ES2209955T3 - Derivados de quinolina y su uso como agentes antibacterianos. - Google Patents
Derivados de quinolina y su uso como agentes antibacterianos.Info
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales y/o N-óxido-famacéuticamente aceptables en la que: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a, y el resto son CH, o uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es CR1a, y el resto son CH; R 1 y R 1a son independientemente hidrógeno; hidroxi; alquiloxi(C1 - 6) opcionalmente sustituido con alquiloxi(C1 - 6), amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1 - 6), acilo o aquil (C1 - 6)-sulfonilo, CONH2, hidroxi, tiol, alquilo(C1 - 6)-tio, heterociclil-tio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciloxi o alquil (C1 - 6)-sulfoniloxi; alcoxi(C1 - 6)-alquil(C1 - 6) sustituido; halógeno; alquilo(C1 - 6); alquilo(C1 - 6)-tio; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C1 - 6)-sulfonilo; alquil(C1 - 6)-sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1 - 6), acilo o aquil(C1 - 6)-sulfonilo; de modo que cuando uno de Z 1 , Z2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 es CR 1a , y el resto son CH, entonces R 1 no es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; o R3 está en la posición 2, 3 ó 4.
Description
Derivados de quinolina y su uso como agentes
antibacterianos.
Esta invención se refiere a compuestos novedosos,
las composiciones que los contienen y su uso como agentes
antibacterianos.
Los documentos de patente DE 2315148A, EP
0030044, NL 7908030, EP 0053964, EP 0031753, EP 0042781 y BE 706646
describen compuestos de quinolina que tienen efectos
cardiovasculares, hipnóticos, anticonvulsionantes y antimalaria.
Los documentos de patente EP 0579263, EP 0742207,
JP 2169569, EP 0296560, WO 9103243, EP 0449186 describen compuestos
de piperidina como los inhibidores de la acetilcolinesterasa y los
antagonistas de receptor sigma.
Los documentos de patente WO 9802438 y WO 9703069
describen determinados compuestos heteroaromáticos bicíclicos que
tienen actividad de inhibidor de la proteína
tirosina-quinasa y actividad de inhibidor de la
proliferación celular.
Los documentos de patentes WO 9217475, WO
9802438, WO 9703069 y WO 9639145 describen ciertos compuestos
heteroaromáticos bicíclicos que tienen una actividad de inhibidor de
la colinesterasa, de inhibidor de la proteína
tirosina-quinasa, de inhibidor de la proliferación
celular y actividad de inhibidor de tipo 2 del receptor del factor
de crecimiento epidermal humano.
Los documentos de patente WO 99/37635, WO
00/21948 y WO 00/21952 describen derivados de piperidina que tienen
actividad antibacteriana.
Los documentos EP 0926139, GB 1496371 y Kayirere,
Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 55-63 describen
derivados de quinolina antibacterianos.
Ahora se ha encontrado un nuevo grupo de
aminopiperidinas que tienen actividad antibacteriana.
Esta invención proporciona un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente
aceptables:
en la
que:
uno de Z^{l}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y
Z^{5} es N, uno es CR^{1a}, y el resto son CH, o uno de Z^{l},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a}, y el resto son
CH;
R^{1} y R^{1a} son independientemente
hidrógeno; hidroxi; alquiloxi(C_{1-6})
opcionalmente sustituido con
alquiloxi(C_{1-6}), amino, piperidilo,
guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con
uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o
aquil(C_{1-6})-sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, tiol,
alquil(C_{1-6})-tio,
heterociclil-tio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi,
aciloxi o
alquil(C_{1-6})-sulfoniloxi;
alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})
sustituido; halógeno; alquilo(C_{1-6});
alquil(C_{1-6})-tio; nitro;
azido; acilo; aciloxi; aciltio;
alquil(C_{1-6})-sulfonilo;
alquil(C_{1-6}) sulfóxido; arilsulfonilo;
arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino
opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1-6}), acilo o
aquil(C_{1-6})-sulfonilo;
de modo que cuando uno de Z^{1}, Z^{2},
Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a}, y el resto son CH, entonces
R^{1} no es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno; o
R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:
carboxi;
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo;
aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente
sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1-6}),
hidroxi-alquilo(C_{1-6}),
aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})-sulfonilo,
trifluorometilsulfonilo,
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo,
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo
o
alquenil(C_{2-6})-carbonilo
y opcionalmente además sustituido con
alquilo(C_{1-6}),
hidroxi-alquilo(C_{1-6}),
aminocarbonil-alquilo(C_{1-6})
o alquenilo(C_{2-6}); ciano; tetrazolilo;
2-oxo-oxazolidinilo, opcionalmente
sustituido con R^{10};
3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo;
2,4-tiazolidindiona-5-ilo;
tetrazol-5-ilaminocarbonilo;
1,2,4-triazol-5-ilo
opcionalmente sustituido con R^{10}; o
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
o alquilo(C_{1-4}) o etenilo opcionalmente
sustituidos con cualquiera de los sustituyentes listados
anteriormente para R^{3} y/o hasta 3 grupos R^{12}
independientemente elegidos de:
tiol; halógeno;
alquil(C_{1-6})-tio;
trifluorometilo; azido;
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo;
alquil(C_{1-6})-carbonilo;
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo;
alquenil(C_{2-6})-carbonilo;
hidroxi opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo,
alquenil(C_{2-6})-carbonilo
o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente
sustituido con alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})-carbonilo o
alquenil(C_{2-6})-carbonilo;
amino opcionalmente mono- o disustituido con
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo,
alquenil(C_{2-6})-carbonilo,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})-sulfonilo,
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo
o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente
sustituido con alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6}); aminocarbonilo en el
que el grupo amino está opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-6}),
hidroxi-alquilo(C_{1-6}),
aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo
o
alquenil(C_{2-6})-carbonilo
y opcionalmente además sustituido con
alquilo(C_{1-6}),
hidroxi-alquilo(C_{1-6}),
aminocarbonil-alquilo(C_{1-6})
o alquenilo(C_{2-6}); oxo;
alquil(C_{1-6})-sulfonilo;
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo;
o alquenil(C_{1-6}) aminosulfonilo en el
que el grupo amino está opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
además cuando R^{3} está disustituido con un
hidroxi o un amino que contiene sustituyente y un sustituyente que
contiene carboxi éstos pueden conjuntamente formar un éster cíclico
o enlace amida, respectivamente; o
cuando R^{3} está en la posición 3, R^{2} y
R^{3} pueden conjuntamente formar un residuo bivalente
=CR^{5'}R^{6'} donde R^{5'} y R^{6'} se eligen
independientemente de hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
aril-alquilo(C_{1-6}) y
aril-alquenilo(C_{2-6}),
estando cualquier resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido
con hasta tres grupos R^{12};
R^{4} es
alquilo(C_{5-12}), opcionalmente
fenil-alquilo(C_{2-3})
sustituido u opcionalmente
fenil-alquenilo(C_{3-4})
sustituido
A es CR^{6}R^{7} y B es SO_{2}, CO o
CH_{2} en el que:
cada R^{6} y R^{7} se elige
independientemente de hidrógeno;
alcoxi(C_{1-6}); tiol;
alquil(C_{1-6})-tio; halo;
trifluorometilo; azido; alquilo(C_{1-6});
alquenilo(C_{2-6});
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo;
alquil(C_{1-6})-carbonilo;
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo;
alquenil(C_{2-6})-carbonilo;
hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como los
sustituyentes correspondientes en R^{3};
alquil(C_{1-6})-sulfonilo;
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo;
o
alquil(C_{1-6})-aminosulfonilo
en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R^{10} se elige de
alquilo(C_{1-4});
alquenilo(C_{2-4}) y arilo cualquiera de
los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
R^{12} como se define anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el
que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})-sulfonilo,
trifluorometilsulfonilo,
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo,
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo
o
alquenil(C_{2-6})-carbonilo
y opcionalmente además sustituido con
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6});
alquil(C_{1-6})-sulfonilo;
trifluorometilsulfonilo;
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo;
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo;
alquil(C_{1-6})-carbonilo;
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo;
y
alquenil(C_{2-6})-carbonilo;
y R^{11} es hidrógeno; o
alquilo(C_{1-4}) o
alquenilo(C_{2-4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos elegidos de:
carboxi;
alcoxi(C_{1-4})-cabonilo;
alquil(C_{1-4})-carbonilo;
alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo;
alquenil(C_{2-4})-carbonilo;
aminocarbonilo en el que grupo amino está opcionalmente sustituido
con hidroxi, alquilo(C_{1-4}),
hidroxi-alquilo(C_{1-4}),
aminocarbonil-alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{2-4}),
alquil(C_{2-4})-sulfonilo,
trifluorometilsufonilo,
alquenil(C_{2-4})-sulfonilo,
alcoxi(C_{1-4})-cabonilo,
alquil(C_{1-4})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo
o
alquenil(C_{2-4})-carbonilo;
ciano; tetrazolilo;
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido con R^{10};
3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo;
2,4-tiazolidindiona-5-ilo;
tetrazol-5-ilaminocarbonilo;
1,2,4-triazol-5-ilo
opcionalmente sustituido con R^{10};
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
tiol; halógeno;
alquil(C_{1-4})-tio;
trifluorometilo; azido; hidroxi opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-4});
alquenilo(C_{2-4});
alcoxi(C_{1-4})-carbonilo;
alquil(C_{1-4})-carbonilo;
alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo;
alquenil(C_{2-4})-carbonilo;
oxo;
alquil(C_{1-4})-sulfonilo;
alquenil(C_{2-4})-sulfonilo;
o alquil(C_{2-4}) aminosulfonilo en el que
el grupo amino está opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-4}) o
alquenilo(C_{2-4})
en la que
"heterocíclico" es un anillo, sencillo o
condensado, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido que
contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo elegidos de
oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene de 4 a 7 átomos de anillo,
dichos anillos pueden estar no sustituidos o sustituidos con hasta
tres grupos elegidos de grupos amino, halógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}),
halo-alquilo(C_{1-6}),
hidroxi, carboxi, sales de carboxi,
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alcoxi(C_{1-6})-carbonil-alquilo(C_{1-6}),
arilo y grupos oxo, y en los que cualquier grupo amino que forme
parte de un anillo heterocíclico no aromático sencillo o condensado
como se define anteriormente está opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
con grupos hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), tiol,
alquil(C_{1-6})-tio, halo o
trifluorometilo, acilo o
alquil(C_{1-6})-sulfonilo;
"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente
sustituido;
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido está
opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos elegidos de entre
los grupos halógeno, mercapto,
alquilo(C_{1-6}), fenilo,
alcoxi(C_{1-6}),
hidroxi-alquilo(C_{1-6}),
mercapto-alquilo(C_{1-6}),
halo-alquilo(C_{1-6}),
hidroxi, amino, nitro, carboxi,
alquil(C_{1-6})-carboniloxi,
alcoxi(C_{1-6})-cabonilo,
formilo, y
alquil(C_{1-6})-carbonilo.
"acilo" es formilo o
alquil(C_{1-6})-carbonilo.
Esta invención también proporciona un método de
tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente
en el hombre, cuyo método comprende la administración a un mamífero
con necesidad de tal tratamiento de una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I), o una de sus sales y/o N-óxido
farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), o una sus sales y/o N-óxido
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de infecciones por bacterias en
mamíferos.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto R^{6} y R^{7} no son
alcoxi(C_{1-6}).
Grupos preferidos de compuestos incluyen aquellos
donde:
(a) Z^{1} es N, y Z^{2} - Z^{5} son CH,
(b) Z^{1} - Z^{5} son CH, y
(c) Z^{5} es N, y Z^{1} - Z^{4} son CH,
y Z^{3} puede ser en lugar de CF.
Cuando R^{1} o R^{1a} es un alcoxi
sustituido, éste es preferentemente
alcoxi(C_{2-6}) opcionalmente sustituido
con amino N-sustituido, guanidino o amidino, o
alcoxi(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
con piperidilo. Ejemplos apropiados de alcoxi R^{1} y R^{1a}
incluyen metoxi, n-propiloxi,
i-butiloxi. aminoetiloxi, aminopropiloxi,
aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi,
piperidin-4-ilmetiloxi y
2-aminocarbonilprop-2-oxi.
Preferentemente R^{1} y R^{1a} son
independientemente metoxi,
amino-alquiloxi(C_{3-5}),
guanidino-alquiloxi(C_{3-5}),
piperidil-alquiloxi(C_{3-5}),
nitro o flúor, más preferentemente metoxi,
amino-alquiloxi(C_{3-5}) o
guanidino-alquiloxi(C_{3-5}).
Z^{2} y Z^{4} son preferentemente CH.
Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es
preferentemente hidrógeno.
Cuando Z^{3} es CR^{1a}, R^{1a} es
preferentemente F.
Ejemplos preferentes de R^{3} incluyen
hidrógeno; alquilo(C_{1-4}); etenilo;
1-hidroxi-alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido; carboxi;
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo;
aminocarbonilo opcionalmente sustituido;
carboxi-alquilo(C_{1-4});
aminocarbonil-alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido;
ciano-alquilo(C_{1-4});
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido y
2-oxo-oxazolidinil-(alquilo(C_{1-4})).
Los grupos R^{3} más preferentes son hidrógeno; CONH_{2};
1-hidroxilalquilo por ejemplo CH_{2}OH,
CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H;
CH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxilalquilo por
ejemplo CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN;
2-oxo-oxazolidin-5-ilo
y
2-oxo-oxazolidin-5-il-(alquilo(C_{1-4})).
El R_{3} mas preferentemente es hidrógeno, hidroxilmetilo o
aminocarbonilo.
R^{3} está preferentemente en la posición
3.
En un aspecto preferente, cuando R^{3} está en
la posición 3, los sustituyentes en la posición 3 y 4 del anillo de
piperidina son cis.
Cuando R^{2} y R^{3} juntos forman un grupo
=CR^{5'}R^{6'}, este es preferentemente =CHCH_{3}.
A preferentemente es CHOH o CH_{2}, más
preferentemente CHOH de R-estereoquímica.
B preferentemente es CH_{2}.
R^{11} preferentemente es hidrógeno o
alquilo(C_{1-4}) por ejemplo metilo, más
preferentemente hidrógeno.
\newpage
Grupos apropiados de R^{4} incluyen
n-pentilo, n-hexilo.
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo,
n-dodecilo, feniletilo, fenilpropilo o
3-fenil-prop-2-en-ilo
opcionalmente sustituido en el anillo fenilo, más preferentemente
R^{4} es hexilo, heptilo, 5-metilhexilo,
6-metil-heptilo, o
3-fenil-prop-2-en-ilo,
especialmente heptilo.
Cuando se usa en la presente invención, el
término "alquilo" incluye grupos que tiene cadenas lineales y
ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo y hexilo. El término
"alquenilo" se debería interpretar en consecuencia.
Los grupos R^{5} preferentes no están
ramificados en la posición \alpha, y donde es apropiado, en
posiciones \beta.
Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y
iodo.
Los restos halo-alquilo incluyen
1-3 átomos de halógeno.
Cada anillo heterocíclico tiene preferentemente 5
ó 6 átomos por anillo. Un sistema de anillo heterocíclico condensado
puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un
anillo heterocíclico. Los compuestos de la invención que contienen
un grupo heterociclilo pueden tener lugar en dos o más formas
tautómeras, dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo;
todas estas formas tautómeras están incluidas dentro del perfil de
la invención.
Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos
mencionados anteriormente incluyen piridilo, triazolilo,
tetrazolilo, indolilo, tienilo, isoimidazolilo, tiazolilo, furanilo,
quinolinilo, imidazolidinilo y benzotienilo.
Los grupos arilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con preferentemente hasta tres grupos como los
definidos.
Alguno de los compuestos de esta invención se
pueden cristalizar o recristalizar a partir de disolventes tales
como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden
formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su perfil solvatos
estequiométricos que incluyen hidratos además de compuestos que
contienen cantidades variables de agua que se pueden producir
mediante procesos tales como la liofilización.
Dado que los compuestos de fórmula (I) están
orientados para uso en composiciones farmacéuticas se entenderá que
cada uno se proporcionen preferentemente en una forma
sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% pura, mas
apropiadamente al menos 75% pura y preferentemente al menos 85%,
especialmente al menos 98% pura (los % son en un peso para una base
en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar
para preparar las formas más puras usadas en las composiciones
farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos
deberían contener al menos 1%, más apropiadamente al menos 5% y
preferentemente de 10 a 59 % de un compuesto de la fórmula (I) o una
de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos particulares según la invención
incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales y/o N-óxidos
farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos arriba mencionados de fórmula (I) incluyen las sales de
adición ácida o las sales de amonio cuaternarias, por ejemplo sus
sales con ácidos minerales por ejemplo ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por
ejemplo ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico,
benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico, ácido
naftalensulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) también
se pueden preparar como el N-óxido.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir
en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo diastereoisómeros y
mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ejemplo mezclas
racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular
las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye un
compuesto en el que un grupo A-B
CH(OH)-CH_{2} está en cualquiera de sus
configuraciones isómeras, siendo preferente el isómero R. Las
diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver una de la
otra por medio de métodos convencionales, o cualquier isómero dado
se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o
mediante síntesis estereospecíficas o asimétricas.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I), y
sus sales y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, el proceso
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con
un compuesto de fórmula (V):
en las que Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'},
Z^{4'}, Z^{5'}, R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y
R^{4'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{11},
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} como se definen en la fórmula
(I) o grupos convertibles en
ellos;
y:
(i) X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W
(ii) X es A' -COW
(iii) X es CR^{6}=CH_{2}
(iv) X es oxirano
en donde W es un grupo lábil por ejemplo
halógeno, A' es A como se define en la fórmula (I), o un grupo
convertible en el mismo, y el oxirano es:
en la que R^{6} y R^{7} son como se definen
en la fórmula
(I);
y después opcionalmente o si es necesario
convertir Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, A',
R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} en Z^{1},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, A, R^{11}, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4}, convertir A-B en otro
A-B, interconvertir R^{11}, R^{1}, R^{2},
R^{3} y/o R^{4}, y/o formar su derivado farmacéuticamente
aceptable.
La variante (i) del proceso inicialmente produce
un compuesto de fórmula (I) en la que A-B es
CR^{6}R^{7}-SO_{2}.
La variante (ii) del proceso inicialmente produce
compuestos de fórmula (I) en la que A-B es
A-CO.
La variante (iii) del proceso inicialmente
produce compuestos de fórmula (I) en la que A-B es
CHR^{6}-CH_{2}.
La variante (iv) del proceso inicialmente produce
compuestos de fórmula (I) en la que A-B es
CR^{6}(OH)CH_{2}.
En la variante (i) del proceso, la reacción es
una reacción de formación de sulfonamida estándar bien conocida por
aquellos habituados con la técnica. Esta puede ser, por ejemplo la
reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.
En la variante (ii) del proceso la reacción es
una reacción de formación de amida estándar que involucra, por
ejemplo:
1. Activación de un ácido carboxílico (por
ejemplo a un cloruro ácido, anhídrido mixto, éster activo,
O-acil-isourea u otras especies), y
tratamiento con una amina (Ogliaruso, M. A.: Wolfe, J. F. en The
Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The
Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons,
1979), pp 442-8; Beckwith, A. L. J. en The
Chemistry of Functional Groups(Ed. Patai. S.) Suppl. B: The
Chemistry of Amides (Ed. Zabricky. J.) (John Wiley and Sons,
1970), p 73 ff. El ácido y la amida se hacen reaccionar
preferentemente en la presencia de un agente de activación tal como
hidrocloruro de
1-(dimetilaminopropil)-3-etiIcarbodiimida
(EDC) o 1-hidroxilbenzotriazol (HOBT), o
2. Los métodos específicos de:
a. conversión in situ de un ácido al
componente amina mediante un procedimiento modificado de la
reacción de Curtius (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem.
Pharm. Bull. 1987, 35,2698).
b. conversión in situ del componente ácido
al cloruro ácido bajo condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan,
T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).
La variante (iii) del proceso es una reacción de
adición estándar que usa métodos bien conocidos por aquellos
habituados con la técnica. El proceso se lleva a cabo
preferentemente en un disolvente orgánico polar, por ejemplo
acetonitrilo en presencia de una base orgánica por ejemplo
trietilamina.
En la variante (iv) del proceso, el enlace se
puede efectuar en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia
de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método
general de J. E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56,
5939-5942). En algunos casos, puede ser beneficioso
una temperatura elevada tal como 40-70ºC. Por otra
parte, la piperazina se puede tratar con una base, tal como un
equivalente de butilo de litio, y la sal resultante se hace
reaccionar con el oxirano en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, preferentemente a una temperatura elevada tal como
80ºC. El uso de un epóxido quiral producirá diastereoisómeros
sencillos. Por otra parte, las mezclas de diastereoisómeros se
pueden separar mediante HPLC o mediante resolución convencional a
través de la cristalización de las sales formadas a partir de los
ácidos quirales.
Un grupo hidroxi de A se puede oxidar a grupo
carbonilo por medio de oxidantes bien conocidos por aquellos
habituados con la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso,
clorocromato de piridina o dicromato de piridina.
Un grupo A-B
hidroxi-alquilo CR^{6}(OH)CH_{2}
se puede deshidratar para dar el grupo CR^{6}=CH mediante
tratamiento con anhídrido ácido tal como anhídrido acético.
Los métodos para la conversión de CR^{6}=CH
mediante reducción a CHR^{6}CH_{2} son bien conocidos por
aquellos habituados con la técnica, por ejemplo usando la
hidrogenación sobre paladio en carbono como catalizador. Los métodos
para la conversión de CR^{6}=CH para dar el grupo
A-B CR^{6}(OH)CH_{2} son bien
conocidos por aquellos habituados con la técnica por ejemplo
mediante epoxidación y subsiguiente reducción por medio de hidruros
metálicos, hidratación, hidroboración u oximercuración.
Un grupo amido-carbonilo se puede
reducir a la correspondiente amina usando un agente reductor tal
como hidruro de aluminio y litio.
Un grupo hidroxi en A se puede convertir a un
grupo azido mediante activación y desplazamiento por ejemplo bajo
condiciones Mitsunobu usando ácido hidrazoico o mediante tratamiento
con difenilfosforilazida y una base, y el grupo azido obtenido se
puede reducir sucesivamente a amino mediante hidrogenación.
Los grupos hidrógeno R^{11} se pueden convertir
a otros grupos R^{11} mediante métodos convencionales bien
conocidos por aquellos habituados con la técnica, por ejemplo
alquilación con un haluro de alquilo en presencia de una base
inorgánica.
R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y
R^{4'} son preferentemente R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4}. R^{1'} es preferentemente metoxi. R^{2'} es
preferentemente hidrógeno. R^{3'} es preferentemente R^{3} tal
como hidrógeno, vinilo,
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
CONH_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CONH_{2},
CH(OH)CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN,
CH_{2}CN,
2-oxo-oxazolidin-5-ilo
y
2-oxo-oxazolidin-5-ilo-(alquilo(C_{1-4})),
más preferentemente hidrógeno, vinilo o
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo.
R^{4'} es preferentemente heptilo o un grupo
N-protector tal como
tert-butoxicarbonilo.
Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}
y R^{4'} y las interconversiones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo
hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi
convencionales apropiados que pueden ser eliminados sin alterar el
resto de la molécula incluyen los grupos acilo y alquilsililo.
Por ejemplo, el metoxi R^{1'} es convertible a
hidroxi R^{1'} mediante tratamiento con litio y difenilfosfina
(método general descrito en Ireland et al, J. Amer. Chem.
Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un
derivado de alquilo apropiado que lleva un grupo lábil tal como
haluro y un grupo amino protegido, piperidilo, amidino o guanidino o
grupo convertible en ellos, produce, después de la
conversión/desprotección, alcoxi R^{1} opcionalmente sustituido
con amino N-sustituido, piperidilo. guanidino o
amidino.
El alquenilo R^{3} es convertible a
hidroxi-alquilo mediante hidroboración usando un
reactivo apropiado tal como
9-borabicicIo[3.3.1]nonano,
epoxidación y reducción u oximercuración.
El
1,2-dihidroxi-alquilo R^{3} se
puede preparar a partir del alquenilo R^{3'} usando tetróxido de
osmio u otros reactivos bien conocidos por aquellos habituados con
la técnica (ver Advanced Organic Chemistry. Ed. March, J.,
John Wiley and Sons, 1985, p 732-737 y las
referencias citadas en el mismo) o por epoxidación seguida de
hidrólisis (ver Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J.
John Wiley and Sons, 1985, p 332, 333 y las referencias citadas en
el mismo).
El vinilo R^{3} se puede extender su cadena
mediante homologación estándar, por ejemplo mediante conversión a
hidroxietilo seguido de oxidación al aldehído, que a continuación se
somete a una reacción de Wittig.
La apertura de un grupo R^{3'} que contiene
epóxido con un anión cianuro produce un grupo
CH(OH)-CH_{2}CN.
La apertura de un grupo R^{3'} que contiene
epóxido con un anión azida produce un derivado de azida que se puede
reducir a la amina. La conversión de la amina al carbamato está
seguida por el cierre del anillo con una base para dar el grupo
R^{3} que contiene el
2-oxo-oxazolidinilo.
Los grupos R^{3} que contienen
2-oxo-oxazolidinilo sustituido se
pueden preparar a partir del correspondiente aldehído mediante
reacción convencional con un equivalente de anión de glicina,
seguido de la ciclación del amino alcohol resultante (M. Grauert
et al, Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et al, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33(1), 91). El grupo
2-oxo-oxazolidinilo resultante
contiene un grupo carboxi que se puede convertir a otros grupos
R^{10} mediante procedimientos estándar.
Los grupos carboxi de R^{3} se pueden preparar
mediante oxidación de Jones de los correspondientes alcoholes
CH_{2}OH usando ácido crómico y ácido sulfúrico en agua/metanol
(E. R. H. Jones et al, J. Chem. Soc., 1946, 39). Para esta
transformación se pueden usar otros agentes oxidantes tales como
peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (G. F.
Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987,
30(6) , 1094), trióxido de
cromo-piridina (G. Just et al, Synth.
Commun., 1979, 9(7), 613), permanganato de potasio
(D. E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1985,
50(19), 3535), y clorocromato de piridina (D. Askin
et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29(3),
277).
Otras rutas para la síntesis de grupos carboxi de
R^{3} son bien conocidas por aquellos habituados con la
técnica.
Los grupos R^{3} que contienen un grupo ciano
se pueden preparar mediante conversión de un alcohol a un grupo
lábil apropiado tal como el correspondiente tosilato mediante
reacción con cloruro de para-toluensulfonilo (M. R.
Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), o el yoduro
usando trifenilfosfina, yodo, y imidazol (G. Lange, Synth.
Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el
desplazamiento del grupo lábil con anión cianuro (L. A. Paquette
et al, J. Org. Chem.,1979, 44(25), 4603; P. A.
Grieco et al. J. Org. Chem., 1988, 53(16),
3658). Otros grupos funcionales en R^{3} se pueden obtener
mediante conversiones convencionales de grupos carboxi o ciano.
Los tetrazoles se preparan convenientemente
mediante reacción de azida de sodio con el grupo ciano (por ejemplo,
F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996,
6(6), 631: K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993,
36, 2182) o mediante reacción de
azidotri-n-butilo de estaño con el
grupo ciano seguido de hidrolisis ácida (P. L. Ornstein, J. Org.
Chem., 1994, 59, 7682 y J. Med. Chem, 1996,
39(11), 2219).
El grupo
3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-dion-4-ilo
(por ejemplo, R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993,
3(4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992,
35(25), 4720) se puede preparar mediante la siguiente
secuencia: (1) un compuesto en donde R^{3} es
(CH_{2})_{n}CHO (n = 0, 1, 2) se trata con trietilamina,
tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina para dar
inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CHBr; (2) deshidrobromuración
de este compuesto intermedio para dar el correspondiente derivado de
bromoetino (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia
de la etapa 2 ver D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett.,
1994. 35(21), 3529): (3) unión catalizada mediante
paladio del bromoetino con la
4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestanil)ciclobut-3-en-1,2-diona
(Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4)
reducción del resto de etino a -CH_{2}CH_{2}- bajo condiciones
estándar de hidrógeno y catalizador de paladio sobre carbón (ver
Howard et al. Tetrahedron, 1980, 36, 171); y por
último (4) hidrolisis ácida del metiletoxiéster para generar el
correspondiente grupo
3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona
(R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993,
3(4), 757).
El grupo
tetrazoI-5-ilaminocarbonilo se puede
preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico y el
2-aminotetrazol mediante deshidratación con agentes
de unión péptidos estándar tales como
1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al, J.
Med Chem. 1996, 39(11), 2232).
Las alquil- y
alquenil-sulfonilcarboxamidas se preparan de manera
similar a partir del correspondiente ácido carboxílico y la alquil-
o alquenil-suIfonamida mediante deshidratación con
agentes de unión péptidos estándar tales como
1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al,
J. Med. Chem. 1996, 39(11), 2232).
Los grupos ácidos hidroxámicos se preparan a
partir de los correspondientes ácidos mediante reacciones de enlace
de amida estándar por ejemplo N. R. Patel et al, Tetrahedron,
1987, 43(22), 5375.
Los grupos 2,4-tiazolidindiona se
pueden preparar a partir de aldehídos mediante condensación con
2,4-tiazolidindiona y subsiguiente eliminación del
doble enlace olefínico mediante hidrogenación.
La preparación de los
5-oxo-1,2,4-oxadiazoles
a partir de nitrilos se describe por Y. Kohara et al, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.
Los grupos
1,2,4-triazol-5-ilo
se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo mediante
reacción con un alcohol bajo condiciones ácidas seguido de reacción
con hidrazina y a continuación con un ácido carboxílico activado
R^{10}-sustituido (ver J. B. Polya en
"Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edición 1, p 762, Ed A.
R. Katritzky y C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 y J. J.
Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5),
1197).
Otros sustituyentes en el alquilo o alquenilo de
R^{3} se pueden interconvertir mediante métodos convencionales,
por ejemplo el grupo hidroxi se puede derivar mediante
esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi se
pueden convertir a halógeno, tiol, alquil-tio,
azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo,
alquenilsulfonilo o aminosulfonilo mediante conversión a un grupo
lábil y sustitución con el grupo requerido u oxidación apropiada o
reacción con ácido activado, isocianato o alquilisocianato. Los
grupos hidroxi primarios y secundarios se pueden oxidar a un
aldehído o a una cetona respectivamente y alquilar con un agente
apropiado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol
secundario o terciario apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) donde R^{2} y
R^{3} son un residuo bivalente =CR^{5'}R^{6'} se pueden
preparar mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (I) donde
R^{3} es alquen-1-ilo con una base
fuerte en un disolvente aprótico. Bases apropiadas incluyen
Ph_{2}PLi/PhLi (como se describe en Ireland et al, J. Amer.
Chem. Soc., 1973, 7829), t-BuLi y disolventes
apropiados incluyen THF y éter.
Los grupos N-protectores de
piperidina se eliminan mediante métodos convencionales y el NH se
convierte a NR^{4} mediante medios convencionales tales como
alquilación con un haluro de alquilo en presencia de base,
acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído.
Se apreciará que las interconversiones pueden
interferir bajo ciertas circunstancias, por ejemplo, los grupos
hidroxi de A o B en A o B y el grupo NH de la piperidina requerirán
protección por ejemplo como un grupo carboxi- o silil-éster para el
hidroxi y como un derivado acilo para el nitrógeno de la piperidina,
durante la conversión de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o
R^{4'}.
Los compuestos de fórmula (IV) donde X es
CR^{6}R^{7}SO_{2}W se pueden preparar mediante a ruta análoga
a la de Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993,
30(3), 631. De este modo, los compuestos de fórmula
(IV) donde X es CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo
reaccionar el correspondiente compuesto 4-metilo con
N-bromosuccinimida, seguido de tratamiento con
sulfito de sodio. El grupo lábil W se puede convertir a otro grupo
lábil W, por ejemplo un grupo halógeno, mediante métodos
convencionales.
Los compuestos 4-alquenilo de
fórmula (IV) se pueden preparar mediante procedimientos
convencionales a partir de un derivado 4-halógeno
correspondiente mediante por ejemplo una síntesis de Heck como se
describe en por ejemplo Organic Reactions, 1982, 27,
345.
Los derivados 4-halógeno de
compuestos de fórmula (IV) están disponibles comercialmente o se
pueden preparar mediante métodos conocidos por aquellos habituados
con la técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a
partir de la correspondiente
quinolin-4-ona mediante reacción con
oxicloruro de fósforo (POCI_{3}) o pentacloruro de fósforo,
PCl_{5}. Una 4-cloroquinazolina se prepara a
partir de la correspondiente
quinazolin-4-ona mediante reacción
con oxicloruro de fósforo (POCI_{3}) o pentacloruro de fósforo,
PCl_{5}. Una quinazolinona y las quinazolinas se pueden preparar
mediante rutas estándar como las descritas por T. A. Williamson en
Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C.
Elderfield.
Los derivados 4-metilo de
compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar mediante reacciones de
Stille de los derivados 4-halógeno con tetrametilo
de estaño (Sile, Angewandte International Edition Engl., 1986, 25,
508).
Los derivados carboxi activados X=A'COW de
fórmula (IV) se pueden preparar a partir de los derivados
X=
A'CO_{2}H apropiados preparados a partir de derivados CO_{2}H mediante métodos convencionales tales como homologación.
A'CO_{2}H apropiados preparados a partir de derivados CO_{2}H mediante métodos convencionales tales como homologación.
Un compuesto de 4-oxirano de
fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido
4-carboxílico mediante una primera conversión al
cloruro ácido con cloruro de oxalilo y a continuación reacción con
trimetilsilildiazometano para dar el derivado diazocetona. Reacción
subsiguiente con ácido clorhídrico 5 M para dar la clorometilcetona.
Reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso para dar la
clorohidrina que sufre el cierre del anillo para producir el epóxido
en el tratamiento con una base, por ejemplo hidróxido de potasio en
etanol-tetrahidrofurano.
Si un agente reductor quiral tal como (+) o
(-)-B-clorodiisopinocamfenilborano
["DIP-cloruro"] se sustituye por borohidruro de
sodio, la clorometilcetona proquiral se convierte a la clorohidrina
quiral con valores ee generalmente 85-95% [ver C.
Bolm et al, Chem. Ber. 125,
1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido
quiral da un material en el líquido madre con una pureza óptica
mejorada (normalmente ee 95%).
El (R)-epóxido, cuando reacciona
con un derivado de piperazina da compuestos de etanolamina como
diastereoisómeros sencillos con (R)-estereoquímica
en la posición bencílica.
Los derivados 4-carboxi de
compuestos de fórmula (IV) están disponibles comercialmente o se
pueden preparar mediante procedimientos convencionales para la
preparación de carboxi-heteroaromáticos bien
conocidos por aquellos habituados con la técnica. Por ejemplo, las
quinazolinas se pueden preparar mediante rutas estándar como las
descritas por T. A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324
(1957) Ed. R. C. Elderfield. Las piridazinas y naftiridinas se
pueden preparar mediante rutas análogas a las descritas en
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volúmenes 2 & 3,
Ed. A. J. Boulton y A. McKiIlop. Estos derivados
4-carboxi se pueden activar mediante medios
convencionales, por ejemplo mediante conversión a un haluro de
ácido o anhídrido.
Por otra parte, el epóxido se puede preparar a
partir del 4-carboxaldehído mediante una
aproximación Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [ver G. A.
Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987,
24, 853-857], o mediante epoxidación de un
derivado 4-vinilo.
Las
4-hidroxi-1,5-naftiridinas
se pueden preparar a partir de derivados
3-aminopiridina mediante reacción con malonato de
dietil etoximetileno para producir el derivado del éster del ácido
4-hidroxi-3-carboxílico
con la subsiguiente hidrolisis al ácido, seguida de descarboxilación
termal en quinolina (como por ejemplo se describe para el ácido
4-hidroxi-[1,5]naftiridina-3-carboxilico,
Joe T. Adams et al, J.Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Una
4-hidroxi-[1,5]naftiridina se puede convertir
al derivado 4-cloro mediante calentamiento en
oxicloruro de fósforo. De manera similar, se pueden preparar
derivados de la
6-metoxi-1,5-naftiridina
a partir de la
3-amino-6-metoxipiridina.
Las 1,5-Naftiridinas se pueden
preparar mediante otros métodos bien conocidos por aquellos
habituados con la técnica (por ejemplo ver P. A. Lowe en
"Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volumen 2, p
581-627, Ed A. R. Katritzky y C. W. Rees, Pergamon
Press, Oxford, 1984).
Las
4-hidroxi-cinnolinas se pueden
preparar siguiendo los métodos bien conocidos por aquellos
habituados con la técnica (ver A. R. Osborn y K. Schofield, J.
Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una
2-aminoacetofeneona se diazotiza con nitrito de
sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinnolina
con conversión a derivados de cloro y amino como se describe para
las 1,5-naftiridinas.
Para los compuestos de fórmula (V), las aminas
apropiadas se pueden preparar a partir del correspondiente ácido o
alcohol de piperidina 4-sustituido. En un primer
ejemplo, la piperidina N-protegida que contiene un
sustituyente ácido, puede sufrir un reordenamiento de Curtius y el
isocianato intermedio se puede convertir a un carbamato mediante
reacción con un alcohol. La conversión a la amina se puede obtener
mediante métodos estándar bien conocidos por aquellos habituados con
la técnica, usados para eliminar el grupo que protege a la amina.
Por ejemplo, una piperidina N-protegido sustituida
con ácido puede sufrir un reordenamiento de Curtius por ejemplo en
el tratamiento con azida de difenilfosforilo y calentándola, y el
compuesto intermedio de isocianato reacciona en presencia de
2-trimetilsililetanol para dar el
trimetilsililetilcarbamato (T. L. Capson & C. D. Poulter,
Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Éste sufre una
división en el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar
la piperidina N-protegida 4-amina
sustituida.
En un segundo ejemplo, una piperidina
N-protegida que contiene un sustituyente que tiene
un alcohol sufre una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como se
revisa por Mitsunobu, Síntesis, (1981), 1), por ejemplo con
succinimida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y
trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilpiperidina. La eliminación
del grupo ftaloilo, por ejemplo mediante tratamiento con
metilhidrazina, da la amina de fórmula (V).
Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}
y R^{4'} se pueden llevar a cabo en los intermedios de las
fórmulas (IV) y (V) antes de que su reacción produzca compuestos de
fórmula (I) en la misma forma a como se describe arriba para
conversiones después de su reacción.
Detalles adicionales para la preparación de
compuestos de fórmula (I) se encuentran en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
de manera individual o como conjuntos de compuestos que comprenden
al menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y más
preferentemente de 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Los conjuntos
de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una
aproximación "división y mezcla" de combinaciones o mediante
síntesis paralelas múltiples usando química en fase de disolución o
en fase sólida, mediante procedimientos conocidos por aquellos
habituados con la técnica.
Así, según un aspecto adicional de la invención
se proporciona un conjunto de compuestos que comprende al menos 2
compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o N-óxidos farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos intermedios novedosos de fórmulas
(IV) y (V) son también parte de esta invención.
Los compuestos antibacterianos según la invención
se pueden formular para la administración en cualquier vía
conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, mediante
analogía con otros compuestos antibacterianos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen aquellas en una forma adaptada para uso oral, tópico o
parenteral y se pueden usar para el tratamiento de una infección
bacteriana en mamíferos, incluyendo a los
humanos.
humanos.
La composición se puede formular para la
administración mediante cualquier ruta. Las composiciones pueden
estar en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos,
pastillas, cremas o preparados líquidos, tales como disoluciones o
suspensiones parenterales estériles u orales.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención se pueden presentar como, por ejemplo, ungüentos, cremas o
lociones, ungüentos para ojos y gotas para oídos o los ojos, tejidos
impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales
apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la
penetración del principio activo y emolientes en ungüentos y
cremas.
Las formulaciones también pueden contener
vehículos convencionales compatibles, tales como bases de ungüentos
o cremas y etanol o alcohol oleico para lociones. Tales vehículos
pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta
aproximadamente 98% de la formulación. Más normalmente formarán
parte hasta aproximadamente 80% de la formulación.
Los comprimidos y las cápsulas para la
administración oral pueden ser en forma de presentación de dosis
unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales agentes
ligantes, por ejemplo almíbar, acacia, gelatina, sorbitol,
tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa,
azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina;
lubricantes para comprimidos, por ejemplo estereato de magnesio,
talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo
almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como
lauril-sulfato de sodio. Los comprimidos se pueden
revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica
normal. Las preparaciones liquidas orales pueden ser en la forma de,
por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones.
emulsiones, jarabes o elixires o se pueden presentar como un
producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo
apropiado antes de su uso. Tales preparados líquidos pueden contener
aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por
ejemplo, sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina,
hidroxiletil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estereato de
aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia; vehículos
no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo
aceite de almendras, ésteres de aceites tales como glicerina,
propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido
sórbico, y, si se desea agentes de sabor o colorantes
convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorios
convencionales, por ejemplo mantequilla de cacao u otros
glicéridos.
Para la administración parenteral, las formas de
dosis unitaria fluidas se preparan utilizando el compuesto y un
vehículo estéril, siendo preferido el agua. El compuesto,
dependiendo del vehículo y la concentración usada, se pude suspender
o disolver en el vehículo. En la preparación de las disoluciones, el
compuesto se pude disolver en agua para inyección y filtrar el
esterilizado antes de llenar una ampolla o vial apropiado y
sellarlo.
Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo
agentes tales como agentes anestésicos locales, conservantes y
tampones. Para aumentar la estabilidad de la composición se pude
congelar el vial después de llenarlo y eliminar el agua a vacío. A
continuación, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se
puede suministrar un vial de acompañamiento con agua para inyección
para reconstituir el líquido antes de su uso. Las suspensiones
parenterales se preparan substancialmente de la misma manera excepto
que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de ser disuelto y
la esterilización no se puede obtener mediante filtración. El
compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de
etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente,
se incluye en la composición un agente humectante o tensioactivo
para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% en
peso, preferentemente de 10-60% en peso, de material
activo, dependiendo del método de administración. Donde las
composiciones comprenden unidades de dosis, cada unidad contendrá
preferentemente de 50-500 mg de ingrediente activo.
La dosis empleada para el tratamiento en humanos adultos estará
preferentemente en el intervalo de 100 a 3000 mg por día, por
ejemplo 1500 mg por día dependiendo de la ruta y la frecuencia de
administración. Tal dosis se corresponde de 1,5 a 50 mg/kg por día.
La dosis apropiada es de 5 a 20 mg/kg por día.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables se administran en el
intervalo de dosis arriba mencionado no se indican efectos
toxicológicos.
El compuesto de fórmula (I) puede ser el único
agente terapéutico en las composiciones de la invención o estar en
una combinación con otros agentes antibacterianos. Si el otro agente
antibacteriano es una \beta-lactamasa entonces
también se puede emplear un inhibidor de
\beta-lactamasa.
Los compuestos de fórmula (I) son activos frente
a un intervalo amplio de organismos que incluyen organismos
Gram-negativo y Gram-positivo.
Todas las publicaciones, que incluyen pero no se
limitan a las patentes y a las solicitudes de patente, citadas en
esta memoria descriptiva se incorporan a la presente invención por
referencia como si cada publicación individual estuviera
específicamente e individualmente indicada para ser incorporada como
referencia en la presente invención como se muestra más
adelante.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos
compuestos de fórmula (I) frente a varios organismos
bacterianos.
Una disolución de ácido
6-metoxiquinolina-4-carboxilico
(10 g) en diclorometano se calentó a reflujo con cloruro de oxalilo
(5 ml) y dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó
hasta la sequedad. El residuo, en diclorometano (100 ml) se trató
con una disolución 2 M de trimetilsilildiazometano en hexano (50 ml)
y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido
clorhídrico 5 M (150 ml) y la disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se basificó con una disolución de
carbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se separó
cromatográficamente sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo-hexano para dar la clorometil cetona (4,2 g).
Un parte de clorometil cetona (20 g) se redujo con
(+)-B-clorodiisopinocamfenilborano
(40 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente durante 18
horas seguido de tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3
horas. El producto se separó cromatográficamente sobre gel de sílice
eluyéndolo con acetato de etilo-hexano para dar el
cloroalcohol (16,8 g), el cual se disolvió en tetrahidrofurano (100
ml) y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (2,6 g) en agua (13
ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la
sequedad y se separó cromatográficamente sobre gel de sílice
eluyéndolo con acetato de etilo-hexano para dar el
compuesto del título como un sólido (10,4 g) (84% ee por HPLC
quiral). La recristalización a partir de
éter-pentano dio un líquido-madre
(7,0 g) (90% ee).
MS (+ve ion electrospray) m/z 202 (MH+)
La esteroquímica absoluta se definió que era (R)
mediante un estudio RMN sobre los ésteres de Mosher derivados a
partir del producto obtenido mediante la reacción con
1-t-butilpiperazina.
Una disolución de ácido
1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxílico
(20 g) en DMF (100 ml) se trató con carbonato de potasio anhidro (60
g) y a continuación con bromuro de bencilo (16,43 g) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se filtró y se
evaporó hasta la sequedad, se disolvió en acetato de etilo, se lavó
con una disolución de carbonato de sodio y agua y se secó sobre
sulfato de sodio. El producto se evaporó para dar un aceite (29
g).
El éster (1b) se trató con ácido trifluoroacético
en diclorometano durante 3,5 horas y a continuación se evaporó hasta
la sequedad. El producto se alquiló con yoduro de heptilo (22,6 g)
en DMF (100 ml) que contenía carbonato de potasio (50,2 g) y se
separó cromatográficamente sobre gel de sílice (acetato de
etilo-hexano) para producir un aceite (32 g).
El éster (1c) (5 g) se hidrogenó en etanol sobre
carbono-paladio 10% y el producto seco se calentó
con azida de difenilfosforilo(6,36 g) en reflujo de tolueno
(50 ml) que contiene alcohol bencílico (8,3 g) y trietilamina (2,35
g) durante 18 horas. El producto se separó cromatográficamente sobre
gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para
producir un sólido (3,3 g).
MS (+ve ion electrospray) m/z 333 (MH+).
El carbamato (1d) (3,3 g) se hidrogenó en etanol
sobre carbono-paladio 10% para producir un aceite
(1,8 g).
Una disolución de
[R]-2-(6-metoxiquinolin-4-iI)
oxirano (1a) (0,25 g) y amino-piperidina (1e) (0,295
g) en acetonitrilo (3 ml) que contiene perclorato de litio (0,131 g)
se calentó a 50ºC durante 18 horas y se evaporó hasta la sequedad.
El producto se disolvió en diclorometano, se lavó con carbonato de
sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se separó mediante
cromatografía sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para producir el compuesto
del título (0,085 g) como una base libre de aceite.
MS (+ve ion electrospray) m/z 400 (MH+).
El aceite se trató con 2
moles-equivalentes de ácido oxálico en éter y el
sólido resultante se recogió y trituró con éter, para producir la
sal de dioxalato como un sólido blanco.
Una disolución de
1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonil
piperidin-4-ona (preparada a partir
de 3-ethoxicarbonil
piperidin-4-ona y de
di-tert-butil-dicarbonato
en diclorometano y trietilamina) (25 g) y benciIamina (10,85 g) en
tolueno se calentó a reflujo en un aparato Dean y Stark durante 18
horas y a continuación se evaporó hasta la sequedad para dar un
aceite.
La enamina (2a) (25 g) en etanol (300 ml) se
hidrogenó sobre óxido de platino (1,5 g) durante 4 días, se filtró y
se evaporó hasta la sequedad. Se separó cromatográficamente sobre
gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para
producir el compuesto del título como un aceite.
MS (+ve ion electrospray) m/z 363 (MH+).
La amina (2b) (4 g) en etanol (80 ml) que
contenía ácido acético (0,73 g) se hidrogenó a 50 psi (Autoclave de
reacción Parr) sobre carbono-paladio 10% (1 g)
durante 18 horas, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para
producir la sal de acetato del compuesto del título como un sólido
blanco (3 g).
MS (+ve ion electrospray) m/z 273 (MH+).
Este compuesto se convirtió a la base libre de
aceite mediante extracción usando
diclorometano-carbonato de sodio y secándolo sobre
sulfato de sodio.
Una disolución de
[R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano
(1a) (0,273 g) y la piperidina (2c) (0,37 g) en acetonitrilo (5 ml)
que contiene perclorato de sodio (0,144 g) se calentó a 40ºC durante
72 horas y evaporó hasta la sequedad. El producto se disolvió en
diclorometano, se lavó con carbonato de sodio, se secó sobre sulfato
de sodio, y se separó cromatográficamente sobre gel de sílice
(acetato de etilo-hexano) para producir el compuesto
del título (0,34 g).
MS (+ve ion electrospray) m/z 474 (MH+).
La amina (2d) se trató con diclorometano (20 ml)
y ácido trifluoroacético (20 ml) a temperatura ambiente durante 3
horas y se evaporó hasta la sequedad. Se basificó con una disolución
de carbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó para producir un aceite (0,19 g).
La amina (2e) en metanol seco (3 ml) se trató con
heptaldehído (0,059 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,107 g)
durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de
bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano, se
secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó para producir un aceite.
La separación cromatográfica sobre gel de sílice (acetato de
etilo-hexano) dio el compuesto del título (0,15 g)
como un aceite.
MS (+ve ion electrospray) m/z 472 (MH+).
El éster del Ejemplo 2 (0,16 g) en etanol (3 ml)
se calentó con amoniaco (3 ml) a 50ºC (recipiente sellado) durante 6
días y se evaporó hasta la sequedad. La separación cromatográfica
sobre sílice (acetato de etilo-hexano y a
continuación metanol-diclorometano) dio el
compuesto del título (0,05 g), como la base libre.
MS (+ve ion electrospray) m/z 443 (MH+).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, t),
1,30 (9H, bs), 1,47 (2H, bs), 1,75 (1H, bt),
1,95-2,80 (\sim8H, m), 2,98 (2H, m), 3,85 (1H, m),
3,95 (3H, s), 4,25 (1H, bt), 5,41 (1H, m), 7,17 (1H, bs), 7,39 (1H,
dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,78 (1H, d).
La base libre en diclorometano se trató con 2
moles-equivalentes de ácido oxálico en éter y el
sólido resultante se recogió y se trituró con éter, para producir la
sal de dioxalato, como un sólido blanco.
El éster del Ejemplo 2 (0,13 g) en
tetrahidrofurano seco (3 ml) a -10ºC se trató con hidruro de
aluminio y litio (0,28 ml de una disolución 1M en éter) durante 3
horas y a continuación se apagó mediante la adición de una
disolución 2 M de hidróxido de sodio. Se añadieron diclorometano y
sulfato de sodio y la disolución se filtró y se evaporó hasta la
sequedad. El producto se separó cromatográficamente sobre gel de
sílice (metanol-diclorometano) para producir el
compuesto del título (0,04 g), como una base libre de aceite.
MS (+ve ion electrospray) m/z 430 (MH+).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, t),
1,30 (9H, bs), 1,45 (2H, bs), 1,9 (3H, m), 2,25 (3H, m),
2,5-3,3 (8H, m), 3,8 (5H, bd), 5,38 (1H, m) 7,20
(1H, m), 7,39 (1H, dd), 7,55 (1H, m), 8,05 (1H, dd), 8,78 (1H,
d).
La base libre en diclorometano se convirtió a la
sal de dioxalato en la manera normal, produciendo un sólido
blanco.
Los siguientes Ejemplos de compuestos se
prepararon siguiendo los procedimientos descritos en la sección de
metodología de síntesis y en los Ejemplos de preparaciones
previos:
MS (+ve ion electrospray) m/z 444 (MH+).
MS (+ve ion electrospray) m/z 400 (MH+).
MS (+ve ion electrospray) m/z 414 (MH+).
Se determino MIC (\mug/ml) de los compuestos de
prueba frente a varios organismos:
S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29,
S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S.
pneumoniae ERY 2.
Los ejemplos 1-4 tienen un MIC de
menos de o igual a 1 \mug/ml frente a uno o más de las bacterias
gram positiva y gram negativa del intervalo de arriba.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables:
en la
que:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y
Z^{5} es N, uno es CR^{1a}, y el resto son CH, o uno de Z^{1},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a}, y el resto son
CH;
R^{1} y R^{1a} son independientemente
hidrógeno; hidroxi; alquiloxi(C_{1-6})
opcionalmente sustituido con
alquiloxi(C_{1-6}), amino, piperidilo,
guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con
uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o
aquil(C_{1-6})-sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, tiol,
alquilo(C_{1-6})-tio,
heterociclil-tio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi,
aciloxi o
alquil(C_{1-6})-sulfoniloxi;
alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})
sustituido; halógeno; alquilo(C_{1-6});
alquilo(C_{1-6})-tio;
nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio;
alquil(C_{1-6})-sulfonilo;
alquil(C_{1-6})-sulfóxido;
arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino
o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos
grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o
aquil(C_{1-6})-sulfonilo;
de modo que cuando uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y
Z^{5} es CR^{1a}, y el resto son CH, entonces R^{1} no es
hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno; o
R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:
carboxi;
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo;
aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente
sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1-6}),
hidroxi-alquilo(C_{1-6}),
aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})-sulfonilo,
trifluorometilsulfonilo,
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo,
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo
o
alquenil(C_{2-6})-carbonilo
y opcionalmente además sustituido con
alquilo(C_{1-6}),
hidroxi-alquilo(C_{1-6}),
aminocarbonil-alquilo(C_{1-6})
o alquenilo(C_{2-6}); ciano; tetrazolilo;
2-oxo-oxazolidinilo, opcionalmente
sustituido con R^{10};
3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo;
2,4-tiazolidindiona-5-ilo;
tetrazol-5-ilaminocarbonilo;
1,2,4-triazol-5-ilo
opcionalmente sustituido con R^{10}; o
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
o alquilo(C_{1-4}) o etenilo opcionalmente
sustituidos con cualquiera de los sustituyentes listados
anteriormente para R^{3} y/o hasta 3 grupos R^{12}
independientemente elegidos de:
tiol; halógeno;
alquil(C_{1-6})-tio;
trifluorometilo; azido;
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo;
alquil(C_{1-6})-carbonilo;
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo;
alquenil (C_{2-6})-carbonilo;
hidroxi opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo,
alquenil(C_{2-6})-carbonilo
o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente
sustituido con alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})-carbonilo o
alquenil(C_{2-6})-carbonilo;
amino opcionalmente mono- o disustituido con
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo,
alquenil(C_{2-6})-carbonilo,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})-sulfonilo,
alquenil (C_{2-6})-sulfonilo o
aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente
sustituido con alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6}); aminocarbonilo en el
que el grupo amino está opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-6}),
hidroxi-alquilo(C_{1-6}),
aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo
o
alquenil(C_{2-6})-carbonilo
y opcionalmente además sustituido con
alquilo(C_{1-6}),
hidroxi-alquilo(C_{1-6}),
aminocarbonil-alquilo(C_{1-6})
o alquenilo(C_{2-6}); oxo;
alquil(C_{1-6})-sulfonilo;
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo;
o
alquil(C_{1-6})-aminosulfonilo
en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6}); además cuando R^{3}
está disustituido con un hidroxi o amino que contiene sustituyente y
un sustituyente que contiene carboxi éstos pueden conjuntamente
formar un éster cíclico o enlace amida, respectivamente; o
cuando R^{3} está en la posición 3, R^{2} y
R^{3} pueden conjuntamente formar un residuo bivalente
=CR^{5'}R^{6'} donde R^{5'} y R^{6'} se eligen
independientemente de hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
aril-alquilo(C_{1-6}) y
aril-alquenilo(C_{2-6}),
estando cualquier resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido
con hasta tres grupos R^{12};
R^{4} es
alquilo(C_{5-12}), opcionalmente
fenil-alquilo(C_{2-3})
sustituido u opcionalmente
fenil-alquenilo(C_{3-4})
sustituido.
A es CR^{6}R^{7} y B es SO_{2}, CO o
CH_{2} en el que:
cada R^{6} y R^{7} se elige
independientemente de: hidrógeno;
alcoxi(C_{1-6}); tiol;
alquil(C_{1-6})-tio; halo;
trifluorometilo; azido; alquilo(C_{1-6});
alquenilo(C_{2-6});
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo;
alquil(C_{1-6})-carbonilo;
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo;
alquenil(C_{2-6})-carbonilo;
hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como los
sustituyentes correspondientes en R^{3};
alquil(C_{1-6})-sulfonilo;
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo;
alquil(C_{1-6})-aminosulfonilo
en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R^{10} se elige de
alquilo(C_{1-4});
alquenilo(C_{2-4}) y arilo cualquiera de
los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
R^{12} como se define anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en
el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})-sulfonilo,
trifluorometilsulfonilo,
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo,
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo
o
alquenil(C_{2-6})-carbonilo
y opcionalmente además sustituido con
alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
alquil(C_{1-6})-sulfonilo;
trifluorometilsulfonilo,
alquenil(C_{2-6})-sulfonilo;
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo;
alquil(C_{1-6})-carbonilo;
alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo;
y
alquenil(C_{2-6})-carbonilo;
y R^{11} es hidrógeno; o
alquilo(C_{1-4}) o
alquenilo(C_{2-4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos elegidos de:
carboxi;
alcoxi(C_{1-4})-carbonilo;
alquil(C_{1-4})-carbonilo;
alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo;
alquenil(C_{2-4})-carbonilo;
aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente
sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1-4}),
hidroxi-alquilo(C_{1-4}),
aminocarbonil-alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{2-4}),
alquil(C_{1-4})-sulfonilo,
trifluorometilsufonilo, alquenil
(C_{2-4})-sulfonilo,
alcoxi(C_{1-4})-carbonilo,
alquil(C_{1-4})-carbonilo,
alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo
o
alquenil(C_{2-4})-carbonilo;
ciano; tetrazolilo;
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido con R^{10};
3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo;
2,4-tiazolidindiona-5-ilo;
tetrazol-5-ilaminocarbonilo;
1,2,4-triazol-5-ilo
opcionalmente sustituido con R^{10};
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
tiol; halógeno;
alquil(C_{1-4})-tio;
trifluorometilo; azido; hidroxi opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-4});
alquenilo(C_{2-4});
alcoxi(C_{1-4})-carbonilo;
alquil(C_{1-4})-carbonilo;
alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo;
alquenil(C_{2-4})-carbonilo;
oxo;
alquil(C_{1-4})-sulfonilo;
alquenil(C_{2-4})-sulfonilo;
o
alquil(C_{2-4})-aminosulfonilo
en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-4}) o
alquenilo(C_{2-4})
en la que
"heterocíclico" es un anillo, sencillo o
condensado, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido que
contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo elegidos de
oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene de 4 a 7 átomos de anillo,
dichos anillos pueden estar no sustituidos o sustituidos con hasta
tres grupos elegidos de grupos amino, halógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}),
halo-alquilo(C_{1-6}),
hidroxi, carboxi, sales de carboxi,
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
alcoxi(C_{1-6})-carbonil-alquilo(C_{1-6}),
arilo y oxo, y en los que cualquier grupo amino que forme parte de
un anillo heterocíclico no aromático sencillo o condensado como se
define anteriormente está opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
con grupos hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), tiol,
alquil(C_{1-6})-tio, halo o
trifluorometilo, acilo o
alquil(C_{1-6})-sulfonilo;
"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente
sustituido;
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido está
opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos elegidos de entre
los grupos halógeno, mercapto,
alquilo(C_{1-6}), fenilo,
alcoxi(C_{1-6}),
hidroxi-alquilo(C_{1-6}),
mercapto-alquilo(C_{1-6}),
halo-alquilo(C_{1-6}),
hidroxi, amino, nitro, carboxi,
alquil(C_{1-6})-carboniloxi,
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
formilo, y
alquil(C_{1-6})-carbonilo.
"acilo" es formilo o
alquil(C_{1-6})-carbonilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
(a) Z^{1} es N, y Z^{2} - Z^{5} son CH,
(b) Z^{1}- Z^{5} son cada uno CH, o
(c) Z^{5} es N, y Z^{1} - Z^{4} son CH,
y Z^{3} puede ser en lugar de CF.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi,
amino-alquiloxi(C_{3-5}),
guanidino-alquiloxi(C_{3-5}),
piperidil-alquiloxi(C_{3-5}),
nitro o flúor.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es hidrógeno;
alquilo(C_{1-4}); etenilo;
1-hidroxi-alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido; carboxi;
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo;
aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxi
alquilo(C_{1-4});
aminocarbonil-alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido; ciano
alquilo(C_{1-4});
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido o
2-oxo-oxazolidinil-alquilo(C_{1-4}).
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} está en la posición
3 y los sustituyentes en la posición 3 y 4 del anillo de la
piperidina son cis.
\newpage
6. Un compuesto según una cualquiera de la
reivindicaciones precedentes, en el que A es CHOH o CH_{2}, y B es
CH_{2}.
7. Un compuesto según una cualquiera de la
reivindicaciones precedentes, en el que R^{11} hidrógeno.
8. Un compuesto según la reivindicación 1,
elegido de:
1-Heptil-4-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina;
cis-3-(R/S)-Etoxicarbonil-1-heptil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina;
cis-3-(R/S)-Aminocarbonil-1-heptil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)]etilamino-piperidina;
cis-1-Heptil-3-(R/S)-hidroximetil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina;
cis-3-(R/S)-carboxi-1-heptil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina;
1-HeptiI-4-[2-(S)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina;
o
1-Heptil-4-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etil(N-metil)amino-piperidina;
o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente
aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o
una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se
define en la reivindicación 1, o una de sus sales y/o N-óxido
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de infecciones por bacterias en
mamíferos.
11. Un proceso para preparar a compuesto de
fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una de sus
sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con
un compuesto de fórmula (V):
en las que Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'},
Z^{4'}, Z^{5'}, R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y
R^{4'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{11},
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} como se definen en la fórmula
(I) o grupos convertibles en
ellos;
y:
(i) X es CR^{6}R^{7}S0_{2}W
(ii) X es A' -COW
(iii) X es CR^{6}=CH_{2}
(iv) X es oxirano y
en donde W es un grupo lábil por ejemplo
halógeno, A' es A como se define en la fórmula (I), o un grupo
convertible en el mismo, y el oxirano es;
en la que R^{6} y R^{7} son como se definen
en la fórmula
(I);
y después opcionalmente o si es necesario
convertir Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, A',
R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} en Z^{1},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, A, R^{11}, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4}, convertir A-B en otro
A-B, interconvertir R^{11}, R^{1}, R^{2},
R^{3} y/o R^{4}, y/o formar una de sus sales y/o N-óxido
farmacéuticamente aceptables.
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