ES2260309T3 - Derivados de quinolina como agentes antibacterianos. - Google Patents
Derivados de quinolina como agentes antibacterianos.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o un derivado farmacéuticamente aceptable del mism, en la que: uno de: Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH o uno o dos de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son independientemente CR1a y el resto son CH; R1 y R1a son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido por: alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos: alquilo, acilo (C1-6) o [alquil (C1-6)]sulfonilo, CONH2, hidroxi, [alquil (C1-6)]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C1-6)]sulfoniloxi; alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); [alquil (C1- 6)]tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C1-6)]sulfonilo; [alquil (C1-6)]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo: amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N- sustituido por uno o dos grupos: alquilo, acilo (C1-6) o [alquil (C1-6)]sulfonilo; o cuando Z5 es CR1a, R1a puede ser en su lugar: ciano, hidroximetilo o carboxi; siempre que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 sean CR1a o CH, entonces R1 no sea hidrógeno, o en el caso de que uno de R3 y R6, R7, R8 o R9 contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino, puedan formar juntos una unión de éster cíclico o de amida.
Description
Derivados de quinolina como agentes
antibacterianos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos,
composiciones que los contienen y a su uso como antibacterianos.
En las Patentes Internacionales WO 99/37635, WO
00/21948, WO 00/21952, WO 00/43383, WO 0078748, WO 01/07432, WO
01/07433 se describen derivados de piperidina y piperazina con
actividad antibacteriana.
En las Patentes Internacionales WO 9802434, WO
9802438, WO 9703069 y WO 9639145 se describen ciertos compuestos
heteroaromáticos bicíclicos con actividad inhibidora de la proteína
tirosina cinasa, inhibidora de la proliferación celular e
inhibidora del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano
de tipo 2.
Ahora hemos encontrado un nuevo grupo de
aminopiperidinas que tienen actividad antibacteriana.
Esta invención proporciona un compuesto de
fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
uno de: Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y
Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno o dos de
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son independientemente
CR^{1a} y el resto son CH;
R^{1} y R^{1a} son independientemente:
hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente
sustituido por: alcoxi (C_{1-6}), amino,
piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está
opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos:
alquilo, acilo (C_{1-6}) o [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, [alquil
(C_{1-6})]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi,
ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil
(C_{1-6})]sulfoniloxi; alquilo
(C_{1-6}) sustituido con alcoxi
(C_{1-6}); halógeno; alquilo
(C_{1-6}); [alquil
(C_{1-6})]tio; trifluorometilo; trifluorometoxi;
nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo; [alquil
(C_{1-6})]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido
o un grupo: amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente
N-sustituido por uno o dos grupos: alquilo, acilo
(C_{1-6}) o [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo;
o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede
ser en su lugar: ciano, hidroximetilo o carboxi;
siempre que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3},
Z^{4} y Z^{5} sean CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea
hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:
- amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos: alquilo (C_{1-4}); carboxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonilalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alquil (C_{1-4})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; [alquil (C_{1-4})]tio; trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; oxo; [alquil C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
- R^{3} es hidrógeno o
- R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:
- carboxi; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})] carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente sustituido además por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o
- alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados de:
- halógeno; [alquil (C_{1-6})]tio; trifluorometilo; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbo- nilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se describió anteriormente; además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y sustituyente que contiene carboxi éstos pueden formar juntos una unión de éster cíclico o amida, respectivamente;
R^{4} es un grupo
-X^{1}-X^{2}-X^{3}-X^{4}
en que:
X^{1} es CH_{2}, CO o SO_{2};
X^{2} es CR^{14}R^{15};
X^{3} es NR^{13}, O, S, SO_{2} o
CR^{14}R^{15}; en el que:
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona
independientemente de: hidrógeno; halo; alcoxi
(C_{1-4}); [alquil
(C_{1-4})]tio; trifluorometilo; ciano; carboxi;
nitro; alquilo (C_{1-4}); alquenilo
(C_{2-4}); [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilo; formilo; [alquil
(C_{1-4})]
carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), siempre que R^{14} y R^{15} en el mismo átomo de carbono no se seleccionen ambos de hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido o
carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), siempre que R^{14} y R^{15} en el mismo átomo de carbono no se seleccionen ambos de hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido o
R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
R^{13} es: hidrógeno; trifluorometilo; alquilo
(C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6});
[alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil
(C_{1-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo, [alquil
(C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un
R^{14} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los
grupos restantes R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se definió
anteriormente;
dos grupos R^{14} y dos grupos R^{15} en
átomos adyacentes representan juntos uniones de manera que X^{2}
y X^{3} estén unidos por triple enlace;
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un
R^{14} en X^{2} y X^{3} junto con los átomos a los que están
unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6
miembros y los grupos restantes R^{15a} son como se definió
anteriormente;
X^{4} es fenilo o heterociclo de 5 ó 6
miembros, aromático, monocíclico, unido a C o N, que contiene hasta
cuatro heteroátomos seleccionados de: O, S y N y opcionalmente
C-sustituido por hasta tres grupos seleccionados
de: [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo
(C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4});
haloalquilo (C_{1-4}); alquilo
(C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4});
alcoxicarbonilo (C_{1-4}); formilo; [alquil
(C_{1-4})]carbonilo; [alquenil
(C_{2-4})]oxicarbonilo; [allcenil
(C_{2-4})]carbonilo; [alquil
(C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilalquilo
(C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo
(C_{1-4}); mercaptoalquilo
(C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4});
nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente
sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en
R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil
(C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
arilo, arilo alquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi
(C_{1-4}) y
opcionalmente N sustituido por trifluorometilo;
alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por:
hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil
(C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo
(C_{2-4}); arilo; arilalquilo
(C_{1-4}); [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilo; [alquil
(C_{1-4})]carbonilo; formilo; [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilo, [alquil
(C_{1-4})]carbonilo, [alquenil
(C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil
(C_{2-4})]carbonilo, alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4})
y opcionalmente además sustituido por: alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo
(C_{2-4});
n es 0 ó 1;
A es NR^{11}, O o CR^{6}R^{7} y B es
NR^{11}, O, SO_{2} o CR^{8}R^{9} y en el que:
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
se selecciona independientemente de: hidrógeno; alcoxi
(C_{1-6}); [alquil
(C_{1-6})]tio; halo; trifluorometilo; azido;
alquilo (C_{1-6}); alquenilo
(C_{2-6}); [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo; [alquil
(C_{1-6})]carbonilo; [alquenil
(C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil
(C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o
aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los
sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil
(C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo
(C_{1-6}) o alquenilo
(C_{2-6});
o cuando n=1, R^{6} y R^{8} representan
juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se definió
anteriormente;
o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}
representan juntos oxo;
siempre que:
cuando A sea NR^{11}, B no sea NR^{11} u
O;
cuando A sea CO, B no sea CO, O o SO_{2};
cuando n sea 0 y A sea NR^{11},
CR^{8}R^{9} sólo pueda ser CO;
cuando A sea CR^{6}R^{7} y B sea SO_{2}, n
sea 0;
cuando n sea 0, B no sea NR^{11} u O o R^{8}
y R^{9} no sean hidroxi o amino opcionalmente sustituido;
cuando A sea O, B no sea NR^{11}, O, SO_{2}
o CO y n=1 y
cuando A-B sea
CR^{7}=CR^{9}, n sea 1
R^{10} se selecciona de: alquilo
(C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4})
y arilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido por un grupo R^{12} como se definió anteriormente;
carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente
sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo,
[alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo, [alquil
(C_{1-6})]carbonilo, [alquenil
(C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil
(C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además
sustituido por: alquilo (C_{1-6}) o alquenilo
(C_{2-6}); [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo; trifluorometilsulfonilo;
[alquenil(C_{2-6})]sulfonilo; [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo; [alquil
(C_{1-6})]carbonilo; [alquenil
(C_{2-6})]oxi-
carbonilo y [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y
carbonilo y [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y
R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo
(C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6});
[alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil
(C_{1-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo, [alquil
(C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})
o en el caso de que uno de R^{3} y R^{6},
R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro
contenga un grupo hidroxi o amino, puedan formar juntos una unión de
éster cíclico o de amida.
Esta invención también proporciona un método de
tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular
en el ser humano, método que comprende la administración a un
mamífero con necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador
farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, R^{4} no es fenilpropilo o
fenilpropenilo en que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido
por hasta cinco grupos R^{a} en el que R^{a} es: halógeno,
mercapto, alquilo (C_{1-4}), fenilo, alcoxi
(C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-4}), mercaptoalquilo
(C_{1-4}), haloalquilo
(C_{1-4}), hidroxi, amino opcionalmente
sustituido, nitro, carboxi, [alquil
(C_{1-4})]carboniloxi, [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilo, formilo o [alquil
(C_{1-4})]carbonilo. En un aspecto adicional
R^{4} no es fenilpropilo o fenilpropenilo opcionalmente
sustituido.
En otro aspecto, cuando X^{1} es CH_{2},
X^{4} es fenilo opcionalmente sustituido por hasta cinco grupos
R^{a} y X^{2} y X^{3} son cada uno CR^{14}R^{15} uno de
R^{14} y R^{15} no pueden ser hidroxi cuando el resto es
hidrógeno. En un aspecto adicional cuando X^{1} es CH_{2},
X^{4} es fenilo opcionalmente sustituido y X^{2} y X^{3} son
cada uno CR^{14}R^{15} uno de R^{14} y R^{15} no puede ser
hidroxi cuando el resto son hidrógeno.
En otro aspecto, cuando X^{1} es CH_{2},
X^{4} es fenilo opcionalmente sustituido por hasta cinco grupos
R^{a}, -X^{1}-X^{2}-X^{3}-
no es -(CH_{3})_{2}O- o -(CH_{3})_{2}CO-. En
un aspecto adicional cuando _{X}1 es CH_{2}, X^{4} es fenilo
opcionalmente sustituido,
-X^{1}-X^{2}-X^{3}- no es
-(CH_{3})_{2}O- o -(CH_{3})_{2}CO-.
En otro aspecto, R^{4} no es un grupo
heteroarilalquilo (C_{1-3}) o heteroaroilalquilo
(C_{1-2}) en que el anillo de heteroarilo está
opcionalmente sustituido por hasta tres grupos R^{b} seleccionados
de: amino, halógeno, alquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4}), haloalquilo
(C_{1-4}), hidroxi, carboxi, sales de carboxi,
ésteres carboxílicos tales como grupos: [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilo, [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilalquilo(C_{1-4}),
arilo y oxo, opcionalmente sustituidos. En un aspecto adicional,
R^{4} no es un grupo heteroarilalquilo (C_{1-3})
o heteroaroilalquilo (C_{1-2}) opcionalmente
sustituido.
En un aspecto adicional:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y
Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno de Z^{1},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son
CH;
X^{3} es distinto de S;
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona
independientemente de: hidrógeno; alcoxi
(C_{1-4}); [allcil
(C_{1-4})]tio; trifluorometilo; ciano; alquilo
(C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4});
[alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil
(C_{1-4})]carbonilo; [alquenil
(C_{2-4})]oxicarbo-
nilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) o R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
nilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) o R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
R^{13} es: hidrógeno; trifluorometilo, alquilo
(C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6});
[alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil
(C_{1-6})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo, [alquil
(C_{1-6})]car-
bonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
bonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y uno
R^{14} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los
grupos restantes R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se definió
anteriormente;
En otro aspecto adicional:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y
Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno de Z^{1},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son
CH;
R^{1} y R^{1a} son distintos de
trifluorometoxi;
X^{1} es CH_{2};
X^{3} es distinto de S;
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona
independientemente de: hidrógeno; alcoxi
(C_{1-4}); [alquil
(C_{1-4})]tio; trifluorometilo; ciano; alquilo
(C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4});
[alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil
(C_{1-4})]carbonilo; [alquenil
(C_{2-4})]oxicarbo-
nilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) o R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
nilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) o R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
R^{13} es: hidrógeno; trifluorometilo, alquilo
(C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6});
[alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil
(C_{1-6})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo, [alquil
(C_{1-6})]car-
bonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y sustituido opcionalmente además por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
bonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y sustituido opcionalmente además por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un
R^{14} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los
grupos restantes R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se definió
anteriormente;
A es NR^{11} o CR^{6}R^{7} y B es
NR^{11}, O, SO_{2} o CR^{8}R^{9} y en el que: cada uno de
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente
de: hidrógeno; alcoxi (C_{1-6}); [alquil
(C_{1-6})]tio; halo; trifluorometilo; azido;
alquilo (C_{1-6}); alquenilo
(C_{2-6}); [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo; [alquil
(C_{1-6})]carbonilo; [alquenil
(C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil
(C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o
aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los
sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil
(C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo
(C_{1-6}) o alquenilo
(C_{2-6});
o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace
y R^{7} y R^{9} son como se definió anteriormente;
o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}
representan juntos oxo;
siempre que:
cuando A sea NR^{11}, B no sea NR^{11}, O o
SO_{2};
cuando A sea CO, B no sea CO, O o SO_{2};
cuando n sea 0 y A sea NR^{11},
CR^{8}R^{9} sólo pueda ser CO;
cuando A sea CR^{6}R^{7} y B sea SO_{2}, n
sea 0;
cuando n sea 0, B no sea NR^{11} u O o R^{8}
y R^{9} sean ambos hidrógeno y
cuando A-B sea
CR^{7}=CR^{9}, n sea 1;
y cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7},
R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un
grupo hidroxi o amino no formen juntos una unión de éster cíclico o
de amida.
Preferiblemente Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH
o CF y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH o Z^{1} es N,
Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.
Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido
es preferiblemente alcoxi (C_{2-6}) sustituido por
amino, guanidino o amidino, opcionalmente
N-sustituido o alcoxi (C_{1-6})
sustituido por piperidilo. Los ejemplos convenientes de alcoxi
R^{1} y R^{1a} incluyen: metoxi, trifluorometoxi,
n-propiloxi, iso-butiloxi,
aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi,
guanidinopropiloxi,
piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido
pentiloxi o
2-aminocarbonilprop-2-oxi.
Preferiblemente R^{1} y R^{1a} son
independientemente: metoxi, aminoalquil
(C_{3-5})oxi,
guanidinoalquil(C_{3-5})oxi,
piperidilallcil(C_{3-5})oxi, nitro o
fluoro; R^{1} es más preferiblemente: metoxi,
aminoalquil(C_{3-5})oxi o
guanidinoalquil(C_{3-5})oxi.
R^{1a} es más preferiblemente H o F. Lo más preferiblemente
R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a}
puede ser C-F.
Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es
preferiblemente: hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, lo más
preferiblemente hidrógeno.
Preferiblemente n es 0.
R^{2} es preferiblemente: hidrógeno; alquilo
(C_{1-4}) sustituido con carboxi, hidroxi
opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
amino o [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo opcionalmente
sustituido o alquenilo (C_{2-4}) sustituido con
[alcoxi (C_{1-4})]carbonilo o carboxi. Grupos más
preferidos para R^{2} son: hidrógeno, carboximetilo,
hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilalilo y carboxialilo, lo más preferiblemente
hidrógeno.
Los ejemplos preferidos de R^{3} incluyen:
hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; alquilo
(C_{1-4}); etenilo;
1-hidroxi-alquilo
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; aminocarbonilo
opcionalmente sustituido; carboxialquilo
(C_{1-4}); aminocarbonilalquilo
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; cianoalquilo
(C_{1-4});
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido y
2-oxo-oxazolidinil(alquilo
C_{1-4}) opcionalmente sustituido. Son grupos
R^{3} más preferidos: hidrógeno; CONH_{2};
1-hidroxialquilo, por ej., CH_{2}OH,
CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{Z}H;
CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2};
1,2-dihidroxialquilo, por ej.,
CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN;
2-oxo-oxazolidin-5-ilo
y
2-oxo-oxazolidin-5-il(alquilo
C_{1-4}). Lo más preferiblemente R^{3} es
hidrógeno.
R^{3} está preferiblemente en la posición 3 ó
4.
Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o
R^{9} forman juntos una unión de éster cíclico o de amida, se
prefiere que el anillo resultante tenga 5-7
miembros.
Cuando A es CH(OH) se prefiere la
estereoquímica R.
Preferiblemente A es: NH, NCH_{3}, CH_{2},
CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).
Preferiblemente B es CH_{2} o CO.
Preferiblemente A-B es:
CHOH-CH_{2}, NR^{11}-CH_{2} o
NR^{11}-CO.
Se prefieren en particular los compuestos donde
n=0, A es NH y B es CO o A es CHOH y B es CH_{2}, cuando más
preferiblemente A es el isómero R de CHOH.
Preferiblemente R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}) por ej., metilo, más preferiblemente
hidrógeno.
R^{13}, R^{14} y R^{15} son
preferiblemente H o alquilo (C_{1-4}) tal como
metilo, más preferiblemente hidrógeno.
X^{1} es preferiblemente CH_{2}.
X^{2} es preferiblemente CH_{2} o junto con
X^{3} forma un grupo CH=CH.
X^{3} es preferiblemente CH_{2}, O o NH o
junto con X^{2} forma un grupo CH=CH.
Los grupos ligadores preferidos
-X^{1}-X^{2}-X^{3}- incluyen:
-(CH_{2})_{2}-O-,
-CH_{2}-CH=CH-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{2}-NH- o -CH_{2}CONH-.
Los grupos heterocíclicos aromáticos,
monocíclicos, para X^{4} incluyen: piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, isoimidazolilo,
tiazolilo, furanilo e imidazolilo, 2H-piridazona,
1H-pirid-2-ona. Los
grupos heterocíclicos aromáticos preferidos incluyen:
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
tiazol-2-ilo,
pirimidin-2-ilo,
pirimidin-5-ilo y
fur-2-ilo. Los sustituyentes
preferidos sobre X^{4} heterocíclico incluyen halo especialmente:
fluoro, trifluorometilo y nitro.
Los sustituyentes preferidos sobre X^{4}
fenilo incluyen: halo, especialmente: fluoro, nitro, ciano,
trifluorometilo, metilo, metoxicarbonilo y metilcarbonilamino.
Preferiblemente X^{4} es:
2-piridilo, 3-fluorofenilo,
3,5-difluorofenilo o
tiazol-2-ilo.
Cuando se usa en la presente memoria, la
terminología "alquilo" incluye grupos con cadenas lineales y
ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo y
hexilo. La terminología "alquenilo" se debería interpretar de
acuerdo con esto.
Halo o halógeno incluye: flúor, cloro, bromo y
yodo.
Los restos haloalquilo incluyen
1-3 átomos de halógeno.
A menos que se defina de otro modo, la
terminología "heterocíclico" como se usa en la presente memoria
incluye anillos solos y fusionados, aromáticos y no aromáticos,
opcionalmente sustituidos, que contienen convenientemente hasta
cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados de: oxígeno,
nitrógeno y azufre, anillos que pueden estar no sustituidos o
C-sustituidos por, por ejemplo, hasta tres grupos
seleccionados de: [alquil (C_{1-4})]tio; halo;
carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi
(C_{1-4}); haloalquilo
(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4});
alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo
(C_{1-4}); formilo; [alquil
(C_{1-4})]carbonilo; [alquenil
(C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil
(C_{2-4})]carbonilo; [alquil
(C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilalquilo
(C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo
(C_{1-4}); mercaptoalquilo
(C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4});
nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente
sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en
R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil
(C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
grupos arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi
(C_{1-4}) y oxo, opcionalmente sustituidos.
Cada anillo heterocíclico tiene convenientemente
de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de
anillos heterocíclicos condensados puede incluir anillos
carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico. Los
compuestos dentro de la invención que contienen un grupo
heterociclilo se pueden dar en dos o más formas tautoméricas
dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas esas
formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la
invención.
En el caso de que un grupo amino forme parte de
un anillo heterocíclico no aromático solo o condensado como se
definió anteriormente, los sustituyentes opcionales convenientes en
tales grupos amino sustituidos incluyen: H; trifluorometilo;
alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por:
hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil
(C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo
(C_{2-4}); arilo; arilalquilo
(C_{1-4}); [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilo; [alquil
(C_{1-4})]carbonilo; formilo; [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilo, [alquil
(C_{1-4})]carbonilo, [alquenil
(C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil
(C_{2-4})]carbonilo, alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4})
y sustituido opcionalmente además por alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo
(C_{2-4}).
Cuando se usa en la presente memoria, la
terminología "arilo", incluye fenilo y naftilo opcionalmente
sustituidos.
Los grupos arilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con hasta cinco, preferiblemente hasta tres, grupos
seleccionados de: [alquil (C_{1-4})]tio; halo;
carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi
(C_{1-4}); haloalquilo
(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4});
alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo
(C_{1-4}); formilo; [alquil
(C_{1-4})]carbonilo; [alquenil
(C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil
(C_{2-4})]carbonilo; [alquil
(C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilalquilo
(C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo
(C_{1-4}); mercaptoalquilo
(C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4});
nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente
sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en
R^{3}; [alquilo (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenilo
(C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) o fenilalcoxi
(C_{1-4}).
La terminología "acilo" incluye grupo
formilo y [alquil (C_{1-6})]carbonilo. Los
compuestos de fórmula (I) preferidos incluyen:
2-{1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-etil]piperidin-4-ilamino}-N-fenilacetamida;
4-{trans-1-[3,5-Difluorofenil]-3-propenil}amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina;
(R)-1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etilamino]piperidin-1-il}etanol;
(R)-1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-[4-((E)-3-piridin-2-ilalilamino)piperidin-1-il]etanol;
4-[2-(3,5-Difluorofenilamino)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina;
4-[2-(3-Fluorofenilamino)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
y
4-[trans-1-(2-tiazolil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)]etilpiperidina
y derivados farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Algunos de los compuestos de esta invención se
pueden cristalizar o recristalizar en disolventes, tales como los
disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar
solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos
estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que
contienen cantidades variables de agua que se pueden producir
mediante procesos tales como liofilización.
Como los compuestos de fórmula (I) están
destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de
entender que se proporcionan todos ellos preferiblemente en estado
sustancialmente puro, por ejemplo, con una pureza de al menos 60%,
más convenientemente una pureza de al menos 75% y preferiblemente al
menos 85%, especialmente una pureza de al menos 98% (los porcentajes
se dan en una base peso por peso). Las preparaciones impuras de los
compuestos se pueden usar para preparar las formas más puras que se
usan en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos
puras de los compuestos podrían contener al menos 1%, más
convenientemente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un
compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Compuestos particulares conforme a la invención
incluyen aquéllos mencionados en los ejemplos y sus derivados
farmacéuticamente aceptables.
Los derivados farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen
las sales de forma básica libre o sus sales de adición de ácido o de
amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por
ej., ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o
fosfórico o ácidos orgánicos, por ej., ácido acético, fumárico,
succínico, maleico, cítrico, benzoico,
p-tolueno-sulfónico,
metanosulfónico, naftalenosulfónico o ácidos tartáricos. Los
compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar como el
N-óxido. Los compuestos de fórmula (I) con un grupo carboxi libre
también se puede preparar como un éster hidrolizable in vivo.
La invención se extiende a todos dichos derivados.
Los ejemplos de grupos formadores de éster
hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables,
convenientes, incluyen los que forman ésteres que se descompongan
fácilmente en el cuerpo humano para liberar el ácido precursor o su
sal. Los grupos convenientes de este tipo incluyen los de las
fórmulas en parte (i), (ii), (iii), (iv) y (v):
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en las que R^{a} es: hidrógeno,
alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), metilo o fenilo, R^{b} es alquilo
(C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}),
fenilo, bencilo, cicloalquilo (C_{3-7}),
cicloalquil (C_{3-7})oxi, [alquil
(C_{1-6})]cicloalquilo
(C_{3-7}), 1-aminoalquilo
(C_{1-6}) o 1-[alquil
(C_{1-6})]aminoalquilo
(C_{1-6}) o R^{a} y R^{b} forman juntos un
grupo de 1,2-fenileno opcionalmente sustituido por
uno o dos grupos metoxi; R^{c} representa alquileno
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con un grupo
metilo o etilo y R^{d} y R^{e} representan independientemente
alquilo (C_{1-6}); R^{f} representa alquilo
(C_{1-6}); R^{g} representa hidrógeno o fenilo
opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de:
halógeno, alquilo (C_{1-6}) o alcoxi
(C_{1-6}); Q es oxígeno o NH; R^{h} es hidrógeno
o alquilo (C_{1-6}); R^{i} es hidrógeno,
alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido por:
halógeno, alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo, arilo o heteroarilo o
R^{h} y R^{i} forman juntos alquileno
(C_{1-6}); R^{j} representa: hidrógeno, alquilo
(C_{1-6}) o [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo y R^{k} representa: alquilo
(C_{1-8}), alcoxi (C_{1-8}),
[alcoxi (C_{1-6})]alcoxi
(C_{1-6}) o
arilo.
Los ejemplos de grupos éster hidrolizables in
vivo convenientes incluyen, por ejemplo, grupos aciloxialquilo
(C_{1-6}) tales como: acetoximetilo,
pivaloiloximetilo, \alpha-acetoxietilo,
\alpha-pivaloiloxietilo,
1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo
y (1-aminoetil)-carboniloximetilo;
grupos [alcoxi (C_{1-6})]carboniloxialquilo
(C_{1-6}), tales como: etoxicarboniloximetilo,
\alpha-etoxicarboniloxietilo y
propoxicarboniloxietilo; di[alquil
(C_{1-6})]aminoalquilo (C_{1-6})
especialmente grupos di[alquil
(C_{1-4})]aminoalquilo (C_{1-4})
tales como: dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo,
dietilaminometilo o dietilaminoetilo; grupos 2-([alcoxi
(C_{1-6})]carbonil)-2-alquenilo
(C_{2-6}) tales como:
2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo
y
2-(etoxicarbonil)but-2-enilo;
grupos lactona tales como ftalidilo y dimetoxiftalidilo.
Un grupo formador de éster hidrolizable in
vivo farmacéuticamente aceptable, conveniente, adicional, es el
de la fórmula:
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en la que R^{k} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o
fenilo.
R es preferiblemente hidrógeno.
También se pueden preparar compuestos de fórmula
(I) como los correspondientes N-óxidos.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir en la forma de isómeros ópticos, por ej., diastereoisómeros
y mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ej., mezclas
racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular
las formas isómeras puras. Por ejemplo la invención incluye
compuestos en que un grupo A-B
CH(OM-CH_{2} está en cualquier
configuración isómera, se prefiere el isómero R. Las diferentes
formas isómeras se pueden separar o resolver unas de otras por
métodos convencionales o se puede obtener cualquier isómero dado por
métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecíficas
o asimétricas.
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En un aspecto adicional de la invención se
proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I)
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos,
procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula (V):
en el que n es como se definió en
la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'},
R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4},
Z^{5}, R^{1} y R^{3} como se definió en la fórmula (I) o
grupos convertibles en los
mismos;
Q^{1} es NR^{2}R^{4} o un grupo
convertible en el mismo en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y
R^{4} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en
los mismos y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman
juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;
y X e Y pueden ser las siguientes
combinaciones:
- (i)
- X es A'-COW, Y es H y n es 0;
- (ii)
- X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;
- (iii)
- X es oxirano, Y es H y n es 0;
- (iv)
- X es N=C=O e Y es H y n es 0;
- (v)
- uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};
- (vi)
- X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{8};
- (vii)
- X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9} y n = 1;
- (viii)
- X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n = 1;
- (ix)
- Y es COW y X es NHR^{11'} o NR^{11'}COW y n = 0 ó 1 o cuando n = 1 X es COW e Y es NHR^{11'}, NCO o NR^{11'}COW;
- (x)
- X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'} o X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;
- (xi)
- X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;
- (xii)
- X es CR^{6}R^{7}W e Y es NHR^{11'} u OH y n = 1 o
- (xiii)
- X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n = 0;
- (xiv)
- X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;
- (xv)
- X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;
- (xvi)
- X es NR^{11'}COCH_{2}W e Y es H y n = 0;
en que W es un grupo saliente, por ej. halo o
imidazolilo; R^{x} y R^{Y} son alquilo
(C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo
(C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como
se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y
oxirano es:
en el que R^{6}, R^{8} y
R^{9} son como se definió en la fórmula
(I);
y después de eso opcionalmente o cuando sea
necesario convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'};
convertir
A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'},
Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A,
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro
A-B, interconvertir R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o
R^{4} y/o formar un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos
Una variante (i) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que
A-B es A'-CO.
Una variante (ii) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que
A-B es
CHR^{6}-CR^{8}R^{9}.
Una variante (iii) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que
A-B es
CR^{6}(OH)-C_{R}8_{R}9.
Una variante (iv) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es
NH-CO.
Una variante (v) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que
A-B es CO-CH_{2} o
CH_{2}-CO.
Una variante (vi) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que
A-B es
CR^{6}R^{7}-CR^{8}OH.
Una variante (vii) y (viii) del procedimiento
produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que
A-B es CR^{7}=CR^{9}.
Una variante (ix) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es
CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.
Una variante (x) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que
A-B es NR^{11}-CHR^{8}.
Una variante (xi) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que
A-B es
NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.
Una variante (xii) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que
A-B es CR^{6}R^{7}-NR^{11'} o
CR^{6}R^{7}-O.
Una variante (xiii) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es
CR^{6}R^{7}-SO_{2}.
Una variante (xiv) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que
A-B es O-CH_{2}.
Una variante (xv) del procedimiento produce
inicialmente compuestos donde AB es NR^{11}SO_{2}.
Una variante (xvi) del procedimiento produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es
NR^{11}'-CO y n=1.
En las variantes (i) y (ix) del procedimiento la
reacción es una reacción de formación de amida o urea clásica que
implica por ej.:
- 1.
- Activación de un ácido carboxílico (por ej., a un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acilo-isourea u otras especies) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1.979), págs. 442-8; Beckwith, A.L.J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1.970), pág. 73 ff. Preferiblemente se hace reaccionar el ácido y la amida en presencia de un agente activante tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o
- 2.
- Los métodos específicos de:
- a.
- conversión in situ de un ácido en el componente amina por un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1.987, 35, 2.698)
- b.
- conversión in situ del componente ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villenouve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1.997, 38, 6.489).
A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno
protegido.
La variante (ii) del procedimiento es una
reacción de adición clásica usando métodos bien conocidos para los
expertos en la materia. El procedimiento se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente orgánico polar por ej.,
acetonitrilo en presencia de una base orgánica por ej.,
trietilamina.
En la variante (iii) del procedimiento el
acoplamiento se pueden efectuar en acetonitrilo a temperatura
ambiente en presencia de un equivalente de perclorato de litio como
catalizador (método general de J.E. Chateauneuf et al, J. Org.
Chem., 56, 5.939-5.942, 1.991) o más
preferiblemente con triflato de iterbio en diclorometano. En
algunos casos una temperatura elevada tal como 40 - 70ºC puede ser
beneficiosa. Alternativamente, la piperidina se puede tratar con
una base, tal como un equivalente de butil-litio y
hacer reaccionar la sal resultante con el oxirano en un disolvente
inerte tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura
elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral permitirá
diasteréomeros únicos. Alternativamente, se pueden separar mezclas
de diasteréomeros por HPLC preparativa o por resolución convencional
por cristalización de sales formadas a partir de ácidos
quirales.
La variante (iv) del procedimiento es una
reacción de formación de urea clásica a partir de la reacción de un
isocianato con una amina y se lleva a cabo por métodos bien
conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo véase March,
J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley and
Sons, 1.985), pág. 802-3). El procedimiento se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar tal como
N,N-dimetilforamida.
En la variante (v) del procedimiento el
procedimiento es en dos etapas: en primer lugar una condensación
usando una base, preferiblemente hidruro de sodio o alcóxido,
sodarnida, alquil-litio o litio dialquilamida,
preferiblemente en un disolvente aprótico por ej., éter, THF o
benceno; en segundo lugar, hidrólisis usando un ácido inorgánico,
preferiblemente HCl en disolvente orgánico acuoso a
0-100ºC. Se describen rutas análogas en la Patente
Alemana DE330945, la Patente Europea EP31753, la Patente Europea
EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68,
2.688-2.692 (1.946). Se describe metodología de
Claisen similar en Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr.
Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1.962), 10, 15.
En la variante (vi) del procedimiento la
reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente
hidruro organometálico o de metal por ej., NaH, litio
diisopropilamida o NaOEt, preferiblemente en un disolvente
aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno a -78 a 25ºC
(procedimiento análogo en Gutswiller et al. (1.978) J. Am.
Chem. Soc. 100, 576).
En las variantes (vii) y (viii) del
procedimiento si se usa una base es preferiblemente NaH, KH, un
alquil-litio por ej., BuLi, un alcóxido de metal
por ej., NaOEt, sodamida o litio dialquilamida por ej.,
diisopropilamida. En la Patente de EE.UU nº 3989691 y M. Gates
et. al. (1.970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, así como en
Tailor et al. (1.972) JACS 94, 6.218, se describe un método
análogo.
En la variante (x) del procedimiento donde X o Y
es CHO la reacción es una alquilación reductora clásica usando, por
ej., borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio (Gribble,
G. W. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed.
Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1.995), pág. 4.649).
Las variantes (xi) y (xii) del procedimiento son
reacciones de alquilación clásicas bien conocidas para los expertos
en la materia, por ejemplo cuando se trata un alcohol o amina con un
haluro de alquilo en presencia de una base (por ejemplo, véase
March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley
and Sons, 1.985), pág. 364-366 y pág.
342-343). El procedimiento se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente polar tal como
N,N-dimetil-
formamida.
formamida.
En la variante (xiii) del procedimiento la
reacción es una reacción de formación de sulfonamida clásica bien
conocida para los expertos en la materia. Esto puede ser por ej., la
reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.
En la variante (xiv) del procedimiento donde X
es W tal como: halógeno, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi en Y se convierte
preferiblemente en un grupo OM donde M es un metal alcalino por
tratamiento de un alcohol con una base. La base es preferiblemente
inorgánica tal como: NaH, litio diisopropilamida o sodio. Donde X
es OH, el grupo hidroxi en Y se activa en condiciones Mitsunobu
(Fletcher et.al. J Chem Soc. (1.995), 623). Alternativamente
los grupos X=O e Y=CH_{2}OH se pueden hacer reaccionar
directamente por activación con diclorocarbodiimida (DCC) (Chem.
Berichte 1.963, 95, 2.997 o Angewante Chemie 1.963 75, 377).
En la variante (xv) del procedimiento la
reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como
trietilamina o piridina tal como se describió por Fuhrman
et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67,1.245, 1.945. Los compuestos
intermedios X=NR^{11'}SO_{2}W o Y=SO_{2}W se pueden formar de
la amina requerida por ej., por reacción con SO_{2}Cl_{2}
análogamente al procedimiento descrito por los mismos autores
Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1.245, 1.945.
En la variante (xvi) del procedimiento la
reacción es una alquilación, ejemplos de lo cual se describen en J.
Med. chem. (1.979) 22(10) 1.171-6. El
compuesto de fórmula (IV) se puede preparar a partir del
correspondiente compuesto donde X es NHR^{11'} por acilación con
un derivado apropiado del ácido WCH_{2}COOH tal como el cloruro de
ácido.
La reducción de un grupo carbonilo A o B a CHOH
se puede llevar a cabo fácilmente usando agentes reductores bien
conocidos para los expertos en la materia, por ej., borohidruro de
sodio en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en solución
etérea. Esto es análogo a los métodos descritos en la Patente
Europea EP53964, la Patente de EE.UU. 384556 y J. Gutzwiller et
al, J. Amer. Chem. Soc., 1.978, 100, 576.
El grupo carbonilo A o B se puede reducir a
CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidrazina
en etilenglicol, a por ej., 130-160ºC, en presencia
de hidróxido de potasio.
La reacción de un grupo carbonilo A o B con un
reactivo organometálico produce un grupo donde R^{8} es OH y
R^{9} es alquilo.
Un grupo hidroxi en A o B se puede oxidar a un
grupo carbonilo por oxidantes bien conocidos para los expertos en la
materia, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de
piridinio o dicromato de piridinio.
Un grupo hidroxialquilo A-B
CHR^{7}CR^{9}OH o CR^{7}(OH)CHR^{9} se puede
deshidratar para dar el grupo CR^{7}=CR^{9} por tratamiento con
un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético.
Los métodos para conversión de CR^{7}=CR^{9}
por la reducción a CHR^{7}CHR^{9} son bien conocidos para los
expertos en la materia, por ejemplo usando hidrogenación sobre
paladio sobre carbono como catalizador. Los métodos para la
conversión de CR^{7}=CR^{9} para dar el grupo
A-B CR^{7}(OH)CHR^{9} o
CHR^{7}CR^{9}OH son bien conocidos para los expertos en la
materia por ejemplo por epoxidación y posterior reducción por
hidruros de metal, hidratación, hidroboración u
oximercuriación.
Un grupo amidocarbonilo se puede reducir a la
correspondiente amina usando un agente reductor tal como hidruro de
litio y aluminio.
Un grupo hidroxi en A o B se puede convertir en
azido por activación y desplazamiento por ej., en condiciones
Mitsunobu usando ácido hidrazoico o por tratamiento con
difenilfosforilazida y base y el grupo azido a su vez se puede
reducir a amino por hidrogenación.
Un ejemplo de un grupo Q^{1} convertible en
NR^{2} R^{4} es NR^{2'}R^{4'} o halógeno. Se puede desplazar
halógeno por una amina HNR^{2'}R^{4'} por una alquilación
convencional.
Cuando Q^{1} Q^{2} forman juntos un grupo
oxo protegido éste puede ser un acetal tal como etilenodioxi que se
puede eliminar posteriormente por tratamiento ácido para dar un
compuesto de fórmula (VI):
en la que las variables son como se
describió para la fórmula
(I)
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) son
nuevos y como tales forman parte de la invención.
La cetona de fórmula (VI) se hace reaccionar con
una amina HNR^{2'}R^{4'} por alquilación reductora convencional
como se describió anteriormente para la variante (x) del
procedimiento.
Los ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'},
Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5}' convertibles en Z^{1}, Z^{2},
Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} incluyen CR^{1a'} donde R^{1a'} es un
grupo convertible en R^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'},
Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3},
Z^{4} y Z^{5}.
R^{1a'}, R^{1'} y R^{2'} son
preferiblemente R^{1a}, R^{1} y R^{2}. R^{1'} es
preferiblemente metoxi. R^{2'} es preferiblemente hidrógeno.
R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente: hidrógeno, vinilo,
alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente
H o un grupo N-protector tal como
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
9-fluorenilmetiloxicarbonilo.
Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}
y R^{4'} e interconversiones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo
hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi
convencionales, convenientes, que se pueden eliminar sin romper el
resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los
grupos N-protectores se eliminan por métodos
convencionales.
Por ejemplo, el R^{1'} metoxi es convertible
en el R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina
(método general descrito en Ireland et. al. J. Amer. Chem.
Soc., 1.973, 7.829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con
un derivado de alquilo conveniente que soporta un grupo saliente tal
como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino
protegido o grupo convertible en los mismos, produce, después de
conversión/desprotección, R^{1} alcoxi sustituido por amino,
piperidilo, guanidino o amidino, opcionalmente
N-sustituido.
R^{3} alquenilo es convertible en
hidroxialquilo por hidroboración usando un reactivo conveniente tal
como 9-borabiciclo[3,3,1]nonano,
epoxidación y reducción u oximercuriación.
R^{3} 1,2-dihidroxialquilo se
puede preparar de R^{3'} alquenilo usando tetraóxido de osmio u
otros reactivos bien conocidos para los expertos en la materia
(véase Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and
Sons, 1.985, pág. 732-737 y refs. citadas en la
misma) o epoxidación seguida por hidrólisis (véase Advanced Organic
Chemistry, Ed. March, J. John Wiley and Sons, 1.985, pág.
332,333 y refs. citadas en la misma).
La cadena del R^{3} vinilo se puede extender
mediante homologación clásica, p.ej. por conversión en hidroxietilo
seguida de oxidación al aldehído que después se somete a una
reacción de Wittig.
La apertura de un grupo R^{3'} que contenga
epóxido con anión cianuro produce un grupo
CH(OH)-CH_{2}CN.
La apertura de un grupo R^{3'} que contenga
epóxido con anión azida produce un derivado de azida que se puede
reducir a la amina. La conversión de la amina a un carbamato va
seguido del cierre del anillo con base para dar el grupo R^{3}
que contiene
2-oxo-oxazolidinilo.
Los grupos R^{3} que contienen
2-oxo-oxazolidinilo sustituido se
pueden preparar a partir del correspondiente aldehído por la
reacción convencional con un equivalente de anión glicina, seguido
por la ciclación del aminoalcohol resultante (M. Grauert et
al, Ann. Chem., 1.985, 1.817; Rozenberg et al, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 1.994, 33(1), 91). El grupo
2-oxo-oxazolidinilo resultante
contiene un grupo carboxi que se puede convertir en otros grupos
R^{10} por procedimientos clásicos.
Se pueden preparar grupos carboxi dentro de
R^{3} por oxidación de Jones' de los correspondientes alcoholes
CH_{2}OH usando ácido de cromo y ácido sulfúrico en agua/metanol
(E.R.H. Jones et al, J. Chem. Soc., 1.946, 39). Otros agentes
oxidantes se pueden usar para esta transformación tal como peryodato
de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (G.F. Tutwiler et
al, J. Med. Chem., 1.987, 30(6), 1.094), cromo
trióxidopiridina (G. Just et al, Synth. Commun., 1.979,
9(7), 613), permanganato de potasio (D.E. Reedich
et al, J. Org. Chem., 1.985, 50(19), 3.535) y
clorocromato de piridinio (D. Askin et al, Tetrahedron Lett.,
1.988, 29(3), 277).
El grupo carboxi puede estar formado
alternativamente por un procedimiento en dos etapas, con una
oxidación inicial del alcohol al correspondiente aldehído usando por
ejemplo sulfóxido de dimetilo activado con cloruro de oxalilo (N.
Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1.983, 105, 3.661) o
diciclohexilcarbodiimida (R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed.
Eng., 1.985, 24(2), 77) u oxidación con perrutenato de
tetrapropilamonio (Ley et al, J. Chem. Soc. Chem Commun.,
1.987, 1.625). El aldehído se puede oxidar después por separado al
correspondiente ácido usando agentes oxidantes tales como: óxido de
plata (II) (R. Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin1,1.983,
1.929), permanganato de potasio (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta.,
1.987, 70 (7), 1.937), peryodato de sodio catalizado por tricloruro
de rutenio (T. Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1.988,
61(6), 2.025), clorocromato de piridinio (R. S. Reddy et
al, Synth. Commun., 1.988, 18(51), 545) o trióxido de
cromo (R. M. Coates et al, J. Am. Chem. Soc.,1.982, 104,
2.198).
Un grupo R^{3} CO_{2}H también se puede
preparar a partir de la escisión oxidativa del correspondiente diol,
CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato de sodio catalizado
por tricloruro de rutenio con un sistema disolvente de
acetonitrilo-tetracloruro de
carbono-agua (V. S. Martin et al, Tetrahedron
Letters, 1.988, 29(22), 2.701).
Otras rutas a la síntesis de grupos carboxi
dentro de R^{3} son bien conocidas para los expertos en la
materia.
Se pueden preparar grupos R^{3} que contengan
un grupo ciano o carboxi por conversión de un alcohol en un grupo
saliente conveniente tal como el correspondiente tosilato por
reacción con cloruro de para-toluenosulfonilo (M.
R. Bell, J. Med. Chem., 1.970, 13, 389) o el yoduro
usando trifenilfosfina, yodo e imidazol (G. Lange, Synth.
Commun., 1.990, 20, 1.473). La segunda fase es el
desplazamiento del grupo saliente con anión cianuro (L.A. Paquette
et al, J. Org. Chem., 1.979, 44(25),
4.603; P.A. Grieco et al, J. Org. Chem., 1.988,
53(16), 3.658. Finalmente la hidrólisis ácida del
grupo nitrilo da los ácidos deseados (H.Rosemeyer et al,
Heterocycles, 1.985, 23 (10), 2.669). La hidrólisis también se
puede llevar a cabo con base por ej., hidróxido de potasio (H.
Rapoport, J. Org. Chem.,1.958, 23, 248) o enzimáticamente (T. Beard
et al, Tetrahedron Asymmetry, 1.993, 4 (6), 1.085).
Otros grupos funcionales en R^{3} se pueden
obtener por conversiones convencionales de grupos carboxi o
ciano.
Se preparan convenientemente tetrazoles por
reacción de azida de sodio con el grupo ciano (por ej., F. Thomas
et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.996, 6(6),
631; K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1.993, 36,
2.182) o por reacción de
azidotri-n-butil estaño con el grupo
ciano seguida por hidrólisis ácida (P. L. Ornstein, J. Org.
Chem., 1.994, 59, 7.682 y J. Med. Chem, 1.996,
39(11), 2.219).
El grupo
3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo
(por ej., R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.993,
3(4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem.,
1.992, 35(25), 4.720) se puede preparar por la
siguiente secuencia: (1) un compuesto donde R^{3} es
(CH_{2})_{n}CHO (n = 0, 1, 2) se trata con trietilamina,
tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina para dar
inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CHBr; (2) deshidrobromación
de este compuesto intermedio para dar el correspondiente derivado
de bromoetino (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta
secuencia en dos etapas véase D. Grandjean et al, Tetrahedron
Lett., 1.994, 35(21), 3.529); (3) acoplamiento
catalizado de paladio del bromoetino con
4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestannil)ciclobut-3-en-1,2-diona
(Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1.990, 55, 5.359);
(4) reducción del resto etino a -CH_{2}CH_{2}- en condiciones
estándar de catálisis de hidrógeno y paladio sobre carbono (véase
Howard et al, Tetrahedron, 1.980, 36, 171) y
finalmente (4) hidrólisis ácida del etoxiéster de metilo para
generar el correspondiente grupo
3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona
(R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.993,
3(4), 757).
El grupo
tetrazol-5-ilaminocarbonilo se puede
preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico y
2-aminotetrazol por deshidratación con agentes de
acoplamiento de péptidos clásicos tales como
1,1'-carbonilodiimidazol (P. L. Ornstein et al,
J. Med Chem, 1.996, 39(11), 2.232).
Las alquil- y alquenilsulfonilcarboxamidas se
preparan de manera similar a partir del correspondiente ácido
carboxílico y la alquil- o alquenilsulfonamida por deshidratación
con agentes de acoplamiento de péptidos clásicos tales como
1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al, J.
Med. Chem., 1.996, 39(11), 2.232).
Los grupos ácido hidroxámico se preparan a
partir de los correspondientes ácidos por reacciones de acoplamiento
de amida clásicos por ej., N. R. Patel et al, Tetrahedron,
1.987, 43(22), 5.375.
Se pueden preparar grupos
2,4-tiazolidinodiona a partir de los aldehídos por
condensación con 2,4-tiazolidinodiona y posterior
eliminación del doble enlace olefínico por hidrogenación.
La preparación de
5-oxo-1,2,4-oxadiazoles
a partir de nitrilos se describe por Y. Kohara et al, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1.995, 5(17), 1.903.
Se pueden preparar grupos
1,2,4-triazol-5-ilo
a partir del correspondiente nitrilo por reacción con un alcohol en
condiciones ácidas seguida por reacción con hidrazina y después un
ácido carboxílico activado sustituido de R^{10} (véase J. B. Polya
en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edición 1, pág. 762,
Ed A. R. Katritzky y C. W. Rees, Pergamon Pres, Oxford, 1.984 y J.
J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1.991,
28(5), 1.197).
Otros sustituyentes sobre alquilo o alquenilo de
R^{3} se pueden interconvertir por métodos convencionales, por
ejemplo hidroxi se puede derivatizar por esterificación, acilación o
eterificación. Los grupos hidroxi se pueden convertir en: halógeno,
tiol, alquiltio, azido, allcilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo,
alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión
en un grupo saliente y sustitución por el grupo requerido u
oxidación cuando sea apropiado o reacción con un ácido activado,
isocianato o alcoxiisocianato. Se pueden oxidar grupos hidroxi
primarios y secundarios a un aldehído o cetona respectivamente y
alquilar con un agente conveniente tal como un reactivo
organometálico para dar un alcohol secundario o terciario como sea
apropiado.
Un sustituyente de NH_{2} sobre piperidina se
convierte en NR^{2}R^{4} por medios convencionales tales como
formación de amida o sulfonamida con un derivado de acilo
X^{4}-X^{3}-X^{2}-COW
o
X^{4}-X^{3}-X^{2}-SO_{2}W,
para compuestos donde U es CO o SO_{2} o donde U es CH_{2},
alquilación con un haluro de alquilo haluro-R^{4}
en presencia de base, acilación/reducción con un derivado de acilo
X^{4}-X^{3}-X^{2}-COW
o alquilación reductora con un aldehído
X^{4}-X^{3}-X^{2}-CHO.
En el caso de que uno de R^{3} y R^{6},
R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro
contenga un grupo hidroxi o amino pueden formar juntos una unión de
éster cíclico o de amida. Esta unión se puede formar
espontáneamente durante el acoplamiento del compuesto de fórmula
(IV) y el resto de piperidina o en presencia de agentes de
acoplamiento de péptidos clásicos.
Los ejemplos de R^{4'} convertibles en R^{4}
incluyen -CH_{2}-CO_{2}H que se pueden hacer
reaccionar con una amina X^{4}-NH_{2} en
presencia de un agente de acoplamiento tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) para dar
R^{4}=X^{4}-NH-CO-CH_{2}-.
Esta reacción se puede llevar a cabo sobre el compuesto de fórmula
(V) o después de acoplamiento (IV) y (V). La ciclación de los grupos
hidroxi y amino (R^{14} y R^{13}) se puede efectuar con fosgeno
en base.
Se puede llevar a cabo interconversión de
sustituyentes en el grupo aromático X^{4} convencionalmente en
cualquier punto apropiado en la síntesis. Por ejemplo se puede
oxidar piridina al N-óxido con y agente oxidante tal como ácido
meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno o
hidroperóxido de terc-butilo después de la
protección de cualquier otro átomo de nitrógeno. Se pueden
reordenar N-óxidos en ácido trifluoroacético para dar las
hidroxipiridinas.
Se apreciará que en ciertas circunstancias
pueden interferir las interconversiones, por ejemplo, los grupos
hidroxi en A o B y el sustituyente NH_{2} de la piperidina
requerirá protección por ej., como un grupo carboxi- o silil-éster
para hidroxi y como un derivado de acilo para NH_{2} de
piperidina, durante la conversión de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o
R^{4'} o durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas
(IV) y (V).
Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son
compuestos conocidos, (véase por ejemplo Smith et al, J. Amer.
Chem. Soc., 1.946, 68, 1.301) o se preparan de manera
análoga.
Los compuestos de fórmula (IV) donde X es
CR^{6}R^{7}SO_{2}W se pueden preparar por una ruta análoga a
la de Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1.993,
30(3), 631. Así los compuestos de fórmula (IV) donde
X es CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo reaccionar el
correspondiente compuesto de 4-metilo con
N-bromosuccinimida, seguido por tratamiento con
sulfito de sodio. El grupo saliente W se puede convertir en otro
grupo saliente W, por ej., un grupo halógeno, por métodos
convencionales.
El isocianato de fórmula (IV) se puede preparar
de manera convencional a partir de un
4-aminoderivado tal como
4-amino-quinolina y fosgeno o
equivalente de fosgeno (por ej., trifosgeno) o se puede preparar más
convenientemente a partir de un ácido 4-carboxílico
por una Reacción de Curtius "one-pot" con
difenilfosforilazida (DPPA, por sus siglas en inglés) [véase T.
Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35,
2.698-2.704 (1.987)].
Los 4-aminoderivados están
comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos
convencionales a partir de un correspondiente
4-cloro o
4-trifluorometanosulfonatoderivado por tratamiento
con amoníaco (O. G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381,
1.942) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et. al.,
Synthesis, 886, 1.986).
Los 4-alquenilcompuestos de
fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos convencionales a
partir de un correspondiente 4-halógenoderivado por
ej., por una síntesis de Heck como se describió por ej., en
Organic Reactions, 1.982, 27, 345.
Los 4-halógenoderivados de
compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se
pueden preparar por métodos conocidos para los expertos en la
materia. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de
la quinolin-4-ona correspondiente
por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro
de fósforo, PCl_{5} Se prepara una
4-cloroquinazolina a partir de la correspondiente
quinazolin-4-ona por reacción con
oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo,
PCl_{5}. Una quinazolinona y quinazolinas se pueden preparar por
rutas clásicas como se describe por T. A. Williamson en
Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1.957) Ed. R. C.
Elderfield.
Se pueden preparar carboxiderivados activados
X=A'COW de fórmula (IV) a partir de derivados de X=A'CO_{2}H
preparados a su vez a partir de derivados de CO_{2}H por métodos
convencionales tales como homologación.
Los 4-carboxiderivados de
compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se
pueden preparar por procedimientos convencionales para la
preparación de carboxiheteroaromáticos bien conocidos por los
expertos en la materia. Por ejemplo, las quinazolinas se pueden
preparar por rutas clásicas como se describe por T. A. Williamson en
Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1.957) Ed. R. C. Elderfield.
Estos 4-carboxiderivados pueden ser activados por
medios convencionales, por ej., por conversión en un haluro de acilo
o anhídrido.
Los 4-carboxiderivados tales
como ésteres se pueden reducir a hidroximetilderivados con, por
ejemplo hidruro de litio y aluminio. La reacción con cloruro de
mesilo y trietilamina daría el derivado de mesilato.
Un 4-oxiranoderivado de
compuestos de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del
ácido 4-carboxílico primero por conversión en el
cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después reacción con
trimetilsilildiazometano para dar el derivado de diazocetona. La
posterior reacción con ácido clorhídrico 5 M da la clorometil
cetona. La reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso da
la clorohidrina que experimenta cierre de anillo para producir el
epóxido en el tratamiento con base, por ej., hidróxido de potasio en
etanol-tetrahidrofurano.
Alternativamente y preferiblemente, se pueden
preparar 4-oxiranoderivados de bromometil cetonas
que se pueden obtener a partir de
4-hidroxicompuestos por otras rutas bien conocidas
para los expertos en la materia. Por ejemplo, se pueden convertir
hidroxicompuestos en los correspondientes
4-trifluorometanosuIfonatos por reacción con
anhídrido trifluorometanosulfónico en condiciones estándar (véase K.
Ritter, Synthesis, 1.993, 735). La conversión en los
correspondientes butil oxivinil éteres se puede conseguir por una
reacción de Heck con butil vinil éter bajo catálisis de paladio
conforme al procedimiento de W. Cabri et al, J, Org. Chem,
1.992, 57 (5), 1.481. (Alternativamente, los mismos compuestos
intermedios se pueden conseguir por acoplamiento Sdlle de los
trifluorometanosulfonatos o los cloroderivados análogos con
(1-etoxivinil)tributilestaño, T. R. Kelly, J.
Org. Chem., 1.996, 61, 4.623.) Los alquil oxivinil éteres se
convierten después en las correspondientes bromometil cetonas por
tratamiento con N-bromosuccinimida en
tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos
de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1.983, 48, 3.621 y T. R.
Kelly, J. Org. Chem., 1.996, 61, 4.623.
Los 4-hidroxiderivados se pueden
preparar a partir de un aminoaromático por reacción con propiolato
de metilo y posterior ciclación, análogo al método descrito en N.
E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1.969, 6, 77. Por
ejemplo, se puede convertir
5-amino-2-metoxipiridina
en
4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina
usando este método.
Si un agente reductor quiral tal como (+) o
(-)-B-clorodiisopinocamfenilborano
["cloruro -DIP"] es sustituido por borohidruro de sodio, la
clorometil cetona proquiral se convierte en la clorohidrina quiral
con valores de ee generalmente 85-95% [véase C.
Bolm et al, Chem. Ber. 125,
1.169-1.190, (1.992)]. La recristalización del
epóxido quiral da material en las aguas madres con pureza óptica
exaltada (típicamente ee de 95%).
El epóxido (R), cuando se hace reaccionar con un
derivado de piperidina da compuestos de etanolamina como
diasteréomeros únicos con estereoquímica (R) en la posición
bencílica.
Alternativamente, el epóxido se puede preparar a
partir del 4-carboxaldehído por un criterio de
Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G.A. Epling y
K-Y Lin, J. Het. Chem., 1.987, 24,
853-857] o por epoxidación de un
4-viniloderivado.
Las piridazinas se pueden preparar por rutas
análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
Volumen 3, Ed A. J. Boulton y A. McKillop y se pueden preparar
naftiridinas por rutas análogas a las descritas en Comprehensive
Heterocyclic Chemistry, Volumen 2, Ed A. J. Boulton y A.
McKillop.
Las
4-hidroxi-1,5-naftiridinas
se pueden preparar a partir de derivados de
3-aminopiridina por reacción con
etoximetilenomalonato de dietilo para producir el derivado del éster
de ácido
4-hidroxi-3-carboxílico
con posterior hidrólisis al ácido, seguido por descarboxilación
térmica en quinolina (en cuanto al ejemplo descrito para ácido
4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico,
J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1.946, 68,
1.317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina se
puede convertir en el 4-cloroderivado por
calentamiento en oxicloruro de fósforo o en el
4-metanosulfoniloxi o
4-trifluorometano-sulfoniloxiderivado
por reacción con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido
trifluorometanosulfónico, respectivamente, en presencia de una base
orgánica. Se puede obtener una 4-amino
1,5-naftiridina a partir del
4-cloroderivado por reacción con
n-propilamina en piridina.
De manera similar, los derivados de
6-metoxi-1,5-naftiridina
se pueden preparar a partir de
3-amino-6-metoxipiridina.
Las 1,5-naftiridinas se pueden
preparar por otros métodos bien conocidos para los expertos en la
materia (por ejemplo véase P. A. Lowe en "Comprehensive
Heterocyclic Chemistry" Volumen 2, pág. 581-627,
Ed A. R. Katritzky y C. W. Rees, Pergamon Pres, Oxford, 1.984).
Las 4-hidroxi y
4-amino-cinolinas se pueden preparar
siguiendo métodos bien conocidos por los expertos en la materia
[véase A. R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2.100
(1.955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofenona se
diazota con nitrito de sodio y ácido para producir la
4-hidroxicinolina con conversión en derivados
clorados y amino como se describió para las
1,5-naftiridinas.
Los compuestos de fórmula (V) están bien
comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos
convencionales.
Para los compuestos de fórmula (V), se pueden
preparar aminas adecuadas (Q^{1} = NH2 y Q^{2} = H) a partir
del correspondiente ácido o alcohol de piperidina
4-sustituido. En un primer caso, una piperidina
protegida en N que contiene un sustituyente que soporta un ácido,
puede experimentar un reordenamiento de Curtius y el compuesto
intermedio isocianato se puede convertir en un carbamato por
reacción con un alcohol. La conversión en la amina se puede
conseguir por métodos clásicos bien conocidos por los expertos en la
materia usados para la eliminación del grupo protector amina. Por
ejemplo, una piperidina N-protegida sustituida de
ácido puede experimentar un reordenamiento de Curtius por ej., en el
tratamiento con difenilfosforilazida y calentamiento y se hace
reaccionar el compuesto intermedio isocianato en presencia de
2-trimetilsililetanol para dar el
trimetilsililetilcarbamato (T. L. Capson & C. D. Poulter,
Tetrahedron Lett., 1.984, 25, 3.515). Éste experimenta
escisión en el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para
dar la piperidina N-protegida sustituida de
4-amina.
En un segundo caso, una piperidina con el N
protegido que contiene un sustituyente que lleva un alcohol
experimenta una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como en la
revisión de Mitsunobu, Synthesis, (1.981), 1), por ejemplo
con succinimida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y
trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilpiperidina. La eliminación
del grupo ftaloilo, por ejemplo por tratamiento con metilhidrazina,
da la amina de fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (V) que contienen un
R^{3'} en la posición 4 se pueden preparar a partir del
correspondiente derivado de 4-amino,
4-alcoxicarbonil-piperidina a partir
del ácido comercialmente disponible. Las transformaciones clásicas
en este éster o ácido produce el grupo R^{3'} requerido.
La adición de YCH_{2} a piperidina puede ser
por alquilaciones clásicas usando por ejemplo un haluro de alquilo
tal como YCH_{2}Br o alquilación reductora con un aldehído YCHO.
La adición de grupos acilo Y a piperidina por ej., carbonilo o
sulfonilo se puede llevar a cabo por formación convencional de
amida/sulfonamida.
Los haluros R^{4}, acilderivado
X^{4}-X^{3}-X^{2}-COW
y
X^{4}-X^{3}-X^{2}-SO_{2}W
o aldehídos
X^{4}-X^{3}-X^{2}-CHO
están comercialmente disponibles o se preparan de manera
convencional. Los aldehídos se pueden preparar por reducción parcial
del correspondiente éster (véase Reductions by the Alumino- and
Borohydrides en Organic Synthesis, 2ª ed., Wiley, N.Y., 1.997;
JOC, 3.197, 1.984; Org. Synth. Coll., 102, 1.990; 136, 1.998;
JOC, 4.260, 1.990; TL, 995, 1.988; JOC, 1.721, 1.999; Liebigs
Ann./Recl., 2.385, 1.997; JOC, 5.486, 1.987) con hidruro de
litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio o más
preferiblemente por la reducción al alcohol, con hidruro de litio y
aluminio o borohidruro de sodio, seguida por oxidación al aldehído
con dióxido de manganeso (IT). Los aldehídos también se pueden
preparar a partir de ácidos carboxílicos en dos fases por conversión
en un anhídrido mixto por ejemplo por reacción con cloroformiato de
isobutilo seguida por la reducción con borohidruro de sodio (R. J.
Alabaster et al., Synthesis, 598, 1.989) para dar los
alcoholes bencílicos y después oxidación con un agente oxidante
clásico tal como dicromato de piridinio o dióxido de manganeso (II).
Se puede preparar aciloderivado por activación del correspondiente
éster. Se pueden preparar R^{4}-haluros tales
como bromuros a partir del alcohol R^{4}OH por reacción con
tribromuro de fósforo en DCM/trietilamina. Cuando X^{2} es CO y
X^{3} es NR^{13} el R^{4}-haluro se puede
preparar por acoplamiento de una amina
X^{4}-NH_{2} y bromuro de bromoacetilo.
Las aminas R^{2'}R^{4'}NH están
comercialmente disponibles o se preparan de manera convencional. Por
ejemplo las aminas
X^{4}-X^{3}-X^{2}-CH_{2}NH_{2}
se pueden preparar a partir de un bromometilderivado por reacción
con azida de sodio en dimetilformamida (DMF), seguida por
hidrogenación del azidometilderivado sobre
paladio-carbono. Un método alternativo es usar
ftalimida de potasio/DMF para dar el ftalimidometilderivado,
seguido por reacción con hidrazina en DCM para liberar la amina
primaria. Las aminas donde X^{2} es CO y X^{3} es NR^{13} se
pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de glicina protegido
en N HO_{2}C-X^{1}-NH_{2}
con X^{4}-NH_{2} por acoplamiento convencional
usando por ej., EDC.
Se pueden llevar a cabo las conversiones de
R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4}' en los compuestos
intermedios de las fórmulas (IV) y (V) previamente a su reacción
para producir compuestos de fórmula (I) de la misma manera como se
describió anteriormente para conversiones después de su
reacción.
En los ejemplos se encuentran otros detalles
para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por separado o como bibliotecas de compuestos que comprenden por lo
menos 2, por ejemplo 5 a 1.000 compuestos y más preferiblemente 10 a
100 compuestos de fórmula (I). Las colecciones de compuestos de
fórmula (I) se pueden preparar mediante un enfoque combinatorio de
"fraccionamiento y mezclado" o por múltiples síntesis
paralelas usando bien química de fase solución o de fase sólida, por
procedimientos conocidos por los especialistas en la materia.
Así, según un aspecto adicional de la invención
se proporciona una colección de compuestos que comprende al menos 2
compuestos de fórmula (I) o derivados farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
Los compuestos intermedios nuevos de las
fórmulas (IV) y (V) también son parte de esta invención.
Los compuestos antibacterianos según la
invención se pueden formular para administración en cualquier manera
conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía
con otros antibacterianos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen aquéllas que se encuentran en una forma adaptada para uso
oral, tópico o parenteral y se pueden usar para el tratamiento de
infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo humanos.
La composición se puede formular para
administración por cualquier ruta. Las composiciones pueden ser en
la forma de: comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas,
cremas o preparaciones líquidas tales como soluciones o
suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención se pueden presentar como, por ejemplo, ungüentos, cremas
o lociones, ungüentos para los ojos y colirios o gotas para el oído,
vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos
convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para
ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en los ungüentos y
cremas.
Las formulaciones también pueden contener
portadores convencionales compatibles, tales como bases de crema o
ungüentos y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales
portadores pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta
aproximadamente 98% de la formulación. Más a menudo constituirán
hasta aproximadamente el 80% de la formulación.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis
unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales como
agentes aglutinantes, por ejemplo: jarabe, acacia, gelatina,
sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; materiales de relleno,
por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio,
sorbitol o glicina; lubricantes para preparación de comprimidos, por
ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice;
disgregantes, por ejemplo almidón de patata o agentes humectantes
aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se
pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la
práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales
pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, disoluciones,
emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o se pueden
presentar como un producto seco para redisolverlo con agua u otro
vehículo conveniente antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de
suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes
emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma
arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos
tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
metilo o de propilo o ácido sórbico y, si se desea, agentes
potenciadores del sabor o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorio
convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.
\newpage
Para administración parenteral, las formas de
dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto
y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo
del vehículo y la concentración usados, puede estar bien suspendido
o disuelto en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el
compuesto se puede disolver en agua para inyección y esterilizar por
filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla conveniente y
sellarlo.
Ventajosamente, en el vehículo se pueden
disolver agentes tales como un anestésico local, conservante y
agentes tamponantes. Para intensificar la estabilidad, la
composición puede congelarse después de rellenar el vial y
eliminarse el agua a vacío. Después, el polvo liofilizado seco se
sella en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua
para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las
suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma
manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar
de disolverlo y la esterilización no puede efectuarse por
filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a
óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. De
forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente humectante en
la composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% en
peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material
activo, dependiendo del método de administración. Cuando las
composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad
contendrá preferiblemente de 50-500 mg del
ingrediente activo. La dosis empleada para el tratamiento de un
humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de
100 a 3.000 mg por día, por ejemplo 1.500 mg por día dependiendo de
la ruta y de la frecuencia de administración. Dicha dosis
corresponde a 1,5 a 50 mg/kg al día. Convenientemente la dosis es de
5 a 20 mg/kg por día.
No se indican efectos toxicológicos cuando un
compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable
del mismo se administra en el intervalo de administración mencionado
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser el
único agente terapéutico en las composiciones de la invención o una
combinación con otros antibacterianos. Si el otro antibacteriano es
una \beta-lactama después también se puede
emplear un inhibidor de la \beta-lactamasa.
Los compuestos de fórmula (I) son activos contra
un amplio intervalo de organismos incluyendo tanto organismos
gramnegativos como grampositivos.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin
limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas
en esta memoria descriptiva, se incorporan a la presente por
referencia como si cada publicación individual se indicara
específica e individualmente incorporada a la presente por
referencia como expuesta en su totalidad.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos
compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos
bacterianos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó para hacer hervir a reflujo una
solución de ácido
6-metoxiquinolin-4-carboxílico
(10 g) en diclorometano con cloruro de oxalilo (5 ml) y
dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó a sequedad.
Se trató el residuo, en diclorometano (100 ml) con una solución 2 M
de trimetilsililodiazometano en hexano (50 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 5
M (150 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3
horas. Se alcalinizó con solución de carbonato de sodio, se extrajo
con acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo-hexano para dar la clorometil
cetona (4,2 g). Se redujo un lote de la clorometil cetona (20 g) con
(+)-B-clorodiisopinocamfenilborano
(40 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente durante 18
horas seguido por tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3
horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo-hexano para dar el cloroalcohol
(16,8 g), que se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se hizo
reaccionar con hidróxido de sodio (2,6 g) en agua (13 ml) durante
1,5 horas. Una mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo -
hexano para dar el compuesto del título como un sólido (10,4 g) (84%
ee por HPLC quiral). La recristalización en
éter-pentano dio aguas madres (7,0 g) (ee del
90%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 202
(MH+).
Se definió que la estereoquímica absoluta fuera
(R) por un estudio de RMN sobre los ésteres de Mosher procedentes
del producto obtenido por reacción con
1-terc-butilpiperazina.
Se disolvieron
[R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano
(1a) (470 mg) y
1,4-dioxa-8-azaespiro-[4,5]-decano
(0,33 ml) en diclorometano seco (5 ml) y se añadió triflato de y
terbio (30% en moles). se agitó la mezcla durante 6 horas, se
filtró por celite, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice
(diclorometano después metanol-diclorometano).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 345
(MH+).
El cetal (1b) se escindió por tratamiento con
HCl 5 M (10 ml) en acetona (20 ml) a 60ºC durante la noche. La
mezcla se alcalinizó con solución de bicarbonato de sodio y se
concentró. La extracción en diclorometano, la evaporación y la
cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano después
metanol-diclorometano) dio una goma amarilla (482
mg).
La cetona (1c) (0,113 g),
2-amino-N-fenilacetamida
(preparada a partir de éster de
N-terc-Boc-glicina y
N-hidroxisuccinimida y anilina seguido por
desprotección en ácido
trifluoroacético-diclorometano) (0,065 g) y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,08 g) se añadieron juntos a
metanol seco (2 ml), seguido por tamices moleculares 3A y se agitó
la mezcla lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
filtró, se evaporó y se trató con solución de carbonato de sodio.
La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó, se evaporó y se
cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo después
metanol-diclorometano) para producir el compuesto
del título (0,093 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 435
(MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,50-2,90 (10 H, m); 3,25 (2H, m); 3,40 (2H, s);
3,95 (3H, s); 5,45 (1H, m); 7,10 (1H, a t); 7,15 (1H, d);
7,30-7,70 (7H, m); 8,05 (1H, d); 8,78 (1H, d); 9,30
(1H, a s).
La base libre en diclorometano se trató con 2
equivalentes molares de ácido oxálico en éter y el sólido resultante
se recogió, se trituró con éter, para producir la sal de dioxalato
como un sólido blanco.
Una solución de
1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonilpiperidin-4-ona
(preparada a partir de
3-etoxicarbonilpiperidin-4-ona
y dicarbonato de di-terc-butilo en
diclorometano y trietilamina) (25 g) y bencilamina (10,85 g) en
tolueno se calentó para hacerlo hervir a reflujo en un aparato Dean
and Stark durante 18 horas y después se evaporó a sequedad para dar
un aceite.
La enamina (2a) (25 g) en etanol (300 ml) se
hidrogenó sobre óxido de platino (1,5 g) durante 4 días, se filtró
y se evaporó a sequedad. Se cromatografió en gel de sílice (acetato
de etilo-hexano) para dar el compuesto del título
como un aceite.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 363
(MH+).
La amina (2b) (4 g) en etanol (80 ml) que
contenía ácido acético (0,73 g) se hidrogenó a 344,5 kPa (50 psi)
(recipiente de reacción Parr) sobre paladio-carbono
al 10% (1 g) durante 18 horas, se filtró y se evaporó a sequedad
para dar la sal de acetato del compuesto del título como un sólido
blanco (3 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 273
(MH+).
Se convirtió en la base libre oleosa por
extracción usando diclorometano-carbonato de sodio y
secando sobre sulfato de sodio.
Una solución de la amina (2c) (0,8 g) en
dimetilformamida seca (5 ml) que contiene carbonato de potasio
anhidro (1,5 g) se trató con
2-bromo-N-fenilacetamida
(0,664 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se evaporó a sequedad, se añadió salmuera y se
extrajo la solución con diclorometano. La fracción orgánica se
secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de
etilo-hexano) para dar un aceite (0,82 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 406
(MH+).
Una solución de la acetamida (2d) (0,81 g) en
diclorometano (30 ml) se trató con ácido trifluoroacético (30 ml) y
se dejó la solución a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se
evaporó a sequedad, se añadió solución de carbonato de sodio y se
extrajo con cloroformo, se secó y se evaporó para dar un aceite (0,6
g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 306
(MH+).
Se dejó una solución de
[R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano
(1a) (0,13 g) y la piperidina (2e) (0,197 g) en acetonitrilo (3 ml)
que contenía perclorato de litio (0,068 g) a temperatura ambiente,
durante 5 días y se evaporó a sequedad. El producto se disolvió en
diclorometano, se lavó con carbonato de sodio, se secó sobre sulfato
de sodio y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de
etilo-hexano) para dar una espuma (0,162 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 507
(MH+).
La base libre se trató con 2 equivalentes
molares de ácido oxálico en éter y el sólido resultante se recogió,
se trituró con éter, para dar la sal de dioxalato como un sólido
blanco.
El éster del Ejemplo (2) (0,095 g) en
tetrahidrofurano seco (3 ml) a 0ºC se trató con hidruro de litio y
aluminio (0,36 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano) durante
4 horas y después se enfrió rápidamente por la adición de hidróxido
de sodio 2 M. Se añadieron diclorometano y sulfato de sodio y la
solución se filtró y se evaporó a sequedad. El producto se
cromatografió en gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar el compuesto del
título (0,031 g), como una base libre oleosa.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 464
(MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,70-3,10 (10H, m); 3,40 (2H, a s); 3,95 (3H, d);
4,10 (2H, m); 5,45 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,30 (4H, m); 7,60 (3H,
m); 8,05 (1H, d); 8,76 (1H, d); 9,15 (1H, d a).
La base libre se convirtió en la sal de
dioxalato en la manera normal, dando un sólido blanco.
El éster del Ejemplo (3) (0,035 g) en metanol (2
ml) se calentó con amoníaco (2 ml) y cianuro de sodio (1 mg) a 50ºC
(bomba sellada) durante 72 horas y se evaporó a sequedad. La
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo después
metanol-diclorometano) dio el compuesto del título
(0,015 g), como la base libre.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 478
(MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,60-3,30 (10H, m); 3,50 (2H, m); 3,90 (3H, d); 5,45
(1H, m); 7,15 (2H, m); 7,30 (4H, m); 7,60 (3H, m); 8,0 (1H, m); 8,70
(1H, m); 9,40 (1H, d a).
La base libre en diclorometano-éter se convirtió
en la sal de dioxalato de la manera normal, dando un sólido
blanco.
El reordenamiento de Curtius del ácido
6-metoxiquinolin-4-carboxílico
(4 g, 20 mmoles) con difenilfosforilazida (4,3 ml, 20 mmoles) y
trietilamina (3,5 ml) en terc-butanol (25 ml) a 85ºC
dio, después de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo-diclorometano) el
N-terc-butoxicarbamato (2,47 g). El
tratamiento con ácido clorhídrico acuoso para hacerlo hervir a
reflujo, seguido por alcalinización y extracción con acetato de
etilo dio la 4-aminoquinolina
(0,74 g).
(0,74 g).
Este compuesto también se puede preparar a
partir de
4-hidroxi-6-metoxiquinolina
por cloración con oxicloruro de fósforo, para dar la
4-cloroquinolina, seguido por tratamiento con
hidrocloruro de n-propilamina.
Una suspensión de
4-amino-6-metoxiquinolina
(5a) (2,0 g,11 mmoles) en etanol-sin cloroformo (60
ml) se trató con
4-N,N-dimetilaminopiridina (1,4 g,
11,4 mmoles) y carbonildiimidazol (2,6 g, 15,9 mmoles). La
suspensión llegó a estar clara más de 1 hora después de que tuviera
lugar precipitación. Después de unas 2 horas adicionales, la
filtración dio el producto como un sólido blanco que se secó a vacío
(1,8 g, 59%).
Una solución de
4-(1-imidazolilcarbonil)amino-6-metoxiquinolina
(5b) y amina (2e) (0,211 g) en DMF seco (0,5 ml) se calentó a 50ºC
durante 3 horas y se evaporó a sequedad. Se añadieron carbonato de
sodio y salmuera y se extrajo la mezcla con diclorometano, se lavó
con agua, se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de
sílice (acetato de etil) para dar un aceite (0,092 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 506
(MH+).
La base libre en diclorometano-éter se convirtió
en la sal de oxalato de la manera normal, dando un sólido
blanco.
Éste se preparó a partir del éster del Ejemplo
(5c) (0,096 g) por reducción con hidruro de litio y aluminio por el
Método del Ejemplo 3 para dar un aceite (0,031 g)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (1H, m);
1,85 (1H, m); 2,40 (1H, m); 2,80-3,15 (3H, m); 3,40
(2H, d); 3,75 (2H, a d); 3,85 (3H, s); 4,05 (1H, m); 4,37 (1H, a d);
4,50 (1H, d a); 7,10 (3H, m); 7,15 (1H, d); 7,30 (3H, t); 7,60 (2H,
d); 8,05 (1H, d); 8,35 (1H, d); 9,00 (1H, s a).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 464
(MH+).
La base libre en diclorometano-éter se convirtió
en la sal de oxalato de la manera normal, dando un sólido
blanco.
Los siguientes Ejemplos 7-12 se
prepararon por el Método del Ejemplo 1:
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 436
(MH+).
MS (electropulverización de iones+ve) mlz 436
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 453
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 439
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 449
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 449
(MH+).
A una solución de
2-aminopiridina (0,38 g, 4 mmoles) en
tetrahidrofurano (7 ml) se añadió trietilamina (0,7 ml, 5 mmoles) y
bromuro de bromoacetilo (0,44 ml, 5 mmoles) gota a gota. Se agitó la
mezcla durante la noche y después se enfrió rápidamente con
solución de bicarbonato de sodio (20 ml). Se añadió acetato de etilo
(20 ml) y se separaron las capas, se evaporó la capa orgánica y se
cromatografió el residuo sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar un sólido de color
café claro (300 mg; 35%).
A una solución agitada de
[R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano
(1a) (8,07 g, 40,3 mmoles) y perclorato de litio (4,44g, 40,3
mmoles) en DMF anhidro (100 ml) se añadió hidrocloruro de
4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina
(11,0 g, 45,7 mmoles) y carbonato de potasio (6,72 g, 48,4 mmoles).
La mezcla se calentó a 90ºC durante 26 horas, después se enfrió, se
filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se
lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar una goma (11,11
g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 402
(MH+).
El compuesto
terc-butoxicarbonilamino (13b) (11,11g, 27,7 mmoles)
se disolvió en diclorometano (30 ml), se enfrió en hielo y se trató
con ácido trifluoroacético (30 ml). La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se evaporó a vacío.
Después de la adición de tolueno (50 ml) y
re-evaporación, el residuo se trató con una solución
4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (30 ml).
El sólido resultante se trituró, se separó por filtración y se lavó
con éter. Esto después se recristalizó por solución en metanol
caliente, concentrándose la solución y diluyendo con diclorometano,
para dar la sal de trihidrocloruro (9,4 g). Esto se disolvió en
agua, se alcalinizó a pH 9 y se evaporó a sequedad. El residuo se
extrajo varias veces con metanol-diclorometano al
10% (total 600 ml). Los extractos se filtraron y se evaporaron para
dar la base libre como una espuma semisólida (6,45 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 302
(MH+).
Se disolvió
N-(2-piridil)-2-bromoacetamida
(13a) (55 mg, 0,18 mmoles) en dimetilformamida (2 ml). Se añadió la
amina (I3c) (55 mg, 0,18 mmoles) y carbonato de potasio (28 mg, 0,20
mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72
horas y después se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se
repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las capas se
separaron y se extrajo la capa acuosa con una porción adicional de
diclorometano (10 ml). Los extractos combinados se evaporaron y el
residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro
(36 mg; 45%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 436
(MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, m);
2,0 (2H, m); 2,15 (1H, m); 2,40 (1H, m); 2,55 (2H, m); 2,85 (2H, m);
3,25 (1H, m); 3,45 (2H, s); 3,90 (3H, s); 5,40 (1H, dd); 7,05 (1H,
dt); 7,15 (1H, dt); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 7,70 (1H, dt); 8,00
(1H, d); 8,25 (1H, d); 8,30 (1H, dd); 8,75 (1H, d); 9,8 (1H, s
a).
El aceite se trató con ácido oxálico en la
manera normal para dar la sal de dioxalato.
Los siguientes Ejemplos 14-28 se
prepararon por el Método del Ejemplo 13:
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 471
(MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m);
2,0 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,40 (1H, m); 2,55 (2H, m); 2,85 (2H,
m); 3,30 (1H, m); 3,45 (2H, s); 3,90 (3H, s); 5,45 (1H, dd); 6,90
(1H, m); 7,10 (1H, m); 7,15 (1H, d); 7,40 (1H, dd); 7,60 (1H, d);
8,00 (1H, d); 8,15 (1H, t); 8,75 (1H, d); 9,85 (1H, s a).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 487
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 471
(MH+).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m);
2,0 (2H, m); 2,20 (1H, m); 2,40 (1H, m); 2,55 (2H, m); 2,85 (2H, m);
3,30 (1H, m); 3,45 (2H, s); 3,90 (3H, s); 5,40 (1H, dd); 6,75 (1H,
m); 7,00 (1H, m); 7,15 (1H, d); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 8,00
(1H, d); 8,25 (1H, m); 8,80 (1H, d); 9,85 (1H, s a).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 471
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 503,
505 (MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 460
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 480
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 503,
505 (MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 467
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 503,
505 (MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 501
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 480
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 477
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 493
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 493
(MH+).
A una solución de
3,5-difluoroanilina (0,5 g) en diclorometano (10 ml)
a 0ºC se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,75 ml)
y bromuro de bromoacetilo (0,37 ml), gota a gota. se agitó la mezcla
durante 3 horas y después se enfrió rápidamente con solución de
bicarbonato de sodio (20 ml). Se añadió diclorometano y las capas
se separaron, la capa orgánica se evaporó y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un
sólido de color café claro.
Se disolvió
2-bromo-N-(3,5-difluorofenil)acetamida
(29a) (21,4 mg) en dimetilformamida (1 ml). Se añadieron la amina
(13c) (50 mg) y carbonato de potasio (25,2 mg) y se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante 3 horas y después el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (10 ml)
y agua (10 ml). Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa
con una porción adicional de diclorometano (10 ml). Los extractos
combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite
incoloro (30 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 471
(MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m);
1,98 (2H, a t); 2,25 (1H, t a); 2,41 (1H, t a); 2,55 (2H, t a); 2,85
(2H, dd); 3,30 (1H, d a); 3,40 (2H, s); 3,95 (3H, s); 5,45 (1H, m);
6,57 (1H, t a); 7,20 (3H, m); 7,45 (1H, dd); 7,62 (1H, d); 8,05
(1H, d); 8,78 (1H, d); 9,50 (1H, s a).
El aceite se trató con ácido oxálico en la
manera normal para dar la sal de dioxalato.
Se calentó para hacerlo hervir a reflujo
3-amino-6-metoxipiridina
(12,41 g) y malonato de dietiletoximetileno (20,2 ml) en Dowtherm A
(400 ml), en atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla de
reacción enfriada se vertió en pentano (1 litro). El sólido
precipitado se recogió por filtración, se lavó con pentano y se secó
para dar un sólido (24,78 g, crudo).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 249
(MH^{+}).
El éster (30a) (0,642 g) se calentó a reflujo
durante 1,5 horas en hidróxido de sodio acuoso al 10% (115 ml). La
mezcla de reacción se enfrió, después se acidificó con ácido acético
glacial. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó
con agua y se secó a vacío para dar un sólido beige (0,542 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 221
(MH^{+}).
El ácido (30b) (6,82 g) se calentó en quinolina
(20 ml) para hacerlo hervir a reflujo durante 2 horas, la mezcla se
enfrió y se vertió en éter y el sólido naranja se filtró y se lavó
con éter. Una muestra (3,87 g) del sólido seco se trató con
oxicloruro de fósforo (30 ml) a temperatura ambiente durante 3
horas, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se enfrió
rápidamente con hielo picado (200 g). La mezcla se alcalinizó con
solución de amoniaco y se filtró. El sólido se lavó con
diclorometano (10 x 100 ml), que se evaporó y se cromatografió sobre
gel de sílice (diclorometano como eluyente) para dar un sólido
amarillo (3,0 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 195,
197 (MH^{+}).
Una solución del compuesto de cloro (30c) (2,0
g) en piridina (30 ml) se trató con hidrocloruro de
n-propilamina (6,0 g) y la mezcla se calentó para
hacerla hervir a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa
se lavó con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas
combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión
reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice
(metanol en diclorometano) dio un sólido amarillo (1,0 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,05 (3H, s);
5,36 (2H, s a); 6,71 (1H, d, J=5 Hz); 7,08 (1H, d); 8,10 (1H, d);
8,40 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z: 176
(MH^{+});
A una solución de
4-amino-6-metoxi-[1,5]-naftiridina
(30d) (2,1 g,13,5 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (1,62
g) en cloroformo anhidro (45 ml) se añadió
N,N'-carbonildiimidazol (3,28 g, 20,1 mmoles). Se
agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente, después se
evaporó y el residuo se disolvió en DMF anhidro (45 ml). Se
añadieron hidrocloruro de
4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina
(3,34 g, 13,5 mmoles) y carbonato de potasio (1,89 g) y la mezcla
se calentó a 70ºC durante la noche. La mezcla se evaporó y el
residuo se mezcló con agua. El sólido se separó por filtración y se
secó (3,89 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 402
(MH+).
El compuesto
terc-butoxicarbonilamino (30e) (3,88 g, 9,7 mmoles)
se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano y la solución
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se
evaporó a vacío. Después de la adición de tolueno y
re-evaporación, el residuo se trató con una solución
4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (30 ml).
El sólido resultante se trituró, se separó por filtración y se lavó
con éter. El hidrocloruro bruto se disolvió en agua y se lavó dos
veces con diclorometano, se alcalinizó a pH 9 y se evaporó a
sequedad. La extracción con metanol-diclorometano
al 10% dio la base libre (3,45 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 302
(MH+).
2-Bromo-N-fenil-acetamida
[preparada a partir de anilina y bromuro de bromoacetilo por el
método del Ejemplo (13a)] (71 mg) se disolvió en dimetilformamida (2
ml). Se añadieron la amina (30f) (100 mg) y carbonato de potasio
(50 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas
y después se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se repartió
entre diclorometano y agua. Las capas se separaron y se extrajo la
capa acuosa con una porción adicional de diclorometano. Los
extractos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) para
dar un aceite incoloro.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 435
(MH+).
El aceite se trató con ácido oxálico en la
manera normal para dar la sal de oxalato.
Se agitó
5-amino-2-metoxipiridina
(55 g, 0,44 moles) en metanol (1.000 ml) con propiolato de metilo
(40 ml, 0,44 moles) durante 48 horas, después se evaporó y el
producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano) seguido por recristalización en
diclorometano-hexano (44,6 g, 48%).
El éster insaturado (10,5 g, 0,05 moles) en
Dowtherm A (50 ml) caliente se añadió durante 3 minutos para hacer
hervir a reflujo Dowtherm A y después de unos 20 minutos adicionales
para hacerlo hervir a reflujo la mezcla se enfrió y se vertió en
éter. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título
(6,26 g, 70%).
La naftiridina (31a) (10 g, 0,057 moles) en
diclorometano (200 ml) que contienen 2,6-lutidina
(9,94 ml, 0,086 moles) y 4-dimetilaminopiridina
(0,07 g, 0,0057 moles) se enfrió en hielo y se trató con anhídrido
trifluorometanosulfónico (10,5 ml, 0,063 moles). Después de agitar
durante 2,5 horas la mezcla se lavó con solución saturada de cloruro
de amonio, se secó, se evaporó y se purificó sobre sílice
(diclorometano). Se calentó el triflato (13,2 g, 0,044 moles) en DMF
(200 ml) con trietilamina (12 ml, 0,086 moles) butil vinil éter (22
ml, 0,17 moles), acetato de paladio (II) (0,97 g, 0,0044 moles) y
1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,77
g, 0,0044 moles) a 60ºC, durante 3 horas, después se evaporó y se
cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido
amarillo (10,7 g, 95%). Esto se disolvió en THF (250 ml), agua (40
ml) y se trató con N-bromosuccinimida (7,4 g, 0,042
moles) durante 1 hora, después se evaporó y se cromatografió sobre
gel de sílice (diclorometano) para dar la cetona (10,42 g, 98%).
La cetona (31b) (6,6 g, 0,023 moles) en tolueno
se trató con (+)-cloruro-DIP (12 g,
0,037 moles) y se agitó durante la noche, después se añadió
dietanolamina (15 g, 0,14 moles) y se agitó la mezcla durante 3
horas, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo-hexano) dio un sólido blanco (4,73
g, 73%).
El alcohol (31 c) (4,8 g, 0,017 moles) en
metanol (20 ml) se agitó con carbonato de potasio (2,6 g, 0,019
moles) durante 1 hora, después se evaporó y se cromatografió sobre
gel de sílice (acetato de
etilo-hexano-diclorometano) para
dar un sólido (3,14 g, 92%), (91% de ee por HPLC quiral).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 203
(MH+).
Éste se preparó a partir de
[R]-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)oxirano
(31d) (3,0 g, 14,9 mmoles) por el método del Ejemplo (13b), para
dar una espuma (5,34 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 403
(MH+).
Éste se preparó a partir del compuesto
terc-butoxicarbonilamino (31e) (5,15 g) por el
método del Ejemplo (13c), para dar un sólido (3,15 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 303
(MH+).
Éste se preparó a partir de la amina (31f) (0,1
g) y
2-bromo-N-fenilacetamida
(0, 07 1 g) por el método del Ejemplo (30g) para dar la base libre
del compuesto del título (0,020 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,45-2,65 (9H, m); 2,85 (1H, m); 3,05 (1H, dd); 3,30
(1H, m); 3,45 (2H, s); 3,95 (3H, s); 5,70 (1H, m); 7,10 (2H, m);
7,35 (2H, t); 7,65 (2H, d); 7,78 (1H, m); 8,20 (1H, d); 8,78 (1H,
d); 9,40 (1H, s a).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 436
(MH+).
Éste se convirtió en la sal de dioxalato (0,027
g) en la manera normal
La cetona del Ejemplo (26) (23 mg, 0,05 mmoles)
se disolvió en metanol (1 ml) y se añadió borohidruro de sodio (1,8
mg, 0,05 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre
diclorometano (5 ml) y solución de bicarbonato de sodio (5 ml). La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar
un aceite incoloro (23 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479
(MH+).
La sal de dioxalato se preparó en la manera
normal.
El éster del Ejemplo (27) (36 mg, 0,07 mmoles)
se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió solución de
hidróxido de sodio 2 M (1 ml, 0,2 mmoles) seguido por agua (0,5 ml).
La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora, se enfrió a temperatura
ambiente y se añadió ácido clorhídrico 5 M hasta que la solución
tuvo pH 4. La mezcla se evaporó a sequedad y se añadió metanol (5
ml). La solución de metanol se filtró para dar un sólido, en
rendimiento cuantitativo.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479
(MH+).
La sal de dioxalato se preparó en la manera
normal.
Se agitaron
1-bencil-4-piperidona
(23,5 g, 124 mmoles) y éster bencílico de glicina (124 mmoles) en
diclorometano (500 ml) con tamices moleculares 3 A, a 0ºC, durante 1
hora y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (18,2 g) poco a
poco durante 15 minutos y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. Una mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió solución
de bicarbonato de sodio y se separó la capa orgánica, se secó, se
evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice
(amoníaco-metanol-acetato de etilo)
para producir un aceite (29,21 g).
La amina (34a) (29,21 g) en diclorometano (200
ml) se trató con dicarbonato de
di-terc-butilo (20,66 g) y
4-dimetilaminopiridina (0,10 g) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó y se
cromatografió sobre gel de sílice (acetato de
etilo-diclorometano) para dar un aceite (28,1
g).
Se trató la piperidina (34b) (5,15 g) en
diclorometano (50 ml) a 0ºC, con diisopropiletilamina (1,8 g) y
cloroformiato de 1-cloroetilo (1,4 ml) durante 1
hora, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de
etilo-diclorometano) para dar un aceite (4,3 g).
El carbamato (34c) (11,9 g) en metanol (100 ml)
se dejó a temperatura ambiente durante 4 días, se evaporó y se
repartió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio.
La fracción orgánica se secó, se evaporó y se cromatografió sobre
gel de sílice para dar un aceite (1,2 g).
La piperidina (34d) (500 mg, 1,44 mmoles) en
acetonitrilo (5 ml) en argón a temperatura ambiente se trató con
[R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano
(1a) (290 mg, 1,44 mmoles) y perclorato de litio (153 mg, 1,44
mmoles). Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 96 horas,
después el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre
diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. Las capas se
separaron y la porción acuosa se extrajo con diclorometano. Las
capas orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro
(529 mg, 67%).
El éster (34e) (520 mg, 0,93 mmoles) se disolvió
en etanol (50 ml) y se añadió paladio sobre carbono al 10% (0,5 g).
La mezcla se hidrogenó durante 4 horas, después se filtró y se
evaporó. El sólido incoloro (427 mg) obtenido se usó bruto en la
siguiente etapa.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 460
(MH+).
El ácido (34f) (100 mg, 0,22 mmoles) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilocarbodiimida
(42 mg, 0,22 mmoles) se agitó a temperatura ambiente en
diclorometano durante 10 minutos. Se añadió
3-cianoanilina (26 mg, 0,22 mmoles) y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron
diclorometano y agua y las capas se separaron. La fase acuosa se
lavó con diclorometano y los compuestos orgánicos combinados se
evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice,
(metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro
(42 mg, 34%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 560
(MH+).
La piperidina (34 g) (42 mg, 0,07 mmoles) se
trató con diclorometano (3 ml) y ácido trifluoracético (1 ml)
durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trató
con ácido oxálico en la manera normal para dar el dioxalato (43
mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 460
(MH+).
\newpage
Los siguientes Ejemplos 35-36 se
prepararon por el Método del Ejemplo 34:
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 460
(MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 498
(MH+).
Se disolvió ácido
4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxílico
(18,0 g) en hidróxido de sodio acuoso 0,03 M (750 ml) y
1,2-dimetoxietanol (DME, 100 ml). El pH se ajustó a
9,5 con ácido clorhídrico diluido y la suspensión se añadió a una
solución enfriada en hielo de
N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (28,8 g) en DME (100
ml). El pH se mantuvo a 9,5 por adición de hidróxido de sodio acuoso
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió más
N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (3 g) después de 7 horas,
después se continuó agitando durante la noche. Después de
evaporación, el residuo acuoso se extrajo con éter después se
acidificó a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo. Este extracto
se lavó con ácido clorhídrico diluido, agua y salmuera, se secó y
se evaporó. La trituración del residuo oleoso dio ácido
4-benciloxi-carbonilamino-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxílico
(23 g). Este ácido (23 g) se esterificó por tratamiento con yoduro
de metilo (3,8 ml) y carbonato de potasio (16,6 g) en acetona (200
ml) a temperatura ambiente durante 3 días. La filtración,
evaporación, división del residuo entre diclorometano y agua y
evaporación de la fase orgánica dio el éster metílico (21,05 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 293
(MH^{+}- t-BOC).
La piperidina (37a) (12,77 g) se trató con
etanol (100 ml) y paladio sobre carbono al 10% (2 g). La mezcla se
hidrogenó durante 72 horas, se filtró y se evaporó para dar un
aceite incoloro (5,66 g, 65%).
La amina (37b) (3,57 g, 12,6 mmoles) se disolvió
en dimetilformamida (20 ml). Se añadieron carbonato de potasio
(1,79 g, 13 mmoles) y N-fenilbromoacetamida (2,8 g,
13 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24
horas y después se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se
repartió entre diclorometano y agua. Las capas se separaron y se
extrajo la capa acuosa con una porción adicional de diclorometano.
Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro
(4,35 g, 93%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 392
(MH+).
La piperidina (37c) (4,35 g, 11,7 mmoles) se
trató con diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml)
durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trató
con solución de bicarbonato de sodio. La mezcla acuosa se extrajo
con diclorometano (100 ml) que contenía producto impuro (1,5 g,
desechados). La capa acuosa se trató con solución de hidróxido de
sodio 2 M hasta pH 11 y después se extrajo con diclorometano (5 x
100 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron para dar
un aceite incoloro (1,86 g, 55%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 292
(MH+).
La piperidina (37d) (286 mg, 1 mmol) en
acetonitrilo (2 ml) en argón a temperatura ambiente se trató con
[R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano
(1a) (201 mg, 1 mmol) y perclorato de litio (106,4 mg, 1 mmol). Se
agitó la mezcla a esta temperatura durante 20 horas, después se
evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre diclorometano y
solución de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y se
extrajo la porción acuosa con diclorometano. Las capas orgánicas
combinadas se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite
incoloro (258 mg, 52%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 493
(MH+).
Una porción se trató con ácido oxálico para
producir la sal de dioxalato en la manera normal.
El éster del Ejemplo (37) (109 mg, 0,22 mmoles)
se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) en argón y se enfrió a 0ºC.
Se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en
tetrahidrofurano (0,22 ml, 0,22 mmoles) y se agitó la mezcla
durante 1 hora. Se añadió cuidadosamente solución de hidróxido de
sodio 2 M (10 ml) seguido por diclorometano (15 ml). Las capas se
separaron y se extrajo la capa acuosa con diclorometano, los
compuestos orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro
(34 mg, 31%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 465
(MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (4H, m);
2,55 (3H, m); 2,85 (3H, m); 3,35 (2H, s); 3,50 (2H, s); 3,85 (3H,
s); 5,45 (1H, dd); 7,15 (1H, d); 7,35 (3H, m); 7,40 (1H, dd); 7,60
(2H, d); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,75 (1H, d); 9,30 (1H, s
a).
Se trató con ácido oxálico para producir la sal
de dioxalato en la manera normal.
La piperidina (37d) (291 mg, 1 mmol) se calentó
en dimetilformamida (2 ml) con
4-(1-imidazolilcarbonil)amino-6-metoxiquinolina
(5b) (268 mg, 1 mmol) a 70ºC, durante 12 horas. El disolvente se
evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y solución de
bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la porción acuosa se
extrajo con diclorometano. Se evaporaron las capas orgánicas
combinadas y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro
(154 mg, 31%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 492
(MH+).
Se trató con ácido oxálico para producir la sal
de oxalato en la manera normal.
El éster del Ejemplo 39 (140 mg, 0,28 mmoles) se
disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) en argón y se enfrió a 0ºC. Se
añadió una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M (0, 14 ml,
0,14 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Además se
añadió hidruro de litio y aluminio (0,14 ml) y la mezcla se agitó
durante 1 hora. Se añadió cuidadosamente solución de hidróxido de
sodio 2 M seguido por diclorometano. Las capas se separaron y se
extrajo la capa acuosa con diclorometano, los compuestos orgánicos
combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite
incoloro (57 mg, 44%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 464
(MH+).
Se trató con ácido oxálico para producir la sal
de oxalato en la manera normal.
Una solución de cetona (1c) (0,5 g) y glicinato
de bencilo (0,37 g) en diclorometano (5 ml) se trató con
triacetoxiborohidruro de sodio (0,47 g). Después de 16 horas la
mezcla se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. El extracto de diclorometano se secó y se
evaporó para dar un sólido amarillo. La cromatografía sobre gel de
sílice (metanol-diclorometano) dio el producto como
un sólido blanco (0,27 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 450
(MH+).
Una solución de (41a) (0,27 g) en cloroformo (5
ml) se trató con dicarbonato de
di-terc-butilo (0,4 g) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (40 mg)
durante 16 horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice
(metanol/acetato de etilo) para dar un aceite (0,16 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 650
(MH+).
Una solución de (41b) (0,16 g) en etanol (15 ml)
se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% (0,2 g) durante 2
horas. La filtración y evaporación dio una mezcla de (49c) y ácido
(terc-butoticarbonil-{1-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil)piperidin-4-il}amino)acético
como un aceite (0,12 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 560
(MH+) (41 c).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 444
(MH+) (subproducto).
Se trató una solución de (41c) (0,12 g) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) con
4-fluoroanilina (30 mg) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(50 mg). Después de 16 horas la mezcla se repartió entre acetato de
etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El
extracto de acetato de etilo se secó y se evaporó para dar un
aceite amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice
(metanol-acetato de etil) dio (41d) como un aceite
(40 mg).
Las fracciones más tempranas de la columna
dieron éster terc-butílico del ácido
[(4-fluorofenilcarbamoil)metil]-{1-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}carbámico
como un aceite (17 mg).
Una solución de (41 d) (40 mg) en ácido
trifluoroacético (5 ml) se agitó durante 2,5 horas, después se
evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de
acetato de etilo se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo.
La cromatografía sobre gel de sílice
(metanol-acetato de etilo) dio el compuesto del
título como un aceite (20 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 453
(MH+).
Esto se convirtió en la sal de dioxalato en la
manera normal.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
[4-fluorofenilcarbamoil)metil]-{1-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}carbámico
(17 mg) (véase fracción más temprana en (41d) anteriormente) en
ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 1 hora, después se
evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de
acetato de etilo se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo.
La cromatografía sobre gel de sílice
(metanol-acetato de etilo) produjo el compuesto del
título como un aceite (9 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 437
(MH+).
Esto se convirtió en la sal de dioxalato en la
manera normal.
Se trató una solución de
bromoacetaldehídodimetilacetal (1 g) y
3,5-difluorofenol (0,8 g) con carbonato de potasio
(0,8 g) y se calentó a 100ºC, durante 24 horas. La mezcla se
repartió entre éter y solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. El
extracto de éter se secó y se evaporó para dar
1-(2,2-dimetoxietoxi)-3,5-difluorobenceno
como un aceite (0,2 g). Esto se disolvió en una solución al 2% de
agua en tetrahidrofurano (5 ml), se trató con resina
Amberlist-15 ácida (0,75 g) y se calentó a 60ºC,
durante 10 horas. La mezcla se filtró y se evaporó dando el aldehído
del título como un aceite (0,1 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 173
(MH+).
Se trató una mezcla de aldehído (43a) (0,1 g) y
amina (13c) (0,09 g) en diclorometano-metanol (2
ml/0,2 ml) con tamices moleculares de 3 A (0,2 g), luego después de
0,5 horas con triacetoxiborohidruro de sodio (0,2 g). Después de 16
horas la mezcla se repartió entre diclorometano y solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de diclorometano se
secó y se evaporó para dar un sólido amarillo. La cromatografía
sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) dio el
producto como un sólido blanco (0,075 g, 55%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, m);
2,00 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,50 (3H, m); 2,80 (2H, m); 3,00 (2H,
t); 3,25 (1H, m); 3,90 (3H, m); 4,05 (2H, m); 5,45 (1H, dd); 6,45
(3H, m); 7,20 (1H, d); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d);
8,80 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 458
(MH+).
Esto se convirtió en la sal de dioxalato
tratando una solución de deuterocloroformo con una solución de ácido
oxálico (36 mg) en éter. El precipitado se aisló por
centrifugación, se resuspendió en éter y se aisló de nuevo por
centrifugación. El secado a vacío dio el compuesto del título como
un sólido blanco (66 mg).
Una solución de la cetona (1c) (1,0 g) y
2-fenoxietilamina (0,5 g) en diclorometano se trató
con tamices moleculares de 3 A (0,5 g) y se agitó durante 1 hora.
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,0 g) y se agitó una
mezcla durante 24 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de
diclorometano se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo. La
cromatografía sobre sílice que se eluyó con un gradiente de
metanol/diclorometano dio el producto como un aceite (0,97 g). Esto
se convirtió en la sal de dioxalato (0,9 g) por el mismo
procedimiento que para el Ejemplo (43).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 422
(MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, m);
2,00 (2H, m); 2,05 (1H, m); 2,50 (3H, m); 2,80 (2H, m); 3,02 (2H,
t); 3,25 (1H, m); 3,90 (3H, m); 4,08 (2H, m); 5,50 (1H, dd); 6,95
(3H, m); 7,20 (1H, d); 7,30 (2H, m); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d);
8,05 (1H, d); 8,80 (1H, d).
Ésta se preparó en rendimiento del 71% a partir
de 2-cloropiridina y etanolamina según el
procedimiento de G. Tarrago et al, Tetrahedron, 1.988, 44,
91.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 139
(MH+).
Éste se preparó por alquilación reductora con
amina (45a) (70 mg) y cetona (1c) (0,15 g) según el mismo
procedimiento que para el Ejemplo (44), dando el compuesto del
título (base libre) como una espuma blanca (95 mg, 45%), que se
convirtió en la sal de dioxalato (120 mg) por el mismo procedimiento
que para el Ejemplo 43.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, m);
1,95 (2H, m); 2,15 (1H, m); 2,50 (3H, m); 2,80 (2H, m); 3,08 (2H,
t); 3,25 (1H, m); 3,90 (3H, m); 4,45 (2H, t); 5,45 (1H, dd); 6,78
(1H, d); 6,90 (1H, t); 7,25 (1H, d); 7,40 (1H, dd); 7,55 (1H, m);
7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,20 (1H, m); 8,80 (1H, m).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 423
(MH+).
Una solución de amina (30f) (0,1 g) y
fenoxiacetaldehído (0,16 g) en diclorometano y metanol (1 ml) se
agitó durante 0,5 horas, después se añadió triacetoxiborohidruro de
sodio (0,11 g). Después de 6 horas la mezcla se repartió entre
diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El
extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar un aceite
amarillo. La cromatografía sobre sílice
(metanol-diclorometano) dio la base libre del
compuesto del título como un sólido (0,025 g). Esto se convirtió en
la sal de oxalato (0,024 g) por el mismo procedimiento que para el
Ejemplo (44).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m);
2,00 (2H, m); 2,85 (1H, m); 3,05 (2H, t); 4,10 (7H, m); 6,95 (3H,
m); 7,15 (1H, d); 7,30 (2H, m); 8,20 (1H, d); 8,30 (1H, d); 8,65
(1H, d); 9,10 (1H, s a).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 422
(MH+).
Esto se convirtió en la sal de oxalato (0,024 g)
por el mismo procedimiento que para el Ejemplo 44.
El compuesto intermedio ácido descrito en el
Ejemplo 37a (9,62 g) se esterificó por tratamiento con bromuro de
alilo (2,2 ml), carbonato de potasio (7,04 g) y yoduro de potasio
(catalítico) en acetona (100 ml) para hacerlo hervir a reflujo
durante 20 horas. La evaporación, el reparto del residuo entre
diclorometano y agua y la evaporación de la fase orgánica dio el
éster alílico (10,2 g). Esto después se trató con ácido
trifluoroacético en diclorometano, durante 1,5 horas, a temperatura
ambiente, para dar después de alcalinización de la sal de triflato y
extracción con diclorometano-metanol, la base libre
(6,58 g).
Se trató una solución de piperidina (47a) (1,85
g, 5,8 mmoles) y oxirano (1a) (1,2 g, 5,8 mmoles) en acetonitrilo
(10 ml), con perclorato de litio (0,62 g, 5,8 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó y el
residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio. El extracto de diclorometano se secó y se
evaporó para dar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) dio el producto como un
aceite (1,6 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 520
(MH+).
Una solución de (47b) (1,58 g) en etanol (100
ml) se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% (0,1 g) durante
16 horas. La filtración, evaporación y cromatografía sobre gel de
sílice (metanol/diclorometano) dio el producto como un aceite (0,53
g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 388
(MH+).
Una solución de éster (47c) (0,52 g, 1,3 mmoles)
en tetrahidrofurano (8 ml) se trató a 0ºC con una solución de
hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M; 1,4 ml, 1,4
mmoles). Después de 1 hora se añadió hidróxido de sodio acuoso (2 M,
20 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano (30 ml). El secado,
la evaporación y la cromatografía sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) dio el producto como un
aceite (0,24 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 332
(MH+).
Una solución de la amina (47d) (0,14 g) y
trans-(2-furil)propenal (0,06 g) en
diclorometano (5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio
(0,1 g). Después de 16 horas, se añadió metanol (1 ml) seguido por
borohidruro de sodio (50 mg). Después de 0,25 horas se repartió la
mezcla entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar
un aceite. La cromatografía sobre sílice
(metanol-diclorometano) dio un aceite (45 mg) que se
convirtió en la sal de dioxalato (58 mg) por el procedimiento
del
Ejemplo (43).
Ejemplo (43).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,80 (4H, m);
2,70 (2H, m); 2,90 (2H, m); 3,30 (2H, d); 3,50 (2H, s); 3,95 (3H,
s); 4,05 (2H, m); 5,55 (1H, dd); 6,15-6,25 (2H, m);
6,35-6,50 (2H, m); 7,18 (1H, d);
7,30-7,40 (2H, m); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,78
(1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 462
(MH+).
Se calentaron la aminopiperidina (13c) (0,60 g,
1,99 mmoles) y
trans-3-(2-furil)propenal
(0,24 g), para hacerlo hervir a reflujo en cloroformo (10 ml) sobre
sulfato de magnesio (2,5 g) durante 19 horas. Después de filtración
y evaporación de disolvente, el residuo se disolvió en metanol (10
ml), se enfrió en hielo y se añadió borohidruro de sodio (90 mg).
Después de 4 horas agitando a temperatura ambiente, se evaporó la
mezcla y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con
diclorometano. El extracto se secó y se evaporó y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar un aceite (0,63
g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,50 (2H,
m); 1,97 (2H, t ancho); 2,22 (1H, td); 2,37-2,67
(3H, m); 2,82 (2H, m); 3,26 (1H, m); 3,43 (2H, d); 3,93 (3H, s);
5,43 (1H, dd); 6,21 (1H, d); 6,26 (1H, t); 6,35 (1H, m); 6,39 (1H,
d); 7,18 (1H, d); 7,34 (1H, s); 7,36 (1H, dd); 7,64 (1H, d); 8,03
(1H, d); 8,77 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 408
(MH+).
La base libre (102 mg) en diclorometano se trató
con ácido oxálico 0,1 M en éter (5 ml) para dar la sal de dioxalato
(126 mg).
Éste se preparó a partir de amina (13c) y
cinamaldehído según el mismo procedimiento que en el Ejemplo (43)
dando un aceite (11 mg, 15%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m);
2,00 (2H, m); 2,20-2,60 (4H, m); 2,80 (2H, m); 3,25
(1H, m); 3,45 (2H, d); 3,95 (3H, s); 5,40 (1H, dd); 6,30 (1H, dt);
6,50 (1H, d); 7,20-7,40 (7H, m); 7,65 (1H, d); 8,05
(1H, d); 8,75 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 418
(MH+).
Esto se convirtió en el dioxalato (14 mg) por el
mismo procedimiento que el Ejemplo (1).
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Éste se preparó a partir de amina (13c) y
3-fenilpropionaldehído según el mismo procedimiento
que el Ejemplo (43) dando un aceite (19 mg, 14%), que se convirtió
en la sal de dioxalato (18 mg) por el mismo procedimiento que el
Ejemplo (1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m);
1,80-2,00 (4H, m); 2,20 (1H, t); 2,40 (1H, t); 2,55
(2H, m); 2,65 (4H, m); 2,85 (2H, m); 3,25 (1H, m); 3,90 (3H, s);
5,40 (1H, dd); 7,15 (3H, m); 7,25 (3H, m); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H,
d); 8,00 (1H, d); 8,80 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 420
(MH+).
La aminopiperidina (2c) (1,20 g) se alquiló
reductoramente con
trans-3-(2-furil)propenal
(0,54 g) por el método del Ejemplo (48). El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar el compuesto
[trans-1-(2-furil)-3-propenil]amino
(1,06 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 379
(MH+).
La
1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(51a) (1,06 g) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y
1,3-dimetoxibenceno (3,12 ml) en diclorometano (1).
Después de 1,5 horas a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla y
el residuo se trituró con éter, se disolvió en bicarbonato de sodio
acuoso y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y
se evaporaron y el producto bruto se cromatografió sobre gel de
sílice (metanol-diclorometano) para dar la
piperidina (0,34 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 279
(MH+).
La piperidina (51b) (0,17g),
[R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano
(1a) (0,12 g) y el perclorato de litio (64 mg) se agitaron en
acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente, durante 3 días. El
disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo,
se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto bruto
se cromatografió sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar la
hidroxietilpiperidina (0,16 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 480
(MH+).
La 3-etoxicarbonilpiperidina
(51c) (50 mg) se calentó con amoníaco líquido (2 ml) y cianuro de
potasio (1-2 mg) en metanol (2 ml), a 60ºC, en una
bomba de presión. Después de 48 horas, se añadió más amoníaco y se
continuó el calentamiento durante 48 horas. La mezcla se evaporó y
el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó y
se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) dio la base libre (12
mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,60 (0,5H, d
ancho); 1,7-2,0 (1,5H, m); 2,15 (0,5 H, d);
2,3-2,5 (2H, m); 2,5-2,65 (2H, m);
2,65-2,8 (2H, m); 2,82 (0,5H, m); 2,96 (1H, m); 3,16
(0,5H, d ancho); 3,35-3,6 (3H, m); 3,89 y 3,90 (3H,
2s); 5,40 y 5,54 (1H, 2 dd); 5,94 y 6,04 (1H, 2 s ancho); 6,17 (1H,
dt); 6,21 (1H, m); 6,37 (2H, m); 7,12 y 7,19 (1H, 2d); 7,31 (1H, m);
7,35 (1H, s); 7,58 y 7,63 (1H, 2d); 8,00 (1H, dd); 8,72 (1H, m);
9,14 y 9,34 (1H, 2 s ancho).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 451
(MH+).
La base libre se convirtió en la sal de
dioxalato por el método del Ejemplo 1.
Una solución del Ejemplo (48) (120 mg) en etanol
(10 ml) se hidrogenó sobre paladio/carbono al 10% (20 mg), durante 3
horas. Después de filtración y evaporación del disolvente, el
producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) para dar la base libre (80
mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,92 (2H, m);
2,19 (5H, m); 2,35 (1H, t); 2,56 (1H, dd); 2,76 (2H, t); 2,89 (4H,
m); 3,35 (1H,d); 3,93 (3H,s); 5,46 (1H, d); 6,07 (1H, d); 6,28 (1H,
m); 7,16 (1H, d); 7,31 (d); 7,36 (1H, dd); 7,63 (1H, d); 8,03 (1H,
d); 8,77 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 410
(MH+).
La base libre se convirtió en la sal de
dioxalato por el método del Ejemplo 1
Ésta se preparó a partir de
4-amino-6-metoxiquinolina
(Ejemplo 5a) y
cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-[trans-1-(2-furil)-3-propenil]aminopiperidina
(Ejemplo 51b) por formación de urea por el método del Ejemplo
(5b,c).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479
(MH+).
El éster (53a) (90 mg) en THF (2 ml) se trató
con hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 0,4 ml), a 0ºC. Después
de 4 horas se trató la mezcla con hidróxido de sodio diluido, se
diluyó con acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó. La
cromatografía sobre gel de sílice
(metanol-diclorometano) dio una mezcla de
1-(2-furil)-3-propenilamino
y 3-(2-furil)propilaminocompuestos, que se
hidrogenó en etanol sobre paladio-carbono al 10%,
durante 6 horas, para dar la base libre del compuesto del título (26
mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 1,59 (2H, m);
1,87 (3H, m); 2,29 (1H, ancho); 2,70 (3H, m); 3,03 (2H, m); 3,18
(1H, d); 3,55-3,7 (2H, m); 3,86 (2H, m); 3,93 (3H,
s); 4,36 (2H, t); 6,06 (1H, d); 6,29 (1H, d); 7,34 (2H, m); 7,50
(1H, d); 7,76 (1H, d); 7,84 (1H, d); 8,48 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 439
(MH+).
La base libre se convirtió en la sal de oxalato
por el método del Ejemplo 1.
Este compuesto se preparó a partir de la
aminopiperidina (Ejemplo 13c) (0,6 g) y
trans-2-nitrocinamaldehído (0,25 g)
por el método del Ejemplo (43) para dar la base libre (0,65 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,49 (2H, m);
2,00 (2H, t ancho); 2,25 (1H, td); 2,39-2,70 (3H,
m); 2,85 (2H, m); 3,29 (1H, m); 3,52 (2H, d); 3,94 (3H, s); 5,44
(1H, dd); 6,28 (1H, dt); 7,01 (1H, d); 7,19 (1H, d); 7,39 (2H, m);
7,59 (2H, m); 7,64 (1H, d); 7,93 (1H, d); 8,04 (1H, d); 8,78 (1H,
d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 463
(MH+).
La base libre se convirtió en la sal de
dioxalato por el método del Ejemplo 1.
Este compuesto se preparó a partir del Ejemplo
(54) por hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, se
convirtió en la sal de dioxalato (52 mg) por el mismo procedimiento
que en el Ejemplo (1).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 435
(MH+).
Éste se preparó por el mismo procedimiento que
para el Ejemplo (43).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 440
(MH+).
Éste se preparó por el mismo procedimiento que
para el Ejemplo (43).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 440
(MH+).
Éste se preparó a partir de cetona (1c) y
2-(3-trifluorometilfenoxi)etilamina según el
mismo procedimiento que el Ejemplo (44). La base libre se convirtió
en la sal de dioxalato por el mismo procedimiento que el Ejemplo
(1).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 490
(MH+).
Éste se preparó por el mismo procedimiento que
para el Ejemplo (45).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 423
(MH+).
Éste se preparó por un procedimiento similar al
del Ejemplo (45).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 423
(MH+).
Éste se preparó por el mismo procedimiento que
para el Ejemplo (43).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 447
(MH+).
Éste se preparó por un procedimiento similar al
del Ejemplo (45).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 424
(MH+).
Éste se preparó a partir de
4-fluorofenilcinamaldehído por el mismo
procedimiento que para el Ejemplo (48).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 436
(MH+).
Este se preparó a partir de
2-metoxicinamaldehído por el mismo procedimiento que
para el Ejemplo (48).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 448
(MH+).
Éste se preparó usando
4-metoxicinamaldehído por el mismo procedimiento que
para el Ejemplo (48).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 448
(MH+).
Una solución de ácido
(trans)-3-(3,5-difluorofenil)acrílico
(1 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató a 0ºC con trietilamina
(0,9 ml), después se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo
(0,8 ml). Después de 1 hora, se filtró la mezcla y el líquido
filtrado se diluyó con hielo/agua (10 g). Se añadió borohidruro de
sodio (0,5 g). Después de 3 horas, se añadió ácido clorhídrico
acuoso 2 M. La mezcla se repartió entre diclorometano y salmuera.
El extracto orgánico se secó y se evaporó. La cromatografía sobre
gel de sílice (acetato de etilo-hexano) dio el
alcohol como un aceite (0,4 g). (Véase R. J. Alabaster et al,
Synthesis 1.989, 598 para un procedimiento relacionado).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 171
(MH+).
Una solución de (66a) (0,2 g) en diclorometano
(3 ml) se trató con dióxido de manganeso (II) (0,52 g). Después de
16 horas, se filtró la mezcla y se evaporó para dar el aldehído como
un sólido blanco (0,18 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 169
(MH+).
Éste se preparó a partir de aldehído (66b) (0,73
g) y amina (13c) (0,1 g) por alquilación reductora usando
borohidruro de sodio usando el mismo procedimiento que para el
Ejemplo 48, dando el compuesto del título como un aceite (0,08 g)
después de la cromatografía.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m);
2,00 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,40-2,65 (3H, m); 2,85
(2H, m); 3,30 (1H, m); 3,50 (2H, d); 3,90 (3H, s); 5,45 (1H, dd);
6,30 (1H, m); 6,45 (1H, d); 6,65 (1H, m); 6,85 (2H, m); 7,15 (1H,
m); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,75 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 454
(MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la
manera normal.
Éste se preparó a partir de ácido
(trans)-3-piridin-2-ilacrílico
por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (66).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m);
2,00 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,35-2,70 (3H, m); 2,85
(2H, m); 3,28 (1H, m); 3,55 (2H, d); 3,90 (3H, s); 5,45 (1H, dd);
6,68 (1H, m); 6,80 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,25-7,40
(2H, m); 7,65 (2H, m); 8,05 (1H, d); 8,50 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 419
(MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la
manera normal.
Ésta se preparó por reacción del
naftiridinoxirano (31d) con
1,4-dioxa-8-azaespiro-[4.5]-decano,
seguido por hidrólisis ácida del cetal para dar la cetona, por los
mismos procedimientos que para el Ejemplo (1c).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 302
(MH+).
Éste se preparó por alquilación reductora de la
cetona anterior (68a) con
2-(piridin-2-iloxi)etilamina
según el procedimiento para el Ejemplo 45, dando el compuesto del
título como un aceite (62 mg, 55%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m);
2,00 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,35-2,70 (3H, m); 2,85
(2H, m); 3,05-3,15 (3H, m); 3,30 (1H, m); 3,95 (3H,
s); 4,45 (2H, t); 5,70 (1H, dd); 6,75 (1H, m); 6,85 (1H, m); 7,15
(1H, d); 7,55 (1H, m); 7,85 (1H, d); 8,15 (1H, m); 8,20 (1H, d);
8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 424
(MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la
manera normal.
Ésta se preparó por alquilación reductora de la
amina (31f) con aldehído (66b) según los procedimientos del Ejemplo
66, dando un aceite (35 mg, 32%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m);
2,00 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,35-2,70 (3H, m); 2,85
(2H, m); 3,28 (1H, m); 3,55 (2H, d); 4,00 (3H, s); 5,45 (1H, dd);
6,66 (1H, m); 6,75 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,30 (1H, m); 7,65 (1H,
dt); 7,80 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,55 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 420
(MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la
manera normal.
Una solución del Ejemplo 29 (0,16 g) en
tetrahidrofurano (5 ml) se trató con una solución de hidruro de
litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M; 1,4 ml, 1,4 mmoles).
Después de 7 h se trató la mezcla con solución acuosa de hidróxido
de sodio al 8%, acetato de etilo y sulfato de sodio. La filtración,
la evaporación y la cromatografía sobre sílice eluyendo con un
gradiente de metanol/diclorometano dio un aceite (38 mg, 25%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,5 (2H, m);
2,00 (2H, m); 2,23 (1H, m); 2,35-2,60 (3H, m);
2,80-2,95 (4H, m); 3,10-3,30 (3H,
m); 3,92 (3H, s); 4,48 (1H, a s); 5,43 (1H, dd); 6,13 (3H, m); 7,19
(1H, d); 7,38 (1H, dd); 7,69 (1H, d); 8,04 (1H, d); 8,78 (1H,
d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 457
(MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la
manera normal.
Una mezcla de 3-fluoroanilina (1
g, 9 mmoles), hidrobromuro de 2-bromoetilamina (1,8
g, 9 mmoles) y tolueno (10 ml) se calentó para hacerla hervir a
reflujo en argón, durante 8 h. El tolueno se separó por decantación
y se disolvió el residuo en agua, se alcalinizó con hidróxido de
potasio y se extrajo con diclorometano. Los extractos de
diclorometano se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron para dar
un aceite. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente
de metanol/diclorometano dio un aceite (0,44 g, 32%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 155
(MH+).
Éste se preparó por alquilación reductora de
amina (71c) y cetona (1c) usando triacetoxiborohidruro de sodio
según el procedimiento del Ejemplo 44, dando el compuesto del título
como un aceite (0,42 g, 79%):
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,5 (2H, m);
2,00 (2H, m); 2,23 (1H, m); 2,35-2,60 (3H, m);
2,80-2,95 (4H, m); 3,10-3,30 (3H,
m); 3,94 (3H, s); 4,40 (1H, a s); 5,45 (1H, dd);
6,30-6,50 (3H, m); 7,15 (1H, m); 7,20 (1H, d); 7,40
(1H, dd); 7,70 (1H, d); 8,08 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 439
(MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la
manera normal.
A una solución de ácido
(E)-3-furan-2-ilacrílico
(28 mg, 0,2 mmoles) y diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,4 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (0,2 ml) se añadió hidrocloruro
de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(38 mg, 0,2 mmoles) en diclorometano seco (1,5 ml) y
aminopiperidina (13c), (50 mg, 0,17 mmoles) en diclorometano seco (1
ml). La mezcla se agitó durante un periodo breve, después se
permitió que reposara durante la noche. Se lavó la mezcla después
bien con agua, se secó y se evaporó. El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice eluido con metanol/diclorometano
al 0-5% para dar la base libre del compuesto del
título (46 mg, 64%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,6 (2H, m);
2,09 (2H, m); 2,34 (1H, m); 2,53 (2H, m); 2,82 (1H, m); 2,87 (1H,
dd); 3,27 (1H, m); 3,93 (3H, s y 1H, m); 5,45 (1H, dd); 5,59 (1H,
d); 6,29 (1H, d); 6,47 (1H, m); 6,56 (1H, d); 7,17 (1H, d); 7,38
(1H, dd); 7,44 (2H, m); 7,64 (1H, d); 8,04 (1H, d); 8,78 (1H,
d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 422
(MH+).
La base libre en cloroformo/diclorometano se
trató con un equivalente de ácido oxálico en éter para dar la sal de
oxalato.
Una mezcla de formilmetilenotrifenilfosforano
(0,9 g) y tiazol-2-carboxaldehído
(0,33 g) en tolueno (20 ml) se calentó a 40ºC durante 4 h. La mezcla
se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato
de etilo-diclorometano dando un sólido blanco (0,25
g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,90 (1H,
dd); 7,55 (1H, d); 7,65 (1H, d); 8,00 (1H, d); 9,75 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 140
(MH+).
Éste se preparó por alquilación reductora de
amina (31f) y aldehído (73a) según el procedimiento del Ejemplo 48
dando la base libre del compuesto del título como un aceite (0,4 g,
80%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta:
1,45-1,55 (2H, m); 1,90-2,05 (2H,
m); 2,20 (1H, m); 2,40-3,10 (5H, m); 3,60 (2H, d);
4,05 (3H, s); 5,75 (1H, dd), 6,68 (1H, t); 6,80 (1H, s); 7,10 (1H,
d); 7,20 (1H, d); 7,73 (1H, d); 7,80 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,78
(1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 426
(MH+).
Esto se convirtió en la sal de dimetanosulfonato
por adición de una solución de éter de ácido metanosulfónico (2
equivalentes) a una solución de la base libre en cloroformo, seguido
por aislamiento por centrifugación (0,45 g).
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\vskip1.000000\baselineskip
2-Fluoro-4-metoxifenilamina
(3,80 g; 26,7 mmoles) y propiolato de metilo (2,37 ml, 0,267 moles)
en metanol (100 ml) se agitaron durante 72 horas a temperatura
ambiente, después se calentó a 50ºC, durante 24 horas. Se evaporó y
se purificó el producto por cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano) para dar un sólido (1,66 g), una porción del que se
recristalizó en diclorometano-hexano.
Se añadió éster insaturado (0,96 g) en Dowtherm
A caliente (5 ml) durante 3 minutos para que hirviera a reflujo
Dowtherm A (15 ml) y después de unos 20 minutos adicionales
hirviendo a reflujo se enfrió la mezcla y se vertió en éter. El
precipitado se filtró para dar el compuesto del título (0,50 g,
61%).
Ésta se preparó a partir de (74a) por el método
del Ejemplo (31b).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z
298/300 (MH+).
La bromometilcetona (74b) (8,6 g) se convirtió
en el oxirano (1,04 g) por los métodos de los Ejemplos (31c,d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 220
(MH+).
Ésta se preparó a partir de oxirano (74c) (1,04
g) por el método del Ejemplo (1b,c) para dar la cetona (1,1 g) como
una espuma.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 319
(MH+).
Éste se preparó a partir de cetona (74d) y amina
(45a) según el procedimiento del Ejemplo 45, dando la base libre
como un aceite (84 mg, 65%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, m);
1,95 (2H, m); 2,15 (1H, m); 2,50 (3H, m); 2,80 (2H, m); 3,08 (2H,
t); 3,25 (1H, m); 3,95 (3H, s); 4,45 (2H, t); 5,45 (1H, dd); 6,75
(1H, d); 6,85 (1H, m); 7,00 (1H, m); 7,15 (1H, m); 7,40 (1H, dd);
7,60 (1H, m); 7,70 (1H, m); 8,15 (1H, m); 8,80 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 441
(MH+).
Esto se convirtió en la sal de dioxalato (112
mg) en la manera normal.
Una mezcla de
5-fluoro-1H-pirimidin-2,4-diona
(1 g), carbonato de potasio (1 g) y
3-bromo-1,1-dimetoxipropano
(1,4 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó
durante la noche a 70ºC. Una mezcla se repartió entre éter y agua.
El extracto de éter se secó y se evaporó para dar un aceite (0,8
g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 233
(MH+).
El compuesto anterior se disolvió en una
solución al 2% de agua en tetrahidrofurano (5 ml), se trató con
resina Amberlist-15 ácida (0,75 g) y se calentó a
60ºC durante 10 horas. La mezcla se filtró y se evaporó dando el
aldehído como un aceite (0,2 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 187
(MH+).
Éste se preparó a partir de aldehído (75b) (0,2
g) y aminopiperidina (13c) (0,15 g) por alquilación reductora según
el procedimiento del Ejemplo 43b para dar el compuesto del título
como un aceite (23 mg).
RMN ^{1}H (d-6 MeOH) \delta
1,6-1,8 (2H, m); 2,0-2,2 (4H, m);
2,3-2,4 (2H, m); 2,7-2,8 (2H, m);
2,9-3,0 (2H, m); 3,2-3,3 (2H, m);
3,7 (1H, m); 3,8 (2H, m); 3,95 (3H, s); 5,60 (1H, m);
7,30-7,40 (2H, m); 7,65 (1H, d, 7,85 (1H, d); 7,95
(1H, d); 8,65 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 472
(MH+).
Esto se convirtió en la sal de dioxolato (30 mg)
en la manera normal.
Los siguientes Ejemplos de la Tabla I se
prepararon por métodos análogos.
A: por el método del Ejemplo 43
B: por el método del Ejemplo 55
C: por el método del Ejemplo 62
D: por el método del Ejemplo 48
E: por el método del Ejemplo 52
F: por el método del Ejemplo 44
G: por el método del Ejemplo 71
H: por el método del Ejemplo 45
I: por el método del Ejemplo 70
J: por el método del Ejemplo 13
K: por el método del Ejemplo 1
L: por el método del Ejemplo 33
M: Preparado en rendimiento de 2% ca por
alquilación de carbamoilmetilamida del ácido
4-amino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-carboxílico
con (E)-(3-bromopropenil)benceno.
N: por el método del Ejemplo 72
O: por el método del Ejemplo 75
AY = dioxalato
DZ = dimesilato
G = oxalato.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se determinó el MIC (\mug/ml) de los
compuestos de ensayo frente a diversos organismos: S. aureus
Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387,
S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis 1, E. faecalis 7, H. influenzae Q1,
H. influenzae NEMC1, M. catarrhalis 1502, E. coli 7623, E.coli
120.
Los Ejemplos 1, 2, 13, 17, 19, 20, 29,
43-52, 54, 56-58, 63,
66-71, 73, 74, 200-217, 219, 221,
222, 225, 300, 301 304, 310, 401, 404, 500, 501, 507,
601-604 presentan un MIC menor que o igual a 0,25
\mug/ml; 3, 4, 11, 18, 21-25, 38, 41, 42, 53, 55,
59, 62, 64, 72, 218, 220, 223, 224, 231, 302, 303, 402, 403, 405,
502-504, 506, 605, 606, 610-614
presentan un MIC menor que o igual a 2 \mug/ml; 5, 6, 12,
26-28, 34, 36, 37, 75, 226-230,
232, 311, 400, 505, 607-610 presentan un MIC menor
que o igual a 32 \mug/ml; otros presentan un nivel de MIC >32
ug/ml frente a uno o más del intervalo anterior de bacterias
gram-positivas y gram-negativas.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
uno de: Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y
Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno o dos de
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son independientemente
CR^{1a} y el resto son CH;
R^{1} y R^{1a} son independientemente:
hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente
sustituido por: alcoxi (C_{1-6}), amino,
piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está
opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos:
alquilo, acilo (C_{1-6}) o [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, [alquil
(C_{1-6})]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi,
ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil
(C_{1-6})]sulfoniloxi; alquilo
(C_{1-6}) sustituido con alcoxi
(C_{1-6}); halógeno; alquilo
(C_{1-6}); [alquil
(C_{1-6})]tio; trifluorometilo; trifluorometoxi;
nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo; [alquil
(C_{1-6})]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido
o un grupo: amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente
N-sustituido por uno o dos grupos: alquilo, acilo
(C_{1-6}) o [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo;
o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede
ser en su lugar: ciano, hidroximetilo o carboxi; siempre que cuando
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} sean CR^{1a} o CH,
entonces R^{1} no sea hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:
- amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos: alquilo (C_{1-4}); carboxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonilalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alquil (C_{1-4})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; [alquil (C_{1-4})]tio; trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; oxo; [alquil C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
- R^{3} es hidrógeno o
- R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:
- carboxi; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})] carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente sustituido además por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o
- alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados de:
- halógeno; [alquil (C_{1-6})]tio; trifluorometilo; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarboni- lo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se describió anteriormente; además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y sustituyente que contiene carboxi éstos pueden formar juntos una unión de éster cíclico o amida, respectivamente;
R^{4} es un grupo
-X^{1}-X^{2}-X^{3}-X^{4}
en que:
X^{1} es CH_{2}, CO o SO_{2};
X^{2} es CR^{14}R^{15};
X^{3} es NR^{13}, O, S, SO_{2} o
CR^{14}R^{15}; en el que:
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona
independientemente de: hidrógeno; halo; alcoxi
(C_{1-4}); [alquil
(C_{1-4})]tio; trifluorometilo; ciano; carboxi;
nitro; alquilo (C_{1-4}); alquenilo
(C_{2-4}); [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilo; formilo; [alquil
(C_{1-4})]car-
bonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), siempre que R^{14} y R^{15} en el mismo átomo de carbono no se seleccionen ambos de hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido o
bonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), siempre que R^{14} y R^{15} en el mismo átomo de carbono no se seleccionen ambos de hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido o
R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
R^{13} es: hidrógeno; trifluorometilo; alquilo
(C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6});
[alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil
(C_{1-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo, [alquil
(C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un
R^{14} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los
grupos restantes R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se definió
anteriormente;
dos grupos R^{14} y dos grupos R^{15} en
átomos adyacentes representan juntos uniones de manera que X^{2}
y X^{3} estén unidos por triple enlace;
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un
R^{14} en X^{2} y X^{3} junto con los átomos a los que están
unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6
miembros y los grupos restantes R^{15a} son como se definió
anteriormente;
X^{4} es fenilo o heterociclo de 5 ó 6
miembros, aromático, monocíclico, unido a C o N, que contiene hasta
cuatro heteroátomos seleccionados de: O, S y N y opcionalmente
C-sustituido por hasta tres grupos seleccionados de:
[alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo
(C_{1-4}); haloalcoxi
(C_{1-4}); haloalquilo
(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4});
alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo
(C_{1-4}); formilo; [alquil
(C_{1-4})]carbonilo; [alquenil
(C_{2-4})]oxicarbonilo; [allcenil
(C_{2-4})]carbonilo; [alquil
(C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilalquilo
(C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo
(C_{1-4}); mercaptoalquilo
(C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4});
nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente
sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en
R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil
(C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
arilo, arilo alquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi
(C_{1-4}) y
opcionalmente N sustituido por trifluorometilo;
alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por:
hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil
(C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo
(C_{2-4}); arilo; arilalquilo
(C_{1-4}); [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilo; [alquil
(C_{1-4})]carbonilo; formilo; [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi
(C_{1-4})]carbonilo, [alquil
(C_{1-4})]carbonilo, [alquenil
(C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil
(C_{2-4})]carbonilo, alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4})
y opcionalmente además sustituido por: alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo
(C_{2-4});
n es 0 ó 1;
A es NR^{11}, O o CR^{6}R^{7} y B es
NR^{11}, O, SO_{2} o CR^{8}R^{9} y en el que:
- cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: hidrógeno; alcoxi (C_{1-6}); [alquil (C_{1-6})]tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carboni- lo; [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
- o cuando n=1, R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se definió anteriormente;
o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9}
representan juntos oxo;
siempre que:
cuando A sea NR^{11}, B no sea NR^{11} u
O;
cuando A sea CO, B no sea CO, O o SO_{2};
cuando n sea 0 y A sea NR^{11},
CR^{8}R^{9} sólo pueda ser CO;
cuando A sea CR^{6}R^{7} y B sea SO_{2}, n
sea 0;
cuando n sea 0, B no sea NR^{11} u O o R^{8}
y R^{9} no sean hidroxi o amino opcionalmente sustituido;
cuando A sea O, B no sea NR^{11}, O, SO_{2}
o CO y n=1 y
cuando A-B sea
CR^{7}=CR^{9}, n sea 1
R^{10} se selecciona de: alquilo
(C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4})
y arilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido por un grupo R^{12} como se definió anteriormente;
carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente
sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo,
[alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo, [alquil
(C_{1-6})]carbonilo, [alquenil
(C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil
(C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además
sustituido por: alquilo (C_{1-6}) o alquenilo
(C_{2-6}); [alquil
(C_{1-6})]sulfonilo; trifluorometilsulfonilo;
[alquenil(C_{2-6})]sulfonilo; [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo; [alquil
(C_{1-6})]carbonilo; [alquenil
(C_{2-6})]oxi-
carbonilo y [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y
carbonilo y [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y
R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo
(C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6});
[alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil
(C_{1-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi
(C_{1-6})]carbonilo, [alquil
(C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}).
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}).
o en el caso de que uno de R^{3} y R^{6},
R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro
contenga un grupo hidroxi o amino, puedan formar juntos una unión de
éster cíclico o de amida.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y Z^{1}, Z^{2} y
Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y
Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.
3. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando
Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{2} es: hidrógeno, carboximetilo,
hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilalilo o carboxialilo.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{3} es: hidrógeno; hidroxi opcionalmente
sustituido; alquilo (C_{1-4}); etenilo;
1-hidroxialquilo (C_{1-4})
opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido;
carboxialquilo (C_{1-4}); aminocarbonilalquilo
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; cianoalquilo
(C_{1-4});
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido y
2-oxo-oxazolidinilalquilo
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido en la
posición
3 ó 4.
3 ó 4.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que n es 0, A-B es
CHOH-CH_{2}, NR^{11}-CH_{2} o
NR^{11}-CO y R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}).
7. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que
-X^{1}-X^{2}-X^{3}- es:
-(CH_{2})_{2}-O-,
-CH_{2}-CH=CH-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{2}-NH- o -CH_{2}CONH-.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que X^{4} es: 2-piridilo,
3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo o
tiazol-2-ilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
2-{1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)-N-fenilacetamida;
4-{trans-1-[3,5-Difluorofenil]-3-propenil}amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina;
(R)-1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etilamino]piperidin-1-il}etanol;
(R)-1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-[4-((E)-3-piridin-2-ilalilamino)piperidin-1-il]etanol;
4-[2-(3,5-Difluorofenilamino)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina;
4-[2-(3-Fluorofenilamino)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
y
4-[trans-1-(2-tiazolil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)]etilpiperidina
o un derivado farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
10. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la reivindicación 1 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
12. Un procedimiento para preparar compuestos
según la reivindicación 1, procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula (V):
en la que n es como se definió en
la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'},
R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4},
Z^{5}, R^{1} y R^{3} como se definió en la fórmula (I) o
grupos convertibles en los mismos; Q^{1} es NR^{2}R^{4} o un
grupo convertible en el mismo en el que R^{2'} y R^{4'} son
R^{2} y R^{4} como se definió en la fórmula (I) o grupos
convertibles en los mismos y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y
Q^{2} forman juntos un grupo oxo opcionalmente
protegido;
y X e Y pueden ser las siguientes
combinaciones:
- (i)
- X es A'-COW, Y es H y n es 0;
- (ii)
- X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;
- (iii)
- X es oxirano, Y es H y n es 0;
- (iv)
- X es N=C=O e Y es H y n es 0;
- (v)
- uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};
- (vi)
- X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{8};
- (vii)
- X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9} y n = 1;
- (viii)
- X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n = 1;
- (ix)
- Y es COW y X es NHR^{11'} o NR^{11'}COW y n = 0 ó 1 o cuando n = 1 X es COW e Y es NHR^{11'}, NCO o NR^{11'}COW;
- (x)
- X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'} o X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;
- (xi)
- X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;
- (xii)
- X es CR^{6}R^{7}W e Y es NHR^{11'} u OH y n = 1; o
- (xiii)
- X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n = 0;
- (xiv)
- X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;
- (xv)
- X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;
- (xvi)
- X es NR^{11'}COCH_{2}W e Y es H y n = 0;
en que W es un grupo saliente, por ej. halo o
imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo
(C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo
(C_{1-6}); A' y NR ^{11'} son A y NR^{11} como
se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y
oxirano es:
en el que R^{6}, R^{8} y
R^{9} son como se definió en la fórmula
(I);
y después de eso opcionalmente o cuando sea
necesario convertir Q ^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'};
convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'},
R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro
A-B, interconvertir R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o
R^{4} y/o formar un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
13. Un compuesto de fórmula (VI):
en la que las variables son como se
describió para la fórmula (I) en la reivindicación
1.
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