PL198032B1 - Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL198032B1
PL198032B1 PL317604A PL31760496A PL198032B1 PL 198032 B1 PL198032 B1 PL 198032B1 PL 317604 A PL317604 A PL 317604A PL 31760496 A PL31760496 A PL 31760496A PL 198032 B1 PL198032 B1 PL 198032B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compounds
alkyl
compound
Prior art date
Application number
PL317604A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317604A1 (en
Inventor
Steven Lee Bender
Chris Allen Broka
Jeffrey Allen Campbell
Arlindo Lucas Castelhano
Robert Than Hendricks
Keshab Sarma
Lawrence Emerson Fisher
Original Assignee
Agouron Pharma
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27358753&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL198032(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Agouron Pharma, Hoffmann La Roche filed Critical Agouron Pharma
Publication of PL317604A1 publication Critical patent/PL317604A1/xx
Publication of PL198032B1 publication Critical patent/PL198032B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1. Pochodne amidów o wzorze I, w którym n oznacza 2; Y oznacza grup e XONH-, w której X oznacza atom wodoru; R 1 oznacza atom wodoru albo grup e C 1 -C 6 alkilow a; R 2 oznacza atom wodoru, grup e C 1 -C 6 alkilow a, arylo C 1 -C 6 al- kilow a, C 3 -C 8 cykloalkilow a, C 3 -C 8 cykloalkilo C 1 -C 6 alkilow a, hetero- cyklo, albo grup e -NR 6 R 7 , w której R 6 oznacza atom wodoru, grup e C 1 -C 6 alkilow a albo grup e fenylow a; R 7 oznacza atom wodoru, grup e C 1 -C 6 alkilow a, grup e benzy- low a, grup e -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , albo -SO 2 NR 8 R 9 , -SO 2 R 10 , grup e benzyloksykarbonylow a albo C 1 -C 8 alkoksykarbonylow a, gdzie R 8 i R 9 oznaczaj a niezale znie atom wodoru albo grup e C 1 -C 6 alkilow a; i R 10 oznacza grup e C 1-6 alkilow a, arylow a, heteroarylow a, albo heterocyklo; albo R 6 i R 7 wraz z atomem azotu, z którym s a zwi azane, oznaczaj a grup e heterocyklo; albo R 1 i R 2 wraz z atomem w egla, z którym s a zwi azane, oznaczaj a grup e C 3 -C 8 cykloalkilow a albo grup e heterocyklo; R 3 oznacza atom wodoru, grup e C 1 -C 6 alkilow a, grup e C 3 -C 8 cyklo- alkilow a, C 3 -C 8 cykloalkilo C 1-6 alkilow a, arylo C 1-6 alkilow a, hetero- arylo C 1-6 alkilow a, albo grup e C 1-6 alkoksylow a; R 4 oznacza atom wodoru albo grup e C 1-6 alkilow a; albo R 2 i R 3 wraz z atomami w egla, z którymi s a zwi azane, oznacza- ja grup e C 3 -C 8 cykloalkilow a albo grup e heterocyklo; albo R 3 i R 4 wraz z atomem w egla, z którym s a zwi azane, oznaczaj a grup e C 3 -C 8 cykloalkilow a albo grup e heterocyklo; a R 5 oznacza grup e C 1-6 alkilow a, arylow a, arylo C 1 -C 8 alkilow a, heteroarylow a albo heteroarylo C 1-6 alkilow a, i gdy R 1 oznacza atom wodoru, a R 5 oznacza grup e 4-metoksyfenylow a lub 4-fenoksy- fenylow a, to R 3 i R 4 razem z atomem w egla, z którym s a po laczone, oznaczaj a dodatkowo grup e 4-metylocykloheksylow a; …………… PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne amidów, sposób (ich wytwarzania, ich zastosowania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne. Związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole hamują metaloproteazy macierzy, w szczególności kolagenazy śródmiąższowe, i w ten sposób są przydatne w leczeniu ssaków cierpią cych na choroby ł agodzone zahamowaniem tych metaloproteaz macierzy.
Metaloproteazy macierzy (MMP) są rodziną proteaz (enzymów) uczestniczących w rozkładzie i przebudowie tkanki łącznej. Członkowie tej rodziny enzymów o aktywności endopeptydaz występują w różnych rodzajach komórek znajdujących się w tkance łącznej lub związanych z nią, takich jak fibroblasty, monocyty, makrofagi, komórki śródbłonka oraz naciekające lub tworzące przerzuty komórki nowotworowe. Ekspresja MMP pobudzana jest przez czynniki wzrostowe i cytokiny w miejscowym środowisku tkankowym, gdzie enzymy te działają swoiście rozkładając białkowe składniki macierzy zewnątrzkomórkowej, takie jak kolagen, proteoglikany (białka rdzenia), fibronektynę i lamininę. Te powszechnie występujące białka obecne są w wyściółce stawów, tkance łącznej śródmiąższowej, błonach podstawnych i chrząstce. Nasilony rozkład macierzy zewnątrzkomórkowej przez MMP związany jest z patogenezą licznych chorób, włączając reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, stwardnienie rozsiane, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, krwawienie do mózgu związane z udarem, paradontozę, nieprawidłowy rozwój naczyń, naciek nowotworowy i tworzenie przerzutów, owrzodzenie rogówki i powikłania cukrzycy. Tak więc, zahamowanie MMP jest uznawane za dobry cel do interwencji leczniczej.
MMP posiadają wiele cech wspólnych, włączając zależność od cynku i wapnia, wydzielanie w postaci zymogenów i 40-50% homologię sekwencji. Obecnie, rodzina MMP składa się z przynajmniej jedenastu enzymów i obejmuje kolagenazy, stromelizyny, żelatynazy, matrylizynę, metaloelastazę i MMP typu błonowego, jak to opisano szczegółowo dalej.
Kolagenazy śródmiąższowe katalizują początkowy i ograniczony rozkład kolagenu typu I, II i III. Kolagen, główne białko strukturalne ssaków, jest zasadniczym składnikiem macierzy wielu tkanek, przykładowo, chrząstki, kości, ścięgna i skóry. Kolagenazy śródmiąższowe są metaloproteazami macierzy o wysokiej swoistości, rozszczepiającymi te rodzaje kolagenu z powstaniem dwóch fragmentów spontanicznie denaturujących w temperaturach fizjologicznych, co powoduje, że stają się bardziej podatne na działanie mniej swoistych enzymów. Rozkład kolagenu powoduje utratę spoistości docelowych tkanek w procesie, który zasadniczo jest nieodwracalny. Obecnie znane są trzy kolagenazy ludzkie. Pierwszą jest kolagenaza typu fibroblastycznego (HPC, MMP-1 albo kolagenaza-1), wytwarzana przez cały szereg komórek, włączając fibroblasty i makrofagi. Drugą z nich jest kolagenaza typu neutrofiłowego (HNC, MMP-8 albo kolagenaza-2), której wytwarzanie stwierdzono jak dotąd tylko w neutrofilach. Ostatnio odkrytym członkiem tej grupy jest ludzka kolagenaza-3 (MMP-13), którą początkowo znaleziono w rakach sutka, ale, jak stwierdzono, wytwarzają ją również chondrocyty. Jedyną kolagenaza stwierdzoną u gryzoni jest homolog ludzkiej kolagenazy-3.
Żelatynazy obejmują dwa różne, ale blisko spokrewnione enzymy: enzym 72 kDa (żelatynaza A, HFG, MMP-2) wydzielany przez fibroblasty i wiele innych rodzajów komórek oraz enzym 92 kDa (żelatynaza B, HNG, MMP-9) uwalniany przez fagocyty jednojądrzaste, neutrofile, komórki nabłonkowe rogówki, komórki nowotworowe, cytotrofoblasty i keratynocyty. Wykazano, że te żelatynazy rozkładają żelatyny (zdegradowany kolagen), kolagen typu IV (błony podstawne) i typu V, fibronektynę i nierozpuszczalną elastynę.
Stromelizyny 1 i 2 rozszczepiają, jak wykazano, liczne substraty macierzy, włączywszy lamininę, fibronektynę, proteoglikany i kolagen typu IV i IX w ich domenach niehelikalnych.
Matrylizyna (MMP-7, PUMP-1) rozkłada liczne substraty macierzy, włączając proteoglikany, żelatyny, fibronektynę, elastynę i lamininę. Jej ekspresję udokumentowano w fagocytach jednojądrzastych, eksplantach macicy szczura i sporadycznie w nowotworach. Inne gorzej scharakteryzowane MMP obejmują metaloelastynę makrofagów (MME, MMP-12), MMP typu błonowego (MMP-14) i stromelizynę-3 (MMP-11).
Inhibitory MMP dostarczają przydatnego sposobu leczenia chorób związanych z nadmiernym rozkładem macierzy zewnątrzkomórkowej, takich jak choroby artretyczne (reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów), stwardnienie rozsiane, choroby resorpcyjne kości (osteoporoza), nasilony rozkład kolagenu związany z cukrzycą, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, krwawieniem do mózgu związanym z udarem, paradontozą, owrzodzeniem rogówki albo żołądka, owrzodzeniem
PL 198 032 B1 skóry, naciekiem nowotworowym i tworzeniem przerzutów oraz nieprawidłowym rozwojem naczyń. Udział poszczególnych kolagenaz w rozkładzie kolagenu tkankowego zależy, prawdopodobnie, od tkanki. Rozmieszczenie tkankowe kolagenaz ludzkich wskazuje na główną rolę kolagenazy-3 w rozkładzie macierzy kolagenowej chrząstki, podczas gdy kolagenaza-1 wydaje się być związaną z tkankową przebudową skóry i innych tkanek miękkich. Tak więc, w leczeniu chorób związanych z uszkodzeniem chrząstki, jak np. zapalenia stawów, korzystniejsze są swoiste inhibitory kolagenazy-3 niż kolagenazy-1.
Inhibitory MMP znane są również ze swego hamowania uwalniania czynnika martwicy nowotworów (TNF) z komórek, a więc mogą być stosowane w leczeniu stanów, w których uczestniczy TNF. Zastosowania te obejmują, choć nie są ograniczone do tego, leczenie stanów zapalnych, gorączki, objawów sercowo-naczyniowych, krwawienia, wykrzepiania i odpowiedzi ostrej fazy, charłactwa i anoreksji, ostrych zakażeń, stanów wstrząsowych, restenozy, tętniaków, reakcji typu przeszczep przeciwko gospodarzowi i chorób auto-agresyjnych.
Oprócz wpływu na wydzielanie TNF z komórek, inhibitory MMP hamują, jak wykazano, uwalnianie innych czynnych biologicznie cząsteczek z komórek, włączając receptory - rozpuszczalne (CD30 i receptory TNF (p55 i p75), IL-6, IL-1 i TSH), cząsteczki adhezyjne (np. selektyna-L, ICAM-1, fibronektyna) i inne czynniki wzrostowe i cytokiny, włączając ligand Fas, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF i M-CSF. Zahamowanie uwalniania albo złuszczania tych białek może być korzystne w wielu stanach chorobowych, włączając reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, choroby naczyń, cukrzycę typu II, zakażenie HIV, charłactwo, łuszczycę, alergię, zapalenie wątroby, chorobę zapalną jelit i raka.
Ponieważ nieswoiste zahamowanie enzymów złuszczających (sheddases) może wywierać odwrotny efekt fizjologiczny, szczególną zaletą jest selektywność, tzn. zahamowanie uwalniania TNF bez równoczesnego zahamowania uwalniania receptorów TNF.
Projektowanie i zastosowania inhibitorów MMP opisano, przykładowo, w J. Enzyme Inhibition,
2, 1-22 (1987); Drug News & Prospectives, 3 (8), 453-458 (1990); Arthritis and Rheumatism, 36 (2),
181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34 (9), 1073-1075 (1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19 (4), suplement 1 (luty), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15 (5), 195-508 (1990); i J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987). Inhibitory MMP są również przedmiotem wielu patentów i zgłoszeń patentowych, przykładowo patent USA nr 5,189,178 i 5,183,900, patent europejski 438 223, 606 426 i 276 436 oraz międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT WO 92/21360, WO 92/06966, WO 92/09563 i WO 94/25434.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne amidów o wzorze I, w którym n oznacza 2;
Y oznacza grupę XONH-, w której X oznacza atom wodoru;
R1 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C6alkilową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, arylo C1-C6 alkilową, C3-C8 cykloalkilową, C3-C8 cykloalkilo C1-C6 alkilową, heterocyklo, albo grupę -NR6R7, w której
R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową albo grupę fenylową;
R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, grupę benzylową, grupę-C(O)R8,-C(O)NR8R9, albo-SO2NR8R9,-SO2R10, grupę benzyloksykarbonylową albo C1-C8 alkoksykarbonylową, gdzie
R8 i R9 oznaczają niezależnie atom wodoru albo grupę C1-C6alkilową; i
R10 oznacza grupę C1-C10 alkilową, arylową, heteroarylową, albo heterocyklo; albo
R6 i R7 wraz z atomem azotu, z którym są związane, oznaczają grupę heterocyklo; albo
R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo;
R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, grupę C3-C8 cykloalkilową, C3-C8 cykloalkilo C1-C6 alkilową, arylo C1-6 alkilową, heteroarylo C1-6 alkilową, albo grupę C1-6 alkoksylową;
R4 oznacza atom wodoru albo grupę C1-6 alkilową; albo
R2 i R3 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo; albo
R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo; a
R5 oznacza grupę C1-6 alkilową, arylową, arylo C1-C8 alkilową, heteroarylową albo heteroarylo
C1-6 alkilową, i gdy R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub 4-fenoksy4
PL 198 032 B1 fenylową, to R3 i R4 razem z atomem węgla, z którym są połączone, oznaczają dodatkowo grupę 4-metylocykloheksylową;
i gdy R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)fenylową, lub 4-(4-fluorofenoksy)fenylową, to R3 i R4 razem z atomem węgla, z którym są połączone, oznaczają dodatkowo grupę 1-(cyklopropylometylo)piperydyn-4-ylową; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole;
gdzie określenia aryl, heteroaryl i heterocyklo są zdefiniowane w opisie dalej.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym n oznacza 2;
Y oznacza grup ę XONH-, w której X oznacza atom wodoru;
R1 oznacza atom wodoru albo grupę C1-6 alkilową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, grupę arylo C1-6 alkilową, C3-C8 cykloalkilową, C3-C8 cykloalkilo C1-C6 alkilową albo grupę heterocyklo; albo
R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo;
R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, grupę C3-C8 cykloalkilową, C3-C8 cykloalkilo C1-6 alkilową, arylo C1-C8 alkilową, heteroarylo C1-C8 alkilową albo grupę C1-6 alkoksylową;
R4 oznacza atom wodoru albo grupę C1-6 alkilową; albo
R2 i R3 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo; albo R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo; a
R5oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę arylową, arylo C1-6 alkilową, heteroarylową albo heteroarylo C1-6 alkilową, gdzie aryl, heteroaryl, i heterocyklo mają znaczenie podane wyżej;
polegający na tym, że związek o wzorze II, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym.
Wśród związków według wynalazku, jak wyżej podano, szczególną grupę związków o wzorze I stanowią związki, w których R2 oznacza grupę -NR6R7.
Inną szczególną grupę stanowią związki o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę arylową lub heteroarylową .
Wśród nich korzystne są związki o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę arylo C1-6 alkilową, a R4 oznacza atom wodoru.
Wśród nich bardziej korzystne są związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę benzylową, a R5 oznacza grupę fenyIową albo naftylową, ewentualnie podstawioną przez podstawnik określony w definicji arylu poniż ej.
Wśród nich jeszcze bardziej korzystne są związki o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę fenylową, 4-metoksyfenylową, 1-(4-metoksyfenylo)-2-fenyloetenową, fenylotiofenylową, fenoksyfenylową albo bifenylową.
Wśród nich korzystne są związki o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę 4-fenylotiofenylową, 4-fenoksyfenylową albo 4-bifenylową.
Inna korzystna grupa w ramach tej podgrupy obejmuje związki o wzorze I, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, tworzą grupę C3-C8 cykloalkilową.
Wśród nich korzystne są związki o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo 4-fenoksyfenylową, a grupą C3-C8 cykloalkilową jest grupa cyklopentylowa lub cykloheksylowa.
Jeszcze inna korzystna grupa w ramach tej podgrupy obejmuje związki o wzorze I, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, tworzą grupę heterocyklo.
Wśród nich bardziej korzystne są związki o wzorze I, w którym grupa heterocyklo stanowi grupę piperydyn-4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
Inna korzystna grupa w ramach tej podgrupy obejmuje związki o wzorze I, w którym grupa heterocyklo stanowi grupę 1-metylopiperydyn-4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
Jeszcze inna korzystna grupa w ramach tej podgrupy obejmuje związki o wzorze I, w którym grupa heterocyklo stanowi grupę tetrahydropiran-4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
PL 198 032 B1
Inną szczególną grupę stanowią związki o wzorze I, w którym R2 i R3 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową, a R5 oznacza grupę arylową.
Wśród nich korzystne są związki o wzorze I, w którym grupa C3-C8 cykloalkilową stanowi grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę 4-metoksyfenylową.
Inną szczególną grupę stanowią związki o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze -NR6 R7, R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę arylową.
Wśród nich korzystne są związki o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
Inną szczególną grupę stanowią związki o wzorze I, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę heterocyklo.
Wśród nich korzystne są związki o wzorze I, w którym obydwa podstawniki R3 i R4 oznaczają wodór, a grupa heterocyklo stanowi grupę piperydynową albo tetrahydropiranylową, ewentualnie podstawioną przez podstawnik określony w definicji heterocyklo poniżej.
Wśród nich bardziej korzystne są związki o wzorze I, w którym grupa heterocyklo stanowi grupę piperydyn-4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
Inną podgrupę związków bardziej korzystnych stanowią związki o wzorze I, w którym grupa heterocyklo stanowi grupę tetrahydropiran-4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową, 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową, 4-(tiofen-2-ylo)-fenoksyfenylową, 4-(tiofen-3-ylo)-fenoksyfenylową, 4-(2-pirydyloksy)-fenylową, 4-(5-chloro-2-pirydyloksy)-fenylową.
Inną szczególną grupę stanowią związki o wzorze I, w którym obydwa podstawniki R1 i R2 oznaczają grupy alkilowe, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
Jako korzystne związki wymienia się:
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamid,
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
N-hydroksy-2-[1-metylo-4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid, (R)-2-dimetyloamino-N-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-tiofen-2-ylo)-fenoksyfenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid),
3-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-2,2-dimetylo-N-hydroksypropionamid,
4-[4-(4-tiofen-3-ylo)-fenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W opisie stosuje się nastę pują ce definicje dla zilustrowania i okreś lenia znaczenia i zakresu różnych terminów stosowanych do opisu wynalazku.
Grupa C1-C8-alkilowa albo grupa alkilowa oznacza rozgałęziony lub prosty nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający 1-8 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, tert-butyl, n-heksyl, n-oktyl itp.
Grupa C1-C6-alkilowa albo niższa grupa alkilowa oznacza rozgałęziony lub prosty nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający 1-6 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, tertbutyl, n-butyl, n-heksyl itp., jeśli nie podano inaczej.
Rodnik C1-6-alkilenowy oznacza dwuwartościowy rodnik o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający tylko węgiel i wodór, nie zawierający wiązań nienasyconych i mający 1-6 atomów węgla, np. metylen, etylen, propylen, 2-metylo-propylen, butylen, 2-etylobutylen, heksylen itp.
Niższa grupa alkoksylowa oznacza grupę-O-R', w której R' oznacza niższą grupę alkilową.
Grupa C1-C8-alkoksykarbonylowa oznacza grupę RO-C(O)-, w której R oznacza grupę C1-C8-alkilową, jak wyżej podano.
Aryl oznacza jednowartościowy aromatyczny rodnik karbocykliczny zawierający jeden pierścień albo dwa skondensowane pierścienie, który może być ewentualnie mono-, di-albo tripodstawiony niezależnie przez grupę hydroksylową, karboksylową, grupę C1-6 alkilową, grupę C3-C8 cykloalkilową, grupę C3-C8 cykloalkiloksylową, grupę C1-6 alkoksylową, chlor, fluor, grupę trifluorometylową i/lub cyjanową; pierścienie mogą być też ewentualnie monopodstawione przez grupę Ra-Z-, w której
PL 198 032 B1
Z oznacza tlen, siarkę, grupę-CH=CH-,-CH2-, grupę karbonylową, wiązanie kowalencyjne albo azot ewentualnie podstawiony grupą C1-C6 alkilową, a Ra oznacza jednowartościowy aromatyczny rodnik karbocykliczny, rodnik heteroarylowy albo heterocyklo, albo ich kombinacje o 1 lub 2 pierścieniach; przy czym pierścienie przedstawione jako Ra są ewentualnie mono-lub di-podstawione przez grupę hydroksylową, karboksylową, grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, chlorowiec, grupę trifluorometylową i/lub cyjanową;
Heteroaryl oznacza rodnik pirydylowy lub tiofenylowy, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec.
Benzyloksykarbonyl oznacza rodnik o wzorze RdCH2O-C(O)-, w którym Rd oznacza fenyl.
Grupa C3-C8-cykloalkilowa oznacza nasycony jedno-wartościowy monocykliczny rodnik węglowodorowy zawierający 3-8 atomów węgla, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl.
Grupa C3-C8-cykloalkilo-C1-6-alkilowa oznacza grupę C3-C8-cykloalkilową, jak wyżej podano, związaną z rodnikiem C1-C6-alkilenowym, jak wyżej podano.
Chlorowiec oznacza brom, chlor lub fluor.
Heterocyklo oznacza rodnik tetrahydropiranylowy lub piperydylowy, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową, C(O)-C1-C6 alkilową, C1-C8 alkilosulfonylową, pikolilową, nikotynoilometylową, C1-C8 alkoksykarbonylo(CH2)1-3, oraz grupę benzyloksykarbonylową.
Grupa hydroksyloaminowa oznacza grupę -NHOH.
BOC oznacza grupę tert-butoksykarbonylową.
CBZ oznacza grupę benzyloksykarbonylową.
DCC oznacza 1,3-dicykloheksylokarbodiimid.
Walinamid oznacza grupę (CH3)2CHCH(NH2)C(O)NH-.
Ewentualny lub ewentualnie oznacza, że opisane następnie okoliczności mogą występować albo mogą nie występować i że opis obejmuje przypadki, w których te okoliczności występują i takie, w których nie występują. Na przykład ewentualnie podstawiony fenyl lub aryl oznacza, że grupa fenylowa lub arylowa może być podstawiona lub może nie być podstawiona i że opis obejmuje fenyl podstawiony i niepodstawiony. Określenie ewentualne farmaceutyczne podłoża oznacza, że tak opisana kompozycja lub postać do dawkowania może zawierać lub może nie zawierać farmaceutycznego podłoża innego niż specyficznie wymienione i że tak opisany preparat lub postać do dawkowania obejmuje przypadki, w których ewentualne podłoża są obecne, oraz przypadki, w których nie występują.
Grupy aminoochronne oznaczają grupy organiczne, które mają chronić atomy azotu przed niepożądanymi reakcjami w czasie procesu syntezy i obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, benzyl, acyl, benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksy), p-metoksy-benzyloksy-karbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, trifluoroacetyl itp.
Zasada tu stosowana obejmuje zarówno mocne zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek litu, wodorotlenek amonu, węglan potasu itp., oraz zasady organiczne, takie jak pirydyna, diizopropyloetyloamina, 4-metylomorfolina, trietyloamina, dimetyloaminopirydyna itp.
Sole farmaceutycznie dopuszczalne oznaczają sole, które utrzymują biologiczne działanie i właściwości wolnych zasad albo wolnych kwasów i które nie są niepożądane biologicznie lub pod innym względem. Jeżeli związek występuje w postaci wolnej zasady, żądaną sól z kwasem można otrzymywać znanymi metodami, takimi jak traktowanie związku kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp., albo kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy itp. Jeżeli związek występuje w postaci wolnego kwasu, sól z żądaną zasadą można również otrzymywać znanymi metodami, takimi jak traktowanie związku zasadą nieorganiczną albo zasadą organiczną. Sole pochodzące od zasad nieorganicznych obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, sole sodowe, potasowe, litowe, amonowe, wapniowe, magnezowe, sole żelaza, cynku, miedzi, manganu, glinu itp. Sole pochodzące od zasad organicznych obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, sole pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, podstawionych amin obejmujących występujące w przyrodzie podstawione aminy, amin cyklicznych i zasadowych żywic jonowymiennych, takich jak izopropyloamina, trimetyloamina, dietyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, etanoloamina, 2-dimetyloaminoetanol, 2-dietyloaminoetanol, trimetamina, dicykloheksyloamina, lizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina,
PL 198 032 B1 hydrabamina, cholina, betaina, etylenodiamina, glukozamina, metyloglukamina, teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, żywice poliaminowe itp.
Określenia obojętny rozpuszczalnik organiczny albo obojętny rozpuszczalnik oznaczają rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji opisywanej w związku z nim, obejmując na przykład benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran (THF), N,N-dimetyloformamid (DMF), chloroform (CHCl3), chlorek metylenu (lub dichlorometan albo CH2Cl2), eter dietylowy, octan etylu, aceton, metyloetyloketon, metanol, etanol, propanol, izopropanol, tert-butanol, dioksan, pirydynę itp. Jeśli nie podano inaczej, rozpuszczalniki stosowane w reakcjach według wynalazku są rozpuszczalnikami obojętnymi.
Związki według wynalazku mogą posiadać jedno lub więcej centrum asymetrii; związki takie można więc otrzymywać w postaci mieszanin stereoizomerów albo jako poszczególne stereoizomery (R) lub (S). Poszczególne enancjomery można otrzymywać przez rozdzielanie mieszaniny racemicznej lub nieracemicznej związku pośredniego na odpowiednim etapie syntezy. Rozumie się, że poszczególne stereoizomery (R) lub (S), jak również mieszaniny racemiczne i inne mieszaniny stereoizomerów są objęte zakresem wynalazku.
Stosowanie symbolu (R) lub (S) przed podstawnikiem oznacza stereochemię absolutną tego podstawnika zgodnie z regułą Cahna-Ingolda-Preloga (patrz Cahn i inni, Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385 (1966), errata str. 511; Cahn i inni, Angew. Chem., 78, 413 (1966); Cahn i Ingold, J. Chem. Soc., (Londyn), 612 (1951); Cahn i inni, Experientia, 12, 81 (1956); J. Cahn, Chem. Educ., 41, 116 (1964)). Ze względu na relację oznaczonego podstawnika z innymi podstawnikami w związku o przedrostku α lub β, oznaczanie absolutnej konfiguracji jednego podstawnika utrwala absolutną konfigurację wszystkich podstawników w związku i tak absolutną konfigurację związku jako całość.
Stereoizomery oznaczają izomery, które różnią się tylko sposobem ustawienia atomów w przestrzeni.
Enancjomery stanowią parę stereoizomerów, które są wzajemnie nienakładalnymi odbiciami lustrzanymi. Enancjomery skręcają płaszczyznę światła spolaryzowanego w przeciwnych kierunkach. Enancjomer skręcający tę płaszczyznę w lewo nazywa się lewoskrętnym i jest oznaczany jako (-). Enancjomer skręcający tę płaszczyznę w prawo nazywa się prawoskrętnym i jest oznaczany jako (+).
Diastereoizomery są stereoizomerami, które nie są wzajemnymi odbiciami lustrzanymi.
Mieszanina racemiczna oznacza mieszaninę zawierającą równe części poszczególnych enancjomerów. Mieszanina nieracemiczna oznacza mieszaninę zawierającą nierówne części poszczególnych enancjomerów.
Ssaki obejmują człowieka i wszelkie zwierzęta domowe i dzikie, takie jak, nie stanowiąc ograniczenia, bydło, konie, świnie, owce, kozy, psy, koty itp.
Traktowanie lub leczenie tu stosowane obejmuje leczenie stanów chorobowych u ssaków, zwłaszcza u ludzi i obejmuje:
(i) zapobieganie stanom chorobowym u ssaków, zwłaszcza gdy ssak taki wykazuje predyspozycje do takiego stanu chorobowego, lecz nie ma jeszcze diagnozy o jego występowaniu;
(ii) hamowanie stanu chorobowego, to jest przerwanie jego rozwoju; albo (iii) usunięcie stanu chorobowego, to jest spowodowanie ustępowania stanu chorobowego.
Określenie ilość skuteczna terapeutycznie oznacza ilość związku o wzorze I wystarczającą do skutecznego leczenia, jak wyżej podano, podczas podawania ssakom wymagającym takiego leczenia. Terapeutycznie skuteczna ilość może się zmieniać w zależności od leczonego i od stanu chorobowego, od ciężkości choroby i sposobu podawania, i może być określana rutynowo przez fachowca.
Związkom o wzorze I nadaje się nazwy, stosując numerację podaną we wzorze I.
Związek o wzorze I, w którym Y oznacza grupę N-hydroksyloaminową, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę benzylową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę 4-metoksyfenylową, a n oznacza 2, nazywa się 3-benzylo-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-N-hydroksypropionamid.
Związek o wzorze I, w którym Y oznacza grupę N-hydroksyloaminową, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiran-4-ylową, R5 oznacza grupę 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową, a n oznacza 2, określa się jako pochodną kwasu octowego, a mianowicie 2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid.
Związek o wzorze I, w którym Y oznacza grupę N-hydroksyloaminową, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiran-4-ylową, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową, a n oznacza 2, określa się jako 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid).
PL 198 032 B1
Poniżej opisano różne sposoby syntezy, które specjalista może wykorzystać do wytwarzania związków o wzorze I.
Jeśli nie podano inaczej, to opisane tu reakcje prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze w zakresie 5-100°C (korzystnie 10-50°C, zwłaszcza w temperaturze pokojowej, np. 20°C). Ponadto, jeśli nie podano inaczej, czas trwania reakcji i warunki są przybliżone, np. reakcję prowadzi się pod ciśnieniem w przybliżeniu atmosferycznym w zakresie temperatury od około 5°C do około 100°C (korzystnie od około 10°C do około 50°C, zwłaszcza około 20°C) w ciągu od około 1 do około 10 godzin (korzystnie około 5 godzin). Parametry podane w przykładach są na ogół konkretne, a nie przybli ż one.
Sprzęganie amidowe stosowane do wytwarzania związków o wzorze I prowadzi się na ogół metodą karbodiimidową, stosując reagenty takie, jak 1,3-dicykloheksylokarbodiimid albo chlorowodorek N'-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu albo też chlorowodorek 1(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI), w obecności wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (HOBT) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid (DMF) albo chlorek metylenu (CH2Cl2). Inne sposoby uzyskiwania wiązania amidowego albo peptydowego obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, drogi syntetyczne przez chlorek kwasowy, azydek acylowy, mieszany bezwodnik albo aktywowany ester, taki jak ester p-nitrofenylowy. Zazwyczaj sprzęganie amidowe z fragmentami lub bez fragmentów peptydów prowadzi się w fazie roztworu.
Wybór grup aminoochronnych stosowanych do wytwarzania związków o wzorze I jest podyktowany w części przez określone warunki sprzęgania amidowego, a w części przez składniki tego sprzęgania. Stosowane na ogół grupy aminoochronne obejmują znane grupy, na przykład takie jak grupa benzyloksykarbonylowa (karbobenzyloksy) (CBZ), p-metoksybenzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, N-tert-butoksykarbonylowa (BOC) itp. Korzystnie stosuje się BOC albo CBZ jako grupy ochronne dla grup aminowych ze względu na łatwość usuwania ich za pomocą słabych kwasów w przypadku BOC, np. za pomocą kwasu trifluorooctowego (TFA) albo kwasu solnego w octanie etylu, albo drog ą katalitycznego uwodorniania w przypadku CBZ.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym w szczególności n oznacza 1 albo 2, Y oznacza grupę hydroksylową albo XONH-, w której X oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, R1 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, aralkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową albo heterocyklo, albo R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę cykloalkilową albo heterocyklo, R3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, aralkilową, heteroaralkilową albo niższą grupę alkoksylową, R4 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, albo R2 i R3 wraz z atomami wę gla, z którymi s ą zwią zane, oznaczają grupę cykloalkilową albo heterocyklo, albo R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę cykloalkilową albo heterocyklo, a R5 oznacza niższą grupę alkilową, grupę arylową, aralkilową, heteroarylową albo heteroaralkilową, polega na tym, że związek o wzorze II, w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym. Odpowiednie warunki procesu utleniania podane są przy opisywaniu schematu VIII poniżej.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym n oznacza 0, R oznacza atom wodoru, a R2 ma znaczenie inne niż grupa -NR6R7, polega na stosowaniu odpowiedniego nienasyconego kwasu o wzorze 4, którego wytwarzanie przedstawione jest za pomocą schematu I.
Aldehydy i ketony o wzorze 1 są dostępne w handlu, na przykład z firmy Aldrich Chemical Co., albo można je wytwarzać jak niżej podano, albo zgodnie ze znanymi metodami. Ylidy o wzorze 2 są dostępne w handlu, na przykład (tert-butoksykarbonylometyleno)-trifenylofosforowodór jest dostępny z firmy Aldrich albo można go otrzymywać znanymi metodami, na przykład drogą reakcji odpowiedniej bromopochodnej o wzorze R2CHBrCO2-(tert-butyl) z trifenylofosfiną i reakcji otrzymanej pochodnej bromku trifenylofosfoniowego z mocną zasadą.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze 3
Zazwyczaj roztwór aldehydu lub ketonu o wzorze 1 poddaje się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład w benzenie, reakcji ze związkiem o wzorze 2 (albo też z odpowiednim fosfonianem, na przykład fosfonooctanem trimetylowym) w ciągu 8-48 godzin w temperaturze 15-30°C (aldehydy), korzystnie 20°C, albo 70-90°C (ketony), korzystnie 80°C, aż do zużycia materiału wyjściowego. Produkt reakcji, ester kwasu enokarboksylowego o wzorze 3, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
PL 198 032 B1
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze 4
Związek o wzorze 3 poddaje się następnie hydrolizie w warunkach kwasowych, ewentualnie w obecnoś ci oboję tnego rozpuszczalnika, np. stosują c kwas trifluorooctowy w chlorku metylenu w ciągu około 20 minut do 3 godzin. Reakcję prowadzi się w zakresie temperatury około 0-40°C, korzystnie w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. W przypadku stosowania fosfonooctanu trimetylowego w etapie 1 otrzymuje się ester metylowy, który można poddawać hydrolizie w sposób konwencjonalny w warunkach zasadowych, na przykład za pomocą wodorotlenku sodu w wodnym metanolu lub etanolu. Produkt reakcji, kwas enokarboksylowy o wzorze 4, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Wytwarzanie związków o wzorze 4, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają pochodną piperydyny
Proces wytwarzania związków o wzorze 4, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają pochodną piperydyny, przedstawionych poniżej jako związki o wzorze 4a, wymaga na ogół ochrony grupy NH. Przykład takiego procesu przedstawia schemat II.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze (b)
Zazwyczaj roztwór związku hydroksypiperydyny o wzorze (a) chroni się drogą reakcji związku (a) w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład tetrahydrofuranie, w obecności nadmiaru zasady trzeciorzędowej, na przykład trietyloaminy, z równomolową ilością chloromrówczanu benzylowego. Reakcję prowadzi się w zakresie temperatury około 0-40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu około 10-30 godzin, korzystnie około 18 godzin. Produkt reakcji o wzorze (b) wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze 1a
Związek o wzorze 1a jest to związek o wzorze 1, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają chronioną pochodną piperydyny.
Zazwyczaj roztwór związku o wzorze (b) utlenia się do ketonu o wzorze 1a drogą reakcji związku (b) w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład w chlorku metylenu, za pomocą środka utleniającego, na przykład chlorochromianu pirydyniowego, korzystnie w obecności obojętnego nośnika, na przykład celitu. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie około 0-40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu 10-30 godzin, korzystnie około 18 godzin. Produkt reakcji o wzorze 1a wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
W wyniku reakcji dostę pnego w handlu chlorowodorku monohydratu 4-piperydonu z chloromrówczanem benzylu w warunkach reakcji Schotten-Baumanna otrzymuje się też związek o wzorze 1a w jednym etapie.
Wytwarzanie związków o wzorze 4, w którymi R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają pochodną piperydyny
Związki o wzorze 4, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają pochodną piperydyny, są przedstawione jako związki o wzorze 4a.
Chroniony piperydyno-keton o wzorze 1a przeprowadza się w związek o wzorze 3a, który poddaje się hydrolizie do związku o wzorze 4a, jak przedstawia schemat I/II, etapy 1 i 2.
Związek o wzorze 4a przeprowadza się następnie w związek o wzorze I, w którym n oznacza 0, jak przedstawia schemat VII poniżej. Ochronną grupę benzyloksykarbonylową (CBZ) usuwa się drogą katalitycznego uwodorniania, otrzymując związek o wzorze I, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydynową.
Wytwarzanie związków o wzorze 4, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają pochodną piranu.
Związki o wzorze 4, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają pochodną tetrahydropiranu, przedstawioną wzorem 4b, wytwarza się analogicznie do wyżej opisanego procesu, wychodząc z odpowiedniego 4-oksotetrahydropiranu. Reakcję tę przedstawia schemat III i opisuje przykł ad 3.
Pochodną tetrahydropiranu o wzorze 4b przeprowadza się następnie w odpowiedni związek o wzorze I, to jest związek o wzorze I, w którym n oznacza 0, jak opisano na schemacie VII.
Wytwarzanie związków o wzorze 4, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają pochodną 1,1-ditlenku tetrahydrotiopiranu.
Związki o wzorze 4, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają pochodną 1,1-ditlenku tetrahydropiranu, wytwarza się analogicznie do wyżej opisanego procesu, wychodząc z odpowiedniego 4-oksotetrahydrotiopiranu.
PL 198 032 B1
Pochodną 1,1-ditlenku tetrahydrotiopiranu o wzorze 4 przeprowadza się następnie w odpowiedni związek o wzorze I, w którym n oznacza 0, jak przedstawia schemat VII.
Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I 2
Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R2 ma znaczenie inne niż grupaNR6R7, a obydwa podstawniki R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, polega na tym, że wychodzi się z odpowiedniego laktonu o wzorze 10, którego sposób wytwarzania przedstawia schemat IV.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze 8
Wyjściowe związki o wzorze 7 są dostępne w handlu albo można je wytwarzać za pomocą znanych metod, wychodząc z malonianu dietylowego, np. Gibson i Johnson, J. Chem. Soc., str. 2525 (1930), (można też stosować inne diestry zamiast estru dietylowego, jeśli to pożądane). Zazwyczaj związek o wzorze 7 rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku aromatycznym, korzystnie benzenie lub toluenie, i chłodzi do temperatury około -40°C do -20°C, korzystnie około -30°C. Do tego ochłodzonego roztworu wprowadza się środek redukujący z odpowiednią przeszkodą przestrzenną, korzystnie wodorek diizobutyloglinu w obojętnym rozpuszczalniku aromatycznym, utrzymując temperaturę nie wyższą niż około 25°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze około 15°C aż do wyczerpania materiału wyjściowego. Po upływie około 10 minut mieszaninę reakcyjną hartuje się przez dodawanie rozpuszczalnika protycznego, korzystnie etanolu, utrzymując temperaturę nie wyższą niż około -15°C. Ewentualnie dodaje się borowodorek sodu, lecz korzystnie mieszaninę pozostawia się tylko do ogrzania do temperatury w przybliżeniu pokojowej. Produkt reakcji o wzorze 8 wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze 9
Zazwyczaj związek o wzorze 8 poddaje się hydrolizie za pomocą zasady, otrzymując hydroksymetylo-kwas o wzorze 9.
Związek o wzorze 8 rozpuszcza się w wodnym rozpuszczalniku protycznym, korzystnie w wodnym metanolu i poddaje reakcji z około 3 równoważnikami molowymi zasady, na przykład wodorotlenku potasu albo jodku litu, a następnie z cyjankiem sodu. Reakcję prowadzi się w zakresie temperatury około 80-120°C, korzystnie około temperatury wrzenia mieszaniny rozpuszczalników, w ciągu około 8 godzin. Produkt reakcji o wzorze 9 wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 3 - wytwarzanie związków o wzorze 10
Na ogół związki o wzorze 9 poddaje się odwodnieniu, otrzymując lakton o wzorze 10.
Do mieszaniny związku o wzorze 9 i około 2 równoważników molowych zasady trzeciorzędowej, korzystnie trietyloaminy, ewentualnie w obecności 4-dimetyloaminopirydyny, w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład w eterze dietylowym lub dichlorometanie, w temperaturze około -20°C, dodaje się około 1 równoważnik molowy środka odwadniającego, na przykład bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego, bezwodnika kwasu metanosulfonowego, chlorku metanosulfonylu, chlorku p-toluenosulfonylu, chlorku benzenosulfonylu, korzystnie chlorku benzenosulfonylu. Reakcję prowadzi się w temperaturze około -10°C w ciągu około 10 minut do 4 godzin, korzystnie około 30 minut. Produkt reakcji o wzorze 10 wyodrębnia się w sposób konwencjonalny bez dalszego oczyszczania.
Wytwarzanie związków o wzorze 10, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają pochodną tetrahydropiranu
Przykładowy sposób wytwarzania związku o wzorze 10, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają pochodną tetrahydropiranu (przedstawioną wzorem 10a) jest przedstawiony za pomocą schematu V i opisany w przykładzie 5.
Wyjściowy związek o wzorze 7a jest dostępny w handlu albo można go wytwarzać sposobem opisanym w przykładzie 31.
Etapy 1-3 prowadzi się w sposób analogiczny, jak na schemacie IV.
Wytwarzanie związków o wzorze 10, w którym R3 i R4 mają znaczenie podane dla wzoru I
Sposób wytwarzania związków o wzorze 10, w którym R3 i R4 mają znaczenie podane dla wzoru I, przedstawionych wzorem 10b, jest podany na schemacie VI i opisany w przykładzie 5.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze 11
Związki o wzorze 11, w którym R oznacza Et, można wytwarzać ze związku o wzorze 7 drogą dekarboksylacji. Na ogół diester poddaje się reakcji z mieszaniną jodku litu i cyjanku sodu w temperaturze około 130-140°C w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w N,N-dimetyloformamidzie, w cią gu okoł o 24 godzin.
PL 198 032 B1
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze 9b
Na ogół anion związku o wzorze 11, w którym R oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3R4C=0, otrzymując odpowiednio hydroksykwas albo hydroksyester o wzorze 9b.
Roztwór związku o wzorze 11 w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym, korzystnie w tetrahydrofuranie, wprowadza się do około 1,1 równoważników molowych (gdy R oznacza niższą grupę alkilową) albo około 2 równoważników molowych (gdy R oznacza wodór) zasady z przeszkodą przestrzenną, korzystnie diizopropyloamidku litu, w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym, korzystnie w tetrahydrofuranie, w temperaturze okoł o 0°C. Po zakończeniu dodawania dodaje się ewentualnie niewielką ilość rozpuszczalnika polarnego, korzystnie heksametyloamidu kwasu fosforowego. Do mieszaniny tej wprowadza się nadmiar związku o wzorze R3R4C=O. Dodawanie prowadzi się w temperaturze w zakresie okoł o -78°C do 10°C, korzystnie około -78°C, gdy R3 i R4 oznaczają wodór, albo korzystnie 0°C w przypadku ketonów, po czym prowadzi się reakcję w temperaturze pokojowej w ciągu około 2-24 godzin, korzystnie około 10 godzin. Gdy R w związku wyjściowym o wzorze 11 oznacza wodór, to produkt reakcji o wzorze 9b wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny. Gdy R w związku wyjściowym o wzorze 11 oznacza niższą grupę alkilową, to produkt reakcji o wzorze 9b, w którym R=H, otrzymuje się drogą hydrolizy produktu estrowego z zastosowaniem zasady, korzystnie wodorotlenku litu, jak opisano powyżej, po czym produkt o wzorze 9b wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 3 - wytwarzanie związków o wzorze 10b
Związek o wzorze 9b przeprowadza się następnie w związek o wzorze 10b w sposób analogiczny do opisanego na schemacie IV.
Sposób według schematu VI można stosować na przykład do wytwarzania związków o wzorze 10, w którym R1 i R2 wraz z atomem wę gla, z którym są zwią zane, oznaczają grupę tetrahydropiran-4-ylową, wychodząc z 4-karboksytetrahydropiranu albo jego estru, na przykład estru etylowego. Podobnie, związki o wzorze 10, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydyn-4-ylową albo jej pochodne, można wytwarzać, wychodząc z 1-benzyloksykarbonylo-4-karboksypiperydyny, N-(tert-butoksykarbonylo)-4-karboksypiperydyny albo jej estru, na przykład estru etylowego.
Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I
Związki o wzorze I można również wytwarzać ze związków o wzorze 13, których sposób wytwarzania jest przedstawiony na schemacie VIA i opisany w przykładzie 5A. W schemacie VIA podstawnik R oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, a X oznacza atom chlorowca albo grup ę p-tosylową.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze 13 ze związków o wzorze 11
Związki wyjściowe o wzorze 13 są dostępne w handlu, na przykład ester dostępnego w handlu kwasu chloropiwalinowego można wytwarzać w sposób konwencjonalny, albo związki o wzorze 13 można wytwarzać znanymi metodami, na przykład Gibson i Johnson, J. Chem. Soc., str. 2525 (1930). Zazwyczaj anion związku o wzorze 11 poddaje się reakcji z dihalogenkiem alkilowym, otrzymując ester chlorowco-podstawionego hydroksykwasu o wzorze 13.
Roztwór związku o wzorze 11 w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym, korzystnie w tetrahydrofuranie, wprowadza się do około 1,1 równoważnika molowego (gdy R oznacza niższą grupę alkilową) albo około 2 równoważników molowych (gdy R oznacza wodór) zasady z przeszkodą przestrzenną, korzystnie diizopropyloamidku litu, w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym, korzystnie w tetrahydrofuranie, w temperaturze około -100°C do 0°C, korzystnie około -78°C. Do tej mieszaniny dodaje się nadmiar dihalogenku alkilowego, korzystnie dijodometanu. Dodawanie prowadzi się w temperaturze około -5°C do 50°C w ciągu 1-5 godzin. Produkt reakcji o wzorze 13 wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Należy zaznaczyć, że związki o wzorze 13, w którym X oznacza grupę p-tosylową, otrzymuje się drogą tosylowania w sposób konwencjonalny związków o wzorze 8 albo 9b.
Wytwarzanie związków o wzorze I
Związki pośrednie o wzorze 4, 10 i 13 można przeprowadzać w związki o wzorze I, w którym Y oznacza grupę hydroksylową , a n oznacza 0, określonych jako związki o wzorze la, jak przedstawiono na schemacie VII, w którym R oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową.
Związki o wzorze 4 są albo dostępne w handlu, na przykład z firmy Aldrich, albo można je wytwarzać znanymi metodami, na przykład według Mannich i Rister, Chem. Ber., 57, 1116 (1924) dla kwasów, w których każdy z podstawników R3 i R4 oznacza wodór, albo można je wytwarzać w sposób
PL 198 032 B1 wyżej opisany, albo w sposób opisany w przykładzie 3. Związki o wzorze 5 są dostępne w handlu (na przykład z firmy Aldrich, Fluka itp.) albo można je wytwarzać znanymi metodami, np. w sposób opisany w przykładzie 4.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze la ze związków o wzorze 4
Związki o wzorze I, w których n oznacza 0, a Y oznacza grupę hydroksylową, oznaczone jako związki Ia, można wytwarzać drogą ogrzewanie kwasu enokarboksylowego o wzorze 4 z równomolową ilością tiolu o wzorze 5 w obecności w przybliżeniu równomolowej ilości aminy drugorzędowej, korzystnie piperydyny. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 70°C do 120°C, korzystnie około 100°C, w ciągu 1-24 godzin, korzystnie w ciągu 3 godzin. Siarczkowy produkt reakcji, związek o wzorze la, wyodrę bnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze Ia ze związków o wzorze 10
Związki o wzorze I, w którym n oznacza 0, a Y oznacza grupę hydroksylową, oznaczone jako związki o wzorze Ia, można wytwarzać drogą reakcji laktonu o wzorze 10 z około 1,1 równoważnikami molowymi anionu tiolu o wzorze 5 (otrzymany przez reakcję związku o wzorze 5 z wodorkiem metalu alkalicznego, korzystnie z wodorkiem sodu w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie). Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie, w temperaturze około 0-70°C, korzystnie około 0-25°C. Siarczkowy produkt reakcji, związek o wzorze la, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze la ze związków o wzorze 13
Związki o wzorze I, w którym n oznacza 0, a Y oznacza grupę hydroksylową albo niższą grupę alkoksylową, oznaczone jako związki Ia, można wytwarzać drogą reakcji estru kwasu enokarboksylowego o wzorze 13 z około 1,1 równoważnikami molowymi anionu tiolu o wzorze 5 (otrzymany przez reakcję związku o wzorze 5 z wodorkiem metalu alkalicznego, korzystnie wodorkiem sodu, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie). Reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie, w temperaturze około 30-120°C, korzystnie około 80°C, w ciągu 10 minut. Siarczkowy produkt reakcji, związek o wzorze la, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Przeprowadzanie związków o wzorze Ia w inne związki o wzorze I
Jeden ze sposobów przeprowadzania związków o wzorze la w inne związki o wzorze I przedstawiony jest na schemacie VIII.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze Ib
Zazwyczaj związki o wzorze I, w którym n oznacza 0, a Y oznacza grupę tert-BuONH-, oznaczone jako związki Ib, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze la z nadmiarem chlorowodorku O-(tert-butylo)-hydroksyloaminy i chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu (albo innej pochodnej karbodiimidu, na przykład 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu), w obecności wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu i zasady trzeciorzędowej, na przykład dimetyloaminopirydyny, trietyloaminy, 4-metylomorfoliny, pirydyny, albo mieszaniny takich zasad. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu, w temperaturze w zakresie około 0-40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu około 10-30 godzin, korzystnie około 18 godzin. N-tert-butoksylowy produkt reakcji, związek o wzorze Ib, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze Ic, w którym n oznacza 1
Na ogół związki o wzorze I, w którym n oznacza 1, a Y oznacza grupę tert-BuONH-(to jest sulfotlenki), oznaczone jako związki o wzorze Ic, wytwarza się ze związków o wzorze Ib przez reakcję ze słabym środkiem utleniającym, na przykład nadjodanem sodu albo jednym równoważnikiem Oxone™ (peroksymonosiarczan potasu, Aldrich Chemical Co.), aż do chwili, gdy nie można już wykryć obecności materiału wyjściowego. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie wodnym acetonie, w temperaturze w zakresie około 0-40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu 10 minut do 4 godzin, korzystnie około 30 minut. Produkt sulfotlenkowy, związek o wzorze Ic, w którym n oznacza 1, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze Ic, w którym n oznacza 2 1
Na ogół związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę tert-BuONH-, a R1 oznacza wodór, (to jest sulfony), oznaczone jako związki o wzorze Ic, otrzymuje się ze związków o wzorze Ib drogą reakcji z około 1-3 równoważnikami molowymi, korzystnie 1,5 równoważnikami molowymi, silnego środka utleniającego, na przykład kwasu m-chloronadbenzoesowego albo Oxone. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku protycznym, korzystnie wodnym metanolu, w temperaturze około 0-40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu około 10 minut do 4 godzin, koPL 198 032 B1 rzystnie około 2 godzin. Sulfonowy produkt, związek o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 3 - wytwarzanie związków o wzorze Id
Zazwyczaj związki o wzorze I, w którym Y oznacza grupę HONH-, oznaczone jako związki o wzorze Id, otrzymuje się drogą hydrolizy związku N-tert-butoksylowego o wzorze Ib albo Ic w warunkach kwasowych, w warunkach zbliżonych do przedstawionych przy wytwarzaniu związków o wzorze 4 powyżej, albo stosując gazowy chlorowodór w zatopionej rurze w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład w 1,2-dichloroetanie. Hydroksyaminowy produkt reakcji, związek o wzorze Id, w którym Y oznacza grupę HONH-, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Inna metoda wprowadzania R3 i R4 do związków o wzorze I
Inną metodę wprowadzania grup R3 i R4 do związków o wzorze I przedstawia schemat VIIIA, w którym R oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze I, w którym n oznacza 2, a R3 ma znaczenie podane dla związków o wzorze I, lecz ma znaczenie inne niż atom wodoru
Związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę hydroksylową albo alkoksylową, R3 ma znaczenie podane dla związków o wzorze I, lecz inne niż atom wodoru, a R1, R2 i R4 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, określone jako związki Iw, otrzymuje się drogą alkilowania związków o wzorze I, w którym obydwa podstawniki R3 i R4 oznaczają wodór.
Roztwór związku o wzorze Iw w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym, korzystnie w tetrahydrofuranie, wprowadza się do zasady z przeszkodą przestrzenną, korzystnie diizopropyloamidku litu, w sposób analogiczny do przedstawionego na schemacie VIA. Do tej mieszaniny dodaje się około 1 równoważnik molowy halogenku alkilowego lub aralkilowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 1-3 godzin, po czym miesza się dalej w ciągu 1-5 godzin, korzystnie 3 godzin, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. Produkt reakcji wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Podstawnik R4 można wprowadzać w sposób wyżej opisany.
Związki o wzorze Iw można przeprowadzać w inne związki o wzorze I, jak wyżej opisano.
Korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze Id ze związków o wzorze Ia
Korzystny sposób przeprowadzania związków o wzorze la w inne związki o wzorze I jest przedstawiony za pomocą schematu IX.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze Iba
Zazwyczaj halogenek kwasowy związku o wzorze la, określony jako związek o wzorze 12, wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze la ze środkiem chlorowcującym.
Związek o wzorze la poddaje się reakcji z nadmiarem środka chlorowcującego, na przykład takiego jak chlorek oksalilu, bromek oksalilu, tlenochlorek fosforu, trójchlorek fosforu, pięciochlorek fosforu, chlorek tionylu, korzystnie chlorek oksalilu, w obecności niewielkiej ilości N,N-dimetyloformamidu jako katalizatora. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu, w temperaturze około 0-40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu 10-30 godzin, korzystnie około 18 godzin. Produkt reakcji stanowiący halogenek kwasowy, czyli związek o wzorze 12, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny.
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze Iba
Związki o wzorze I, w którym n oznacza 0, a Y oznacza grupę HONH-, określone jako związki o wzorze Iba, można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 12 z około 1-5 równoważnikami molowymi, korzystnie około 3,5 równoważnikami molowymi, N,O-bis-(trimetylosililo)-hydroksyloaminy, albo zwłaszcza wodnej hydroksyloaminy rozpuszczonej w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w mieszaninie tert-butanol/tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu, w temperaturze około 0-25°C, korzystnie około 25°C, w ciągu 1-10 godzin, korzystnie około 3 godzin dla N,O-bis-(trimetylosililo)-hydroksyloaminy, albo około 1,5 godziny dla wodnej hydroksyloaminy. Produkt stanowiący kwas N-hydroksamowy, czyli związek o wzorze Iba, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 3 - wytwarzanie związków o wzorze Id
Związek o wzorze Iba przeprowadza się w związek o wzorze Id, w którym n oznacza 1 albo 2, w sposób analogiczny do przedstawionego na schemacie VIII, etapy 2 albo 3, powyżej.
Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I
Należy zaznaczyć, że kolejność etapów w powyższych schematach reakcji dla wytwarzania związków o wzorze Id można zmieniać. To znaczy związek o wzorze la można najpierw utleniać do
PL 198 032 B1 sulfonu, a następnie przeprowadzać grupę karboksylową w grupę hydroksyaminową, jak wyżej podano, jeśli to pożądane.
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę bifenylową
Związki o wzorze I, w którym R5 oznacza ewentualnie podstawioną grupę bifenylową, wytwarza się korzystnie ze związków o wzorze la, w którym R5 oznacza ewentualnie podstawioną grupę bromofenylową. Na przykład związki, w których R5 oznacza grupę 4-bifenylową, można wytwarzać ze związków o wzorze la, w którym R5 oznacza grupę 4-bromofenylową, przedstawionych poniżej jako wzór laa, jak podano na schemacie X.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze le 5
Zazwyczaj związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę hydroksylową, R5 oznacza grupę 4-bromofenylową, a R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, określone jako związki le, wytwarza się ze związków o wzorze laa drogą reakcji z mocnym środkiem utleniającym w sposób analogiczny do opisanego na schemacie VIII, etap 2.
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze If 5
Zazwyczaj związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę hydroksylową, R5 oznacza grupę bifenylową, a R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, określone jako związki o wzorze If, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze le z kwasem fenyloborowym i katalizatorem z zero-wartościowego palladu, korzystnie z tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu. Reakcję prowadzi się w protycznym rozpuszczalniku, korzystnie w mieszaninie etanolu i benzenu, w temperaturze około 30-100°C, korzystnie około 80°C. Po osiągnięciu żądanej temperatury dodaje się wodny 2M węglan sodu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną dalej w ciągu 1-8 godzin, korzystnie około 2 godzin. Produkt reakcji, związek o wzorze If, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza, stosując preparatywną TLC.
Etap 3 - wytwarzanie związków o wzorze Ih 5
Zazwyczaj związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę HONH-, R5 oznacza grupę bifenylową, a R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, określone jako związki o wzorze Ih, można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze If w sposób analogiczny do przedstawionego wyżej na schemacie VIII, albo korzystnie na schemacie IX lub X.
W celu otrzymania związków o wzorze I, w którym R5 oznacza podstawioną grupę bifenylową, związek o wzorze laa ewentualnie podstawiony w pierścieniu 4-bromofenylowym poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym kwasem borowym w sposób analogiczny do wyżej opisanego.
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę siarczku difenylowego
Związki o wzorze I, w którym R5 oznacza ewentualnie podstawioną grupę siarczku difenylowego, wytwarza się korzystnie z odpowiednich związków o wzorze le, to jest związków o wzorze I, w którym R5 oznacza ewentualnie podstawioną grupę 4-bromofenylową, otrzymywanych według schematu X. Na przykład związki, w których R5 oznacza grupę 4-difenylosiarczkową, można wytwarzać ze związków o wzorze le, jak przedstawiono na schemacie XI.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze Ii 5
Zazwyczaj związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę hydroksylową, R5 oznacza grupę 4-difenylosiarczkową, a R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, określone jako związki o wzorze Ii, wytwarza się ze związków o wzorze le przez ogrzewanie anionu tiofenolu (korzystnie otrzymanego in situ, na przykład drogą traktowania tiofenolu wodorkiem sodu lub potasu, korzystnie wodorkiem potasu, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie N,N-dimetyloformamidzie. Reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie, w temperaturze około 30-100°C, korzystnie około 75°C, w ciągu około 4-48 godzin, korzystnie około 18 godzin. Produkt reakcji, związek o wzorze Ii, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza, stosując preparatywną TLC.
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze Ij 5
Zazwyczaj związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę HONH-, R5 oznacza grupę 4-difenylosiarczkową, a R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, określone jako związki o wzorze Ij, otrzymuje się z odpowiednich związków o wzorze Ii w sposób analogiczny do przedstawionego na schemacie VIII, albo korzystnie na schemacie IX lub X.
W celu otrzymania zwią zków o wzorze I, w którym R5 oznacza podstawioną grupę 4-difenylosiarczkową, związek o wzorze le ewentualnie podstawiony w pierścieniu 4-bromofenylowym poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym anionem tiofenolu w sposób analogiczny do wyżej opisanego.
PL 198 032 B1
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę 4-[4-(4-tiofen-2-ylo)-fenoksy]-fenylową
Związki o wzorze I, w którym R5 oznacza ewentualnie podstawioną grupę 4-[4-(4-tiofen-2-ylo)-fenoksy]-fenylową, otrzymuje się z odpowiednich związków o wzorze I, w którym R5 oznacza ewentualnie podstawioną grupę 4-(4-bromofenoksy)-fenylową. Reakcja ta jest przedstawiona na schemacie XIA.
Wytwarzanie związków o wzorze Ifb
Grupę 4-bromową w związkach o wzorze Ifa, które można wytwarzać metodami analogicznymi do wyżej opisanych, albo jak opisano w przykładzie 16D, zastępuje się, otrzymując związek o wzorze Ifb, przy czym postępuje się w sposób opisany na schemacie X, etap 2.
Związek o wzorze Ifa poddaje się analogicznie reakcji w celu wprowadzenia innych grup arylowych lub heteroarylowych.
W wyniku redukcji związku o wzorze Ifa za pomocą palladu i wodoru zastępuje się grupę bromową wodorem.
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę 1,2-difenyloetenową
Związki o wzorze I, w którym R5 oznacza ewentualnie podstawioną grupę 1,2-difenyloetenową, wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze I, w którym R5 oznacza ewentualnie podstawioną grupę 4-bromofenylową, jak przedstawiono na schemacie X. Na przykład związki, w których R5 oznacza grupę 4-difenyloetenową, można wytwarzać ze związków o wzorze le, jak przedstawiono niżej na schemacie XII.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze Ik
Na ogół związki o wzorze I, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, R5 oznacza grupę 4-(1,2-difenyloetenową), a R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, określone jako związki o wzorze Ik, otrzymuje się drogą reakcji związków o wzorze le z ewentualnie podstawionym styrenem w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej z przeszkodą przestrzenną, na przykład diizopropyloetyloaminy, oraz dioctanu palladu i trimetylofenylofosfiny lub innych pochodnych trifenylofosfiny, korzystnie trimetylofenylofosfiny albo tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu(0). Reakcję prowadzi się bez rozpuszczalnika w temperaturze około 30-100°C, korzystnie około 80°C, w ciągu 4-48 godzin, korzystnie około 16 godzin. Produkt reakcji, związek o wzorze Ik, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza, stosując preparatywną TLC.
Kwas karboksylowy o wzorze Ik przeprowadza się w odpowiednik hydroksyaminowy w sposób analogiczny do przedstawionego na schemacie VIII, albo korzystnie na schemacie IX lub X.
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają N-podstawioną pochodną piperydyny
Związki o wzorze I, w którym R1 i R2 albo R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają N-podstawioną pochodną piperydyny, wytwarza się z odpowiednich niepodstawionych pochodnych piperydyny. Jako przykład podaje się sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają N-podstawioną pochodną piperydyny, określonych jako związki o wzorze Il, jak przedstawia schemat XIII.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze Im
Związki o wzorze I, w którym Y oznacza grupę tert-BuONH-, R1 i R2 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, a R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają N-podstawioną pochodną piperydyny, określone są jako związki o wzorze Im.
Na ogół związki o wzorze Im wytwarza się przez reakcję związku o wzorze II ze związkiem o wzorze RX, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, grupę cykloalkiloalkilową, acylową, alkoksykarbonyloalkilową, pikolilową, -SO2Ra, gdzie Ra oznacza niższą grupę alkilową albo grupę -NRbRC, w której Rb i Rc niezależnie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, i tym podobne, a X oznacza chlor, brom lub jod, na przykład RX może oznaczać jodek metylu, bromek cyklopropylometylu, chlorek 3-pikolilu, bromooctan etylu, bromoacetamid, chlorek acetylu, chlorek dimetyloaminosulfonylu, w obecności zasady, na przykład trietyloaminy albo węglanu potasu. Reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie, w temperaturze około 0-50°C, korzystnie około 25°C, w ciągu 4-48 godzin, korzystnie około 16 godzin. Produkt reakcji, związek o wzorze Im, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie stosuje bez dalszego oczyszczania.
Można też prowadzić redukcyjne alkilowanie związku o wzorze II, otrzymując związek o wzorze Im.
Na przykład redukuje się związek o wzorze Il w acetonie w obecności katalizatora, na przykład palladu osadzonego na węglu, w atmosferze wodoru, otrzymując pochodną N-izopropylową o wzorze Im.
PL 198 032 B1
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze In
Związki o wzorze I, w którym Y oznacza grupę HONH-, R1 i R2 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, a R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają N-podstawioną pochodną piperydyny, określone są jako związki o wzorze In.
Zazwyczaj związki o wzorze In otrzymuje się ze związku o wzorze Im przez reakcję z mocnym kwasem, korzystnie kwasem solnym. Reakcję prowadzi się w zatopionej rurze w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w 1,2-dichloroetanie, w temperaturze około 0-45°C, korzystnie około 20°C, w ciągu około 10-72 godzin, korzystnie około 48 godzin. Produkt reakcji, związek o wzorze In, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny, korzystnie za pomocą chromatografii.
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7
Związki o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7, w której R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę CBZ, gdzie CBZ oznacza grupę benzyloksykarbonylową, a R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, przedstawione poniżej jako związki o wzorze Ip i Iq, otrzymuje się różnymi drogami przedstawionymi na schematach XIV, XV i XVI. Tym sposobem otrzymuje się związki o wzorze lab, optycznie czyste albo w postaci mieszanin racemicznych, w zależności od chiralności wyjściowego laktonu.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze lab 2
Zazwyczaj związki o wzorze la, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, R2 oznacza grupę -NR6R7, w której R6 oznacza wodór, a R7 oznacza grupę CBZ, gdzie CBZ oznacza grupę benzyloksykarbonylową, a R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, określone jako związki o wzorze lab, wytwarza się drogą traktowania anionu tiolu o wzorze 5 (korzystnie wytworzonego in situ, na przykład przez traktowanie związku o wzorze 5 wodorkiem sodu lub potasu, korzystnie wodorkiem potasu, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie N,N-dimetyloformamidzie) laktonem o wzorze 6. Reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie, w temperaturze około 0-40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu 5 minut do 10 godzin, korzystnie około 30 minut do 6 godzin. Siarczkowy produkt reakcji, związek o wzorze lab, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie stosuje bezpośrednio w następnym etapie.
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7
Związki o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7, w której R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę CBZ, gdzie CBZ oznacza grupę benzyloksykarbonylową, a R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, otrzymuje się ze związków o wzorze lab, jak przedstawiono na schemacie XV.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze lo
Związki o wzorze I, w którym Y oznacza grupę tert-BuONH-, R2 oznacza grupę -NHCBZ, gdzie CBZ oznacza grupę benzyloksykarbonylową, a R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, określone jako związki o wzorze lo, otrzymuje się w sposób przedstawiony na schemacie VIII albo korzystnie na schemacie IX lub X.
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze Ip 2
Związki o wzorze Ip, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę tert-BuONH-, R2 oznacza grupę -NHCBZ, gdzie CBZ oznacza grupę benzyloksykarbonylową, a R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, określone jako związki o wzorze Ip, otrzymuje się w sposób przedstawiony na schemacie VIII albo korzystnie na schemacie IX lub X.
Etap 3 - wytwarzanie związków o wzorze Iq
Związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę HONH-, R2 oznacza grupę -NHCBZ, w której CBZ oznacza grupę benzyloksykarbonylową, a R1, R3 i R4 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, określone jako związki o wzorze Iq, otrzymuje się drogą hydrolizy związków o wzorze Ip w sposób analogiczny do przedstawionego na schemacie VIII, albo korzystnie na schemacie IX lub X.
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7
Związki o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7, w której obydwa podstawniki R6 i R7 oznaczają atomy wodoru i R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, otrzymuje się ze związków o wzorze Ip, jak przedstawiono na schemacie XVI.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze Ir 2
Zazwyczaj związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę tert-BuONH-, R2 oznacza grupę -NH2, a R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, określone jako związki o wzorze Ir, otrzymuje się drogą redukcji związków o wzorze Ip, stosując katalizator z metalu, korzystnie pallad osadzony na węglu. Reakcję prowadzi się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery, w protycznym rozpuszczalniku, korzystnie w etanolu, w temperaturze około 0-40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu 4-48 godzin,
PL 198 032 B1 korzystnie około 18 godzin. Produkt N-tert-butoksylowy, związek o wzorze Ir, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze Is
Na ogół związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę HONH-, R2 oznacza grupę -NH2, a R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, określone jako związki o wzorze Is, otrzymuje się drogą reakcji związku o wzorze Ir z mocnym kwasem, korzystnie kwasem solnym. Reakcję prowadzi się w zatopionej rurze w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w 1,2-dichloroetanie, w temperaturze około -10°C do 40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu 4-48 godzin, korzystnie około 18 godzin. Produkt hydroksyaminowy, związek o wzorze Is, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny, korzystnie w postaci chlorowodorku.
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7
Związek o wzorze Ir można też stosować do wytwarzania innych związków o wzorze I, w którym R6 i/lub R7 mają znaczenie podane w streszczeniu wynalazku, lecz nie oznaczają obydwa atomów wodoru. Na przykład wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę walinamidową, jest przedstawione na schemacie XVII.
Etap 1 - wytwarzanie związków o wzorze It 2
Zazwyczaj związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę tert-BuONH-, R2 oznacza grupę 2-(S)-CBZ-walinamidową, to jest w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę 2-(S)-CBZ-3-metylo-1-butanoilową, w której CBZ oznacza grupę benzyloksykarbonylową, a R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, określone jako związki o wzorze It, otrzymuje się drogą reakcji związku o wzorze Ir z CBZ-(S)-waliną w obecności N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu i 1-hydroksybenzotriazolu i niewielkiego nadmiaru aminy trzeciorzędowej, korzystnie trietyloaminy. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu, w temperaturze około 0-40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu około 6-48 godzin, korzystnie około 16 godzin. Produkt reakcji, związek o wzorze It, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2 - wytwarzanie związków o wzorze lu 2
Zazwyczaj związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę tert-BuONH-, R2 oznacza grupę 2-(S)-aminowalinamidu, to jest w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę 2-(S)-amino-3-metylo-1-butanoilu, a R1, R3 i R4 oznaczają wodór, określone jako związki o wzorze Iu, otrzymuje się drogą redukcji związku o wzorze It, stosując katalizator z metalu, korzystnie pallad osadzony na węglu. Reakcję prowadzi się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem około 1 atmosfery, w protycznym rozpuszczalniku, korzystnie w mieszaninie metanolu i etanolu, w temperaturze około 0-40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu 1-8 godzin, korzystnie około 3 godzin. Produkt reakcji stanowiący związek o wzorze lu wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny, korzystnie drogą chromatografii.
Etap 3 - wytwarzanie związków o wzorze Iv 2
Na ogół związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę HONH-, R2 oznacza grupę 2-(S)-aminowalinamidu, to jest gdy R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę 2-(S)-amino-3-metylo-1-butanoilową, a R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, określone jako związki o wzorze, Iv otrzymuje się drogą reakcji związku o wzorze lu z mocnym kwasem, korzystnie chlorowodorem. Reakcję prowadzi się w zatopionej rurze w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w 1,2-dichloroetanie, w temperaturze około -20°C do 40°C, korzystnie około 25°C, w ciągu 4-48 godzin, korzystnie około 24 godzin. Produkt hydroksyaminowy, stanowiący związek o wzorze Iv, wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny, korzystnie w postaci chlorowodorku.
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7 2
W sposób analogiczny do wyżej opisanego, związki o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7, w której obydwa podstawniki R6 i R7 oznaczają grupę metylową, otrzymuje się drogą reakcji związku o wzorze Ir w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie, z około 2 równoważnikami jodku metylu w obecności zasady, korzystnie węglanu potasu, po czym produkt traktuje się gazowym chlorowodorem, jak przedstawiono powyżej w etapie 3.
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7 2
W sposób analogiczny do wyżej opisanego, związki o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę
-NR6R7, w której R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę -NHSO2N(CH3)2, otrzymuje się przez reakcję związku o wzorze Ir z około jednym równoważnikiem chlorku dimetylosulfamoilu w obojętnym
PL 198 032 B1 rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu, w obecności zasady, korzystnie pirydyny, po czym produkt traktuje się gazowym chlorowodorem, jak przedstawiono powyżej w etapie 3.
Podobnie związek o wzorze Ir można stosować do wytwarzania innych związków o wzorze I, w którym R6 i/lub R7 mają znaczenie podane w zastrzeż eniach, lecz nie oznaczaj ą obydwa atomu wodoru, w sposób analogiczny do opisanego na schemacie XVII powyżej.
Wyodrębnianie i oczyszczanie związków i produktów pośrednich tu opisanych można prowadzić, jeśli to pożądane, dowolną odpowiednią metodą oddzielania lub oczyszczania, taką jak na przykład sączenie, ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia kolumnowa, chromatografia cienkowarstwowa, preparatywna nisko- lub wysoko-ciśnieniowa chromatografia cieczowa albo kombinacja tych metod. Specyficzne przykłady odpowiednich procesów oddzielania i wyodrębniania podane są w przykładach. Jednakże można naturalnie stosować inne równoważne sposoby oddzielania lub wyodrębniania.
Niektóre związki o wzorze I można przeprowadzać w odpowiednie sole addycyjne z kwasami w przypadku obecnoś ci zasadowych atomów azotu. Konwersję tę prowadzi się drogą traktowania co najmniej stechiometryczną ilością odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, oraz kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne. Zazwyczaj wolną zasadę rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, octan etylu, chloroform, etanol albo metanol i tym podobne i dodaje kwas w podobnym rozpuszczalniku. Utrzymuje się temperaturę 0-30°C. Otrzymana sól wytrąca się spontanicznie, albo wytrąca się ją z roztworu za pomocą mniej polarnego rozpuszczalnika.
Streszczając, związki o wzorze I otrzymuje się w sposób niżej podany.
1. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, polega na tym, że związek o wzorze 4, w którym R2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, z tym wyjątkiem, że R2 nie może oznaczać grupy -NR6R7, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R5SH, w którym R5 ma znaczenie podane dla związków o wzorze I, w obecności zasady drugorzędowej.
2. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega też na tym, że związek o wzorze Ib, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, poddaje się reakcji ze słabym środkiem utleniającym, na przykład nadjodanem sodu.
3. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega także na tym, że związek o wzorze Ib, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, poddaje się reakcji z mocnym ś rodkiem utleniaj ą cym, takim jak na przykł ad Oxone albo kwas m-chloronadbenzoesowy.
4. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym n oznacza 2, polega też na tym, że związek o wzorze Ic, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, poddaje się reakcji z mocnym środkiem utleniającym, takim jak na przykład Oxone albo kwas m-chloronadbenzoesowy.
5. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega również na tym, że związek o wzorze 14, w którym n, R1, R2, R3, R4 i R5 maj ą znaczenie podane dla zwią zków o wzorze I, poddaje się reakcji z chlorowodorkiem O-(tert-butylo)-hydroksyloaminy w obecności karbodiimidu, na przykład chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu, oraz aminy trzeciorzędowej.
6. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega również na tym, że związek o wzorze 12a, w którym n, R1, R2, R3, R4 i R5 maj ą znaczenie podane dla zwią zków o wzorze I, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą albo N,O-bis-trimetylosililo-hydroksyloaminą .
7. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega też na tym, że związek o wzorze Ic, w którym n, R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, poddaje się hydrolizie w warunkach kwasowych, na przykład za pomocą kwasu solnego albo kwasu trifluorooctowego.
8. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega także na tym, że związek o wzorze Il, w którym n, R1, R2 i R5 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, z wyjątkiem tego, ż e R2 nie może oznaczać grupy -NR6R7, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze RX, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, acylową, alkoksykarbonyloalkilową, acetamidową, pikolilową, -SO2Ra, gdzie Ra oznacza niższą grupę alkilową albo grupę -NRbRC, w której Rb i RC niezależnie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a X oznacza chlor, brom lub jod.
9. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega też na tym, że związek o wzorze ll, w którym n, R1, R2 i R5 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, z wyjątkiem tego, ze R2 nie może
PL 198 032 B1 oznaczać grupy -NR6R7, poddaje się reakcji z acetonem w atmosferze wodoru w obecności katalizatora, na przykład palladu osadzonego na węglu, otrzymując pochodną N-izopropylową.
10. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega także na tym, że związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z anionem związku o wzorze R5SH, w którym R5 ma znaczenie podane dla związków o wzorze I.
11. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega też na tym, że związek o wzorze Ir, w którym R5 ma znaczenie podane dla związków o wzorze I, poddaje się reakcji ze środkiem acylującym, na przykład z CBZ-(S)-waliną w obecności N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu i 1-hydroksybenzotriazolu i aminy trzeciorzędowej, albo ze środkiem alkilującym, na przykład z jodkiem metylu w obecności zasady albo z halogenkiem sulfamoilu, takim jak chlorek dimetylosulfamoilu w obecności zasady.
12. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega też na tym, że związek o wzorze 10b, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, z wyjątkiem tego, że R2 nie może oznaczać grupy -NR6R7, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R5SH, w którym R5 ma znaczenie podane dla związków o wzorze I, w obecności zasady drugorzędowej.
13. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega również na tym, że związek o wzorze 13 poddaje się reakcji z anionem związku o wzorze R5SH, w którym R5 ma znaczenie podane dla związków o wzorze I.
14. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega także na tym, że związek o wzorze Ibb poddaje się reakcji z halogenkiem alkilowym albo aralkilowym w obecności zasady z przeszkodą przestrzenną.
15. Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega też na tym, że związek o wzorze Ifa poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R11B(OH)2 albo R11SnMe3, przy czym R11 oznacza grupę arylową albo heteroarylową, w obecności tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu(0).
Związki o wzorze I hamują metaloproteazy macierzy u ssaków, takie jak stromelizyny, żelatynazy, matrylizyny i kolagenazy, i w związku z tym nadają się do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne, zwłaszcza do leczenia schorzeń związanych z wywołaną przez MMP nadmierną degradacją macierzy i tkanki łącznej u ssaków, jak na przykład schorzenia artretyczne (reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów), stwardnienie rozsiane, resorpcyjne choroby kości (takie jak osteoporoza), zwiększona destrukcja kolagenu związana z cukrzycą, przewlekła obturacyjna choroba płuc, krwotoki mózgowe związane z udarem, choroba ozębnej, owrzodzenie rogówki, owrzodzenie skóry, naciekanie i przerzuty nowotworów oraz nieprawidłowy rozwój naczyń.
Związki o wzorze I zasadniczo hamują uwalnianie z komórek czynnika martwicy nowotworów (TNF) i w związku z tym nadają się do leczenia stanów związanych z TNF, jak na przykład zapalenie, gorączka, schorzenia sercowonaczyniowe, krwotoki, koagulacja i odpowiedź fazy ostrej, charłactwo i anoreksja, ostre infekcje, stany wstrząsu, restenoza, schorzenia tętniakowe, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi i choroby autoimmunologiczne.
Związki o wzorze I hamują również uwalnianie z komórek innych biologicznie czynnych cząsteczek, takich jak rozpuszczalne receptory (CD30 i receptory TNF (p55 i p75), IL-6, IL-1 i TSH), cząsteczek adhezyjnych (np. L-selektyna, ICAM-1, fibronektyna) i innych czynników wzrostu i cytokin, obejmujących ligand Fas, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF i M-CSF. Hamowanie uwalniania lub wydalania takich protein nadaje się więc do stosowania w leczeniu licznych stanów chorobowych, jak na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, choroby naczyń, cukrzyca typu II, HIV, charłactwo, łuszczyca, alergia, zapalenie wątroby, zapalne choroby jelit i rak.
Zdolność związków o wzorze I do hamowania działania metaloproteaz macierzy, takiego jak działanie kolagenazy-1, -2 i -3, stromelizyny-1, żelatynazy A i B oraz matrylizyny, można przedstawić za pomocą różnych znanych fachowcom testów in vitro, takich jak test podany w enzymatycznych testach MMP opisanych w FEBS, 296, 263 (1992) albo jego modyfikacje. Zdolność związków o wzorze I do hamowania procesów zachodzących pod wpływem MMP in vivo można testować, stosując test na eksplancie chrząstki stymulowanym interleukiną-1 i test implantacji czopu chrząstkowego.
Zdolność związków o wzorze I do hamowania uwalniania TNF przedstawiają przykłady 45 do 47.
Przedmiotem wynalazku są zatem określone wyżej związki o wzorze I do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne.
Przedmiotem wynalazku są również określone wyżej związki o wzorze I do stosowania w leczeniu stanów chorobowych, którym można ulżyć przez traktowanie inhibitorem metaloproteazy macierzy, w szczególności, gdy stanem chorobowym jest reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości
PL 198 032 B1 i stawów, osteoporoza, choroba ozębnej, nieprawidłowy rozwój naczyń, stwardnienie rozsiane, przerzuty nowotworowe albo owrzodzenie rogówki.
Ponadto przedmiotem wynalazku są określone wyżej związki o wzorze I do stosowania w leczeniu stanów chorobowych występujących za pośrednictwem czynnika martwicy nowotworów, zwłaszcza w przypadku, gdy stanem chorobowym jest zapalenie, krwotok, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi albo choroby autoimmunologiczne.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie określonego wyżej związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych, którym można ulżyć przez traktowanie inhibitorem metaloproteazy macierzy, w szczególności, gdy stanem chorobowym jest reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, osteoporoza, choroba ozębnej, nieprawidłowy rozwój naczyń, stwardnienie rozsiane, przerzuty nowotworowe albo owrzodzenie rogówki, albo stanów chorobowych występujących za pośrednictwem czynnika martwicy nowotworów, zwłaszcza w przypadku, gdy stanem chorobowym jest zapalenie, krwotok, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi albo choroby autoimmunologiczne.
Ponadto przedmiotem wynalazku są określone wyżej związki o wzorze I do stosowania w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie określonego wyżej związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość substancji terapeutycznie czynnej oraz farmaceutycznie dopuszczalne nietoksyczne podłoże, która jako substancję terapeutycznie czynną zawiera związek o wzorze I jak określono wyżej.
Związki o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podaje się w postaci czystej albo w postaci odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej drogą dowolnego dopuszczalnego sposobu podawania albo za pomocą środków do takiego stosowania. Tak więc można stosować podawanie na przykład doustne, donosowe, pozajelitowe, miejscowe, przezskórne albo doodbytnicze, w postaci form stałych, półstałych, liofilizowanych proszków albo ciekłych postaci do dawkowania, takich jak na przykład tabletki, czopki, pigułki, miękkie elastyczne i twarde kapsułki żelatynowe, proszki, roztwory, zawiesiny albo aerozole i tym podobne, korzystnie w postaci dawek jednostkowych do łatwego podawania dokładnych dawek. Kompozycje zawierają konwencjonalne farmaceutyczne nośniki lub podłoża oraz związki o wzorze I jako substancję czynną i dodatkowo mogą zawierać inne środki lecznicze, środki farmaceutyczne, nośniki, substancje pomocnicze itp.
Na ogół w zależności od założonego sposobu podawania farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje zawierają około 1-99% wagowych związku(ów) o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i 99-1% wagowych odpowiedniego farmaceutycznego podłoża. Korzystnie kompozycja zawiera około 5-75% wagowych związku(ów) o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a reszta stanowi odpowiednie farmaceutyczne podłoże.
Korzystnym sposobem podawania jest podawanie doustne, przy czym stosuje się odpowiedni reżym dziennego dawkowania, który można dostosowywać do stopnia leczonego schorzenia. Do takiego podawania wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną kompozycję zawierającą związek (związki) o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, stosując dowolne zwykle stosowane podłoże, takie jak na przykład farmaceutycznie czyste mannitol, laktoza, skrobia, wstępnie żelowana skrobia, stearynian magnezu, sodowa pochodna sacharyny, talk, pochodne eterów celulozy, glukoza, żelatyna, sacharoza, cytrynian, galusan propylowy i tym podobne. Kompozycje takie mogą występować w postaci roztworów, zawiesin, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, preparatów o przedłużonym działaniu i tym podobne.
Korzystnie kompozycje występują w postaci kapsułek, kapletów lub tabletek i w związku z tym zawierają także rozcieńczalnik, taki jak laktoza, sacharoza, fosforan diwapniowy i tym podobne, środek dezintegrujący, taki jak kroskarmeloza sodowa albo jej pochodne, środek zwiększający poślizg, taki jak stearynian magnezu i tym podobne, środek wiążący, taki jak skrobia, guma arabska, poliwinylopirolidon, żelatyna, pochodne eterów celulozy i tym podobne.
Związki o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można również przeprowadzać w czopki, stosują c na przykł ad około 0,5-50% substancji czynnej umieszczonej w noś niku, który zwolna rozpuszcza się w organizmie, jak na przykład glikole polioksyetylenowe i glikole polietylenowe (PEG), np. PEG 1000 (96%) i PEG 4000 (4%).
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne można otrzymywać na przykład przez rozpuszczanie, dyspergowanie itp. związku(ów) o wzorze I (około 0,5-20%), albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych
PL 198 032 B1 soli i ewentualnie substancji pomocniczych i nośników, takich jak na przykład woda, solanka, wodna dekstroza, gliceryna, etanol i tym podobne, w celu utworzenia roztworu lub zawiesiny.
Jeśli to pożądane, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może również zawierać niewielkie ilości substancji pomocniczych, takich jak środki zwilżające lub emulgujące, środki buforujące pH, przeciwutleniacze i tym podobne, takie jak na przykład kwas cytrynowy, monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanoloaminy, butylowany hydroksytoluen itp.
Sposoby wytwarzania takich postaci do dawkowania są znane albo oczywiste dla fachowca, na przykład Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 wydanie, Mack Publishing Company, Easton, Pensylwania (1990). Aplikowana kompozycja powinna w każdym razie zawierać terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do leczenia stanu chorobowego, który można polepszać przez hamowanie działania metaloproteaz macierzy.
Związki o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podaje się w terapeutycznie skutecznej ilości, która może się zmieniać w zależności od różnych czynników obejmujących aktywność specyficznego stosowanego związku, metabolicznej trwałości i długości działania związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, sposobu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości danego stanu chorobowego i terapii, której podlega pacjent. Zazwyczaj terapeutycznie skuteczna dawka dzienna wynosi około 0,014-14,3 mg/kg wagi ciała dziennie związku o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie około 0,07-5 mg/kg wagi ciała dziennie, zwłaszcza około 0,14-1,4 mg/kg wagi ciała dziennie. Na przykład w przypadku podawania osobie o wadze 70 kg dawka wynosi około 1 mg do około 1,0 g dziennie związku o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie około 5-300 mg dziennie, zwłaszcza około 10-100 mg dziennie.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, lecz nie stanowią jego ograniczenia. Są one podane tylko dla celów ilustracyjnych i przedstawiają wytwarzanie reprezentatywnych związków według wynalazku oraz związków analogicznych.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie związków o wzorze 1
1A. Wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę N-CBZ-piperydyny
1. Roztwór chloromrowczanu benzylu (35 ml, 247 mmol) w tetrahydrofuranie (70 ml) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 4-hydroksypiperydyny (25 g, 247 mmol) i trietyloaminy (45 ml, 321 mmol) w tetrahydrofuranie (350 ml). Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy 5% kwas solny i octan etylu i warstwę organiczną przemywa solanką, suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 4-hydroksy-N-CBZ-piperydynę w postaci bladożółtego oleju.
2. Do roztworu 4-hydroksy-N-CBZ-piperydyny (18 g, 76,5 mmol) w chlorku metylenu (500 ml) dodaje się celit (66 g), a następnie chlorochromian pirydyniowy (33 g, 153 mmol). Mieszaninę miesza się przez noc, po czym dodaje alkohol izopropylowy (12 ml) w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez żel krzemionkowy, a placek filtracyjny ponownie traktuje się chlorkiem metylenu i octanem etylu. Połączone przesączę odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem 50% octanu etylu/heksanu otrzymuje się 4-okso-N-CBZ-piperydynę w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie związków o wzorze 3
2A. Wytwarzanie związków o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę N-CBZ-piperydyny (tert-Butoksykarbonylometyleno)-trifenylofosforowodór (28 g, 74,4 mmol) wprowadza się do 4-okso-N-CBZ-piperydyny (14,2 g, 61,3 mmol) w benzenie (150 ml) i roztwór miesza się pod chłodnicą zwrotną przez noc. Roztwór zatęża się, a pozostałość rozciera z heksanem (500 ml). Po przesączeniu i zatężeniu przesączu otrzymuje się 4-tert-butoksykarbonylometyleno-N-CBZ-piperydynę w postaci bezbarwnego oleju.
2B. Wytwarzanie związku o wzorze 3 o różnych podstawnikach R2, R3 i R4
Postępując analogicznie do przykładu 2A, lecz zastępując 4-okso-N-CBZ-piperydynę następującymi związkami:
formaldehyd, aceton, propionaldehyd, cyklopentanon,
PL 198 032 B1 cykloheksanon, monoetylenoketal 1,4-cykloheksanodionu,
4-metylocykloheksanon, fenyloacetaldehyd,
4-(bifen-4-ylo)-butyraldehyd, cyklopentyloacetaldehyd, tetrahydropiranon i tetrahydrotiopiran i ewentualnie zastępując (tert-butoksykarbonylometyleno)trifenylofosforowodór przez:
tert-butylo-3-fenylopropioniano-2-trifenylofosforowodór, tert-butylo-propioniano-2-trifenylofosforowodór i tert-butylo-3-metylopropioniano-2-trifenylofosforowodór otrzymuje się następujące związki o wzorze 3:
1-(tert-butoksykarbonylo)-1-benzyloeten,
1-(tert-butoksykarbonylo)-2,2-dimetyloeten,
1-(tert-butoksykarbonylo)-1-metylo-2-etyloeten, tert-butoksykarbonylometylenocyklopentan, tert-butoksykarbonylometylenocykloheksan, tert-butoksykarbonylometyleno-4-metylocykloheksan,
1-(tert-butoksykarbonylo)-2-benzyloeten,
1-(tert-butoksykarbonylo)-1-izopropylo-2-benzyloeten,
1-(tert-butoksykarbonylo)-2-[3-(bifen-4-ylo)]-propyloeten,
1-(tert-butoksykarbonylo)-2-cyklopentylometyloeten,
4-(tert-butoksykarbonylometyleno)-tetrahydropiran i
4-(tert-butoksykarbonylometyleno)-tetrahydrotiopiran.
2C. Wytwarzanie związków o wzorze 3 o różnych podstawnikach R2, R3 i R4
Analogicznie, postępując według przykładu 2A, lecz ewentualnie zastępując 4-okso-N-CBZ-piperydynę innymi związkami o wzorze 1 i ewentualnie zastępując (tert-butoksykarbonylometyleno)-trifenylofosforowodór innymi związkami o wzorze 2, otrzymuje się inne związki o wzorze 3.
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie związków o wzorze 4
3A. Wytwarzanie związków o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają N-CBZ-piperydynę, związek o wzorze 4a
Kwas trifluorooctowy (10 ml) wprowadza się do 4-tert-butoksykarbonylometyleno-N-CBZ-piperydyny (20 g, 60,3 mmol) w chlorku metylenu (30 ml) i roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w cią gu 1,5 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozosta ł o ść rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując 4-karboksymetyleno-N-CBZ-piperydynę w postaci krystalicznej substancji stałej.
3B. Wytwarzanie związku o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, związek o wzorze 4b
Metanol (204 ml) powoli dodaje się do zawiesiny wodorku sodu (5,48 g, 228,2 mmol) w tetrahydrofuranie (204 ml) w temperaturze 0°C. Po zakończeniu dodawania do mieszaniny dodaje się fosfonooctan trimetylowy (34,22 ml, 211,4 mmol) tak, aby utrzymywać temperaturę poniżej 12°C. Miesza się dalej w ciągu 10 minut. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór 2,3,5,6-tetrahydropiran-4-onu (16,28 g, 163,0 mmol) w tetrahydrofuranie (20 ml), utrzymując temperaturę poniżej 30°C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje metanol (100 ml) i 2M wodorotlenek sodowy (326 ml) i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór zatęża się do połowy początkowej objętości i zakwasza do pH 1,2 za pomocą 6N kwasu solnego (108 ml). Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 4-(karboksymetyleno)-2,3,5,6-tetrahydropiran (22,62 g), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
3C. Wytwarzanie związków o wzorze 4 o różnych podstawnikach R2, R3 i R4
Analogicznie, postępując według przykładu 3A, lecz zastępując 4-(tert-butoksykarbonylometyleno)-N-CBZ-piperydynę innymi związkami o wzorze 3, otrzymuje się następujące związki o wzorze 4:
1-benzylo-1-karboksyeten,
1-karboksy-2,2-dimetyloeten,
1-karboksy-2-etylo-1-metyloeten, karboksymetylenocyklopentan,
PL 198 032 B1 karboksymetylenocykloheksan, karboksymetyleno-(4-metylocykloheksan), monoetylenoketal 4-karboksymetylenocykloheksanonu,
2-benzylo-1-karboksyeten,
2-[3-(bifen-4-ylo)-propylo]-1-karboksyeten,
2-benzylo-1-karboksy-1-izopropyloeten,
1-karboksy-2-cyklopentylometyloeten,
4-karboksymetyleno-tetrahydrotiopiran i 1,1-ditlenek 4-karboksymetyleno-(tetrahydrotiopiranu).
3D. Wytwarzanie związków o wzorze 4 o różnych podstawnikach R2, R3 i R4 Analogicznie, postępując według przykładu 3A, lecz zastępując 4-(tert-butoksykarbonylometyleno)-N-CBZ-piperydynę innymi związkami o wzorze 3, otrzymuje się inne związki o wzorze 4, albo można je wytwarzać w inny sposób znany fachowcom. Związki te są też dostępne w handlu, na przykład kwas 1-cyklopentenokarboksylowy i kwas 1-cyklohekseno-karboksylowy są dostępne z firmy Lancaster Synthesis Inc.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie związków o wzorze 5
4A. Wytwarzanie związków o wzorze 5, w którym R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Roztwór tiometanolanu sodu (25 g) i eter 4-bromodifenylowy (25 g) w N,N-dimetyloformamidzie (DMF) (150 ml) ogrzewa się przez noc pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę chłodzi się i wprowadza do rozcieńczonego wodnego wodorotlenku sodu. Warstwę wodną przemywa się eterem w celu usunięcia produktów ubocznych i zakwasza kwasem solnym. Produkt, 4-(fenoksy)-tiofenol, ekstrahuje się eterem, a warstwę eterową suszy i odparowuje, otrzymując 4-(fenoksy)-tiofenol (19-20 g) w postaci czerwonego oleju. Produkt ten można stosować bez dalszego oczyszczania.
4B. Inny sposób wytwarzania związku o wzorze 5, w którym R5 oznacza grupę 4-(4-bromofenoksy)-fenylową
Roztwór eteru 4-bromodifenylowego (50 g, 200,7 mmol) w chlorku metylenu (118 ml) chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapla kwas chlorosulfonowy (14,7 ml, 220,8 mmol) w ciągu 20 minut. Roztwór miesza się w ciągu dalszych 10 minut, ogrzewa m do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny tej wprowadza się chlorek oksalilu (23,6 ml, 270,9 mmol), a następnie N,N-dimetyloformamid (1,5 ml) jako katalizator i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje dodatkowo chlorek oksalilu (23,6 ml, 270,9 mmol), mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciągu 12 godzin. Roztwór zatęża się, uzyskując olej, który kilkakrotnie poddaje się destylacji azeotropowej za pomocą chlorku metylenu i umieszcza w wysokiej próżni (1 tor, 133 Pa) na okres kilku godzin, aż mieszanina całkowicie zestali się. Mieszaninę od razu rozpuszcza się w chlorku metylenu (160 ml) i wkrapla do roztworu trifenylofosfiny (157,0 g, 602 mmol) w chlorku metylenu (160 ml) zawierającego N,N-dimetyloformamid (4 ml, 52,2 mmol). Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin, rozcieńcza 1M wodnym kwasem solnym (300 ml) i miesza w ciągu 1 godziny. Warstwę wodną oddziela się, ekstrahuje chlorkiem metylenu (200 ml) i warstwy organiczne łączy, przemywa 200 ml solanki, suszy (MgSO4) i zatęża w próżni. Otrzymaną stałą pozostałość oczyszcza się dalej przez rozcieranie z 750 ml heksanu. Osad rozpuszcza się następnie w 750 ml eteru dietylowego, ekstrahuje za pomocą 2M wodnego wodorotlenku sodu (2 x 350 ml) i zasadową warstwę wodną ekstrahuje znowu, stosując eter dietylowy (2 x 400 ml).
Warstwę wodną doprowadza się do wartości pH 2, ekstrahuje eterem dietylowym (3 x 200 ml) i połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i zatęża, otrzymując 4-(4-bromofenoksy)-tiofenol (45,6 g, 81%).
1H-NMR (CDCl3) δ 3,43 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
Odpowiednie 4-chloro- i 4-fluoro-analogi otrzymuje się w sposób analogiczny z odpowiednich dostępnych w handlu eterów 4-chlorowcodifenylowych.
4-(4-Chlorofenoksy)-tiofenol: 1H NMR (CDCl3) δ 3,43 (s, 1H), 6,90 (mc, 4H), 7,27 (mc, 4H).
4-(4-Fluorofenoksy)-tiofenol: 1H NMR (CDCl3) δ 3,41 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (mc, 4H), 7,26 (d, J = M 8,7 Hz, 2H).
4-(4-Pirydyloksy)-tiofenol: 1H NMR (CDCl3) δ 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 7,3 Hz, 2H), EIMS (M+): 203.
PL 198 032 B1
4-(5-Chloro-2-pirydyloksy)-tiofenol: 1H NMR (CDCl3) δ 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie związków o wzorze 10
5A. Wytwarzanie związków o wzorze 8, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, związek o wzorze 8a
Roztwór 1,5M wodorku diizobutyloglinowego (DIBAL-H) (419 ml, 629 mmol) w toluenie wprowadza się do 3-litrowej kolby Mortona wyposażonej we wlot gazowego azotu, mieszadło mechaniczne, termometr niskich temperatur, 500 ml rozdzielacz wyrównujący ciśnienie, i zawierającej ester dietylowy kwasu tetrahydropirano-4,4-dikarboksylowego (70,78 g, 307,4 mmol) w toluenie (600 ml) w temperaturze -40°C tak, aby utrzymywać temperaturę wewnętrzną nie wyższą niż -25°C. Mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 10 minut i wkrapla bezwodny etanol (595 ml) w ciągu 20 minut, utrzymując temperaturę wewnętrzną nie wyższą niż -15°C. Dodaje się stały borowodorek sodu (11,6 g, 307,4 mmol) w trzech porcjach w ciągu 15 minut, kąpiel chłodzącą usuwa się, mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny i dodaje nasycony wodny siarczan sodu (325 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę chłodzi się do temperatury -15°C, dodaje octan etylu (250 ml) i kłaczkowaty biały osad odsącza się przez wkład z celitu. Wkład z celitu przemywa się octanem etylu (7 x 450 ml), przesącz przemywa solanką (200 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości octanu etylu, sączy się przez lejek ze spiekanego szkła zawierający żel krzemionkowy (40 g), eluuje octanem etylu i przesącz zatęża w próżni, otrzymując hydroksyester, a mianowicie ester etylowy kwasu 4-hydroksymetylo)-tetrahydropirano-4-karboksy-lowego, w postaci bladożółtego oleju (48,5 g, 84%).
5B. Inny sposób wytwarzania związku o wzorze 8, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu
1. Do roztworu estru dietylowego kwasu tetrahydropirano-4,4-dikarboksylowego (400 mg, 1,74 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) wprowadza się jodek litu (1,16 g, 8,66 mmol), a następnie cyjanek sodu (94 mg, 1,91 mmol). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 130°C w ciągu 7 godzin i w 140°C w ciągu 25 godzin, po czym analiza GC (chromatografia gazowa) wykazuje, że reakcja jest zakończona w >95%. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy 33% eter dietylowy/heksan (100 ml) i solankę (25 ml). Warstwę organiczną przemywa się dodatkowo solanką (25 ml), suszy (MgSO4) i zatęża w próżni, otrzymując ester etylowy kwasu tetrahydropirano-4-karboksylowego (253 mg, 92%). Uwaga: Identyczne wyniki uzyskuje się, jeżeli stosuje się 2 równoważniki octanu sodu zamiast 1,1 równoważników cyjanku sodu w tej reakcji i ogrzewa się 12 godzin dłużej.
2. Diizopropyloamidek litu otrzymuje się przez dodawanie 2,5M N-butylolitu (30,3 ml, 75,6 mmol) w heksanie do roztworu diizopropyloaminy (10,6 ml, 76,6 mmol) w tetrahydrofuranie (244 ml) w temperaturze 0°C i miesza się w ciągu 20 minut. Następnie roztwór estru etylowego kwasu tetrahydropirano-4-karboksylowego (10 g, 63,2 mmol) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodaje się do roztworu diizopropyloamidku litu w ciągu 15 minut w temperaturze -78°C. Otrzymany roztwór miesza się dalej w ciągu 50 minut i dodaje stały paraformaldehyd (10 g) w jednej porcji. Mieszaninę pozostawia się do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 9 godzin, rozcieńcza 2M wodnym kwasem solnym (100 ml) i sączy przez wkład z celitu, który przemywa się eterem dietylowym (2 x 200 ml). Warstwę wodną przesączu przemywa się dodatkowymi porcjami eteru dietylowego (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się raz 2M wodnym kwasem solnym (100 ml), nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (100 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni, otrzymując lekko zanieczyszczony produkt stanowiący ester etylowy kwasu 4-(hydroksymetylo)-tetrahydropirano4-karboksylowego (11,5 g, 97%), który stosuje się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. IR (nierozcieńczony) 3433 (br), 1726 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 1,30 (t, J = 7,1 Hz,3H), 1,57 (ddd, J = 13,8, 10,1, 4,4 Hz, 2H), 2,07 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 2,30-2,45 (br S,1H), 3,56 (ddd, J = 11,9, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 3,66 (s,2H), 3,82 (dt, J = 11,9, 4,2 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 13CNMR (CDCl3) δ 14,25 (q), 30,54 (t), 46,63 (s), 61,04 (t), 64,79 (t), 69,02 (t), 175,24 (s);
HRMS Obliczono dla C9H16O4: 188,1049, znaleziono: 188,1053.
5C. Wytwarzanie związku o wzorze 8, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydyny, związek o wzorze 8
Diizopropyloamidek litu wytwarza się przez dodawanie 1,6M N-butylolitu (29,1 ml, 46,6 mmol) w heksanie do roztworu diizopropyloaminy (6,5 ml, 46,6 mmol) w tetrahydrofuranie (150 ml) w temperaturze 0°C, mieszając w ciągu 20 minut w temperaturze -78°C. Następnie roztwór nierozcieńczonego
PL 198 032 B1 estru etylowego kwasu N-(tert-butoksykarbonylo)-piperydyno-4-karboksylowego (10 g, 38,9 mmol) dodaje się w ciągu 5 minut i otrzymany roztwór miesza się w ciągu dalszych 50 minut. Stały paraformaldehyd (13,5 g, 155,4 mmol) dodaje się w jednej porcji i mieszaninę pozostawia się do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 9 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się 2M wodnym kwasem solnym (100 ml), sączy przez wkład z celitu, przemywa eterem dietylowym (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się raz 2M wodnym kwasem solnym (100 ml), nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (100 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowania za pomocą 50% octanu etylu/heksanu otrzymuje się lekko zanieczyszczony ester etylowy kwasu N-(tert-butoksykarbonylo)-4-(hydroksymetylo)-piperydyno-4-karboksylowego (10,57 g, 95%) w postaci bladożółtego oleju, który od razu poddaje się reakcji hydrolizy (LiOH).
1H NMR (CDCl3) δ 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,40-1,53 (m,2H), 1,46 (s, 9H), 2,00-2,12 (m,2H), 3,05-3,16 (m,2H), 3,65 (s, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H).
5D. Wytwarzanie związku o wzorze 9, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, związek o wzorze 9a
Monowodzian wodorotlenku litu (16,7 g, 398,5 mmol) wprowadza się do roztworu estru etylowego kwasu 4-(hydroksymetylo)-tetrahydropirano-4-karboksylowego (25,0 g, 132,8 mmol) w mieszaninie 4,5:1 metanolu/wody (220 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 40 minut i metanol usuwa w próż ni przez zatężenie z zastosowaniem temperatury ł a ź ni nie wyż szej niż 45°C. Warstwę wodną następnie ekstrahuje się eterem dietylowym (4 x 100 ml) i połączone warstwy eterowe przemywa się dwukrotnie 2M wodorotlenkiem sodu (15 ml). Połączone zasadowe warstwy wodne chłodzi się do 0°C, zakwasza do wartości pH 3,0 za pomocą 8M wodnego kwasu solnego, nasyca stałym chlorkiem sodu i ekstrahuje octanem etylu (8 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Biały puszysty proszek przekrystalizowuje się z niewielkiej ilości chlorku metylenu/heksanu, otrzymując czysty kwas 4-(hydroksymetylo)-tetrahydropirano4-karboksylowy (17,05 g, 80%).
5E. Inny sposób wytwarzania związku o wzorze 9, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu
Diizopropyloamidek litu wytwarza się przez dodawanie 2,45 M N-butylolitu (16,5 ml) w heksanie do roztworu diizopropyloaminy (5,80 ml, 41,4 mmol) w tetrahydrofuranie (40 ml) w temperaturze 0°C, mieszając w ciągu 20 minut. Następnie roztwór kwasu tetrahydropirano-4-karboksylowego (2,5 g, 19,2 mmol) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodaje się do roztworu diizopropyloamidku litu w ciągu 15 minut, otrzymując zawiesinę, po czym dodaje się heksametyloamid kwasu fosforowego (2 ml). Uzyskany roztwór miesza się w ciągu 25 minut, po czym natychmiast ogrzewa do temperatury pokojowej po przepuszczeniu przez roztwór strumienia gazowego formaldehydu (otrzymanego przez ogrzewanie 4 g paraformaldehydu w temperaturze 175-200°C w ciągu 5-10 minut). Zawiesinę ostrożnie zatęża się w temperaturze pokojowej, zakwasza do wartości pH 3 za pomocą 8M kwasu solnego, nasyca stałym chlorkiem sodu i ekstrahuje octanem etylu (8 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (80 g) i eluowaniu za pomocą 10% metanolu/chlorku metylenu otrzymuje się kwas 4-(hydroksymetylo)-tetrahydropirano-4-karboksylowy w postaci białej substancji stałej (1,80 g, 58%) o temperaturze topnienia 113,7-115°C; IR (KBr) 3420 (br), 1724 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (ddd, J = 13,5, 11,0, 4,4 Hz, 2H), 1,85 (dm, J = 13,4 Hz, 2H), 3,37 (td, J = 11,3, 3,0 Hz, 2H), 3,43 (s,2H), 3,71 (dt, J = 11,6, 3,9 Hz, 2H), 4,81 (br, s, 1H), 12,24 (s, 1H):
13CNMR (DMSO-d6) δ 30,42 (t), 46,38 (s), 64,35 (t), 68,15 (t), 69,02 (t), 176,08 (s);
HRMS: obliczono dla C7H12O4 160,0735, znaleziono: 160,0731;
Analiza: obliczono dla C7H12O3: C 52,49; H 7,55: znaleziono: C 52,50; H 7,62.
5F. Wytwarzanie związku o wzorze 9, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydyny, związek o wzorze 9b
Monowodzian wodorotlenku litu (6,95 g, 165,6 mmol) wprowadza się do roztworu estru etylowego kwasu N-(tert-butoksykarbonylo)-4-(hydroksymetylo)-piperydyno-4-karboksylowego (9,52 g, 33,1 mmol) w mieszaninie 2:1 metanolu/wody (100 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, metanol usuwa w próżni przez zatężanie, stosując temperaturę łaźni nie wyższą niż 45°C. Warstwę wodną chłodzi się do 0°C, zakwasza do wartości pH 3,0, stosując 6M wodny kwas solny i ekstrahuje octanem etylu (4 x 75 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni, po czym przekrystalizowuje z dichlorometanu/heksanu, otrzymując kwas N-(tert-butoksykarbonylo)-4-(hydroksymetylo)-piperydyno-4-karboksylowy (8,59 g, 100%).
PL 198 032 B1
5G. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze 9, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydyny
Diizopropyloamidek litu otrzymuje się przez dodawanie 2,45 M N-butylolitu (69 ml, 168,8 mmol) w heksanie do roztworu diizopropyloaminy (24 ml, 171,2 mmol) w tetrahydrofuranie (40 ml) w temperaturze 0°C, mieszając w ciągu 20 minut. Następnie roztwór kwasu N-(tert-butoksykarbonylo)-piperydyno-4-karboksylowego (18 g, 78,5 mmol) w tetrahydrofuranie (35 ml) wprowadza się do roztworu diizopropyloamidku litu w ciągu 15 minut, otrzymując zawiesinę, po czym dodaje się heksametyloamid kwasu fosforowego (2 ml). Uzyskany roztwór miesza się w ciągu 25 minut, po czym przez roztwór przepuszcza się strumień gazowego formaldehydu (otrzymany przez ogrzewanie paraformaldehydu (16,4 g, 189 mmol) w temperaturze 175-200°C w ciągu 5-10 minut) i roztwór pozostawia się do ogrzania od razu do temperatury pokojowej. Zawiesinę zatęża się w temperaturze pokojowej, zakwasza do wartości. pH 4 za pomocą 6M kwasu solnego, nasyca stałym chlorkiem sodu i ekstrahuje octanem etylu (8 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próż ni. W wyniku chromatografii na ż elu krzemionkowym, eluując za pomocą 1% metanolu/chlorku metylenu, otrzymuje się kwas N-(tert-butoksykarbonylo)-4-(hydroksymetylo)-piperydyno-4-karboksylowy w postaci białej substancji stałej (4 g, 20%), temperatura topnienia 156,6-157,3°C;
1NMR (DMSO-d6) δ 1,25-1,37 (m,2H), 1,38 (s,9H), 1,85 (dm, J = 13,7 Hz, 2H), 2,78-2,94 (br m, 2H), 3,41 (s, 1H), 3,70 (dm, J = 12,8 Hz, 2H), 4,87 (br s, 1H), 12,34 (s, 1H);
Analiza: obliczono dla C12H21NO5: C 55,58; H 8,16; N 5,40; znaleziono: C 55,72; H 8,10; N 5,53.
5H. Wytwarzanie związku o wzorze 10, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, związek o wzorze 10a
Bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (11,1 ml, 66,2 mmol), a następnie trietyloaminę (17,8 ml, 127,4 mmol) wprowadza się do zawiesiny kwasu 4-(hydroksymetylo)-tetrahydropirano-4-karboksylowego (10,20 g, 63,68 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym ochłodzonym do 0°C (115 ml). Dwufazowy roztwór miesza się w ciągu 20 godzin, ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciągu 2 godzin. Warstwy rozdziela się drogą dekantacji i niższą warstwę rozcieńcza się 2% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (4 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się dodatkowo 2% wodnym wodorowęglanem sodu (100 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni, otrzymując 2,7-dioksaspiro[3.5]nonan-1-on w postaci bladożółtego oleju (10,8 g). IR (KBr) 1821 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 1,92 (ddd, J = 13,4, 8,1, 4,0 Hz, 2H), 2,10 (dddd, J = 13,4, 6,1, 3,4, 0,8 Hz, 2H), 3,70 (ddd, J = 11,8, 6,3, 3,9 Hz, 2H), 3,92 (ddd, J = 11,8, 7,9, 3,4 Hz, 2H), 4,15 (s,2H);
13CNMR (CDCl3) δ 30,78 (t), 55,78 (s), 64,46 (t), 71,50 (t), 173,42 (s), MS(EI) m/e=142; MS(CI) M+ =H m/e=143, M+ +HNH4 m/e=160.
51. Wytwarzanie związku o wzorze 10, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydyny, związek o wzorze 10b
Bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (2,60 ml, 15,39 mmol), a następnie trietyloaminę (4,30 ml, 30,78 mmol) wprowadza się do zawiesiny kwasu N-(tert-butoksykarbonylo)-4-hydroksymetylopiperydyno-4-karboksylowego (3,80 g, 14,65 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym (27 ml) ochłodzonym do 0°C. Dwufazowy roztwór miesza się w ciągu 23 godzin, ogrzewa do temperatury pokojowej, miesza dalej w ciągu 1 godziny i wyższą warstwę eteru dietylowego usuwa przez dekantację. Niższą warstwę ekstrahuje się dodatkowymi porcjami eteru dietylowego (2 x 100 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni, otrzymując 7-(butoksykarbonylo)-2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-1-on w postaci bladoż ó ł tego oleju (2,88 g, 82%);
1H NMR (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 3,48-3,66 (m, 4H), 4,13 (s, 2H).
P r z y k ł a d 6. Wytwarzanie związków o wzorze 13
6A. Wytwarzanie związku o wzorze 13, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, a X oznacza jod
Diizopropyloamidek litu wytwarza się przez dodawanie 2, 5M N-butylolitu (5,6 ml, 13,9 mmol) w heksanie do roztworu diizopropyloaminy (1,95 ml, 13,9 mmol) w tetrahydrofuranie (30 ml) w temperaturze 0°C, mieszając w ciągu 20 minut. Następnie roztwór estru etylowego kwasu tetrahydropirano4-karboksylowego (2 g, 12,7 mmol) w tetrahydrofuranie (8 ml) wprowadza się do roztworu diizopropyloamidku litu w temperaturze -78°C w ciągu 15 minut. Otrzymany roztwór miesza się dalej w ciągu 50 minut i dodaje dijodometan (1,14 ml, 14,2 mmol). Otrzymaną mieszaninę miesza się dalej w ciągu 50 minut,
PL 198 032 B1 ogrzewa do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut, po czym ponownie chłodzi do 0°C. Mieszaninę rozcieńcza się za pomocą 1 M wodnego kwasu solnego (25 ml), ekstrahuje eterem dietylowym (2 x 100 ml) i przemywa dodatkowymi porcjami eteru dietylowego (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się raz 1 M wodnym kwasem solnym (100 ml), nasyconym wodnym wodorosiarczynem sodu (100 ml), nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (100 ml) i suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próż ni. Pozostał o ść są czy się przez wkł ad z ż elu krzemionkowego, eluują c kolejno heksanem i octanem etylu, i usuwa się nadmiar środka alkilującego przemywając heksanem, przy czym otrzymuje się czysty ester etylowy kwasu 4-(jodometylo)-tetrahydropirano-4-karboksylowego w postaci bladożółtego oleju, który stosuje się bezpośrednio w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania (3,20 g, 85%). IR (KBr) 1732 cm-1;
1H NMR (CDCl3) 1,31 (q, J = 7,3 Hz, 3H), 1,56 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,17 (ddd, J = 14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,51 (ddd, J = 11,7, 11,1, 2,5 Hz, 2H), 3,51 (td, J = 11,7, 4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H);
13CNMR (CDCl3) δ 14,33 (q), 15,04 (t), 34,70 (t), 45,26 (s), 61,34 (t), 65,22 (t), 172,89 (s);
EIHRMS: obliczono dla C9H15ClO3 (M+): 298,0066, znaleziono: 198,0066;
Analiza: obliczono dla C9H15JCIO3: C 36,26, H 5,07; znaleziono: C 36,56, H 5,09.
6B. Wytwarzanie związku o wzorze 13, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, a X ma różne znaczenia
Analogicznie, zastępując dijodometan dibromometanem albo bromochlorometanem, otrzymuje się następujące związki o wzorze 13:
Ester etylowy kwasu 4-(bromometylo)-tetrahydropirano-4-karboksylowego; IR (nierozcieńczony) 1732 cm-1;
1H NMR (CDCl3) 1,30 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,59 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,17 (dm, J = 14,7, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (dt, J = 11,9, 4,5 Hz, 2H), 3,84 (dt, J = 11,9, 4,5 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H);
13CNMR (CDCl3) δ 14,27 (q), 33,17 (t), 40,16 (t), 46,05 (s), 61,29 (t), 64,97 (t), 172,91 (s);
CIMS (M+ + H): 251, (M+ + NH4+) 268.
Ester etylowy kwasu 4-(chlorometylo)-tetrahydropirano-4-karboksylowego: IR (nierozcieńczony) 1734 cm-1;
1H NMR (CDCl3) 1,30 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,59 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,16 (dm, J = 14,7, 2H), 3,53 (dt, J = 11,9, 4,5 Hz, 2H), 3,61 (s,2H), 3,84 (dt, J = 11,7, 4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 13CNMR (CDCl3) d 14,24 (q), 32,14 (t), 46,69 (s), 51,40 (t), 61,29 (t), 64,85 (t), 173,01 (s);
CIMS (M+ + H):207.
Analiza: obliczono dla C9H15ClO3: C 52,31 H 7,32; znaleziono: C 52,21; H 7,30.
6C. Inny sposób wytwarzania związku o wzorze 13, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, a X oznacza grupę p-tosylową
Do roztworu estru etylowego kwasu tetrahydropirano-4-karboksylowego (820 mg, 4,356 mmol) w pirydynie (10 ml) w temperaturze 0°C wprowadza się chlorek p-toluenosulfonylu (997 mg, 5,23 mmol) i mieszaninę pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę miesza się w cią gu 36 godzin i rozdziela pomię dzy chlorek metylenu (150 ml) i 3N wodny kwas solny (50 ml). Warstwę organiczną przemywa się za pomocą 25 ml nasyconego wodnego wodorowęglanu sodowego, suszy (MgSO4), zatęża i pozostałość poddaje chromatografii na 45 g żelu krzemionkowego, eluując za pomocą 30% octanu etylu/heksanu, przy czym otrzymuje się tosylan w postaci białej substancji stałej (1,03 g, 69%) o temperaturze topnienia 87,7-88,6°C; IR (KBr) 1717 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 1,21 (q, J = 17,1 Hz, 3H), 1,52 (ddd, J = 13,4, 10,6, 4,1 Hz, 2H), 2,00 (dm, J = 13,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,49 (ddd, J = 11,7, 10,6, 2,5 Hz, 2H), 3,76 (dt, J = 11,9, 4,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (g, J = 7,1 Hz, 2H), 7,35;
13C NMR (CDCl3) δ 14,10 (q), 21,67 (q), 30,43 (t), 44,93 (s), 61,37 (t), 64,43 (t), 74,65 (t), 127,95 (d), 129,89 (d), 132,67 (s), 145,05 (s), 172,57 (s);
HRMS: obliczono dla C16H22O6: 343,1215, znaleziono: 343,1217;
Analiza: obliczono dla C16H22O6: C 56,12, H 6,48, znaleziono: 56,22, H 6,46.
P r z y k ł a d 7. Wytwarzanie związków o wzorze la
7A. Wytwarzanie związków o wzorze la, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydyny, a R5 oznacza grupę eteru difenylowego, ze związków o wzorze 4
PL 198 032 B1
1. 4 -Fenoksytiofenol (7,4 g, 36,3 mmol), 4-karboksymetyleno-N-CBZ-piperydynę (10 g, 36,3 mmol) i piperydynę (1,8 ml, 36,3 mmol) miesza się przez noc w temperaturze 100-110°C w zamkniętej kolbie. Po ochłodzeniu surową mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i 1N kwas solny, warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w próżni, otrzymując żółty osad. Osad ten rozciera się z mieszaniną 1:1 (obj./obj.) eteru etylowego/heksanu (500 ml), otrzymując kwas 2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-octowy w postaci białego osadu.
2. Roztwór kwasu 2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo)]-octowego (150 mg, 0,29 mmol) w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (3 ml) w atmosferze azotu chłodzi się do temperatury -10°C i nasyca gazowym chlorowodorem w ciągu 15 minut. Następnie naczynie reakcyjne zamyka się i roztwór miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze 25°C. Naczynie chłodzi się do -10°C przed otwarciem w celu uwolnienia gazowego chlorowodoru, po czym pozostawia do ogrzania do 25°C. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni i produkt rozciera z octanem etylu, otrzymując chlorowodorek kwasu 2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-piperydyn-4-ylo)]-octowego w postaci białego proszku.
1H NMR (CD3OD) : 7,93 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,14 (t, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,35 (m, 4H).
7B. Wytwarzanie związków o wzorze la, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę cyklopentylową, a R5 oznacza grupę eteru difenylowego, ze związku o wzorze 4
Mieszaninę kwasu cyklopentylidenooctowego (2 mmol) i p-(fenoksy)-tiofenolu (2 mmol) ogrzewa się w temperaturze 110°C w atmosferze azotu w obecności piperydyny (100 μθ w ciągu 24 godzin. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i przemywa rozcieńczonym kwasem solnym. Warstwę organiczną oddziela się, suszy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surowy kwas 2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-octowy, który można stosować w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
7C. Wytwarzanie związku o wzorze la, w którym R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, R4 oznacza grupę benzylową, a R5 oznacza grupę 4-bromofenylową
Mieszaninę kwasu E-2-benzyloakrylowego (1 g) i p-bromotiofenolu (1,12 g) miesza się przez noc w temperaturze 110°C w obecności piperydyny (300 μ^. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i rozcieńczony kwas solny. Warstwę organiczną oddziela się, suszy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując kwas 3-benzylo-3-(4-bromofenylotio)-propionowy (związek o wzorze laa), który stosuje się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
7D. Wytwarzanie związku o wzorze la, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową, ze związku o wzorze 10
2,7-Dioksa-spiro[3.5]nonan-1-on (10,8 g) otrzymany według przykładu 5H, rozpuszcza się zaraz w N,N-dimetyloformamidzie (95 ml) i powoli dodaje do roztworu zawierającego sól sodową 4-(4-chlorofenoksy)-tiofenolu (otrzymaną przez dodawanie sproszkowanego wodorku sodu (2,14 g, 89,2 mmol) do roztworu 4-(4-chlorofenoksy)-tiofenolu (15,83 g, 66,8 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (19 ml; w temperaturze 0°C, mieszając w ciągu 30 minut) w ciągu 10-15 minut, po czym miesza się dalej w ciągu 15 minut. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do 40°C, miesza w ciągu 5 minut, dodaje tert-butanol (2 ml) i mieszaninę chłodzi do temperatury pokojowej w ciągu 20 minut. Większość N,N-dimetyloformamidu usuwa się w próżni, wartość pH doprowadza do 9,2, otrzymaną zawiesinę rozcieńcza się za pomocą 30% eteru dietylowego/heksanu (120 ml) i sączy. Placek filtracyjny przemywa się dodatkowymi porcjami eteru (3 x 70 ml), zakwasza do pH 3,5 za pomocą 2N wodnego kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu (4 x 350 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z niewielkiej ilości chlorku metylenu/heksanu, otrzymując czysty kwas 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej (19,50 g) o temperaturze topnienia 140,6-141,9°C; IR (KBr) 3429 (br), 1732 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J = 14,2, 10,0, 4,2 Hz, 2H), 1,95 (dm, J = 14,2 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,56 (ddd, J = 11,8, 10,0, 4,2 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 11,8, 4,2 Hz, 2H), 6,98.(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 12,66 (s, 1H);
13CNMR (DMSO-d6) δ 33,06 (t), 43,56 (t), 45,03 (s), 64,13 (t), 119,43 (d), 120,11 (d), 110,43 (d),
127,35 (s), 129,80 (d), 131,09 (s), 131,59 (d), 154,90 (s), 155,50 (s), 175,25 (s);
HRMS: obliczono dla C19H19SO4Cl : 378,0693, znaleziono: 378,0685;
PL 198 032 B1
Analiza: obliczono dla C19H19SO4Cl^0,25 H2O: C 59,53, H 5,13; znaleziono: C 59,53, H 5,07.
Podobnie, zastępując 4-(4-chlorofenoksy)-tiofenol 4-(4-bromofenoksy)-tiofenolem i 4-(4-fluorofenoksy)-tiofenolem, otrzymuje się następujące związki:
kwas 4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy o temperaturze topnienia 143,7-144,5°C; IR (KBr) 3434 (br), 1732 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J = 13,8, 10,1, 4,3 Hz, 2H), 1,94 (dm, J = 13,5 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,37 (ddd, J = 11,8, 10,1, 2,5 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 11,8 Hz, 4,0 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 12,68 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 33,04 (t), 43,34 (t), 45,00 (s), 64,10 (t), 115,14 (s), 119,59 (d), 120,53 (d), 131,51 (d), 132,77 (s), 154,71 (s), 156,06 (s), 175,28 (s); EIMS (M+): 424.
Analiza: obliczono dla C19H19SO4Br: C 53,91; H 4,52: znaleziono: C 53,53; H 4,54;
kwas 4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy o temperaturze topnienia 143,0-143,4°C; IR (KBr) 3436 (br), 1721 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J = 13,5, 10,1, 4,0 Hz, 2H), 1,94 (dm, J = 13,5 Hz, 2H); 3,17 (s, 2H), 3,38 (td, J = 11,8, 2,5 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 11,8 Hz, 4,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9,1, 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 12,65 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 33,05 (t), 45,49 (s), 64,12 (t), 116,53 (dd, JC-F = 23,2 Hz), 118,71 (d), 120,63 (dd, JC-F = 8,5 Hz) 130,31 (s), 131,69 (d), 152,38 (s), 155,85 (s), 158,29 (d, JC-F = 239,9 Hz), 175,28 (a);
EIMS (M+): 362.
Analiza: obliczono dla C19H19SO4F: C 62,97; H 5,28; znaleziono: C 62,79; H 5,26.
7E. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze la, w którym obydwa podstawniki R1 i R2 oznaczają grupę metylową, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Sproszkowany wodorek sodu (0,86 g, 35,8 mmol) wprowadza się do mieszaniny 4-(4-chlorofenoksy)-tiofenolu (3,55 g, 15 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (12 ml) w temperaturze 0°C.
Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 5 minut, miesza w ciągu dalszych 20 minut i dodaje stały kwas chloropiwalinowy (1,64 g, 12,0 mmol) w jednej porcji. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C w ciągu 18 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej i dodaje wodę (1 ml). Pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu (50 ml) i 2N kwas solny (25 ml). Warstwę wodną oddziela się i przemywa dodatkowo chlorkiem metylenu (2 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowania za pomocą 5% metanolu/chlorku metylenu otrzymuje się lekko zanieczyszczony kwas 3-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotio]-2,2-dimetylo-propionowy (4 g, 99%). Produkt ten przekrystalizowuje się z niewielkiej ilości eteru dietylowego/heksanu, otrzymując analitycznie czysty kwas w postaci białej substancji stałej (3,20 g, 80%) o temperaturze topnienia 84,4-84,9°C; IR (KBr) 3433 (br), 1732 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s,6H), 3,14 (s,2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 12,36 (br s, 1H);
EIMS (M+) : 378;
Analiza: obliczono dla C17H17SO3Cl: C 60,62; H 5,09; znaleziono: C 60,31; H 4,96.
7F. Wytwarzanie związków o wzorze la, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę N-BOC-piperydyny, R3 i R4 oznaczają wodór, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową, ze związku o wzorze 10b
7-(tert-butoksykarbonylo)-2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-1-on otrzymany w przykładzie 5l powyżej rozpuszcza się niezwłocznie w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml), powoli dodaje do roztworu zawierającego sól sodową 4-(4-chlorofenoksy)-tiofenolu (otrzymaną przez dodawanie sproszkowanego wodorku sodu (340 mg, 14,17 mmol) do roztworu 4-(4-chlorofenoksy)-tiofenolu (3,00 g, 12,7 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (19 ml) w temperaturze 0°C i miesza w ciągu 30 minut) w ciągu 10-15 minut i miesza dalej w ciągu 15 minut. Uzyskaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 80°C, miesza w ciągu 5 minut, dodaje tert-butanol i mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej w ciągu 20 minut. Większość N,N-dimetyloformamidu usuwa się w próżni, wartość pH doprowadza się do 3,5, stosując 2M wodny kwas solny i ekstrahuje octanem etylu (4 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 1-10% metanolu/chlorku metylenu, przy czym otrzymuje się kwas piperydyny, a mianowicie kwas 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo-karboksylowy w postaci bladożółtego oleju (5 g, 89%).
PL 198 032 B1 1H NMR (OH nie obserwuje się; CDCl3) δ 1,37 (s, 9H), 1,55 (mc, 2H), 2,10 (mc, 2H), 3,05 (mc, 2H), 3,06 (s, 2H), 3,72 (mc, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 4H).
7G. Wytwarzanie związku o wzorze la, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgIa, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3 i R4 oznaczają wodór, R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową, ze związku o wzorze la, w którym R oznacza grupę etylową
Do roztworu estru etylowego kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (70 mg, 0,17 mmol) w etanolu (2 ml) zawierającym dwie krople wody wprowadza się wodorotlenek potasu (58,3 mg, 1,04 mmol). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 13 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej, zakwasza do wartości pH 4 i ekstrahuje octanem etylu (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża, uzyskując kwas 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy (66 mg, 100%), który spektroskopowo jest identyczny z tym, który wyodrębniono w przykładzie 7D.
7H. Wytwarzanie związku o wzorze la, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, R5 oznacza grupę 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, ze związku o wzorze la, w którym R oznacza grupę etylową
Podobnie, postępując w sposób opisany w przykładzie 7G powyżej, otrzymuje się kwas 4-[4-(4-bromonoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy i kwas 4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy.
7I. Wytwarzanie związku o wzorze la, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3i R4 oznaczają atomy wodoru, R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową, a R oznacza grupę metylową, z odpowiedniego kwasu karboksylowego
Do roztworu kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (580 mg, 1,53 mmol) i katalizatora N, N-dimetyloformamidowego (22 ul) w chlorku metylenu (15 ml) w temperaturze 0°C wkrapla się chlorek oksalilu (0,33 ml, 3,83 mmol) w ciągu 10 minut. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny, zawiesinę miesza się dalej w ciągu 12 godzin i zatęża w próżni aż do uzyskania teoretycznej masy chlorku kwasowego. Pozostałość zawiesza się w tetrahydrofuranie (7,5 ml) i metanolu (0,19 ml, 4,59 mmol) i dodaje trietyloaminę (0,64 ml, 4,59 mmol). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 14 godzin, zatęża i otrzymaną pozostałość rozdziela pomiędzy chlorek metylenu (150 ml) i 1M wodny kwas solny (50 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się dodatkowymi porcjami chlorku metylenu (2 x 30 ml), połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując surowy ester metylowy kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCl3) δ 1,62 (mc, 2H), 2,15 (dm, J = 13,6 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,47 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,81 (dt, J = 12,0, 4,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
7J. Wytwarzanie związku o wzorze la, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3 i R4 oznaczają wodór, R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową, a R oznacza grupę etylową, ze związku o wzorze 13
Ester etylowy kwasu 4-(jodometylo)-tetrahydropirano-4-karboksylowego (300 mg, 1 mmol) wprowadza się do roztworu zawierającego sól sodową 4-(4-chlorofenoksy)-tiofenolu (otrzymaną przez dodawanie sproszkowanego wodorku sodu (36 mg, 1,5 mmol) do roztworu 4-(4-chlorofenoksy)tiofenolu (262 mg, 1,1 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) w temperaturze 0°C i miesza się w ciągu 30 minut). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 5 minut, miesza dalej w ciągu 20 minut, chłodzi do temperatury pokojowej i dodaje 1 M wodny kwas solny (5 ml). Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu (100 ml) i 2M kwas solny (25 ml). Warstwę wodną oddziela się i przemywa dodatkowo octanem etylu (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa 1 M wodorotlenkiem sodu (2 x 30 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowania za pomocą 20% octanu etylu/heksanu otrzymuje się czysty ester etylowy kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (370 mg, 91%), a następni, zanieczyszczony ester etylowy kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (40 mg). IR (KBr) 1728 cm-1;
1H NMR (CDCl3) 1,23 (q, 7,1 Hz, 3H), 1,56 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,4, 2H), 1,63 (ddd, J = 14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,51 (ddd, J = 11,8, 11,1, 2,4 Hz, 2H), 3,80 (dt, J = 11,8, 4,1 Hz, 2H), 4,07
PL 198 032 B1 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3) δ 14,20 (q), 33,72 (t), 45,72 (t), 46,07 (s), 60,92 (t), 65,06 (t), 119,29 (d), 120,20 (d), 128,43 (s), 129,85 (d), 130,57 (s), 133,05 (s), 155,40 (s), 156,21 (s), 174,02 (s);
EIHRMS obliczono dla C21H23SO4Cl (M+) : 406,1006; znaleziono: 406,1008;
Analiza: obliczono dla C21H23SO4Cl : C 61,98; H 5,70; znaleziono: C 61,86; H 5,68.
7K. Wytwarzanie związku o wzorze la, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3 i R4 oznaczają wodór, R5 oznacza grupę 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, a R oznacza grupę etylową, ze związku o wzorze 13
Podobnie, zastępując 4-(4-chlorofenoksy)-tiofenol 4-(4-bromofenoksy)-tiofenolem i postępując według przykładu 7J powyżej, otrzymuje się ester etylowy kwasu 4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (2,10 g, 93%). IR (KBr) 1728 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 1,22 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,60 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,14 (ddd, J = 14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,81 (ddd, J = 11,8, 11,1, 2,4 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3) δ 14,20 (q), 33,71 (t), 45,69 (t), 46,05 (s), 60,92 (t), 65,05 (t), 116,06 (s), 119,40 (d), 120,59 (d), 130,69 (s), 132,81 (d), 133,03 (s), 156,04 (s), 156,16 (s), 174,01 (s);
EIHRMS obliczono dla C21H23SO4Br (M+) : 450,0500, znaleziono: 450,0505;
Analiza: obliczono dla C21H23SO4Cl: C 55,88; H 5,14; znaleziono: C 55,52; H 5,09.
W podobny sposób prowadzi się reakcję , wychodzą c ze zwią zków o wzorze 13, w którym X oznacza jod, brom i chlor, przy czym we wszystkich przypadkach uzyskuje się wydajność ś rednią do dobrej.
7L. Wytwarzanie związku o wzorze la o różnych znaczeniach R1, R2, R3, R4 i R5
Podobnie, ewentualnie zastępując 4-karboksymetyleno-N-CBZ-piperydynę innymi N-chronionymi związkami o wzorze 4 i postępując według przykładu 7A (1) i (2) powyżej, albo ewentualnie zastępując kwas cyklopentylidenooctowy innymi związkami o wzorze 4 i postępując według przykładu 7B powyżej i ewentualnie zastępując p-fenoksytiofenol innymi związkami o wzorze 5, otrzymuje się następujące związki o wzorze la:
kwas 2-[4-(4-metoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-octowy, kwas 2-[4-(4-metoksyfenylotio)-piperydyn-4-ylo)]-octowy, kwas 2-benzylo-3-(3-metoksyfenylotio)-propionowy, kwas 2-benzylo-3-(4-metoksyfenylotio)-propionowy, kwas 3-benzylo-3-(4-metoksyfenylotio)-propionowy, kwas 3,3-dimetylo-3-[(4-chlorofenoksy)-fenylotio]-propionowy, kwas 2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-piperydyn-4-ylo}-octowy, kwas 2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-N-CBZ-piperydyn-4-ylo}-octowy, kwas 3-benzylo-3-[(4-fenylotiofenylo)-tio]-propionowy, kwas 3-benzylo-3-(fenylotio)-propionowy, kwas 3-benzylo-3-(4-fenoksyfenylotio)-propionowy, kwas 3-benzylo-3-[(4-bifenylo)-tio]-propionowy, kwas 3-benzylo-3-(2-naftylotio)-propionowy, kwas 3-benzylo-3-(4-metoksystyrylofenylotio)-propionowy, kwas 3-cyklopentylometylo-3-(4-metoksyfenylotio)-propionowy, kwas 3-cyklopentylometylo-2-izopropylo-3-(4-metoksyfenylotio)-propionowy, kwas 3-etylo-2-metylo-3-(4-metoksyfenylotio)-propionowy, kwas 3,3-dimetylo-(4-metoksyfenylotio)-propionowy, kwas 2-[1-(4-metoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-octowy, ketal etylenowy kwasu 2-[4-(4-metoksyfenylotio)-cykloheksanon-4-ylo]-octowego, kwas 2-[1-(4-metoksyfenylotio)-(4-metylocykloheks-1-ylo)]-octowy, kwas 2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cykloheks-1-ylo]-octowy, kwas 2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydropiran-4-ylo]-octowy, kwas {4-[4-(4-benzo[b]tiofen-2-ylo-fenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-octowy, kwas 2-{4-[4-(fenylometylo)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-octowy, kwas 2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-octowy, kwas 2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-octowy, temperatura topnienia 138,5-138,8°C;
PL 198 032 B1 1H NMR (CDCl3, OH nie zaobserwowano) δ 1,73 (d, J = 14,7, 2H), 1,91 (ddd, J = 14,7, 10,1, 4,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 3,76 (dt, J = 11,8, 4,1 Hz, 2H), 4,02 (dt, J = 11,8, 2,6 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 4H);
FABMS (M+): 379,2;
Analiza: obliczono dla C19H19SO4Cl: C 60,23; H 5,05; znaleziono: C 60,39; H 5,01;
kwas 2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-octowy; kwas 2-{4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-octowy,
1,1-ditlenek kwasu 2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydrotiopiran-4-ylo]-octowego, kwas trans-2-(4-metoksyfenylotio)-cyklopentanokarboksylowy i kwas 2-(4-metoksyfenylotio)-cykloheksanokarboksylowy.
7M. Wytwarzanie związków o wzorze la o różnych znaczeniach podstawników R1, R2, R3, R4 i R5
Podobnie, zastępując ewentualnie 2,7-dioksa-spiro[3.5]-nonan-1-on innymi związkami o wzorze 10 i postępując dalej według przykładu 7D i ewentualnie zastępując 4-(4-chlorofenoksy)-tiofenol innymi związkami o wzorze 5, otrzymuje się następujące związki o wzorze la:
kwas 3-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy, kwas 4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy, kwas 3-(4-benzoilofenylotio)-2,2-dimetylo-propionowy, kwas 3-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotio]-2,2-dimetylo-propionowy, kwas 4-[(4-fenoksypiryd-4-ylo)-tiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy;
1H NMR (OH nie zaobserwowano; CDCl3) δ 1,65 (mc, 2H), 2,16 (dm, J = 14,2 Hz, 2H), 3,20 (s,2H), 3,57 (tm, J = 11,4 Hz, 2H), 3,84 (dm, J = 12,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
7N. Wytwarzanie związków o wzorze la o różnych znaczeniach podstawników R1, R2, R3, R4 i R5
Podobnie, postępując według przykładu 7 powyżej, otrzymuje się inne związki o wzorze la.
P r z y k ł a d 8. Wytwarzanie związków o wzorze Iba
8A. Wytwarzanie związków o wzorze Iba, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Chlorek oksalilu (37,5 ml, 429,5 mmol) wkrapla się w ciągu 10 minut do zawiesiny kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (65,1 g, 171,8 mmol) i katalizatora N,N-dimetyloformamidowego (2 ml) w chlorku metylenu (1 litr) w temperaturze 0°C. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny i uzyskaną zawiesinę miesza dodatkowo w ciągu 20 godzin, zatęża pod obniżonym ciśnieniem aż do uzyskania teoretycznej masy chlorku kwasowego. Mieszaninę rozpuszcza się w chlorku metylenu (600 ml), chłodzi do temperatury 0°C i wkrapla N,O-bis-(trimetylosililo)-hydroksyloaminę (109,1 ml, 510,45 mmol) w ciągu 10 minut. Mieszaninę ogrzewa się natychmiast do temperatury pokojowej, miesza w ciągu 3 godzin i ponownie chłodzi do 0°C. Do roztworu dodaje się wodny 2,4 M roztwór kwasu solnego (400 ml, 960 mmol), przy czym w kilka minut po dodaniu wytrąca się kwas hydroksamowy. Zawiesinę miesza się dalej w ciągu 30 minut i sączy. Placek filtracyjny przemywa się wodą (3 x 30 ml) i 50% eterem dietylowym/heksanem (2 x 25 ml) i suszy w temperaturze 70°C, otrzymując 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) (61,8 g, 92%) o temperaturze topnienia 146,6-148,0°C; IR (KBr) 3426 (br), 1636 cm-1, 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J = 13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H), 2,00 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,66 (dt, J = 11,7, 3,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,78 (s, 1H), 10,63 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 32,79 (t), 43,60 (s), 43,70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s), 154,62 (s), 155,59 (s), 169,69 (s);
FABHRMS: obliczono dla C19H21NSO4Cl (M+ + H): 394,0880, znaleziono: 378,0872;
Analiza: obliczono dla C19H20NSO4Cl: C 57,94; H 5,12; N 3,56; znaleziono: C 57,98; H 5,04; N 3,68.
8B. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze Iba, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Chlorek oksalilu (37,5 ml, 429,5 mmol) wkrapla się w ciągu 10 minut do roztworu kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (65,1 g, 171,8 mmol) i katalizatora
N,N-dimetyloformamidowego (2 ml) w chlorku metylenu (1 litr) w temperaturze 0°C. Mieszaninę
PL 198 032 B1 ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny i otrzymaną zawiesinę miesza dalej w ciągu 20 godzin i zatęża w próż ni aż do uzyskania teoretycznej masy chlorku kwasowego. Roztwór mieszaniny chlorku kwasowego (650 mg, 1,68 mmol) w chlorku metylenu (3,4 ml) wkrapla się w ciągu 2 minut do roztworu 50% wodnej hydroksyloaminy (556 mg) w mieszaninie 2:1 tetrahydrofuranu/tert-butanolu (5,1 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 1,5 godziny i zatęża do otrzymania około 1 ml roztworu wodnego. Zawiesinę sączy się, przemywa mieszaniną 1:1 eteru dietylowego/heksanu (3 x 15 ml) i osad suszy przez noc w temperaturze 70°C w suszarce próżniowej, otrzymując 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) (584 mg, 91%) o temperaturze topnienia 146,6-148,0°C; IR (KBr) 3426 (br), 1636 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J = 13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H), 2,00 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,66 (dt, J = 11,7, 3,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,78 (s, 1H), 10,63 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 32,79 (t), 43,60 (s), 43,70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s), 154,62 (s), 155,59 (s), 169,69 (s);
FABHRMS: obliczono dla C19H21NSO4Cl (M+ + H): 394,0880; znaleziono: 378,0872;
Analiza: obliczono dla C19H20NSO4Cl: C 57,94; H 5,12; N 3,56; znaleziono: C 57,98; H 5,04; N 3,68.
8C. Wytwarzanie związków o wzorze Iba o różnych znaczeniach podstawników R1, R2, R3, R4 i R5
Podobnie, zastępując kwas 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy innymi związkami o wzorze la i postępując według przykładu 8A powyżej, otrzymuje się następujące związki o wzorze Iba:
4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid): temperatura topnienia 146,2-146,5°C; IR (KBr) 3431 (br), 1628 cm-1;
1H NMR (CDCl3; NH i OH nie zaobserwowano): δ 1,35 (ddd, J = 13,8, 10,2 4,0 Hz, 2H), 1,83 (dm, 13,8 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,46 (dt, J = 11,9, 3,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65-6,78 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3) δ 32,99 (t), 44,27 (s), 45,49 (t), 64,63 (t), 116,28 (dd, JC-F = 23,2 Hz), 118,64 (d), 120,49 (dd, JC-F = 8,5 Hz), 130,41 (s), 132,49 (d), 152,46 (s), 156,49 (s), 160,29 (d, JC-F = 241,9 Hz), 170,23 (s); FABMS (M+ + H): 378.
Analiza: obliczono dla C19H20NSO4F: C 60,46; H 5,34; N 3,71; znaleziono: C 60,08; H 5,29; N 3,65;
4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-N-hydroksykarboksamid: temperatura topnienia 153,1-154,0°C; IR (KBr) 3434 (br), 1634 cm-1;
1H NMR (CDCl3; NH i OH nie zaobserwowano): δ 1,68 (ddd, J = 14,0, 10,0, 4,0 Hz, 2H), 2,13 (dm, J = 14,0 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,55 (ddd, J = 12,0, 10,2, 2,5 Hz, 2H), 3,76 (dt, J = 12,0 Hz, 4,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3) δ 33,01 (t), 44,32 (s), 45,40 (t), 64,65 (t), 115,95 (s), 119,50 (d), 120,53 (d), 130,67 (s), 132,76 (d), 132,80 (d), 155,92 (s), 156,16 (s), 170,60 (s);
FABMS (M+ + H): 438.
Analiza: obliczono dla C19H20NSO4Br: C 52,06; H 4,60; N 3,20; znaleziono: C 51,84; H 4,52; N 3,54;
3-(4-benzoilofenylotio)-2,2-dimetylo-N-hydroksypropionamid,
3-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotio]-2,2-dimetylo-N-hydroksypropionamid; temperatura topnienia 114,7-115,3 °C;
1H NMR (CDCl3) δ 1,30 (s, 6H), 3,14 (s,2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
FABHRMS: obliczono dla C17H18NSO3Cl (M+ +H): 352,0772, znaleziono: 352,0774;
Analiza: obliczono dla C17H18NSO3Cl: C 58,03; H 5,16; N 3,98; znaleziono: C 57,85; H 5,10; N 4,12;
3,3-dimetylo-3-[(4-chlorofenoksy)-fenylotio]-N-hydroksypropionamid, {4-[4-(4-benzo[b]tiofen-2-ylo-fenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(fenylometylo)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid i
2-{4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid.
8D. Wytwarzanie związków o wzorze Iba o różnych znaczeniach podstawników R1, R2, R3, R4 i R5
Podobnie, zastępując kwas 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy innymi związkami o wzorze la i postępując według przykładu 8A powyżej, otrzymuje się inne związki o wzorze Iba, na przykład:
4-(4-fenoksyfenylotiometylo)-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-fludrofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid),
PL 198 032 B1
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-piperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-1-metylopiperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-1-(cyklopropylometylo)-piperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-1-acetylopiperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-1-(3-pirydylo)-piperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-1-(3-pirydoilo)-piperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
2-[4-(4-metoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-N-hydroksyacetamid,
2-[4-(4-metoksyfenylotio)-piperydyn-4-ylo]-N-hydroksyacetamid,
2-benzylo-3-(3-metoksyfenylotio)-N-hydroksypropionamid,
2- benzylo-3-(4-metoksyfenylotio)-N-hydroksypropionamid,
3- benzylo-3-(4-metoksyfenylotio)-N-hydroksypropionamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2- {4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-N-CBZ-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
3- benzylo-3-[(4-fenylotiofenylo)-tio]-N-hydroksypropionamid,
3-benzylo-3-(fenylotio)-N-hydroksypropionamid,
3-benzylo-3-(4-fenoksyfenylotio)-N-hydroksypropionamid,
3-benzylo-3-[(4-bifenylo)-tio]-N-hydroksypropionamid,
3-benzylo-3-(2-naftylotio)-N-hydroksypropionamid,
3-benzylo-3-(4-metoksystyrylofenylotio)-N-hydroksypropionamid,
3-cyklopentylometylo-3-(4-metoksyfenylotio)-N-hydroksypropionamid,
-cyklopentylometylo-2-izopropylo-3-(4-metoksyfenylotio)-N-hydroksypropionamid,
3-etylo-2-metylo-3-(4-metoksyfenylotio)-N-hydroksypropionamid,
3,3-dimetylo-(4-metoksyfenylotio)-N-hydroksypropionamid,
2-[1-(4-metoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-N-hydroksyacetamid, etylenoketal 2-[4-(4-metoksyfenylotio)-cykloheksanon-4-ylo]-N-hydroksyacetamidu,
2-[1-(4-metoksyfenylotio)-(4-metylocykloheks-1-ylo]-N-hydroksyacetamid,
2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cykloheks-1-ylo]-N-hydroksyacetamid,
2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydropiran-4-ylo]-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
1,1-ditlenek 2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydrotiopiran-4-ylo]-N-hydroksyacetamidu, kwas trans-2-(4-metoksyfenylotio)-cyklopentanokarboksylowy i kwas 2-(4-metoksyfenylotio)-cykloheksanokarboksylowy.
P r z y k ł a d 9. Wytwarzanie związków o wzorze Ib
9A. Wytwarzanie związków o wzorze Ib, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę cyklopentylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Kwas 2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-octowy otrzymany w przykładzie 5 rozpuszcza się w chlorku metylenu (8 ml) i traktuje 4-dimetyloaminopirydyną (180 mg), chlorowodorkiem O-(tertbutylo)-hydroksyloaminy (360 mg), trietyloaminą (540 μθ, pirydyną (400 μθ i chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (750 mg).
Miesza się przez noc, po czym mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, fazę organiczną oddziela się i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się preparatywnej TLC, eluując mieszaniną 2:1 heksanu/octanu etylu i otrzymuje N-(tert-butoksy)-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamid (270 mg) w postaci białej piany, którą można stosować w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
9B. Wytwarzanie związku o wzorze Ib, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Chlorowodorek O-(tert-butylo)-hydroksyloaminy (9,57 g), 4-metylomorfolinę (15,64 ml), hydroksybenzotriazol (6,87 g) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (19,5 g) wprowadza się do roztworu kwasu 2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydropiran-4-ylo]-octowego (17,5 g) w chlorku metylenu (200 ml). Miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym do mieszaniny dodaje się 0,5 M kwas solny (200 ml) i mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu. Rozpuszczalnik usuwa się z połączonych ekstraktów pod obniżonym ciśnieniem. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym i eluowaniu za pomocą 35-80% octanu etylu/heksanu otrzymuje się
PL 198 032 B1
N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamid (15,3 g) w postaci oleju, który można stosować w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
9C. Wytwarzanie związku o wzorze Ib, w którym R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę N-BOC-piperydyny, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
4-Metylomorfolinę (2,60 ml, 23,68 mmol) wkrapla się do roztworu kwasu 2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-N-BOC-piperydyn-4-ylo}-karboksylowego otrzymanego w przykładzie 6 (2,83 g, 5,92 mmol), chlorowodorku O-(tert-butylo)-hydroksyloaminy (2,23 g, 17,76 mmol) i chlorowodorku
1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (2,27 g, 11,84 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (25 ml) ochłodzonym do 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym miesza się w ciągu dalszych 12 godzin i mieszaninę rozdziela się pomię dzy eter dietylowy/1N wodny kwas solny (300 ml). Warstwę kwaśną znów ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 100 ml) i połączone fazy eterowe suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowaniu za pomocą 25% octanu etylu/heksanu otrzymuje się N-(tert-butoksy)-2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-N-BOC-piperydyn-4-ylo}-karboksamid (2,88 g, 89%).
1H NMR (CDCl3) δ 1,31 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,58 (mc, 2H), 2,10 (br d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,13 (s,2H), 3,19 (mc, 2H), 3,73 (mc, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,15 (br s, 1H).
9D. Wytwarzanie związków o wzorze Ib o różnych znaczeniach podstawników R1, R2, R3, R4 i R5
Podobnie, postępując według przykładu 9A powyżej, lecz zastępując kwas 2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-octowy innymi związkami o wzorze Ia, otrzymuje się następujące związki:
N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo)]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo)]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-N-CBZ-piperydyn-4-ylo}-acetamid,
N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-piperydyn-4-ylo}-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-piperydyn-4-ylo)]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[4-(3-metoksyfenylotio)-piperydyn-4-ylo)]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenylotio)-piperydyn-4-ylo)]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-benzylo-3-(fenylotio)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-benzylo-3-(fenylotio)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-benzylo-3-(4-metoksyfenylotio)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-benzylo-3-[(4-fenylotiofenylo)-tio]-propionamid,
N-tert-butoksy-3-benzylo-3-(4-fenoksyfenylotio)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-benzylo-3-[(4-bifenylo)-tio]-propionamid,
N-tert-butoksy-3-benzylo-3-(2-naftylotio)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-benzylo-3-(4-metoksystyrylofenylotio)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-cyklopentylometylo-3-(4 -metoksyfenylotio)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-cyklopentylometylo-2-izopropylo-3-(4-metoksyfenylotio)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-etylo-2-metylo-3-(4-metoksyfenylotio)-propionamid,
N-tert-butoksy-3,3-dimetylo-(4-metoksyfenylotio)-propionamid,
N-tert-butoksy-2-[1-(4-metoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[1-(4-metoksyfenylotio)-(4-metylocykloheks-1-ylo]-acetamid, etylenoketal N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-cykloheksanon-4-ylo]-acetamidu, N-tert-butoksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cykloheks-1-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenylotio)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-acetamid,
N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-acetamid,
1,1-ditlenek N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydrotiopiran-4-ylo]-acetamidu,
N-tert-butoksy-4-[4-(4-pirydyloksy)-fenylotiometylo-tetrahydropirano-karboksamid;
1H NMR (CDCl3) δ 1,31 (s, 9H), m 1,70 (mc, 2H), 2,14 (dm, J = 11,8 Hz, 2H), 3,21 (s,2H), 3,63 (mc, 2H), 3,82 (mc, 2H), 6,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5, 8 Hz, 2H);
N-tert-butoksy-4-[4-(5-chloro-2-pirydyloksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-karboksamid; temperatura topnienia 100,5-102,7°C; IR (KBr) 3438 (br), 1657 cm-1;
PL 198 032 B1 1H NMR (DMSO-d6) 1,19 (s, 9H), 1,57 (ddd, J = 13,5, 10,1, 4,0 Hz, 2H), 2,05 (dm, J = 13,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,42 (mc, 2H), 3,65 (dm, J = 11,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 26,66 (q), 33,03 (t), 43,20 (t), 44,25 (s), 64,10 (t), 80,78 (s), 113,00 (d), 121,88 (d), 124,88 (d), 130,43 (d), 132,67 (s), 139,93 (d), 145,51 (d), 151,89 (s), 161,58 (s), 171,64 (s);
FABHRMS: obliczono dla C22H28N2SO4Cl (M+ + H) : 451,1458, znaleziono: 451,1461;
Analiza: obliczono dla C22H27N2SO4Cl: C 58,59; H 6,02; N 6,21; znaleziono: C 58,70; H 6,05; N 6,43.
N-tert-butoksy-3-[4-(5-chloro-2-pirydyloksy)-fenylotio]-2,2-dimetylo-N-hydroksypropionamid, temperatura topnienia 90,8-91,9°C; IR (KBr) 3438 (br), 1651 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H), 1,21 (s, 6H), 3,20 (s, 2H), 7,08 (mc, 3H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 24,67 (q), 26,48 (q), 42,54 (s), 44,31 (t), 80,62 (s), 112,95 (d), 121,79 (d), 125,28 (s), 130,32 (d), 133,31 (s), 139,86 (d), 145,48 (d), 151,77 (s), 161,58 (s), 173,77 (s);
FABHRMS: obliczono dla C20H26N2SO3Cl (M+ + H): 409,1353, znaleziono: 409,1354;
Analiza: obliczono dla C20H25N2SO3Cl: C 58,74; H 6,16; N 6,85; znaleziono: C 58,91; H 6,13; N 7,07;
N-tert-butoksy-2-(4-metoksyfenylomerkapto)-cykloheksanokarboksamid i
N-tert-butoksy-trans-2-(4-metoksyfenylomerkapto)-cyklopentanokarboksamid.
9E. Wytwarzanie związków o wzorze Ib o różnych znaczeniach podstawników R2, R3, R4 i R5
Podobnie, postępując według przykładu 9A powyżej, lecz zastępując kwas 2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-octowy innymi związkami o wzorze la, otrzymuje się inne związki o wzorze Ib.
P r z y k ł a d 10. Wytwarzanie związków o wzorze Id
10A. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym n oznacza 0, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę cyklopentylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
N-tert-butoksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamid rozpuszcza się w kwasie trifluorooctowym (6 ml) i pozostawia na okres 24 godzin. Kwas odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a produkt oczyszcza za pomocą preparatywnej TLC, eluując 6,5% metanolem/chlorkiem metylenu i otrzymuje N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamid (100 mg).
10B. Wytwarzanie związków o wzorze Id, w którym n oznacza 0, a R1, R2, R3, R4 i R5 mają różne znaczenia
Podobnie, postępując według przykładu 10A powyżej, lecz zastępując N-tert-butoksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Ib, otrzymuje się następujące związki o wzorze Id:
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-N-CBZ-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksy-acetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksy-acetamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(3-metoksyfenylotio)-propionamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylotio)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
2-benzylo-N-hydroksy-3-(fenylotio)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(fenylotio)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylotio)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-[(4-fenylotiofenylo)-tio]-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylotio)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-[(4-bifenylo)-tio]-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(2-naftylotio)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksystyrylofenylotio)-propionamid,
3-cyklopentylometylo-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylotio)-propionamid,
3-cyklopentylometylo-N-hydroksy-2-izopropylo-3-(4-metoksyfenylotio)-propionamid,
3-etylo-N-hydroksy-2-metylo-3-(4-metoksyfenylotio)-propionamid,
3,3-dimetylo-N-hydroksy-(4-metoksyfenylotio)-propionamid,
N-hydroksy-2-[1-(4-metoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[1-(4-metoksyfenylotio)-(4-metylocykloheks-1-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cykloheks-1-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
PL 198 032 B1
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylotio)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamid,
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid, temperatura topnienia 50-55°C i 1,1-ditlenek N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydrotiopiran-4-ylo]-acetamidu.
10C. Wytwarzanie związków o wzorze Id, w którym n oznacza 0, a R1, R2, R3, R4 i R5 mają różne znaczenia
Podobnie, postępując według przykładu 10A powyżej, lecz zastępując N-tert-butoksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Ib, otrzymuje się inne związki o wzorze Id, w którym n oznacza 0.
P r z y k ł a d 11. Wytwarzanie związków o wzorze Id 11A. Wytwarzanie związków o wzorze Id, w którym n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę cyklopentylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Roztwór N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamidu (45 mg) w acetonie (4 ml) traktuje się nadjodanem sodu (260 mg) w wodzie (2 ml). W ciągu 24 godzin wprowadza się dwie dodatkowe porcje nadjodanu sodu (260 mg). Po całkowitym zaniku związku wyjściowego roztwór rozcieńcza się chlorkiem metylenu, sączy, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. W wyniku preparatywnej TLC na żelu krzemionkowym i eluowaniu za pomocą 10% metanolu/ chlorku metylenu otrzymuje się N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylosulfinylo)-cyklopent-1-ylo]-acetamid (15 mg);
1H NMR (CDCl3): 7,64 (d,2H), 7,44 (t,2H), 7,30-7,05 (m,5H), 2,97 (d,1H), 2,53 (d,1H), 2,15-1,65 (m,8H).
IIB. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę terahydropiran-4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylotio]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid (500 mg) rozpuszcza się w metanolu (25 ml) i dodaje Oxone (400 mg) w wodzie (5 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym rozdziela pomiędzy chlorek metylenu i wodę. W wyniku preparatywnej TLC na żelu krzemionkowym i eluowania za pomocą 10% metanolu/chlorku metylenu otrzymuje się 2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfinylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid (402 mg) o temperaturze topnienia 120°C.
IIC. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym n oznacza 1, a R1, R2, R3, R4 i R5 mają różne znaczenia
Podobnie, postępując według przykładu 11A albo 11B powyżej, lecz zastępując N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Id, w którym n oznacza 0, otrzymuje się inne związki o wzorze Id, w którym n oznacza 1, na przykład:
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfinylo)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfinylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfinylo)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfinylo]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfinylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
2- benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfinylo)-propionamid,
3- benzylo-N-hydroksy-3-(3-metoksyfenylosulfinylo)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfinylo)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-[(4-fenylotiofenylo)-sulfinylo]-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylosulfinylo)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-[(4-bifenylo)-sulfinylo]-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(2-naftylosulfinylo)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksystyrylof enylosulfinylo)-propionamid,
3-cyklopentylometylo-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfinylo)-propionamid,
3-cyklopentylometylo-N-hydroksy-2-izopropylo-3-(4-metoksyfenylosulfinylo)-propionamid,
3-etylo-N-hydroksy-2-metylo-3-(4-metoksyfenylosulfinylo)-propionamid,
3,3-dimetylo-N-hydroksy-(4-metoksyfenylosulfinylo)-propionamid,
N-hydroksy-2-[1-(4-metoksyfenylosulfinylo)-cyklopent-1-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[1-(4-metoksyfenylosulfinylo)-(4-metylocykloheks-1-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylosulfinylo)-cykloheks-1-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylosulfinylo)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo)-acetamid,
PL 198 032 B1
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylosulfinylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfinylo)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamid,
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfinylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid); temperatura topnienia 141,3-142,1°C; IR (KBr) 3436 (br), 1649 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,67 (dm, J = 13,9 Hz, 1H), 1,79 (dm, J = 13,9 Hz, 1H), 1,97 (dm, J = 13,9 Hz, 1H), 2,24 (dm, J = 13,9 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,33-3,54 (mc, 2H), 3,69 (mc, 2H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48, (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,87 (br s, 1H), 10,76 (s, 1H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 32,43 (t), 33,71 (t), 42,69 (s), 63,65 (t), 67,12 (t), 118,90 (d), 121,07 (d), 126,11 (d), 128,19 (s), 130,07 (d), 139,51 (s), 154,62 (s), 158, 72 (s), 169, 68 (s);
FABHRMS: obliczono dla C19H21NSO5Cl (M+ + H): 410,0829; znaleziono: 426,0825;
Analiza: obliczono dla C19H20NSO5Cl: C 55,68; H 4,92; N 3,42; znaleziono: C 55,70; H 4,93; N 3,64;
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfinylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid i
1,1-ditlenek N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfinylo)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamidu.
P r z y k ł a d 12. Wytwarzanie związków o wzorze Id
12A. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym n oznacza 2, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę cyklopentylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Roztwór N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamidu (45 mg) w metanolu (4 ml) traktuje się roztworem Oxone (260 mg) w wodzie (2 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny, po czym rozdziela pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, a rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. W wyniku preparatywnej TLC na żelu krzemionkowym i eluowania za pomocą 10% metanolu/chlorku metylenu otrzymuje się N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-cyklopent-1-ylo]-acetamid (20 mg); m/e = 393 (MNH4+, CIMS).
12B. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym n oznacza 2, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Do mechanicznie mieszanej zawiesiny 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamidu) (59,8 g, 151,8 mmol) w 20% tetrahydrofuranie/metanolu (1570 ml) ochłodzonym do 5°C wkrapla się roztwór Oxone (152 g, 247 mmol) w wodzie (1 litr), utrzymując temperaturę wewnętrzną 15-20°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 5,5 godzin, po czym rozdziela się pomiędzy układ 30% octanu etylu/wody (3 litry). Warstwę wodną przemywa się octanem etylu (2 x 300 ml), połączone warstwy w octanie etylu suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje się z niewielkiej ilości chlorku metylenu/heksanu, otrzymując analitycznie czysty 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) w postaci białego proszku (54,2 g, 84%) o temperaturze topnienia 147,7-148,9°C; IR (KBr) 3429 (br), 1636 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,70 (dm, J = 13,9, 2H), 1,96 (dm, J = 13,9 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,66 (s, 2H); 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 32,83 (t), 41,70 (s), 61,02, (t) 63,19 (t), 118,01 (d), 121,71 (d), 128,73 (s), 130,08 (d), 130,19 (d), 135,20 (s), 153,83 (s), 160,86 (s), 168,96 (s);
FABHRMS: obliczono dla C19H20NSO6Cl: 426,0778, znaleziono: 426,0774;
Analiza: obliczono dla C19H20NSO6Cl: C 52,59; H 4,73; N 3,29; znaleziono: C 53,58; H 4,70; N 3,40.
12C. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym n oznacza 2, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę benzylową, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Do roztworu kwasu 3-benzylo-4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (316 mg, 0,63 mmol) i katalizatora N,N-dimetyloformamidowego (10 μθ w chlorku metylenu (6 ml) w temperaturze 0°C wkrapla się chlorek oksalilu (200 gl, 2,20 mmol) w ciągu 10 minut. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny, zawiesinę miesza się dalej w ciągu 8 godzin i zatęża w próżni aż do uzyskania teoretycznej masy chlorku kwasowego. Mieszaninę tę rozpuszcza się w chlorku metylenu (8 ml), chłodzi do 0°C i wkrapla N,O-bis-(trimetylosililo)-hydroksyloaminę (0,56 g, 3,15 mmol) w ciągu 5 minut. Mieszaninę natychmiast ogrzewa się do temperatury pokojowej, miesza w ciągu 48 godzin i ponownie chłodzi do 0°C. Do roztworu tego wprowadza się wodny 1M kwas solny (5 ml, 150 mmol) i roztwór miesza dalej w ciągu 30 minut, rozdziela
PL 198 032 B1 pomiędzy octan etylu (150 ml) i solankę (50 ml). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni, poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, eluuje za pomocą 4% metanolu/chlorku metylenu i otrzymuje 280 mg (86%) kwasu 3-benzylo-4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo-metylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarbamido)-hydroksamowego o temperaturze topnienia 108-113°C; IR (KBr) 3422 (br), 1653 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 1,76-1,86 (m, 1H), 2,08-2,27 (m, 2H), 2,34 (dm, J = 13,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 16,4, 4,0 Hz, 1H), 3,19-3,23 (tm, J = 9,0 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 m Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3) δ 31,76 (t), 34,23 (t), 47,30 (s), 64,07 (t), 64,66 (t), 72,68 (d), 117,50 (d), 121,64 (d), 127,96 (d), 128,53 (d), 130,31 (d), 130,69 (d), 132,91 (s), 137,83 (s), 153,34 (s), 162,12 (s), 171,30 (s);
FABMS (M+ + H): 516;
Analiza: obliczono dla C26H26NSO6Cl: C 60,52; H 5,08; N 2,71; znaleziono: C 60,45; H 5,10; N 2,55.
12D. Wytwarzanie związków o wzorze Id, w którym n oznacza 2, o różnych znaczeniach podstawników R1, R2, R3, R4 i R5
Podobnie, postępując według przykładu 12C powyżej, lecz zastępując 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) innymi związkami o wzorze Iba, otrzymuje się następujące związki o wzorze Id, w którym n oznacza 2:
4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) o temperaturze topnienia 153,1-153,9°C; IR (KBr) 3434 (br), 1636 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ (ddd, J = 13,6, 8,8, 4,0 Hz, 2H), 2,22 (dm, J = 13,6 Hz, 2H), 3,52-3,78 (m, 4H), 7,00-7,16 (m, 6H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3) δ 33,12 (t), 42,19 (s), 65,52 (t), M 63,96 (t), 116,88 (dd, JC-F= 21,3 Hz), 117,30 (d), 121,97 (dd, JC-F = 2,6 Hz) 159,73 (d, JC-F = 243,8 Hz), 162,61 (s), 169,73 (s);
FABMS (M+ + H): 410.
Analiza: obliczono dla C19H20NSO6F: C 55,74; H 4,92; N 3,42; znaleziono: C 55,45; H 4,91; N 3,38;
4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) o temperaturze topnienia 150,1-151,0°C; IR (KBr) 3432 (br), 1636 cm-1;
1H NMR (CDCl3; NH i OH nie zaobserwowano) δ 1,87 (ddd, J = 13,6, 8,7, 3,9 Hz, 2H), 2,12 (dm, J = 13,6, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,62-3,80 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3) δ 33,10 (t), 42,16 (s), 62,49 (t), 63,93 (t), 117,83 (d), 121,93 (d), 130,20 (d), 133,17 (d), 134,61 (s), 154,13 (s), 161,79 (s), 169,53 (s);
FABHRMS: obliczono dla C19H20NSO6Br (M+ + H): 470,0273; znaleziono: 470,0268;
Analiza: obliczono dla C19H20NSO6Br: C 48,51; H 4,28; N 2,98; znaleziono: C 48,29; H 4,02; N 2,94;
3-(4-benzoilofenylosulfonylo)-2,2-dimetylo-N-hydroksypropionamid,
3-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-2,2-dimetylo-N-hydroksypropionamid o temperaturze topnienia 154,9-156,1°C;
1H NMR (CDCl3) δ 1,45 (s,6H), 3,48 (s,2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H);
FABMS (M+ + H): 384,0;
Analiza: obliczono dla C17H18NSO5Cl: C 53,19; H 4,73; N 3,65; znaleziono: C 52,98; H 4,69; N 3,73;
4-(4-fenoksyfenylosulfonylometylo)-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) o temperaturze topnienia 141,8-142, 9°C; IR (KBr) 3432 (br), 1636 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,74 (ddd, J = 13,8, 10,0, 3,9 Hz, 2H), 1,98 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 3,45 (mc, 2H), 3,64 (mc, 2H), 3,65 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 32,87 (t), 41,76 (s), 61,19 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 119,99 (d), 124,91 (d), 130,04 (d), 130,34 (d), 134,85 (s), 154,85 (s), 161,39 (s), 168,97 (s);
FABHRMS: obliczono dla C19H22NSO6 (M+ + H): 392,1168, znaleziono: 392,1162;
Analiza: obliczono dla C19H21NSO6^0,5H2O: C 56,99; H 5,54; N 3,50; znaleziono: C 57,06; H 5,35; N 3,93;
4-[4-(4-tiofen-2-ylo)-fenoksyfenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) o temperaturze topnienia 172, 2-176, 5°C; IR (KBr) 3428 (br), 1636 cm-1;
PL 198 032 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (dm, J = 14,5 Hz, 2H), 1,99 (dm, J = 14,5 Hz, 2H), 3,46 (mc, 2H), 3,65 (mc, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 4,9, 3,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 12,58 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 32,89 (t), 41,78 (s), 61,20 (t), 63,28 (t), 117,88 (d), 120,55 (d), 123,66 (d), 125,56 (d), 127,34 (d), 128,45 (d), 130,07 (d), 130,62 (s), 135,04 (s), 142,45 (s), 154,30 (s), 161,16 (s), 169,03 (s);
FABHRMS: obliczono dla C23H24NS2O6 (M+ + H): 474,1045; znaleziono: 474,1050;
Analiza: obliczono dla C23H23NS2O6: C 58,33; H 4,90; N 3,00; znaleziono: C 58,18; H 4,84; N 3,19;
4-[4-(4-tiofen-3-ylo)-fenoksyfenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) o temperaturze topnienia 183,5-184,4°C; IR (KBr) 3432 (br), 1636 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (mc, 2H), 1,98 (mc, 2H), 3,48 (mc, 2H), 3,65 (mc, 4H), 7,18 (mc, 4H), 7,55 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,9, 3,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,86 (mc,3H), 8,69 (s, 1H), 10,58 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 32,88 (t), 41,79 (s), 61,19 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 120,42 (d), 120,81 (d), 126,09 (d), 127,10 (d), 127,97 (d), 130,06 (d), 132,10 (s), 134,89 (s), 140,54 (s), 153,86 (s),
168,85 (s);
FABHRMS: obliczono dla C23H24NS2O6 (M+ +H): 474,1045; znaleziono: 474,1049;
Analiza: obliczono dla C23H23NS2O6O,75H2O: C 56,72; H 5,07; N 2,88; znaleziono: C 56,74;
H 4,78; N 3,22;
3,3-dimetylo-3-[(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-N-hydroksypropionamid, {4-[4-(4-benzo[b]tiofen-2-ylo-fenoksy)-fenylosulfonylo)-tetrahydropiran-4-ylo]-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(fenylometylo)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid i
2-{4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid.
12E. Wytwarzanie związków o wzorze Id, w którym n oznacza 2, a R1, R2, R3, R4 i R5 mają różne znaczenia
Podobnie, postępując w sposób opisany w przykładach 12A albo 12B powyżej, lecz zastępując N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Id, w którym n oznacza 0, otrzymuje się następujące związki o wzorze Id, w którym n oznacza 2, na przykład:
4-(4-fenoksyfenylosulfonylometylo)-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-piperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-1-metylo-piperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-1-cyklopropylometylopiperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-1-acetylo-piperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-1-(3-pirydylo)piperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-1-(3-pirydoilo)-piperydyno-4-(N-hydroksykarboksamid),
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylosulfonylo)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-N-CBZ-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo]-N-hydroksyacetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
2- benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3- benzylo-N-hydroksy-3-(3-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-[(4-fenylotiofenylo)-sulfonylo]-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(fenylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-3-[(4-bifenylo)-sulfonylo]-N-hydroksypropionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(2-naftylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksystyrylofenylosulfonylo)-propionamid,
3-(cyklopentylometylo)-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3-(cyklopentylometylo)-N-hydroksy-2-izopropylo-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3-etylo-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-2-metylopropionamid,
PL 198 032 B1
3,3-dimetylo-N-hydroksy-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
N-hydroksy-2-[1-(4-metoksyfenylosulfonylo)-cyklopent-1-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[1-(4-metoksyfenylosulfonylo)-(4-metylocykloheks-1-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-cykloheks-1-ylo]-acetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamid,
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid i
1,1-ditlenek N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-tetrahydrotiopiran-4-ylo]-acetamidu.
12F. Wytwarzanie związków o wzorze Id, w którym n oznacza 2, a R1, R2, R3, R4 i R5 mają różne znaczenia
Podobnie, postępując w sposób opisany w przykładzie 12A powyżej, lecz zastępując N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylotio)-cyklopent-1-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Id, w którym n oznacza 0, otrzymuje się inne związki o wzorze Id, w którym n oznacza 2.
P r z y k ł a d 13. Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym Y oznacza grupę tert-BuONH13A. Wytwarzanie związków o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Do ochłodzonego roztworu N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamidu (14,1 g, 33,9 mmol) w metanolu (340 ml) wprowadza się roztwór Oxone (33,9 g) w wodzie (170 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża do połowy początkowej objętości pod obniżonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Rozpuszczalnik usuwa się z ekstraktów w octanie etylu pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 10% metanolem/chlorkiem metylenu i otrzymuje N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamid w postaci białej piany.
13B. Wytwarzanie związku o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę N-BOC-piperydyny, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową.
Do roztworu N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotiometylo)-N-BOC-piperydyn-4-ylo]-karboksamidu (4,96 g, 9,03 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (70 ml) ochłodzonym do 0°C wprowadza się 60% kwas 3-chloronadbenzoesowy (4,96 g). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut, miesza w ciągu 5 minut, po czym dodaje w jednej porcji 13, 6M wodny siarczek metylu (1 ml, 13,62 mmol). Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut, rozdziela za pomocą nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 25% octanu etylu/heksanu, otrzymuje się N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylometylo)-N-BOC-piperydyn-4-ylo]-karboksamid w postaci białej piany (4,70 g, 90%).
1H NMR (CDCl3) δ 1,31 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,59 (mc, 2H), 2,18 (mc, 2H), 3,42 (mc, 2H), 3,45 (s,2H), 3,62 (mc, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,44 (br s, 1H).
13C. Wytwarzanie związków o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę tert-BuONH-, a R1, R2, R3, R4 i R5 mają różne znaczenia
Podobnie, postępując w sposób opisany w przykładzie 13B powyżej, lecz zastępując N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotiometylo)-N-BOC-piperydyn-4-ylo]-karboksamid innymi związkami o wzorze Ib, otrzymuje się następujące związki o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, a Y oznacza grupę tert-BuONH-:
N-tert-butoksy-4-[4-(4-pirydyloksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-karboksamid; IR (KBr) 3434, 1684 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 1,33 (s,9H), 2,01 (mc, 2H), 2,24 (mc, 2H), 3,55 (s,2H), 3,79 (mc, 4H), 6,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,57 (d, J = 6,3 Hz, 2H);
FABHRMS : obliczono dla C22H28N2SO6 (M+ + H) : 449,1746; znaleziono: 449,1757;
N-tert-butoksy-4-[4-(5-chloro-2-pirydyloksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-karboksamid o temperaturze topnienia (szeroka) 100,8-135, 8°C; IR (KBr) 3436 (br), 1684 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H), 1,72 (mc, 2H), 2,03 (mc, 2H), 3,48 (mc, 2H), 3,67 (mc, 2H),
3,76 (s, 2H), 7,23 (dd, J = 8,8, 0,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (dd,
J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2,7, 0,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,32 (s, 1H);
PL 198 032 B1 13C NMR (DMSO-d6) δ 26,66 (q), 33,09 (t), 42,37 (s), 61,03 (t), 63,36 (t), 80,64 (s), 113,89 (d), 121,38 (d), 126,33 (s), 129,53 (d), 137,00 (s), 140,34 (d), 145,74 (d), 176,87 (s), 160,66 (s), 171,25 (s);
FABHRMS: obliczono dla C22H28N2SO6Cl (M+ + H) : 483,1357; znaleziono: 483,1354;
Analiza: obliczono dla C22H27N2SO6Cl : C 54,71; H 5,63; N 5,80; znaleziono: C 54,46; H 5,60; N 5,98;
N-tert-butoksy-3-[4-(5-chloro-2-pirydyloksy)-fenylo-sulfonylo]-2,2-dimetylo-propionamid o temperaturze topnienia (szeroka) 64,5-70,5°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 9H), 1,29 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 25,01 (q), 26,47 (q), 40,74 (s), 63,03 (t), 80,79 (s), 113,91 (d), 121,38 (d), 126,32 (s), 129,35 (d), 130,66 (d), 140,66 (s), 145,36 (d), 145,75 (d), 157,72 (s), 160,68 (s), 173,14 (s);
FABHRMS: obliczono dla C20H26N2SO5Cl (M+ + H) : 441,1251; znaleziono: 441,1248;
Analiza: obliczono dla C20H25N2SO5Cl: C 54,48; H 5,71: N 6,35; znaleziono: C 54,37; H 5,69; N 6,57.
13D. Wytwarzanie związków o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę tert-BuONH-, a R1, R2, R3, R4 i R5 maj ą róż ne znaczenia
Podobnie, postępując w sposób opisany w przykładzie 13A powyżej, lecz zastępując N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Ib, otrzymuje się następujące związki o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, a Y oznacza grupę tert-BuONH-:
N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenylosulfonylo)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
2-benzylo-N-tert-butoksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-N-tert-butoksy-3-(3-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-N-tert-butoksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-N-tert-butoksy-3-[(4-fenylotiofenylo)-sulfonylo]-propionamid,
3-benzylo-N-tert-butoksy-3-(fenylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-N-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-N-tert-butoksy-3-[(4-bifenylo)-sulfonylo]-propionamid,
3-benzylo-N-tert-butoksy-3-(2-naftylosulfonylo)-propionamid,
3-benzylo-N-tert-butoksy-3-(4-metoksystyrylofenylosulfonylo)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-(cyklopentylometylo)-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-(cyklopentylometylo)-2-izopropylo-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
N-tert-butoksy-3-etylo-2-metylo-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)propionamid,
N-tert-butoksy-3,3-dimetylo-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
N-tert-butoksy-2-[1-(4-metoksyfenylosulfonylo)-cyklopent-1-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[1-(4-metoksyfenylosulfonylo)-(4-metylocykloheks-1-ylo)]-acetamid, etylenoketal N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-cykloheksanon-4-ylo]-acetamidu, N-tert-butoksy-2-[1-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-cykloheks-1-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-acetamid,
N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]- tetrahydropiran-4-ylo}-acetamid,
1,1-ditlenek N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-tetrahydrotiopiran-4-ylo-acetamidu,
N-tert-butoksy-2-(4-metoksyfenylosulfonylo)-cykloheksanokarboksamid i
N-tert-butoksy-trans-2-(4-metoksyfenylosulfonylo)-cyklopentanokarboksamid.
13E. Wytwarzanie związków o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, a R1, R2, R3 R4 i R5 mają różne znaczenia
Podobnie, postępując w sposób opisany w przykładzie 13A powyżej, lecz zastępując N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylotio)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Ib, otrzymuje się inne związki o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, a Y oznacza grupę tert-BuONH-,
P r z y k ł a d 14. Wytwarzanie związków o wzorze Ic, w którym Y oznacza grupę tert-BuONH14A. Wytwarzanie związku o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydyny, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
PL 198 032 B1
Do roztworu N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamidu (1,2 g, 2,1 mmol) w etanolu (21 ml) wprowadza się 10% pallad osadzony na węglu (1 g) i mrówczan amonu (6,7 g) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Mieszaninę sączy się przez celit, placek filtracyjny przemywa się etanolem (150 ml), a następnie 10% metanolem w chlorku metylenu (150 ml). Rozpuszczalnik usuwa się z przesączu pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w gorącym octanie etylu. Po przesączeniu, zatężeniu przesączu, a następnie chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowaniu za pomocą 10% metanolu/chlorku metylenu otrzymuje się N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid w postaci bezbarwnego oleju.
14B. Wytwarzanie związków o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, a R1, R2, R3, R4 i R5 mają różne znaczenia
Podobnie, postępując według przykładu 14A powyżej, lecz zastępując N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid innymi N-CBZ-chronionymi związkami o wzorze I, otrzymuje się inne związki o wzorze I, w którym n oznacza 2, a Y oznacza grupę tert-BuONH-.
P r z y k ł a d 15. Wytwarzanie związków o wzorze Id, w którym Y oznacza grupę HONH15A. Wytwarzanie związków o wzorze Id, w którym n oznacza 2, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydyny, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Roztwór N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperyd-4-ylo]-acetamidu (27 mg, 0,05 mmol) w dichloroetanie (2 ml) chłodzi się do temperatury -20°C i nasyca gazowym chlorowodorem w ciągu 30 minut. Następnie reaktor zamyka się szczelnie i roztwór miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze 25°C. Rozpuszczalnik usuwa się z mieszaniny reakcyjnej pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w 50% metanolu w chlorku metylenu. Po dodaniu heksanu wytrąca się N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid, m/e = 391 (MH+, FAB).
15B. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym n oznacza 2, a R1, R2, R3, R4 i R5 mają różne znaczenia
Podobnie, postępując według przykładu 15A powyżej, lecz zastępując N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Ic, w którym Y oznacza grupę tert-BuONH-, otrzymuje się następujące związki o wzorze Id, w którym n oznacza 2, a Y oznacza grupę HONH-:
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-N-CBZ-piperydyn-4-ylo]-acetamid, m/e = 525 (MH+),
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylosulfonylo)-N-CBZ piperydyn-4-ylo]-acetamid, m/e = 463 (MH+, FAB),
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid, temperatura topnienia 196-197°C,
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid, temperatura topnienia 200-201°C,
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid, temperatura topnienia 135,7-136,1°C;
1H NMR (CDCl3) δ 1,60 (mc, 2H), 1,83 (mc, 2H), 3,00 (s,2H), 3,66 (mc, 2H), 3,88 (mc, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,25 (s,
1H), 9,49 (s, 1H);
FABHRMS: obliczono dla C19H20NSO6Cl (M+ + H): 426,0778; znaleziono: 426,0775;
Analiza: obliczono dla C19H20NSO6Cl: C 53,59; H 4,73; N 3,29; znaleziono: C 53,30; H 4,67; N 3,35;
2-[4-(4-cykloheksyloksyfenylosulfonylo)-tetrahydropiran-4-ylo]-N-hydroksyacetamid, temperatura topnienia 77-78°C,
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid, m/e = 329 (MH+),
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid, m/e = 391 (MH+),
2- benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid, m/e = 350,2 (MH+),
3- benzylo-N-hydroksy-3-(3-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid, m/e = 350,2 (MH+),
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid, m/e = 350,2 (MH+),
3-benzylo-N-hydroksy-3-[(4-fenylotiofenylo)-sulfonylo]-propionamid, m/e = 427 (MH+),
3-benzylo-N-hydroksy-3-(fenylosulfonylo)-propionamid, m/e = 320 (MH+),
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid, m/e = 412,2 (MH+),
3-benzylo-N-hydroksy-3-[(4-bifenylo)-sulfonylo]-propionamid, m/e = 395 (MH+),
3-benzylo-N-hydroksy-3-(2-naftylosulfonylo)-propionamid, m/e = 370,1 (MH+),
3-benzylo-N-hydroksy-3-(4-metoksystyrylofenylosulfonylo)-propionamid, m/e = 452,2 (MH+),
PL 198 032 B1
3-(cyklopentylometylo)-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo-sulfonylo)-propionamid, m/e = 342 (MH+),
3-(cyklopentylometylo)-N-hydroksy-2-izopropylo-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid,
3-etylo-N-hydroksy-2-metylo-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-propionamid, m/e = 301 (MH+),
3,3-dimetylo-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)-N-hydroksypropionamid, analiza elementarna: C1H1N,
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylosulfonylo)-cyklopent-1-ylo]-acetamid, m/e = 313 (MH+),
N-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylosulfonylo)-(4-metylocykloheks-1-ylo]-acetamid, m/e = 341 (MH+),
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-cykloheks-1-ylo]-acetamid, m/e = 389 (MH+),
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamid, temperatura topnienia 88,5-90°C; m/e = 391 (MH+),
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid, temperatura topnienia 91-95°C,
1,1-ditlenek N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-tetrahydrotiopiran-4-ylo]-acetamidu, m/e = 440,1 (MH+),
N-hydroksy-trans-2-(4-metoksyfenylosulfonylo)-cyklopentanokarboksamid, m/e = 313 (MH+),
N-hydroksy-trans-2-(4-metoksyfenylosulfonylo)-cykloheksanokarboksamid, m/e = 327 (MH+) i
2-benzylo-N-hydroksy-trans-2-(4-metoksyfenylosulfonylo)-cyklopentanokarboksamid, m/e = 390 (MH+, FABMS).
15C. Wytwarzanie związków o wzorze Id, w którym n oznacza 2, o różnych znaczeniach podstawników R1, R2, R3, R4 i R5
Podobnie, postępując według przykładu 15A powyżej, lecz zastępując N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Ic, w którym Y oznacza grupę tert-BuONH-, otrzymuje się inne związki o wzorze Id, w którym n oznacza 2, a Y oznacza grupę HONH-, na przykład:
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-N-CBZ-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{1-metylo-4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
N-hydroksy-2-{1-metyło-4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-acetamid i
2-{4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid.
15D. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym n oznacza 2, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę cykloheksanonu, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Postępując według przykładu 15A, etylenoketal N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-cykloheksanon-4-ylo]-acetamidu (400 mg) wytwarza się z odpowiedniego prekursora N-tert-butoksylowego. Powyższy produkt rozpuszcza się w mieszaninie 1:1 acetonu i 1M kwasu solnego (40 ml) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i ekstrahuje octanem etylu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem 10% metanolu/chlorku metylenu otrzymuje się 2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-cykloheksanon-4-ylo]-N-hydroksyacetamid w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 106°C (rozkład), m/e = 404 (MH+, FABMS).
15E. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym n oznacza 2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydyny, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Przez zatopioną rurę zawierającą wolną zasadę N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-fenoksy)-fenylosulfonylometylo]-piperydyn-4-ylo}-karboksamidu (780 mg, 1,62 mmol) w 1,2-dichloroetanie (35 ml) w temperaturze -30°C przepuszcza się gazowy chlorowodór aż do osiągnięcia punktu nasycenia. Reaktor zamyka się szczelnie i roztwór miesza w ciągu 2 dni. Następnie reaktor ponownie chłodzi się do temperatury -30°C i otwiera, przepuszcza strumień gazowego azotu przez roztwór, który wtedy ogrzewa się do temperatury pokojowej. Mieszaninę zatęża się, otrzymując 2-{4-[4-(4-chloro-fenoksy)-fenylosulfonylometylo]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksykarboksamid (747 mg, 100%) o temperaturze topnienia 166,7-176,2°C;
1H NMR (CD3OD) δ 2,39 (mc, 2H), 3,12 (mc, 2H), 3,36 (mc, 2H), 3,63 (s,2H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H);
FABMS (M+ + H): 425,0;
Analiza: obliczono dla C19H21N2SO5Cl^HCl^1,5H2O: C 46,73; H 4,33; N 5,74; znaleziono: C 46,83; H 4,66; N 5,71.
PL 198 032 B1
15F. Wytwarzanie związków o wzorze Id, w którym n oznacza 2, o różnych znaczeniach R1, R2, R3, R4 i R5
Podobnie, postępując według przykładu 15E powyżej, lecz zastępując N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylo-sulfonylometylo]-piperydyn-4-ylo}-karboksamid innymi związkami o wzorze Ic, w którym Y oznacza grupę tert-BuONH-, otrzymuje się inne związki o wzorze Id, w którym n oznacza 2, a Y oznacza grupę HONH-, na przykł ad:
chlorowodorek 2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-1-(cyklopropylometylo)-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksykarboksamidu (1,30 g, 84%) o temperaturze topnienia 120,5-124,0°C; IR (KBr) 3429 (br), 1582 cm-1;
1H NMR (CD3OD) δ 0,40-0,50 (m, 2H), 0,73-0,81 (m, 2H), 1,12 (mc, 1H), 2,18 (mc, 2H), 2,41 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,03 (mc, 2H), 3,10 (mc, 2H), 3,60 (mc, 3H), 7,13 (mc, 4H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H);
FABMS (M+ + H): 479,1.
Analiza: obliczono dla C23H27N2SO5Cl^HCl^H2O: C 51,77; H 5,09; N 5,25; znaleziono: C 51,90;
H 5,53; N 5,26;
chlorowodorek 2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-N-hydroksy-1-nikotynoilometylopiperydyn-4-ylo}-karboksamidu (590 mg, 89%) o temperaturze topnienia 160,5°C (z wydzielaniem gazu); IR (KBr) 3426 (br), 1638 cm-1;
1H NMR (CD3OD) δ 1,97 (mc, 2H), 2,25 (mc, 2H), 3,55 (mc, 4H), 3,64 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,12 (mc, 1H), 8,61 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,92 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,98 (br s, 1H);
FABMS (M+ + H) : 530,0.
Analiza: obliczono dla C20H29N3SO6Cl^HCl^0,5 H2O: C 51,38; H 4,14; N 7,19; znaleziono: C 51,80; H 4,46; N 7,25;
chlorowodorek 2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-N-hydroksy-1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylo}-karboksamidu (682 mg, 69%) o temperaturze topnienia 107,3-112, 3°C;
1H NMR (CDCl3) δ 1,95 (mc, 2H), 2,40 (mc, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,12 (mc, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,51 (mc, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H);
FABMS (M+ + H): 503,2.
Analiza: obliczono dla C20H23N2S2O7Cl : C 47,76; H 4,61; N 5,57; znaleziono: C 47,32; H 4,56; N 5,52;
chlorowodorek 4-[4-(4-pirydyloksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamidu) o temperaturze topnienia 188-197°C; IR (KBr) 3431, 1638 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,73 (mc, 2H), 2,01 (dm, J = 14,7 Hz, 2H), 3,43 (mc, 2H), 3,65 (mc, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,56 (mc, 4H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 10,64 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) 33,01 (t), 39,78 (t), 61,13 (s), 63,26 (t), 114,48 (d), 121,81 (d), 130,87 (d), 138,41 (s), 144,92 (d), 156,14 (s), 168 (s), 168,8 (s);
Analiza: obliczono dla C18H21N2SO6Cl^HCl^0,6H2O: C 49,17; H 5,09; N 6,37; znaleziono: C 49,16; H 5,03; N 6,27;
4-[4-(5-chloro-2-pirydyloksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) o temperaturze topnienia 141, 9-142,7°C; IR (KBr) 3432, 1636 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,73 (mc, 2H), 2,01 (dm, J = 14,7 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,46 (mc, 2H), 3,64 (mc, 2H), 7,23 (dd, J = 8,7, 0,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 2,7, 0,4 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,62 (s, 1H);
3C NMR (DMSO-d6) δ 32,89 (t), 41,81 (s), 60,96 (t), 63,26 (t), 113,88 (d), 121,32 (d), 126,31 (s), 129,58 (d), 136,93 (s), 140,33 (s), 145,74 (d), 157,82 (s), 160,69 (s), 169,02 (s);
FABHRMS: obliczono dla C18H19N2SO6Cl (M+ + H): 427,0731; znaleziono: 427,0726;
Analiza: obliczono dla C18H19N2SO6Cl^0,5H2O: C 49,49; H 4,61; N 6,41; znaleziono: C 49,54; H 4,35; N 6,47;
3-[4-(5-chloro-2-pirydyloksy)-fenylosulfonylo]-2,2-dimetylo-N-hydroksypropionamid o temperaturze topnienia 115,8-116,6°C; IR (KBr) 3412 (br), 1644 cm-1;
1H NMR (CD3OD) δ 1,38 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,89 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H);
13C NMR (CD3OD) δ 25,55 (q), 41,76 (s), 65,06 (t), 114,91 (d), 122,35 (d), 128,40 (s), 130,98 (d), 138,21 (s), 141,44 (d), 146,88 (d), 159,89 (s), 162,32 (s), 174,51 (s);
PL 198 032 B1
FABHRMS: obliczono dla C16H18N2SO5Cl (M+ + H): 385,0625; znaleziono: 383,0625;
Analiza: obliczono dla C16H17N2SO5Cl: C 49,94; H 4,48; N 7,28; znaleziono: C 49,58; H 4,42; N 7,30.
15G. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym n oznacza 2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę 1-pikolilopiperydyny, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Roztwór zawierający N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-1-pikolilopiperydyn-4-ylo}-karboksamid (324 mg, 0,566 mmol) w kwasie trifluorooctowym (5 ml) ogrzewa się do 30°C w ciągu 1,5 godziny, chłodzi do temperatury pokojowej i zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (100 ml), przemywa nasyconym wodorowęglanem sodu (2 x 30 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 6% metanolu/chlorku metylenu otrzymuje się chlorowodorek 2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)fenylosulfonylometylo]-1-pikolilopiperydyn-4-ylo}-N-hydroksykarboksamidu o temperaturze topnienia 222,5-223,9°C; IR (KBr) 3436 (br), 1645 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,15 (mc, 3H), 2,40 (mc, 2H), 3,32 (mc, 2H), 3,57 (mc, 2H), 3,97 (mc, 2H), 4,44 (mc, 2H), 4,51 (mc, 2H), 7,19 (mc, 4H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87 (mc, 3H), 8,49 (mc, 1H), 8,85 (mc, 1H), 8,99 (br s, 1H);
FABMS (M+ + H): 516,1.
Analiza: obliczono dla C29H34N3SO5Cl^2HCl^0,5H2O: C 50,22; H 4,89; N 7,03; znaleziono: C 50,17; H 4,65; N 7,00.
P r z y k ł a d 16. Wytwarzanie związków o wzorze Ih
16A. Wytwarzanie związku o wzorze Ih, w którym R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a R4 oznacza grupę benzylową
Do ochłodzonego roztworu kwasu 3-benzylo-3-(4-bromo-fenylotio)-propionowego w metanolu (50 ml) wprowadza się roztwór Oxone (8 g) w wodzie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozdziela pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Rozpuszczalnik usuwa się z warstwy organicznej pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując kwas 3-benzylo-3-(4-bromofenylosulfonylo)-propionowy w postaci krystalicznej substancji stałej.
16B. Wytwarzanie związku o wzorze If, w którym R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a R4 oznacza grupę benzylową
1. Roztwór kwasu 3-(4-bromofenylo)-sulfonylo-4-benzylopropionowego (200 mg, 0,52 mmol), kwasu fenyloborowego (127 mg, 1,04 mmol) i tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu(0) (24 mg, 0,021 mmol) w mieszaninie 1:1 etanolu i benzenu (5 ml) ogrzewa się, mieszając, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór 2M węglanu sodu (1 ml) i miesza dalej pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 2 godzin. Mieszaninę chłodzi się, po czym rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę rozpuszczalnikową przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii, eluując za pomocą 7% metanolu/chlorku metylenu i otrzymuje się kwas 3-(4-bifenylo)-sulfonylo-4-benzylopropionowy;
1H NMR (CDCl3): 7,75 ppm (m,14H), 3,42 ppm (dd, 1H), 2,82 ppm (dd, 1H), 2,77 ppm (dd, 1H), 2,51 ppm (dd, 1H).
16C. Wytwarzanie związku o wzorze Ih, w którym R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a R4 oznacza grupę benzylową
Kwas 3 -(4-bifenylo)-sulfonylo-4-benzylopropionowy, otrzymywany jak wyżej, przeprowadza się następnie w 3-(4-bifenylo)-sulfonylo-4-benzylo-N-hydroksypropionamid o temperaturze topnienia 65°C (kurczy się z rozkładem), jak opisano w przykładzie 10A.
16D. Wytwarzanie związku o wzorze Ifb, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiran-4-ylową, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-(tiofen-2-ylo)-fenoksyfenylową
1. Do mechanicznie mieszanej zawiesiny kwasu 4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (5,50 g, 13,0 mmol) w 20% tetrahydrofuranie/metanolu (135 ml) ochłodzonym do temperatury 15°C wkrapla się roztwór Oxone (13,0 g, 21,2 mmol) w wodzie (86 ml), utrzymując temperaturę wewnętrzną 15-20°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 12 godzin i rozpuszcza w 40% octanie etylu/wodzie (1200 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu (2 x 300 ml). Połączone fazy w octanie etylu suszy się (MgSO4), zatęża i pozostałość krystalizuje z niewielkiej ilości chlorku metylenu/heksanu, otrzymując kwas 4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylosulfonyloPL 198 032 B1 metylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy w postaci białego proszku, który stosuje się bez dalszego oczyszczania (5,00 g, 84%).
2. Do roztworu kwasu 4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (1,10 g, 2,42 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) wprowadza się tetrakis(trifenylofosfino)-pallad(0) (108 mg), kwas 2-tiofenoborowy (857 mg, 6,70 mmol) i następnie 2M wodny węglan sodu (2,7 ml, 5,4 mmol). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej i mieszaninę rozdziela pomiędzy chlorek metylenu (100 ml) i 1N wodny kwas solny (20 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (100 ml) i połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), pozostałość poddaje się chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego (eluując za pomocą chlorku metylenu do 10% metanolu/chlorku metylenu) i otrzymaną pianę krystalizuje się z niewielkiej ilości chlorku metylenu/heksanu, otrzymując kwas 4-[4-(4-tiofen-2-ylo)-fenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy (1,04 g, 94%) o temperaturze topnienia 181,2-193,3°C; IR (KBr) 3432 (br), 1718,9 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,67 (ddd, J = 13,8, 9,4, 4,0 Hz, 2H), 1,95 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 3,47 (mc, 2H), 3,67 (mc, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 4,9, 3,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 12,80 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 32,92 (t), 42,25 (s), 61,73 (t), 63,26 (t), 117,82 (d), 123,75 (d), 125,66 (d), 127,39 (d), 128,50 (d), 130,08 (d), 130,74 (s), 134,90 (s), 142,42 (s), 154,13 (s), 161,33 (s), 174,39 (s);
FABHRMS: obliczono dla C23H24S2O6 (M+ + H): 459,0936, znaleziono: 459,0936;
Analiza: obliczono dla C23H23S2O6: C 60,24; H 4,83; znaleziono: C 60,57; H 4,90.
16E. Wytwarzanie związku o wzorze Ifb, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiran-4-ylową, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-(tiofen-3-ylo)-fenoksyfenylową
Podobnie, postępując w wyżej opisany sposób, otrzymuje się inne związki o wzorze Ifb, na przykład zastępując kwas 2-tiofeno-borowy kwasem 3-tiofeno-borowym otrzymuje się kwas 4-[4-(4-tiofen-3-ylo)-fenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy o temperaturze topnienia 206,6-212,4°C; IR (KBr) 3420 (br), 1719 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,67 (mc, 2H), 1,95 (mc, 2H), 3,47 (mc, 2H), 3,66 (mc, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,20 (mc, 4H), 7,56 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,0, 2,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (mc, 2H), 7,96 (s, 1H), 12,77 (s, 1H);
13CNMR (DMSO-d6) δ 32,92 (t), 40,38 (s), 61,19 (t), 63,26 (t), 117,66 (d), 120,54 (d), 120,87 (d), 126,04 (d), 127,07 (d), 127,96 (d), 130,02 (d), 132,00 (s), 134,66 (s), 140,45 (s), 160,80 (s), 174,32 (s);
FABHRMS: obliczono dla C23H23S2O6 (M+ + H): 459,0936, znaleziono: 459,0934;
Analiza: obliczono dla C23H22S2O6 0,5H2O: C 59,08; H 4,96; znaleziono: C 58,82; H 4,69.
16F. Katalityczna redukcja kwasu 4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego
Roztwór 660 mg (1,45 mmol) kwasu 4-[4-(4-bromofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego w 80% etanolu/tetrahydropiranie (40 ml) uwodornia się pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 14 godzin, stosując pallad na węglu jako katalizator, sączy się przez wkład z celitu, przemywa chlorkiem metylenu i zatęża w próżni, otrzymując kwas 4-[4-fenoksyfenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy w postaci jasnopomarańczowej substancji stałej (546 mg, 100%), którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania; temperatura topnienia wynosi 162,5-165,3°C; IR (KBr) 3431 (br), 17272 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,67 (ddd, J = 14,1, 10,0, 4,0 Hz, 2H), 1,95 (dm, J = 14,1 Hz, 2H), 3,47 (mc, 2H), 3,65 (mc, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 12,74 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 32,88 (t), 42,26 (s), 61,75 (t), 63,26 (t), 117,64 (d), 120,11 (d), 125,03 (d), 130,04 (d), 130,39 (s), 134,69 (s), 154,69 (s), 161,53 (s), 174,39 (s);
FABHRMS: obliczono dla C19H21SO6 (M+ + H): 377,1059; znaleziono: 378,1064;
Analiza: obliczono dla Ci9H20SO6O,75H2O: C 58,52; H 5,56; znaleziono: C 58,54; H 5,19.
P r z y k ł a d 17. Wytwarzanie związków o wzorze Ij
17A. Wytwarzanie związków o wzorze Ii, w którym R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a R4 oznacza grupę benzylową
PL 198 032 B1
Tiofenol (80 mg) miesza się w ciągu 45 minut z wodorkiem potasu (40 mg) w N,N-dimetyloformamidzie, otrzymując jednorodny roztwór tiofenolanu potasu. Do mieszaniny tej wprowadza się kwas
3- benzylo-3-(4-bromofenylosulfonylo)-propionowy (100 mg) rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze 75°C, po czym rozdziela pomiędzy wodny kwas cytrynowy i wodę, otrzymując produkt, który oczyszcza się drogą preparatywnej TLC i otrzymuje kwas 3-benzylo-3-(4-fenylotiofenylosulfonylo)-propionowy (30 mg).
17B. Wytwarzanie związku o wzorze Ij, w którym R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a R4 oznacza grupę benzylową
Kwas 3-benzylo-3-(4-fenylotiofenylosulfonylo)-propionowy, otrzymany jak wyżej, przeprowadza się następnie w 3-benzylo-3-(4-fenylotiofenylosulfonylo)-N-hydroksypropionamid, jak opisano w przykładzie 10A.
P r z y k ł a d 18. Wytwarzanie związków o wzorze Ik
18A. Wytwarzanie związków o wzorze Ik, w którym R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a R4 oznacza grupę benzylową
Mieszaninę kwasu 3-benzylo-3-(4-bromofenylosulfonylo)-propionowego (250 mg), p-metoksystyrenu (0,1 ml), diizopropyloetyloaminy (0,25 ml), octanu palladu (5 mg) i tri-(o-metylofenylo)-fosfiny (16 mg) miesza się przez noc w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w chlorku metylenu i przemywa wodnym kwasem cytrynowym.
Rozpuszczalnik usuwa się z roztworu w chlorku metylenu, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (preparatywna TLC, eluowanie za pomocą 10% metanolu/chlorku metylenu), przy czym otrzymuje się kwas 3-benzylo-3-(4-styrylofenylosulfonylo)-propionowy (21 mg) .
18B. Wytwarzanie związku o wzorze Ik, w którym R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a R4 oznacza grupę benzylową
Kwas 3-benzylo-3-(4-styrylofenylosulfonylo)-propionowy, otrzymany jak wyżej, przeprowadza się następnie w 3-benzylo-3-(4-styrylofenylosulfonylo)-N-hydroksypropionamid, LSIMS m/e = 452,2 (M+H)+, jak opisano w przykładzie 10A.
P r z y k ł a d 19. Wytwarzanie związków o wzorze ll.
Wytwarzanie związku o wzorze ll, w którym n oznacza 2, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę piperydyny. R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę
4- (4-chlorofenoksy)-fenylową
Kwas trifluorooctowy (4 ml) wprowadza się do roztworu N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylometylo)-N-BOC-piperydyn-4-ylo]-karboksamidu (2 g, 3,64 mmol) rozpuszczonego w chlorku metylenu (4 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1,3 godziny i zatęża w próżni. Surową pozostałość soli rozpuszcza się w octanie etylu (150 ml), przemywa nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (2 x 50 ml), suszy nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i otrzymuje wolną zasadę, N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylometylo)-piperydyn-4-ylo]-karboksamid (1,57 g, 90%);
1H NMR (CDCl3) δ 1,28 (s,9H), 2,23 (mc, 2H), 2,56 (mc, 2H), 3,30 (mc, 2H), 3,44 (mc, 2H), 3,53 (mc, 2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,25 (br s, 1H), 8,48 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 20. Wytwarzanie związków o wzorze Im
20A. Wytwarzanie związku o wzorze Im, w którym n oznacza 2, R oznacza grupę etoksykarbonylometylową, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Roztwór N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamidu (750 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) traktuje się bromooctanem etylu (0,2 ml) i węglanem potasu (600 mg). Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Po wysuszeniu rozpuszczalnik usuwa się z warstwy organicznej pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-1-(etoksykarbonylometylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
20B. Wytwarzanie związku o wzorze Im, w którym n oznacza 2, R oznacza grupę izopropylową, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Do roztworu N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamidu (500 mg) w acetonie (20 ml) wprowadza się 10% pallad osadzony na węglu (100 mg) i mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru w ciągu 3 dni. Katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik usuwa z przesączu pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 10% metanolu/chlorku metylenu i otrzymuje N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-1-(izopropylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid (300 mg).
PL 198 032 B1
20C. Wytwarzanie związków o wzorze Im, w którym n oznacza 2, o różnych znaczeniach R
Podobnie, postępując według przykładu 20A powyżej, lecz zastępując bromooctan etylu chlorkiem 3-pikolilu, otrzymuje się N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-1-(3-pikolilo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid.
Podobnie, postępując według przykładu 20A powyżej, lecz zastępując N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid przez N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-acetamid i zastępując bromooctan etylu bromkiem cyklopropylometylu, otrzymuje się N-tert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)fenylosulfonylo]-1-(cyklopropylometylo)-piperydyn-4-ylo)-acetamid.
Analogicznie wytwarza się N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-1-(acetamidokarbonylometylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid.
20D. Wytwarzanie związków o wzorze Im, w którym n oznacza 2, o różnych znaczeniach R
Podobnie, postępując w sposób opisany w przykładzie 20A powyżej, lecz ewentualnie zastępując N-tert butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperyd-4-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Il i ewentualnie zastępując bromooctan etylu innymi związkami o wzorze RX, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, grupę cykloalkiloalkilową, acylową, alkoksykarbonyloalkilową, pikolinową, grupę -SO2Ra, w której Ra oznacza niższą grupę alkilową albo grupę -NRbRC, w której Rb i Rc niezależnie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, i tym podobne, a X oznacza chlor, brom lub jod, otrzymuje się inne związki o wzorze Im:
N-tert-butoksy-2-[1-etylo-4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[1-metylo-4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid, temperatura topnienia 152-155°C,
N-tert-butoksy-2-[1-(2-metylopropylo)-4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[1-cyklopropylometylo-4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
N-tert-butoksy-2-[1-cyklopropylometylo-4-[4-(4-chloro-fenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo]-acetamid i N-tert-butoksy-2-[1-acetylo-4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo]-acetamid. 20E. Wytwarzanie związku o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, R3 i R4 oznaczają wodór, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę 1-cyklopropylometylopiperydyny, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Do roztworu wolnej zasady N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylometylo)-piperydyn-4-ylo]-karboksamidu (1,28 g, 2,66 mmol) rozpuszczonej w N,N-dimetyloformamidzie (17 ml) wprowadza się bromek cyklopropylometylu (0,26 ml, 2,66 mmol) i następnie węglan potasu (1,84 g, 13,3 mmol).
Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin, po czym dodaje wodę (100 ml) i wodny roztwór ekstrahuje octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (2 x 50 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% octanu etylu/heksanu, otrzymuje się N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylometylo)-1-(cyklopropylo)-piperydyn-4-ylo]-karboksamid (1,30 g, 92%);
1H NMR (CDCl3) δ 0,10 (ddd, J = 5,6, 4,7, 4,6 Hz, 2H), 0,53 (ddd, J = 8,7, 4,7, 4,5 Hz, 2H), 0,85 (mc, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,64 (mc, 2H), 2,06 (mc, 2H), 2,28 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,67 (mc, 4H), 3,50 (mc, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,33 (br s, 2H);
FABMS (M+ + H): 535,2.
20F. Wytwarzanie związku o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę 1-(3-pikolilo)-piperydyny, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Podobnie, postępując w sposób opisany w przykładzie 20E powyżej, lecz zastępując bromek cyklopropylometylu 1,23 równoważnikami chlorowodorku chlorku 3-pikolilu, otrzymuje się N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylometylo)-1-(3-pikolilo)-piperydyn-4-ylo]-karboksamid o temperaturze topnienia 83,3-93,8°C; IR (KBr) 3436, 1661 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 1,31 (s, 9H), 2,00 (mc, 2H), 2,24 (mc, 2H), 2,55 (mc, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (br d, J = 7,8 Hz 2H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,36 (br s, 1H), 8,52 (m, 2H);
FABMS (M+ + H): 572,0.
Analiza: obliczono dla C29H34N3SO5ClO,5 H2O: C 59,03; H 5,81; N 7,12; znaleziono: C 59,37;
H 6,15; N 7,98.
PL 198 032 B1
20G. Wytwarzanie związku o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, R3 i R4 oznaczają wodór, R1 i R2 5 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę 1-(nikotynoilo)-piperydyny, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Do roztworu wolnej zasady N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylometylo)-piperydyn-4-ylo]-karboksamidu (491 mg, 1,02 mmol) i N,N-diizopropyloetyloaminy (444 mg, 2,55 mmol) w chlorku metylenu (2 ml), ochłodzonego do 0°C, dodaje się chlorowodorek chlorku nikotynoilu (219 mg, 1,27 mmol) w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin, dodaje wodę (30 ml) i roztwór wodny ekstrahuje octanem etylu (2 x 60 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (2 x 50 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowaniu za pomocą 6% metanolu/chlorku metylenu otrzymuje się N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksy-fenylosulfonylometylo)-1-(nikotynoilo)-piperydyn-4-ylo]-karboksamid (233 mg, 39%);
1H NMR (CDCl3) δ 1,33 (s, 9H), 1,95 (mc, 2H), 3,45 (mc, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,55 (mc, 4H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (mc, 2H), 7,79 (mc, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,69 (br s, 1H), 8,52 (mc, 2H).
20H. Wytwarzanie związku o wzorze Ic, w którym n oznacza 2, R3 i R4 oznaczają wodór, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę 1-(metanosulfonylo)-piperydyny, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Do roztworu wolnej zasady N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylometylo)-piperydyn-4-ylo]-karboksamidu (1,57 g, 3,26 mmol) w 67% chlorku metylenu/pirydynie (16,5 ml), ochłodzonego do temperatury -78°C, wprowadza się roztwór chlorku metanosulfonylu (0,51 ml, 6,53 mmol) w chlorku metylenu (2 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 godzin, dodaje 3N wodny kwas solny (25 ml) i wodny roztwór ekstrahuje octanem etylu (2 x 60 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (2 x 50 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowaniu za pomocą 45% octanu etylu/heksanu otrzymuje się N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksy-fenylosulfonylometylo)-1-(metanosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-karboksamid (1,16 g, 64%);
1H NMR ( (CDCl3) δ 1,33 (s, 9H), 2,05 (mc, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,23 (mc, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,47 (mc, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H);
FABMS (M+ + H): 559,1.
P r z y k ł a d 21. Wytwarzanie związków o wzorze In
21A. Wytwarzanie związku o wzorze In, w którym n oznacza 2, R oznacza grupę etoksykarbonylometylową, R1 i R2 oznaczają, wodór, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Produkt z przykładu 20A, N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-1-(etoksykarbonylometylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid, rozpuszcza się w dichlorometanie (10 ml), chłodzi do 0°C i nasyca gazowym chlorowodorem. Następnie reaktor zamyka się szczelnie i roztwór miesza w ciągu 2 dni w temperaturze 25°C. Rozpuszczalnik usuwa się z mieszaniny reakcyjnej pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza za pomocą preparatywnej TLC, eluując za pomocą 10% metanolu/chlorku metylenu i otrzymuje N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-1-(etoksykarbonylometylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid (420 mg), m/e = 477,1 (MH+, FABMS).
21B. Wytwarzanie związku o wzorze In, w którym n oznacza 2, R oznacza grupę izopropylową, R1 i R2 oznaczają wodór, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Produkt z przykładu 20B, N-tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-1-(izopropylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid, poddaje się reakcji z gazowym chlorowodorem w sposób wyżej opisany, otrzymując N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-1-(izopropylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid (155 mg) o temperaturze topnienia 128°C, m/e = 432 (MH+, EIMS).
21C. Wytwarzanie związków o wzorze In, w którym n oznacza 2, o różnych znaczeniach R
Podobnie, postępując w sposób opisany w przykładzie 21A powyżej, lecz zastępując bromooctan etylu chlorkiem 3-pikolilu, otrzymuje się N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-1-(3-pikolilo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid o temperaturze topnienia 185-192°C (rozkład).
Podobnie, postępując w sposób opisany w przykładzie 19A powyżej, lecz zastępując N-tertbutoksy-2-[4-(4-fenoksy-fenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid przez N-tert-butoksy-2-(4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-acetamid i zastępując bromooctan etylu bromkiem cyklopropylometylu, otrzymuje się N-hydroksy-2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-1-cyklopropylometylopiperydyn-4-ylo}-acetamid o temperaturze topnienia 104-105°C.
Analogicznie wytwarza się N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-1-acetamidokarbonylometylopiperydyn-4-ylo]-acetamid.
PL 198 032 B1
21D. Wytwarzanie związków o wzorze In, w którym n oznacza 2, o różnych znaczeniach R
Podobnie, postępując według przykładu 21A powyżej, lecz ewentualnie zastępując N-tertbutoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperyd-4-ylo]-acetamid innymi związkami o wzorze Il i ewentualnie zastępując bromooctan etylu innymi związkami o wzorze RX, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, grupę cykloalkiloalkilową, acylową, alkoksykarbonyloalkilową, pikolinową, grupę -SO2Ra w której Ra oznacza niższą grupę alkilową, albo grupę -NRbRc, w której Rb i Rc niezależnie oznaczają wodór albo, niższą grupę alkilową, i tym podobne, a X oznacza chlor, brom lub jod, otrzymuje się inne związki o wzorze In:
2-[1-etylo-4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-N-hydroksyacetamid o temperaturze topnienia 182-183°C,
N-hydroksy-2-[1-metylo-4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid o temperaturze topnienia 152-155°C,
N-hydroksy-2-[1-(2-metylopropylo)-4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperyd-4-ylo]-acetamid o temperaturze topnienia 226-227°C,
2-[1-cyklopropylometylo-4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid o temperaturze topnienia 210-211°C,
2-[1-cyklopropylometylo-4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo]-N-hydroksyacetamid o temperaturze topnienia 110-112°C
2-[1-acetylo-4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo]-N-hydroksyacetamid, m/e = 450 (MH+).
P r z y k ł a d 22. Wytwarzanie związków o wzorze lab
Wytwarzanie związku o wzorze lab, w którym R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
4-Fenoksytiofenol (4,8 g) miesza się w ciągu 45 minut z wodorkiem potasu (0,98 g) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml), otrzymując jednorodny roztwór 4-fenoksytiofenolanu potasu. Następnie w temperaturze pokojowej dodaje się lakton, (S)-3-karbobenzyloksyamino-2-oksetanon (5,3 g) (L. D. Arnold i inni, J. Am. Chem. Soc., 107, 7105 (1985)) rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym wprowadza do wody i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując kwas (R)-2-(benzyloksykarbonyloamino)-3-(4-fenoksyfenylotio)-propionowy (9,2 g). Związek ten można stosować bezpośrednio w następnym etapie.
P r z y k ł a d 23. Wytwarzanie związków o wzorze lo
Wytwarzanie związku o wzorze lo, w którym R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Kwas (R)-2-(benzyloksykarbonyloamino)-3-(4-fenoksyfenylotio)-propionowy otrzymany w wyżej opisany sposób rozpuszcza się w chlorku metylenu (175 ml), chłodzi się do 0°C i traktuje chlorowodorkiem O-(tert-butylo)-hydroksyloaminy (7,7 g), 4-metylomorfoliną (9,4 ml), 1-hydroksybenzotriazolem (2,8 g) i N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidem (7,9 g). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, miesza w ciągu 1,5 godziny, po czym rozdziela pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Rozpuszczalnik usuwa się z fazy organicznej pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 0-50% octanu etylu/heksanu, przy czym otrzymuje się (R)-2-(benzyloksykarbonyloamino)-N-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylotio)-propionamid (7,4 g) w postaci białej piany.
P r z y k ł a d 24. Wytwarzanie związków o wzorze Ip
Wytwarzanie związku o wzorze Ip, w którym n oznacza 2, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową (R)-N-tert-butoksy-2-(benzyloksykarbonyloamino)-3-(4-fenoksyfenylotio)-propionamid (1,5 mmol) rozpuszcza się w metanolu (140 ml) i energicznie mieszając dodaje roztwór Oxone (15 g) w wodzie (50 ml). Utlenianie dobiega zazwyczaj końca w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Rozpuszczalnik usuwa się z osuszonej fazy organicznej pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując (R)-2-(benzyloksykarbonyloamino)-N-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylo-sulfonylo)-propionamid (8,3 g) z wydajnością blisko ilościową.
P r z y k ł a d 25. Wytwarzanie związków o wzorze Iq
Wytwarzanie związku o wzorze Iq, w którym n oznacza 2, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę, -NR6R7, w której R6 oznacza wodór, R7 oznacza grupę benzyloksykarbonyloaminową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Roztwór (R)-2-(benzyloksykarbonyloamino)-N-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamidu (1,2 g) otrzymanego z przykładu 16 w chlorku metylenu (5 ml) rozcieńcza się kwasem trifluorooctowym (30 ml). Roztwór pozostawia się przez noc i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ci52
PL 198 032 B1 śnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 10% metanolu/chlorku metylenu i otrzymuje (R)-2-(benzyloksykarbonyloamino)-N-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid (400 mg) o temperaturze topnienia 195-202°C.
P r z y k ł a d 26. Wytwarzanie związków o wzorze Ir
Wytwarzanie związku o wzorze Ir, w którym n oznacza 2, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową (R)-2-(benzyloksykarbonyloamino)-N-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid (6,0 g) otrzymany z przykładu 17 rozpuszcza się w etanolu (100 ml) i uwodornia pod ciśnieniem 1 atmosfery w obecności 10% palladu osadzonego na wę glu (6 g) w cią gu 18 godzin. Katalizator odsącza się , a rozpuszczalnik usuwa z przesą czu pod obni ż onym ciś nieniem, otrzymują c (R)-2-amino-N-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid w postaci szklistego produktu.
P r z y k ł a d 27. Wytwarzanie związków o wzorze Is
Wytwarzanie związków o wzorze Is, w którym n oznacza 2, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę -NR6R7, w której R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową,
Analogicznie do przykładu 25, (R)-2-amino-N-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid (6,0 g) rozpuszcza się w 1,2-dichloroetanie (5 ml) i chłodzi do temperatury -20°C, po czym w cią gu 20 minut przepuszcza gazowy chlorowodór w ciś nieniowej rurze. Nastę pnie kolbę zamyka się szczelnie i mieszaninę miesza przez noc. Reaktor chłodzi się, odpowietrza i pozostawia do ogrzania. Roztwór przemywa się metanolem, rozpuszczalnik usuwa się z przesączu pod obniżonym ciśnieniem i rozciera z mieszaniną 1:1 heksanu/octanu etylu (4 ml). Pozostał o ść są czy się i suszy, otrzymują c chlorowodorek (R)-2-amino-N-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamidu o temperaturze topnienia 178-180°C (rozkład).
P r z y k ł a d 28. Wytwarzanie związków o wzorze It
Wytwarzanie związku o wzorze It, w którym n oznacza 2, R1 oznacza wodór, R2 oznacza grupę -NR6R7, w której R6 oznacza wodór, a R7 oznacza grupę CBZ-(S)-walinamidową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Do roztworu (R)-2-amino-N-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamidu (1,9 g) w chlorku metylenu (30 ml) wprowadza się CBZ-(S)-walinę (1,6 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,9 g), trietyloaminę (1 ml) i N'-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimid (1,3 g). Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, roztwór rozdziela pomiędzy chlorek metylenu i wodę, po czym warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem i otrzymuje (R)-N-tert-butoksy-2-(CBZ-walinamido)-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid, który stosuje się dalej bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 29. Wytwarzanie związków o wzorze lu
Wytwarzanie związku o wzorze lu, w którym n oznacza 2, R1 oznacza wodór, R2 oznacza grupę -NR6R7, w której R6 oznacza wodór, a R7 oznacza grupę (S)-walinamidową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Roztwór (R)-N-tert-butoksy-2-(CBZ-walinamido)-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamidu (otrzymany wyżej) w mieszaninie metanolu (300 ml) i etanolu (100 ml) miesza się pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru, stosując pallad osadzony na węglu jako katalizator (10% Pd, 4 g) w ciągu 3 godzin. Mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 0-3% metanolu w chlorku metylenu i otrzymuje (R)-N-tert-butoksy-2-walinamido-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid (1,6 g).
P r z y k ł a d 30. Wytwarzanie związków o wzorze Iv
Wytwarzanie związków o wzorze Iv, w którym n oznacza 2, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę -NR6R7, w której R6 oznacza wodór, a R7 oznacza grupę (S)-walinamidową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Roztwór (R)-N-tert-butoksy-2-walinamido-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamidu (1,6 g) w 1,2-dichloroetanie (50 ml) chł odzi się do temperatury -20°C i w cią gu 15-20 minut przepuszcza gazowy chlorowodór w ciśnieniowej rurze. Następnie kolbę zamyka się szczelnie i mieszaninę miesza w cią gu 24 godzin. Po ochłodzeniu reaktor ostrożnie otwiera się i jego zawartość odparowuje, otrzymując żywicę, z któreś po roztarciu z octanem etylu uzyskuje się surowy produkt w postaci białego proszku. Produkt ten miesza się przez noc z 10% metanolem/chlorkiem metylenu (20 ml) i sączy w celu usunięcia zanieczyszczeń. Powtarza się to trzykrotnie i otrzymuje chlorowodorek (R)-N-hydroksy-2-walinamido-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamidu (760 mg) o temperaturze topnienia 214-217°C.
PL 198 032 B1
P r z y k ł a d 31. Wytwarzanie związków o wzorze Iw
Wytwarzanie związków o wzorze Iw, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę hydroksylową albo niższą grupę alkoksylową, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiran-4-ylową, R3 oznacza wodór, R4 oznacza grupę benzylową, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
1. Do roztworu estru metylowego kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego w 20% tetrahydrofuranie/metanolu (9,5 ml) wkrapla się roztwór Oxone (1,53 g, 2,49 mmol) w wodzie (8 ml), utrzymując temperaturę wewnętrzną 15-20°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin i rozpuszcza w 40% octanie etylu/wodzie (200 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża, a pozostałość oczyszcza drogą preparatywnej chromatografii (płytki 20 x 40-1000 gm), eluując za pomocą 50% octanu etylu/heksanu) i otrzymuje ester metylowy kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (460 mg, 71%);
1H NMR (CDCl3) δ 1,71-1,82 (m, 2H), 2,23 (dm, J = 13,6 Hz, 2H), 3,47 (s,2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,59 (s,3H), 3,73-3,81 (m,2H), 6,97-7,10 (m,4H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
2. Diizopropyloamidek litu wytwarza się przez dodawanie 2, 5M N-butylolitu (610 gl, 1,53 mmol) w heksanie do roztworu diizopropyloaminy (200 gl, 1,53 mmol) w tetrahydrofuranie (3 ml) w temperaturze 0°C, mieszając w ciągu 20 minut. Następnie roztwór estru metylowego kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (540 mg, 1,27 mmol) w tetrahydrofuranie (1 ml) wprowadza się do roztworu diizopropyloamidku litu w temperaturze -78°C i miesza w ciągu dalszych 60 minut. Do mieszaniny dodaje się bromek benzylu (181 gl, 1,53 mmol), miesza w ciągu 50 minut, ogrzewa do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut i miesza dalej w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńcza się za pomocą 0,1M wodnego kwasu solnego (25 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni, chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 20% octanu etylu/heksanu i otrzymuje ester metylowy kwasu 3-benzylo-4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (440 mg, 67%); IR (KBr) 1736 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 1,78 (dm, J = 13,5 Hz, 1H), 2,02-2,17 (m, 2H), 2,39 (dm, J = 13,5 Hz, 1H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,37-3,45 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 2H), 4,07-4,17 (m, 2H), 6,83-6,90 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08-7,15 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H);
FABMS (M+ + H): 515.
P r z y k ł a d 32. Wytwarzanie związków o wzorze Ix
Wytwarzanie związków o wzorze Ix, w którym n oznacza 2, Y oznacza grupę hydroksylową, R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiran-4-ylową, R3 oznacza wodór, R4 oznacza grupę benzylową, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-benzylo-4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (410 mg, 0,80 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) wprowadza się jodek litu (1,06 g, 7,96 mmol), a następnie cyjanek sodu (78 mg, 1,59 mmol). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 120°C w ciągu 8 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej, usuwa N,N-dimetyloformamid drogą ogrzewania pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu (150 ml) i nasycony wodny wodorosiarczyn sodu (50 ml). Warstwę octanu etylu suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni, oczyszcza drogą preparatywnej chromatografii (płytki 20 x 40-1000 gm), eluując za pomocą 8% metanolu/chlorku metylenu) i otrzymuje 317 mg (80%) kwasu 3-benzylo-4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego;
1H NMR (zanieczyszczenie N,N-dimetyloformamidem, CDCl3) δ 1,74 (dm, J = 13,5 Hz, 1H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,42 (dm, J = 13,5 Hz, 1H), 3,22-3,26 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,78-4,18 (m, 5H), 6,83-6,88 (m, 4H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08-7,13 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H);
CIMS (NH3, M+ + NH4+): 518.
P r z y k ł a d 33. Wytwarzanie związków o wzorze I
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym n oznacza 2,
R2 oznacza grupę -NR6R7, w której R6 i R7 oznaczają grupy metylowe, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową
Do roztworu (R)-2-amino-N-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamidu (1,6 g) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) wprowadza się węglan potasu (0,5 g) i jodek metylu (550 gl). Mie54
PL 198 032 B1 sza się w ciągu 2,5 godzin, po czym mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 50% octanu etylu/heksanu i otrzymuje (R)-N-tert-butoksy-2-dimetyloamino-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)propionamid (0,6 g).
Związek ten, (R)-N-tert-butoksy-2-dimetyloamino-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid, rozpuszcza się w 1,2-dichloroetanie (50 ml), chłodzi do temperatury -30°C i w ciągu 15-20 minut przepuszcza gazowy chlorowodór w ciśnieniowej rurze. Kolbę zamyka się szczelnie i mieszaninę miesza przez noc. Po ochłodzeniu reaktor ostrożnie otwiera się i jego zawartość odparowuje, otrzymując żywicę, z której po roztarciu z mieszaniną 2:1 heksanu/octanu etylu otrzymuje się biały proszek, stanowiący chlorowodorek (R)-2-dimetylo-amino-N-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamidu (0,43 g) o temperaturze topnienia 65-70°C.
P r z y k ł a d 34. Wytwarzanie związków o wzorze I
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym n oznacza 2, R2 oznacza grupę -NR6R7, w której R6 oznacza wodór, a R7 oznacza grupę dimetyloaminosulfonylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenyIową
Do roztworu (R)-2-amino-N-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamidu (1,5 g) w chlorku metylenu (20 ml) i pirydyny (1,2 ml) wprowadza się chlorek dimetylosulfamoilu (1 ml) i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, po czym warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 0-45% octanu etylu/heksanu i otrzymuje (R)-N-tert-butoksy-2-dimetyloaminosulfonamido-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid (1,6 g).
Związek ten, (R)-N-tert-butoksy-2-dimetyloaminosulfonamido-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid, rozpuszcza się w kwasie trifluorooctowym (30 ml) i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Kwas trifluorooctowy usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 10% metanolem/chlorkiem metylenu i otrzymuje chlorowodorek (R)-2-dimetyloaminosulfonamido-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-N-hydroksypropionamidu (550 mg);
1H NMR (d6-DMSO) 7,90 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (m,4H), 3,95 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,6 (s,6H).
P r z y k ł a d 35. Wytwarzanie związków o wzorze I na dużą skalę
Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym n oznacza 2, R1 I R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową
1. Wytwarzanie związku o wzorze 7a
Do mieszaniny N, N-dimetyloformamidu (56 kg) i malonianu dietylowego (22 kg) wprowadza się 21% roztwór etanolanu sodu w etanolu (45 kg), a następnie eter 2-chloroetylowy (19 kg). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 85°C, przy czym etanol oddestylowuje z mieszaniny. Temperaturę podnosi się do 120°C aż do całkowitego usunięcia utworzonego etanolu (3 godziny), a następnie mieszaninę pozostawia do ochłodzenia do temperatury 25°C. Następnie mieszaninę ponownie ogrzewa się do 120°C i dodaje następną porcję 45 kg 21% roztworu etanolanu sodu w etanolu tak, aby utworzony etanol oddestylowywał. Po zakończeniu destylacji mieszaninę chłodzi się do 100°C i po stwierdzeniu, że reakcja dobiegła końca chłodzi się do temperatury 25°C. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy toluen (80 kg) i wodę (216 kg) i rozpuszczalnik usuwa z warstwy organicznej drogą destylacji. Produkt stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
2. Wytwarzanie związku o wzorze 8a, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu
Roztwór tetrahydro-4H-pirano-4,4-dikarboksylanu dietylowego, związku o wzorze 7a, (12 kg) w toluenie (104 kg) chłodzi się do temperatury -20°C do -35°C i dodaje wodorek diizobutyloglinu (69 kg) tak, aby utrzymywać temperaturę -25 °C. Po zakończeniu dodawania temperaturę podnosi się do 15°C w ciągu 3 godzin i mieszaninę reakcyjną miesza się aż do zużycia całego materiału wyjściowego. Następnie mieszaninę ponownie chłodzi się do temperatury -15°C i pozostawia przez noc. Produkt rozdziela się pomiędzy octan etylu (54 kg), etanol (48 kg) i nasycony roztwór siarczanu sodu (60 litrów) i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze 25°C. Wytrącone sole odsącza się, przemywa tetrahydrofuranem i przesącz przemywa solanką i oddziela. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem
PL 198 032 B1 magnezu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 4-hydroksymetylotetrahydropirano-4-karboksylan etylu (3,8 kg), czyli związek o wzorze 8a.
3. Wytwarzanie związku o wzorze 9a, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu
Do roztworu monohydratu wodorotlenku litu (4,46 kg) w metanolu (44 litrów) i wody (11 kg) dodaje się 4-hydroksymetylo-tetrahydropirano-4-karboksylan etylu (8,0 kg).
Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 20°C, dodaje eter metylotert-butylowy (14,8 kg), miesza w ciągu 10 minut i pozostawia do osadzenia. Górną warstwę organiczną oddziela się. Postępowanie to powtarza się jeszcze dwukrotnie, po czym otrzymaną mieszaninę chłodzi się do temperatury -10°C i dodaje roztwór 31% kwasu solnego (13 kg) w wodzie (3 kg), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę ekstrahuje się kilkakrotnie za pomocą tetrahydrofuranu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu. Usuwa się około 90% tetrahydrofuranu, a pozostały roztwór wprowadza się, mieszając, do mieszaniny heksanu (64,5 kg) i eteru metylo-tert-butylowego (23,7 kg). Wytrącony osad odsącza się i suszy pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując kwas 4-hydroksymetylotetrahydropiranb-4-karboksylowy (3,7 kg), czyli związek o wzorze 9a.
4. Wytwarzanie związku o wzorze la, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu
Do mieszaniny kwasu 4-hydroksymetylo-tetrahydropirano-4-karboksylowego (3,84 kg) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,6 kg) w dichlorometanie (32 litrów) dodaje się trietyloaminę (4,88 kg). Mieszaninę chłodzi się do temperatury -20°C i dodaje roztwór chlorku benzenosulfonylu (4,66 kg) w dichlorometanie (5 litrów) w ciągu 35 minut, utrzymując temperaturę poniżej -10°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze -10°C w ciągu 30 minut, po czym mieszając dodaje się 3N kwas solny (10 litrów) i wodę (10 litrów), po czym pozostawia się mieszaninę w celu rozdzielenia warstw. Warstwę organiczną oddziela się, warstwę wodną przemywa się dichlorometanem (16 litrów), połączone warstwy organiczne przemywa się wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu (12 litrów), a następnie wodą (12 litrów) i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 2,7-dioksaspiro[3.5]nonan-1-on, czyli związek o wzorze 10a.
Do mieszaniny 60% wodorku sodu (0,92 kg) w tetrahydrofuranie (26 litrów) w temperaturze 0°C dodaje się roztwór 4-(4-chlorofenoksy)-tiofenolu (4,37 kg) w tetrahydrofuranie (15 litrów), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut, po czym ponownie chłodzi do 0°C. Otrzymany wyżej stężony roztwór 2,7-dioksaspiro[3.5]nonan-1-onu dodaje się następnie powoli do tej mieszaniny, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 30 minut. Następnie mieszaninę traktuje się 3N kwasem solnym (16 litrów) i dichlorometanem (30 litrów). Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie dichlorometanem (20 litrów). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (20 litrów), sączy i 100 litrów rozpuszczalnika usuwa się pod ciśnieniem atmosferycznym. Do uzyskanego produktu dodaje się acetonitryl (60 litrów), dalsze 60 litrów rozpuszczalnika usuwa się drogą destylacji, ponownie dodaje acetonitryl (40 litrów) i całkowitą objętość pozostałości zmniejsza drogą destylacji do 30 litrów. Następnie mieszaninę ogrzewa się do stanu słabego wrzenia pod chłodnicą zwrotną (80°C), po czym powoli chłodzi do temperatury 0°C. Produkt odsącza się, przemywa heksanem i suszy w temperaturze około 60°C pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując kwas 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowy (5,61 kg).
5. Wytwarzanie związku o wzorze Iba, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu
Roztwór kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-karboksylowego (5,5 kg) i N,N-dimetyloformamidu (27 ml) w dichlorometanie (27,5 litrów) chłodzi się do temperatury 5°C i powoli, mieszając, dodaje się chlorek oksalilu (1,4 litrów). Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 2 godzin, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 12. Następnie roztwór ponownie chłodzi się do temperatury 10°C i powoli dodaje mieszaninę 50% wodnej hydroksyloaminy (5,4 litrów), tert-butanolu (12,1 litrów) i tetrahydrofuranu (30,5 litrów), utrzymując temperaturę poniżej 21°C. Następnie mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej aż do zakończenia reakcji. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem aż do usunięcia 90% jego objętości, po czym dodaje acetonitryl (42,5 litrów) i pozostały dichlorometan usuwa się drogą destalacji pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany roztwór ogrzewa się pod chłodnicą
PL 198 032 B1 zwrotną i dodaje wodę (126 kg) tak, aby mieszaninę utrzymywać w stanie wrzenia. Następnie roztwór chłodzi się do temperatury 5°C w ciągu 12 godzin i odsącza utworzony osad. Produkt ten przemywa się wodą i suszy w próżni w temperaturze 50°C, otrzymując 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) (5,06 kg), czyli związek o wzorze Iba.
6. Wytwarzanie związku o wzorze Id, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę tetrahydropiranu
Do roztworu 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylotiometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamidu) (5,06 kg) w tetrahydrofuranie (28 litrów) i metanolu (112 litrów) w temperaturze 15°C wprowadza się, mieszając, roztwór Oxone (14,23 kg) w wodzie (72 litrów) zważając, aby temperatura nie przkroczyła 16°C. Po zakończeniu dodawania temperaturę podnosi się do 20°C i mieszaninę miesza w ciągu 3 godzin, po czym wprowadza się, mieszając, do zimnej mieszaniny (5°C) toluenu (60 litrów) i octanu etylu (98 litrów). Uzyskaną mieszaninę sączy się, oddziela warstwę organiczną i wodną i fazę wodną przemywa mieszaniną octanu etylu (25 litrów) i toluenu (10 litrów). Przemywanie to powtarza się jeszcze dwukrotnie. Połączone ekstrakty i warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie wodą (25 litrów) i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem do objętości 30 litrów. Roztwór chłodzi się do 5°C i odsącza osad, przemywa octanem etylu/wodą i suszy w próżni w temperaturze 50°C, otrzymując 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid) (4,3 kg).
7. Analogicznie otrzymuje się inne związki o wzorze I.
P r z y k ł a d 36. Przykład ten wyjaśnia sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego zawierającej związek o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid:
A. Składniki % wag.
Związek o wzorze I 20,0%
Laktoza 79,5%
Stearynian magnezu 0,5%
Powyższe składniki miesza się i wprowadza do twardych kapsułek żelatynowych o zawartości 100 mg każda, przy czym jedna kapsułka stanowi w przybliżeniu całkowitą dawkę dzienną.
B. Składniki % wag.
Związek o wzorze I 20,0%
Stearynian magnezu 0,9%
Skrobia 8,6%
Laktoza 79,6%
PVP (poliwinylopirolidon) 0,9%
Powyższe składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu łączy się i granuluje, stosując wodę jako ciecz granulującą. Następnie preparat suszy się, miesza ze stearynianem magnezu i formuje tabletki za pomocą odpowiedniej tabletkarki.
C. Składniki
Związek o wzorze I 0,1 g
Glikol propylenowy 20,0 g
Glikol polietylenowy 400 20,0 g Polisorbat 80 1,0 g
Woda q.s. 1 100 ml
Związek o wzorze I rozpuszcza się w glikolu propylenowym, glikolu polietylenowym 400 i polisorbacie 80.
Następnie, mieszając, dodaje się dostateczną ilość wody do uzyskania 100 ml roztworu, który sączy się i butelkuje.
D. Składniki % wag.
Związek o wzorze I 20,0%
Olej arachidowy 78,0%
Span 60 2,0%
Powyższe składniki stapia się, miesza i napełnia miękkie elastyczne kapsułki.
P r z y k ł a d 37. Przykład ten przedstawia sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania pozajelitowego, zawierającego związek o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid.
Składniki
Związek o wzorze I 0,02 g
PL 198 032 B1
Glikol propylenowy 20,0 g
Glikol polietylenowy 400 20,0 g
Polisorbat 80 1,0 g
Roztwór solanki 0,9% q.s. 100 ml
Związek o wzorze I rozpuszcza się w glikolu propylenowym, glikolu polietylenowym 400 i polisorbacie 80. Następnie, mieszając, dodaje się dostateczną ilość 0,9% roztworu solanki w celu uzyskania 100 ml roztworu do podawania dożylnego, który sączy się przez filtr przeponowy 0,2 μ, i wprowadza do opakowań w warunkach sterylnych.
P r z y k ł a d 38. Przykład ten przedstawia sposób wytwarzania kompozycji farmaceutecznej w postaci czopków zawierających związek o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np.
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid:
Składniki % wag.
Związek o wzorze I 1,0%
Glikol polietylenowy 1000 74,5%
Glikol polietylenowy 4000 24,5%
Składniki stapia się i miesza na łaźni parowej i wprowadza do form o zawartości 2,5 g każda.
P r z y k ł a d 39. Przykład ten przedstawia sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do wdmuchiwania, zawierającego związek o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid:
Składniki % wag.
Związek o wzorze I mikronizowany 1,0%
Laktoza mikronizowana 99,0%
Składniki miele się, miesza i wprowadza do opakowania w postaci insuflatora wyposażonego w pompę dawkującą.
P r z y k ł a d 40. Przykład ten przedstawia sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do rozpylania, zawierającego związek o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid:
Składniki % wag.
Związek o wzorze I 0,005%
Woda 89,995%
Etanol 10,000%
Związek o wzorze I rozpuszcza się w etanolu i miesza z wodą. Preparat ten wprowadza się do rozpylacza wyposażonego w pompę dawkującą.
P r z y k ł a d 41. Przykład ten przedstawia sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci aerozolu, zawierającego związek o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid.
Składniki % wag.
Związek o wzorze I 0,10%
Propelent 11/12 98,90%
Kwas oleinowy 1,00%
Związek o wzorze I dysperguje się w kwasie oleinowym i propelentach. Następnie otrzymaną mieszaninę wprowadza się do pojemnika aerozolowego wyposażonego w zawór dawkujący.
P r z y k ł a d 42 Test in vitro
42A. Izolacja MMP do testów
Domenę katalityczną ludzkiej kolagenazy-1 poddano ekspresji w E. coli jako białko fuzyjne z ubikwityną (Gehring E.R. i in., J. Biol. Chem., 270, 22507, (1995)). Po oczyszczeniu białka fuzyjnego, domenę katalityczną fibroblastycznej kolagenazy-1 uwolniono przez działanie 1 mM octanem amino-fenylortęciowym (APMA) przez 1 godzinę w temp. 37°C i oczyszczono przez chromatografię z chelatem cynku.
Ludzką kolagenazę-2 i żelatynazę B izolowano w postaci czynnej z warstwy leukocytów (Mookhitar K. A. i in., Biochemistry, 29, 10620 (1990)).
Propeptyd i część domeny katalitycznej ludzkiej kolagenazy-3 poddano ekspresji w E. coli jako białko N-końcowo fuzyjne z ubikwityną. Po oczyszczeniu, domenę katalityczną uwolniono przez działanie 1 mM APMA przez godzinę w temp. 37°C i oczyszczono przez chromatografię z chelatem cynku.
Szczurzą kolagenazę-3 oczyszczono w postaci czynnej z pożywki hodowlanej komórek mięśni gładkich macicy (Roswit W.T. i in., Arch. Biochem. Biophys., 225 285-295 (1983)).
PL 198 032 B1
Część katalityczną i podobną do fibronektyny ludzkiej prożelatynazy A poddano ekspresji w E. coli jako białko fuzyjne z ubikwityną. Testy przeprowadzono na aktywowanym autokatalitycznie materiale. Szczurzą prożelatynazę A oczyszczono z pożywki hodowlanej keratynocytów pobudzanych IL-1 i aktywowano przez działanie 1 mM APMA przez godzinę w temp. 37°C, a następnie dializowano w celu usunięcia nadmiaru APMA.
Ludzką prostromelizynę-1 oczyszczono z pożywki hodowlanej fibroblastów maziówkowych przez chromatografię powinowactwa stosując unieruchomione przeciwciało monoklonalne. Zymogen aktywowano przez działanie trypsyną (1,5 μg/ml) przez godzinę w temp. 23°C, powodując powstanie mieszaniny fragmentów 45 kDa i 28 kDa. Domenę katalityczną ludzkiej stromelizyny wytworzono przez ekspresję i oczyszczanie prostromelizyny-1 z E. coli i aktywowano przez działanie 1 mM APMA przez 1 godzinę w temp. 37°C, a następnie dializę. Szczurzą prostromelizynę-1 poddano ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) i oczyszczono z pożywki hodowlanej. Aktywowano ją przez działanie 1 mM APMA przez godzinę w temp. 37°C i dializę.
Ludzką promatrylizynę poddano ekspresji i oczyszczeniu z komórek jajnika chomika chińskiego (Barnett J. i in., Prot. Expres. Pur., 5, 27, (1994)). Zymogen aktywowano przez działanie 1 mM APMA przez godzinę w temp. 37°C i oczyszczono przez chromatografię z chelatem cynku.
Związki o wzorze I wykazywały w tym teście zdolność zahamowania kolagenaz.
42B. Procedura testu in vitro
Testy wykonywano w buforze testowym (50 mM Tricyna pH 7,5, 200 mM chlorku sodu, 10 mM chlorku wapnia, 0,005% Brij-35) zawierającym 2,5% dimetylosulfotlenku (DMSO) po rozcieńczeniu w nim substratu i inhibitora. Roztwory wyjściowe inhibitorów przygotowano w 100% DMSO. Roztwory wyjściowe substratu przygotowano w 100% DMSO w stężeniu 2 mM.
Zasada testu oparta była na hydrolizie MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Inc.) w 37°C (Knight C.G. i in., FEBS, 296, 263-266 (1992)). Zmiany fluorescencji śledzono fluorymetrem Perkin-Elmer LS-50B stosując długość fali pobudzenia 328 nm i długość fali emisji 393 nm. Zastosowane stężenie substratu wynosiło 10 μmoli. Do badania, inhibitor rozcieńczano z roztworu w 100% DMSO, zaś kontrole uzupełniano równą objętością DMSO, tak by stężenie końcowe DMSO z rozcieńczeń inhibitora i substratu wynosiło 2,5%. Wyniki zahamowania wyrażano jako stężenie inhibitora powodujące 50% zahamowanie (IC50) aktywności uzyskanej w reakcji kontrolnej (nie hamowanej).
P r z y k ł a d 43 Test in vitro
Test ten określał zdolność związków o wzorze I do zahamowania rozkładu macierzy kolagenowej (ocenianej uwalnianiem hydroksyproliny) i proteoglikanu (ocenianej uwalnianiem glikozaminoglikanów znakowanych 35S) z eksplantów chrząstki.
Małe fragmenty eksplantów chrząstki (średnicy 3 mm) przygotowano z chrząstek stawowych świeżo uśmierconego bydła i znakowano 35SO4. Glikozaminoglikany znakowane 35S (GAG) i fragmenty kolagenu uwalniane były do pożywki hodowlanej w odpowiedzi na dodanie rhlL-1a, która wywoływała ekspresję metaloproteaz macierzy chrząstki (MMP), w tym stromelizyny i kolagenazy. Procent zahamowania uwalniania hydroksyproliny i GAG korygowano po kątem uwalniania spontanicznego pod nieobecność rhIL-1 α.
Związki o wzorze I, badane w tym teście, wykazywały zdolność hamowania uwalniania z eksplantów chrząstki zarówno fragmentów kolagenu jak i GAG znakowanych 35S.
P r z y k ł a d 44. Test in vivo
Test wszczepienia fragmentu chrząstki mierzył niszczenie macierzy kolagenowej chrząstkowego implantu wszczepionego szczurowi (Bishop J. i in., J. Pharm. Tox. Methods, 30, 19 (1993)).
Zamrożone uprzednio fragmenty bydlęcej chrząstki nosowej, ważące około 20 mg, owijano gąbką poliwinylową nasączoną Mycobacterium tuberculosis i wszczepiano podskórnie samicom szczura Lewis. Dawkowanie rozpoczynano 9 dni po wszczepieniu zaś implanty pobierano około tydzień później. Implanty ważono, hydrolizowano i mierzono zawartość hydroksyproliny. Skuteczność określano przez porównanie grup leczonych związkiem z grupami leczonymi samym nośnikiem.
Związki o wzorze I wykazywały w tym teście zdolność zahamowania rozkładu implantów chrząstki.
P r z y k ł a d 45. Procedura testu in vivo
45A. Oznaczanie wytwarzania TNF po pobudzeniu LPS
Stosowano samice myszy Balb/c, w wieku 6-8 tygodni (Jackson Labs albo Harlan). Myszom podawano LPS (Sigma, 13129, 10-20 (ug/mysz) i.p. po leczeniu związkiem o wzorze I. Związek o wzorze I albo nośnik podawano jednorazowo podskórnie (s.c.), 30-60 minut przed ekspozycją na LPS. ZwierzęPL 198 032 B1 ta kontrolne otrzymywały sam nośnik CMS albo CMC + 2-5% DMSO. Zwierzęta skrwawiano 1,5 godziny po wstrzyknięciu LPS w znieczuleniu metofanem, ze splotu zagałkowego przy użyciu pipety pasterowskiej. Krew pobierano do probówek separacyjnych (Beckton Dickinson #5960). Surowice oddzielano i badano następnego dnia albo przechowywano w -20°C do momentu badania na TNF-α.
45B. Test ELISA na mysi TNF-α
Do ilościowego oznaczania mysiego czynnika martwicy nowotworu-α stosowano enzymatyczny test immunosorpcyjny in vitro firmy Endogen (zestaw EM-TNFA, Endogen, 30 Commerce Way, Woburn, MA 01801-1059, USA). Wzorce (liofilizowany rekombinowany mysi TNF-α uzyskany z E. coli) albo próbki surowicy (po 50 μθ wprowadzano w powtórzeniu do studzienek płytki opłaszczonej uprzednio przeciwciałem przeciwko mTNF-α. Następnie dodawano biotynylowanego przeciwciała (50 μΓ) i inkubowano płytki przez 2-3 godziny w temp. pokojowej. Studzienki płukano pięciokrotnie buforem płuczącym, a następnie dodawano do każdej studzienki po 10 μl rozcieńczonej HRP sprzężonej ze streptawidyna i ponownie inkubowano przez 30 minut. Po płukaniu (5-krotnym) do każdej studzienki dodawano po 100 μl przygotowanego uprzednio roztworu substratu TMB i wywoływano reakcję w ciemności przez 30 minut. Reakcję przerywano przez dodanie 100 μl roztworu przerywającego. Absorbcję przy długości fali 450-575 nm mierzono w czytniku płytek (ThermoMax, Molecular Devices). Wyniki wyliczano jako pg TNF-a/ml przez porównanie z krzywą wzorcową, przy użyciu oprogramowania Immunofit Beckman. Wyrażano je jako pg TNF-a/ml i jako procent zahamowania w porównaniu z kontrolą (zwierzęta, którym wstrzyknięto sam LPS), którą uważano za 100% uwalniania TNF-a.
Związki o wzorze I podczas badania w tym teście wykazywały zdolność do hamowania wytwarzania TNF-a.
P r z y k ł a d 46 Test immunologiczny koniugatu TNF
Ludzkie komórki Monomac 6 hodowano w 37°C w pożywce RPMI 1640 z dodatkiem 10% płodowej surowicy cielęcej, do gęstości 1x105 komórek/ml. Wszystkie kolejne inkubacje przeprowadzano w 37°C. 230 μl tych komórek umieszczano w każdej ze studzienek płytki hodowlanej 96-studzienkowej i inkubowano przez 15 minut. 10 μl pożądanego stężenia związku o wzorze I w wyżej wymienionej pożywce dodawano do odpowiedniej studzienki i inkubowano przez dodatkowe 15 minut. Do każdej ze studzienek dodawano 10 μl mieszaniny LPS/PMA, dając końcowe stężenie LPS równe 10 ng/ml i PMA równe 30 ng/ml. Komórki inkubowano przez 2 godziny, po czym płytkę odwirowywano, pobierano nadsącz i badano na zawartość TNF. Badanie wykonywano stosując test TNF Quantikine Immunoassay firmy R&D Systems w oparciu o protokół zalecany przez producenta (R&D Systems, 614 McKinley Place N.E., Minneapolis, MN 55413, USA; Nr kat. DTA50). IC50 wyliczono z odsetka zahamowania uwalniania TNF do pożywki.
Związki o wzorze I w badaniu tym testem wykazały zdolność do hamowania wytwarzania TNF.
P r z y k ł a d 47 Test złuszczania TNFR
Ludzkie komórki Monomac 6 hodowano do gęstości 1x106 komórek/ml, w 37°C w pożywce RPMI 1640 z dodatkiem 10% płodowej surowicy cielęcej. 230 μl tych komórek umieszczano w każdej ze studzienek płytki hodowlanej 96-studzienkowej i inkubowano przez 15 minut. 10 μl pożądanego stężenia związku o wzorze I w wyżej wymienionej pożywce dodawano do odpowiednich studzienek i inkubowano przez dodatkowe 15 minut. Do każdej ze studzienek dodawano 10 μl PMA, w stężeniu końcowym równym 30 ng/ml. Komórki inkubowano przez 16 godzin, po czym płytkę odwirowywano, pobierano nadsącz i badano na zawartość receptora TNF. Badanie wykonywano stosując TNF receptor Quantikine Immunoassay firmy R&D Systems w oparciu o protokół zalecany przez producenta. Pomiary każdego z receptorów TNF (typu I i II) wykonywano tym samym sposobem. IC50 wyliczano z odsetka zahamowania uwalniania receptora TNF do pożywki.
Związki o wzorze I w badaniu tym testem wykazały zdolność do swoistego hamowania wytwarzania TNF.

Claims (33)

1. Pochodne amidów o wzorze I, w którym n oznacza 2;
Y oznacza grupę XONH-, w której X oznacza atom wodoru;
R1 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C6 alkilową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, arylo C1-C6 alkilową, C3-C8 cykloalkilową,
C3-C8 cykloalkilo C1-C6 alkilową, heterocyklo, albo grupę -NR6R7, w której
PL 198 032 B1
R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową albo grupę fenylową;
R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, grupę benzylową, grupę -C(O)R8, -C(O)NR8R9, albo -SO2NR8R9, -SO2R10, grupę benzyloksykarbonylową albo C1-C8 alkoksykarbonylową, gdzie
R8 i R9 oznaczają niezależnie atom wodoru albo grupę C1-C6 alkilową; i
R10 oznacza grupę C1-6 alkilową, arylową, heteroarylową, albo heterocyklo; albo
R6 i R7 wraz z atomem azotu, z którym są związane, oznaczają grupę heterocyklo; albo
R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo;
R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, grupę C3-C8 cykloalkilową, C3-C8 cykloalkilo C1-6 alkilową, arylo C1-6 alkilową, heteroarylo C1-6alkilową, albo grupę C1-6 alkoksylową;
R4 oznacza atom wodoru albo grupę C1-6 alkilową; albo
R2 i R3 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo; albo
R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo; a
R5 oznacza grupę C1-6alkilową, arylową, arylo C1-C8 alkilową, heteroarylową albo heteroarylo C1-6 alkilową, i gdy R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub 4-fenoksyfenylową, to R3 i R4 razem z atomem węgla, z którym są połączone, oznaczają dodatkowo grupę 4-metylocykloheksylową;
i gdy R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)fenylową, lub 4-(4-fluorofenoksy)fenylową, to R3 i R4 razem z atomem węgla, z którym są połączone, oznaczają dodatkowo grupę 1-(cyklopropylometylo)piperydyn-4-ylową; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole;
albo związkiem o wzorze 1 jest 2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-N-hydroksy-1-nikotynoilometylopiperydyn-4-ylo}-karboksamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
przy czym określenie aryl oznacza jednowartościowy aromatyczny rodnik karbocykliczny zawierający jeden pierścień albo dwa skondensowane pierścienie, który może być ewentualnie mono-, di-albo tripodstawiony niezależnie przez grupę hydroksylową, karboksylową, grupę C1-6 alkilową, grupę C3-C8 cykloalkilową, grupę C3-C8 cykloalkiloksylową, grupę C1-6 alkoksylową, chlor, fluor, grupę trifluorometylową i/lub cyjanową; pierścienie mogą być też ewentualnie monopodstawione przez grupę Ra-Z-, w której Z oznacza tlen, siarkę, grupę-CH=CH-, -CH2-, grupę karbonylową, wiązanie kowalencyjne albo azot ewentualnie podstawiony grupą C1-C6 alkilową, a Ra oznacza jednowartościowy aromatyczny rodnik karbocykliczny, rodnik heteroarylowy albo heterocyklo, albo ich kombinacje o 1 lub 2 pierścieniach; przy czym pierścienie przedstawione jako Ra są ewentualnie mono-lub di-podstawione przez grupę hydroksylową, karboksylową, grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, chlorowiec, grupę trifluorometylową i/lub cyjanową;
heteroaryl oznacza rodnik pirydylowy lub tiofenylowy, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec.
heterocyklo oznacza rodnik tetrahydropiranylowy lub piperydylowy, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową, C(O)-C1-C6 alkilową, C1-C8 alkilosulfonylową, pikolilową, C1-C8 alkoksykarbonylo-(CH2)1-3, oraz grupę benzyloksykarbonylową.
2. Pochodne według zastrz. 1, w którym R2 oznacza grupę -NR6R7.
3. Pochodne według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę arylową lub heteroarylową.
4. Pochodne według zastrz. 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę arylo C1-6 alkilową, a R4 oznacza atom wodoru.
5. Pochodne według zastrz. 4, w którym R3 oznacza grupę benzylową, a R5 oznacza grupę fenylową albo naftylową, ewentualnie podstawioną przez podstawnik określony w definicji arylu w zastrz. 1.
6. Pochodne według zastrz. 5, w którym R5 oznacza grupę fenylową, 4-metoksyfenylową, 1-(4-metoksyfenylo)-2-fenyloetenową, fenylotiofenylową, fenoksyfenylową albo bifenylową.
7. Pochodne według zastrz. 6, w którym R5 oznacza grupę 4-fenylotiofenylową, 4-fenoksyfenylową albo 4-bifenylową.
8. Pochodne według zastrz. 3, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, tworzą grupę C3-C8 cykloalkilową.
PL 198 032 B1
9. Pochodne wedł ug zastrz. 8, w którym R5 oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo 4-fenoksyfenylową, a grupą C3-C8 cykloalkilową jest grupa cyklopentylowa lub cykloheksylowa.
10. Pochodne według zastrz. 3, w którym R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, tworzą grupę heterocyklo.
11. Pochodne według zastrz. 10, w którym grupa heterocyklo stanowi grupę piperydyn-4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
12. Pochodne według zastrz. 10, w którym grupa heterocyklo stanowi grupę 1-metylopiperydyn4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
13. Pochodne według zastrz. 10, w którym grupa heterocyklo stanowi grupę tetrahydropiran-4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
14. Pochodne według zastrz. 1, w którym R2 i R3 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, oznaczają grupę C3-C8cykloalkilową, a R5 oznacza grupę arylową.
15. Pochodne według zastrz. 14, w którym grupa C3-C8 cykloalkilowa stanowi grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę 4-metoksyfenylową.
16. Pochodne według zastrz. 1, w którym R2 oznacza grupę o wzorze -NR6R7, R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę arylową.
17. Pochodne według zastrz. 16, w którym R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
18. Pochodne według zastrz. 1, w którym R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę heterocyklo.
19. Pochodne według zastrz. 18, w którym obydwa podstawniki R3 i R4 oznaczają wodór, a grupa heterocyklo stanowi grupę piperydynową albo tetrahydropiranylową, ewentualnie podstawioną przez podstawnik określony w definicji heterocyklo w zastrz. 1.
20. Pochodne według zastrz. 19, w którym grupa heterocyklo stanowi grupę piperydyn-4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
21. Pochodne według zastrz. 19, w którym grupa heterocyklo stanowi grupę tetrahydropiran-4-ylową, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową , 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową, 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową, 4-(tiofen-2-ylo)-fenoksyfenylową, 4-(tiofen-3-ylo)-fenoksyfenylową, 4-(2-pirydyloksy)-fenylową, 4-(5-chloro-2-pirydyloksy)-fenylową.
22. Pochodne według zastrz. 1, w którym obydwa podstawniki R1 i R2oznaczają grupy C1-6 alkilowe, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R5 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, 4-(4-bromofenoksy)-fenylową, 4-(4-chlorofenoksy)-fenylową albo 4-(4-fluorofenoksy)-fenylową.
23. Pochodne według zastrz. 1 z grupy obejmującej N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-tetrahydropiran-4-ylo]-acetamid,
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetrahydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-tetranydropiran-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
N-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid,
2-{4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-fluorofenoksy)-fenylosulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-N-hydroksyacetamid,
N-hydroksy-2-[1-metylo-4-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-piperydyn-4-ylo]-acetamid, (R)-2-dimetyloamino-N-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylosulfonylo)-propionamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
24. Pochodne według zastrz. 1, z grupy obejmującej 4-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid), oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
25. Pochodne według zastrz. 1, z grupy obejmującej
4-[4-(4-tiofen-2-ylo)-fenoksyfenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid),
3-[4-(4-chlorofenoksy)-fenylosulfonylo]-2,2-dimetylo-N-hydroksypropionamid,
4-[4-(4-tiofen-3-ylo)-fenoksy)-fenylosulfonylometylo]-tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 198 032 B1
26. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym n oznacza 2;
Y oznacza grupę XONH-, w której X oznacza atom wodoru;
R1 oznacza atom wodoru albo grupę C1-6 alkilową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, grupę arylo C1-6 alkilową, C3-C8 cykloalkilową, C3-C8 cykloalkilo C1-C6 alkilową albo grupę heterocyklo; albo
R1 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo;
R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, grupę C3-C8 cykloalkilową, C3-C8 cykloalkilo C1-6 alkilową, arylo C1-C8 alkilową, heteroarylo C1-C8 alkilową albo grupę C1-6 alkoksylową;
R4 oznacza atom wodoru albo grupę C1-6 alkilową; albo
R2 i R3 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo; albo R3 i R4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę C3-C8 cykloalkilową albo grupę heterocyklo; a
R5oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę arylową, arylo C1-6 alkilową, heteroarylową albo heteroarylo C1-6alkilową, gdzie aryl, heteroaryl, i heterocyklo mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1; znamienny tym, że związek o wzorze II, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym.
27. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość substancji terapeutycznie czynnej oraz farmaceutycznie dopuszczalne nietoksyczne podłoże, znamienna tym, że jako substancję terapeutycznie czynną zawiera związek określony jak w zastrz. 23 albo 24, albo 25.
28. Związki określone jak w zastrz. 23 albo 24, albo 25 do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne.
29. Związki określone jak w zastrz. 23 albo 24, albo 25 do stosowania w leczeniu stanów chorobowych, którym można ulżyć przez traktowanie inhibitorem metaloproteazy macierzy, w szczególności, gdy stanem chorobowym jest reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, osteoporoza, choroba ozębnej, nieprawidłowy rozwój naczyń, stwardnienie rozsiane, przerzuty nowotworowe albo owrzodzenie rogówki.
30. Związki określone jak w zastrz. 23 albo 24, albo 25 do stosowania w leczeniu stanów chorobowych występujących za pośrednictwem czynnika martwicy nowotworów, zwłaszcza w przypadku, gdy stanem chorobowym jest zapalenie, krwotok, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi albo choroby autoimmunologiczne.
31. Zastosowanie związku określonego jak w zastrz. 23 albo 24, albo 25 do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych, którym można ulżyć przez traktowanie inhibitorem metaloproteazy macierzy, w szczególności, gdy stanem chorobowym jest reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, osteoporoza, choroba ozębnej, nieprawidłowy rozwój naczyń, stwardnienie rozsiane, przerzuty nowotworowe albo owrzodzenie rogówki, albo stanów chorobowych występujących za pośrednictwem czynnika martwicy nowotworów, zwłaszcza w przypadku, gdy stanem chorobowym jest zapalenie, krwotok, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi albo choroby autoimmunologiczne.
32. Związki określone jak w zastrz. 23 albo 24, albo 25 do stosowania w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
33. Zastosowanie związku według zastrz. 23 albo 24, albo 25 do wytwarzania leku do leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
PL317604A 1995-12-20 1996-12-19 Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL198032B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US893995P 1995-12-20 1995-12-20
US2243996P 1996-08-07 1996-08-07
US3209696P 1996-12-04 1996-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317604A1 PL317604A1 (en) 1997-06-23
PL198032B1 true PL198032B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=27358753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL317604A PL198032B1 (pl) 1995-12-20 1996-12-19 Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5932595A (pl)
EP (1) EP0780386B1 (pl)
JP (1) JP2921673B2 (pl)
KR (1) KR100240536B1 (pl)
CN (1) CN1177821C (pl)
AT (1) ATE225343T1 (pl)
AU (1) AU700725B2 (pl)
BR (1) BR9606134A (pl)
CO (1) CO4790091A1 (pl)
CY (1) CY2414B1 (pl)
CZ (1) CZ291478B6 (pl)
DE (1) DE69624081T2 (pl)
DK (1) DK0780386T3 (pl)
ES (1) ES2183905T3 (pl)
HK (1) HK1012343A1 (pl)
HR (1) HRP960612B1 (pl)
HU (1) HU225696B1 (pl)
IL (1) IL119843A (pl)
MX (1) MX9606709A (pl)
MY (1) MY117574A (pl)
NO (1) NO314845B1 (pl)
NZ (1) NZ299941A (pl)
PE (1) PE30298A1 (pl)
PL (1) PL198032B1 (pl)
PT (1) PT780386E (pl)
RS (1) RS49781B (pl)
RU (1) RU2175316C2 (pl)
SG (1) SG76490A1 (pl)
TR (1) TR199601032A2 (pl)
UY (1) UY24409A1 (pl)

Families Citing this family (348)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
AU725831C (en) * 1995-12-08 2002-10-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
DK0871439T3 (da) * 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser
WO1997049679A1 (fr) * 1996-06-27 1997-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aryle (sulfure, oxyde sulfonique et sulfone) et medicaments les contenant en tant que principe actif
EP0818442A3 (en) * 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
US6566384B1 (en) 1996-08-07 2003-05-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
EP0968182B1 (en) * 1996-08-07 2004-05-06 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
DK0923561T3 (da) * 1996-08-28 2003-02-24 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
US5847153A (en) * 1996-09-27 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company β-sulfonyl hydroxamic acids
IL128568A0 (en) 1996-10-15 2000-01-31 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of neoplasia
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
PT950059E (pt) * 1997-01-06 2004-10-29 Pfizer Derivados de sulfona ciclicos
EP1486486A3 (en) * 1997-01-22 2009-06-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted B-thiocarboxylic acids
ATE223909T1 (de) * 1997-01-23 2002-09-15 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitoren
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
AU5493598A (en) * 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
WO1998039326A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US6476027B1 (en) * 1997-03-04 2002-11-05 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
WO1998039315A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
EP0984959B1 (en) 1997-03-04 2003-09-24 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
DE69833858T2 (de) 1997-07-08 2007-02-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Aminosäurederivate
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JPH11199512A (ja) * 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
NZ503485A (en) * 1997-11-14 2002-10-25 G Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
PT1037868E (pt) * 1997-11-21 2003-06-30 Upjohn Co Derivados alfa-hidroxi amino e halo de acidos beta-sulfonil-hidroxamicos como inibidores de metaloproteinases matriciais
GB9725782D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6680338B2 (en) * 1998-02-06 2004-01-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
CA2317476A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
AU4074799A (en) 1998-05-14 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
WO1999065867A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP0965592A1 (en) 1998-06-18 1999-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 3-arylsulfur hydroxamic acids
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
WO2000004005A1 (fr) 1998-07-14 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives acides amines et medicaments dont ces derives sont les principes actifs
JP2002530278A (ja) * 1998-11-12 2002-09-17 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ阻害活性を有するヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
CO5150194A1 (es) * 1999-01-27 2002-04-29 Abbott Lab Inhibidores hidroxamato inversos de las metalopreteinasas matriciales
US6753337B2 (en) * 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
CN1178915C (zh) * 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
CN1216056C (zh) 1999-02-08 2005-08-24 G.D.瑟尔有限公司 氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6583299B1 (en) * 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
JP2003506489A (ja) * 1999-08-16 2003-02-18 マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ 増殖因子前駆体の分解を阻害するためのプロテイナーゼインヒビターの使用
US7632645B1 (en) 1999-08-16 2009-12-15 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. EGF receptor transactivation by G-protein-coupled receptors requires metalloproteinase cleavage of proHB-EGF
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
NZ521248A (en) 2000-03-17 2004-04-30 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
IL151018A0 (en) 2000-03-17 2003-02-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
EP1286994A1 (en) 2000-05-15 2003-03-05 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
WO2001087844A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
US6927216B2 (en) 2000-10-03 2005-08-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases
ME00502B (me) 2001-01-05 2011-10-10 Amgen Fremont Inc Antitjela za insulinu sličan receptor faktora i rasta
WO2002055491A2 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Bristol Myers Squibb Company P 1,2-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLORPROTEASES AND TNF-$g(a)
WO2002055516A2 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Bristol Myers Squibb Co 1,1-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEASE AND TNF-$g(a)
US6720329B2 (en) 2001-03-15 2004-04-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Spiro-cyclic β-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-α converting enzyme (TACE)
EA200301116A1 (ru) * 2001-05-11 2004-06-24 Фармация Корпорейшн Гидроксаматы ароматических сульфонов и их применение в качестве ингибиторов протеаз
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
AU2002361096A1 (en) 2001-12-27 2003-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
US7006585B2 (en) * 2001-12-31 2006-02-28 Texas Instruments Incorporated Recovering data encoded in serial communication channels
EP2130536B1 (en) 2002-03-13 2013-05-08 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
AU2003221786A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003277878A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
CA2510850A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
ES2401330T3 (es) 2003-02-26 2013-04-18 Sugen, Inc. Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas
US7524938B2 (en) 2003-04-04 2009-04-28 Yeda Research And Development Co., Ltd. Antibodies and pharmaceutical compositions containing same useful for inhibiting activity of metalloproteins
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0325836D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Celltech R&D Ltd Biological products
BRPI0416692A (pt) 2003-11-19 2007-01-30 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de emprego destes
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
WO2005092844A1 (en) 2004-03-22 2005-10-06 Southern Research Institute Nonpeptide inhibitors of matrix metalloproteinases
US20050277897A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Ghannoum Ziad R Handpiece tip
KR20070036130A (ko) 2004-07-16 2007-04-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 항-아이지에프-1알 항체를 사용하는 비-혈액학적악성종양에 대한 조합 치료
CN101023064B (zh) 2004-08-26 2011-02-16 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
GB0505756D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Mars Uk Ltd Method
BRPI0609879A2 (pt) 2005-04-28 2010-05-11 Pfizer Ltd derivados de aminoácidos
BRPI0610139A2 (pt) 2005-05-18 2010-06-01 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de uso dos mesmos
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
DE602007009663D1 (de) 2006-04-18 2010-11-18 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
KR20090025367A (ko) 2006-06-28 2009-03-10 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 신규 6-5계 이환식 복소환 유도체 및 그 의약용도
CA2672815A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth
AU2008206045A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
WO2008102359A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Yeda Research And Development Co. Ltd. Antibodies and pharmaceutical compositions containing same useful for inhibiting activity of metalloproteins
AU2008219622A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of liver diseases using specified matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
GEP20125581B (en) 2007-04-18 2012-07-25 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for treatment of abnormal cell growth
CA2924418A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
EP2222675B1 (en) 2007-12-19 2013-09-11 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
NZ586575A (en) 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
EP2271347B1 (en) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
RU2503681C2 (ru) * 2008-09-30 2014-01-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое конденсированное производное аминодигидротиазина
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP3100745B1 (en) 2009-02-05 2018-04-18 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010108652A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EA026693B1 (ru) 2009-08-17 2017-05-31 Интелликайн ЭлЭлСи Производные бензоксазола и бензотиазола в качестве ингибиторов pi3-киназы
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
ES2534358T3 (es) 2009-10-13 2015-04-21 Allomek Therapeutics, Llc Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
AU2010316780B2 (en) 2009-11-05 2015-07-16 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel benzopyran kinase modulators
RU2573994C2 (ru) 2010-02-10 2016-01-27 Иммьюноджен, Инк Антитела против cd20 и их применение
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP3450432A1 (en) 2010-05-17 2019-03-06 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued - 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
EP2582727B8 (en) 2010-06-16 2017-04-19 University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
WO2012080050A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
JP2014510265A (ja) 2011-02-02 2014-04-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｇｆ−１ｒの阻害に関する方法および組成物
KR20140010067A (ko) 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2014514259A (ja) * 2011-03-02 2014-06-19 アクイラス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
ES2724801T3 (es) 2011-04-19 2019-09-16 Pfizer Combinaciones de anticuerpos anti-4-1BB y anticuerpos inductores de ADCC para el tratamiento del cáncer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
MY168757A (en) 2011-05-04 2018-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Novel compounds as modulators of protein kinases
WO2012174158A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
SG2014014450A (en) 2011-09-22 2014-09-26 Pfizer Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US9783613B2 (en) 2011-10-04 2017-10-10 Igem Therapeutics Limited IgE anti-HMW-MAA antibody
CN104271599A (zh) 2011-11-08 2015-01-07 辉瑞公司 使用抗m-csf抗体治疗炎性疾病的方法
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
US9815831B2 (en) 2012-03-30 2017-11-14 Rhizen Pharmaceuticals Sa 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of c-Met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL2859017T3 (pl) 2012-06-08 2019-07-31 Sutro Biopharma, Inc. Przeciwciała zawierające swoiste dla miejsca, niewystępujące naturalnie reszty aminokwasowe, sposoby ich wytwarzania i sposoby ich zastosowania
EP3135690A1 (en) 2012-06-26 2017-03-01 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN104981254B (zh) 2012-08-31 2018-05-22 苏特罗生物制药公司 含有叠氮基的经修饰的氨基酸
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
SI2914296T2 (sl) 2012-11-01 2022-01-31 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Zdravljenje raznih vrst raka z uporabo modulatorjev izooblik PI3-kinaze
GB201302755D0 (en) 2013-02-15 2013-04-03 Mars Inc Horse supplement
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
WO2014151871A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
MX364438B (es) 2013-03-15 2019-04-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
SG11201509842SA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
CN105636586B (zh) 2013-10-03 2018-05-29 库拉肿瘤学公司 Erk抑制剂及使用方法
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
BR112016008016B8 (pt) 2013-10-10 2023-09-26 Araxes Pharma Llc Compostos inibidores de kras g12c, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos, métodos para regular a atividade e para preparar uma proteína mutante kras, hras ou nras g12c, método para inibir a proliferação de uma população de células e usos terapêuticos dos ditos compostos
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
PL3137460T3 (pl) 2014-04-30 2020-04-30 Pfizer Inc. Pochodne diheterocyklu połączonego cykloalkilem
MA40240B1 (fr) 2014-06-19 2019-03-29 Ariad Pharma Inc Composés hétéroaryle d'inhibition de la kinase
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3473271B1 (en) 2014-07-31 2022-07-20 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
EP3197870B1 (en) 2014-09-25 2020-08-19 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
EA201792214A1 (ru) 2015-04-10 2018-01-31 Араксис Фарма Ллк Соединения замещенного хиназолина
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
US9901574B2 (en) 2015-04-20 2018-02-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
CN111349118B (zh) 2015-05-18 2023-08-22 住友制药肿瘤公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CA2993659A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
CN108601752A (zh) 2015-12-03 2018-09-28 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗mtap缺失型癌症的mat2a抑制剂
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
EP3407917A1 (en) 2016-01-27 2018-12-05 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
MX2018011105A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
WO2017161002A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
AU2017263574B2 (en) 2016-05-12 2022-11-17 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
KR20230150408A (ko) 2016-12-22 2023-10-30 암젠 인크 폐암, 췌장암 또는 대장암을 치료하기 위한 kras g12c 억제제로서의 벤즈이소티아졸, 이소티아졸로[3,4-b]피리딘, 퀴나졸린, 프탈라진, 피리도[2,3-d]피리다진 및 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
JP2020505395A (ja) 2017-01-26 2020-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ｎ−複素環式化合物およびその使用方法
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11267885B2 (en) 2017-01-26 2022-03-08 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
RU2020111503A (ru) 2017-09-18 2021-10-20 Сутро Биофарма, Инк. Конъюгаты антитела к рецептору фолиевой кислоты альфа и их применение
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
SG11202009443RA (en) 2018-04-05 2020-10-29 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Axl kinase inhibitors and use of the same
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
JP7360396B2 (ja) 2018-06-01 2023-10-12 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
CA3102777A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
CN112584833A (zh) 2018-08-01 2021-03-30 亚瑞克西斯制药公司 杂环螺化合物及其用于治疗癌症的使用方法
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
MX2021004624A (es) 2018-10-24 2021-05-27 Araxes Pharma Llc Derivados de 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-6-(1h-in dazol-4-il)-benzonitrilo y compuestos relacionados como inhibidores de la proteina kras mutante g12c para inhibir metastasis de tumor.
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MA55136A (fr) 2018-11-19 2022-02-23 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2020113071A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
BR112021011989A2 (pt) 2018-12-20 2021-09-08 Amgen Inc. Inibidores de kif18a
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CA3130083A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JP7092935B2 (ja) 2019-05-21 2022-06-28 アムジエン・インコーポレーテツド 固体形態
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
JP2022552873A (ja) 2019-10-24 2022-12-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CA3159559A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US11608346B2 (en) 2019-11-04 2023-03-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
AU2021304826A1 (en) 2020-07-10 2023-02-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
WO2022014640A1 (ja) 2020-07-15 2022-01-20 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
JP2024516371A (ja) 2021-04-13 2024-04-15 ヌバレント， インク． Ｅｇｆｒ変異を有するがんを処置するためのアミノ置換ヘテロ環類
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
BR112023022819A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugados e métodos para tratar câncer em um sujeito, para tratar um distúrbio e para inibir uma proteína ras em uma célula
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4394520A (en) * 1964-01-29 1983-07-19 Societe Anonyme Dite: L'oreal 5-Ureido-3-thia hexanedioic acid
FR1580899A (pl) * 1968-03-29 1969-09-12
US4046647A (en) * 1976-06-17 1977-09-06 M&T Chemicals Inc. Additive for improved electroplating process
JPS5527116A (en) * 1978-08-15 1980-02-27 Hokko Chem Ind Co Ltd Preparation of organic sulfur compound
US4268516A (en) * 1978-10-11 1981-05-19 Pfizer Inc. [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB9000846D0 (en) * 1990-01-15 1990-03-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
DE69130070T2 (de) * 1990-11-19 1999-04-29 Monsanto Co Retrovirale protease inhibitoren
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
CA2102890A1 (en) * 1991-05-28 1992-11-29 Soumya P. Sahoo Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
AU3899193A (en) * 1992-04-07 1993-11-08 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5268391A (en) * 1992-07-20 1993-12-07 C. D. Searle & Co. Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
AU6575394A (en) * 1993-04-27 1994-11-21 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
JPH08127581A (ja) * 1994-01-21 1996-05-21 Sankyo Co Ltd ジ置換チオフェン化合物
WO1995029892A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
DK0871439T3 (da) * 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09249638A (ja) 1997-09-22
CO4790091A1 (es) 1999-05-31
HK1012343A1 (en) 1999-07-30
YU67396A (sh) 1999-07-28
CY2414B1 (en) 2004-11-12
PL317604A1 (en) 1997-06-23
RU2175316C2 (ru) 2001-10-27
NO965413L (no) 1997-06-23
HU225696B1 (en) 2007-06-28
US5932595A (en) 1999-08-03
EP0780386A1 (en) 1997-06-25
RS49781B (sr) 2008-06-05
HRP960612A2 (en) 1998-02-28
KR970042507A (ko) 1997-07-24
CZ374096A3 (cs) 1998-01-14
EP0780386B1 (en) 2002-10-02
CZ291478B6 (cs) 2003-03-12
AU7548296A (en) 1997-07-31
NO965413D0 (no) 1996-12-16
JP2921673B2 (ja) 1999-07-19
HU9603494D0 (en) 1997-02-28
BR9606134A (pt) 1998-11-03
NZ299941A (en) 1998-05-27
DE69624081T2 (de) 2003-06-12
CN1177821C (zh) 2004-12-01
ATE225343T1 (de) 2002-10-15
CN1160045A (zh) 1997-09-24
HUP9603494A3 (en) 2000-08-28
AU700725B2 (en) 1999-01-14
HUP9603494A2 (hu) 1998-11-30
ES2183905T3 (es) 2003-04-01
UY24409A1 (es) 2000-12-29
IL119843A (en) 2002-08-14
IL119843A0 (en) 1997-03-18
DE69624081D1 (de) 2002-11-07
MY117574A (en) 2004-07-31
KR100240536B1 (ko) 2000-03-02
SG76490A1 (en) 2000-11-21
HRP960612B1 (en) 2003-08-31
PT780386E (pt) 2003-02-28
MX9606709A (es) 1997-06-28
NO314845B1 (no) 2003-06-02
PE30298A1 (es) 1998-06-18
DK0780386T3 (da) 2003-02-03
TR199601032A2 (tr) 1997-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198032B1 (pl) Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
KR100432602B1 (ko) 매트릭스메탈로프로테아제억제제
US5929097A (en) Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
EP0984959B1 (en) Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
AU730127B2 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
EP0977745B1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
JP2003500385A (ja) Ｘａ因子阻害剤
JP2001523662A (ja) 芳香族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
KR20020002508A (ko) 방향족 술폰 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제
KR20010102000A (ko) 술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제
MXPA04000388A (es) Hidroximatos de sulfonilarilo y su uso como inhibidores de metaloproteinasas matriciales.
US6638952B1 (en) Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6716844B2 (en) Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
AU776171B2 (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6753337B2 (en) Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
CA2193178C (en) Matrix metalloprotease inhibitors
US6747027B1 (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
CA2356313A1 (en) Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
CZ309499A3 (cs) Sulfonylové sloučeniny dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121219