DE69910542T2 - Hydroxamsäure- und carbonsäurederivative - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxam- und Carbonsäurederivate und deren Verwendung in der Medizin.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Metalloproteinasen, einschließlich Matrix-Metalloproteinase (MMP), (humane Fibroblast-)Kollagenase, Gelatinase und TNF-Konvertase (TACE) und ihre Wirkungsweisen, und auch Inhibitoren davon und ihre klinischen Wirkungen, werden in WO-A-9611209, WO-A-9712902 und WO-9719075 beschrieben. MMP-Inhibitoren können sich auch bei der Inhibierung von anderen Metalloproteinasen von Säugetieren eignen, wie der Adamalysin-Familie (oder ADAM), deren Mitglieder TNF-Konvertase (TACE) und ADAM-10 beinhalten, die die Freisetzung von TNFα aus Zellen verursachen können, und anderen, von denen gezeigt wurde, dass sie durch menschliche Gelenkknorpelzellen exprimiert werden und auch an der Zerstörung des basischen Myelinproteins beteiligt sind, einem mit der Multiplen Sklerose verbundenen Phänomen.
  • Von Verbindungen, welche die Eigenschaft aufweisen, die Wirkung von Metalloproteinasen, die am Bindegewebsabbau beteiligt sind, wie z. B. Kollagenase, Stromelysin und Gelatinase, zu inhibieren, ist gezeigt worden, dass sie auch die Freisetzung von TNF sowohl in vitro als auch in vivo inhibieren. Siehe Gearing et al. (1994), Nature 370: 555–557; McGeehan et al. (1994), Nature 370: 558–561; GB-A-2268934 und WO-A-9320047. Alle diese beschriebenen Inhibitoren enthalten eine Zink-bindende Hydroxamsäuregruppe, wie die Imidazol-substituierten Verbindungen, die in WO-A-9523790 offenbart sind. Andere Verbindungen, die MMP und/oder TNF inhibieren, sind in WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-9635687, WO-A-9635711, WO-A-9635712 und WO-A-9635714 beschrieben.
  • WO-A-9834915 (die Stand der Technik nach Artikel 54(3) EPÜ sein kann) offenbart Verbindungen der Formel I (unten), worin B ein Heterocycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch R6 oder R7) ist, das über Kohlenstoff an X gebunden ist.
  • WO-A-9839315 (die Stand der Technik nach Artikel 54(3) EPÜ sein kann) offenbart Verbindungen der Formel I (unten), worin R4 H ist und R5 unsubstituiertes C1-6-Alkyl ist und B C1-8-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch OR7 ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), welche nützliche Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen und/oder von TNFα vermittelten Erkrankungen sind, einschließlich degenerativer Erkrankungen und bestimmter Krebsarten.
  • Verbindungen nach der Erfindung sind von der durch Formel (I) dargestellten allgemeinen Art: R6-B-X-(CH2)n-CR2R3-CR4R5-COY (I)worin
    n 0 oder 1 ist;
    X S(O)2 ist,
    Y OR1 oder NHOH ist;
    R2 und R4 unabhängig H oder eine Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R10) ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Aryl, C1-6-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-6-Alkylheteroaryl, Heterocycloalkyl, C1-6-Alkylheterocycloalkyl, Cycloalkyl und C1-6-Alkylcycloalkyl sind;
    R1, R3 und R5 unabhängig H oder C1-6-Alkyl sind;
    mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von R2, R3, R4 und R5 H sind; oder einer von CR2R3, CR4R5 und CR2-CR4 ein Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylring, gegebenenfalls substituiert mit R10 oder einer Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R10) ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Aryl, C1-6-Alkylaryl, Heteroaryl und C1-6-Alkylheteroaryl ist;
    B eine zweiwertige Gruppe ausgewählt aus C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2- 6-Alkinyl ist;
    R6 N(R7)2, OR7, COR7, C(=NOR9)R7, NR7R8, S(O)0-2R9 oder SO2N(R7)2 ist;
    R7 H oder eine Gruppe ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Aryl, C1-6-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-6-Alkylheteroaryl, Cycloalkyl, C1-6-Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl und C1-6-Alkylheterocycloalkyl ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit R9, COR9, SO0-2R9, CO2R9, OR9, CONR1R9, NR1R9, Halogen, CN, SO2NR1R9 oder NO2 und für jeden Fall von N(R7)2 die Gruppen R7 gleich oder verschieden sind oder N(R7)2 ein Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R9, COR9, SO0-2R9, CO2R9, OR9, CONR1R9, NR1R9, Halogen, CN, SO2NR1R9 oder NO2 ist; R8 COR7, CON(R7)2, CO2R9 oder SO2R9 ist;
    R9 C1-6-Alkyl, Aryl, C1-6-Alkylaryl, Heteroaryl oder C1-6-Alkylheteroaryl ist; und
    R10 OR7, COR7, CO2R1, CON(R7)2, NR7R8, S(O)0-2R9, SO2N(R7)2, CN, Halogen oder Cycloimidyl (gegebenenfalls substituiert mit R1) ist,
    und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide oder geschützten Amino-, geschützten Carboxy- und geschützten Hydroxamsäure-Derivate davon.
  • Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, worin von folgendem eines oder mehreres gilt:
    Y ist NHOH;
    R2 oder R4 sind gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylheteroaryl oder C1-6-Alkylheterocycloalkyl oder R2 und R3 oder R4 und R5 oder R2 und R4 bilden die genannten, gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylgruppen;
    B ist C1-8-Alkyl substituiert mit R6; und
    R6 ist OR7.
  • Die Verbindungen der Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Es ist verständlich, dass Verbindungen nach der Erfindung ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten können. Die Anwesenheit eines oder mehrerer dieser Asymmetriezentren in einer Verbindung der Formel (I) kann zu Stereoisomeren führen und in jedem Fall soll die Erfindung alle solche Stereoisomere, einschließlich Enantiomeren und Diastereomeren und Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen davon umfassen.
  • Es ist ferner verständlich, dass die Verbindungen nach der Erfindung ein Oxim enthalten können. Dieses Oxim kann zu geometrischen Isomeren führen und in jedem Fall ist verständlich, dass sich die Erfindung auf alle diese Isomere und Mischungen davon erstreckt.
  • Der Begriff "C1-6-Alkyl", wie in dieser Beschreibung allein oder in Kombination verwendet, bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoftatomen, einschließlich z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.
  • Der Begriff "C1-8-Alkyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschließlich z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl usw.
  • Der Begriff "C2-6-Alkenyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoftatomen, die zusätzlich eine Doppelbindung entweder von E- oder Z-Stereochemie, soweit anwendbar, aufweist. Dieser Begriff würde z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl etc. einschließen.
  • Der Begriff "C2-6-Alkinyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich eine Dreifachbindung aufweist. Dieser Begriff würde z. B. Ethinyl, 1-Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 1-Methyl-2-butinyl etc. einschließen.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. ein.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe N, 0 und S (oder oxidierte Versionen davon), die gegebenenfalls an jeder verfügbaren Position benzokondensiert sein kann. Dies beinhaltet z. B. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Benzodioxol usw.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf einen aromatischen, carbocyclischen Rest mit einem Ring oder zwei kondensierten Ringen. Der Ausdruck beinhaltet z. B. Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Ringsysteme mit 5 bis 10 Atomen, wobei mindestens ein Atom aus O, N und S ausgewählt ist, und beinhaltet z. B. Furanyl, Thiophenyl, Pyridyl, Indolyl, Chinolyl usw.
  • Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder lod.
  • Der Begriff "benzokondensiert" bezieht sich auf die Addition eines Benzolrings, der eine gemeinsame Bindung mit dem definierten Ringsystem teilt.
  • Der Begriff "Cycloimidyl" bezieht sich auf einen gesättigten Ring mit 5 bis 10 Atomen, der die Atomsequenz -C(=O)NC(=O)- enthält. Der Ring kann gegebenenfalls an jeder verfügbaren Position benzokondensiert sein. Beispiele beinhalten Succinimidoyl, Phthalimidoyl und Hydantoinyl.
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren der angegebenen Gruppe an jeder verfügbaren Position oder an jeden verfügbaren Positionen.
  • Die Begriffe "geschütztes Amino", "geschütztes Carboxy" und "geschützte Hydroxamsäure" bedeuten Amino-, Carboxy- und Hydroxamsäuregruppen, welche in einer Weise geschützt sein können, die den Fachleuten vertraut ist. Z. B. kann eine Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonyl-, eine tert.-Butoxycarbonyl-, eine Acetylgruppe oder durch ähnliche Gruppen geschützt werden oder kann in der Form einer Phthalimidogruppe oder einer ähnlichen Gruppe sein. Eine Carboxylgruppe kann in der Form eines ohne weiteres spaltbaren Esters, wie z. B. des Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert.-Butylesters, geschützt werden. Eine Hydroxamsäure kann in Form der N- oder O-substituerten Derivate geschützt werden, wie O-Benzyl oder O-tert.-Butyldimethylsilyl.
  • Salze von Verbindungen der Formel (I) schließen pharmazeutisch verträgliche Salze ein, beispielsweise Säureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
  • Es können auch Salze mit Basen gebildet werden. Solche Salze umfassen Salze, die sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten, z. B. Alkalimetallsalze, wie z. B. Magnesium- oder Calciumsalze, und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
  • Wenn die "geschützte Carboxy"-Gruppe in Verbindungen der Erfindung eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann es sich um einen metabolisch labilen Ester der Formel CO2R11 handeln, worin R11 eine Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, α- oder β-Naphthyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-tert.-Butylphenyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 1-(Benzyloxy)benzyl-, 1-(Benzyloxy)ethyl-, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl, 2,4,6-Trimethylbenzyloxymethyl- oder Pivaloylmethylgruppe sein kann.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach jedem in der Technik bekannten, geeigneten Verfahren hergestellt werden und/oder nach den folgenden Verfahren.
  • Es versteht sich, dass, wenn ein bestimmtes Stereoisomer der Formel (I) benötigt wird, die hier beschriebenen Syntheseverfahren mit dem geeigneten homochiralen Ausgangsmaterial durchgeführt werden können und/oder Isomere aus Mischungen unter Anwendung herkömmlicher Trenntechniken (z. B. HPLC) getrennt werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. In der Beschreibung und den folgenden Formeln sind die Gruppen R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, B, X und Y wie oben definiert, soweit nicht anders angegeben. Es versteht sich, dass es erforderlich sein kann, dass funktionelle Gruppen, wie z. B. Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, die in den verschiedenen, im folgenden beschriebenen Verbindungen vorhanden sind und die erhalten bleiben sollen, in geschützter Form vorliegen, bevor eine Reaktion gestartet wird. In solchen Fällen kann die Entfernung der Schutzgruppe der letzte Schritt in einer bestimmten Reaktion sein. Geeignete Schutzgruppen für eine solche Funktionalität werden für Fachleute offensichtlich sein. Hinsichtlich bestimmter Einzelheiten siehe Green et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst die Umsetzung einer Verbindung der Formel B-SH (II) mit (a) einem Alky-Lierungsmittel der Formel Z-(CH2)n-CR2R3-CR4R5-COY (III) (worin Z eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Brom, oder ein Alkylsulfonatester, wie Methansulfonat ist), oder (b) (wenn n = 0 und R5 = H) einem Acrylat der Formel CR2R3=CR4-COY (IV) oder (c) einem Lacton der Formel (V)
  • Figure 00060001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beinhaltet die Umsetzung einer Verbindung der Formel B-Z (VI) mit einer Verbindung der Formel Q-S-(CH2)nCR2R3CR4R5COY (VII), worin Z wie vorstehend definiert ist und Q eine geeignete labile Gruppe ist, wie Acetyl, in Anwesenheit einer starken Base, wie Hexamethyldisilazid, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel QSH (VIII) mit einer Verbindung (III), (IV) oder (V) wie vorstehend definiert, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base.
  • Die Alkylierungsmittel der Formel (III) können in chiraler oder racemischer Form erhalten werden. Viele dieser Derivate können ohne weiteres aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von dem Fachmann auf dem Gebiet bekannten Verfahren erhalten werden (z. B. siehe WO-A-9005719).
  • Acrylate der Formel (IV) können hergestellt werden durch Kondensation einer Carbonylverbindung der Formel R4CH2COY (IX) mit Ketonen oder Aldehyden der Formel R2COR3 (X). Diese Reaktion kann unter einer Vielfalt von Bedingungen erfolgen, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, z. B. unter Einwirkung einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, um ein Alkohol-Zwischenprodukt der Form R2C(OH)R3CHR4COY (XI) zu ergeben. Diese Alkohole (XI) können isoliert werden oder nicht; die Dehydratisierung kann in situ erfolgen oder gesondert unter geeigneten Bedingungen, wie mit wässriger Säure, ausgeführt werden, um das gewünschte Acrylat (IV) zu ergeben.
  • Lactone der Formel (V) können hergestellt werden durch eine Chemie, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist. Z. B. siehe EP-A-0780386.
  • Viele Verbindungen der Formel (II) sind im Handel erhältlich oder können aus Verbindungen der Form B-Z (VI) durch Standardverfahren hergestellt werden (z. B. siehe WO-A-9611209).
  • Viele Verbindungen der Formel (VIII), (VI), (IX) und (X) sind im Handel erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Verbindungen durch Standardverfahren hergestellt werden. Andere Substituenten, die durch R2, R4 oder R6 beschrieben sind, können durch herkömmliche chemische Transformationen eingeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden durch Umwandlung von anderen Verbindungen der Formel (I). So kann z. B. eine Verbindung der Formel (I), worin R2 eine C1-6-Alkylgruppe ist, durch Hydrierung (unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol) einer Verbindung der Formel (I), worin R2 eine C2-6-Alkenylgruppe ist, hergestellt werden. Ferner kann eine Verbindung der Formel (I), worin X S(O)1-2 ist, durch Oxidation einer Verbindung der Formel (I), worin X S ist, hergestellt werden.
  • Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) (Y = OH) können in andere Verbindungen der Formel (I), wie Ester (Y = OR1) oder Hydroxamsäuren (Y = NHOH) unter Verwendung von dem Fachmann auf dem Gebiet bekannten Verfahren umgewandelt werden.
  • Jede Mischung von Endprodukten oder Zwischenprodukten, die erhalten werden, können auf Basis der physiko-chemischen Unterschiede der Komponenten auf bekannte Weise in die reinen Endprodukte oder Zwischenprodukte getrennt werden, z. B. durch Chromatographie, Destillation, fraktionierte Kristallisation oder durch Bildung eines Salzes, wenn dies unter den Umständen zweckmäßig oder möglich ist.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung zeigen in vitro inhibierende Wirksamkeit bezüglich der Stromelysine, Kollagenasen und Gelatinasen. Verbindungen nach der Erfindung können auch in vitro die Inhibierung von Membran-Freisetzungsvorgängen (shedding) zeigen, von denen bekannt ist, dass sie durch Metalloproteinasen vermittelt werden, z. B. α-APP, ACE, TGFα, TNFα, Fas-Ligand, TNFR-I, TNFR-II, CD30, IL-6R, CD43, CD44, CD16-I, CD16-II, Folatrezeptor, CD23 oder IL-1RII.
  • Die Wirksamkeit und Selektivität der Verbindungen kann durch Verwendung eines geeigneten Enzym-Inhibierungstests bestimmt werden, z. B. wie in den Beispielen A bis M von WO-A-9805635 beschrieben, durch den Assay zur Inhibierung von CD23-Shedding, beschrieben in PCT/GB98/03395, oder durch den folgenden Assay des TNF RI-Shedding.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Inhibitoren für die Herstellung von TNF RI wird mit dem folgenden Verfahren bestimmt. 100 μM Lösung des zu prüfenden Inhibitors oder Verdünnungen davon werden bei 37°C in einer Atmosphäre von 5% CO2 mit mononukleären Blutzellen aus peripherem Blut (PBMC) inkubiert. PBMC werden aus Buffy coats mit herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von Ficoll isoliert. 100 μM Lösung des zu prüfenden Inhibitors oder Verdünnungen davon werden 22 h bei 37°C in einer Atmosphäre von 5% CO2 mit 1 × 106/ml PBMC, die mit LPS stimuliert sind, inkubiert. Die Zellen werden durch Zentrifugieren abgesetzt und die überstehende Lösung wird mit einem im Handel erhältlichen ELISA-Kit (R & D Systems) auf TNF RI untersucht. Die Wirksamkeit in Anwesenheit von 0,1 mM Inhibitor oder Verdünnungen davon wird mit der Wirksamkeit in einer Kontrolle ohne Inhibitor verglichen und die Ergebnisse werden als die Inhibitorkonzentration angegeben, die 50% Inhibierung der Produktion von TNF RI bewirkt.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in einem Verfahren zur Behandlung von Patienten (einschließlich Menschen und/oder Säugetieren, die in der Milch-, Fleisch-, oder Pelzindustrie oder als Haustiere gezüchtet werden) verwendet werden, welche unter Störungen oder Krankheiten leiden, die Stromelysin wie vorstehend beschrieben zugeschrieben werden können, und genauer in einem Verfahren zur Behandlung, welches die Verabreichung der Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren der Formel (I) als Wirkstoffe beinhaltet.
  • Dementsprechend können die Verbindungen der Formel (I) u. a. eingesetzt werden bei der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis und bei Krankheiten und Indikationen, die sich aus der Überexpression dieser Matrix-Metalloproteinasen, wie sie z. B. in bestimmten metastatischen Tumorzellinien gefunden wird, ergeben.
  • Wie oben erwähnt, sind Verbindungen der Formel (I) in der Human- oder Veterinärmedizin einsetzbar, da sie Aktivität als Inhibitoren von TNF und MMP besitzen. Dementsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt:
  • Die Verwendung der Verbindungen (I) in einem Verfahren der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) einer Krankheit oder von Zuständen, die durch TNF und/oder MMP bei Säugern, insbesondere bei Menschen, vermittelt werden, welches Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der obigen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger; und
    eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, welche durch TNF und/oder MMP vermittelt werden; und
    die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Mittels für die Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, welche durch TNF und/oder MMP vermittelt werden.
  • Die oben genannten Krankheiten oder Zustände umfassen entzündliche Krankheiten, Autoimmunerkrankung, Krebs, kardiovaskuläre Krankheiten, Krankheiten, welche einen Gewebeabbau beinhalten, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, Multiple Sklerose, Periodentitis, Gingivitis und solche, die einen Gewebeabbau beinhalten, wie Knochenresorption, Hämorrhagie, Gerinnung, Akute-Phase-Reaktion, Kachexie und Anorexie, akute Infektionen, HIV-Infektionen, Fieber, Schockzustände, Transplantat-Wirt-Reaktionen, dermatologische Zustände, Heilung von Operationswunden, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese und Invasion durch sekundäre Metastasen, ophtalmologische Erkrankungen, Netzhauterkrankung, Hornhautgeschwüre, Reperfusionsschädigung, Migräne, Meningitis, Asthma, Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Ekzeme, Anaphylaxie, Restenose, Stauungsherzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose, Endosklerose und Aspirin-unabhängige Thromboseprophylaxe
  • Verbindungen der Formel (I) können auch geeignet sein bei der Behandlung von Salpingitis (PID, "pelvic inflammatory disease"), altersbedingter Makuladegeneration und Krebs-induzierter Knochenresorption. Sie können ferner bei der Behandlung von Lungenkrankheiten verwendet werden, die z. B. ausgewählt sind aus zystischer Fibrose, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS, "adult respiratory distress syndrome"), Emphysem, Bronchiolitis obliterans-organisierender Pneumonie (BOOP), idiopathischer Lungenfibrose (PIF, "idiopathic pulmonary fibrosis"), diffusem Alveolarschaden, Langerhanszell-Lungengranulomatose, Lungen-Lymphangioleiomyomatose (LAM) und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COLD).
  • Zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und bei Erkrankungen und Indikationen, welche aus der Überexpression von Matrix-Metalloendoproteinasen resultieren, wie sie z. B. in bestimmten metastatischen Tumorzellinien gefunden werden, oder anderen Krankheiten, welche durch die Matrix-Metalloendoproteinasen oder erhöhte TNF-Produktion vermittelt werden, können die Verbindungen der Formel (I) oral, topisch, parenteral, mittels Inhalierungsspray oder rektal verabreicht werden in Dosierungseinheitsformulierungen, die nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Der Ausdruck parenteral, wie hier verwendet, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Neben der Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen etc., sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Wirkstoff enthält, kann in einer zur oralen Anwendung geeigneten Form vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Pastillen („Troches", „Lozenges"), wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulat, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, oder Sirup oder Elixier. Zusammensetzungen, die zur oralen Anwendung bestimmt sind, können nach jedem im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, farbgebenden Mitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Mischung mit nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, welche für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulations- und Zerfallmittel, z. B. Weizenstärke oder Algininsäure; Bindemittel, wie z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können nach bekannten Verfahren beschichtet sein, um den Zerfall und die Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine ausgedehnte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu ergeben. Beispielsweise kann ein zeitverzögerndes Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat eingesetzt werden. Sie können auch nach den in den US-Patenten 4256108; 4166452 und 4265874 beschriebenen Techniken beschichtet werden, um osmotische, therapeutische Tabletten für eine kontrollierte Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Anwendung können auch als Hartgelatinekapseln angeboten werden, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt ist, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als Weichgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, beispielsweise Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien in Mischung mit Exzipienten, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienten sind Suspendiermittel, beispielsweise Nafriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel können sein ein in der Natur vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die sich von Fettsäuren und einem Hexitol ableiten, wie z. B. ein Polyoxyethylen mit Partialestern, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, beispielsweise Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere farbgebende Mittel, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Sucrose oder Saccharin, enthalten.
  • Ölsuspensionen können durch Suspension des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, wie z. B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süß stoffe, wie die oben angegebenen, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um ein wohlschmeckendes orales Präparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulat, geeignet zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser, stellen den Wirkstoff in Mischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind beispielhaft erläutert, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und farbgebende Mittel können beispielsweise ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl sein, z. B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssiges Paraffin, oder Mischungen davon. Geeignete Emulgatoren können in der Natur vorkommende Gummen, beispielsweise Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Sojabohnen-Lecithin, und Ester oder Partialester, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Partialester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, beispielsweise Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, einen Konservierungsstoff und Geschmacksstoffe und farbgebende Mittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen, injizierbaren, wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Anwendung der geeigneten, oben genannten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Präparation kann auch in einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vorliegen, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol: Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, welche eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Darüber hinaus werden sterile, nichtflüssige Öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann jedes milde, nichtflüssige Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, eingesetzt werden. Darüber hinaus finden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung injizierbarer Substanzen Anwendung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Wirkstoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten hergestellt werden, welcher bei normalen Temperaturen fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist, und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Wirkstoff freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Für die topische Anwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen etc., welche die Verbindungen der Formel (I) enthalten, eingesetzt. Für die Zwecke dieser Anmeldung beinhaltet die topische Anwendung Mundwässer und Gurgelwässer.
  • Eine Dosierung in der Größenordnung von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eignet sich zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Beispielsweise kann eine Entzündung wirkungsvoll durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht pro Tag (etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag) behandelt werden.
  • Die Menge an Wirkstoff, welche mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform herzustellen, wird je nach behandeltem Empfänger und dem speziellen Verabreichungsmodus variieren. Beispielsweise kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmt ist, von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung variieren. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg Wirkstoff enthalten.
  • Es versteht sich jedoch, dass die spezifische Dosierung für einen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der eingesetzten speziellen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, Diätzeitpunkt der Verabreichung, Verabreichungsweg, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Wirkstoffkombination und Schwere der speziellen Krankheit, welche therapiert wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die folgende Abkürzung wird verwendet:
    RT = Raumtemperatur, DMF = Dimethylformamid, THF = Tetrahydrofuran
  • Zwischenprodukt 1 2,7-Dioxaspiro[3.5]nonan-1-on
  • Wurde hergestellt nach dem in EP-A-0780386 aufgeführten Verfahren als farbloses Öl (5,2 g).
  • Zwischenprodukt 2 1-Brom-3-(4-chlorphenoxy)propan
  • Natriumhydrid (3,3 g, 60% Dispersion in Öl) wurde zu einer Lösung von 4-Chlorphenol (9,0 g) in DMF (30 ml) bei 0°C gegeben und die Mischung wurde 30 min gerührt, dann wurde 1,3-Dibrompropan (22,5 g, 1,5 Äq.) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, dann wurde Wasser (300 ml) zugegeben und mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit 5% NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft und der Rückstand wurde über Kieselgel gereinigt, wobei mit 1 : 1 Ether/Hexan eluiert wurde, was die Titelverbindung (13,5 g) als farbloses Öl ergab.
    DC Rf 0,73 (Ether).
  • Zwischenprodukt 3 1-Acetylsulfanyl-3-(4-chlorphenoxy)propan
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (6,0 g) in DMF (50 ml) wurde mit Kaliumthioacetat (5,7 g) bei Raumtemperatur für 3 h behandelt, dann wurde die braune Lösung zu 5% Natriumbicarbonat-Lösung gegeben und mit Ether (3 × 200 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft, was die Titelverbindung (5,50 g) als beigefarbenen Feststoff ergab.
    DC Rf 0,54 (Ether).
  • Zwischenprodukt 4 Methyl-4-iodmethyltetrahydropyran-4-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyltetrahydropyran-4-carboxylat (3,00 g) in wasserfreiem THF (50 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (2,0 M, 10,9 ml) zugegeben. Nach 30 min wurde Diiodmethan (8,36 g) zugegeben und man ließ die Mischung auf RT aufwärmen und rührte dann für 1 h. Die Mischung wurde in Wasser (50 ml) gegeben und mit Ether (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinten Etherschichten wurden mit Wasser (2 × 20 ml), wässriger Salzsäure (2 M, 20 ml), Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt, wobei mit 3 : 1 Hexan/Ether eluiert wurde, was die Titelverbindung (3,11 g) als farbloses Öl ergab.
    DC Rf 0,26 (3 : 1 Hexan/Ether).
  • Zwischenprodukt 5 Methyl-4-acetylsulfanylmethyltetrahydropyran-4-carboxylat
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 4 (3,05 g) in DMF (20 ml) wurde mit Kaliumthioacetat (1,46 g) bei Raumtemperatur für 18 h behandelt, dann wurde die braune Lösung zu 5% Natriumbicarbonat-Lösung gegeben und mit Ether (3 × 200 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft, was die Titelverbindung (2,42 g) als weißen Feststoff ergab.
    DC Rf 0,44 (1 : 1 Hexan/Ether).
  • Beispiel 1 4-((3-(4-Chlorphenoxy)propylsulfanyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 3 (0,80 g) in Methanol wurde mit einer Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (1 M in THF, 3,3 ml) bei 0°C behandelt und die sich ergebende Mischung wurde 2 h gerührt, dann wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 1 (460 mg) in Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 18 h gerührt, dann verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Citronensäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert; die organische Schicht wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft, was die Titelverbindung (0,12 g) als farbloses Öl ergab.
    DC Rf 0,54 (Ether).
  • Beispiel 2 Methyl-4-(3-hydroxypropylsulfanylmethyl)tetrahydropyran-4-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 5 (2,50 g) in Methanol (100 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde eine Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (1 M in THF, 11,3 ml) gegeben und die sich ergebende Mischung wurde 10 min gerührt, dann wurde eine Lösung von 3-Brompropanol (1,5 g) zugegeben. Die Mischung wurde 6 h gerührt, dann verdampft und der Rückstand mit Wasser (100 ml) be handelt und mit Dichlormethan (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten Dichlormethan-Extrakte wurden mit Wasser (2 × 50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt, wobei mit 2 : 1 Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, was die Titelverbindung (2,41 g) als farbloses Öl ergab.
    DC Rf 0,26 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • Beispiel 3 Methyl-4-((3-(4-methoxyphenoxy)propylsulfanyl)methyl)tetrahydropyran-4-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 2 (500 mg) und Triphenylphosphin (528 mg) in trockenem THF (25 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde Diethylazodicarboxylat (351 mg) zugegeben. Nach 5 min wurde eine Lösung von 4-Methoxyphenol (250 mg) in THF zugegeben. Die Mischung wurde 2 h gerührt, wobei die Temperatur auf RT angehoben wurde, dann wurde in Ether (100 ml) gegossen und mit Wasser (2 × 25 ml), Natriumhydroxid-Lösung (1 M, 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Verdampfung und Reinigung auf Kieselgel unter Elution mit 2 : 1 Hexan/Ethylacetat ergab die Titelverbindung (415 mg) als farbloses Öl.
    DC Rf 0,25 (2 : 1 Hexan/Ethylacetat).
  • Ähnlich hergestellt wurden:
  • Beispiel 4 Methyl-4-((3-(phenylphenoxy)propylsulfanyl)methyl)tetrahydropyran-4-carboxylat
  • Aus Beispiel 2 (500 mg) und 4-Phenylphenol (343 mg) als weißer Feststoff (298 mg).
    DC Rf 0,45 (2 : 1 Hexan/Ethylacetat).
  • Beispiel 5 Methyl-4-((3-(3-pyridyloxy)propylsulfanyl)methyl)tetrahydropyran-4-carboxylat
  • Aus Beispiel 2 (500 mg) und 3-Hydroxypyridin (191 mg) als farbloses Öl (360 mg)
    DC Rf 0,19 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • Beispiel 6 Methyl-4-((3-(4-methoxyphenoxy)propylsulfonyl)methyl)-tetrahydropyran-4-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 3 (400 mg) in Methanol (10 ml) bei RT wurde eine Lösung von Oxon (1,04 g) in Wasser (20 ml) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 18 h fortgesetzt, bevor mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (4 × 25 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft, was die Titelverbindung (385 mg) als farbloses Öl ergab.
    DC Rf 0,33 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • Ähnlich hergestellt wurden:
  • Beispiel 7 Methyl-4-((3-(4-phenylphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carboxylat
  • Aus Beispiel 4 (290 mg) als weißer Feststoff (303 mg).
    DC Rf 0,33 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • Beispiel 8 Methyl-4-((3-(3-pyridyloxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carboxylat
  • Aus Beispiel 5 (325 mg) als farbloses Öl (350 mg).
    DC Rf 0,15 (Ethylacetat).
  • Beispiel 9 4-((3-(4-Chlorphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure
  • Oxon (0,42 g) wurde zu einer Lösung von Beispiel 1 (0,12 g) in Methanol (10 ml) und Wasser (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung wurde 3 h gerührt. Die Mischung wurde dann auf das halbe Volumen eingedampft, mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Essigsäure (99 : 1) eluiert wurde, was die Titelverbindung (70 mg) als weißen Feststoff ergab.
    DC Rf 0,70
    MS 376 (M+).
  • Beispiel 10 4-((3-(4-Methoxyphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 6 (380 mg) in Methanol (30 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (206 mg) in Wasser (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 h unter Rückfluss erwärmt, auf RT gekühlt und mit Wasser (50 ml) verdünnt. Die wässrige Mischung wurde mit Ether (2 × 20 ml) gewaschen, angesäuert (2 M HCl, pH 1) und mit Ethylacetat (5 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetat-Fraktionen wurden mit Wasser (2 × 20 ml) und mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft, was die Titelverbindung (266 mg) als weißen Feststoff ergab.
    DC Rf 0,10 (Ethylacetat)
    MS 372 (M+).
  • In ähnlicher Weise hergestellt wurden:
  • Beispiel 11 4-((3-(4-Phenylphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure
  • Aus Beispiel 7 (300 mg) als weißer Feststoff (203 mg)
    DC Rf 0,15 (Ethylacetat)
    MS 418 (M+).
  • Beispiel 12 4-((3-(3-Pyridyloxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carboxylat
  • Aus Beispiel 8 (325 mg) als weißer Feststoff (103 mg).
    DC Rf 0,10 (Ethylacetat)
    MS 343 (M+).
  • Beispiel 13 4-((3-(4-Chlorphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
  • EDC (40 mg) wurde zu einer Lösung von Beispiel 9 (75 mg) in Dichlormethan (20 ml) zugegeben, gefolgt von tert.-Butyldimethylsilylhydroxylamin (32 mg) und N,N-Dimethylaminopyridin (2 mg), und die sich ergebende klare Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Die Mischung wurde dann mit Wasser, gesättigtem Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge an frischen Dichlormethan gelöst und 1 M wässrige Salzsäure in Ether (2 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 10 min gerührt, dann verdampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Silica gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, was die Titelverbindung (30 mg) als farbloses Glas ergab.
    DC Rf 0,27 (EtOAc)
    MS 391 (M+).
  • Beispiel 14 4-((3-(4-Methoxyphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 10 (250 mg) in Dichlormethan (15 ml), die einen Tropfen DMF enthielt, wurde Oxalylchlorid (256 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 1 h gerührt, bevor das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde dreimal mit einer Mischung von Dichlormethan/ Hexan (1 : 1, 50 ml) behandelt und zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde in THF (15 ml) gelöst und mit einer wässrigen Lösung von Hydroxylamin (50 Gew.%, 0,21 ml) behandelt. Die Mischung wurde 1 h gerührt, bevor mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert wurde. Die vereinten Ethylacetat-Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml), Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft, was die Titelverbindung (145 mg) als farblosen Feststoff ergab.
    DC Rf 0,60 (9 : 1 Dichlormethan/Methanol)
    MS 387 (M+).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurde:
  • Beispiel 15 4-((3-(4-Phenylphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid.
  • Aus Beispiel 11 (180 mg) als weißer Feststoff (124 mg).
    DC Rf 0,42 (9 : 1 Dichlormethan/Methanol)
    MS 433 (M+).

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel (I) R6-B-S(O)2-(CH2)n-CR2R3-CR4R5-COY (I) worin n 0 oder 1 ist; Y OR1 oder NHOH ist; R2 und R4 unabhängig H oder eine Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R10) ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Aryl, C1-6-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-6-Alkylheteroaryl, Heterocycloalkyl, C1-6-Alkylheterocycloalkyl, Cycloalkyl und C1-6-Alkylcycloalkyl sind; R1, R3 und R5 unabhängig H oder C1-6-Alkyl sind; mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von R2, R3, R4 und R5 H sind; oder einer von CR2R3, CR4R5 und CR2-CR4 ein Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylring, gegebenenfalls substituiert mit R10 oder einer Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R10) ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Aryl, C1-6-Alkylaryl, Heteroaryl und C1-6-Alkylheteroaryl ist; B eine zweiwertige Gruppe ausgewählt aus C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl ist; R6 N(R7)2, OR7, COR7, C(=NOR9)R7, NR7R8, S(O)0-2R9 oder SO2N(R7)2 ist; R7 H oder eine Gruppe ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Aryl, C1-6-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-6-Alkylheteroaryl, Cycloalkyl, C1-6-Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl und C1-6-Alkylheterocycloalkyl ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit R9, COR9, SO0-2R9, CO2R9, OR9, CONR1R9, NR1R9, Halogen, CN, SO2NR1R9 oder NO2 und für jeden Fall von N(R7)2 die Gruppen R7 gleich oder verschieden sind oder N(R7)2 ein Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R9, COR9, SO0-2R9, CO2R9, OR9, CONR1R9, NR1R9, Halogen, CN, SO2NR1R9 oder NO2 ist; R8 COR7, CON(R7)2, CO2R9 oder SO2R9 ist; R9 C1-6-Alkyl, Aryl, C1-6-Alkylaryl, Heteroaryl oder C1-6-Alkylheteroaryl ist; R10 OR7, COR7, CO2R1, CON(R7)2, NR7R8, S(O)0-2R9, SO2N(R7)2, CN, Halogen oder Cycloimidyl (gegebenenfalls substituiert mit R1) ist, Aryl ein aromatischer Carboxylrest mit einem einzelnen Ring oder zwei kondensierten Ringen ist, Heteroaryl ein aromatisches Ringsystem mit 5 bis 10 Atomen ist, von denen mindestens eines N, 0 oder S ist; Heterocycloalkyl eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen und einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen ist, wobei ein N-Atom gegebenenfalls oxidiert ist, welche gegebenenfalls benzokondensiert ist; und Cycloalkyl eine gesättigte alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 C-Atomen ist; oder ein Salz, ein Solvat, ein Hydrat, ein N-Oxid- oder geschütztes Amino-, geschütztes Carboxy- oder geschütztes Hydroxamsäure-Derivat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 oder R4 gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylheteroaryl oder C1-6-Alkylheterocycloalkyl sind oder CR2R3, CR4R5 oder CR2-CR4 den genannten gegebenenfalls substituierten Ring bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin B C1-8-Alkyl ist.
  4. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R6 OR7 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4-((3-(4-Chlorphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure oder deren N-Hydroxyamid ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, welche Methyl-4-((3-(4-methoxyphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carboxylat, Methyl-4-((3-(4-phenylphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carboxylat, Methyl-4-((3-(3-pyridyloxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carboxylat, 4-((3-(3-Pyridyloxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure, 4-((3-(4-Methoxyphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure oder deren N-Hydroxyamid oder 4-((3-(4-Phenylphenoxy)propylsulfonyl)methyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid ist.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, welche in Form eines Enantiomers oder Diastereomers vorliegt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Therapie umfassend eine Verbindung wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch definiert und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  9. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Krebs, Entzündung und Entzündungskrankheiten, Gewebedegeneration, Wurzelhautentzündung, Augenkrankheiten, dermatologischen Störungen, Fieber, kardiovaskulären Effekten, Hämorrhagie, Gerinnung und Akutphasen-Reaktion, Kachexie, Anorexie, akuter Infektion, HIV-Infektion, Schockzuständen, Transplantat-Wirt-Reaktionen, Autoimmunkrankheiten, Reperfusionsschädigung, Meningitis, Migräne und Aspirin-unabhängiger Thromboseprophylaxe.
  10. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Tumorwachstum, Angiogenese, Tumorinvasion und -ausbreitung, Metastasen, malignem Ascites und malignem Pleuraerguss.
  11. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus zerebraler Ischämie, ischämischer Herzerkrankung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Asthma, Multipler Sklerose, Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Arteriosklerose, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn und ulzeröser Kolitis.
  12. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Hornhautgeschwüren, Retinopathie und Heilung einer Operationswunde.
  13. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Psoriasis, atopischer Dermatitis, chronischen Geschwüren und Epidermolysis bullosa.
  14. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Periodontitis und Gingivitis.
  15. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Exzem und Anaphylaxie.
  16. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der aus gewählt ist aus Restenose, Stauungsherzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose und Endosklerose.
  17. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Salpingitis (PID, "pelvic inflammatory disease"), altersbedingter Makuladegeneration und durch Krebs-induzierter Knochenresorption.
  18. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der eine Lungenkrankheit ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, worin die Lungenkrankheit ausgewählt ist aus zystischer Fibrose, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS, "adult respiratory distress syndrome"), Emphysem, Bronchiolitis obliteransorganisierender Pneumonie (BOOP), idiopathischer Lungenfibrose (PIF, "idiopathic pulmonary fibrosis"), diffusem Alveolarschaden, Langerhanszell-Lungengranulomatose, Lungen-Lymphangioleiomyomatose (LAM) und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COLD).
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