JPH09249638A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤Info
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Abstract
阻害するため、細胞外マトリックスの過剰分解に関連す
る疾患などの治療に有効な化合物を提供する。 【解決手段】 式(I): 【化42】 (式中、nは、0、1又は2;Yは、ヒドロキシなど;
R1 は、水素など;R2は、水素など;R3 は、水素な
ど;R4 は、水素など;そしてR5 は、低級アルキルな
どである)で示される化合物、又は薬学的に許容しうる
その塩もしくはそのエステル、その製造方法、及びそれ
を含有する医薬組成物。
Description
ロプロテアーゼ、特に間質コラゲナーゼを阻害し、した
がってこのようなマトリックスメタロプロテアーゼの阻
害により軽快する疾患状態を有する哺乳動物の治療に有
用である、式(I)の化合物、並びに薬学的に許容しう
るその塩及びそのエステルに関する。
ックスメタロプロテアーゼ(「MMP」)は、結合組織
の分解と再構築に関係するプロテアーゼ(酵素)のファ
ミリーである。エンドペプチダーゼ酵素のこのファミリ
ーのメンバーは、結合組織に存在するか、又は結合組織
に関連している種々の型の細胞(繊維芽細胞、単球、マ
クロファージ、内皮細胞、及び侵襲性又は転移性腫瘍細
胞など)に存在する。MMPの発現は、局所的組織環境
〔ここで、これらの酵素が作用して、細胞外マトリック
スのタンパク質成分(コラーゲン、プロテオグリカン
(タンパク質コアなど)、フィブロネクチン及びラミニ
ン)を特異的に分解する〕中の増殖因子及びサイトカイ
ンにより刺激される。これらの遍在する細胞外マトリッ
クス成分は、関節の内層(linings)、間質結合組織、基
底膜、及び軟骨に存在する。MMPによる細胞外マトリ
ックスの過剰な分解は、慢性関節リウマチ、変形性関節
炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連す
る脳出血、歯周病、異所性脈管形成、腫瘍の侵襲及び転
移、角膜潰瘍、並びに糖尿病の合併症を含む、多くの疾
患の病因に関係している。したがってMMPの阻害は、
治療目標として認識されている。
依存性、チモーゲンとしての分泌、及び40〜50%の
アミノ酸配列相同性を含む多くの性質を共有する。現在
のところMMPファミリーは、少なくとも11個の酵素
よりなり、以下に更に詳細に検討されるように、コラゲ
ナーゼ、ストロメリシン(stromelysins)、ゼラチナー
ゼ、マトリリシン(matrilysin)、メタロエラスター
ゼ、及び膜型MMPを含む。
びIII 型コラーゲンの最初でかつ律速の切断を触媒す
る。哺乳動物の主な構造タンパク質であるコラーゲン
は、多くの組織(例えば、軟骨、骨、腱及び皮膚)のマ
トリックスの必須成分である。間質コラゲナーゼは、こ
れらのコラーゲンを切断して2つの断片にする非常に特
異的なマトリックスメタロプロテアーゼであり、切断さ
れた断片は、自然に生理学的温度で変性するため、あま
り特異的でない酵素による切断を受けやすくなる。コラ
ゲナーゼによる切断は、標的組織の構造的完全性を損
う、本質的に不可逆的なプロセスである。現在3つのヒ
トコラゲナーゼが知られている。第1のものは、繊維芽
細胞及びマクロファージを含む種々の細胞により産生さ
れる、ヒト繊維芽細胞型コラゲナーゼ(HFC、MMP
−1、又はコラゲナーゼ−1)である。第2のものは、
これまでに好中球により産生されることが証明されたの
みである、ヒト好中球型コラゲナーゼ(HNC、MMP
−8、又はコラゲナーゼ−2)である。最も最近発見さ
れたMMPのこの群のメンバーは、元々乳ガンで発見さ
れたが、その後軟骨細胞により産生されることが証明さ
れた、ヒトコラゲナーゼ−3(MMP−13)である。
齧歯類に存在することが知られている唯一のコラゲナー
ゼは、ヒトコラゲナーゼ−3の相同体である。
が関連性の高い酵素:繊維芽細胞及び種々の他の型の細
胞により分泌される72kDの酵素(ゼラチナーゼA、H
FG、MMP−2)、並びに単核食細胞、好中球、角膜
表皮細胞、腫瘍細胞、細胞栄養芽層及びケラチノサイト
により放出される92kDの酵素(ゼラチナーゼB、HN
G、MMP−9)を含む。これらのゼラチナーゼは、ゼ
ラチン(変性コラーゲン)、IV型コラーゲン(基底膜)
及びV型コラーゲン、フィブロネクチン並びに不溶性エ
ラスチンを分解することが証明されている。
ィブロネクチン、プロテオグリカン、並びにIV型及びIX
型コラーゲンを含む広い範囲のマトリックス物質をその
非らせんドメインで切断することが証明されている。
1)は、プロテオグリカン、ゼラチン、フィブロネクチ
ン、エラスチン、及びラミニンを含む広い範囲のマトリ
ックス物質を分解することが証明されている。その発現
は、単核食細胞、ラット子宮外植片及び時々は腫瘍で報
告されている。他のあまり性状解析されていないMMP
は、マクロファージメタロエラスターゼ(MME、MM
P−12)、膜型MMP(MMP−14)、及びストロ
メリシン−3(MMP−11)を含む。
剰な分解に関連する疾患〔関節炎(慢性関節リウマチ及
び変形性関節症)、多発性硬化症、骨再吸収疾患(骨粗
鬆症など)、糖尿病に関連したコラーゲン分解の増加、
慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳出血、歯周病、
角膜潰瘍又は胃潰瘍、皮膚潰瘍、腫瘍の侵襲及び転移、
並びに異所性脈管形成など〕に有用な治療法を提供す
る。組織コラーゲンの分解における個々のコラゲナーゼ
の関与は、その組織に著しく依存するのであろう。ヒト
コラゲナーゼの組織分布により、コラゲナーゼ−3が、
軟骨のコラーゲンマトリックスの分解に主に関与し、一
方コラゲナーゼ−1は、皮膚及び他の軟組織の組織再構
築に関与しているらしいことが示唆されている。即ち、
コラゲナーゼ−1よりもコラゲナーゼ−3に対して選択
的な阻害剤は、軟骨糜爛に関連する疾患(関節炎など)
の治療に好適である。
死因子(TNF)の放出を実質的に阻害することが知ら
れており、このため、TNFにより仲介される症状の治
療に使用することができる。このような用途としては、
炎症、発熱、心血管作用、出血、血液凝固及び急性期応
答、悪液質及び食欲不振、急性感染症、ショック状態、
再狭窄、動脈瘤疾患、対宿主性移植片反応並びに自己免
疫疾患の治療が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。
効果に加えて、MMP阻害剤はまた、可溶性受容体(C
D30並びにTNF(p55及びp75)、IL−6、
IL−1及びTSHの受容体)、接着分子(例えば、L
−セレクチン、ICAM−1、フィブロネクチン)、並
びに他の増殖因子及びサイトカイン(Fasリガンド、
TGF−α、EGF、HB−EGF、SCF及びM−C
SFを含む)を含む、細胞からの他の生物学的に活性な
分子の放出を阻害することが証明されている。このよう
なタンパク質の放出又は発散の阻害は、慢性関節リウマ
チ、多発性硬化症、血管疾患、II型糖尿病、HIV、悪
液質、乾癬、アレルギー、肝炎、炎症性腸疾患、及びガ
ンを含む多くの疾患状態に恩恵をもたらしうる。
の非特異的な阻害は、反対の薬理学的作用をもたらすこ
とがあるため、選択性を有するということは特に有利に
なろう(例えば、TNF受容体放出の阻害を伴うことの
ないTNF放出の阻害)。
J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News &
Prospectives, 3(8), 453-458 (1990); Arthritis and
Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and R
heumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in Ar
thritis and Rheumatism, 19(4), Supplement 1 (Febru
ary), 16-20 (1990); 及びDrugs of the Future, 15
(5), 495-508 (1990)に記載されている。MMP阻害剤
はまた、種々の特許及び特許出願の主題である(例え
ば、米国特許第5,189,178 号及び第5,183,900 号、ヨー
ロッパ特許出願公開438 223 号、606 426 号、及び276
436 号、並びにPCT出願公開WO 92/21360 、WO 92/06
966 、WO 92/09563 、及びWO 94/25434 )。
(I):
は、ヒドロキシ又はXONH−(ここで、Xは、水素又
は低級アルキルである)であり;R1 は、水素又は低級
アルキルであり;R2 は、水素、低級アルキル、ヘテロ
アルキル、アリール、アラルキル、アリールヘテロアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールヘテロ
アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ−低級アルキ
ル、ヘテロシクロ−低級ヘテロアルキル又は−NR6 R
7 {ここで、R6 は、水素、低級アルキル、シクロアル
キルもしくはシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール又はヘテロアラルキルであり;R7 は、水
素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、−C(O)R8 、−C(O)N
R8 R9 、−SO2 NR8 R9 、−SO2 R10、アリー
ルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアラ
ルキルオキシカルボニルであるか;あるいはR6 及びR
7 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
ヘテロシクロ基を表す(ここで、R8 及びR9 は、独立
して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル又はヘテロアルキルであり;そし
てR10は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシク
ロである)}であるか;あるいはR1 及びR2 は、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアル
キル又はヘテロシクロ基を表し;R3 は、水素、低級ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロアルキル又は低級アルコキシであり;R4
は、水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロア
ルキルアルキルであるか;あるいはR2 及びR3 は、そ
れらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロア
ルキル又はヘテロシクロ基を表すか;あるいはR3 及び
R4 は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、シクロアルキル又はヘテロシクロ基を表し;そして
R5 は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、
又はヘテロアラルキルである〕で示される化合物、又は
薬学的に許容しうるその塩もしくはそのエステルに関す
る。
剤学的に許容しうる賦形剤と混合された、治療有効量の
式(I)の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩もし
くはそのエステルを含有する医薬組成物に関する。
プロテアーゼの阻害により軽快する疾患状態を有する哺
乳動物を治療するための方法であって、有効量の式
(I)の化合物又はそれを含有する医薬組成物を哺乳動
物に投与することによる上記方法に関する。このような
疾患状態としては、関節炎、多発性硬化症、骨再吸収疾
患(骨粗鬆症など)、糖尿病に関連したコラーゲン分解
の増加、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳出血、
歯周病、角膜潰瘍又は胃潰瘍、皮膚潰瘍、及び腫瘍の転
移が挙げられる。
製造する方法に関する。
の中で、式(I)の化合物の特別のファミリーは、n
が、0、1又は2であり;Yが、ヒドロキシ又はXON
H−(ここで、Xは、水素又は低級アルキルである)で
あり;R1 が、水素又は低級アルキルであり;R2 が、
水素、低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、又は−NR6 R
7 であるか;あるいはR1 及びR2 は、それらが結合し
ている炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘ
テロシクロ基を表し〔ここで、R6 は、水素、低級アル
キル、又はフェニルであり;そしてR7 は、水素、低級
アルキル、ベンジル、−C(O)R8 、−C(O)NR
8 R9 、−SO2 NR8 R9 、−SO2 R10、ベンジル
オキシカルボニル、又はアルコキシカルボニルである
か;あるいはR6 及びR7 は、それらが結合している窒
素原子と一緒になって、ヘテロシクロ基を表す(ここ
で、R8及びR9 は、独立して、水素又は低級アルキル
であり;そしてR10は、低級アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、又はヘテロシクロである)〕;R3 が、水
素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は低級アル
コキシであり;R4 が、水素又は低級アルキルである
か;あるいはR2 及びR3 が、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシク
ロ基を表すか;あるいはR3 及びR4 が、それらが結合
している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又は
ヘテロシクロ基を表し;そしてR5 が、低級アルキル、
アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロア
ラルキルであることよりなる。
リーは、nが、2であり、そしてYが、−NHOHであ
る化合物を含む。
ープは、R1 が、水素であり、そしてR5 が、アリール
又はヘテロアリールである化合物を含む。このグループ
の中で1つの好適なサブグループは、R2 が、水素であ
り、そしてR3 が、アラルキル、特にベンジルであり、
そしてR4 が、水素であり、そしてR5 が、場合により
置換されている、フェニル又はナフチル、特に、R5
が、フェニル、4−メトキシフェニル、1−(4−メト
キシフェニル)−2−フェニルエテニル、フェニルチオ
フェニル(特に、4−フェニルチオフェニル)、フェノ
キシフェニル(特に、4−フェノキシフェニル)、又は
ビフェニル(特に、4−ビフェニル)である化合物を含
む。
プは、R3 及びR4 が、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、シクロアルキル基、特にシクロペンチ
ル、シクロヘキシル又は4−メチルシクロヘキシルを形
成する化合物、とりわけR5が、4−メトキシフェニル
又は4−フェノキシフェニルである場合との組合せのこ
れらの化合物を含む。
ループは、R3 及びR4 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって、ヘテロシクロ基、特に、場合によ
り置換されている、ピペリジニル又はテトラヒドロピラ
ニル、とりわけ、ピペリジン−4−イル、1−メチルピ
ペリジン−4−イル、1−(シクロプロピルメチル)ピ
ペリジン−4−イル、又はテトラヒドロピラン−4−イ
ルを形成する化合物、殊にR5 が、4−フェノキシフェ
ニル、4−(4−クロロフェノキシ)フェニル、4−
(4−ブロモフェノキシ)フェニル、又は4−(4−フ
ルオロフェノキシ)フェニルである場合との組合せのこ
れらの化合物を含む。
は、R2 が、−NR6 R7 であり、R1 、R3 及びR4
が、水素であり、そしてR5 が、アリールである化合物
を含む。このグループの中の1つの好適なサブグループ
は、R5 が、4−フェノキシフェニル、4−(4−クロ
ロフェノキシ)フェニル、又は4−(4−フルオロフェ
ノキシ)フェニルである化合物、特にR6 が、水素であ
り、そしてR7 が、2−CBZ−アミノ−3−メチル−
1−ブタノイル、2−アミノ−3−メチル−1−ブタノ
イル又はジメチルアミノスルホニルである場合との組合
せのこれらの化合物を含む。
R1 及びR2 が、それらが結合している炭素原子と一緒
になって、ヘテロシクロ基を形成する化合物を含む。こ
のグループの中の好適なサブグループは、R3 及びR4
が、両方とも水素であり、そしてR1 及びR2 が、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシク
ロ基、特に、場合により置換されている、ピペリジニル
又はテトラヒドロピラニル、とりわけ、ピペリジン−4
−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−(シク
ロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル、又は最も好
適にはテトラヒドロピラン−4−イルを形成する化合
物、殊にR5 が、4−フェノキシフェニル、4−(4−
クロロフェノキシ)フェニル、4−(4−ブロモフェノ
キシ)フェニル、4−(4−フルオロフェノキシ)フェ
ニル、4−(チオフェン−2−イル)フェノキシフェニ
ル、4−(チオフェン−3−イル)フェノキシフェニ
ル、4−(チアゾール−2−イル)フェノキシフェニ
ル、4−(2−ピリジルオキシ)フェニル、又は4−
(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)フェニルである場
合との組合せのこれらの化合物を含む。
は、R1 及びR2 が、両方ともアルキルであり、R3 及
びR4 が、水素である化合物を含む。1つの好適なサブ
グループは、R5 が、4−フェノキシフェニル、4−
(4−ブロモフェノキシ)フェニル、4−(4−クロロ
フェノキシ)フェニル、又は4−(4−フルオロフェノ
キシ)フェニルである化合物を含む。
2 及びR3 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、シクロアルキル基を形成し、そしてR5 が、ア
リールである化合物を含む。好適には、このシクロアル
キル基は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、
R4 は、水素であり、そしてR5 は、4−メトキシフェ
ニル、4−フェノキシフェニル、4−(4−ブロモフェ
ノキシ)フェニル、4−(4−クロロフェノキシ)フェ
ニル、又は4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルで
ある。
に許容しうるその塩である:N−ヒドロキシ−2−〔4
−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−テトラヒド
ロピラン−4−イル〕−アセトアミド;2−{4−〔4
−(4−クロロフェノキシ)−フェニルスルホニル〕−
テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロキシアセ
トアミド;2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキ
シ)−フェニルスルホニル〕−テトラヒドロピラン−4
−イル}−N−ヒドロキシアセトアミド;N−ヒドロキ
シ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)
−ピペリジン−4−イル〕−アセトアミド;2−{4−
〔4−(4−クロロフェノキシ)−フェニルスルホニ
ル〕−ピペリジン−4−イル}−N−ヒドロキシアセト
アミド;2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)
−フェニルスルホニル〕−ピペリジン−4−イル}−N
−ヒドロキシアセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔1
−メチル−4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)
−ピペリジン−4−イル〕−アセトアミド;N−ヒドロ
キシ−2−{1−メチル−4−〔4−(4−クロロフェ
ノキシ)フェニルスルホニル〕−ピペリジン−4−イ
ル}−アセトアミド;N−ヒドロキシ−2−{1−メチ
ル−4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルス
ルホニル〕−ピペリジン−4−イル}−アセトアミド;
2−〔1−シクロプロピルメチル−4−(4−フェノキ
シフェニルスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−N
−ヒドロキシアセトアミド;
〔4−(4−クロロフェノキシ)−フェニルスルホニ
ル〕−ピペリジン−4−イル}−N−ヒドロキシアセト
アミド;2−{1−シクロプロピルメチル−4−〔4−
(4−フルオロフェノキシ)−フェニルスルホニル〕−
ピペリジン−4−イル}−N−ヒドロキシアセトアミ
ド;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェ
ニルスルフィニル)−テトラヒドロピラン−4−イル〕
−アセトアミド;2−{4−〔4−(4−クロロフェノ
キシ)−フェニルスルフィニル〕−テトラヒドロピラン
−4−イル}−N−ヒドロキシアセトアミド;2−{4
−〔4−(4−フルオロフェノキシ)−フェニルスルフ
ィニル〕−テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒド
ロキシアセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4
−フェノキシフェニルチオ)−テトラヒドロピラン−4
−イル〕−アセトアミド;2−{4−〔4−(4−クロ
ロフェノキシ)−フェニルチオ〕−テトラヒドロピラン
−4−イル}−N−ヒドロキシアセトアミド;2−{4
−〔4−(4−フルオロフェノキシ)−フェニルチオ〕
−テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロキシア
セトアミド;4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェ
ニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−4−
(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4−(4−
ブロモフェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕−テト
ラヒドロピラン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミ
ド);
フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−4
−(N−ヒドロキシカルボキサミド);3−〔4−(4
−クロロフェノキシ)フェニルスルホニル〕−2,2−
ジメチル−N−ヒドロキシプロピオンアミド;4−〔4
−(4−クロロフェノキシ)フェニルスルホニルメチ
ル〕−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−
(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4−(4−
クロロフェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕−1−
(ニコチノイル)−ピペリジン−4−(N−ヒドロキシ
カルボキサミド);4−〔4−(フェノキシ)フェニル
スルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−4−(N−
ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4−(4−(チオ
フェン−2−イル)−フェノキシ)フェニルスルホニル
メチル〕−テトラヒドロピラン−4−(N−ヒドロキシ
カルボキサミド);4−〔4−(4−(チオフェン−3
−イル)−フェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕−
テトラヒドロピラン−4−(N−ヒドロキシカルボキサ
ミド);4−〔4−(4−(フラン−2−イル)−フェ
ノキシ)フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピ
ラン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−
〔4−(4−(ベンゾフラン−2−イル)−フェノキ
シ)フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン
−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4−
(4−(チアゾール−2−イル)−フェノキシ)フェニ
ルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−4−(N
−ヒドロキシカルボキサミド);
ル)−フェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕−テト
ラヒドロピラン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミ
ド);4−〔4−(4−(チアゾール−5−イル)−フ
ェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロ
ピラン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−
〔4−(4−(イミダゾール−1−イル)−フェノキ
シ)フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン
−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4−
(4−(イミダゾール−2−イル)−フェノキシ)フェ
ニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−4−
(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4−(5−
クロロ−2−ピリジルオキシ)フェニルスルホニルメチ
ル〕−テトラヒドロピラン−4−(N−ヒドロキシカル
ボキサミド);3−〔4−(5−クロロ−2−ピリジル
オキシ)フェニルスルホニル〕−2,2−ジメチル−N
−ヒドロキシプロピオンアミド;(R)−2−(CBZ
−バリンアミド)−N−ヒドロキシ−3−(4−フェノ
キシフェニルスルホニル)プロピオンアミド;(R)−
N−ヒドロキシ−2−バリンアミド−3−(4−フェノ
キシフェニルスルホニル)−プロピオンアミド;(R)
−2−ジメチルアミノ−N−ヒドロキシ−3−(4−フ
ェノキシフェニルスルホニル)−プロピオンアミド;
(R)−2−ジメチルアミノスルホンアミド−N−ヒド
ロキシ−3−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−
プロピオンアミド。
語の意味及び範囲を説明し、定義するために以下の定義
を設けた。
ル、tert−ブチル、n−ヘキシル、n−オクチルなど
の、1〜8個の炭素原子を含有する、分岐又は非分岐の
飽和炭化水素鎖を意味する。
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−
ブチル、n−ブチル、n−ヘキシルなどの、1〜6個の
炭素原子を含有する、分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖
を意味する。
水素、並びにORa'、NRa'Rb'、及びS(O)nR
a'(ここで、nは、0、1又は2である)から独立して
選択される、1個以上のヘテロ原子含有置換基を含有す
る、分岐又は非分岐の、環式又は非環式飽和有機基のこ
とをいい、そしてRa'は、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アラルキル又はアシルであり、Rb'は、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、
アルキルスルホニル、カルボキサミド、モノ−もしくは
ジ−アルキルカルバモイル又はアラルキルオキシカルボ
ニルである。代表的な例は、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシメチ
ル、N−アシルアミノアルキル、チエニルチオメチルな
どを含む。
こで、R′は、低級アルキルである)のことをいう。
らなり、不飽和結合を含まず、1〜6個の炭素原子を有
する、直鎖又は分岐鎖の二価の基(例えば、メチレン、
エチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレ
ン、2−エチルブチレン、ヘキシレンなど)のことをい
う。
こで、R′は、低級アルキルである)を意味する。
(O)−基(ここで、R″は、前記と同義のアルキルで
ある)を意味する。
R″OC(O)(CH2)n −基(ここで、R″は、前記
と同義のアルキルであり、そしてnは、1、2又は3で
ある)を意味する。
ニル)又は2つの縮合した環(例えばナフチル)(これ
らは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、低級ア
ルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメ
チル及び/又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−
又はトリ−置換されていてもよい)を有する一価の芳香
族炭素環基のことをいう。あるいはこの環は、Ra −Z
−基〔ここで、Zは、酸素、硫黄、−CH=CH−、−
CH2 −、カルボニル、共有結合、又は場合により低級
アルキルで置換されている窒素であり、そしてRa は、
1個又は2個の環を有する、一価の芳香族炭素環、ヘテ
ロアリールもしくはヘテロシクロ基、又はその組合せで
あり{例えば、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダ
ゾリル、フラニル、ピリミジニル、ベンゾチオフェン、
アザナフタレン、インドリル、フェニル−(フラン−2
−イル)、フェニル−(チエン−2−イル)、フェニル
−(チエン−3−イル)、フェニル−(イミダゾール−
2−イル)、フェニル−(チアゾール−2−イル)、フ
ェニル−(モルホリン−2−イル)、及びフェニル−
(オキサゾール−2−イル)}、Ra により表される環
は、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロ、トリフルオロメチル及び/又はシアノ
で、場合によりモノ−又はジ−置換されている〕で場合
によりモノ置換されていてもよい。Ra −Z−により置
換されているアリールの例は、ベンゾイル、ジフェニル
メタン、ビフェニル、6−メトキシビフェニル、4−
(4−メチルフェノキシ)フェニル、4−フェノキシフ
ェニル、2−チオフェノキシフェニル、4−ピリドエテ
ニルフェニル、4−(チオフェン−2−イル)フェノキ
シフェニル、4−(チオフェン−3−イル)フェノキシ
フェニル、4−(2−ピリジルオキシ)フェニル、4−
(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)フェニル、4−
(チアゾール−5−イル)フェノキシフェニル、4−
(イミダゾール−2−イル)フェノキシフェニルなどで
ある。
キサゾリル、イミダゾリル、チエニル、キノリル、ベン
ゾフラニル、ピリジル、及びインドリルなどの、環内に
1個、2個又は3個のヘテロ原子(N、O又はSから選
択される)を組み込んだ、1個又は2個の環を有する一
価の芳香族炭素環基のことをいい、これらは、場合によ
り、OH、COOH、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロ、トリフルオロメチル及び/又はシアノにより、独
立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよ
い。
こで、Rb は、上記と同義のアリールであり、そしてR
c は、上記と同義のアルキレンである)の基(例えば、
ベンジル、フェニルエチル、3−フェニルプロピル、ビ
フェニルプロピル)のことをいう。
d CH2 OC(O)−(ここで、Rd は、フェニルであ
る)の基のことをいう。「ベンジルオキシカルボニルア
ミノ」とは、式Rd CH2 OC(O)NH−(ここで、
Rd は、フェニルである)の基のことをいう。
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル及びシクロオクチルなどの、3〜8個の炭素
原子を含有する飽和の一価の単環の炭化水素基を意味す
る。
義のアルキレン基に結合した、上記と同義のシクロアル
キルを意味する。
ロのことをいう。
(ここで、Re は、上記と同義のヘテロアリールであ
り、そしてRc は、上記と同義のアルキレンである)の
基のことをいう。
又は非置換ベンゼン環に縮合している、N、O、又はS
から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子で置き
換えられている、5〜7員の単環又は9〜14員の二環
よりなる、一価の飽和炭素環基のことをいう。ヘテロシ
クロ基の例は、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラ
ヒドロチオピラニル−1,1−ジオキシド、テトラヒド
ロピラニルなどであり、これらは、場合により、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルア
ミノアルキル、アシル、バリル、アルキルスルホニル、
ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアロイル、
アルコキシカルボニルアルキル、及び適宜アミノ基が保
護されている基(例えば、CBZ、例えば、1−CBZ
−ピペリジン−4−イル)から独立して選択される、1
個以上の置換基で置換されていてもよい。しかし、「R
6及びR7 は、それらが結合している窒素原子と一緒に
なって、ヘテロシクロ基を表す」という定義は、明らか
に、少なくとも1個の窒素原子を含有するヘテロシクロ
基のみのことをいう。
基のことをいう。
ルのことをいう。
ルのことをいう。
ルカルボジイミドのことをいう。
H(NH2)C(O)NH−基のことをいう。
記載される状況が、発生するか又はしないこと、並びに
その説明が、その事態もしくは状況が発生する場合、及
び発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「場
合により置換されているフェニル又はアリール」は、そ
のフェニル又はアリール残基が、置換されているか又は
されていないこと、並びにその説明が、置換されている
フェニル又はアリール及び未置換のフェニル又はアリー
ルの両方を含むことを意味する。「任意の薬剤賦形剤」
は、存在することが具体的に記述される場合のほかは、
そのように記載される組成物又は剤型が、薬剤賦形剤を
含むか又は含まなくてもよいこと、並びにそのように記
載される処方又は剤型が、任意の賦形剤を含む場合、及
び含まない場合を包含することを示す。
は、合成過程での望ましくない反応から窒素原子を保護
することを目的とする有機基のことをいい、ベンジル、
アシル、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオ
キシ)、p−メトキシベンジルオキシ−カルボニル、p
−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、トリフルオロアセチルなどを含むが、これら
に限定されない。
強塩基(水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ア
ンモニウム、炭酸カリウムなど)、及び有機塩基(ピリ
ジン、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホ
リン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンな
ど)の両方を含む。
塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を維持し、か
つ生物学的にも他の点でも有害でない塩のことをいう。
化合物が遊離塩基として存在するならば、目的の酸付加
塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
など);又は有機酸(酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コ
ハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ
皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など)により
化合物を処理するなどの、当業者に知られている方法に
より調製することができる。化合物が遊離酸として存在
するならば、目的の塩基付加塩もまた、無機塩基又は有
機塩基により化合物を処理するなどの当業者に知られて
いる方法により調製することができる。無機塩基から誘
導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アン
モニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、
マンガン、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定
されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二
級、及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン
及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類(イソプ
ロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミ
ン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミ
ノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プ
ロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタ
イン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカ
ミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジ
ン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など)を含
むが、これらに限定されない。
うるエステル」とは、例えば、Yがヒドロキシである式
(I)の化合物の非毒性エステルのことをいい、これ
は、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノー
ル、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノ
ール、i−ブタノール(又は2−メチルプロパノー
ル)、n−ペンタノール、n−ヘキサノールなどの、1
〜8個の炭素原子の適切なアルカノールと、このような
化合物とを、当該分野で知られている方法により反応さ
せることにより形成される。
いう用語は、これと共に記載される反応の条件下で不活
性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、
N,N−ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロ
ホルム(「CHCl3 」)、塩化メチレン(又はジクロ
ロメタン又は「CH2 Cl2 」)、ジエチルエーテル、
酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、te
rt−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。相
反する指定がなければ、本発明の反応に使用される溶媒
は不活性溶媒である。
有することがあり;したがってこのような化合物は、立
体異性体の混合物として、又は個々の(R)−もしくは
(S)−立体異性体として製造することができる。個々
のエナンチオマーは、合成における適切な段階で、中間
体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物を分割することに
より得ることができる。個々の(R)−又は(S)−立
体異性体、並びに立体異性体のラセミ混合物及び他の混
合物は、本発明の範囲に包含されると理解される。
「(S)」の使用は、カーン−インゴールド−プレロー
グ表示法によるその置換基の絶対立体配置を表す〔Cahn
ら, Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385 (1966), 正誤
表, p.511; Cahn ら, Angew. Chem.,78, 413 (1966); C
ahn及びIngold, J. Chem. Soc., (London), 612 (195
1); Cahn ら, Experientia, 12, 81 (1956); Cahn J.,
Chem. Educ., 41, 116 (1964)を参照〕。α又はβのプ
レフィクスを有する化合物中の、指定される置換基と他
の置換基との相互関係のため、1つの置換基の絶対配置
の指定により、化合物中の全ての置換基の絶対配置が確
定され、そして全体として化合物の絶対配置が確定され
る。
みが異なる異性体である。
ことのできない鏡像である一対の立体異性体である。エ
ナンチオマーは、偏光面を逆方向に回転させる。面を左
に回転させるエナンチオマーをレボ異性体と呼び、
(−)と表す。面を右に回転させるエナンチオマーをデ
キストロ異性体と呼び、(+)と表す。
い立体異性体である。
チオマーを含有する混合物を意味する。「非ラセミ混合
物」は、等しくない量の個々のエナンチオマーを含有す
る混合物である。
マ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどを含むが、こ
れらに限定されない、全ての家畜動物及び野生動物を含
む。
「治療」は、哺乳動物(特にヒト)の疾患状態の治療を
包含し、そして下記を含む: (i)特に、哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、未
だ疾患状態であると診断されていない場合に、哺乳動物
で疾患状態が発症するのを予防し; (ii)疾患状態を阻害、即ち、その進行を阻止するか;
又は (iii)疾患状態を軽快させる、即ち、疾患状態の緩解を
引き起こす。
の治療を必要とする哺乳動物に投与して、このような治
療を行うために十分な式(I)の化合物の量のことをい
う。治療有効量は、治療される被験体及び疾患状態、病
気の重症度、並びに投与方法に依存して変化し、当業者
により日常的に決定することができる。
ングシステムを使用して命名される:
1 及びR2 が、水素であり;R3 が、ベンジルであり;
R4 が、水素であり;R5 が、4−メトキシフェニルで
あり;そしてnが、2である、式(I)の化合物は、3
−ベンジル−3−(4−メトキシフェニルスルホニル)
−N−ヒドロキシプロピオンアミドと命名される。
1 及びR2 が、水素であり;R3 及びR4 が、それらが
結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピ
ラン−4−イルを表し;R5 が、4−(4−フルオロフ
ェノキシ)フェニルであり;そしてnが、2である、式
(I)の化合物は、酢酸誘導体、即ち、2−{4−〔4
−(4−フルオロフェノキシ)−フェニルスルホニル〕
−テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロキシ−
アセトアミドとして命名される。
あり;R2 が、メチルであり;R3及びR4 が、それら
が結合している炭素原子と一緒になって、1−メチルピ
ペリジン−4−イルを表し;R5 が、ビフェニルであ
り;そしてnが、1である、式(I)の化合物は、2−
〔4−(ビフェニル−4−スルフィニル)−1−メチル
ピペリジン−4−イル〕−プロピオン酸と命名される。
1 及びR2 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、テトラヒドロピラン−4−イルを表し;R3 及
びR4 が、水素であり;R5 が、4−(4−クロロフェ
ノキシ)−フェニルであり;そしてnが、2である、式
(I)の化合物は、4−〔4−(4−クロロフェノキ
シ)−フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラ
ン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド)と命名され
る。
は、大気圧で、5℃〜100℃(好適には10℃〜50
℃;最も好適には「室温」又は「周囲温度」、例えば2
0℃)の温度範囲内で行われる。更に、他に指定がなけ
れば、例えば、およそ大気圧で約5℃〜約100℃(好
適には約10℃〜約50℃;最も好適には約20℃)の
温度範囲内で、約1〜約10時間(好適には約5時間)
にわたり行われるというように、反応時間及び条件は概
算であることが意図される。実施例において記載したパ
ラメーターは、概算でなく、特定的なものであることが
意図される。
れるアミドカップリングは、一般に、N,N−ジメチル
ホルムアミド(DMF)又は塩化メチレン(CH2 Cl
2)などの不活性溶媒中、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物(HOBT)の存在下で、1,3−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド又はN′−エチル−N′−(3
−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩又
は代わりに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)などの試薬に
よるカルボジイミド法により行う。アミド又はペプチド
結合を形成する他の方法は、酸塩化物、アジ化アシル、
混成無水物又はp−ニトロフェニルエステルのような活
性化エステルを介する合成経路を含むが、これらに限定
されない。典型的には、ペプチド断片との、又はこの断
片を含まない溶液相アミドカップリングを行う。
保護基の選択は、一部は特定のアミドカップリング条件
により、そして一部はカップリングに関係する成分によ
り決定する。通常使用されるアミノ保護基は、例えば、
ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ)
(CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、
p−ニトロベンジルオキシカルボニル、N−tert−ブト
キシカルボニル(BOC)などの、当該分野でよく知ら
れているものを含む。α−アミノ基の保護基としてBO
C又はCBZのいずれかを使用することが好適である
が、これは、BOCの場合には穏やかな酸(例えば、ト
リフルオロ酢酸(TFA)又は酢酸エチル中の塩酸)に
より;CBZの場合には接触水素化により、比較的容易
に脱離することができるからである。
ONH−(ここで、Xは、水素又は低級アルキルであ
る)であり;R1 が、水素又は低級アルキルであり;R
2 が、水素、低級アルキル、アラルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロである
か;あるいはR1 及びR2 が、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシク
ロ基を表し;R3 が、水素、低級アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロア
ラルキル、又は低級アルコキシであり;R4 が、水素又
は低級アルキルであるか;あるいはR2 及びR3 が、そ
れらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロア
ルキル又はヘテロシクロ基を表すか;あるいはR3 及び
R4 が、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、シクロアルキル又はヘテロシクロ基を表し;そして
R5 が、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
アリール、又はヘテロアラルキルである、式(I)の化
合物を調製するための1つの方法は、下記式:
びYは、前記と同義である〕で示される化合物を酸化剤
に接触させることを含む。適切な酸化条件は、下記反応
式VIIIの記載において略述する。
してR2 が、−NR6 R7 ではない、式(I)の化合物
を調製する1つの方法は、式(4)の対応する不飽和酸
から調製するものであり、式(4)の化合物の調製法は
下記反応式Iに示す: 反応スキームI
(例えばアルドリッチケミカル社(Aldrich Chemical C
o.)から)か、又は以下に示すように調製することがで
きるか、又は当業者によく知られている方法により調製
することができる。式(2)のイリドは、市販されてい
る〔例えば、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)ト
リフェニルホスホランは、アルドリッチから入手でき
る〕か、又は、例えば、式R2 CHBrCO2 −(tert
−ブチル)の適切なブロモ誘導体をトリフェニルホスフ
ィンと反応させ、生じた臭化トリフェニルホスホニウム
誘導体を強塩基と反応させることにより、当業者に知ら
れている標準的方法により調製することができる。
物の溶液を、不活性有機溶媒(例えばベンゼン)中で、
式(2)の化合物(又は代わりに、対応するホスホン酸
エステル、例えばホスホノ酢酸トリメチル)と、8〜4
8時間にわたり15℃〜30℃(アルデヒド)、好適に
は20℃、又は70℃〜90℃(ケトン)、好適には8
0℃で、出発物質がなくなるまで反応させる。この反応
生成物である式(3)のエン酸エステルを従来法により
単離し、精製する。
性溶媒の存在下(例えば、塩化メチレン中でトリフルオ
ロ酢酸による処理)で、約20分〜3時間加水分解す
る。この反応は、約0℃〜40℃(好適にはおよそ室
温)の温度範囲で行う。工程1でホスホノ酢酸トリメチ
ルを使用する場合は、メチルエステルが生成し、これ
は、塩基性条件下で従来法(例えば、水性メタノール又
はエタノール中の水酸化ナトリウム)により加水分解し
てもよい。この反応生成物である式(4)のエン酸を従
来法により単離し、精製する。
素原子と一緒になって、ピペリジン誘導体を表す、式
(4)の化合物の調製 下記に式(4a)の化合物として表される、R3 及びR
4 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
ピペリジン誘導体を表す、式(4)の化合物の調製で
は、一般に、NH基の保護が必要である。一例を下記反
応式IIに示す。
物の溶液を、不活性有機溶媒(例えばテトラヒドロフラ
ン)中で、過剰の第三級塩基(例えばトリエチルアミ
ン)の存在下で、(a)を等モル量のクロロギ酸ベンジ
ルと反応させることにより保護する。この反応は、約0
℃〜40℃(好適には約25℃)の温度範囲で、約10
〜30時間、好適には約18時間行う。式(b)の反応
生成物を従来法により単離し、精製する。
している炭素原子と一緒になって、保護ピペリジン誘導
体を表す、式(1)の化合物である。
を、不活性有機溶媒(例えば塩化メチレン)中で、
(b)を酸化剤(例えばクロロクロム酸ピリジニウム)
と、好適には不活性支持体(例えばセライト)の存在下
で反応させることにより、式(1a)のケトンに酸化す
る。この反応は、約0℃〜40℃(好適には約25℃)
の温度範囲で、約10〜30時間、好適には約18時間
行う。式(1a)の反応生成物を従来法により単離し、
精製する。
市販の4−ピペリドン一水和物塩酸塩をクロロギ酸ベン
ジルと反応させて、単一工程で式(1a)の化合物を得
る。
素原子と一緒になって、ピペリジン誘導体を表す、式
(4)の化合物の調製 R3 及びR4 が、これらが結合している炭素原子と一緒
になって、ピペリジン誘導体を表す、式(4)の化合物
は、式(4a)の化合物として表される。
式IIの工程1及び2に記載するように(3a)に変換
し、これを(4a)に加水分解する。次に式(4a)の
化合物を、下記反応式VII に記載するように、nが0で
ある対応する式(I)の化合物に変換する。ベンジルオ
キシカルボニル(CBZ)保護基を接触水素化により脱
離して、R3 及びR4 が、それらが結合している炭素原
子と一緒になって、ピペリジンを表す、式(I)の化合
物を得る。
素原子と一緒になって、ピラン誘導体を表す、式(4)
の化合物の調製 式(4b)として表される、R3 及びR4 が、それらが
結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピ
ラン誘導体を表す、式(4)の化合物は、対応する4−
オキソテトラヒドロピランから出発して、上記の方法と
同様に調製する。この反応は、下記反応式III に示し、
実施例3で記載する。
体を、反応式VII に記載するように、対応する式(I)
の化合物、即ち、nが0である式(I)の化合物に変換
する。
素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン−1,1−
ジオキシド誘導体を表す、式(4)の化合物の調製 R3 及びR4 が、それらが結合している炭素原子と一緒
になって、テトラヒドロチオピラン−1,1−ジオキシ
ド誘導体を表す、式(4)の化合物は、対応する4−オ
キソテトラヒドロチオピランから出発して、上記の方法
と同様に調製する。
1−ジオキシド誘導体を、反応式VII に記載するよう
に、nが0である対応する式(I)の化合物に変換す
る。
が、両方とも水素である、式(I)の化合物を調製する
別の方法は、式(10)の対応するラクトンからであ
り、これの調製法は下記反応式IVに示す。
ン酸ジエチルから出発して、当該分野でよく知られてい
る方法(例えば、Gibson及びJohnson, J. Chem. Soc.,
2525 (1930))により調製することができる(必要であれ
ば、このジエチルエステルの代わりに他のジエステルを
使用することができる)。概略を述べると、式(7)の
化合物の溶液を不活性芳香族溶媒(好適にはベンゼン又
はトルエン)に溶解し、約−40℃〜−20℃(好適に
は約−30℃)に冷却する。この冷溶液に、約25℃を
超えないよう温度を維持しながら、不活性芳香族溶媒中
の適切な弱い還元剤(好適には水素化ジイソブチルアル
ミニウム)を添加する。添加終了後、全ての出発物質が
なくなるまで、反応物を約15℃に維持する。約10分
後、約−15℃を超えないよう温度を維持しながら、プ
ロトン性溶媒(好適にはエタノール)の添加により反応
を停止する。場合により水素化ホウ素ナトリウムを添加
するが、好適には反応物をおよそ室温まで単に温度上昇
させる。式(8)の反応生成物を従来法により単離し、
精製する。
解して、式(9)のヒドロキシメチル酸を生成する。
(好適には水性メタノール)に溶解し、約3モル当量の
塩基(例えば、水酸化カリウム又はヨウ化リチウム)と
反応させ、次にシアン化ナトリウムと反応させる。この
反応は、約80℃〜120℃(好適には溶媒混合物のお
よそ還流温度)の温度範囲で、約8時間行う。式(9)
の反応生成物を従来法により単離し、精製する。
0)のラクトンを生成する。
級塩基(好適にはトリエチルアミン)の混合物に、場合
により4−ジメチルアミノピリジンの存在下で、不活性
溶媒(例えば、ジエチルエーテル又はジクロロメタン)
中で、約−20℃で、約1モル当量の脱水剤(例えば、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン
酸無水物、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンス
ルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、好適には塩化ベン
ゼンスルホニル)を添加する。この反応は、約−10℃
で、約10分〜4時間、好適には約30分間行う。式
(10)の反応生成物を、更に精製することなく従来法
により単離する。
素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン誘導体を表
す、式(10)の化合物の調製 具体的な例を与えるために、R1 及びR2 が、それらが
結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピ
ラン誘導体を表す、式(10)の化合物(式(10a)
として表される)の調製を、下記反応式Vに示し、実施
例5に記載する。
るか、又は実施例35の1に示すように調製することが
できる。工程1〜3は、反応式IVに示すものと同じ方法
で行う。
である、式(10)の化合物の調製 式(10b)として表される、R3 及びR4 が、式
(I)の化合物と同義である、式(10)の化合物の調
製は、下記反応式VIに示し、実施例5に記載する。
物から脱カルボキシル化により調製することができる。
一般に、約130℃〜140℃で、適切な溶媒(例え
ば、N,N−ジメチルホルムアミド)中で、約24時
間、このジエステルをヨウ化リチウムとシアン化ナトリ
ウムとの混合物と反応させる。
1)の化合物のアニオンを、式R3 R4 C=Oの化合物
と反応させて、各々、式(9b)のヒドロキシ酸又はヒ
ドロキシエステルを生成する。
ロフラン)中の式(11)の化合物の溶液を、約0℃
で、無水エーテル性溶媒(好適にはテトラヒドロフラ
ン)中の約1.1モル当量(Rが低級アルキルである場
合)又は約2モル当量(Rが水素である場合)の弱い塩
基(好適にはリチウムジイソプロピルアミド)に添加す
る。添加の終了後、場合により少量の極性溶媒(好適に
はヘキサメチルホスホルアミド)を添加する。この混合
物に、過剰量の式R3 R4 C=Oの化合物を添加する。
添加は、約−78〜10℃(R3 及びR4 が水素である
場合、好適には約−78℃、又はケトンの場合、好適に
は0℃)の温度範囲で行い、続いて室温で約2〜24時
間(好適には約10時間)反応させる。式(11)の出
発物質中のRが水素である場合、式(9b)の反応生成
物は従来法により単離し、精製する。式(11)の出発
物質中のRが低級アルキルである場合、R=Hである式
(9b)の反応生成物は、上述のように、塩基(好適に
は水酸化リチウム)を使用してエステル生成物を加水分
解することにより得て、次に従来法により(9b)を単
離し、精製する。
と同じ方法で式(10b)の化合物に変換する。
ヒドロピラン又はそのエステル(例えばエチルエステ
ル)から出発することにより、例えば、R1 及びR2
が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テ
トラヒドロピラン−4−イルである、式(10)の化合
物を調製するために使用することができる。同様に、R
1及びR2 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、ピペリジン−4−イル又はその誘導体である、
式(10)の化合物は、1−ベンジルオキシカルボニル
−4−カルボキシピペリジン、N−(tert−ブトキシカ
ルボニル)−4−カルボキシピペリジン、又はそのエス
テル(例えばエチルエステル)から出発することにより
調製することができる。
することができるが、この(13)の調製法は、下記反
応式VIAに示し、実施例6に記載する。
あり、そしてXは、ハロ又は−p−トシルである〕
物の調製 式(11)の出発化合物は、市販されている(例えば、
市販のクロロピバル酸のエステルは、従来法により調製
することができる)か、又は式(11)の化合物は、当
該分野でよく知られている方法(例えば、Gibson及びJo
hnson, J. Chem. Soc., 2525 (1930))により調製するこ
とができる。一般に、式(11)の化合物のアニオンを
二ハロゲン化アルキルと反応させて、式(13)のハロ
置換ヒドロキシ酸エステルを生成する。
ロフラン)中の式(11)の化合物の溶液を、約−10
0〜0℃(好適には約−78℃)で、無水エーテル性溶
媒(好適にはテトラヒドロフラン)中の約1.1モル当
量(Rが低級アルキルである場合)又は約2モル当量
(Rが水素である場合)の弱い塩基(好適にはリチウム
ジイソプロピルアミド)に添加する。この混合物に、過
剰量の二ハロゲン化アルキル(好適にはジヨードメタ
ン)を添加する。添加は、約−5℃〜50℃の温度範囲
で約1〜5時間行う。式(13)の反応生成物を従来法
により単離して、好適には更に精製することなく合成の
次の工程に使用する。
は、式(8)又は(9b)の化合物の従来法によるトシ
ル化により得られることに注意されたい。
応式VII に示すように、式(Ia)の化合物として表さ
れる、Yが、ヒドロキシであり、そしてnが、0であ
る、式(I)の化合物に変換することができる。
ある〕
えばアルドリッチ(Aldrich)から)か、又は当業者に知
られている方法(例えば、R3 及びR4 が、各々水素で
ある酸については、Mannich 及びRister, Chem. Ber.,
57, 1116 (1924) に記載されるように)により調製する
ことができるか、又は上述のように、若しくは実施例3
に記載するように調製することができる。式(5)の化
合物は、市販されている(例えば、アルドリッチ(Aldr
ich)、フルカ(Fluka)などから)か、又は例えば下記実
施例4に記載するように、当業者に知られている方法に
より調製することができる。
の調製 式(Ia)の化合物として表される、nが、0であり、
そしてYが、ヒドロキシである、式(I)の化合物は、
式(4)のエン酸を、等モル量の式(5)のチオールと
共に、およそ等モル量の第二級アミン(好適にはピペリ
ジン)の存在下で加熱することにより調製することがで
きる。この反応は、約70℃〜120℃(好適には約1
00℃)の温度範囲で、約1〜24時間(好適には約3
時間)行う。スルフィド反応生成物である式(Ia)の
化合物を従来法により単離し、精製する。
物の調製 式(Ia)の化合物として表される、nが、0であり、
そしてYが、ヒドロキシである、式(I)の化合物は、
式(10)のラクトンを、約1.1モル当量の式(5)
のチオールのアニオン〔極性溶媒(好適にはN,N−ジ
メチルホルムアミド)中で(5)をアルカリ金属水素化
物(好適には水素化ナトリウム)と反応させることによ
り生成する〕と反応させることにより調製することがで
きる。この反応は、極性溶媒(好適にはN,N−ジメチ
ルホルムアミド)中で、約0℃〜70℃(好適には約0
℃〜25℃)の温度範囲で行う。スルフィド反応生成物
である式(Ia)の化合物を従来法により単離し、精製
する。
物の調製 式(Ia)の化合物として表される、nが、0であり、
そしてYが、ヒドロキシ又は低級アルコキシである、式
(I)の化合物は、式(13)のエン酸エステルを、約
1.1モル当量の式(5)のチオールのアニオン〔極性
溶媒(好適にはN,N−ジメチルホルムアミド)中で
(5)をアルカリ金属水素化物(好適には水素化ナトリ
ウム)と反応させることにより生成する〕と反応させる
ことにより調製することができる。この反応は、極性溶
媒(好適にはN,N−ジメチルホルムアミド)中で、約
30℃〜120℃(好適には約80℃)の温度範囲で、
約10分間行う。スルフィド反応生成物である式(I
a)の化合物を従来法により単離し、精製する。
合物の変換 式(Ia)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する
1つの方法を、下記反応式VIIIに示す。
nが、0であり、そしてYが、tert−BuONH−であ
る、式(I)の化合物は、1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物及び第三級塩基(例えばジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、4−メチルモルホリン、ピ
リジン、又はこのような塩基の混合物)の存在下で、式
(Ia)の化合物を、過剰量のO−(tert−ブチル)−
ヒドロキシルアミン塩酸塩及びN−エチル−N′−(3
−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩
(又は他のカルボジイミド誘導体、例えば1,3−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド)と反応させることにより
調製する。この反応は、不活性溶媒(好適には塩化メチ
レン)中で、約0℃〜40℃(好適には約25℃)の温
度範囲で、約10〜30時間(好適には約18時間)行
う。N−tert−ブトキシ反応生成物である式(Ib)の
化合物を従来法により単離し、精製する。
の調製 概略を述べると、式(Ic)の化合物として表される、
nが、1であり、そしてYが、tert−BuONH−であ
る、式(I)の化合物(即ち、スルホキシド)は、式
(Ib)の化合物から、出発物質が検出されなくなるま
で、穏やかな酸化剤(例えば、過ヨウ素酸ナトリウ
ム)、又は1当量の「オキソン(OXONE)」(商標)(ペ
ルオキシモノ硫酸カリウム、アルドリッチケミカル社
(Aldrich Chemical Co.))と反応させることにより調製
される。この反応は、不活性溶媒(好適には水性アセト
ン)中で、約0℃〜40℃(好適には約25℃)の温度
範囲で、約10分〜4時間(好適には約30分間)行
う。スルホキシド生成物である、nが1である式(I
c)の化合物を従来法により単離し、精製する。
の調製 概略を述べると、式(Ic)の化合物として表される、
nが、2であり、Yが、tert−BuONH−であり、そ
してR1 が、水素である、式(I)の化合物(即ち、ス
ルホン)は、式(Ib)の化合物から、約1〜3モル当
量(好適には約1.5モル当量)の強い酸化剤(例え
ば、m−クロロ過安息香酸又はオキソン(OXONE)と反応
させることにより調製する。この反応は、不活性溶媒
(好適にはプロトン性溶媒、好適には水性メタノール)
中で、約0℃〜40℃(好適には約25℃)の温度範囲
で、約10分〜4時間(好適には約2時間)行う。スル
ホン生成物である、nが2である式(Ic)の化合物を
従来法により単離し、精製する。
YがHONH−である式(I)の化合物は、上記式
(4)の化合物の調製について示したのと同様な条件下
で、又は不活性溶媒(例えば1,2−ジクロロエタン)
中で密閉管内で塩酸ガスを使用して、酸性条件で、式
(Ib)又は(Ic)のN−tert−ブトキシ化合物を加
水分解することにより調製する。ヒドロキシアミノ反応
生成物である、YがHONH−である式(Id)の化合
物を従来法により単離し、精製する。
る代替法 式(I)の化合物にR3 及びR4 基を導入する代替の方
法を、下記反応式VIIIAに示す。
ある〕
水素を除いて式(I)の化合物と同義である、式(I)
の化合物の調製 式(Iw)の化合物として表される、nが、2であり、
Yが、ヒドロキシ又はアルコキシであり、R3 が、水素
を除いて式(I)の化合物と同義であり、そしてR1 、
R2 、及びR4 が、式(I)の化合物と同義である、式
(I)の化合物は、R3 及びR4 が両方とも水素である
式(I)の化合物のアルキル化により調製する。
ロフラン)中の式(Ib)の化合物の溶液を、上記反応
式VIAに示されるのと同様な方法で、弱い塩基(好適に
はリチウムジイソプロピルアミド)に添加する。この混
合物に、約1モル当量のハロゲン化アルキル又はハロゲ
ン化アラルキルを添加する。この反応添加物を約1〜3
時間撹拌し、次におよそ室温で更に1〜5時間(好適に
は3時間)撹拌する。反応生成物を従来法により単離
し、精製する。
できる。
の式(I)の化合物に変換することができる。
合物の好適な調製方法 式(Ia)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する
好適な方法は、下記反応式IXに示す。
式(Ia)の化合物の酸ハロゲン化物は、式(Ia)の
化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより調製す
る。
N,N−ジメチルホルムアミドの存在下で、過剰量のハ
ロゲン化剤(例えば、塩化オキサリル、臭化オキサリ
ル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チ
オニル、好適には塩化オキサリル)と反応させる。この
反応は、不活性溶媒(好適には塩化メチレン)中で、約
0℃〜40℃(好適には約25℃)の温度範囲で、約1
0〜30時間(好適には約18時間)行う。酸ハロゲン
化物反応生成物である式(12)の化合物を従来法によ
り単離する。
り、そしてYが、HONH−である、式(I)の化合物
は、式(12)の化合物を、約1〜5モル当量(好適に
は約3.5モル当量)のN,O−ビス(トリメチルシリ
ル)ヒドロキシルアミン、又はより好適には適切な溶媒
(例えば、tert−ブタノール/テトラヒドロフランの混
合物)に溶解した水性ヒドロキシルアミンと反応させる
ことにより調製することができる。この反応は、不活性
溶媒(好適には塩化メチレン)中で、約0℃〜25℃
(好適には約25℃)の温度範囲で、約1〜10時間
(好適には、N,O−ビス(トリメチルシリル)ヒドロ
キシルアミンでは約3時間、又は水性ヒドロキシルアミ
ンでは約1.5時間)行う。N−ヒドロキサム酸生成物
である式(Iba)の化合物を従来法により単離し、精
製する。
3に示すのと同じ方法で、nが1又は2である式(I
d)の化合物に変換する。
順序は、変更できることに注意されたい。即ち、必要で
あれば、式(Ia)の化合物を最初にスルホンに酸化
し、続いて上記のようにカルボキシ基をヒドロキシアミ
ノに変換することができる。
の調製 R5 が、場合により置換されているビフェニルである式
(I)の化合物は、好適には、R5 が、場合により置換
されているブロモフェニルである式(Ia)の化合物か
ら調製する。例えば。R5 が4−ビフェニルである化合
物は、式(Iaa)の化合物として下記に表す、R5 が
4−ブロモフェニルである式(Ia)の化合物から、下
記反応式Xに示すように調製することができる。
nが、2であり、Yが、ヒドロキシであり、R5 が、4
−ブロモフェニルであり、そしてR1 、R2 、R3 、及
びR4 が、式(I)の化合物と同義である、式(I)の
化合物は、式(Iaa)の化合物から、上記反応式VIII
の工程2に示されるのと同じ方法で強い酸化剤との反応
により調製する。
nが、2であり、Yが、ヒドロキシであり、R5 が、ビ
フェニルであり、そしてR1 、R2 、R3 、及びR4
が、式(I)の化合物と同義である、式(I)の化合物
は、式(Ie)の化合物をフェニルボロン酸及び0価の
パラジウム触媒(好適にはテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム)と反応させることにより調製さ
れる。この反応は、プロトン性溶媒(好適には、エタノ
ール及びベンゼンの混合物)中で、約30℃〜100℃
(好適には約80℃)の温度範囲で行う。目的の温度に
達した後、2M 炭酸ナトリウム水溶液を添加し、約1〜
8時間(好適には約2時間)還流を続ける。反応生成物
である式(If)の化合物を従来法により単離し、好適
には分取TLCを用いて精製する。
nが、2であり、Yが、HONH−であり、R5 が、ビ
フェニルであり、そしてR1 、R2 、R3 、及びR4
が、式(I)の化合物と同義である、式(I)の化合物
は、対応する式(If)の化合物から、上記反応式VIII
に示されるもの、又は好適には反応式IXもしくはXに示
されるものと同じ方法で調製することができる。
合物を調製するためには、場合により4−ブロモフェニ
ル環が置換されている式(Iaa)の化合物を、上記と
同じ方法で、場合により置換されているボロン酸と反応
させる。
(I)の化合物の調製 R5 が、場合により置換されているジフェニルスルフィ
ドである式(I)の化合物は、好適には、対応する式
(Ie)の化合物、即ち、反応式Xのように調製する、
R5 が、場合により置換されている4−ブロモフェニル
である式(I)の化合物から調製する。例えば、R5 が
4−ジフェニルスルフィドである化合物は、式(Ie)
の化合物から下記反応式XIに示すように調製することが
できる。
nが、2であり、Yが、ヒドロキシであり、R5 が、4
−ジフェニルスルフィドであり、そしてR1 、R2 、R
3 、及びR4 が、式(I)の化合物と同義である、式
(I)の化合物は、式(Ie)の化合物から、チオフェ
ノールのアニオン〔例えば、極性溶媒(好適にはN,N
−ジメチルホルムアミド)中で、水素化ナトリウム又は
水素化カリウム(好適には水素化カリウム)でチオフェ
ノールを処理することにより、好適にはその場で調製さ
れる〕を加熱することにより調製する。この反応は、極
性溶媒(好適にはN,N−ジメチルホルムアミド)中
で、約30℃〜100℃(好適には約75℃)の温度範
囲で、約4〜48時間(好適には約18時間)行う。反
応生成物である式(Ii)の化合物を従来法により単離
し、好適には分取TLCを用いて精製する。
nが、2であり、Yが、HONH−であり、R5 が、4
−ジフェニルスルフィドであり、そしてR1 、R2 、R
3 、及びR4 が、式(I)の化合物と同義である、式
(I)の化合物は、対応する式(Ii)の化合物から、
上記反応式VIIIに示すもの、又は好適には反応式XIもし
くはXに示すものと同じ方法で調製する。
る式(I)の化合物を調製するためには、場合により4
−ブロモフェニル環が置換されている式(Ie)の化合
物を、上述と同じ方法で、場合により置換されているチ
オフェノールのアニオンと反応させる。
ル)フェノキシ〕フェニルである式(I)の化合物の調
製 R5 が、場合により置換されている4−〔4−(4−チ
オフェン−2−イル)フェノキシ〕フェニルである式
(I)の化合物は、R5 が、場合により置換されている
4−(4−ブロモフェノキシ)フェニルである、対応す
る式(I)の化合物から調製する。この反応は反応式XI
Aに示す。
載すように調製することができる、式(Ifa)の化合
物の4−ブロモ基を、反応式Xの工程2に記載するのと
同じ方法を用いて置換して、式(Ifb)の化合物を得
る。
て、他のアリール又はヘテロアリール基を導入する。
素により還元すると、ブロモ基が水素で置換される。
化合物の調製 R5 が、場合により置換されているスチリルフェニルで
ある式(I)の化合物は、好適には、反応式Xで調製す
るような、R5 が、場合により置換されている4−ブロ
モフェニルである、対応する式(I)の化合物から調製
する。例えば、R5 がスチリルフェニルである化合物
は、下記反応式XII に示すように、式(Ie)の化合物
から調製することができる。
Yが、ヒドロキシであり、R5 が、4−(1,2−ジフ
ェニルエテン)であり、そしてR1 、R2 、R3 、及び
R4 が、式(I)の化合物と同義である、式(I)の化
合物は、弱い第三級有機塩基(例えば、ジイソプロピル
エチルアミン)、及び二酢酸パラジウム、及びトリメチ
ルフェニルホスフィン又は他のトリフェニルホスフィン
誘導体(好適にはトリメチルフェニルホスフィン又はテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム
(0))の存在下で、式(Ie)の化合物を、場合によ
り置換されているスチレンと反応させることにより調製
する。この反応は、溶媒の非存在下で、約30℃〜10
0℃(好適には約80℃)の温度範囲で、約4〜48時
間(好適には約16時間)行う。反応生成物である式
(Ik)の化合物を従来法により単離し、好適には分取
TLCを用いて精製する。
シアミノ同等物への変換は、上記反応式VIIIに示すも
の、又は好適には反応式XIもしくはXに示すものと同じ
方法で行う。
素原子と一緒になって、N−置換ピペリジン誘導体を表
す、式(I)の化合物の調製 R1 及びR2 、又はR3 及びR4 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、N−置換ピペリジン誘導
体を表す、式(I)の化合物は、対応する未置換ピペリ
ジン誘導体から調製する。この方法は、下記反応式XIII
に示すように、式(Im)又は(In)の化合物として
表される、R3 及びR4 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって、N−置換ピペリジン誘導体を表
す、式(I)の化合物について例示する。
(I)の化合物と同義であり、そしてR3 及びR4 が、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、N−置
換ピペリジン誘導体を表す、式(I)の化合物は、式
(Im)の化合物として表す。
塩基(例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム)の
存在下で、式(Il)の化合物を、式RX〔ここで、R
は、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、
アルコキシカルボニルアルキル、ピコリル、−SO2 R
a (ここで、Ra は、低級アルキルである)又は−NR
b Rc (ここで、Rb 及びRc は、独立して、水素又は
低級アルキルである)などであり、そしてXは、クロ
ロ、ブロモ又はヨードであり、例えば、RXは、ヨウ化
メチル、臭化シクロプロピルメチル、塩化3−ピコリ
ル、ブロモ酢酸エチル、ブロモアセトアミド、塩化アセ
チル、塩化ジメチルアミノスルホニルであってよい〕の
化合物と反応させることにより調製する。この反応は、
極性溶媒(好適にはN,N−ジメチルホルムアミド)中
で、約0℃〜50℃(好適には約25℃)の温度範囲
で、約4〜48時間(好適には約16時間)行う。反応
生成物である式(Im)の化合物を従来法により単離
し、好適には更に精製することなく使用する。
ルキル化を行って、式(Im)の化合物を得る。例え
ば、式(Il)の化合物を、アセトンと触媒(例えば、
パラジウム担持炭素)の存在下で、水素下で還元して、
式(Im)のN−イソプロピル誘導体を得る。
化合物と同義であり、そしてR3 及びR4 が、それらが
結合している炭素原子と一緒になって、N−置換ピペリ
ジン誘導体を表す、式(I)の化合物は、式(In)の
化合物として表される。
式(Im)の化合物から、強酸(好適には塩酸)との反
応により調製する。この反応は、密閉管中で不活性溶媒
(好適には1,2−ジクロロエタン)中で、約0℃〜4
5℃(好適には約20℃)の温度範囲で、約10〜72
時間(好適には約48時間)行う。反応生成物である式
(In)の化合物を従来法により(好適にはクロマトグ
ラフィーにより)単離し、精製する。
物の調製 例えば、式(Ip)及び(Iq)として下記に示す、R
2 が、−NR6 R7 〔ここで、R6 は、水素であり、そ
してR7 は、CBZ(ここで、CBZは、ベンジルオキ
シカルボニルを表す)である〕であり、そしてR1 、R
3 及びR4 が、水素である、式(I)の化合物は、反応
式XIV 、XV、及びXVI に示すように、異なる経路により
調製する。この経路により、出発ラクトンのキラリティ
ーに依存して、光学的に純粋な、又はラセミ混合物とし
て、式(Iab)の化合物が得られる。
る、Yが、ヒドロキシであり、R2 が、−NR6 R7
〔ここで、R6 は、水素であり、そしてR7 は、CBZ
(ここで、CBZは、ベンジルオキシカルボニルを表
す)である〕であり、そしてR1 、R3 及びR4 が、水
素である、式(Ia)の化合物は、式(5)のチオール
のアニオン〔例えば、極性溶媒(好適にはN,N−ジメ
チルホルムアミド)中で式(5)を水素化ナトリウム又
は水素化カリウム(好適には水素化カリウム)で処理す
ることにより、好適にはその場で調製する〕を式(6)
のラクトンで処理することにより調製する。この反応
は、極性溶媒(好適にはN,N−ジメチルホルムアミ
ド)中で、約0℃〜40℃(好適には約25℃)の温度
範囲で、約5分〜10時間(好適には約30分〜6時
間)行う。このスルフィド反応生成物である式(Ia
b)の化合物を従来法により単離し、好適には直接次の
工程に使用する。
物の調製 R2 が、−NR6 R7 〔ここで、R6 は、水素であり、
そしてR7 は、CBZ(ここで、CBZは、ベンジルオ
キシカルボニルを表す)である〕であり、そしてR1 、
R3 及びR4 が、水素である、式(I)の化合物は、下
記反応式XVに示すように、式(Iab)の化合物から調
製する。
ONH−であり、R2が、−NHCBZ(ここで、CB
Zは、ベンジルオキシカルボニルを表す)であり、そし
てR1 、R3 及びR4 が、水素である、式(I)の化
合物は、反応式VIIIに示すもの、又は好適には反応式IX
もしくはXに示すものと同じ方法で調製する。
Yが、tert−BuONH−であり、R2 が、−NHCB
Z(ここで、CBZは、ベンジルオキシカルボニルを表
す)であり、そしてR1 、R3 及びR4 が、水素であ
る、式(I)の化合物は、反応式VIIIに示すもの、又は
好適には反応式IXもしくはXに示すものと同じ方法で調
製する。
Yが、HONH−であり、R2 が、−NHCBZ(ここ
で、CBZは、ベンジルオキシカルボニルを表す)であ
り、そしてR1 、R3 及びR4 が、水素である、式
(I)の化合物は、上記反応式VIIIに示すもの、又は好
適には反応式IXもしくはXに示すものと同じ方法で調製
する。
物の調製 R2 が、−NR6 R7 (ここで、R6 及びR7 は、両方
とも水素である)であり、そしてR1 、R3 及びR4
が、水素である、式(I)の化合物は、式(Ip)の化
合物から、下記反応式XVI に示すように調製する。
nが、2であり、Yが、tert−BuONH−であり、R
2 が、−NH2 であり、そしてR1 、R3 及びR4 が、
水素である、式(I)の化合物は、金属触媒(好適には
パラジウム担持炭素)を用いて式(Ip)の化合物を還
元することにより調製する。この反応は、約1気圧の水
素下で、プロトン性溶媒(好適にはエタノール)中で、
約0℃〜40℃(好適には約25℃)の温度範囲で、約
4〜48時間(好適には約18時間)行う。N−tert−
ブトキシ反応生成物である式(Ir)の化合物を従来法
により単離し、精製する。
nが、2であり、Yが、HONH−であり、R2 が、−
NH2 であり、そしてR1 、R3 及びR4 が、水素であ
る、式(I)の化合物は、式(Ir)の化合物を強酸
(好適には塩酸)と反応させることにより調製する。こ
の反応は、密閉管中で、不活性溶媒(好適には1,2−
ジクロロエタン)中で、約−10℃〜40℃(好適には
約25℃)の温度範囲で、約4〜48時間(好適には約
18時間)行う。ヒドロキシアミノ反応生成物である式
(Is)の化合物を、好適にはその塩酸塩として、従来
法により単離し、精製する。
物の調製 あるいは、式(Ir)の化合物は、R6 及び/又はR7
が、発明の要約と同義であるが、両方とも水素ではな
い、他の式(I)の化合物を製造するために使用するこ
とができる。例えば、R2 がバリンアミドである式
(I)の化合物の調製は、下記反応式XVIIに示す。
nが、2であり、Yが、tert−BuONH−であり、R
2 が、(S)−CBZ−バリンアミド〔即ち、ここで、
R2 は、−NR6 R7 であり、R6 は、水素であり、そ
してR7 は、2−(S)−CBZ−アミノ−3−メチル
−1−ブタノイルである(ここで、CBZは、ベンジル
オキシカルボニルを表す)〕であり、そしてR1 、R3
及びR4が、水素である、式(I)の化合物は、N−エ
チル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボ
ジイミド及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール並びに
僅かに過剰の第三級アミン(好適にはトリエチルアミ
ン)の存在下で、式(Ir)の化合物をCBZ−(S)
−バリンと反応させることにより調製する。この反応
は、不活性溶媒(好適には塩化メチレン)中で、約0℃
〜40℃(好適には約25℃)の温度範囲で、約6〜4
8時間(好適には約16時間)行う。反応生成物である
式(It)の化合物を、従来法により単離し、好適には
更に精製することなく次の工程に使用する。
nが、2であり、Yが、tert−BuONH−であり、R
2 が、(S)−バリンアミド〔即ち、ここで、R2 は、
−NR6 R7 であり、R6 は、水素であり、そしてR7
は、2−(S)−アミノ−3−メチル−1−ブタノイル
である〕であり、そしてR1 、R3 及びR4 が、水素で
ある、式(I)の化合物は、金属触媒(好適にはパラジ
ウム担持炭素)を用いて、式(It)の化合物を還元す
ることにより調製する。この反応は、約1気圧の水素下
で、プロトン性溶媒(好適にはメタノールとエタノール
の混合物)中で、約0℃〜40℃(好適には約25℃)
の温度範囲で、約1〜8時間(好適には約3時間)行
う。反応生成物である式(Iu)の化合物を、従来法
(好適にはクロマトグラフィー)により単離し、精製す
る。
nが、2であり、Yが、HONH−であり、R2 が、
(S)−バリンアミド〔即ち、ここで、R2 は、−NR
6 N7 であり、R6 は、水素であり、そしてR7 は、2
−(S)−アミノ−3−メチル−1−ブタノイルであ
る〕であり、そしてR1 、R3 及びR4 が、水素であ
る、式(I)の化合物は、式(Iu)の化合物を強酸
(好適には塩酸)と反応させることにより調製する。こ
の反応は、密閉管中で、不活性溶媒(好適には1,2−
ジクロロエタン)中で、約−20℃〜40℃(好適には
約25℃)の温度範囲で、約4〜48時間(好適には約
24時間)行う。ヒドロキシアミン反応生成物である式
(Iv)の化合物を、好適にはその塩酸塩として、従来
法により単離し、精製する。
物の調製 上記のものと同様の方法で、R2 が−NR6 R7 (ここ
で、R6 及びR7 は、両方ともメチルである)である式
(I)の化合物は、式(Ir)の化合物を、極性溶媒
(好適にはN,N−ジメチルホルムアミド)中で、塩基
(好適には炭酸カリウム)の存在下で約2当量のヨウ化
メチルと反応させ、次に上記工程3に示すように塩酸ガ
スでこの生成物を処理することにより調製する。
物の調製 上記のものと同様の方法で、R2 が−NR6 R7 (ここ
で、R6 は、水素であり、そしてR7 は、−SO2 N
(CH3)2 である)である式(I)の化合物は、式(I
r)の化合物を、不活性溶媒(好適には塩化メチレン)
中で、塩基(好適にはピリジン)の存在下で、約1当量
の塩化ジメチルスルファモイルと反応させ、次に上記工
程3に示すように塩酸ガスでこの生成物を処理すること
により調製する。
式XVIIに示すのと同じ方法で、R6及び/又はR7 が、
発明の要約と同義であるが、両方とも水素ではない、他
の式(I)の化合物を製造するために使用することがで
きる。
は、必要であれば、任意の適切な分離又は精製方法(例
えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ
ー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィ
ー、分取用低圧及び高圧液体クロマトグラフィー、又は
これらの方法の組合せ)により行うことができる。適切
な分離及び単離方法は、後述の実施例に関連して、具体
的に示す。しかし、当然他の同等な分離又は単離方法も
使用することができる。
よって、対応する酸付加塩に変換することができる。変
換は、少なくとも化学量論的な量の適切な酸(塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)及び有機酸(酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ
酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸、サリチル酸など)で処理することによ
り行う。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒(ジエ
チルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール
又はメタノールなど)に溶解し、同様な溶媒中の酸を添
加する。温度を0℃〜50℃に維持する。生じた塩は、
自然に沈殿するか、又は少量の極性溶媒により溶液から
析出させることができる。
述する方法により調製する: 1.R1 が水素である式(I)の化合物を調製する方法
は、式(4):
−NR6 R7 ではありえないことを除き、式(I)の化
合物と同義である〕で示される化合物を、第二級塩基の
存在下で、式R5 SH(ここで、R5 は、式(I)の化
合物と同義である)の化合物と反応させることを含む。
る方法は、下記式:
5 は、式(I)の化合物と同義である〕で示される化合
物を、穏やかな酸化剤(例えば過ヨウ素酸ナトリウム)
と反応させることを含む。
る方法は、下記式:
5 は、式(I)の化合物と同義である〕で示される化合
物を、強い酸化剤(例えば、オキソン(OXONE)又はm−
クロロ過安息香酸)と反応させることを含む。
合物を調製する方法は、下記式:
5 は、式(I)の化合物と同義である〕で示される化合
物を、強い酸化剤(例えば、オキソン(OXONE)又はm−
クロロ過安息香酸)と反応させることを含む。
る方法は、下記式:
びR5 は、式(I)の化合物と同義である〕で示される
化合物を、カルボジイミド(例えばN−エチル−N′−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩)及び第三級アミンの存在下で、O−(tert−ブチ
ル)ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることを含
む。
る方法は、下記式:
びR5 は、式(I)の化合物と同義である〕で示される
化合物を、ヒドロキシルアミン又はN,O−ビストリメ
チルシリルヒドロキシルアミンと反応させることを含
む。
る方法は、下記式:
びR5 は、式(I)の化合物と同義である〕で示される
化合物を、酸性条件(例えば、塩酸又はトリフルオロ酢
酸による)下で加水分解することを含む。
る方法は、下記式:
2 が−NR6 R7 ではありえないことを除き、式(I)
の化合物と同義である〕で示される化合物を、式RX
〔ここで、Rは、低級アルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アシル、アルコキシカルボニルアルキル、アセトア
ミド、ピコリル、−SO2 Ra(ここで、Ra は、低級ア
ルキルである)又は−NRb Rc(ここで、Rb 及びRc
は、独立して、水素又は低級アルキルである)であり;
そしてXは、クロロ、ブロモ又はヨードである〕の化合
物と反応させることを含む。
る方法は、下記式:
2 が−NR6 R7 ではありえないことを除き、式(I)
の化合物と同義である〕で示される化合物を、触媒(例
えば、パラジウム担持炭素)の存在下で、水素下でアセ
トンと反応させて、N−イソプロピル誘導体を得ること
を含む。
する方法は、下記式:
で、R5 は、式(I)の化合物と同義である)の化合物
のアニオンと反応させることを含む。
する方法は、下記式:
義である)で示される化合物を、N−エチル−N′−
(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド及び
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール並びに第三級アミン
の存在下でアシル化剤(例えば、CBZ−(S)−バリ
ン)と反応させるか、あるいは、アルキル化剤(例えば
塩基の存在下でヨウ化メチル)、又はハロゲン化スルフ
ァモイル(塩基の存在下で塩化ジメチルスルファモイル
など)と反応させることを含む。
する方法は、下記式:
R2 が−NR6 R7 ではありえないことを除き、式
(I)の化合物と同義である〕で示される化合物を、第
二級塩基の存在下で、式R5 SH(ここで、R5 は、式
(I)の化合物と同義である)の化合物と反応させるこ
とを含む。
する方法は、下記式:
式(I)の化合物と同義であり、Rは、水素又は低級ア
ルキルであり、Xは、ハロ又は−p−トシルである〕で
示される化合物を、式R5 SH(ここで、R5 は、式
(I)の化合物と同義である)の化合物のアニオンと反
応させることを含む。
する方法は、下記式:
(I)の化合物と同義であり、Rは、水素又は低級アル
キルである〕で示される化合物を、弱い塩基の存在下
で、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキルと反
応させることを含む。
する方法は、下記式:
式(I)の化合物と同義である〕で示される化合物を、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム
(0)の存在下で、式R11B(OH)2又はR11SnMe
3 (ここで、R11は、アリール又はヘテロアリールであ
る)の化合物と反応させることを含む。
romelysins)、ゼラチナーゼ、マトリリシン(matrilys
in)及びコラゲナーゼなどの、哺乳動物のマトリックス
メタロプロテアーゼを阻害し、このため、特に、MMP
が誘導する、哺乳動物におけるマトリックス及び結合組
織の過剰な分解に関連する疾患〔例えば、関節炎(慢性
関節リウマチ及び変形性関節症)、多発性硬化症、骨再
吸収疾患(骨粗鬆症など)、糖尿病に関連したコラーゲ
ン分解の増加、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳
出血、歯周病、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、腫瘍の侵襲及び転
移、並びに異所性脈管形成〕の治療のための、治療的に
活性な物質として有用である。
因子(TNF)の放出を実質的に阻害するため、TNF
により仲介される症状(例えば、炎症、発熱、心血管作
用、出血、血液凝固及び急性期応答、悪液質及び食欲不
振、急性感染症、ショック状態、再狭窄、動脈瘤疾患、
対宿主性移植片反応並びに自己免疫疾患)の治療に有用
である。
(CD30並びにTNF(p55及びp75)、IL−
6、IL−1及びTSHの受容体)、接着分子(例え
ば、L−セレクチン、ICAM−1、フィブロネクチ
ン)、並びに他の増殖因子及びサイトカイン(Fasリ
ガンド、TGF−α、EGF、HB−EGF、SCF及
びM−CSFを含む)を含む、細胞からの他の生物学的
に活性な分子の放出を阻害する。したがってこのような
タンパク質の放出又は発散の阻害は、例えば慢性関節リ
ウマチ、多発性硬化症、血管疾患、II型糖尿病、HI
V、悪液質、乾癬、アレルギー、肝炎、炎症性腸疾患、
及びガンを含む多くの疾患状態を治療するのに有用であ
る。
えば、コラゲナーゼ−1、−2及び−3、ストロメリシ
ン−1、ゼラチナーゼA及びB、並びにマトリリシンの
活性)に対する式(I)の化合物の阻害能は、当業者に
知られている種々のin vitro測定法(FEBS, 296, 263
(1992) に記載されたMMP酵素測定法又はその変法)
により証明することができる。In vivo でMMPが仲介
するプロセスに対する式(I)の化合物の阻害能は、イ
ンターロイキン−1刺激軟骨外植片測定法及び軟骨プラ
グ移植測定法を用いて試験することができる。
阻害能は、実施例45〜47に示す。
の賦形剤、及び治療有効量の式(I)の化合物を含有す
る医薬組成物に関する。
(I)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の投与
は、任意の許容しうる投与法又は同様の用途で作用する
剤として行うことができる。即ち、投与は、例えば、経
口、鼻腔内、非経口、局所、経皮、又は直腸内に、例え
ば、錠剤、坐剤、丸剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、
粉剤、液剤、懸濁剤、又はエーロゾルなどの、固体、半
固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤型で、好適には、正確
な用量の単純な投与に適切な単位剤型で行うことができ
る。組成物は、通常の薬剤担体又は賦形剤、及び活性成
分として式(I)の化合物を含み、そしてこれに加え
て、他の医薬、薬剤、担体、添加剤などを含んでもよ
い。
の薬学的に許容しうる組成物は、約1〜約99重量%の
式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び
99〜1重量%の適切な薬剤賦形剤を含有する。好適に
は、この組成物は、約5〜75重量%が式(I)の化合
物又は薬学的に許容しうるその塩で、そして残りが適切
な薬剤賦形剤であろう。
き疾患状態の重症度により調整できる便利な1日用量処
方を用いる。このような経口投与のためには、式(I)
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含有する薬剤
学的に許容しうる組成物は、任意の通常用いられる賦形
剤(例えば、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デ
ンプン、糊化デンプン(pregelatinezed starch)、ステ
アリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカ
ム、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチ
ン、ショ糖、クエン酸塩、没食子酸プロピルなど)を配
合することにより形成する。このような組成物は、液
剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、徐放性処
方などの形をとる。
剤、カプレット又は錠剤の形をとり、このため、乳糖、
ショ糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤;クロスカル
メロース(croscarmellose)ナトリウム又はその誘導体
などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどのような
滑沢剤;及びデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体などのよ
うな結合剤も含有する。
その塩はまた、例えば、体内で徐々に溶解する担体〔例
えば、ポリオキシエチレングリコール及びポリエチレン
グリコール(PEG)(例えば、PEG1000(96
%)及びPEG4000(4%))〕中に約0.5%〜
約50%の活性成分を用いた坐剤に製剤化してもよい。
ば、式(I)の化合物(約0.5%〜約20%)又は薬
学的に許容しうるその塩、及び任意の薬剤添加剤を、担
体(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グ
リセロール、エタノールなど)に、溶解、分散などし
て、溶液又は懸濁液を生成することにより調製すること
ができる。
た、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝化剤、抗酸化剤などの
少量の補助剤(例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソル
ビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチルヒド
ロキシトルエンなど)を含有してもよい。
当業者には知られているか、又は明白であろう(例え
ば、「レミントンの製剤科学、第18版(Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18th Edition)」, Mack Pub
lishing Company, Easton, Pennsylvania (1990)を参
照)。投与される組成物は、本発明の教示するところに
よりマトリックスメタロプロテアーゼ活性の阻害により
軽快する疾患状態の治療のため、治療有効量の式(I)
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含有する。
るその塩は、使用する特定の化合物の活性、化合物の代
謝安定性及び作用持続時間、年齢、体重、健康状態、性
別、食事療法、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の
組合せ、その疾患状態の重症度、並びに患者の受けてい
る治療を含む、種々の要因に依存して変化する、治療有
効量で投与する。一般に、治療に有効な1日用量は、約
0.014mg〜約14.3mg/kg 体重/日の式(I)の
化合物又は薬学的に許容しうるその塩;好適には約0.
07mg〜約5mg/kg 体重/日;そして最も好適には約
0.14mg〜約1.4mg/kg 体重/日である。例えば、
70kgのヒトに投与するための用量範囲は、約1mg〜約
1.0g/日の式(I)の化合物又は薬学的に許容しう
るその塩、好適には約5mg〜約300mg/日、そして最
も好適には約10mg〜約100mg/日であろう。
明を明瞭に理解し、実施しうるために提供するものであ
る。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、
単に例示し具体化するためであると理解すべきである。
と一緒になってN−CBZ−ピペリジンである式(1)
の化合物の製法 1.テトラヒドロフラン70mlに溶解したクロロギ酸ベ
ンジルエステル35ml(247mmol)の溶液を、テトラヒド
ロフラン350mlに溶解した4−ヒドロキシピペリジン
25g(247mmol)とトリエチルアミン45ml(32
1mmol)の氷冷した溶液に加え、室温で一夜撹拌し、減
圧下に溶媒を留去した。残渣を5%塩酸と酢酸エチルの
間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、4−ヒドロキ
シ−N−CBZ−ピペリジンを淡黄色の油状物として得
た。
ヒドロキシ−N−CBZ−ピペリジン18g(76.5
mmol)の溶液に、セライト66gを加え、次いでクロロ
クロム酸ピリジニウム33g(153mmol)を加えた。
この混合物を一夜撹拌し、次いで3時間をかけてイソプ
ロピルアルコール12mlを加えた。シリカゲルを用いて
反応混合物を濾過し、濾塊を塩化メチレン及び酢酸エチ
ルで繰り返しすすぎ、濾液を併せ、減圧下に濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、50%酢酸エチ
ル/ヘキサンで溶出して、4−オキソ−N−CBZ−ピ
ペリジンを黄色の油状物として得た。
合している炭素原子と一緒になってN−CBZ−ピペリ
ジンである式(3)の化合物の製法 tert−(ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホ
スホラン28g(74.4mmol)を、ベンゼン150ml
に溶解した4−オキソ−N−CBZ−ピペリジン14.
2g(61.3mmol)の溶液に加え、溶液を還流下に一
夜撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をヘキサン500
mlと共に摩砕し、濾過した。濾液を濃縮して、4−tert
−ブトキシカルボニルメチレン−N−CBZ−ピペリジ
ンを無色の油状物として得た。
式(3)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例2Aの方法に準じ、但し、4
−オキソ−N−CBZ−ピペリジンの代わりに、ホルム
アルデヒド;アセトン;プロピオンアルデヒド;シクロ
ペンタノン;シクロヘキサノン;1,4−シクロヘキサ
ンジオンモノ−エチレンケタール;4−メチルシクロヘ
キサノン;フェニルアセトアルデヒド;4−(ビフェン
−4−イル)ブチルアルデヒド;シクロペンチルアセト
アルデヒド;テトラヒドロピラノン;そしてテトラヒド
ロチオピランを用い;そして、適宜、tert−(ブトキシ
カルボニルメチレン)トリフェニルホスホランの代わり
に:tert−ブチル−3−フェニルプロピオナート−2−
トリフェニルホスホラン;tert−ブチルプロピオナート
−2−トリフェニルホスホラン;そしてtert−ブチル−
3−メチルプロピオナート−2−トリフェニルホスホラ
ンを用いて;
(tert−ブトキシカルボニル)−1−ベンジルエテン;
1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル
エテン;1−(tert−ブトキシカルボニル)−1−メチ
ル−2−エチルエテン;tert−ブトキシカルボニルメチ
レンシクロペンタン;tert−ブトキシカルボニルメチレ
ンシクロヘキサン;tert−ブトキシカルボニルメチレン
−4−メチルシクロヘキサン;1−(tert−ブトキシカ
ルボニル)−2−ベンジルエテン;1−(tert−ブトキ
シカルボニル)−1−イソプロピル−2−ベンジルエテ
ン;1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−〔3−
(ビフェン−4−イル)〕プロピルエテン;1−(tert
−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチルメチルエ
テン;4−(tert−ブトキシカルボニルメチレン)テト
ラヒドロピラン;そして4−(tert−ブトキシカルボニ
ルメチレン)テトラヒドロチオピラン。
式(3)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例2Aの方法に準じ、但し、適
宜、4−オキソ−N−CBZ−ピペリジンの代わりに、
式(1)の他の化合物を用い、そして、適宜、(tert−
ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン
の代わりに、式(2)の他の化合物を用いて、式(3)
の他の化合物を調製した。
合している炭素原子と一緒になってN−CBZ−ピペリ
ジンである式(4)の化合物、式(4a)の化合物の製
法 塩化メチレン30mlに溶解した4−tert−ブトキシカル
ボニルメチレン−N−CBZ−ピペリジン20g(6
0.3mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸10mlを加
え、溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去した
後、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、4−カル
ボキシメチレン−N−CBZ−ピペリジンを白色の結晶
性固体として得た。
が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテト
ラヒドロピランである式(4)の化合物、式(4b)の
化合物の製法 テトラヒドロフラン204mlに懸濁した水素化ナトリウ
ム5.48g(228.2mmol)の懸濁液に、0℃でメ
タノール204mlを徐々に滴下した。滴下終了後、温度
を12℃以下に保つ速度で、この混合物にトリメチルホ
スホノアセタート34.22ml(211.4mmol)を加
えた。更に10分間撹拌を続け、温度を30℃以下に保
ちながら、この反応混合物に、テトラヒドロフラン20
mlに溶解した2,3,5,6−テトラヒドロピラン−4
−オン16.28g(163.0mmol)の溶液を加え
た。添加終了後、室温で30分間撹拌し続け、次いで、
メタノール100mlと2M 水酸化ナトリウム溶液326
mlを加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。得られた
溶液を半量まで濃縮し、6M 塩酸108mlを加えてpH
1.2まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチルと水の
間に分配し、有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して、4−(カルボキシメチレ
ン)−2,3,5,6−テトラヒドロピラン22.62
gを得、これを更に精製することなく次の反応に使用し
た。
式(4)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例3Aの方法に準じ、但し、4
−(tert−ブトキシカルボニルメチレン)−N−CBZ
−ピペリジンの代わりに、式(3)の他の化合物を用い
て式(4)の以下の化合物を調製した:1−ベンジル−
1−カルボキシエテン;1−カルボキシ−2,2−ジメ
チルエテン;1−カルボキシ−2−エチル−1−メチル
エテン;カルボキシメチレンシクロペンタン;カルボキ
シメチレンシクロヘキサン;カルボキシメチレン(4−
メチルシクロヘキサン);4−カルボキシメチレンシク
ロヘキサノン モノ−エチレンケタール;2−ベンジル
−1−カルボキシエテン;2−〔3−(ビフェン−4−
イル)プロピル〕−1−カルボキシエテン;2−ベンジ
ル−1−カルボキシ−1−イソプロピルエテン;1−カ
ルボキシ−2−シクロペンチルメチルエテン;4−カル
ボキシメチレンテトラヒドロチオピラン;そして4−カ
ルボキシメチレン(テトラヒドロチオピラン−1,1−
ジオキシド)。
式(4)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例3Aの方法に準じ、但し、4
−(tert−ブトキシカルボニルメチレン)−N−CBZ
−ピペリジンの代わりに、式(3)の他の化合物を用い
て、式(4)の他の化合物を調製した。あるいは、式
(4)の化合物は、この分野の技術者には公知の方法で
調製することもできる。あるいは、これらの化合物は市
販されており、例えば1−シクロペンテンカルボン酸及
び1−シクロヘキセンカルボン酸は、Lancaster Synthe
sis Inc.から入手することができる。
化合物の製法 N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)150mlに溶
解したナトリウムチオメトキシド25g及び4−ブロモ
ジフェニルエーテル25gの溶液を、一夜還流した。混
合物を冷却し、希水酸化ナトリウム水溶液に加えた。水
層をエーテルで洗浄して副生成物を除き、塩酸で酸性化
した。生成物である4−(フェノキシ)チオフェノール
をエーテルで抽出し、エーテル層を乾燥し、濃縮して、
4−(フェノキシ)チオフェノール19〜20gを赤色
の油状物として得た。この生成物は、更に精製すること
なく次の反応に使用することができた。
シ)フェニルである式(5)の化合物の別の製法 塩化メチレン118mlに溶解した4−ブロモジフェニル
エーテル50g(200.7mmol)の溶液を0℃に冷却
し、クロロスルホン酸14.7ml(220.8mmol)
を、20分かけて滴下して加えた。この溶液を、更に1
0分間撹拌し、室温に戻し、更に1時間撹拌した。この
混合物に、塩化オキサリル23.6ml(270.9mmo
l)、次いで触媒としてN,N−ジメチルホルムアミド
1.5mlを加え、混合物を2時間還流した。この混合物
を室温まで冷却し、更に塩化オキサリル23.6ml(2
70.9mmol)を加え、混合物を3時間還流し、室温ま
で冷却し、更に12時間撹拌した。溶液を濃縮し、油状
の濃縮物に塩化メチレンを加えて共沸蒸留を繰り返した
後、混合物が完全に固化するまで高真空下(1torr)に
数時間放置した。この混合物をすぐに塩化メチレン16
0mlに溶解し、その溶液を、N,N−ジメチルホルムア
ミド4ml(52.2mmol)を含む、塩化メチレン160
mlに溶解したトリフェニルホスフィン157.0g(6
02mmol)の溶液に滴下して加えた。この混合物を2時
間撹拌し、1M 塩酸水溶液300mlで希釈し、1時間撹
拌した。水層を分離し、塩化メチレン200mlで抽出し
た。有機層を併せ、ブライン200mlで洗浄し、乾燥
(MgSO4)し、真空下に濃縮した。生成した固体をヘ
キサン750mlと共に摩砕して、更に精製した。次い
で、この固体をジエチルエーテル750mlに溶解し、2
M 水酸化ナトリウム水溶液(2×350ml)で抽出し、
塩基性の水層をジエチルエーテル(2×400ml)で逆
抽出した。水層をpH2に調整し、ジエチルエーテル(3
×200ml)で抽出し、有機層を併せ、乾燥(MgSO
4)し、濃縮して、4−(4−ブロモフェノキシ)チオフ
ェノール45.6g(81%)を得た。
体は、それぞれ相当する市販の4−ハロジフェニルエー
テルから同様にして得た。
と一緒になってテトラヒドロピランである式(8)の化
合物、式(8a)の化合物の製法 窒素ガス導入管、機械的撹拌装置、低温温度計、等圧に
できる500ml分液ロートを備えた3リットルのモルト
ンフラスコに、トルエン600mlに溶解したテトラヒド
ロピラン−4,4−ジカルボン酸ジエチルエステル7
0.78g(307.4mmol)の−40℃に冷却した溶
液を加え、内温を−25℃以下に保つ速度で、1.5M
水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)の
トルエン溶液419ml(629mmol)を加えた。この混
合物を、更に10分間撹拌し、内温を−15℃以下に保
ちながら、無水エタノール595mlを20分かけて滴下
した。固体のホウ水素化ナトリウム11.6g(30
7.4mmol)を15分かけて3等分して加え、冷却浴を
取り除いた。混合物を1時間かけて室温まで昇温させ、
硫酸ナトリウムの飽和水溶液325mlを15分かけて加
えた。混合物を−15℃に冷却し、酢酸エチル250ml
を加え、白色の綿状沈殿物をセライトのパッドにより濾
去した。このセライトパッドを酢酸エチル(7×450
ml)で洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を最少量の酢酸
エチルに溶解し、シリカゲル40gを含む半融ガラスロ
ートにより濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を真空
下で濃縮して、ヒドロキシエステルである4−(ヒドロ
キシメチル)テトラヒドロピラン−4−カルボン酸エチ
ルエステル48.5g(84%)を淡黄色の油状物とし
て得た。
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである
式(8)の化合物の別の製法 1.N,N−ジメチルホルムアミド4mlに溶解したテト
ラヒドロピラン−4,4−ジカルボン酸ジエチルエステ
ル400mg(1.74mmol)の溶液に、ヨウ化リチウム
1.16g(8.66mmol)、次いでシアン化ナトリウ
ム94mg(1.91mmol)を加えた。この混合物を13
0℃で7時間、140℃で25時間加熱した。この時点
で、GC分析は、反応が95%以上完了したことを示し
た。混合物を、33%ジエチルエーテル/ヘキサン10
0mlとブライン25mlの間に分配した。有機層を、更に
ブライン25mlで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下
で濃縮して、テトラヒドロピラン−4−カルボン酸エチ
ルエステル253mg(92%)を得た。註:この反応に
おいて、シアン化ナトリウム1.1等量の代わりに酢酸
ナトリウム2等量を使用し、12時間以上の加熱によっ
ても、同様な結果が得られる。
トラヒドロフラン244mlに溶解したジイソプロピルア
ミン10.6ml(75.6mmol)の溶液に、N−ブチル
リチウムの2.5M ヘキサン溶液30.3ml(75.6
mmol)を0℃で加え、20分間撹拌することによって調
製した。次いで、このリチウムジイソプロピルアミドの
溶液に、−78℃で15分かけて、テトラヒドロフラン
50mlに溶解したテトラヒドロピラン−4−カルボン酸
エチルエステル10g(63.2mmol)の溶液を加え
た。得られた溶液を、更に50分間撹拌し、固体のパラ
ホルムアルデヒド10gを一度に加えた。この混合物を
9時間かけて室温まで徐々に昇温させ、2M 塩酸水溶液
100mlで希釈し、セライトパッドを用いて濾過し、セ
ライトパッドをジエチルエーテル(2×200ml)で洗
浄した。濾液の水層を、新たなジエチルエーテル(2×
200ml)で洗浄した。有機層を併せ、2M 塩酸水溶液
100ml、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液100
mlで1回づつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下で濃縮して、僅かな不純物を含む4−(ヒドロキシメ
チル)テトラヒドロピラン−4−カルボン酸エチルエス
テル11.5g(97%)を得、更に精製することなく
次の反応に使用した。
いる炭素原子と一緒になってピペリジンである式(8)
の化合物 リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン
150mlに溶解したジイソプロピルアミン6.5ml(4
6.6mmol)の溶液に、N−ブチルリチウムの1.6M
ヘキサン溶液29.1ml(46.6mmol)を0℃で加
え、20分間、−78℃で撹拌することによって調製し
た。次いで、希釈していないN−(tert−ブトキシカル
ボニル)ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル1
0g(38.9mmol)を5分間かけて加え、得られた溶
液を、更に50分間撹拌した。固体のパラホルムアルデ
ヒド13.5g(155.4mmol)を一度に加え、この
混合物を9時間かけて室温まで徐々に昇温させた。反応
混合物を2M 塩酸水溶液100mlで希釈し、セライトパ
ッドを用いて濾過し、ジエチルエーテル(2×200m
l)で洗浄した。有機層を併せ、2M 塩酸水溶液100m
l、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液100mlで1
回づつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃
縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、50%
酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、僅かな不純物を含む
4−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(ヒドロキシ
メチル)ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル1
0.57g(95%)を淡黄色の油状物として得、直
接、加水分解反応(LiOH)に使用した。
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである
式(9)の化合物、式(9a)の化合物の製法 メタノール/水(4.5:1)220mlに溶解した4−
(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−4−カルボ
ン酸エチルエステル25.0g(132.8mmol)の溶
液に、水酸化リチウム一水和物16.7g(398.5
mmol)を加えた。混合物を40分間加熱還流し、45℃
以下の浴温を用いて、真空下でメタノールを留去した。
次いで、ジエチルエーテル(4×100ml)で水層を抽
出し、エーテル層を併せ、2M 水酸化ナトリウム溶液1
5mlで2回洗浄した。塩基性の水層を併せ、0℃に冷却
し、8M 塩酸水溶液でpH3.0に酸性化し、固体の塩化
ナトリウムで飽和し、酢酸エチル(8×250ml)で抽
出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空下で濃縮した。白色の綿毛様の粉末残渣を最少量の塩
化メチレン/ヘキサンから再結晶して、純粋な4−(ヒ
ドロキシメチル)テトラヒドロピラン−4−カルボン酸
17.05g(80%)を得た。
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである
式(9)の化合物の別の製法 リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン
40mlに溶解したジイソプロピルアミン5.80ml(4
1.4mmol)の溶液に、N−ブチルリチウムの2.45
M ヘキサン溶液16.5mlを0℃で加え、20分間撹拌
することによって調製した。次いで、このリチウムジイ
ソプロピルアミドの溶液に、テトラヒドロフラン10ml
に溶解したテトラヒドロピラン−4−カルボン酸2.5
g(19.2mmol)の溶液を15分間かけて加えてスラ
リーを形成し、次いでヘキサメチルホスホルアミド2ml
を加えた。得られた溶液を25分間撹拌し、この溶液に
ガス状のホルムアルデヒド(パラホルムアルデヒド4g
を175〜200℃で5〜10分間加熱して調製した)
を通気した直後に室温まで昇温させた。このスラリー
を、室温で注意しながら濃縮し、8M 塩酸でpH3に酸性
化し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル(8
×100ml)で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル(80
g)クロマトグラフィーに付し、10%メタノール/塩
化メチレンで溶出して、4−(ヒドロキシメチル)テト
ラヒドロピラン−4−カルボン酸1.80g(58%)
を白色の固体として得た。
いる炭素原子と一緒になってピペリジンである式(9)
の化合物、式(9b)の化合物の製法 メタノール/水(2:1)100mlに溶解したN−(te
rt−ブトキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)
ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル9.52g
(33.1mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物
6.95g(165.6mmol)を加えた。混合物を30
分間加熱還流した後、45℃以下の浴温を用い、濃縮し
てメタノールを真空下で留去した。水層を0℃に冷却
し、6M 塩酸水溶液によりpH3.0に酸性化し、酢酸エ
チル(4×75ml)で抽出した。有機層を併せ、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、塩化メチレン/
ヘキサンから再結晶して、N−(tert−ブトキシカルボ
ニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−4−カ
ルボン酸8.59g(100%)を得た。
いる炭素原子と一緒になってピペリジンである式(9)
の化合物の別の製法 リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン
40mlに溶解したジイソプロピルアミン24ml(17
1.2mmol)の溶液に、N−ブチルリチウムの2.45
M ヘキサン溶液69ml(168.8mmol)を0℃で加
え、20分間撹拌することによって調製した。次いで、
このリチウムジイソプロピルアミドの溶液に、テトラヒ
ドロフラン35mlに溶解したN−(tert−ブトキシカル
ボニル)ピペリジン−4−カルボン酸18g(78.5
mmol)の溶液を15分間かけて加えてスラリーを形成
し、次いでヘキサメチルホスホルアミド2mlを加えた。
得られた溶液を25分間撹拌し、この溶液にガス状のホ
ルムアルデヒド(パラホルムアルデヒド16.4g(1
89mmol)を175〜200℃で5〜10分間加熱して
調製した)を通気し、直後に室温まで昇温させた。この
スラリーを室温で濃縮し、6M 塩酸でpH4に酸性化し、
固体の塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル(8×10
0ml)で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、1%メタノール/塩化メチレンで溶出し
て、N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(ヒドロ
キシメチル)ピペリジン−4−カルボン酸4g(20
%)を白色の固体として得た。
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである
式(10)の化合物、式(10a)の化合物の製法 無水ジエチルエーテル115mlに4−(ヒドロキシメチ
ル)テトラヒドロピラン−4−カルボン酸10.20g
(63.68mmol)を含む、0℃に冷却したスラリー
に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物11.1ml
(66.2mmol)、次いでトリエチルアミン17.8ml
(127.4mmol)を加えた。生成した二相の溶液を2
0時間撹拌し、室温に昇温させ、更に2時間撹拌した。
層をデカンテーションによって分離し、下層を重炭酸ナ
トリウムの2%水溶液50mlで希釈し、塩化メチレン
(4×200ml)で抽出した。有機層を併せ、新たに重
炭酸ナトリウムの2%水溶液100mlで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、2,7−ジオ
キサスピロ〔3.5〕ノナン−1−オン10.8gを淡
黄色の油状物として得た。
いる炭素原子と一緒になってピペリジンである式(1
0)の化合物、式(10b)の化合物の製法 無水ジエチルエーテル27mlにN−(tert−ブトキシカ
ルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン−4−カ
ルボン酸3.80g(14.65mmol)を含む、0℃に
冷却したスラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物2.60ml(15.39mmol)、次いでトリエチル
アミン4.30ml(30.78mmol)を加えた。生成し
た二相の溶液を23時間撹拌し、室温まで昇温させ、更
に1時間撹拌した。上層のジエチルエーテル層をデカン
テーションによって分離し、新たにジエチルエーテル
(2×100ml)を加えて下層を抽出し、有機抽出層を
併せ、重炭酸ナトリウム水溶液(2×50ml)で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、7
−(ブトキシカルボニル)−2−オキサ−7−アザスピ
ロ〔3.5〕ノナン−1−オン2.88g(82%)を
淡黄色の油状物として得た。
と一緒になってテトラヒドロピランであり、Xがヨード
である式(13)の化合物の製法 リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン
30mlに溶解したジイソプロピルアミン1.95ml(1
3.9mmol)の溶液に、N−ブチルリチウムの2.5M
ヘキサン溶液5.6ml(13.9mmol)を0℃で加え、
20分間撹拌することによって調製した。次いで、この
リチウムジイソプロピルアミドの溶液に、テトラヒドロ
フラン8mlに溶解したテトラヒドロピラン−4−カルボ
ン酸エチルエステル2g(12.7mmol)の溶液を、−
78℃の温度で15分間かけて加えた。得られた溶液を
更に50分間撹拌し、ジヨードメタン1.14ml(1
4.2mmol)を加えた。生成した混合物を、更に50分
間撹拌し、30分間かけて室温まで昇温させ、次いで、
再び0℃に冷却した。この混合物を1M 塩酸水溶液25
mlで希釈し、ジエチルエーテル(2×100ml)で抽出
し、更にジエチルエーテル(2×50ml)で洗浄した。
有機層を併せ、1M 塩酸水溶液100ml、重亜硫酸ナト
リウムの飽和水溶液100ml、重炭酸ナトリウムの飽和
水溶液100mlで1回づつ洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルプラグ
を用いて濾過し、ヘキサン及び酢酸エチルで順次溶出
し、ヘキサンによる洗浄で過剰のアルキル化剤を除去し
て、純粋な4−(ヨードメチル)テトラヒドロキピラン
−4−カルボン酸エチルエステル3.20g(85%)
を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく直接
次の反応に使用した。
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであ
り、各種Xを有する式(13)の化合物の製法 同様にして、ジヨードメタンの代わりにジブロモメタン
又はブロモクロロメタンを用い、式(13)の以下の化
合物を製した:
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであ
り、Xがp−トシルである式(13)の化合物の別の製
法 ピリジン10mlに溶解した4−ヒドロキシメチルテトラ
ヒドロピラン−4−カルボン酸エチルエステル820mg
(4.356mmol)の溶液に、0℃でp−トルエンスル
ホニルクロリド997mg(5.23mmol)を加え、得ら
れた混合物を1時間かけて室温まで昇温させた。この混
合物を36時間撹拌し、塩化メチレン150mlと3N 塩
酸水溶液50mlの間に分配した。有機層を重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液25mlで洗浄し、乾燥(MgSO4)
し、濃縮し、残渣をシリカゲル(45g)クロマトグラ
フィーに付し、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し
て、トシラート1.03g(69%)を白色の固体とし
て得た。
り、R 3 及びR 4 が、それらが結合している炭素原子と
一緒になってピペリジンであり、R 5 がジフェニルエー
テルである式(Ia)の化合物の製法 1.4−フェノキシチオフェノール7.4g(36.3
mmol)、4−カルボキシメチレン−N−CBZ−ピペリ
ジン10g(36.3mmol)及びピペリジン1.8ml
(36.3mmol)の混合物を、密閉管中、100〜11
0℃で一夜撹拌した。冷却後、粗反応混合物を酢酸エチ
ルと1N 塩酸の間に分配し、有機層をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
して黄色の固体を得た。この固体にエチルエーテル/ヘ
キサン(1:1v/v)500mlを加えて摩砕して、2−
〔4−(4−フェノキシフェニルチオ)−N−CBZ−
ピペリジン−4−イル〕酢酸を白色の固体として得た。
エタン3mlに溶解した2−〔4−(4−フェノキシフェ
ニルチオ)−N−CBZ−ピペリジン−4−イル〕酢酸
150mg(0.29mmol)の溶液を−10℃に冷却し、
15分間、塩化水素ガスで飽和させた。次いで、反応容
器を封じ、2日間25℃で溶液を撹拌した。ガス状の塩
化水素を放出するための開封の前に反応容器を−10℃
に冷却し、次いで25℃まで昇温させた。真空下で溶媒
を留去し、生成物を酢酸エチルを加えて摩砕して、2−
〔4−(4−フェノキシフェニルチオ)ピペリジン−4
−イル〕酢酸・塩酸塩を白色の粉末として得た。
2 が水素であり、R 3 及びR 4 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になってシクロペンチルであり、R 5
がジフェニルエーテルである式(Ia)の化合物の製法 シクロペンチリデン酢酸(2mmol)及びp−(フェノキ
シ)チオフェノール(2mmol)の混合物を、窒素雰囲気
中、ピペリジン100μl の存在下、110℃で24時
間加熱した。残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗浄
した。有機層を分離し、乾燥し、真空下で溶媒を留去し
て、粗生成物として2−〔1−(4−フェノキシフェニ
ルチオ)シクロペンタ−1−イル〕酢酸を得、更に精製
することなく次の反応に使用した。
R 3 がベンジルであり、R 5 が4−ブロモフェニルであ
る式(Ia)の化合物の製法 E−2−ベンジルアクリル酸1g及びp−ブロモチオフ
ェノール1.12gの混合物を、ピペリジン300μl
の存在下、110℃で一夜撹拌した。残渣を酢酸エチル
と希塩酸の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、減
圧下に溶媒を留去して、3−ベンジル−3−(4−ブロ
モフェニルチオ)プロピオン酸(Iaa)を得、更に精
製することなく次の反応に使用した。
R 2 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
テトラヒドロピランであり、R 3 及びR 4 が水素であ
り、R 5が4−(4−クロロフェノキシ)フェニルであ
る式(Ia)の化合物の製法 実施例5Hで得られた2,7−ジオキサスピロ〔3.
5〕ノナン−1−オン10.8gを、N,N−ジメチル
ホルムアミド95mlに直接溶解し、4−(4−クロロフ
ェノキシ)チオフェノールのナトリウム塩〔N,N−ジ
メチルホルムアミド19mlに溶解した4−(4−クロロ
フェノキシ)チオフェノール15.83g(66.8mm
ol)の溶液に、水素化ナトリウム粉末2.14g(8
9.2mmol)を0℃で加え、30分間撹拌することによ
って生成した〕を含む溶液に、10〜15分間かけて徐
々に加え、次いで更に15分間撹拌した。生成したスラ
リーを40℃に加熱し、5分間撹拌し、tert−ブタノー
ル2mlを加え、反応混合物を20分間かけて室温に冷却
した。大部分のN,N−ジメチルホルムアミドを真空下
で留去し、pHを9.2に調整し、得られたスラリーを3
0%ジエチルエーテル−ヘキサン120mlで希釈し、濾
過した。濾塊をエーテル(3×70ml)で洗浄し、2N
塩酸水溶液でpH3.5に酸性化し、塩化メチレン(4×
350ml)で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下で濃縮した。固体の残渣を最少量の
塩化メチレン−ヘキサンから再結晶して、純粋な4−
〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸19.50gを白
色の結晶性固体として得た。
シ)チオフェノールの代わりに、4−(4−ブロモフェ
ノキシ)チオフェノール及び4−(4−フルオロフェノ
キシ)チオフェノールを用い、以下の化合物を得た:
R 3 及びR 4 が水素であり、R 5 が4−(4−クロロフ
ェノキシ)フェニルである式(Ia)の化合物の別の製
法 4−(4−クロロフェノキシ)チオフェノール3.55
g(15mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド12ml
の混合物に、0℃で水素化ナトリウム粉末0.86g
(35.8mmol)を加えた。混合物を5分間かけて室温
まで昇温させ、更に20分間撹拌し、固体のクロロピバ
ル酸1.64g(12.0mmol)を一度に加えた。この
混合物を80℃に18時間加熱し、室温に冷却した後、
水1mlを加えた。残渣を塩化メチレン50mlと2N 塩酸
25mlの間に分配した。水層を分離し、新たな塩化メチ
レン(2×25ml)で洗浄した。有機層を併せ、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、5%メタノール/塩化メチレ
ンで溶出して、僅かな不純物を含む3−〔4−(4−ク
ロロフェノキシ)フェニルチオ〕−2,2−ジメチルプ
ロピオン酸4g(99%)を得た。この生成物を、最小
量のジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶して、分析
的に純粋な酸3.20g(80%)を白色の固体として
得た。
びR 2 が、それらが結合している炭素原子を一緒になっ
てN−BOC−ピペリジンであり、R 3 及びR 4 が水素
であり、R 5 が4−(4−クロロフェノキシ)フェニル
である式(Ia)の化合物の製法 上記の実施例5Iで得られた7−(tert−ブトキシカル
ボニル)−2−オキサ−7−アザスピロ〔3.5〕ノナ
ン−1−オンを、N,N−ジメチルホルムアミド4mlに
直接溶解し、4−(4−クロロフェノキシ)チオフェノ
ールのナトリウム塩を含む溶液〔N,N−ジメチルホル
ムアミド19mlに溶解した4−(4−クロロフェノキ
シ)チオフェノール3.00g(12.7mmol)の溶液
に、0℃で水素化ナトリウム粉末340mg(14.17
mmol)を加え、30分間撹拌することにより生成した〕
に、10〜15分間かけて徐々に加え、更に15分間撹
拌した。得られたスラリーを80℃に加熱し、5分間撹
拌し、tert−ブタノール2mlを加え、20分間かけて混
合物を室温まで冷却した。大部分のN,N−ジメチルホ
ルムアミドを真空下で留去した後、2M 塩酸水溶液を用
いてpHを3.5に調整し、酢酸エチル(4×150ml)
で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、1%〜10%のメタノール/塩化メチレン
で溶出して、ピペリジン酸である4−〔4−(4−クロ
ロフェノキシ)フェニルチオメチル〕−N−(tert−ブ
トキシカルボニル)ピペリジン−4−イルカルボン酸5
g(89%)を淡黄色の油状物として得た。
物からの、R 1 及びR 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、R 3 及
びR 4が水素であり、R 5 が4−(4−クロロフェノキ
シ)フェニルである式(Ia)の化合物の製法 2滴の水を含むエタノール2mlに溶解した4−〔4−
(4−クロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕テトラ
ヒドロピラン−4−カルボン酸エチルエステル70mg
(0.17mmol)の溶液に、水酸化カリウム58.3mg
(1.04mmol)を加えた。混合物を13時間還流し、
室温まで冷却し、pH4に酸性化し、酢酸エチル(4×5
0ml)で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して、4−〔4−(4−クロロフェノキ
シ)フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−4−カ
ルボン酸66mg(100%)を得た。この生成物は、上
記の実施例7Dの方法で得られた化合物と分光学的に同
一であった。
物から、R 1 及びR 2 が、それらが結合している炭素原
子と一緒になってテトラヒドロピランであり、R 3 及び
R 4 が水素であり、R 5 は4−(4−ブロモフェノキ
シ)フェニルである式(Ia)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例7Gの方法に準じて、4−
〔4−(4−ブロモフェノキシ)フェニルチオメチル〕
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸及び4−〔4−
(4−フルオロフェノキシ)フェニルチオメチル〕テト
ラヒドロピラン−4−カルボン酸を調製した。
R 2 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
テトラヒドロピランであり、R 3 及びR 4 が水素であ
り、R 5が4−(4−クロロフェノキシ)フェニルであ
り、Rがメチルであるる式(Ia)の化合物の製法 塩化メチレン15mlに溶解した4−〔4−(4−クロロ
フェノキシ)フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン
−4−カルボン酸580mg(1.53mmol)とN,N−
ジメチルホルムアミド触媒22μl の溶液に、0℃で塩
化オキサリル0.33ml(3.83mmol)を10分間か
けて滴下して加えた。この混合物を1時間かけて室温ま
で昇温させ、部分的なスラリーを、更に12時間撹拌
し、理論量の酸塩化物が得られるまで真空下で濃縮し
た。残渣をテトラヒドロフラン7.5mlに懸濁し、メタ
ノール0.19ml(4.59mmol)、次いでトリエチル
アミン0.64ml(4.59mmol)を加えた。混合物を
14時間還流加熱し、濃縮し、得られた残渣を塩化メチ
レン150mlと1M 塩酸水溶液50mlの間に分配した。
水層を塩化メチレン(2×30ml)で逆抽出し、有機層
を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、4−
〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチルエステルを
粗生成物として得、更に精製することなく次の反応に直
接使用した。
R 2 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
テトラヒドロピランであり、R 3 及びR 4 が水素であ
り、R 5が4−(4−クロロフェノキシ)フェニルであ
り、Rがエチルである式(Ia)の化合物の製法 4−(4−クロロフェノキシ)チオフェノールのナトリ
ウム塩を含む溶液〔N,N−ジメチルホルムアミド2ml
に溶解した4−(4−クロロフェノキシ)チオフェノー
ル262mg(1.1mmol)の溶液に、0℃で水素化ナト
リウム粉末36mg(1.5mmol)を加え、30分間撹拌
することによって生成した〕に、4−(ヨードメチル)
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸エチルエステル3
00mg(1mmol)を加えた。この混合物を5分間かけて
室温まで昇温させ、更に20分間撹拌し、室温に冷却
し、1M 塩酸水溶液5mlを加えた。混合物を酢酸エチル
100mlと2M 塩酸25mlの間に分配した。水層を分離
し、新たな酢酸エチル(2×50ml)で洗浄した。有機
層を併せ、1M 水酸化ナトリウム溶液(2×30ml)で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、20%酢酸
エチル/ヘキサンで溶出して、純粋な4−〔4−(4−
クロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕テトラヒドロ
ピラン−4−カルボン酸エチルエステル370mg(91
%)、そして次いで不純な4−〔4−(4−クロロフェ
ノキシ)フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−4
−カルボン酸エチルエステル40mgを得た。
R 2 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
テトラヒドロピランであり、R 3 及びR 4 が水素であ
り、R 5が4−(4−ブロモフェノキシ)フェニルであ
り、Rがエチルである式(Ia)の化合物の製法 同様にして、4−(4−クロロフェノキシ)チオフェノ
ールの代わりに4−(4−ブロモフェノキシ)チオフェ
ノールを用い、上記の実施例7Jの方法に準じて、4−
〔4−(4−ブロモフェノキシ)フェニルチオメチル〕
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸エチルエステル
2.10g(93%)を調製した。
式(13)の化合物から出発して、同様な反応を行い、
全ての場合に中程度ないし良好な収率が得られた。
てR 5 を有する式(Ia)の化合物の製法 同様にして、適宜、4−カルボキシメチレン−N−CB
Z−ピペリジンの代わりに、式(4)の他のN−保護化
合物を用い、上記の実施例7A(1)及び(2)の方法
に準じ、又は、適宜、シクロペンチリデン酢酸の代わり
に式(4)の他の化合物を用い、上記の実施例7Bの方
法に準じ、そして、適宜、p−フェノキシチオフェノー
ルの代わりに式(5)の他の化合物を用い、式(Ia)
の以下の化合物を調製した:2−〔4−(4−メトキシ
フェニルチオ)−N−CBZ−ピペリジン−4−イル〕
酢酸;2−〔4−(4−メトキシフェニルチオ)ピペリ
ジン−4−イル〕酢酸;2−ベンジル−3−(3−メト
キシフェニルチオ)プロピオン酸;2−ベンジル−3−
(4−メトキシフェニルチオ)プロピオン酸;3−ベン
ジル−3−(4−メトキシフェニルチオ)プロピオン
酸;3,3−ジメチル−3−〔(4−クロロフェノキ
シ)フェニルチオ〕プロピオン酸;2−{4−〔4−
(4−フルオロフェノキシ)フェニルチオ〕ピペリジン
−4−イル}酢酸;2−{4−〔4−(4−フルオロフ
ェノキシ)フェニルチオ〕−N−CBZ−ピペリジン−
4−イル}酢酸;3−ベンジル−3−〔(4−フェニル
チオフェニル)チオ〕プロピオン酸;3−ベンジル−3
−(フェニルチオ)プロピオン酸;
ニルチオ)プロピオン酸;3−ベンジル−3−〔(4−
ビフェニル)チオ〕プロピオン酸;3−ベンジル−3−
(2−ナフチルチオ)プロピオン酸;3−ベンジル−3
−(4−メトキシスチリルフェニルチオ)プロピオン
酸;3−シクロペンチルメチル−3−(4−メトキシフ
ェニルチオ)プロピオン酸;3−シクロペンチルメチル
−2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニルチ
オ)プロピオン酸;3−エチル−2−メチル−3−(4
−メトキシフェニルチオ)プロピオン酸;3,3−ジメ
チル−(4−メトキシフェニルチオ)プロピオン酸;2
−〔1−(4−メトキシフェニルチオ)シクロペンタ−
1−イル〕酢酸;
シクロヘキサノン−4−イル〕酢酸エチレンケタール;
2−〔1−(4−メトキシフェニルチオ)−4−メチル
シクロヘキサ−1−イル〕酢酸;2−〔1−(4−フェ
ノキシフェニルチオ)シクロヘキサ−1−イル〕酢酸;
2−〔4−(4−フェノキシフェニルチオ)テトラヒド
ロピラン−4−イル〕酢酸;{4−〔4−(4−ベンゾ
〔b〕チオフェン−2−イルフェノキシ)フェニルチ
オ〕テトラヒドロピラン−4−イル}酢酸;2−{4−
〔4−(フェニルメチル)フェニルチオ〕テトラヒドロ
ピラン−4−イル}酢酸;2−{4−〔4−(4−フル
オロフェノキシ)フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−
4−イル}酢酸;
シ)フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−4−イル}酢
酸 2−〔4−(4−フェノキシフェニルチオ)テトラヒド
ロチオピラン−1,1−ジオキシド−4−イル〕酢酸;
trans −2−(4−メトキシフェニルチオ)シクロペン
タンカルボン酸;そして2−(4−メトキシフェニルチ
オ)シクロヘキサンカルボン酸。
てR 5 を有する式(Ia)の化合物の製法 同様にして、適宜、2,7−ジオキサスピロ〔3.5〕
ノナン−1−オンの代わりに、式(10)の他の化合物
を用い、上記の実施例7Dの方法に準じ、そして、適
宜、4−(4−クロロフェノキシ)チオフェノールの代
わりに、式(5)の他の化合物を用い、式(Ia)の以
下の化合物を製した:4−〔4−(4−フルオロフェノ
キシ)フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−4−
カルボン酸;4−〔4−(4−ブロモフェノキシ)フェ
ニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−4−カルボン
酸;3−(4−ベンゾイルフェニルチオ)−2,2−ジ
メチルプロピオン酸;3−〔4−(4−クロロフェノキ
シ)フェニルチオ〕−2,2−ジメチルプロピオン酸;
てR 5 を有する式(Ia)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例7の方法に準じて、式(I
a)の他の化合物を調製した。
と一緒になってテトラヒドロピランであり、R 3 及びR
4 が水素であり、R 5 が4−(4−クロロフェノキシ)
フェニルである式(Iba)の化合物の製法 α塩化メチレン1リットルに懸濁させた4−〔4−(4
−クロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕テトラヒド
ロピラン−4−カルボン酸65.1g(171.8mmo
l)とN,N−ジメチルホルムアミド触媒2mlの懸濁液
に、0℃で塩化オキサリル37.5ml(429.5mmo
l)を滴下して加えた。1時間かけて混合物を室温まで
昇温させ、生成した部分的なスラリーを、更に20時間
撹拌し、理論量の酸塩化物が得られるまで減圧下で濃縮
した。この混合物を塩化メチレン600mlに溶解し、0
℃に冷却し、N,O−ビス(トリメチルシリル)ヒドロ
キシルアミン109.1ml(510.45mmol)を10
分間かけて滴下して加えた。この混合物を直ちに室温ま
で昇温させ、3時間撹拌し、再び0℃に冷却した。この
溶液に2.4M 塩酸水溶液400ml(960mmol)を加
え、添加の数分以内にヒドロキサム酸生成物を沈殿させ
た。このスラリーを、更に30分間撹拌し、濾過した。
濾塊を水(3×30ml)及び50%ジエチルエーテル/
ヘキサン(2×25ml)で洗浄し、70℃で乾燥して、
4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルチオメチ
ル〕テトラヒドロピラン−4−(N−ヒドロキシカルボ
キサミド)61.8g(92%)を得た。
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであ
り、R 3 及びR 4 が水素であり、R 5 が4−(4−クロ
ロフェノキシ)フェニルである式(Iba)の化合物の
別の製法 塩化メチレン1リットルに溶解した4−〔4−(4−ク
ロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕テトラヒドロピ
ラン−4−カルボン酸65.1g(171.8mmol)及
びN,N−ジメチルホルムアミド触媒2mlの溶液に、0
℃で塩化オキサリル37.5ml(429.5mmol)を1
0分間かけて滴下して加えた。混合物を1時間かけて室
温まで昇温させ、生成した部分的なスラリーを、更に2
0時間撹拌し、理論量の酸塩化物が得られるまで真空下
で濃縮した。塩化メチレン3.4mlに溶解した酸塩化物
の混合物650mg(1.68mmol)の溶液を、テトラヒ
ドロフラン/tert−ブタノール(2:1)5.1mlに溶
解したヒドロキシルアミン556mgの50%水溶液に2
分間かけて滴下して加えた。この混合物を1.5時間撹
拌し、約1mlの水溶液が残るまで濃縮した。スラリーを
濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)(3×
15ml)で洗浄し、固形物を真空乾燥器中で70℃で一
夜乾燥して、4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェ
ニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−4−(N−ヒド
ロキシカルボキサミド)584mg(91%)を得た。
てR 5 を有する式(Iba)の化合物の製法 同様にして、4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェ
ニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−4−カルボン酸
の代わりに、式(Ia)の他の化合物を用い、上記の実
施例8Aの方法に準じて、式(Iba)の以下の化合物
を調製した:
ェノキシ)フェニルチオ〕−N−ヒドロキシプロピオン
アミド;{4−〔4−(4−ベンゾ〔b〕チオフェン−
2−イルフェノキシ)フェニルチオ〕テトラヒドロピラ
ン−4−イル}−N−ヒドロキシアセトアミド;2−
{4−〔4−(フェニルメチル)フェニルチオ〕テトラ
ヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロキシアセトアミ
ド;2−{4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニ
ルチオ〕テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロ
キシアセトアミド;そして2−{4−〔4−(4−ブロ
モフェノキシ)フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−4
−イル}−N−ヒドロキシアセトアミド。
てR 5 を有する式(Iba)の化合物の製法 同様にして、4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェ
ニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−4−カルボン酸
の代わりに、式(Ia)の他の化合物を用い、上記の実
施例8Aの方法に準じて、式(Iba)の他の化合物、
例えば以下の化合物を調製した:4−(4−フェノキシ
フェニルチオメチル)テトラヒドロピラン−4−(N−
ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4−(4−フルオ
ロフェノキシ)フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラ
ン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4
−(4−クロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕ピペ
リジン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−
〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕
−1−メチルピペリジン−4−(N−ヒドロキシカルボ
キサミド);4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェ
ニルチオメチル〕−1−(シクロプロピルメチル)ピペ
リジン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−
〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕
−1−アセチルピペリジン−4−(N−ヒドロキシカル
ボキサミド);4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フ
ェニルチオメチル〕−1−(3−ピリジル)ピペリジン
−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4−
(4−クロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕−1−
(3−ピリドイル)ピペリジン−4−(N−ヒドロキシ
カルボキサミド);2−〔4−(4−メトキシフェニル
チオ)−N−CBZ−ピペリジン−4−イル〕−N−ヒ
ドロキシアセトアミド;2−〔4−(4−メトキシフェ
ニルチオ)ピペリジン−4−イル〕−N−ヒドロキシア
セトアミド;
ルチオ)−N−ヒドロキシプロピオンアミド;2−ベン
ジル−3−(4−メトキシフェニルチオ)−N−ヒドロ
キシプロピオンアミド;3−ベンジル−3−(4−メト
キシフェニルチオ)−N−ヒドロキシプロピオンアミ
ド;2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェ
ニルチオ〕ピペリジン−4−イル}−N−ヒドロキシア
セトアミド;2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキ
シ)フェニルチオ〕−N−CBZ−ピペリジン−4−イ
ル}−N−ヒドロキシアセトアミド;3−ベンジル−3
−〔(4−フェニルチオフェニル)チオ〕−N−ヒドロ
キシプロピオンアミド;3−ベンジル−3−(フェニル
チオ)−N−ヒドロキシプロピオンアミド;3−ベンジ
ル−3−(4−フェノキシフェニルチオ)−N−ヒドロ
キシプロピオンアミド;3−ベンジル−3−〔(4−ビ
フェニル)チオ〕−N−ヒドロキシプロピオンアミド;
3−ベンジル−3−(2−ナフチルチオ)−N−ヒドロ
キシプロピオンアミド;
ルフェニルチオ)−N−ヒドロキシプロピオンアミド;
3−シクロペンチルメチル−3−(4−メトキシフェニ
ルチオ)−N−ヒドロキシプロピオンアミド;3−シク
ロペンチルメチル−2−イソプロピル−3−(4−メト
キシフェニルチオ)−N−ヒドロキシプロピオンアミ
ド;3−エチル−2−メチル−3−(4−メトキシフェ
ニルチオ)−N−ヒドロキシプロピオンアミド;3,3
−ジメチル(4−メトキシフェニルチオ)−N−ヒドロ
キシプロピオンアミド;2−〔1−(4−メトキシフェ
ニルチオ)シクロペンタ−1−イル〕−N−ヒドロキシ
アセトアミド;2−〔4−(4−メトキシフェニルチ
オ)シクロヘキサノン−4−イル〕−N−ヒドロキシア
セトアミドエチレンケタール;2−〔1−(4−メトキ
シフェニルチオ)(4−メチルシクロヘキサ−1−イ
ル〕−N−ヒドロキシアセトアミド;2−〔1−(4−
フェノキシフェニルチオ)シクロヘキサ−1−イル〕−
N−ヒドロキシアセトアミド;2−〔4−(4−フェノ
キシフェニルチオ)テトラヒドロピラン−4−イル〕−
N−ヒドロキシアセトアミド;
シ)フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−4−イル}−
N−ヒドロキシアセトアミド;2−〔4−(4−フェノ
キシフェニルチオ)テトラヒドロチオピラン−1,1−
ジオキシド−4−イル〕−N−ヒドロキシアセトアミ
ド;trans −2−(4−メトキシフェニルチオ)シクロ
ペンタンカルボン酸;そして2−(4−メトキシフェニ
ルチオ)シクロヘキサンカルボン酸。
れらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペン
チルであり、R 5 が4−フェノキシフェニルである式
(Ib)の化合物の製法 実施例7で得られた2−〔1−(4−フェノキシフェニ
ルチオ)シクロペンタ−1−イル〕酢酸を塩化メチレン
8mlに溶解し、4−ジメチルアミノピリジン180mg、
O−(tert−ブチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩360
mg、トリエチルアミン540μl 、ピリジン(400μ
l)そして1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エ
チルカルボジイミド塩酸塩750mgで処理した。一夜撹
拌した後、反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配
し、有機層を分離し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を
分取TLCに付し、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)で
溶出して、N−(tert−ブトキシ)−2−〔1−(4−
フェノキシフェニルチオ)シクロペンタ−1−イル〕ア
セトアミド270mgを白色の泡状物として得、更に精製
することなく次の反応に使用した。
びR 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
てテトラヒドロピランであり、R 5 が4−フェノキシフ
ェニルである式(Ib)の化合物の製法 塩化メチレン200mlに溶解した2−〔4−(4−フェ
ノキシフェニルチオ)テトラヒドロピラン−4−イル〕
酢酸17.5gの溶液に、O−(tert−ブチル)ヒドロ
キシルアミン塩酸塩9.57g、4−メチルモルホリン
15.64ml、ヒドロキシベンゾトリアゾール6.87
g、そして1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド塩酸塩19.5gを加えた。室温
で3時間撹拌後、この混合物に0.5M 塩酸200mlを
加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を併
せ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、35%〜80%の酢酸エチル/ヘ
キサンで溶出して、N−tert−ブトキシ−2−〔4−
(4−フェノキシフェニルチオ)テトラヒドロピラン−
4−イル〕アセトアミド15.3gを油状物として得、
更に精製することなく次の反応に使用した。
びR 2 が、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
てN−BOC−ピペリジンであり、R 5 が4−(4−ク
ロロフェノキシ)フェニルである式(Ib)の化合物の
製法 無水の塩化メチレン25mlに溶解した、実施例7Fで得
られた2−{4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェ
ニルチオメチル〕−N−BOC−ピペリジン−4−イ
ル}−カルボン酸2.83g(5.92mmol)、O−
(tert−ブチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩2.23g
(17.76mmol)、そして1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.27
g(11.84mmol)の0℃に冷却した溶液に、4−メ
チルモルホリン2.60ml(23.68mmol)を滴下し
て加えた。得られた混合物を1時間かけて室温まで昇温
させ、更に12時間撹拌した後、混合物をジエチルエー
テルと1N 塩酸300mlの間に分配した。酸性の水溶液
をジエチルエーテル(2×100ml)で再抽出し、エー
テル抽出液を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し
た。シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、25%酢
酸エチル/ヘキサンで溶出して、N−(tert−ブトキ
シ)−2−{4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェ
ニルチオメチル〕−N−BOC−ピペリジン−4−イ
ル}−カルボキサミド2.88g(89%)を得た。
てR 5 を有する式(Ib)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例9Aの方法に準じ、但し、2
−〔1−(4−フェノキシフェニルチオ)シクロペンタ
−1−イル〕酢酸の代わりに、式(Ia)の他の化合物
を用い、式(Ib)の以下の化合物を調製した:N−te
rt−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルチ
オ)−N−CBZ−ピペリジン−4−イル〕アセトアミ
ド;N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−メトキシフ
ェニルチオ)−N−CBZ−ピペリジン−4−イル〕ア
セトアミド;N−tert−ブトキシ−2−{4−〔4−
(4−フルオロフェノキシ)フェニルチオ〕−N−CB
Z−ピペリジン−4−イル}アセトアミド;N−tert−
ブトキシ−2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキ
シ)フェニルチオ〕ピペリジン−4−イル}アセトアミ
ド;N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシ
フェニルチオ)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;
N−tert−ブトキシ−2−〔4−(3−メトキシフェニ
ルチオ)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;N−te
rt−ブトキシ−2−〔4−(4−メトキシフェニルチ
オ)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;N−tert−
ブトキシ−2−ベンジル−3−(フェニルチオ)プロピ
オンアミド;N−tert−ブトキシ−3−ベンジル−3−
(フェニルチオ)プロピオンアミド;N−tert−ブトキ
シ−3−ベンジル−3−(4−メトキシフェニルチオ)
プロピオンアミド;
〔(4−フェニルチオフェニル)チオ〕プロピオンアミ
ド;N−tert−ブトキシ−3−ベンジル−3−(4−フ
ェノキシフェニルチオ)プロピオンアミド;N−tert−
ブトキシ−3−ベンジル−3−〔(4−ビフェニル)チ
オ〕プロピオンアミド;N−tert−ブトキシ−3−ベン
ジル−3−(2−ナフチルチオ)プロピオンアミド;N
−tert−ブトキシ−3−ベンジル−3−(4−メトキシ
スチリルフェニルチオ)プロピオンアミド;N−tert−
ブトキシ−3−シクロペンチルメチル−3−(4−メト
キシフェニルチオ)プロピオンアミド;N−tert−ブト
キシ−3−シクロペンチルメチル−2−イソプロピル−
3−(4−メトキシフェニルチオ)プロピオンアミド;
N−tert−ブトキシ−3−エチル−2−メチル−3−
(4−メトキシフェニルチオ)プロピオンアミド;N−
tert−ブトキシ−3,3−ジメチル−(4−メトキシフ
ェニルチオ)プロピオンアミド;N−tert−ブトキシ−
2−〔1−(4−メトキシフェニルチオ)シクロペンタ
−1−イル〕アセトアミド;
トキシフェニルチオ)−4−メチルシクロヘキサ−1−
イル〕アセトアミド;N−tert−ブトキシ−2−〔4−
(4−フェノキシフェニルチオ)シクロヘキサノン−4
−イル〕アセトアミドエチレンケタール;N−tert−ブ
トキシ−2−〔1−(4−フェノキシフェニルチオ)シ
クロヘキサ−1−イル〕アセトアミド;N−tert−ブト
キシ−2−〔4−(4−メトキシフェニルチオ)−N−
CBZ−ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;N−te
rt−ブトキシ−2−〔4−(4−メトキシフェニルチ
オ)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;N−tert−
ブトキシ−2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキ
シ)フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−4−イル}ア
セトアミド;N−tert−ブトキシ−2−{4−〔4−
(4−クロロフェノキシ)フェニルチオ〕テトラヒドロ
ピラン−4−イル}アセトアミド;N−tert−ブトキシ
−2−〔4−(4−フェノキシフェニルチオ)テトラヒ
ドロチオピラン−1,1−ジオキシド−4−イル〕アセ
トアミド;
フェニルメルカプト)シクロヘキサンカルボキサミド;
そしてN−tert−ブトキシ−trans −2−(4−メトキ
シフェニルメルカプト)シクロペンタンカルボキサミ
ド。
を有する式(Ib)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例9Aの方法に準じ、但し、2
−〔1−(4−フェノキシフェニルチオ)シクロペンタ
−1−イル〕酢酸の代わりに、式(Ia)の他の化合物
を用い、式(Ib)の他の化合物を製した。
3 及びR 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロペンチルであり、R 5 が4−フェノキシフ
ェニルである式(Id)の化合物の製法 N−tert−ブトキシ−2−〔1−(4−フェノキシフェ
ニルチオ)シクロペンタ−1−イル〕アセトアミドをト
リフルオロ酢酸6mlに溶解し、24時間放置した。溶媒
を減圧下に留去し、生成物を分取TLCに付し、6.5
%メタノール/塩化メチレンで溶出して、N−ヒドロキ
シ−2−〔1−(4−フェノキシフェニルチオ)シクロ
ペンタ−1−イル〕アセトアミド100mgを得た。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Id)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例10Aの方法に準じ、但し、
N−tert−ブトキシ−2−〔1−(4−フェノキシフェ
ニルチオ)シクロペンタ−1−イル〕アセトアミドの代
わりに、式(Ib)の他の化合物を用い、nが0である
式(Id)の以下の化合物を調製した:N−ヒドロキシ
−2−〔4−(4−フェノキシフェニルチオ)−N−C
BZ−ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;N−ヒド
ロキシ−2−〔4−(4−メトキシフェニルチオ)−N
−CBZ−ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;2−
{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルチ
オ〕−N−CBZ−ピペリジン−4−イル}−N−ヒド
ロキシアセトアミド;2−{4−〔4−(4−フルオロ
フェノキシ)フェニルチオ〕ピペリジン−4−イル}−
N−ヒドロキシアセトアミド;3−ベンジル−N−ヒド
ロキシ−3−(3−メトキシフェニルチオ)プロピオン
アミド;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノキシ
フェニルチオ)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;
N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−メトキシフェニルチ
オ)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;2−ベンジ
ル−N−ヒドロキシ−3−(フェニルチオ)プロピオン
アミド;3−ベンジル−N−ヒドロキシ−3−(フェニ
ルチオ)プロピオンアミド;3−ベンジル−N−ヒドロ
キシ−3−(4−メトキシフェニルチオ)プロピオンア
ミド;
〔(4−フェニルチオフェニル)チオ〕プロピオンアミ
ド;3−ベンジル−N−ヒドロキシ−3−(4−フェノ
キシフェニルチオ)プロピオンアミド;3−ベンジル−
N−ヒドロキシ−3−〔(4−ビフェニル)チオ〕プロ
ピオンアミド;3−ベンジル−N−ヒドロキシ−3−
(2−ナフチルチオ)プロピオンアミド;3−ベンジル
−N−ヒドロキシ−3−(4−メトキシスチリルフェニ
ルチオ)プロピオンアミド;3−シクロペンチルメチル
−N−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニルチオ)
プロピオンアミド;3−シクロペンチルメチル−N−ヒ
ドロキシ−2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェ
ニルチオ)プロピオンアミド;3−エチル−N−ヒドロ
キシ−2−メチル−3−(4−メトキシフェニルチオ)
プロピオンアミド;3,3−ジメチル−N−ヒドロキシ
(4−メトキシフェニルチオ)プロピオンアミド;N−
ヒドロキシ−2−〔1−(4−メトキシフェニルチオ)
シクロペンタ−1−イル〕アセトアミド;
シフェニルチオ)−4−メチルシクロヘキサ−1−イ
ル〕アセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔1−(4−
フェノキシフェニルチオ)シクロヘキサ−1−イル〕ア
セトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−メトキ
シフェニルチオ)−N−CBZ−ピペリジン−4−イ
ル〕アセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−
メトキシフェニルチオ)ピペリジン−4−イル〕アセト
アミド;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノキシ
フェニルチオ)テトラヒドロピラン−4−イル〕アセト
アミド;2−{4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フ
ェニルチオ〕テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒ
ドロキシアセトアミド;2−{4−〔4−(4−フルオ
ロフェノキシ)フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−4
−イル}−N−ヒドロキシアセトアミド(融点50〜5
5℃);そしてN−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェ
ノキシフェニルチオ)テトラヒドロチオピラン−1,1
−ジオキシド−4−イル〕アセトアミド。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Id)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例10Aの方法に準じ、但しN
−tert−ブトキシ−2−〔1−(4−フェノキシフェニ
ルチオ)シクロペンタ−1−イル〕アセトアミドの代わ
りに式(Ib)の他の化合物を用い、nが0である式
(Id)の他の化合物を調製した。
3 及びR 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロペンチルであり、R 5 は4−フェノキシフ
ェニルである式(Id)の化合物の製法 アセトン4mlに溶解したN−ヒドロキシ−2−〔1−
(4−フェノキシフェニルチオ)シクロペンタ−1−イ
ル〕アセトアミド45mgの溶液を、水2mlに溶解した過
ヨウ素酸ナトリウム260mgで処理した。24時間の経
過中に、過ヨウ素酸ナトリウム260mgを2回に分けて
加えた。出発原料が完全に消失した後、溶液を塩化メチ
レンで希釈し、濾過し、乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。シリカゲルによる分取TLCに付し、10%メタノ
ール/塩化メチレンで溶出して、N−ヒドロキシ−2−
〔1−(4−フェノキシフェニルスルフィニル)シクロ
ペンタ−1−イル〕アセトアミド15mgを得た。
素であり、R 3 及びR 4 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になってテトラヒドロピラン−4−イルであ
り、R 5 が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルで
ある式(Id)の化合物の製法 2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル
チオ〕テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロキ
シアセトアミド500mgをメタノール25mlに溶解し、
水5mlに溶解したOXONE400mgを加えた。30分
撹拌した後、混合物を塩化メチレンと水の間に分配し
た。シリカゲルによる分取TLCに付し、10%メタノ
ール/塩化メチレンで溶出して、2−{4−〔4−(4
−フルオロフェノキシ)フェニルスルフィニル〕テトラ
ヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロキシアセトアミ
ド402mg(融点120℃)を得た。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Id)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例11A又は11Bの方法に準
じ、但し、N−ヒドロキシ−2−〔1−(4−フェノキ
シフェニルチオ)シクロペンタ−1−イル〕アセトアミ
ドの代わりに、nが0である式(Id)の他の化合物を
用い、nが1である式(Id)の他の化合物、例えば、
以下の化合物を調製した:N−ヒドロキシ−2−〔4−
(4−フェノキシフェニルスルフィニル)−N−CBZ
−ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;N−ヒドロキ
シ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルフィニ
ル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;N−ヒドロ
キシ−2−〔4−(4−メトキシフェニルスルフィニ
ル)−N−CBZ−ピペリジン−4−イル〕アセトアミ
ド;2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェ
ニルスルフィニル〕ピペリジン−4−イル}−N−ヒド
ロキシアセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4
−メトキシフェニルスルフィニル)ピペリジン−4−イ
ル〕アセトアミド;2−ベンジル−N−ヒドロキシ−3
−(4−メトキシフェニルスルフィニル)プロピオンア
ミド;3−ベンジル−N−ヒドロキシ−3−(3−メト
キシフェニルスルフィニル)プロピオンアミド;3−ベ
ンジル−N−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル
スルフィニル)プロピオンアミド;3−ベンジル−N−
ヒドロキシ−3−〔(4−フェニルチオフェニル)スル
フィニル〕プロピオンアミド;3−ベンジル−N−ヒド
ロキシ−3−(4−フェノキシフェニルスルフィニル)
プロピオンアミド;
〔(4−ビフェニル)スルフィニル〕プロピオンアミ
ド;3−ベンジル−N−ヒドロキシ−3−(2−ナフチ
ルスルフィニル)プロピオンアミド;3−ベンジル−N
−ヒドロキシ−3−(4−メトキシスチリルフェニルス
ルフィニル)プロピオンアミド;3−シクロペンチルメ
チル−N−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニルス
ルフィニル)プロピオンアミド;3−シクロペンチルメ
チル−N−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3−(4−
メトキシフェニルスルフィニル)プロピオンアミド;3
−エチル−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−(4−メ
トキシフェニルスルフィニル)プロピオンアミド;3,
3−ジメチル−N−ヒドロキシ(4−メトキシフェニル
スルフィニル)プロピオンアミド;N−ヒドロキシ−2
−〔1−(4−メトキシフェニルスルフィニル)シクロ
ペンタ−1−イル〕アセトアミド;N−ヒドロキシ−2
−〔1−(4−メトキシフェニルスルフィニル)−4−
メチルシクロヘキサ−1−イル〕アセトアミド;
キシフェニルスルフィニル)シクロヘキサ−1−イル〕
アセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−メト
キシフェニルスルフィニル)−N−CBZ−ピペリジン
−4−イル〕アセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔4
−(4−メトキシフェニルスルフィニル)ピペリジン−
4−イル〕アセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔4−
(4−フェノキシフェニルスルフィニル)テトラヒドロ
ピラン−4−イル〕アセトアミド;
シ)フェニルスルフィニル〕テトラヒドロピラン−4−
イル}−N−ヒドロキシアセトアミド;そしてN−ヒド
ロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルフィ
ニル)テトラヒドロチオピラン−1,1−ジオキシド−
4−イル〕アセトアミド。
3 及びR 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロペンチルであり、R 5 が4−フェノキシフ
ェニルである式(Id)の化合物の製法 メタノール4mlに溶解したN−ヒドロキシ−2−〔1−
(4−フェノキシフェニルチオ)シクロペンタ−1−イ
ル〕アセトアミド45mgの溶液を、水2mlに溶解したO
XONE260mgの溶液で処理した。この混合物を1時
間撹拌し、塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を
分離し、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルによる分
取TLCに付し、10%メタノール/塩化メチレンで溶
出して、N−ヒドロキシ−2−〔1−(4−フェノキシ
フェニルスルホニル)シクロペンタ−1−イル〕アセト
アミド20mg〔m/e=393 (MNH4 +,CIMS)〕を得た。
それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒ
ドロピランであり、R 3 及びR 4 が水素であり、R 5 が
4−(4−クロロフェノキシ)フェニルである式(I
d)の化合物の製法 20%テトラヒドロフラン−メタノール1570mlに懸
濁した4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルチ
オメチル〕テトラヒドロピラン−4−(N−ヒドロキシ
カルボキサミド)59.8g(151.8mmol)の懸濁
液を機械的に撹拌しながら5℃に冷却し、内温を15〜
20℃に維持しながら、水1リットルに溶解したOXO
NE152g(247mmol)の溶液を滴下して加えた。
この混合物を5.5時間撹拌し、次いで30%酢酸エチ
ル/水3リットルの間に分配した。水層を酢酸エチル
(2×300ml)で洗浄し、酢酸エチル層を併せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を最少
量の塩化メチレン/ヘキサンより結晶化して、分析的に
純粋な4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルス
ルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−4−(N−ヒド
ロキシカルボキサミド)54.2g(84%)を白色の
粉末として得た。
それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒ
ドロピランであり、R 3 がベンジルであり、R 4 が水素
であり、R 5 が4−(4−クロロフェノキシ)フェニル
である式(Id)の化合物の製法 塩化メチレン6mlに溶解した4−〔4−(4−クロロフ
ェノキシ)フェニルスルホニル−ベンジル−メチル〕テ
トラヒドロピラン−4−カルボン酸316mg(0.63
mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド触媒10μl
の溶液に、0℃で塩化オキサリル200μl (2.20
mmol)を10分間かけて滴下して加えた。この混合物を
1時間かけて室温まで昇温させ、部分的なスラリーを、
更に8時間撹拌し、理論量の酸塩化物が得られるまで真
空下で濃縮した。この混合物を塩化メチレン8mlに溶解
し、0℃に冷却し、N,O−ビス(トリメチルシリル)
ヒドロキシルアミン0.56g(3.15mmol)を希釈
することなく5分間かけて滴下して加えた。直ぐに混合
物を室温まで加温し、48時間撹拌し、再び0℃に冷却
した。この溶液に1M 塩酸水溶液5ml(150mmol)を
加え、更に30分間撹拌し、酢酸エチル150mlとブラ
イン50mlの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、4%メタノール/塩化メチレンで溶出し
て、4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルスル
ホニル−ベンジル−メチル〕テトラヒドロピラン−4−
(N−ヒドロキシカルボアミド)ヒドロキサム酸280
mg(86%)を得た。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Id)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例12Bの方法に準じ、但し、
4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルチオメチ
ル〕テトラヒドロピラン−4−(N−ヒドロキシカルボ
アミド)の代わりに、式(Iba)の他の化合物を用
い、nが2である式(Id)の以下の化合物を製した:
ェノキシ)フェニルスルホニル〕−N−ヒドロキシプロ
ピオンアミド;{4−〔4−(4−ベンゾ〔b〕チオフ
ェン−2−イルフェノキシ)フェニルスルホニル〕テト
ラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロキシアセトア
ミド;2−{4−〔4−(フェニルメチル)フェニルス
ルホニル〕テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒド
ロキシアセトアミド;2−{4−〔4−(4−クロロフ
ェノキシ)フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−
4−イル}−N−ヒドロキシアセトアミド;そして2−
{4−〔4−(4−ブロモフェノキシ)フェニルスルホ
ニル〕テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロキ
シアセトアミド。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Id)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例12A又は12Bの方法に準
じ、但し、N−ヒドロキシ−2−〔1−(4−フェノキ
シフェニルチオ)シクロペンタ−1−イル〕アセトアミ
ドの代わりに、nが0である式(Id)の他の化合物を
用い、nが2である式(Id)の化合物、例えば、以下
の化合物を調製した:4−(4−フェノキシフェニルス
ルホニルメチル)テトラヒドロピラン−4−(N−ヒド
ロキシカルボキサミド);4−〔4−(4−フルオロフ
ェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピ
ラン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−
〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルスルホニルメ
チル〕ピペリジン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミ
ド);4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルス
ルホニルメチル〕−1−メチルピペリジン−4−(N−
ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4−(4−クロロ
フェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕−1−シクロ
プロピルメチルピペリジン−4−(N−ヒドロキシカル
ボキサミド);4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フ
ェニルスルホニルメチル〕−1−アセチルピペリジン−
4−(N−ヒドロキシカルボキサミド);4−〔4−
(4−クロロフェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕
−1−(3−ピリジル)ピペリジン−4−(N−ヒドロ
キシカルボキサミド);4−〔4−(4−クロロフェノ
キシ)フェニルスルホニルメチル〕−1−(3−ピリド
イル)ピペリジン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミ
ド);N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフ
ェニルスルホニル)−N−CBZ−ピペリジン−4−イ
ル〕アセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−
メトキシフェニルスルホニル)−N−CBZ−ピペリジ
ン−4−イル〕アセトアミド;2−{4−〔4−(4−
フルオロフェノキシ)フェニルスルホニル〕−N−CB
Z−ピペリジン−4−イル}−N−ヒドロキシアセトア
ミド;
シ)フェニルスルホニル〕ピペリジン−4−イル}−N
−ヒドロキシアセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔4
−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン−4
−イル〕アセトアミド;N−ヒドロキシ−2−〔4−
(4−フェノキシフェニルスルホニル)ピペリジン−4
−イル〕アセトアミド;2−ベンジル−N−ヒドロキシ
−3−(4−メトキシフェニルスルホニル)プロピオン
アミド;3−ベンジル−N−ヒドロキシ−3−(3−メ
トキシフェニルスルホニル)プロピオンアミド;3−ベ
ンジル−N−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル
スルホニル)プロピオンアミド;3−ベンジル−N−ヒ
ドロキシ−3−〔(4−フェニルチオフェニル)スルホ
ニル〕プロピオンアミド;3−ベンジル−N−ヒドロキ
シ−3−(フェニルスルホニル)プロピオンアミド;3
−ベンジル−N−ヒドロキシ−3−(4−フェノキシフ
ェニルスルホニル)プロピオンアミド;3−ベンジル−
3−〔(4−ビフェニル)スルホニル〕−N−ヒドロキ
シプロピオンアミド;
−ナフチルスルホニル)プロピオンアミド;3−ベンジ
ル−N−ヒドロキシ−3−(4−メトキシスチリルフェ
ニルスルホニル)プロピオンアミド;3−(シクロペン
チルメチル)−N−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフ
ェニルスルホニル)プロピオンアミド;3−(シクロペ
ンチルメチル)−N−ヒドロキシ−2−イソプロピル−
3−(4−メトキシフェニルスルホニル)プロピオンア
ミド;3−エチル−N−ヒドロキシ−3−(4−メトキ
シフェニルスルホニル)−2−メチルプロピオンアミ
ド;3,3−ジメチル−N−ヒドロキシ(4−メトキシ
フェニルスルホニル)プロピオンアミド;N−ヒドロキ
シ−2−〔1−(4−メトキシフェニルスルホニル)シ
クロペンタ−1−イル〕アセトアミド;N−ヒドロキシ
−2−〔1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−4
−メチルシクロヘキサ−1−イル〕アセトアミド;N−
ヒドロキシ−2−〔1−(4−フェノキシフェニルスル
ホニル)シクロヘキサ−1−イル〕アセトアミド;N−
ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスル
ホニル)テトラヒドロピラン−4−イル〕アセトアミ
ド;
シ)フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−4−イ
ル}−N−ヒドロキシアセトアミド;2−{4−〔4−
(4−フルオロフェノキシ)フェニルスルホニル〕テト
ラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロキシアセトア
ミド;そしてN−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノ
キシフェニルスルホニル)テトラヒドロチオピラン−
1,1−ジオキシド−4−イル〕アセトアミド。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Id)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例12Aの方法に準じ、但し、
N−ヒドロキシ−2−〔1−(4−フェノキシフェニル
チオ)シクロペンタ−1−イル〕アセトアミドの代わり
に、nが0である式(Id)の他の化合物を用い、nが
2である式(Id)の他の化合物を調製した。
3 及びR 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってテトラヒドロピランであり、R 5 が4−フェノキ
シフェニルである式(Ic)の化合物の製法 メタノール340mlに溶解したN−tert−ブトキシ−2
−〔4−(4−フェノキシフェニルチオ)テトラヒドロ
ピラン−4−イル〕アセトアミド14.1g(33.9
mmol)の冷溶液に、水170mlに溶解したOXONE3
3.9gの溶液を加えた。室温で5時間撹拌した後、反
応混合物を減圧下に半量に濃縮し、次いで、残渣を酢酸
エチルと水の間に分配した。酢酸エチル抽出液から減圧
下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、10%メタノール/塩化メチレンで溶出し
て、N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシ
フェニルスルホニル)テトラヒドロピラン−4−イル〕
アセトアミドを白色の泡状物として得た。
素であり、R 1 及びR 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になってN−BOC−ピペリジンであり、R
5 が4−(4−クロロフェノキシ)フェニルである式
(Ic)の化合物の製法 無水の塩化メチレン70mlに溶解したN−tert−ブトキ
シ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルチオメチル)
−N−BOC−ピペリジン−4−イル〕カルボキサミド
4.96g(9.03mmol)の溶液を0℃に冷やし、6
0%3−クロロペルオキシ安息香酸4.96gを加え
た。得られた混合物を、30分間かけて室温に昇温さ
せ、5分間撹拌した後、13.6M メチルスルフィド水
溶液1ml(13.62mmol)を一度に加えた。この混合
物を10分間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
(2×50ml)で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、N
−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニ
ルスルホニルメチル)−N−BOC−ピペリジン−4−
イル〕カルボキサミド4.70g(90%)を白色の泡
状物質として得た。
NH−であり、各種R 1 、R 2 、R 3、R 4 、そしてR 5
を有する式(Ic)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例13Bの方法に準じ、但し、
N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェ
ニルチオメチル)−N−BOC−ピペリジン−4−イ
ル〕カルボキサミドの代わりに、式(Ib)の他の化合
物を用い、nが2であり、Yがtert−BuONH−であ
る式(Ic)の以下の化合物を調製した:
NH−であり、各種R 1 、R 2 、R 3、R 4 、そしてR 5
を有する式(Ic)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例13Aの方法に準じ、但し、
N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェ
ニルチオ)テトラヒドロピラン−4−イル〕アセトアミ
ドの代わりに、式(Ib)の他の化合物を用い、nが2
であり、Yがtert−BuONH−である式(Ic)の以
下の化合物を調製した:N−tert−ブトキシ−2−〔4
−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−N−CBZ
−ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;N−tert−ブ
トキシ−2−〔4−(4−メトキシフェニルスルホニ
ル)−N−CBZ−ピペリジン−4−イル〕アセトアミ
ド;N−tert−ブトキシ−2−{4−〔4−(4−フル
オロフェノキシ)フェニルスルホニル〕ピペリジン−4
−イル}アセトアミド;N−tert−ブトキシ−2−〔4
−(4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン−4
−イル〕アセトアミド;N−tert−ブトキシ−2−〔4
−(4−フェノキシフェニルスルホニル)ピペリジン−
4−イル〕アセトアミド;2−ベンジル−N−tert−ブ
トキシ−3−(4−メトキシフェニルスルホニル)プロ
ピオンアミド;3−ベンジル−N−tert−ブトキシ−3
−(3−メトキシフェニルスルホニル)プロピオンアミ
ド;3−ベンジル−N−tert−ブトキシ−3−(4−メ
トキシフェニルスルホニル)プロピオンアミド;3−ベ
ンジル−N−tert−ブトキシ−3−〔(4−フェニルチ
オフェニル)スルホニル〕プロピオンアミド;3−ベン
ジル−N−tert−ブトキシ−3−(フェニルスルホニ
ル)プロピオンアミド;
(4−フェノキシフェニルスルホニル)プロピオンアミ
ド;3−ベンジル−N−tert−ブトキシ−3−〔(4−
ビフェニル)スルホニル〕プロピオンアミド;3−ベン
ジル−N−tert−ブトキシ−3−(2−ナフチルスルホ
ニル)プロピオンアミド;3−ベンジル−N−tert−ブ
トキシ−3−(4−メトキシスチリルフェニルスルホニ
ル)プロピオンアミド;N−tert−ブトキシ−3−(シ
クロペンチルメチル)−3−(4−メトキシフェニルス
ルホニル)プロピオンアミド;N−tert−ブトキシ−3
−(シクロペンチルメチル)−2−イソプロピル−3−
(4−メトキシフェニルスルホニル)プロピオンアミ
ド;N−tert−ブトキシ−3−エチル−2−メチル−3
−(4−メトキシフェニルスルホニル)プロピオンアミ
ド;N−tert−ブトキシ−3,3−ジメチル(4−メト
キシフェニルスルホニル)プロピオンアミド;N−tert
−ブトキシ−2−〔1−(4−メトキシフェニルスルホ
ニル)シクロペンタ−1−イル〕アセトアミド;N−te
rt−ブトキシ−2−〔1−(4−メトキシフェニルスル
ホニル)−4−メチルシクロヘキサ−1−イル〕アセト
アミド;
ェノキシフェニルスルホニル)シクロヘキサノン−4−
イル〕アセトアミドエチレンケタール;N−tert−ブト
キシ−2−〔1−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)シクロヘキサ−1−イル〕アセトアミド;N−tert
−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスル
ホニル)テトラヒドロピラン−4−イル〕アセトアミ
ド;N−tert−ブトキシ−2−{4−〔4−(4−クロ
ロフェノキシ)フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラ
ン−4−イル}アセトアミド;N−tert−ブトキシ−2
−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルス
ルホニル〕テトラヒドロピラン−4−イル}アセトアミ
ド;N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシ
フェニルスルホニル)テトラヒドロチオピラン−1,1
−ジオキシド−4−イル〕アセトアミド;N−tert−ブ
トキシ−2−(4−メトキシフェニルスルホニル)シク
ロヘキサンカルボキサミド;そしてN−tert−ブトキシ
-trans−2−(4−メトキシフェニルスルホニル)シク
ロペンタンカルボキサミド。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Ic)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例13Aの方法に準じ、但し、
N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェ
ニルチオ)−テトラヒドロピラン−4−イル〕アセトア
ミドの代わりに、式(Ib)の他の化合物を用い、nが
2であり、Yがtert−BuONH−である式(Ic)の
他の化合物を調製した。
法 14A.nが2であり、R 1 及びR 2 が水素であり、R
3 及びR 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってピペリジンであり、R 5 が4−フェノキシフェニ
ルである式(Ic)の化合物の製法 エタノール21mlに溶解したN−tert−ブトキシ−2−
〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−N−C
BZ−ピペリジン−4−イル〕アセトアミド1.2g
(2.1mmol)の溶液に、10%パラジウム炭素1gと
ギ酸アンモニウム6.7gを加え、混合物1時間還流し
た。この混合物を、セライトを用いて濾過し、濾塊をエ
タノール150ml、次いで塩化メチレン中10%メタノ
ール150mlで洗浄した。濾液から減圧下に溶媒を留去
し、残渣を温酢酸エチルに溶解した。濾過し、濾液を濃
縮した。次いでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
10%メタノール/塩化メチレンで溶出して、N−tert
−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスル
ホニル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミドを無色の
油状物として得た。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Ic)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例14Aの方法に準じ、但し、
N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェ
ニルスルホニル)−N−CBZ−ピペリジン−4−イ
ル〕アセトアミドの代わりに、式(I)の他のN−CB
Zで保護された化合物を用い、nが2であり、Yがtert
−BuONH−である式(I)の他の化合物を調製し
た。
3 及びR 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってピペリジンであり、R 5 が4−フェノキシフェニ
ルである式(Id)の化合物の製法 ジクロロエタン2mlに溶解したN−tert−ブトキシ−2
−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)ピペリ
ジン−4−イル〕アセトアミド27mg(0.05mmol)
の溶液を−20℃に冷却し、30分間、塩化水素ガスで
飽和した。次いで、反応容器を封じ、25℃で2日間撹
拌した。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、残渣を
塩化メチレン中50%メタノールに溶解し、ヘキサンを
加えて、N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノキシ
フェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル〕アセトア
ミドを沈殿させた:m/e =391(MH+, FAB)。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Id)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例15Aの方法に準じ、但し、
N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェ
ニルスルホニル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド
の代わりに、Yがtert−BuONH−である式(Ic)
の他の化合物を用い、nが2であり、YがHONH−で
ある式(Id)の以下の化合物を調製した:N−ヒドロ
キシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)−N−CBZ−ピペリジン−4−イル〕アセトアミ
ド:m/e =525 (MH+);N−ヒドロキシ−2−〔4−
(4−メトキシフェニルスルホニル)−N−CBZ−ピ
ペリジン−4−イル〕アセトアミド:m/e =463 (MH
+, FAB) ;2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキ
シ)フェニルスルホニル〕ピペリジン−4−イル}−N
−ヒドロキシアセトアミド:融点196〜197℃;2
−{4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルスル
ホニル〕ピペリジン−4−イル}−N−ヒドロキシアセ
トアミド:融点200〜201℃;
ェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−4−イル}−
N−ヒドロキシアセトアミド:融点77〜78℃;N−
ヒドロキシ−2−〔4−(4−メトキシフェニルスルホ
ニル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド:m/e =3
29(MH+) ;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノ
キシフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル〕アセ
トアミド:m/e =391(MH+) ;2−ベンジル−N−ヒ
ドロキシ−3−(4−メトキシフェニルスルホニル)プ
ロピオンアミド:m/e 350.2(MH+) ;3−ベンジル
−N−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニルスルホ
ニル)プロピオンアミド:m/e =350.2(MH+) ;
−メトキシフェニルスルホニル)プロピオンアミド:m/
e =350.2(MH+) ;3−ベンジル−N−ヒドロキシ
−3−〔(4−フェニルチオフェニル)スルホニル〕プ
ロピオンアミド:m/e =427(MH+) ;3−ベンジル−
N−ヒドロキシ−3−(フェニルスルホニル)プロピオ
ンアミド:m/e =320(MH+) ;3−ベンジル−N−ヒ
ドロキシ−3−(4−フェノキシフェニルスルホニル)
プロピオンアミド:m/e =412.2(MH+) ;3−ベン
ジル−N−ヒドロキシ−3−〔(4−ビフェニル)スル
ホニル〕プロピオンアミド:m/e =395(MH+) ;3−
ベンジル−N−ヒドロキシ−3−(2−ナフチルスルホ
ニル)プロピオンアミド:m/e =370.1(MH+) ;3
−ベンジル−N−ヒドロキシ−3−〔(4−メトキシス
チリルフェニルスルホニル〕プロピオンアミド:m/e =
452.2(MH+) ;3−(シクロペンチルメチル)−N
−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニルスルホニ
ル)プロピオンアミド:m/e =342(MH+) ;3−(シ
クロペンチルメチル)−N−ヒドロキシ−2−イソプロ
ピル−3−(4−メトキシフェニルスルホニル)プロピ
オンアミド;3−エチル−N−ヒドロキシ−2−メチル
−3−(4−メトキシフェニルスルホニル)プロピオン
アミド:m/e =301(MH+) ;
ェニルスルホニル)−N−ヒドロキシプロピオンアミ
ド;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−メトキシフェニ
ルスルホニル)シクロペンタ−1−イル〕アセトアミ
ド:m/e =313(MH+) ;N−ヒドロキシ−2−〔4−
(4−メトキシフェニルスルホニル)−4−メチルシク
ロヘキサ−1−イル〕アセトアミド:m/e =341(M
H+) ;N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフ
ェニルスルホニル)シクロヘキサ−1−イル〕アセトア
ミド:m/e =389(MH+) ;N−ヒドロキシ−2−〔4
−(4−フェノキシフェニルスルホニル)テトラヒドロ
ピラン−4−イル〕アセトアミド:融点88.5〜90
℃, m/e =391(MH+) ;2−{4−〔4−(4−クロ
ロフェノキシ)フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラ
ン−4−イル}−N−ヒドロキシアセトアミド;2−
{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルスル
ホニル〕テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロ
キシアセトアミド:融点91〜95℃;N−ヒドロキシ
−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)テ
トラヒドロチオピラン−1,1−ジオキシド−4−イ
ル}アセトアミド:m/e =440.1(MH+) ;N−ヒド
ロキシ-trans−2−(4−メトキシフェニルスルホニ
ル)シクロペンタンカルボキサミド:m/e =313(M
H+) ;N−ヒドロキシ-trans−2−(4−メトキシフェ
ニルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミド:m/e
=327(MH+) ;そして2−ベンジル−N−ヒドロキシ
-trans−2−(4−メトキシフェニルスルホニル)シク
ロペンタンカルボキサミド:m/e =390(MH+, FABM
S)。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Id)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例15Aの方法に準じ、但し、
N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェ
ニルスルホニル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド
の代わりに、Yがtert−BuONH−である式(Ic)
の他の化合物を用い、nが2であり、YがHONH−で
ある式(Id)の他の化合物、例えば以下の化合物を調
製した:2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)
フェニルスルホニル〕−N−CBZ−ピペリジン−4−
イル}−N−ヒドロキシアセトアミド;2−{1−メチ
ル−4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルスル
ホニル〕ピペリジン−4−イル}−N−ヒドロキシアセ
トアミド;N−ヒドロキシ−2−{1−メチル−4−
〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルスルホニ
ル〕ピペリジン−4−イル}アセトアミド;そして2−
{4−〔4−(4−ブロモフェノキシ)フェニルスルホ
ニル〕テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒドロキ
シアセトアミド。
素であり、R 3 及びR 4 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になってシクロヘキサノンであり、R 5 が4
−フェノキシフェニルである式(Id)の化合物の製法 実施例15Aに記載した方法により、N−ヒドロキシ−
2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)シク
ロヘキサノン−4−イル〕アセトアミドエチレンケター
ル400mgを、相当するN−tert−ブトキシ前駆体より
調製した。この生成物を、アセトンと1M 塩酸の1:1
混合液40mlに溶解し、室温で18時間撹拌した。反応
混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。シリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、10%メタノール/
塩化メチレンで溶出して、2−〔4−(4−フェノキシ
フェニルスルホニル)シクロヘキサノン−4−イル〕−
N−ヒドロキシアセトアミドを白色の固体として得た:
融点106℃(分解), m/e =404(MH+, FABMS)。
素であり、R 1 及びR 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になってピペリジンであり、R 5 が4−(4
−クロロフェノキシ)フェニルである式(Id)の化合
物の製法 1,2−ジクロロエタン35mlに溶解した遊離の塩基、
N−tert−ブトキシ−2−{4−〔4−(4−クロロフ
ェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕ピペリジン−4
−イル}カルボキサミド780mg(1.62mmol)を含
む密閉管に、−30℃でガス状塩化水素を飽和点に達す
るまで吹き込んだ。次いで、反応容器を封じ、溶液を2
日間撹拌した。この容器を再び−30℃に冷却し、開封
した後、窒素ガスを溶液中に通気し、次いで室温に昇温
させた。混合物を濃縮して、2−{4−〔4−(4−ク
ロロフェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕ピペリジ
ン−4−イル}−N−ヒドロキシカルボキサミド塩酸塩
747mg(100%)を得た。
R 3 、R 4 、そしてR 5 を有する式(Id)の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例15Eの方法に準じ、但し、
N−tert−ブトキシ−2−{4−〔4−(4−クロロフ
ェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕ピペリジン−4
−イル}カルボキサミドの代わりに、Yがtert−BuO
NH−である式(Ic)の他の化合物を用い、nが2で
あり、YがHONH−である式(Id)の化合物、例え
ば以下の化合物を調製した:
素であり、R 1 及びR 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって1−ピコリルピペリジンであり、R
5 が4−(4−クロロフェノキシ)フェニルである式
(Id)の化合物の製法 トリフルオロ酢酸5mlに溶解したN−tert−ブトキシ−
2−{4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルス
ルホニルメチル〕−1−ピコリルピペリジン−4−イ
ル}カルボキサミド324mg(0.566mmol)の溶液
を30℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、真空下で
濃縮した。残渣を酢酸エチル100mlに溶解し、重炭酸
ナトリウムの飽和溶液(2×30ml)で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルの
クロマトグラフィーに付し、6%メタノール/塩化メチ
レンで溶出して、2−{4−〔4−(4−クロロフェノ
キシ)フェニルスルホニルメチル〕−1−ピコリルピペ
リジン−4−イル}−N−ヒドロキシカルボキサミド・
塩酸塩を得た。
ジルである式(Ie)の化合物の製法 メタノール50mlに溶解した3−ベンジル−3−(4−
ブロモフェニルチオ)プロピオン酸の冷溶液に、水50
mlに溶解したOXONE8gの溶液を加えた。反応混合
物を室温で2時間撹拌した後、塩化メチレンと水の間に
分配した。有機層から減圧下で溶媒を留去して、3−ベ
ンジル−3−(4−ブロモフェニルスルホニル)プロピ
オン酸を結晶性の固体として得た。
り、R 3 がベンジルである式(If)の化合物の製法 エタノールとベンゼンの1:1混合物5mlに溶解した3
−(4−ブロモフェニル)スルホニル−3−ベンジルプ
ロピオン酸200mg(0.52mmol)、フェニルホウ酸
127mg(1.04mmol)及びテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0)24mg(0.021mm
ol)の溶液を、撹拌しながら還流温度に加熱した。反応
混合物に2M 炭酸ナトリウム溶液1mlを加え、約2時
間、還流しながら撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸
エチルと水の間に分配した。溶媒層をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒
を留去した。残渣をクロマトグラフィーに付し、7%メ
タノール/塩化メチレンで溶出して、3−(4−ビフェ
ニル)スルホニル−3−ベンジルプロピオン酸を得た。
り、R 3 がベンジルである式(Ih)の化合物の製法 上記のように調製した3−(4−ビフェニル)スルホニ
ル−3−ベンジルプロピオン酸を、次に3−(4−ビフ
ェニル)スルホニル−3−ベンジル−N−ヒドロキシプ
ロピオンアミドに変換した。生成物は、実施例10Aに
記載したように融点が65℃(分解を伴いながら収縮)
であった。
ている炭素原子と一緒になってテトラヒドロピラン−4
−イル、R 3 及びR 4 が水素であり、R 5 が4−(チオ
フェン−2−イル)フェノキシフェニルである式(If
b)の化合物の製法 1.20%テトラヒドロフラン/メタノール135mlに
懸濁した4−〔4−(4−ブロモフェノキシ)フェニル
チオメチル〕テトラヒドロピラン−4−カルボン酸5.
50g(13.0mmol)の懸濁液を15℃に冷却し、機
械的に撹拌しながら、水86mlに溶解したOXONE1
3.0g(21.2mmol)の溶液を滴下して加え、内温
を15〜20℃に維持した。この混合物を12時間撹拌
し、40%酢酸エチル/水1,200mlに溶解した。層
を分離し、水層を酢酸エチル(2×300ml)で逆抽出
した。酢酸エチル層を併せ、乾燥(MgSO4)し、濃縮
し、残渣を最少量の塩化メチレン/ヘキサンから結晶化
して、4−〔4−(4−ブロモフェノキシ)フェニルス
ルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−4−カルボン酸
5.00g(84%)を白色の粉末として得、更に精製
することなく次の反応に使用した。
に溶解した4−〔4−(4−ブロモフェノキシ)フェニ
ルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−4−カルボ
ン酸1.10g(2.42mmol)の溶液に、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)108m
g、2−チオフェンホウ酸857mg(6.70mmol)、
次いで2M 炭酸ナトリウム水溶液2.7ml(5.4mmo
l)を加えた。反応混合物を、10時間還流加熱し、室
温に冷却し、塩化メチレン100mlと1N 塩酸水溶液2
0mlの間に分配した。水層を再び塩化メチレン100ml
で逆抽出し、有機層を併せ、乾燥(MgSO4)し、残渣
をシリカゲル(100g)クロマトグラフィーに付し、
塩化メチレンないし10%メタノール/塩化メチレンで
溶出し、得られた泡状物質を最少量の塩化メチレン/ヘ
キサンから結晶化して、4−{4−〔4−(チオフェン
−2−イル)フェノキシ〕フェニルスルホニルメチル}
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸1.04g(94
%)を得た。
ている炭素原子と一緒になってテトラヒドロピラン−4
−イルであり、R 3 及びR 4 が水素であり、R 5 が4−
(チオフェン−3−イル)フェノキシフェニルである式
(Ifb)の化合物の製法 同様にして、上記の方法により、例えば、2−チオフェ
ンホウ酸の代わりに3−チオフェンホウ酸を用い、式
(Ifb)の他の化合物、4−{4−〔4−(チオフェ
ン−3−イル)フェノキシ〕フェニルスルホニルメチ
ル}テトラヒドロピラン−4−カルボン酸を調製した。
シ)フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−
4−カルボン酸の接触還元 80%エタノール/テトラヒドロフラン40mlに溶解し
た4−〔4−(4−ブロモフェノキシ)フェニルスルホ
ニルメチル〕テトラヒドロピラン−4−カルボン酸66
0mg(1.45mmol)の溶液を、パラジウム炭素触媒を
用い、常圧で14時間水素化し、セライトパッドを用い
て濾過し、濾塊を塩化メチレンで洗浄し、真空下で濃縮
して、4−(4−フェノキシフェニルスルホニルメチ
ル)テトラヒドロピラン−4−カルボン酸546mg(1
00%)を淡橙色の固体として得、更に精製することな
く次の反応に直接使用した。
ジルである式(Ii)の化合物の製法 N,N−ジメチルホルムアミド1ml中で、チオフェノー
ル80mgに水素化カリウム40mgを加えて45分間撹拌
して、カリウムチオフェノラートの均質な溶液を調製し
た。この混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド1ml
に溶解した3−ベンジル−3−(4−ブロモフェニルス
ルホニル)プロピオン酸100mgを室温で加えた。75
℃で16時間撹拌した後、混合物をクエン酸水溶液と水
の間に分配し、生成物を分取TLCで精製して、3−ベ
ンジル−3−(4−フェニルチオフェニルスルホニル)
プロピオン酸30mgを得た。
り、R 3 がベンジルである式(Ij)の化合物の製法 上記のようにして得られた3−ベンジル−3−(4−フ
ェニルチオフェニルスルホニル)プロピオン酸を、実施
例10Aと同様にして、3−ベンジル−3−(4−フェ
ニルチオフェニルスルホニル)−N−ヒドロキシプロピ
オンアミドに変換した。
ジルである式(Ik)の化合物の製法 3−ベンジル−3−(4−ブロモフェニルスルホニル)
プロピオン酸250mg、p−メトキシスチレン0.1m
l、ジイソプロピルエチルアミン0.25ml、酢酸パラ
ジウム5mg及びトリ(o−メチルフェニル)ホスフィン
16mgの混合物を80℃で一夜撹拌した。反応混合物を
塩化メチレンに溶解し、クエン酸水溶液で洗浄した。塩
化メチレン溶液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して(分取TLC、10%メタノ
ール/塩化メチレンで溶出)、3−ベンジル−3−(4
−スチリルフェニルスルホニル)プロピオン酸21mgを
得た。
り、R 3 がベンジルである式(Ik)の化合物の製法 上記のようにして得られた3−ベンジル−3−(4−ス
チリルフェニルスルホニル)プロピオン酸を、実施例1
0Aと同様にして、3−ベンジル−3−(4−スチリル
フェニルスルホニル)−N−ヒドロキシプロピオンアミ
ドに変換した:LSIMS m/e =452.2(M+H)+。
炭素原子と一緒になってピペリジンであり、R 3 及びR
4 が水素であり、R 5 が4−(4−クロロフェノキシ)
フェニルである化合物の製法 塩化メチレン4mlに溶解したN−tert−ブトキシ−2−
〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニルメチル)−
N−BOC−ピペリジン−4−イル〕カルボキサミド2
g(3.64mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸4mlを
加えた。反応混合物を1.3時間撹拌し、真空下で濃縮
した。粗生成物の塩の残渣を酢酸エチル150mlに溶解
し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×50ml)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、
遊離の塩基、N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フ
ェノキシフェニルスルホニルメチル)ピペリジン−4−
イル〕カルボキサミド1.57g(90%)を得た。
であり、R 1 及びR 2 が水素であり、R 5 が4−フェノ
キシフェニルである式(Im)の化合物の製法 N,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解したN−te
rt−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルス
ルホニル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド750
mgの溶液を、ブロモ酢酸エチル0.2ml及び炭酸カリウ
ム600mgで処理した。この混合物を室温で一夜撹拌
し、次に酢酸エチルと水の間に分配した。乾燥後、有機
層から溶媒を減圧下で留去して、N−tert−ブトキシ−
2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−1
−(エトキシカルボニルメチル)ピペリジン−4−イ
ル〕アセトアミドを得、更に精製することなく次の反応
に使用した。
であり、R 1 及びR 2 が水素であり、R 5 が4−フェノ
キシフェニルである式(Im)の化合物の製法 アセトン20mlに溶解したN−tert−ブトキシ−2−
〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)ピペリジ
ン−4−イル〕アセトアミド500mgの溶液に、10%
パラジウム炭素100mgを加え、混合物を水素雰囲気下
で3日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液から減圧下で溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、10%メタノール/塩化メチレンで溶出して、N
−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニ
ルスルホニル)−1−(イソプロピル)ピペリジン−4
−イル〕アセトアミド300mgを得た。
(Im)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例20Aの方法に準じ、但し、
ブロモ酢酸エチルの代わりに3−ピコリルクロリドを用
い、N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシ
フェニルスルホニル)−1−(3−ピコリル)ピペリジ
ン−4−イル〕アセトアミドを得た。同様にして、上記
の実施例20Aの方法に準じ、但し、N−tert−ブトキ
シ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)
ピペリジン−4−イル〕アセトアミドの代わりに、N−
tert−ブトキシ−2−{4−〔4−(4−フルオロフェ
ノキシ)フェニルスルホニル〕ピペリジン−4−イル}
アセトアミドを用い、そしてブロモ酢酸エチルの代わり
に、シクロプロピルメチルブロミドを用い、N−tert−
ブトキシ−2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキ
シ)フェニルスルホニル〕−1−(シクロプロピルメチ
ル)ピペリジン−4−イル}アセトアミドを得た。同様
にして、N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノ
キシフェニルスルホニル)−1−(アセトアミドカルボ
ニルメチル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミドを調
製した。
(Im)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例20Aの方法に準じ、但し、
適宜、N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキ
シフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル〕アセト
アミドの代わりに、式(Il)の他の化合物を用い、そ
して、適宜、ブロモ酢酸エチルの代わりに、式RX{式
中、Rは、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ア
シル、アルコキシカルボニルアルキル、ピコリン、−S
O2 Ra〔式中、Ra は、低級アルキル又は−NRb Rc
(式中、Rb 及びRc は、独立して、水素又は低級ア
ルキルなどである)であり、そしてXは、クロロ、ブロ
モ又はヨードである〕である}の他の化合物を用い、式
(Im)の他の化合物を製した:N−tert−ブトキシ−
2−〔1−エチル−4−(4−フェノキシフェニルスル
ホニル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;N−te
rt−ブトキシ−2−〔1−メチル−4−(4−フェノキ
シフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル〕アセト
アミド:融点152〜155℃;N−tert−ブトキシ−
2−〔1−(2−メチルプロピル)−4−(4−フェノ
キシフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル〕アセ
トアミド;N−tert−ブトキシ−2−〔1−シクロプロ
ピルメチル−4−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミド;N−tert−
ブトキシ−2−{1−シクロプロピルメチル−4−〔4
−(4−クロロフェノキシ)フェニルスルホニル〕ピペ
リジン−4−イル〕アセトアミド;そしてN−tert−ブ
トキシ−2−{1−アセチル−4−〔4−(4−フルオ
ロフェノキシ)フェニルスルホニル〕ピペリジン−4−
イル}アセトアミド。
素であり、R 1 及びR 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって1−シクロプロピルメチルピペリジ
ンであり、R 5 が4−フェノキシフェニルである式(I
c)の化合物の製法 N,N−ジメチルホルムアミド17mlに溶解した遊離塩
基、N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシ
フェニルスルホニルメチル)ピペリジン−4−イル〕カ
ルボキサミド1.28g(2.66mmol)の溶液に、シ
クロプロピルメチルブロミド0.26ml(2.66mmo
l)、次いで炭酸カリウム1.84g(13.3mmol)
を加えた。反応混合物を20時間撹拌し、水100mlを
加え、水溶液を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し
た。有機抽出液を併せ、ブライン(2×50ml)で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。濃
縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、25%酢
酸エチル/ヘキサンで溶出して、N−tert−ブトキシ−
2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニルメチ
ル)−1−(シクロプロピル)ピペリジン−4−イル〕
カルボキサミド1.30g(92%)を得た。
素であり、R 1 及びR 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって1−(3−ピコリル)ピペリジンで
あり、R 5 が4−(4−クロロフェノキシ)フェニルで
ある式(Ic)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例20Eの方法に準じ、但しシ
クロプロピルメチルブロミドの代わりに、3−ピコリル
クロリド塩酸塩の1.25当量を用い、N−tert−ブト
キシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル
メチル)−1−(3−ピコリル)ピペリジン−4−イ
ル〕カルボキサミドを調製した。
素であり、R 1 及びR 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって1−(ニコチノイル)ピペリジンで
あり、R 5 が4−フェノキシフェニルである式(Ic)
の化合物の製法 塩化メチレン2mlに溶解した遊離塩基、N−tert−ブト
キシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル
メチル)ピペリジン−4−イル〕カルボキサミド491
mg(1.02mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチル
アミン444mg(2.55mmol)の溶液を0℃に冷却
し、ニコチニルクロリド塩酸塩219mg(1.27mmo
l)を一度に加えた。反応混合物を3時間撹拌し、水3
0mlを加え、水溶液を酢酸エチル(2×60ml)で抽出
した。有機抽出液を併せ、ブライン(2×50ml)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
濃縮物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、6%
メタノール/塩化メチレンで溶出して、N−tert−ブト
キシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル
メチル)−1−(ニコチノイル)ピペリジン−4−イ
ル〕カルボキサミド233mg(39%)を得た。
素であり、R 1 及びR 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって1−(メタンスルホニル)ピペリジ
ンであり、R 5 が4−フェノキシフェニルである式(I
c)の化合物の製法 67%塩化メチレン/ピリジン16.5mlに溶解した遊
離塩基、N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノ
キシフェニルスルホニルメチル)ピペリジン−4−イ
ル〕カルボキサミド1.57g(3.26mmol)の溶液
を−78℃に冷却し、塩化メチレン2mlに溶解したメタ
ンスルホニルクロリド0.51ml(6.53mmol)の溶
液を加えた。反応混合物を4時間撹拌した後、3N 塩酸
水溶液25mlを加え、水溶液を酢酸エチル(2×60m
l)で抽出した。有機抽出液を併せ、ブライン(2×5
0ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で
濃縮した。濃縮物をシリカゲルのクロマトグラフィーに
付し、45%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、N−te
rt−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルス
ルホニルメチル)−1−(メタンスルホニル)ピペリジ
ン−4−イル〕カルボキサミド1.16g(64%)を
得た。
であり、R 1 及びR 2 が水素であり、R 5 が4−フェノ
キシフェニルである式(In)の化合物の製法 実施例20Aの生成物、N−tert−ブトキシ−2−〔4
−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−1−(エト
キシカルボニルメチル)ピペリジン−4−イル〕アセト
アミドをジクロロエタン10mlに溶解し、0℃に冷却
し、塩化水素ガスで飽和した。次に反応容器を封じ、溶
液を25℃で2日間撹拌した。反応混合物から減圧下で
溶媒を留去し、残渣を分取TLC(10%メタノール/
塩化メチレンで溶出)で精製して、N−ヒドロキシ−2
−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−1−
(エトキシカルボニルメチル)ピペリジン−4−イル〕
アセトアミド420mgを得た:m/e =477.1 (MH+,
FABMS) 。
であり、R 1 及びR 2 が水素であり、R 5 が4−フェノ
キシフェニルである式(In)の化合物の製法 実施例20Bの生成物、N−tert−ブトキシ−2−〔4
−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−1−(イソ
プロピル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミドを、上
記と同様に塩化水素ガスと反応させて、N−ヒドロキシ
−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−
1−(イソプロピル)ピペリジン−4−イル〕アセトア
ミド155mgを得た:融点128℃, m/e =432(M
H+, EIMS)。
(In)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例20Aの方法に準じ、但し、
ブロモ酢酸エチルの代わりに、3−ピコリルクロリドを
用い、N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフ
ェニルスルホニル)−1−(3−ピコリル)ピペリジン
−4−イル〕アセトアミドを調製した:融点185〜1
92℃(分解)。同様にして、上記の実施例20Aの方
法に準じ、但し、N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4
−フェノキシフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イ
ル〕アセトアミドの代わりに、N−tert−ブトキシ−2
−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルス
ルホニル〕ピペリジン−4−イル}アセトアミドを用
い、そしてブロモ酢酸エチルの代わりに、シクロプロピ
ルメチルブロミドを用い、N−ヒドロキシ−2−{4−
〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルスルホニ
ル〕−1−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イ
ル}アセトアミドを調製した:融点104〜105℃。
同様にして、N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノ
キシフェニルスルホニル〕−1−アセトアミドカルボニ
ルメチルピペリジン−4−イル}アセトアミドを調製し
た。
(In)の化合物の製法 同様にして、上記の実施例20Aの方法に準じ、但し、
適宜、N−tert−ブトキシ−2−〔4−(4−フェノキ
シフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル〕アセト
アミドの代わりに、式(Il)の他の化合物を用い、そ
して、適宜、ブロモ酢酸エチルの代わりに、式RX{式
中、Rは、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ア
シル、アルコキシカルボニルアルキル、ピコリン、又は
−SO2Ra 〔式中、Ra は、低級アルキル又は−NRb
Rc (式中、Rb 及びRc は、独立して、水素又は低
級アルキルなどである)であり、Xはクロロ、ブロモ又
はヨードである〕である}の他の化合物を用い、以下の
式(In)の他の化合物を調製した:2−〔1−エチル
−4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)ピペリジ
ン−4−イル〕−N−ヒドロキシアセトアミド:融点1
82〜183℃;N−ヒドロキシ−2−〔1−メチル−
4−(4−フェノキシフェニルスルホニル)ピペリジン
−4−イル〕アセトアミド:融点152〜155℃;N
−ヒドロキシ−2−〔1−(2−メチルプロピル)−4
−(4−フェノキシフェニルスルホニル)ピペリジン−
4−イル〕アセトアミド:融点226〜227℃;2−
〔1−シクロプロピルメチル−4−(4−フェノキシフ
ェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミ
ド:融点210〜211℃;2−{1−シクロプロピル
メチル−4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニル
スルホニル〕ピペリジン−4−イル}−N−ヒドロキシ
アセトアミド:融点110〜112℃;そして2−{1
−アセチル−4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)フ
ェニルスルホニル〕ピペリジン−4−イル}−N−ヒド
ロキシアセトアミド:m/e =450(MH+) 。
合物の製法 N,N−ジメチルホルムアミド100ml中で、4−フェ
ノキシチオフェノール4.8gに水素化カリウム0.9
8gを加えて45分間撹拌して、カリウム4−フェノキ
シチオフェノラートの均質な溶液を生成した。次いで、
N,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解したラクト
ン、(S)−3−カルボベンジルオキシアミノ−2−オ
キセタノン(Arnold, L.D. et al., J. Am. Chem. So
c., 107, 7105(1985))5.3gを室温で加えた。30分
間撹拌した後、反応混合物を水中に注加し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去して、(R)−2−(ベンジル
オキシカルボニルアミノ)−3−(4−フェノキシフェ
ニルチオ)プロピオン酸9.2gを得た。これは、次の
工程に直接使用することができた。
物の製法 上記で得られた(R)−2−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−(4−フェノキシフェニルチオ)プロ
ピオン酸を塩化メチレン175mlに溶解し、0℃に冷却
し、O−(tert−ブチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩
7.7g、4−メチルモルホリン9.4ml、1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール2.8g、そしてN−エチル−
N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
7.9gで処理した。この混合物を室温まで昇温させ、
1.5時間撹拌し、その後、塩化メチレンと水の間に分
配した。有機相から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:0〜5
0%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、
(R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−N
−tert−ブトキシ−3−(4−フェノキシフェニルチ
オ)プロピオンアミド7.4gを白色の泡状物として得
た。
(Ip)の化合物の製法 (R)−N−tert−ブトキシ−2−(ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)−3−(4−フェノキシフェニルチ
オ)プロピオンアミド1.5mmolをメタノール140ml
に溶解し、激しく撹拌しながら、水50mlに溶解したO
XONE15gの溶液を加えた。酸化は、通常2時間以
内に終了した。次いで、混合物を塩化メチレンと水の間
に分配した。乾燥した有機相から溶媒を減圧下に留去し
て、ほぼ定量的な収率で、(R)−2−(ベンジルオキ
シカルボニルアミノ)−N−tert−ブトキシ−3−(4
−フェノキシフェニルスルホニル)プロピオンアミド
8.3gを得た。
(式中、R 6 は水素であり、R 7 はベンジルオキシカル
ボニルアミノである。)であり、R 5 が4−フェノキシ
フェニルである式(Iq)の化合物の製法 塩化メチレン5mlに溶解した、実施例24で得られた
(R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−N
−tert−ブトキシ−3−(4−フェノキシフェニルスル
ホニル)プロピオンアミド1.2gの溶液を、トリフル
オロ酢酸30mlで希釈した。この溶液を一夜放置した
後、減圧下に溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、10%メタノール/塩化メチ
レンで溶出して、(R)−2−(ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)−N−ヒドロキシ−3−(4−フェノキシ
フェニルスルホニル)プロピオンアミド400mgを得
た。融点195〜202℃。
(Ir)の化合物の製法 実施例24で得られた(R)−2−(ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)−N−tert−ブトキシ−3−(4−フ
ェノキシフェニルスルホニル)プロピオンアミド6.0
gをエタノール100mlに溶解し、10%パラジウム炭
素6gの存在下、18時間1気圧で水素化した。触媒を
濾去し、濾液から減圧下に溶媒を留去して、(R)−2
−アミノ−N−tert−ブトキシ−3−(4−フェノキシ
フェニルスルホニル)プロピオンアミドをガラス状物質
として得た。
(式中、R 6 及びR 7 は共に水素である)であり、R 5
が4−フェノキシフェニルである式(Is)の化合物の
製法 実施例25と同様にして、(R)−2−アミノ−N−te
rt−ブトキシ−3−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)プロピオンアミド6.0gを、1,2−ジクロロエ
タン5mlに溶解し、−20℃に冷却し、加圧管中で塩化
水素ガスを20分間通気した。次いで、フラスコを封
じ、混合物を一夜撹拌した。この反応管を冷却し、開口
し、て昇温させた。反応液をメタノールで洗浄し、濾液
から減圧下で溶媒を留去し、ヘキサン/酢酸エチル
(1:1)4mlを加えて摩砕した。残渣を濾取し、乾燥
して、(R)−2−アミノ−N−ヒドロキシ−3−(4
−フェノキシフェニルスルホニル)プロピオンアミド・
塩酸塩を得た。融点178〜180℃(分解)。
(式中、R 6 は水素であり、R 7 は2−CBZ−アミノ
−3−メチル−1−ブタノイルである)であり、R 5 が
4−フェノキシフェニルである式(It)の化合物の製
法 塩化メチレン30mlに溶解した(R)−2−アミノ−N
−tert−ブトキシ−3−(4−フェノキシフェニルスル
ホニル)プロピオンアミド1.9gの溶液に、CBZ−
(S)−バリン1.6g、1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール0.9g、トリエチルアミン1ml、及びN′−エ
チル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド1.3gを加えた。室温で一夜撹拌した後、溶液
を塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、
(R)−N−tert−ブトキシ−2−(CBZ−バリンア
ミド)−3−(4−フェノキシフェニルスルホニル)プ
ロピオンアミドを得、更に精製することなく使用した。
(式中、R 6 は水素であり、R 7 は2−(S)−アミノ
−3−メチル−1−ブタノイルである)であり、R 5 が
4−フェノキシフェニルである式(Iu)の化合物の製
法 メタノール300mlとエタノール100mlの混合物に溶
解した、上記の(R)−N−tert−ブトキシ−2−(C
BZ−バリンアミド)−3−(4−フェノキシフェニル
スルホニル)プロピオンアミドの溶液を、10%パラジ
ウム炭素触媒4gと共に、1気圧の水素雰囲気下に3時
間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液から減圧下に溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン中の0〜3%メタノールで溶出し
て、(R)−N−tert−ブトキシ−2−バリンアミド−
3−(4−フェノキシフェニルスルホニル)プロピオン
アミド1.6gを得た。
(式中、R 6 は水素であり、R 7 は2−(S)−アミノ
−3−メチル−1−ブタノイル)であり、R 5 が4−フ
ェノキシフェニルである式(Iv)の化合物の製法 1,2−ジクロロエタン50mlに溶解した(R)−N−
tert−ブトキシ−2−バリンアミド−3−(4−フェノ
キシフェニルスルホニル)プロピオンアミド1.6gの
溶液を、−20℃に冷却し、加圧管中で塩化水素ガスを
15〜20分間通気した。次に、フラスコを封じ、混合
物を24時間撹拌した。冷却後、管を注意しながら開口
し、溶媒を留去して得られた樹脂状物質に酢酸エチルを
加えて摩砕し、粗生成物を白色の粉末として得た。この
生成物を10%メタノール/塩化メチレン20mlと共に
一夜撹拌し、濾過して、不純物を除去した。この操作を
3回繰り返して、(R)−N−ヒドロキシ−2−バリン
アミド−3−(4−フェノキシフェニルスルホニル)プ
ロピオンアミド・塩酸塩760mgを得た。融点214〜
217℃。
り、R 1 及びR 2 が、それらが結合している炭素原子と
一緒になってテトラヒドロピラン−4−イルであり、R
4 が水素であり、R 3 がベンジルであり、R 5 が4−
(4−クロロフェノキシ)フェニルである式(Iw)の
化合物の製法 1.20%テトラヒドロフラン−メタノール9.5mlに
溶解した4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニル
チオメチル〕テトラヒドロフラン−4−カルボン酸メチ
ルエステルの溶液に、内温を15〜20℃に保ちなが
ら、水8mlに溶解したOXONE1.53g(2.49
mmol)の溶液を滴下した。混合物を2時間撹拌し、混合
物を40%酢酸エチル/水200mlに溶解した。各層に
分配し、水層を酢酸エチル(2×50ml)で逆抽出し
た。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、残渣を分取クロマトグラフィー(20×40−10
0umプレート;50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)に
より精製して、4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フ
ェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−4−カ
ルボン酸メチルエステル460mg(71%)を得た。
トラヒドロフラン3mlに溶解したジイソプロピルアミン
200μl (1.53mmol)の溶液に、N−ブチルリチ
ウムの2.5M ヘキサン溶液610μl (1.53mmo
l)を0℃で加え、20分間撹拌することによって調製
した。次いで、このリチウムジイソプロピルアミド溶液
に、テトラヒドロフラン1mlに溶解した4−〔4−(4
−クロロフェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕テト
ラヒドロピラン−4−カルボン酸メチルエステル540
mg(1.27mmol)を−78℃で加え、更に60分間撹
拌した。この混合物にベンジルブロミド181μl
(1.53mmol)を加え、50分間撹拌し、30分かけ
て室温まで昇温させ、更に3時間撹拌した。次いで、反
応混合物を0.1M 塩酸水溶液25mlで希釈し、塩化メ
チレン(2×50ml)で抽出した。有機層を併せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル
/ヘキサンで溶出して、4−〔4−(4−クロロフェノ
キシ)フェニルスルホニル−ベンジル−メチル〕テトラ
ヒドロピラン−4−カルボン酸メチルエステル440mg
(67%)を得た。
が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテト
ラヒドロピラン−4−イルであり、R 4 が水素であり、
R 3 がベンジルであり、R 5 が4−(4−クロロフェノ
キシ)フェニルである式(I)の化合物の製法 N,N−ジメチルホルムアミド4mlに溶解した4−〔4
−(4−クロロフェノキシ)フェニルスルホニル−ベン
ジル−メチル〕テトラヒドロピラン−4−カルボン酸メ
チルエステル410mg(0.80mmol)の溶液に、ヨウ
化リチウム1.06g(7.96mmol)、次いでシアン
化ナトリウム78mg(1.59mmol)を加えた。この混
合物を120℃に8時間加熱し、室温に冷却し、減圧下
で加熱してN,N−ジメチルホルムアミドを留去した。
残渣を酢酸エチル150mlと重亜硫酸ナトリウムの飽和
水溶液50mlの間に分配した。酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を分取クロマ
トグラフィー(20×40−1,000umプレート;8
%メタノール/塩化メチレンで溶出)に付して精製し、
4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルスルホニ
ル−ベンジル−メチル〕テトラヒドロピラン−4−カル
ボン酸317mg(80%)を得た。
7 は共にメチルである)であり、R 5 が4−フェノキシ
フェニルである式(I)の化合物の製法 N,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解した(R)−
2−アミノ−N−tert−ブトキシ−3−(4−フェノキ
シフェニルスルホニル)プロピオンアミド1.6gの溶
液に、炭酸カリウム0.5g及びヨウ化メチル550μ
l を加えた。2.5時間撹拌した後、混合物を酢酸エチ
ルと水の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、50%酢酸エチル/ヘキサ
ンで溶出して、(R)−N−tert−ブトキシ−2−ジメ
チルアミノ−3−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)プロピオンアミド0.6gを得た。この化合物、
(R)−N−tert−ブトキシ−2−ジメチルアミノ−3
−(4−フェノキシフェニルスルホニル)プロピオンア
ミドを、1,2−ジクロロエタン50mlに溶解し、−3
0℃に冷却し、加圧管中で塩化水素ガスを15〜20分
間通気した。次いで、フラスコを封じ、混合物を一夜撹
拌した。冷却後、注意しながら管を開口し、内容物の溶
媒を留去し、得られた樹脂状物質をヘキサン/酢酸エチ
ル(2:1)と共に摩砕して、(R)−2−ジメチルア
ミノ−N−ヒドロキシ−3−(4−フェノキシフェニル
スルホニル)プロピオンアミド・塩酸塩0.43gを白
色の粉末として得た。融点65〜70℃。
であり、R 7 はジメチルアミノスルホニルである)であ
り、R 5 が4−フェノキシフェニルである式(I)の化
合物の製法 塩化メチレン20mlとピリジン1.2mlに溶解した
(R)−2−アミノ−N−tert−ブトキシ−3−(4−
フェノキシフェニルスルホニル)プロピオンアミド1.
5gの溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド1mlを
加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を塩化メチ
レンと水の間に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、0〜45%の酢酸エチル/
ヘキサンで溶出して、(R)−N−tert−ブトキシ−2
−ジメチルアミノスルホンアミド−3−(4−フェノキ
シフェニルスルホニル)プロピオンアミド1.6gを得
た。この化合物、(R)−N−tert−ブトキシ−2−ジ
メチルアミノスルホンアミド−3−(4−フェノキシフ
ェニルスルホニル)プロピオンアミドをトリフルオロ酢
酸30mlに溶解し、混合物を室温で一夜撹拌した。減圧
下にトリフルオロ酢酸を留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、10%メタノール/塩化メチレ
ンで溶出して、(R)−2−ジメチルアミノスルホンア
ミド−3−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−N
−ヒドロキシプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩5
50mgを得た。
炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、R
3 及びR 4 が水素であり、R 5 が4−(4−クロロフェ
ノキシ)フェニルである式(I)の化合物の製法 1.式(7a)の化合物の製法 N,N−ジメチルホルムアミド56kgとジエチルマロナ
ート22kgの混合物に、ナトリウムエトキシドの21%
エタノール溶液45kg、次いで2−クロロエチルエーテ
ル19kgを加えた。この混合物を85℃に加熱してエタ
ノールの蒸留を起こした。生成したエタノールの全てが
留去されるまで(3時間)、温度を120℃に上昇し
た。その後、混合物を25℃まで放冷した。混合物を1
20℃に再び加熱し、生成したエタノールが留去するよ
うな速度で、ナトリウムエトキシドの21%エタノール
溶液45kgを更に加えた。蒸留が終了した時点で混合物
を100℃に冷却し、反応が完結したことを確かめた
後、25℃に冷却した。この混合物をトルエン80kgと
水216kgの間に分配し、有機層から蒸留によって溶媒
を除去した。この生成物は、更に精製することなく次の
工程に使用した。
る炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式
(8a)の化合物の製法 式(7a)の化合物、テトラヒドロ−4H−ピラン−
4,4−ジカルボン酸ジエチルエステル12kgをトルエ
ン104kgに溶解した溶液を、−30℃〜−35℃に冷
却し、反応温度を−25℃に維持するような速度で水素
化ジイソブチルアルミニウム69kgを加えた。添加終了
後、3時間かけて温度を15℃に上昇させ、出発原料の
全部が消費されるまで反応混合物を撹拌した。この混合
物を−15℃に再び冷却し、一夜放置した。生成物を酢
酸エチル54kg、エタノール48kgと硫酸ナトリウム飽
和溶液60リットルの間に分配し、この混合物を25℃
で一夜撹拌した。析出した塩を濾去し、テトラヒドロフ
ランで洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、分離した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
して、式(8a)の化合物、4−ヒドロキシメチルテト
ラヒドロピラン−4−カルボン酸エチルエステル3.8
kgを得た。
る炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式
(9a)の化合物の製法 メタノール44リットルと水11kgに溶解した水酸化リ
チウム一水和物4.46kgの溶液に、4−ヒドロキシメ
チルテトラヒドロピラン−4−カルボン酸エチルエステ
ル8.0kgを加えた。この混合物を30分間還流し、減
圧下に溶媒を留去した。混合物を20℃に冷却し、メチ
ルtert−ブチルエーテル14.8kgを加え、10分間撹
拌し、放置した。上部の有機層を分離した。この操作を
更に2回繰り返し、次いで、残留する混合物を−10℃
に冷却し、温度を5℃以下に保ちながら、31%塩酸1
3kgと水3kgの混液を加えた。この混合物をテトラヒド
ロフランで数回抽出し、有機相を併せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。テトラヒドロフランの約90%を留去
し、残留する溶液をヘキサン64.5kgとメチルtert−
ブチルエーテル23.7kgの混合物に撹拌しながら加え
た。析出した固形物を濾取し、減圧下で60℃で乾燥し
て、式(9a)の化合物、4−ヒドロキシメチルテトラ
ヒドロピラン−4−カルボン酸3.7kgを得た。
る炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式
(Ia)の化合物の製法 ジクロロメタン32リットルに4−ヒドロキシメチルテ
トラヒドロピラン−4−カルボン酸3.84kg及び4−
ジメチルアミノピリジン0.6kgを含む混合物に、トリ
エチルアミン4.88kgを加えた。この混合物を−20
℃に冷却し、ジクロロメタン5リットルに溶解したベン
ゼンスルホニルクロリド4.66kgの溶液を、温度を−
10℃以下に保ちながら、35分間かけて加えた。この
混合物を−10℃で30分間撹拌し、次いで3N 塩酸1
0リットルと水10リットルを撹拌しながら加えて、層
を分離させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン
16リットルで洗浄した。有機層を併せ、5%重炭酸ナ
トリウム水溶液12リットル、次いで水12リットルで
洗浄し、減圧下に溶媒を留去して、式(10a)の化合
物、2,7−ジオキサスピロ〔3.5〕ノナン−1−オ
ンを得た。テトラヒドロフラン(26リットル)中の6
0%水素化ナトリウム(0.92kg)の混合物を0℃に
冷却し、温度を10℃以下に維持しながら、テトラヒド
ロフラン15リットルに溶解した4−(4−クロロフェ
ノキシ)チオフェノール4.37kgの溶液を加えた。こ
の混合物を室温に30分間放置した後、再び0℃に冷却
した。この混合物に、温度を10℃以下に維持しなが
ら、上記で得られた2,7−ジオキサスピロ〔3.5〕
ノナン−1−オンの濃溶液を徐々に加えた。この混合物
を室温まで昇温させ、30分間撹拌し、3N 塩酸16リ
ットルとジクロロメタン30リットルで処理した。有機
層を分離し、水層をジクロロメタン20リットルで2回
抽出した。有機層を併せ、水20リットルで洗浄し、濾
過し、常圧下に100リットルの溶媒を留去した。残留
した反応生成物に、アセトニトリル60リットルを加
え、更に蒸留によって60リットルの溶媒を除去した
後、アセトニトリル40リットルを加え、残留物の全量
を蒸留によって30リットルに減らした。この混合物を
穏やかに還流するように加熱し(80℃)、次いでゆっ
くり0℃に冷却した。生成物を濾取し、ヘキサンで洗浄
し、減圧下に約60℃で乾燥して、4−〔4−(4−ク
ロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕テトラヒドロピ
ラン−4−カルボン酸5.61kgを得た。
る炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式
(Iba)の化合物の製法 ジクロロメタン27.5リットルに溶解した4−〔4−
(4−クロロフェノキシ)フェニルチオメチル〕テトラ
ヒドロピラン−4−カルボン酸5.5kg及びN,N−ジ
メチルホルムアミド27mlの溶液を5℃に冷却し、撹拌
しながら、塩化オキサリル1.4リットルをゆっくりと
加えた。添加終了後、この混合物を室温まで昇温させ、
2時間撹拌して、式(12)の化合物を生成した。この
溶液を再び10℃に冷却し、50%ヒドロキシルアミン
水溶液5.4リットル、tert−ブタノール12.1リッ
トル及びテトラヒドロフラン30.5リットルの混合物
を、温度を21℃以下に維持しながら、ゆっくりと加え
た。その後、反応が終了するまで混合物を室温に昇温さ
せた。次いで、減圧下で溶媒を留去して90%を留去
し、この時点で、アセトニトリル42.5リットルを加
え、残りのジクロロメタンを減圧下で蒸留して除去し
た。残留した溶液を還流下で加熱し、還流が維持される
ような速度で水126kgを加えた。次いで、この溶液を
5℃に12時間冷却し、かくして得られる固形物を濾取
した。この生成物を水洗し、減圧下、50℃でに乾燥
し、式(Iba)の化合物、4−〔4−(4−クロロフ
ェノキシ)フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−
4−(N−ヒドロキシカルボキサミド)5.06kgを得
た。
る炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式
(Id)の化合物の製法 テトラヒドロフラン28リットルとメタノール112リ
ットルに溶解した4−〔4−(4−クロロフェノキシ)
フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−4−(N−
ヒドロキシカルボキサミド)5.06kgの溶液に、15
℃で撹拌しながら、温度が16℃を越えないようにしな
がら、水72リットルに溶解したOXONE14.23
kgの溶液を加えた。添加終了後、温度を20℃に昇温
し、混合物を3時間撹拌してから、トルエン60リット
ルと酢酸エチル98リットルの冷混合物(5℃)中に撹
拌しながら注加した。得られた混合物を濾過し、生成し
た有機及び水層を分離し、水層を酢酸エチル25リット
ルとトルエン10リットルの混合物で洗浄した。この洗
浄を更に2回繰り返した。抽出液及び有機層を併せ、水
25リットルで2回洗浄し、減圧下で溶媒を留去して3
0リットルの量まで濃縮した。この溶液を5℃に冷却
し、固形物を濾取し、酢酸エチル/水で洗浄し、真空下
で50℃で乾燥して、4−〔4−(4−クロロフェノキ
シ)フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−
4−(N−ヒドロキシカルボキサミド)4.3kgを得
た。
製造することができた。
合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばN−ヒド
ロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミドを含有する、
経口投与用の代表的な医薬組成物の製法を例示するもの
である。 上記の組成成分を混合し、それぞれが100mgを含むハ
ードゼラチンカプセルに分封した。1カプセルは、大
体、1日当りの全用量である。 ステアリン酸マグネシウム以外の上記の組成成分を混ぜ
合わせ、粒化液として水を用い顆粒化した。この処方物
を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、適当な
打錠機で錠剤とした。 C. 組成成分 重量 式(I)の化合物 0.1g プロピレングリコール 20.0g ポリエチレングリコール400 20.0g ポリソルベート80 1.0g 水 適宜加えて 100mlとする。 式(I)の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール400及びポリソルベート80に溶解し
た。十分な量の水を撹拌しながら加えて100mlの溶液
とし、濾過してビンに充填した。 上記の組成成分を溶融し、混合し、ソフトカプセルに充
填した。
合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばN−ヒド
ロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミドを含む、非経
口投与用の代表的な医薬製剤の製法を例示するものであ
る。組成成分 重量 式(I)の化合物 0.02g プロピレングリコール 20.0g ポリエチレングリコール400 20.0g ポリソルベート80 1.0g 0.9%生理食塩水 適宜加えて 100mlとする。 式(I)の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール400及びポリソルベート80に溶解し
た。撹拌しながら、0.9%生理食塩水を加えて100
mlの静脈注射液とし、0.2μ膜フィルターで濾過し、
無菌条件下で包装した。
合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばN−ヒド
ロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミドを含有する、
座剤の代表的な医薬組成物の製法を例示するものであ
る。組成成分 重量% 式(I)の化合物 1.0% ポリエチレングリコール1000 74.5% ポリエチレングリコール4000 24.5% 組成成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量
2.5gを含む型に注入する。
合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばN−ヒド
ロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミドを含有する、
吸入用の代表的な医薬製剤の製法を例示するものであ
る。組成成分 重量% 式(I)の微粉化化合物 1.0% 微粉化乳糖 99.0% 組成成分を破砕して混合し、投薬ポンプを備えた吸入器
に充填した。
合物、又は薬学的に許容しうるその塩、例えばN−ヒド
ロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミドを含有する、
噴霧薬の形態の代表的な医薬製剤の製法を例示するもの
である。組成成分 重量% 式(I)の化合物 0.005% 水 89.995% エタノール 10.000% 式(I)の化合物をエタノールに溶解し、水と混合し
た。この処方物を、投薬ポンプを備えたネブライザーに
充填した。
合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばN−ヒド
ロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニルスルホニ
ル)ピペリジン−4−イル〕アセトアミドを含有する、
エアゾルの形態の代表的な医薬製剤の製法を例示するも
のである。組成成分 重量% 式(I)の化合物 0.10% プロペラント11/12 98.90% オレイン酸 1.00% 式(I)の化合物をオレイン酸とプロペラントに分散し
た。得られた混合物を計量バルブを備えたエアゾル容器
に注入した。
けるユビキチンとの融合タンパク質として発現させた
(Gehring, E.R. et al., J. Biol. Chem., 270,22507
(1995))。融合タンパク質の精製後、繊維芽細胞コラゲ
ナーゼ−1触媒ドメインは、37℃で1時間、1mMの酢
酸アミノフェニル水銀(APMA)で処理することによ
って放出させ、亜鉛キレートクロマトグラフィーによっ
て精製した。ヒトコラゲナーゼ−2及びゼラチナーゼB
は、軟膜から活性な形で単離した(Mookhtiar, K.A. et
al., Biochemistry, 29, 10620(1990))。ヒトコラゲナ
ーゼ−3のプロペプチド及び触媒ドメイン部分は、E. c
oli においてユビキチンとのN−末端融合タンパク質と
して発現させた。精製後、触媒ドメインは、37℃で1
時間、1mMのAPMAで処理することによって得、亜鉛
キレートクロマトグラフィーで精製した。ラットコラゲ
ナーゼ−3は、子宮平滑筋細胞の培地から活性な形で精
製した(Roswit, W.T. et al., Arch. Biochem. Biophy
s., 225, 285-295(1983))。ヒトプロゼラチナーゼAの
触媒及びフィブロネクチン様部分は、E. Coli において
ユビキチンとの融合タンパク質として発現させた。自己
分解的に活性化された材料を用いてアッセイを行った。
ラットプロゼラチナーゼAは、インターロイキンで刺激
した角化細胞の培地から精製し、37℃で1時間、1mM
のAPMAで処理することによって活性化し、次いで透
析して過剰のAPMAを除去した。ヒトプロストロメリ
シン−1は、固定したモノクローナル抗体を用いたアフ
ィニティークロマトグラフィーによって滑液繊維芽細胞
の培地から精製した。この酵素前駆体は、23℃で1時
間、トリプシン1.5μg/mlで処理することによって活
性化して、45及び28kDの種の混合物を得た。ヒトス
トロメリシンの触媒ドメインは、E. Coli からのプロス
トロメリシン−1の発現と精製によって作成し、37℃
で1時間、1mMのAPMAで活性化し、次いで透析し
た。ラットプロストロメリシン−1は、チャイニーズハ
ムスター卵巣細胞で発現させ、この培地から精製した。
これは、37℃で1時間、1mMのAPMAで活性化し、
次いで透析した。ヒトプロマトリリシンを発現させ、チ
ャイニーズハムスター卵巣細胞から精製した(Barnett,
J. et al., Prot. Expres. Pur., 5, 27(1994))。この
酵素前駆体は、37℃で1時間、1mMのAPMAで処理
することによって活性化し、亜鉛キレートクロマトグラ
フィーで精製した。式(I)の化合物は、この検定法で
テストした場合、コラゲナーゼ阻害能を示した。
を含むアッセイ緩衝液(50mMトリシン、pH7.5、2
00mM塩化ナトリウム、10mM塩化カルシウム、0.0
05%ブリジ−35)中で行い、この場合、その中で基
質及び阻害剤を希釈した。阻害剤の貯蔵溶液は100%
DMSO中で調製した。基質の貯蔵溶液は、2mMの濃度
で100%DMSO中で調製した。アッセイ法は、37
℃でのMCA−Pro−Leu−Gly−Leu−DP
A−Ala−Arg−NH2 (Bachem, Inc.)の加水分
解に基づくものであった(Knight, C.G. et al., FEBS,
296, 263-266(1992))。蛍光変化は、328nmの励起波
長及び393nmの発光波長を用い、Perkin-Elmer LS-50
B 蛍光光度計でモニターした。このアッセイに使用した
基質濃度は10μmol であった。阻害剤は、100%D
MSO溶液からアッセイのために希釈し、対照は、全て
のアッセイにおいて阻害剤及び基質の希釈からの最終D
MSO濃度が2.5%になるように等しい量のDMSO
を交換した。阻害の結果は、対照(阻害されていない)
の反応の活性の50%阻害(IC50)を生じる阻害濃度
として表現した。
ックスの分解(ヒドロキシプロリンの放出によって判定
した)及びプロテオグリカンの分解(35S−標識グリコ
サミノグリカンの放出によって判定した)に対する式
(I)の化合物の阻害能を測定するものである。軟骨外
植片の小片(直径3mm)は、新たに屠殺したウシの膝関
節から調製し、35SO4 で標識した。35S−標識グリコ
サミノグリカン(GAG)及びコラーゲンフラグメント
は、ストロメリシン及びコラゲナーゼを含む軟骨細胞マ
トリックスのメタロプロテアーゼ(MMP)の発現を誘
導するrhIL−1−αの添加に応じて培地に放出され
た。放出されたヒドロキシプロリン及びGAGの阻害百
分率は、rhIL−1−αが存在しない場合の自発的な
放出に対して補正した。式(I)の化合物は、このアッ
セイでテストした場合、軟骨外植片からのコラーゲンフ
ラグメント及び35S−標識GAGの両者の放出に対する
阻害能を示した。
軟骨プラグのコラーゲンマトリックスの破壊を測定する
ものである(Bishop, J. et al., J. Pharm. Tox. Meth
ods, 30, 19(1993))。予め凍結し、重さが約20mgのウ
シ鼻軟骨プラグを、Mycobacterium tuberculosisを含浸
したポリビニルスポンジに包埋し、雌性ルイス系ラット
の皮下に移植した。移植の9日後に投与を開始し、約1
週間後にプラグを採取した。プラグの重量を計り、加水
分解して、ヒドロキシプロリン含量を測定した。有効性
は、化合物投与群と賦形剤投与群を比較することによっ
て決定した。式(I)の化合物は、このアッセイにおい
て軟骨プラグの破壊に対する阻害能を示した。
arlan)を使用した。各投与群には、6〜8頭のマウスを
使用した。マウスには、式(I)の化合物を投与した
後、LPS(Sigma, 13129, マウス1頭当り10〜20
μg)を腹腔内注射した。LPSの投与の30〜60分前
に、1回、式(I)の化合物又は賦形剤を皮下投与し
た。対照動物には、CMC賦形剤単独又はCMC+2〜
5%DMSOを投与した。LPS注射の1.5時間後、
動物をメトファンによる麻酔下に、パスツールピペット
を用い後方の眼窩叢から採血した。血液を微量血清分離
管(Becton Dickinson #5960)に集めた。血清を分離
し、翌日にテストするか又はTNF−αに関する試験の
準備ができるまで−20℃で保存した。
SA法 エンドゲン(Endogen, EM-TNFA kit)マウス腫瘍壊死因
子アルファ(mTNF−α)キットは、マウスTNF−
α(注文コード:EM-TNFA ;Endogen, 30 Commerce Wa
y, Woburn, MA 01801-1059, USA)の定量的測定のため
のin vitroでの酵素結合イムノソルベントアッセイ法
(ELISA)のためのものである。標準品(凍結乾燥
した組換えE. coli 由来のマウスTNF−α)又は血清
標品(各々50μl)を、予め被覆した抗−mTNF−α
プレートの各ウエルに二通りに加えた。ビオチン化抗体
50μl を加え、プレートを室温で2〜3時間培養し
た。このウエルを洗浄緩衝液で5回洗浄し、各ウエル
に、希釈したストレプトアビジンHRP100μl を加
え、次いで室温で30分間培養した。洗浄(5×)後、
予め混合したTMB基質溶液100μl を各ウエルに加
え、プレートを暗所の室温で30分間発育させた。停止
液100μl を加えて反応を停止した。450〜575
nmの吸光度を、プレートリーダー(ThermoMax, Molecul
ar Device)で測定した。Immunofit Beckman ソフトウェ
アを用い、標準曲線と比較してTNF−αのpg/ml にお
ける結果を算出した。結果を、TNF−αの平均pg/ml
、TNF−α産生が100%と想定した対照(LPS
単独を注射した動物)と比較した阻害の百分率として表
現した。式(I)の化合物は、この検定法でテストした
場合、TNF−α産生を阻害する活性を示した。
胎児血清10%を補足したRPMI 1640 培地で1×105
細胞/ml の密度まで培養した。以降の培養は全て37℃
で行った。これらの細胞の230μl を、96ウエルの
組織培養プレートの各ウエルに入れ、15分間培養し
た。適当なウエルには、所望の濃度の式(I)の化合物
を含む上記の培地10μl を加え、更に15分間培養し
た。各ウエルに、LPS/PMA混合物10μl を加
え、LPSの最終濃度を10ng/ml 、PMAの最終濃度
を30ng/ml にした。次いで、細胞を2時間培養し、そ
の後、プレートを遠心分離し、培地を除去し、TNF含
量を分析した。分析は、R & DSystems TNF Quantikine
Immunoassayを用い、製造業者のプロトコール(R & D.S
ystems, 614 Mckinley Place N.E., Minneapolis, MN 5
5413, USA; Catalog No. DTA50)に準じて行った。IC
50は、培地に放出されたTNFの阻害百分率から算出
した。 式(I)の化合物は、このアッセイでテストし
た場合、TNF産生に対する阻害能を示した。
胎児血清10%を補足したRPMI 1640 培地で1×106
細胞/ml の密度まで培養した。以降の培養は全て37℃
で行った。これらの細胞230μl を、96ウエルの組
織培養プレートの各ウエルに入れ、細胞を15分間培養
した。適当なウエルには、所望の濃度の式(I)の化合
物を含む上記の培地10μl を加え、更に15分間培養
した。各ウエルに、PMA10μl を加え、最終濃度を
30ng/ml にした。次いで、細胞を16時間培養し、そ
の後、プレートを遠心分離し、培地を除去し、TNF受
容体含量を分析した。分析は、製造業者のプロトコール
によりR&D Systems TNF receptor Quantikine Immunoas
say を用いて行った。各TNF受容体(受容体I及び受
容体II)の測定は、この方法で行った。IC50は、培地
に放出されたTNFの阻害百分率から算出した。式
(I)の化合物は、このアッセイでテストした場合、T
NF生産に対する選択的阻害能を示した。
たものであるが、この発明の範囲を逸脱することなく各
種の変更を行うことができ、同等な態様に置き換えるこ
とができることは、当業者には理解できよう。かかる変
更の全ては、ここに記載した請求の範囲内である。
Claims (31)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、 nは、0、1又は2であり;Yは、ヒドロキシ又はXO
NH−(ここで、Xは、水素又は低級アルキルである)
であり;R1 は、水素又は低級アルキルであり;R2
は、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、アリール、
アラルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アラルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシ
クロ、ヘテロシクロ−低級アルキル、ヘテロシクロ−低
級ヘテロアルキル又は−NR6 R7 {ここで、 R6 は、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくは
シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール又
はヘテロアラルキルであり;R7 は、水素、低級アルキ
ル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、
アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラル
キル、−C(O)R8 、−C(O)NR8 R9 、−SO
2 NR8 R9 、−SO2 R10、アリールオキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニル、又はアラルキルオキシカル
ボニルであるか;あるいはR6 及びR7 は、それらが結
合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロ基を
表す(ここで、 R8 及びR9 は、独立して、水素、低級アルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロ
アルキルであり;そしてR10は、低級アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアル
キル又はヘテロシクロである)}であるか;あるいはR
1 及びR2 は、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、シクロアルキル又はヘテロシクロ基を表し;R
3 は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル又は低級アルコ
キシであり;R4 は、水素、低級アルキル、シクロアル
キル又はシクロアルキルアルキルであるか;あるいはR
2 及びR3 は、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、シクロアルキル又はヘテロシクロ基を表すか;
あるいはR3 及びR4 は、それらが結合している炭素原
子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロ基
を表し;そしてR5 は、低級アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである〕で示さ
れる化合物、又は薬学的に許容しうるその塩もしくはそ
のエステル。 - 【請求項2】 R2 が、−NR6 R7 である、請求項1
記載の化合物。 - 【請求項3】 nが、2であり、そしてYが、XONH
−(ここで、Xは、水素である)である、請求項1記載
の化合物。 - 【請求項4】 R1 が、水素であり、そしてR5 が、ア
リール又はヘテロアリールである、請求項3記載の化合
物。 - 【請求項5】 R2 が、水素であり、そしてR3 が、ア
ラルキルであり、そしてR4 が、水素である、請求項4
記載の化合物。 - 【請求項6】 R3 が、ベンジルであり、そしてR5
が、場合により置換されている、フェニル又はナフチル
である、請求項5記載の化合物。 - 【請求項7】 R5 が、フェニル、4−メトキシフェニ
ル、1−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルエテ
ニル、フェニルチオフェニル、フェノキシフェニル、又
はビフェニルである、請求項6記載の化合物。 - 【請求項8】 R5 が、4−フェニルチオフェニル、4
−フェノキシフェニル、又は4−ビフェニルである、請
求項7記載の化合物。 - 【請求項9】 R3 及びR4 が、それらが結合している
炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成す
る、請求項4記載の化合物。 - 【請求項10】 R5 が、4−メトキシフェニル又は4
−フェノキシフェニルであり、そしてシクロアルキル基
が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は4−メチル
シクロヘキシルである、請求項9記載の化合物。 - 【請求項11】 R3 及びR4 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロ基を形成す
る、請求項4記載の化合物。 - 【請求項12】 ヘテロシクロ基が、場合により置換さ
れている、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであ
る、請求項11記載の化合物。 - 【請求項13】 ヘテロシクロ基が、ピペリジン−4−
イルであり、そしてR5 が、4−フェノキシフェニル、
4−(4−ブロモフェノキシ)フェニル、4−(4−ク
ロロフェノキシ)フェニル、又は4−(4−フルオロフ
ェノキシ)フェニルである、請求項12記載の化合物。 - 【請求項14】 ヘテロシクロ基が、1−メチルピペリ
ジン−4−イルであり、そしてR5 が、4−フェノキシ
フェニル、4−(4−ブロモフェノキシ)フェニル、4
−(4−クロロフェノキシ)フェニル、又は4−(4−
フルオロフェノキシ)フェニルである、請求項12記載
の化合物。 - 【請求項15】 ヘテロシクロ基が、1−(シクロプロ
ピルメチル)ピペリジン−4−イルであり、そしてR5
が、4−フェノキシフェニル、4−(4−ブロモフェノ
キシ)フェニル、4−(4−クロロフェノキシ)フェニ
ル、又は4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであ
る、請求項12記載の化合物。 - 【請求項16】 ヘテロシクロ基が、テトラヒドロピラ
ン−4−イルであり、そしてR5 が、4−フェノキシフ
ェニル、4−(4−ブロモフェノキシ)フェニル、4−
(4−クロロフェノキシ)フェニル、又は4−(4−フ
ルオロフェノキシ)フェニルである、請求項12記載の
化合物。 - 【請求項17】 R2 及びR3 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成
し、そしてR5 が、アリールである、請求項3記載の化
合物。 - 【請求項18】 シクロアルキル基が、シクロペンチル
又はシクロヘキシルであり、R4 が、水素であり、そし
てR5 が、4−メトキシフェニルである、請求項17記
載の化合物。 - 【請求項19】 R2 が、−NR6 R7 であり、R1 、
R3 及びR4 が、水素であり、そしてR5 が、アリール
である、請求項3記載の化合物。 - 【請求項20】 R5 が、4−フェノキシフェニル、4
−(4−クロロフェノキシ)フェニル、又は4−(4−
フルオロフェノキシ)フェニルである、請求項19記載
の化合物。 - 【請求項21】 R1 及びR2 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロ基を形成す
る、請求項3記載の化合物。 - 【請求項22】 R3 及びR4 が、両方とも水素であ
り、そしてヘテロシクロ基が、場合により置換されてい
る、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである、請
求項21記載の化合物。 - 【請求項23】 ヘテロシクロ基が、ピペリジン−4−
イルであり、そしてR5 が、4−フェノキシフェニル、
4−(4−ブロモフェノキシ)フェニル、4−(4−ク
ロロフェノキシ)フェニル、又は4−(4−フルオロフ
ェノキシ)フェニルである、請求項22記載の化合物。 - 【請求項24】 ヘテロシクロ基が、テトラヒドロピラ
ン−4−イルであり、そしてR5 が、4−フェノキシフ
ェニル、4−(4−ブロモフェノキシ)フェニル、4−
(4−クロロフェノキシ)フェニル、4−(4−フルオ
ロフェノキシ)フェニル、4−(チオフェン−2−イ
ル)フェノキシフェニル、4−(チオフェン−3−イ
ル)フェノキシフェニル、4−(2−ピリジルオキシ)
フェニル、4−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)フ
ェニルである、請求項22記載の化合物。 - 【請求項25】 R1 及びR2 が、両方ともアルキルで
あり、R3 及びR4が、水素であり、そしてR5 が、4
−フェノキシフェニル、4−(4−ブロモフェノキシ)
フェニル、4−(4−クロロフェノキシ)フェニル、又
は4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルである、請
求項3記載の化合物。 - 【請求項26】 N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フ
ェノキシフェニルスルホニル)−テトラヒドロピラン−
4−イル〕−アセトアミド、 2−{4−〔4−(4−クロロフェノキシ)フェニルス
ルホニル〕−テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒ
ドロキシアセトアミド、 2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル
スルホニル〕−テトラヒドロピラン−4−イル}−N−
ヒドロキシアセトアミド、 N−ヒドロキシ−2−〔4−(4−フェノキシフェニル
スルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−アセトアミ
ド、 2−{4−〔4−(4−クロロフェノキシ)−フェニル
スルホニル〕−ピペリジン−4−イル}−N−ヒドロキ
シアセトアミド、 2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)−フェニ
ルスルホニル〕−ピペリジン−4−イル}−N−ヒドロ
キシアセトアミド、 N−ヒドロキシ−2−〔1−メチル−4−(4−フェノ
キシフェニルスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−
アセトアミド、 2−〔1−シクロプロピルメチル−4−(4−フェノキ
シフェニルスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−N
−ヒドロキシアセトアミド、 2−{1−シクロプロピルメチル−4−〔4−(4−ク
ロロフェノキシ)−フェニルスルホニル〕−ピペリジン
−4−イル}−N−ヒドロキシアセトアミド、 2−{1−シクロプロピルメチル−4−〔4−(4−フ
ルオロフェノキシ)−フェニルスルホニル〕−ピペリジ
ン−4−イル}−N−ヒドロキシアセトアミド、 2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)−フェニ
ルスルフィニル〕−テトラヒドロピラン−4−イル}−
N−ヒドロキシアセトアミド、 (R)−2−(CBZ−バリンアミド)−N−ヒドロキ
シ−3−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−プロ
ピオンアミド、 (R)−N−ヒドロキシ−2−バリンアミド−3−(4
−フェノキシフェニルスルホニル)−プロピオンアミ
ド、 (R)−2−ジメチルアミノ−N−ヒドロキシ−3−
(4−フェノキシフェニルスルホニル)−プロピオンア
ミド、 (R)−2−ジメチルアミノスルホンアミド−N−ヒド
ロキシ−3−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−
プロピオンアミド、 2−{4−〔4−(4−フルオロフェノキシ)−フェニ
ルチオ〕−テトラヒドロピラン−4−イル}−N−ヒド
ロキシアセトアミド、 4−〔4−(4−クロロフェノキシ)−フェニルスルホ
ニルメチル〕−テトラヒドロピラン−4−(N−ヒドロ
キシカルボキサミド)、 4−〔4−(4−(チオフェン−2−イル)−フェノキ
シ)フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン
−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド)、 3−〔4−(4−クロロフェノキシ)−フェニルスルホ
ニル〕−2,2−ジメチル−N−ヒドロキシプロピオン
アミド、及び4−〔4−(4−(チオフェン−3−イ
ル)−フェノキシ)フェニルスルホニルメチル〕−テト
ラヒドロピラン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミ
ド)を含む群から選択される化合物、又は薬剤学的に許
容しうるその塩。 - 【請求項27】 式(I): 【化2】 〔式中、 nは、1又は2であり;Yは、ヒドロキシ又はXONH
−(ここで、Xは、水素又は低級アルキルである)であ
り;R1 は、水素又は低級アルキルであり;R2 は、水
素、低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、又はヘテロシクロであるか;ある
いはR1 及びR2 は、それらが結合している炭素原子と
一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロ基を表
し;R3 は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、又は低級アルコキシであり;R4 は、水素又は低級
アルキルであるか;あるいはR2 及びR3 は、それらが
結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル
又はヘテロシクロ基を表すか;あるいはR3 及びR4
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シ
クロアルキル又はヘテロシクロ基を表し;そしてR5
は、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロアラルキルである〕で示される化合物
の製造方法であって、下記式: 【化3】 〔式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及びYは、前記
と同義である〕で示される化合物を酸化剤に接触させる
ことを特徴とする方法。 - 【請求項28】 薬学的に許容しうる非毒性賦形剤、及
び治療有効量の請求項1〜26のいずれか1項記載の化
合物を含有する医薬組成物。 - 【請求項29】 請求項1〜26のいずれか1項記載の
化合物を含有する、マトリックスメタロプロテアーゼ阻
害剤による治療で軽快する疾患状態、特に、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、異所性脈管
形成、多発性硬化症、腫瘍の転移、又は角膜潰瘍の治療
剤。 - 【請求項30】 請求項1〜26のいずれか1項記載の
化合物を含有する、腫瘍壊死因子により仲介される疾患
状態、特に、炎症、出血、対宿主性移植片反応又は自己
免疫疾患の治療剤。 - 【請求項31】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤による治療で軽快する疾患状態、特に、慢性関節リウ
マチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、異所性脈管形
成、多発性硬化症、腫瘍の転移、もしくは角膜潰瘍、又
は腫瘍壊死因子により仲介される疾患状態、特に、炎
症、出血、対宿主性移植片反応もしくは自己免疫病の治
療用医薬の製造における、請求項1〜26のいずれか1
項記載の化合物の用途。
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