CH2)mAr、CONH2、CONHA或CONA2，R8是H、A、COA、COOA、(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、COO-(CH2)m-Ar、COO-(CH2)m-Het、(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar、(CH2)n-COO-(CH2)m-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA、(CH2)m-CONA2、SO2A或SO3H，R9是H、A或苄基，U是CO或CH2，V是NH或CO，W不存在或者是CO，X是CH或N，Y不存在或者是CH2、CO或SO2，A是具有1-20个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个或者两个CH2可以由O或S原子、-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或1-7个H原子可以由F置换，Ar是苯基或萘基，其中每一个为未取代或者由A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar’、COO-(CH2)m-Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr’、CHO、COA、COA’、CH2Ar’、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)m NHCOO-(CH2)mAr’、(CH2)m NHCOO-(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA或C(＝NH)NHCOOAr’一取代、二取代或三取代，Ar’是苯基或萘基，每一个是未取代的或由A、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、CON(R9)2、COR9或S(O)2A一取代、二取代或三取代，Het是具有1-4个N、O和/或S原子、由N或C连接的单环或者双环的饱和、不饱和或芳族杂环基团，其可以是未取代的或者由A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2-(CH2)m-Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar’、CONH2、CONHA、COA、COAr’、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA、C(＝NH)COOAr’和/或羰基氧一取代、二取代、三取代或四取代，Py是2-、3-或4-吡啶基，其是未取代的或由A、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHA或NA2单取代或多取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是1或2，m是0、1或2，p是2、3、4或5。
2.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R1是Cl、F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH-O-COHet)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Het、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、
Figure A0181318100051
或
3.根据权利要求1的化合物以及它们的药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R1是F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、
Figure A0181318100053
或
Figure A0181318100054
Ar是苯基。
4.根据权利要求1的化合物以及它们的药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R1是F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、或 R2、R2’和R2”彼此独立是H或F，Ar是苯基。
5.根据权利要求1的化合物以及它们的药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R1是F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、或 R2、R2’和R2”每一个彼此独立是H或F，Ar是苯基，R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或者R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、COOCH(A)-、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
6.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R1是F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO(CH2)m-Ar、
Figure A0181318100071
或
Figure A0181318100072
R2、R2’和R2”每一个彼此独立是H或F，Ar是苯基，R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或者R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、COOCH(A)-、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH、由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或未取代的4-吡啶基，R5’、R5”、R5和R5””是H。
7.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R1是H、Cl、F、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)-OA、C(＝NH)NHNH2、C(＝NH)NHNHA、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、NH-C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO(CH2)m-Ar、
Figure A0181318100081
或
Figure A0181318100082
R2、R2’和R2”每一个彼此独立是H或F，R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或者R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、COOCH(A)-、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH、可以由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，或未取代的4-吡啶基，R5’、R5”、R5和R5””是H，R6是OH、A或Ar，R7是H、A或Ar，R8是H、(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA或(CH2)m-CONA2，R9是H、A或苄基，U是CO，V是NH，W不存在，X是CH或N，Y不存在，A是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基或CF3，Ar是苯基，n是1或2，m是0、1或2，p是4或5。
8.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R1是F、NH2、NH-(CH2)n-Ar、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2或C(＝NH-OH)-NH2，R2、R2’和R2”每一个独立是H或F，R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或者R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH、可以由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，或未取代的4-吡啶基，R5’、R5”、R5和R5””是H，R7是H、A或Ar，R8是(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-COO-(CH2)n-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA或(CH2)m-CONA2，R9是H、A或苄基，U是CO，V是NH，W不存在，X是CH，Y不存在，A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，Ar是苯基，n是1或2，m是0、1或2，p是4或5。
9.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R1是H，R2是CH2NH2、CH2NHCOA或CH2NHCOOA，R2’和R2”每一个独立是H，R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或者R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH、可以由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，或未取代的4-吡啶基，R5’是F，R5”、R5和R5””是H，R7是H、A或Ar，R8是H、(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-COO-(CH2)n-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA或(CH2)m-CONA2，R9是H、A或苄基，U是CO，V是NH，W不存在，X是CH，Y不存在，A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，Ar是苯基，n是1或2，m是0、1或2，p是4或5。
10.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R1是CN、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2，或
Figure A0181318100111
R2、R2’和R2”是H，R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或者R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH、可以由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，或未取代的4-吡啶基，R5’、R5”、R5和R5””是H，R6是甲基，R7是H、A或Ar，R8是(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-COO-(CH2)n-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA或(CH2)m-CONA2，R9是H、A或苄基，U是CO，V是NH，W不存在，X是CH或N，Y不存在，A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，Ar是苯基，n是1或2，m是0、1或2，p是4或5。
11.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R1是CN、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2，或
Figure A0181318100121
R2、R2’和R2”是H，R3是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R4是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或者R3和R4一起是(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2NHCH2、(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)-N(COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-CH2、(CH2)-N(CH2COOH)-CH2、(CH2)-N(CH2COOA)-(CH2)2、(CH2)-N(CH2COOH)-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或(CH2)2-O-(CH2)2，其中A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R5是SO2NH2、SO2NHA、CH2COOH、可以由SO2NHA、SO2NH2或SO2A单取代的苯基，或未取代的4-吡啶基，R5’、R5”、R5和R5””是H，R6是甲基，R7是H、A或Ar，R8是(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-COO-(CH2)n-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA或(CH2)m-CONA2，R9是H、A或苄基，U是CO，V是NH，W不存在，X是CH或N，Y不存在、SO2或CO，A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，Ar是苯基，n是1或2，m是0、1或2，p是4或5。
12.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，它们为：a)2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-2-甲基丙酰胺；b)2-(3-脒基苯基氨基)-N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-2-甲基丙酰胺；c)1-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)环戊烷甲酰胺；d)1-(3-脒基苯基氨基)-N-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)环戊烷甲酰胺；e)2-(3-脒基苯基氨基)-N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-2-甲基丙酰胺；f)1-(3-脒基苯基氨基)-N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)环戊烷甲酰胺；g)N-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(3-脒基苯基氨基)环己烷甲酰胺。
13.制备根据权利要求1的式I化合物及其盐的方法，特征在于
通过用溶剂解和/或氢解剂处理，由
i)通过氢解或溶剂解处理，从它们的噁二唑衍生物或噁唑啉酮衍生物中释放脒基
ii)通过用溶剂解或氢解剂处理，用氢气置换转化的氨基-保护基团，或释出常规保护基团保护的氨基基团，将它们从它们的官能衍生物之一中释出，和/或将所述式I的碱或酸转化为一种它们的盐。
14.作为药物的根据权利要求1-12中任一项的式I的化合物及其生理上可接受的盐和溶剂合物。
15.作为凝血因子Xa抑制剂的根据权利要求14的药物。
16.作为凝血因子VIIa抑制剂的根据权利要求14的药物。
17.根据权利要求14、15或16的药物，用于治疗血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。
18.药物制剂，该制剂含有至少一种根据权利要求14-17中任一项的药物以及任选的赋形剂和/或辅助剂和任选的其它活性成分。
19.根据权利要求1-12中任一项的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移的药物中的用途。
CN01813181A 2000-07-25 2001-07-03 N－取代的1－氨基－1,1－二烷基羧酸衍生物 Pending CN1443160A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10036121A DE10036121A1 (de) 2000-07-25 2000-07-25 N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
DE10036121.8 2000-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1443160A true CN1443160A (zh) 2003-09-17

Family

ID=7650099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01813181A Pending CN1443160A (zh) 2000-07-25 2001-07-03 N－取代的1－氨基－1,1－二烷基羧酸衍生物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20030162814A1 (zh)
EP (1) EP1303482A2 (zh)
JP (1) JP2004504375A (zh)
KR (1) KR20030022163A (zh)
CN (1) CN1443160A (zh)
AR (1) AR029980A1 (zh)
AU (1) AU2001293697A1 (zh)
BR (1) BR0112771A (zh)
CA (1) CA2418173A1 (zh)
CZ (1) CZ2003338A3 (zh)
DE (1) DE10036121A1 (zh)
HU (1) HUP0302948A2 (zh)
MX (1) MXPA03000664A (zh)
NO (1) NO20030375L (zh)
PL (1) PL358585A1 (zh)
SK (1) SK1512003A3 (zh)
WO (1) WO2002008177A2 (zh)
ZA (1) ZA200301471B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110325A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-05 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 2
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US6919343B2 (en) 2002-02-08 2005-07-19 Merck & Co., Inc. N-biphenyl(substituted methyl) aminocycloalkane-carboxamide derivatives
US7091380B2 (en) * 2002-02-08 2006-08-15 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
AU2003260821A1 (en) * 2002-09-11 2004-04-30 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
EP2176223B1 (en) * 2007-07-10 2013-01-23 Sanofi Malonamide derivatives with antithrombotic activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180240B (en) * 1978-04-21 1983-02-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines
US4310429A (en) * 1978-06-19 1982-01-12 The B. F. Goodrich Company Stabilized polymers, novel stabilizers, and synthesis thereof
KR20010023364A (ko) * 1997-08-27 2001-03-26 간자와 무츠와 3-아미디노아닐린 유도체, 활성화 혈액응고 제 ｘ 인자저해제 및 그것의 제조중간체

Also Published As

Publication number Publication date
CA2418173A1 (en) 2003-01-23
BR0112771A (pt) 2003-06-24
AU2001293697A1 (en) 2002-02-05
EP1303482A2 (de) 2003-04-23
MXPA03000664A (es) 2003-06-06
SK1512003A3 (en) 2003-07-01
WO2002008177A2 (de) 2002-01-31
NO20030375D0 (no) 2003-01-24
DE10036121A1 (de) 2002-02-07
PL358585A1 (en) 2004-08-09
CZ2003338A3 (cs) 2003-05-14
KR20030022163A (ko) 2003-03-15
WO2002008177A8 (de) 2002-04-18
ZA200301471B (en) 2004-06-29
HUP0302948A2 (hu) 2003-12-29
US20030162814A1 (en) 2003-08-28
JP2004504375A (ja) 2004-02-12
AR029980A1 (es) 2003-07-23
WO2002008177A3 (de) 2002-07-25
NO20030375L (no) 2003-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1243723C (zh) 作为fsad的nep抑制剂的n－苯丙基环戊基取代的戊二酰胺衍生物
CN1207056C (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1481358A (zh) 酰胺衍生物和它们在治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤中的用途
CN1136192C (zh) 芳基和杂芳基-氨磺酰衍生物,它们的制备及其作为内皮素拮抗剂的用途
CN1104634A (zh) 具有氨磺酰基和脒基的化合物，其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物
CN1190424C (zh) 含喹啉的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1253474A (zh) 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物
CN1349510A (zh) 环烷基取代的苯并咪唑、它们的制备及其用途
CN1518541A (zh) 苯基衍生物
CN1112550A (zh) 4-氨基-1-派啶基苯甲酰基胍
CN1809346A (zh) 作为凝血因子xa和viia的抑制剂用于治疗形成血栓的1－[(4－乙炔基苯基) ]－2－[(苯基)]－吡咯烷－1,2－二酰胺衍生物
CN1520293A (zh) 作为抗糖尿病药物的3-氟-吡咯烷类
CN1662530A (zh) 具有dpp－iv抑制活性的氮杂二环辛烷与壬烷衍生物
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1496361A (zh) 苯基衍生物3
CN1308616A (zh) 用于治疗炎性、自身免疫和呼吸疾病的依赖于vla－4的细胞结合的非肽基抑制剂
CN1615297A (zh) 治疗精神分裂症和抑郁等疾病的苯氧基－哌啶
CN1265098A (zh) 抑制因子xa的杂环衍生物
CN1460101A (zh) 抑制因子Xa活性的新化合物
CN1125575A (zh) 粘附受体拮抗剂
CN1038103A (zh) 环烷基取代的戊二酰胺利尿剂和其制备方法
CN1761652A (zh) 组织蛋白酶s抑制剂
CN1771248A (zh) 制备 1 － n －苯基 － 2 － n －苯基吡咯烷 － 1 , 2 －二甲酰胺衍生物以及作为中间体的 1 －苯基氨基甲酰基吡咯烷－ 2 －羧酸衍生物的方法
CN1291197A (zh) 新的乙酰胺衍生物及其用途
CN1443160A (zh) N－取代的1－氨基－1,1－二烷基羧酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication