DE60006823T2

DE60006823T2 - Quinolin-derivate und deren verwendung als antibakterielle wirkstoffe

Info

Publication number: DE60006823T2
Application number: DE60006823T
Authority: DE
Inventors: Edward Roger Harlow MARKWELL; David Neil Harlow PEARSON
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1999-07-23
Filing date: 2000-07-17
Publication date: 2004-08-12
Anticipated expiration: 2020-07-18
Also published as: WO2001007433A3; JP2003505456A; WO2001007433A2; US20040116452A1; US6989447B2; AU6825300A; DE60006823D1; GB9917406D0; ES2209955T3; EP1202987B1; ATE255104T1; EP1202987A2

Description

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, sie enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel.
DE 23 15 148A , EP 0 030 044 , NL 7908030, EP 0 053 964 , EP 0 031 753 , EP 0 042 781 und BE 706646 offenbaren Chinolinverbindungen mit cardiovaskulärer, hypnotischer Wirkung, Wirkung gegen Krämpfe und gegen Malaria.
EP 0 579 263 , EP 0 742 207 , JP 2169569 , EP 0 296 560 , WO 91/03243, EP 0 449 186 offenbaren Piperidinverbindungen als Acetylcholinesterase-Inhibitoren und Sigma-Rezeptor-Antagonisten.
WO 98/02438 und WO 97/03069 offenbaren bestimmte bicyclische heteroaromatische Verbindungen mit Proteintyrosin-Kinase und Inhibitorwirksamkeit der Zellwucherung.
WO 92/17475, WO 98/02438, WO 97/03069 und WO 96/39145 offenbaren bestimmte bicyclische heteroaromatische Verbindungen mit Cholinesterase-Inhibitor, Proteintyrosin-Kinaseinhibitor, Inhibitor der Zellwucherung und Inhibitorwirksamkeit des Rezeptors des menschlichen Epidermis-Wachstumsfaktors Typ 2.
WO 99/737635, WO 00/21948 und WO 00/21952 offenbaren Piperidinderivate mit antibakterieller Wirkung.
EP 0 926 139 , GB 1 496 371 und Kayirene, Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 55–63 offenbaren antibakterielle Chinolinderivate.
Wir haben jetzt eine neue Gruppe von Aminopiperidinen gefunden, die antibakterielle Wirkung aufweisen.
Diese Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder ein N-Oxid davon bereit:
wobei:
ein Rest aus Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ N ist, ein Rest CR^1a ist, und die übrigen Reste CH sind, oder ein Rest aus Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ CR^1a ist, und die übrigen Reste CH sind;
R¹ und R^1a unabhängig Wasserstoff; Hydroxy; (C_1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch (C_1-6)-Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, gegebenenfalls N-substituiert durch einen oder zwei (C_1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C_1-6)-Alkylsulfonylreste, CONH₂, Hydroxy, Thiol, (C_1-6)-Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Aryloxy, Acyloxy oder (C_1-6)-Alkylsulfonyloxy; (C_1-6)-Alkoxy-substituiertes (C_1-6)-Alkyl; Halogen; (C_1-6)-Alkyl; (C_1-6)-Alkylthio; Nitro; Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder eine Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, gegebenenfalls N-substituiert durch einen oder zwei (C_1-6)-Alkyl-; Acyl- oder (C_1-6)-Alkylsulfonylreste, sind; mit der Maßgabe, dass falls ein Rest aus Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ CR^1a ist, und die übrigen Reste CH sind, dann ist R¹ nicht Wasserstoff;
R² Wasserstoff ist;
R³ Wasserstoff ist; oder
R³ sich in 2-, 3- oder 4-Position befindet und ist:
Carboxy; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl; wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy; (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl-, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls weiterhin substituiert durch (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C₁-₆)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxooxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert durch R¹⁰; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert durch R¹⁰; oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; oder
(C_1-4)-Alkyl oder Ethenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen der vorstehend für R³ genannten Substituenten und/oder bis zu 3 Resten R¹², unabhängig ausgewählt aus:
Thiol; Halogen; (C_1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Azido; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert durch (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert durch (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Aminocarbonyl; wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls weiterhin substituiert durch (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Oxo; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C_1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl;
zusätzlich, falls R³ durch einen Hydroxy oder Amino enthaltenden Substituenten und einen Carboxy enthaltenden Substituenten disubstituiert ist, diese zusammen eine cyclische Esterbeziehungsweise Amidbindung bilden können; oder
falls sich R³ in 3-Positition befindet, R² und R³ zusammen einen zweiwertigen Rest =CR^5'R^6' bilden können, wobei R^5' und R^6' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, Aryl-(C_1-6)-alkyl und Aryl-(C_2-6)-alkenyl, und jegliche Alkyl- oder Alkenyleinheit gegebenenfalls durch bis zu drei Reste R¹² substituiert ist;
R⁴ (C_5-12)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C_2-3)-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C_3-4)-alkenyl ist;
A CR⁶R⁷ ist, und B SO₂, CO oder CH₂ ist, wobei:
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff; (C_1-6)-Alkoxy; Thiol; (C_1-6)-Alkylthio; Halogen; Trifluormethyl; Azido; (C_1-6)-Alkyl; (C_2-6)-Alkenyl; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie die entsprechenden Substituenten in R³; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C_1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; R¹⁰ ausgewählt ist aus (C_1-4)-Alkyl; (C_2-4)-Alkenyl und Aryl, welche jeweils gegebenenfalls durch einen Rest R¹² wie vorstehend definiert substituiert sein können; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy; (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls weiterhin substituiert durch (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; Trifluormethylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; und (C_2-6)-Alkenylcarbonyl;
und R¹¹ Wasserstoff; oder (C_1-4)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Reste, ausgewählt aus:
Carboxy; (C_1-4)-Alkoxycarbonyl; (C_1-4)-Alkylcarbonyl; (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, (C_1-4)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-4)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-4)-alkyl, (C_2-4)-Alkenyl, (C_1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-4)-Alkenylsulfonyl, (C_1-4)-Alkoxycarbonyl, (C_1-4)-Alkylcarbonyl, (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxooxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert durch R¹⁰; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert durch R¹⁰; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Thiol; Halogen; (C_1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Azido; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert durch (C_1-4)-Alkyl, (C_2-4)-Alkenyl, (C_1-4)-Alkoxycarbonyl, (C_1-4)-Alkylcarbonyl, (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C_1-4)-Alkylsulfonyl; (C_2-4)-Alkenylsulfonyl oder (C_1-4)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-4)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl,
wobei der Ausdruck "heterocyclisch" einen gegebenenfalls substituierten, aromatischen oder nichtaromatischen, einzelnen oder kondensierten Ring bedeutet, welcher bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, in jedem Ring enthält, und welcher 4 bis 7 Ringatome aufweist, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch bis zu drei Reste, ausgewählt aus Amino, Halogen, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Hydroxy, Carboxy, Carboxysalzen, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl-(C_1-6)-alkyl, Aryl und Oxo, substituiert sein können, und wobei jede Aminogruppe, die einen Teil eines einzelnen oder kondensierten, nichtaromatischen heterocyclischen Rings wie vorstehend definiert bildet, gegebenenfalls substituiert sein kann durch (C_1-6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy-, (C_1-6)-Alkoxy-, Thiol-, (C_1-6)-Alkylthio-, Halogen- oder Trifluormethyl-, Acyl- oder (C_1-6)-Alkylsulfonylreste;
der Ausdruck "Aryl" gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet;
wobei gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naplithyl gegebenenfalls substiturert ist mit bis zu fünf Resten, ausgewählt aus Halogen-, Mercapto-, (C_1-6)-Alkyl-, Phenyl-, (C_1-6)-Alkoxy-, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl-, Mercaopto-(C_1-6)-alkyl-, Halogen-(C_1-6)-alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, (C_1-6)-Alkylcarbonyloxy-, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl-, Formyl- und (C_1-6)-Alkylcarbonylresten;
der Ausdruck "Acyl" Formyl oder (C_1-6)-Alkylcarbonyl bedeutet.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, insbesondere bei Menschen, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern bereit.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
In einer Ausführungsform sind die Reste R⁶ und R⁷ kein (C_1-6)-Alkoxy.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen schließen jene ein, in denen:

(a) Z¹ N ist und Z² bis Z⁵ CH sind,
(b) Z¹ bis Z⁵ jeweils CH sind, und
(c) Z⁵ N ist und Z¹ bis Z⁴ CH sind,

³

Wenn der Rest R¹ oder R^1a ein substituierter Alkoxyrest ist, ist er vorzugsweise ein (C_2-6)-Alkoxyrest, substituiert durch gegebenenfalls N-substituiertes Amino, Guanidino oder Amidiono oder (C_1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch Piperidyl. Geeignete Beispiele des Alkoxyrests R¹ und R^1a schließen Methoxy-, n-Propyloxy-, iso-Butyloxy-, Aminoethyloxy-, Aminopropyloxy-, Aminobutyloxy-, Aminopentyloxy-, Guanidinopropyloxy-, Piperidin-4-ylmethyloxy- und 2-Aminocarbonylprop-2-oxygruppen ein.
Vorzugsweise sind R¹ und R^1a unabhängig eine Methoxygruppe, ein Amino-(C_3-5)-alkyloxy-, Guanidino-(C_3-5)-alkyloxy-, Piperidyl-(C_3-5)-alkyloxyrest, eine Nitrogruppe oder ein Fluoratom, stärker bevorzugt eine Methoxygruppe, ein Amino-(C_3-5)-alkyloxyrest oder ein Guanidino-(C_3-5)-alkyloxyrest.
Z² und Z⁴ sind vorzugsweise CH.
Wenn Z⁵ CR^1a ist, ist R^1a vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Wenn Z³ CR^1a ist, ist R^1a vorzugsweise F.
Bevorzugte Beispiele von R³ schließen Wasserstoff; (C_1-4)-Alkyl; Ethenyl; gegebenenfalls substituiertes 1-Hydroxy-(C_1-4)-alkyl; Carboxy; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl; Carboxy-(C_1-4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl-(C_1-4)-alkyl; Cyano-(C_1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes 2-Oxooxazolidinyl und gegebenenfalls substituiertes 2-Oxooxazolidinyl-(C_1-4-alkyl) ein. Stärker bevorzugte Reste R³ sind Wasserstoff; CONH₂; 1-Hydroxyalkyl, z. B. CH₂OH, CH(OH)CH₂CN; CH₂CO₂H; CH₂CONH₂; 1,2-Dihydroxyalkyl, z. B. CH(OH)CH₂OH; CH₂CN; 2-Oxooxazolidin-5-yl und 2-Oxooxazolidin-5-yl-(C_1-4)-alkyl. Am stärksten bevorzugt ist R³ Wasserstoff, eine Hydroxymethyl- oder Aminocarbonylgruppe.
R³ befindet sich vorzugsweise in der 3-Position.
In einer bevorzugten Ausführungsform, wenn sich R³ in der 3-Positition befindet, sind die Substituenten an der 3- und 4-Position des Piperidinrings cis-ständig.
Wenn R² und R³ zusammen einen Rest =CR^5'R^6' bilden, ist dieser vorzugsweise =CHCH₃.
Vorzugsweise ist A CHOH oder CH₂, stärker bevorzugt CHOH mit R-Stereochemie.
Vorzugsweise ist B CH₂.
Vorzugsweise ist R¹¹ ein Wasserstoffatom oder (C_1-4)-Alkyl, z. B. eine Methylgruppe, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom.
Geeignete Reste R⁴ schließen eine n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Dodecyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl- oder 3-Phenylprop-2-enylgruppe, gegebenenfalls substituiert am Phenylring, ein, stärker bevorzugt ist R⁴ eine Hexyl-, Heptyl-, 5-Methylhexyl-, 6-Methylheptyl- oder 3-Phenylprop-2-enylgruppe, insbesondere eine Heptylgruppe.
Wenn hier verwendet, schließt der Begriff "Alkylrest" Reste mit linearen und verzweigten Ketten, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen ein. Der Begriff "Alkenylrest" sollte entsprechend interpretiert werden.
Bevorzugte Reste R⁵ sind in den α- und, wenn geeignet, β-Positionen nicht verzweigt.
Halo oder Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
Halogenalkyleinheiten schließen 1–3 Halogenatome ein.
Jeder heterocyclische Ring weist vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome auf. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und muss nur einen heterocyclischen Ring einschließen. Die Verbindungen in der Erfindung, die einen Heterocyclylrest enthalten, können in zwei oder mehr tautomeren Formen abhängig von der Art des Heterocyclylrests auftreten; alle solchen tautomeren Formen sind in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.
Beispiele der vorstehend bezeichneten aromatischen heterocyclischen Reste schließen Pyridyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Indolyl-, Thienyl-, Isoimidazolyl-, Thiazolyl-, Furanyl-, Chinolinyl-, Imidazolidinyl- und Benzothienylgruppen ein.
Die Arylreste können gegebenenfalls mit vorzugsweise bis zu drei Resten, wie definiert, substituiert sein.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus Lösungsmitteln kristallisiert oder umkristallisiert werden, wie wässrigen und organischen Lösungsmitteln. In solchen Fällen können Solvate gebildet werden. Die Erfindung schließt in ihrem Bereich stöchiometrische Solvate, einschließlich Hydrate, sowie Verbindungen ein, die variable Mengen an Wasser enthalten, die mit Verfahren, wie Gefriertrocknen hergestellt werden können.
Da die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in Arzneimitteln gedacht sind, ist leicht zu erkennen, da s sie jeweils vorzugsweise in im Wesentlichen reiner Form, zum Beispiel mindestens 60% rein, geeigneter mindestens 75% rein und vorzugsweise mindestens 85%, insbesondere mindestens 98% rein (% sind auf Gewichtsbasis), bereitgestellt werden. Nicht reine Präparate der Verbindungen können zur Herstellung von reineren Formen verwendet werden, die in Arzneimitteln verwendet werden; diese weniger reinen Präparate der Verbindungen sollten mindestens 1%, geeigneter mindestens 5% und vorzugsweise 10 bis 59% einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon enthalten.
Besondere erfindungsgemäße Verbindungen schließen die in den Beispielen aufgeführten und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder N-Oxide ein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der vorstehend aufgeführten Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditions- oder quaternäre Ammoniumsalze, zum Beispiel ihre Salze mit Mineralsäuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, z. B. Essig-, Fumar-, Bernstein-, Malein-, Zitronen-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Weinsäuren ein. Die Verbindungen der Formel (I) können auch als N-Oxid hergestellt werden.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in der Form von optischen Isomeren, z. B. Diastereoisomeren und Gemischen von Isomeren in allen Verhältnissen, z. B. racemischen Gemischen, existieren. Die Erfindung schließt alle solchen Formen, insbesondere die reinen isomeren Formen ein. Zum Beispiel schließt die Erfindung eine Verbindung ein, in der ein A-B Rest CH(OH)-CH₂ in jeder isomeren Konfiguration vorliegt, wobei das R-Isomer bevorzugt ist. Die unterschiedlichen isomeren Formen können getrennt oder voneinander mit üblichen Verfahren aufgespalten werden, oder jedes festgelegte Isomer kann mit herkömmlichen Syntheseverfahren oder durch stereospezifische oder asymmetrische Synthesen erhalten werden.
In einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträglichen Salzen und/oder N-Oxiden davon bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
wobei Z^1', Z^2', Z^3', Z^4', Z^5', R^11', R^1', R^2', R^3' und R^4' Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, R¹¹, R¹, R², R³ und R⁴ wie in der Formel (I) definiert oder dazu umwandelbare Reste sind; und:

(i) X CR⁶R⁷SO₂W ist,
(ii) X A'-COW ist,
(iii) X CR⁶=CH₂ ist,
(iv) X ein Oxiran ist und

⁶

⁷

^1'

^2'

^3'

^4'

^5'

^11'

^1'

^2'

^3'

^4'

¹

²

³

⁴

⁵

¹¹

¹

²

³

⁴

¹¹

¹

²

³

⁴

Eine Verfahrensvariante (i) bildet anfänglich eine Verbindung der Formel (I), in der A-B CR⁶R⁷-SO₂ ist.
Eine Verfahrensvariante (ii) bildet anfänglich Verbindungen der Formel (I), in der A-B A-CO ist.
Eine Verfahrensvariante (iii) bildet anfänglich Verbindungen der Formel (I), in der A-B CHR⁶-CH₂ ist.
Eine Verfahrensvariante (iv) bildet anfänglich Verbindungen der Formel (I), in der A-B CR⁶(OH)CH₂ ist.
In der Verfahrensvariante (i) ist die Reaktion eine Standard-Sulfonamidbildungsreaktion, die dem Fachmann allgemein bekannt ist. Diese kann z. B. die Umsetzung eines Sulfonylhalogenids mit einem Amin sein.
In der Verfahrensvariante (ii) ist die Reaktion eine Standard-Amidbildungsreaktion, die z. B. einbezieht:

1. Aktivierung einer Carbonsäure (z. B. zu einem Säurechlorid, gemischten Anhydrid, aktiven Ester, O-Acylisoharnstoff oder anderen Arten) und Behandlung mit einem Amin (Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), S. 442–448; Beckwith, A. L. J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), S. 73 ff. Die Säure und das Amid werden vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-Hydrochlorid (EDC) oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBT) umgesetzt, oder
2. Die spezifischen Verfahren von:
a. in situ-Umwandlung einer Säure in einen Aminbestandteil durch ein modifiziertes Curtius-Reaktionsverfahren (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)
b. in situ-Umwandlung des Säurebestandteils in das Säurechlorid unter neutralen Bedingungen (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6489).

Die Verfahrensvariante (iii) ist eine Standardadditionsreaktion unter Verwendung von dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren. Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin, durchgeführt.
In der Verfahrensvariante (iv) kann die Kupplung in Acetonitril bei Raumtemperatur in Gegenwart von einem Äquivalent Lithiumperchlorat als Katalysator durchgeführt werden (allgemeines Verfahren von J. E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem., 56, 5939–5942). In einigen Fällen kann erhöhte Temperatur, wie 40–70°C, von Vorteil sein. In einer anderen Ausführungsform kann das Piperazin mit einer Base, wie einem Äquivalent Butyllithium, behandelt werden und das erhaltene Salz mit dem Oxiran in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie 80°C, umgesetzt werden. Die Verwendung eines chiralen Epoxids ergibt einzelne Diastereomere. In einer anderen Ausführungsform können Gemische von Diastereomeren durch präparative HPLC oder durch herkömmliche Auftrennung durch Kristallisation von Salzen, die aus chiralen Säuren gebildet werden, getrennt werden.
Eine Hydroxygruppe an A kann zu einer Carbonylgruppe durch dem Fachmann allgemein bekannte Oxidationsmittel, zum Beispiel Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat, oxidiert werden.
Aus einem Hydroxyalkylrest A-B CR⁶(OH)CH₂ kann Wasser abgespalten werden, wobei der Rest CR⁶=CH durch Behandlung mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, erhalten wird.
Die Verfahren zur Umwandlung von CR⁶=CH durch Reduktion zu CHR⁶CH₂ sind dem Fachmann allgemein bekannt, zum Beispiel unter Verwendung von Hydrierung über Palladium auf Aktivkohle als Katalysator. Die Verfahren zur Umwandlung von CR⁶=CH zum Erhalt des Rests A-B CR⁶(OH)CH₂ sind dem Fachmann allgemein bekannt, zum Beispiel durch Epoxidierung und anschließende Reduktion durch Metallhydride, Hydrierung, Hydroborierung oder Oxymercurierung.
Eine Amidcarbonylgruppe kann zum entsprechenden Amin unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.
Eine Hydroxygruppe in A kann durch Aktivierung und Verschiebung. z. B. unter Mitsunobu-Bedingungen unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure oder durch Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Base in eine Azidogruppe umgewandelt werden, und die Azidogruppe kann wiederum zu einer Aminogruppe durch Hydrierung reduziert werden.
Die Wasserstoffatome R¹¹ können in andere Reste R¹¹ durch herkömmliche Verfahren, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, zum Beispiel Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer anorganischen Base, hergestellt werden.
R^11', R^1', R^2', R^3' und R^4' sind vorzugsweise R¹¹, R¹, R², R³ und R⁴. R^1' ist vorzugsweise eine Methoxygruppe. R^2' ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R^3' ist vorzugsweise R³, wie Wasserstoff; Vinyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, CONH₂, CH₂OH, CH₂CO₂H, CH₂CONH₂, CH(OH)CH₂OH, CH(OH)CH₂CN, CH₂CN, 2-Oxooxazolidin-5-yl und 2-Oxooxazolidin-5-yl(C_1-4-alkyl), stärker bevorzugt Wasserstoff, Vinyl oder (C_1-6)-Alkoxycarbonyl. R^4' ist vorzugsweise eine Heptylgruppe oder eine N-Schutzgruppe, wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe.
Die Umwandlungen von R^1', R^2', R^3' und R^4' und das Ineinanderüberführen von R¹, R², R³ und R⁴ sind üblich. In Verbindungen, die eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe enthalten, schließen geeignete übliche Hydroxyschutzgruppen, die ohne Beeinträchtigen des Rests des Moleküls abgespalten werden können, Acyl- und Alkylsilylreste ein.
Zum Beispiel ist eine Methoxygruppe R^1' in eine Hydroxygruppe R^1' durch Behandlung mit Lithium und Diphenylphosphin (allgemeines Verfahren; beschrieben in Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) oder HBr umwandelbar. Eine Alkylierung der Hydroxygruppe mit einem geeigneten Alkylderivat, das eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenid, und eine geschützte Amino-, Piperidyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe oder einen dazu umwandelbaren Rest aufweist, ergibt nach Umwandlung/Schutzgruppenabspaltung einen Alkoxyrest R¹, der mit einer gegebenenfalls N-substituierten Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe substituiert ist.
Ein Alkenylrest R³ ist in einen Hydroxyalkylrest durch Hydroborierung unter Verwendung eines geeigneten Reagens, wie 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan, Epoxidierung und Reduktion oder Oxymercurierung umwandelbar.
Ein 1,2-Dihydroxyalkylrest R³. kann aus einem Alkenylrest R^3' unter Verwendung von Osmiumtetroxid oder anderen dem Fachmann allgemein bekannten Reagenzien (siehe Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, S. 732 – 737 und dort zitierte Literatur) oder Epoxidierung, gefolgt von Hydrolyse (siehe Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, S. 332, 333 und dort zitierte Literatur) hergestellt werden.
Von einer Vinylgruppe R³ kann durch Standardhomologisierung, z. B. durch Umwandlung in eine Hydroxyethylgruppe, gefolgt von Oxidation zu einem Aldehyd, der dann einer Wittig-Reaktion unterzogen wird, die Kette ausgedehnt werden.
Eine Öffnung eines Epoxid enthaltenden Rests R^3' mit einem Cyanidanion ergibt eine Gruppe CH(OH)-CH₂CN.
Eine Öffnung eines Epoxid enthaltenden Rests R^3' mit einem Azidanion ergibt ein Azidderivat, das zum Amin reduziert werden kann. Auf eine Umwandlung des Amins in ein Carbamat folgt ein Ringschluss mit Base, wobei der 2-Oxooxazolidinyl enthaltende Rest R³ erhalten wird.
Substituierte 2-Oxooxazolidinyl enthaltende Reste R³ können aus dem entsprechenden Aldehyd durch herkömmliche Umsetzung mit einem Glycinanionäquivalent, gefolgt von Cyclisierung des erhaltenen Aminoalkohols (M. Grauert et al., Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et al., Angew. Chem: Int. Ed. Engl., 1994, 33(1), 91) hergestellt werden. Die erhaltene 2-Oxooxazolidinylgruppe enthält eine Carboxygruppe, die mit Standardverfahren in andere Reste R¹⁰ umgewandelt werden kann.
Carboxygruppen in R³ können durch Jones-Oxidation der entsprechenden Alkohole CH₂OH unter Verwendung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser/Methanol (E. R. H. Jones et al., J. Chem. Soc., 1946, 39) hergestellt werden. Andere Oxidationsmittel können für die Umwandlung verwendet werden, wie Natriumperjodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid (G. F. Tutwiler et al., J. Med. Chem, 1987, 30(6), 1094), Chromtrioxid-Pyridin (G. Just et al., Synth. Commun., 1979, 9(7), 613), Kaliumpermanganat (D. E. Reedich et al., J. Org. Chem, 1985, 50(19), 3535) und Pyridiniumchlorchromat (D. Askin et al., Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277).
Andere Wege zur Synthese von Carboxygruppen innerhalb R³ sind dem Fachmann allgemein bekannt.
Reste R³, die eine Cyanogruppe enthalten, können durch Umwandlung eines Alkohols in eine geeignete Abgangsgruppe, wie dem entsprechenden Tosylat, durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389) oder das Jodid unter Verwendung von Triphenylphosphin, Jod und Imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473, hergestellt werden. Die zweite Stufe ist die Verschiebung der Abgangsgruppe mit einem Cyanidanion (L. A. Paquette et al., J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603; P. A. Grieco et al., J. Org. Chem., 1988, 53(16), 3658). Andere funktionelle Gruppen in R³ können durch herkömmliche Umwandlungen von Carboxy- oder Cyanogruppen erhalten werden.
Tetxazole werden herkömmlich durch Umsetzung von Natriumazid mit der Cyanogruppe (z. B. F. Thomas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(6), 631; K. Kubo et al., J. Med. Chem, 1993, 36, 2182) oder durch Umsetzung von Azidotri-n-butylstannan mit der Cyanogruppe, gefolgt von saurer Hydrolyse (P. L. Ornstein, J. Org. Chem, 1994, 59, 7682 und J. Med. Chem, 1996, 39(11), 2219) hergestellt.
Die 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-ylgruppe (z. B. R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757 und W. A. Kinney, J. Med. Chem, 1992, 35(25) 4720) kann durch nachstehende Reihenfolge hergestellt werden: (1) eine Verbindung, in der R³ (CH₂)_nCHO (n = 0,1,2) ist, wird mit Triethylamin, Kohlenstofftetrabromid-Triphenylphosphin behandelt, wobei anfänglich (CH₂)_nCH=CHBr erhalten wird; (2) Dehydrobromierung dieses Zwischenprodukts, wobei das entsprechende Bromethinderivat (CH₂)_nC≡CBr erhalten wird (für diese zweistufige Reihenfolge siehe D. Grandjean et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529); (3) durch Palladium katalysierte Kupplung des Bromethins mit 4-(1-Methylethoxy)-3-(tri-n-butylstannyl)cyclobut-3-en-1,2-dion (Liebeskind et al., J. Org. Chem, 1990, 55, 5359); (4) Reduktion der Ethineinheit zu -CH₂CH₂- unter Standardbedingungen mit Wasserstoff und Katalyse durch Palladium auf Aktivkohle (siehe Howard et al., Tetrahedron, 1980, 36, 171); und schließlich (4) saure Hydrolyse des Methylethoxyesters zum Erzeugen der entsprechenden 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-diongruppe (R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757).
Die Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe kann aus der entsprechenden Carbonsäure und 2-Aminotetrazol durch Dehydrierung mit Standard-Peptidkupplungsmitteln, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232) hergestellt werden.
Die Alkyl- und Alkenylsulfonylcarboxamide werden auf ähnliche Weise aus der entsprechenden Carbonsäure und dem Alkyl- oder Alkenylsulfonamid durch Dehydrierung mit Standard-Peptidkupplungsmitteln wie 1,1'-Carbonyldiimidiazol (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem, 1996, 39(11), 2232) hergestellt.
Die Hydroxaminsäuregruppen werden aus den entsprechenden Säuren durch Standard-Aminkupplungsreaktionen, z. B. N. R. Patel et al., Tetrahedron, 1987, 43(22), 5375, hergestellt.
2,4-Thiazolidindiongruppen können aus Aldehyden durch Kondensation mit 2,4-Thiazolidindion und anschließendem Entfernen der olefinischen Doppelbindung durch Hydrierung hergestellt werden.
Die Herstellung von 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolen aus Nitrilen ist von Y. Kohara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903 beschrieben.
Die 1,2,4-Triazol-5-ylgruppen können aus dem entsprechenden Nitril durch Umsetzung mit einem Alkohol unter sauren Bedingungen, gefolgt von Umsetzung mit Hydrazin und dann einer R¹⁰-substituierten aktivierten Carbonsäure (siehe J. B. Polya in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Ausgabe 1, S. 762, Ed. A. R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 und J. J. Ares et al., J. Heterocyclic Chem, 1991, 28(5), 1197) hergestellt werden.
Andere Substituenten an den R³ Alkyl- oder Alkenylresten können mit üblichen Verfahren ineinander übergeführt werden, zum Beispiel kann die Hydroxygruppe durch Veresterung, Acylierung oder Veretherung derivatisiert werden. Hydroxygruppen können in Halogen-, Thiol-, Alkylthio-, Azido-, Alkylcarbonyl-, Amino-, Aminocarbonyl-, Oxo-, Alkylsulfonyl-, Alkenylsulfonyl- oder Aminosulfonylgruppen durch Umwandlung in eine Abgangsgruppe und Substitution durch den erforderlichen Rest oder Oxidation, wenn geeignet, oder Umsetzung mit einer aktivierten Säure, einem Isocyanat oder Alkoxyisocyanat, umgewandelt werden. Primäre und sekundäre Hydroxygruppen können zu einem Aldehyd bzw. Keton oxidiert und mit einem geeigneten Mittel, wie einem organometallischen Reagens, alkyliert werden, wobei ein sekundärer oder tertiärer Alkohol, wenn geeignet, erhalten wird.
Verbindungen der Formel (I), in der R² und R³ ein zweiwertiger Rest =CR^5'R^6' ist, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in der R³ ein Alken-1-ylrest ist, mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen schließen Ph₂PLi/PhLi (wie in Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829 beschrieben), tert-BuLi ein, und geeignete Lösungsmittel schließen THF und Ether ein.
Die Piperidin-N-Schutzgruppen werden mit üblichen Verfahren abgespalten und NH wird mit üblichen Verfahren, wie Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Base, Acylierung/Reduktion oder reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd in NR⁴ umgewandelt.
Es ist zu erkennen, dass sich unter bestimmten Umständen das Ineinanderüberführen von zum Beispiel den Hydroxygruppen A oder B in A oder B stören können und das Piperidin-NH eine Schutzgruppe, wie eine Carboxy- oder Silylestergruppe für die Hydroxygruppe und ein Acylderivat für den Piperidinstickstoff bei der Umwandlung von R^1', R^2', R^3' oder R^4' erfordert.
Die Verbindungen der Formel (IV), in der X CR⁶R⁷SO₂W ist, können mit einem analogen Weg zu dem von Ahmed El Hadri et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631 hergestellt werden. So können Verbindungen der Formel (IV), in der X CH₂SO₂OH ist, durch Umsetzung der entsprechenden 4-Methylverbindung mit N-Bromsuccinimid, gefolgt von Behandlung mit Natriumsulfit, hergestellt werden. Die Abgangsgruppe W kann in eine andere Abgangsgruppe W, z. B. ein Halogenatom, mit üblichen Verfahren umgewandelt werden.
4-Alkenylverbindungen der Formel (IV) können mit üblichen Verfahren aus einem entsprechenden 4-Halogenderivat durch z. B. eine Heck-Synthese, wie z. B. in Organic Reactions, 1982, 27, 345 beschrieben, hergestellt werden.
4-Halogenderivate der Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können mit dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein 4-Chlorchinolin wird aus dem entsprechenden Chinolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl₃) oder Phosphorpentachlorid, PCl₅, hergestellt. Ein 4-Chlorchinazolin wird aus dem entsprechenden Chinazolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl₃) oder Phosphorpentachlorid, PCl₅, hergestellt. Ein Chinazolinon und Chinazoline können mit Standardwegen, wie z. B. in T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield, beschrieben hergestellt werden.
Die 4-Methylderivate der Verbindungen der Formel (In können durch Stille-Reaktionen der 4-Halogenderivate mit Tetramethylzinn (Sile, Angewandte International Edition Engl., 1986, 25, 508) hergestellt werden.
Aktivierte Carboxyderivate X=A'COW der Formel (IV) können aus den X=A'COH-Derivaten, die wiederum aus CO₂H-Derivaten hergestellt werden, mit üblichen Verfahren, wie Homologisierung, hergestellt werden.
Eine 4-Oxiranverbindung der Formel (IV) wird auf geeignete Weise aus der 4-Carbonsäure durch zuerst Umwandlung in das Säurechlorid mit Oxalylchlorid und dann Umsetzung mit Trimethylsilyldiazomethan, wobei das Diazoketonderivat erhalten wird, hergestellt. Eine anschließende Umsetzung mit 5 M Salzsäure ergibt das Chlormethylketon. Reduktion mit Natriumborhydrid in wässrigem Methanol ergibt das Chlorhydrin, das einen Ringschluß eingeht, wobei das Epoxid nach Behandlung mit Base, z. B. Kaliumhydroxid in Ethanol-Tetrahydrofuran, erhalten wird.
Wenn ein chirales Reduktionsmittel, wie (+) oder (–)-B-Chlordiisopinocamphenylboran ["DIP-Chlorid"], Natriumborhydrid ersetzt, wird das prochirale Chlormethylketon in das chirale Chlorhydrin mit ee-Werten von im Allgemeinen 85–95% [siehe C. Bolm et al., Chem. Ber. 125, 1169–1190, (1992)] umgewandelt. Eine Umkristallisation des chiralen Epoxids ergibt eine Substanz in der Mutterlauge mit erhöhter optischer Reinheit (typischerweise ee 95%).
Das (R)-Epoxid ergibt bei Umsetzung mit einem Piperazinderivat Ethanolaminverbindungen als einzelne Diastereomere mit (R)-Stereochemie in der benzylischen Position.
Die 4-Carboxyderivate von Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können mit üblichen Verfahren zur Herstellung von Carboxyheteroaromaten, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel können Chinazoline mit Standardverfahren hergestellt werden, wie von T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield beschrieben. Pyridazine und Naphtyridine können auf zu den in Comprehensive Heterocyclich Chemistry, Bände 2 & 3, Ed A. J. Boulton und A. McKillop beschriebenen analogen Wegen hergestellt werden. Diese 4-Carboxyderivate können mit üblichen Verfahren aktiviert werden, z. B. durch Umwandlung in ein Acylhalogenid oder Anhydrid.
In einer anderen Ausführungsform kann das Epoxid aus dem 4-Carboxaldehyd durch einen Wittig-Ansatz unter Verwendung von Trimethylsulfoniumjodid [siehe G. A. Epling und K.-Y. Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853–857] oder durch Epoxidierung eines 4-Vinylderivats hergestellt werden.
4-Hydroxy-1,5-naphthyridine können aus 3-Aminopyridinderivaten durch Umsetzung mit Diethylethoxymethylenmalonat zur Herstellung des 4-Hydroxy-3-carbonsäureester-Derivats mit anschließender Hydrolyse zur Säure, gefolgt von thermischer Decarboxylierung zu Chinolin (wie zum Beispiel für 4-Hydroxy[1,5]naphthyridin-3-carbonsäure, Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317 beschrieben) hergestellt werden. Ein 4-Hydroxy[1,5]naphthyridin kann in das 4-Chlorderivat durch Erwärmen in Phosphoroxychlorid umgewandelt werden. Ähnlich können die 6-Methoxy-1,5-naphthyridinderivate aus 3-Amino-6-methoxypyridin hergestellt werden.
1,5-Naphthyridine können mit anderen dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden (für Beispiele siehe P. A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Band 2, S. 581–627, Ed A. R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).
Die 4-Hydroxycinnoline können mit nachstehenden dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden [siehe A. R. Osborn und K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Zum Beispiel wird ein 2-Aminoacetophenon mit Natriumnitrit und Säure diazotisiert, wobei das 4-Hydroxycinnolin unter Umwandlung in Chlor- und Aminoderivate, wie für 1,5-Naphthyridine beschrieben, hergestellt wird.
Für Verbindungen der Formel (V) können geeignete Amine aus der entsprechenden 4-substituierten Pyridinsäure oder dem Alkohol hergestellt werden. Zuerst kann ein N-geschütztes Piperidin, das einen eine Säure aufweisenden Substituenten enthält, eine Curtius-Umlagerung eingehen und die Isocyanat-Zwischenverbindung in ein Carbamat durch Umsetzung mit einem Alkohol umgewandelt werden. Eine Umwandlung in das Amin kann mit dem Fachmall allgemein bekannten Standardverfahren, die zum Abspalten der Aminschutzgruppe verwendet werden, erreicht werden. Zum Beispiel kann ein säuresubstituiertes N-geschütztes Piperidin eine Curtius-Umlagerung z. B. durch Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Erwärmen eingehen, und die Isocyanat-Zwischenverbindung reagiert in Gegenwart von 2-Trimethylsilylethanol, wobei das Trimethylsilylethylcarbamat erhalten wird (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Dieses geht durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid eine Spaltung ein, wobei das 4-Amin-substituierte N-geschützte Piperidin erhalten wird.
Zweitens geht ein N-geschütztes Piperidin, das einen einen Alkohol aufweisenden Substituenten enthält, eine Mitsunobu-Reaktion (zum Beispiel wie in Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1 besprochen) zum Beispiel mit Succinimid in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin ein, wobei das Phthalimidoethylpiperidin erhalten wird. Ein Abspalten der Phthaloylgruppe zum Beispiel durch Behandlung mit Methylhydrazin ergibt das Amin der Formel (V).
Umwandlungen von R^1', R^2', R^3' und R^4' können mit den Zwischenverbindungen der Formeln (IV) und (V) vor ihrer Umsetzung zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend für Umwandlungen nach ihrer Umsetzung beschrieben durchgeführt werden.
Weitere Einzelheiten zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind in den Beispielen zu finden.
Die Verbindungen der Formel (I) können einzeln oder als Verbindungsbibliotheken hergestellt werden, die mindestens 2, zum Beispiel 5 bis 1000 Verbindungen und stärker bevorzugt 10 bis 100 Verbindungen der Formel (I) umfässen. Bibliotheken von Verbindungen der Formel (I) können mit einem kombinatorischen "Split-and-Mix"-Ansatz oder durch multiple Parallelsynthese unter Verwendung von entweder Lösungsphasen- oder Festphasenchemie durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
So wird gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung eine Verbindungsbibliothek bereitgestellt, die mindestens 2 Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder N-Oxide davon umfasst.
Neue Zwischenverbindungen der Formeln (IV) und (V) sind ebenfalls ein Teil dieser Erfindung.
Die antibakteriellen Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verabreichung auf jedem passenden Weg zur Verwendung in Human- oder Veterinärmedizin durch Analogie mit anderen antibakteriellen Mitteln formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel schließen jene in einer Form ein, die für orale, topische oder parenterale Verwendung angepaßt ist, und können zur Behandlung von bakterieller Infektion bei Säugern, einschließlich Menschen, verwendet werden.
Die Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jedem Weg formuliert werden. Die Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschpastillen, Cremes oder flüssigen Präparaten, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen sein.
Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen können als zum Beispiel Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- oder Ohrentropfen, getränkten Auflagen und Aerosolen präsentiert werden und können geeignete herkömmliche Zusätze enthalten, wie Konservierungsmittel, Lösungsmittel zum Unterstützen der Arzneistoffeindringung und erweichende Mittel in Salben und Cremes.
Die Formulierungen können auch verträgliche übliche Träger, wie Creme- oder Salbengrundlagen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen, enthalten. Solche Träger können mit etwa 1% bis zu etwa 98% der Formulierung vorhanden sein. Üblicher bilden sie bis zu etwa 80% der Formulierung.
Tabletten und Kapseln für orale Verabreichung können in Präsentationsform einer Einheitsdosierung sein und können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi-arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitstoffe, zum Beispiel Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid; Sprengmittel, zum Beispiel Kartoffelstärke; oder verträgliche Netzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren beschichtet werden, die in der normalen pharmazeutischen Praxis allgemein bekannt sind. Orale flüssige Präparate können in der Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elexieren sein oder können als Trockenprodukt zum Wiederauflösen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor Verwendung präsentiert werden. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette, Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi-arabicum; nicht-wässrige Träger (die essbare Öle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, ölige Ester, wie Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht herkömmliche Geschmacks- oder Farbmittel, enthalten.
Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositoriengrundstoffe, z. B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers hergestellt, wobei Wasser bevorzugt ist. Die Verbindung kann abhängig vom Träger und der verwendeten Konzentration entweder suspendiert oder im Träger gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und vor Füllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und Verschließen filtersterilisiert werden.
Vorteilhafterweise können Mittel, wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungs- und Puffermittel im Träger gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene gefriergetrocknete Pulver wird dann in dem Fläschchen verschlossen und ein beigefügtes Fläschchen Wasser. zur Injektion kann zum Wiederherstellen der Flüssigkeit vor Verwendung mitgeliefert werden. Parenterale Suspension werden im Wesentlichen genauso hergestellt, außer dass die Verbindung in einem Träger suspendiert statt gelöst wird und eine Sterilisation nicht durch Filtration durchgeführt werden kann. Die Verbindung kann durch Aussetzen an Ethylenoxid vor Suspendieren in einem sterilen Träger sterilisiert werden. Vorteilhafterweise ist ein grenzflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel in der Zusammensetzung enthalten, um eine gleichförmige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzungen können 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 10–60 Gew.-%, Wirkstoff, abhängig vom Verfahren der Verabreichung, enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50–500 mg des Wirkstoffs. Die Dosierung, wie zur Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet, beträgt vorzugsweise 100 bis 3000 mg pro Tag, zum Beispiel 1500 mg pro Tag, abhängig vom Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. Eine solche Dosis entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Geeigneterweise beträgt die Dosierung 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
Es werden keine toxischen Wirkungen gezeigt, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon im vorstehend aufgeführten Dosierungsbereich verabreicht wird.
Die Verbindung der Formel (I) kann das einzige therapeutische Mittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder eine Kombination mit anderen antibakteriellen Mitteln sein. Wenn das andere antibakterielle Mittel ein β-Lactam ist, dann kann ein β-Lactamaseinhibitor ebenfalls verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wirksam gegen einen breiten Bereich von Organismen, einschließlich sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Organismen.
Alle Veröffentlichungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patente und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung zitiert sind, sind durch Bezugnahme eingeschlossen, als ob jede einzelne Veröffentlichung genau und im Einzelnen angegeben hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, wie vollständig angegeben.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) und die Wirksamkeit bestimmter Verbindungen der Formel (I) gegen verschiedene bakterielle Organismen.
Beispiel 1. 1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methozychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidindioxalat
(a) [R]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
Eine Lösung von 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure (10 g) in Dichlormethan wurde mit Oxalylchlorid (5 ml) und Dimethylformamid (2 Tropfen) 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) wurde mit einer 2 M Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (50 ml) behandelt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 5 M Salzsäure (150 ml) wurde zugegeben und die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, mit Essigsäureethylester extrahiert und über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert, wobei das Chlormethylketon (4,2 g) erhalten wird. Eine Charge des Chlormethylketons (20 g) wurde mit (+)-B-Chlordiisopinocamphenylboran (40 g) in Dichlormethan (400 ml) bei Raumtemperatur 18 Stunden reduziert, gefolgt von Behandlung mit Diethanolamin (30 g) für 3 Stunden. Das Produkt wurde über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert, wobei der Chloralkohol (16,8 g) erhalten wurde, der in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (2,6 g) in Wasser (13 ml) für 1,5 Stunden umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Feststoff (10,4 g) (84% ee durch chirale HPLC) erhalten würde. Eine Umkristallisation aus Ether-Pentan ergab die Mutterlauge (7,0 g) (90% ee).
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 202 (MH+)
Die absolute Stereochemie wurde mit einer NMR-Untersuchung der Mosher-Ester, die von dem Produkt, erhalten durch Umsetzung mit 1-tert-Butylpiperazin, abgeleitet wurden, als (R) definiert.
(b) 4-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylpiperidin
Eine Lösung von 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-carbonsäure (20 g) in DMF (100 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (60 g) und dann Benzylbromid (16,43 g) behandelt und das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde filtriert, zur Trockne eingedampft, in Essigsäureethylester gelöst, mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde eingedampft, wobei ein Öl (29 g) erhalten wurde.
(c) 1-Heptyl-4-benzyloxycarbonylpiperidin
Der Ester (1b) wurde mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan 3,5 Stunden behandelt und dann zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde mit Heptyljodid (22,6 g) in DMF (100 ml), das Kaliumcarbonat (50,2 g) enthielt, alkyliert und über Kieselgel (Essigsäureethylester-Hexan) chromatographiert, wobei ein Öl (32 g) erhalten wurde.
(d) 4-Benzyloxycarbonylamino-1-heptylpiperidin
Der Ester (1c) (5 g) wurde in Ethanol über 10% Palladium auf Aktivkohle hydriert und das getrocknete Produkt mit Diphenylphosphorylazid (6,36 g) in refluxierendem Toluol (50 ml), das Benzylalkohol (8,3 g) und Triethylamin (2,35 g) enthielt, 18 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde über Kieselgel (Essigsäureethylester-Hexan) chromatographiert, wobei ein Feststoff (3,3 g) erhalten wurde.
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 333 (MH+)
(e) 4-Amino-1-heptylpiperidin
Das Carbamat (1d) (3,3 g) wurde in Ethanol über 10% Palladium auf Aktivkohle hydriert, wobei ein Öl (1,8 g) erhalten wurde.
(f) Titelverbindung
Eine Lösung von [R]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran (1a) (0,25 g) und Aminopiperidin (1 e) (0,295 g) in Acetonitril (3 ml), das Lithiumperchlorat (0,131 g) enthielt, wurde 18 Stunden auf 50°C erwärmt und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, mit Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel (Methanol-Dichlormethan) chromatographiert, wobei die Titelverbindung (0,085 g) in Form einer öligen freien Base erhalten wurde.
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 400 (MH+)
Das Öl wurde mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether behandelt und der erhaltene Feststoff abgetrennt, mit Ether verrieben, wobei das Dioxalatsalz in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurde.
Beispiel 2. cis-3-(R/S)-Ethoxycarbonyl-1-heptyl-4-(S/R)-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidindioxalat
(a) 4-Benzylamino-1-tert-butoxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Eine Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethoxycarbonylpiperidin-4-on (hergestellt aus 3-Ethoxycarbonylpiperidin-4-on und Di-tert-butyldicarbonat in Dichlormethan und Triethylamin) (25 g) und Benzylamin (10,85 g) in Toluol wurde in einem Dean-Stark-Abscheider 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde.
(b) cis-4-(S/R)-Benzylamino-1-tert-butoxycarbonyl-3-(R/S)-ethoxycarbonylpiperidin
Das Enamin (2a) (25 g) in Ethanol (300 ml) wurde über Platinoxid (1,5 g) 4 Tage hydriert, filtriert und zur Trockne eingedampft. Es wurde über Kieselgel (Essigsäureethylester-Hexan) chromatographiert, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls erhalten wurde.
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 363 (MH+)
(c) cis-4-(S/R)-Amino-1-tert-butoxycarbonyl-3-(R/S)-ethoxycarbonylpiperidin
Das Amin (2b) (4 g) in Ethanol (80 ml), das Essigsäure (0,73 g) enthielt, wurde bei 50 psi (Parr-Reaktionsbehälter) über 10% Palladium auf Aktivkohle (1 g) 18 Stunden hydriert, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei das Acetatsalz der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (3 g) erhalten wurde.
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 273 (MH+).
Sie wurde in die ölige freie Base durch Extraktion unter Verwendung von Dichlormethan-Natriumcarbonat und Trocknen über Natriumsulfat umgewandelt.
(d) cis-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(R/S)-ethoxycarbonyl-4-(R/S)-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidin
Eine Lösung von [R]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran (1a) (0,273 g) und des Piperidins (2c) (0,37 g) in Acetonitril (5 ml), das Lithiumperchlorat (0,144 g) enthielt, wurde 72 Stunden auf 40°C erwärmt und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, mit Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel (Essigsäureethylester-Hexan) chromatographiert, wobei die Titelverbindung (0,34 g) erhalten wurde.
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 474 (MH+).
(e) cis-3-(R/S)-Ethoxycarbonyl-4-(S/R)-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidin
Das Amin (2d) wurde mit Dichlormethan (20 ml) und Trifluoressigsäure (20 ml) 3 Stunden bei Raumtemperatur behandelt und zur Trockne eingedampft. Es wurde mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl (0,19 g) erhalten wurde.
(f) Titelverbindung
Das Amin (2e) in trockenem Methanol (3 ml) wurde mit Heptaldehyd (0,059 g) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,107 g) 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt. Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel (Essigsäureethylester-Hexan) ergab die Titelverbindung (0,15 g) als Öl.
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 472 (MH+).
Beispiel 3. cis-3-(R/S)-Aminocarbonyl-1-heptyl-4-(S/R)-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidindioxalat
Der Ester aus Beispiel 2 (0,16 g) in Ethanol (3 ml) wurde mit Ammoniak (3 ml) auf 50°C (verschlossene Bombe) 6 Tage erwärmt und zur Trockne eingedampft. Eine Chromatographie über Kieselgel (Essigsäureethylester-Hexan, dann Methanol-Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (0,05 g) in Form der freien Base.
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 443 (MH+).
¹H NMR (CDCl₃) δ: 0,88 (3H, t), 1,30 (9H, bs), 1,47 (2H, bs), 1,75 (1H, bt), 1,95–2,80 (–8H, m), 2,98 (2H, m), 3,85 (1H, m) 3,95 (3H, s), 4,25 (1H, bt), 5,41 (1H, m) 7,17 (1H, bs), 7,39 (1H, dd), 7,65 (1H; d), 8,05 (1H, d), 8,78 (1H, d).
Die freie Base in Dichlormethan wurde mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether behandelt und der erhaltene Feststoff abgetrennt, mit Ether verrieben, wobei das Dioxalatsalz in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurde.
Beispiel 4. cis-1-Heptyl-3-(R/S)-hydroxymethyl-4-(S/R)-(2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidindioxalat
Der Ester aus Beispiel 2 (0,13 g) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei –10°C mit Lithiumaluminiumhydrid (0,28 ml einer 1 M Lösung in Ether) 3 Stunden behandelt und dann durch Zugabe von 2 M Natriumhydroxid abgeschreckt. Dichlormethan und Natriumsulfat wurden zugegeben und die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde über Kieselgel (Methanol-Dichlormethan) chromatographiert, wobei die Titelverbindung (0,04 g) in Form der öligen freien Base erhalten wurde.
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 430 (MH+).
¹H NMR (CDCl₃) δ: 0,88 (3H, t); 1,30 (9H, bs), 1,45 (2H, bs), 1,9 (3H, m), 2,25 (3H, m), 2,5–3,3 (8H, m), 3,8 (5H, bd), 5,38 (1H, m) 7,20 (1H, m), 7,39 (1H, dd), 7,55 (1H, m), 8,05 (1H, dd), 8,78 (1H, d).
Die freie Base in Dichlormethan wurde in das Dioxolatsalz auf normale Weise umgewandelt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
Die folgenden Verbindungsbeispiele wurden durch Wiederholen der im Syntheseverfahrensteil und den vorstehenden Herstellungsbeispielen beschriebenen Verfahren hergestellt:
Beispiel 5. cis-3-(R/S)-Carboxy-1-heptyl-4-(S/R)-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidin-tris-trifluoracetat
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 444 (MH+).
Beispiel 6. 1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidindioxalat
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 400 (MH+).
Beispiel 7. 1-Heptyl-4-[2-(R}-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethyl-(N-methyl) aminopiperidindioxalat
MS (+ve Ioneneletrospray) m/z 414 (MH+).
Biologische Wirksamkeit
Die MIC (μg/ml) der Testverbindungen gegen verschiedene Organismen wurde bestimmt: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2.
Die Beispiele 1–4 weisen eine MIC von weniger als oder gleich 1 μg/ml gegen eines oder mehrere des vorstehenden Bereichs der Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien auf.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon:
wobei: ein Rest aus Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ N ist, ein Rest CR^1a ist, und die übrigen Reste CH sind, oder ein Rest aus Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ CR^1a ist, und die übrigen Reste CH sind; R¹ und R^1a unabhängig Wasserstoff; Hydroxy; (C_1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch (C_1-6)-Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, gegebenenfalls N-substituiert durch einen oder zwei (C_1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C_1-6)-Alkylsulfonylreste, CONH₂, Hydroxy, Thiol, (C_1-6)-Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Aryloxy, Acyloxy oder (C_1-6)-Alkylsulfonyloxy; (C_1-6)-Alkoxy-substituiertes (C_1-6)-Alkyl; Halogen; (C_1-6)-Alkyl; (C_1-6)-Alkylthio; Nitro; Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder eine Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, gegebenenfalls N-substituiert durch einen oder zwei (C_1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C_1-6)-Alkylsulfonylreste, sind; mit der Maßgabe, dass falls ein Rest aus Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ CR^1a ist, und die übrigen Reste CH sind, dann R¹ nicht Wasserstoff ist; R² Wasserstoff ist; R³ Wasserstoff ist; oder R³ sich in 2-, 3- oder 4-Position befindet und ist: Carboxy; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)- Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls weiterhin substituiert durch (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxooxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert durch R¹⁰; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert durch R¹⁰; oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; oder (C_1-4)-Alkyl oder Ethenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen der vorstehend für R³ genannten Substituenten und/oder bis zu 3 Resten R¹², unabhängig ausgewählt aus: Thiol; Halogen; (C_1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Azido; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert durch (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarboryl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert durch (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls weitherhin substituiert durch (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Oxo; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C_1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; zusätzlich, falls R³ durch einen Hydroxy oder Amino enthaltenden Substituenten und einen Carboxy enthaltenden Substituenten disubstituiert ist, diese zusammen eine cyclische Ester- beziehungsweise Amidbindung bilden können; oder falls sich R³ in 3-Position befindet, R² und R³ zusammen einen zweiwertigen Rest =CR^5'R^6' bilden können, wobei R^5' und R^6' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, Aryl-(C_1-6)-alkyl und Aryl-(C_2-6)-Akenyl, und jegliche Alkyl- oder Alkenyleinheit gegebenenfalls durch bis zu drei Reste R¹² substituiert ist; R⁴ (C_5-12)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C_2-3)-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C_3-4)-alkenyl ist; A CR⁶R⁷ ist, und B SO₂, CO oder CH₂ ist, wobei: R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff; (C_1-6)-Alkoxy; Thiol; (C_1-6)-Alkylthio; Halogen; Trifluormethyl; Azido; (C_1-6)-Alkyl; (C_2-6)-Alkenyl; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie die entsprechenden Substituenten in R³; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C_1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; R¹⁰ ausgewählt ist aus (C_1-4)-Alkyl; (C_2-4)-Alkenyl und Aryl, welche jeweils gegebenenfalls durch einen Rest R¹² wie vorstehend definiert substituiert sein können; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls weiterhin substituiert durch (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; Trifluormethylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; und (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; und R¹¹ Wasserstoff; oder (C_1-4)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Reste, ausgewählt aus: Carboxy; (C_1-4)-Alkoxycarbonyl; (C_1-4)-Alkylcarbonyl; (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, (C_1-4)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-4)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-4)-alkyl, (C_2-4)-Alkenyl, (C_1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-4)-Alkenylsulfonyl, (C_1-4)-Alkoxycarbonyl, (C_1-4)-Alkylcarbonyl, (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxooxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert durch R¹⁰; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert durch R¹⁰; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Thiol; Halogen; (C_1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Azido; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert durch (C_1-4)-Alkyl, (C_2-4)-Alkenyl, (C_1-4)-Alkoxycarbonyl, (C_1-4)-Alkylcarbonyl, (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C_1-4)-Alkylsulfonyl; (C_2-4)- Alkenylsulfonyl oder (C_1-4)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch (C_1-4)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl, wobei der Ausdruck „heterocyclisch" einen gegebenenfalls substituierten, aromatischen oder nichtaromatischen, einzelnen oder kondensierten Ring bedeutet, welcher gegebenenfalls bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, in jedem Ring enthält, und welcher 4 bis 7 Ringatome aufweist, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch bis zu drei Resten, ausgewählt aus Amino, Halogen, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Hydroxy, Carboxy, Carboxysalzen, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl-(C_1-6)-alkyl, Aryl und Oxo, substituiert sein können, und wobei jede Aminogruppe, die einen Teil eines einzelnen oder kondensierten, nichtaromatischen heterocyclischen Rings wie vorstehend definiert bildet, gegebenenfalls substituiert sein kann durch (C_1-6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy-, (C_1-6)-Alkoxy-, Thiol-, (C_1-6)-Alkylthio-, Halogen oder Trifluormethyl-, Acyl oder (C_1-6)-Alkylsulfonylreste; der Ausdruck „Aryl" gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet; wobei gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu fünf Resten, ausgewählt aus Halogen-, Mercapto-, (C_1-6)-Alkyl-, Phenyl-, (C_1-6)-Alkoxy-, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl-, Mercapto-(C_1-6)-alkyl-, Halogen-(C_1-6)-alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, (C_1-6)-Alkylcarbonyloxy-, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl-, Formyl- und (C_1-6)-Alkylcarbonylresten; der Ausdruck „Acyl" Formyl oder (C_1-6)-Alkylcarbonyl bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: (a) Z¹ N ist, und Z² bis Z⁵ CH sind, (b) Z¹ bis Z⁵ jeweils CH sind, oder (c) Z⁵ N ist, und Z¹ bis Z⁴ CH sind, und Z³ stattdessen CF sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ und R^1a unabhängig Methoxy, Amino-(C_3-5)-alkyloxy, Guanidino-(C_3-5)-alkyloxy, Piperidyl-(C_3-5)-alkyloxy, Nitro oder Fluor sind.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R³ Wasserstoff; (C_1-4)-Alkyl; Ethenyl; gegebenenfalls substituiertes 1-Hydroxy-(C_1-4)-alkyl; Carboxy; (C_1-6)- Alkoxycarbonyl; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl; Carboxy-(C_1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl-(C_1-4)-alkyl; Cyano-(C_1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl oder gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl-(C_1-4)-alkyl ist.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei sich R³ in 3-Position befindet, und die Substituenten an 3- und 4-Position des Piperidinrings cis-ständig sind.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei A CHOH oder CH₂ ist, und B CH₂ ist.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R¹¹ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidin; cis-3-(R/S)-Ethoxycarbonyl-1-heptyl-4-(S/R)-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidin; cis-3-(R/S)-Aminocarbonyl-1-heptyl-4-(S/R)-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidin; cis-1-Heptyl-3-(R/S)-hydroxymethyl-4-(S/R)-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidin; cis-3-(R/S)-Carboxy-1-heptyl-4-(S/R)-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidin; 1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylaminopiperidin; oder 1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethyl(N-methyl)aminopiperidin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
wobei Z^1', Z^2', Z^3', Z^4', Z^5', R^11', R^1', R^2', R^3' und R^4' gleich Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, R¹¹, R¹, R², R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert oder dazu umwandelbare Reste sind; und (i) X CR⁶R⁷SO₂W ist, (ii) X A'-COW ist, (iii) X CR⁶=CH₂ ist, (iv) X ein Oxiran ist und in welchen W eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, bedeutet, A' gleich A wie in Formel (I) definiert oder ein dazu umwandelbarer Rest ist, und „Oxiran" bedeutet:
wobei R⁶ und R⁷ wie in Formel (I) definiert sind; und nachfolgend gegebenenfalls oder, falls notwendig, Umwandeln von Z^1', Z^2', Z^3', Z^4', Z^5', A', R^11', R^1', R^2', R^3' und R^4' in Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, A, R¹¹, R¹, R², R³ und R⁴, Umwandeln von A-B in ein anderes A-B, Ineinanderüberführen von R¹¹, R¹, R², R³ und/oder R⁴, und/oder Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon.