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Gebiet der
Erfindung
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Die Erfindung betrifft Hydroxamsäurederivate
und ihre Verwendung in der Medizin.
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Hintergrund
der Erfindung
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Metalloproteinasen, einschließlich Matrix-Metalloproteinase
(MMP), Kollagenase, Gelatinase und TNFα-Konvertase (TACE) und ihre
Wirkungsweisen, und auch Inhibitoren davon sowie ihre klinischen
Wirkungen werden in WO-A-96/11209, WO-A-97/12902 und WO-A-97/19075 beschrieben.
WO 99/24399 offenbart bestimmte Hydroxamsäure- und Carbonsäurederivate
mit MMP- und TNF-inhibierender Wirkung. Inhibitoren von MMP können auch
bei der Inhibierung von anderen Metalloproteinasen von Säugetieren
verwendbar sein, wie der ADAM- oder ADAM-TS-Familien. Mitglieder der ADAM-Familie
schließen
TNFα-Konvertase
(TACE) und ADAM-10 ein, die die Freisetzung von TNFα aus Zellen
verursachen können,
und andere, von denen gezeigt wurde, dass sie durch menschliche
Gelenkknorpelzellen exprimiert werden und auch an der Zerstörung des
Basisproteins von Myelin beteiligt sind, einem mit der Multiplen
Sklerose verbundenen Phänomen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die Erfindung umfasst neuartige Verbindungen
der Formel (I), die Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinase, der
Enzyme ADAM oder ADAM-TS sind, und die verwendbar sind für die Behandlung
von durch diese Enzyme vermittelten Krankheiten, einschließlich degenerativer
Erkrankungen und einiger Krebsarten.
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Neue Verbindungen gemäß einem
ersten Aspekt der Erfindung werden durch Formel (I) ausgedrückt:
wobei R
2 H,
Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl,
Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl oder Cycloalkyl ist
(von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus
R
4, W und WR
4, substituiert
sein kann);
R
3 H oder eine Alkylgruppe
ist;
oder R
2, R
3 und
das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen für einen
carbocyclischen oder heterocyclischen Ring stehen (der jeweils mit
einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R
4,
W und WR
4, substituiert sein kann);
A
ein heterocyclischer Ring ist (über
ein Stickstoffatom an SO
2 gebunden), der
gegebenenfalls mit R
4 substituiert ist;
B
ein Aryl- oder Heteroarylring ist, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren R
5;
D ein Aryl-
oder Heteroarylring ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder
mehreren R
5, oder ein heterocyclischer Ring
(verbunden über
ein Kohlenstoffatom), der gegebenenfalls an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom
mit R
4 oder mit R
14 an
irgendeinem verfügbaren
Stickstoffatom substituiert ist;
mit der Maßgabe, dass B und D nicht beide
Phenyl sind;
R
4 OR
6,
COR
10, CO
2R
9, CONR
7R
8, NR
10R
11,
S(O)
qR
10, S(O)
qNR
7R
8,
CN, =O oder =NOR
10 ist, vorausgesetzt dass
R
4 nicht =O oder =NOR
10 ist,
wenn es ein Substituent an einem aromatischen Ring ist;
R
5 Alkyl, Cycloalkyl, CF
3,
OR
6, COR
10, S(O)
qR
10, CO
2R
9, CONR
7R
8, S(O)
qNR
7R
8, Halogen, NR
10R
11 oder CN ist;
R
6 H, Alkyl, CF
3,
CHF
2, CH
2F, Cycloalkyl,
Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl,. Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl
oder Cycloalkylalkyl ist;
R
7 und R
8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl,
Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl sind, oder
R
7 und R
8 und der
Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammen für einen heterocyclischen Ring
stehen;
R
9 H, Alkyl oder Cycloalkyl
ist;
R
10 N, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl,
Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl,
oder Cycloalkylalkyl ist;
R
11 H, Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl,
Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, COR
12,
CONR
7R
8, S(O)
qR
12 oder S(O)
qNR
7R
8 ist oder
R
10 und R
11 und
das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen für einen
heterocyclischen Ring stehen, der gegebenenfalls durch R
13 substituiert ist;
R
12 OR
6 oder R
13 ist;
R
13 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl,
Aryalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl ist;
R
14 H, Alkyl oder Cycloalkyl ist;
q 0,
1 oder 2 ist;
W Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl,
Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl ist;
und
X -O-, -CO-, S(O)
q-, -N(R
10)- oder abwesend ist;
und die Salze,
Solvate, Hydrate, N-Oxide, geschützten
Amino-, geschützten
Carboxy- und geschützten
Hydroxamsäurederivate
davon.
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Beschreibung
der Erfindung
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Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen
gemäß der Erfindung
ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten
können.
Das Vorhandensein von einem oder mehreren dieser asymmetrischen
Zentren in einer Verbindung der Formel (I) kann zur Entstehung von
Stereoisomeren führen,
und in jedem Fall ist die Verbindung als sich auf alle solchen Stereoisomere
erstreckend zu verstehen, einschließlich Enantiomere und Diastereoisomere
und Gemische, die racemische Gemische davon einschließen.
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Es ist ferner ersichtlich, dass die
Verbindungen gemäß der Erfindung
ein Oxim enthalten können.
Dieses Oxim kann Ursache für
geometrische Isomere sein, und in jedem Fall ist die Verbindung
als sich auf alle solchen Isomere und Gemische davon erstreckend
zu verstehen.
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Wie in dieser Spezifikation allein
oder in Kombination verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Alkyl" auf eine Alkyleinheit
mit gerader oder verzweigter Kette mit von einem bis sechs Kohlenstoftatomen,
einschließlich zum
Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl,
Hexyl und dergleichen.
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Der Begriff „Alkenyl" bezieht sich auf eine Alkyleinheit
mit gerader oder verzweigter Kette mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen
und zusätzlich
einer Doppelbindung, von sowohl cis- als auch trans-Stereochemie, wenn
das anwendbar ist. Der Ausdruck Alkenyl schließt zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl,
1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl
und dergleichen ein.
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Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf eine Alkyleinheit
mit gerader oder verzweigter Kette mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen
und zusätzlich
einer Dreifachbindung. Der Begriff Alkinyl schließt zum Beispiel
Ethinyl, 1-Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 1-Methyl-2-butinyl und dergleichen ein.
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Cycloalkyl oder carbocyclischer Ring
bezieht sich auf ein nicht aromatisches, cyclisches oder multicyclisches,
gesättigtes
oder teilweise gesättigtes
Ringsystem mit von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls
an jeder verfügbaren
Stelle benzkondensiert sein können.
Auf diese Weise schließt
Cycloalkyl zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclooctyl, Tetrahydronaphthyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl,
Bicyclo[2.2.1]heptenyl, Cyclopentenyl, Indanyl und dergleichen ein.
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Heterocyclo oder heterocyclischer
Ring bezieht sich auf ein 3- bis 10-gliedriges gesättigtes
oder teilweise gesättigtes
monocyclisches oder ein gesättigtes
oder teilweise gesättigtes
multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem, in dem eines oder
mehrere der Atome in dem Ringsystem ein Element anders als Kohlenstoff
ist, ausgewählt
aus Stickstoff, Wasserstoff oder Schwefel (oder oxidierten Versionen
davon, wie N-Oxid, Sulfoxid, Sulfon). Beispiele schließen Azetidinyl,
Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydropyranyl,
Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, N-Alkylpiperazinyl, wie
N-Methyl-piperazinyl, Homopiperazinyl, Oxazolidinyl, Imidazolidinyl,
Thiazolidinyl, Pyrazolidinyl, Benzodioxolyl, [2,3-Dihydro]benzofuryl,
[3,4-Dihydro]benzopyranly, 1,2,3,4 Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4
Tetrahydroisochinolinyl, 8-Oxabicyclo[3.2.1]-octanyl, Indolinyl,
Isoindolinyl und dergleichen ein.
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Für
den Fall, in dem A für
einen heterocyclischen Ring steht, muss die heterocyclische Einheit
mindestens ein Stickstoffatom enthalten. Dies schließt zum Beispiel
Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl,
Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Morphlinyl, Thiomorpholinyl,
Oxazolidinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl,
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl und dergleichen ein.
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Aryl zeigt carbocyclische Reste,
enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome und enthaltend entweder einen einzigen
Ring oder zwei kondensierte Ringe an. Auf diese Weise schließt Aryl
zum Beispiel Phenyl und Naphthyl ein.
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Heteroaryl bezieht sich auf ein 5-
bis 10 gliedriges aromatisches, monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem,
in dem eines oder mehrere der Atome in dem Ringsystem ein Element
anders als Kohlenwasserstoff ist, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel (oder oxidierten Versionen davon, wie N-Oxiden). Im Allgemeinen
können
die Heteroarylgruppen zum Beispiel monocyclische oder bicyclisch
kondensierte Heteroarylgruppen sein. Monocyclische Heteroarylgruppen
schließen
zum Beispiel fünf- oder
sechsgliedrige Heteroarylgruppen ein, enthaltend eines, zwei, drei
oder vier Heteroatome, ausgewählt aus
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen. Bicyclische Heteroarylgruppen
schließen
zum Beispiel acht- bis zehngliedrige Heteroarylgruppen aus kondensierten
Ringen ein, enthaltend ein, zwei oder mehr Heteroatome, ausgewählt aus
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen.
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Der Begriff Heteroaryl schließt zum Beispiel
Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoaxazolyl, Thiazolyl,
Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl,
1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl,
Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl,
Benzothienyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl,
Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl,
Benzopyranyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl,
Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl,
Tetrazolyl und dergleichen ein.
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Arylalkyl schließt eine Aryl-Alkyl-Gruppe ein,
in der die Aryle und Alkyle wie hierin beschrieben sind. Heteroarylalkyl
schließt
eine Heteroaryl-Alkyl-Gruppe ein, Cycloalkylalkyl schließt eine
Cycloalkyl-Alkyl-Gruppe ein, und Heterocyloalkyl schließt eine
Heterocyclo-Alkyl-Gruppe ein, wobei alle Gruppen wie vorstehend
definiert sind.
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Der Begriff „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom oder
Iod ein.
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Der Begriff „gegebenenfalls substituiert" bedeutet gegebenenfalls
substituiert durch eine der spezifizierten Gruppen, an jeder verfügbaren Stellung
oder Stellungen.
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Der Begriff „benzkondensiert" bedeutet den Zusatz
eines Benzolrings, der eine gemeinsame Bindung mit dem definierten
Ringsystem teilt.
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Die Begriffe „geschütztes Amino", „geschütztes Carboxyl" und „geschützte Hydroxamsäure" bedeuten Amino-,
Carboxyl- und Hydroxamsäuregruppen,
die in einer für
die Fachleute vertrauten Weise geschützt werden können. Zum
Beispiel kann eine Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-,
Acetyl- oder ähnliche
Gruppe geschützt
werden, oder sie kann in der Form einer Phthalimido- oder ähnlichen
Gruppe vorhanden sein. Eine Carboxylgruppe kann in der Form eines
leicht abspaltbaren Esters geschützt
werden, wie des Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert.-Butylesters.
Eine Hydroxamsäure
kann entweder als N- oder O-substituiertes
Derivat geschützt
werden, wie O-Benzyl oder O-tert.-Butydimethylsilyl.
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Salze von Verbindungen der Formel
(I) schließen
pharmazeutisch verträgliche
Salze ein, zum Beispiel durch Zusatz von Säure entstandene Salze, abgeleitet
von anorganischen oder organischen Salzen, wie Hydrochloride, Hydrobromide,
p-Toluolsulfonate,
Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate,
Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
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Salze können auch mit Basen gebildet
werden. Solche Salze schließen
von anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze ein,
zum Beispiel Erdalkalimetallsalze wie Magnesium- oder Calciumsalze, und
Salze organischer Amine, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin-
oder Diethylaminsalze.
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Wenn die „geschützte Carboxyl"-Gruppe in den Verbindungen
der Erfindung eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann sie ein metabolisch
labiler Ester der Formel CO2R sein, wobei
R eine Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, α- oder β-Naphthyl-, 2,4-Dimethylphenyl-,
4-tert.-Butylphenyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 1-(Benzyloxy)benzyl-, 1-(Benzyloxy)ethyl-,
2-Methyl-1-propionyloxypropyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxymethyl- oder Pivaloylmethylgruppe
sein kann.
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In einer Gruppe von Verbindungen
der Formel (I) ist R14 N.
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In einer anderen Gruppe von Verbindungen
der Erfindung ist R2 N, Alkyl, Alkenyl,
Alkynyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Neteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkyl (von denen jedes gegebenenfalls
mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R4,
W und WR4, substituiert sein kann); R3 ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe;
oder R2, R3 und
das Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, stehen zusammen für einen
carbocyclischen oder heterocyclischen Ring (der jeweils mit einem
oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R4,
W und WR4, substituiert sein kann).
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In Verbindungen der Erfindung kann
R2 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe
sein, insbesondere eine C1-6-Alkylgruppe.
In Verbindungen dieser Art ist R2 speziell
eine Isopropyl- oder Isobutylgruppe, insbesondere eine Isopropylgruppe.
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R3 in Verbindungen
der Erfindung kann insbesondere ein Wasserstoffatom sein.
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Eine Gruppe von Verbindungen der
Erfindung hat die Formel (I), in der R2,
R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, zusammen für
einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring stehen. Besonders
bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe sind diejenigen, in denen
CR2R3 Cycloalkyl
oder ein heterocyclischer Ring ist, insbesondere C3-7-Cycloalkylgruppen,
speziell Cyclopropyl-Cyclobutyl-,
Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen, und C3-7-Heterocyclogruppen,
speziell Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Piperidinyl-
und Piperazinylgruppen. In Verbindungen dieser Art ist CR2R3 speziell Cyclobutyl,
Ccylopentyl, Cyclohexyl oder insbesondere Tetrahydropyranyl.
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In einer anderen Gruppe von Verbindungen
der Formel (I) kann A insbesondere ein gesättigtes monocyclisches Ringsystem
sein, das mindestens ein Stickstoffatom enthält, insbesondere Azetidinyl-,
Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- Piperazinyl-, und Homopiperazinyl. Besonders
bevorzugte Gruppen schließen
Piperidinyl und Piperazinyl ein.
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X in Verbindungen der Formel (I)
ist vorzugsweise -O-, -CO- oder abwesend, insbesondere ist X -O- oder
abwesend.
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In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen
der Formel (I) ist B eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe
und D ist ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl- oder heterocyclischer
Ring. Eine bevorzugte Gruppe ist diejenige, bei der B gegebenenfalls
substituiertes Aryl und D gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl
ist. Noch bevorzugter ist diejenige, bei der B gegebenenfalls substituiertes
Phenyl und ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer Heteroarylring
ist, insbesondere Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl. Besonders
bevorzugt ist diejenige, bei der B gegebenenfalls substituiertes
Phenyl und D gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl
ist. Besondere Beispiele von Substituenten R5,
die an diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3,
OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und
CF3-Gruppen.
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In einer anderen bevorzugten Gruppe
von Verbindungen der Formel (I) ist B gegebenenfalls substituiertes
Heteroaryl und D ist gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl
oder ein heterocyclischer Ring.
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Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen
dieser Art ist diejenige, bei der B gegebenenfalls substituiertes
Heteroaryl und D gegebenenfalls substituiertes Aryl ist. Besonders
bevorzugt ist diejenige, bei der B ein gegebenenfalls substituierter
6-gliedriger Heteroaryl-Ring
ist, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, und D gegebenenfalls substituiertes
Phenyl ist, insbesondere wo B gegebenenfalls substituiertes Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl ist, speziell gegebenenfalls
substituiertes Pyrimidinyl oder Pyridyl. Besondere Beispiele von
Substituenten R5, die auf diesen Gruppen
B und D vorhanden sein können,
sind CF3, OR6, CONR7R8, Halogen und
CN, insbesondere CF3, OCH3,
OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und
CF3-Gruppen.
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Eine weitere Gruppe von Verbindungen
der Erfindung hat die Formel (I), bei der jedes von B und D gegebenenfalls
substituiertes Heteroaryl ist. Eine bevorzugte Gruppe ist die, bei
der jedes von B und D gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl oder Pyrazinyl ist. Besondere Beispiele von Substituenten
R5, die an diesen Gruppen B und D vorhanden
sein können,
sind CF3, OCH3,
OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und
CF3-Gruppen.
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Eine besondere Gruppe von Verbindungen
der Erfindung hat die Formel (I), bei der R2 C1-6-Alkyl, speziell Isopropyl, und R3 H ist
oder R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein
C3-7-Cycloalkyl- oder ein C3-7-heterocyclischer
Ring ist, speziell Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl;
X abwesend ist; A Piperazinyl ist; B gegebenenfalls substituiertes
Aryl und D gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist. In Verbindungen
dieses Typs ist B speziell gegebenenfalls substituiertes Phenyl
und D ist gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl.
Besondere Beispiele von Substituenten R5,
die auf diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3,
OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und
CF3-Gruppen.
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Eine andere besondere Gruppe von
Verbindungen der Erfindung ist diejenige, bei der R2 C1-6-Alkyl, speziell Isopropyl, und R3 H ist
oder R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein
C3-7-Cycloalkyl- oder ein C3-7-heterocyclischer
Ring ist, speziell Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl;
X abwesend ist; A Piperazinyl ist; B gegebenenfalls substituiertes
Heteroaryl und D gegebenenfalls substituiertes Aryl ist. Besonders
bevorzugt ist diejenige, bei der B ein gegebenenfalls substituierter
6-gliedriger Heteroaryl-Ring ist, der mindestens ein Stickstoffatom
enthält,
und D gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, insbesondere wo
B gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl
oder Pyrazinyl ist, speziell gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl
oder Pyridyl. Besondere Beispiele von Substituenten R5,
die auf diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3,
OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und
CF3-Gruppen.
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Eine andere besondere Gruppe von
Verbindungen der Erfindung ist diejenige, bei der R2 C1-6-Alkyl, speziell Isopropyl, und R3 H ist oder R2,
R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, ein C3-7-Cycloalkyl- oder ein C3-7-heterocyclischer
Ring ist, speziell Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl,
insbesondere Tetrahydropyranyl; X abwesend ist; A Piperazinyl ist;
und jedes von B und D gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist,
speziell substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl.
Besondere Beispiele von Substituenten R5,
die auf diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3,
OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und CF3-Gruppen.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Gruppen sind diejenigen,
bei denen R2 Isopropyl ist.
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Eine andere besondere Gruppe von
Verbindungen der Erfindung ist diejenige, bei der R2 C1-6-Alkyl, speziell Isopropyl, und R3 H ist oder R2,
R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, ein C3-7-Cycloalkyl- oder ein C3-7-heterocyclischer
Ring ist, speziell Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl;
X abwesend oder -O- ist; A Piperidinyl ist; B gegebenenfalls substituiertes
Heteroaryl und D gegebenenfalls substituiertes Aryl ist. Besonders
bevorzugt ist diejenige, bei der B ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger
Heteroaryl-Ring ist, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, und
D gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, insbesondere wo B gegebenenfalls
substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl
ist, speziell gegebenenfalls substituiertes Pyridyl. Besondere Beispiele
von Substituenten R5, die auf diesen Gruppen
B und D vorhanden sein können,
sind CF3, OR6, CONR7R8, Halogen und
CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und
CF3-Gruppen. Besonders bevorzugte Verbindungen
aus dieser Gruppe sind diejenigen, bei denen R2 Isopropyl
ist.
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Eine speziell bevorzugte Klasse von
Verbindungen der Erfindung hat die Formel (I), bei der B eine gegebenenfalls
substituierte Pyrimidinylgruppe ist. D in Verbindungen dieser Art
ist speziell eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridyl-,
Pyridazinyl- oder
Pyrazinylgruppe, speziell eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe.
Besondere Beispiele von Substituenten R5,
die vorzugsweise als Mono- oder Disubstituenten an D vorhanden sein
können,
sind CF3, OR6, CONR7R8, Halogen und
CN, insbesondere CF3, OCH3,
OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, insbesondere F-, oder
Cl-Atome. X in Verbindungen dieser Art ist speziell -O- oder abwesend;
am meisten bevorzugt ist X abwesend. In Verbindungen dieser Klasse
ist A bevorzugt ein Piperazinyl- oder Piperidinylring, speziell
ein Piperazinylring. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen
dieser Klasse ist diejenige, bei der R2 C1-6-Alkyl, speziell Isopropyl, und R3 H ist, oder R2,
R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, ein C3-7-Cycloalkyl- oder ein C3-7-heterocyclischer Ring ist, speziell Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl. Speziell bevorzugt ist,
wenn R2 Isopropyl und R3 H
ist.
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Besonders bevorzugte Verbindungen
der Erfindung sind:
2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
4-[4-(4-Thiophen-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid;
4-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid;
4-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid;
2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
4-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid;
2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-[4-(5-Pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-{4-[5-(4-Cyanophenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-{4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-{4-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure-N-hydroxyamid;
2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
und (am meisten bevorzugt)
2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid ist,
und
die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide, geschützten Amino-, geschützten Carboxy-
oder geschützen
Hydroxamsäurederivate
davon.
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Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) können
mit jedem in der Technik bekannten geeigneten Verfahren und/oder
durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
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Es ist ersichtlich, dass wenn ein
besonderes Stereoisomer der Formel (I) verlangt wird, die hierin
beschriebenen synthetischen Verfahren mit dem geeigneten homochiralen
Ausgangsmaterial verwendet werden, und/oder dass Isomere aus Gemischen
unter Verwendung herkömmlicher
Trennungstechniken (zum Beispiel HPLC) aufgetrennt werden können.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung
können
mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden. In der nachstehenden
Beschreibung und den Formeln sind die verschiedenen Gruppen R und
anderen Variablen wie vorstehend definiert, außer wenn anders angegeben.
Es ist ersichtlich, dass funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxyl-
oder Carboxylgruppen, die in den nachstehend beschriebenen verschiedenen
Verbindungen vorhanden sind, und die man beibehalten möchte, in
geschützter
Form sein müssen
können,
bevor irgendeine Reaktion in Gang gesetzt wird. In solchen Fällen kann
Entfernung der Schutzgruppe der letzte Schritt in einem jeweiligen
Reaktionsschema sein. Geeignete Schutzgruppen für solche Funktionalitäten sind
für Fachleute
offensichtlich. Für
spezifische Einzelheiten siehe Greene et al, „Protective Groups in Organic
Synthesis", Wiley
Interscience.
-
Verbindungen der Formel (I) können gemäß den Routen
in dem nachstehend abgebildeten Schema hergestellt werden. Eine
Säure der
Formel (II) (in der B einen geeigneten Substituenten wie Halogen
oder Trifluormethansulfonat einschließt), kann in eine Verbindung
der Formel (iv), in der R1 für OH steht,
unter Verwendung jeder geeigneten Methode, die den Fachleuten bekannt
ist, umgewandelt werden. Geeignete Methoden schließen die
Verwendung eines palladiumkatalysierten Biarylkupplungsverfahrens
ein. Solche Verfahren können
unter Verwendung von zum Beispiel einer geeigneten Boronsäure, Tetrachloropalladat,
Diphenylphosphinobenzol-3-sulfonsäure-Natriumsalz und einer geeigneten
Base in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie wässrigem
Ethanol, durchgeführt
werden. Vorteilhafterweise kann die Reaktion bei erhöhter Temperatur,
wie 80°C,
durchgeführt
werden. Verbindungen der Formel (iv) können unter Verwendung jeder
Standardmethode, die den Fachleuten bekannt ist, in Verbindungen
der Formel (I) umgewandelt werden. Geeignete Methoden werden zum
Beispiel in WO-A-98/05635 beschrieben.
-
Zum Beispiel ergibt Behandlung von
Säuren
der Formel (iv) mit Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel
(wie Dichlormethan) ein Säurechlorid
als Zwischenprodukt, das isoliert werden kann oder nicht, das aber
wiederum bei einer geeigneten Temperatur, wie Raumtemperatur, mit
Hydroxylamin umgesetzt wird, um die gewünschten Hydroxamsäuren (I)
zu ergeben. Alternativ kann eine Säure der Formel (iv) zum Beispiel unter
Verwendung eines Diimids wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
in situ aktiviert werden, vorteilhafterweise in der Gegenwart eines
Katalysators wie einer N-Hydroxy-Verbindung, zum Beispiel N-Hydroxybenzotriazol
unter Anwendung geeigneter Bedingungen, wie zum Beispiel in N,N-Dimethylformamid
bei –15°C, vor der
darauffolgenden Addition eines in geeigneter Weise geschützten Hydroxylamins, wie
tert.-Butyldimethylsilylhydroxylamin, und Erwärmen auf Raumtemperatur. Die
schützende
Gruppe kann unter Verwendung geeigneter Bedingungen, wie Wasser
oder Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure in Tetrahydrofuran bei
0°C, entfernt
werden, um die gewünschten Hydroxamsäuren der
Formel (I) zu ergeben. Alternativ können Verbindungen der Formel
(I) aus Verbindungen der Formel (iii) (in der B einen geeigneten Substituenten
wie Halogen oder Trifluormethansulfonat einschließt), unter
Verwendung aller den Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt
werden, indem zum Beispiel eine palladiumkatalysierte Biarylkupplung
verwendet wird. Eine solche Kupplungsreaktion kann durch Anwendung
einer geeigneten Boronsäure,
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Kaliumphosphat in einem
geeigneten Lösemittel
erreicht werden. Geeignete Lösemittel
schließen
wässriges
1,2-Dimethoxyethan
ein, und die Reaktion kann vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur,
wie der Rückflusstemperatur
des Lösemittels,
durchgeführt
werden.
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Die Hydroxamsäuren der allgemeinen Formel
(iii) können
aus den Carbonsäuren
der Formel (ii) unter Verwendung der hierin beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
-
-
Verbindungen der Formel (ii) und
(iii) können
unter Verwendung jeder geeigneten Methode, die den Fachleuten bekannt
ist, hergestellt werden, insbesondere derjenigen Verfahren, die
in WO-A-98/05635 und WO-A-99/24399 beschrieben sind. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel (iv) können
hergestellt werden, indem man das allgemeine Reaktionsschema, wie
nachstehend gezeigt, verwendet:
-
-
Carbonsäuren der allgemeinen Formel
(iv) können
durch Entschützung
einer in geeigneter Weise geschützten
Carbonsäure
der Formel (xi) hergestellt werden. Wenn zum Beispiel W eine Alkoxygruppe
ist, wie Methoxy oder Ethoxy, kann eine Base wie wässriges
Lithiumhydroxid verwendet werden, alternativ kann Trifluoressigsäure verwendet
werden, wenn W eine tert.-Butoxygruppe ist, oder es kann in dem
Fall eines chiralen Hilfsreagens wie 4-(R)-Benzyloxazolidin-2-on
Lithiumhydroxid/Wasserstoffperoxid verwendet werden. Es können geeignete
Bedingungen bezüglich
Lösemittel
und Temperatur, wie die in den Beispielen hiernach beschriebenen,
verwendet werden.
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Verbindungen der Formel (xi), in
denen W zum Beispiel eine Alkoxygruppe ist, wie Methoxy, Ethoxy oder
tert.-Butoxy, oder ein chirales Hilfsreagens, zum Beispiel 4-(R)-Benzyloxazolidin-2-on,
können
mittels in der Literatur wohlbekannter Methoden hergestellt werden,
zum Beispiel durch Reaktion eines Sulfonylchlorids (x) mit einem
Amin (ix) in der Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin, in
einem halogenierten Lösemittel, wie
Dichlormethan bei Raumtemperatur.
-
Verbindungen der allgemeinen Formel
(x) sind entweder bekannt oder können
von einem Fachmann unter Verwendung von in der Literatur bekannten
Bedingungen hergestellt werden, siehe zum Beispiel WO-A-99/24399,
oder wie in den hiernach beschriebenen Beispielen. Amine der allgemeinen
Formel (viii), bei denen W eine, geeignete Schutzgruppe ist, wie
zum Beispiel ein tert.-Butyl-Ester eines Carbamates, können unter
Verwendung von in der Literatur wohlbekannten Bedingungen entschützt werden,
um Amine der Formel (ix) zu ergeben.
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Eine Verbindung der allgemeinen Formel
(vii) (in der B einen geeigneten Substituenten wie Halogen oder
Trifluormethansulfonat einschließt), kann in eine Verbindung
der Formel (viii) unter Verwendung jeder geeigneten Methode, die
den Fachleuten bekannt ist, umgewandelt werden. Geeignete Methoden
schließen
die Verwendung eines palladiumkatalysierten Biarylkupplungsverfahrens
ein. Solche Verfahren können
unter Verwendung von zum Beispiel einer geeigneten Boronsäure, eines
Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in der
Gegenwart von Kaliumphosphat, durchgeführt werden. Geeignete Lösemittel
und Bedingungen, die verwendet werden können, werden hierin beschrieben.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (viii), in der A ein
Piperidinring und P eine geeignete Schutzgruppe wie Methyl ist,
durch selektive Reduktion des entsprechenden N-methylierten Vorläufers des aromatischen Pyridinrings
hergestellt werden. Geeignete Bedingungen können ein Reduktionsmittel wie
Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösemittel, wie wässrigem
Methanol, verwenden, um einen teilweise hydrierten Ring zu ergeben,
der dann unter einer Wasserstoffatmosphäre in der Gegenwart eines geeigneten
Katalysators, wie Platinoxid, weiter reduziert werden kann. Die
schützende
Methylgruppe kann entfernt werden, indem zum Beispiel 1-Chlorethylformiat
verwendet wird, gefolgt von Ablöschen
mit einem geeigneten Alkohol, wie Methanol, um ein Amin der Formel
(ix) zu ergeben. Ein geeignetes Lösemittel für diese Reaktion kann Dichlormethan
sein.
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Wenn B oder D in Verbindungen der
Formel (viii) ein Heteroarylring ist, kann er unter Verwendung von Standardmethoden
zur Ringbildung hergestellt werden. Wenn zum Beispiel B ein Pyrimidinring
ist, kann er durch Umsetzung eines geeigneten Amidins, zum Beispiel
Isonicotinamidin, mit einer geeigneten Dicarbonylverbindung, zum
Beispiel 2-(4-Chlorphenyl)malonaldehyd in einem Lösemittel
wie Pyridin unter Rückfluss
hergestellt werden. Die erhaltene Verbindung kann weitere Umwandlung
benötigen,
um eine Verbindung der Formel (viii) zu ergeben, zum Beispiel durch
selektive Reduktion des Ringes A unter Verwendung von hierin beschriebenen
Verfahren oder durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind.
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Eine Verbindung der Formel (vii)
kann hergestellt werden, indem in geeigneter Weise ein Amin der
Formel (vi) (das im Handel erhältlich
sein oder leicht unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Verfahrensschritten
hergestellt werden kann) mit zum Beispiel einem Carbamat geschützt wird,
wie zum Beispiel dem tert.-Butylester, unter Verwendung von Standardbedingungen.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (vii) durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel (v) mit einer geeigneten Gruppe B hergestellt
werden, zum Beispiel wenn B einen geeigneten Substituenten wie Halogen
oder Trifluormethansulfonat einschließt, unter Verwendung von Bedingungen
wie hierin beschrieben, oder von Verfahren, die den Fachleuten bekannt
sind.
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Desgleichen können Verbindungen der allgemeinen
Formel (ii) in einer ähnlichen
Weise durch Reaktion einer Verbindung der Formel (vi) mit einem
Sulfonylchlorid der Formel (x) hergestellt werden, unter Verwendung
der hierin beschriebenen Bedingungen.
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Verbindungen der Formel (I) können auch
durch Interkonversion von anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt
werden.
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In ähnlicher Weise können Zwischenprodukte
jeder geeigneten Formel durch die Interkonversion von anderen Verbindungen
der gleichen Formel hergestellt werden.
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Irgendwelche erhaltenen Gemische
von Endprodukten oder Zwischenprodukten können auf der Grundlage von
physikalisch-chemischen Unterschieden der Bestandteile in bekannter
Weise in die reinen End- oder Zwischenprodukte getrennt werden,
zum Beispiel durch Chromatographie, Destillation, fraktionierte Kristallisation,
oder durch Bildung eines Salzes, wenn dies unter den vorwaltenden
Umständen
geeignet oder möglich
ist.
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Verbindungen gemäß der Erfindung weisen Wirkungen
der in vitro-Inhibierung mit Bezug auf MMP-Enzyme auf, zum Beispiel
Stromelysin, Kollagenase, Gelatinase oder die Enzyme ADAM oder ADAM-TS.
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Die Aktivität und Selektivität der Verbindungen
kann durch Anwendung des geeigneten Tests für Enzyminhibierung bestimmt
werden, zum Beispiel wie in den Beispielen A–M von WO-A-98/05635 beschrieben.
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Die Erfindung bezieht sich auch auf
ein Verfahren der Behandlung für
Patienten (einschließlich
Menschen und/oder Säugetieren,
die in der Milch-, Fleisch- oder Pelzwirtschaft oder als Haustiere
aufgezogen werden), die an Funktionssteuerungen oder Krankheiten
leiden, die Stromelysin zugeschrieben werden können, wie vorstehend beschrieben,
und noch spezieller auf ein Behandlungsverfahren, das die Verabreichung
der Inhibitoren für
Matrix-Metalloproteinase der Formel (I) als die aktiven Bestandteile
mit sich bringt.
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Demgemäss können die Verbindungen der Formel
(I) unter anderem bei der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider
Arthritis verwendet werden, und bei Krankheiten und Indikationen,
die sich aus der Überexpression
dieser Matrix-Metalloproteinasen
ergeben, wie sie in bestimmten metastatischen Tumor-Zelllinien gefunden
wird, oder Zuständen,
die mit Neovaskularisation am Auge verbunden sind.
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Wie vorstehend erwähnt, sind
Verbindungen der Formel (I) in der Human- oder Tiermedizin verwendbar,
weil sie als Inhibitoren von MMP's
wirksam sind. Demgemäss
bezieht sich die Erfindung in einem anderen Aspekt auf:
Ein
Verfahren der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint
ist) von Krankheiten oder Zuständen,
die durch MMP's
bei Säugetieren,
insbesondere bei Menschen, vermittelt werden, welches Verfahren
die Verabreichung an das Säugetier
einer Verbindungen der vorstehenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon in einer wirksamen Menge umfasst; und
eine Verbindung
der Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin, insbesondere
bei der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist)
von Krankheiten oder Zuständen,
die durch MMP's vermittelt
werden; und
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
bei der Herstellung eines Wirkstoffes für die Handhabung (womit Behandlung
oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die
durch MMP's vermittelt werden.
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Die Krankheit oder die Zustände, auf
die vorstehend Bezug genommen wurde, schließen Entzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten,
Krebs, Krankheiten der Herzkranzgefäße und mit Gewebezerfall verbundene
Krankheiten ein. Geeignete Krankheiten schließen rheumatoide Arthritis,
Osteoarthritis, Osteoporose, Neurodegeneration, Alzheimer'sche Krankheit, Schlaganfall,
Vaskulitis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, Periodontitis,
Gingivitis und diejenigen, die mit Gewebezerfall einhergehen, wie
Knochenresorption, Blutfluss, Koagulation, Reizantwort in der akuten
Phase, Kräftezerfall
und Appetitlosigkeit, akute Infektionen, bakterielle Infektionen,
HIV-Infektionen, Fieber, Schockzustände, Transplantat/-Empfänger-Reaktionen,
dermatologische Krankheitszustände,
chirurgische Wundheilung, Psoriasis, atopische Dermatitis, Epidermolysis
bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese und Invasion durch sekundäre Metastasen,
Augenerkrankungen, Retinopathie, Hornhautulzeration, Reperfusionstrauma,
Migräne,
Meningitis, Asthma, Rhinitis, allergische Bindehautentzündung, Ekzeme, Überempfindlichkeit,
Restenose, kongestive Herzinsuffizienz, Endometriose, Atherosklerose,
Endosklerose, Aspirin-unabhängige
Antithrombose, systemischer Lupus erythematodes und solide Organtransplantation.
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Verbindungen der Formel (I) können auch
bei der Behandlung der entzündlichen
Beckenerkrankung (PID) und krebsinduzierter Knochenresorption verwendbar
sein. Ferner können
sie bei der Behandlung von Lungenerkrankungen verwendet werden,
zum Beispiel ausgewählt
aus Mukoviszidose, posttraumatischer Lungeninsuffizienz bei Erwachsenen
(ARDS), Emphysem, Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie
(BOOP), idiopathischer Lungenfibrose (PIF), diffuser Schädigung der
Lungenbläschen,
Granulamatose der pulmonären
Langerhans'schen
Zellen, Lungen- Lymphangioleiomyomatose
(LAM) und chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).
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Verbindungen der Erfindung sind besonders
von Nutzen bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten
und Krebs. So können
die Verbindungen zum Beispiel bei der Behandlung (einschließlich Prophylaxe)
von Transplantat/-Empfänger-Reaktionen,
Psoriasis, atopischer Dermatitis, Rhinitis, Ekzemen, systemischem
Lupus erythematodes, soliden Organtransplantationen, Mukoviszidose
und speziell rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose,
Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multipler Sklerose, Periodontitis,
Knochenresorption, bakteriellen Infektionen, Epidermolysis bullosa,
Tumorwachstum, Angiogenese, Augenerkrankungen, Retinopathie, Asthma,
Emphysem, Bronchitis und chronischer obstruktiver Lungenerkrankung
(COPD) verwendet werden.
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Die Krankheiten oder Zustände, die
mit Neovaskularisation am Auge verbunden sind, schließen ein, sind
aber nicht beschränkt
auf, diabetische Retinopathie, chronisches Glaukom, Netzhautablösung, Frühgeborenenretinopathie
(ROP), Sichelzellenretinopathie, altersbedingte Makuladegeneration
(ARMD), Rubeosis iridis, Verstopfung der zentralen Netzhautvene,
chronische Traubenhautentzündung,
Neoplasmen (Retinoblastom, amaurotisches Katzenauge), Fuchs'sche heterochrome
Iridocyclitis, Sorsby'sche
Makulakrankheit, Neovaskuläres
Glaukom, Neovaskularisation der Hornhaut, Neovaskularisation nach
einer kombinierten Resektion von Glaskörper und Linse, Retinale Ischaemie,
Gefäßinsuffizienz
der Choroidea, Thrombose der Choroidea, Ischaemie der Halsschlagader,
Neovaskularisation des Sehnervs und Neovaskularisation wegen Penetration
des Auges oder Quetschungstrauma des Auges, wie traumatischen diskoiden
Verletzungen. Von besonderem Interesse sind ARMD, ROP und diabetische
Retinopathie, speziell ARMD.
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Die Verbindungen der Formel (I) können oral, örtlich,
parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Zubereitungen
mit Dosierungseinheiten, die nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanzen,
Adjuvantien und Vehicula enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck
parenteral, wie hierin verwendet, schließt subcutane Injektionen, intravenöse, intramusculäre, intrasternale
Injektions- oder
Infusionsverfahren ein. Okuläre
Injektion, wie in den Glaskörper,
subtenös,
unter die Bindehaut, um das Auge herum und hinter den Augapfel,
kann ebenso verwendet werden, ebenso wie Vorrichtungen und Implantate
zur langsamen Freisetzung im Auge. Zusätzlich zu der Behandlung von
warmblütigen
Tieren wie Mäusen,
Ratten, Pferden, Rindvieh, Schafen, Hunden Katzen und so weiter
sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Menschen
wirksam.
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Die den Wirkstoff enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzung kann in einer für
orale Verwendung geeigneten Form sein, zum Beispiel als Tabletten,
Pastillen, Lutschtabletten, wässrige
oder ölartige
Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulen, Emulsionen, harte
oder weiche Kapseln, oder Sirupe oder Elixiere. Zur oralen Verwendungen
bestimmte Zusammensetzung können
gemäß jedem
auf dem Fachgebiet der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen
bekannten Verfahren hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen
können
eines oder mehrere Agenzien, ausgewählt aus Süßungsmitteln, Riechstoffen, Färbungsmitteln
und Konservierungsmitteln enthalten, um pharmazeutisch ansprechende
und schmackhafte Zusammensetzungen herzustellen. Tabletten enthalten
den Wirkstoff in Beimischung mit nicht-toxischen pharmazeutischen
Arzneiträgern,
die für
die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneiträger können zum
Beispiel inerte Verdünnungsmittel,
wie Calciumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat;
Mittel zum Granulieren und Auflockern, zum Beispiel Maisstärke oder
Alginsäure;
Bindemittel, zum Beispiel Stärke,
Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat,
Stearinsäure oder
Talkum sein. Die Tabletten können
unbeschichtet sein, oder sie können
mittels bekannter Verfahren beschichtet werden, um Zerfall und Absorption
im Magen-Darm-Trakt zu verzögern
und dadurch eine über
einen längeren
Zeitraum aufrechterhaltene Wirkung bereitzustellen. Zum Beispiel
kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie
Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Sie
können
auch mittels der in US-A-4256108, US-A-4166452 und US-A-4265874
beschriebenen Verfahren beschichtet werden, um osmotische therapeutische
Tabletten für
gesteuerte Freisetzung zu bilden.
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Zubereitungen für orale Anwendung können auch
als harte Gelatinekapseln dargeboten werden, in denen der Wirkstoff
mit einem inerten festen Verdünnungsmittel
gemischt ist, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder
Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff
mit Wasser oder einem Ölmedium,
zum Beispiel Erdnussöl,
flüssigem
Paraffin oder Olivenöl
gemischt ist.
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Wässrige
Suspensionen enthalten den Wirkstoff in Abmischung mit für die Herstellung
wässriger
Suspensionen geeigneten Arzneiträgern.
Solche Arzneiträger
sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon,
Traganthgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Netzmittel können ein
natürlich
vorkommendes Phosphatid sein, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte
eines Ethylenoxids mit Fettsäuren,
zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von
Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel
Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid
mit Teilestern, die von Fettsäuren
und einem Hexitol abgeleitet sind, wie Polyoxyethylen mit von Fettsäuren und
Hexitolanhydriden abgeleiteten Teilestern, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat.
Die wässrigen
Suspensionen können
auch eines oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, zum Beispiel
Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, eines oder mehrere Färbemittel,
einen oder mehrere Riechstoffe und eines oder mehrere Süßungsmittel,
wie Sucrose oder Saccharin.
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Ölartige
Suspensionen können
durch Suspendieren des Wirkstoffes in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder
in einem Mineralöl
wie flüssigem
Paraffin, zubereitet werden. Die ölartigen Suspensionen können ein
Verdickungsmittel enthalten, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin
oder Cetylalkohol. Süßungsmittel
wie die vorstehend dargelegten und Riechstoffe können zugesetzt werden, um eine
schmackhafte orale Zubereitung bereit zu stellen. Diese Zubereitungen
können
durch den Zusatz eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert
werden.
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Zur Herstellung einer wässrigen
Dispersion durch den Zusatz von Wasser geeignete dispergierbare Pulver
und Granulen stellen den Wirkstoff in Beimischung mit einem Dispersions-
oder Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln
bereit. Geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel
sind bereits als Beispiele geboten worden, zum Beispiel können auch
Süßungs-,
geruchsverleihende- und Färbemittel
ebenfalls vorhanden sein.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
der Erfindung können
auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen
sein. Die ölige
Phase kann ein Pflanzenöl,
zum Beispiel Olivenöl
oder Erdnussöl,
oder ein Mineralöl,
zum Beispiel flüssiges
Paraffin, oder Gemische von diesen sein. Geeignete Emulgiermittel
können
natürlich
vorkommende Gummis sein, zum Beispiel Akaziengummi oder Traganthgummi,
natürlich
vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen-Lecithin, und von
Fettsäuren
und Hexitolanhydriden abgeleitete Ester oder Teilester, zum Beispiel
Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte von den Teilestern mit
Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen
können
ebenfalls Süßungs- und
geruchsverleihende Mittel enthalten.
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Sirupe und Elixiere können mit
Süßungsmittel
zubereitet werden, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol
oder Sucrose. Solche Zubereitungen können auch ein Mittel zur Vermeidung
von Schleimhautreizungen, ein Konservierungsmittel und geruchsverleihende
und färbende
Mittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in
der Form einer sterilen, injizierbaren wässrigen oder ölartigen
Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik
unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- und Netzmittel
und Suspensionsmittel formuliert werden, die vorstehend erwähnt wurden.
Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch als eine sterile,
injizierbare Lösung
oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen
Verdünnungs- oder Lösemittel
vorliegen, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter
den verträglichen
Vehicula und Lösemitteln,
die verwendet werden können, sind
Wasser, Ringer'sche
Lösung
und isotonische Natriumchloridlösung.
Außerdem
werden sterile, nicht flüssige Öle in herkömmlicher
Weise als ein Lösemittel
oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes geschmeidige
nicht flüssige Öl verwendet
werden, einschließlich
synthetische Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren wie Ölsäure Verwendung
bei der Herstellung von Injektionslösungen.
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Eine Verbindung der Erfindung kann
auch in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des
Medikamentes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch
Mischen des Medikamentes mit einem geeigneten nicht reizenden Trägerstoff
hergestellt werden, der bei normalen Temperaturen fest, bei der
Rektaltemperatur jedoch flüssig
ist, und deshalb im Rektum schmilzt, um das Medikament frei zu setzen.
Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
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Für
die örtliche
Anwendung werden Cremes, Salben, Geles, Lösungen oder Suspensionen, die
eine Verbindung der Erfindung enthalten, verwendet. Für den Zweck
dieser Spezifikation schließt örtliche
Anwendung Mundwasch- und Gurgelmittel ein.
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Für
die örtliche
Verabreichung am Auge können
die Verbindungen der Formel (I) enthaltende pharmazeutisch verträgliche Lösungen,
Suspensionen oder Gele verwendet werden. Lösungen und Suspensionen können auch
zur Verwendung im Glaskörper
oder in der Augenkammer angepasst werden.
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Dosierungsniveaus der Größenordnung
von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei
der Behandlung der vorstehend angezeigten Indikationen verwendbar
(etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Zum Beispiel kann
Entzündung
wirkungsvoll durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der
Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht
pro Tag behandelt werden (etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient
pro Tag).
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Die Menge an aktivem Inhaltsstoff,
die mit den Trägermaterialien
kombiniert werden kann, um eine Form für eine Einzeldosis zu bilden,
wird sich abhängig
von dem behandelten Wirt und der besonderen Darreichungsart unterscheiden.
Zum Beispiel kann eine für
die orale Verabreichung an Menschen bestimmte Zubereitung von etwa
5 bis etwa 95% der gesamten Zusammensetzung variieren. Formen für eine Einzeldosis enthalten
im Allgemeinen zwischen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg des aktiven
Inhaltstoffes.
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Es ist ersichtlich jedoch, dass das
spezifische Dosisniveau für
jeden besonderen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, einschließlich der
Aktivität
der verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen
Gesundheit, dem Geschlecht, dem Zeitpunkt der Verabreichung bezüglich auf
Essenaufnahme, dem Weg der Verabreichung, der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
der Medikamentenzusammenstellung und der Schwere der besonderen
Erkrankung, die therapiert wird.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen
Verbindungen der Erfindung.
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Zwischenprodukt 1 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester
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Eine gerührte Suspension von 4-Bromphenylpiperazinhydrochlorid
(2,84 g) und 2-Chlorsulfonylmethyl-3-methylbuttersäure-tert.-butylester
(2,77 g) [Herstellung beschrieben in WO-A-98/05635] in Dichlormethan
(50 ml), gekühlt
in einem Eisbad, wurde mit Triethylamin (2,99 ml) behandelt. Die
Reaktionslösung
wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
dann im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat
(75 ml) gelöst
und mit 1%iger wäßriger Citronensäure (2 × 50 ml),
Wasser (50 ml), gesättigtem
Natriumbicarbonat (50 ml), gesättigter
Kochsalzlösung
(50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als eine blassgelbe
gummiartige Substanz zu ergeben (3,81 g, 79%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,55 (50% Diethylether/Hexan mit einer
Spur Triethylamin).
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Zwischenprodukt 2 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure
-
Trifluoressigsäure (10 ml) wurde langsam einer
Lösung
von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester
(2,26 g) in Dichlormethan (50 ml) zugesetzt. Nach 3,5 Stunden langem
Rühren
bei Raumtemperatur wurden die Lösemittel
unter Vakuum entfernt, und der Rückstand
zweimal mit 1 : 1 Dichlormethan/Hexan (30 ml) azeotrop gereinigt.
Der Rückstand wurde
dann in 1 M Natriumhydroxid (20 ml) aufgelöst und mit Diethylether gewaschen
(50 ml). Die wässrige
Phase wurde dann mit Citronensäure
auf pH 3–4
angesäuert
und mit Dichlormethan extrahiert (60 ml, dann 2 × 20 ml). Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden
dann mit Wasser (20 ml) und gesättigter
Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und
die Lösemittel
unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als einen
weißen Feststoff
zu ergeben (3,81 g, 79%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,43 (5% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 3 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure
-
Gemäß dem Verfahren von A. Casalnuovo,
J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4324– 4330 wurde unter Stickstoff,
in entgasten Lösemitteln,
eine Lösung
von Natriumborhydrid (0,025 g) in Wasser (2 ml) tropfenweise einer
gelösten
Suspension von Natriumtetrachloropalladat (0,088 G) und Diphenylphosphinobenzol-3-sufonsäure-Natriumsalz
(0,546 g) in Wasser (3 ml) zugesetzt. Diese Reaktion erfolgt mit
Aufbrausen, es muß Vorsicht
beachtet werden. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden
lang gerührt.
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Eine Teilmenge (1 ml) dieses rohen
Gemisches wurde dann einem gerührten
Gemisch von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-l-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure (0,170
g) und Furan-2-boronsäure
(0,050 g) in entgastem 2 : 1 Wasser/Ethanol (3 ml) zugesetzt, gefolgt
von entgaster 10 M Natriumcarbonatlösung (1,23 ml). Dies wurde
dann unter Stickstoff 7 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Wasser (15 ml) wurde zugesetzt und
das Gemisch mit 7%iger Citronensäurelösung auf
pH 3–4
angesäuert.
Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert (2 x 20 ml). Die
vereinigten organischen Auszüge
wurden mit Wasser (10 ml), gesättigter Kochsalzlösung (10
ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um einen beigen
Feststoff zu ergeben. Dieser wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
gereinigt, mit 5% Methanol/Dichlormethan als Eluent, um die Titelverbindung
als einen weißlichen
Feststoff zu ergeben (0,113 g, 68%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,34 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
407 (MH+)
-
Zwischenverbindung 4 4-Iodmethyltetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
-
Lithiumdiisopropylamid (10,9 ml einer
2,0 M Lösung
in Heptan/Tetrahydrofuran/-Ethylbenzol)
wurde bei 0°C
unter einer Atmosphäre
aus Stickstoff einer gerührten
Lösung
von Tetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
(3,00 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde
vor dem tropfenweisen Zusatz von Diiodmethan (2,51 ml) 30 Minuten
lang gerührt.
Das Rühren
wurde eine weitere Stunde lang fortgesetzt, während der Aufwärmen auf
Raumtemperatur stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (50
ml) gegossen und dann mit Diethylether (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Teile wurden mit Wasser (2 × 20 ml), 2 M Salzsäure (20
ml) Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4),
Filtrieren und Abdampfen unter vermindertem Druck wurde ein gelbes Ölerhalten,
das mittels Säulenchromatographie
gereinigt wurde, bei Elution mit 3 : 1 Hexan/Diethylether, um die
Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (3,11 g, 53%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,26 (3 : 1 Hexan/Diethylether).
-
Zwischenverbindung 5 4-Acetylsulfanylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
-
4-Iodmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
(3.05 g) wurde in N,N-Dimethylformamid
(20 ml) bei Raumtemperatur gelöst
und Kaliumthioacetat (1,47 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden
lang gerührt,
dann mit Wasser (50 ml) verdünnt
und mit Diethylether (4 × 25
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
(3 × 20
ml) und Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4),
filtriert und unter vermindertem Druck abgedampft, um die Titelverbindung als
einen gelben Feststoff (2,42 g, 97%) zu ergeben.
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,44 (1 : 1 Hexan/Diethylether)
-
Zwischenverbindung 6 4-Chlorsulfonylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
-
Eine Suspension von 4-Acetylsulfanylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
(4,6 g) in wässriger
Essigsäure
(5 ml in 100 ml Wasser) wurde bei Kühlung in einem Eisbad gerührt. Chlorgas
wurde 20 Minuten lang hindurch geblasen, sodann Dichlormethan (50
ml) zugesetzt, um die Suspension aufzulösen, und das Hindurchblasen
von Chlorgas weitere 15 Minuten lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde
getrennt und die wässrige
Schicht mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Teile wurden mit eiskaltem Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (40
ml) gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft,
um die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff
zu ergeben (4,9 g, 95%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,63 (Diethylether).
-
Zwischenverbindung 7 4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure
-
4-Chlorsulfonylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
(5,10 g) wurde einer gerührten
Suspension von 4-Bromphenylpiperazinhydrochlorid (5,51 g) und Triethylamin
(6,09 g) in Dichlormethan (120 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde
bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Dichlormethan wurde dann
unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand in Tetrahydrofuran
(60 ml), Methanol (30 ml) und Wasser (15 ml) wieder aufgelöst, mit
Lithiumhydroxidmonohydrat (4,15 g) behandelt und 2 Stunden lang
am Rückfluss
erwärmt.
Die organischen Lösemittel
wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 1 M Natriumhydroxid
(30 ml) verdünnt
und mit Diethylether (3 × 40
ml) gewaschen. Die wässrige
Phase wurde dann mit Citronensäure
auf pH 4–5
angesäuert,
wobei ein weißer
Niederschlag gebildet wurde, der filtriert, mit Wasser gewaschen
und bis zu konstantem Gewicht unter Vakuum bei 40°C getrocknet
wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (4,55
g, 51%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,29 (5% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 8 4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-hydroxyamid.
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-[4-(4-Furan-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbuttersäure, aus
4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure (4,
54 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (4,07
g, 87%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,35 (5% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 9 4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
-
Di-tert.-butyl-dicarbonat (7,38 g)
wurde einer eiskalten Lösung
von 4-Bromphenylpiperazin-hydrochlorid
(9,88 g) und Triethylamin (10,9 ml) in Wasser (50 ml) und Tetrahydrofuran
(100 ml) zugesetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren in Eis wurde das Gemisch
bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das entstandene Zweiphasen-Gemisch
wurde getrennt, und die obere Phase wurde unter vermindertem Druck
abgedampft, dann wurde der Rückstand
zwischen Ethylacetat (300 ml) und 10%iger wässriger Citronensäure (100 ml)
aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige mit Ethylacetat (50
ml) wieder extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden
dann mit 10%iger wässriger
Citronensäure
(2 × 50
ml), Wasser (2 × 50 ml)
und gesättigter
Kochsalzlösung
(30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (11,3 g, 98%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,58 (50% Diethylether/Hexan).
-
Zwischenverbindung 10
1-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin
-
4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(0,50 g), Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiol-Ringester
(0,26 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,059 g) und
Kaliumphosphat (0,62 g) wurden in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) und
Wasser (5 ml) vereinigt, entgast und unter Stickstoff am Rückfluss
erhitzt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, im
Vakuum abgedampft, in Diethylether (100 ml) gelöst und mit Wasser (100 ml,
dann 50 ml) und gesättigter
Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen, filtriert, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum abgedampft, um einen
hellgelben Feststoff zu hinterlassen (0,49 g). Dieses rohe Produkt
wurde dann in Dichlormethan (45 ml) aufgelöst und mit Trifluoressigsäure (5 ml)
behandelt, und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (40 ml, dann 2 × 20 ml)
extrahiert und die wässrigen
Auszüge
wurden mit Dichlormethan (20 ml) zurück extrahiert. Die wässrige Phase
wurde dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 11 alkalisiert und
mit Ethylacetat (4 × 30
ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden dann mit Wasser (2 × 20 ml)
und gesättigter
Kochsalzlösung (20
ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung
als einen weißen Feststoff
zu ergeben (0,25 g, 72%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,18 (6% Methanol/Dichlormethan, mit
einer Spur von wässrigem
Ammoniak).
-
Zwischenverbindung 11
3-Methyl-2-[4-(4-pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]buttersäure
-
2-Chlorsulfonylmethyl-3-methylbuttersäure-tert.-butylester
(0,072 g) [Herstellung beschrieben in WO-A-98/05635] wurde als eine
Lösung
in Dichlormethan (2 ml) einem gerührten Gemisch von 1-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin
(0,053 g) und Triethylamin (40 μl)
zugesetzt, und die entstandene Lösung
bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde Trifluoressigsäure (4 ml)
tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 weitere Stunden lang gerührt. Das
Lösemittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
mit 1 : 1 Dichlormethan/Hexan (2 × 10 ml) azeotrop gereinigt.
Der Rückstand
wurde dann mit Diethylether (20 ml) verdünnt und mit 1 M Natriumhydroxid
(10 ml), gefolgt von 0,05 M Natriumhydroxid (10 ml), extrahiert.
Die vereinigten wässrigen
Auszüge
wurden dann mit Diethylether (20 ml) gewaschen, dann vorsichtig
mit Essigsäure
auf pH 5 angesäuert,
wobei ein Niederschlag gebildet wird. Das Gemisch wurde dann mit
Ethylacetat (3 × 20
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser (2 × 10 ml)
und gesättigter
Kochsalzlösung
(10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung
als einen blassgrünen
Feststoff zu ergeben (0,085 g, 93%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,25 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
416 (MH+)
-
Zwischenverbindung 12
4-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester,
aus 1-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin
(0,18 g) und 4-Chlorsulfonylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
(0,23 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,19
g, 55%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,38 (5% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 13
4-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure
-
4-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester (0,19
g) und Lithiumhydroxid-monohydrat (0,087 g) wurden in Tetrahydrofuran
(10 ml), Methanol (5 ml) und Wasser (5 ml) vereinigt und 2 Stunden
lang am Rückfluss
erwärmt.
Die Lösemittel
wurden dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 1 M Natriumhydroxid
(50 ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann auf
pH 5 angesäuert
und die gebildete Suspension mit 10% Methanol/Dichlormethan (5 × 40 ml)
extrahiert. Die vereinigten Auszüge
wurden dann mit Wasser (2 × 20
ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20
ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als
einen weißen
Feststoff zu ergeben (0,13 g, 72%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,46 (10% Methanol/Dichlormethan).
MS
446 (MH+)
-
Zwischenverbindung 14
4-(R)-Benzyl-3-(3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
-
N-Butyllithium (2 M in Hexanen, 50
ml) wurde bei –78°C einer Lösung von
(R)-4-Benzyloxazolidin-2-on (17
g) in Tetrahydrofuran zugesetzt und die Suspension wurde 30 Minuten
lang gerührt,
dann wurde Isovaleriansäurechlorid
(12 g) tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang
gerührt,
dann auf Raumtemperatur aufwärmen
gelassen und es wurde gesättigtes
Ammoniumchlorid (200 ml) zugesetzt.
-
Die Mischung wurde im Vakuum abgedampft
und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, das Lösemittel
mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (Na2SO4)
und abgedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff
zu ergeben (25,0 g, 95%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,54 (1 : 1 Diethylether/Hexan).
-
Zwischenverbindung 15
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-hydroxymethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
-
Titantetrachlorid (18 ml) wurde tropfenweise
bei 0°C
einer Lösung
von 4-(R)-Benzyl-3-(3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(41,5 g) in Dichlormethan (300 ml) zugegeben. Diisopropylethylamin
(28 ml) wurde tropfenweise zugefügt
und die entstandene purpurne Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt, dann
wurde eine Lösung
von Trioxan (11,2 g) hinzugefügt,
gefolgt von Titantetrachlorid (18 ml), und das Gemisch wurde zwei Stunden
lang gerührt,
während
welcher Zeit die Lösung
ihre Farbe von Purpur zu Bernsteingelb veränderte. Ammoniumchlorid (400
ml gesättigte
wässrige
Lösung)
wurde zugesetzt und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt, dann
wurden die Phasen getrennt und die organische Schicht mit Wasser
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (Na2SO4)
und abgedampft, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu
ergeben (45 g).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,34 (1 : 1 Diethylether/Hexan).
-
Zwischenverbindung 16
4-(R)-Benzyl-3-(2-iodomethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
-
Iod (42 g), Triphenylphosphin (47
g) und Imidazol (12 g) wurden einer Lösung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-hydroxymethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(45 g) in Toluol (400 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde
lang auf 80°C
erwärmt,
dann abgekühlt
und mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen.
Das Lösemittel
wurde getrocknet (Na2SO4)
und abgedampft und der Rückstand
durch Siliciumdioxid (200 g) gefiltert, wobei mit Diethylether-Hexan
1 : 1 eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein gelbes viskoses Öl zu ergeben
(56,4 g).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,60 (1 : 1 Hexan/Diethylether).
-
Zwischenverbindung 17
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-acetylthiomethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
-
Kaliumthioacetat (19 g) wurde einer
Lösung
von 4-(R)-Benzyl-3-(2-iodomethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (56 g)
in N,N-Dimethylformamid (200 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde
3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (600 ml)
gegossen. Die Mischung wurde mit Diethylether (2 x 500 ml) extrahiert
und das organische Lösemittel
mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (Na2SO4)
und abgedampft, um die Titelverbindung als ein blasses bernsteinfarbenes Öl zu ergeben
(48,6 g).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,43 (1 : 1 Diethylether/Hexan).
-
Zwischenverbindung 18
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
-
Eine Lösung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-acetylthiomethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (42,5 g) in Dichlormethan
(500 ml) und Wasser (400 ml) wurde in Eis gekühlt und Chlor durch die Suspension
geblasen, während
eine Stunde lang kräftig
gerührt
wurde, bei Verfolgung des Fortschritts der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie.
Bei vollständiger
Umwandlung des Ausgangsmaterials in das gewünschte Produkt wurde das Reaktionsgemisch
10 Minuten lang mit Stickstoff gespült, dann die Phasen getrennt.
Die organische Schicht wurde mit kaltem Wasser (2 x 300 ml) und
gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (Na2SO4)
und abgedampft, um die Titelverbindung als ein schwach gelbes viskoses Öl zu ergeben
(42 g).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,37 (1 : 1 Diethylether/Hexan).
-
Zwischenverbindung 19
4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
aus 5-Brom-2-piperazin-1-ylpyrimidin (5,00 g), um die Titelverbindung
als einen farblosen Feststoff zu ergeben (6,55 g, 93%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,68 (50% Hexan/Diethylether).
-
Zwischenverbindung 20
4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(1,01 g), 4-Fluorphenylboronsäure (0,45
g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,12 g) und Kaliumphosphat
(1,25 g) wurden in einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan (400 ml)
und Wasser (10 ml) gelöst,
entgast und unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach 16 Stunden
wurde die Reaktionslösung
abgekühlt,
im Vakuum eingeengt, in Diethylether (100 ml) gelöst und mit
Wasser (3 × 20
ml) und gesättigter
Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgedampft. Der schwarze Rückstand
wurde dann mit 2% Methanol/Dichlormethan auf Siliciumdioxid chromatographiert,
um die Titelverbindung als einen blassen gelben Feststoff zu ergeben
(1,01 g, 96%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,50 (2% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 21
5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid
-
4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(0,99 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (30 ml) und Dichlormethan
(10 ml) gelöst
und tropfenweise mit einer 1,0 M Lösung von HCl in Diethylether
(60 ml) behandelt. Nach 24 Stunden langem Rühren wurde die entstandene
Suspension filtriert und der Niederschlag wurde mit 1 : 1 Diethylether/Methanol,
gefolgt von Diethylether, gewaschen und unter Vakuum getrocknet,
um die Titelverbindung als einen presseweißen Feststoff zu liefern (0,86
g, 94%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,21 (5% Methanol/Dichlormethan, mit
einer Spur von wässrigem
Ammoniak).
-
Zwischenverbindung 22
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
-
5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid
(0,57 g) wurde einer Lösung
von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2- on (0,77 g) in Dichlormethan
(20 ml) zugesetzt, gefolgt von Triethylamin (0,84 ml), und das Gemisch
bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
in Ethylacetat (40 ml) gelöst
und mit 10%iger Citronensäure
(2 × 20
ml), Wasser (20 ml), gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
(20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter
Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgedampft. Der entstandene Rückstand
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
mit 3,5% Diethylether/Dichlormethan als Eluent gereinigt, um die
Titelverbindung als einen weißen
Feststoff zu ergeben (0,70 g, 69%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,50 (3,5% Diethylether/Dichlormethan)
-
Zwischenverbindung 23
2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
-
Wasserstoffperoxid (0,37 ml, 27,5
Gew.-% in Wasser) wurde einer eiskalten Lösung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,67
g) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen
Zugabe einer Lösung
von Lithiumhydroxid-Monohydrat (61 mg) in Wasser (2,5 ml), und das
Gemisch im Eisbad gerührt,
wobei es sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Nach 4
Stunden wurde das Gemisch in Eis wieder abgekühlt, mit Natriumsulfit (0,68
g) als eine Lösung
in Wasser (15 ml) behandelt und 10 Minuten lang gerührt. Das
Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 1 M Natriumhydroxid
(10 ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (2 × 30
ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Waschlösungen wurden
mit 1 M Natriumhydroxid (2 × 10
ml) zurückextrahiert,
und die vereinigte wässrige
Phase wurde mit Citronensäure
auf pH 3–4 angesäuert. Die
entstandene Suspension wurde filtriert und die Feststoff mit Wasser
gewaschen und unter Vakuum bei 40°C
getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,36
g, 74%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,60 (1% Essigsäure/Diethylether) MS 437 (MH+)
-
Zwischenverbindung 24
4-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure, aus
5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid
(0,27 g) und 4-Chlorsulfonylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
(0,25 g), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (0,31
g, 81%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,35 (1% Essigsäure/Diethylether)
MS 465
(MH+)
-
Zwischenverbindung 25
4-(5-Brompyridin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
In einer vorgetrockneten Apparatur,
die unter einem CaCl2-Schutzrohr gehalten
wurde, wurden 2,5-Dibrompyridin (0,524 g), tert.-Butyl-piperazin-1-carboxylat
(0,824 g) und Natriumcarbonat (0,234 g) in wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(10 ml) vereinigt und in einem 4 Tage lang auf 100°C gehaltenen Ölbad erhitzt.
Das Gemisch wurde dann abgekühlt,
auf Wasser (350 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 50 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit 2%iger Citronensäurelösung (2 × 25 ml),
Wasser (2 × 25
ml) und gesättigter
Kochsälzlösung (20
ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
mit 30% Diethylether/Hexan als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (0,537 g, 71%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,34 (30% Diethylether/Hexan)
-
Zwischenverbindung 26
4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
aus 4-(5-Brompyridin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(0,536 g) und 4-Chlorphenylboronsäure (0,269
g), um die Titelverbindung als beigen Feststoff zu liefern (0,580
g, 99%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,26 (50% Diethylether/Hexan)
-
Zwischenverbindung 27
4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazindihydrochlorid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-dihydrochlorid
aus 4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,570
g), um die Titelsubstanz als einen presseweißen Feststoff zu liefern (0,478
g, 91%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,31 (4% Methanol/Dichlormethan, mit
einer Spur von wässrigem
Ammoniak).
-
Zwischenverbindung 28
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)-oxazolidin-2-on
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester,
aus 4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-dihydrochlorid
(0,228 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(0,295 g), um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu
liefern (0,325 g, 81%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,61 (50% Ethylacetat/Hexan)
-
Zwischenverbindung 29
2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)-oxazolidin-2-on
(0,312 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,077
g, 33%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,35 (50% Ethylacetat/Hexan mit einer
Spur Essigsäure),
MS
452, 454 (MH+).
-
Zwischenverbindung 30
4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
aus 4-(5-Brompyridin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(0,151 g) und 4-Fluorphenylboronsäure (0,068 g), um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (0,155 g, 99%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,26 (50% Diethylether/Hexan)
-
Zwischenverbindung 31
4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazindihydrochlorid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-dihydrochlorid,
aus 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,146
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,120
g, 89%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,32 (4% Methanol/Dichlormethan, mit
einer Spur von wässrigem
Ammoniak).
-
Zwischenverbindung 32
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester,
aus 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-dihydrochlorid
(0,108 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(0,147 g), m die Titelverbindung als eine blassgrüne gummiartige
Substanz zu liefern (0,167 g, 85%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,51 (50% Ethylacetat/Hexan)
-
Zwischenverbindung 33
2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3- methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(0,167 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,072
g, 59%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,42 (50% Ethylacetat/Hexan, mit einer
Spur Essigsäure).
MS
436 (MH+)
-
Zwischenverbindung 34
4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester,
aus 4-Hydroxypiperidin
(18,4 g), um die Titelverbindung als ein hellorangefarbenes Öl zu ergeben,
das aus Hexan kristallisierte (25,6 g, 71%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,40 (5% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 35
4-(5-Brompyridin-2-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Natriumhydrid (0,20 g, 60%ige Dispersion
in Mineralöl)
wurde einer in Eis vorgekühlten
Lösung
von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(0,92 g) in wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) zugesetzt.
Nach 30 Minuten langem Rühren
unter Stickstoff wurde 2,5-Dibrompyridin (1,0 g) zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde dann zwei Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt,
bevor es 4 Stunden lang auf 70°C erwärmt wurde.
Das entstandene dunkle Gemisch wurde auf 2% Citronensäure (20
ml) enthaltendes Eis gegossen und wurde mit Diethylether extrahiert
(3 × 15
ml). Die wässrige
Phase wurde dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 13 alkalisiert
und mit Diethylether extrahiert (2 × 15 ml). Die vereinigten organischen
Teile wurden mit Wasser (3 × 20
ml) und gesättigter
Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, um die Titelverbindung
als ein hellbraunes Öl
zu ergeben (0,87 g, 58%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,32 (9 : 1 Hexan/Ethylacetat)
-
Zwischenverbindung 36
4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
aus 4-(5-Brompyridin-2-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(0,39 g) und 4-Fluorphenylboronsäure
(0,16 g) um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,13 g,
34%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,30 (30% Ethylacetat/Hexan)
-
Zwischenverbindung 37
5-(4-Fluorphenyl)-2-(piperidin-4-yloxy]pyridin
-
4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(0,88 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und tropfenweise mit einer
1,0 M Lösung
von HCl in Diethylether (24 ml) behandelt. Nach 24 Stunden langem
Rühren
wurde das entstandene Gemisch abgedampft. Der Rückstand wurde in 2%iger Citronensäure (30
ml) gelöst
und mit Diethylether (2 × 15
ml) gewaschen. Die wässrige
Phase wurde dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 13 alkalisiert
und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 30 ml). Die vereinigten Ethylacetat-Auszüge wurden
dann mit Wasser (3 × 10
ml) und gesättigter
Kochsalzlösung
(10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgedampft, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu liefern (0,52 g, 81%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,58 (10% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 38
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester,
aus 5-(4-Fluorphenyl)-2-(piperidin-4-yloxy]pyridin
(0,52 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(0,57 g) um die Titelverbindung als einen presseweißen Feststoff
zu ergeben (0,70 g, 58%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,27 (30% Ethylacetat/Hexan)
-
Zwischenverbindung 39
2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperadin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)-oxazolidin-2-on
(0,70 g), um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff
zu ergeben (0,24 g, 47%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,29 (40% Ethylacetat/Hexan mit einer
Spur Essigsäure).
MS
451 (MH+).
-
Zwischenverbindung 40
4-(5-Pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
aus 4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,403
g) und Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiol-Ringester
(0,211 g) um die Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff
zu ergeben (0,399 g, 99%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,78 (10% Methanol/Dichlormethan, mit einer
Spur von wässrigem
Ammoniak).
-
Zwischenverbindung 41
2-Piperazin-1-yl-5-pyridin-3-ylpyrimidintrihydrochlorid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-dihydrochlorid,
aus 4-(5-Pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,399
g), um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff zu ergeben
(0,393 g, 96%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,46 (10% Methanol/Dichlormethan, mit
einer Spur von wässrigem
Ammoniak).
-
Zwischenverbindung 42
4-(R)-Benzyl-3-{3-methyl-2-(R)-[4-(5-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]butytyl}oxazolidin-2-on
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 2-Piperazin-1-yl-5-pyridin-3-ylpyrimidin-trihydrochlorid
(0,292 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(0,343 g) um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben
(0,393 g, 82%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,13 (2% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 43
3-Methyl-2-(R)-[4-(5-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]buttersäure
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus
4-(R)-Benzyl-3-{3-methyl-2-(R)-[4-(5-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]butyryl}oxazolidin-2-on
((0,353 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,157
g, 61%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,26 (10% Hexan/Diethylacetat). MS 420
(MH+).
-
Zwischenverbindung 44
4-[5-(4-Cyanphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
aus 4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(1,00 g) und 4-Cyanbenzolboronsäure (0,47
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,72 g,
68%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,70 (10% Diethylether).
MS 365
(MH+).
-
Zwischenverbindung 45
4-(2-Piperazin-1-ylpyrimidin-5-yl)benzonitril, Trifluoressigsäuresalz
-
Trifluoressigsäure (4 ml) wurde einer gerührten Lösung von
4-[5-(4-Cyanphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(0,72 g) in Dichlormethan (40 ml) zugesetzt und das Gemisch bei
Raumtemperatur 18 Stundenlang gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand mit
1 : 1 Dichlormethan/Hexan azeotrop gereinigt (4 × 20 ml). Pulverisieren mit
Dichlormethan ergab dann die Titelverbindung als einen beigen Feststoff
(0,64 g, 86%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,30 (10% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 46
4-(2-{4-[2-(R)-(4-(R)-Benzyl-2-oxooxazolidin-3-carbonyl)-3-methylbutan-1-sulfonyl]piperazin-1-yl}pyrimidin-5-yl)benzonitril
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 4-(2-Piperazin-1-ylpyrimidin-5-yl)benzonitril,
Trifluoressigsäuresalz
((0,64 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(0,75 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,70
g, 69%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,47 (4% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 47
2-(R)-{4-[5-(4-Cyanphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus
4-(2-{4-[2-(R)-(4-(R)-Benzyl-2-oxooxazolidin-3-carbonyl)-3-methylbutan-1-sulfonyl]-piperazin-1-yl}pyrimidin-5-yl)benzonitril
(0,70 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,07
g, 14%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,25 (6 : 4 Hexan/Ethylacetat mit einer
Spur Essigsäure).
MS
444 (MH+)
-
Zwischenverbindung 48
4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
aus 4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(1,00 g) und 3,4-Dichlorbenzolboronsäure (0,61
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,93
g, 78%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,31 (6 : 4 Hexan/Diethylether).
-
Zwischenverbindung 49
5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid,
aus 4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(0,93 g), um die Titelverbindung als einen presseweißen Feststoff
zu ergeben (0,78 g, 90%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,36 (10% Methanol/Dichlormethan, mit
einer Spur von wässrigem
Ammoniak).
-
Zwischenverbindung 50
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(3,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-dihydrochlorid
(0,52 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(0,67 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,51
g, 39%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,54 (4% Methanol/Dichlormethan).
-
Zwischenverbindung 51
2-(R)-{4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(3,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonyl methyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(0,51 g), um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff
zu ergeben (0,27 g, 73%). Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,41 (6 : 4 Hexan/Ethylacetat mit einer
Spur Essigsäure).
MS
487 (MH+)
-
Zwischenverbindung 52
4-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
aus 4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,346
g) und 4-(Trifluormethyl)benzolboronsäure (0,211
g), um die Titelverbindung als einen grauen Feststoff zu ergeben
(0,392 g, 95%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,30 (2 : 1 Hexan/Diethylether).
-
Zwischenverbindung 53
2-Piperazin-1-yl-5-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin-dihydrochlorid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid,
aus 4-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(0,392 g), um die Titelverbindung als einen presseweißen Feststoff
zu ergeben (0,250 g, 69%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,28 (10% Methanol/Dichlormethan, mit einer
Spur von wässrigem
Ammoniak).
-
Zwischenverbindung 54
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-l-sulfonylmethyl}butyryl)oxazolidin-2-on
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 2-Piperazin-1-yl-5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-dihydrochlorid
(0,250 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(= 360 g), um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff zu ergeben
(0,480 g, 86%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,68 (4% Diethylether)
-
Zwischenverbindung 55
3-Methyl-2-(R)-{4-[5-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}buttersäure
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}butyryl)oxazolidin-2-on
(0,480 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,086
g, 24%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,40 (6 : 4 Hexan/Ethylacetat mit einer
Spur Essigsäure).
MS
487 (MH+)
-
Zwischenverbindung 56
1-Iodmethylcyclohexan-carbonsäuremethylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-Iodomethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester,
aus Cyclohexancarbonsäuremethylester,
(10 ml), um die Titelverbindung als eine braune gummiartige Substanz
zu ergeben (20 g, 100%).
Rf 0,64 (20%
Ethylacetat/Heptan).
-
Zwischenverbindung 57
1-Acetylsulfanylmethyl-cyclohexancarbonsäuremethylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-Acetylsulfanylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester,
aus 1-Iodmethylcyclohexan-carbonsäuremethylester (20 g), um die
Titelverbindung als eine braune gummiartige Substanz zu ergeben
(15 g, 92%).
Rf 0,48 (20% Ethylacetat/Heptan).
-
Zwischenverbindung 58
1-Chlorsulfonylmethylcyclohexancarbonsäuremethylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on,
aus 1-Acetylsulfanylmethylcyclohexancarbonsäure-methylester (20 g), um
die Titelverbindung als ein rotes Öl zu ergeben (14 g, 96%).
Rf 0,40 (20% Ethylacetat/Heptan).
-
Zwischenverbindung 59
1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure-methylester
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-dihydrochlorid
(0,599 g) und 1-Chlorsulfonylmethylcyclohexancarbonsäure-methylester (0,575
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,417
g, 48%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,29 (4% Diethylether/Dichlormethan).
MS
477 (MH+)
-
Zwischenverbindung 60
1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure
-
1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure-methylester (0,40
g) und Lithiumhydroxid-monohydrat (0,20 g) wurden in Tetrahydrofuran
(20 ml), Methanol (10 ml) und Wasser (5 ml) vereinigt und 10 Stunden
lang am Rückfluss
erwärmt.
Die organischen Lösemittel
wurden dann unter vermindertem Druck entfernt. Der wässrige Rückstand
wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt,
mit Citronensäure
auf ungefähr
pH 4 angesäuert
und ein weißer
Niederschlag abfiltriert. Nach Trocknen wurde der niedergeschlagene
Feststoff mit heißem
Ethylacetat (30 ml) zermahlen, um die Titelverbindung als einen
weißen Feststoff
zu ergeben (0,27 g, 69%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,43 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
463 (MH+)
-
Zwischenverbindung 61
Isonicotinamidin-hydrochlorid
-
Natriummethoxylat (0,54 g) und 4-Cyanpyridin
(10,4 g) wurden in wasserfreiem Methanol (100 ml) vereinigt und
bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Dann
wurde Ammoniumchlorid (5,99 g) zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden
lang unter einem Calciumchlorid-Schutzrohr
am Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt,
unter vermindertem Druck abgedampft, wieder in Ethanol (120 ml)
suspendiert und weitere 15 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Der entstandene
weiße
Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet, dann mit eiskaltem Wasser
vermahlen und unter Vakuum bei 40°C
getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (7,44
g, 47%). Zwei weitere Teilmengen wurden durch Konzentrieren des
Ethanolfiltrates erhalten (Gesamtausbeute 12,1 g, 77%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,07 (10% Methanol/Dichlormethan, mit
einer Spur von wässrigem
Ammoniak).
-
Zwischenverbindung 62
5-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylpyrimidin
-
Isonicotinamidin-hydrochlorid (0,488
g) und 2-(4-Chlorphenyl)-malondialdehyd (0,566 g) wurden in wasserfreiem
Pyridin (10 ml) vereinigt und 18 Stunden lang am Rückfluss
erwärmt.
Die entstandene dunkle Lösung
wurde abgekühlt
und auf Eis/Wasser (150 ml) gegossen und das Gemisch mit Ethylacetat
extrahiert (150 ml, dann 50 ml). Die vereinigten organischen Auszüge wurden
mit Wasser (3 × 10
ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20
ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), unter vermindertem Druck zur Trockene
abgedampft und der Rückstand
wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
mit 3,5% Methanol/Dichlormethan als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (0,463 g, 56%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,36 (3,5% Methanol/Dichlormethan).
MS
268, 270 (MH+)
-
Zwischenverbindung 63
5-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrimidin
-
Iodmethan (0,65 ml) wurde einer Lösung von
5-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylpyrimidin
(0,311 g) in einem Gemisch von Chloroform (18 ml) und Methanol (2
ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur in einem
zugestöpselten
Kolben 13 Tage lang gerührt.
Die Lösemittel
wurden dann unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand
wurde wieder in einem Gemisch aus Methanol (10 ml) und Wasser (2
ml) suspendiert, in einem Eisbad abgekühlt und portionsweise mit Natriumborhydrid
(0,088 g) behandelt (ACHTUNG – heftiges
Aufbrausen). Das Reaktionsgemisch wurde in dem Eisbad 1,5 Stunden
lang, weitere 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann
mit gesättigtem
Ammoniumchlorid (30 ml), gefolgt von Wasser (20 ml) behandelt, und
die entstandene Suspension wurde mit Ethylacetat (50 ml, dann 2 × 25 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser (3 × 25 ml)
und gesättigter
Kochsalzlösung (20
ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft,
um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben
(0,310 g, 94%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,41 (5% Methanol/Dichlormethan mit einer
Spur von wässrigem
Ammoniak).
MS 286, 288 (MH+)
-
Zwischenverbindung 64
5-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimidin
-
Platin(IV)-Oxid (30 mg) wurde einer
Lösung
von 5-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrimidin
(0,31 g) in einem Gemisch von Ethylacetat (20 ml), Methanol (3 ml)
und Essigsäure
(1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde bei atmosphärischem
Druck 18 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde dann durch Celit
filtriert, mit 10%Methanol/Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem
Druck abgedampft. Der Rückstand
wurde mit 2 M Natriumhydroxid (15 ml) behandelt und mit Diethylether
(2 × 25
ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Auszüge wurden
mit Wasser (2 × 10
ml) und gesättigter
Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand
mittels Silicagel-Säulenchromatographie
mit 10% Methanol/Dichlormethan mit 0,5% konzentriertem wässrigem
Ammoniak als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als einen
weißen
Feststoff zu ergeben (0,14 g, 45%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,27 (10% Methanol/Dichlormethan mit einer
Spur von wässrigem
Ammoniak).
MS 288, 290 (MH+).
-
Zwischenverbindung 65
5-(4-Chlorphenyl)-2-piperidin-4-ylpyrimidin
-
1-Chlorethyl-chlorformiat (0,50 ml)
wurde einer Lösung
von 5-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimidin
(0,170 g) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (10 ml) zugesetzt und
das Gemisch unter einem Calciumchlorid-Schutzrohr 20 Stunden lang
am Rückfluss
erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit Methanol (1,0 ml)
behandelt und wieder eine weitere Stunde lang am Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether (20 ml) verdünnt und
mit Wasser (20 ml), 0,2 m Salzsäure
(10 ml), dann 1%iger Citronensäure
(50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Auszüge wurden
mit Diethylether (10 ml) rückextrahiert,
mit 46%igem wässrigem
Natriumhydroxid auf pH 13 alkalisiert und mit Ethylacetat (20 ml,
dann 2 × 10
ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Auszüge wurden mit Wasser (10 ml)
und gesättigter
Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft,
um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,123
g, 76%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,21 (10% Methanol/Dichlormethan mit
einer Spur von wässrigem
Ammoniak).
MS 274, 276 (MH+)
-
Zwischenverbindung 66
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 5-(4-Chlorphenyl)-2-piperidin-4-ylpyrimidin
(0,123 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,269
g), um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Schaum zu ergeben
(0,275 g, 100%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,32 (1 : 1 Ethylacetat/Hexan).
MS
611, 613 (MH+)
-
Zwischenverbindung 67
2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus
4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
(0,275 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,184
g, 90%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,48 (30% Hexan/Ethylacetat mit einer
Spur Essigsäure).
MS
452, 454 (MH+)
-
Beispiel 1 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Oxalylchlorid (88 μl) wurde
einer Lösung
von 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure (0,103
g) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt, gefolgt von 10% wasserfreiem
N,N-Dimethylformamid/Dichlormethan (1 Tropfen). Nach 2 Stunden langem
Rühren
bei Raumtemperatur wurden die Lösemittel
abgedampft und der Rückstand
mit 1 : 1 Dichlormethan/Hexan (2 20 ml) azeotrop gereinigt. Das rohe
Säurechlorid
wurde dann in Tetrahydrofuran (5 ml) suspendiert und mit 50% wässrigem
Hydroxylamin (0,1 ml) behandelt. Nach einer Stunden bei Raumtemperatur
wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der Rückstand
wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (2 × 15
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden dann mit gesättigtem
Natriumbicarbonat (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10
ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt
wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
gereinigt, mit 5% Methanol/Dichlormethan als Eluent, um die Titelverbindung
als einen presseweißen
Feststoff zu ergeben (0,069 g, 75%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,31 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
422 (MH+)
-
Beispiel 2 4-[4-(4-Thiophen-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
-
4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid
(0,25 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,022 g), Thiophen-2- boronsäure (0,076
g) und Kaliumphosphat (0,23 g) wurden in 1,2-Dimethoxyethan (25
ml) und Wasser (5 ml) vereinigt, entgast und unter Stickstoff am Rückfluss
erwärmt.
Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt,
mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt
und mit Wasser (50 ml), 2%iger wässriger
Citronensäure
(30 ml), Wasser (30 ml) gesättigtem
Natriumbicarbonat (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30
ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck abgedampft
um einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben (0,16 g). Eine Probe
des rohen Feststoffs wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, unter
Verwendung einer 250 mm × 21,1 mm
Phenomenex Luna (2) C18 (5 μ)
Säule und
einer mobilen Phase aus wässriger
Trifluoressigsäure
(0,05% v/v) und Acetonitril, unter Verwendung eines Injektionsvolumens
von 1 ml bei einer Konzentration von 80 mg/ml und bei Elution mit
25 ml/min unter Gradientenbedingungen von 15% bis 75% Acetonitril über 15,5
Minuten. Die mit einer Retentionszeit von 13,1 Minuten gesammelten
Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als
einen blassgelben Feststoff zu ergeben, > 99% rein, durch HPLC-Ananlyse ermittelt.
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,30 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
466 (MH+)
-
Beispiel 3 2-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 3-Methyl-2-(4-(4-pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]buttersäure (0,075
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,059
g, 76%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,24 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
433 (MH+)
-
Beispiel 4 4-[4-(4-Pyridin-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 4-[4-(4- Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure (0,20
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,19
g, 94%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,41 (10% Methanol/Dichlormethan).
MS
461 (MH+)
-
Beispiel 5 4-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure, aus
4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-hydroxyamid
(0,249 g) und Furan-2-boronsäure
(0,066 g), um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff
zu ergeben (0,034 g, 14%).
Dünnschichtchromatographie: Rf 0,40 (7% Methanol/Dichlormethan).
MS
450 (MH+)
-
Beispiel 6 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Oxalylchlorid (0,31 ml) wurde einer
gerührten
Lösung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure (0,31
g) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt, gefolgt von trockenem N,N-Dimethylformamid
(1 Tropfen). Nach 1,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurden
die Lösemittel
unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 1 : 1 Dichlormethan/Hexan
(2 × 20
ml) azeotrop gereinigt. Der weißliche
feste Rückstand
wurde dann in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und mit
50%igem wässrigem
Hydroxylamin (0,4 ml) behandelt, und das Gemisch bei Raumtemperatur
15 Minuten lang gerührt.
Das Tetrahydrofuran wurde dann unter vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand mit
Wasser (30 ml) und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung überschichtet.
Die Feststoff wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum
bei 40°C
getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,32
g, 100%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,24 (6% Methanol/Dichlormethan).
MS
452 (MH+)
1H
NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10,6 (brs, 1H), 8,9
(brs, 1H), 8,8 (s, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,65
(dd, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,1 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 1H),
0,95 (d, 6H).
-
Beispiel 7 4{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 4-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure (0,29
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,27
g, 92%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,10 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
480 (MH+)
-
Beispiel 8 2-(R)-{4-[5-(4-Chorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure (0,068
g), um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu
liefern (0,053 g, 76%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,35 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
467, 469 (MH+)
-
Beispiel 9 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methyl buttersäure (0,072
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,047
g, 61%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,34 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
451 (MH+)
-
Beispiel 10 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure (0,19
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,10
g, 53%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,53 (10% Methanol/Dichlormethan).
MS
466 (MH+)
-
Beispiel 11 2-(R)-[4-(5-Pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 3-Methyl-2-(R)-[4-(5-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]buttersäure (0,137
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,126
g, 88%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,24 (6% Methanol/Dichlormethan).
MS
435 (MH+)
-
Beispiel 12 2-(R)-{4-[5-(4-Cyanphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 2-(R)-{4-[5-(4-Cyanphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methyl buttersäure (0,070
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,039
g, 53%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,34 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
459 (MH+)
-
Beispiel 13 2-(R)-{4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 2-(R)-{4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure (0,270
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,080
g, 29%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,27 (4% Methanol/Dichlormethan).
MS
502 (MH+)
-
Beispiel 14 2-(R)-{4-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 3-Methyl-2-(R)-{4-[5-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}buttersäure (0,086
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,031
g, 35%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,28 (3% Methanol/Dichlormethan).
MS
502 (MH+)
-
Beispiel 15 1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure-N-hydroxyamid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexan carbonsäure (0,241
g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,045
g, 18%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,29 (4,5% Methanol/Dichlormethan).
MS
478 (MH+)
-
Beispiel 16 2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
-
Hergestellt gemäß dem Verfahren, für die Herstellung
von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid,
aus 2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure (0,172
g), um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu
liefern (0,146 g, 82%).
Dünnschichtchromatographie:
Rf 0,27 (5% Methanol/Dichlormethan).
MS
467, 469 (MH+)