HU225696B1 - N-hydroxycarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation thereof - Google Patents
N-hydroxycarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU225696B1 HU225696B1 HU9603494A HUP9603494A HU225696B1 HU 225696 B1 HU225696 B1 HU 225696B1 HU 9603494 A HU9603494 A HU 9603494A HU P9603494 A HUP9603494 A HU P9603494A HU 225696 B1 HU225696 B1 HU 225696B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- compounds
- hydroxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 219
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 96
- KDGKTJGPFXIBEB-UHFFFAOYSA-N n-hydroxyformamide Chemical class ONC=O KDGKTJGPFXIBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 56
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 631
- -1 4-phenoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 321
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 216
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 148
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 112
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 90
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 86
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 44
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 7
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- FWTRIMNXFWUGNC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyloxan-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NO)CCOCC1 FWTRIMNXFWUGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QOPFTBAEAJQKSY-UHFFFAOYSA-N 2-{4-[4-(4-chloro-phenoxy)-benzenesulfonyl]-tetrahydro-pyran-4-yl}-n-hydroxy-acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NO)CCOCC1 QOPFTBAEAJQKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- YXWCROYQBAZEBW-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NO)CCNCC1 YXWCROYQBAZEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 4
- WVKSVMUBRINIIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NO)CCNCC1 WVKSVMUBRINIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HHNXPSDSRSGHIW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 HHNXPSDSRSGHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- IPQGVTRWCURBOU-ROUUACIJSA-N (2s)-2-amino-n-[(2r)-1-(hydroxyamino)-1-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropan-2-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IPQGVTRWCURBOU-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- LHMUSLDECLWPTP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)-4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1CC(CC(=O)NO)(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)CCN1CC1CC1 LHMUSLDECLWPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYWHWMQTKSIETL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1CC(CC(=O)NO)(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)CCN1CC1CC1 XYWHWMQTKSIETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJSNZQDDMFWRIT-DQEYMECFSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2r)-1-(hydroxyamino)-1-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS(=O)(=O)C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)NO)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PJSNZQDDMFWRIT-DQEYMECFSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 claims 2
- XWYXLYCDZKRCAD-BQYQJAHWSA-N p-Methoxystilbene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 XWYXLYCDZKRCAD-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 280
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 166
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 88
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 44
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 20
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 19
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 14
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N phenyl mercaptan Natural products SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 12
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 12
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 12
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- AFXSLKKTDUYDIR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 AFXSLKKTDUYDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 8
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QSJBEBMAIWSMAT-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfanylmethyl]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1SCC1(C(=O)O)CCOCC1 QSJBEBMAIWSMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 7
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 7
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 7
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 7
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DJYUEJBTYMHEGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OCC1(C(O)=O)CCOCC1 DJYUEJBTYMHEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VUFOTXYLUWEYFC-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VUFOTXYLUWEYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 6
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 6
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 6
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- MPZHMANHVKRWQA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[1-(4-phenoxyphenyl)sulfanylcyclopentyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NO)CCCC1 MPZHMANHVKRWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)ON ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXOCYWHWUIMNAA-KRWDZBQOSA-N (2r)-2-amino-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C[C@H](N)C(=O)NOC(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PXOCYWHWUIMNAA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- XTMXDVDCDWRFKV-UHFFFAOYSA-N 2,7-dioxaspiro[3.5]nonan-3-one Chemical compound O=C1OCC11CCOCC1 XTMXDVDCDWRFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- JXHMFYWZEPPUJV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCNCC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCNCC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O JXHMFYWZEPPUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 5
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAEUMMRLGAMWKE-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilyloxyamino)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)NO[Si](C)(C)C ZAEUMMRLGAMWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QADYVBASYWBSNK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-bromophenoxy)phenyl]sulfanylmethyl]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1SCC1(C(=O)O)CCOCC1 QADYVBASYWBSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 4
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- XQVKXXQOLYEMGB-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[1-(4-phenoxyphenyl)sulfanylcyclopentyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)CCCC1 XQVKXXQOLYEMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N thiane 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)CCCCC1 BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGSLTFIGWWOKHK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylmethoxycarbonylpiperidin-4-ylidene)acetic acid Chemical compound C1CC(=CC(=O)O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGSLTFIGWWOKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGUOBUJNUUFWQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenoxyphenyl)sulfanylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)O)CCCC1 ZGUOBUJNUUFWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOQAKSPWWTXCMP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-4-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NOC(C)(C)C)CCNCC1 YOQAKSPWWTXCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOGULUYPXLDFJE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-(hydroxymethyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C(C)C1OCCC(C1)(C(=O)O)CO OOGULUYPXLDFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAMBMTCSYGVFJE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloxane-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1CC(C(O)=O)CCO1 KAMBMTCSYGVFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOPKPAPKEOEVDH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)sulfanyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1SC(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 QOPKPAPKEOEVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAUGXUXNMRBARR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)sulfonyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 RAUGXUXNMRBARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISTQHYXQWBAYOV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 ISTQHYXQWBAYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXTIDWSTVYCELJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-bromophenoxy)phenyl]sulfonylmethyl]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)CC1(C(=O)O)CCOCC1 RXTIDWSTVYCELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZYJEOKZGIVIBO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfanylmethyl]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1SCC1(C(=O)O)CCOCC1 JZYJEOKZGIVIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- UJSSIMXYTQHYFI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O UJSSIMXYTQHYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 3
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 3
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 3
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 3
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILVQEZUXNNFOAL-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=CC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ILVQEZUXNNFOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- ILUMJWCFQOFDMA-UHFFFAOYSA-N diethyl oxane-4,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCOCC1 ILUMJWCFQOFDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIHBIRMUPUGXQY-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[4-(4-phenoxyphenyl)sulfanyloxan-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)CCOCC1 BIHBIRMUPUGXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFJPLWPNTPTDED-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-4-phenylbutanamide Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 AFJPLWPNTPTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FRFCAQZOMZESMK-VXGBXAGGSA-N (1s,2r)-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S[C@H]1[C@H](C(O)=O)CCC1 FRFCAQZOMZESMK-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- ZLUFDGYMNZVHSW-IBGZPJMESA-N (2r)-2-(dimethylamino)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C[C@H](N(C)C)C(=O)NOC(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZLUFDGYMNZVHSW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- BJWNKEWBXHTHRZ-IBGZPJMESA-N (2r)-2-(dimethylsulfamoylamino)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C[C@H](NS(=O)(=O)N(C)C)C(=O)NOC(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BJWNKEWBXHTHRZ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- LEIMKAQUFZDBRA-INIZCTEOSA-N (2r)-2-(dimethylsulfamoylamino)-n-hydroxy-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C[C@H](NS(=O)(=O)N(C)C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LEIMKAQUFZDBRA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JXRWVDDNDYVBLK-NRFANRHFSA-N (2r)-3-(4-phenoxyphenyl)sulfanyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)SC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JXRWVDDNDYVBLK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- NLEKXPTXYMSKTK-SFTDATJTSA-N (2s)-2-amino-3-methyl-n-[(2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxyamino]-1-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropan-2-yl]butanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)NOC(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NLEKXPTXYMSKTK-SFTDATJTSA-N 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C=C1 UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYUVHHUAFLESRO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfanylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1C(C(O)=O)CCCC1 OYUVHHUAFLESRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPIQGULBSXWWPW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-phenoxyphenyl)sulfanyl-1-phenylmethoxycarbonylpiperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(CC(=O)O)(SC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XPIQGULBSXWWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTDMDCSDOWYLQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-phenoxyphenyl)sulfanyloxan-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)O)CCOCC1 KTDMDCSDOWYLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHSGYHKAGJIUHB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-bromophenoxy)phenyl]sulfonyloxan-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NO)CCOCC1 IHSGYHKAGJIUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHNCTZHKFLVACB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfanyloxan-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NO)CCOCC1 SHNCTZHKFLVACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBPXVHKUGPZEOC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfanylpiperidin-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NO)CCNCC1 NBPXVHKUGPZEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVABZJVJINRGEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NO)CCNCC1 RVABZJVJINRGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGXLEHPBUZPLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCC1 CGXLEHPBUZPLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWKMZMQOMRMONJ-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-n-hydroxy-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 MWKMZMQOMRMONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DABDBMBWIYRVPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfanyl-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(SCC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 DABDBMBWIYRVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTOKPPTVIFOTHP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(5-chloropyridin-2-yl)oxyphenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=N1 OTOKPPTVIFOTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S)C=C1 QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- JDUYPUMQALQRCN-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenyl phenyl ether Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JDUYPUMQALQRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMLKIHGQFJIUKW-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfanylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(CC(=O)NO)CC1CCCC1 CMLKIHGQFJIUKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRSFPRSEBXZUJN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-propan-2-ylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(C(C)C)C(=O)NO)CC1CCCC1 JRSFPRSEBXZUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOJFYCQKCBPGMC-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-(4-phenylsulfanylphenyl)sulfonylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(SC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 WOJFYCQKCBPGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XROIMXMCIKTEGZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-[4-(2-phenylethenyl)phenyl]sulfonylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 XROIMXMCIKTEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 2
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001369 Heparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108030004510 Interstitial collagenases Proteins 0.000 description 2
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 2
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 102000036436 Metzincins Human genes 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 101000648740 Mus musculus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHMFZNHTYMCEBM-UHFFFAOYSA-N N-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[4-(4-phenoxyphenyl)sulfonyl-1-propan-2-ylpiperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UHMFZNHTYMCEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCRKDKNDIOYPHB-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-(4-methoxyphenyl)sulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1(CC(=O)NO)CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 VCRKDKNDIOYPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POAKRSXZZPHWGP-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfanyl-4-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CC(=O)NO)(SC=2C=CC(OC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 POAKRSXZZPHWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHFMEAITCQTZLB-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-4-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CC(=O)NO)(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YHFMEAITCQTZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKIUUDJOCYHIGY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JKIUUDJOCYHIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKNJQKBXHYDVQS-DEOSSOPVSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxyamino]-1-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)sulfanylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NOC(C)(C)C)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)SC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RKNJQKBXHYDVQS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- CFNVDRHSGCWKSG-DEOSSOPVSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxyamino]-1-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NOC(C)(C)C)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CFNVDRHSGCWKSG-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- YXUUFGNQRKDTDI-NSOVKSMOSA-N benzyl n-[(2s)-3-methyl-1-[[(2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxyamino]-1-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS(=O)(=O)C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)NOC(C)(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YXUUFGNQRKDTDI-NSOVKSMOSA-N 0.000 description 2
- TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N benzyl piperidine-1-carboxylate Chemical group C1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- BAEUDRHTWSOJSQ-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical group C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCCCC)C1=CC=CC=C1 BAEUDRHTWSOJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFQQOYAWRNEDDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxyamino]-2-oxoethyl]-4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PFQQOYAWRNEDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEVPGKYDWDREDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(hydroxymethyl)oxane-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CO)CCOCC1 FEVPGKYDWDREDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONNIWOWXGNHKCB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfanylmethyl]oxane-4-carboxylate Chemical group C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1SCC1(C(=O)OCC)CCOCC1 ONNIWOWXGNHKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- BCXINTIRMSZYKA-UHFFFAOYSA-N ethyl oxane-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCOCC1 BCXINTIRMSZYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROOHXSPQILDHSW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfanylmethyl]oxane-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1SCC1(C(=O)OC)CCOCC1 ROOHXSPQILDHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIWGMQJECZTPO-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[4-(4-phenoxyphenyl)sulfonyloxan-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NOC(C)(C)C)CCOCC1 NBIWGMQJECZTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRSXURBIIUBKMR-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-3-methylbutanamide Chemical compound COC1=CC=C(SC(C(C)C)C(=O)NO)C=C1 QRSXURBIIUBKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRIDUUILCKPDII-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenyl)sulfanyloxan-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NO)CCOCC1 XRIDUUILCKPDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALUPQYVCXDGWRD-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-2-methylpentanamide Chemical compound ONC(=O)C(C)C(CC)SC1=CC=C(OC)C=C1 ALUPQYVCXDGWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVMKHBUNEYPIMW-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-phenoxyphenyl)sulfanyl-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 HVMKHBUNEYPIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPQYPYSZNPPOP-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonyl-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 ZDPQYPYSZNPPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQYZIOIFMEQHE-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-[2-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]phenyl]sulfanyl-4-phenylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1SC(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 TVQYZIOIFMEQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNBLVQYEZINKBE-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-naphthalen-2-ylsulfanyl-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1SC(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 LNBLVQYEZINKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWUHGEXMOOJBNF-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-phenyl-3-phenylsulfanylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 GWUHGEXMOOJBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N trans-stilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- WHAFDJWJDDPMDO-UHFFFAOYSA-N trimethyl(phenyl)phosphanium Chemical compound C[P+](C)(C)C1=CC=CC=C1 WHAFDJWJDDPMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- KVTGPTUJCUVSAL-CHWSQXEVSA-N (1s,2r)-n-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)sulfonylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)[C@H]1[C@H](C(=O)NO)CCCC1 KVTGPTUJCUVSAL-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- GUEHESDOJBMSSE-UHFFFAOYSA-M (2-aminophenyl)mercury(1+);acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1N GUEHESDOJBMSSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYBOUQXHCIUAQB-INIZCTEOSA-N (2r)-2-(dimethylamino)-n-hydroxy-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C[C@H](N(C)C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RYBOUQXHCIUAQB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HCHJZMIYQMUONE-NTISSMGPSA-N (2r)-2-(dimethylamino)-n-hydroxy-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)C[C@H](N(C)C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HCHJZMIYQMUONE-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound ON1CCC[C@H]1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XDEHMKQLKPZERH-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(N)=O XDEHMKQLKPZERH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- DTICZGUMOSEJRV-APTPAJQOSA-N (2s)-2-amino-n-[(2r)-1-(hydroxyamino)-1-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropan-2-yl]-3-methylbutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DTICZGUMOSEJRV-APTPAJQOSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJBKMGRDXQSNLK-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound OCN1CCC(C(O)=O)CC1 AJBKMGRDXQSNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWCWEGVNJVLAX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-phenylbenzene Chemical group COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 NLWCWEGVNJVLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWOMLRJNXMLSO-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCCC1 JJWOMLRJNXMLSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylpropanedioic acid Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)C(O)=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRROPKFZKZZTQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloxane-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC(C(O)=O)CCO1 GRROPKFZKZZTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYVUCPRFFTSPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanamide Chemical compound COC1=CC=C(SC(C(C)C)C(=O)NOC(C)(C)C)C=C1 BNYVUCPRFFTSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMBHXSFDMCWRP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(SC(C(C)C)C(O)=O)C=C1 JKMBHXSFDMCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUFSHSFKYUPKT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1C(C(=O)NOC(C)(C)C)CCCC1 DDUFSHSFKYUPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTUPALLMKSLANK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1C(C(=O)NOC(C)(C)C)CCCC1 YTUPALLMKSLANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQJQILXALWTIIU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylcyclohexyl)acetamide Chemical compound CC1CCC(CC(N)=O)CC1 HQJQILXALWTIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWHMSBKFOPPFM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylcyclohexylidene)acetic acid Chemical compound CC1CCC(=CC(O)=O)CC1 GHWHMSBKFOPPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVVDDQZKYQWJI-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-ylidene)acetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCOCC1 SSVVDDQZKYQWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXLDFXGPHVDFV-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylmethyl)pyridine Chemical group C=1C=CC=NC=1CN1CCCCC1 KTXLDFXGPHVDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMLQSZVPYRADT-UHFFFAOYSA-N 2-(thian-4-ylidene)acetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCSCC1 XNMLQSZVPYRADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBORYFQVWLJSDX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-acetamido-2-oxoethyl)-4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)NC(=O)C)CCC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PBORYFQVWLJSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEMPTQVTHHPCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxyphenyl)sulfanylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1(CC(O)=O)CCCC1 BEMPTQVTHHPCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMYWRPJALWTOND-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxyphenyl)sulfonylcyclopentyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NOC(C)(C)C)CCCC1 NMYWRPJALWTOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKOUQKXCXYUAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenoxyphenyl)sulfanylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)O)CCCCC1 OCKOUQKXCXYUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFIDISQMFJCLX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C1CC(CC(=O)NOC(C)(C)C)(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCN1CC1CC1 LRFIDISQMFJCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRJPXDHGYNJIH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1CC(CC(=O)NO)(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCN1CC1CC1 XBRJPXDHGYNJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFAHUIFDNJAXHG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)-4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-4-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C1CC(CC(=O)NOC(C)(C)C)(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)CCN1CC1CC1 JFAHUIFDNJAXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOFWCRWXNTAQR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-acetyl-4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-4-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 UCOFWCRWXNTAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIEWRPJMZRBUNU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-ethyl-4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C1CN(CC)CCC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MIEWRPJMZRBUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVJRDCOQFXVML-UHFFFAOYSA-N 2-[1-ethyl-4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1CN(CC)CCC1(CC(=O)NO)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OLVJRDCOQFXVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDCVJICJJQQMN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HYDCVJICJJQQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKZARYPIXUNLBN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-benzylphenyl)sulfanyloxan-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NO)CCOCC1 LKZARYPIXUNLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPAJXFARQYXWMP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-benzylphenyl)sulfanyloxan-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)O)CCOCC1 RPAJXFARQYXWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSNEYILQCYMNX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-benzylphenyl)sulfonyloxan-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NO)CCOCC1 ZRSNEYILQCYMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOSNARGAYKIPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-1-phenylmethoxycarbonylpiperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1(CC(O)=O)CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 OMOSNARGAYKIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLXUTNNWUJHKM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfanyloxan-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NO)CCOCC1 LSLXUTNNWUJHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMAJUCGUNUOGHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfinyloxan-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)C1(CC(=O)NO)CCOCC1 JMAJUCGUNUOGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBTYEOOBBOCMB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C1CC(CC(=O)NOC(C)(C)C)(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)CCN1CC1CC1 XXBTYEOOBBOCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKXWQHJCTDDDOW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfanyl-1-phenylmethoxycarbonylpiperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(CC(=O)O)(SC=2C=CC(OC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BKXWQHJCTDDDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYPISQCDCBAKC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfanylpiperidin-4-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)CCNCC1 WPYPISQCDCBAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKCPLPNSOZBSF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfanylpiperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)O)CCNCC1 POKCPLPNSOZBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZEFOAHLDUGWPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfinyloxan-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)C1(CC(=O)NO)CCOCC1 LZEFOAHLDUGWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRYCLZHGPEQCM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfinylpiperidin-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)C1(CC(=O)NO)CCNCC1 NBRYCLZHGPEQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKOOLURRZNVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-1-methylpiperidin-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1CN(C)CCC1(CC(=O)NO)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 IAKOOLURRZNVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDIOKLTTJCCQN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyloxan-4-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NOC(C)(C)C)CCOCC1 CDDIOKLTTJCCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWZLRRAJCVFHDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-(1-benzothiophen-2-yl)phenoxy]phenyl]sulfanyloxan-4-yl]-N-hydroxyacetamide Chemical compound S1C2=C(C=C1C1=CC=C(OC3=CC=C(C=C3)SC3(CCOCC3)CC(=O)NO)C=C1)C=CC=C2 GWZLRRAJCVFHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- AINMFMDJNPXASY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(3-methoxyphenyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(SCC(CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 AINMFMDJNPXASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPGSQGNEWQPPQR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GPGSQGNEWQPPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJEXEXSFOALDJE-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RJEXEXSFOALDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBPZPUHTATABM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-phenylsulfanylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)NOC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 FWBPZPUHTATABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSPXYFYCRKPKMY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-n-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)sulfanylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC(SCC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NO)=C1 DSPXYFYCRKPKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZDATDRTVFLTKQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfanylpropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCC(C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 JZDATDRTVFLTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKDSCGZWSBLGT-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 BSKDSCGZWSBLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXBUYWEMVXMKM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-n-hydroxy-3-phenylsulfanylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)NO)CSC1=CC=CC=C1 SLXBUYWEMVXMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylprop-2-enoic acid Chemical group OC(=O)C(=C)CC1=CC=CC=C1 RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCCC1 UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCC1 CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXATNYXTLWVBT-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenecyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1=C LTXATNYXTLWVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJFIDTYUXULELH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenylbutanamide Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)C(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC=2C=CC=CC=2)=C1 YJFIDTYUXULELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJCZFYDNCAIDA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzoylphenyl)sulfanyl-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(SCC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MVJCZFYDNCAIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBJMNICLHLPLLY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzoylphenyl)sulfanyl-n-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC(SCC(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KBJMNICLHLPLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEHQRVIVCPWRG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzoylphenyl)sulfonyl-n-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KBEHQRVIVCPWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEPOGWLXXHLBQD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-2-methyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]pentanamide Chemical compound CC(C)(C)ONC(=O)C(C)C(CC)SC1=CC=C(OC)C=C1 LEPOGWLXXHLBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOQMGURFJQBEPR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(CC)SC1=CC=C(OC)C=C1 KOQMGURFJQBEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLSYXTLNMCVBPT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YLSYXTLNMCVBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRHXFXTXMQNNO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 VFRHXFXTXMQNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMKKQRGZWBSKG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-methyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]pentanamide Chemical compound CC(C)(C)ONC(=O)C(C)C(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 YEMKKQRGZWBSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEGVPNLSNRMCM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 DLEGVPNLSNRMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURPEHRMIGKIID-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenoxyphenyl)sulfanyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 MURPEHRMIGKIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIKGADNPGURSD-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 GPIKGADNPGURSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHGBBWQTOLMRX-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)pyridine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CN1CCCCC1 ZAHGBBWQTOLMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGYPHWWXPRJBD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)SC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 CWGYPHWWXPRJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGNNKOPMZLAGO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfanyl-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound ONC(=O)CC(C)(C)SC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 CKGNNKOPMZLAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKFBFSOMIHGQX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound ONC(=O)CC(C)(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 AIKFBFSOMIHGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMCZHZVVDKNERU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]phenyl]sulfanyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1SC(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GMCZHZVVDKNERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMWGEWDAWXBCO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]phenyl]sulfanyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1SC(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 NYMWGEWDAWXBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXMFWZAXVLXTK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]phenyl]sulfonyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 ZMXMFWZAXVLXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBBNHPFOPURLFY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfanyl-n-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC(SCC(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 OBBNHPFOPURLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHELYVUICGOKFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(5-chloropyridin-2-yl)oxyphenyl]sulfanyl-n-hydroxy-2,2-dimethyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanamide Chemical compound C1=CC(SCC(C)(C)C(=O)N(O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=N1 JHELYVUICGOKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRPCULNLIWWMF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(5-chloropyridin-2-yl)oxyphenyl]sulfonyl-2,2-dimethyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC(C)(C)C(=O)NOC(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=N1 CXRPCULNLIWWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEIDTOKGONMAQU-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylmethyl]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C1COCC(CC=2C=CC=CC=2)C1(C(=O)O)CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 XEIDTOKGONMAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBJGQSNSAWZZHL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound ClCC(C)(C)C(O)=O YBJGQSNSAWZZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLXYYIIKWHMFBH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-2-ylsulfanyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1SC(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 YLXYYIIKWHMFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LWDLIPCWARWGPH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)butanal Chemical compound C1=CC(CCCC=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LWDLIPCWARWGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFIPZCVDNTGRZ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)(C(O)=O)CC1 IHFIPZCVDNTGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMJKSLSLDIPPM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenoxy-3h-pyridin-4-yl)sulfanylmethyl]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C1C=NC=CC1(OC=1C=CC=CC=1)SCC1(C(=O)O)CCOCC1 ASMJKSLSLDIPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUELIPXXERJGDG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenoxyphenyl)sulfonylmethyl]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)CC1(C(=O)O)CCOCC1 VUELIPXXERJGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJRWKEDHUQJCMY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfanylmethyl]-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C(O)=O)CSC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 CJRWKEDHUQJCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJFEUOBNXZDHL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylmethyl]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)CC1(C(=O)O)CCOCC1 RGJFEUOBNXZDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INTJQCMBVOFOJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-thiophen-2-ylphenoxy)phenyl]sulfonylmethyl]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(=CC=2)C=2SC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)CC1(C(=O)O)CCOCC1 INTJQCMBVOFOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBORGDKJAIGKJV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(5-chloropyridin-2-yl)oxyphenyl]sulfanylmethyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]oxane-2-carboxamide Chemical compound C1COC(C(=O)NOC(C)(C)C)CC1CSC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=N1 LBORGDKJAIGKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHCMKLNDJLABS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(5-chloropyridin-2-yl)oxyphenyl]sulfonylmethyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]oxane-2-carboxamide Chemical compound C1COC(C(=O)NOC(C)(C)C)CC1CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=N1 QTHCMKLNDJLABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSSAMLGFORXAMY-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(C(C(C)C)C(O)=O)CC1CCCC1 NSSAMLGFORXAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGCXWJAHFSETB-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-propan-2-ylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(C(C(C)C)C(=O)NOC(C)(C)C)CC1CCCC1 JMGCXWJAHFSETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHUDDBOJHKWMC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1CCCC1 PLHUDDBOJHKWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDNQGLJVQAXHKL-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(CC(O)=O)CC1CCCC1 GDNQGLJVQAXHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUYRLUOMWRMPC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-propan-2-ylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(C(C)C)C(=O)NOC(C)(C)C)CC1CCCC1 LMUYRLUOMWRMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPKDTSTHQPGSC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-2-propan-2-ylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(C(C(C)C)C(=O)NO)CC1CCCC1 IEPKDTSTHQPGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZZLDCFZMVTCR-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(CC(=O)NO)CC1CCCC1 NUZZLDCFZMVTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYEPIXGKOXFGMX-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentylbut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CCC1CCCC1 OYEPIXGKOXFGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQKTXHCGICYLKE-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-propan-2-ylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)=CCC1=CC=CC=C1 UQKTXHCGICYLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAZTTSPCSXPGV-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-phenylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 JEAZTTSPCSXPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBUQIQXUBOQAI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbut-2-enoic acid Chemical group OC(=O)C=CCC1=CC=CC=C1 SCBUQIQXUBOQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAJYXULPGKGRC-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-yloxybenzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 QDAJYXULPGKGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLYZHRUNAGZDP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)=O Chemical compound C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)=O GWLYZHRUNAGZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAXDOBGIAHKENO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)SC1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)SC1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O GAXDOBGIAHKENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGUXDHMGIKHAEH-UHFFFAOYSA-N C=C.C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCC(CC1)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O Chemical group C=C.C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCC(CC1)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O NGUXDHMGIKHAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPHKMZSFCYOAQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)SC1(CCNCC1)CC(=O)O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)SC1(CCNCC1)CC(=O)O GOPHKMZSFCYOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEQRHSDMQOHLA-UHFFFAOYSA-N CS(C)(Cl)=O Chemical compound CS(C)(Cl)=O RNEQRHSDMQOHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- OQNITKFCCPEQEA-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)O)CCNCC1 Chemical compound Cl.C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)O)CCNCC1 OQNITKFCCPEQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004427 Collagen Type IX Human genes 0.000 description 1
- 108010042106 Collagen Type IX Proteins 0.000 description 1
- 102000012432 Collagen Type V Human genes 0.000 description 1
- 108010022514 Collagen Type V Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical group C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHWKHWCBRIWSMS-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)CC2CCOCC2)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)CC2CCOCC2)C=C1 RHWKHWCBRIWSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000990912 Homo sapiens Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108700010340 Leishmanolysins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 108010076501 Matrix Metalloproteinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108091007161 Metzincins Proteins 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- DALVFWBNZZIAFK-UHFFFAOYSA-N ONC(CC1(CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)SC1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound ONC(CC1(CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)SC1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O DALVFWBNZZIAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZGVTJNOFDTFD-UHFFFAOYSA-N ONC(CC1(CCN(CC1)C(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound ONC(CC1(CCN(CC1)C(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O ROZGVTJNOFDTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEAZDAVAMDVFEX-UHFFFAOYSA-N ONC(CC1(CCNCC1)S(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)=O Chemical compound ONC(CC1(CCNCC1)S(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)=O AEAZDAVAMDVFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJBKUSZAWOYMY-UHFFFAOYSA-N ONC(CC1(CCNCC1)S(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound ONC(CC1(CCNCC1)S(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O GDJBKUSZAWOYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREDNXCHCCCMKA-UHFFFAOYSA-N ONC(CC1(CCNCC1)SC1=CC=C(C=C1)OC)=O Chemical compound ONC(CC1(CCNCC1)SC1=CC=C(C=C1)OC)=O YREDNXCHCCCMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 101000933967 Pseudomonas phage KPP25 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101001011905 Rattus norvegicus Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000648290 Rattus norvegicus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 241000282806 Rhinoceros Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- GFRLCQSDLWLABE-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1C1=CC=C(OC3=CC=C(C=C3)S(=O)(=O)C3(CCOCC3)CC(=O)NO)C=C1)C=CC=C2 Chemical compound S1C2=C(C=C1C1=CC=C(OC3=CC=C(C=C3)S(=O)(=O)C3(CCOCC3)CC(=O)NO)C=C1)C=CC=C2 GFRLCQSDLWLABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N Tert-butyl (triphenylphosphoranylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ALDDGIVIDJHNDZ-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)OCC Chemical group [CH2]C(=O)OCC ALDDGIVIDJHNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SDFKUPRLQFMHCH-ZDUSSCGKSA-N benzyl (2s)-2-amino-2-carbamoyl-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@](N)(C(N)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SDFKUPRLQFMHCH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXZWLDILJPYPT-NRFANRHFSA-N benzyl n-[(2r)-1-(hydroxyamino)-1-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NO)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 TTXZWLDILJPYPT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical group BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- SKCCFQLRFNBCFJ-UHFFFAOYSA-N butyl 3-oxo-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCC11C(=O)OC1 SKCCFQLRFNBCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical group *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC1 PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEMQTQRYIBUGQR-UHFFFAOYSA-N ethene N-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[4-oxo-1-(4-phenoxyphenyl)sulfanylcyclohexyl]acetamide Chemical group C=C.C(C)(C)(C)ONC(CC1(CCC(CC1)=O)SC1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O KEMQTQRYIBUGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXPPAOZBIVWCIF-UHFFFAOYSA-N ethene N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-4-oxocyclohexyl]acetamide Chemical group C=C.COC1=CC=C(C=C1)SC1(CCC(CC1)=O)CC(=O)NO HXPPAOZBIVWCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- IDKPLGPFLQOCFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(CC(=O)NO)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IDKPLGPFLQOCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSAIDVIAHRNTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(chloromethyl)oxane-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CCl)CCOCC1 JNSAIDVIAHRNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWJONTTWYHGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(iodomethyl)oxane-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CI)CCOCC1 TUYWJONTTWYHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002483 hydrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPFRCQRBUMNBK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylmethyl]oxane-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)CC1(C(=O)OC)CCOCC1 JXPFRCQRBUMNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- LXHOVSHJDIYPRW-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[1-(2-methylpropyl)-4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LXHOVSHJDIYPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRNUZLRTQNPSOC-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[1-(4-phenoxyphenyl)sulfanylcyclohexyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NOC(C)(C)C)CCCCC1 RRNUZLRTQNPSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBGXRQCUMCEQE-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylcyclohexyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NOC(C)(C)C)CCCCC1 RTBGXRQCUMCEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPGJMCWXQLETA-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-(4-phenoxyphenyl)sulfanyl-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 HNPGJMCWXQLETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLFSCMNFNJKDEN-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-(4-phenoxyphenyl)sulfonyl-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 VLFSCMNFNJKDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIKKRRDURKWQRL-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-naphthalen-2-ylsulfanyl-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1SC(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 NIKKRRDURKWQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYRNEEQIAWOILC-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-naphthalen-2-ylsulfonyl-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 XYRNEEQIAWOILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPCDOWERLLGST-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-[(4-pyridin-4-yloxyphenyl)sulfanylmethyl]oxane-2-carboxamide Chemical compound C1COC(C(=O)NOC(C)(C)C)CC1CSC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MUPCDOWERLLGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKIXKYDBHIPMZ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-[(4-pyridin-4-yloxyphenyl)sulfonylmethyl]oxane-2-carboxamide Chemical compound C1COC(C(=O)NOC(C)(C)C)CC1CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 JNKIXKYDBHIPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMBDRLCVINWRF-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenyl-3-phenylsulfanylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC(CC(=O)NOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 DDMBDRLCVINWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZUJXLCINYDKZGV-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3-methylbutanamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C(C(C)C)C(=O)NO)C=C1 ZUJXLCINYDKZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAVZNFYGGSRLK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)sulfanylcyclopentyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1(CC(=O)NO)CCCC1 COAVZNFYGGSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHPVYQDCGLUTL-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[1-(4-phenoxyphenyl)sulfanylcyclohexyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC1(CC(=O)NO)CCCCC1 RNHPVYQDCGLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZFTBFKELKAEX-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[1-(4-phenoxyphenyl)sulfinylcyclopentyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)C1(CC(=O)NO)CCCC1 XSZFTBFKELKAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOXYHNAZNMSHRN-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylcyclohexyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NO)CCCCC1 LOXYHNAZNMSHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKHXBENKXADILU-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[3-(4-methoxyphenyl)sulfonylcyclopentyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1CC(CC(=O)NO)CC1 NKHXBENKXADILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYFODVRFJVUPCQ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NO)CCNCC1 UYFODVRFJVUPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXXGHHARGIGGCH-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenyl)sulfonylcyclohexyl]acetamide Chemical compound C1CC(CC(=O)NO)CCC1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YXXGHHARGIGGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHVARNYOWIRPAU-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[4-oxo-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylcyclohexyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(CC(=O)NO)CCC(=O)CC1 LHVARNYOWIRPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLHQWNXYMWXZPO-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)sulfanyl-4-phenylbutanamide Chemical compound COC1=CC=CC(SC(CC(=O)NO)CC=2C=CC=CC=2)=C1 QLHQWNXYMWXZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNCQRSZOJIXFO-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-4-phenylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 OLNCQRSZOJIXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRUKQQHZIZVMC-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-methylpentanamide Chemical compound ONC(=O)C(C)C(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 ZZRUKQQHZIZVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWBUGMRYJABEV-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3-methylbutanamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C(C)(C)CC(=O)NO)C=C1 OCWBUGMRYJABEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPNWXCPEXBECB-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-naphthalen-2-ylsulfonyl-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 YTPNWXCPEXBECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJZAIJUZYHBDOL-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-phenyl-3-(4-phenylphenyl)sulfinylbutanamide Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)C(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 GJZAIJUZYHBDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKGTANKUDTBIY-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-phenyl-3-(4-phenylphenyl)sulfonylbutanamide Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 KWKGTANKUDTBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCCMLAYTXSTML-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-phenyl-3-(4-phenylsulfanylphenyl)sulfanylbutanamide Chemical compound C=1C=C(SC=2C=CC=CC=2)C=CC=1SC(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 SXCCMLAYTXSTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYWWOBURKKWSSR-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-phenyl-3-(4-phenylsulfanylphenyl)sulfinylbutanamide Chemical compound C=1C=C(SC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)C(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 TYWWOBURKKWSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGPPVZUZQKIHN-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-phenyl-3-(4-phenylsulfanylphenyl)sulfonylbutanamide Chemical compound C=1C=C(SC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 KDGPPVZUZQKIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GARSIHKWJGICCR-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-phenyl-3-[4-(2-phenylethenyl)phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C=1C=C(C=CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C(CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 GARSIHKWJGICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVFOWAMCPHWQDR-UHFFFAOYSA-M potassium;4-phenoxybenzenethiolate Chemical compound [K+].C1=CC([S-])=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AVFOWAMCPHWQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OALPPYUMFWGHEK-UHFFFAOYSA-M potassium;benzenethiolate Chemical compound [K+].[S-]C1=CC=CC=C1 OALPPYUMFWGHEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108010048738 promatrilysin Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UYZGFWDZVGELPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-methylcyclohexylidene)acetate Chemical compound CC1CCC(=CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 UYZGFWDZVGELPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTQCCDQAVEAIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(oxan-4-ylidene)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C1CCOCC1 OLTQCCDQAVEAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOIDBTYLVFXNK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(thian-4-ylidene)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C1CCSCC1 IMOIDBTYLVFXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHOUHSAOSOKQK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-benzylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(=C)CC1=CC=CC=C1 LVHOUHSAOSOKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAWTMNPWPAJIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyclohexylideneacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C1CCCCC1 UKAWTMNPWPAJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKESCYGAZBTFDG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyclopentylideneacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C1CCCC1 MKESCYGAZBTFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJIZXSCSAUHRPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpent-2-enoate Chemical compound CCC=C(C)C(=O)OC(C)(C)C FJIZXSCSAUHRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYQWISIPUWRJR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 BTYQWISIPUWRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPJNGAPAWYYQLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C(=O)OC1 YPJNGAPAWYYQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIKDESSLWKOLAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyclopentylbut-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CCC1CCCC1 ZIKDESSLWKOLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDBFOWJVSNFYNK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-phenylbut-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CCC1=CC=CC=C1 QDBFOWJVSNFYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N trans-Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
- C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képeznek; vagy
R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képez; és
R5 jelentése alkil-, aril-, aril-alkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport;
és amennyiben R1 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-metoxi-fenil- vagy 4-fenoxi-fenil-csoport, úgy R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 4-metil-ciklohexil-csoportot is képezhet; és amennyiben R1 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4-klór-fenoxi)-fenil- vagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport, úgy R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-(ciklopropil-metil)-piperidin-4-il-csoportot is képezhet], gyógyászatilag alkalmas sóik, észtereik, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk képezik.
A találmány szerinti vegyületek mátrix metalloproteáz inhibitorként alkalmazhatók, különösen szövetközi kollagenáz gátlására.
Találmányunk (I) általános képletű új vegyületekre, valamint gyógyászatilag alkalmas sóikra és észtereikre vonatkozik. A találmányunk szerinti vegyületek a mátrix metalloproteázokat, különösen a szövetközi kollagenázokat gátolják, és ezért a fenti mátrix metalloproteázok gátlásával enyhíthető betegségekben szenvedő emlősök kezelésére alkalmazhatók.
A mátrix metalloproteázok („MMP”) a proteázok (enzimek) olyan családját képezik, amely a kötőszövetek lebontásában és újramodellezésében vesz részt. Az endopeptidáz enzimek ezen családjának tagjai a kötőszövetekben levő vagy azokkal asszociált különböző sejttípusokban (például fibroblasztok, monociták, makrofágok, hámsejtek és burjánzó vagy metasztatizáló tumorsejtek) vannak jelen. Az MMP kifejezését növekedési faktorok és citokinek serkentik a helyi szövetkörnyezetben, ahol ezek az enzimek hatásukat kifejtve az extracelluláris mátrix fehérje komponenseit [például kollagén, proteoglikánok (fehérjemag), fibronektin és laminin] specifikusan lebontják. Ezek a mindenütt előforduló extracelluláris mátrix komponensek az ízületek bevonatában, a szövetközi kötőszövetekben, alapmembránokban és porcokban vannak jelen. Az extracelluláris mátrixnak az MMP-k által végzett túlzott mértékű lebontása sok betegség (például rheumatoid arthitis, osteoarthritis, sclerosis multiplex, krónikus elzáródásos tüdőbetegségek, szélütéssel társult agyvérzés, periodontális betegség, aberráns angiogenesis, tumorbuijánzás és metasztázis, szaruhártya-fekélyesedés és diabéteszes komplikációk) patogenezisében szerepet játszik.
Felismerték, hogy az MMP gátlása a gyógyászati beavatkozás kitűnő célpontja.
Az MMP-k számos tulajdonsággal rendelkeznek, beleértve a cink- és kalciumfüggőséget, zimogének kiválasztását és 40-50% aminosavszekvencia-homológiát. Az MMP-család jelenleg legalább 11 enzimből áll, és idetartoznak a kollagenázok, stromelizinek, zselatinázok, matrilizin, metalloelasztáz és a membrán típusú MMP - fentieket a szabadalmi leírás további részeiben részletesen tárgyaljuk.
A szövetközi kollagenázok a natív I, II és III típusú kollagén kezdeti és korlátozó hasítását katalizálják. A kollagén - az emlősök fő szerkezeti fehérjéje - sok szövet (például porc, csont, ín és bőr) mátrixának esszenciális komponense. A szövetközi kollagenázok nagyon specifikus mátrix metalloproteázként a fenti kollagéneket két fő fragmensre hasítják, amelyek fiziológiai hőmérsékleten spontán denaturálódnak, és ezért kevésbé specifikus enzimek által könnyen hasíthatóvá válnak. A kollagenázok által végzett hasítás a célszövet szerkezeti integritásának elvesztését eredményezi, és ez lényegében irreverzíbilis folyamat. Jelenleg három humán kollagenáz ismert. Az első a humán fibroblaszt típusú kollagenáz (HFC, MMP-1 vagy kollagenáz-1), amelyet a sejtek széles választéka termel (beleértve a fibroblasztokat és makrofágokat). A második a humán neutrofil típusú kollagenáz (HNC, MMP-8 vagy kollagenáz-2), amelyet jelenlegi ismereteink szerint csak neutrofilek termelnek. Az MMP-k legújabban felfedezett csoportja a humán kollagenáz-3 (MMP-13), amelyet eredetileg emlőkarcinómában találtak, azonban azóta kimutatták, hogy a kondrociták is termelik. A rágcsálókban kimutatott egyetlen kollagenáz a humán kollagenáz-3 homológja.
A zselatinázok két különálló, azonban nagymértékben rokon enzimet foglalnak magukban: az egyik a 72-kD enzim (zselatináz A, HFH, MMP-2), amelyet fibroblasztok és más sejttípusok széles csoportja választ ki; a másik a mononukleáris fagociták, neutrofilek, szaruhámsejtek, tumorsejtek, citotrofoblasztok és keratinociták által kiválasztott 92-kD enzim (zselatináz B, HNG, MMP-9). Ezek a zselatinázok a zselatinokat (denaturált kollagének), IV típusú kollagéneket (alapmembrán), V típusú kollagént, fibronektint és az oldhatatlan elasztint lebontják.
A stromelizin 1 és 2 a mátrix szubsztrátumok széles skáláját hasítja, beleértve a laminint, fibronektint, proteoglikánokat, valamint a IV és IX típusú kollagént és nem helikus tartományaikat.
A matrilizin (MMP-7, PUMP-1) a mátrix szubsztrátumok (beleértve a proteoglikánokat, zselatinokat, fibronektint, elasztint és laminint) széles skáláját lebontja. Ezen enzim kifejezését mononukleáris fagocitákban, patkányméh-explantátumban és helyenként tumorokban mutatták ki. További kevésbé jellemzett MMP-k közé tartozik a makrofág metalloelasztáz (MME, MMP-12), a membrán típusú MMP (MMP-14) és a stromelizin-3 (MMP-11).
HU 225 696 Β1
Az MMP-k inhibitorai az extracelluláris mátrix túlzott mértékű lebontásával összefüggő betegségek kezelésénél alkalmazhatók. A fenti betegségek közé tartoznak például az alábbiak: arthrítikus betegségek (rheumatoid arthritis és osteoarthritis), sclerosis multiplex, csontreszorpciós betegségek (például osteoporosis), diabétesszel párosult fokozott kollagénlebomlás, krónikus elzáródásos tüdőbetegségek, szélütéssel párosult agyvérzés, periodontális betegség, szaruhártya- vagy gyomorfekélyesedés, bőr elfekélyesedése, burjánzó és metasztatizáló tumorok és aberráns angiogenesis. Az egyes kollagenázoknak a szövetkollagén lebontásában játszott szerepe valószínűleg nagymértékben a szövettől függ. A humán kollagenáz eloszlása a szövetben arra utal, hogy a kollagenáz-3 a porc kollagén mátrix lebontásának fő előidézője, míg a kollagenáz-1 inkább a bőr és más lágy szövetek újramodellezésében vesz részt. Ennek megfelelően a kollagenáz-3-at a kollegenáz-1-nél szelektíven gátló anyagok a porcerózióval (például arthritis stb.) társult betegségek kezelése során előnyösen alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy az MMP-inhibitorai jelentősen gátolják a tumornekrózis-faktor (TNF) felszabadulását a sejtekből, és ezért TNF által közvetített állapotok kezelésére alkalmazhatók. Ezen megbetegedések közül példálódzó jelleggel - az alábbiakat soroljuk fel: gyulladások, láz, kardiovaszkuláris hatások, haemorrhagia, koaguláció és akut fázis válasz, leromlás és anorexia, akut fertőzések, sokkos állapotok, restinózis, aneurizmális betegség, implantátum versus gazdaszervezet reakciók és autoimmun betegség.
Az MMP-inhibitorok nem csupán a TNF sejtekből történő felszabadulását befolyásolják, hanem más biológiailag aktív molekulának a sejtekből történő felszabadulását is gátolják. Ilyen további biológiailag aktív molekulák az alábbiak: oldható receptorok [CD30 és TNF receptorok (p55 és p75), IL—6, IL—1 és TSH], tapadómolekulák (például L-szelekció, ICAM-1, fibronektin), más növekedési faktorok és citokinek, mint például Fás ligand, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF és M-CSF. A fenti fehérjék felszabadulásának vagy szaggatásának gátlása számos beteg állapot (például rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex, vaszkuláris betegségek, II. típusú diabétesz, HÍV, leromlás, psoriasis, allergia, hepatitis, gyulladásos bélbetegség és rák) kezelése során kedvező.
Minthogy a szaggatóenzimek (seddázok) nemspecifikus gátlása ellentétes farmakológiai hatásokat idézhet elő, a szelektivitás különösen fontos előnyt jelent (például TNF-felszabadulás gátlása, a TNF-receptor egyidejű gátlása nélkül).
Az MMP-inhibitorok megtervezését és felhasználását például az alábbi irodalmi helyeken írták le: J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News & Prospectives, 3 (8), 453-458 (1990); Arthritis and Rheumatism, 36 (2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34 (9), 1073-1075 (1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Supplement 1 (February), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15 (5), 495-508 (1990); and J. Enzyme Inhibition, 2,1-22 (1987). Az MMP inhibitoraira továbbá számos szabadalom és szabadalmi bejelentés vonatkozik, például 5 189 178 és 5 183 900 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 438 233, 606 426 és 276 436 számú európai közrebocsátási irat; valamint a WO 92/21360, 92/06966, 92/09563 és 94/25434 számú nemzetközi közrebocsátási irat.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek [mely képletben n értéke 2;
Y jelentése XONH-, ahol X hidrogénatomot jelent;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1—6 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-, heterociklikus vagy -NR6R7 csoport; ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -SO2R10, benzil-oxi-karbonil- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,· ahol R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-, heteroaril- vagy heterociklikus csoport; vagy
R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, heterociklikus csoportot képez; vagy
R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1—6 szénatomos alkil)-, aril-(1—6 szénatomos alkil)-, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)- vagy
1-6 szénatomos alkoxiesoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képeznek; vagy
R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képez; és
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril(1-8 szénatomos alkil)-, heteroaril- vagy heteroaril(1-6 szénatomos alkil )-csoport;
és amennyiben R1 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-metoxi-fenil- vagy 4-fenoxi-fenil-csoport, úgy R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 4-metil-ciklohexil-csoportot is képezhet; és amennyiben R1 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4-klór-fenoxi)-fenil- vagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport, úgy R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik,
1-(ciklopropil-metil )~piperidin-4-il-csoportot is képezhet] vagy gyógyászatilag alkalmas sóik;
vagy az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
HU 225 696 Β1
4- [4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-ciklopropil-metil-piperidín-4-(N-hidroxí-karboxamid),
2-{4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1 -pikolil-piperidin-4-il}-N-hidroxi-karboxamid, N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfoníl)-1-(3-píkolil)-píperidin-4-ilj-acetamid vagy
2-{4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-N-hidroxi-1 -nikotinoil-metil-piperidin-4- il}-karboxamid, vagy gyógyászatilag alkalmas sóik;
vagy az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
(R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hidroxi-3-(4-fenoxi-fenilszulfonil)-propionamid vagy (R)-N-hidroxi-2-valinamldo-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
mimellett az „arilcsoport jelentése egyértékű, aromás, egy vagy két kondenzált gyűrűt tartalmazó, adott esetben egy, két vagy három azonos vagy különböző hidroxil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, klór-, fluor-, trifluor-metil- és/vagy cianohelyettesítőt hordozó karbociklikus csoport; mimellett a gyűrűik) adott esetben alternatív módon egy Ra-Z csoporttal helyettesítve lehetnek, ahol Z jelentése oxigénatom, kénatom, -CH=CH-, -CH2, karbonilcsoport, kovalens kötés, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatom; és Ra jelentése egy vagy két gyűrűt tartalmazó egyértékű aromás karbociklikus, heteroaril- vagy heterociklikus gyűrű, vagy ezek kombinációja; mimellett az Ra helyén levő gyűrű(k) adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző hidroxil-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, trifluor-metil- és/vagy cianohelyettesítőt hordozhat(nak);
a „heteroarilcsoport” jelentése egyértékű, aromás, egy vagy két gyűrűt és egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kénheteroatomot tartalmazó karbociklikus gyűrű, amely adott esetben egy, két vagy három azonos vagy különböző hidroxil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, trifluor-metil- és/vagy cianohelyettesítőt hordozhat; a „heterociklikus csoport” jelentése egyértékű, telített,
5- 7 tagú monociklikus gyűrűből vagy 9-14 tagú biciklikus gyűrűből álló egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kénheteroatomot tartalmazó karbociklikus gyűrű, amely adott esetben helyettesített vagy helyettesítetlen benzolgyűrűvel kondenzálva lehet, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil-amino-, 1-8 szénatomos alkil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, -C(O)-(1-6 szénatomos alkil)-, valil-, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-, di(1—8 szénatomos alkil)-amino-, heteroaroil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonÍI-(CH2)i_3-csoporttal és/vagy amino-védőcsoporttal helyettesítve lehet; vagy a „heterociklikus csoport tetrahidrotiopiranil-1,1-dioxid-csoportra vonatkozik.
Találmányunk második tárgya gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy észterét és legalább egy gyógyászatilag alkalmas excipienst tartalmazó gyógyászati készítmények.
Találmányunk harmadik tárgya eljárás mátrix metalloproteáz inhibitorok segítségével enyhíthető betegségekben szenvedő emlősök kezelésére oly módon, hogy a fenti egyénnek hatékony mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy azt tartalmazó készítményt adunk be. A fenti betegségek közé tartoznak az alábbiak: arthritikus betegségek, sclerosis multiplex, csontreszorpciós betegségek (például osteoporosis), diabétesszel társult fokozott kollagénpusztulás, krónikus elzáródásos tüdőbetegségek, stroke-kal társult agyvérzés, periodontális betegség, szaruhártyavagy gyomorfekélyesedés, bőr elfekélyesedése és tumormetasztázis.
Találmányunk negyedik tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A találmány szerinti vegyületcsaládokon belül előnyösek az R1 helyén hidrogénatomot és R5 helyén arilcsoportot tartalmazó származékok. E csoporton belül előnyös alcsoportot képeznek azok a származékok, amelyekben
R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése aralkilcsoport, különösen benzilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom és
R5 jelentése adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, különösen 4-metoxi-fenil-, fenil-tiofenil-, fenoxi-fenil- vagy bifenilcsoport.
Ezen a vegyületcsoporton belül másik előnyös alcsoportot képeznek azok a származékok, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, cíkloalkilcsoportot, különösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot képez, és R5 jelentése 4-metoxi-fenilvagy 4-fenoxi-fenil-csoport.
E csoporton belül további előnyös alcsoportot képeznek azok a származékok, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, heterociklikus csoportot, előnyösen adott esetben helyettesített piperidinil- vagy tetrahidropiránilcsoportot, különösen előnyösen piperidin-4-il-, l-metil-piperidin-4-ίΙ-, 1-(ciklopropil-metil)-piperidin-4-il- vagy tetrahidropiránilcsoportot képez, és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-klórfenoxi)-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil- vagy 4-(4-fluorfenoxi)-fenil-csoport.
E vegyületcsalád másik előnyös csoportját képezik az R2 helyén -NR6R7 csoportot, R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén arilcsoportot tartalmazó származékok. E vegyületcsoport előnyös alcsoportjában R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-klór-fenoxi)-fenilvagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport, és különösen előnyösek az R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén CBZ-valinamido-, valinamido- vagy dimetil-amino-szulfonil-csoportot tartalmazó származékok.
E vegyületcsalád másik előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, heterociklikus csoportot képez. E csoport előnyös alcsoportját képezik azok a származékok, amelyekben R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R1 és R2 a szénatommal együtt,
HU 225 696 Β1 amelyhez kapcsolódik, heterociklikus csoportot, előnyösen adott esetben helyettesített piperidinil- vagy tetrahidropiránilcsoportot, különösen piperidin-4-il-, 1-metil-piperidin-4-ίΙ-, 1-(ciklopropil-metil)-piperidin-4-il- vagy különösen előnyösen tetrahidropiránilcsoportot képez, és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-klór-fenoxí)-feníl-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-, 4-[(tiofen-2-il)-fenoxi]-fenil-, 4-[(tiofen-3-il)-fenoxi]-fenil-, 4-[(tiazol-2-il)-fenoxi]-fenil-, 4-(2-piridil-oxi)-fenil- vagy 4-(5-klór-2-piridil-oxi)-fenil-csoport.
E vegyületcsalád másik előnyös csoportját képezik az R1 és R2 helyén alkilcsoportot és R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok. E vegyületcsoport előnyös alcsoportjában R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4-klór-fenoxi)-fenilvagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport.
E vegyületcsalád további előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, cikloalkilcsoportot képeznek és R5 jelentése arilcsoport. E vegyietekben a cikloalkilcsoport előnyösen ciklopentilvagy ciklohexilcsoport és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4-klór-fenoxi)-fenil- vagy 4-(4-fluor-fenoxí)-fenil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-tetrahidropirán-4-il]-acetamid;
2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-ilj-N-hidroxi-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4il]-acetamid;
2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4ilj-N-hidroxi-acetamid;
N-hidroxi-2-[1-metil-4-(4-fenoxÍ-fenil-szulfoníl)-piperidin-4-il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[1-metil-4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]piperidin-4-il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[1-metil-4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4-il]-acetamid;
2-[1-ciklopropil-metil-4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[1-ciklopropil-metil-4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2- [1-ciklopropil-metil-4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonilj-piperidin-4-ilj-N-hidroxi-acetamid; 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenii-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid); 4-[4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
3- [4-(4-klór-fenoxi)-feníl-szulfonil]-2,2-dimetilN-hidroxi-propionamid;
4- [4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-(ciklopropil-metil)-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-(nikotinoil)-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil-metil)-tetrahidropirán-4(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-[4-(tiofen-2-il)-fenoxi]-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-[4-(tiofen-3-il)-fenoxi]-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-[4-(furán-2-il)-fenoxij-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-[4-(benzo-furán-2-il)-fenoxi]-fenil-szulfonilmetil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-[4-(tiazol-2-il)-fenoxi]-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-[4-(tiazol-4-il)-fenoxi]-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxí-karboxamid);
4-[4-[4-(tiazol-5-il)-fenoxi]-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-[4-(imidazol-1 -il)-fenoxi]-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-[4-(imidazol-2-il)-fenoxi]-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-[5-(klór-2-piridil-oxi )-fenoxi]-feni l-szulfon ilmetil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
3-[4-(5-klór-2-piridil-oxi)-fenil-szulfonil]-2,2-dimetilN-hidroxi-propionamid;
(R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hidroxi-3-(4-fenoxifenil-szulfonil)-propionamid;
(R)-N-hidroxi-2-valinamido-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
(R)-2-dimetil-amino-N-hidroxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
(R)-2-dimetil-amino-szulfonamido-N-hidroxi-3-(4fenoxi-fenil-szulfonilj-propionamid; és gyógyászatilag alkalmas sóik.
Definíciók
Az alábbiakban a jelen szabadalmi leírásban használt egyes kifejezések jelentését és körét ismertetjük.
Az „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (például metil-, etil-, propil-, tercier butil-, η-hexil-, n-oktil-csoport stb.).
A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportok értendők (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercier butil-, η-butil-, n-hexil-csoport stb.), feltéve, hogy mást nem közlünk.
A „heteroalkil-csoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, gyűrűs vagy aciklikus, szénatomokat, hidrogénatomokat és egy vagy több heteroatomot tartalmazó telített szerves csoportokra vonatkozik, mimellett e csoportok egymástól függetlenül ORa, NRaRb és/vagy S(O)nRa helyettesítőt tartalmaznak, ahol n értéke 0, 1 vagy 2; Ra jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaralkil- vagy acilcsoport és Rb jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, acil-, alkil-szulfonil-, karboxamidovagy mono- vagy dialkil-karbamoil-csoport. E csoportok előnyös képviselőiként a hidroxi-alkil-, amino-alkil-,
HU 225 696 Β1 alkoxi-alkil-, aril-oxi-metil-, Ν-acil-amino-alkil-, tienil-tio-metil-csoportot stb. említjük meg.
Az „acilcsoport” kifejezés -C(O)R’ csoportokat jelöl, ahol R' jelentése alkilcsoport.
Az „alkiléncsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, két vegyértékű, csak szén- és hidrogénatomokból álló, nem telítetlen, 1-6 szénatomot tartalmazó csoportok értendők (például metilén-, etilén-, propilén-, 2-metil-propilén-, butilén-, 2-etil-butilén-, hexiléncsoport stb.).
A „kis szénatomszámú alkoxiesoport kifejezés -O-R’ csoportokra vonatkozik (ahol R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport).
Az „alkoxi-karbonil-csoport” kifejezés RO-C(O)csoportokat jelöl (ahol R jelentése a fentiekben meghatározott alkilcsoport).
Az „alkoxi-karbonil-alkil-csoport” kifejezés ROC(O)(CH2)n- csoportokra vonatkozik (ahol R jelentése a fentiekben meghatározott alkilcsoport és n értéke 1, 2 vagy 3).
Az „arilcsoport” kifejezésen egy vegyértékű, egyetlen gyűrűt (például fenilcsoport) vagy két kondenzált gyűrűt (például naftilcsoport) tartalmazó, adott esetben egymástól független egy, két vagy három helyettesítővel (hidroxi-, karboxi-, kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil-, cikloalkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-, klór-, fluor-, trifluor-metil- és/vagy cianohelyettesítő) helyettesített aromás karbociklikus csoportok értendők. Alternatív módon a gyűrű(k) adott esetben egy R3-Z csoporttal, ahol Z jelentése oxigénatom, kénatom, -CH=CH-, -CH2-, karbonilcsoport, kovalens kötés vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatom és Ra jelentése egy vegyértékű aromás karbociklikus, heteroaril- vagy heterociklikus csoport, vagy ezek 1 vagy 2 gyűrűt tartalmazó kombinációja, például fenil-, piridil-, tienil-, imidazolil-, furanil-, pirimidinil-, benzotiofen-, aza-naftalin-, indolil-, fenil-(furán-2-il)-, fenil-(tien2-il)-, fenil-(tien-3-il)-, feníl-(imidazol-2-il)-, fenil-(tiazol-2-il)-, fenil-(morfolin-2-il)- vagy fenil-(oxazol-2-il)-csoport, mimellett az Ra által jelölt gyürű(k) adott esetben hidroxil-, karboxil-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, halogén-, trifluor-metil- és/vagy cianohelyettesítővel egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehetnek. Az Ra-Z- által helyettesített arilcsoport például benzoil-, difenil-metán-, bifenil-, 6-metoxi-bifenil-, 4-(4-metil-fenoxi)-fenil-, 4-fenoxi-fenil-, 2-tiofenoχί-fenil-, 4-piridil-etenil-fenil-, 4-(tiofén-2-il)-fenoxi-fenil-,
4-(tiofen-3-il)-fenoxi-fenil)-, 4-(2-piridil-oxi)-fenil-, 4(5-klór-2-piridil-oxi)-fenil-, 4-(tíazol-5-il)-fenoxi-fenil-, 4-(imidazol-2-il)-fenoxi-fenil-csoport stb.
A „heteroarilcsoport” kifejezés egy vegyértékű, egyvagy kétgyűrűs, egy vagy két heteroatomot (nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot) tartalmazó aromás karbociklikus csoportokra vonatkozik (például tiazol-, oxazol-, imidazol-, tiofén-, kinolil-, benzo-furanil-, piridilvagy indolilcsoport). A heteroarilcsoportok adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek, például hidroxil-, karboxil-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, halogén-, trifluor-metil- és/vagy cianohelyettesítőkkel.
Az „aralkilcsoport kifejezés Rb-Rc csoportokra vonatkozik, ahol Rb jelentése a fentiekben meghatározott arilcsoport és Rc jelentése a fentiekben meghatározott alkiléncsoport (például benzil-, fenil-etilén-, 3-fenil-propil-, bifenil-propil-csoport stb.).
A „benzil-oxi-karbonil-csoport” kifejezés RdCH2OC(O)~ képletű csoportokat jelöl (ahol Rd jelentése fenilcsoport). A „benzil-oxi-karbonil-amino-csoport” kifejezés RdCH2OC(O)NH- képletű csoportokra vonatkozik (ahol Rd jelentése fenilcsoport).
A „cikloalkilcsoport” kifejezés telített egy vegyértékű monociklikus 3-8 szénatomot tartalmazó monociklikus szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoport).
A „cikloalkil-alkil-csoport” kifejezés a fentiekben meghatározott alkiléncsoportokhoz kapcsolódó cikloalkilcsoportokra vonatkozik.
A „halogénatom” kifejezés a bróm-, klór- és fluoratomra vonatkozik.
A „heteroaralkilcsoport kifejezés ReRc csoportokra vonatkozik (ahol Re jelentése a fentiekben meghatározott heteroarilcsoport és Rc jelentése a fentiekben meghatározott alkiléncsoport).
A „heterociklusos csoport 5-7 tagú monociklikus vagy 9-14 tagú biciklikus gyűrűből álló, adott esetben egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kénheteroatomot tartalmazó, adott esetben helyettesített vagy helyettesítetlen benzolgyűrűvel kondenzált, egy vegyértékű telített karbociklikus csoportokra vonatkozik (például morfolino-, piperazinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotiopiranil-1,1-dioxid-, tetrahidropiránilcsoport stb.). A heterociklikus csoportok adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhatnak, például kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, alkil-amino-, alkil-amino-alkil-, acil-, valil-, alkil-szulfonil-, dialkil-amino-, hetereoaroil-, alkoxi-karbonil-alkil-csoportokat és szükség esetén amino-védőcsoportokat (például CBZ, mint például 1-CBZ-piperidin-4-il-csoport). Azonban az „R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, heterociklikus csoportot képez” kifejezés nyilvánvalóan csak legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoportokra vonatkozik.
A „hidroxil-amino-csoport az -NHOH csoportot jelöli. „BOC jelentése tercier butoxi-karbonil-csoport.
„CBZ” jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport.
„DCC jelentése 1,3-diciklohexil-karbodiimid.
A „valinamid kifejezés a (CH3)2CHCH(NH2)C(O)NH- csoportot jelöli.
Az „adott esetben” kifejezés azt jelenti, hogy a megjelölt tény vagy esemény vagy bekövetkezik, vagy nem következik be, és a szabadalmi leírás mindkét esetre kiterjed. Így például az „adott esetben helyettesített fenil- vagy arilcsoport” kifejezés arra utal, hogy a megjelölt fenil- vagy arilcsoport helyettesítetlen vagy helyettesítve van, és a szabadalmi leírás mind a helyettesített, mind a helyettesítetlen fenil-, illetve arilcsoportokra kiterjed. Az „adott esetben jelen levő gyógyászati excipíensek” kifejezés azt jelenti, hogy a megjelölt gyógyá6
HU 225 696 Β1 szati készítmények vagy tartalmaznak gyógyászati excipienseket, vagy nem, és találmányunk mindkét esetre kiterjed.
Az „amino-védőcsoport” kifejezés a nitrogénatomokat a szintézis folyamán nemkívánatos reakcióktól megvédő szerves csoportokra vonatkozik. Az amino-védőcsoportok közül - nem korlátozó, hanem példálódzó jelleggel - az alábbiakat soroljuk fel: benzil-, acil-, benzil-oxi-karbonil- (karbobenzil-oxi), p-metoxibenzil-oxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, tercier butoxi-karbonil-, trifluor-acetil-csoport stb.
A „bázis kifejezésen erős szervetlen bázisok (például nátrium-hidroxid, lítium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát stb.) és szerves bázisok (például piridin, diizopropil-etil-amin, 4-metil-morfolin, trietil-amin, dimetil-amino-piridin stb.) értendők.
A „gyógyászatilag alkalmas sók kifejezésen olyan sók értendők, amelyek a szabad bázisok vagy szabad savak biológiai hatékonyságát és tulajdonságait megtartják, és biológiai vagy egyéb szempontból nemkívánatos tulajdonságokat nem mutatnak. A szabad bázisok megfelelő savakkal képezett sói önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például a szabad bázis és a megfelelő sav reakciója útján. A sóképzéshez szervetlen savak (például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav stb.) vagy szerves savak (például ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, maleinsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav stb.) alkalmazhatók. A szabad savak ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók bázisokkal képezett sóikká a szabad sav és a megfelelő bázis reakciója útján. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves bázisok alkalmazhatók. A szervetlen bázisokkal képezett sók közül nem korlátozó, hanem példálódzó jelleggel a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas-, cink-, réz-, mangán-, alumíniumsókat stb.) említjük meg. A sóképzéshez alkalmazható szerves bázisok közül - nem korlátozó, hanem példálódzó jelleggel - az alábbiakat említjük meg: primer, szekunder és tercier aminok, helyettesített aminok, beleértve a természetben előforduló helyettesített aminokat; gyűrűs aminok és bázikus ioncserélő gyanták, mint például izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-dimetil-amino-etanol, 2-dietil-amino-etanol, trimetamin, diciklohexil-amin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükózamin, metil-glükamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin, poliamin gyanták stb.
A „gyógyászatilag alkalmas észter” kifejezésen például az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek nem toxikus észterei értendők. Ezek az észterek az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek és a megfelelő 1-8 szénatomos alkanolok [például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, tercier butanol, izobutanol (vagy 2-metil-propanol), n-pentanol, n-hexanol stb.] reakciójával állíthatók elő.
Az „inért szerves oldószer” vagy „inért oldószer” kifejezés az adott reakciónál alkalmazott körülmények között inért oldószereket jelent, például benzol, toluol, acetonitril, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid, kloroform, metilén-klorid (vagy diklór-metán), dietil-éter, etil-acetát, aceton, metil-etil-keton, metanol, etanol, propanol, izopropanol, tercier butanol, dioxán, piridin stb. A jelen szabadalmi leírás szerint alkalmazott oldószerek minden esetben inért oldószerek, feltéve, hogy mást nem közlünk.
A találmányunk szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Ezek a vegyületek sztereoizomerek keverékei vagy az egyedi különálló (R)- vagy (S)-sztereoizomerek alakjában állíthatók elő. A különálló enantiomereket a szintézis megfelelő szakaszában keletkező racém vagy nem racém keverékek szétválasztásával állíthatjuk elő. Megjegyezzük, hogy a különálló (R)- vagy (S)-sztereoizomerek, valamint racém és egyéb keverékeik egyaránt találmányunk tárgyát képezik.
Az egyes helyettesitők előtt álló „(R)” vagy „(S) betű a helyettesítő abszolút sztereokémiáját jelzi, a Cahn-Ingold-Prelog-törvényeknek megfelelően [Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385 (1966), errata p. 511; Cahn et al., Angew. Chem., 78, 413 (1966); Cahn and Ingold, J. Chem. Soc, (London), 612 (1951); Cahn etal., Experientia, 12, 81 (1956); Cahn J., Chem. Educ, 41, 116 (1964)]. Az α vagy β jelzésű vegyietekben a megjelölt helyettesítő és a többi helyettesítő közötti kapcsolat miatt egyetlen helyettesítő abszolút konfigurációja a vegyületben levő valamennyi helyettesítő abszolút konfigurációját rögzíti, és ezért meghatározza a teljes vegyület abszolút konfigurációját.
A „sztereoizomerek” olyan izomerek, amelyek egymástól csak az atomok térbeli elhelyezkedésében különböznek.
Az „enantiomerek” olyan sztereoizomerpárt képeznek, amelyek egymással tükörképileg nem hozhatók fedésbe. Az enantiomerek a poláros fény síkját ellentétes irányban forgatják el. A poláros fény síkját balra forgató enantiomert levo-izomernek nevezzük és jelzése (-). A poláros fény síkját jobbra forgató enantiomert dextro-izomernek nevezzük és jelzése (+).
A „diasztereoizomerek” olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei.
A „racém keverék az enantiomerek azonos mennyiségét tartalmazó keverék. A „nem racém keverék” az enantiomereket nem azonos mennyiségben tartalmazza.
Az „emlős” kifejezés az embert, valamint az összes háziállatot és vadállatot magában foglalja, így például korlátozás nélkül - szarvasmarha, ló, sertés, birka, kecske, kutya, macska stb.
A „kezelni” vagy „kezelés” kifejezés az emlősök beleértve az embert - betegségeinek, illetve beteg állapotainak kezelésére vonatkozik, és különösen az alábbiakra vonatkozik:
(i) az emlősbetegség kialakulásának megakadályozása, különösen olyan esetekben, amikor az emlős a betegségnek ki van téve, a betegség tünetei azonban még nem jelentkeztek;
HU 225 696 Β1 (ii) a betegség gátlása, azaz a betegség kifejlődésének megállítása;
(iii) a betegség enyhítése, azaz a betegség visszafejlesztése.
A „gyógyászatilag hatékony mennyiség” kifejezésen az (I) általános képletű vegyületek azon mennyisége értendő, amely az emlősnek beadva a fenti kezelés elvégzéséhez elegendő. A gyógyászatilag hatékony mennyiség a kezelt egyéntől és a betegségtől, a betegség súlyosságától, az adagolás módjától függ, és a szakember által rutinmódszerekkel meghatározható.
Nómenklatúra
Az (I) általános képletű vegyületeket az (IA) általános képleten feltüntetett számozásnak megfelelően nevezzük el.
Így az Y helyén N-hidroxil-amino-csoportot, R1 és R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén benzilcsoportot, R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén 4-metoxi-fenil-csoportot tartalmazó, és n=2 jelentésének megfelelő (I) általános képletű vegyület kémiai neve 3-benzil-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-N-hidroxi-propionamid.
Az Y helyén N-hidroxil-amino-csoportot, R1 és R2 helyén hidrogénatomot, R5 helyén 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoportot tartalmazó, n=2 jelentésnek megfelelő olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropirán-4-il-csoportot képez, kémiai neve 2-[4-[4-(4fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid (ecetsavszármazék).
Az Y helyén N-hidroxil-amino-csoportot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén 4-(4-klór-fenoxi)fenil-csoportot tartalmazó, n=2 jelentésnek megfelelő olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropirán-4-il-csoportot képez, kémiai neve 4-[4-(4-klórfenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid).
Szintetikus reakcióparaméterek
A szabadalmi leírásban szereplő reakciókat atmoszferikus nyomáson, 5-100 °C-on (előnyösen 10-50 °C-on, különösen szobahőmérsékleten, azaz 20 °C-on) végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk. A megadott reakcióidők és körülmények hozzávetőleges értékek, például kb. atmoszferikus nyomáson, kb. 5 °C és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten (előnyösen kb. 10 °C és kb. 50 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. 20 °C-on), kb. 1 és kb. 10 óra közötti ideig (előnyösen kb. 5 órán át) végezzük a reakciót. A példákban megadott paraméterek pontos, nem hozzávetőleges értékek.
Az (I) általános képletű vegyületek amidkapcsolással történő előállítását általában a karbodiimid-módszerrel például az alábbi reagensek felhasználásával hajthatjuk végre: 1,3-diciklohexil-karbodiimid vagy N'-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hÍdroklorid vagy 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiÍmid-hidroklorid (EDCI). A fenti reakciókat 1-hidroxibenzotriazol-hidrát (HOBT) jelenlétében, inért oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamid vagy metilén-klorid) végezzük el. Az amid- vagy peptidkötés más módszerekkel is kialakítható, így példálódzó - nem korlátozó - jelleggel a savkloridos, savazidos, vegyes anhidrides vagy aktivált észteres (például p-nitro-fenil-észteres) módszert említjük meg. Előnyösen oldatfázisban amidkapcsolással, peptidfragmensekkel vagy azok nélkül dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál az amino-védőcsoportokat egyrészről az amidkapcsolási körülményektől, másrészről a kapcsolásban részt vevő komponensektől függően választjuk meg. Az irodalomból jól ismert amino-védőcsoportokat alkalmazhatjuk, például benzil-oxi-karbonil-csoportot (karbobenzil-oxi-csoport, CBZ), p-metoxibenzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, N-tercier butoxi-karbonil-csoportot (BOC) stb. Előnyösen BOC vagy CBZ csoportot alkalmazhatunk, mert ezek az amino-védőcsoportok enyhe körülmények között viszonylag könnyen eltávolíthatók. így a BOC csoport például trifluor-ecetsawal vagy sósavval etil-acetátban, míg a CBZ csoport katalitikus hidrogénezéssel hasítható le.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
Különösen azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 1 vagy 2; Y jelentése hidroxilvagy XONH- csoport, ahol X jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, aralkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy heterociklikus csoport; vagy R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képez; R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aralkil-, heteroaralkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képeznek; vagy R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képez, és R5 kis szénatomszámú alkil-, aril-, aralkil-, heteroarilvagy heteroaralkilcsoport, az (IbB) általános képletű vegyületek és valamely oxidálószer reakciójával állíthatjuk elő. Az alkalmas oxidációs körülményeket a Vili. reakcióséma kapcsán ismertetjük.
Az n=O jelentésnek megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén -NR®R7 csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (4) általános képletű telítetlen karbonsavakból állíthatjuk elő. A (4) általános képletű vegyületek előállítását az I. reakciósémán tüntetjük fel.
Kiindulási anyagok
Az (1) általános képletű aldehidek és ketonok kereskedelmi forgalomban levő termékek (gyártó cég például Aldrich Chemical Co.), vagy a szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (2) általános képletű ildek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők; így pél8
HU 225 696 Β1 dául a (tercier butoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán az Aldrich cégtől szerezhető be, vagy önmagukban ismert módszerekkel állítható elő, például a megfelelő R2CHBrCO2-(tercier butil) képletű brómszármazék és trifenil-foszfin reakciója, majd a képződő trifenil-foszfónium-bromid-származék és erős bázis reakciója útján.
1. lépés - A (3) általános képletű vegyületek előállítása
Általában oly módon járhatunk el, hogy az (1) általános képletű aldehidet vagy ketont inért szerves oldószerben (például benzol) a (2) általános képletű vegyülettel (vagy a megfelelő foszfonáttal, például trimetil-foszfonoacetáttal) 8-48 órán át 15-30 °C-on (aldehidek esetében), előnyösen 20 °C-on, vagy 70-90 °C-on (ketonok esetében), előnyösen 80 °C-on, a kiindulási anyag elfogyásáig reagáltatjuk. A kapott (3) általános képletű telítetlen észtert szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
2. lépés - (4) általános képletű vegyületek előállítása
A (3) általános képletű vegyületet savas körülmények között, adott esetben inért oldószer jelenlétében hidrolizáljuk. A reakciót például trifluor-ecetsawal, metilén-kloridban, kb. 20 perc és 3 óra közötti időn át végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet kb. 0-40 °C, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. Amennyiben az 1. lépésnél trimetil-foszfonoacetátot alkalmazunk, a keletkező metil-észter hidrolízisét általában bázikus körülmények között - például nátrium-hidroxiddal vizes metanolban vagy etanolban - hajthatjuk végre. A kapott (4) általános képletű telítetlen savat szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
Azon (4) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R3 és R4 * a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperídinoszármazékot képez
Azokat a (4) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperídinoszármazékot képez, általában az NH csoport megvédése mellett állítjuk elő. Az eljárást például a II. reakciósémán feltüntetett módon végezhetjük el.
1. lépés - (b) képletű vegyület előállítása
Általában oly módon járhatunk el, hogy az (a) képletű hidroxi-piperidin inért szerves oldószerrel (például tetrahidrofurán) képezett oldatát, fölös mennyiségű tercier bázis (például trietil-amin) jelenlétében ekvivalens mennyiségű klór-hangyasav-benzil-észterrel reagáltatjuk. A reakciót 0-40 °C-on, előnyösen kb. 25 °C-on, kb. 10-30 órán át, előnyösen kb. 18 órán keresztül végezzük. A (b) képletű reakcióterméket szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
2. lépés - (1a) képletű vegyület előállítása
Az (1a) képletű vegyület olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, védett piperidinocsoportot képez.
Általában oly módon járhatunk el, hogy a (b) képletű vegyületet inért szerves oldószerben (például metilén-klorid) oxidálószerrel (például piridinium-klór-kromát) oxidáljuk, előnyösen inért hordozó (például Celite) jelenlétében. A reakciót kb. 0-40 °C-on, előnyösen kb. 25 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő kb. 10-30 óra, előnyösen kb. 18 óra. Az (1a) képletű reakcióterméket szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
Alternatív módon a kereskedelmi forgalomban levő 4-piperidon-monohidrát-hidroklorid és klór-hangyasavbenzil-észter reakcióját Schotten-Baumann-körülmények között elvégezve az (1a) képletű vegyületet egy lépésben nyerjük.
Olyan (4) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinszármazékot képez
Az olyan (4) általános képletű vegyület, amelyben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinszármazékot képez, a (4a) általános képletnek felel meg.
Az (1a) képletű védett piperidin-ketont (3a) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyet a (4a) általános képletű vegyületté hidrolizálunk (lásd I. reakcióséma, 1. és 2. lépés). A (4a) általános képletű vegyületet a III. reakciósémán feltüntetett módon alakítjuk az n=O jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületté. A benzil-oxi-karbonil-csoportot (CBZ) katalitikus hidrogénezéssel eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez.
Azon (4) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piránszármazékot képez
Azok a (4) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiránszármazékot képez, a (4b) képletnek felelnek meg. Ezeket a vegyületeket a fenti eljárással analóg módon, a megfelelő 4-oxo-tetrahidropiránból kiindulva állíthatjuk elő. A reakciót a III. reakciósémán tüntetjük fel és a 3. példában mutatjuk be.
A (4b) képletű tetrahidropiránszármazékot a VII. reakciósémán feltüntetett módon alakítjuk a megfelelő, n=O jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületté.
Azon (4) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahídrotiopirán-1,1-dioxid-származékot képez
Azokat a (4) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidrotiopirán-1,1-dioxid-csoportot képez, a fenti eljárással analóg módon, a megfelelő 4-oxo-tetrahidrotiopiránból kiindulva állítjuk elő.
A (4) általános képletű tetrahidrotiopirán-1,1-dioxid-származékot a III. reakciósémán feltüntetett módon alakítjuk a megfelelő, n=O jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületté.
(I) általános képletű vegyületek alternatív előállítása
Az R2 helyén -NR6R7 csoporttól eltérő csoportot és R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (10) általános
HU 225 696 Β1 képletű laktonokból kiindulva állíthatjuk elő. A (10) általános képletű laktonok előállítását a IV. reakciósémán tüntetjük fel.
1. lépés - (8) általános képletű vegyületek előállítása
A (7) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy malonsav-dietil-észterből ismert módszerekkel állíthatók elő [lásd például Gibson és Johnson: J. Chem. Soc. 2525. oldal (1930)]. Kívánt esetben a dietil-észter helyett más diészterek is alkalmazhatók. Általában úgy járunk el, hogy a (7) általános képletű vegyületet inért aromás oldószerben (előnyösen benzol vagy toluol) oldjuk, majd az oldatot -40 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre - előnyösen kb. -30 °C-ra - hűtjük. A kapott hideg oldathoz megfelelő gátolt redukálószert (például diizobutil-alumínium-hidrid) adunk, inért aromás oldószerben, miközben a hőmérsékletet kb. 25 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet a kiindulási anyag teljes mennyiségének elfogyásáig kb. 15 °C-on tartjuk. A reakciót kb. 10 perc múlva protikus oldószer (előnyösen etanol) hozzáadásával leállítjuk, miközben a hőmérsékletet kb. -15 °C alatt tartjuk. Kívánt esetben nátrium-borohidridet adhatunk hozzá, azonban a reakcióelegyet előnyösen szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A (8) általános képletű reakcióterméket szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
2. lépés - (9) általános képletű vegyületek előállítása
A (8) általános képletű vegyületet bázissal történő hidrolízissel alakítjuk a (9) általános képletű hidroxi-metil-karbonsawá.
A (8) általános képletű vegyületet vizes protikus oldószerben (előnyösen vizes metanol) oldjuk, és kb. 3 mólekvivalens bázissal (például kálium-hidroxid vagy lítium-jodid), majd nátrium-cianiddal reagáltatjuk. A reakciót 80-120 °C-on végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. A reakcióidő kb. 8 óra. A (9) általános képletű reakcióterméket szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk.
3. lépés -A (10) általános képletű vegyületek előállítása
A (9) általános képletű vegyületeket vízelvonással alakítjuk (10) általános képletű vegyületekké.
A (9) általános képletű vegyület és kb. 2 mólekvivalens tercier bázis (előnyösen trietil-amin) elegyéhez, adott esetben 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, inért oldószerben (például dietil-éter vagy diklór-metán), kb. -20 °C-os hőmérsékleten, kb. 1 mólekvivalens vízelvonó szert adunk. Vízelvonó szerként például trifluor-metánszulfonsavanhidrid, metánszulfonsavanhidrid, metánszulfonil-klorid, p-toluolszulfonil-klorid, benzolszulfonil-klorid - előnyösen benzolszulfonil-klorid - alkalmazható. A reakciót kb. -10 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő kb. 10 perc és 4 óra közötti időtartam, előnyösen kb. 30 perc. A (10) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izoláljuk, és általában további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
Azon (10) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez
Azokat a (10) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahiropiráncsoportot képez [azaz a (10a) képletű vegyület], az V. reakciósémán feltüntetett és az 5. példában leírt módon állíthatjuk elő.
A (7a) képletű kiindulási anyag kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy a 31 A. példában leírt módon állítható elő. Az 1-3. lépéseket a IV. reakciósémával kapcsolatban leírtak szerint végezhetjük el.
(10) általános képletű vegyületek előállítása, ahol R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadott
Azokat a (10) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadott [azaz a (10b) általános képletű vegyületek], a VI. reakciósémán feltüntetett és az 5. példában leírt módon állíthatjuk elő.
1. lépés -(11) általános képletű vegyületek előállítása
Az R helyén etilcsoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket a (7) képletű vegyület dekarboxilezésével állíthatjuk elő. Általában oly módon járhatunk el, hogy a diésztert lítium-jodid és nátrium-cianid elegyével, kb. 130-140 °C-on, megfelelő oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamid) kb. 24 órán át reagáltatjuk.
2. lépés - (9b) általános képletű vegyületek előállítása
Általában oly módon járhatunk el, hogy a (11) általános képletű vegyületet (ahol R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) valamely R3R4C=O általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és ily módon (9b) általános képletű hidroxisavat, illetve hidroxi-észtert kapunk.
A (11) általános képletű vegyület vízmentes éteres oldószerrel (előnyösen tetrahidrofurán) képezett oldatát 0 °C körüli hőmérsékleten kb. 1,1 mólekvivalens (ha R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) vagy kb. 2 mólekvivalens (ha R jelentése hidrogénatom) gátolt bázis (előnyösen lítium-diizopropil-amid) vízmentes éteres oldószerrel (előnyösen tetrahirofurán) képezett oldatához adjuk. Az adagolás befejezése után adott esetben kevés poláros oldószert (előnyösen hexametil-foszforsav-triamid) adunk hozzá. A kapott elegyhez fölös mennyiségű R3R4C=O általános képletű vegyületet adunk. Az adagolást kb. -78 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. -78 °C-on (ha R3 és R4 jelentése hidrogénatom) vagy előnyösen 0 °C-on (ketonok esetében) végezhetjük el, majd a reakciót szobahőmérsékleten kb. 2-24 órán át, előnyösen kb. 10 órán keresztül folytatjuk. R helyén hidrogénatomot tartalmazó (11) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazása esetén a (9b) általános képletű reakcióterméket szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk. R helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (11) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazása esetén a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (9b) általános
HU 225 696 Β1 képletű reakcióterméket az észter bázikus hidrolízisével (előnyösen lítium-hidroxid felhasználásával) nyerjük, a fentiekben leírt módon, majd a (9b) általános képletű vegyületet szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk.
3. lépés - (10b) általános képletű vegyületek előállítása
A (9b) általános képletű vegyületeket a IV. reakciósémával kapcsolatban leírtak szerint alakítjuk (10b) általános képletű vegyületekké.
A VI. reakcióséma szerint például olyan (10) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropirán-4-il-csoportot képez. Kiindulási anyagként 4-karboxi-tetrahidropiránt vagy valamely észterét például etil-észtert - alkalmazhatunk. Hasonlóképpen azokat a (10) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidin-4-il-csoportot vagy származékát képezi, 1 -benzil-oxi-karbonil-4-karboxi-piperidinből, N-(tercier butoxi-karbonil)-4-karboxi-piperidinből vagy észteréből (például etil-észter) kiindulva állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek alternatív előállítási eljárása
Az (I) általános képletű vegyületeket a (13) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk. A (13) általános képletű vegyületek előállítását a Via. reakciósémán tüntetjük fel és az 5A. példában mutatjuk be. A képletekben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése halogénatom vagy p-tozil-csoport.
1. lépés - (13) általános képletű vegyületek előállítása (11) általános képletű vegyületekből
A (13) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, például a kereskedelmi forgalomban levő klór-pivalinsav észterét szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, vagy a (13) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal készíthetjük el [Gibson és Johnson: J. Chem. Soc. 2525. oldal (1930)]. Általában oly módon járhatunk el, hogy egy (11) általános képletű vegyület anionját valamely alkil-dihalogeniddel reagáltatva nyerjük a (13) általános képletű halogénhelyettesített hidroxisav-észtert.
A (11) általános képletű vegyület vízmentes éteres oldószerrel (előnyösen tetrahidrofurán) képezett oldatát kb. 1,1 mólekvivalens (ha R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) vagy kb. 2 mólekvivalens (ha R jelentése hidrogénatom) gátolt bázis - előnyösen IItium-diizopropil-amid - vízmentes éteres oldószerrel (előnyösen tetrahidrofurán) képezett oldatához adjuk, kb. -100 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. -78 °C-on. A képződő elegyhez fölös mennyiségű alkil-dihalogenidet (előnyösen dijód-metánt) adunk. Az adagolást -5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, kb.
1-5 órán át végezzük. A (13) általános képletű reakcióterméket szokásos módszerekkel izoláljuk, és a szintézis következő lépésénél előnyösen további tisztítás nélkül használjuk fel.
Az X helyén p-tozil-csoportot tartalmazó (13) általános képletű vegyületeket a (8) vagy (9b) általános képletű vegyületekből tozilezéssel szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
A (4), (10) és (13) általános képletű közbenső termékeket Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, n=O jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A fenti (la) általános képletű vegyületek előállítását a VII. reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport.
A (4) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (például az Aldrich cégtől) vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, lásd például Mannich és Tister: Chem. Bér. 57, 1116 (1924), az R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó savak esetében, vagy a fentiekben leírt módon, vagy a 3. példa szerint. Az (5) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (például Aldrich, Fluka cégtől) vagy ismert módszerekkel állíthatók elő (lásd például 4. példa).
1. lépés (la) általános képletű vegyületek előállítása a (4) általános képletű vegyületekből
Az n=O jelentésnek megfelelő és Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [azaz az (la) általános képletű vegyületeket] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (4) általános képletű telítetlen karbonsavat hozzávetőlegesen ekvimoláris mennyiségű szekunder amin (előnyösen piperidin) jelenlétében ekvimoláris mennyiségű (5) általános képletű tiollal reagáltatunk. A reakciót kb. 70-120 °C-on, előnyösen kb. 100 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő kb. 1-24 óra, előnyösen kb. 3 óra. Az (la) általános képletű szulfidot szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
1. lépés - (la) általános képletű vegyületek előállítása (10) általános képletű vegyületekből
Az n=O jelentésnek megfelelő, Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [(la) általános képletű vegyületek] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (10) általános képletű laktont kb. 1,1 mólekvivalens (5) általános képletű tiol anionjával reagáltatunk [utóbbit az (5) általános képletű tiol és alkálifém-hidrid - előnyösen nátrium-hidrid - poláros oldószerben, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban - történő reagáltatásával képezzük], A reakciót poláros oldószerben - előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban - kb. 0-70 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 0-25 °C-on - végezhetjük el. A kapott (la) általános képletű szulfidot szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
1. lépés (la) általános képletű vegyületek előállítása (13) általános képletű vegyületekből
Az n=O jelentésnek megfelelő és Y helyén hidroxilvagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [(la) általános képletű vegyületek] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (13)
HU 225 696 Β1 általános képletű telítetlen savésztert kb. 1,1 mólekvivalens (5) általános képletű tiol anionjával reagáltatunk [utóbbit az (5) általános képletű tiol és alkálifém-hidrid előnyösen nátrium-hidrid - poláros oldószerben - előnyösen N.N-dimetil-formamidban - végzett reakciójával képezzük], A reakciót poláros oldószerben - előnyösen N.N-dimetil-formamidban - kb. 30-120 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 80 °C-on, kb. 10 percen át végezzük. A kapott (la) általános képletű szulfid-reakcióterméket szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
(la) általános képletű vegyületek átalakítása más (I) általános képletű vegyületekké
Az (la) általános képletű vegyületeknek más (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításának egyik módszerét a Vili. reakciósémán tüntetjük fel.
1. lépés - (Ib) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=O jelentésnek megfelelő és Y helyén tercier butoxi-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [(Ib) általános képletű vegyületek] oly módon állítjuk elő, hogy valamely (la) általános képletű vegyületet 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és tercier bázis (például dimetil-amino-piridin, trietil-amin, 4-metil-morfolin, piridin vagy ezek elegye) jelenlétében fölös mennyiségű O-(tercier butil)-hidroxil-amin-hidrokloriddal és N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloriddal (vagy más karbodiimidszármazékkal, például 1,3-diciklohexil-karbodiimiddel) reagáltatunk. A reakciót inért oldószerben (például metilén-klorid) kb. 0-40 °C-on, előnyösen kb. 25 °C-on, kb. 10-30 órán át, előnyösen kb. 18 órán keresztül hajtjuk végre. A kapott (lb) általános képletű N-tercier butoxi-származékot szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
2. lépés -n=1 jelentésnek megfelelő (le) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=1 jelentésnek megfelelő és Y helyén tercier butoxi-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [azaz (le) általános képletű szulfoxidokat] oly módon állítjuk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet a kiindulási anyag eltűnéséig enyhe oxidálószerrel [például nátrium-peqodát vagy 1 ekvivalens „OXONE”® (kálium-peroxi-monoszulfát, Aldrich Chimical Co.)] reagáltatunk. A reakciót inért oldószerben (előnyösen vizes aceton) kb. 0-40 °C-os hőmérsékleten - előnyösen kb. 25 °C-on - végezzük el. A reakcióidő 10 perc és 4 óra közötti időtartam, előnyösen kb. 30 perc. A kapott, n=1 jelentésnek megfelelő (le) általános képletű szulfoxidokat szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
2. lépés - n=2 jelentésnek megfelelő (le) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén tercier butoxi-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [(le) általános képletű szulfonok] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet kb. 1-3 mólekvivalens - előnyösen kb. 1,5 mólekvivalens - erős oxidálószerrel (például m-klór-perbenzoesav vagy OXONE) reagáltatunk. A reakciót inért oldószerben - előnyösen protikus oldószerben, előnyösen vizes metanolban - kb. 0-40 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő kb. 10 perc és 4 óra közötti időtartam, előnyösen kb. 2 óra. A kapott, n=2 jelentésnek megfelelő (le) általános képletű szulfont szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
3. lépés - (Id) általános képletű vegyületek előállítása
Az Y helyén HONH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [(Id) általános képletű vegyületek] az (Ib) vagy (le) általános képletű vegyületek savas körülmények között végzett hidrolízisével állítjuk elő. A reakciót a (4) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán leírt körülmények között, sósavgáz felhasználásával, zárt csőben, inért oldószerben (például 1,2-diklór-etán) végezhetjük el. Az Y helyén HONH- csoportot tartalmazó (Id) általános képletű hidroxi-amíno-vegyületet szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
R3 és R4 bevitele az (I) általános képletű vegyületekbe, alternatív módszer segítségével
Az (I) általános képletű vegyületekbe az R3 és R4 csoportot alternatív módszer segítségével a VIIIA. reakciósémán feltüntetett módon vihetjük be. A képletekben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport.
1. lépés - n=2 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, azonban hidrogénatom nem lehet
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén hidroxilvagy alkoxicsoportot és R3 helyén az (I) általános képletnél meghatározott, azonban hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [ahol R1, R2 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott] - azaz az (Iw) általános képletű vegyületeket - az R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkilezésével állítjuk elő.
Az (Ib) általános képletű vegyület vízmentes éteres oldószerrel (előnyösen tetrahidrofurán) képezett oldatát a VIA. reakciósémával kapcsolatban leírt módon gátolt bázishoz (előnyösen lítium-diizopropil-amid) adjuk. A kapott elegyhez kb. 1 mólekvivalens alkil- vagy aralkil-halogenidet adunk. Az adagolás kb. 1-3 órán át tart, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1-5 órán át - előnyösen 3 órán keresztül - keverjük. A reakcióterméket szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk.
Az R4 csoportot hasonló módszerekkel vihetjük be.
Az (Iw) általános képletű vegyületeket a korábbiakban ismertetett módon más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
(Id) általános képletű vegyületek előnyös előállítása (la) általános képletű vegyületekből
Az (la) általános képletű vegyületek előnyös átalakítását más (I) általános képletű vegyületekké a IX. reakciósémán tüntetjük fel.
HU 225 696 Β1
1. lépés -A (12) általános képletű vegyületek előállítása
Az (la) általános képletű vegyületek savhalogenidjeit - azaz a (12) általános képletű vegyületeket - az (la) általános képletű vegyületek és halogénezőszerek reakciójával állítjuk elő.
Az (la) általános képletű vegyületet fölös mennyiségű halogénezőszerrel (például oxalil-klorid, oxalil-bromid, foszfor-oxi-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, tionil-klorid, előnyösen oxalil-klorid) reagáltatjuk, kevés Ν,Ν-dimetil-formamid, mint katalizátor jelenlétében. A reakciót inért oldószerben (előnyösen metilén-klorid), kb. 0-40 °C-on, előnyösen kb. 25 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő kb. 10-30 óra, előnyösen kb. 18 óra. A kapott (12) általános képletű savhalogenidet szokásos módon izoláljuk.
2. lépés - (Iba) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=O jelentésnek megfelelő, Y helyén HONHcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - (Iba) általános képletű vegyületek - oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (12) általános képletű vegyületet kb. 1-5 mólekvivalens - előnyösen kb. 3,5 mólekvivalens - N,O-bisz(trimetil-szilil)-hidroxil-aminnal vagy előnyösen vizes hidroxil-amin megfelelő oldószerrel (előnyösen tercier butanol és tetrahidrofurán elegye) képezett oldatával reagáltatunk. A reakciót inért oldószerben (előnyösen metilén-klorid) kb. 0-25 °C-on, előnyösen kb. 25 °C-on végezzük. A reakcióidő kb. 1-10 óra, előnyösen kb. 3 óra [N,O-bisz(trimetil-szilil)-hidroxil-amin alkalmazása esetén] és kb. 1,5 óra (vizes hidroxil-amin alkalmazása esetén). A kapott (Iba) általános képletű N-hidroxámsav-terméket szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk.
3. lépés - (Id) általános képletű vegyületek előállítása
Az (Iba) általános képletű vegyületet a Vili. reakcióséma 2. vagy 3. lépésében leírtak szerint alakítjuk n=1 vagy 2 jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületté.
Az (I) általános képletű vegyületek alternatív úton történő előállítása
Megjegyezzük, hogy a fenti reakciósémákon az (Id) általános képletű vegyületek előállításánál a lépések sorrendje megváltoztatható. így eljárhatunk oly módon, hogy az (la) általános képletű vegyületet előbb szulfonná oxidáljuk, majd a karboxilcsoportot hidroxi-amino-csoporttá alakítjuk, kívánt esetben.
R5 helyén bifenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az R5 helyén adott esetben helyettesített bifenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az R5 helyén adott esetben helyettesített bróm-fenil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. így például az R5 helyén 4-bifenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R5 helyén 4-bróm-fenil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületekből [(laa) általános képletű vegyületek], a X. reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő.
1. lépés - (le) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén hidroxilcsoportot és R5 helyén 4-bróm-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott; azaz (le) általános képletű vegyületek] az (laa) általános képletű vegyületekből erős oxidálószerrel, a Vili. reakcióséma 2. lépése kapcsán leírtak szerint állítjuk elő.
2. lépés - (If) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén hidroxilcsoportot és R5 helyén bifenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott; (If) általános képletű vegyületek] az (le) általános képletű vegyület, fenil-bórsav és valamely O-vegyértékű palládiumkatalizátor [előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium] reakciójával állítjuk elő. A reakciót protikus oldószerben (előnyösen etanol és benzol elegyében) kb. 30-100 °C-on, előnyösen kb. 80 °C-on hajthatjuk végre. A kívánt hőmérséklet elérése után vizes 2 mólos nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet kb. 1-8 órán át - előnyösen kb. 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott (If) általános képletű vegyületet szokásos módon izoláljuk, és kívánt esetben előnyösen preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk.
3. lépés - (Ih) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén HONHcsoportot és R5 helyén bifenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott; (Ih) általános képletű vegyületek] a megfelelő (If) általános képletű vegyületekből a Vili. reakciósémában - vagy előnyösen a IX. vagy X. reakciósémában - leírtak szerint állítjuk elő.
Az R5 helyén helyettesített bifenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a 4-brómfenil-gyűrűn adott esetben helyettesített (laa) általános képletű vegyületek és adott esetben helyettesített bórsav reakciójával, a fentiekkel analóg módon állítjuk elő.
R5 helyén difenil-szulfid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az R5 helyén adott esetben helyettesített difenil-szulfid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a X. reakcióséma szerint előállított megfelelő (le) általános képletű vegyületekből [azaz R5 helyén adott esetben helyettesített bróm-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből] állíthatjuk elő. Így például az R5 helyén 4-difenil-szulfid-csoportot tartalmazó vegyületeket az (le) általános képletű vegyületekből a XI. reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő.
HU 225 696 Β1
1. lépés - (Ii) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén hidroxilcsoportot és R5 helyén 4-difenil-szulfid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott; (Ii) általános képletű vegyületek] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (le) általános képletű vegyületet tíofenol anionjával hevítünk. Az aniont előnyösen tíofenol és nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid - előnyösen kálium-hidríd - poláros oldószerben (előnyösen N,N-dimetil-formamid) végzett reakciójával állítjuk elő. A reakciót poláros oldószerben (előnyösen N,N-dimetil-formamid) kb. 30-100 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 75 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő kb. 4-48 óra, előnyösen kb. 18 óra. A kapott (Ii) általános képletű reakcióterméket szokásos módszerekkel izoláljuk, és előnyösen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk.
2. lépés - (II) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén HONHcsoportot és R® helyén 4-difenil-szulfid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott; (Ij) általános képletű vegyületek] a megfelelő (Ii) általános képletű vegyületekből a Vili. reakciósémán vagy előnyösen a IX. vagy X. reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő.
Az R® helyén helyettesített 4-difenil-szulfid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a 4-bróm-fenil-gyűrűn adott esetben helyettesített (le) általános képletű vegyületek és adott esetben helyettesített tiofenolanion fentiekben leírt módon végzett reakciójával állítjuk elő.
R5 helyén 4-[4-(tiofén-2-il)-fenoxi]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az R® helyén adott esetben helyettesített 4-[4(4-tiofén-2-il)-fenoxi]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő R® helyén adott esetben helyettesített 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. Az eljárást az XIA. reakciósémán tüntetjük fel.
(Ifb) általános képletű vegyületek előállítása
A korábban ismertetett eljárásokkal analóg módon vagy a 16D. példában leírtak szerint előállított (Ifa) általános képletű vegyületekben levő 4-brómcsoportot lecserélve az (Ifb) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az eljárást a X. reakcióséma 2. lépésében leírtak szerint hajtjuk végre.
Az (Ifa) általános képletű vegyületet hasonlóképpen reagáltatva más aril- vagy heteroarilcsoportokat viszünk be.
Az (Ifa) általános képletű vegyületet palládium jelenlétében hidrogénnel redukálva a brómatomot hidrogénatomra cseréljük le.
R® helyén 1,2-difenil-etén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az R® helyén adott esetben helyettesített 1,2-difenil-etén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a X. reakcióséma szerint előállított, R® helyén adott esetben helyettesített 4-bróm-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. Az eljárást az R® helyén 4-difenil-etén-csoportot tartalmazó vegyületek kapcsán a XII. reakciósémán tüntetjük fel.
1. lépés - (Ik) általános képletű vegyületek előállítása
Az Y helyén hidroxilcsoportot és R® helyén 4(1,2-difenil-etén)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott; (Ik) általános képletű vegyületek] oly módon állítjuk elő, hogy valamely (le) általános képletű vegyületet gátolt tercier szerves bázis (például diizopropil-etil-amin) és palládium-acetát és trimetil-fenil-foszfin vagy más trifenil-foszfin-származék - előnyösen trimetil-fenil-foszfin vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) - jelenlétében adott esetben helyettesített sztirollal reagáltatunk. A reakciót oldószer nélkül, kb. 30-100 °C-on, előnyösen kb. 80 °C-on hajtjuk végre. A reakcióidő kb. 4-48 óra, előnyösen kb. 16 óra. Az (Ik) általános képletű reakcióterméket szokásos módon izoláljuk, és előnyösen preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk.
Az (Ik) általános képletű karbonsavat a Vili. reakciósémán vagy előnyösen a IX. vagy X. reakciósémán feltüntetett módon alakítjuk hidroxi-amino-származékká.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, N-helyettesftett piperidinszármazékot képez
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 vagy R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, N-helyettes(tett piperidinszármazékot képez, a megfelelő helyettesítetlen piperidinszármazékokból állítjuk elő. Az eljárást azon (I) általános képletű vegyületek példáján mutatjuk be, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, N-helyettesített piperidinszármazékot képez [(II) általános képletű vegyületek]. Az eljárást a XIII. reakciósémán mutatjuk be.
1. lépés - (lm) általános képletű vegyületek előállítása
Az Y helyén t-BuONH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek [ahol R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott és R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, N-helyettesített piperidinszármazékot képezj az (lm) általános képletnek felelnek meg.
Az (lm) általános képletű vegyületeket általában oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy RX általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil-alkil-, acil-, alkoxi-karbonil-alkil-, pikolil-, -SO2Ra - ahol Ra jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vagy -NRbRc csoport - ahol Rb és Rc jelenté14
HU 225 696 Β1 se egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése klór-, brómvagy jódatom). Az RX általános képletű vegyület például metil-jodid, ciklopropil-metil-bromid, 3-pikolil-klorid, bróm-ecetsav-etil-észter, bróm-acetamid, acetil-klorid, dimetil-amino-szulfonil-klorid stb. lehet. A reakciót bázis (például trietil-amin vagy kálium-karbonát) jelenlétében, poláros oldószerben (előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamid), kb. 0-50 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on végezzük el. A reakcióidő kb. 4-48 óra, előnyösen kb. 16 óra. A kapott (lm) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izoláljuk, és előnyösen további tisztítás nélkül használjuk fel.
Alternatív módon az (II) általános képletű vegyületeket reduktív alkilezéssel alakítjuk az (lm) általános képletű vegyületekké. így például eljárhatunk oly módon, hogy az (II) általános képletű vegyületet acetonban katalizátor (például palládium szénhordozón) hidrogénatmoszférában redukáljuk, és ily módon az (lm) általános képletű N-izopropil-származékot nyerjük.
2. lépés - (In) általános képletű vegyületek előállítása
Az Y helyén HONH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek [ahol R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott és R3 és R4 * a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, N-helyettesített piperidinszármazékot képez] az (In) általános képletnek felelnek meg.
Az (In) általános képletű vegyületeket az (lm) általános képletű vegyületekből általában erős savval (előnyösen sósavval) történő reagáltatással állítjuk elő. A reakciót zárt csőben, inért oldószerben (előnyösen 1,2-diklór-etán) kb. 0-45 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 20 °C-on végezzük el. A reakcióidő kb. 10-72 óra, előnyösen kb. 48 óra. A kapott (In) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (például kromatográfia) izoláljuk és tisztítjuk.
R2 helyén -NR6R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az R2 helyén -NR6R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése CBZ benzil-oxí-karbonil-csoport és R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom) például az (Ip) és (Iq) általános képletnek felelnek meg. Ezeket a vegyületeket a XIV., XV. és XVI. reakciósémán feltüntetett módon állítjuk elő. Ezen a reakcióúton - a kiindulási lakton kiralitásától függően - az (láb) általános képletű vegyületeket optikailag tiszta formában vagy racém keverék alakjában kapjuk.
1. lépés (láb) általános képletű vegyületek előállítása
Az Y helyén hidroxilcsoportot és R2 helyén -NR6R7 csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületeket [ahol R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése CBZ benzil-oxi-karbonil-csoport és R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom; (láb) általános képletű vegyületek] általában oly módon állítjuk elő, hogy valamely (5) általános képletű tiol anionját [ezt előnyösen in situ állítjuk elő, például úgy, hogy az (5) általános képletű tiolt poláros oldószerben - előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban - nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel, előnyösen kálium-hidriddel reagáltatjuk] a (6) képletű laktonnal hozzuk reakcióba. A reakciót poláros oldószerben (előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamid), kb. 0-40 °C-os hőmérsékleten - előnyösen kb. 25 °C-on - végezzük el. A reakcióidő kb. 5 perc és 10 óra közötti időtartam, előnyösen 0,5-6 óra. A kapott (láb) általános képletű szulfidot szokásos módon izoláljuk, és a következő lépésnél előnyösen közvetlenül használjuk fel.
R2 helyén -NReR7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az R2 helyén -NR6R7 csoportot tartalmazó (i) általános képletű vegyületeket (ahol R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése CBZ benzil-oxi-karbonil-csoport és R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom) az (láb) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. Az eljárást a XV. reakciósémán mutatjuk be.
1. lépés - (lo) általános képletű vegyületek előállítása
Az Y helyén terc-BuONH- csoportot, R2 helyén -NHCBZ csoportot, CBZ helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot és R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (lo) általános képletnek felelnek meg. Az (lo) általános képletű vegyületeket a Vili. reakciósémán vagy előnyösen a IX. vagy X. reakciósémán feltüntetett módon állítjuk elő.
2. lépés - (Ip) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén tere. BuONH- csoportot, R2 helyén -NHCBZ csoportot, CBZ helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot és R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (Ip) általános képletnek felelnek meg. Az (lp) általános képletű vegyületeket a Vili. reakciósémán vagy előnyösen a IX. vagy X. reakciósémán feltüntetett módon állítjuk elő.
3. lépés - (Iq) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén HONH- csoportot, R2 helyén -NHCBZ csoportot, CBZ helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot és R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (lq) általános képletnek felelnek meg. Az (Iq) általános képletű vegyületeket az (Ip) általános képletű vegyületek hidrolízisével, a Vili. reakciósémán vagy előnyösen a IX. vagy X. reakciósémán feltüntetett módon állítjuk elő.
R2 helyén -NR6R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az R2 helyén -NR6R7 csoportot, R6 és R7 helyén hidrogénatomot és R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az (Ip) általános képletű vegyületekből, a XVI. reakciósémán feltüntetett módon állítjuk elő.
1. lépés - (ír) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén tercBuONH- csoportot, R2 helyén aminocsoportot és R1, R3
HU 225 696 Β1 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (Ir) általános képletnek felelnek meg. Az (Ir) általános képletű vegyületeket az (Ip) általános képletű vegyületekből fémkatalizátor - előnyösen szénre felvitt palládium - jelenlétében végzett redukcióval állítjuk elő. A redukciót hidrogénnel kb. 1 atm. nyomáson, protikus oldószerben (előnyösen etanol) kb. 0-40 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on végezzük el. A reakcióidő kb. 4-48 óra, előnyösen kb. 18 óra. A kapott (Ir) általános képletű N-tercier butoxi-származékot szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk.
2. lépés - (Is) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén HONHcsoportot, R2 helyén aminocsoportot és R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (Is) általános képletnek felelnek meg. Az (Is) általános képletű vegyületeket az (Ir) általános képletű vegyületek erős savval (előnyösen sósav) történő kezelésével állítjuk elő. A reakciót zárt csőben inért oldószerben (előnyösen 1,2-diklór-etán), kb. -10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on hajtjuk végre. A reakcióidő kb. 4-48 óra, előnyösen kb. 18 óra. A kapott (Is) általános képletű hidroxi-amino-származékot szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk, előnyösen hidrokloridsó alakjában.
Az R2 helyén -NR6R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
Alternatív módon az (Ir) általános képletű vegyületeket más olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is felhasználhatjuk, amelyekben R6 és/vagy R7 jelentése a korábbiakban megadott, azonban legalább egyikük hidrogénatomtól eltérő jelentésű, fgy például az R2 helyén valinamidot tartalmazó vegyületek előállítását a XVII. reakciósémán tüntetjük fel.
1. lépés - (It) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén tercier-BuONH- csoportot, R2 helyén 2-(S)-CBZ-valinamidot - azaz R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén 2(S)-CBZ-3-metil-1-butanoil-csoportot és CBZ helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot, valamint R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (It) általános képletnek felelnek meg. Ezeket a vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ir) általános képletű vegyületet N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid és 1-hidroxi-benzotriazol, valamint tercier amin - előnyösen trietil-amin - kis fölöslege jelenlétében CBS-(S)-valinnal reagáltatunk. A reakciót inért oldószerben, előnyösen metilén-kloridban, kb. 0-40 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő kb. 6-48 óra, előnyösen kb. 16 óra. A kapott (It) általános képletű vegyületet szokásos módon izoláljuk, és a következő lépésnél előnyösen további tisztítás nélkül használjuk fel.
2. lépés - (lu) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén tercier BuONH-csoportot, R2 helyén 2-(S)-amino-vallnamidot ahol R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése 2(S)-amino-3-metil-1-butanoil-csoport - és R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (lu) általános képletnek felelnek meg. Ezeket a vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (It) általános képletű vegyületet fémkatalizátor (előnyösen szénre felvitt palládium) jelenlétében redukálunk. A redukciót hidrogéngázzal, kb. 1 atm. nyomáson, protikus oldószerben (előnyösen metanol és etanol elegyében) kb. 0-40 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on végezzük el. A reakcióidő kb. 1-8 óra, előnyösen kb. 3 óra. A kapott (lu) általános képletű vegyületet szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk.
3. lépés (Iv) általános képletű vegyületek előállítása
Az n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén HONHcsoportot, R2 helyén 2-(S)-amino-valinamidot - ahol R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése 2-(S)-amino-3-metil-1-butanoil-csoport - és R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (Iv) általános képletnek felelnek meg. Az (Iv) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (lu) általános képletű vegyületet erős savval - előnyösen sósavval - reagáltatunk. A reakciót zárt csőben, inért oldószerben (előnyösen 1,2-diklór-etán), kb. -20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő kb. 4-48 óra, előnyösen kb. 24 óra. A kapott (Iv) általános képletű vegyületet szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk, előnyösen hidrokloridsó alakjában.
R2 helyén -NR6R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az R2 helyén -NR®R7 csoportot és R6 és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hasonlóképpen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ir) általános képletű vegyületet poláros oldószerben (előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamid) bázis (előnyösen kálium-karbonát) jelenlétében kb. 2 ekvivalens metil-jodiddal reagáltatunk, majd a kapott terméket a 3. lépésnél leírtak szerint sósavgázzal kezeljük.
R2 helyén -NR6R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az R2 helyén -NR6R7 csoportot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén -NHSO2N(CH3)2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hasonlóképpen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ir) általános képletű vegyületet inért oldószerben (előnyösen metilén-klorid) bázis (előnyösen piridin) jelenlétében kb. 1 ekvivalens mennyiségű dimetil-szulfanoil-kloriddal reagáltatunk, majd a terméket a fenti 3. példánál leírtak szerint sósavgázzal kezeljük.
Hasonlóképpen az (Ir) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R6 és/vagy R7 jelentése az (I) általános képletű szubsztituens definíciójánál megadott, azonban legalább egyikük hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Az eljárást a XVII. reakciósémán feltüntetett módon hajthatjuk végre.
HU 225 696 Β1
A vegyületek izolálása és tisztítása
A jelen szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek és közbenső termékek izolálását és tisztítását kívánt esetben bármely megfelelő elválasztó- és tisztítómódszerrel végezhetjük el (például szűrés, extrakció, kristályosítás, oszlopkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia, vastagréteg-kromatográfia, preparatív kisvagy nagynyomású folyadékkromatográfia vagy a fenti módszerek kombinációja). Az egyes megfelelő elválasztó- és izolálási eljárásokat a példákban részletesen ismertetjük. Természetesen más egyenértékű elválasztó- és izolálási eljárások is alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek sói
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek a jelen levő bázikus nitrogénatomok miatt savaddíciós sóikká alakíthatók. A sóképzést legalább sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő sav (például szervetlen savak, mint például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav stb.; vagy szerves savak, például ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav stb.) hozzáadásával végezhetjük el. Általában oly módon járhatunk el, hogy a szabad bázist inért szerves oldószerben (például dietil-éter, etil-acetát, kloroform, etanol vagy metanol stb.) oldjuk, majd a sav hasonló oldószerrel képezett oldatát hozzáadjuk. A hőmérsékletet 0-50 ’C-on tartjuk. A képződő só spontán kiválik, vagy az oldatból kevésbé poláros oldószer hozzáadásával lecsapható.
A találmányunk tárgyát képező eljárást az alábbiakban foglalhatjuk össze:
1. Eljárás R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (4) általános képletű vegyületet [mely képletben R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, azonban R2 -NR6R7 csoporttól eltérő jelentésű] szekunder bázis jelenlétében valamely R5SH általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R5 jelentése a fent megadott).
2. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet [mely képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott] enyhe oxidálószerrel (például nátrium-perjodát) reagáltatunk.
3. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet [mely képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott] erős oxidálószerrel (például OXONE vagy m-klór-perbenzoesav) reagáltatunk.
4. Alternatív módon eljárás n=2 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (le) általános képletű vegyületet [mely képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott] erős oxidálószerrel (például OXONE vagy m-klór-perbenzoesav) reagáltatunk.
5. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (laA) általános képletű vegyületet [mely képletben n, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott] valamely karbodiimid - például N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid - és tercier amin jelenlétében O-(tercier butil)-hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk.
6. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (12A) általános képletű vegyületet [mely képletben n, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott] hidroxil-aminnal vagy N,O-bisz(trimetil-szilil)-hidroxil-aminnal reagáltatunk.
7. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (le) általános képletű vegyületet [mely képletben n, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott] savas körülmények között (például sósav vagy trifluor-ecetsav) hidrolizálunk.
8. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet [mely képletben n, R1, R2, és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, azonban R2 nem képviselhet -NR6R7 csoportot] valamely RX általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil-alkil-, acil-, alkoxi-karbonil-alkil-, acetamido-, pikolilcsoport, SO2Ra - ahol Ra jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vagy -NRbRc - ahol Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport - és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom).
9. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet [mely képletben n, R1, R2, és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, azonban R2 nem képviselhet -NR6R7 csoportot] katalizátor - például szénre felvitt palládium - jelenlétében hidrogénatmoszférában acetonnal reagáltatva az N-izopropil-származékot állítjuk elő.
10. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (6) általános képletű vegyületet egy R5SH általános képletű vegyület anionjával reagáltatunk [mely képletben R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott].
11. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (lr) általános képletű vegyületet [mely képletben R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott] N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid és 1-hidroxi-benzotriazol és valamely szekunder amin jelenlétében valamely acilezőszerrel - például CBZ-(S)-valinnal - vagy bázis jelenlétében valamely alkilezőszerrel (például metil-jodiddal) vagy bázis jelenlétében valamely szulfamoil-halogenlddel (például dimetil-szulfamoil-kloriddal) reagáltatunk.
12. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (10b) általános képletű vegyületet [mely képletben R1,
HU 225 696 Β1
R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, azonban R2 nem képviselhet -NR6R7 csoportot] szekunder bázis jelenlétében valamely R5SH általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott].
13. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (13) általános képletű vegyületet egy R5SH általános képletű vegyület anionjával reagáltatunk.
14. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (IbA) általános képletű vegyületet gátolt bázis jelenlétében valamely alkil- vagy aralkil-halogeniddel reagáltatunk.
15. Alternatív módon eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (Iz) általános képletű vegyületet tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében valamely R11B(OH)2 vagy R11SnMe3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R11 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport).
Az (I) általános képletű vegyületek az emlős mátrix metalloproteázokat (például stromelizinek, zselatinázok, matrilizin és kollagenázok) gátolják, és ezért gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók, különösen a mátrix és a kötőszövetek MMP által előidézett túlzott mértékű lebomlásával kapcsolatos betegségek kezelésére. Idetartoznak például az alábbi betegségek: arthritikus betegségek (például rheumatoid arthritis és osteoarthritis), sclerosis multiplex, csontreszorpciós betegségek (például osteoporosis), diabétesszel kapcsolatos fokozott kollagénlebomlás, krónikus elzáródásos tüdőbetegségek, szélütéssel összefüggő agyvérzés, periodontális betegség, szaruhártya-fekélyesedés, a bőr elfekélyesedése, elterjedő tumorinvázió és metasztázis, valamint aberráns angiogenesis.
Az (I) általános képletű vegyületek jelentős mértékben gátolják a tumomekrózis-faktor (TNF) felszabadulását a sejtekből, és ezért TNF által közvetített állapotok kezelésére alkalmazhatók. Idetartoznak például az alábbi állapotok: gyulladások, láz, kardiovaszkuláris hatások, vérzések, koaguláció és akut fázis válasz, leromlás és anorexia, akut fertőzések, sokkos állapotok, resztinózis, aneurizmális betegség, graft versus gazda reakció és autoimmun betegség.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá gátolják más biológiailag aktív molekulák felszabadulását a sejtekből. Az ilyen egyéb biológiailag aktív molekulák közé tartoznak az oldható receptorok [CD30 és TNF-receptorok (p55 és p75) IL—6,IL—1 és TSH], tapadómolekulák (például L-szelekció, ICAM-1, fibronektin) és más növekedési faktorok és citokinek, beleértve a Fás ligand, TGF-alfa, EGF, HB-EGF, SCF és M-CSF. Az ilyen fehérjék felszabadulásának gátlása vagy lebontása ezért számos betegség kezelésénél előnyös (például rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex, érbetegségek, II típusú diabétesz, HÍV, leromlás, psoriasis, allergia, hepatitis, gyulladásos bélbetegség és rák).
Az (I) általános képletű vegyületek mátrix metalloproteáz aktivitás (például kollagenáz-1, -2 és -3, stromelizin-1, A és B zselatináz és matrilizin) gátló hatását a szakember által ismert számos in vitro teszt segítségével igazoljuk. Hivatkozunk az MMP enzim tesztre [FEBS, 296, 263 (1992)] vagy módosításaira. Az (I) általános képletű vegyületek MMP által közvetített folyamatokra kifejtett gátlóhatását in vivő az interleukin-1 által serkentett porcexplantátumteszt és a porcimplantátumteszt segítségével igazolhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek TNF-felszabadulást gátló hatását a 45-47. példákban mutatjuk be.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmas nem toxikus excipienseket tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban önmagukban vagy megfelelő gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket például orálisan, nazálisán, parenterálisan, helyileg, transzdermálisan vagy rektálisan adagolhatjuk. A készítmények szilárdak, félszilárdak, liofilizált porok vagy folyadékok lehetnek. A készítményeket például tabletták, kúpok, pasztillák, lágy- vagy keményzselatin-kapszulák, oldatok, szuszpenziók vagy aeroszolok stb. alakjában állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat vagy adjuvánsokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények hatóanyag-tartalma kb. 1-99 tömeg%, előnyösen kb. 5-75 tömeg%. A készítmény maradék részét megfelelő gyógyászati excipiensek teszik ki.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan adagolhatjuk; a napi dózis a kezelendő állapot súlyosságától függ. Az orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett szokásos excipienseket tartalmaznak, például mannitot, laktózt, keményítőt, előzselatinizált keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szacharint, talkumot, cellulóz-éter-származékokat, glükózt, szacharózt, citrátot, propion-gallátot stb. A készítmények például tabletták, pillulák, kapszulák, porkeverékek, késleltetett hatóanyag-leadású gyógyszerformák stb. lehetnek.
Előnyösek a kapszulák vagy tabletták, amelyek hígítóanyagokat (például laktóz, szacharóz, dikalcium-foszfát stb.), szétesést elősegítő anyagokat (például kroszkarmellóz-nátrium vagy származékai), síkositóanyagokat (például magnézium-sztearát stb.) és kötőanyagokat [például keményítő, akáciagumi, poli(vinil-pirrolidon), zselatin, cellulóz-éter-származékok stb.] tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas sóikat továbbá kúpok alakjában is kikészíthetjük. A kúpok kb. 0,5-50 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak, a testben lassan oldódó hordozóanyagban. E hordozóanyag például poli(oxi-etilén)-glikol és polietilénglikol (PEG) lehet, mint például PEG 1000 (96%) és PEG 4000 (4%).
A folyékony gyógyászati készítmények például oly módon állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű ve18
HU 225 696 Β1 gyületet vagy vegyületeket (kb. 0,5-20%) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és adott esetben megfelelő gyógyászati adjuvánsokat hordozóanyagban (például víz, konyhasóoldat, vizes dextrózoldat, glicerin, etanol stb.) oldjuk, oldat vagy szuszpenzió keletkezése közben.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben kis mennyiségben segédanyagokat tartalmazhatnak. E célra nedvesítő- vagy emulgeálószerek, pH-pufferek, antioxidánsok stb. alkalmazhatók (például citromsav, szorbitán-monolaurát, trietanol-amin-oleát, butilezett hidroxi-toluol stb.).
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1990). A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények a mátrix fémproteáz aktivitás gátlásához elegendő mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas sóik napi dózisa több tényezőtől függ (például a hatóanyag aktivitása, a hatóanyag metabolikus stabilitása és hatásidőtartama; a beteg életkora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, étrendje; az adagolás módja és időtartama, a kiválasztás mértéke; a beadagolt egyéb gyógyszerek; a kezelt betegség súlyossága stb.). Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik napi dózisa általában kb. 0,014 mg/kg testtömeg és kb. 14,3 mg/kg testtömeg közötti érték, előnyösen kb. 0,07-5 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen kb. 0,14-1,4 mg/kg testtömeg. így például egy 70 kg testtömegű beteg kezeléséhez felhasznált (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas sója napi dózisa kb. 1 mg és kb. 1 g közötti érték, előnyösen kb. 5 mg és 300 mg közötti érték, különösen előnyösen kb. 10-100 mg.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa (1) éltalános képletű vegyületek előállítása 1 A) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, N-CBZ-piperidín-csoportot képez
1. 35 ml (247 millimól) klór-hangyasav-benzil-észter 70 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 25 g (247 millimól) 4-hidroxi-piperidin, 45 ml (321 millimól) trietil-amin és 350 ml tetrahidrofurán oldatához adjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 5%-os sósav és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Halványsárga olaj alakjában 4-hidroxi-N-CBZ-piperidint kapunk.
2. 66 g Celíte-et 18 g (76,5 millimól) 4-hidroxi-N-CBZ-piperidin és 500 ml metilén-klorid oldatához adunk, majd 33 g (153 millimól) piridinium-klór-kromátot adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, majd 3 óra alatt 12 ml izopropil-alkoholt adunk hozzá. A reakcióelegyet szilikagélen szűrjük, a szűrőlepényt metilén-kloriddal és etil-acetáttal többször mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Sárga olaj alakjában 4-oxo-N-CBZ-piperidint kapunk.
2. példa (3) általános képletű vegyületek előállítása 2A) Olyan (3) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 2 jelentése hidrogénatom és R3 és
R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik,
N-CBZ-piperidin-csoportot képez g (74,4 millimól) tercier (butoxí-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánt 14,2 g (61,3 millimól) 4-oxoN-CBZ-piperidin 150 ml benzollal képezett oldatához adunk. Az oldatot egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot hexánnal (50 ml) eldörzsöljük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 4-(tercier butoxi-karbonil-metilén)-N-CBZ-piperidint kapunk.
2B) (3) általános képletű vegyületek előállítása; R2, R3 és R4 változtatásával
A 2A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 4-oxo-N-CBZ-piperidin helyett formaldehidet;
acetont;
propionaldehidet;
ciklopentanont;
ciklohexanont;
1,4-ciklohexándion-monoetilén-ketált;
4-metil-ciklohexanont;
fenil-acetaldehidet;
4-(bifen-4-il)-butiraldehidet;
cíklopentil-acetaldehidet;
tetrahidropiránont, illetve tetrahidrotiopiránt alkalmazunk; és kívánt esetben tercier (butoxi-karboníl-metilén)-trifenil-foszforán helyett tercier butil-3-fenil-propionát-2-trifenil-foszforánt; tercier butil-propionát-2-trifenil-foszforánt; illetve tercier butil-3-metil-propionát-2-trifenil-foszforánt használunk.
Az alábbi (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
1-(tercier butoxi-karbonil)-1-benzil-etén;
-(tercier butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-etén;
1-(tercier butoxi-karbonil)-1-metil-2-etil-etén;
(tercier butoxi-karbonil)-metilén-ciklopentán;
(tercier butoxi-karbonil)-metilén-ciklohexán;
(tercier butoxi-karbonil)-metilén-4-metil-ciklohexán;
1-(tercier butoxi-karbonil)-2-benzil-etén;
-(tercier butoxi-karbonil)-1 -izopropil-2-benzil-etén;
1-(tercier butoxi-karbonil)-2-[3-(bifenil-4-il)]-propil-etén; 1 -(tercier butoxi-karbonil)-2-ciklopentil-metil-etén; 4-(tercier butoxi-karbonil-metilénj-tetrahidropirán és 4-(tercier butoxi-karbonil-metilén)-tetrahidrotiopirán.
HU 225 696 Β1
2C) (3) általános képletű vegyületek előállítása, R2, R3 és R4 változtatásával
A 2A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 4-oxo-N-CBZ-piperidin helyett kívánt esetben más (1) általános képletű vegyületeket használunk, és kívánt esetben (tercier butoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán helyett más (2) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. A megfelelő (3) általános képletű vegyületeket nyerjük.
3. példa (4) általános képletű vegyületek előállítása 3A) Olyan (4) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, N-CBZ-piperidino-csoportot képez [(4a) képletű vegyület] g (60,3 millimól) 4-(tercier butoxi-karbonil-metilén)-N-CBZ-piperidin és 30 ml metilén-klorid oldatához 10 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Kristályos fehér szilárd anyag alakjában 4-karboxi-metilénN-CBZ-piperidint kapunk.
3B) Olyan (4) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez [(4b) képletű vegyület] 204 ml metanolt lassan 5,48 g (228,2 millimól) nátrium-hidrid 204 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához adunk 0 ’C-on. Az adagolás befejezése után az elegyhez 34,22 ml (211,4 millimól) trimetil-foszfonoacetátot adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 12 ’C fölé ne emelkedjék. A keverést további 10 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez 16,28 g (163,0 millimól) 2,3,5,6-tetrahidropirán-4-on 20 ml tetrahidropiránnal képezett oldatát adjuk 30 ’C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml metanolt és 326 ml 2 mólos nátrium-hldroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő oldatot térfogatának felére bepároljuk. A maradékot 108 ml 6 mólos sósavval pH 1,2 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 22,62 g 4-(karboxi-metilén)-2,3,5,6tetrahidropiránt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
3C) (4) általános képletű vegyületek előállítása, R2, R3 és R4 változatásával
A 3A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 4-(tercier butoxi-karbonil-metilén)-N-CBZ-piperidin helyett más (3) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi (4) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
-benzil-1 -karboxi-etén;
-karboxi-2,2-dimetil-etén;
-karboxi-2-etil-1 -metil-etén;
karboxi-metilén-ciklopentán;
karboxi-metilén-ciklohexán;
karboxi-metilén-(4-metil-ciklohexán);
4-karboxi-metilén-ciklohexanon-monoetilén-ketál;
2-benzil-1 -karboxi -étén; 2-[3-(bifen-4-il)-propil]-1-karboxi-etén;
2-benzil-1 -karboxi-1 -izopropil-etén; 1-karboxi-2-ciklopentil-metil-etén; 4-karboxi-metilén-tetrahidrotiopirán; és 4-karboxi-metilén-(tetrahidrotiopirán-1,1 -dioxid).
3D) (4) általános képletű vegyületek előállítása, R2, R3 és R4 változtatásával
A 3A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 4-(tercier butoxi-karbonil-metilén)-N-CBZ helyett más (3) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. További (4) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Alternatív módon kereskedelmi forgalomban levő vegyületeket alkalmazunk, például 1-ciklopenténkarbonsavat vagy 1-ciklohexénkarbonsavat (Lancaster Synthesis Inc.).
4. példa (5) általános képletű vegyületek előállítása 4A) R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (5) általános képletű vegyület előállítása g nátrium-tiometoxid és 25 g 4-bróm-difenil-éter 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatát egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd híg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk. A vizes réteget a melléktermékek eltávolítása céljából éterrel mossuk és sósavval megsavanyítjuk. A terméket (4-fenoxi-tiofenol)-éterrel extraháljuk, az éteres réteget szárítjuk és bepároljuk. Vörös olaj alakjában 19-20 g 4-fenoxi-tiofenolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel.
4B) R5 helyén 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-csoportot tartalmazó (5) általános képletű vegyületek alternatív módon történő előállítása g (200,7 millimól) 4-bróm-difenil-éter 118 ml metil-kloriddal képezett oldatát 0 ’C-ra hűtjük, és 20 perc alatt 14,7 ml (220,8 millimól) klór-szulfonsavat csepegtetünk hozzá. Az oldatot további 10 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és további 1 órán át keverjük. Az elegyhez 23,6 ml (270,9 millimól) oxalil-kloridot, majd katalizátorként 1,5 ml Ν,Ν-dimetilformamidot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, további 23,6 ml (270,9 millimól) oxalil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és további 12 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajat metilén-kloriddal többször azeotrop desztiliációnak vetjük alá, és néhány órán át az elegy teljes megszilárdulásáig magas vákuumban (1 torr) tartjuk. Az elegyet azonnal 160 ml metilén-kloridban oldjuk, majd 157,0 g (602 millimól) trifenil-foszfin, 160 ml metilén-klorid és 4 ml (52,2 millimól) Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, 300 ml
HU 225 696 Β1 mólos vizes sósavval hígítjuk és egy órán át keverjük. A vizes réteget elválasztjuk, 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük, 200 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 750 ml hexánnal eldörzsölve tovább tisztítjuk. A szilárd anyagot 750 ml dietil-éterben oldjuk, 2*350 ml mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, és a bázikus vizes oldatokat 2*400 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk. A vizes réteg pH-ját 2-re állítjuk be, 3*200 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 45,6 g 4-(4-bróm-fenoxi)-tiofenolt kapunk, kitermelés 81%.
1H-NMR (CDCI3) δ 3,43 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,9 Hz,
2H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,6 Hz, 2H),
7,43 (d, J=8,9 Hz, 2H).
A fenti eljárással analóg módon, a megfelelő kereskedelmi forgalomban levő 4-halogén-difenil-éterekből kiindulva, az alábbi 4-klór- és 4-fluoranalógokat állítjuk elő;
4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol, 1H-NMR (CDCI3) δ 3,43 (s, 1H), 6,90 (mc, 4H), 7,27 (mc, 4H), 4-(4-fluor-fenoxi)-tiofenol, 1H-NMR (CDCI3) δ 3,41 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,00 (mc, 4H), 7,26 (d, J=8,7 Hz, 2H),
4-(4-piridil-oxi)-tiofenol, 1H-NMR (CDCI3) δ 7,05 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,70 (d, J=7,3 Hz, 2H); EIMS (M+): 203, 4-(5-klór-2-piridil-oxi)-tiofenol, 1H-NMR (CDCI3) δ 6,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1H) 8,15 (d, J=2,8 Hz, 1H).
5. példa (10) általános képletű vegyületek előállítása 5A) Olyan (8) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez [(8a) általános képletű vegyület]
419 ml (629 millimól) 1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid (DIBAL-H)-oldatot nitrogénbevezető csővel, mechanikus keverővei, alacsony hőmérséklet mérésére alkalmas hőmérővel és 500 ml-es nyomáskiegyenlítővel felszerelt 3 literes Morton-lombikba adagolunk, amelybe előzetesen 70,78 g (307,4 millimól) tetrahidropirán-4,4-dikarbonsav-dietil-észter 600 ml toluollal képezett oldatát mértük be -40 °C-on. Az adagolást olyan ütemben végezzük, hogy a hőmérséklet -25 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 10 percen át keverjük, és 595 ml vízmentes etanolt csepegtetünk hozzá 20 perc alatt, miközben a belső hőmérsékletet -15 °C alatt tartjuk. Ezután 15 perc alatt részletben 11,6 g (307,4 millimól) szilárd nátrium-borohidridet adunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 15 perc alatt 325 ml telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet -15 °C-ra hűtjük, 250 ml etil-acetátot adunk hozzá, a kiváló pelyhes csapadékot Celite-ágyon leszűrjük. A Celite-ágyat
7*450 ml etil-acetáttal mossuk, a szűrletet 200 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, 40 g szilikagélt tartalmazó zsugorított üveg szűrőn átszűrjük, etil-acetáttal eluáljuk, és a szürietet vákuumban bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában 48,5 g 4-(hidroxi-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 84%.
5B) Alternatív eljárás olyan (8) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képvisel
1. 400 mg (1,74 millimól) tetrahidropirán-4,4-dikarbonsav-dietil-észter és 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 1,16 g (8,66 millimól) lítium-jodidot, majd 94 mg (1,91 millimól) nátrium-cianidot adunk. Az elegyet 7 órán át 130 °C-on, majd 25 órán keresztül 140 °C-on hevítjük; gázkromatográfiás elemzés szerint a reakció több mint 95%-ban lejátszódott. A reakcióelegyet 100 ml 33%-os dietil-éter/hexán elegy és 25 ml konyhasóoldat között megosztjuk. A szerves fázist 3*25 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 253 mg tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 92%. Megjegyzés: amennyiben 1,1 ekvivalens nátrium-cianid helyett 2 ekvivalens nátrium-acetátot alkalmazunk, és a melegítést 12 órával tovább folytatjuk, azonos eredményeket kapunk.
2. Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy 10,6 ml (75,6 millimól) diizopropil-amin és 244 ml tetrahidrofurán oldatához 0 °C-on keverés közben 20 perc alatt 30,3 ml (75,6 millimól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Ezután a lítium-diizopropil-amid-oldathoz 15 perc alatt -78 °C-on 10 g (63,2 millimól) tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. A kapott oldatot további 50 percen át keverjük, és 10 g szilárd paraformaldehidet adunk egy részletben hozzá. A reakcióelegyet 9 óra alatt lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 100 ml 2 mólos vizes sósavval hígítjuk, Celite-ágyon átszűrjük és 2*200 ml dietil-éterrel mossuk. A szűrlet vizes fázisát további 2*200 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml 2 mólos vizes sósavval és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 11,5 g enyhén szennyezett 4-(hidroxi-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 97%. A terméket további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
IR (tiszta) 3433 (széles), 1726, cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,57 (ddd, J=13,8, 10,1, 4,4 Hz, 2H), 2,07 (dm, J=13,8 Hz, 2H), 2,30-2,45 (széles s, 1H), 3,56 (ddd, J=11,9, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,82 (dt, J=11,9, 4,2 Hz, 2H), 4,24 (q, J=7,2 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 14,25 (q), 30,54 (t), 46,63 (s), 61,04 (t), 64,79 (t), 69,02 (t), 175,24 (s). HRMS C9H-16O4 képletre számított: 188,1049; talált; 188,1053.
HU 225 696 Β1
5C) Olyan (8) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy 6,5 ml (46,6 millimól) diizopropil-amin és 150 ml tetrahidrofurán oldatához keverés közben -78 °C-on 20 perc alatt 29,1 ml (46,6 millimól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Ezután 10 g (38,9 millimól) tiszta N-(tercier butoxi-karbonil)-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert adunk 5 perc alatt hozzá, és a kapott oldatot további 50 percen át keverjük. Egy részletben 13,5 g (155,4 millimól) szilárd paraformaldehidet adunk hozzá, és az elegyet 9 óra alatt lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 100 ml 2 mólos vizes sósavval hígítjuk, Celite-ágyon átszűrjük és 2*200 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml 2 mólos vizes sósavval és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 50%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 10,57 g enyhén szennyezett N-(tercier butoxi-karbonil)-4-hidroxi-metil)-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 95%. A kapott halványsárga olajat azonnal felhasználjuk a hidrolízishez (lítium-hidroxid). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,26 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 2,00-2,12 (m, 2H), 3,05-3,16 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H), 4,23 (q, J=7,2 Hz, 2H).
5D) Olyan (9) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahldropiráncsoportot képez [(9a) általános képletű vegyület]
16,7 g (398,5 millimól) lítium-hidroxid-monohidrátot
25,0 g (132,8 millimól) 4-(hidroxi-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észter 220 ml 4,5:1 arányú metanol-víz eleggyel képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a metanolt vákuumban 45 °C-nál nem magasabb hőmérsékletű fürdőn való melegítéssel eltávolítjuk. A vizes fázist 4*100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat 2*15 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az egyesített bázikus oldatokat 0 °C-ra hűtjük, 8 mólos vizes sósavval pH 3,0 értékre savanyítjuk, szilárd nátrium-kloriddal telítjük és 8*250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A fehér pelyhes porszerü maradékot minimális mennyiségű metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk. 17,05 g tiszta 4-(hidroxi-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsavat kapunk, kitermelés 80%.
5E) Alternatív eljárás olyan (9) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez
Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy 16,5 ml 2,45 mólos hexános n-butil-lítiumot 5,80 ml (41,4 millimól) diizopropil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk 0 °C-on 20 perc alatt, keverés közben. Ezután 2,5 g (19,2 millimól) tetrahidropirán-4-karbonsav 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk a lítium-diizopropil-amid-oldathoz 15 perc alatt, majd a képződő szuszpenzióhoz 2 ml hexametil-foszforsav-amidot adunk. A kapott oldatot 25 percen át keverjük, majd azonnal szobahőmérsékletre melegítjük, és az oldaton gáz alakú formaldehidet vezetünk át (ezt oly módon képezzük, hogy 4 g paraformaldehidet 175-200 °C-on 5-10 percen át hevítünk). A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten óvatosan betöményítjük, 8 mólos sósavval pH 3 értékre savanyítjuk, szilárd nátrium-kloriddal telítjük és 8*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen kromatografáljuk és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 80 g 4-(hidroxi-metll)-tetrahidropirán-4-karbonsavat kapunk, kitermelés 58%, olvadáspont: 113,7-115 °C.
IR (KBr) 3420 (széles), 1724 cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (ddd, J=13,5, 11,0, 4,4 Hz, 2H),
1,85 (dm, J=13,4 Hz, 2H), 3,37 (td, J=11,3, 3,0 Hz,
2H), 3,43 (s, 2H), 3,71 (dt, J=11,6, 3,9 Hz, 2H), 4,81 (széles, s, 1H); 12,24 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 30,42 (t), 46,38 (s), 64,35 (t), 68,15 (t), 69,02 (t), 176,08 (s); HRMS C7H12O4 képletre számított: 160,0735; talált: 160,0731.
Analízis: C7H12O3 képletre számított: C%=52,49; H%=7,55;
talált: C%=52,50; H%=7,62.
5F) (9) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez [(9b) képletű vegyület]
6,95 g (165,6 millimól) lítium-hidroxid-monohidrátot
9,52 g (33,1 millimól N-(tercier butoxi-karbonil)-4-(hidroxi-metil)-plperidin-4-karbonsav-etil-észter 100 ml 2:1 arányú metanol-víz eleggyel képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a metanolt 45 °C-nál nem magasabb hőmérsékletű fürdő segítségével vákuumban eltávolítjuk. A vizes réteget 0 °C-ra hűtjük, a pH-t 6 mólos vizes sósavval 3,0 értékre savanyítjuk, és az elegyet 4*75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán/hexán elegyből átkristályosítjuk. 8,59 g N-(tercier butoxi-karbonil)-4-(hidroxi-metil)-piperidin-4-karbonsavat kapunk, kitermelés 100%.
5G) /9) általános képletű vegyületek alternatív módon történő előállítása, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez
Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy 69 ml (168,8 millimól) 2,45 mólos hexános n-butil-lítiumot 0 °C-on keverés közben 20 perc alatt 24 ml (171,2 millimól) diizopropil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk. A lítium-diizopropil-amid oldathoz 15 perc alatt 18 g (78,5 millimól) N-(tercier butoxi-karbonil)-piperidin-4-karbonsav 35 ml tetrahidrofu22
HU 225 696 Β1 ránnal képezett oldatát adjuk, majd a képződő szuszpenzióhoz 2 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk. A kapott oldatot 25 percen át keverjük, majd az oldaton formaldehidgáz-áramot [ezt oly módon készítjük el, hogy 16,4 g (189 millimól) paraformaldehidet 175-200 °C-on 5-10 percen át hevítünk] vezetünk át, és azonnal szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A szuszpenziót szobahőmérsékleten bepároljuk, 6 mólos sósavval pH 4 értékre savanyítjuk, szilárd nátrium-kloriddal telftjük és 8*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 4 g N-(tercier butoxi-karbonil)-4-(hidroxi-metil)-piperidin-4-karbonsavat kapunk, kitermelés 20%, olvadáspont: 156,6-157,3 °C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,25-1,37 (m, 2H), 1,38 (s, 9H),
I, 85 (dm, >13,7 Hz, 2H), 2,78-2,94 (széles m,
2H), 3,41 (s, 1H), 3,70 (dm, >12,8 Hz, 2H), 4,87 (széles, s, 1H), 12,34 (s, 1H).
Analízis: C12H2iNO5 képletre számított: C%=55,58; H%=8,16; N%=5,40; talált: C%=55,72; H%=8,10; N%=5,53.
5H) (10) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez [(10a) képletű vegyület]
II, 1 ml (66,2 millimól) trifluor-metánszulfonsavanhidridet, majd 17,8 ml (127,4 millimól) trietil-amint 10,20 g (63,68 millimól) 4-(hidroxi-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsav 115 ml vízmentes dietil-éterrel képezett, 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához adunk. A kétfázisú oldatot 20 órán át keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 2 órán át keverjük. A fázisokat dekantálással szétválasztjuk, az alsó réteget 50 ml 2%-os vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 4*200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Halványsárga olaj alakjában 10,8 g 2,7-dioxa-spiro[3.5]nonán-1-ont kapunk.
IR (KBr) 1821 crrr1; 1H-NMR (CD3CI3) δ 1,92 (ddd, >13,4, 8,1, 4,0 Hz, 2H), 2,10 (dddd, >13,4, 6,1,
3,4, 0,8 Hz, 2H), 3,70 (ddd, >11,8, 6,3, 3,9 Hz,
2H), 3,92 (ddd, >11,8, 7,9, 3,4 Hz, 2H), 4,15 (s,
2H); 13C-NMR (CD3CI3) δ 30,78 (t), 55,78 (s),
64,46 (t), 71,50 (t), 173,42 (s), MS (El) m/e=142.
MS (Cl) M+=H m/e=143, M++HNH4 m/e=160.
5I) (10) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez [(10b) képletű vegyület]
2,60 ml (15,39 millimól) trifluor-metánszulfonsavanhidridet, majd 4,30 ml (30,78 millimól) trietil-amint 3,80 g (14,65 millimól) N-(tercier butoxi-karbonil)-4(hidroxi-metil)-piperidin-4-karbonsav 27 ml vízmentes dietil-éterrel képezett 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához adunk. A kétfázisú oldatot 23 órán át keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, egy órán át keverjük, és a felső dietil-éteres réteget dekantálással elválasztjuk. Az alsó réteget további 2*100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 2*50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában 2,88 g 7-(butoxi-karbonil)-2-oxa-7-aza-spiro[3.5]nonán-1-ont kapunk, kitermelés 82%.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,48 (s, 9H), 1,79-1,89 (m, 2H),
2,02-2,10 (m, 2H), 3,48-3,66 (m, 4H), 4,13 (s, 2H).
6. példa (13) általános képletű vegyületek előállítása 6A) (13) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez és X jelentése jódatom
Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy 5,6 ml (13,9 millimól) 2,5 mólos hexános n-butil-lftiumot
1,95 ml (13,9 millimól) diizopropil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk keverés közben 20 perc alatt 0 °C-on. A lítium-diizopropil-amid-oldathoz -78 °C-on 15 perc alatt 2 g (12,7 millimól) tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észter és 8 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk. A képződő oldatot további 50 percen át keverjük, és 1,14 ml (14,2 millimól) dijód-metánt adunk hozzá. A reakcióelegyet további 50 percen át keverjük, majd 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és újra 0 °C-ra hűtjük. Az elegyet 25 ml 1 mólos vizes sósavval hígítjuk, 2*100 ml dietil-éterrel extraháljuk és további 2*50 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vizes sósavval, 100 ml telített vizes nátrium-biszulfit-oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélgyertyán átszűrjük, és egymás után hexánnal és etil-acetáttal eluáljuk. Az alkilezőszer fölöslegét hexános mosással eltávolítjuk. Halványsárga olaj alakjában 3,20 g tiszta 4-(jód-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább. Kitermelés 85%.
IR (KBr) 1732 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 1,31 (q, >7,3 Hz, 3H), 1,56 (ddd, >14,6, 10,9, 4,5, 2H),
2,17 (ddd, >14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,51 (ddd, >11,7, 11,1, 2,5 Hz, 2H), 3,51 (td, >11,7,
4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, >7,1 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 14,33 (q), 15,04 (t), 34,70 (t), 45,26 (s),
61,34 (t), 65,22 (8t), 172,89 (s);
EIHRMS C9H15IO3(M+): képletre számított: 298,0066;
talált: 298,0066.
Analízis: C9Hi5IO3 képletre számított: C%=36,26; H%=5,07;
talált: C%=36,56; H%=5,09.
6B) (13) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez és X jelentése változó
A fenti eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy dijód-metán helyett dibróm-me23
HU 225 696 Β1 tánt, illetve bróm-klór-metánt alkalmazunk. Az alábbi (13) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 4-(Bróm-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észter IR (tiszta) 1732 cm1; 1H-NMR (CDCI3) 1,30 (q,
7=7,1 Hz, 3H), 1,59 (ddd, 7=14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,17 (dm, 7=14,7, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (dt, 7=11,9, 4,5 Hz, 2H), 3,84 (dt, J=11,9, 4,5 Hz, 2H), 4,23 (q, 7=7,1 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 14,27 (q), 33,17 (t), 40,16 (t), 46,05 (s), 61,29 (t), 64,97 (t) 172,91 (s); CIMS (M++H): 251, (M+ + NH4+) 268.
4-(Klór-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észter IR (tiszta) 1734 cm1; 1H-NMR (CDCI3) 1,30 (q,
7=7,1 Hz, 3H), 1,59 (ddd, 7=14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,16 (dm, 7=14,7, 2H), 3,53 (dt, 7=11,9, 4,5 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,84 (dt, 7=11,7,4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, 7=7,1 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 14,24 (q), 32,14 (t), 46,69 (s), 51,40 (t), 61,29 (t), 64,85 (t), 173,01 (s); CIMS (M++H): 207.
Analízis: CgH15CIO3 képletre számított: C%=52,31; H%=7,32;
talált: C%=52,51; H%=7,30.
6C) Alternatív eljárás (13) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez és X jelentése p-tozil-csoport 820 mg (4,356 millimói) tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észter és 10 ml piridin oldatához 0 °C-on 997 mg (5,23 millimói) ρ-toluolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 36 órán át keverjük, és 150 ml metilén-klorid és 50 ml 3 n vizes sósav között megosztjuk. A szerves fázist 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 45 g szilikagélen kromatografáljuk és 30%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,03 g tozilátot kapunk, kitermelés 69%, olvadáspont: 87,7-88,6 °C.
IR (KBr) 1717 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 1,21 (q, 7=17,1 Hz, 3H), 1,52 (ddd, 7=13,4, 10,6, 4,1 Hz, 2H) 2,00 (dm, 7=13,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,49 (ddd, 7=11,7, 10,6, 2,5 Hz, 2H), 3,76 (dt, 7=11,9, 4,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (q, 7=7,1 Hz, 2H), 7,35; 13C-NMR (CDCI3) δ 14,10 (q), 21,67 (q),
30,43 (t), 44,93 (s), 61,37 (t), 64,43 (t), 74,65 (t),
127,95 (d), 129,89 (d), 132,67 (s), 145,05 (s), 172,57 (s); HRMS Ci6H22O6: képletre számított: 343,1215; talált: 343,1217.
Analízis: Ci6H22O6 képletre számított: C%=56,12; H%=6,48;
talált: C%=56,22; H%=6,46.
7. példa (la) általános képletű vegyületek előállítása
7A) (la) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez és R5 jelentése difenil-éter-csoport, egy (4) általános képletű vegyületből
1. 7,4 g (36,3 millimói) 4-fenoxi-tiofenol, 10 g (36,3 millimói) 4-karboxÍ-metilén-N-CBZ-piperidin és 1,8 ml (36,3 millimói) piperidin elegyét zárt lombikban 100-110 °C-on egy éjjelen át keverjük. A nyers reakcióelegyet lehűlés után etil-acetát és 1 n sósav között megosztjuk, a szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd maradékot 500 ml 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán eleggyel eldörzsöljük. Fehér szilárd anyag alakjában 2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-N-CBZ-piperidin-4-il]-ecetsavat kapunk.
2. 150 mg (0,29 millimói) 2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)N-CBZ-piperidin-4-il]-ecetsav 3 ml vízmentes 1,2-diklór-metánnal képezett oldatát nitrogénatmoszférában -10 °C-ra hűtjük és 15 perc alatt sósavgázzal telítjük. A reakcióedényt lezárjuk, és az oldatot 25 °C-on 2 napon át keverjük. A reakciócsövet -10 ’C-ra hűtjük, ezután kinyitjuk, a sósavgázt kiengedjük, és utána 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket etil-acetáttal eldörzsöljük. Fehér por alakjában 2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-piperidin-4-il]-ecetsav-hidrokoridot kapunk.
1H-NMR (CD3OD): 7,93 (d, 2H); 7,45 (t, 2H); 7,27 (t,
1H); 7,14 (t, 4H); 3,52 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,70 (s, 2H); 2,35 (m, 4H).
7B) (la) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, ciklopentilcsoportot képeznek és R5 jelentése difenil-éter-csoport, egy (4) általános képletű vegyületből millimói ciklopentilidén-ecetsav és 2 millimói p-(fenoxi)-tiofenol elegyét 100 μΙ piperidin jelenlétében nitrogénatmoszférában 24 órán át 110 °C-on hevítjük. A maradékot etil-acetátban oldjuk és híg sósavval mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-ecetsavat további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
7C) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot, R4 helyén benzilcsoportot és R5 helyén 4-bróm-fenil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület előállítása g Ε-2-benzil-akrilsav és 1,12 g p-bróm-tiofenol elegyét 300 μΙ piperidin jelenlétében egy éjjelen át 110 °C-on keverjük. A maradékot etil-acetát és híg sósav között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 3-benzil3-(4-bróm-fenil-tio)-propionsavat (laa) a következő reakcióban további tisztítás nélkül használjuk fel.
7D) (la) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-(4-klórfenoxi)-fenil-csoport, egy (10) általános képletű vegyületből
10,8 g, az 5H) példában leírtak szerint előállított 2,7-dioxa-spiro[3.5]nonán-1-ont azonnal 95 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, és a kapott oldatot 10-15 perc alatt lassan 4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol-nát24
HU 225 696 Β1 riumsó oldatához adjuk [utóbbit oly módon készítjük el, hogy 2,14 g (89,2 millimól) por alakú nátrium-hidridet 15,83 g (66,8 millimól) 4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol és 19 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához adunk 0 °C-on keverés közben 30 perc alatt]. A reakcióelegyet további 15 percen át keverjük, majd a képződő szuszpenziót 40 °C-ra melegítjük, 5 percen át keverjük, 2 ml tercier butanolt adunk hozzá, és az elegyet 20 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az Ν,Ν-dimetilformamid nagy részét vákuumban eltávolítjuk, a pH-t 9,2 értékre állítjuk be, a képződő szuszpenziót 120 ml 30%-os dietil-éter/hexán eleggyel hígítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt további 3*70 ml éterrel mossuk, 2 n vizes sósavval pH 3,5 értékre savanyítjuk és 4*350 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot minimális mennyiségű metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk. Fehér kristályos anyag alakjában 19,50 g tiszta 4-[4(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsavat kapunk, olvadáspont: 140,6-140,9 °C.
IR (KBr) 3429 (széles), 1732 cm1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,54 (ddd, J=14,2, 10,0, 4,2 Hz, 2H),
1,95 (dm, J=14,2 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,56 (ddd,
J=11,8, 10,0, 4,2 Hz, 2H), 3,70 (dt, J=11,8, 4,2 Hz,
2H), 6,98 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,9 Hz, 2H),
7,02 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, 4H),
12,66 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-dg) δ 33,06 (t),
43,56 (t), 45,03 (s), 64,13 (t), 119,43 (d), 120,11 (d),
110,43 (d), 127,35 (s), 129,80 (d), 131,09 (d),
154,90 (s), 155,50 (s), 175,25 (s); HRMS
C19H19SO4CI: képletre számított: 378,0693; talált:
378,0685.
Analízis: C19H19SO4CI.0,25 H2O képletre számított: C%=59,53; H%=5,13;
talált: C%=59,53; H%=5,07.
A fenti eljárással analóg módon járunk el, azonban
4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol helyett 4-(4-bróm-fenoxi)-tiofenolt, illetve 4-(4-fluor-fenoxi)-tio-fenolt alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
4-[4-(4-Bróm-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4karbonsav, olvadáspont: 143,7-144,5 °C;
IR (KBr) 3434 (széles), 1732 cnr1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,54 (ddd, J=13,8, 10,1, 4,3 Hz, 2H),
1,94 (dm, J=13,5 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,37 (ddd, *7=11,8, 10,1, 2,5 Hz, 2H), 3,70 (dt, *7=11,8 Hz,
4,0 Hz, 2H), 6,96 (d, 7=9,2 Hz, 2H), 6,98 (d,
7=8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,55 (d,
7=9,0 Hz, 2H), 12,68 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 33,04 (t), 43,34 (t), 45,00 (s), 64,10 (t), 115,14 (s), 119,59 (d), 120,53 (d), 131,15 (s), 131,51 (d), 132,77 (s), 154,71 (s), 156,06 (s), 175,28 (s); EIMS (M+): 424.
Analízis: C19H19SO4Br képletre számított: C%=53,91; H%=4,52;
talált: C%=53,53; H%=4,54.
4-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4karbonsav, olvadáspont: 143,0-143,4 °C;
IR (KBr) 3436 (széles), 1721 cm1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,54 (ddd, 7=13,5, 10,1, 4,0 Hz, 2H),
1,94 (dm, 7=13,5 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,38 (dt,
7=11,8, 2,5 Hz, 2H), 3,70 (dt, 7=11,8 Hz, 4,0 Hz,
2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,05 (dd, 7=9,2,4,6 Hz,
2H), 7,21 (dd, 7=9,1, 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, 7=8,8 Hz,
2H), 12,65 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 33,05 (t),
43,65 (t), 45,49 (s), 64,12 (t), 116,53 (dd,
7C_F=23,2 Hz), 118,71 (d), 120,63 (dd,
Jc_f=8,5 Hz), 130,31 (s), 131,69 (d), 152,38 (s),
155,85 (s), 158,29 (d, 7C_F=239,9 Hz), 175-28 (s);
EIMS (M+): 362.
Analízis: C19H19SO4F képletre számított: C%=62,97; H%=5,28;
talált: C%=62,79; H%=5,26.
7E) R1 és R2 helyén metilcsoportot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület alternatív módon történő előállítása 0,86 g (35,8 millimól) por alakú nátrium-hidridet °C-on 3,55 g (15 millimól) 4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol és 12 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez adunk. Az elegyet 5 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, további 20 percen át keverjük és egy részletben 1,64 g (12,0 millimól) szilárd klór-pivalinsavat adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át 80 ’C-on melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 ml vizet adunk hozzá. A maradékot 50 ml metilén-klorid és 25 ml 2 n sósav között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és további 2*25 ml metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 4 g enyhén szennyezett 3-[4-(4-klórfenoxi)-fenil-tio]-2,2-dimetil-propionsavat kapunk, kitermelés 99%. A terméket minimális mennyiségű dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 3,20 g analitikai tisztaságú terméket kapunk, kitermelés 80%, olvadáspont: 84,4-94,9 °C.
IR (KBr) 3433 (széles), 1732 cm1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 6H), 3,14 (s, 2H), 6,97 (d,
J=8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, 7=8,9, 2H), 7,40 (d,
J=8,8 Hz, 2H), 12,36 (széles, s, 1H), EIMS (M+):
378.
Analízis: C17H17SO3CI képletre számított: C%=60,62; H%=5,09;
talált: C%=60,31; H%=4,96.
7F) (la) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, N-BOC-piperidino-csoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport, egy (10b) képletű vegyületből
Az 5I) példa szerint előállított 7-(tercier butoxi-karbonil)-2-oxa-7-aza-spiro[3.5]nonán-1-ont azonnal 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, az oldatot lassan 4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol-nátriumsót tartalmazó oldathoz adjuk 10-15 perc alatt [utóbbit oly módon állítjuk elő, hogy 340 mg (14,17 millimól) por alakú nátrium-hidridet 0 °C-on keverés közben 30 perc alatt 3,00 g (12,7 millimól) 4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol és 19 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához adunk], A reakcióele25
HU 225 696 Β1 gyet további 15 percen át keverjük, a képződő szuszpenziót 80 °C-ra melegítjük, 5 percen át keverjük, 2 ml tercier butanolt adunk hozzá, és az elegyet 20 perc alatt szobahőmérsékletre hűtjük. Az Ν,Ν-dimetilformamid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk, a pH-t 2 mólos vizes sósavval 3,5 értékre állítjuk be, és az elegyet 4*150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1-10%-os metanol/metilén-klorid elegyekkel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 5 g 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-N-(tercier butoxi-karbonil)-piperidin-4-il-karbonsavat kapunk, kitermelés 89%.
1 H-NMR (OH nem figyeltük meg, CDCI3) δ 1,37 (s,
9H), 1,55 (mc, 2H), 2,10 (mc, 2H), 3,05 (mc, 2H),
3,06 (s, 2H), 3,72 (mc, 2H), 6,81 (d, 7=8,8 Hz, 2H),
6,85 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, 7=8,7 Hz, 4H).
7G) (la) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-(4-klórfenoxi)-fenil-csoport, egy R helyén etilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületből 70 mg (0,17 millimól) 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tiometll]-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észter 2 ml etanollal képezett, 2 csepp vizet tartalmazó oldatához 58,3 g (1,04 millimól) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 13 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, pH 4 értékre savanyítjuk és 4*50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 66 mg 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsavat kapunk, kitermelés 100%. A termék a 7D) példa szerinti eljárással izolált anyaggal spektroszkopikusan azonos. 7H) (la) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-(4-brómfenoxi)-fenil-csoport, egy R helyén etilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületből A 7G) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, és az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
4-[4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropÍrán-4karbonsav;
4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4karbonsav.
7I) (la) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-(4-klórfenoxi)-fenil-csoport és R jelentése metilcsoport, a megfelelő karbonsavból
580 mg (1,53 millimól) 4-[4-(4-klór-fenoxi)fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav, 22 μΙ N,N-dimetil-formamid, mint katalizátor és 15 ml metilén-klorid oldatához 0 °C-on 10 perc alatt 0,33 ml (3,83 millimól) oxalil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a részleges szuszpenziót további 12 órán át keverjük, és vákuumban addig pároljuk be, míg elméleti mennyiségű savkloridot kapunk. A maradékot 7,5 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és előbb 0,19 ml (4,59 millimól) metanolt, majd 0,64 ml (4,59 millimól) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 150 ml metilén-klorid és 50 ml 1 mólos vizes sósav között megosztjuk. A vizes fázist további 2*30 ml metilén-kloriddal visszaextraháljuk, az egyesített magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott nyers 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav-metil-észtert a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,62 (mc, 2H), 2,15 (dm,
7=13,6 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,47 (td, 7=11,9,
2,4 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,81 (dt, 7=12,0, 4,1 Hz,
2H), 6,92 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, 7=8,8 Hz, 2H),
7,36 (d, 7=8,8 Hz, 2H).
7J) (la) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport és R helyén etilcsoport, egy (13) általános képletű vegyületből
300 mg (1 millimól) 4-(jód-metil)-tetrahidropirán-4karbonsav-etil-észtert 4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol-nátriumsót tartalmazó oldathoz adunk [utóbbit oly módon készítjük el, hogy 36 mg (1,5 millimól) por alakú nátrium-hidridet 262 mg (1,1 millimól) 4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához adunk keverés közben 0 °C-on 30 perc alatt]. Az elegyet 5 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, további 20 percen át keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, és 5 ml 1 mólos vizes sósavat adunk hozzá. Az elegyet 100 ml etil-acetát és 25 ml 2 mólos sósav között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és további 2*50 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 2*30 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 370 mg (91%) tiszta 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metilj-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észtert, majd 40 mg szennyezett 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észtert kapunk.
IR (KBr) 1728 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) 1,23 (q,
7=7,1 Hz, 3H), 1,56 (ddd, 7=14,6, 10,9, 4,4, 2H),
1,63 (ddd, 7=14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,51 (ddd, 7=11,8, 11,1, 2,4 Hz, 2H), 3,80 (dt, 7=11,8,
4,1 Hz, 2H), 4,07 (q, 7=7,1 Hz, 2H), 6,91 (d,
7=8,9 Hz, 2H), 6,92 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,29 (d,
7=9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, 7=8,9 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 14,20 (q), 33,72 (t), 45,72 (t), 46,07 (s),
60,92 (t), 65,06 (t), 119,29 (d), 120,20 (d), 128,43 (s), 129,85 (d), 130,57 (s), 133,05 (s), 155,40 (s),
156,21 (s), 174,02 (s); EIHRMS C21H23SO4CI (M+): képletre számított: 406,1006; talált: 406,1008.
HU 225 696 Β1
Analízis: C21H23SO4CI képletre számított: C%=61,98; H%=5,70;
talált: C%=61,86; H%=5,68.
7K) (la) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-csoport és R jelentése etilcsoport, egy (13) általános képletű vegyületből
A 7J) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol helyett 4-(4-bróm-fenoxi)-tiofenolt alkalmazunk, és ily módon 2,10 g 4-[4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észtert állítunk elő. Kitermelés 93%.
IR (KBr) 1728 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 1,22 (q, .7=7,1 Hz, 3H), 1,60 (ddd, .7=14,6, 10,9, 4,5, 2H),
2,14 (ddd, J=14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,81 (ddd, J=11,8, 11,1, 2,4 Hz, 2H), 4,07 (q, J=7,1 Hz,
2H), 6,87 (d, .7=9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J=8,8 Hz, 2H),
7,37 (d, .7=8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, .7=9,0 Hz, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 14,20 (q), 33,71 (t), 45,69 (t),
46,05 (s), 60,92 (t), 65,05 (t), 116,06 (s), 119,40 (d),
120,59 (d), 130,69 (s), 132,81 (d), 133,03 (s),
156,04 (s), 156,16 (s), 174,01 (s); EIHRMS
C21H23SO4Br (M+): képletre számított: 450,0500; talált: 450,0505.
Analízis: C2iH23SO4CI képletre számított: C%=55,88; H%=5,14;
talált: C%=55,52; H%=5,09.
A fenti eljárással analóg módon járunk el, azonban a megfelelő, X helyén jód-, bróm-, illetve klóratomot tartalmazó (13) általános képletű vegyületekből indulunk ki. Minden esetben közepes-jó kitermeléseket kapunk.
7L) (la) általános képletű vegyületek előállítása: R1,
R2, R3, R4 és R5 változtatásával
Hasonlóképpen 4-karboxi-metilén-N-CBZ piperidin helyett más N-védett (4) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, és a 7A) példa (1) és (2) eljárásával analóg módon járunk el, vagy adott esetben ciklopentilidén-ecetsav helyett más (4) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, és a 7B) példa szerint járunk el, és adott esetben p-fenoxi-tiofenol helyett más (5) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-N-CBZ-piperidin-4-il]-ecetsav;
2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-piperidin-4-il]-ecetsav;
2-benzil-3-(3-metoxi-fenil-tio)-propionsav;
2- benzil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propionsav;
3- benzil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propionsav;
3,3-dimetil-3-[(4-klór-fenoxi)-fenil-tio]-propionsav;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-piperidin-4-il]-ecetsav;
2- [4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-N-CBZ-piperidln-4il]-ecetsav;
3- benzil-3-[(4-fenil-tio-fenil)-tio]-propionsav;
3-benzil-3-(fenil-tio)-propionsav;
3-benzil-3-(4-fenoxi-fenil-tio)-propionsav;
3-benzil-3-[(4-bifenil)-tio]-propionsav;
3-benzil-3-(2-naftil-tio)-propionsav;
3-benzil-3-(4-metoxi-sztiril-fenil-tio)-propionsav;
3-ciklopentil-metil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propionsav;
3-ciklopentil-metil-2-izopropil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propionsav;
3- etil-2-metil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propionsav;
3,3-dimetil-(4-metoxi-fenil-tio)-propionsav;
2-[1-(4-metoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-ecetsav;
2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-ciklohexanon-4-il]-ecetsavetllén-ketál;
2-[1 -(4-metoxi-fenil-tio)-(4-metil-ciklohex-1 -il]-ecetsav;
2-[1 -(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklohex-1 -il]-ecetsav;
2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-tetrahidropirán-4-il]-ecetsav; [4-[4-(4-benzo[b]tiofen-2-il-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4-ilj-ecetsav;
2-[4-[4-(fenil-metil)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4-il]-ecetsav;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4ilj-ecetsav;
2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4Ilj-ecetsav;
olvadáspont: 138,5-138,8 °C.
1H-NMR (CDCI3, OH nem látható) δ 1,73 (d, .7=14,7, 2H), 1,91 (ddd, .7=14,7, 10,1, 4,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 3,76 (dt, J=11,8, 4,1 Hz, 2H), 4,02 (dt, ./=11,8, 2,6 Hz, 2H), 6,94 (d, .7=8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, .7=8,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,53 (d, .7=8,8 Hz, 4H); FABMS (M+): 379,2.
Analízis: C19H19SO4CI képletre számított: C%=60,23; H%=5,05;
talált: C%=60,39; H%=5,01.
2-[4-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4il]-ecetsav;
2-[4-[4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4il]-ecetsav;
2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-tetrahidrotiopirán-1,1-dioxid-4ilj-ecetsav;
transz-2-(4-metoxi-fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav és
2- (4-metoxi-fenil-tio)-ciklohexánkarbonsav.
7M) (la) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával Hasonlóképpen járunk el oly módon, hogy adott esetben 2,7-dioxa-spiro[3.5]nonán-1-on helyett más (10) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, és a 7D) példa szerinti eljárásokat végezzük el, és adott esetben 4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol helyett más (5) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
4- [4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4karbonsav;
4-[4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4karbonsav;
3- (4-benzoil-fenil-tio)-2,2-dimetil-propionsav;
3- [4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio]-2,2-dimetil-propionsav;
4- [(4-fenoxi-pirid-4-il)-tio-metil]-tetrahidropirán-4karbonsav.
1 H-NMR (OH nem figyeltük meg; CDCI3) δ 1,65 (mc, 2H), 2,16 (dm, .7=14,2 Hz, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,57 (tm, J=11,4 Hz, 2H), 3,84 (dm, .7=12,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J=6,2 Hz, 2H), 7,00 (d, .7=8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, .7=8,9 Hz, 2H), 8,43 (d, .7=6,0 Hz, 2H).
HU 225 696 Β1
7N) (la) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával A 7. példában ismertetett eljárásokkal analóg módon más (la) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
8. példa (Iba) általános képletű vegyületek előállítása
8A) (Iba) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez, R3 és R4 hidrogénatomot és R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoportot képvisel
37,5 ml (429,5 millimól) oxalil-kloridot 10 perc alatt
65,1 g (171,8 millimól) 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav és 2 ml Ν,Ν-dimetilformamid katalizátor 1 liter metilén-kloriddal képezett szuszpenziójához csepegtetünk 0 °C-on. Az elegyet egy óra szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd a képződő részleges szuszpenziót további 20 órán át keverjük, és vákuumban addig pároljuk be, míg elméleti mennyiségű savkloridot kapunk. Az elegyet 600 ml metilén-kloridban oldjuk, 0 °C-ra hűtjük, és 10 perc alatt 109,1 ml (510,45 millimól) N,O-bísz(trimetil-szilil)-hidroxil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet azonnal szobahőmérsékletre melegítjük, 3 órán át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 400 ml (960 millimól) 2,4 mólos vizes sósavat adunk; a hidroxámsavtermék néhány percen belül kiválik. A szuszpenziót további 30 percen át keverjük, majd szűrjük. A szűrőlepényt 3*30 ml vízzel és 2*25 ml 50%-os dietil-éter/hexán eleggyel mossuk és 70 °C-on szárítjuk. 61,8 g 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid)-ot kapunk, kitermelés 92%, olvadáspont: 146,6-148 °C.
IR (KBr) 3426 (széles), 1636 cm-1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,54 (ddd, 7=13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H), 2,00 (dm, 7=13,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,66 (dt, 7=11,7, 3,8 Hz, 2H), 6,98 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 8,78 (s, 1H),
10,63 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 32,79 (t), 43,60 (s), 43,70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s), 154,62 (s), 155,59 (s), 169,69 (s); FABHRMS C19H21NSO4CI (M++H): képletre számított: 394,0880; talált: 378,0872.
Analízis: C19H2oNS04CI képletre számított: C%=57,94; H%=5,12; N%=3,56; talált: C%=57,98; H%=5,04; N%=3,68.
8B) (Iba) általános képletű vegyület alternatív módon történő előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport
37,5 ml (429,5 millimól) oxalil-kloridot 0 °C-on perc alatt 65,1 g (171,8 millimól) 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid katalizátor 1 liter metilén-kloriddal képezett oldatához csepegtetünk. Az elegyet egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a képződő részleges szuszpenziót további 20 órán át keverjük, és vákuumban addig pároljuk be, míg elméleti mennyiségű savkloridot kapunk. A savkloridmassza (650 mg, 1,68 millimól) 3,4 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 2 perc alatt 556 mg 50%-os vizes hidroxil-amin 5,1 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán/tercier butanol eleggyel képezett oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük és kb. 1 ml vizes oldatra bepároljuk. A szuszpenziót szűrjük, 3*15 ml 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel mossuk, és egy éjjelen át vákuumszárítószekrényben 70 °C-on szárítjuk. Szilárd anyag alakjában 584 mg 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tiometil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid)-ot kapunk, kitermelés 91%, olvadáspont: 146,6-14 °C.
IR (KBr) 3426 (széles), 1636 cm1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,54 (ddd, 7=13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H), 2,00 (dm, 7=13,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,66 (dt, 7=11,7, 3,8 Hz, 2H), 6,98 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 8,78 (s, 1H),
10.63 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 32,79 (t), 43,60, (s), 43,70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d) 131,34 (s), 154,62 (s), 155,59 (s), 169,69 (s); FABHRMS C19H21NSO4CI (M++H): képletre számított: 394,0880; talált: 378,0872.
Analízis: C19H20NSO4CI képletre számított: C%=57,94; H%=5,12; N%=3,56; talált: C%=57,98; H%=5,04; N%=3,68.
8C) (Iba) általános képletű vegyületek előállítása: R1,
R2, R3, R4 és R5 változtatásával Hasonlóképpen járunk el, 4-[4-(4-klór-fenoxi)fenil-tio-metilj-tetrahidropirán-4-karbonsav helyett más (la) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, és a 8A) példa szerinti eljárást végezzük el. Az alábbi (Iba) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4(N-hidroxi-karboxamid), olvadáspont: 146,2-146,5 °C; IR (KBr) 3431 (széles), 1628 cm-1; 1H-NMR (CDCI3;
NH és OH nem figyeltük meg) δ 1,35 (ddd, 7=13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H), 1,83 (dm, 7=13,8 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,46 (dt, 7=11,9, 3,9 Hz, 2H), 6,58 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 6,65-6,78 (m, 4H), 7,06 (d, 7=8,8 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 32,99 (t), 44,27 (s), 45,49 (t),
64.63 (t), 116,28 (dd, 7C_F=23,2 Hz), 118,64 (d), 120,49 (dd, 7c_f=8,5 Hz), 130,41 (s), 132,49 (d), 152,46 (s), 156,49 (s), 160,29 (d, 7C_F=241,9 Hz), 170,23 (s); FABMS (M++H): 378.
Analízis: C19H20NSO4F képletre számított: C%=60,46; H%=5,34; N%=3,71;
talált: C%=60,08; H%=5,29; N%=3,65.
4-[4-(4-Bróm-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4(N-hidroxi-karboxamid), olvadáspont: 153,1-154,0 °C. IR (KBr) 3434 (széles), 1634 cm1; 1H-NMR (CDCI3;
NH és OH nem figyeltük meg) δ 1,68 (ddd, 7=14,0, 10,0,4,0 Hz, 2H), 2,13 (dm, 7=14,0 Hz 2H), 3,15 (s, 2H), 3,55, (ddd, 7=12,0, 10,2, 2,5 Hz, 2H), 3,76 (dt, 7=12,0 Hz, 4,1 Hz, 2H), 6,87 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 6,90
HU 225 696 Β1 (d, J=8,8 Hz, 2H); 7,37 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J=9,0 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 33,01 (t), 44,32 (s), 45,40 (t), 64,65 (t), 115,95 (s), 119,50 (d), 120,53 (d), 130,67 (s), 132,76 (d), 132,80 (d), 155,92 (s) 156,16 (s), 170,60 (s); FABMS (M++H): 438.
Analízis: Ci9H20NSO4Br képletre számított: C%=52,06; H%=4,60; N%=3,20;
talált: C%=51,84; H%=4,52; N%=3,54.
3-(4-Benzoil-fenil-tio)-2,2-dimetil-N-hidroxi-propionamid;
3- [4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio]-2,2-dimetil-N-hidroxi-propionamid;
olvadáspont: 114,7-115,3 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,30 (s, 6H), 3,14 (s, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,8 Hz, 1H); FABHRMS C17H18NSO3CI (M++H): képletre számított: 352,0772; talált: 352,0774.
Analízis: Ci7H18NSO3CI képletre számított: C%=58,03; H%=5,16; N%=3,98;
talált: C%=57,85; H%=5,10; N%=4,12.
3,3-Dimetil-3-[(4-klór-fenoxi)-fenil-tio]-N-hidroxi-propionamid;
[4-[4-(4-benzo[b]tiofen-2-il-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(fenil-metil)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4il]-N-hidroxi-acetamid és
2-[4-[4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4il]-N-hidroxi-acetamid.
8D) (Iba) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával Hasonlóképpen járunk el, azonban 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav helyett más (la) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, és a 8A) példa szerinti eljárásokat végezzük el. Az alábbi (Iba) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
4- [4-(4-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-1 -metil-piperidin-4(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-1-(ciklopropilmetil)-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-1-acetil-piperidin-4(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-1-(3-piridil)-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-1-(3-piridoil)-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid);
2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-N-CBZ-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-benzil-3-(3-metoxi-fenil-tio)-N-hidroxi-propionamid;
2- benzil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-N-hidroxi-propionamid;
3- benzil-3-(3-metoxi-fenil-tio)-N-hidroxi-propionamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2- [4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-N-CBZ-piperidin-4il]-N-hidroxi-acetamid;
3- benzil-3-[(4-fenil-tio-fenil)-tio]-N-hidroxi-propionamid;
3-benzil-3-(fenil-tio)-N-hidroxi-propionamid;
3-benzil-3-(4-fenoxi-fenil-tio)-N-hidroxi-propionamid;
3-benzil-3-[(4-bifenil)-tio]-N-hidroxi-propionamid;
3-benzil-3-(2-naftil-tio)-N-hidroxi-propionamid;
3-benzil-3-(4-metoxi-sztiril-fenil-tio)-N-hidroxi-propionamid;
3-ciklopentil-metil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-N-hidroxi-propionamid;
3-ciklopentil-metil-2-izopropil-3-(4-metoxi-fenil-tio)N-hidroxi-propionamid;
3-etil-2-metil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-N-hidroxi-propionamid;
3,3-dimetil-(4-metoxi-fenil-tio)-N-hidroxi-propionamid;
2-[1-(4-metoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-ciklohexanon-4-il]-N-hidroxi-acetamid-etilén-ketál;
2-[1-(4-metoxi-fenil-tio)-(4-metil-ciklohex-1-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[ 1 -(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklohex-1 -il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-tetrahidropirán-1,1-dioxid-4il]-N-hidroxi-acetamid;
transz-2-(4-metoxi-fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav és
2-(4-metoxi-fenil-tio)-ciklohexánkarbonsav.
9. példa (Ib) általános képletű vegyületek előállítása 9A) (Ib) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, ciklopentilcsoportot képez és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport
Az 5. példa szerint előállított 2-[1-(4-fenoxifenil-tio)-ciklopent-1-il]-ecetsavat 8 ml metilén-kloridban oldjuk, és 180 mg 4-dimetil-amino-piridint, 360 mg O-(tercier butil)-hidroxil-amin-hidrokloridot, 540 μΙ tritil-amint, 400 μΙ piridint és 750 mg 1 -(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 270 mg N-(tercier butoxi)-2-[1 -(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1 -ilj-acetamidot kapunk. A terméket további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
HU 225 696 Β1
9B) (Ib) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport
17,5 g 2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-tetrahidropirán-4il]-ecetsav és 200 ml metilén-klorid oldatához 9,57 g O-(tercier butil)-hidroxil-amin-hidrokloridot, 15,64 ml
4-metil-morfolint, 6,87 g hidroxi-benzotriazolt és 19,5 g
1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 200 ml 0,5 mólos sósavat adunk hozzá, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert az egyesített extraktumokból vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 35-80%-os etilacetát/hexán elegyekkel eluáljuk. Olaj alakjában 15,3 g N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-tetrahidropirán-4-il]-acetamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
9C) (Ib) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, N-BOC-piperidint képez és R5 jelentése 4-(4-klórfenoxi)-fenil-csoport
2,60 ml (23,68 millimól) 4-metil-morfolint 2,83 g (5,92 millimól) a 6. példa szerint előállított 2-[4-[4-(4klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-N-BOC-piperidin-4-il]-karbonsav, 2,23 g (17,76 millimól) O-(tercier butil)-hidroxil-amin-hidroklorid és 2,27 g (11,84 millimól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 25 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett 0 °C-ra hűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 12 órán át keverjük. Az elegyet dietil-éter és 300 ml 1 n vizes sósav között megosztjuk. A savas fázist 2*100 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,88 g N-(tercier butoxi)-2-[4-[4-(4klór-fenoxi)-fenil-tio-metíl]-N-BOC-piperídin-4-il]-karboxamidot kapunk, kitermelés 89%.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,31 (S, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,58 (mc, 2H), 2,10 (széles d, J=14,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,19 (mc, 2H), 3,73 (mc, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,15 (széles, s, 1H).
9D) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával A 9A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-ü]-ecetsav helyett más (la) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-N-CBZ-piperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-N-CBZ-piperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-NCBZ-piperidin-4-ilj-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-piperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-piperidin-4il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(3-metoxi-fenil-tio)-piperidin-4il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-piperidin-4ii]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-benzil-3-(fenil-tio)-propionamid; N-tercier butoxi-3-benzil-3-(fenil-tio)-propionamid; N-tercier butoxi-3-benzil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propionamid;
N-tercier butoxi-3-benzil-3-[(4-fenil-tio-fenil)-tio]-propionamid;
N-tercier butoxi-3-benzil-3-(4-fenoxi-fenil-tio)-propionamid;
N-tercier butoxi-3-benzil-3-[(4-bifenil)-tio)]-propionamid;
N-tercier butoxi-3-benzil-3-(2-naftil-tio)-propionamid; N-tercier butoxi-3-benzil-3-(4-metoxi-sztiril-fenil-tio)propionamid;
N-tercier butoxi-3-ciklopentil-metil-3-(4-metoxi-feniltio)-propionamid;
N-tercier butoxi-3-ciklopentil-metil-2-izopropil-3- (4-metoxi-fenil-tio)-propionamid;
N-tercier butoxi-3-etil-2-metil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propionamid;
N-tercier butoxi-3,3-dimetil-(4-metoxi-fenil-tio)-propionamid;
N-tercier butoxi-2-[1-(4-metoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]acetamid;
N-tercier butoxi-2-[1-(4-metoxi-fenil-tío)-(4-metíl-ciklohex-1-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklohexanon-4-il]-acetamid-etilén-ketál;
N-tercier butoxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklohex-1-il]acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-N-CBZ-piperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-piperidin-4il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-tetrahidrotiopirán-1,1-dioxid-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-4-[4-(4-piridil-oxi )-fen il-tio- me ti I]- tetrahidropirán-karboxamid.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 9H), 1,70 (mc, 2H), 2,14 (dm, J=11,8 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,63 (mc, 2H), 3,82 (mc, 2H), 6,84 (d, .7=6,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H),
8,48 (d, .7=5,8 Hz, 2H).
N-tercier Butoxi-4-[4-(5-klór-2-piridil-oxi)-fenil-tiometilj-tetrahidropirán-karboxamid; olvadáspont: 100,5-102,7 °C.
IR (KBr) 3438 (széles), 1657 cm1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 9H), 1,57 (ddd, J=13,5, 10,1, 4,0 Hz, 2H), 2,05 (dm, .7=13,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H),
HU 225 696 Β1
3,42 (mc, 2H), 3,65 (dm, J=11,6 Hz, 2H), 7,09 (d,
J=8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (d,
7=8,7 Hz, 2H), 7,95 (dd, 7=8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,19 (d,
7=2,7 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H); 10 * * 13C-NMR (DMSO-d6) δ 26,66 (q), 33,03 (t), 43,20 (t), 44,25 (s), 64,10 (t), 80,78 (s), 113,00 (d), 121,88 (d), 124,88 (s), 130,43 (d), 132,67 (s), 139,93 (d), 145,51 (d), 151,89 (s), 161,58 (s), 171,64 (s); FABHRMS C22H28N2SO4CI (M++H): képletre számított: 451,1458; talált: 451,1461.
Analízis; C22H27N2SO4CI képletre számított: C%=58,59; H%=6,03; N%=6,21;
talált: C%=58,70; H%=6,05; N%=6,43.
N-tercier Butoxi-3-[4-(5-klór-2-piridil-oxi)-fenil-tio]-2,2-dimetil-N-hidroxi-propionamid, olvadáspont: 90,8-91,9 °C. IR (KBr) 3438 (széles), 1651 cm1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H), 1,21 (s, 6H), 3,20 (s, 2H)
7,08 (mc, 3H), 7,40 (d, 7=8,7 Hz, 2H), 7,93 (dd,
7=8,7, 2,7 Hz, 1H), 8,17 (d, 7=2,7 Hz, 1H), 10,17 (s,
1H); 13C-NMR (DMSO-dg) δ 24,67 (q), 26,48 (q),
42,54 (s), 44,31 (t), 80,62 (s), 112,95 (d), 121,79 (d)
125,28 (s), 130,32 (d), 133,31 (s), 139,86 (d),
145,48 (d), 151,77 (s), 161,58 (s), 173,77 (s);
FABHRMS C20H26N2SO3CI (M++H): képletre számított: 409,1353; talált: 409,1354.
Analízis: C20H25N2SO3CI képletre számított: C%=58,74; H%=6,16; N%=6,85;
talált: C%=58,91; H%=6,13; N%=7,07.
N-tercier Butoxi-2-(4-metoxi-fenil-merkapto)-ciklohexán-karboxamid és
N-tercier butoxi-transz-2-(4-metoxi-fenil-merkapto)-ciklopentán-karboxamid.
9E) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása: R2,
R3, R4 és R5 változtatásával
A 9A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-ecetsav helyett más (la) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, és így más (Ib) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
10. példa (Id) általános képletű vegyületek előállítása
IOA) (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 0, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, ciklopentilcsoportot képez és R5 jelentése
4-fenoxi-fenil-csoport
N-tercier Butoxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-acetamidot 6 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 24 órán át állni hagyjuk. A savat vákuumban ledesztilláljuk. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával és 6,5%-os metanol/metilén-klorid eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 100 mg N-hidroxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-acetamidot kapunk.
IOB) n=o értéknek megfelelő (Id) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 10A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-tercier butoxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-acetamid helyett más (Ib) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi n=o jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-N-CBZ-piperidin-4il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-N-CBZ-piperidin-4ilj-acetamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-N-CBZ-piperidin-4il]-N-hidroxi-acetamid;
2- [4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
3- benzil-N-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil-tio)-propionamid; N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-piperidin-4-il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-piperidin-4-il]-acetamid;
2- benzil-N-hidroxi-3-(fenil-tio)-propionamid;
3- benzil-N-hidroxi-3-(fenil-tio)-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-[(4-fenil-tio-metil)-tio]-propionamid;
3-benzÍI-N-hÍdroxi-3-(4-fenoxi-fenil-tio)-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-[(4-bifenil)-tio]-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(2-naftil-tio)-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-sztiril-fenil-tio)-propionamid;
3-(ciklopentil-metil)-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propionamid;
3-(ciklopentil-metil)-N-hidroxi-2-izopropil-3-(4-metoxifenil-tio)-propionamid;
3-etil-N-hidroxi-2-metil-3-(4-metoxi-fenil-tio)-propionamid;
3,3-dimetil-N-hidroxi-(4-metoxi-fenil-tio)-propionamid;
N-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-fenil-tio)-(4-metU-ciklohex-1-il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklohex-1-il]-acetamid;
N-hidroxÍ-2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-N-CBZ-piperidin-4il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-piperidin-4-il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-tetrahidropirán-4il]-acetamid;
2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4ilj-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4ilj-N-hidroxi-acetamid, olvadáspont: 50-55 °C; és N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-tetrahidrotiopirán1,1 -dioxid-4-llj-acetamid.
10C) n=o értéknek megfelelő (Id) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 10A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-tercier butoxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-acetamid helyett más (Ib) általános képletű vegyületeket alkalmazunk.
További, n=o jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
HU 225 696 Β1
11. példa (Id) általános képletű vegyületek előállítása 11 A) (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 1, R1 és R2 jelentése hidrogénatom,
R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, ciklopentilcsoportot képez és R5 jelentése
4-fenoxi-fenil-csoport mg N-hidroxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1il]-acetamid és 4 ml aceton oldatához 260 mg nátrium-perjodát 2 ml vízzel képezett oldatát adjuk. Az elegyhez 24 óra alatt két további részletben 260-260 mg nátrium-perjodátot adunk. A kiindulási anyag teljes eltűnése után az oldatot metilén-kloriddal hígítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 15 mg N-hidroxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-szulfinil)-ciklopent-1-il]-acetamidot kapunk.
1H-NMR (CDCI3) 7,64 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,30-7,05 (m, 5H), 2,97 (d, 1H), 2,53 (d, 1H), 2,15-1,65 (m,
8H).
IIB) (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 1, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropirán-4-il-csoportot képez és R5 jelentése 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport
500 mg 2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-tio]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamidot 25 ml metanolban oldunk, majd 400 mg OXONE 5 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd metilén-klorid és víz között megosztjuk. Szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatografálás és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálás után 402 mg 2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfinil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamidot kapunk, olvadáspont: 120 °C.
IIC) n=1 értéknek megfelelő (Id) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 11A) vagy 11B) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-hidroxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-acetamid helyett más, n=o jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi, n=1 jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfinil)-N-CBZ-piperidin-4-il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfinil)-piperidin-4il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-N-CBZpiperidin-4-ilj-acetamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfinil]-piperidin-4il]-N-hidroxi-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-piperidin-4il]-acetamid;
2- benzil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-propionamid;
3- benzil-N-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil-szulfinil)-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-[(4-fenil-tio-fenil)-szulfinil]-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfinil)-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-[(4-bifenil)-szulfinil]-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(2-naftil-szulfinil)-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-sztiril-fenil-szulfinil)-propionamid;
3-(ciklopentil-metil)-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-propionamid;
3-(ciklopentil-metil)-N-hidroxi-2-izopropil-3-(4-metoxifenil-szulfinil)-propionamid;
3- etil-N-hidroxi-2-metil-3-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-propionamid;
3,3-dimetil-N-hidroxi-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-propionamid;
N-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-fenil-szulfiníl)-ciklopent-1ilj-acetamid;
N-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-(4-metil-ciklohex-1-ilj-acetamid;
N-hidroxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-szulfinil)-ciklohex-1-il]acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-N-CBZpiperidin-4-il]-acetamid és
N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-piperidin-4ilj-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfinil)-tetrahidropirán-4-il]-acetamid;
4- [4-[4-(klór-fenoxi)-fenil-szulfinil-metil]-tetrahidropirán4-(N-hidroxi-karboxamid), olvadáspont: 141,3-142,1 °C. IR (KBr) 3436 (széles), 1649 cm-1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,67 (dm, J=13,9 Hz, 1H), 1,79 (dm, J=13,9 Hz, 1H), 1,97 (dm, J=13,9 Hz, 1H), 2,24 (dm, J=13,9 Hz, 1H), 2,97 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,33-3,54 (mc, 2H), 3,69 (mc, 2H), 7,12 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,8 Hz, 2H),
7,48 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,87 (széles, s, 1H), 10,76 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 32,43 (t), 33,71 (t), 42,69 (s), 63,65 (t), 67,12 (t), 118,90 (d), 121,07 (d), 126,11 (d), 128,19 (s), 130,07 (d), 139,51 (s), 154,62 (s), 158,72 (s), 169,68 (s); FABHRMS C19H21NSO5CI (M++H): képletre számított: 410,0829; talált: 426,0825.
Analízis: Ci9H20NSO5CI képletre számított: C%=55,68; H%=4,92; N%=3,42;
talált: C%=55,70; H%=4,93; N%=3,64.
2-[4-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenil-szulfinil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid; és
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfinil)-tetrahidrotiopirán-1,1-dioxid-4-il]-acetamid.
12. példa (Id) általános képletű vegyületek előállítása 12A) (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, ciklopentilcsoportot képez és R5 jelentése
4-fenoxi-fenil-csoport
HU 225 696 Β1 mg N-hidroxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-acetamid és 4 ml metanol oldatához 260 mg OXONE és 2 ml víz oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatografálás és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálás után 20 mg N-hidroxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-ciklopent-1-il]acetamidot kapunk, m/e=393 (MNH4 +, CIMS).
12B) (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez és R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport
59,8 g (151,8 millimól) 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid) 1570 ml 20%-os tetrahidrofurán-metanol eleggyel képezett, 5 °C-ra hűtött szuszpenziójához mechanikus keverés közben 152 g (247 millimól) OXONE és 1 liter víz oldatát csepegtetjük, miközben a belső hőmérsékletet 15-20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 5,5 órán át keverjük, majd 3 liter 30%-os etil-acetát/víz elegy között megosztjuk. A vizes fázist 2*300 ml etil-acetáttal mossuk, az egyesített etil-acetátos rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű metilén-klorid/hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér por alakjában 54,2 g analitikai tisztaságú 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid)-ot kapunk, kitermelés 84%, olvadáspont: 147,7-148,9 °C.
IR (KBr) 3429 (széles), 1636 cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,70 (dm, J=13,9, 2H), 1,96 (dm,
J=13,9 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,58-3,68 (m,
2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,19 (d,
J=8,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,52 (d,
J=8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=8,9 Hz, 2H), 8,68 (d,
J=2,0 Hz, 1H), 10,54 (d, J=2,0 Hz, 1H); 13C-NMR (DMSO-dg) δ 32,83 (t), 41,70 (s), 61,02 (t), 63,19 (t), 118,01 (d), 121,71 (d), 128,73 (s), 130,08 (d),
130,19 (d), 135,20 (s), 153,83 (s), 160,86 (s),
168,96 (s); FABHRMS C19H20NSO6CI: képletre számított: 426,0778; talált: 426,0774.
Analízis: C19H20NSO6CI képletre számított: C%=53,59; H%=4,73; N%=3,29;
talált: C%=53,58; H%=4,70; N%=3,40.
12C) (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése benzilcsoport és R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport
316 mg (0,63 millimól) 3-benzil-4-[4-(4-klór-fenoxi)fenil-szulfonil-metilj-tetrahidropirán-4-karbonsav, 10 μΙ Ν,Ν-dimetil-formamid katalizátor és 6 ml metilén-klorid oldatához 0 °C-on 10 perc alatt 200 μΙ (2,20 millimól) oxalil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a részleges szuszpenziót további 8 órán át keverjük, majd vákuumban addig pároljuk be, míg elméleti mennyiségű savkloridot kapunk. Az elegyet 8 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 5 perc alatt 0,56 g (3,15 millimól) tiszta N,O-bisz(trimetil-szilil)-hidroxil-amint csepegtetünk hozzá. Az elegyet azonnal szobahőmérsékletre melegítjük, 48 órán át keverjük, majd ismét 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 5 ml (150 millimól) 1 mólos sósavat adunk, az oldatot 30 percen át keverjük, majd 150 ml etil-acetát és 50 ml konyhasóoldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 280 mg 3benzil-4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karbamid)-hidroxámsavat kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont: 108-113 °C.
IR (KBr) 3422 (széles), 1653 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ
1,76-1,86 (m, 1H), 2,08-2,27 (m, 2H), 2,34 (dm, .7=13,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J=16,5, 7,2 Hz, 1H), 3,17 (dd, J=16,4, 4,0 Hz, 1H), 3,19-3,23 (tm, .7=9,0 Hz,
1H), 3,43 (td, J=11,9, 2,4 Hz, 2H), 6,65-6,72 (m, 2H),
6,76 (d, .7=8,9 Hz, 2H), 6,88 (d, ./=8,8 Hz, 2H),
6,98-7,04 (m, 3H), 7,30 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,49 (d, .7=8,8 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 31,76 (t), 34,23 (t), 47,30 (s), 64,07 (t), 64,66 (t), 72,68 (d), 117,50 (d), 121,64 (d), 126,47 (d), 127,96 (d), 128,53 (d),
130,31 (d), 130,69 (d), 132,91 (s), 137,83 (s), 153,34 (s), 162,12 (s), 171,30 (s); FABMS (M++H): 516. Analízis: C26H26NSOgCI képletre számított: C%=60,52; H%=5,08; N%=2,71;
talált: C%=60,45; H%=5,10; N%=2,55.
12D) n=2 jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületek előállítása, R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 12C) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid) helyett más (Iba) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi, n=2 jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán4-(N-hidroxi-karboxamid), olvadáspont: 153,1-153,9 °C. IR (KBr) 3434 (széles), 1636 cm-1;1 H-NMR (CDCI3) δ
1,87 (ddd, J=13,6, 8,8, 4,0 Hz, 2H), 2,22 (dm,
J=13,6 Hz, 2H), 3,52-3,78 (m, 4H), 7,00-7,16 (m,
6H), 7,84 (d, J=8,9 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ
33,12 (t), 42,19 (s), 62,52 (t), 63,96 (t), 116,88 (dd,
Jc_f=21,3 Hz), 117,30 (d), 121,97 (dd,
JC_F=8,4 Hz), 130,18 (s), 134,21 (d), 150,66 (d,
Jc_F=2,6 Hz), 159,73 (d, JC_F=243,8 Hz), 162,61 (s), 169,73 (s); FABMS (M++H): 410.
Analízis: C19H20NSO6F képletre számított: C%=55,74; H%=4,92; N%=3,42;
talált: C%=55,45; H%=4,91; N%=3,38.
4-[4-(4-Bróm-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán4-(N-hidroxi-karboxamid), olvadáspont: 150,1-151,0 °C. IR (KBr) 3432 (széles), 1636 cm1; 1 H-NMR (CDCI3 δ
NH és OH nem figyeltük meg) δ 1,87 (ddd, J=13,6,
8,7, 3,9 Hz, 2H), 2,12 (dm, .7=13,6 Hz, 2H), 3,52 (s,
2H), 3,62-3,80 (m, 4H), 6,97 (d, J=8,8 Hz, 2H),
7,06 (d, .7=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,85
HU 225 696 Β1 (d, 7=8,8 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 33,10 (t), 42,16 (s), 62,49 (t), 63,93 (t), 117,66 (s), 117,83 (d), 121,93 (d), 130,20 (d), 133,17 (d), 134,61 (s), 154,13 (s), 161,79 (s), 169,53 (s); FABHRMS C19H20NSO6Br (M++H): képletre számított: 470,0273; talált: 470,0268.
Analízis: C19H20NSO6Br képletre számított: C%=48,51; H%=4,28; N%=2,98;
talált: C%=48,29; H%=4,02; N%=2,94.
3-(4-Benzoil-fenil-szulfonil )-2,2-dimetil-N-hidroxipropionamid;
3- [4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-2,2-dimetil-Nhidroxi-propionamid, olvadáspont: 154,9-156,1 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,45 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 7,02 (d,
7=8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,38 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, 7=8,9 Hz, 2H); FABMS (M++H): 384,0.
Analízis: C17H18NSO5CI képletre számított: C%=53,19; H%=4,73; N%=3,65; talált: C%=52,98; H%=4,69; N%=3,73.
4- (4-Fenoxi-fenil-szulfonil-metil)-tetrahidropirán-4(N-hidroxi-karboxamid), olvadáspont: 141,8-142,9 °C. IR (KBr) 3432 (széles), 1636 cm-1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,74 (ddd, 7=13,8, 10,0, 3,9 Hz, 2H), 1,98 (dm, 7=13,8 Hz, 2H), 3,45 (mc, 2H), 3,64 (mc, 2H), 3,65 (s, 2H), 7,15 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, 7=7,5 Hz, 2H), 7,47 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 32,87 (t), 41,76 (s), 61,19 (t), 63,28 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 119,99 (d), 124,91 (d), 130,04 (d), 130,34 (d), 134,85 (s), 154,85 (s), 161,39 (s), 168,97 (s); FABHRMS C19H22NSO6(M++H): képletre számított: 392,1168; talált: 392,1162.
Analízis: Ci9H21NSO6.0,5 H2O képletre számított: C%=56,99; H%=5,54; N%=3,50;
talált: C%=57,06; H%=5,35; N%=3,93.
4-[4-(4-Tiofén-2-il)-fenoxi-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid), olvadáspont: 172,2-176,5 °C.
IR (KBr) 3428 (széles), 1636 cm1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,72 (dm, 7=14,5 Hz, 2H), 1,99 (dm, 7=14,5 Hz, 2H), 3,46 (mc, 2H), 3,65 (mc, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,14 (dd, 7=4,9, 3,6 Hz, 1H), 7,19 (d, 7=8,7 Hz, 2H), 7,20 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,48 (dd, 7=3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, 7=4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 12,58 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-dg) δ 32,89 (t), 41,78 (s), 61,20 (t), 63,28 (t), 117,88 (d),
120,55 (d), 123,66 (d), 125,56 (d), 127,34 (d),
128.45 (d), 130,07 (d), 130,62 (s), 135,04 (s),
142.45 (s), 154,30 (s), 161,16 (s), 169,03 (s);
FABHRMS C23H24NS2O6 (M++H): képletre számított: 474,1045; talált: 474,1050.
Analízis: C23H23NS2O6 képletre számított: C%=58,33; H%=4,90; N%=3,00;
talált: C%=58,18; H%=4,84; N%=3,19.
4-[4-(4-Tiofén-3-il)-fenoxi-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid), olvadáspont: 183,5-184,4 °C.
IR (KBr) 3432 (széles), 1636 cm-1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,72 (mc, 2H), 1,98 (mc, 2H), 3,48 (mc, 2H), 3,65 (mc, 4H), 7,18 (mc, 4H), 7,55 (dd,
7=5,1 Hz, 1H), 7,62 (d, 7=4,9, 3,7 Hz, 2H), 7,80 (d,
7=8,6 Hz, 2H), 7,86 (mc, 3H), 8,69 (s, 1H), 10,58 (s,
1H); 13C-NMR (DMSO-dg) δ 32,88 (t), 41,79 (s),
61,19 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 120,42 (d), 120,81 (d), 126,09 (d), 127,10 (d), 127,97 (d), 130,06 (d),
132,10 (s), 134,89 (s), 140,54 (s), 153,86 (s),
168,85 (s); FABHRMS C23H24NS2O6 (M++H): képletre számított: 474,1045; talált: 474,1049.
Analízis: C23H23NS2Og.O,75 H2O képletre számított: C%=56,72; H%=5,07; N%=2,88;
talált: C%=56,74; H%=4,78; N%=3,22.
3,3-Dimetil-3-[(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-N-hidroxi-propionamid;
[4-[4-(4-benzo[b]tiofen-2-il-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(fenil-metil)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonilj-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid; és
2-[4-[4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid.
12E) (Id) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben n értéke 2, R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 12A) vagy 12B) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-hidroxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-acetamid helyett n=O jelentésnek megfelelő más (Id) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi, n=2 jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil-metil)-tetrahidropirán-4(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-piperidin-4(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1 -metil-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1 -(ciklopropil-metil)-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-acetil-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-(3-piridil)-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid);
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-(3-piridoil)-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid);
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-N-CBZ-piperidin-4-il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-N-CBZ-piperidin-4-ilj-acetamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-N-CBZ-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4il]-N-hidroxi-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4il]-acetamid;
HU 225 696 Β1
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4il]-acetamid;
2- benzil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
3- benzil-N-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-[(4-fenil-tio-fenil)-szulfonil]-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-fenil-szulfonil-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
3-benzil-3-[(4-bifenil)-szulfonil]-N-hidroxi-propionamid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(2-naftil-szulfonil)-propionannid;
3-benzil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-sztiril-fenil-szulfonil)propionamid;
3-(ciklopentil-metil)-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
3-(cíklopentíl-metil)-N-hídroxí-2-izopropil-3-(4-metoxifenil-szulfonil)-propionamid;
3-etil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-2-metilpropionamid;
3,3-dimetil-N-hidroxi-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
N-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-ciklopent1- il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-(4-metil-ciklohex-1-il]-acetamid;
N-hidroxi-2-[1 -(4-fenoxÍ-feníl-szulfoníl)-ciklohex-1 ilj-acetamid;
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-tetrahidropirán-4-ilj-acetamid;
2- [4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid; és N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-tetrahidrotiopirán-1,1-dioxid-4-il]-acetamid.
12F) n=2 jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 12A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-hidroxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-tio)-ciklopent-1-il]-acetamid helyett n=O jelentésnek megfelelő más (Id) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. További, n=2 jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
13. példa
Y helyén tercier BuONH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
13A) (le) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport
14,1 g (33,9 millimól) N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxifenil-tio)-tetrahidropirán-4-il]-acetamid és 340 ml metanol lehűtött oldatához 33,9 g OXONE 170 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük, majd eredeti térfogatának felére bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos extraktumokból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-tetrahidropirán-4-il]-acetamidot kapunk.
13B) (le) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, N-BOC-piperidint képez és R5 jelentése
4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport
4,96 g (9,03 millimól) N-tercier butoxi-2-[4(4-fenoxi-fenil-tio-metil)-N-BOC-piperidin-4-il]-karboxamid és 70 ml vízmentes metilén-klorid 0 °C-ra hűtött oldatához 4,96 g 60%-os 3-klór-peroxi-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 5 percen át keverjük. Ezután egy részletben 1 ml (13,62 millimól) 13,6 mólos vizes metil-szulfidot adunk hozzá. Az elegyet 10 percen át keverjük, 2*50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 25%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 4,70 g N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil-metil)-N-BOC-piperidin-4-il]-karboxamidot kapunk, kitermelés 90%. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,59 (mc,
2H), 2,18 (mc, 2H), 3,42 (mc, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,62 (mc, 2H), 7,01 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,44 (széles, s, 1H).
13C) n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén tercier BuONH- csoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 13B) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio-metil)-N-BOC-piperidin-4-il]-karboxamid helyett más (Ib) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi, n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén tere. BuONH- csoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: N-tercier butoxi-4-[4-(4-piridil-oxi)-fenil-szulfonil-metilj-tetrahidropirán-karboxamid,
IR (KBr) 3434, 1684 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 1,33 (s,
9H), 2,01 (mc, 2H), 2,24 (me, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,79 (mc, 4H), 6,93 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,8 Hz,
2H), 7,96 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,57 (d,
J=6,3 Hz, 2H); FABHRMS C22H28N2SO6 (M++H): képletre számított: 449,1746; talált: 449,1757.
N-tercier Butoxi-4-[4-(5-klór-2-piridil-oxi)-fenil-szulfonil-metilj-tetrahidropirán-karboxamid, olvadáspont: 100,8-135,8 °C (széles tartomány),
IR (KBr) 3436 (széles), 1684 cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H), 1,72 (mc, 2H), 2,03 (mc,
2H), 3,48 (mc, 2H), 3,67 (mc, 2H), 3,76 (s, 2H), 7,23 (dd, J=8,8, 0,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,91
HU 225 696 Β1 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,03 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=2,7, 0,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,32 (s, 1H);
13C-NMR (DMSO-d6) δ 26,66 (q), 33,09 (t), 42,37 (s), 61,03 (t), 63,36 (t), 80,64 (s), 113,89 (d), 121,38 (d), 126,33 (s), 129,53 (d), 137,00 (s), 140,34 (d),
145.74 (d), 157,87 (s), 160,66 (s), 171,25 (s);
FABHRMS C22H28N2SO6CI (M++H): képletre számított: 483,1357; talált: 483,1354.
Analízis: C22H27N2SO6CI képletre számított: C%=54,71; H%=5,63; N%=5,80;
talált: C%=54,46; H%=5,60; N%=5,98.
N-tercier Butoxi-3-[4-(5-klór-2-piridil-oxi)-fenil-szulfonil]-2,2-dimetil-propionamid, olvadáspont: 64,5-70,5 °C (széles tartomány), 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 9H), 1,29 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 7,24 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Hz,
2H), 7,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,04 (dd, J=8,8, 2,7 Hz,
1H), 8,26 (d, J=2,7 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H);
13C-NMR (DMSO-d6) δ 25,01 (q), 26,47 (q), 40,74 (s), 63,03 (t), 80,79 (s), 113,91 (d), 121,38 (d),
126,32 (s), 129,35 (d), 130,66 (s), 140,36 (d),
145.75 (d), 157,72 (s), 160,68 (s), 173,14 (s);
FABHRMS C2oH2gN2S05CI (M++H): képletre számított: 441,1251; talált: 441,1248.
Analízis: C2oH25N2S05CI képletre számított: C%=54,48; H%=5,71; N%=6,35;
talált: C%=54,37; H%=5,69; N%=6,57.
13D) n=2 jelentésnek megfelelő, Y helyén tercier
BuONH- csoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 13A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-tetrahidropirán-4-il]-acetamid helyett más (Ib) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi, n=2 jelentésnek megfelelő és Y helyén tere. BuONH- csoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonll)-N-CBZpiperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-N-CBZpiperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]piperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin4-il]-acetamid;
2- benzil-N-tercier butoxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
3- benzil-N-tercier butoxi-3-(3-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
3-benzil-N-tercier butoxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
3-benzil-N-tercier butoxi-3-[(4-fenil-tio-fenil)-szulfonil]-propionamid;
3-benzil-N-tercier butoxi-3-fenil-szulfonil-propionamid;
3-benzil-N-tercier butoxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
3-benzil-N-tercier butoxi-3-[(4-bifenil)-szulfonil]-propionamid;
3-benzil-N-tercier butoxi-3-(2-naftil-szulfonil)-propionamid;
3-benzil-N-tercier butoxi-3-(4-metoxi-sztiril-fenil-szulfonil)-propionamid;
N-tercier butoxi-3-(ciklopentil-metil)-3-(4-metoxifenil-szulfonilj-propionamid;
N-tercier butoxi-3-(ciklopentil-metil)-2-izopropil-3(4-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
N-tercier butoxi-3-etil-2-metil-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;
N-tercier butoxi-3,3-dimetil-(4-metoxi-fenil-szulfonil)propionamid;
N-tercier butoxi-2-[1 -(4-metoxi-fenil-szulfonil)-ciklopent-1-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[1 -(4-metoxi-fenil-szulfonil)-(4metil-ciklohex-1 -ilj-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-ciklohexanon-4-il]-acetamid-etilén-ketál;
N-tercier butoxi-2-[1-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-ciklohex-1 -ilj-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-tetrahidropirán-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]tetrahidropirán-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]tetrahidropirán-4-ilj-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-tetrahidrotiopirán-1,1 -dioxid-4-ilj-acetamid;
N-tercier butoxi-2-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-ciklohexán-karboxamid; és
N-tercier butoxi-transz-2-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-ciklopentán-karboxamid.
13E) n=2 jelentésnek megfelelő (le) általános képletű vegyületek előállítása; R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 13A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-tercier butoxl-2-[4-(4-fenoxi-fenil-tio)-N-CBZ-piperidin-4-il]-acetamid helyett más (Ib) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. További, n=2 jelentésnek megfelelő és Y helyén tere. BuONH- csoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
14. példa
Y helyén tere. BuONH- csoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek előállítása
14A) (le) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez és R5 jelentése
4-fenoxi-fenil-csoport
1,2 g (2,1 millimól) N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxifenil-szulfonil)-N-CBZ-piperidin-4-il]-acetamid és 21 ml etanol oldatához 1 g 10%-os palládiumszenet és 6,7 g ammónium-formiátot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet Celite-en átszűrjük, a szűrőlepényt egymás után 150 ml etanollal és 150 ml 10%-os metanol/meti36
HU 225 696 Β1 lén-klorid eleggyel mossuk. Az oldószert a szűrietből vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot forró etil-acetátban oldjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamidot kapunk.
14B) n=2 jelentésnek megfelelő (le) általános képletű vegyületek előállítása; R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 14A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-N-CBZ-piperidin-4-il]-acetamid helyett más N-CBZ-védett (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. További n=2 jelentésnek megfelelő és Y helyén tere. BuONH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
15. példa
Y helyén HONH- csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületek előállítása
15A) (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez és R5 jelentése
4-fenoxi-fenil-csoport mg (0,05 mól) N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxifenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid és 2 ml diklór-metán oldatát -20 °C-ra hűtjük és 30 percen át sósavgázzal telítjük. A reakcióedényt lezárjuk, és az oldatot 2 napon át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50%-os metanol/metilén-klorid elegyben oldjuk. Hexán hozzáadásával az N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamidot kicsapjuk, m/e=391 (MH+, FAB).
15B) n=2 jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületek előállítása; R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 15A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid helyett Y helyén tere. BuONH-csoportot tartalmazó más (le) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi, n=2 jelentésnek megfelelő és Y helyén HONH- csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-N-CBZpiperidin-4-il]-acetamid, m/e=525 (MH+); N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenii-szulfonil)-N-CBZpiperidin-4-il]-acetamid, m/e=463 (MH+ FAB);
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4il]-N-hidroxi-acetamid, olvadáspont: 196-197 °C;
2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4il]-N-hidroxi-acetamid, olvadáspont: 200-201 °C; 2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán4-il]-N-hidroxi-acetamid, olvadáspont: 135,7-136,1 °C; 1H-NMR (CDCI3) δ 1,60 (mc, 2H), 1,83 (mc, 2H),
3,00 (s, 2H), 3,66 (mc, 2H), 3,88 (mc, 2H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (d,
J=8,9 Hz, 2H), 7,79 (d, .7=8,9 Hz, 2H), 7,25 (s,
1H), 9,49 (s, 1H); FABHRMS C19H20NSO6CI (M++H): képletre számított: 426,0778; talált:
426,0775.
Analízis: C19H20NSO6CI képletre számított: C%=53,59; H%=4,73; N%=3,29;
talált: C%=53,30; H%=4,67; N%=3,35.
2-[4-(4-Ciklohexil-fenil-szulfonil)-tetrahidroplrán-4ilj-N-hidroxi-acetamid, olvadáspont: 77-78 °C. N-Hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4il]-acetamid, m/e=329 (MH+);
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-N-CBZ-piperidin-4-il]-acetamid, m/e=391 (MH+);
2- benzil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid, m/e=350,2 (MH+);
3- benzH-N-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid, m/e=350,2 (MH+);
3-benzil-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-propionamid, m/e=350,2 (MH+);
3-benzil-N-hidroxi-3-[(4-fenil-tio-fenil)szulfonil]-propionamid, m/e=427 (MH+);
3-benzil-N-hidroxl-3-(fenil-szulfonil)-propionamid, m/e=320 (MH+);
3-benzil-N-hidroxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid, m/e=412,2 (MH+);
3-benzil-N-hidroxi-3-[(4-bifenil)-szulfonil]-propionamid, m/e=395 (MH+);
3-benzil-N-hidroxi-3-(2-naftil-szulfonil)-propionamid, m/e=370,1 (MH+);
3-benzil-N-hidroxi-3-[(4-metoxi-sztiril)-feníl-szulfoníl]propionamid, m/e=452,2 (MH+); 3-(ciklopentil-metil)-N-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfonll)-propionamid, m/e=342 (MH+); 3-(ciklopentil-metil)-N-hidroxi-2-izopropil-3-(4-metoxifenil-szulfonil)-propionamid;
3-etil-N-hidroxi-2-metil-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-proplonamid, m/e=301 (MH+);
3,3-dimetil-3-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-N-hidroxi-propionamid, elemi analízis: C^N; N-hidroxÍ-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-ciklopent1- il]-acetamid, m/e=313 (MH+);
N-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-(4-metii-ciklohex-1-il]-acetamid, m/e=341 (MH+); N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-ciklohex-1il]-acetamid, m/e=389 (MH+);
N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-tetrahidropirán-4-il]-acetamid, olvadáspont: 88,5-90 ’C, m/e=391 (MH+);
2- [4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid, olvadáspont: 91-95 °C; N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-tetrahidrotiopirán-1,1-dioxid-4-il]-acetamid, m/e=440,1 (MH+); N-hidroxi-transz-2-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-ciklopentán-karboxamid, m/e=313 (MH+);
N-hidroxi-transz-2-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-ciklohexán-karboxamid, m/e=327 (MH+); és 2-benzil-N-hidroxi-transz-2-(4-metoxi-fenil-szulfonil)ciklopentán-karboxamid, m/e=390 (MH+ FABMS).
HU 225 696 Β1
15C) n=2 jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 15A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid helyett Y helyén tercier BuONH- csoportot tartalmazó más (le) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi, n=2 jelentésnek megfelelő és Y helyén HONH- csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-N-CBZ-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
2-[1-metil-4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid;
N-hidroxi-2-[1-metil-4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid; és
2-[4-[4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid.
15D) (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyekben n értéke 2, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, ciklohexanoncsoportot képez és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport
A 15A) példában ismertetett eljárással analóg módon eljárva a megfelelő N-tercier butoxi prekurzorból N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-ciklohexanon4-il]-acetamid-etilén-ketált (400 mg) állítunk elő. Ezt a terméket 40 ml 1:1 arányú aceton/1 mólos sósav elegyben oldjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-ciklohexanon-4-il]-N-hidroxi-acetamidot kapunk, olvadáspont: 106 °C (bomlás), m/e=404 (MH+ FABMS).
15E) (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez és R5 jelentése
4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport
780 mg (1,62 millimól) N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-piperidin-4-il]-karboxamid szabad bázis 35 ml 1,2-diklór-etánnal képezett oldatát tartalmazó zárt csövön -30 °C-on a telítődési pont eléréséig sósavgázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet lezárjuk, és az oldatot 2 napon át keverjük. A reakcióedényt -30 ’C-ra hűtjük, kinyitjuk, és az oldaton nitrogéngázt buborékoltatunk át, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet bepároljuk. 747 mg 2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-piperidin-4-il]-N-hidroxi-karboxamidot kapunk, kitermelés 100%, olvadáspont: 166,7-176,3 ’C.
1H-NMR (CDCI3) δ 2,39 (mc, 2H), 3,12 (mc, 2H), 3,36 (mc, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,12 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,89 (d,
J=8,9 Hz, 2H); FABMS (M++H): 425,0.
Analízis: CigH21N2SO5CI.HCI.1,5 H2O képletre számított: C%=46,73; H%=4,33; N%=5,74;
talált: C%=46,83; H%=4,66; N%=5,71.
15F)/7=2 jelentésnek megfelelő (Id) általános képletű vegyületek előállítása: R1, R2, R3, R4 és R5 változtatásával
A 15E) példában leírtakkal analóg módon járunk el, azonban N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenilszufonil-metil]-piperidin-4-il]-karboxamid helyett más, Y helyén tere. BuONH csoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az alábbi n=2 jelentésnek megfelelő és Y helyén HONH- csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-(ciklopropil-metil)-piperidin-4-il]-N-hidroxi-karboxamid-hidroklorid (kitermelés 1,3 g, 84%), olvadáspont: 120,4-124 ’C. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,40-0,50 (m, 2H), 0,73-0,81 (m,
2H), 1,12 (mc, 1H), 2,18 (mc, 2H), 2,41 (d,
J=14,8 Hz, 2H), 2,63 (d, J=14,3 Hz, 2H), 3,03 (mc,
2H), 3,10 (mc, 2H), 3,60 (mc, 3H), 7,13 (mc, 4H),
7,43 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J=8,8 Hz, 2H); FABMS (M++H): 479,1.
Analízis: C23H27N2SO5CI.HCI.H2O képletre számított: C%=51,77; H%=5,09; N%=5,25;
talált: C%=51,90; H%=5,53; N%=5,26.
2-[4-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-N-hidroxi-1-nikotinoil-metil)-piperidin-4-il]-karboxamid-hidroklorid (kitermelés 590 g, 89%), olvadáspont: 160,5 ’C (habzás).
IR (KBr) 3426 (széles), 1638 cm1; 1H-NMR (CD3OD) δ 1,97 (mc, 2H), 2,25 (mc, 2H), 3,55 (mc, 4H), 3,64 (s, 2H), 7,10 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,12 (mc, 1H), 8,61 (d, J=7,9 Hz, 2H), 8,92 (d, J=5,5 Hz, 2H), 8,98 (széles, s, 1H); FABMS (M++H): 530,0.
Analízis: C25H2gN3SO6CI.HCI.0,5 H2O képletre számított: C%=51,38; H%=4,14; N%=7,19;
talált: C%=51,80; H%=4,46; N%=7,25.
2-[4-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-N-hidroxi1-metánszulfonil)-piperidin-4-il]-karboxamid-hidroklorid (kitermelés 682 g, 69%), olvadáspont: 107,3-112,3 ’C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,95 (mc, 2H), 2,40 (mc, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,12 (mc, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,51 (mc, 2H),
7,01 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,9 Hz, 2H); FABMS (M++H): 503,2.
Analízis: C20H23N2S2O7CI képletre számított: C%=47,76; H%=4,61; N%=5,57;
talált: C%=47,32; H%=4,56; N%=5,52.
4-[4-(4-Piridil-oxi)-fenil-szulfonil-oxi-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid)-hidroklorid, olvadáspont: 188-197 ’C.
IR (KBr) 3431, 1638 cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,73 (mc, 2H), 2,01 (dm, J=14,7 Hz, 2H), 3,43 (mc, 2H),
3,65 (mc, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,56 (mc, 4H), 8,02 (d,
J=8,7 Hz, 2H), 8,82 (d, J=6,6 Hz, 2H), 10,64 (s,
1H), 13C-NMR (DMSO-d6) δ 33,01 (t), 39,78 (t),
61,13 (s), 63,26 (t), 114,48 (d), 121,81 (d), 130,87 (d), 138,41 (s), 144,92 (d), 156,14 (s), 168,4 (s),
168,8 (s).
Analízis: C18H21N2SO6CI.HCI.0,6 H2O képletre számított; C%=49,17; H%=5,09; N%=6,37;
talált: C%=49,16; H%=5,03; N%=6,27.
HU 225 696 Β1
4-[4-(5-Klór-2-piridil-oxi)-fenil-szulfonil-metil]tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid), olvadáspont: 141,9-142,7 °C.
IR (KBr) 3432, 1636 cm~1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,73 (mc, 2H), 2,01 (dm, >14,7 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,46 (mc, 2H), 3,64 (mc, 2H), 7,23 (dd, >8,7, 0,4 Hz, 2H), 7,40 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, >8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, >8,7, 2,7 Hz, 2H), 8,26 (dd, >2,7, 04 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 32,89 (t), 41,81 (s), 60,96 (t), 63,26 (t), 113,88 (d), 121,32 (d), 126,31 (s), 129,58 (d), 136,93 (s), 140,33 (s), 145,74 (d), 157,82 (s), 160,69 (s), 169,02 (s); FABHRMS C18H19N2SO6CI (M++H): képletre számított: 427,0731; talált: 427,0726.
Analízis: C18H19N2SO6CI.0,5 H2O képletre számított: C%=49,49; H%=4,61; N%=6,41;
talált: C%=49,54; H%=4,35; N%=6,47.
3-[4-(5-KIór-2-piridil-oxi)-fenil-szulfonil]—2,2-dimetilN-hidroxi-propionamid, olvadáspont: 115,8-116,6 °C.
IR (KBr) 3412 (széles), 1644 cm-1; 1H-NMR (CD3OD) δ 1,38 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 7,13 (d, >8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,89 (dd, >8,7 Hz, 2H),
7,95 (d, >8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, >2,5 Hz, 1H), 13C-NMR (CD3OD) δ 25,55 (q), 41,76 (s), 65,06 (t), 114,91 (d), 122,35 (d), 128,40 (s), 130,98 (d), 138,21 (s), 141,44 (d), 146,88 (d), 159,89 (s),
162,32 (s), 174,51 (s); FABHRMS C16H18N2SO5CI (M++H): képletre számított: 385,0625; talált: 383,0625.
Analízis: C16H17N2SO5CI képletre számított: C%=49,94; H%=4,48; N%=7,28;
talált: C%=49,58; H%=4,42; N%=7,30.
15G) (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-pikolil-piperidin-csoportot képez és R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenit-csoport
324 mg (0,566 millimól) N-tercier butoxi-2-[4-[4(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-pikolil-piperidin-4-il]-karboxamid és 5 ml trifluor-ecetsav oldatát 30 °C-on másfél órán át hevítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, 2*30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 6%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A kapott 2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-pikolil-piperidin-4-il]-karboxamid-hidroklorid 222,5-223-9 °C-on olvad.
IR (KBr) 3436 (széles), 1645 cm1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,15 (mc, 3H), 2,40 (mc, 2H), 3,32 (mc, 2H), 3,57 (mc, 2H), 3,97 (mc, 2H), 4,44 (mc, 2H), 4,51 (mc, 2H), 7,19 (mc, 2H), 7,50 (d, >8,9 Hz, 2H), 7,87 (mc, 3H), 8,49 (mc, 1H), 8,99 (széles, s, 1H); FABMS (M++H): 516,1.
Analízis: C29H34N3SO5CI.2HCI.0,5 H2O képletre számított: C%=50,22; H%=4,89; N%=7,03;
talált: C%=50,17; H%=4,65; N%=7,00.
16. példa (Ih) általános képletű vegyületek előállítása 16A) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén benzilcsoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyület előállítása
3-Benzil-3-(4-bróm-fenil-tio)-propionsav és 50 ml metanol hűtött oldatához 8 g OXONE 50 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves rétegből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kristályos szilárd anyag alakjában 3-benzil-3-(4-bróm-fenil-szulfonil)-propionsavat kapunk.
16B) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén benzilcsoportot tartalmazó (If) általános képletű vegyület előállítása
1. 200 mg (0,52 millimól) 3-(4-bróm-fenil)-szulfonil-4-benzil-propionsav, 127 mg (1,04 mól) fenil-bórsav és 24 mg (0,021 millimól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) 5 ml 1:1 arányú etanol-benzol eleggyel képezett oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 1 ml 2 mólos nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kromatografáljuk és 7%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Ily módon 3-(4-bifenil)-szulfonil-4-benzil-propionsavat kapunk.
1H-NMR (CDCI3): 7,75 ppm (m, 14H); 3,42 ppm (dd,
1H); 2,82 ppm (dd, 1H); 2,77 ppm (dd, 1H);
2,51 ppm (dd, 1H).
16C) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ih) általános képletű vegyület előállítása
A fentiek szerint előállított 3-(4-bifenil)-szulfonil-4benzil-propionsavat a 10A) példában leírtak szerint 3-(4-bifenil)-szulfonil-4-benzil-N-hidroxi-propionamiddá alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 65 °C (bomlás közben zsugorodik).
16D) (Ifb) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropirán-4-il-csoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-(tiofen-2-il)-fenoxi-fenil-csoport
1. 5,50 g (13,0 millimól) 4-[4-(4-bróm-fenoxi)fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav 135 ml 20%-os tetrahidrofurán-metanol eleggyel képezett 15 °C-ra hűtött oldatához 13,0 g (21,2 millimól) OXONE és 86 ml víz oldatát csepegtetjük, miközben a belső hőmérsékletet 15-20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd 1200 ml 40%-os etil-acetát/víz elegyben oldjuk. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist 2*300 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű metilén-klorid/hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér por alakjában 5,00 g 4-[4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsavat ka39
HU 225 696 Β1 púnk, kitermelés 84%. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
2. 1,10 g (2,42 millimól) 4-[4-(4-bróm-fenoxi)fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához előbb 108 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t és 857 mg (6,77 millimól) 2-tiofén-bórsavat, majd 2,7 ml (5,4 millimól) 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml metilén-klorid és 20 ml 1 n vizes sósav között megosztjuk. A vizes réteget 100 ml metilén-kloriddal visszaextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A visszamaradó habot minimális mennyiségű metilén-klorid/hexán eleggyel kristályosítjuk. 1,04 g 4-[4-(4-(tiofen-2-il)-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsavat kapunk, kitermelés 94%, olvadáspont: 181,2-193,3 °C.
IR (KBr) 3432 (széles), 1718,9 cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,67 (ddd, 7=13,8, 9,4, 4,0 Hz, 2H),
1,95 (dm, 7=13,8 Hz, 2H), 3,47 (m0, 2H), 3,67 (mc,
2H), 3,68 (s, 2H), 7,14 (dd, 7=4,9, 3,6 Hz, 1H), 7,20 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,50 (dd,
7=3,6,1,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, 7=4,9,1,2 Hz, 1H), 7,74 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,87 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 12,80 (s,
1H); 13C-NMR (DMSO-de) δ 32,92 (t), 42,25 (s),
61,73 (t), 63,26 (t), 117,82 (d), 123,75 (d), 125,66 (d),
127,39 (d), 128,50 (d), 130,08 (d), 130,74 (s), 134,90 (s) , 142,42 (s), 154,13 (s), 161,33 (s), 174,39 (s);
FABHRMS C23H24S20e (M++H): képletre számított:
459,0936; talált: 459,0936.
Analízis: 023Η2382 06 képletre számított: C%=60,24; H%=4,83;
talált: C%=60,57; H%=4,90.
16E) (Ifb) általános képletO vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt tetrahidropirán-4-il-csoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-(tiofen-3-il)-fenoxi-fenil-csoport
A fenti eljárással analóg módon járunk el, azonban
2-tiofén-bórsav helyett 3-tiofén-bórsavat alkalmazunk. A kapott 4-[4-[4-tiofen-3-il)-fenoxi]-fenil-szulfonilmetilj-tetrahidropirán-4-karbonsav 206,6-212,4 °C-on olvad.
IR (KBr) 3430 (széles), 1719 cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,67 (mc, 2H), 1,95 (mc, 2H), 3,47 (mc, 2H), 3,66 (mc, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,20 (mc, 4H), 7,56 (dd, 7=5,0,1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, 7=5,0, 2,9 Hz, 2H), 7,81 (d, 7=8,7 Hz, 2H), 7,87 (mc, 2H), 7,96 (s, 1H), 12,77 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 32,92 (t) , 40,38 (s), 60,19 (t), 63,26 (t), 117,66 (d), 120,54 (d), 120,87 (d), 126,04 (d), 127,07 (d), 127,96 (d), 130,00 (s), 134,66 (s), 140,45 (s), 160,80 (s),
174,32 (s); FABHRMS C23H23S2O6 (M++H): képletre számított: 459,0936; talált: 459,0934.
Analízis: C23H20S2O6.0,5 H2O képletre számított: C%=59,08; H%=4,96;
talált: C%=58,82; H%=4,69.
16F) 4-[4-(4-Bróm-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav katalitikus redukciója 660 mg (1,45 millimól 4-[4-(4-bróm-fenoxi)-fenilszulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav 40 ml 80%-os etanol/tetrahidropirán eleggyel képezett oldatát atmoszferikus nyomáson szénre felvitt palládium jelenlétében 14 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celite-ágyon átszűrjük, a szűrőlepényt metilén-kloriddal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Világos narancsszínű szilárd anyag alakjában 546 mg 4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsavat kapunk, kitermelés 100%. A 162,5-165,3 °C-on olvadó terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használhatjuk fel.
IR (KBr) 3431 (széles), 1727 cm-1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,67 (ddd, 7=14,1, 10,0, 4,0 Hz, 2H),
1,95 (dm, 7=14,1 Hz, 2H), 3,47 (mc, 2H), 3,65 (mc, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,15 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,27 (t, 7=7,4 Hz, 1H), 7,45 (t, 7=Hz, 2H), 7,86 (d, 7=7,9 Hz, 2H), 12,74 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 32,88 (t), 42,26 (s), 61,75 (t), 63,26 (t), 117,64 (d), 120,11 (d), 125,03 (d), 130,04 (d), 130,39 (s), 134,69 (s), 154,69 (s), 161,53 (s), 174,39 (s); FABHRMS C19H21SO6 (M*+H): képletre számított: 377,1059; talált: 378,1064.
Analízis: C19H20SO60,75 H2O képletre számított: C%=58,52; H%=5,56;
talált: C%=58,54; H%=5,19.
17. példa (Ii) általános képletű vegyületek előállítása
17A) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén benzilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület előállítása mg tiofenolt 40 mg kálium-hidriddel 1 ml N,N-dimetil-formamidban 45 percen át keverünk; kálium-tiofenolát homogén oldatát kapjuk. Az elegyhez 100 mg 3benzil-3-(4-bróm-fenil-szulfonil)-propionsav és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatát adjuk. A reakcióelegyet 75 °C-on 16 órán át keverjük, majd vizes citromsav és víz között megosztjuk. A kapott terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk. 30 mg 3-benzil-3-(4-fenil-tio-fenil-szulfonil)-propionsavat kapunk. 17B) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ii) általános képletű vegyület előállítása
A fentiek szerint előállított 3-benzil-3-(4-fenil-tio-fenil-szulfonil)-propionsavat a 10A) példában leírtak szerint 3-benzil-3-(4-fenil-tio-fenil-szulfonil)-N-hÍdroxi-propionamiddá alakítjuk.
18. példa (Ik) általános képletű vegyületek előállítása 18A) R1, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot és R4 helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ik) általános képletű vegyület előállítása
250 mg 3-benzil-3-(4-bróm-fenil-szulfonil)-propionsav, 0,1 ml p-metoxi-sztirol, 0,25 ml diizopropiletil-amin, 5 mg palládium-acetát és 16 mg tri(o-metil-fenil)-foszfin elegyét egy éjjelen át 80 °C-on keverjük.
HU 225 696 Β1
A reakcióelegyet metilén-kloridban oldjuk és vizes citromsavval mossuk. A metilén-kloridos oldatból az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (preparatív vékonyréteg-kromatográfía) és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 21 mg 3-benzil-3-(4-sztiril-fenil-szulfonil)-propionsavat kapunk.
18B) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ik) általános képletű vegyület előállítása
A fenti módon előállított 3-benzil-3-(4-sztiril-fenil-szulfonil)-propionsavat a 10A) példában leírtak szerint 3-benzÍI-3-(4-sztiril-fenil-szulfonil)-N-hidroxi-propionamiddá alakítjuk, LSIM m/e=452,2 (M+H)+.
19. példa (II) általános képletű vegyületek előállítása (ll) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése
4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport g (3,64 millimói) N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxifenil-szulfonil-metil)-N-BOC-piperidin-4-il]-karboxamid és 4 ml metilén-klorid oldatához 4 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1,3 órán át keverjük és vákuumban betöményítjük. A nyers sómaradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk, 2*50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,57 g N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil-metil)-piperidin-4-il]-karboxamid szabad bázist kapunk, kitermelés 90%. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,28 (s, 9H), 2,23 (mc, 2H), 2,56 (mc, 2H), 3,30 (mc, 2H), 3,44 (mc, 2H), 3,53 (mc,
2H), 7,00 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,05 (d, 7=8,8 Hz, 2H),
7,38 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 8,25 (széles, s, 1H), 8,48 (széles, s 1H).
20. példa (lm) általános képletű vegyületek előállítása
20A) n=2 jelentésnek megfelelő, R helyén etoxi-karbonil-metil-csoportot, R1 és R2 helyén hidrogénatomot és R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (lm) általános képletű vegyület előállítása 750 mg N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4il]-acetamid és 10 ml Ν,Ν-dimetilformamid oldatához 0,2 ml bróm-ecetsav-etil-észtert és 600 mg kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-1 -(etoxi-karbonil-metil)-piperidin-4-il]-acetamidot a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
20B) n=2 jelentésnek megfelelő, R helyén izopropilcsoportot, R1 és R2 helyén hidrogénatomot és R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (lm) általános képletű vegyület előállítása
500 mg N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid és 20 ml aceton oldatához
100 mg 1 %-os palládium-szén katalizátort adunk, és az elegyet hidrogénatmoszférában 3 napon át keverjük. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 300 mg N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-1-izopropil-piperldin-4-il]-acetamidot kapunk.
20C) n=2 jelentésnek megfelelő (lm) általános képletű vegyületek előállítása, R változtatásával A 20A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban bróm-ecetsav-etil-észter helyett
3- pikolil-kloridot alkalmazunk, és N-tercier butoxi-2-[4(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-1 -(3-pikolil)-piperidin-4-iljacetamidot állítunk elő.
Hasonlóképpen a 20A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-tercier butoxi-2-[N-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid helyett N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenilszulfonil]-piperidin-4-il]-acetamidot és bróm-ecetsav-etil-észter helyett ciklopropil-metil-bromidot alkalmazunk, és ily módon N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-fluorfenoxi)-fenil-szulfonil]-1-(ciklopropil-metil)-piperidin-4-il]-acetamidot állítunk elő.
Hasonlóképpen N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxifenil-szulfonil)-1-(acetamido-karbonil-metil)-piperidin4- il]-acetamidot állítunk elő.
20D) n=2 jelentésnek megfelelő (lm) általános képletű vegyületek előállítása, R változtatásával A 20A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban adott esetben N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid helyett más (ly) általános képletű vegyületeket és adott esetben bróm-ecetsav-etil-észter helyett más RX általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol R jelentése kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil-alkil-, acil-, alkoxi-karbonil-alkil-, pikolincsoport, -SO2Ra vagy -NRbRc csoport - ahol Ra jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom). Az alábbi (lm) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: N-tercier butoxi-2-[1 -etil-4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[1-metil-4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid, olvadáspont: 152-155 °C; N-tercier butoxi-2-[1 -(2-metil-propil)-4-(4-fenoxi-fenilszulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[1-ciklopropil-metil-4-(4-fenoxi-fenilszulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid;
N-tercier butoxi-2-[1-clklopropil-metil-4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4-il]-acetamid; és N-tercier butoxi-2-[1-acetil-4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenilszulfonil]-piperidin-4-il]-acetamid.
20E) (Ic) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-ciklopropil-metil-piperidino-csoportot képez és R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport 1,28 g (2,66 millimói) N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonÍI-metil)-piperidin-4-il]-karboxamid és
HU 225 696 Β1 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,26 ml (2,66 millimól) ciklopropil-metil-bromidot, majd 1,84 g (13,3 millimól) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és a vizes fázist 3*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2*50 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 25%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,30 g N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil-metil)-1-ciklopropil-píperidin-4-il]-karboxamidot kapunk, kitermelés 92%.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,10 (ddd, 7=5,6, 4,7, 4,6 Hz, 2H), 0,53 (ddd, 7=8,7, 4,7, 4,5 Hz, 2H), 0,85 (mc, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,64 (mc, 2H), 2,06 (mc, 2H), 2,24 (mc, 2H), 2,28 (d, 7=6,5 Hz, 2H), 2,67 (mc, 4H), 3,50 (mc, 2H), 7,01 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 8,33 (széles s, 2H); FABMS (M++H): 535,2.
20F) (le) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-(3-pikolil)-piperidin-csoportot képez és R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport A 20E) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban ciklopropil-metil-bromid helyett 1,25 ekvivalens 3-pikolil-klorid-hidrokloridot alkalmazunk. A kapott N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenilszulfonil-metil]-1-(3-pikolil)-piperidin-4-il-karboxamid 83,3-93,8 °C-on olvad.
IR (KBr) 3436, 1661 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 1,31 (s, 9H), 2,00 (mc, 2H), 2,24 (mc, 2H), 2,55 (mc, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,01 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,25 (dd, 7=7,6,4,6 Hz, 2H),
7,38 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,64 (brd, 7=7,8 Hz, 2H), 7,85 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 8,36 (széles, s, 1H), 8,52 (m, 2H); FABMS (M++H): 572,0.
Analízis: C29H34N3SO5CI.H2O képletre számított: C%=59,03 H%=5,81; N%=7,12;
talált: C%=59,37; H%=6,15; N%=7,98.
20G) (le) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-(nikotinoil)-piperidin-csoportot képez és Rs jelentése 4-(4-klőr-fenoxi)-fenil-csoport 491 mg (1,02 millimól) N-tercier butoxi-2-[4(4-fenoxi-fenil-szulfonil-metil]-piperidin-4-il]-karboxamid és 444 mg (2,5 millimól) Ν,Ν-dilzopropil-etil-amin 2 ml metilén-kloriddal képezett, 0 °C hütött oldatához egy részletben 219 mg (1,27 millimól) nikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá. A vizes oldatot 2*60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2*50 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 6%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 233 mg N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil-metil)-1-(nikotinoil)-piperidin-4-il]-karboxamidot kapunk, kitermelés 39%.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 9), 1,95 (mc, 2H), 2,35 (mc, 2H), 3,45 (mc, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,55 (mc, 4H), 7,01 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,41 (mc, 2H), 7,79 (mc, 2H), 7,83 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 8,69 (széles, s, 1H), 8,52 (mc, 2H).
20H) (le) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-(metánszulfonil)-piperidin-csoportot képez és R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport 1,57 g (3,26 millimól) N-tercier butoxi-2-[4-(4fenoxi-fenil-szulfonil-metil)-piperidin-4-il]-karboxamid szabad bázis és 16,5 ml 67%-os metilén-klorid/piridin elegy -78 °C-ra hűtött oldatához 0,51 ml (6,53 millimól) metánszulfonil-klorid 2 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd 25 ml 3 n vizes sósavat adunk hozzá, és a vizes oldatot 2*60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2*50 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 45%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,16 g N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil-metil)-1 (metánszulfonil)-piperidin-4-il]-karboxamidot kapunk, kitermelés 64%.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 9H), 2,05 (mc, 2H), 2,37 (mc, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,23 (mc, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,47 (mc, 2H), 7,01 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, 7=8,9 Hz, 2H); FABMS (M++H): 559,1.
21. példa (In) általános képletű vegyületek előállítása
21A) n=2 értéknek megfelelő, R helyén etoxi-karbonilmetil-csoportot, R1 és R2 helyén hidrogénatomot és R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (In) általános képletű vegyület előállítása A 20A) példa szerint előállított N-tercier butoxi-2[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-1-(etoxi-karbonil-metil)-piperidin-4-il]-acetamidot 10 ml diklór-etánban oldjuk, 0 °C-ra hűtjük, és az oldatot sósavgázzal telítjük. A reakcióedényt lezárjuk, és az oldatot 2 napon át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 420 mg N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxl-fenil-szulfonil)-1-(etoxi-karbonil-metil)-piperidin-4-il]-acetamidot kapunk, m/e=477,1 (MH+, FABMS).
21B)n=2 értéknek megfelelő, R helyén izopropilcsoportot, R1 és R2 helyén hidrogénatomot és R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (In) általános képletű vegyület előállítása
A 20B) példa szerint előállított N-tercier butoxi-2[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-1-izopropil-piperidin-4ilj-acetamidot a fenti módon sósavgázzal reagáltatjuk. 155 mg N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-1-izopropil-piperidin-4-ilj-acetamidot kapunk, olvadáspont: 128 °C, m/e=432 (MH+, EIMS).
HU 225 696 Β1
21C) n=2 értéknek megfelelő (In) általános képletű vegyületek előállítása, R változtatásával A 21 A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban bróm-ecetsav-etil-észter helyett
3-pikolil-kloridot alkalmazunk. A kapott N-hidroxi-2-[4(4-(fenoxi-fenil-szulfonil)-1-(3-pikolil)-piperidin-4il]-acetamid 185-192 °C-on olvad (bomlás).
A 19A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid helyett N-tercier butoxi-2-[4-[4-(4-fluor-fenoxí)-fenil-szulfonil]-píperídin-4-il]-acetamidot és bróm-ecetsav-etil-észter helyett ciklopropil-metil-bromidot alkalmazunk. A kapott N-hidroxi-2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-1 -(ciklopropil-metil)-piperidin-4-il]-acetamid 104-105 °C-on olvad.
A fenti eljárással analóg módon N-hidroxi-2-[(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-1-acetamido-karbonil-metil-piperidin-4-il]-acetamidot állítunk elő.
21D) n=2 értéknek megfelelő, (In) általános képletű vegyületek előállítása, R változtatásával A 21 A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy N-tercier butoxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonll)-piperidin-4-il]acetamid helyett adott esetben más (ly) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, és bróm-ecetsav-etil-észter helyett adott esetben RX általános képletű vegyületeket alkalmazunk (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil-alkil-, acil-, alkoxi-karbonil-alkil-, pikolincsoport, SO2Ra vagy -NRbRc csoport - ahol Ra jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom). Az alábbi (In) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
2-[1-etil-4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid, olvadáspont: 182-183 °C; N-hidroxi-2-[1-metil-4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)piperidin-4-il]-acetamid, olvadáspont: 152-155 °C; N-hidroxi-2-[1-(2-metil-propil)-4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid, olvadáspont: 226-227 °C; 2-[1-(ciklopropil-metil)-4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid, olvadáspont: 210-211 °C; 2-[1-(clklopropil-metil)-4-[4-(4-klór-fenoxi-fenilszulfonil]-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid, olvadáspont: 110-112 °C; és
2-[1-30βίΙΙ:4-[4-(4-ίΙυοΓ-ίβηοχί)-ίβηΙΙ-5ζυΙίοηΙΙ]-ρίρβπdin-4-il]-N-hidroxi-acetamid, m/e=450 (MH+).
22. példa (láb) általános képletű vegyületek előállítása
R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (láb) általános képletű vegyület előállítása
4,8 g 4-fenoxi-tiofenol és 0,98 g kálium-hidrid 100 ml
Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett elegyét 45 percen át keverjük; kálium-4-fenoxi-tiofenolát homogén oldata képződik. Az oldathoz szobahőmérsékleten 5,3 g (S)-3-karbobenzil-oxi-amino-2-oxetanon lakton [Arnold L. D. et al.: J. Am. Soc. 107, 7105 (1985)] és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 9,2 g (R)-2-benzil-oxi-karbonil-amino3- (4-fenoxi-fenil-tio)-propionsavat kapunk, melyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználhatunk.
23. példa (lo) általános képletű vegyületek előállítása
R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (lo) általános képletű vegyület előállítása A fenti módon előállított (R)-2-benzil-oxi-karbonil-amino-3-(4-fenoxi-fenil-tio)-propionsavat 175 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 7,7 g O-(tercier butil)-hidroxil-amin-hidrokloridot, 9,4 ml
4- metil-morfolint, 2,8 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 7,9 g N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, másfél órán át keverjük, metilén-klorid és víz között megosztjuk. Az oldószert a szerves fázisból vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett flashkromatografálással és 0-50%-os etil-acetát/hexán elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 7,4 g (R)-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-N-tercier butoxi-3-(4-fenoxi-fenil-tio)-propionamidot kapunk.
24. példa (lp) általános képletű vegyületek előállítása n=2 jelentésnek megfelelő és R5 helyén 4-fenoxifenil-csoportot tartalmazó (Ip) általános képletű vegyület előállítása
1,5 millimól (R)-N-tercier butoxi-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-(4-fenoxi-fenil-tio)-propionamidot 140 ml metanolban oldunk, és erőteljes keverés közben 15 g OXONE 50 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az oxidáció 2 óra alatt teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 8,3 g (R)-N-tercier butoxi-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamidot kapunk. Kitermelés: közel kvantitatív.
25. példa (lq) általános képletű vegyületek előállítása n=2 értéknek megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén -NR6R7 csoportot és R6 helyén hidrogénatomot, R7 helyén benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot és R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (Iq) általános képletű vegyület előállítása
1,2 g, a 16. példa szerint előállított (R)-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-N-tercier butoxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid és 5 ml metilén-klorid oldatát 30 ml trifluor-ecetsavval hígítjuk. Az oldatot egy éjjelen át állni hagyjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 400 mg (R)-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-N-hidroxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamidot kapunk, olvadáspont: 195-202 °C.
HU 225 696 Β1
26. példa (tr) általános képletű vegyületek előállítása n=2 jelentésnek megfelelő és R5 helyén 4-fenoxifenil-csoportot tartalmazó (Ir) általános képletű vegyület előállítása
6,0 g, a 17. példa szerint előállított (R)-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-N-tercier butoxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamidot 100 ml etanolban oldunk és 6 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 1 atm. nyomáson 18 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Üvegszerű maradék alakjában (R)-2-amino-N-tercier butoxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamidot kapunk.
27. példa (ls) általános képletű vegyületek előállítása n-2 jelentésnek megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén -NR6R7 csoportot, R6 és R7 helyén hidrogénatomot, és R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (Is) általános képletű vegyület előállítása
A 25. példában leírtakhoz hasonlóan 6,0 g (R)-2amino-N-tercier butoxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamldot 5 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, az oldatot -20 °C-ra hűtjük, és nyomásálló csőben 20 percen át sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton. A csövet lezárjuk és egy éjjelen át keverjük. A csövet lehűtjük, kinyitjuk és felmelegedni hagyjuk. Az oldatot metanollal átöblítjük, a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 4 ml 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel kezeljük, szűrjük és szárítjuk. A kapott (R)-2amino-N-hidroxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid-hidroklorid 178-180 °C-on olvad (bomlás).
28. példa (lt) általános képletű vegyületek előállítása (It) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése -NR6R7 csoport, R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése CBZ-(S)-valinamido-csoport és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport
1,9 g (R)-2-amino-N-tercier butoxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid és 30 ml metilén-klorid oldatához 1,6 g CBZ-(S)-valint, 0,9 g 1-hidroxi-benzotriazolt, 1 ml trietil-amint és 1,3 g N’-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot metilén-klorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott (R)-N-tercier butoxi-2-(CBZ-valinamido)-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamidot a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
29. példa (lu) általános képletű vegyületek előállítása (lu) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése -NR6R7 csoport, R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése (S)-valinamido-csoport és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport
A fentiek szerint előállított (R)-N-tercier butoxi-2(CBZ-valinamido)-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid 300 ml metanol és 100 ml etanol elegyével képezett oldatát 1 atm. hidrogénnyomáson 4 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 0-3%-os metanol/metilén-klorid elegyekkel eluáljuk. 1,6 g (R)-N-tercier butoxi-2-valinamido-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamidot kapunk.
30. példa (Iv) általános képletű vegyületek előállítása (lv) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése -NReR7 csoport, R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése (S)-valinamido-csoport és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport
1,6 g (R)-N-tercier butoxi-2-valinamido-3-(4-fenoxifenil-szulfonil)-propionamid 50 ml 1,2-dlklór-etánnal képezett oldatát -20 °C-ra hűtjük, és az oldaton nyomásálló csőben 15-20 percig sósavgázt buborékoltatunk át. A csövet lezárjuk, és az elegyet 24 órán át keverjük. A csövet lehűtjük, óvatosan kinyitjuk, és tartalmát elpárologni hagyjuk. A gumiszerű maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. Fehér por alakú nyersterméket kapunk, amelyet 20 ml 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel egy éjjelen át keverünk, majd a szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk. A fenti műveletet háromszor megismételjük. 760 mg (R)-N-hidroxi-2-valin-amido-3(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 214-217 °C.
31. példa (lw) általános képletű vegyületek előállítása (Iw) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, Y jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropirán-4-il-csoportot képez, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése benzilcsoport és R5 jelentése
4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport
1. 4-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav-metil-észter 9,5 ml 20%-os tetrahidrofurán-metanol eleggyel képezett oldatához 1,53 g (2,49 millimól) OXONE 8 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük, miközben a belső hőmérsékletet 15-20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük és 200 ml 40%-os etil-acetát/víz elegyben oldjuk. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist 2*50 ml etil-acetáttal vlsszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatografálással (20*40-1000 pm lemezek) és 50%-os etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 460 mg 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metll]-tetrahidropirán-4-karbonsav-metil-észtert kapunk, kitermelés 71%.
HU 225 696 Β1 1H-NMR (CDCI3) δ 1,71-1,82 (m, 2H), 2,23 (dm, <7=13,6 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H),
3,59 (s, 3H), 3,73-3,81 (m, 2H), 6,97-7,10 (m, 4H),
7,39 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,84 (d, 7=8,7 Hz, 2H).
2. Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy 610 μΙ (1,53 millimól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot 0 ’C-on keverés közben 20 perc alatt 200 μΙ (1,53 millimól) diizopropil-amin 3 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk. A kapott lítium-diizopropil-amid oldathoz -78 ’C-on 540 mg (1,27 millimól) 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav-metil-észter 1 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 60 percen át keverjük. Az elegyhez 181 μΙ (1,53 millimól) benzil-bromidot adunk, 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 3 órán át keverjük. Az elegyet 25 ml 0,1 mólos vizes sósavval hígítjuk és 2*50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 440 mg 3-benzil-4-[(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metilj-tetrahidropirán-4-karbonsav-metil-észtert kapunk, kitermelés 67%.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,78 (dm, 7=13,5 Hz, 1H),
2,02-2,17 (m, 2H), 2,39 (dm, 7=13,5 Hz, 1H),
3,19-3,23 (m, 2H), 3,37-3,45 (td, 7=11,9, 2,4 Hz,
2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88-3,98 (m,
2H), 4,07-4,17 (m, 2H), 6,83-6,90 (m, 4H), 6,94 (d,
7=8,7 Hz, 2H), 7,08-7,15 (m, 3H), 7,37 (d,
7=8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, 7=8,7 Hz, 2H); FABMS (M++H): 515.
32. példa (Ix) általános képletű vegyületek előállítása (Ix) általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 2, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropirán-4il-csoportot képez, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése benzilcsoport és R5 jelentése 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport
410 mg (0,80 millimól) 3-benzil4-[4-[(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsavmetil-észter és 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 1,06 g (7,96 millimól) litium-jodidot, majd 78 mg (1,59 millimól) nátrium-cianidot adunk. A reakcióelegyet 120 ’C-on 8 órán át melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, az Ν,Ν-dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 150 ml etil-acetát és 50 ml telített vizes nátrium-biszulfit-oldat között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív kromatográfiával (20*40-1000 pm lemezek) és 8%-os metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk, 317 mg 3-benzil-4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenilszulfonil-metilj-tetrahidropirán-4-karbonsavat kapunk, kitermelés 80%.
1H-NMR (Ν,Ν-dimetil-formamid-szennyezés CDCI3) δ
1,74 (dm, 7=13,5 Hz, 1H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,42 (dm, J=13,5 Hz, 1H), 3,22-3,26 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,78-4,18 (m, 5H), 6,83-6,88 (m, 4H),
6,93 (d, 7=8,5 Hz, 2H), 7,08-7,13 (m, 3H), 7,36 (d,
7=8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, 7=8,7 Hz, 2H); CIMS (NH3,
M++NH4 +): 518.
33. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása n=2 jelentésnek megfelelő, R2 helyén -NR6R7 csoportot, és Re és R7 helyén metilcsoportot és R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
1,6 g (R)-2-amino-N-tercier butoxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid és 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,5 g kálium-karbonátot és 550 μΙ metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 50%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 0,6 g (R)-N-tercier butoxi-2-dimetil-amino-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonilj-propionamidot kapunk.
A kapott (R)-N-tercier butoxi-2-dimetil-amino-3(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamidot 50 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk, az oldatot -30 °C-ra hűtjük, és nyomásálló csőben 15-20 percen át sósavgázt buborékoltatunk az oldaton át. A csövet lezárjuk, és az elegyet egy éjjelen át keverjük. A csövet lehűtjük, óvatosan kinyitjuk, és tartalmát elpárologni hagyjuk. A gumiszerű maradékot 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eldörzsöljük. Fehér por alakjában 0,43 g (R)-2-dimetilamino-N-hidroxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 65-70 ’C.
34. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása n=2 értéknek megfelelő, R2 helyén -NR6R7 csoportot, R6 hidrogénatomot, R7 helyén dimetil-amino-szulfonll-csoportot és R5 helyén 4-fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
1,5 g (R)-2-amino-N-tercier butoxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid, 20 ml metilén-klorid és 1,2 ml piridin oldatához 1 ml dimetil-szulfamoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 0-45%-os etil-acetát/hexán elegyekkel eluáljuk. 1,6 g (R)-N-tercier butoxi-2-dimetil-amino-szulfonamido-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamidot kapunk.
A kapott (R)-N-tercier butoxi-2-dimetil-aminoszulfonamido-3- (4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamidot 30 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 550 mg (R)-2-dimetilamino-szulfonamido-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-N-hidroxi-propionamidot kapunk.
HU 225 696 Β1 1H-NMR (d6-DMSO) 7,90 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,25 (t,
1H), 7,13 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,6 (s, 6H).
35. példa (I) általános képletű vegyület ipari méretekben történő előállítása, amelyben n értéke 2, R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-(4-klőr-fenoxi)-fenil-csoport
1. (7a) vegyület előállítása kg Ν,Ν-dimetil-formamid és 22 kg malonsav-dietil-észter elegyéhez előbb 45 kg 21 %-os etanolos nátrium-etilát-oldatot, majd 19 kg 2-klór-etil-étert adunk. Az elegyhez 85 °C-on melegítve az etanolt kidesztilláljuk. A hőmérsékletet 120 °C-ra emeljük, míg a képződő etanol teljes mennyisége eltávozik. Az elegyet 25 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd 120 °C-ra melegítjük, és további 45 kg 21%-os etanolos nátrium-etilát-oldatot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a képződő etanol ledesztilláljon. A desztilláció befejeződése után az elegyet 100 °C-ra hűtjük, majd a reakció teljessé válása után 25 °C-ra hűtjük. Az elegyet 80 kg toluol és 216 kg víz között megosztjuk. Az oldószert a szerves rétegből ledesztilláljuk. A kapott terméket a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
2. (8a) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez kg (7a) képletű tetrahidro-4H-pirán-4,4-dikarbonsav-dietil-észter és 104 kg toluol oldatát -30 °C és -35 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 69 kg diizobutil-alumínium-hidridet adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakció-hőmérséklet -25 ’C legyen. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 3 óra alatt 15 °C-ra hagyjuk emelkedni, és a reakcióelegyet a kiindulási anyag teljes elfogyásáig keverjük. Az elegyet -15 ’C-ra visszahűtjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A terméket 54 kg etil-acetát, 48 kg etanol és 60 liter telített nátrium-szulfát-oldat között megosztjuk. Az elegyet 25 ’C-on egy éjjelen át keverjük. A kiváló sókat szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet konyhasóoldattal mossuk és elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,8 g (8a) képletű 4-(hidroxi-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észtert kapunk.
3. (9a) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez
4,46 kg lítium-hidroxid-monohidrát, 44 liter metanol és 11 liter víz oldatához 8,0 kg 4-(hidroxi-metil)tetrahidropirán-4-karbonsav-etil-észtert adunk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az elegyet 20 ’C-ra hűtjük, majd 14,8 kg metil-tercier butil-étert adunk hozzá, 10 percen át keverjük és ülepedni hagyjuk. A felső szerves réteget elválasztjuk. A fenti műveletet kétszer megismételjük, majd a visszamaradó elegyet -10 ’C-ra hűtjük, és 13 kg %-os sósav 3 kg vízzel képezett oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 ’C alatt tartjuk. Az elegyet tetrahidrofuránnal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a tetrahidrofurán kb. 90%-át eltávolítjuk. A visszamaradó oldatot 64,5 kg hexán és 23,7 kg metil-tercier butil-éter elegyéhez adjuk keverés közben. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk 60 ’C-on. 3,7 kg (9a) képletű 4-(hidroxi-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsavat kapunk.
4. (la) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez
3,84 g 4-(hidroxi-metil)-tetrahidropirán-4-karbonsav és 0,6 kg 4-dimetil-amino-piridin 32 liter diklór-etánnal képezett elegyéhez 4,88 kg trietil-amint adunk. Az elegyet -20 ’C-ra hűtjük, és 35 perc alatt 4,66 kg benzolszulfonil-kloríd 5 liter diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet -10 ’C alatt tartjuk. Az elegyet 30 percen át -10 ’C-on keverjük, majd 10 liter 3 n sósavat és 10 liter vizet adunk keverés közben hozzá. A fázisokat szétválni hagyjuk, a vizes réteget 16 liter diklór-metánnal mossuk, az egyesített szerves fázisokat 12 liter 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 12 liter vízzel mossuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A (10a) képletű 2,7-dioxa-spiro[3.5]nonán-1-ont kapjuk.
0,92 kg 60%-os nátrium-hidrid és 26 liter tetrahidrofurán elegyéhez 0 ’C-on 4,37 kg 4-(4-klór-fenoxi)-tiofenol és 15 liter tetrahidrofurán oldatát adjuk, miközben a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartjuk. Az elegyet 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 0 ’C-ra visszahűtjük. A fenti 2,7-dioxa-spiro[3.5]nonán-1-on betöményített oldatát lassan az elegyhez adjuk, miközben a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 30 percen át keverjük. Az elegyhez 16 liter 3 n sósavat és 30 liter diklór-metánt adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes réteget 2*20 liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 liter vízzel mossuk, szűrjük és atmoszferikus nyomáson 100 liter oldószert távolítunk el. A visszamaradó reakciótermékhez 60 liter acetonitrilt adunk, majd 60 liter oldószer ledesztillálása után 40 liter acetonitrilt adunk hozzá, és a maradék össztérfogatát desztillációval 30 literre csökkentjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk (80 ’C), majd lassan 0 ’C-ra hűtjük. A terméket szűrjük, hexánnal mossuk és kb. 60 ’C-on vákuumban szárítjuk. 5,61 kg
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsavat kapunk.
5. (Iba) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez
5,5 kg 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-karbonsav, 27 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és
27,5 liter diklór-metán oldatát 5 ’C-ra hűtjük, és keverés közben lassan 1,4 liter oxalil-kloridot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 2 órán át kever46
HU 225 696 Β1 jük. A képződő (12) képletű vegyület oldatát 10 °C-ra visszahűtjük, majd 5,4 liter 50%-os vizes hidroxil-amin, 12,1 liter tercier butanol és 30,5 liter tetrahidrofurán oldatát adjuk lassan hozzá, miközben a hőmérsékletet a reakció teljessé válásáig 21 °C alatt tartjuk. Az elegyet a reakció teljessé válásáig szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószer 90%-át vákuumban eltávolítjuk, és ekkor 42,5 liter acetonitrilt adunk hozzá, és a maradék diklór-metánt vákuumban kidesztilláljuk. A visszamaradó oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, és vizet (126 kg) adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban maradjon. Az oldatot 12 óra alatt 5 °C-ra hűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 5,06 kg (Iba) képletű
4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid)-ot kapunk.
6. (Id) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, tetrahidropiráncsoportot képez
5,06 kg 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-tio-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid), 28 liter tetrahidrofurán és 112 liter metanol oldatához 15 °C-on 14,23 kg OXONE 72 liter vízzel képezett oldatát adjuk keverés közben, miközben a hőmérsékletet 16 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 20 °C-ra emeljük, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 60 liter toluol és 98 liter etil-acetát hideg (5 °C) elegyébe öntjük keverés közben. A kapott elegyet szűrjük, a szerves és a vizes réteget elválasztjuk, a vizes fázist 25 liter etil-acetát és 10 liter toluol elegyével mossuk. A mosási műveletet kétszer megismételjük. Az egyesített extraktumokat és szerves rétegeket 2*25 liter vízzel mossuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva a térfogatot 30 literre csökkentjük. Az oldatot 5 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, etil-acetát és víz elegyével mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 4,3 kg 4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid)-ot kapunk.
7. Hasonló módon más (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.
36. példa
Ebben a példában hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját - például N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamidot - tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
A) komponens Mennyiség, tömeg% (I) általános képletű vegyület 20,0%
Laktóz 79,5%
Magnézium-sztearát 0,5%
A fenti komponenseket összekeverjük és keményzselatin-kapszulákba töltjük. A kapszulák hatóanyag-tartalma 100 mg, és 1 kapszula a teljes napi dózisnak felel meg.
B) komponens Mennyiség, tömeg% (I) általános képletű vegyület 20,0%
Magnézium-sztearát 0,9%
Keményítő 8,6%
Laktóz 79,6%
RVP [poli(vinil-pirrolidon)] 0,9%
A fenti komponenseket - a magnézium-sztearát kivételével - összekeverjük és granulálófolyadékként víz alkalmazásával granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, a magnézium-sztearáttal összekeverjük és megfelelő tablettázógépen tablettákká alakítjuk.
C) komponens Mennyiség (I) általános képletű vegyület 0,1 %
Propilénglikol 20,0%
Polietilénglikol 400 20,0%
Poliszorbát 80 1,0%
Víz q. s. 100 ml
Az (I) általános képletű vegyületet a propílénglikolban, polietilénglikol 400-ban és poliszorbát 80-ban oldjuk. Az oldatot megfelelő mennyiségű víz hozzáadásával 100 ml-re egészítjük ki, szűrjük és üvegekbe töltjük.
D) komponens Tömeg% (I) általános képletű vegyület 20,0%
Mogyoróolaj 78,0%
Span 60 2,0%
A fenti komponenseket megolvasztjuk, összekeverjük és lágyzselatin-kapszulákba töltjük.
37. példa
Ebben a példában valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját - például N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4ilj-acetamidot - tartalmazó, parenterális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
Komponens Mennyiség (I) általános képletű vegyület 0,02 g
Propilénglikol 20,0 g
Polietilénglikol 400 20,0 g
Poliszorbát 80 1,0 g
0,9%-os konyhasóoldat q. s. 100 ml
Az (I) általános képletű vegyületet a propilénglikolban, polietilénglikolban és poliszorbát 80-ban oldjuk. Az oldatot keverés közben megfelelő mennyiségű 0,9%-os konyhasóoldat hozzáadásával 100 ml-re töltjük fel, és a kapott, iv. adagolásra alkalmas oldatot 0,2 μ membránszűrőn átszűrjük és steril körülmények között csomagoljuk.
38. példa
Ebben a példában valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját - például N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-iljacetamidot - tartalmazó, kúpok alakjában felhasználható gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
Komponens Mennyiség, tömeg% (I) általános képletű vegyület 1,0%
Polietilénglikol 1000 74,5%
Polietilénglikol 4000 24,5%
A komponenseket összeolvasztjuk, gőzfürdőn keverjük és 2,5 g össztömegű formákba öntjük.
39. példa
Ebben a példában valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját - pél47
HU 225 696 Β1 dául N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamidot - tartalmazó, belélegeztetés útján felhasználható gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
Komponens Mennyiség, tömeg%
Mikronizált (I) általános képletű vegyület 1,0%
Mikronizált laktóz 99,0%
A fenti komponenseket őröljük, összekeverjük, és adagolószeleppel felszerelt belélegeztetésre alkalmas eszközbe töltjük.
40. példa
Ebben a példában valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját - például N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamidot - tartalmazó, permet alakjában felhasználható gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be.
Komponens Mennyiség, tömeg% (I) általános képletű vegyület 0,005%
Víz 89,995%
Etanol 10,000%
Az (I) általános képletű vegyületet etanolban oldjuk és vízzel elegyítjük. A készítményt adagolószeleppel felszerelt permetképző eszközbe töltjük.
41. példa
Ebben a példában valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját - például N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamidot - tartalmazó aeroszol készítését mutatjuk be.
Komponens Mennyiség, tömeg% (I) általános képletű vegyület 0,10%
Hajtógáz 11/12 98,90%
Olajsav 1,00%
Az (I) általános képletű vegyületet az olajsavban és a hajtógázban diszpergáljuk. A kapott keveréket mérőszeleppel felszerelt aeroszoltartályba töltjük.
42. példa
In vitro teszt
42A) MMP izolálása a teszthez
Humán kollagenáz-1 katalitikus tartományát fúziós fehérjeként ubikitinnel E. coliban fejezzük ki [Gehring, E. R. et al., J. Bioi. Chem., 270, 22 507 (1995)]. A fúziós fehérje tisztítása után a fibroblaszt kollagenáz-1 katalitikus tartományát 1 mM amino-fenil-merkuri-acetáttal (ΑΡΜΑ) 1 órán át 37 °C-on végzett kezeléssel felszabadítjuk és cink-kelát-kromatográfiával tisztítjuk.
Humán kollagenáz-2-t és zselatináz B-t aktív formában „buffy coaf-ból izolálunk [(Mookhtiar, K. A. et al., Biochemistry, 29, 10 620 (1990)].
A propeptidet és a humán kollagenáz-3 katalitikus tartomány részletét E. coliban N-terminális fúziós fehérjeként ubikitinnel kifejezzük. Tisztítás után a katalitikus tartományt 1 mM APMA-val egy órán át 37 °C-on végzett kezeléssel nyerjük és cink-kelát-kromatográfiával tisztítjuk.
Patkány kollagenáz-3-at aktív formában méhsimaizomsejt-tenyészetből tisztítunk [Roswit, W. T. et al., Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295 (1983)].
Humán prozselatináz A katalitikus és fibronektinszerű részét fúziós fehérjeként E. coliban ubikitinnel kifejezzük. A tesztet autolitikusan aktivált anyagon végezzük el. Patkány prozselatináz A-t interleukin-1 által ingerelt keratinocita tenyészetből tisztítunk, 1 mM APMA-val 37 °C-on egy órán át végzett kezeléssel aktiválunk, majd a fölös mennyiségű ΑΡΜΑ eltávolítása céljából dializálunk.
Humán prostromelizin-1-et ízületi fibroblasztok sejttenyészetéből affinitáskromatográfiával tisztítunk, immobilizált monoklonális antitest felhasználásával. A zimogént tripszinnel (1,5 pg/ml) 1 órán át 23 ’C-on történő kezeléssel aktiváljuk, és ily módon a 45 és 28 kD species keverékét kapjuk. A humán stromelizin katalitikus tartományát oly módon készítjük el, hogy prostromelizin-1-et E. coliból kifejezünk és tisztítunk, 1 mM APM-val 37 °C-on 1 órán át aktiváljuk, majd dializáljuk. Patkány prostromelizin-1-et kínaihörcsög-petefészeksejtekben kifejezünk és a sejttenyészetből tisztítjuk, 1 mM APM-val 1 órán át 37 ’C-on aktiváljuk, majd dializáljuk.
Humán promatrilizint kínaihörcsög-petefészeksejtekből kifejezünk és tisztítunk [Bamett, J. et al., Prot. Expres. Pur, 5, 27 (1994)]. A zimogént 1 mM APM-val történő 37 ’C-on 1 órán át végzett kezeléssel aktiváljuk és cink-kelát-kromatográfiával tisztítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek a fenti teszt szerint a kollagenázt gátolják.
42B) In vitro teszt
A tesztet tesztpufferben (50 mM tricin pH 7,5, 200 mM nátrium-klorid, 10 mM kalcium-klorid, 0,005% Brij-35, amely 2,5% dimetil-szulfoxidot tartalmaz) végezzük el. Az inhibitor törzsoldatait 100%-os dimetil-szulfoxidban készítjük el. A szubsztrátum törzsoldatait 100%-os dimetil-szulfoxidban készítjük el; koncentráció 2 mM.
A tesztmódszer azon alapul, hogy MCA-Pro-LeuGly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2-t (Bachem, Inc.) 37 ’C-on hidrolizálunk [Knight, C. G. et al., FEBS, 296, 263-266 (1992)]. A fluoreszcenciaváltozásokat Perkin-Elmer LS-50B fluoriméter segítségével követjük nyomon, 328 mM gerjesztő hullámhossz és 393 mM emissziós hullámhossz mellett. A tesztnél a szubsztrátumkoncentráció 10 pmol. Az inhibitort a teszt során 100%-os dimetil-szulfoxidos törzsoldatból hígítjuk, és a kontrollokat azonos térfogatú dimetil-szulfoxiddal helyettesítjük oly módon, hogy az inhibitor- és szubsztrátumhígítások végső dimetil-szulfoxid-koncentrációja valamennyi tesztnél 2,5%. A kapott gátlást a kontroll- (nem gátolt) reakció aktivitása 50%-os gátlásához szükséges inhibitorkoncentráció (IC50) formájában fejezzük ki.
43. példa
In vitro teszt
A teszt során az (I) általános képletű vegyületek kollagén mátrix lebomlás (hidroxi-prolin-felszabadulás alapján értékeljük) és proteoglikánlebomlás- (35S-jel48
HU 225 696 Β1 zett glikózamin-glikán-felszabadulás alapján értékeljük) gátló hatását határozzuk meg, porcexplantátumokból.
Frissen leölt szarvasmarha térdízületeiből kis porcexplantátumokat (átmérő 3 mm) készítünk és 35SO4-vel jelezzük. A sejttenyészetben 35S-jelzett glikózamln-glikán- (GAG) és kollagénfragmenseket szabadítunk fel rhlL-1-α hozzáadására lejátszódó válaszként, amely kondrocita mátrix metalloproteáz (MMP-k) - beleértve stromelizint és kollagenáz - kifejezését indukálja. A felszabaduló hidroxi-prolin és GAG %-os gátlását rhlL-1-α távollétében a spontán felszabadulásnak megfelelően korrigáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek a fenti teszt során mind a kollagénfragmensek, mind a 35S-jelzett GAG felszabadulását gátolják, porcexplantátumokból.
44. példa
In vivő teszt
A porcinplantátumteszt segítségével mérjük a patkányba beültetett porcdarab kollagén mátrixának szétroncsolását [Bishop, J. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 30, 19(1993)].
Előzetesen fagyasztott, kb. 20 mg tömegű szarvasmarha-orrporcdarabkákat Mycobacterium tuberculosisszal impregnált és szubkutáns úton nőstény Levis-patkányokba beültetett polivinilszivacsba ágyazunk be. Az adagolást 9 nappal a beültetés után kezdjük el, és a porcdarabkákat kb. 1 héttel később szedjük ki. A porcdarabkákat lemérjük, hidrolizáljuk és a hidroxil-prolin-tartalmat mérjük. A hatékonyságot oly módon határozzuk meg, hogy a tesztvegyülettel kezelt csoportot a hordozóval kezelt kontrollal összehasonlítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek a teszt szerint a porcdarabkák lebomlását gátolják.
45. példa
In vivő teszt
45A) TNF-termelés meghatározása LPS-sel végzett ingerlés után
A teszthez 6-8 hetes nőstény Balb/c egereket (Jackson Labs or Harlan) alkalmazunk. Minden kezelt csoport 6-8 egérből áll. Az egereket LPS-sel ip. befecskendezzük (Sigma 13129, 10-20 pg/egér), majd az (I) általános képletű vegyülettel kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületet vagy a hordozót se., egyszer, 30-60 perccel az LPS befecskendezése előtt adagoljuk. A kontrollállatok CMC hordozót vagy CMC hordozót* 2-5% dimetil-szulfoxidot kapnak. Az állatokat másfél órával az LPS befecskendezése után metofánérzéstelenítés alatt a retroorbitális plexusból Pasteur-pipetta segítségével elvéreztetjük. A vért mikrocontainer szérumelválasztó csőben (Becton Dickinson 5960) összegyűjtjük. A szérumokat elválasztjuk, és másnap a teszthez felhasználjuk vagy a TNF-alfa-meghatározás elvégzéséig -20 °C-on tároljuk.
45B) ELISA teszt patkány és egér TNF-alfa számára
Az Endogén (EM-TNFA és kit) egér tumor nekrózis faktor alfa (mTNF-alfa) kit az egér TNF-alfa kvantitatív mérésére szolgáló, in vitro, enzimhez kapcsolódó immunoszorbens teszt (rendelő kód: EM-TNFA; Endogén, 30 Commerce Way, Wobum, MA 01801-1059, USA). Az előre bevont anti-mTNF-alfa lemez minden mélyedésébe standardokat (liofilizált rekombináns E. coli leszármaztatott egér TNF-a) vagy szérummintákat (50-50 pl) adunk duplikátumban. Biotinilezett antitestetet (50 μΙ) adunk hozzá, és a lemezeket szobahőmérsékleten 2-3 órán át inkubáljuk, a mélyedéseket mosópufferral 5*mossuk, majd minden mélyedéshez 100 μΙ hígított strepavidin HRP-t adunk, és szobahőmérsékleten 30 percen át inkubáljuk. Mosás (5*) után minden mélyedéshez 100 μΙ előre összekevert szubsztrátumoldatot adunk, és a lemezeket szobahőmérsékleten sötétben 30 percen át hívjuk elő. Az abszorpciót 450-575 mM mellett lemezleolvasón (ThermoMax, Molecular Devices) mérjük. Az eredményeket pg/ml TNF-alfa formájában, standardgörbével történő összehasonlítással, Immunofit Beckman szoftver felhasználásával számítjuk ki. Az eredményeket TNF-alfa átlagos pg/ml dimenzióban, a kontrolihoz viszonyított %-os gátlás formájában fejezzük ki. Az LPS-sel befecskendezett kontrollállatokat tekintjük 100%-os TNF-alfa-termelésnek.
Az (I) általános képletű vegyületek a teszt szerint a TNF-alfa-termelést gátolják.
46. példa
TNF-konjugátum-immunoteszt
Humán monomac 6 sejteket 37 °C-on 10% magzati borjúszérummal kiegészített RPMI 1640 táptalajban 1*105 sejt/ml sűrűség eléréséig tenyésztünk. Az összes további inkubálást 37 °C-on végezzük el. 96 mélyedéses sejttenyészetlemez minden mélyedésébe 230 μΙ sejtet helyezünk, és a sejteket 15 percen át inkubáljuk. A megfelelő mélyedésekbe 10 μΙ, az (I) általános képletű vegyületet megfelelő táptalajban kívánt koncentrációban tartalmazó oldatot adunk, és további 15 percen át inkubáljuk. Minden mélyedéshez 10 μΙ LPS/PMA keveréket adunk; a végső LPS-koncentráció 10 mg/ml és a végső PMA-koncentráció 30 ng/ml. A sejteket 2 órán át inkubáljuk, majd a lemezeket centrifugáljuk, a táptalajt eltávolítjuk, és a TNF-tartalmat meghatározzuk. Az elemzést R&D Systems TNF Quantikine Immunoassay felhasználásával, a gyártó cég jegyzőkönyve szerint végezzük el (R&D Systems, 614 Mckinley Piacé N. E., Minneapolis, MN 55413, USA; Catalog No. DTA50). Az IC50-értéket a táptalajban felszabadított TNF %-os gátlásából számítjuk ki.
Az (I) általános képletű vegyületek a fenti teszt szerint a TNF-termelést gátolják.
47. példa
TNFR szaggató immunoteszt
Humán monomac 6 sejteket 10% magzati borjúszérummal kiegészített RPMI 1640 táptalajban 37 °C-on 1*106 sejt/ml sűrűség eléréséig tenyésztünk. Az összes további inkubálást 37 ’C-on végezzük el. 96 mélyedéses sejttenyészetlemez minden mélyedésébe 230 μΙ sejtet helyezünk, és a sejteket 15 percen
HU 225 696 Β1 át inkubáljuk. A megfelelő mélyedésekbe az (I) általános képletű vegyületnek a fenti közeggel képezett kívánt koncentrációjú oldatából 10 μΙ-t adunk, és az inkubálást további 15 percen át folytatjuk. Minden mélyedéshez 10 μΙ PMA-t adunk, végső koncentráció 30 ng/ml. A sejteket 16 órán át inkubáljuk, majd a lemezt centrifugáljuk, a táptalajt eltávolítjuk, és a TNF-receptor-tartalmat megelemezzük. Az elemzést R&D Systems TNF receptor Quantikine Immunoassay felhasználásával a gyártó cég jegyzőkönyve alapján végezzük el. Minden TNF-receptor (receptor I és receptor II) mérését a fentiek szerint végezzük el. Az IC50-értéket a táptalajban felszabadult TNF %-os gátlásából számítjuk ki.
Az (I) általános képletű vegyületek a fenti teszt szerint a TNF-termelést szelektíven gátolják.
A jelent találmányt a megadott kiviteli alakok alapján ismertettük. A szakember számára nyilvánvaló, hogy különböző változtatások foganatosíthatók, és a bemutatott kiviteli alakok ekvivalens megoldásokkal a találmány oltalmi körétől való eltérés nélkül helyettesíthetők. Az ilyen módosítások a szabadalom oltalmi körébe tartoznak.
Claims (32)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek [mely képletben n értéke 2;Y jelentése XONH-, ahol X hidrogénatomot jelent;R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1—6 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1—6 szénatomos alkil)-, heterociklikus vagy -NR6R7 csoport; ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport;R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -SO2R10, benzil-oxi-karbonil- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; ahol R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; ésR10 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-, heteroaril- vagy heterociklikus csoport; vagyR6 és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, heterociklikus csoportot képez; vagyR1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot képez;R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)- vagy1-6 szénatomos alkoxiesoport;R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagyR2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képeznek; vagyR3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képez; ésR5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril(1-8 szénatomos alkil)-, heteroaril- vagy heteroaril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport;és amennyiben R1 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-metoxi-fenil- vagy 4-fenoxi-fenil-csoport, úgy R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 4-metil-ciklohexil-csoportot is képezhet; és amennyiben R1 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4-klór-fenoxi)-fenil- vagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport, úgy R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik,1 -(ciklopropil-metil)-piperidin-4-il-csoportot is képezhet] vagy gyógyászatilag alkalmas sóik;vagy az alábbi (I) általános képletű vegyületek:4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-ciklopropil-metil-piperidin-4-(N-hidroxi-karboxamid),
- 2-{4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-1-pikolil-piperidin-4-il}-N-hidroxi-karboxamid,N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-1-(3-pikolíl)-piperidin-4-il]-acetamid vagy2-{4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-N-hidroxi-1-nikotinoil-metil-piperidin-4- il}-karboxamid, vagy gyógyászatilag alkalmas sóik; vagy az alábbi (I) általános képletű vegyületek: (R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hidroxi-3-(4-fenoxi-fenilszulfonil)-propionamid vagy (R)-N-hidroxi-2-valinamido-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid; mimellett az „arilcsoport jelentése egyértékű, aromás, egy vagy két kondenzált gyűrűt tartalmazó, adott esetben egy, két vagy három azonos vagy különböző hidroxil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, klór-, fluor-, trifluor-metil- és/vagy cianohelyettesítőt hordozó karbociklikus csoport; mimellett a gyűrűik) adott esetben alternatív módon egy Ra-Z csoporttal helyettesítve lehetnek, ahol Z jelentése oxigénatom, kénatom, -CH=CH-, -CH2, karbonilcsoport, kovalens kötés, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatom; és Ra jelentése egy vagy két gyűrűt tartalmazó egyértékű aromás karbociklikus, heteroaril- vagy heterociklikus gyűrű, vagy ezek kombinációja; mimellett az Ra helyén levő gyűrű(k) adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző hidroxil-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, trifluor-metil- és/vagy cianohelyettesítőt hordozhat(nak);a „heteroarilcsoport” jelentése egyértékű, aromás, egy vagy két gyűrűt és egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kénheteroatomot tartalmazó karbociklikus gyűrű, amely adott esetben egy, két vagy három azonos vagy különböző hidroxil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, trifluor-metil- és/vagy cianohelyettesítőt hordozhat;HU 225 696 Β1 a „heterociklikus csoport” jelentése egyértékű, telített,5-7 tagú monociklikus gyűrűből vagy 9-14 tagú biciklikus gyűrűből álló egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kénheteroatomot tartalmazó karbociklikus gyűrű, amely adott esetben helyettesített vagy helyettesltetlen benzolgyűrűvel kondenzálva lehet, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil-amino-, 1-8 szénatomos alkil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, -C(O)-(1-6 szénatomos alkil)-, vali!-, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-, di(1-8 szénatomos alkil)-amino-, heteroaroil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-(CH2)1_3-csoporttal és/vagy amino-védőcsoporttal helyettesítve lehet; vagy a „heterociklikus csoport” tetrahidrotiopiranil-1,1-dioxid-csoportra vonatkozik.2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 jelentése -NR6R7 csoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése aril-(1—6 szénatomos alkll)-csoport és R4 jelentése hidrogénatom.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3 jelentése benzilcsoport és R5 jelentése adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R5 jelentése fenil-, 4-metoxi-fenil-, 1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-etén-, fenil-tio-fenil-, fenoxi-fenil- vagy bifenilcsoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R5 jelentése 4-fenil-tio-fenil-, 4-fenoxi-fenil- vagy 4-bifenilcsoport.
- 8. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez.
- 9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R5 jelentése 4-metoxi-fenil- vagy 4-fenoxi-fenil-csoport és a cikloalkilcsoport ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
- 10. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, heterociklikus csoportot képez.
- 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a heterociklikus csoport adott esetben helyettesített piperidino- vagy tetrahidropiranilcsoport.
- 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a heterociklikus csoport piperidin-4-il-csoport és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4klór-fenoxi)-fenil- vagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport.
- 13. A 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a heterociklikus csoport 1-metil-piperidin-4il-csoport és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4-klór-fenoxi)-fenil- vagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport.
- 14. A 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a heterociklikus csoport tetrahidropirán-4-il-csoport és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4(4-klór-fenoxi)-feniI- vagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport.
- 15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képeznek és R5 jelentése arilcsoport.
- 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport ciklopentilvagy ciklohexilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-metoxi-fenil-csoport.
- 17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 jelentése -NR6R7 csoport, R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése arilcsoport.
- 18. A 17. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R5 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-klór-fenoxi)-fenil- vagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport.
- 19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, heterociklikus csoportot képez.
- 20. A 19. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3 és R4 jelentése hidrogénatom és a heterociklikus csoport adott esetben helyettesített piperidinovagy tetrahidropiranilcsoport.
- 21. A 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a heterociklikus csoport piperidin-4-il-csoport és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4klór-fenoxi)-fenll- vagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenÍI-csoport.
- 22. A 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a heterociklikus csoport tetrahidropiran-4-il-csoport és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-, 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil, 4-(tiofen-2-il)-fenoxi-fenil-, 4-(tiofen-3-il)-fenoxi-fenil-, 4(2-piridil-oxi)-fenil- vagy 4-(5-klór-2-piridil-oxi)-fenil-csoport.
- 23. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 és R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-fenoxi-fenil-, 4-(4-bróm-fenoxi)-fenil-, 4-(4-klór-fenoxi)-fenil- vagy 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-csoport.
- 24. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-tetrahidropirán-4-il]-acetamid;2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid;2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid;N-hidroxi-2-[4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4il]-acetamid;2-[4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-piperidin-4il]-N-hidroxi-acetamid;2-[4-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-szulfonil]-tetrahidropirán-4-il]-N-hidroxi-acetamid;N-hidroxi-2-[1-metil-4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid;2-[1-(ciklopropil-metil)-4-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-piperidin-4-ilj-N-hidroxi-acetamid;2-[ 1 -(ciklopropil-metil )-4-[4-(4-klór-fenoxi)-feni Iszulfonil]-piperldln-4-il]-N-hidroxi-acetamid;2-[ 1 -(ciklopropil-metil )-4-[4-(4-fl uor-fenoxi)-fen ilszulfonil]-piperidin-4-il]-N-hidroxi-acetamid; (R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hidroxi-3-(4-fenoxifenil-szulfonil)-propionamid;(R)-N-hidroxi-2-valinamido-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamld;HU 225 696 Β1 (R)-2-dimetil-amino-N-hidroxi-3-(4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;(R)-2-dimetil-amino-szulfonamido-N-hidroxi-3- (4-fenoxi-fenil-szulfonil)-propionamid;4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);4-[4-(4-tiofen-2-il)-fenoxi-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);3- [4-(4-klór-fenoxi)-fenil-szulfonil]-2,2-dimetilN-hidroxi-propionamid;4- [4-(4-tiofen-3-il)-fenoxi-fenil-szulfonil-metil]-tetrahidropirán-4-(N-hidroxi-karboxamid);és gyógyászatilag alkalmas sóik.
- 25. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására [mely képletben n értéke 2;Y jelentése XONH-; ahol X hidrogénatomot jelent;R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1—6 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1—6 szénatomos alkil)- vagy heterociklikus csoport; vagyR1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képez;R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1—6 szénatomos alkil)-, aril-(1—8 szénatomos alkil)-, heteroaril-( 1 -8 szénatomos alkil)- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagyR2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képeznek; vagyR3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklikus csoportot képez; ésR5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril- vagy heteroaril-(1—6 szénatomos alkil )-csoport, mimellett az „arilcsoport”, „heteroarilcsoport és „heterociklikus csoport” értelmezése az 1. igénypontban megadott], azzal jellemezve, hogy valamely (IbB) általános képletű vegyületet (mely képletben Y, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott) oxidálószerrel hozunk érintkezésbe.
- 26. Gyógyászati készítmény, amely az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét és gyógyászatilag alkalmas nem toxikus excipienst tartalmaz.
- 27. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
- 28. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek mátrix metalloproteáz inhibitorral történő kezeléssel enyhíthető betegségállapotok - különösen rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, periodontális betegség, aberráns angiogenesis, sclerosis multiplex, tumormetasztázis vagy szaruhártya-elfekélyesedés - kezelésére történő felhasználásra.
- 29. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek tumornekrózis-faktor által közvetített betegségállapotok - különösen gyulladások, agyvérzés, implantátum versus gazdaszervezet reakció vagy autoimmun betegség - kezelésére történő felhasználásra.
- 30. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása mátrix metalloproteáz inhibitorral történő kezeléssel enyhíthető betegségállapotok különösen rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, periodontális betegség, aberráns angiogenesis, sclerosis multiplex, tumormetasztázis vagy szaruhártya-elfekélyesedés - vagy tumornekrózis-faktor által közvetített betegségállapotok - különösen gyulladások, agyvérzés, implantátum versus gazdaszervezet reakció vagy autoimmun betegség - kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 31. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, krónikus elzáródásos tüdőbetegség kezelésére történő felhasználásra.
- 32. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása krónikus elzáródásos tüdőbetegség kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US893995P | 1995-12-20 | 1995-12-20 | |
US2243996P | 1996-08-07 | 1996-08-07 | |
US3209696P | 1996-12-04 | 1996-12-04 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9603494D0 HU9603494D0 (en) | 1997-02-28 |
HUP9603494A2 HUP9603494A2 (hu) | 1998-11-30 |
HUP9603494A3 HUP9603494A3 (en) | 2000-08-28 |
HU225696B1 true HU225696B1 (en) | 2007-06-28 |
Family
ID=27358753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9603494A HU225696B1 (en) | 1995-12-20 | 1996-12-18 | N-hydroxycarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation thereof |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5932595A (hu) |
EP (1) | EP0780386B1 (hu) |
JP (1) | JP2921673B2 (hu) |
KR (1) | KR100240536B1 (hu) |
CN (1) | CN1177821C (hu) |
AT (1) | ATE225343T1 (hu) |
AU (1) | AU700725B2 (hu) |
BR (1) | BR9606134A (hu) |
CO (1) | CO4790091A1 (hu) |
CY (1) | CY2414B1 (hu) |
CZ (1) | CZ291478B6 (hu) |
DE (1) | DE69624081T2 (hu) |
DK (1) | DK0780386T3 (hu) |
ES (1) | ES2183905T3 (hu) |
HK (1) | HK1012343A1 (hu) |
HR (1) | HRP960612B1 (hu) |
HU (1) | HU225696B1 (hu) |
IL (1) | IL119843A (hu) |
MX (1) | MX9606709A (hu) |
MY (1) | MY117574A (hu) |
NO (1) | NO314845B1 (hu) |
NZ (1) | NZ299941A (hu) |
PE (1) | PE30298A1 (hu) |
PL (1) | PL198032B1 (hu) |
PT (1) | PT780386E (hu) |
RS (1) | RS49781B (hu) |
RU (1) | RU2175316C2 (hu) |
SG (1) | SG76490A1 (hu) |
TR (1) | TR199601032A2 (hu) |
UY (1) | UY24409A1 (hu) |
Families Citing this family (348)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997020824A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation |
US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
DK0871439T3 (da) * | 1996-01-02 | 2004-08-02 | Aventis Pharma Inc | Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser |
KR20000022532A (ko) * | 1996-06-27 | 2000-04-25 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물 |
EP0818442A3 (en) * | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
US6566384B1 (en) | 1996-08-07 | 2003-05-20 | Darwin Discovery Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
DK0968182T3 (da) * | 1996-08-07 | 2004-08-16 | Darwin Discovery Ltd | Hydroxam- og carboxylsyrederivater med MMP- og TNF-inhiberende aktivitet |
AU734834B2 (en) * | 1996-08-28 | 2001-06-21 | Procter & Gamble Company, The | Heterocyclic metalloprotease inhibitors |
EA001460B1 (ru) * | 1996-09-27 | 2001-04-23 | Фармация Энд Апджон Компани | β-СУЛЬФОНИЛ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИЧНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ |
EP0932402B1 (en) | 1996-10-15 | 2004-07-21 | G.D. Searle LLC | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia |
US6228869B1 (en) | 1996-10-16 | 2001-05-08 | American Cyanamid Company | Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
US5962481A (en) * | 1996-10-16 | 1999-10-05 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
US5977408A (en) * | 1996-10-16 | 1999-11-02 | American Cyanamid Company | Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
US6548524B2 (en) | 1996-10-16 | 2003-04-15 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
CA2277100C (en) * | 1997-01-06 | 2005-11-22 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
PT960096E (pt) | 1997-01-22 | 2005-08-31 | Aventis Pharma Inc | Acidos beta-tiocarboxilicos substituidos |
PL334846A1 (en) * | 1997-01-23 | 2000-03-27 | Hoffmann La Roche | Sulphamidic inhibitors of metaloproteases |
ZA98376B (en) * | 1997-01-23 | 1998-07-23 | Hoffmann La Roche | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
CA2279863A1 (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
US6696449B2 (en) | 1997-03-04 | 2004-02-24 | Pharmacia Corporation | Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors |
BR9808214A (pt) * | 1997-03-04 | 2000-05-16 | Monsanto Co | Compostos de n-hidróxi 4-sulfonil butanamida |
US6794511B2 (en) | 1997-03-04 | 2004-09-21 | G. D. Searle | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
US6638952B1 (en) | 1997-03-04 | 2003-10-28 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds |
WO1998039316A1 (en) * | 1997-03-04 | 1998-09-11 | Monsanto Company | N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds |
US6362183B1 (en) | 1997-03-04 | 2002-03-26 | G. D. Searle & Company | Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds |
US7115632B1 (en) | 1999-05-12 | 2006-10-03 | G. D. Searle & Co. | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
US6300514B1 (en) | 1997-06-25 | 2001-10-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
ATE320249T1 (de) | 1997-07-08 | 2006-04-15 | Ono Pharmaceutical Co | Aminosäurederivate |
US6235786B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-05-22 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
US6294573B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-09-25 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
US6130220A (en) * | 1997-10-16 | 2000-10-10 | Syntex (Usa) Inc. | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
JPH11199512A (ja) * | 1997-10-24 | 1999-07-27 | Pfizer Prod Inc | 変形性関節症および他のmmp媒介疾患の治療のためのmmp−13選択的阻害剤の使用 |
CA2306460A1 (en) | 1997-11-14 | 1999-05-27 | G.D. Searle & Co. | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
US20010039287A1 (en) | 1997-11-14 | 2001-11-08 | Thomas E Barta | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
US6750228B1 (en) | 1997-11-14 | 2004-06-15 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
IL135586A0 (en) | 1997-11-21 | 2001-05-20 | Upjohn Co | α-HYDROXY, -AMINO, AND HALO DERIVATIVES OF β-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME |
GB9725782D0 (en) * | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9801690D0 (en) * | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
DE69910542T2 (de) * | 1998-02-06 | 2004-06-09 | Darwin Discovery Ltd., Slough | Hydroxamsäure- und carbonsäurederivative |
US6680338B2 (en) | 1998-02-06 | 2004-01-20 | Darwin Discovery Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives |
PA8469401A1 (es) * | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
JP2002514644A (ja) | 1998-05-14 | 2002-05-21 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | メタロプロテイナーゼ阻害剤としての置換アリールヒドロキサム酸 |
EP0967201A1 (en) * | 1998-05-20 | 1999-12-29 | Roche Diagnostics GmbH | Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors |
US6429213B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-08-06 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
EP0965592A1 (en) | 1998-06-18 | 1999-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing 3-arylsulfur hydroxamic acids |
TWI245035B (en) | 1998-06-26 | 2005-12-11 | Ono Pharmaceutical Co | Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives |
EP1097929A4 (en) | 1998-07-14 | 2005-12-21 | Ono Pharmaceutical Co | AMINO ACID DERIVATIVES AND MEDICAMENTS IN WHICH THESE DERIVATIVES ARE THE ACTIVE INGREDIENTS |
AU750135B2 (en) | 1998-11-12 | 2002-07-11 | Darwin Discovery Limited | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
EP1147085B1 (en) * | 1999-01-27 | 2005-11-16 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
CO5150194A1 (es) * | 1999-01-27 | 2002-04-29 | Abbott Lab | Inhibidores hidroxamato inversos de las metalopreteinasas matriciales |
US6800646B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-10-05 | Pharmacia Corporation | Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
JP2002536373A (ja) | 1999-02-08 | 2002-10-29 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤 |
US6583299B1 (en) * | 1999-05-20 | 2003-06-24 | G.D. Searle & Co. | α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds |
US6511993B1 (en) | 1999-06-03 | 2003-01-28 | Kevin Neil Dack | Metalloprotease inhibitors |
GB9912961D0 (en) * | 1999-06-03 | 1999-08-04 | Pfizer Ltd | Metalloprotease inhibitors |
US6869951B1 (en) | 1999-07-16 | 2005-03-22 | Pharmacia Corporation | Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase |
US7632645B1 (en) | 1999-08-16 | 2009-12-15 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | EGF receptor transactivation by G-protein-coupled receptors requires metalloproteinase cleavage of proHB-EGF |
DE1207876T1 (de) * | 1999-08-16 | 2003-01-09 | Max Planck Gesellschaft | Benützung von proteinaseinhibitoren, um die spaltung von wachstumfaktorvorläufern zu verhindern |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
IL151018A0 (en) | 2000-03-17 | 2003-02-12 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
AU2001250849A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
EP1138680A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
US6683093B2 (en) * | 2000-05-12 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
US6469020B2 (en) | 2000-05-15 | 2002-10-22 | Darwin Discovery, Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives |
AU5499401A (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Darwin Discovery Limited | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity |
US6927216B2 (en) | 2000-10-03 | 2005-08-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases |
AR032028A1 (es) | 2001-01-05 | 2003-10-22 | Pfizer | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina |
WO2002055491A2 (en) | 2001-01-11 | 2002-07-18 | Bristol Myers Squibb Company P | 1,2-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLORPROTEASES AND TNF-$g(a) |
CA2434205A1 (en) | 2001-01-11 | 2002-07-18 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1,1-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloprotease and tnf-.alpha. |
CA2439539A1 (en) | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Matthew E. Voss | Spiro-cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf-alpha converting enzyme (tage) |
EA200301116A1 (ru) | 2001-05-11 | 2004-06-24 | Фармация Корпорейшн | Гидроксаматы ароматических сульфонов и их применение в качестве ингибиторов протеаз |
WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
US6683078B2 (en) | 2001-07-19 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
PE20030701A1 (es) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
CA2471814C (en) * | 2001-12-27 | 2011-03-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient |
US7006585B2 (en) * | 2001-12-31 | 2006-02-28 | Texas Instruments Incorporated | Recovering data encoded in serial communication channels |
SG148857A1 (en) | 2002-03-13 | 2009-01-29 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
CA2483314A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
US20050209278A1 (en) * | 2002-04-25 | 2005-09-22 | Mcdonald Joseph J | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
MXPA05000171A (es) * | 2002-06-25 | 2005-04-08 | Pharmacia Corp | Acido arilsulfonilhidroxamico y derivados de amida y su uso como inhibidores de la proteasa. |
JP3814285B2 (ja) | 2002-12-19 | 2006-08-23 | ファイザー・インク | 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての2−(1h−インダゾール−6−イルアミノ)−ベンズアミド化合物 |
JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
GEP20084341B (en) | 2003-02-26 | 2008-03-25 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
US7524938B2 (en) | 2003-04-04 | 2009-04-28 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Antibodies and pharmaceutical compositions containing same useful for inhibiting activity of metalloproteins |
US7008953B2 (en) | 2003-07-30 | 2006-03-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
HN2004000285A (es) | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
GB0325836D0 (en) * | 2003-11-05 | 2003-12-10 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
AU2004293019B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-10-28 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
WO2005051919A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
JP2007530546A (ja) | 2004-03-22 | 2007-11-01 | サザン リサーチ インスティチュート | マトリックスメタロプロテイナーゼの非ペプチドインヒビター |
US20050277897A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-15 | Ghannoum Ziad R | Handpiece tip |
CA2573821A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody |
ATE463486T1 (de) | 2004-08-26 | 2010-04-15 | Pfizer | Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
GB0505756D0 (en) * | 2005-03-21 | 2005-04-27 | Mars Uk Ltd | Method |
AU2006238933B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-12-01 | Pfizer Limited | Amino acid derivatives |
TWI441637B (zh) | 2005-05-18 | 2014-06-21 | Array Biopharma Inc | Mek雜環抑制劑及其使用方法 |
US8648116B2 (en) | 2005-07-21 | 2014-02-11 | Ardea Biosciences, Inc. | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of MEK as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
JP5269762B2 (ja) | 2006-04-18 | 2013-08-21 | アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | Mek阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド |
DK2041181T3 (da) * | 2006-06-08 | 2011-08-29 | Helmholtz Zentrum Muenchen | Specifikke proteaseinhibitorer og deres anvendelse i cancerterapi |
KR20090025367A (ko) | 2006-06-28 | 2009-03-10 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | 신규 6-5계 이환식 복소환 유도체 및 그 의약용도 |
EP2121626A1 (en) | 2006-12-15 | 2009-11-25 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole derivatives |
AU2008206045A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Ardea Biosciences, Inc. | Inhibitors of MEK |
KR20090113908A (ko) | 2007-02-23 | 2009-11-02 | 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 | 금속단백질 활성 억제용 항체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
PL2144604T3 (pl) * | 2007-02-28 | 2012-02-29 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Sposoby leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C z zastosowaniem RO 113-0830 |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
MX2009011090A (es) | 2007-04-18 | 2009-11-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
CA2706571C (en) | 2007-12-19 | 2012-11-27 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use |
KR20100099185A (ko) | 2007-12-21 | 2010-09-10 | 제넨테크, 인크. | 아자인돌리진 및 이용 방법 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
US8703777B2 (en) | 2008-01-04 | 2014-04-22 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
WO2010006086A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
RU2503681C2 (ru) * | 2008-09-30 | 2014-01-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Новое конденсированное производное аминодигидротиазина |
CA2737597C (en) | 2008-10-16 | 2017-03-14 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
EP3360879A1 (en) | 2009-02-05 | 2018-08-15 | ImmunoGen, Inc. | Benzodiazepine derivatives as cytotoxic agents |
SG172857A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-29 | Supergen Inc | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
US20100222381A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Hariprasad Vankayalapati | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
CN106478496A (zh) | 2009-03-27 | 2017-03-08 | 阿迪生物科学公司 | 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺 |
JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
WO2011014726A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
JP5819831B2 (ja) | 2009-08-17 | 2015-11-24 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびそれらの使用 |
WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
KR20120094165A (ko) | 2009-10-13 | 2012-08-23 | 알로스팀 테라퓨틱스 엘엘씨 | 질병의 치료에 유용한 신규 mek 억제제 |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
MX352661B (es) | 2009-11-05 | 2017-12-04 | Rhizen Pharmaceuticals S A Star | Moduladores novedosos de benzopiran cinasa. |
CN102933231B (zh) | 2010-02-10 | 2015-07-29 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
WO2011098971A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Pfizer Inc. | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
US20110217309A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
JP2013527748A (ja) | 2010-03-03 | 2013-07-04 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | インスリン様増殖因子1受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー |
WO2011145035A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases |
JP5951600B2 (ja) | 2010-05-21 | 2016-07-13 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法 |
ES2611479T3 (es) | 2010-06-16 | 2017-05-09 | University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education | Anticuerpos contra endoplasmina y su uso |
EP2630134B9 (en) | 2010-10-20 | 2018-04-18 | Pfizer Inc | Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators |
CA2817577A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2012080050A1 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
US8809349B2 (en) | 2011-01-10 | 2014-08-19 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
JP2014510265A (ja) | 2011-02-02 | 2014-04-24 | アムジェン インコーポレイテッド | Igf−1rの阻害に関する方法および組成物 |
MX346635B (es) | 2011-02-15 | 2017-03-27 | Immunogen Inc | Derivados citotoxicos de la benzodiazepina. |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2681209B1 (en) * | 2011-03-02 | 2018-05-09 | Aquilus Pharmaceuticals, Inc | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders |
US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
EP2699598B1 (en) | 2011-04-19 | 2019-03-06 | Pfizer Inc | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
CA2833935C (en) | 2011-05-04 | 2020-09-15 | Dhanapalan Nagarathnam | Novel compounds as modulators of protein kinases |
WO2012174158A2 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
AR088218A1 (es) | 2011-07-19 | 2014-05-21 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k |
AU2012284088B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-10-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
ES2671748T3 (es) | 2011-07-21 | 2018-06-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas |
EP2751093A1 (en) | 2011-08-29 | 2014-07-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2013042006A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
BR112014011115A2 (pt) | 2011-11-08 | 2017-06-13 | Pfizer | métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf |
EP3345624A1 (en) | 2012-02-22 | 2018-07-11 | The Regents Of The University Of Colorado | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
CA2865719C (en) | 2012-03-30 | 2020-09-22 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2013270684B2 (en) | 2012-06-08 | 2018-04-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
DK2863955T3 (en) | 2012-06-26 | 2017-01-23 | Sutro Biopharma Inc | MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
ES2907763T3 (es) | 2012-08-31 | 2022-04-26 | Sutro Biopharma Inc | Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido |
US9394257B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-07-19 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 modulators and methods for their use |
PT2914296T (pt) | 2012-11-01 | 2018-10-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase |
GB201302755D0 (en) | 2013-02-15 | 2013-04-03 | Mars Inc | Horse supplement |
JP6423804B2 (ja) | 2013-02-28 | 2018-11-14 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体 |
JP6494533B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
US10202356B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-02-12 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use |
CA2906542A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
EP2970121B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-12-13 | Araxes Pharma LLC | Covalent inhibitors of kras g12c |
US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
DK3003309T3 (da) | 2013-05-30 | 2020-12-14 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
ES2658039T3 (es) | 2013-07-10 | 2018-03-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
SI3052096T1 (en) | 2013-10-03 | 2018-04-30 | Kura Oncology, Inc. | EAQ inhibitors and application procedures |
PE20160685A1 (es) | 2013-10-04 | 2016-07-23 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Kras g12c之抑制劑 |
KR20160076519A (ko) | 2013-10-10 | 2016-06-30 | 아락세스 파마 엘엘씨 | Kras g12c 억제제 |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
WO2015107139A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Compounds for use as antifibrinolytic agents |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
PT3137460T (pt) | 2014-04-30 | 2019-12-30 | Pfizer | Derivados de di-heterociclo ligado a cicloalquilo |
SI3157916T1 (sl) | 2014-06-19 | 2019-05-31 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarilne spojine za zaviranja kinaze |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
ES2848857T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-08-12 | Us Gov Health & Human Services | Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
WO2016049524A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
ES2746839T3 (es) | 2014-12-18 | 2020-03-09 | Pfizer | Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL |
TW201702232A (zh) | 2015-04-10 | 2017-01-16 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法 |
US10428064B2 (en) | 2015-04-15 | 2019-10-01 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof |
MX2017013383A (es) | 2015-04-20 | 2017-12-07 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial. |
US10011629B2 (en) | 2015-05-01 | 2018-07-03 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
KR102608921B1 (ko) | 2015-05-18 | 2023-12-01 | 스미토모 파마 온콜로지, 인크. | 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그 |
TWI703150B (zh) | 2015-06-04 | 2020-09-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 用於抑制menin及mll蛋白之交互作用的方法及組合物 |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
MX2018001289A (es) | 2015-08-03 | 2018-04-30 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer. |
WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058807A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017058915A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10730867B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-08-04 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
JP7015059B2 (ja) | 2015-11-16 | 2022-02-15 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 置換複素環式基を含む2-置換キナゾリン化合物およびその使用方法 |
JP6877429B2 (ja) | 2015-12-03 | 2021-05-26 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Mtapヌル癌を処置するためのmat2a阻害剤 |
WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
EP3429591B1 (en) | 2016-03-16 | 2023-03-15 | Kura Oncology, Inc. | Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use |
BR112018068702A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-15 | Kura Oncology Inc | inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso |
WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
ES2910787T3 (es) | 2016-05-12 | 2022-05-13 | Univ Michigan Regents | Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos |
US11118233B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-09-14 | The University Of Chicago | BTK mutation and ibrutinib resistance |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
WO2018045379A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
EP3519402A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
US10132797B2 (en) | 2016-12-19 | 2018-11-20 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
RS62456B1 (sr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva |
US11059819B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-07-13 | Janssen Biotech, Inc. | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
WO2018140514A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
CN110382483A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的n-杂环化合物及其使用方法 |
WO2018137705A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. | Cd47 antigen binding unit and uses thereof |
WO2018140513A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
WO2018175746A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
US11639346B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-05-02 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS |
CA3063440A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras |
WO2018218071A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
US20200353076A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
WO2019094773A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith |
MX2020010437A (es) | 2018-04-05 | 2021-01-29 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de axl cinasa y uso de los mismos. |
EP3788038B1 (en) | 2018-05-04 | 2023-10-11 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
US11045484B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-06-29 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
US11096939B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-24 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
US11319302B2 (en) | 2018-06-07 | 2022-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith |
EP3802537A1 (en) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
CA3103995A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
US20210317127A1 (en) | 2018-08-01 | 2021-10-14 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
JP2022505835A (ja) | 2018-10-24 | 2022-01-14 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 腫瘍転移を阻害するためのg12c変異体krasタンパク質の阻害剤としての2-(2-アクリロイル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-6-(1h-インダゾール-4-イル)-ベンゾニトリル誘導体および関連化合物 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
CA3117222A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
MX2021005924A (es) | 2018-11-29 | 2021-06-30 | Araxes Pharma Llc | Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer. |
MX2021006544A (es) | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer. |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
MA54547A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
PE20211475A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-05 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
EP3924351A4 (en) | 2019-02-12 | 2022-12-21 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS |
JP2022522777A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-20 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 |
US20230096028A1 (en) | 2019-03-01 | 2023-03-30 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
EP3972973A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Amgen Inc. | Solid state forms |
WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
US20220372018A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
IL292438A (en) | 2019-10-28 | 2022-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras |
US20230023023A1 (en) | 2019-10-31 | 2023-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CA3159559A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
PE20230249A1 (es) | 2019-11-08 | 2023-02-07 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
WO2021097212A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
BR112022010086A2 (pt) | 2020-01-07 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
TW202204334A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
CN116113406A (zh) | 2020-07-10 | 2023-05-12 | 密歇根大学董事会 | Gas41抑制剂及其使用方法 |
AU2021308045A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-02-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
KR20230067635A (ko) | 2020-09-15 | 2023-05-16 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체 |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
US11931420B2 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-19 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI) |
WO2022235870A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4394520A (en) * | 1964-01-29 | 1983-07-19 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | 5-Ureido-3-thia hexanedioic acid |
FR1580899A (hu) * | 1968-03-29 | 1969-09-12 | ||
US4046647A (en) * | 1976-06-17 | 1977-09-06 | M&T Chemicals Inc. | Additive for improved electroplating process |
JPS5527116A (en) * | 1978-08-15 | 1980-02-27 | Hokko Chem Ind Co Ltd | Preparation of organic sulfur compound |
US4268516A (en) * | 1978-10-11 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents |
ZW23187A1 (en) * | 1986-12-15 | 1988-06-29 | Hoffmann La Roche | Phosphinic acid derivatives |
GB8827305D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
GB9000846D0 (en) * | 1990-01-15 | 1990-03-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9022117D0 (en) * | 1990-10-11 | 1990-11-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US5475013A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
ATE296625T1 (de) * | 1990-11-19 | 2005-06-15 | Monsanto Co | Retrovirusprotease inhibitoren |
US5183900A (en) * | 1990-11-21 | 1993-02-02 | Galardy Richard E | Matrix metalloprotease inhibitors |
US5189178A (en) * | 1990-11-21 | 1993-02-23 | Galardy Richard E | Matrix metalloprotease inhibitors |
US5239078A (en) * | 1990-11-21 | 1993-08-24 | Glycomed Incorporated | Matrix metalloprotease inhibitors |
JPH06508135A (ja) * | 1991-05-28 | 1994-09-14 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 抗変性活性剤としての置換n−カルボキシアルキルペプチジル誘導体 |
AU3899193A (en) * | 1992-04-07 | 1993-11-08 | British Bio-Technology Limited | Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors |
US5268391A (en) * | 1992-07-20 | 1993-12-07 | C. D. Searle & Co. | Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
ATE182137T1 (de) * | 1993-04-27 | 1999-07-15 | Celltech Therapeutics Ltd | Peptidylderivate als inhibitoren von metalloproteinase |
GB9320660D0 (en) * | 1993-10-07 | 1993-11-24 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
JPH08127581A (ja) * | 1994-01-21 | 1996-05-21 | Sankyo Co Ltd | ジ置換チオフェン化合物 |
AU2394795A (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-29 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents |
GB9411598D0 (en) * | 1994-06-09 | 1994-08-03 | Hoffmann La Roche | Hydroxamic acid derivatives |
GB9416897D0 (en) * | 1994-08-20 | 1994-10-12 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
US5789434A (en) * | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
DK0871439T3 (da) * | 1996-01-02 | 2004-08-02 | Aventis Pharma Inc | Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser |
-
1996
- 1996-12-10 AT AT96119780T patent/ATE225343T1/de active
- 1996-12-10 PT PT96119780T patent/PT780386E/pt unknown
- 1996-12-10 ES ES96119780T patent/ES2183905T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-10 DE DE69624081T patent/DE69624081T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-10 DK DK96119780T patent/DK0780386T3/da active
- 1996-12-10 EP EP96119780A patent/EP0780386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 MY MYPI96005261A patent/MY117574A/en unknown
- 1996-12-16 NZ NZ299941A patent/NZ299941A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 NO NO19965413A patent/NO314845B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 CN CNB961213752A patent/CN1177821C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-17 IL IL11984396A patent/IL119843A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 PE PE1996000919A patent/PE30298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-17 RS YUP-673/96A patent/RS49781B/sr unknown
- 1996-12-18 CO CO96066462A patent/CO4790091A1/es unknown
- 1996-12-18 UY UY24409A patent/UY24409A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 US US08/769,049 patent/US5932595A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 HU HU9603494A patent/HU225696B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 CZ CZ19963740A patent/CZ291478B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 SG SG1996011793A patent/SG76490A1/en unknown
- 1996-12-19 RU RU96123974/04A patent/RU2175316C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 MX MX9606709A patent/MX9606709A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 TR TR96/01032A patent/TR199601032A2/xx unknown
- 1996-12-19 AU AU75482/96A patent/AU700725B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 PL PL317604A patent/PL198032B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 KR KR1019960067945A patent/KR100240536B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 JP JP8340752A patent/JP2921673B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 BR BR9606134A patent/BR9606134A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HR HR960612A patent/HRP960612B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113448A patent/HK1012343A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-11 CY CY0300063A patent/CY2414B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU225696B1 (en) | N-hydroxycarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation thereof | |
JP2951527B2 (ja) | アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸 | |
CA2278694C (en) | Sulfamide-metalloprotease inhibitors | |
KR100771454B1 (ko) | 아릴피페라진 및 이것의 메탈로프로테이나제(mmp) 억제제로서의 용도 | |
JP2002513408A (ja) | チオールスルホンアミドヒドロキサム酸化合物 | |
US6890928B2 (en) | Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors | |
KR20010102000A (ko) | 술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제 | |
WO2003045944A1 (en) | Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors | |
JP4256095B2 (ja) | メタロプロテイナーゼの阻害剤としてのピペリジン−およびピペラジン置換n−ヒドロキシホルムアミド類 | |
JP2003524008A (ja) | アリールピペラジンおよびアリールピペリジン、およびそれらのメタロプロテイナーゼ阻害剤としての使用 | |
US20040024024A1 (en) | Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors | |
JP4921167B2 (ja) | メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 | |
CA2193178C (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
CZ2001687A3 (cs) | Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |