JP4036885B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
乳癌(Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn etal., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 および総説:Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183)、
腺癌を含む非小細胞肺癌(NSCLC)(Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850)
および他の肺癌(Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603)、
膀胱癌(Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254)、
食道癌(Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142)、
結腸、直腸または胃癌のような消化器癌(Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554)、
前立腺癌(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866)、
白血病(Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin〜Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174)、
卵巣癌(Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420)、
頭頸部癌(Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599)または膵臓癌(Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188)である。受容体チロシンキナーゼのerbBファミリーの発現に関してさらに多くのヒト腫瘍組織が試験されているため、将来それらの広範な出現率および重要性がよりいっそう高まることが予想される。
国際特許出願WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981,、WO 97/30034およびWO 97/38994は、4-位にアニリノ置換基ならびに6-および/または7-位に置換基を持つある種のキナゾリン誘導体が受容体チロシンキナーゼ阻害剤活性を有することを開示する。
WO 00/55141は、6-および/または7-位の置換基がエステル結合部分(RO〜CO)を持つことが特徴の6,7-置換4-アニリンキナゾリン化合物を開示する。
WO 02/41882は、置換されたピロリジニル-アルコキシまたはピロリジニル-アルコキシ基によって6-および/または7-位が置換された4-アニリンキナゾリン化合物を開示する。
同時係属中の国際特許出願No. PCT/GB03/01306は、ある種の4-(2,3-ジハロゲノアニリノ)キナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有し、そしてとりわけ選択的にEGFRに抗することを開示する。そのような化合物の具体的な例としては6-{[1-(カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-キナゾリンが挙げられる。
nは0、1、2または3であり、
それぞれのR5は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、スルファモイル、トリフルオロメチル、(1〜6C)アルキル、(2〜8C)アルケニル、(2〜8C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(2〜6C)アルケニルオキシ、(2〜6C)アルキニルオキシ、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルフィニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜6C)アルキル]アミノ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、N-(1〜6C)アルキルスルファモイル、およびN,N-ジ-[(1〜6C)アルキル]スルファモイル、C(O)NR6R7から独立して選択され、ここでR6およびR7は、水素、置換又は非置換の(1〜6C)アルキル、置換又は非置換の(3〜8C)シクロアルキル、または、置換又は非置換のアリールから独立して選択されるか、またはR6およびR7は、それらが結合する窒素と一緒に、付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい、置換又は非置換の複素環を形成し;
X1は、直接結合またはOであり;
R1は、水素および(1〜6C)アルキルから選択され、ここで(1〜6C)アルキル基は、非置換か、又は、ヒドロキシおよびハロゲノから選択される1以上の置換基(同じでも異なってもよい)、および/または、以下から選択される置換基によって置換され:アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロゲノ、(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、(2〜8C)アルケニル、(2〜8C)アルキニル、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルフィニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、N-(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,Nジ-[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、(2〜6C)アルカノイルオキシ、(2〜6C)アルカノイルアミノ、N-(1〜6C)アルキル-(2〜6C)アルカノイルアミノ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、スルファモイル、N-(1〜6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1〜6C)アルキル]スルファモイル、(1〜6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1〜6C)アルキル-(1〜6C)アルカンスルホニルアミノ;
mは、0、1、2 または3であり;
R2は、水素または(1〜6C)アルキルであり;そして
R3は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニルまたは(1〜6C)アルコキシであり、それらのいずれかは、炭素原子上で、(1〜6C)アルコキシ、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-(1〜6C)アルキルアミノもしくは基S(O)s(1〜6C)アルキル(sは0、1または2である)、または飽和5または6員複素環(酸素、硫黄またはNR8から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでR8は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルキルスルホニルまたは(1〜6C)アルキルカルボニルである)によって置換されるか非置換であり;
またはR2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、酸素、S、SOもしくはS(O)2またはNR8(R8は先に定義したとおりである)から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和された5または6員複素環を形成する;
ただし、上記キナゾリン誘導体は以下のものではない:
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピロリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-エトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン;
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(エチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[イソプロピルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピロリジン-1-イル)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル)アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル)アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-3-メトキシプロピル)アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルエチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;または
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルプロピル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン]。
環が窒素を含む場合、窒素の結合要件を満たすことが要求される時は、これらは水素原子または(1〜6C)アルキル基のような置換基を持っていてもよく、または窒素原子を介して構造の残りの部分に結合してもよい。ヘテロシクリル基内の窒素原子は酸化されて、対応するNオキシドになってもよい。
また、ある種の式Iの化合物はたとえば水和型のような、溶媒和型および非溶媒和型において存在することができる。本発明は抗増殖活性を有するすべてのそのような溶媒和型を包含すると理解すべきである。
先に言及した一般的な基の適切な意味は以下に示すものを包含する。
ハロゲノ:フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード;
(1〜6C)アルキル:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル;
(1〜4C)アルキル:メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチル
(1〜6C)アルコキシ:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ;
(2〜8C)アルケニル:ビニル、イソプロペニル、アリルおよびbut-2-エニル;
(2〜8C)アルキニル:エチニル、2-プロピニルおよびbut-2-イニル;
(2〜6C)アルケニルオキシ:ビニルオキシおよびアリルオキシ;
(2〜6C)アルキニルオキシ:エチニルオキシおよび2-プロピニルオキシ;
(1〜6C)アルキルチオ:メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ;
(1〜6C)アルキルスルフィニル:メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル;
(1〜6C)アルキルスルホニル:メチルスルホニルおよびエチルスルホニル;
(1〜6C)アルキルアミノ:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ;
ジ-[(1〜6C)アルキル]アミノ:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ;
(1〜6C)アルコキシカルボニル:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニル;
N-(1〜6C)アルキルカルバモイル:N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイルおよびN-イソプロピルカルバモイル;
N,N-ジ-[(1〜6C)アルキル]カルバモイル:N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジエチルカルバモイル;
(2〜6C)アルカノイル:アセチル、プロピオニルおよびイソブチリル;
(2〜6C)アルカノイルオキシ:アセトキシおよびプロピオニルオキシ;
(2〜6C)アルカノイルアミノ:アセタミドおよびプロピオンアミド;
N-(1〜6C)アルキル-(2〜6C)アルカノイルアミノ:N-メチルアセタミドおよびN-メチルプロピオンアミド;
N-(1〜6C)アルキルスルファモイル:N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイルおよびN-イソプロピルスルファモイル;
N,N-ジ-[(1〜6C)アルキル]スルファモイル:N,N-ジメチルスルファモイルおよびN-メチル-N-エチルスルファモイル;
(1〜6C)アルカンスルホニルアミノ:メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ;
N-(1〜6C)アルキル-(1〜6C)アルカンスルホニルアミノ:N-メチルメタンスルホニルアミノおよびN-メチルエタンスルホニルアミノ;
ヒドロキシ-(1〜6C)アルコキシ:ヒドロキシメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、1-ヒドロキシエトキシおよび3-ヒドロキシプロポキシ。
式Iの化合物の適切な薬剤的に受容できる塩は、たとえば、式Iの化合物の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸を持つ酸付加塩;またはたとえば、十分に酸性である式Iの化合物の塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンのような有機塩基との塩である。
好適にはそれぞれのR5は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、(1〜6C)アルキル、(2〜8C)アルケニル、(2〜8C)アルキニルまたは基C(O)NR6R7から独立して選択され、ここでR6およびR7は先に記載のとおりである。
基R6およびR7が水素以外である場合、それらの具体的な置換基には、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、(2〜8C)アルケニル、(2〜8C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(2〜6C)アルケニルオキシ、(2〜6C)アルキニルオキシ、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルフィニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜6C)アルキル]アミノ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、N-(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、N-(1〜6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1〜6C)アルキル]スルファモイル、(3〜8C)シクロアルキル、アリールまたは複素環基が挙げられる。
R6およびR7の複素環置換基の具体的な例としては、5または6員複素環、たとえばフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。
nが1、2または3である場合、1種の基R5は好適にはベンゼン環のメタ-(3-)位にある。
したがって、nが1である場合、R5基は好適にはベンゼン環のオルト-(2-)またはメタ-(3-)位にある。
部分式(ii):
(a)R10またはR12の一方は水素であり、他方はクロロまたはフルオロのようなハロゲノ、とりわけフルオロであり、そしてR11はクロロまたはフルオロのようなハロゲノ、とりわけクロロである、または
(b)R10はクロロまたはフルオロのようなハロゲノ、とりわけフルオロであり、R11はクロロまたはフルオロのようなハロゲノ、とりわけクロロであり、そしてR12は水素またはクロロまたはフルオロのようなハロゲノ、とりわけフルオロから選択される、または
(c)R10はフルオロであり、R11はクロロであり、そしてR12は水素またはフルオロである。
とりわけ、R10、R11およびR12は(b)および/または(c)に定義されたとおりである。
とりわけ、R1は水素、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシ(1〜6C)アルキルから選択され、ここでR1中のいずれかの(1〜6C)アルキル基は、1以上(好適には1または2)のヒドロキシまたはハロゲノ置換基を持つ。より具体的には、R1は(1〜6C)アルキル、好ましくは(1〜4C)アルキル、さらにより好ましくは(1〜2C)アルキルから選択される。たとえば、R1はメチルであってもよい。
R2およびR3が、それらが結合する窒素原子と一緒に飽和複素環(場合により付加的なヘテロ原子を含む)を形成する場合、複素環はとりわけ6員環である。
とりわけ、R2は水素またはメチル(好ましくは水素)である。
R3の適切な置換基には、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-(1〜6C)アルキルアミノ、または飽和5もしくは6員複素環(場合により、酸素、硫黄またはNR8(R8は先に定義されたとおりである)から選択される付加的なヘテロ原子を含有する)が挙げられる。
式中、R2、R3およびmは先に記載のとおりであり、R10、R11およびR12は先の部分式(ii)に関して定義したとおりであり、そしてR13は水素、メトキシ、エトキシおよび2-メトキシエトキシ、とりわけメトキシから選択される。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピロリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-エトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(エチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[イソプロピルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピロリジン-1-イル)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル)アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル)アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-3-メトキシプロピル)アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルエチル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;もしくは
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルプロピル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
または薬剤的に受容できるその塩。
式中、R2、R3およびmは先に記載のとおりであり、そしてR13は水素、メトキシ、エトキシおよび2-メトキシエトキシ、とりわけメトキシから選択される。
[式中、R5aおよびR5bはハロゲノ(たとえば、フルオロおよび/またはクロロから)独立して選択され;
X1は直接結合またはOであり;
R1は水素および(1〜6C)アルキルから選択され、ここで(1〜6C)アルキル基は場合により、ヒドロキシおよびハロゲノから選択される1以上の置換基(同じでも異なってもよい)、および/またはアミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロゲノ、(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、(2〜8C)アルケニル、(2〜8C)アルキニル、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルフィニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、N-(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,Nジ-[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、(2〜6C)アルカノイルオキシ、(2〜6C)アルカノイルアミノ、N-(1〜6C)アルキル-(2〜6C)アルカノイルアミノ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、スルファモイル、N-(1〜6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1〜6C)アルキル]スルファモイル、(1〜6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1〜6C)アルキル-(1〜6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基によって置換され;
mは0、1、2 または3であり;
R2は水素または(1〜6C)アルキルであり;そして
R3は(1〜6C)アルキルであり、ここで(1〜6C)アルキル基は炭素原子上で場合により、(1〜6C)アルコキシ、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-(1〜6C)アルキルアミノもしくは基S(O)s(1〜6C)アルキル(sは0、1または2である)、または飽和5または6員複素環(場合により、酸素、硫黄またはNR8から選択される付加的なヘテロ原子を含み、ここでR8は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルキルスルホニルまたは(1〜6C)アルキルカルボニルである)によって置換される;
またはmが0の場合、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒に飽和5または6員複素環(場合により、酸素、S、SOもしくはS(O)2またはNR8から選択される付加的なヘテロ原子を含み、ここでR8は水素、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルキルスルホニルである)を形成する]または薬剤的に受容できるその塩が挙げられる。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]-オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N,N-ジメチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N,N-ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-ピロリジン-1-イルエチル]カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-エチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-(2-メトキシエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;および
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;
または薬剤的に受容できるその塩が挙げられる。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]-オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-ピロリジン-1-イルエチル]カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-エチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-(2-メトキシエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;および
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;
または薬剤的に受容できるその塩が挙げられる。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]-オキシ}キナゾリン;および
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
または薬剤的に受容できるその塩が挙げられる。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]-オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N,N-ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N,N-ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-ピロリジン-1-イルエチル]カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-エチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-(2-メトキシエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;および
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;
または薬剤的に受容できるその塩が挙げられる。
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;および
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;
または薬剤的に受容できるその塩が挙げられる。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]-オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N,N-ジメチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N,N-ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-ピロリジン-1-イルエチル]カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-エチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-(2-メトキシエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;および
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
または薬剤的に受容できるその塩が挙げられる。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]-オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N,N-ジメチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N,N-ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;および
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-エチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
または薬剤的に受容できるその塩が挙げられる。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;または薬剤的に受容できるその塩である。
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;または薬剤的に受容できるその塩である。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;または薬剤的に受容できるその塩である。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;または薬剤的に受容できるその塩である。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;または薬剤的に受容できるその塩である。
本発明の別の側面は、式Iのキナゾリン誘導体または薬剤的に受容できるその塩を製造するための工程を提供する。以下の工程のいずれかの間に、ある種の置換基がそれらの望ましくない反応を妨げるために保護を必要としてもよいことは理解されるであろう。当業者はいつそのような保護が必要であるか、およびそのような保護基をどのように適切に配置し、その後除去することができるかを理解するであろう。
アミノまたはアルキルアミノのための適切な保護基は、たとえば、アシル基、たとえばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。先の保護基のための脱保護条件は保護基の選択によって必然的に変化する。したがって、たとえば、アシル基、たとえばアルカノイルまたはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基はたとえば、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムのような適切な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、t-ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、たとえば、塩酸、硫酸、もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸による処置により除去してもよく、そしてベンゾイルオキシカルボニル基のような、アリールメトキシカルボニル基は、たとえばパラジウム‐炭素のような触媒による水素添加、またはルイス酸、たとえばトリストリフルオロアセテートホウ素による処理によって除去してもよい。第一アミノ基のための適切な代わりとなる保護基は、たとえばフタロイル基であり、そしてそれはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンによる処理により除去することができる。
保護基は化学技術分野で公知の慣用の方法を使用して、合成におけるいずれか都合のよい段階で除去することができる。
工程(a) 式II:
その後、存在するいずれかの保護基は慣用の手段により除去される。
式IVの化合物と式V’の化合物の反応は、R2が水素であり、mが0の場合に化合物を製造するために有用である。
保護基の除去のための適切な方法は公知であり、本明細書で説明される。たとえば、R1が第一または第二アミノ基を含有する式Iの化合物の製造の場合は、R1が保護された第一または第二アミノ基を含有する、式Iの対応する化合物の開裂。
開裂反応は、そのような変換に関して公知の多くの手順のいずれかによって都合よく行うことができる。R1が(1〜6C)アルコキシ基である式Iの化合物の開裂反応は、たとえば、アルカリ金属(1〜6C)アルキルスルフィド、たとえばエタンチオレートナトリウムによるキナゾリン誘導体の処理により、またはたとえばアルカリ金属ジアリールホスフィド、たとえばリチウムジフェニルホスフィドによる処理により行うことができる。あるいは、開裂反応は、ホウ素またはアルミニウムトリハライド、たとえばホウ素トリブロミドによるキナゾリン誘導体の処理により、または有機または無機酸、たとえばトリフルオロ酢酸との反応により都合よく行うことができる。そのような反応は、好適には先に定義したような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われる。好ましい開裂反応は、ピリジン塩酸塩による式Iのキナゾリン誘導体の処理である。開裂反応は、たとえば、10〜150℃、たとえば25〜80℃の範囲の温度で行われる。
適切なアルキル化剤は、好都合には、先に記載の適切な塩基の存在下、先に記載の適切な不活性溶媒または希釈剤中、そしてたとえば、10〜140℃の範囲の温度、好都合には約周囲温度における、たとえば、ヒドロキシからアルコキシまたは置換されたアルコキシへのアルキル化、またはアミノからアルキルアミノまたは置換されたアルキルアミノへのアルキル化のための、当該技術分野で公知のいずれかの物質、たとえば、アルキルまたは置換されたアルキルハライド、たとえば(1〜6C)アルキルクロリド、ブロミドもしくはヨージド、または置換された(1〜6C)アルキルクロリド、ブロミドもしくはヨージドである。類似の手順を使用して、場合により置換された(2〜6C)アルカノイルオキシ、(2〜6C)アルカノイルアミノおよび(1〜6C)アルカンスルホニルアミノ基をR1に導入することができる。
反応は、不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルコールまたはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチルアセテート、ハロゲン化溶媒、たとえばメチレンクロリド、クロロホルムまたは四塩化炭素、エーテル、たとえばテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン性溶媒、たとえば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、N-メチルメチルピロリジン-2-オン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドの存在下で都合よく行われる。反応は10〜250℃の範囲、好都合には40〜120℃の範囲の温度、または溶媒または希釈剤が使用される場合、還流温度で都合よく行われる。好都合には、式VIIIの化合物は、先に記載の条件下、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒の存在下、好都合には酸、たとえば触媒量の酸の存在下で式IXの化合物と反応する。適切な酸には、ジエチルエーテルまたはジオキサン中の塩化水素ガス、および塩酸、たとえばジオキサン中の4M塩化水素溶液が挙げられる。あるいは、この反応は、酸、たとえばジエチルエーテルまたジオキサン中の塩化水素ガス、または塩酸の存在下、ジオキサンのような非プロトン性溶媒、またはN,N-ジメチルアセタミドもしくはアセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒中で、都合よく行うことができる。
式IIの化合物は市販されているか、または慣用の方法もしくは先行技術に記載された工程に類似のものを使用して製造することができる。とりわけ、先に記載したWO 96/15118、WO 01/66099およびEP 566 226のような特許および特許出願。たとえば、式IIの化合物は反応スキーム1に従って製造することができる:
式IVの化合物は式IIの化合物と式XVaまたはXVa:
(式中、Lgは先に定義したような置換可能な基であり、Pgは適切な保護基である。たとえば、Lgはアルカンスルホニルオキシ基、たとえばメタンスルホニルオキシであってもよく、そしてPgはtert-ブチルカルボキシレートであってもよい)。
また、式IVの化合物は、式IXの化合物と式XVc:
式中、Lg、X1およびR1は先に記載のとおりであり、そしてPgは適切な保護基である。
式IXの化合物と式XVcの化合物の反応は、先の工程(j)に記載の条件下と類似のものを使用して行い、その後標準条件下で保護基を除去することができる。
式VIIの化合物は、工程(a)または工程(d)または工程(e)を使用して製造することができ、そこではたとえば、R1によって表された基はクロロまたはブロモのような、適切な置換可能な基Lgによって適切に官能化されている。
保護基Pgは、慣用の技術を使用して式XIの化合物から除去することができる。
その後、式XIIIの化合物は、工程(a)または工程(e)に記載された条件と類似のものを使用して、先に定義した式IIIの化合物と結合させることができる。
式V、V’およびIXの化合物は市販されているか、または標準的な方法を使用して製造することができる。式V”の化合物は、たとえばSynthesis, 1993, 12, 1233 およびTetrahedron, 1992, 48, 5557に記載されたような標準的方法を使用して製造することができる。
本発明の別の態様に従って、先に定義したような、式VI、VII、VIII、XおよびXXの化合物、またはその塩(薬剤的に受容できるその塩を包含する)が提供される。そのような化合物の例としては、6-{[1-(N-(2-クロロエチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン、[4-({4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]酢酸および[4-({4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]酢酸が挙げられる。
化合物の阻害活性は、細胞を基礎にしない蛋白質チロシンキナーゼアッセイおよび細胞を基礎にした増殖アッセイにおいて評価し、その後、それらのin vivo活性は異種移植片研究において評価した。
この試験は、試験化合物がEGFRまたはErbB2チロシンキナーゼ酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻止する能力を測定する。
このアッセイは、KB細胞(ヒト鼻咽頭癌、American Type Culture Collection(ATCC)から入手)の増殖を阻止する試験化合物の能力を測定する。
(i) LOVO
このアッセイは、メスSwiss無胸腺マウス(Alderley Park、nu/nu遺伝子型)におけるLOVO腫瘍(大腸腺癌、ATCCから入手)の増殖を阻止する試験化合物の能力を測定する。
このアッセイは、メスSwiss無胸腺マウス(Alderley Park、nu/nu遺伝子型)においてBT-474腫瘍細胞異種移植片(ヒト乳癌、Dr Baselga, Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119〜129, Barcelona 08035,スペインから入手)(Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825〜2831)の増殖を阻止する、試験化合物の能力を測定する。
このアッセイはヒトether-a-go-go関連遺伝子(hERG)にコードされたカリウムチャンネルを通って流れる末端電流を阻止する試験化合物の能力を測定する。
試験化合物の効力(IC50)は、標準データ‐近似パッケージを使用して、阻害百分率の値を近似させ、4パラメーターHill方程式に濃度‐作用を当てはめることにより定量した。最高試験濃度においてみられた阻害レベルが50%を越えなかった場合、効力値は示されず、その濃度における阻害百分率は見積もりであった。
この免疫蛍光エンドポイントアッセイはMCF7(乳癌)由来細胞株において、erbB2のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定するものであって、その細胞株は標準法を使用して、全長erbB2遺伝子をMCF7細胞にトランスフェクトすることにより生み出し、全長野生型erbB2型蛋白質を過剰発現する細胞株(以後、「クローン24」細胞)を得た、。
試験(a):−たとえば0.001〜10μMの範囲におけるIC50;
試験(b):−たとえば0.001〜10μMの範囲におけるIC50;
試験(e):−たとえば0.001〜10μMの範囲におけるIC50;
試験(c):−たとえば1〜200mg/kg/日の範囲におけるIC50。
本発明の別の側面に従って、ヒトのような温血動物における抗増殖作用の提示に使用するために式Iの化合物、または薬剤的に受容できるその塩が提供される。
(i) 医療腫瘍学に使用される、抗増殖/抗新生物薬およびその組み合わせ、たとえば、アルキル化剤(たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア);代謝拮抗物質(たとえば、抗葉酸剤、たとえば5-フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレア);抗腫瘍抗生物質(たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂薬(たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド);およびトポイソメラーゼ阻害剤(たとえばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(ii) 細胞分裂抑制剤、たとえば抗エストロゲン(たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(たとえばフルベストラント)、抗アンドロゲン(たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテノンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(たとえばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(たとえばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)およびフィナステリドのような5α-レダクターゼ阻害剤;
(iii) 癌細胞浸潤を阻止する物質(たとえば、マリマスタートのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤受容体機能の阻害剤);
(iv) 成長因子機能の阻害剤、たとえばそのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(たとえば、抗‐erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin(登録商標)]および抗‐erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、たとえば上皮成長因子ファミリーの別の阻害剤(たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィニチブ、AZD1839)、N-(3-エチルフェニル)-6-7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033))、たとえば、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤および、たとえば、肝細胞成長因子の阻害剤;
(v) 抗血管新生薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻止するもの、(たとえば、抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ[Avastin(登録商標)]、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されたような化合物および別の機序で作用する化合物(たとえば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン));
(vi) 血管障害薬、たとえばコンブレタスタチンA4および国際特許出願WO 99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示された化合物;
(vii) アンチセンス治療薬、たとえば抗‐rasアンチセンス、ISIS2503のような、先に記載の標的を指向するもの;
(viii) 遺伝子治療法、たとえばp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2のような異常な遺伝子を取り替える方法、GDEPT(遺伝子‐指向酵素プロドラッグ治療)、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用したもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させる方法、たとえば多剤耐性遺伝子治療;および
(ix) 免疫治療法、たとえば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球‐マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによるトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex-vivoおよびin-vivo法、T-細胞アネルギーを減少させる方法、サイトカイン‐トランスフェクト樹状細胞のようなトランスフェクト免疫細胞を使用した方法、サイトカイン‐トランスフェクト腫瘍細胞株を使用した方法、および抗‐イデオタイプ抗体を使用した方法。
式Iの化合物は温血動物(ヒトを含む)における使用のための治療薬として主に有用性があるが、それらはまた、erbB受容体チロシン蛋白質キナーゼの作用を阻止することが必要な場合はいつでも有用である。したがって、それらは新規生物学的試験の開発および新規薬理学的物質の探索における使用のための薬理学的標準として有用である。
(i) 温度はセ氏(℃)で示す;操作は室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の範囲で行う;
(ii) 有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させ;溶媒の留去は60℃までの浴槽温度で、減圧(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)下、ロータリーエバポレーターを使用して行う;
(iii) クロマトグラフィーはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し;薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレートで行う;
(iv) 一般に、反応の経過はTLCおよび/または分析用LCMSで追跡し、そして反応時間は説明のためだけに示した;
(v) 最終生成物は納得のゆくプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/またはマススペクトルデータを示した;
(vi) 収率は説明のためだけに示し、必ずしも念入りな工程の展開によって得ることができるものではなく;より多くの物質が必要な場合は製造を反復した;
(vii) 与えられた場合、特記しない限り、NMRデータは主要な分析用プロトンのデルタ値の形状であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に比較したppmで示され、特記しない限り、溶媒として過重水素ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を使用して400MHzで測定し;以下の略語:s:一重項;d:二重項;t:三重項;q:四重項;m:多重項;b:ブロードが使用されている;
(viii) 化学記号はそれらの通常の意味を有し;SI単位および記号が使用される;
(ix) 溶媒比は、体積/体積(v/v)で示される;
(x)マススペクトル(MS)は直接暴露プローブを使用して、化学イオン化(CI)モードにおいて70電子ボルトの電子エネルギーで作動し;イオン化はエレクトロスプレイによって行い;m/z値が示され;一般に、親質量を示すイオンだけが報告され;そして特記しない限り、見積もられた質量イオンは(MH)+である
;
(xi) 特記しない限り、非対称的に置換された炭素および/または硫黄原子を含有する化合物は分析していない;
(xii) 合成が以前の実施例で記載されたものに類似であると記載される場合、使用される量は以前の実施例で使用されたミリモル比に等価なものである;
(xiii) 以下の略語が使用されている:
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド;
DMA N,N-ジメチルアセタミド;
THF テトラヒドロフラン;
(xiv) 合成が酸付加塩(たとえば、HCl塩)を導くと記載される場合、塩の具体的な化学量論は確かめなかった;
(xv) 実施例1〜12では、特記しない限り、すべてのNMRデータは遊離塩基物質で報告され、単離された塩は遊離塩基型に変換してから性状解析を行った。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンの製造
2-クロロ-N-メチルアセタミド(32mg、0.3mmol)は、アセトニトリル(5ml)中の4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン(120mg、0.3mmol)、ヨウ化カリウム(16mg、0.1mmol)、および炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)の混合物に滴下して加えた。混合物は1時間加熱還流した。溶媒を真空下で留去後、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液は水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を留去後、残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中1%〜2% 7N メタノールアンモニア)により精製し、白色固体として標題化合物(85mg、60%)を得た。
段階1
6-アセトキシ-4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン塩酸塩
6-アセトキシ-4-クロロ-7-メトキシキナゾリン(WO01/66099の実施例25-5に記載のように製造、6.00 g、23.8 mmol) および3-クロロ-2-フルオロアニリン(3.46 g、23.8 mmol)はイソプロパノール(200ml)に懸濁した。混合物は3時間、80℃に加熱還流した。溶媒は留去し;残渣はアセトニトリルから結晶化し、薄桃色結晶性固体として生成物塩酸塩を得た(8.16 g、92%)。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン
段階1由来の6-アセトキシ-4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン塩酸塩(8.72 g、21.9 mmol)はメタノール(200ml)に溶解した。濃縮水性アンモニア(15ml)を添加し、溶液は撹拌しながら2時間、50℃に加熱し、クリーム色の固体を沈殿させた。固体はろ過により集め、ジエチルエーテル(3x200ml)で洗浄し、真空下、60℃で、ジホスホラスペントオキシドで乾燥させ、灰色がかった白色固体として生成物(5.40 g、77%)を得た;
1 H NMR:3.95 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.67 (br.s, 1H);マススペクトル:320.4, 322.4。
6-{[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ) -7-メトキシキナゾリン
段階2由来の4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(1870mg、5.85 mmol)はDMA(50ml)に溶解した。tert-ブチル(4-メタンスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822〜829に記載のように製造;490 mg、1.76 mmol)およびセシウムフルオリド(890 mg、5.85 mmol)を添加し、混合物は撹拌しながら85℃で加熱した。2時間、4時間および6時間の間隔で、tert-ブチル4-メタンスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレートおよびセシウムフルオリドを上記の量で反応混合物に添加した。最後の添加後、85℃でさらに6時間、加熱を続けた。溶媒を留去し、残渣はDCM(150ml)とH2O(150ml)間に分配した。水相はDCM(4x100ml)で抽出し、抽出物はDCM層と合わせた。合わせたDCM画分はMgSO4で乾燥し、留去した。残渣は、DCM中0〜2.5%(7:1 MeOH /濃縮水性 NH4OH)で溶出するクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、留去し、明茶色泡状物として生成物(2.40g、58%、残存するDMAの2.3当量を考慮する)を得た;
1 H NMR:1.40 (s, 9H), 1.60〜1.65 (m, 2H), 1.95〜2.00 (m, 2H), 3.20〜3.25 (m, 2H), 3.65〜3.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.53 (s, 1H);マススペクトル: 503.5, 505.5。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ) -7-メトキシ-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン
段階3由来の6-{[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ) -7-メトキシキナゾリン(350mg、0.70 mmol)はトリフルオロ酢酸(5ml)に溶解し、溶液は2時間放置した。過剰なトリフルオロ酢酸は留去し、残渣はDCMと2回共沸させた。残渣は、DCM中0〜4%(7:1 MeOH /濃縮水性 NH4OH)で溶出するクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を留去し、灰色がかった白色固体として生成物(270mg、96%)を得た;
1 H NMR:1.53〜1.64 (m, 2H), 2.00〜2.05 (m, 2H), 2.64〜2.72 (m, 2H), 3.00〜3.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H);マススペクトル:403.2, 405.2。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンの製造
メチルイソシアネート(20.4μl、0.33mmol)は、室温で、ジクロロメタン(5ml)中の4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン(120mg、0.3mmol)の混合物に滴下して加えた。混合物は室温で4時間撹拌した。溶媒を真空下で留去後、残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中2% 7N メタノールアンモニア)により精製し、白色固体として標題化合物(100mg、72%)を得た。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンの製造
ジメチルアセタミド(3ml)中の、6-{[1-(N-(2-クロロエチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ) -7-メトキシキナゾリン(204mg、0.4mmol)、ピロリジン(0.14 ml、1.6 mmol)およびヨウ化カリウム(134mg、0.8mmol)の混合物は、80℃で4時間加熱した。冷却し、溶媒を真空下で留去後、残渣を水、ジクロロメタンで分配し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を留去後、残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中3%〜4% 7N メタノールアンモニア)により精製し、白色固体として標題化合物(77mg、36%)を得た。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-(モルホリノ-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンの製造
ジクロロメタン(5ml)中の4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン(120mg、0.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(63μl、0.36mmol)の氷冷混合物に4-モルホリノカルボニルクロリド(35ml、0.3 mmol)を滴下して加えた。添加終了時に、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物はジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を留去後、残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中1%〜2% 7N メタノールアンモニア)により精製し、白色固体として標題化合物(100mg、64%)を得た。
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンの製造
2-クロロ-N-メチルアセタミド(51mg、0.47mmol)は、ジメチルアセタミド(5ml)中の4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン(200mg、0.47mol)、ヨウ化カリウム(79mg、0.47mmol)、および炭酸カリウム(79mg、0.57mmol)の混合物に滴下して加えた。混合物は1時間、70℃に加熱還流した。冷却し、固体をろ過後、2g/lギ酸アンモニウムを含有する、水とアセトニトリルの混合物(グラジエント)で溶出する、プレパラティブHPLC-MSシステムのHPLCカラム(C18,、5ミクロン、直径19 mm、長さ100mm)でろ液を精製し、白色固体として標題化合物(55mg、24%)を得た。
イソプロパノール(2ml)中の3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(1.7g、10.1mmol)および5N 塩化水素は、イソプロパノール(50ml)中のtert-ブチル4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペラジン-1-カルボキシレート(4g、10.1mmol、PCT Int. Appl. WO2003082831、AstraZeneca)の懸濁液に添加した。混合物は80℃で3時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中5〜10% 7N メタノールアンモニア)により精製し、白色固体として4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン(3.63g、85%)を得た。
ジクロロメタン(5ml)中の[4-({4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ]ピペリジン-1-イル)酢酸二塩酸塩(212mg、0.4mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(66mg、0.48mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.8mmol)、適切なアミン(0.48mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(92mg、0.48mmol)の懸濁液は2時間撹拌した。混合物は水、10%水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去後、残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中2〜3% 7N メタノールアンモニア)により精製し、アセトニトリルで粉砕し、標題化合物を得た。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-エチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン
使用したアミンはエチルアミンであった。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン
使用したアミンは1-(2-アミノエチル)ピロリジンであった。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-(2-メトキシエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン
使用したアミンは2-メトキシエチルアミンであった。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン
使用したアミンはN,N-ジメチルエチレンジアミンであった。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン
使用したアミンはN,N-ジメチルエチレンアミンであった。
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン
アミンとして1-tert-ブトキシカルボニルピペラジンを使用し、水性後処理の後、残渣はジクロロメタン‐トリフルオロ酢酸(3ml)の1:1混合物中で90分間撹拌し、その後HPLCにより生成した以外は、実施例6〜10に記載の手順を使用した。
tert-ブチルクロロアセテート(1.43ml、10mmol)は、ジメチルアセタミド(50ml)中の4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン(4.02g、10mmol)、ヨウ化カリウム(1.66g、10mmol)、および炭酸カリウム(1.66g、12mmol)の混合物に滴下して加えた。混合物は1時間、70℃に加熱した。真空下で溶媒を留去後、残渣は水で粉砕した。得られた固体はろ過し、水で洗浄し、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中2% 7N メタノールアンモニア)により精製し、白色固体としてtert-ブチル[4-({4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]アセテート(3.0g、60%)を得た。。
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン
[4-({4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]酢酸二塩酸塩およびN-メチルピペラジンは、実施例6〜10に従った手順を使用して標題化合物(126mg、56%)に変換した。
出発物質として使用した[4-({4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]酢酸二塩酸塩は、実施例11に記載の手順と同じものを使用して、4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-イル}オキシ)ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリンから製造した:
tert-ブチル[4-({4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]アセテート(2.56g、67%);マススペクトル:MH+ 535。
[4-({4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]酢酸(二塩酸塩、2.45g、93%):マススペクトル: MH+ 479。
医薬組成物
以下はヒトにおける治療的または予防的使用のための、本明細書で定義した代表的な、本発明の剤形(活性成分は「化合物X」と呼ぶ)を説明する:
(a) 錠剤I mg/錠剤
化合物X 100
ラクトースPh.Eur 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(b) 注射I (50mg/ml)
化合物X 5.0%w/v
1M 水酸化ナトリウム溶液 182.75
0.1M 塩酸(pH7.6に調製)
ポリエチレングリコール400 4.5%w/v
注射用水により100%に調製。
先の製剤は、薬剤の技術分野における公知の慣用の手順によって得ることができる。たとえば、錠剤は成分を一緒に混合し、混合物を錠剤に圧縮することにより製造することができる。
Claims (34)
- 式I:
[式中、
R 10 がフルオロ、R 11 がクロロ、R 12 が水素またはフルオロであり;
X1は、直接結合またはOであり;
R1は、水素および(1〜6C)アルキルから選択され、ここで(1〜6C)アルキル基は、非置換であるか、又は、ヒドロキシおよびハロゲノから選択される1以上の置換基(同じでも異なってもよい)、および/または、以下から選択される置換基によって置換されていてもよく:アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロゲノ、(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、(2〜8C)アルケニル、(2〜8C)アルキニル、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルフィニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、N-(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,Nジ-[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、(2〜6C)アルカノイルオキシ、(2〜6C)アルカノイルアミノ、N-(1〜6C)アルキル-(2〜6C)アルカノイルアミノ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、スルファモイル、N-(1〜6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1〜6C)アルキル]スルファモイル、(1〜6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1〜6C)アルキル-(1〜6C)アルカンスルホニルアミノ;
mは、0、1、2 または3であり;
R2は、水素または(1〜6C)アルキルであり;そして
R3は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニルまたは(1〜6C)アルコキシであり、それらのいずれかは、炭素原子上で、置換されていないか、又は、(1〜6C)アルコキシ、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-(1〜6C)アルキルアミノもしくは基S(O)s(1〜6C)アルキル(sは0、1または2である)、または飽和5または6員複素環(酸素、硫黄またはNR8から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでR8は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルキルスルホニルまたは(1〜6C)アルキルカルボニルである)によって置換されてもよく;
またはR2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、酸素、S、SOもしくはS(O)2またはNR8(R8は先に定義したとおりである)から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和の5または6員複素環を形成する]
または薬剤的に受容できるその塩。 - R 12 が水素である、請求項1に記載のキナゾリン誘導体。
- R 12 がフルオロである、請求項1に記載のキナゾリン誘導体。
- X1が酸素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R1が、水素、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシ(1〜6C)アルキルから選択され、ここで、R1中のいずれかの(1〜6C)アルキル基が、1以上のヒドロキシまたはハロゲノ置換基を有していてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R1が、1以上のヒドロキシまたはハロゲノ置換基を有していてもよい(1〜6C)アルキルから選択される、請求項5に記載のキナゾリン誘導体。
- R1-X1-が、水素、メトキシ、エトキシおよび2-メトキシエトキシから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R1-X1-が、メトキシである、請求項7に記載のキナゾリン誘導体。
- R13がメトキシである、請求項9または10に記載のキナゾリン誘導体。
- mが0または1である、請求項1〜11のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- mが1である、請求項1〜12のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R2が水素または(1〜3C)アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R2が水素またはメチルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R2が水素である、請求項1〜15のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R3が(1〜6C)アルキルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R3が(1〜3C)アルキルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R3がメチルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- 1以上の以下のものから選択される、請求項1に記載のキナゾリン誘導体:
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]-オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N,N-ジメチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{1-[(N,N-ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}7-メトキシ-キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-ピロリジン-1-イルエチル]カルバモイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-エチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-(2-メトキシエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-(N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;および
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン;
または薬剤的に受容できるその塩。 - 4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンまたは薬剤的に受容できるその塩。
- 4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-メチルカルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンまたは薬剤的に受容できるその塩。
- 4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンまたは薬剤的に受容できるその塩。
- 4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリンまたは薬剤的に受容できるその塩。
- 4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-({1-[2-(ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリンまたは薬剤的に受容できるその塩。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体を製造するための工程であって、
以下の工程:
工程 (a) 式II:
式III:
を反応させることであって、ここで反応は適切な塩基の存在下で都合よく行われる;
工程 (b) 必要に応じていずれかの官能基が保護されること以外は、請求項1に定義した式Iの別のキナゾリン誘導体または薬剤的に受容できるその塩の置換基を改変すること、またはそれに置換基を導入すること;
工程 (c) 式IV:
式VまたはV′:
とを反応させること;
工程 (d) 式Iのキナゾリン誘導体、または薬剤的に受容できるその塩から保護基を除去すること;
工程 (e) Mitsunobu条件下、先に定義した式IIの化合物と、LgがOHであること以外は先に定義したような式IIIの化合物を反応させること;
工程 (f) R1-X1がヒドロキシ基である式Iの化合物の製造のための、R1-X1が(1〜6C)アルコキシ基である式Iのキナゾリン誘導体の開裂;
工程 (g) X1がOであり、そしてR1が水素でない式Iの化合物の製造のための、式VI:
式R1-Lgの化合物(式中、R1は水素ではなく、そして必要に応じていずれかの官能基が保護されること以外は請求項1で定義した意味のいずれかを有し、そしてLgは置換可能な基である)
との反応;
工程 (h) 式Iの化合物(式中、R1は(1〜6C)アルコキシもしくは置換された(1〜6C)アルコキシ基、または(1〜6C)アルキルアミノもしくは置換された(1〜6C)アルキルアミノ基を含有する)の製造のための、式I(式中、R1はヒドロキシ基または第一もしくは第二アミノ基を適宜含有する)のキナゾリン誘導体のアルキル化;
工程 (i) 式Iの化合物[式中、R1は基T(Tは(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜6C)アルキル]アミノ、(2〜6C)アルカノイルアミノ、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルフィニルおよび(1〜6C)アルキルスルホニルから選択される)により置換される]の製造のための、
式VII:
式THの化合物(式中、Tは、必要に応じていずれかの官能基が保護されること以外は先に定義したとおりである)
との反応;
工程 (j) 式VIII:
式IX:
とを反応させること、ここで反応は適切な塩基の存在下で都合よく行われる;
工程 (k) 式Iの化合物(式中、mは1、2または3である)の製造のための、式X:
式R2NHR3(式中、R2およびR3は請求項1に定義したとおりである)の第一または第二アミンとのカップリング;
工程 (l) 還元アミノ化手順を使用して、必要に応じていずれかの官能基が保護されること以外は、先に定義した式IVの化合物を式V’’:
工程 (m) 式Iの化合物(式中、R3は炭素原子上でアミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ-(1〜6C)アルキルアミノまたはNR8(式中、R8は請求項1に定義したとおりである)を含有する飽和5もしくは6員複素環により置換された(2〜6C)アルキルである)の製造のために、式XX:
アンモニアまたは適切な第一または第二アミンとを反応させること;
のいずれかを含み、いずれかの前記工程の後、存在するいずれかの保護基が除去される、上記工程。 - 薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと共に請求項1〜25のいずれか1項に定義したような式Iのキナゾリン誘導体、または薬剤的に受容できるその塩を含有する医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜25のいずれか1項に定義したような式Iのキナゾリン誘導体、または薬剤的に受容できるその塩。
- 温血動物における抗増殖作用をもたらすために使用するための医薬品の製造における、請求項1〜25のいずれか1項に定義したような式Iのキナゾリン誘導体、または薬剤的に受容できるその塩の使用。
- 請求項26に定義した、式VI、VII、VIII、XもしくはXXの化合物、またはその塩。
- 癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか1項に定義した式Iのキナゾリン誘導体または薬剤的に受容できるその塩の使用。
- 腫瘍の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか1項に定義した式Iのキナゾリン誘導体または薬剤的に受容できるその塩の使用。
- 請求項1〜25のいずれか1項に定義した式Iのキナゾリン誘導体または薬剤的に受容できるその塩を含んでなる、癌を治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか1項に定義した式Iのキナゾリン誘導体または薬剤的に受容できるその塩を含んでなる、腫瘍を治療するための医薬組成物。
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