JP5377332B2 - 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 - Google Patents

二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 Download PDF

Info

Publication number
JP5377332B2
JP5377332B2 JP2009548658A JP2009548658A JP5377332B2 JP 5377332 B2 JP5377332 B2 JP 5377332B2 JP 2009548658 A JP2009548658 A JP 2009548658A JP 2009548658 A JP2009548658 A JP 2009548658A JP 5377332 B2 JP5377332 B2 JP 5377332B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
amino
methoxy
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2009548658A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010518045A (ja
Inventor
フランク ヒンメルスバッハ
ビルジット ユンク
ラルフ ロッツ
マルクス オシュテルマイアー
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP07101785A external-priority patent/EP1956010A1/de
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2010518045A publication Critical patent/JP2010518045A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5377332B2 publication Critical patent/JP5377332B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

本発明は、有益な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル伝達に対する阻害作用を有する、下記一般式の二環式へテロ環、
Figure 0005377332
 (I)
それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらの混合物及びそれらの塩、特に無機又は有機酸及び塩基とのそれらの生理学的に許容しうる塩、病気、特に腫瘤疾患及び良性前立腺肥大（BPH）、肺及び気道の疾患の治療のためのそれらの使用、並びにそれらの製法に関する。
上記一般式(I)中、
Raはフェニル、1-フェニルエチル又はインダン-4-イル基を表し、該フェニル核は各場合において基R1〜R3で置換されており、ここで、
R1及びR2は同一又は異なっていてよく、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C2-3-アルケニル若しくはC2-3-アルキニル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル若しくはアリールメトキシ基、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールメチル若しくはヘテロアリールメトキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシ基又は
シアノ、ニトロ若しくはアミノ基を表し、かつ
R3は水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又は
メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し、
Rbは、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-カルボニル)-ホモピペラジン-1-イル又は4-(C1-4-アルキル-スルホニル)-ホモピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一、二又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル若しくはC2-4-アルキニル基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシ基、
アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルアミノ-C1-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-4-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ-C1-4-アルキル若しくはN-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-スルホニルアミノ-C1-4-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ若しくはC1-4-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ-C1-4-アルキル若しくはC1-4-アルキル-カルボニルオキシ-C1-4-アルキル基、
C1-4-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル若しくはモルフォリン-4-イル-カルボニル基、
C1-4-アルキルカルボニル-C1-4-アルキル、シアノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-4-アルキル、アミノカルボニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルアミノカルボニル-C1-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル-C1-4-アルキル、ピロリジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、ピペリジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、4-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル若しくはモルフォリン-4-イル-カルボニル- C1-4-アルキル基、
C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-4-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-4-アルキル)アミノ-スルホニル基、
C1-4-アルキルスルファニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-4-アルキル、アミノスルホニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノスルホニル-C1-4-アルキル若しくはジ-(C1-4-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-4-アルキル基を表し、
かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcは、水素原子、
フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、
R5基で置換されているC1-4-アルキル基（ここで、
R5は、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、ピペラジン-1-イル、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル若しくはC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基又は
ホルミルアミノ、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、
C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ、モルフォリン-4-イルカルボニルアミノ若しくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を表す）、
ヒドロキシ基、
C1-4-アルキルオキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメトキシ若しくはエチルオキシ基、
R5基で置換されているC2-4-アルキルオキシ基（R5は前記定義どおり）、
C3-7-シクロアルキルオキシ若しくはC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ若しくはテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ若しくはテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
1位で基R6によって置換されている（R6は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）ピロリジニル、ピペリジニル若しくはホモピペリジニル基で置換されているC1-4-アルコキシ基、
又は4位で基R6によって置換されている（R6は前記定義どおり）モルフォリニル基で置換されているC1-4-アルコキシ基を表し、
かつ前記Rcの定義で言及したピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニル基は、それぞれ1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいく、かつ
前述の基の定義で言及したアリール基は、各場合においてR7で一若しくは二置換されているフェニル基を意味し、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつ
R7は、水素原子、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはシアノ基を表し、かつ
前述の基の定義で言及したヘテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を意味し、ここで、前記ヘテロアリール基は、基R7で一若しくは二置換されており、該置換基は同一又は異なっていてよく、R7は前記定義どおりであり、かつ
別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい。
上記一般式Iの好ましい化合物は、式中、
Raが、フェニル、1-フェニルエチル若しくはインダン-4-イル基を表し、該フェニル核が各場合において基R1〜R3で置換されており、ここで、
R1は水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、
メチル、トリフルオロメチル若しくはエチニル基、
フェニルオキシ若しくはフェニルメトキシ基（前述の基のフェニル部分は、フッ素若しくは塩素原子で置換されていてもよい）、又は
ピリジルオキシ若しくはピリジニルメトキシ基（前述の基のピリジニル部分は、メチル若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）を表し、
R2は水素、フッ素若しくは塩素原子又はメチル基を表し、かつ
R3は水素原子を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ホモピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ホモピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素原子、
C1-3-アルキル基、
アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ-C1-3-アルキル基、
C1-3-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、
C1-3-アルキルカルボニル-C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、
C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、
C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、アミノスルホニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-3-アルキル基を表し、
かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcが、水素原子、
ヒドロキシ基、
C1-3-アルキルオキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメトキシ基、
2位でR5基によって置換されているエチルオキシ基（R5は、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基を表す）、
3位で基R5によって置換されているプロピルオキシ基（R5は、前記定義どおり）、又は
4位で基R5によって置換されているブチルオキシ基（R5は、前記定義どおり）を表し、かつ
別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい、当該化合物、
それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩である。
上記一般式Iの特に好ましい化合物は、式中、
Raが、1-フェニルエチル、3-エチニルフェニル、3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル、3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-クロロ-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、3-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、2,5-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、3-クロロ-2-メチル-フェニル若しくはインダン-4-イル基、
3-クロロ-4-ベンジルオキシ-フェニル、3-クロロ-4-[(3-フルオロ-ベンジル)オキシ]-フェニル、4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル、4-[(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ]-フェニル、3-メチル-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル、3-メチル-4-[(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ]-フェニル、3-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル若しくは3-クロロ-4-[(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ]-フェニル基を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素原子、
C1-3-アルキル基、
アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ-C1-3-アルキル基、
C1-3-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、
C1-3-アルキルカルボニル-C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、
C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、
C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、アミノスルホニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-3-アルキル基を表し、
かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcが、水素原子、
メトキシ若しくはエチルオキシ基、
2位で基R5によって置換されているエチルオキシ基（R5は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル若しくは4-エチルピペラジン-1-イル基を表す）、
3位で基R5によって置換されているプロピルオキシ基（R5は前記定義どおり）、又は
4位で基R5によって置換されているブチルオキシ（R5は前記定義どおり）を表し、かつ
別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい、当該化合物、
それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩である。
一般式Iの最も特に好ましい化合物は、式中、
Raが、1-フェニルエチル、3-エチニルフェニル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-クロロ-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、3-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、2,5-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、3-クロロ-2-メチル-フェニル又はインダン-4-イル基を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル又は4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素原子、
C1-3-アルキル基、
アミノ、C1-2-アルキルアミノ、ジ-(C1-2-アルキル)アミノ、C1-2-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ、C1-2-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルアミノ-C1-2-アルキル、ジ-(C1-2-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-カルボニルアミノ-C1-2-アルキル、N-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-スルホニルアミノ-C1-2-アルキル若しくはN-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-スルホニルアミノ-C1-2-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-2-アルキルオキシ若しくはC1-2-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルオキシ-C2-4-アルキル若しくはC1-2-アルキル-カルボニルオキシ-C1-2-アルキル基、
C1-2-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-2-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-2-アルキル)アミノ-カルボニル基、
C1-2-アルキルカルボニル-C1-2-アルキル、シアノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルオキシカルボニル-C1-2-アルキル基、アミノカルボニル-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキル若しくはジ-(C1-2-アルキル)アミノカルボニル-C1-2-アルキル基、
C1-2-アルキルスルファニル、C1-2-アルキルスルフィニル若しくはC1-2-アルキルスルホニル基、
C1-2-アルキルスルファニル-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルスルフィニル-C1-2-アルキル若しくはC1-2-アルキルスルホニル-C1-2-アルキル基を表し、かつ
前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcが、水素原子、
メトキシ、エチルオキシ若しくは2-(メトキシ)-エチルオキシ基、
2-(モルフォリン-4-イル)エチルオキシ、3-(モルフォリン-4-イル)プロピルオキシ若しくは4-(モルフォリン-4-イル)ブチルオキシ基を表す、当該化合物、
それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩である。
一般式Iの特に好ましい化合物は、式中、
Raが、1-フェニルエチル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-クロロ-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、3-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、3-クロロ-2-メチル-フェニル又はインダン-4-イル基を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル又は3-オキソ-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、メチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノ-カルボニル又はジメチルアミノ-カルボニル基を表し、かつ
Rcがメトキシ基を表す、当該化合物、
それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩である。
前述した一般式Iの二環式ヘテロ環並びに各場合に好ましい、特に好ましい、最も特に好ましい及び特に好ましいと指摘したサブグループの中で、各場合に式中、
Raが3-クロロ-2-フルオロ-フェニル基、
2-フルオロ-3-メチル-フェニル基、
2-フルオロ-5-メチル-フェニル基又は
3-クロロ-2-メチル-フェニル基を表し、
Rbが3-オキソ-ピペラジン-1-イル基又は
4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル基を表し、かつ
Rcがメトキシ基を表す、当該化合物を特に強調すべきであり、
Raについては、特に3-クロロ-2-フルオロ-フェニル基、Rbについては、3-オキソ-ピペラジン-1-イル又は4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル基、Rcについてはメトキシ基が言及に値し、
各場合においてシクロヘキサン環の1,4位の置換基のtrans配置が好ましい。
一般式Iの以下の特に好ましい化合物が言及に値する。
(a) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(b) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(c) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(d) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(e) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(f) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(g) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(h) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(i) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(j) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(k) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(l) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(m) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(n) 4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(o) 4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(p) 4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び
(q) 4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
並びにそれらの塩。
例えば以下の方法で一般式Iの化合物を調製することができる。
a) 下記一般式
Figure 0005377332
 (II)
（式中、Ra及びRcは前記定義どおり）
の化合物を下記一般式
Figure 0005377332
 (III)
（式中、
Rbは前記定義どおりであり、Z1は脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素若しくは臭素原子、スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基又はヒドロキシ基を表す）
の化合物と反応させる。
Z1がハロゲン原子又はスルホニルオキシ基を表す一般式(III)の化合物では、反応は、便宜上、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリジノン等の溶媒中、好ましくは炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、20℃〜160℃の範囲の温度、例えば80℃〜140℃の範囲の温度で行われる。
Z1がヒドロキシ基を表す一般式IIIの化合物では、反応は、脱水剤の存在下、好ましくは例えばトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシラート等のホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体の存在下、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で都合よく行われる。
b) 下記一般式
Figure 0005377332
 (IV)
（式中、
Ra及びRcは前記定義どおりであり、Z2は脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素若しくは臭素原子又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基を表す）
の化合物と下記一般式
H-Rb (V)
（式中、Rbは前記定義どおり）
の化合物と反応させる。
この反応は、好ましくは有機又は無機塩基、例えば炭酸カリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリジノン等の溶媒中、0℃〜150℃の範囲の温度で行われる。
c) 下記一般式
Figure 0005377332
 (VI)
（式中、Ra及びRcは前記定義どおり）
の化合物を下記一般式
H-Rb (VII)
（式中、Rbは前記定義どおり）
の化合物と、還元剤の存在下で反応させる。
この還元的アミノ化は、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリド等の還元剤の存在下、必要に応じて酢酸の存在下で0℃〜80℃の温度にて行われる。活性炭上パラジウム又は酸化白金などの触媒の存在下で水素を用いて還元的アミノ化を行ってもよい。別の可能性は、一般式VIのケトンと一般式VIIのアミンから、例えばチタン(IV)イソプロポキシドで水を切断しながらエナミンを形成してからこれを例えばナトリウムボロヒドリド又は水素/木炭上パラジウムで還元することである。
d) 下記一般式(VIII)
Figure 0005377332
 (VIII)
（式中、Rb及びRcは前記定義どおり）
の化合物をハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン又はオキシ塩化リン等の酸ハロゲン化物と反応させて下記一般式(IX)
Figure 0005377332
 (IX)
（式中、Rb及びRcは前記定義どおりであり、Z3はハロゲン原子、例えば塩素又は臭素原子を表す）
の中間化合物を得、
引き続き下記一般式(X)
Ra-NH2 (X)
（式中、Raは前記定義どおり）
の化合物、又はその塩と反応させる。
ハロゲン化剤との反応は、必要に応じて塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル又はトルエン等の溶媒中、必要に応じてN,N-ジエチルアニリン、トリエチルアミン又はN-エチル-ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、20℃〜160℃の範囲の温度、好ましくは40℃〜120℃の範囲の温度で行われる。しかし、この反応は、好ましくは塩化チオニルと触媒量のジメチルホルムアミドを用いて該反応混合物の沸点で、又はアセトニトリル中のオキシ塩化リンを用いてトリエチルアミンの存在下で該反応混合物の沸点で行われる。
一般式(IX)の化合物と一般式(X)の化合物又はその塩との反応は、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要に応じて炭酸カリウム、トリエチルアミン又はN-エチル-ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、20℃〜160℃、好ましくは60℃〜120℃の範囲の温度で都合よく行われる。しかし、この反応は、好ましくはイソプロパノール中、反応混合物の沸点で行われる。
トリエチルアミンの存在下、例えばアセトニトリル中でワンポット反応として、一般式(I)の化合物を形成するための一般式(VIII)の化合物の反応を行ってもよい。
e) Rcが、前述の置換されていてもよいアルキルオキシ基の１つを表す、一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式
Figure 0005377332
 (XI)
（式中、Ra及びRbは前記定義どおり）
の化合物を下記一般式
Z4-Rc' (XII)
（式中、Rc'は、C1-4-アルキル基、1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはエチル基、C3-7-シクロアルキル若しくはC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル若しくはテトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキル若しくはテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキル基、R7で置換されているC2-4-アルキル基（R7は前記定義どおり）、1位でR8によって置換されているピロリジニル、ピペリジニル若しくはホモピペリジニル基で置換されているC1-4-アルキル基、又は4位でR8によって置換されているモルフォリニル基で置換されているC1-4-アルキル基（各場合においてR8は前記定義どおり）を表し、かつ
Z4は脱離基、例えばハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ又はヒドロキシ基を表す）
の化合物と反応させる。
脱離基が、塩素、臭素若しくはヨウ素原子などのハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシ基の場合、反応は、好ましくは炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミン等の有機又は無機塩基の存在下で行われる。脱離基がヒドロキシ基の場合、反応は、脱水剤の存在下、好ましくはホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体、例えばトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシラートの存在下で行われる。
f) Rcが、置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基で置換されているか又はイミノ窒素原子を介して結合している置換されていてもよいへテロ環式基で置換されている前記アルキルオキシ基の１つを表す、一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式
Figure 0005377332
 (XIII)
（式中、Ra及びRbは前記定義どおりであり、Z5は脱離基、例えば塩素若しくは臭素原子などのハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基を表す）
の化合物を、アンモニア、対応する置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミン若しくはイミノ化合物又はそれらの適切な塩若しくは誘導体、例えばモルフォリン等と反応させる。
g) Rbが１つ以上のヒドロキシ基を含む、一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式
Figure 0005377332
 (XIV)
（式中、Ra及びRcは前記定義どおりであり、Rb'は、ヒドロキシ基に変換しうる１つ以上の基、例えば置換されていてもよいベンジルオキシ基、シリルオキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ又はトリチルオキシ基を含む）
の化合物から保護基を切断する。
保護基は、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムの存在下で加水分解によって、或いはヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断される。
ベンジル又はメトキシベンジル基は、例えば、パラジウム/木炭などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの適切な溶媒中、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧下で水素化分解によって切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はベンジル基は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは臭化水素酸などの酸で処理するか又は必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール若しくはジエチルエーテル等の溶媒を用いて、ヨードトリメチルシランで処理することによって、切断される。
シリルオキシ基、例えばtert.-ブチル-ジメチルシリル基は、必要に応じてテトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒を用いて、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の臭化物で処理することによって切断される。
h) Rbが-NH-基を含む、一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式
Figure 0005377332
 (XV)
（式中、Ra及びRcは前記定義どおりであり、Rb''は、Rb''が保護された窒素原子を含むという条件で、前記Rbについて与えた意味を有する）
の化合物から保護基を切断する。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の通常の保護基として、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基が挙げられるが、アミノ基のためにはさらにフタリル基を使用しうる。
保護基は、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム/木炭などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの適切な溶媒中、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧下で水素化分解によって切断される。
しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸若しくは塩酸などの酸による処理によって、又は必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール若しくはジエチルエーテル等の溶媒を用いて、ヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは必要に応じて酢酸などの溶媒の存在下、50〜120℃の温度にて塩酸などの酸による処理によって、又は必要に応じてテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、0〜50℃の温度にて水酸化ナトリウム溶液による処理によって切断される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又は一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、n-ブチルアミン若しくはエタノールアミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサン等の溶媒中、20〜50℃の温度で切断される。
本発明に従ってアミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Iの化合物が得られる場合、これをアシル化又はスルホニル化によって、一般式Iの対応するアシル化合物又はスルホニル化合物に変換することができ、この場合、使用するアシル化剤は、例えば、カルボン酸ハライド、無水カルボン酸及びカルボン酸と活性化剤、例えばN,N-カルボニルジイミダゾール、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート等でよく、使用するスルホニル化剤はスルホニルハライドでよく、及び/又は
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Iの化合物が得られる場合、これをアルキル化又は還元的アルキル化によって、一般式Iの対応するアルキル化合物に変換することができ、及び/又は
アルコキシカルボニル基を含む一般式Iの化合物が得られる場合、これをエステル分解によってカルボン酸に変換することができ、及び/又は
アルコキシカルボニル基を含む一般式Iの化合物が得られる場合、これをアミンとの反応によってカルボン酸アミド誘導体に変換することができ、及び/又は
カルボキシ基を含む一般式Iの化合物が得られる場合、これをアミンとの反応によってカルボン酸アミド誘導体に変換することができる。
前記反応において、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基などの存在するいずれの反応性基も、反応後に再び切断される通常の保護基で反応中、保護することができる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよい。
使用するいずれの保護基も、必要に応じて引き続き例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム/木炭などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの溶媒中、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧下で、水素による水素化分解によって切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸若しくは塩酸などの酸による処理によって、又は必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いて、ヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは必要に応じて酢酸などの溶媒の存在下、50〜120℃の温度で塩酸などの酸による処理又は必要に応じてテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、0〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液による処理によって切断される。
他の適切な保護基並びにそれらを導入及び切断する可能な方法は、例えばTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts、Wiley-VCHOによる「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」に記載されている。
さらに、上述したように、得られた一般式Iの化合物をそれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、cis/trans混合物をそれらのcis及びtrans異性体に分割することができ、少なくとも１つの光学活性な炭素原子のある化合物をそれらのエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、得られたcis/trans混合物をクロマトグラフィーによってそのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ体として存在する得られた一般式Iの化合をそれ自体既知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.「立体化学のトピックス(Topics in Stereochemistry)」、Vol. 6、Wiley Interscience、1971）でそれらの光学対掌体に分離でき、少なくとも２つの不斉炭素原子がある一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらのジアステレオマーに分割することができ、かつ、これらの化合物がラセミ形で得られる場合、それらを引き続き、上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いは該ラセミ化合物と塩又は誘導体、例えばエステル若しくはアミドを形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させて、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばそれらの溶解度の差異に基づいて分離することによって分離され、同時に適切な薬剤の作用で純粋なジアステレオマー塩又は誘導体からフリーな対掌体が遊離されうる。
常用されている光学活性酸は、例えば酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-及びL-形である。光学活性アルコールは、例えば(+)若しくは(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-若しくは(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
さらに、得られた式Iの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、マンデル酸、乳酸、マロン酸、クエン酸、L-リンゴ酸、L-酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。この目的に適した塩基として、例えば水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、水酸化カルシウム、ジエタノールアミン又はN-メチル-D-グルカミンが挙げられる。
用語「C1-4-アルキル」（それが他の基の成分である場合を含む）は、炭素原子が1〜4個の分岐及び不分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルが挙げられる。上記基について必要に応じて略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなどを使用してもよい。別途記載の場合を除き、定義プロピル及びブチルは、問題の基の全ての可能な異性体を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含むなどである。
用語「C2-3-アルケニル」（それが他の基の成分である場合を含む）は、少なくとも1個の二重結合を有するという条件で、炭素原子が2〜3個の分岐及び不分岐アルケニル基を意味する。例としてエテニル又はアリルが挙げられる。
用語「C2-3-アルキニル」（それが他の基の成分である場合を含む）は、少なくとも1個の三重結合を有するという条件で、炭素原子が2〜3個の分岐及び不分岐アルキニル基を意味する。例としてエチニル又はプロパルギルが挙げられる。
用語「C3-7-シクロアルキル」（それが他の基の成分である場合を含む）は、炭素原子が3〜7個の環式アルキル基を意味する。例としてシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。別途記載の場合を除き、環式アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「アリール」（それが他の基の成分である場合を含む）は、炭素原子が6、10又は14個の芳香環系を意味する。例としてフェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。別途記載の場合を除き、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
出発原料として使用する一般式II〜XVの化合物は、ある程度文献公知であり、或いは文献公知の方法によって（実施例I〜XVIII参照）、必要に応じて保護基をさらに導入して得られる。
出発原料を調製する標準的方法は、例えば「March's Advanced Organic Chemistry」（Michael B. Smith及びJerry March、Wiley-VCHによる）又は「Science of Synthesis/Houben-Weyl」（Thiemeによって公表）に記載されている。
例えば一般式(IX)の化合物は以下のように得られる。
Figure 0005377332
 スキーム1
例えば、一般式(XVI)の化合物（式中、PGは保護基、例えばベンジル、4-メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジルを表す）から出発する場合、一般式(III)の化合物を用いて、前述したプロセスa)と同様に反応を行って一般式(XVII)の化合物を得る。一般式(XVI)の化合物は文献公知であり（例えばWO2004/108664又はWO2007/003486参照）、或いは文献公知の方法で得られる。
一般式(VIII)の化合物を得るための一般式(XVII)の化合物からの保護基の切断は、PGがベンジルである場合、例えば、パラジウム/木炭などの触媒の存在下で水素を用いて（例えば、実施例IVと同様に）行われる。PGが4-メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジルの場合の保護基の切断は、酸化的（例えば、セリウム(IV)-アンモニウムニトラート又は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンを用いて）又は酸を用いて（例えばアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸を用いて）行ってもよい。
そして、前記プロセスd)で述べたように一般式(VIII)の化合物を一般式(IX)の化合物に変換することができる。スキーム1の化合物中のRb、Rc、Z1及びZ3の意味は前記定義どおりである。
既に前述したように、本発明の一般式(I)の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体(Epidermal Growth Factor receptor)(EGF-R)によって仲介されるシグナル伝達に対する阻害作用を有し、さらにこの作用は例えばリガンドの結合、受容体の二量体化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することによって達成されうる。さらに下流にある成分へのシグナルの伝達を遮断することもできる。
新規化合物の生物学的特性を以下のように調査した。
例えばヒトEGF-Rを発現し、かつその存続及び増殖がEGF又はTGF-αによる刺激に依存する細胞を用いてEGF-R-仲介シグナル伝達の阻害を実証することができる。機能性ヒトEGF-Rを発現するように、ネズミ科の動物の造血細胞系を遺伝的に修飾する。すると、EGFによってこの細胞系の増殖を刺激することができる。
以下のように試験を行う。
細胞をRPMI/1640培地内で培養する。20ng/mlのヒトEGF(Promega)で増殖を刺激する。本発明の化合物の阻害活性を調査するため、これらの化合物を100%のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、種々の希釈度で培養に添加する。最大DMSO濃度は1%である。培養を37℃で48時間インキュベートする。
本発明の化合物の阻害活性を決定するため、Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)を用いて、O.D.単位で相対細胞数を測定する。相対細胞数はコントロールの百分率として計算され、その値から、50%まで細胞の増殖を阻害する活性物質の濃度(IC50)が導かれる。
本発明の一般式Iの化合物は10μM未満、好ましくは例えば1μM未満のIC50値を示す。
例えば、以下の結果が得られる。
Figure 0005377332
このように本発明の一般式Iの化合物は、ヒトEGF受容体の例で実証されるように、チロシンキナーゼによるシグナル伝達を阻害するので、チロシンキナーゼの機能亢進によって引き起こされる病態生理学的プロセスの治療に有用である。これらのプロセスは、例えば良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮起源の腫瘍、転移及び血管内皮細胞の異常な増殖(血管新生)である。
本発明の化合物は、例えば気道の炎症性疾患、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息、気管支拡張症、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1-抗トリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び過敏性気道におけるチロシンキナーゼの刺激によって引き起こされる粘液の増加又は変化を伴う気道及び肺の疾患の予防及び治療にも有用である。
本化合物は、例えば慢性炎症性変化、例えば胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び胃腸管内の潰瘍若しくはポリープで見られるような、又は分泌の増加に付随する胃腸管の疾患、例えばメネトリエ病、分泌腺腫及びタンパク質損失症候群で起こりうるようなトリプシンキナーゼの混乱した活性に付随する胃腸管及び胆管及び胆嚢の炎症性疾患の治療にも好適である。
さらに、一般式Iの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を用いて、例えば上皮の過剰増殖(乾癬)、良性前立腺肥大(BPH)、炎症プロセス、免疫系の疾患、造血細胞の過剰増殖、鼻ポリープなどのチロシンキナーゼの異常な作用によって引き起こされる他の疾患を治療することができる。
その生物学的特性のため、本発明の化合物をそれ単独で、又は他の薬理学的に活性な化合物と共に、例えば腫瘍治療、単剤療法で使用でき、又は他の抗腫瘍治療薬と共に、例えばトポイソメラーゼインヒビター(例えばエトポシド)、有糸分裂インヒビター(例えばビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えばシスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えばタモキシフェン)、代謝プロセスのインヒビター(例えば5-FUなど)、サイトカイン(例えばインターフェロン)、抗体などと併用することができる。呼吸器管疾患を治療するため、これらの化合物を単独で使用でき、又は気道用の他の治療薬、例えば分泌分解活性のある物質(例えばアンブロキソール、N-アセチルシステイン)、気管支溶解(broncholytic)活性のある物質(例えばチオトロピウム又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール)及び/又は抗炎症活性のある物質(例えばテオフィリン又はグルココルチコイド)と併用することができる。胃腸管の領域の疾患を治療するため、これらの化合物を単独で又は運動性若しくは分泌に作用を及ぼす物質と共に投与することもできる。これらの併用剤を同時又は逐次投与することができる。
これらの化合物を単独で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは鼻内経路で、吸入によって、又は経皮若しくは経口投与することができ、さらにエアロゾル製剤は特に吸入に適する。
医薬用途では、一般的に温血脊椎動物、特にヒトのため、0.01〜100mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜15mg/kgの用量で本発明の化合物を使用する。投与のため、本化合物を1種以上の通常の不活性な担体及び/又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは脂肪物質、例えば硬質脂肪又はそれらの適切な混合物と配合して通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液、溶液、シロップ剤又は座剤を製造する。
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明をさらに詳細に説明することを意図している。
出発化合物の調製：
（実施例I）
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
25mlの4M硫酸を110mlのテトラヒドロフラン中の9.0gの4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリンに加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌する。4M水酸化ナトリウム溶液で混合物をアルカリ性にして酢酸エチルで数回抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、エバポレートし、ジエチルエーテルと撹拌する。固体を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：7.4g(理論の90%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
実施例Iと同様に以下の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
質量スペクトル(ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(2) 3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
質量スペクトル(ESI+): m/z = 379 [M+H]+
（実施例II）
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
50℃で12.5gの炭酸カリウムと16gの8-メタンスルホニルオキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン(例えばJournal of Medicinal Chemistry(1992)、35(12)、2243-7参照)を125mlのジメチルホルムアミド中の18.1gの4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン(例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006)、16(18)、4908-4912参照)に加え、混合物を80℃で18時間撹拌する。さらに4.7gの炭酸カリウムと4.0gの8-メタンスルホニルオキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカンを加え、混合物を80℃でさらに7時間撹拌する。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：12.2g(理論の47%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
実施例IIと同様に以下の化合物を得る。
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
質量スペクトル(ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
（実施例III）
4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
6mlのオキシ塩化リンを120mlのアセトニトリル中の12.1gの3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリンに滴下し、混合物を加熱して内部温度を40℃にする。次に9.3mlのトリエチルアミンを滴下し、反応混合物を3時間還流させる。混合物を周囲温度に冷まして一晩静置後、中間生成物(4-クロロ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、実施例IX参照)の溶液の半分を5mlのアセトニトリル中の2.7mlの2-フルオロ-5-メチルアニリンと一滴ずつ混ぜ合わせる。反応混合物を40℃に3時間加熱してから冷ましてエバポレートする。残留物を水と混合して撹拌する。生じた沈殿物を吸引ろ過し、1M水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を分別し、乾燥させ、エバポレートし、ジイソプロピルエーテルと撹拌する。固体を吸引ろ過して乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 396 [M+H]+
実施例IIIと同様に以下の化合物を得る。
(1) 4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
2,4-ジフルオロ-3-メチル-アニリンの合成のため、例えばEP 28698を参照されたい。
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 414 [M+H]+
(2) 4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 412, 414 [M+H]+
(4) 4-[(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(5) 4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(6) 4-[(3-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(7) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 392 [M+H]+
(8) 4-[(4-インダニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 404 [M+H]+
(9) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
 ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
（実施例IV）
3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
150mlの氷酢酸中の16.0gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリンを活性炭上の1.6gのパラジウム(10%Pd)の存在下で60℃及び50psi(3.4×105Pa)の水素圧にて水素化する。触媒をろ別し、ろ液をエバポレートし、トルエンと混ぜ合わせて再びエバポレートする。残留物を水と混合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でわずかにアルカリ性にする。沈殿物を吸引ろ過して乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 333 [M+H]+
実施例IVと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[cis/trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
周囲温度で行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 360 [M+H]+
(2) 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
（実施例V）
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
50℃で16.0gの炭酸カリウムと20.0gの8-メタンスルホニルオキシ-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカンを150mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の20.0gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリンに加え、混合物を80℃で18時間激しく撹拌する。反応を完了させるため、炭酸カリウムと8-メタンスルホニルオキシ-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカンをそれぞれ3回以上加え、各場合に混合物を数時間80℃で撹拌する。反応混合物を冷まし、全部で500mlの水と徐々に混ぜ合わせる。沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 423 [M+H]+
（実施例VI）
Figure 0005377332
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン
169gの3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン、118.8mlの臭化ベンジル及び138.2gの炭酸カリウムを1600mlのアセトン中で8時間35〜40℃に加熱する。混合物を周囲温度で15時間撹拌してから2000mlの水と混ぜ合わせる。懸濁液を0℃に冷却し、沈殿物を吸引ろ過し、400mlの水と400mlのtert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥させる。固体を4000mlの塩化メチレンに溶かし、ろ過してエバポレートする。残留物をtert.-ブチルメチルエーテルに懸濁させ、吸引ろ過し、50℃で乾燥させる。収量：203g(理論の86%)
Rf値：0.80(シリカゲル、塩化メチレン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 325 [M+H]+
（実施例VII）
Figure 0005377332
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン
方法A：
168.5gの6-ヒドロキシ-7-メトキシ-ベンゾ[d][1.3]オキサジン-4-オンを1200mlのトルエンに溶かして74.7mlのベンジルアミンを加える。混合物を15時間還流させてから周囲温度に冷ます。沈殿物をろ別し、tert.-ブチルメチルエーテルで洗浄する。
収量：124g(理論の72%)
方法B：
200gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリンを200mlの水と1000mlのエタノールに懸濁させる。300mlの10N水酸化ナトリウム溶液を周囲温度で加え、混合物を30℃に1時間加熱する。172mlの酢酸と2000mlの水の添加後、混合物を周囲温度で20時間撹拌する。沈殿物を吸引ろ過し、水とアセトンで洗浄し、60℃で乾燥させる。
収量：172.2g(理論の98%)
Rf値: 0.25 (シリカゲル, 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 283 [M+H]+
（実施例VIII）
Figure 0005377332
6-ヒドロキシ-7-メトキシ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
1gの2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸(2-ニトロ-4,5-ジメトキシ-安息香酸メチルを水酸化カリウム溶液と反応させて2-ニトロ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸のカリウム塩を生成し、引き続き活性炭上のパラジウムの存在下での接触水素化によって調製した)及び20mlのオルトギ酸トリエチルを100℃に2.5時間加熱する。周囲温度に冷ました後、沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：0.97g(理論の93%)
Rf値: 0.86 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/酢酸 = 90:10:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 194 [M+H]+
（実施例IX）
4-クロロ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
6mlのオキシ塩化リンを120mlのアセトニトリル中の12.1gの3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリンに滴下し、混合物を加熱して内部温度を40℃にする。次に9.3mlのトリエチルアミンを滴下し、反応混合物を3時間還流させる。混合物を周囲温度に冷まして一晩放置する。何ら精製せずに生成物の溶液をさらに反応させる(実施例III参照)。
実施例IVと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 4-クロロ-6-[cis/trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
(2) 4-クロロ-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
（実施例X）
(cis)-1-メタンスルホニルオキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン
Figure 0005377332
0.24mlのメタンスルホン酸クロリドを0℃で10mlのジクロロメタン中の500mgの(cis)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン及び0.52mlのN,N-イソプロピル-エチルアミンに滴下して周囲温度で1.5時間撹拌する。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 291 [M+H]+
（実施例XI）
(cis)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン
Figure 0005377332
17mlの1M L-Selctride溶液(テトラヒドロフラン中)を-78℃で100mlの無水テトラヒドロフラン中の3.3gの4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン-1-オンに滴下する。5.5時間後、20mlのメタノールを加え、溶液をエバポレートする。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製する。cis-化合物とtrans-化合物の混合物を分取用HPLCで分離する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 213 [M+H]+
（実施例XII）
4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン-1-オン
Figure 0005377332
2mlのジクロロメタン中の0.55mlのジメチルスルホキシドを10mlのジクロロメタン中の0.46mlの塩化オキサリルに-60℃にて2分以内で滴下する。5分後、8mlのジクロロメタン中の1.0gの(trans)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサンを5分以内で加える。20分後、3.3mlのトリエチルアミンを加え、混合物を周囲温度で70分間撹拌する。15mlの水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。溶媒の蒸発後、残留物が生成物を含有する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 211 [M+H]+
（実施例XIII）
4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン-1-オン
Figure 0005377332
2.3gの8-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカンを20mlの4M HCl中で周囲温度で48時間、50℃で7時間及び70℃で2時間撹拌する。混合物を4M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、40mlのジクロロメタンで5回抽出する。有機相をエバポレートし、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 211 [M+H]+
（実施例XIV）
(trans)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン
Figure 0005377332
10.0gの(trans)-1-ヒドロキシ-4-{[N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-カルボニルメチルアミノ}-シクロヘキサンを60mlの水、140mlのメタノール及び10.5gのメタンスルホン酸と木炭上3.25gの白金(5% Pt)の溶液中で50℃にて24時間水素化する。溶液を50%水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしてエバポレートする。残留物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 213 [M+H]+
実施例XIVと同様に以下の化合物が得られる。
(cis)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン
Figure 0005377332
（実施例XV）
(trans)-1-ヒドロキシ-4-{[N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-カルボニルメチルアミノ}-シクロヘキサン
Figure 0005377332
80mlのアセトニトリル中の15.0gの2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-N-メチル-アセトアミドを、220mlのアセトニトリル中の10.6gの(trans)-4-アミノシクロヘキサノール、16.25gの炭酸ナトリウム及び0.64gのヨウ化カリウムの懸濁液（85℃に温めた）に1時間以内で滴下する。混合物を85℃で1時間及び周囲温度で16.5時間撹拌する。それをろ別し、ろ液をエバポレートする。残留物をクロマトグラフィーで精製してからメチル-tert-ブチルエーテルとシクロヘキサンから再結晶させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 275 [M+H]+
実施例XVと同様に以下の化合物が得られる。
(cis)-1-ヒドロキシ-4-{[N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-カルボニルメチルアミノ}-シクロヘキサン
Figure 0005377332
（実施例XVI）
8-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン
Figure 0005377332
26.18gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを5℃で10.0gの4-メチル-3-オキソ-ピペラジン、13.51gの1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-オン、5.65mlの酢酸及び200mlのジクロロメタンの溶液に加える。周囲温度で23時間撹拌後、100mlのジクロロメタンと100mlの4N水酸化ナトリウム溶液を加える。相を分け、有機相をエバポレートする。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 255 [M+H]+
（実施例XVII）
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
3mlのN-メチル-2-ピロリジノン中の650mgの(cis)-1-メタンスルホニルオキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサンを120℃で2時間かけて、4mlのN-メチル-2-ピロリジノン中の632mgの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン及び1.09gの炭酸セシウムに滴下する。生成物を分取用HPLCで単離する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 477 [M+H]+
（実施例XVIII）
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[cis/trans-4-(4-モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
実施例1と同様に、3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンをモルフォリンと反応させて調製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 450 [M+H]+
最終化合物の調製：
（実施例1）
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
175μlのモルフォリン、600mgのナトリウム-トリアセトキシボロヒドリド及び115μlの氷酢酸を25mlの1,2-ジクロロエタン中の800mgの4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンに加え、混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度で18時間撹拌する。さらにいくらかのナトリウム-トリアセトキシボロヒドリドを加え、さらに3時間撹拌を続ける。反応混合物を1M水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて簡単に撹拌してからジクロロメタンで数回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。シリカゲルカラムを介してジクロロメタン/メタノール(99:1→80:20)で精製し、2種の表題化合物を混合物として得る。cis/trans混合物を分取用HPLC(Messrs. WatersのxBridgeTM C18；アセトニトリル、水、アンモニア水)で分離する。異性体の属性は1H-NMR分光法によって表される。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン：
収量：250mg(理論の25%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン：
収量：320mg(理論の33%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
実施例1と同様に以下の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
1,2-ジクロロエタン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(4) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
(5) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
(6) 4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(7) 4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 498 [M+H]+
4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 498 [M+H]+
(8) 4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(9) 4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(11) 4-[(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(12) 4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(13) 4-[(3-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(3-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(14) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
（実施例2）
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 0005377332
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリンを(cis)-1-メタンスルホニルオキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサンと、N-メチル-2-ピロリジノン中で125℃にて炭酸カリウムの存在下で反応させて調製する。
上記実施例及び文献公知の他の方法と同様に以下の化合物も調製しうる。
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
Figure 0005377332
（実施例2）
75mgの活性物質を含むコーティング錠剤
１錠剤コアは下記成分を含む。
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
トウモロコシデンプン 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機で作製し、次にこれらを適切な機械を用いてメッシュサイズ1.5mmの篩いで裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの質量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして作製した錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。完成フィルムコーティング錠剤を蜜蝋で磨く。
コーティング錠剤の質量：245mg。
（実施例3）
100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
１錠剤は下記成分を含む。
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。この湿性組成物を篩いにかけ(2.0mmのメッシュサイズ)、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、組成物を再び篩いにかけ(1.5mmのメッシュサイズ)、潤沢剤を加える。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に小面があり、一面に刻み目がある。
（実施例4）
150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
１錠剤は下記成分を含む。
活性物質 50.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズの篩いに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩いに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の質量：300mg
ダイ：10mm、平面
（実施例5）
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
１カプセルは下記成分を含む。
活性物質 50.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) 約80.0mg
ラクトース(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズの篩いに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：１号サイズの硬ゼラチンカプセル
（実施例6）
150mgの活性物質を含む座剤
１座剤は下記成分を含む。
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート 840.0mg
2,000.0mg
調製：
座剤練薬を融かした後、その中に活性物質を均質に分散させ、融成物をチルド型中に注ぐ。
（実施例7）
50mgの活性物質を含む懸濁液
100mlの懸濁液は下記成分を含む。
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na塩 0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
調味料 0.30g
蒸留水を加えて 100mlへ
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。その中にp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まして活性物質を加え、撹拌しながら溶液中に活性物質を均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び調味料を加えて溶かした後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含む。
（実施例8）
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質 10.0mg
0.01Nの塩酸 適量
再蒸留水を加えて 2.0mlへ
調製：
必要量の0.01N HClに活性物質を溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過し、2mlのアンプルに移す。
（実施例9）
50mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01Nの塩酸 適量
再蒸留水を加えて 10.0mlへ
調製：
必要量の0.01N HClに活性物質を溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過し、10mlのアンプルに移す。
（実施例10）
5mgの活性物質を含む散剤吸入用カプセル剤
１カプセルは下記成分を含む
活性物質 5.0mg
吸入用ラクトース 15.0mg
20.0mg
調製：
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。カプセル剤製造機で混合物をカプセルに詰める(空のカプセルの質量は約50mg)。
カプセル剤の質量：70.0mg
カプセルの大きさ＝３号
（実施例11）
2.5mgの活性物質を含む手持ち式噴霧器用の吸入用溶液
１噴霧は下記成分を含む
活性物質 2.500mg
塩化ベンザルコニウム 0.001mg
1Nの塩酸 適量
エタノール/水(50/50)を加えて 15.000mgへ
調製：
活性物質と塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50/50)に溶かす。溶液のpHを1Nの塩酸で調整する。結果の溶液をろ過し、手持ち式噴霧器で使うのに適した容器(カートリッジ)に移す。
容器の中身：4.5g

Claims (10)

  1. 下記一般式
    Figure 0005377332
     (I)
    （式中、
    Raは3-クロロ-2-フルオロ-フェニル基を表し、
    Rbは、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-カルボニル)-ホモピペラジン-1-イル又は4-(C1-4-アルキル-スルホニル)-ホモピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一、二又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
    R4は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
    C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル若しくはC2-4-アルキニル基、
    1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシ基、
    アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-スルホニルアミノ基、
    アミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルアミノ-C1-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-4-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ-C1-4-アルキル若しくはN-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-スルホニルアミノ-C1-4-アルキル基、
    ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ若しくはC1-4-アルキル-カルボニルオキシ基、
    ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ-C1-4-アルキル若しくはC1-4-アルキル-カルボニルオキシ-C1-4-アルキル基、
    C1-4-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル若しくはモルフォリン-4-イル-カルボニル基、
    C1-4-アルキルカルボニル-C1-4-アルキル、シアノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-4-アルキル、アミノカルボニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルアミノカルボニル-C1-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル-C1-4-アルキル、ピロリジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、ピペリジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、4-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル若しくはモルフォリン-4-イル-カルボニル- C1-4-アルキル基、
    C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-4-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-4-アルキル)アミノ-スルホニル基、
    C1-4-アルキルスルファニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-4-アルキル、アミノスルホニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノスルホニル-C1-4-アルキル若しくはジ-(C1-4-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-4-アルキル基を表し、
    かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
    Rcは、水素原子、
    フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
    C1-4-アルキル基、
    R5基で置換されているC1-4-アルキル基（ここで、
    R5は、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、ピペラジン-1-イル、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル若しくはC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基又は
    ホルミルアミノ、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ、モルフォリン-4-イルカルボニルアミノ若しくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を表す）、ヒドロキシ基、
    C1-4-アルキルオキシ基、
    1〜3個のフッ素原子で置換されているメトキシ若しくはエチルオキシ基、
    R5基で置換されているC2-4-アルキルオキシ基（R5は前記定義どおり）、
    C3-7-シクロアルキルオキシ若しくはC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
    テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ若しくはテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
    テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ若しくはテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
    1位で基R6によって置換されている（R6は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）ピロリジニル、ピペリジニル若しくはホモピペリジニル基で置換されているC1-4-アルコキシ基、 又は4位で基R6によって置換されている（R6は前記定義どおり）モルフォリニル基で置換されているC1-4-アルコキシ基を表し、
    かつ前記Rcの定義で言及したピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニル基は、それぞれ1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、かつ
    前述の基の定義で言及したアリール基は、各場合においてR7で一若しくは二置換されているフェニル基を意味し、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつ
    R7は、水素原子、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはシアノ基を表し、かつ
    前述の基の定義で言及したヘテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を意味し、ここで、前記ヘテロアリール基は、基R7で一若しくは二置換されており、該置換基は同一又は異なっていてよく、R7は前記定義どおりであり、かつ 別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい）
    の二環式へテロ環、それらの互変異性体、立体異性体又はそれらの塩。
  2. 式中、
    Raが、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル基を表し、
    Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ホモピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ホモピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
    R4は、フッ素原子、
    C1-3-アルキル基、
    アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
    アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、
    ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ基、
    ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ-C1-3-アルキル基、
    C1-3-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、
    C1-3-アルキルカルボニル-C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、
    C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、
    C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、アミノスルホニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-3-アルキル基を表し、
    かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
    Rcが、水素原子、
    ヒドロキシ基、
    C1-3-アルキルオキシ基、
    1〜3個のフッ素原子で置換されているメトキシ基、
    2位でR5基によって置換されているエチルオキシ基（R5は、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基を表す）、
    3位で基R5によって置換されているプロピルオキシ基（R5は、前記定義どおり）、又は
    4位で基R5によって置換されているブチルオキシ基（R5は、前記定義どおり）を表し、かつ
    別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい、
    請求項１に記載の一般式Ｉの二環式へテロ環、それらの互変異性体、立体異性体又はそれらの塩。
  3. 式中、
    Raが、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル基を表し、
    Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
    R4は、フッ素原子、
    C1-3-アルキル基、
    アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
    アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、
    ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ基、
    ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ-C1-3-アルキル基、
    C1-3-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、
    C1-3-アルキルカルボニル-C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、
    C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、
    C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、アミノスルホニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-3-アルキル基を表し、
    かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
    Rcが、水素原子、
    メトキシ若しくはエチルオキシ基、
    2位で基R5によって置換されているエチルオキシ基（R5は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル若しくは4-エチルピペラジン-1-イル基を表す）、
    3位で基R5によって置換されているプロピルオキシ基（R5は前記定義どおり）、又は
    4位で基R5によって置換されているブチルオキシ（R5は前記定義どおり）を表し、かつ
    別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい、
    請求項１に記載の一般式Ｉの二環式へテロ環、それらの互変異性体、立体異性体又はそれらの塩。
  4. 式中、
    Raが、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル基を表し、
    Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル又は4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
    R4は、フッ素原子、
    C1-3-アルキル基、
    アミノ、C1-2-アルキルアミノ、ジ-(C1-2-アルキル)アミノ、C1-2-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ、C1-2-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-スルホニルアミノ基、
    アミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルアミノ-C1-2-アルキル、ジ-(C1-2-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-カルボニルアミノ-C1-2-アルキル、N-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-スルホニルアミノ-C1-2-アルキル若しくはN-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-スルホニルアミノ-C1-2-アルキル基、
    ヒドロキシ、C1-2-アルキルオキシ若しくはC1-2-アルキル-カルボニルオキシ基、
    ヒドロキシ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルオキシ-C2-4-アルキル若しくはC1-2-アルキル-カルボニルオキシ-C1-2-アルキル基、
    C1-2-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-2-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-2-アルキル)アミノ-カルボニル基、
    C1-2-アルキルカルボニル-C1-2-アルキル、シアノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルオキシカルボニル-C1-2-アルキル基、アミノカルボニル-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキル若しくはジ-(C1-2-アルキル)アミノカルボニル-C1-2-アルキル基、
    C1-2-アルキルスルファニル、C1-2-アルキルスルフィニル若しくはC1-2-アルキルスルホニル基、
    C1-2-アルキルスルファニル-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルスルフィニル-C1-2-アルキル若しくはC1-2-アルキルスルホニル-C1-2-アルキル基を表し、かつ
    前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
    Rcが、水素原子、
    メトキシ、エチルオキシ若しくは2-(メトキシ)-エチルオキシ基、
    2-(モルフォリン-4-イル)エチルオキシ、3-(モルフォリン-4-イル)プロピルオキシ若しくは4-(モルフォリン-4-イル)ブチルオキシ基を表す、
    請求項１に記載の一般式Ｉの二環式へテロ環、それらの互変異性体、立体異性体又はそれらの塩。
  5. 式中、
    Raが、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル基を表し、
    Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル又は3-オキソ-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
    R4は、メチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノ-カルボニル又はジメチルアミノ-カルボニル基を表し、かつ
    Rcがメトキシ基を表す、
    請求項１に記載の一般式Ｉの二環式へテロ環、それらの互変異性体、立体異性体又はそれらの塩。
  6. 請求項１に記載の一般式Ｉの下記化合物：
    (a) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (b) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (c) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (d) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (e) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (f) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (g) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (h) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (i) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (j) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、(k) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
    (l) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、及び
    (m) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
    並びにそれらの塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
  8. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７に記載の生理学的に許容しうる塩を含む医薬組成物であって、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を含んでもよい医薬組成物。
  9. 良性又は悪性腫瘍の治療のため、気道及び肺の疾患の予防及び治療のため並びに胃腸管及び胆管及び胆嚢の疾患の治療のために適する医薬組成物を調製するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物を調製する方法。
JP2009548658A 2007-02-06 2008-01-30 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 Expired - Fee Related JP5377332B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07101785A EP1956010A1 (de) 2007-02-06 2007-02-06 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP07101785.9 2007-02-06
EP07118700 2007-10-17
EP07118700.9 2007-10-17
PCT/EP2008/051141 WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-01-30 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010518045A JP2010518045A (ja) 2010-05-27
JP5377332B2 true JP5377332B2 (ja) 2013-12-25

Family

ID=39247377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009548658A Expired - Fee Related JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2008-01-30 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7998949B2 (ja)
EP (1) EP2118075A1 (ja)
JP (1) JP5377332B2 (ja)
KR (1) KR20090116782A (ja)
AR (1) AR065195A1 (ja)
AU (1) AU2008212999A1 (ja)
BR (1) BRPI0807234A2 (ja)
CA (1) CA2677336A1 (ja)
CL (1) CL2008000356A1 (ja)
CO (1) CO6210816A2 (ja)
EA (1) EA200901041A1 (ja)
EC (1) ECSP099562A (ja)
IL (1) IL199923A0 (ja)
MA (1) MA31171B1 (ja)
MX (1) MX2009007610A (ja)
TN (1) TN2009000332A1 (ja)
TW (1) TW200846330A (ja)
WO (1) WO2008095847A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
KR20100111291A (ko) * 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
WO2010015524A1 (de) * 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur stereoselektiven synthese bicyclischer heterocyclen
EP2313397B1 (de) * 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2010026029A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
EP2289881A1 (de) * 2009-08-06 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen
EP2528915B1 (en) 2010-01-29 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
KR20140096571A (ko) * 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985749A (en) * 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
US4845629A (en) * 1985-07-18 1989-07-04 General De Investigacion Y Desarrollo S.A. Airport surveillance systems
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5252586A (en) * 1990-09-28 1993-10-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents
DE4105503A1 (de) 1991-02-19 1992-08-20 Jenapharm Gmbh Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkoemmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte fuer dieses verfahren
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
DK0700383T3 (da) 1993-05-26 1999-06-14 Syntex Inc Hidtil ukendte 1-phenylalkanon 5-HT4 receptorligander
US5395846A (en) 1993-06-25 1995-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ja) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5642285A (en) * 1995-01-31 1997-06-24 Trimble Navigation Limited Outdoor movie camera GPS-position and time code data-logging for special effects production
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
WO1996033977A1 (en) 1995-04-27 1996-10-31 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
CA2231509C (en) 1995-09-11 2008-07-08 Osteoarthritis Sciences, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis
JP2000500502A (ja) 1995-11-22 2000-01-18 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
WO1997027841A1 (en) * 1996-01-31 1997-08-07 Gist-Brocades B.V. Use of compositions comprising stabilized biologically effective compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CA2242425C (en) 1996-02-13 2006-07-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
PT892789E (pt) 1996-04-12 2002-07-31 Warner Lambert Co Inibidores irreversiveis de quinases de tirosina
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5938706A (en) * 1996-07-08 1999-08-17 Feldman; Yasha I. Multi element security system
US6391874B1 (en) 1996-07-13 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
CA2514681C (en) 1996-11-05 2011-04-05 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
EP1014953B1 (en) 1997-03-05 2012-04-25 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
DK0980244T3 (da) 1997-05-06 2003-09-29 Wyeth Corp Anvendelse af quinazoline forbindelser til behandling af polycystisk nyresygdom
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ATE260931T1 (de) 1997-06-30 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Verfahren zur identifizierung von verbindungen mit verminderter systemischer aktivität
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
AU1308799A (en) 1997-11-06 1999-05-31 American Cyanamid Company Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CA2333392A1 (en) 1998-05-28 1999-12-02 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
AU4851599A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
AU5391099A (en) 1998-07-30 2000-02-21 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6384223B1 (en) * 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
WO2000009481A1 (fr) 1998-08-11 2000-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes d'amide cyclique, procedes de production correspondants, intermediaires correspondants et herbicides
IL140855A0 (en) * 1998-08-18 2002-02-10 Univ California Preventing airway mucus production by administration of egf-r antagonists
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
HUP0103386A3 (en) 1998-08-21 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
BRPI9914164B8 (pt) 1998-09-29 2021-05-25 American Cyanamid Co compostos de 3-ciano quinolina
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6593333B1 (en) 1998-10-01 2003-07-15 Astrazeneca Ab Substituted anilino-quinazoline (or quinoline) compounds and use thereof
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
IL144745A0 (en) 1999-02-10 2002-06-30 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911510A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
WO2000056338A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Parker Hughes Institute Quinazoline formulations and therapeutic use thereof
CA2373073A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6126917A (en) * 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
EP1731511B1 (de) 1999-06-21 2015-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
MXPA01012887A (es) 1999-07-07 2002-07-30 Astrazeneca Uk Ltd Derivados de quinazolina.
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2380904C (en) 1999-08-12 2009-02-10 American Cyanamid Company Nsaid and efgr kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4870304B2 (ja) 1999-09-21 2012-02-08 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1391561A (zh) 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物和含有喹唑啉化合物的药物组合物
EP1230225A2 (en) 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
BR0015203A (pt) 1999-11-05 2002-07-16 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina, processo para a preparação de um derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
AU4903201A (en) 1999-11-30 2001-07-03 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US7498335B2 (en) 2000-03-06 2009-03-03 Astrazeneca Ab Method of producing an antiangiogenic or vascular permeability reducing effect
US20060063752A1 (en) * 2000-03-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
GB0008368D0 (en) 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
DK1274692T3 (da) 2000-04-07 2006-10-30 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
DE50111799D1 (de) 2000-04-08 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
EP1283039A4 (en) 2000-05-19 2007-05-30 Takeda Pharmaceutical INHIBITORS OF -SECRETASE
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
IL152985A0 (en) 2000-06-22 2003-06-24 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
KR20080027400A (ko) 2000-08-21 2008-03-26 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042061A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2004509885A (ja) 2000-09-21 2004-04-02 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー 抗菌薬としてのキノリン誘導体
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
WO2002034711A1 (en) 2000-10-20 2002-05-02 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds as serine protease inhibitors
US20040063733A1 (en) 2000-10-25 2004-04-01 Lambert Christine Marie Paul Quinazoline derivatives
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
JP2004514718A (ja) 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
PT1339458E (pt) 2000-11-22 2007-11-09 Novartis Ag Combinação compreendendo um agente para diminuir a actividade do vegf e um agente para diminuir a actividade do egf
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2002062767A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de quinazoline
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
ATE475652T1 (de) 2001-02-21 2010-08-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Chinazolinderivate
US7053089B2 (en) 2001-02-23 2006-05-30 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
US6562319B2 (en) * 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
MXPA03008658A (es) 2001-03-23 2005-04-11 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
JP4615755B2 (ja) * 2001-04-04 2011-01-19 セイコーインスツル株式会社 半導体装置の製造方法
WO2002092578A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092579A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
WO2002092577A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AR033765A1 (es) 2001-05-22 2004-01-07 Syngenta Participations Ag Procedimiento para la preparacion de derivados 3-alquil-3h-isobenzofuran-1-ona 7-sustituidos.
WO2002094790A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
RU2004116911A (ru) 2001-11-03 2005-11-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина в качестве противоопухолевых средств
GB0128109D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
AU2002339687A1 (en) 2001-12-12 2003-06-23 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatement of abnormal cell growth
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE557008T1 (de) 2002-03-30 2012-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
EP1594504A4 (en) 2003-01-23 2008-12-17 T K Signal Ltd NEW IRREVERSIBLE EGF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS AND THEIR USES FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC PURPOSES
GB0309009D0 (en) 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20050059661A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
BRPI0413066A (pt) 2003-07-29 2006-10-17 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente
GB0321648D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2539022A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CN1882570B (zh) 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
JP4036885B2 (ja) 2003-09-19 2008-01-23 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007506716A (ja) 2003-09-25 2007-03-22 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10350717A1 (de) 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
WO2006034015A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Osi Pharmaceuticals, Inc. (spirocyclylamido) aminothiophene compounds as c-kit proto- oncogene inhibitors
EP1966189A1 (de) * 2005-12-12 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung

Also Published As

Publication number Publication date
AR065195A1 (es) 2009-05-20
CL2008000356A1 (es) 2009-03-27
ECSP099562A (es) 2009-09-29
US7998949B2 (en) 2011-08-16
IL199923A0 (en) 2010-04-15
JP2010518045A (ja) 2010-05-27
EP2118075A1 (de) 2009-11-18
BRPI0807234A2 (pt) 2014-06-03
US20100022505A1 (en) 2010-01-28
MX2009007610A (es) 2009-07-24
EA200901041A1 (ru) 2010-02-26
TN2009000332A1 (fr) 2010-12-31
CO6210816A2 (es) 2010-10-20
CA2677336A1 (en) 2008-08-14
AU2008212999A1 (en) 2008-08-14
WO2008095847A1 (de) 2008-08-14
TW200846330A (en) 2008-12-01
MA31171B1 (fr) 2010-02-01
KR20090116782A (ko) 2009-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4776882B2 (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
JP5377332B2 (ja) 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
JP3686610B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法
JP4834282B2 (ja) 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法
EP1315718B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
JP2002539199A (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
BG66139B1 (bg) Хиназолинови производни, съдържащи ги лекарствени средства, тяхното използване и метод за получаването им
JP4527406B2 (ja) 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法
JP4468305B2 (ja) 二環式複素環、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの製造方法
JP2003530395A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
JP2004507533A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその生成方法
EP1641767A2 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2009506990A (ja) 二環式複素環、これら化合物を含む医薬、それらの使用及びそれらの製造方法
EP2298305A1 (de) 4-(N-phenylamino)-chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
JP2004507537A (ja) キナゾリン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法
TWI230156B (en) Quinazoline compounds with inhibitory activity on signal transduction mediated by tyrosine kinases, pharmaceutical compositions containing these compounds and their use
EP1956010A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120625

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120925

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20121002

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121225

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130204

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130423

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130501

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130805

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130826

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130924

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees