JP2009506990A - 二環式複素環、これら化合物を含む医薬、それらの使用及びそれらの製造方法 - Google Patents

二環式複素環、これら化合物を含む医薬、それらの使用及びそれらの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式(I)の二環式複素環(式中、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びXは、請求項１に定義の通りである)、その互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩、具体的には、無機酸及び有機酸とのそれらの生理学的に許容され得る塩であって、有用な薬理学的特性、具体的にはチロシンキナーゼにより介在される情報伝達に阻害作用を有するもの、疾病、具体的には腫瘍及び良性前立腺過形成(BPH)、肺及び気道の疾患の治療のための使用、及びそれらの製造方法に関する。

Description

本発明は、以下の一般式の二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩、具体的には無機酸又は有機酸とのそれらの生理学的に許容され得る塩であって、価値ある薬理学的特性、具体的にはチロシンキナーゼにより介在される情報伝達における阻害作用を有するもの、疾病、具体的には腫瘍及び良性前立腺過形成(BPH)、肺及び気道の疾患の治療のための使用、及びそれらの製造方法に関する。
Figure 2009506990
[前記一般式(I)において、Raは、水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、
Rbは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基、
1〜3個のフッ素原子により置換されているメチル基又はメトキシ基又は
シアノ基、ニトロ基又はアミノ基を示し、
Rcは、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、又は
メチル基又はトリフルオロメチル基を示し、
Rdは、各場合にR1-N-R2基により置換されているシクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
（R1は水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、
R2はヒドロキシ-C1-4-アルキル-カルボニル基を示す）
R2基により１位が置換されているアゼチジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、
R2基により１位が置換されてるピロリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、
R2基により１位が置換されているピペリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、又は
R2基により１位が置換されているピペリジン-4-イル基（式中R2は前記定義の通りである）を示し、
Reは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヒドロキシ基、
C1-4-アルキルオキシ基、
1〜3個のフッ素原子により置換されているメトキシ基、
1〜5個のフッ素原子により置換されているエチルオキシ基、
R3基又はR4基により置換されているC2-4-アルキルオキシ基、
｛R3は、2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-C1-3-アルキル-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-C1-3-アルキル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を示し、
R4はヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ホモピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基、ホモピペラジン-1-イル基又はC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基又はC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を示す｝
C3-7-シクロアルキルオキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ基又はテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
R5基により1位が置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されているC1-4-アルコキシ基
（R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を示す）
又はR5基により4位が置換されているモルホリニル基により置換されているC1-4-アルコキシ基（式中、R5は前記定義の通りである）を示し、
Xは、シアノ基又は窒素原子により置換されているメチン基を示し、
前記ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基は1又は2個のC1-3-アルキル基によりそれぞれ置換されていてもよいく、
特に規定しない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい]。
前記一般式(I)の好ましい化合物は、
Raが、水素原子を示し、
Rbが、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基又はエチニル基を示し、
Rcが、水素原子又はフッ素原子を示し、
Rdが、R1-N-R2基により3位が置換されているシクロペンチル基、
(R1は水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、
R2はヒドロキシ-C1-3-アルキル-カルボニル基を示す）
R1-N-R2基により3位又は4位が置換されているシクロヘキシル基(R1及びR2は前記定義の通りである)
R2基により1位が置換されてるピロリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、
R2基により1位が置換されているピペリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、又は
R2基により1位が置換されているピペリジン-4-イル基（式中R2は前記定義の通りである）を示し、
Reは、水素原子
C1-3-アルキルオキシ基、
1〜3個のフッ素原子により置換されているメトキシ基、
R3又はR4基により２位が置換されているエチルオキシ基、
｛R3は、2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を示し、
R4は、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、又は4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基又はC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を示す｝
R3基又はR4基により3位が置換されているプロピルオキシ基（式中、R3基及びR4基は前記定義の通りである）又は
R3基又はR4基により4位が置換されているブチルオキシ基（式中、R3基及びR4基は前記定義の通りである）
Xが窒素原子を示し、
特に規定しない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよいもの、
その互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
前記一般式(I)の特に好ましい化合物は、
Raが、水素原子を示し、
Rbが、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基又はエチニル基を示し、
Rcが、水素原子又はフッ素原子を示し、
Rdが、R1-N-R2基により３位又は４位が置換されているシクロヘキシル基、
（R1は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、
R2はヒドロキシ-C1-3-アルキル-カルボニル基を示す)
R2基により1位が置換されてるピロリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、
R2基により1位が置換されているピペリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、又は
R2基により1位が置換されているピペリジン-4-イル基（式中R2は前記定義の通りである）を示し、
Reが、水素原子、
メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はエチルオキシ基、
R3基又はR4基により2位が置換されているエチルオキシ基、
｛R3は、2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を示し、
R4はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル又は4-エチルピペラジン-1-イル基又は
アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、ブチルオキシカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基又はブチルスルホニルアミノ基を示す｝
R3基又はR4基により3位が置換されているプロピルオキシ基（式中、R3基及びR4基は前記定義の通りである）又は
R3基又はR4基により4位が置換されているブチルオキシ基（式中、R3基及びR4基は前記定義の通りである）を示し、
Xが窒素原子を示し、
特に規定しない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよいもの、
その互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
一般式(I)の最も特に好ましい化合物は、
Raが、水素原子を示し、
Rb及びRcにより置換されているフェニル基が3-ブロモフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基であり、
Rdが、ヒドロキシアセチルアミノ基又はN-(ヒドロキシアセチル)-メチルアミノ基により4位が置換されているシクロヘキシル基、
ヒドロキシアセチル基により１位が置換されてるピロリジン-3-イル基、
ヒドロキシアセチル基により１位が置換されているピペリジン-3-イル基、
ヒドロキシアセチル基により１位が置換されているピペリジン-4-イル基を示し、
Reが、水素原子、
メトキシ基又はエチルオキシ基、
R4基により2位が置換されているエチルオキシ基、
｛R4はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル又は4-エチルピペラジン-1-イル基を示す｝
R4基により3位が置換されているプロピルオキシ基（式中、R4基は前記定義の通りである）を示し、
Xが窒素原子を示すもの、
その互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
一般式(I)の特に好ましい化合物は、
Raが、水素原子を示し、
Rb及びRcにより置換されているフェニル基が3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基であり、
Rdが、ヒドロキシアセチルアミノ基又はN-(ヒドロキシアセチル)-メチルアミノ基により４位が置換されているシクロヘキシル基、
ヒドロキシアセチル基により１位が置換されているピペリジン-4-イル基を示し、
Reが、水素原子、
メトキシ基、エチルオキシ基又は2-(メトキシ)-エチルオキシ基又は2-(モルホリン-4-イル)エチルオキシ基又は3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ基を示し
Xが窒素原子を示すもの、
その互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
好ましい、特に好ましい、最も特に好ましい及び特別に好ましいものとして、各場合に記載されている前記一般式(I)の二環式複素環及びそれらの置換基のうち、特に言及すべきものは以下の化合物である：
(a)Rdが、4位において置換されているシクロヘキシル基を示す化合物、
(b)Rdが、1位において置換されているピロリジン-3-イル基を示す化合物、
(c)Rdが、1位において置換されているピペリジン-3-イル基を示す化合物、
(d)Rdが、1位において置換されているピペリジン-4-イル基を示す化合物、
各場合においてRa、Rb、Rc、Re及びXは、前記定義の通りである。
例として、一般式(I)の特に好ましい化合物を以下に挙げる：
(１)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ヒドロキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン及び
(２)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ヒドロキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
及びそれらの塩。
例えば、一般式(I)の化合物を以下の方法により製造してもよい：
a)以下の一般式(II)の化合物
Figure 2009506990
(式中、Ra、Rb、Rc、Re及びXは、前記定義の通りである)を、
以下の一般式(III)の化合物と反応させる：
Z1-Rd (III)
（式中、Rdは前記定義の通りであり、Z1は脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子又は臭素原子、スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基又はヒドロキシ基を示す）。
一般式(III)の化合物（式中、Z1はヒドロキシル基である）を使用して、脱水剤の存在下、好ましくはホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体、例えばトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、好都合には、溶媒、例えば塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテル中、-50〜150℃で、好ましくは-20〜80℃の温度で、反応を行う。
b)一般式(I)の化合物（式中、Reは、最初に述べた所望により置換されているアルキルオキシ基の一つである）の製造に関して：
以下の一般式(IV)の化合物
Figure 2009506990
(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びXは、前記定義の通りである)を、
以下の一般式(V)の化合物と反応させる：
Z2-Re' (V)
｛式中、Re'はC1-4-アルキル基、1〜3個のフッ素原子により置換されているメチル基、1〜5個のフッ素原子により置換されているエチル基、R3基又はR4基により置換されているC2-4-アルキル基(式中、R3基及びR4は前記定義の通りである)、R5基により１位が置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されているC1-4-アルキル基、又はR5基により4位が置換されているモルホリニル基により置換されたC1-4-アルキル基(式中、各場合のR5は前記定義の通りである)を示し、
Z2は、脱離基、例えば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はヒドロキシ基を示す｝。
脱離基がハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又はアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基の場合、有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下で反応を好ましく行う。脱離基がヒドロキシル基の場合、その後、脱水剤の存在下、好ましくはホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体、例えばトリフェニル-ホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、反応を行う。
c)一般式(I)の化合物（式中、Reは、最初に述べたアルキルオキシ基の一つであり、それは所望により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基又はイミノ窒素原子により結合されている所望により置換されていてもよい複素環基により置換されている）の製造に関して：
以下の一般式(VI)の化合物
Figure 2009506990
（式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びXは、前記定義の通りであり、Z3は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子又は臭素原子又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基を示す)を、
アンモニア、対応する所望により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミン又はイミノ化合物又は好適な塩又はそれらの誘導体、例えばモルホリンと反応させる。
d)一般式(I)の化合物(式中Reはヒドロキシ基を示す)の製造に関して：
以下の一般式(VII)の化合物から保護基を切断する：
Figure 2009506990
（式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びXは、前記定義の通りであり、Re”はヒドロキシ基に変換可能な基、例えば所望により置換されていてもよいベンジルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、tert-ブトキシ基又はトリチルオキシ基を示す）。
保護基の切断は、例えば、加水分解的に、水性溶媒、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下、又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下、又は非プロトン的に、ヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃、好ましくは10〜100℃で行う。
ベンジル又はメトキシベンジル基の切断は、例えば、水素化分解的に、例えば、水素で、触媒、例えば、パラジウム/炭素の存在下、好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中、所望により、酸、例えば塩酸の添加により、0〜100℃で、好ましくは20〜60℃の室温で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧で行う。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基の切断は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で行う。
tert-ブチル基又はベンジル基の切断は、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸又は臭化水素酸での処理によるか又はヨードトリメチルシランでの処理により、所望により、溶媒、例えば塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して行う。
e)一般式(I)の化合物（Rdは、ヒドロキシアルキル-カルボニル基により置換されているアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む）の製造に関して、
以下の一般式(VIII)の化合物を、アシル化に好適なヒドロキシアルキル-カルボン酸又はそれらの誘導体と反応させる：
Figure 2009506990
（式中、Ra、Rb、Rc、Re及びXは、前記定義の通りであり、Rd'は前記Rdに示した意味を有し、但し、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の窒素原子と結合しているヒドロキシアルキル-カルボニル基は、水素原子により置換されていることを条件とする）。
例えば、反応は、ヒドロキシアルキル-カルボン酸で、活性化剤、例えばN,N-カルボニルジイミダゾール、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)又はO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N-エトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)の存在下、好都合には、溶媒、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はエチレングリコールジエチルエーテル中、-50〜100℃、好ましくは-20〜60℃で行う。
本発明により、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式(I)の化合物が得られる場合、その後これはアシル化又はスルホニル化により一般式(I)の対応するアシル又はスルホニル化合物に変換可能であり、ここで好適なアシル化剤は、例えば、イソシアネート、塩化カルバモイル、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物及び活性化剤、例えばN,N'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを含むカルボン酸であり、好適なスルホニル化剤は、スルホニルハロゲン化物であり、及び/又は
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式(I)の化合物は、アルキル化又は還元アルキル化により一般式(I)の対応するアルキル化合物に変換可能であり及び/又は
tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-アルキル-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ基又はN-tert-ブチルオキシカルボニルイミノ基を含む一般式(I)の化合物は、酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸での処理により、一般式(I)の対応するアミノ、アルキルアミノ又はイミノ化合物に変換可能である。
前記反応において、存在するいずれかの反応基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は、反応後に再び切断される従来の保護基により、反応の間保護されていてもよい。
例えば、ヒドロキシ基に関する保護基は、トリメチルシリル基、tert.ブチルジメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよい。
使用されるいずれかの保護基は、加水分解により、水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下、又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下、又は非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃、好ましくは10〜100℃で所望によりその後切断される。
しかし、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解的に、例えば触媒、例えば、パラジウム/木炭の存在下、好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中、所望により、酸、例えば、塩酸の添加により、0〜100℃、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、水素圧1〜7バール、好ましくは3〜5バールで切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で好ましく切断される。
tert.ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸での処理により、又はヨードトリメチルシランで、所望により、溶媒、例えば塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、好ましく切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、酸、例えば塩酸、所望により、溶媒、例えば酢酸の存在下、50〜120℃で処理することにより、又は水酸化ナトリウム溶液で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はメタノールの存在下、0〜50℃で処理することにより切断される。
さらに、得られる一般式(I)の化合物は、前記のように、それらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割されてもよい。従って、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分割されてもよく、少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物は、それらのエナンチオマーに分離されてもよい。
従って、例えば、得られるシス/トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体にクロマトグラフィにより分割されてもよく、ラセミ体として発生する得られる一般式(I)の化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N. L. And Eliel E.L. In「Topics in Stereochemistry」、第6巻、Wiley Interscience, 1971）によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも二つの不斉炭素原子を含む一般式(I)の化合物は、それらのジアステレオマーに、それらの物理化学的差異に基づき、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶を使用して分割されてもよく、それらの化合物がラセミ体で得られる場合、それらは、前記のようにエナンチオマーにその後分割されてもよい。
キラル相のカラム分離により、又は光学活性溶媒からの再結晶により、又は塩又は誘導体、例えばラセミ化合物、具体的には酸及び活性誘導体又はそれらのアルコールのエステル又はアミドを形成する光学活性物質と反応させ、例えば溶解性の差異に基づき得られる塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を分離することにより、エナンチオマーを分離し、一方、遊離鏡像体は、好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離されてもよい。一般的な使用における光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-及びL-体である。光学活性アルコールは、例えば(+)又は(-)-メントール及びアミド中の光学活性アシル基は、例えば(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
さらに、得られる一般式(I)の化合物は、それらの塩に、具体的には無機酸又は有機酸との生理学的に許容され得る塩への医薬使用のために変換されてもよい。このために使用してもよい酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
前記のように、本発明による一般式(I)の化合物及び生理学的に許容され得るそれらの塩は、価値ある薬理学的特性、特に、上皮成長因子（EGF-R）により介在される情報伝達への阻害作用を有し、一方、これは、例えば、リガンド結合、レセプター二量化又はチロシンキナーゼそれ自体を阻害することにより達成されてもよい。また、それは、さらに下流に位置する成分へのシグナルの伝達の阻害を可能にする。
新規化合物の生理学的特性を以下のように検討した：
ヒトEGF-レセプターキナーゼの阻害を、細胞質チロシンキナーゼドメインを使用して測定した(Nature 309 (1984), 418に公開された配列に基づくメチオニン664〜アラニン1186)。これを行うために、タンパクは、バキュロウイルス発現系を使用して、GST融合タンパクとしてSf9昆虫細胞に発現させた。
試験化合物の有無において、連続希釈法で、酵素活性を測定した。SIGMAにより製造されたポリマーpEY(4:1)を基質として使用した。ビオチン化したpEY(bio-pEY)を、トレーサー基質として加えた。反応溶液各100μlは、50％DMSO中のインヒビター10μl、基質溶液(200mM HEPES pH7.4、50mM酢酸マグネシウム、2.5mg/ml ポリ(EY)、5μg/ml bio-pEY)20μl及び酵素プレパレーション20μlを含んでいた。酵素反応は、10mM塩化マグネシウム中の100μM ATP溶液50μlの添加により開始した。酵素プレパレーションの希釈は、bio-pEYへのホスフェートの導入が、時間及び酵素量に関して線状になるように調整した。酵素プレパレーションを、20mM HEPES pH 7.4、1mM EDTA、130mM 塩化ナトリウム、0.05％トリトンX-100、1mM DTT及び10％グリセロールに希釈した。
酵素分析を、室温で30分間行い、停止溶液(20mM HEPES pH 7.4中の250mM EDTA)50μlの添加により終了した。100μlをストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートに置き、周囲温度で60分間インキュベートした。その後、そのプレートを洗浄溶液200μl(50mM トリス、0.05％Tween 20)で洗った。HRPO-標識抗-PY抗体(PY20H 抗PTyr: Transduction Laboratoriesにより製造されたHRP 250 ng/ml)100μlの添加後、60分間インキュベートした。その後、マイクロタイタープレートを洗浄液200μlで3回洗った。その後、サンプルをTMB-ペルオキシダーゼ溶液100μl(A:B=1:1 Kirkegaard Perry Laboratories)と合わせた。10分後、反応を停止した。吸光度をOD450nmで、ELISAリーダーにより測定した。全てのデータポイントを3回測定した。
可変性ヒルピッチ(variable Hill pitch)でのＳ字型曲線用の分析用プログラム(Graph Pad Prismバージョン3.0)を用いた反復計測を使用して、データを合わせた。リリースされた全ての反復データは、0.9より高い相関係数を示し、曲線の上部と下部の値は少なくとも5の因子の広がりを示した。EGF-レセプターキナーゼ活性の50％を示す活性物質の濃度(IC50)を、曲線から誘導した。本発明の化合物のIC50の値は、1000nM未満、好ましくは100nM未満である。
従って、本発明による一般式(I)の化合物は、ヒトEGFレセプターの例により示されるようにチロシンキナーゼによる情報伝達を阻害し、従って、チロシンキナーゼの機能亢進により生じる病態生理学的プロセスの治療に有用である。これらとしては、例えば、良性又は悪性の腫瘍、具体的には上皮性及び神経上皮起源の腫瘍、転移及び血管内皮細胞の異常増殖（新血管新生(neoangiogenesis)が挙げられる。
本発明による化合物は、例えば、気道の炎症疾患、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1-抗トリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び反応性亢進気道において、チロシンキナーゼによる刺激により生じる粘液産生の増加又は変化を伴う気道及び肺の疾患の予防及び治療に有用である。
また、化合物は、例えば慢性炎症性変化、例えば胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び消化管内の潰瘍に見い出されてもよいか又は分泌液増加に付随する消化管の疾患、例えばMenetrier's疾患、分泌アデノーマ(secreting adenomas)及びタンパク損失症候群(protein loss syndrome)に生じるかも知れないチロシンキナーゼの阻害(disrupted)活性を伴う、消化管及び胆管及び胆嚢の疾患の治療に好適である。
さらに、一般式(I)の化合物及び生理学的に許容され得るそれらの塩は、チロシンキナーゼの異常な機能により生じる他の疾患、例えば、表皮性過剰増殖(乾癬)、良性前立腺過形成 (BPH)、炎症性プロセス、免疫系の疾患、増血性細胞の過剰増殖、鼻ポリープの治療等の治療に使用してもよい。
それらの生物学的特性のため、本発明による化合物は、それら自体において、又は他の薬理学的活性化合物と共に、例えば、腫瘍の治療において、単独治療又は他の抗腫瘍治療剤と共に、例えば、トポイソメラーゼインヒビター(例えばエトポシド)、有糸分裂インヒビター(例えばビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、タモキシフェン)、代謝性プロセスのインヒビター(例えば、5-FU等)、サイトカイン（例えば、インターフェロン)、抗体等との組み合わせにおいて使用してもよい。気道疾患の治療に関して、これらの化合物は、それら自体又は、気道用の他の治療剤、例えば分泌性（secretolytic)の物質(例えば、アンブロキソール、N-アセチルシステイン)、気管支性(broncholytic)(例えば、チオトロピウム又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール)及び/又は抗炎症性活性(例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド)と共に使用してもよい。消化管の領域における疾患の治療について、これらの化合物をそれら自体又は運動又は分泌に影響する物質と共に投与してもよい。これらのコンビネーションは、同時に又は順々に投与してもよい。
医薬用に、本発明による化合物は、温血脊椎動物、具体的にはヒト用に、0.01〜100mg/体重kg、好ましくは0.1〜15mg/kgにおいて一般的に使用される。投与のためにそれらを、一つ以上の従来の不活性キャリヤー及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば硬い脂肪又はそれらの好適な混合物と配合し、従来のガレヌス製剤、例えば裸錠又は被覆錠、カプセル、粉末、サスペンジョン、溶液、スプレー又は坐剤を製造する。
一般式(I)の新規化合物を、それ自体公知の方法及び以下の合成例と同様に得てもよい。出発化合物の製造は、WO03/82290に記載されているか又はそれ自体公知の方法を使用して行う。
以下の実施例は、本発明を制限することなく、本発明を説明しようとするものである：
最終化合物の製造：
実施例１
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ヒドロキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
Figure 2009506990
塩化メチレン中、周囲温度において、N-エチル-ジイソプロピルアミン及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)の存在下、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン-ジヒドロクロライドをグリコール酸と反応させることにより製造した。
Rf値:0.27(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール＝9：１)
質量スペクトル(ESI+):m/z=461、463[M+H]+
実施例２
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ヒドロキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キノゾリン
Figure 2009506990
Rf値:0.22(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール＝9:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z＝434[M+H]+
以下の化合物を前記実施例及び文献から公知の他の方法と同様に製造してもよい：
Figure 2009506990
Figure 2009506990
Figure 2009506990
Figure 2009506990
本発明による化合物は、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内又は鼻腔内経路により、吸入又は経皮的又は経口的に、それ自体又は他の活性物質と共に投与してもよいが、エアロゾル製剤は吸入に特に適している。
以下の配合例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明するものである。
A)活性物質75mgを含む被覆錠
1錠コアは以下ものを含む：
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
製造：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び明記した量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合した。直径13mmのブランクを、打錠機で製造し、それらをその後好適な機械を使用してメッシュサイズ1.5mmの篩に擦り付け、残りのステアリン酸マグネシウムと混合した。この顆粒を打錠機で圧縮し、所望の形状の錠剤を形成した。
コアの質量：230mg
ダイ： 9mm、凸
このようにして製造した錠剤のコアを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆した。最終的なフィルムコート錠をミツロウで磨いた。
被覆錠の質量：245mg
B)活性物質100mgを含む錠剤
組成：
1錠は以下のものを含む：
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
製造方法：
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均等に湿らせた。湿った組成物を篩い(2.0mmメッシュサイズ)、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥した後、それを再び篩い(1.5mmメッシュサイズ)、滑沢剤を加えた。最終的な混合物を圧縮し、錠剤を形成した。
錠剤の質量：220mg
直径：10mm、両面にファセットを入れ、片側にノッチを入れた二平面
C)活性物質150mgを含む錠剤
組成：
1錠は以下のものを含む：
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
製造方法：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmメッシュサイズの篩を通過させた。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。錠剤を混合物から圧縮した。
錠剤の質量：300mg
ダイ：10mm、フラット
D)活性物質150mgを含む硬ゼラチンカプセル
1カプセルは以下のものを含む：
活性物質 50.0mg
コーンスターチ（乾燥） 約80.0mg
ラクトース(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
製造方法：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合した。最終混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに充填した。
カプセルフィリング:約320mg
カプセルシェル:サイズ1硬ゼラチンカプセル
E)活性物質150mgを含む坐剤
１坐剤は以下のものを含む：
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
製造方法：
坐剤の塊を溶融した後、活性物質をそこに均一に分散させ、その溶融物を冷却した型に注いだ。
F)活性物質50mgを含むサスペンジョン
サスペンジョン100mlは以下のものを含む：
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩 0.10g
メチルp-ヒドロキシベンゾエート 0.05g
プロピルp-ヒドロキシベンゾエート 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70％ソルビトール溶液 20.00g
矯味矯臭剤 0.30g
蒸留水 加えて100mlにする
製造方法：
蒸留水を70℃に加熱した。メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエートとグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩を一緒に、攪拌しながら溶解した。溶液を周囲温度に冷まし、活性物質を加え、攪拌しながらそこに均一に分散させた。糖、ソルビトール溶液及び矯味矯臭剤を加えて溶解した後、サスペンジョンを攪拌しながら脱気した。
サスペンジョン5mlは活性物質50mgを含んでいた。
G)活性物質10mgを含むアンプル
組成：
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸十分量
二回蒸留水(double-distilled water)加えて2mlにする
製造方法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌ろ過し、2mlアンプルに移した。
H)活性物質50mgを含むアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸十分量
二回蒸留水 加えて10.0mlにする
製造方法：
活性物質を0.01N HCl必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌ろ過し、10mlアンプルに移した。
I)活性物質5mgを含む粉末吸入用カプセル
1カプセルは以下のものを含む：
活性物質 5.0mg
吸入用ラクトース 15.0mg
20.0mg
製造方法：
活性物質を吸入用ラクトースと混合した。混合物をカプセル製造機においてカプセルに充填した(空のカプセル質量は約50mg)。
カプセル質量：70.0mg
カプセルサイズ 3
J)活性物質2.5mgを含む携帯用ネブライザー用の吸入溶液
1スプレーは以下のものを含む：
活性物質 2.500mg
塩化ベンザルコニウム 0.001mg
1N 塩酸必要量
エタノール/水(50/50) 加えて15.000mgにする
製造方法：
活性物質と塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50/50)に溶解した。溶液のpHを1N塩酸で調整した。得られた溶液をろ過し、携帯用ネブライザー用の好適な容器（カートリッジ）に移した。
容器の含有量：4.5g

Claims (11)

  1. 下記一般式(I)の二環式複素環、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩：
    Figure 2009506990
     [式中、Raは、水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、
    Rbは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
    C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基、
    1〜3個のフッ素原子により置換されているメチル基又はメトキシ基又は
    シアノ基、ニトロ基又はアミノ基を示し、
    Rcは、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、又は
    メチル基又はトリフルオロメチル基を示し、
    Rdは、各場合にR1-N-R2基により置換されているシクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
    （R1は水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、
    R2はヒドロキシ-C1-4-アルキル-カルボニル基を示す）
    R2基により１位が置換されているアゼチジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、
    R2基により１位が置換されてるピロリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、
    R2基により１位が置換されているピペリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、又は
    R2基により１位が置換されているピペリジン-4-イル基（式中R2は前記定義の通りである）を示し、
    Reは、水素原子又はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
    ヒドロキシ基、
    C1-4-アルキルオキシ基、
    1〜3個のフッ素原子により置換されているメトキシ基、
    1〜5個のフッ素原子により置換されているエチルオキシ基、
    R3基又はR4基により置換されているC2-4-アルキルオキシ基、
    ｛R3は、2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-C1-3-アルキル-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-C1-3-アルキル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を示し、
    R4はヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ホモピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基、ホモピペラジン-1-イル基又はC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基、又は
    ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基又はC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を示す｝
    C3-7-シクロアルキルオキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
    テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
    テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ基又はテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
    R5基により1位が置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されているC1-4-アルコキシ基
    （R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を示す）
    又はR5基により4位が置換されているモルホリニル基により置換されているC1-4-アルコキシ基（式中、R5は前記定義の通りである）を示し、
    Xは、シアノ基又は窒素原子により置換されているメチン基を示し、
    前記ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基は1又は2個のC1-3-アルキル基によりそれぞれ置換されていてもよいく、
    特に規定しない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい。]
  2. 式中、Raが、水素原子を示し、
    Rbが、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
    メチル基、トリフルオロメチル基又はエチニル基を示し、
    Rcが、水素原子又はフッ素原子を示し、
    Rdが、R1-N-R2基により３位が置換されているシクロペンチル基、
    (R1は水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、
    R2はヒドロキシ-C1-3-アルキル-カルボニル基を示す）
    R1-N-R2基により3位又は4位が置換されているシクロヘキシル基(R1及びR2は前記定義の通りである)
    R2基により1位が置換されてるピロリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、
    R2基により1位が置換されているピペリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、又は
    R2基により1位が置換されているピペリジン-4-イル基（式中R2は前記定義の通りである）を示し、
    Reは、水素原子
    C1-3-アルキルオキシ基、
    1〜3個のフッ素原子により置換されているメトキシ基、
    R3又はR4基により２位が置換されているエチルオキシ基、
    ｛R3は、2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を示し、
    R4は、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、又は4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基、又は
    ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基又はC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を示す｝
    R3基又はR4基により3位が置換されているプロピルオキシ基（式中、R3基及びR4基は前記定義の通りである）又は
    R3基又はR4基により4位が置換されているブチルオキシ基であり（式中、R3基及びR4基は前記定義の通りである）
    Xが窒素原子を示し、
    特に規定しない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい、
    請求項１に記載の一般式(I)の二環式複素環、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
  3. 式中、Raが、水素原子を示し、
    Rbが、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
    メチル基又はエチニル基を示し、
    Rcが、水素原子又はフッ素原子を示し、
    Rdが、R1-N-R2基により3位又は4位が置換されているシクロヘキシル基、
    （R1は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、
    R2はヒドロキシ-C1-3-アルキル-カルボニル基を示す）
    R2基により1位が置換されてるピロリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、
    R2基により1位が置換されているピペリジン-3-イル基（式中R2は前記定義の通りである）、又は
    R2基により1位が置換されているピペリジン-4-イル基（式中R2は前記定義の通りである）を示し、
    Reが、水素原子、
    メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はエチルオキシ基、
    R3基又はR4基により2位が置換されているエチルオキシ基、
    ｛R3は、2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を示し、
    R4はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基又は4-エチルピペラジン-1-イル基又は
    アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、ブチルオキシカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基又はブチルスルホニルアミノ基を示す｝
    R3基又はR4基により3位が置換されているプロピルオキシ基（式中、R3基及びR4基は前記定義の通りである）又は
    R3基又はR4基により4位が置換されているブチルオキシ基（式中、R3基及びR4基は前記定義の通りである）を示し、
    Xが窒素原子を示し、
    特に規定しない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい、
    請求項１に記載の一般式(I)の二環式複素環、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
  4. 式中、Raが、水素原子を示し、
    Rb及びRcにより置換されているフェニル基が3-ブロモフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基であり、
    Rdが、ヒドロキシアセチルアミノ基又はN-(ヒドロキシアセチル)-メチルアミノ基により4位が置換されているシクロヘキシル基、
    ヒドロキシアセチル基により１位が置換されてるピロリジン-3-イル基、
    ヒドロキシアセチル基により１位が置換されているピペリジン-3-イル基、
    ヒドロキシアセチル基により１位が置換されているピペリジン-4-イル基を示し、
    Reが、水素原子、
    メトキシ基又はエチルオキシ基、
    R4基により2位が置換されているエチルオキシ基、
    ｛R4はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基又は4-エチルピペラジン-1-イル基を示す｝
    R4基により3位が置換されているプロピルオキシ基（式中、R4基は前記定義の通りである）を示し、
    Xが窒素原子を示す
    請求項１に記載の一般式(I)の二環式複素環、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
  5. 式中、Raが、水素原子を示し、
    Rb及びRcにより置換されているフェニル基が3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基であり、
    Rdが、ヒドロキシアセチルアミノ基又はN-(ヒドロキシアセチル)-メチルアミノ基により４位が置換されているシクロヘキシル基、
    ヒドロキシアセチル基により１位が置換されているピペリジン-4-イル基を示し、
    Reが、水素原子、
    メトキシ基、エチルオキシ基又は2-(メトキシ)-エチルオキシ基又は
    2-(モルホリン-4-イル)エチルオキシ基又は3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ基を示し
    Xが窒素原子を示す、
    請求項１に記載の一般式(I)の二環式複素環、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
  6. 請求項１に記載の一般式(I)の以下の化合物：
    (a)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ヒドロキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン及び
    (b)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ヒドロキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
    及びそれらの塩。
  7. 無機酸又は有機酸と、請求項１〜６のいずれいか１項に記載の化合物との生理学的に許容され得る塩。
  8. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７に記載の生理学的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、１又は２以上の不活性キャリヤー及び/又は希釈剤を含んでもよい医薬組成物。
  9. 良性又は悪性の腫瘍の治療、気道及び肺の疾患の予防及び治療、消化管及び胆管及び胆嚢の疾患の治療に好適な医薬組成物を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を、１又は２以上の不活性キャリヤー及び/又は希釈剤に、非化学的方法により導入する、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
  11. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって：
    a)下記一般式(II)の化合物を、
    Figure 2009506990
     (式中、Ra、Rb、Rc、Re及びXは、請求項１〜６に定義の通りである)
    下記一般式(III)の化合物と反応させる：
    Z1-Rd (III)
    （式中、Rdは請求項１〜６に定義の通りであり、Z1は脱離基を示す）、又は
    b)一般式(I)の化合物（式中、Reは、請求項１〜６に記載の置換されていてもよいアルキルオキシ基の１つを示す）を製造するために：
    下記一般式(IV)の化合物を、
    Figure 2009506990
     (式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びXは、請求項１〜６に定義の通りである)
    下記一般式(V)の化合物と反応させる：
    Z2-Re' (V)
    ｛式中、Re'はC1-4-アルキル基、1〜3個のフッ素原子により置換されているメチル基、1〜5個のフッ素原子により置換されているエチル基、R3基又はR4基により置換されているC2-4-アルキル基(式中、R3基及びR4基は請求項１〜６に定義の通りである)、R5基により１位が置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されているC1-4-アルキル基、又はR5基により4位が置換されているモルホリニル基により置換されているC1-4-アルキル基であり(式中、各場合のR5は請求項１〜６に定義の通りである)、Z2は、脱離基を示す｝、又は
    c)一般式(I)の化合物（式中、Reは、請求項１〜６に記載のアルキルオキシ基の１つを示し、それは置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基又はイミノ窒素を介して結合されている置換されていてもよい複素環基により置換されている）を製造するために：
    下記一般式(VI)の化合物を、
    Figure 2009506990
     （式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びXは、請求項１〜６に定義の通りであり、Z3は脱離基を示す)
    アンモニア、対応する置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミン又はイミノ化合物又はそれらの好適な塩又は誘導体と反応させる、又は
    d)一般式(I)の化合物(式中Reはヒドロキシ基を示す)を製造するために：
    下記一般式(VII)の化合物から保護基を切断する：
    Figure 2009506990
     （式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びXは、請求項１〜６に定義の通りであり、Re”はヒドロキシ基に変換可能な基を示す）、又は
    e)一般式(I)の化合物（Rdは、ヒドロキシアルキル-カルボニル基により置換されているアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む）を製造するために、
    下記一般式(VIII)の化合物：
    Figure 2009506990
     （式中、Ra、Rb、Rc、Re及びXは、請求項１〜６に定義の通りであり、Rd'は請求項１〜６においてRdについて示した意味を有し、但し、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の窒素原子と結合しているヒドロキシアルキル-カルボニル基は、水素原子により置換されていることを条件とする）を、アシル化に好適なヒドロキシアルキル-カルボン酸又はそれらの誘導体と反応させ、また
    所望により、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含み、このようにして得られる一般式(I)の化合物を、アシル化又はスルホニル化により、一般式(I)の対応するアシル又はスルホニル化合物に変換し、及び/又は
    アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含み、このようにして得られる一般式(I)の化合物を、アルキル化又は還元アルキル化により、一般式(I)の対応するアルキル化合物に変換し、及び/又は
    tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-アルキル-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ基又はN-tert-ブチルオキシカルボニルイミノ基を含む、このようにして得られる一般式(I)の化合物を、酸で処理することにより、一般式(I)の対応するアミノ、アルキルアミノ又はイミノ化合物に変換し、及び/又は
    必要に応じて前記反応の間に使用される保護基を再び切断し、及び/又は
    所望により、このようにして得られた一般式(I)の化合物をその立体異性体に分割し、及び/又は
    このようにして得られた一般式(I)の化合物を、その塩に、具体的には、医薬用に生理学的に許容され得るそれらの塩へ変換する、前記方法。
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