TWI342879B

TWI342879B - Quinazoline derivatives

Info

Publication number: TWI342879B
Application number: TW093128316A
Authority: TW
Inventors: Robert Hugh Bradbury; Laurent Francois Andre Hennequin; Bernard Christophe Barlaam
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2003-09-19
Filing date: 2004-09-17
Publication date: 2011-06-01
Also published as: ATE352550T1; CN1882569A; RU2370494C2; NZ545913A; KR101262442B1; SA04250296B1; AU2004274227A1; CO5680435A2; EP1667992A1; DE602004004553T2; HRP20070113T3; JP2007505875A; KR20060089742A; US20080096881A1; ES2279441T3; RU2006112845A; JP4036885B2; MY138851A; AU2004274227B2; CN1882569B

Description

1342879 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】 λ _ 本發明係關於特定新穎之喹唑啉衍生物，或其醫藥上可接受之鹽’其擁有抗腫瘤活性且相應地用於治療人類或動物身體之方法中。本發明亦係關於製造該等喹唑琳衍生物之方法’係關於含有其之醫藥組合物且係關於其於治療方法中之用途’例如在製造用於預防或治療如人類之溫血動物硬瘤疾病之藥劑中的用途。【先前技術】许多當前用於如牛皮癬及癌症之由細胞增生的反常調節引起之疾病的療法皆利用抑制DNA合成及細胞增生之化合物。到目前爲止’用於該等治療之化合物儘管對例如腫瘤細胞之快速分裂細胞的強大作用是有益的，但其_般皆對細胞有毒性。對於此等具有細胞毒性之抗腫瘤試劑的替代方法當前正在研發中，該等方法例如細胞信號路徑之選擇性抑制劑。此等類型之抑制劑很可能具有在對抗腫瘤細胞中展示出增強的選擇性作用之潛力且因此很可能減少治療擁有吾人不期望之副作用的可能性。真核細胞連續不斷地回應於許多不同之細胞外信號，該等信號使機體中之細胞之間能夠彼此交流。此等信號調節包括增生、分化、凋亡及運動性之細胞中的許多種物理反應。該等細胞外信號表現爲包括生長因子以及旁分泌因子及内分泌因子的各種可溶性因子之形式。藉由結合於特定 ^9 之跨膜受體’此等配體使細胞外信號與細胞内信號路徑相 95803.doc 1342879 整合’因此轉導信號跨越質〜貝朕1允终早獨之細胞回應於其細胞外^戒。許多此箄γ古練^ 丁夕此寺彳。唬之轉導過程皆利用蛋白質之可逆韻化過程，該等蛋白f與促進此等各種細胞之回應有關三目標蛋白質之《化情況藉由特^之激酶及鱗酸酶來調節’其負責調節所有由哺乳動物基因組編碼之蛋白質的約三分之一。由於磷酸化係信號轉導過程中如此重要之調節機制因此並不驚奇此等細胞内路徑中之失常會導致反常的..田胞生長及分化且因此促進細胞轉化（回顧匸以印等人，Curr Opin Chem Bi〇1 1999 3 459 465)。已廣泛地顯不出許多此等酪胺酸激酶變異爲結構上之活性形式及/或當其過度表達時將導致多種人類細胞之轉變。激酶之此等變異及過度表達形式存在於大部分人類腫瘤中（回顧 Kolibaba等人，Biochimica et Biophysica Acta， 1997，133，F217-F248)。由於酪胺酸激酶在多種組織之增生及分化中皆起到基礎性作用，在新穎之抗癌症治療之研發中已將大量焦點聚集於此等酶上。此種酶係可分爲兩組-受體及非受體酪胺酸激酶，例如分別爲EGF受體及SRC 系。根據包括人類基因組工程之大量研究的結果，在人類基因組中已確認了約90種酪胺酸激酶，其令之58種爲受體型且3 2種爲非受體型。此等路胺酸激酶可被劃分爲2 〇種受體酪胺酸激酶及ίο種非受體酪胺酸激酶亞系（Robins〇n等人 ’ Oncogene, 2000, 19, 5548-5557)。受體路胺酸激酶在引起細胞複製的致有絲分裂信號之傳遞中尤其重要。此等跨越細胞質膜的大型糖蛋白擁有對於 95803.doc 1342879 其特定配體的細胞外結合域（例如對於EGF受體之表皮生長因子（EGF))。配體之結合導致啟動由受體之細胞内部分來 _ 編妈的受體激酶之酶活性。此活性使目標蛋白質中之關鍵酪胺酸發生磷酸化作用，導致跨越細胞質膜之增生信號的轉導。

已知包括EGFR、erbB2、erbB3及erbB4的erbB系受體路胺酸激酶常常與推進腫瘤細胞之增生及存活有關（回顧 Olayioye等人，EMBO J” 2000, 19, 3159) » 可完成此過程之一種機制係藉由一般作爲基因增生結果的蛋白質水平上的受體之過度表達。已在許多常見人類癌症中觀察到此現

象（回顧 Klapper等人，Adv. Cancer Res·，2000，77，25)，該等癌症例如乳癌（Sainsbury等人，Brit. J· Cancer. 1988. 58. 458; Guerin等人，Oncogene Res.，1988，3，21; Slamon 等人，Science, 1989，244，707 ; Klijn 等人，Breast Cancer Res. Treat·，1994，29，73 且回顧 Salomon 等人， Crit. Rev· Oncol. Hematol.，1995，19，183)、包括腺癌之非小細胞肺癌（NSCLC)(Cerny等人，Brit. J. Cancer, 1986, 54，265 ； Reubi 等人，Int. J. Cancer, 1990，45, 269 ; Rusch等人，Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender 等人，Clin· Cancer Res·, 2001，7，1850)以及其他肺部癌症（Hendler 等人，Cancer Cells，1989，7，347 ; Ohsaki 等人，Oncol· Rep·，2000，7，603)、膀胱癌（Neal等人， ·· Lancet, 1985，366; Chow等人，Clin. Cancer Res.，200 1，7, ^ 1957，Zhau 等人，Mol Carcinog.，3，254)、食道癌 95803.doc 1342879 (Mukaida等人，Cancer，1991，68，142)、如結腸、直腸或胃癌之胃腸癌（Bolen等人，Oncogene Res·，1987，1，149 ; Kapitanovic 等人，Gastroenterology, 2000，112，1103; Ross 等人，Cancer Invest·，2001，19，554)、前列腺部癌症 (Visakorpi等人，Histochem· J·，1992，24，481 ; Kumar 等人，2000，32，73 ; Scher 等人，J· Natl. Cancer Inst·， 2000, 92，1866)、血癌（Konaka等人，Cell，1984, 37，1035, Martin-Subero等人，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127. 174)、卵巢癌（Hellstrom 等人，Cancer Res·，2001，61， 2420)、頭頸部癌症（Shiga等人，Head Neck，2000，22, 599)或胰腺癌症（Ovotny 等人，Neoplasma, 2001, 48, 1 88)。由於關於erbB系受體酪胺酸激酶之表達試驗了更多的人類腫瘤組織，期望其普遍之流行及重要性將在未來進一步地提高。由於一種或多種此等受體誤調節之結果，廣泛地咸信許多腫瘤在臨床上更具侵襲性且因此與患者更爲不良之預後相關聯（Brabender 等人，Clin. Cancer Res·，2001，7，1850; Ross等人，Cancer Investigation，2001，19, 554, Yu等人， Bioessays，2000，22.7，673)。除此等臨床研究結果外，大量臨床前資訊表明erbB系受體酪胺酸激酶與細胞轉變有關。此包括觀察到許多腫瘤細胞系過度表達一種或多種 erbB受體及當EGFR或erbB2轉染入非腫瘤細胞時其具有轉變此等細胞之能力。過度表達erbB2之轉基因小鼠自然發病乳腺腫瘤則進一步證實了此種腫瘤基因潛力。除此之 95803.doc 外，許多臨床前研究已證明可藉由以小分子抑制劑、顯性負作用或抑制性抗體來破壞一種或多種erbB活性來引發抗增生作用（回顧 Mendelsohn 等人，Oncogene. 2000，19, 6550)。因此已承認此等受體酪胺酸激酶之抑制劑應有作爲哺乳動物癌症細胞增生選擇性抑制劑之價值（Yaish等人，Science，1988，242, 933，Kolibaba等人，Biochimica et Biophysica Acta, 1997，133，F217-F248; Al-Obeidi等人， 2000, Oncogene, 19，5690-5701; Mendelsohn等人，2000, Oncogene, 19，6550-6565)。除此臨床前資料外，應用抑制性抗體對抗EGFR及erbB2(各自爲c-225及曲妥珠單抗）的研究結果已證實其在臨床上有益於治療選定之硬瘤（回顧 Mendelsohn等人，2000，Oncogene, 19，6550-6565)。已偵測出erbB型受體酪胺酸激酶之成員的放大及/或活性且因此已表明其在許多非惡性增生病症中起作用，該等病症例如牛皮癬（Ben-Bassat，Curr. Pharm. Des·，2000，6, 933; Elder等人，Science, 1989，243，811)、前列腺肥大 (BPH)(Kumar等人，Int. Urol.，Nephrol.，2000，32，73)、動脈粥樣硬化及再狹窄（Bokemeyer等人，Kidney Int·， 2000, 58, 549)。因此期望erbB型受體酪胺酸激酶之抑制劑將適用於治療此等及其他細胞過度增生之非惡性病症。歐洲專利申請案EP 566 226揭示了作爲受體酪胺酸激酶之抑制劑的特定4-苯胺基01唾琳。國際專利申請案 WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981 ' WO 97/30034及 95803.doc 1342879 WO 97/38994揭示了在4-位置帶有笨胺基取代基及在^及/ 或7-位置帶有取代基的喹唑啉衍生物擁有受體酪胺酸激酶抑制活性。歐洲專利申請案EP 837 063揭示了經芳基取代之4-胺基喹唑啉衍生物，其在喹唑啉環上之6-或7-位置帶有含芳基或雜方基之部分。據稱該等化合物適用于治療高增生病症。國際專利申請案WO 97/3003 5及WO 98/13 354揭示了在7- 位置經取代之特定4-苯胺基喹唑啉作爲血管内皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑。 WO 00/55141揭示了 6,7-經取代之4-苯胺基啥吐你化合物’其特徵在於6-及/或7 -位置之取代基帶有酯連接部分 (RO-CO)。 WO 00/56720揭示了用於治療癌症或過敏反應之6,7-二烧氧基-4-苯胺基啥"》坐琳化合物。 WO 02/41 882揭示了在6-及/或7-位置由經取代之吡咯啶基-烷氧基或哌啶基-烷氧基來取代之4-苯胺基喹唑啉化合物。 WO 03/082290揭示了特定6,7-經取代之4-苯胺基喹唑啉化合物擁有受體酪胺酸激酶抑制活性◊該化合物之一特定實例爲6-{[1-(N-甲基胺曱醯基甲基）哌啶·4·基]氧基}-4-(3-亂-4-乱本胺基）·7 -甲氧基-啥。坐淋。未有先前技術揭示心（2,3-二鹵並苯胺基）喹唑啉或4-，（2,3,4·三_並苯胺基）啥嗤琳化合物。 95803.doc 1342879 同在申請中之國際專利申請案第PCT/GB03/01306號揭示了特定4-(2,3-二鹵並笨胺基）啥<7坐咐衍生物擁有強效抗腫瘤活性且尤其選擇性地對抗EGFR。該化合物之一特定實例爲6-{[1-(胺甲醯基甲基）哌啶_4•基]甲氧基}_4_(3_氣_2_氟笨胺基）-7-甲氧基-喹唑啉。然而申請人已驚奇地發現：將取代基加成至胺甲醯基及’視情況地將另一取代基加成至苯胺基將産生出具有增強活性之選擇基團化合物，因爲該等化合物具有（尤其）作爲erbB2激酶抑制劑而起作用，同時保持EGF抑制作用之雙重活性，使其在臨床上尤其應用於治療涉及此等兩種激酶之腫瘤。吾人並不希望暗示本發明中所揭示之化合物僅擁有由於對單一生物過程具有作用而産生的藥理活性，咸信該等化合物藉由抑制與導致腫瘤細胞增生之信號轉導步驟有關的兩種erbB系受體酪胺酸激酶來提供抗腫瘤作用。特定言之，咸信本發明之化合物藉由抑制咖尺及/或以㈣受體酪胺酸激酶來提供抗腫瘤作用。【發明内容】根據本發明之第-態樣提供如式匕啥嗤琳衍生物： 95803.doc 1342879 (R5)〇

其中n爲〇、1、2或3，每一 R5係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺磺醯基 '三氟甲基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、 (1-6C)烷基胺基、二-[(ι·6〇烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、及n，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、C(0)NR6R7，其中R6及R7係獨立地選自氩、視情況經取代之（1-6C)烷基、視情況經取代之（3-8C)環烷基或視情況經取代之芳基，或R6及R7與其所附著之氮原子形成可含有額外雜原子的視情況經取代之雜環； X1爲直接鍵或0 ; R1係選自氫及（1-6C)烷基，其中該（1-6C)烷基視情況由一個或多個取代基取代（該等取代基可相同或不同，且係選自羥基及li素），及/或由選自下列基團之取代基取代：胺基、硝基、羧基、氰基、鹵素、（1-6C)烷氧基、羥基（1-6C)烷氧基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷硫基、（卜 6C)^基亞確酿基、（1-6C)烧基確酿基、（1-6C)烧基胺基、 95803.doc 12 1342879 二-[(1-6C)烷基]胺基、胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基' N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷氧羰基、胺磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯胺及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯胺； m爲〇、1、2或 3; R2爲氫或（1-6C)烷基；且 R3爲（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基或（1-6C)烷氧基’其中之任一基團在碳原子上皆可視情況由下列基團來取代：（1-6C)烷氧基、胺基、（1-6C)烷基胺基、二-(1-6C) 烷基胺基、或其中s爲0、1或2之S(0)s(l-6C)烷基、或視情況含有額外雜原子的飽和5員或6員雜環，該等雜原子係選自氧、硫或其中R8爲氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) ’炔基、（1-6C)烧基績酿基或（1-6C)院基幾基之NR8 ; 或R及R3與其所附著之氮原子形成視情況含有額外雜原子的飽和5員或6員雜環，該等雜原子係選自氧、s、s〇或 S(〇)2或其中R8如上定義之nr8 ; 或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之第二態樣提供如上如定義的式丨之喹唑啉何生物，設定該等喹唑啉衍生物不爲下列化合物： M3·氣-4-氟苯基）胺基]冬{1_[(二甲基胺基戌基]_派咬· 4基·乳基曱氧基-啥σ坐琳、 4 [(3氣-4-氟笨基）胺基[(嗎淋冬基）幾基]旅变- 95803.doc 1342879 4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣·4-氟苯基）胺基]-6-{丨-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4 -基-氧基}-啥。坐琳、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(二甲基胺基）羰基]-哌啶-4 -基-氧基}-啥》坐琳、 4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{1-[(二乙基胺基）羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]·6-{1-[(哌啶-1·基）羰基]-哌啶-4 -基-氧基}-7 -甲氧基-喧峻嚇·、 4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{1-[(«比咯啶-1-基）羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{1·[(4-甲基-哌嗪-1-基）羰基]-°底咬-4 -基-氧基}-7 -甲氧基-啥嗤你、 4-[(3 -氣-4 -氣笨基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4 -基）幾基]-派咬-4-基-氧基}-7-乙氧基-喹唑啉、 4-[(3 -氣-4 -敗苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基）幾基]·<»辰咬· 4-基-氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基）-啥嗤琳、 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳_4-基）幾基]-π底咬-4-基-氧基卜7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{1-[(乙基胺基）羰基]-哌啶·4-基-氧基}-7-甲氧基坐讲、 4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{1-[(異丙基胺基）羰基]-哌啶_ 4-基-氧基卜7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(二甲基胺基）羰基曱基]- 95803.doc •14- 1342879 派咬-4-基-氧基卜啥吐啦、 4·[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{ 1_[(嗎啉-4-基）幾基甲基卜哌、咬-4-基-氧基丨-哇嗤琳、 4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]二曱基胺基）羰基甲基]_ 哌啶-4-基-氧基卜7-甲氧基-喹唑琳、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{ 1-[(嗎啉_4_基）羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(1-[(甲基胺基）羰基甲基]_哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(二甲基胺基）羰基甲基]_ °辰咬-4-基-氧基}-7-甲氧基-啥α坐琳、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{ 1-[(。比咯啶_丨_基）羰基甲基]_ 派咬-4-基-氧基}-7 -甲氧基-啥唾咐_、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]嗎啉_4_基）羰基甲基]_哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基•喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{1-[(甲基胺基）羰基]_哌啶·4· 基-氧基}-7-甲氧基-啥嗤淋、 4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{1-[(2_曱氧基乙基）胺基）羰基]-β底咬-4-基-氧基}-7-曱氧基-啥。坐琳、 4-[(3-乳-4-氟本基）胺基]-6-{1-[(]^_甲基_；^-2-甲氧基乙基）胺基）羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7·甲氧基_啥嗤琳、 4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{1-[(3_甲氧基丙基）胺基）羰 • 基]-派咬-4-基-氧基}-7-甲氧基-啥。坐嘴、 ^ 4·[(3 -氣氟本基）胺基]-6-{ Ν[(ν_甲基·ν_3_甲氧基丙 95803.doc -15- Ϊ342879 基）胺基）羰基]-β辰啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉_4-基）羰基乙基]-哌啶-4-基-氧基}-7-曱氧基·喹唑啉、或 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{1 咬-4 -基-氧基}-7 -甲氧基-喧。全咐。在此說明書中通用術語·•烷基"包括如丙基、異丙基及芽三-丁基之直鏈或支鏈烧基，及如環丙基、環丁基、環；^

基、環己基及環庚基之（3-7C)環烷基。然而提及如"丙基之個別烷基僅特定對應於直鏈型式，提及如„異丙基，，之個別支鏈院基僅特定對應於支鏈型式，且提及如"環戍基"之個別環烷基僅特定對應於5員環型式。類似之慣例應用％其他通用術語，例如（1_6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、壤丙氧基及環戊氧基，（1_6C)院基胺基包括f基胺基、乙土胺基環丁基胺基及環己基胺基，及二-[(κ烷基]胺基

包括二甲基胺基 '二乙基胺基1·環丁基*甲基胺基及义環己基乙基胺基。術5吾方基"係指如笨基或蔡基之芳㈣。術語"雜環”或" :環基··包括可爲單-或雙環且含有3至15個原子的環結 =中至少一個，且適當的其中自1至4個原子爲如氧、爲非芳環之立“ °這技-個環可爲芳環而其他等環：：環可爲芳環、非芳環或部分芳環。該基、例包料_基、笨料録、四氮。夫喃咬基、噎:ΠΓ;:吩基、苯㈣吩基，基、派基、1，2,3,4-四氫啥琳基、異啥琳基、 95803.doc • 16. 1342879

四氬異啥琳基、吼"秦基、娘唤基、略咬基、建嗪基、喧喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯啶基、吲β朵基、一氣SI °朵基、咪》坐基、苯幷咪<7坐基、Ο比嗤基、。引β坐基、8惡。圭基、苯幷噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯幷噻唑基、異 °塞唾基、嗎啉基、4廷-1，4-苯幷惡嗪基、4迁-1，4-笨幷噻嗪基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、噁二唑基、呋咱基、噻二唾基、四唑基、二苯幷呋喃基、二苯噻吩基、環氧乙烷基、氧雜環丁院基、吖丁°定基、四氫。比喃基、氧雜環戊烷基（oxepanyl)、去甲經基安定基（oxazepanyl)、四氫-1，4-嗟嗓基、1，1-二氧雜四氫-1,4-噻嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、一虱°比咬基、四氫°比咬基、二氫喷咬基、四氫略咬基、四氫嗔吩基、四氫硫代吡喃基或硫代嗎啉基。雜環基團之特定實例包括四氫0比喃基、四氫呋喃基或N-G-6C)烷基吡咯啶或Ν·烷基（kc)哌啶。

當環中包括氮原子時，若需要滿足氮原子之鍵合要求則此等環可帶有氫原子或如（1-6C)烷基之取代基，或其可由氣原子而連接於該結構之其餘部分。雜環基團中之氮原子可被氣化以生成相應Ν氧化物。該等化合物一般展示出如高可溶性之有利的物理特性同時保持高抗增生活性。另外，根據本發明之許多化合物皆在hERG檢定中不具有活性或僅具有微弱之活性。應瞭解’在如上定義之某些式I化合物之範圍内，其可藉由一或多個經不對稱取代之碳及/或硫原子而以旋光性或外消旋的形式來存在，且相應地可以單離爲光學異構純 95803.doc • 17· 淨物、非對映異構體之混合物或消旋體來存在。本發明包括式1化合物在其定義中的任何外消旋、旋光性、光學= 構純淨物、非對映異構體之混合物、立體異構形式，或其混合物’其擁有上述之活性。旋光性形式之合成可藉由此項技術中熟知之標準有機化合物技術來進行，例如藉由自旋光性起始材料合成或藉由溶解外消旋形式來進行。類似地，上述活性可參照下文應用標準實驗室技術來評估。本發明係關於所有擁有抗增生活性的式I化合物之互變異構形式。亦應瞭解某些式I化合物可以溶劑化物以及非溶劑化物形式來存在，例如（如）以水合形式來存在。應瞭解本發明涵蓋所有擁有抗增生活性之該等溶劑化物形式。亦應瞭解某些式I化合物可展示出同質多晶型現象，且本發明涵蓋所有擁有抗增生活性之該等形式。對於上述之通用基團的適宜值包括如下列出者。對於如說明書中上文或下文所定義之任何R1、R2、R3或 R5的適宜值包括：對於函素氟、氣、溴或埃；對於(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、異丙基、第三·丁基、戊基及己基；對於(1-4C)烷基：甲基、乙基、異丙基及第三-丁基；對於(1-6C)烷氧基：罗氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基； 95803.doc -18- 1342879 v 對於(2-8C)烯基：對於(2-8C)炔基：對於(2-6C)烯氧基：對於(2-6C)炔氧基：對於(1-6C)烷硫基：對於(1-6C)烷基亞磺醯基：對於(1-6C)烷基磺醯基：對於(1-6C)烷基胺基：對於二-[(1-6C)烷基]胺基：對於(1-6C)烷氧羰基：對於N-(1-6C)烷基胺曱醯基：對於N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基：對於(2-6C)烷醯基：對於(2-6C)烷醯氧基：對於(2-6C)烷醯胺基：對於N-(1-6C)烧基-(2-6C)炫醯胺基：乙烯基、異丙烯基、烯丙基及丁-2-_基；乙炔基、2-丙炔基及丁-2-炔基；乙烯氧基及烯丙氧基；乙炔氧基及2-丙炔氧基；甲硫基、乙硫基及丙硫基；甲基亞磺醯基及乙基亞磺醯基；甲基磺醯基及乙基磺醯基；曱基胺基、乙基胺基及丙基胺基、異丙基胺基及丁基胺基；二甲基胺基、二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基及二異丙基胺基；甲氡羰基、乙氧羰基'丙氧羰基及第三-丁氧羰基； N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基及N-異丙基胺甲醯基； N，N-二甲基胺甲醯基、N-乙基-N· 甲基胺甲醯基及N，N-二乙基胺甲醯基；乙酿基、丙醒基及異丁醒基；乙醯氧基及丙醯氧基；乙酿胺基及丙酿胺基； N-曱基乙醯胺基及N-甲基丙醯胺

95803.doc 對於N-(1.6C)祕胺輕基： N·甲基胺績醢基、N·乙基胺項酿基及N-異丙基胺磺醯基；對於N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯：Ν，Ν·二甲基胺磺醯及N-甲基- Ν-乙基胺績酿，對於(1-6C)院績醯胺：曱烧磺醯胺及乙烧績酿胺；對於N-(1-6C)炫基-〇6C)院磺酿胺：Ν-曱基甲坑磺酿胺及Ν-甲基乙烷磺醯胺；對於羥基-(1-6C)炫氧基：羥基曱氧基、2-經基乙氧基、1-經基乙氧基及3-羥基丙氧基。應瞭解當R1爲經（例如）胺基所取代而形成（例如）2-胺基乙基之（1-6C)烷基時’其爲附著於X1基團（或當X1爲直接鍵時而附著於01吐淋）之（KC)烧基。當本說明書中提及（1-4C)烷基時應瞭解該等基團係指含有直至4個碳原子的烷基。熟習者將認識到該等基團之典型實例爲以上在（KC)烷基下列出之其中含有直至4個碳原子的基團，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基及第三-丁基。類似地，（1-3C)烷基之參考係指含有直至3個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基及異丙基。對於以上所列出之如04C)烷氧基、（2_4C)烯基、（2-4C)炔基及（2-4C) 烷醯基的其他基團皆採取類似之慣例。在式I化合物中氫原子存在於喹唑啉環的2、5及8位置。式I化合物之適宜的醫藥上可接受之鹽爲（例如）式I化合物之酸加成鹽，（例如）與如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙 95803.doc -20- 1342879 酸、檸檬酸或順丁烯二酸之無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，或（例如）充分爲酸性的式j化合物之鹽，（例如）如鈣鹽 t 或鎂鹽之鹼金屬或鹼土金屬鹽、或銨鹽、或具有例如甲胺、二甲胺'二曱胺、哌啶、嗎啉或三_(2_羥基乙基）胺之有機鹼之鹽。 η之特定實例爲1、2或3，適宜地爲2或3。適宜地每一 R5係獨立地選自鹵素、三氟甲基、〇_6c)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基或其中R6及R7如上定義之 C(0)NR6R7基團。特定言之’每一 R5基團獨立地選自如氣或氟之鹵素。對於R6及R7基團之特定取代基當其不爲氫時，包括鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、三氟曱基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、 (2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（i_6C)硫烷基、（1-6C)烷基亞績醢基、（1-6C)烷基磺醯基、（i_6C)烷基胺基、二·[(1_ 6C)院基]胺基、（1_6C)烷氧羰基、N_(1_6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)院基]胺曱酿基、]S-(1-6C)烧基胺項酿基、N，N-一-[(1-6C)烧基]胺續酿基、（3-8C)環烧基、芳基或雜環基。對於R6及R7之芳基取代基的特定實例包括笨基或萘基，尤其爲苯基。對於R6及R7之芳基取代基的特定實例包括如下列基團之 ’ 5員或6員雜環：吱喃基、四氫咬味基、。塞吩基 '吨咬基、 V 旅变基、。比嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡 95803.doc -21 - 哈咬基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異嗔唾基、嗎啉基、丨，2,3_三唑基，ι，2,4-三唑基、惡二唑基、"夫咱基、"塞二唾基或四嗤基。當R6及R7與其所附著之氮原子形成視情況經取代之雜環時’該雜環可（例如）爲飽和或不飽和之5員環或6員環。特定之實例包括哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。或者，R6及R7—同形成（3-6C)烯基。由R6及R7與其所附著之氮原子所形成的雜環可藉由上述關於R6及R7之任何基團來取代。此外，此等環可由一個或多個（1-6C)烷基來取代’該等烷基本身可視情況藉由選自下列基團之一個或多個基團來取代：鹵素、硝基、氱基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺績醯基、三氟甲基、（2_ 8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)硫院基、（1-6C)炫基亞靖酿基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、或Ν，Ν-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基。對於R6或R7之取代基的示範性基團當其不爲氫時，爲氰基、羥基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)硫烷基、（1-6C)烷基胺基、如笨基之芳基或如呋喃基之雜環基，且另外，當R6及R7與其所附著之氮原子形成環時，其爲如甲基之（1-6C)烷基。當η爲1、2或3時，一個R5基團適宜地位於苯環上之鄰- 95803.doc •22- 1342879 (2-)位置。當η爲卜2或3時，一個以基團適线間-(3-)位置。令衣上之因此，當…時，V基围適宜地位於苯環上之間-(3-)位置。 =發明之-態樣中，當„爲2時，第一 R5基團適宜地位於本％上之間-位置且第二R5基團適宜地位於笨環上之間或對-位置’且因此該環在苯環上之2-及3_或3-及4位置: 有取代基。在本發明之另一態樣中，當福2或3時，第_r5基團適宜地位於苯環上之鄰-位置，第二R5基團適宜地位於笨環上之間-位置且，視情況（當n爲3時），第三RS基團適宜地位於笨環上之對位置。因此，當11爲2時，該環適宜地在笨環上之2-及3-位置皆有取代基，且當11爲3時，該環適宜地在環笨上之2-、3-及4-位置皆有取代基。

申請人已令人驚奇地發現在笨環上2-及3-位置，或在2_ 、3-及4-位置具有取代基（例如齒素取代基）之喹唑啉衍生物相對於在苯環上之3-及4-位置具有取代基之喹唑啉衍生物具有提高之活性，因爲該等化合物在細胞檢定中具有對抗erbB2及/或EGFR(尤其是erbB2)受體酪胺酸激酶的増強之效力。咸信在苯環上之2-、3-位置或2-、3-及4-位置具有取代基（例如鹵素取代基）的喧嗅琳衍生物亦將在邀巧具有對抗erbB2及/或EGFR(尤其是erbB2)受體酪胺酸激酶的增強之效力。 95803.doc -23- 1342879 適宜地當η爲2或3時，每一R5基團爲相同或不同的鹵素原子，如氣或氟。適宜地，至少一個R5基團爲氟，其中至少一個氟原子較佳地位於苯環上之鄰_(2_)位置。適宜地當η爲2時，每一 r5基團爲相同或不同之自素原子。特疋言之，一個R5基團爲氣，且其較佳地位於其所附者之苯環上的間·(3_)位置，且其他&5基围爲氟，其較佳地位於笨環上之鄰·（2-)或對_(4_)(較佳爲鄰-(2-))位置。適宜地當n爲3時，每一 R5基爲相同或不同之函素原子。 =定言之，一個R5基團爲氣，且其較佳地位於其所附著之苯環上的間-(3-)位置’且另兩個尺5基團各自爲氟，其較佳地分別位於苯環上之鄰_(2·)及對_(4_)位置。因此式I中之子式⑴之基團的特定實例

(0 爲子式（ii)之基團

其中（a)R10或R12中之一者良与二2 爲氣之“曰為如氣或氟且尤其爲氟之自素，且R爲如氣或氟，且尤其爲 '4 I或氟’ (b)R10爲如氣或氟’且尤其爲氟之鹵素，r :，、’ ’ 95803.doc •24. 1342879 且尤其爲氣之函素’且R12爲氫或如氯或氟，且尤其爲氣之鹵素，或（c)Rl()爲氟，Rn爲氣，且尺丨2爲氫或氟。特定言之，R10、R11及R12如（b)及/或（c)中所定義。在一實施例中，當η爲2時，每一R5基團爲相同或不同之鹵素原子（例如氟及/或氣），且第一 R5基團適宜位於苯環上之鄰-位置且第二R5基團適宜地位於苯環上之間_位置，其次⑴當m爲0、1、2或3時，R3不爲（i_6C)烷基且（1丨）當〇1爲〇時，R2及R3不與其所附著之氮原子形成飽和之5員或6員雜環，其視情況含有選自下基團的額外之雜原子：氧、s、 so或s(o)2或其中r8爲氫、（1_4C)烷基或（1_4C)烷基磺醯基之 NR8。適宜地X1爲氧。特定言之，R1係選自氩、（1_6C)烷基及（1_6C)烷氧基 (1-6C)烷基，其中Ri中之任何（1_6C)烷基視情況帶有一個或多個（適宜地爲1或2個）羥基或鹵素取代基。更特定言之’ R1係選自（1-6C)院基，較佳係選自（1_4C)烧基且甚至更佳係選自（1-2C)烧基。例如，r1可爲甲基。奴舉例而S ’ RLXL係選自甲氧基、乙氧基 '異丙氧基、 %丙基甲乳基、2-經基乙氧基、2•氟乙氧基、2_甲氣基乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2_三氟乙氧基或3-羥基-3-f基丁氧基。特定。之，R -X·係選自氫、（K)烷氧基及（H)烷氧基（1_4邮氧基。例如，係選自氫、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基乙氧基。Rl_xL基團之特定實例爲甲氧基。 95803.doc -25- 1342879 適宜地m爲卜2或3。較佳地福…（更佳地爲十田R及R與其所附著之氮原子形成視情況含有額外之雜原子的飽和雜環時，該雜環尤其爲6員環。田R及R與其所附著之氮原子形成視情況含有額外雜原子的飽和之5員< 6員（較佳爲6員）雜料，其適宜地含有選自〇及其中R8如關於式〗所定義之NR8的額外雜原子。田R及R與其所附著之氮原子形成視情況含有額外之雜原子的飽和5員或6員雜環時，其適宜地包含„比咯啶環、嗎啉環、哌啶環、或哌嗪環，其視情況在可利用之氮原子上由如上定義之R8基團來取代。特定言之，該雜環包含嗎啦環或哌嗪環，視情況在可利用之氮原子上由如關於式義之R8基團來取代。 R8基團之特定實例包括如甲基之（1_3(：)烷基、如甲基磺醯基之（1-3 C)烷基磺醯基、如乙醯基之（i_3c)烷基羰基、如稀丙基之（2-4C)稀基、或如炔丙基之（2_4c)快基。r8尤其爲如甲基之（1-3C)烷基。因此當R2及R3與其所附著之氮原子形成視情況含有額外雜原子的飽和5員或6員雜環時，其適宜地包含嗎啉環。其他之實例包括吡咯啶 '哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪，尤其爲派σ秦或N -甲基略σ秦。 R2較佳爲氫或（1-3C)烷基。 R2尤其爲氫或甲基（較佳爲氫）。對於R3之適宜取代基包括（1-6C)烷氧基' (1-6C)烷基胺基、二-(1-6C)炫基胺基或視情;兄含有選自氡、硫或其中R8 95S03.doc •26- 1342879 如上定義之NRS的額外雜原子之飽和5員或6員雜環β 特疋。之’對於R之適宜取代基包括如ρ氧基之（H) 烷氧基、胺基、(1-3C)烷基胺基、如二f基胺基之二-(1-3C)烧基胺基、（i_3C)院基績酿基基、咬環或锒嗓環，其可在可利用之氣原子上含有如f基之（i_3c)烧基、如乙稀基之（2.4C)稀基、如块丙基之（24c)炔基、^基績酿基之（1-5C成基確醯基或如乙之（1_6(：)之烧基幾基。 R適宜地爲（1_6cm基、尤其爲（nm基，如〒基或乙基° R2適宜地爲氫^3爲〇_6〇烧基，《其爲（i3c)烧基，如f基或乙基。式1化合物之特定實例爲式IA化合物：

定義’且Rl3係選自氫、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基乙氧基’且尤其爲甲氧基。式I化合之其他特定實例爲式ΙΒ及式IC化合物： 95803.doc •11· 1342879

IB

其中R2、R3及m如上述定義且Ri3係選自氣、甲氧基乙氧基及2-甲氧基乙氧基，且尤其爲甲氧基a 式I化合物之其他特定實例爲式ID化合物：

其中： 1153及1151)係獨立地選自_素（例如氟及/或氣）； X1爲一直接鍵或〇 ; R係選自氫及（1-6C)烷基’其中該（1-6C)烷基視情況由，個或多個取代基取代（該取代基可相同或不同，且係選自 95803.doc -28- 1342879 羥基及函素）及/或由選自下列基團之取代基取代：胺基、硝基、羧基、氰基、鹵素、（1-6C)烷氧基、羥基（1-6C)烷氧基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基， N，N二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、 (1-6C)烷氧羰基、胺磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、 Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯胺及N-(l-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯胺； m爲0、1、2或 3; R2爲氫或（1-6C)烷基；且 R3爲（1-6C)烷基’其中（1-6C)烷基視情況在碳原子上由下列基團來取代：（1-6C)烷氧基、胺基、（1-6C)烷基胺基、二-(1-6C)烷基胺基、或其中s爲〇、1或2之S(0)s(l-6C)烷基基團、或視情況含有額外雜原子的飽和5員或6員雜環，該等雜原子係選自氧、硫或其中R8爲氫、（1_6C)烷基、 6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷基磺醯基或（kc)烷基羰基之NR8 ;或當m爲〇時，R2及R3與其所附著之氮原子形成含有額外雜原子的飽和5員或6員雜環，該等雜原子係選自：氧、S、SO或S(0)2或其中R8爲氫、（1_4C)烷基或（1_ 4C)烷基磺醯基之NR8 ; 或其醫藥上可接受之鹽。在式ID化合物之一實施例中，R3基團爲（1_6C)烷基，尤 95803.doc •29· 1342879 其爲未經取代之（1_6C)烷基。例如，R3基團可爲甲基或乙基’尤其爲甲基。在式ID化合物之另一實施例中，爪爲〇且R2及r3與其所附著之氮原子形成視情況含有選自下列之額外雜原子的飽和5員或6員雜環：氧、S、s〇或s(〇)2或其中r8爲氫、（1_ 4C)烷基或（1-4C)烷基磺醯基之NR8。例如R2連同R3與其所附著之氮原子可形成嗎啉環。其他之實例包括吡咯啶、哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪，尤其爲哌嗪或N•甲基哌嗪。將爲熟習此項技術者清楚本發明尤其新穎之化合物包括其中除另外說明R1、R2、r3、R5、χΙ、m&n各自具有如上述疋義之任何含義的該等式丨（包括IA、IB、1(：：及ID)化合物。式I之喹唑啉衍生物的實例包括一種或多種： 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-心丨^丨兴…甲基胺甲醯基甲基）°辰°定-4-基]-氧基}啥。坐琳； 4-(3-氣-2-氟笨胺基）-6·{[κ(Ν，Ν_二曱基胺曱醯基甲基）哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹哇咐； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7·甲氧基·6{[1_(嗎淋冬基羰基甲基）旅咬-4-基]氧基}-啥峻琳； M3-氣-2-氟苯胺基）_7_甲氧基_6_{[1十比咯咬小基羰基）旅咬-4-基]氧基}啥吐琳； 4-(3-氣-2-1笨胺基）-7_甲氧基冬⑴#甲基胺甲醯基）哌 * 吃-4-基]氧基}啥吐郝； 4-(3-氣-2-1笨胺基）-6·{[κ(Ν_(2·二甲基胺基乙基）胺甲醯 95803.doc * 3〇 - 1342879 基）哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[i_(n，N-二甲基胺甲醯基）哌啶_4- 基]氧基}7 -甲氧基-喹唑琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基(嗎啉_4_基羰基）哌啶· 4-基]氧基}啥。坐琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基比咯啶基乙基]胺甲酿基）α底咬-4-基]氧基丨啥^坐琳； 4-(3-氣-2,4-二氟笨胺基）-7·甲氧基曱基胺甲醯基甲基）°辰咬-4-基]氧基}喧嗤咐； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）·6-{[ι_(ν-乙基胺甲醯基甲基）哌啶_4_ 基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-曱氧基比咯啶-丨·基）乙基]胺甲醯基甲基）哌啶_4-基]氧基丨喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟笨胺基）-7-甲氧基·6-{[ι_(ν-(2-曱氧基乙基）胺曱醯基甲基）哌啶-4-基]氧基丨喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[l-(N-(2-二甲基胺基乙基）胺甲醯基甲基）哌啶-4-基]氧基卜7-甲氧基喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）_7-甲氧基·6-({ΐ_[2_(4_甲基娘唤-1-基）·2·氧代乙基]哌啶-4-基}氧基）喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟笨胺基）-7_甲氧基·6_({ i_[2_(哌嗪·丨·基）-2氧代乙基]哌啶_4-基}氧基）喹唑啉； 4-(3-氣-2,4-二氟笨胺基）_7_甲氧基_6_gu[2_(4_甲基哌嗪_ 1-基）-2-氧代乙基]哌啶_4_基}氧基）喹唑啉；或其醫藥上可接受之鹽。 95803.doc 1342879 式i之喹唑啉衍生物的特定實例包括一種或多種： 4-(3 -氣-2-氟苯胺基）·7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺甲醯基甲 ( 基）派咬-4-基]-氧基}喹唾琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7·甲氧基-6-{[ι·(Ν·甲基胺曱醯基）哌咬-4-基]氧基}啥嗤琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基_6-{[ι_(嗎啉_4_基羰基）哌啶_ 4-基]氧基}喧°坐啦； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-曱氧基_6_{[Ν(Ν·[2_吡咯啶_丨_基乙基]胺甲酿基）派咬-4 ·基]氧基}喧唾琳； 4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）_7_甲氧基•甲基胺甲醯基曱基）派咬-4-基]氧基}啥唾琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[l-(N-乙基胺曱醯基甲基）哌啶_4_ 基]氧基}-7 -曱氧基啥®坐琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-曱氧基比咯啶·基）乙基]胺甲醯基甲基）哌啶-4-基]氧基丨喹唑嘴； 4-(3-氱-2-氟苯胺基）-7-f氧基_6-{[1_(N_(2_甲氧基乙基）胺甲酿基甲基）痕咬-4-基]氧基丨啥嗤琳； 4-(3-氣_2-氟笨胺基）-6-{[1-(Ν-(2-二甲基胺基乙基）胺甲醯基甲基）哌啶-4-基]氧基}-7-曱氧基喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6气μ_[2_(4•曱基哌嗪·^ 基）-2-氧代乙基]α底咬_4-基}氧基）啥嗤琳； 4-(3-氣-2-氟笨胺基）_7_甲氧基_6_({1_[2·(哌嗪_丨_基卜2_氧 . 代乙基]哌啶-4-基}氧基）喹唑啉； 4-(3·乳·2,4-二氟苯胺基）_7_f氧基_6_({1_[2·(4_甲基哌嗪_ 95803.doc -32- 1342879 1-基）-2-氧代乙基]哌啶_4_基}氧基）喹唑啉；或其醫藥上可接受之鹽。式把之啥㈣衍生物之實例的特定群包括—種或多種：心（3-氣-2_氟苯胺基）_7·甲氧基·6·{[ι_(ν甲基胺甲酿基甲基）哌啶-4-基]•氧基}喹唑啉； 4_(3·氣-2-氣苯胺基）_6_{[1·(ν，ν_二甲基胺甲酿基甲基）旅啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑琳； Μ-氣-2-氟苯胺基）_7_甲氧基·6·{[ι_(嗎琳_4基截基甲基） 0底咬-4-基]氧基}-喧嗤琳； 4-(3-氣-2-說苯胺基）-7-甲氧基咬-4-基]氧基}啥唾淋； 4-(3-氣-2-氟笨胺基）-7-甲氧基.6_{[1(N甲基胺甲酿基）〇底 °定-4-基]氧基}啥吐淋； 4-(3-氣-2-氣苯胺基）-6-{[1-(Ν-(2-二甲基胺基乙基）胺甲醯基）锒咬-4-基]氧基}-7-甲氧基喧。坐琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{Π-(Ν，Ν-二曱基胺甲醯基）哌啶·4_ 基]氧基} 7-甲氧基-啥嗤琳； 4-(3-氣-2-氟笨胺基）-7-曱氧基(嗎啉_4-基羰基）哌啶_ 4 -基]氧基}啥》坐琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7·甲氧基_6_{[1_(Ν_[2_。比咯啶·卜基乙基]胺甲醯基）哌啶-4-基]氧基}喳唾琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[1-(Ν-乙基胺甲醯基甲基）哌啶_4· 基]氧基}-7-甲氧基01嗤琳；

•V 4-(3 -氣- 2-1 本胺基）-7-曱氧基 _6-{[1_(^^-[2-(°比°各咬_1-基） 95803.doc •33· 1342879 乙基]胺甲醯基甲基）哌啶-4-基]氧基}喹唑啉； M3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基七{[WN_(2_甲氧基乙基）胺甲醯基甲基）哌啶-4-基]氧基}喹唑琳； M3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[1供(2_二甲基胺基乙基）胺甲醯基甲基）0辰咬-4-基]氧基} -7-甲氧基啥唾琳； 4-(3-氣-2_氟苯胺基）_7_ f氧基·6•⑴·[2_(4•甲基哌嗪·卜基）-2-氧代乙基]α底淀-4-基}氧基）啥唾你； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7·甲氧基冬⑴_[2十底嗪小基）2氧代乙基]0底淀-4-基}氧基）啥嗤咐；或其醫藥上可接受之鹽。式1C之喹唑啉衍生之實例的特定群包括一種或多種： 4-(3-氣-2,4-二氟笨胺基）-7-甲氧基-6-{[〖_(N_甲基胺甲醯基甲基）a底咬-4-基]氧基}啥嗤琳；及 4-(3- -2,4- 一氣本胺基）-7-甲氧基- 6-({l-[2-(4-甲基〇底〇秦· 1-基）-2-氧代乙基]°底咬-4-基}氧基）喧哇琳；或其醫藥上可接受之鹽。式ID之喹唑啉衍生物之實例的特定群包括一種或多種： 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7 -甲氧基_6-{[l-(N-甲基胺曱醒基甲基）哌啶-4-基]-氧基}喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[1-(n，N-二甲基胺甲醯基甲基）哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7 -甲氧基_6-{[1-(。比洛咬-i_基幾基）0底 * 咬-4-基]氧基}啥σ坐琳； < 4_(3·氣_2_氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-曱基胺甲醯基）派 95803.doc -34· 1342879 啶-4-基]氧基}喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[1-(Ν-(2-二甲基胺基乙基）胺曱醯基）哌啶-4·基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[1-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基-喹唑啉； 4-(3 -氣- 2-1笨胺基）-7 -甲氧基-6-{[1-(嗎琳_4-基幾基）α底咬-4 -基]氧基}啥吐琳； 4-(3 -氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基- 6-{[1-(Ν-[2-0比〇各咬-1-基乙基]胺甲醯基）哌啶-4-基]氧基丨喹唑啉； 4-(3 -氣-2-氟苯胺基）-6-{[1-(Ν-乙基胺曱醯基甲基）哌啶·4· 基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉； 4-(3-氣-2-說笨胺基）-7-甲氧基-6-{[1-(^[-[2-(°比咯咬-1-基）乙基]胺甲酿基曱基）派咬-4 -基]氧基丨啥哇琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-(2-甲氧基乙基）胺曱醯基甲基）哌啶-4-基]氧基}喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[1-(Ν-(2-二甲基胺基乙基）胺曱醯基曱基）旅咬-4-基]氧基}-7 -甲氧基啥β坐琳；或其醫藥上可接受之鹽。式ID之啥嗅咐衍物之實例的另一特定群包括一種或多種： 4-(3-氣-2-氟笨胺基）-7-甲氧基_6_{[1_(沁甲基胺甲醯基甲基）派咬-4-基]-氧基}嗤17坐琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6_Ul_(N，N_二甲基胺曱醯基甲基）哌咬-4-基]氧基}-7-甲氧基啥。坐琳； 95803.doc -35- 1342879 4-(3-氣-2-氟苯胺基）·7-甲氧基_6、U1_(1J比咯啶_丨_基羰基）哌啶-4-基]氧基}喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-…{[丨兴…甲基胺甲醯基）哌啶-4-基]氧基}喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）·6-{[ι、(Ν，Ν_:甲基胺甲醯基）哌啶_4_ 基]氧基}-7-甲氧基-啥吐嘴； 4-(3-氣-2-氟笨胺基）-7-甲氧基·6_{[1_(嗎淋_4_基幾基）派咬_ 4-基]氧基}喹嗤琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[u(N_乙基胺f醯基甲基）〇辰啶冬基]氧基}-7 -甲氧基啥π坐琳；或其醫藥上可接受之鹽。式I化合物之較佳實例爲一 4-(3-氣-2-氟笨胺基）_7_甲氧基·6·{[ι_(ν•甲基胺甲醯基曱 ' 基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉’或其醫藥上可接受之鹽。式I化合物之另一較佳實例爲 4-(3-氣-2,4-二氣笨胺基）_7_曱氧基_6_{[ι_(ν甲基胺甲祕 · 甲基)哌啶·4-基]氧基}喹唑啉，或其醫藥上可接受之鹽。式I化合物之另一較佳實例爲 4-(3-氣-2-氧笨胺基）_7.曱氧基冬{[ι_(ν_[2·(^各咬小基）乙基]胺甲醯基甲基）哌啶4Λ，厂民哽·4-基]乳基}喹唑啉，或其醫藥上可接受之鹽。式I化合物之另一較佳實例爲心（3-氣·2-氟苯胺基）·7·甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基派嗪小土）氧代乙基]痕咬_4-基}氧基）啥唾琳，或其醫藥上接受 95803.doc * 36 - 1342879 之鹽。式i化合物之另一較佳實例爲 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7·甲氧基·6_({ H2十辰嗓小基卜2_氧代乙基]口底咬-4-基}氧基）啥㈣，或其醫藥上可接受之鹽。式I之喹唑啉衍生物的合成本發明之另-態樣提供—種用於製備式【之啥唾琳衍生物或其醫藥上可接受之鹽的方法。應瞭解在某此下列方法進行中某些取代基可需要保護以防止其發生不當之反應。熟習之化學工作者將瞭解何時需要進行該保護且如何可適當地加入，且隨後移除該等保護基團。保護基團之實例可參見許多此主題之通用正文中，例如 Theodora Green之”有機合成中之保護基團"（出版者：】〇吐 Wiley及Sons)。保護基團可藉由描述於文獻甲或爲熟習之化學工作者所知的任何便利之方法按需要被移除以用於移除所述之保護基團，選擇此方法以便在對分子中其他位置之基團產生最小干擾的情況下實現保護基團之移除。因此，若反應物包括（例如）如胺基、羧基或氧基之基團’則其可在本文提及之某些反應中需要保護。對於胺基或烷基胺基的適宜之保護基團（例如）爲醯基，例如，如乙醯基之烷醯基，如曱氧基羰基、乙氧基羰基或茗二-丁氧基羰基之烷氧羰基，如苄氧基羰基之芳基甲氧基幾基’或如笨甲醯基之芳醯基。對於上述保護基團之去保護條件必需隨保護基團之選擇而改變。因此，（例如）如 95803.doc -37- 1342879 燒醒基或炫氧m基或㈣基之醒基可（例如）藉由以如驗金屬氫氧化物（例如氫氧化鐘或氫氧化納）之適宜檢進行水解作用來移除。或者如篇三胃丁氧基㈣之酿基可（例如$ _ 以如鹽酸、硫酸或碟酸或三氣乙酸之適宜酸進行處理來移除且如节氧基m基之芳基子氧幾基可（例如）藉由在如附著於碳上之纪的觸媒上進加氫作用，或藉由以如硼三(三氟乙酸鹽）之劉易斯酸進行處理來移除。對於一級胺基另外適宜之保護基團（例如）爲鄰苯二甲酿基，其可藉由以（如） -f基胺基丙胺之院基胺基’或以肼進行處理來移除。對於i基之適且的保護基團（例如）爲酿基，例如，如乙酿基之㈣基’如笨甲31基之㈣基，或如：^基之芳基甲基。對於上述保護基團之去保護條件將必需隨保護基團之選擇而改變。因此，（例如）如㈣基或芳酿基之酿基可（例 ^藉由以如驗金屬氫氧化物（例如氫氧化鐘、氫氧化納）或氨之適宜鹼進行水解作用來移除。或者可（❹）藉由在如附著於碳上之把的觸媒上進行力 == 來移除。對於缓基的適宜之保護基團（例如）爲酿化基冑，例如甲基或乙基，其可（例如）藉由以#氫氧化納之驗進行水解作用來移除’·或例如篇三丁基，其可（例如）藉由以如有機酸 (例如三氟乙酸）之酸進行處理來移除；或例如苄基，其可 (例如）藉由在如附著於碳上之鈀的觸媒上進行加氫作用來移除。樹脂亦可用作保護基團。 95803.doc -38· 該等保護基團可在合成中的任何便利階段應用化學技術中熟知之慣常技術來移除。式I之喹唑啉衍生物或其醫藥上可接受之鹽可藉由已知適用於製備化學上相關化合物之方法來製備。當該等方法用於製備式I之喹唑啉衍生物，或其醫藥上可接受之鹽時，將其提供爲本發明之另一特徵且由下列典型實例來說明。必需之起始材料可藉由有機化學之標準程式來獲得 (例如參見Jerry March之"高級有機化學"（Wiley-Interscience))。該等起始材料之製備描述於附隨之非限制性實例中。或者，必需之起始材料可藉由在有機化學工作者之普通技能内的該等經說明之程式的類似程式來獲得。製備必需之起始材料或相關化合物（其可適用於形成必需之起始材料）的資訊亦可在下列專利案及申請公開案中找到，其中有關方法部分之内容由引用的方式倂入本文中： WO 94/27965 、WO 95/03283 、 WO 96/33977 、 W096/33978 、WO 96/33979 、WO 96/33980、WO 96/33981 ' WO 97/30034 > WO 97/38994 > WO 01/66099 ' US 5,252,586、EP 520 722、EP 566 226、EP 602 851 及 EP 635 507 ° 本發明亦提供式I之喹唑啉衍生物或其醫藥上可接受之鹽可藉由如下之方法（a)至（m)來製備（其中除另外說明該等變數如上定義）：方法（a)藉由使式Π化合物 95803.doc 09- 1342879 (η

ιι 其中R1、X1、R5及η具有上文所定義之任何含義，但若需要任何官能基可經保護；與式III化合物反應： -Ν R3 3 >~(CH2),

III 其中R2、R3及m具有上文所定義之任何含義，但若需要任何官能基可經保護，且Lg爲可置換之基團，其中該反應宜在適宜鹼存在下來執行，且隨後藉由習知之方法來移除任何存在之保護基團。便利之可置換基團Lg(例如）爲齒素、院續酿氧基或芳基項酿氧基’（例如）爲氣、漠、甲料醯氧基、4.硝基苯績 ::或曱笨-4’醯氧基(適宜地爲甲烷磺醯氧基、“肖基苯磺酿氧基或甲苯-4-磺醯氧基）。遠反應宜於鹼存在下 ^ , 丁通宜之鹼（例如爲有機胺鹼’（例如）如二-異丙箕此 …β 異丙基乙基胺、。比啶、2,6·二甲基吡啶、二甲吡疋、4-二曱基胺基 _ 疋二乙基胺、Ν-甲基嗎啉或 95803.doc -40. 1^42879 一氮雙％[5·4.〇]-7-十一碳烯；或（例如）爲鹼金屬或鹼土金屬之碳馱鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、 ^ ^"鈣、氣氧化鈉或氫氧化鉀。或者該鹼（例如）爲如氫化納之驗金屬氫化物，如胺基納或二（三甲基甲石夕院基）胺基鈉之鹼金屬或鹼土金屬之胺基化合物，或如氟化鉋或碘化納的充分爲鹼性之鹼金屬函化物。該反應適宜地在惰性溶劑或稀釋劑存在下實現，該等試劑（例如）爲如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯之烷醇或酯，如二氣甲烷、氣仿或四氣化碳之鹵化溶劑，如四氫呋喃或1，4·二氧雜己烷之 ^ 如曱本之务經溶劑’或（適宜地）如Ν，Ν·二甲基曱酿私 Ν，Ν-二甲基乙酿胺、Ν-甲基〇比略烧_2__或二甲基亞硬之雙極非質子性溶劑。該反應便利地在（例如）1〇至15〇。〇之範圍（或溶劑之沸點），適宜地在2〇至9〇。(：之範圍的溫度下實現。尤其適宜之鹼爲氟化鉋。此反應適宜地在如N,N二甲基乙酸胺或N，N-二甲基甲醯胺之惰性雙極非質子性溶劑中執行。該反應適宜地在自25至85 °C之溫度下進行。方法（b)藉由改質除若必需而保護任何官能團以外如上文中所定義改質式I之另一喹唑啉衍生物或其醫藥上可接受之鹽中的取代基或向其引入取代基，且隨後藉由習知之方法來移除任何存在之保護基團。此項技術中已知用於將取代基轉化成其他取代基之方 * 法。例如可將硫烷基氧化爲烷基亞磺醯基或烷基項酿基，、將氰基還原爲胺基，將硝基還原爲胺基，將經基炫基化爲 95803.doc 1342879 曱氧基，將、、敎甘u ，吴基轉化爲硫烷基，可將胺基醯化以生成烷醯胺基（例如葬士 & 與適宜之醯基氣或酸酐反應）或可將烷醯氧基水解爲苤7並 ••‘规i (例如可將乙醯氧乙醯基轉化爲羥基乙醯 ')便利地可在式I化合物之製備中作爲最後步驟將一個 R基團轉化爲另一個r1基團。方法（C)藉由使式IV化合物 (R6)n

IV 其中R、χ1、R5及n如關於式1之定義，但若需要任何官能基可經保護，與式v或V，化合物反應：

y~-(CH2)m.-Lg

N R3

V 其中R及R如上述所定義，但若雹要杯打—处# 丨·右而要任何官能基可經保護，且m，爲0、卜2或3,限制條件爲當R2爲氫，且q爲可置換基團（例如，如氣或溴之鹵素）時其不爲〇 0 上述之反應宜在適宜鹼（例如方法（a)中所述者，如碳酸鉀、三乙胺、4-二f基胺基吡啶哎_ 疋次一-異丙基乙基胺）存在 95803.doc -42· 1342879 下且便利地在惰性溶劑或稀釋劑（例如方法（a)中所述之惰性溶劑或稀釋劑，如N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈、N，N_: 曱基乙醯胺、甲醇、乙醇或二氣曱烷）存在下執行。當m’爲1、2或3時’該反應適宜在如碟化鈉或碟化鉀之峨源存在下’且在（例如）10至150。(：之範圍（或溶劑之沸點）’適宜地在20至90°C之範圍的溫度下實現。例如，當m 爲1時’該反應可在約80°C之溫度下應用二-異丙基乙基胺作爲適宜鹼，碘化鉀作爲適宜之碘源且N_甲基吡咯烷·2_ _作爲適宜之溶劑或稀釋劑來實施。 ^ 時不需要破源且一般之反應溫度爲o°c至室溫。式IV化合物與式V，化合物之反應適用於製備其中R2爲氫且m爲〇之化合物。方法（d)藉由自式I之喹唑啉衍生物’或其醫藥上可接受之鹽中移除保護基團。對於移除保護基團之適宜方法皆已熟知且論述於本文中°例如爲製造其中R1含有一級胺基或二級胺基的該等式 I化合物，裂解其中R1含有受保護之一級胺基或二級胺基的相應之式I化合物。對於胺基的適宜之保護基團（例如）爲上文所揭示之對於胺基的任何保護基團。用於裂解該等胺基保護基團之適宜方法亦揭示於上文中。特定言之，適宜之保護基團爲如第二-丁氧基艘基之低碳烷氧羰基，其可如經酸催化之水解 (例如在三氟^乙酸存在下）的習知反應條件下來裂解。方法（e)藉由在Mitsunobu條件下除Lg爲OH以外使如上文 95803.doc •43· 1342879 所定義之式II化合物與如上文所定義之式ΙΠ化合物反應，且隨後藉由習知之方法來移除任何存在之保護基團。適宜之Mitsunobu條件包括（例如）在〇它至6〇。〇之溫度範圍内’但適宜地在周圍溫度下，於如THF或適宜地爲二氣曱烧之有機溶劑中’在適宜之叔膦及二_烷基偶氮二羧酸鹽存在下進行反應。適宜之叔膦（例如）包括三丁基膦或適宜地爲三-苯基膦。適宜之二-烷基偶氮二羧酸鹽（例如）包括二乙基偶氮二羧酸鹽（DEAD)或適宜地爲二-第三-丁基偶氮二羧酸鹽。Mitsunobu條件之細節包含於下列文獻中.Tet. Letts., 31，699，（1990)、The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes，Organic Reactions, 1992，第 42卷，335-656及

Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic

Preparations and Procedures International, 1996，第 28卷， 127-164 〇方法⑴藉由裂解其中R^X1爲（1-6C)烷氧基的式i之喹唑啉衍生物來製備其中Ri-X1爲羥基之該等式〖化合物。裂解反應可由藉由任何（許多）已知用於該轉化之程式來便利地進行。其中R1爲（1-6C)烷氧基之式〖化合物的裂解反應可（例如）藉由以如乙烷硫醇鈉的鹼金屬之（丨_6(：)院基硫化物’或（例如）以如二笨基磷化鋰的鹼金屬之二院芳基填化物對嗟唾啉衍生物進行處理來進行。或者裂解反應可便利地（例如）藉由以如三溴化硼的硼或鋁之三鹵化物對啥唑啉衍生物進行處理，或者藉由使喹唑啉衍生物與如三氟乙酸之有機或無機酸反應來進行。該等反應適宜地在如上文 95S03.doc -44- 所定義之惰性溶劑或稀釋 β, am ^ ^ ^ 牡下進仃。較佳之裂解反應 1Λ 坐啉何生物。裂解反應適宣在（例如）自10至15(TC(例如自2 彳- 5至80 c)之範圍的溫度下進爲氩之該等式I化合方法（g)爲製備其中xi.〇iRl; 物’藉由使式VI化合物：

需要任何官能基可經保護，與式R1_Lg化合物反應，其中除不爲氫且除若需要而保護任何官能團以外其具有上文斤疋義之任何3義且Lg爲可置換基團，其中該反應宜在適宜驗存在下執行；且隨後藉由習知之方法來移除任何存在之保護基團。適且之可置換基團，Lg，如上文對於方法（a)之定義，例如爲氣或溴。該反應適宜地在適宜鹼存在下執行。適宜之溶劑、稀釋劑及鹼包括（例如）如上文關於方法（a)所描述之該等物質。或者，Lg爲羥基，則該反應可在如上述關於方法（e)所描述之Mitsunobu條件下實現。方法（h)爲製備其中R1含有（1-6C)烷氧基或經取代之（1-95803.doc •45- 6C)烧氧基或（1-6C)烧基胺基或經取代之（1-6C)院基胺基的該等式I化合物，便利地在如對於方法（a)而定義於上文的適宜鹼存在下對其中R1適當含有羥基或一級胺基或二級胺基的式I之喹唑啉衍生物進行烷基化取代作用。適宜之烧基化試劑（例如）爲此項技術中已知的用於下列目的的任何試劑：在（例如）10至140°C之範圍的溫度下，便利地在或近於周圍溫度下，于如上文所定義的適宜之惰性溶劑或稀釋劑中，便利地在如上文所定義之適宜鹼存在下’將羥基烷基化爲烷氧基或經取代之烷氧基，或將胺基烷基化爲烷基胺基或經取代之烷基胺基，該等試劑（例如）爲烷基或經取代烷基之鹵化物，如（1-6C)烷基氣化物、溴化物或碘化物或經取代（1_6C)烷基之氣化物、溴化物或碘化物。可應用類似程式將視情況經取代之（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基及（i_6C)烷磺醯基胺引入R1基團。便利的是，爲製造其中R1含有（1-6C)烷基胺基或經取代之（1-6C)烷基胺基的該等式I化合物，可應用甲醛或（2_6C) 烷醇醛（例如乙醛或丙醛）來使用還原胺化反應。例如，爲製造其中R1含有N-甲基的該等式I化合物，可在適宜還原劑存在下使含有N-H基團之相應化合物與甲醛反應。適宜之還原劑（例如）爲氫化物還原劑，（例如）甲酸，如氫化鋁鋰之鹼金屬鋁氫化物，或適宜地爲如硼氫化鈉 '氰基硼氫化鈉 '三乙基硼氫化鈉、三乙氧基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化鈉之鹼金屬硼氫化物。該反應便利地在適宜之惰性溶劑或稀釋劑中執行，（例如）對於如氫化鋁鋰之較強還原 95803.doc -46- 1342879 劑使用四氫呋喃及乙醚，且（例如）對於如三乙醯羥基硼氫化納及氰基硼氩化鈉之較弱還原劑使用二氣甲烷或如曱醇及乙醇之質子性溶劑。當還原劑爲甲酸時該反應便利地應用甲酸之水溶液來進行。該反應在（例如）i 〇至1 〇〇。〇(例如 70至90 C )之範圍的溫度下’便利地在或近於周圍溫度下執行。便利地，當還原劑爲甲酸時，可在反應期間將待烷基化的NH基團上之如第三-丁氧基羰基之保護基團（例如自起始材料之合成而存在）原位移除。方法⑴爲製備其中R1由T基團取代的該等式化合物，其中T係選自（i_6C)烧基胺基、二_[(KC)院基]胺基、（2·6〇烷醯胺基、（1-6C)硫烷基、（i_6C)烷基亞磺醯基及（丨_6(：)烷基磺醯基，使式VII化合物 (R5)n

其中R2、R3、R5、X丨' n&m具有上文所定義之任何含義，但若需要任何官能基可經保護，R1.爲除任何T基團以Lg(且 Lg爲如氣或溴、或f磺酸鹽之可置換基團）來置換以外如本文所定義之Rl基團，與式TH化合物反應，其中τ如上述所定義’但若需要任何官能基可經保護；且隨後藉由習知之方法來移除任何存在之保護基團。 95803.doc -47. |I342879 该反應便利地在適宜鹼存在下進行。該反應可便利地在適宜之惰性溶劑或稀釋劑中執行。適宜的鹼、溶劑及稀釋劑（例如）爲在方法（a)下所描述之該等物質。該反應適宜地在自10至150°C，例如在30至6〇t:之溫度下來執行。方法⑴藉由使式VIII化合物

其中R、R2、R3、X1及m具有上文収義之任何含義但若需要任何官能基可經保護，且以爲如上文所定義之可置換基團，與式IX之笨胺反應：

(Rs)〇

IX 其中R5及η具有上文所定義之任何含義，但若需要任何官能基可經保護，且其中該反應宜在適宜酸存在下執行且隨後藉由習知之方法來移除任何存在之保復茂團由Lg來代表的適宜之可置換基團如土。人尸汀疋義，其尤Α 爲如氣之鹵素。 ' 該反應宜在適宜之惰性溶劑或稀釋劑存卜進行，該等 95803.doc 48 - 1342879 試劑(例如)爲如甲醇 '乙醇、#两醇及乙酸6酯之醇或酉曰，如一氣甲烷、氣仿或四氣化碳之函化溶劑，如四氫呋喃或1,4-二噁烷之醚，如甲苯之芳烴溶劑，或如N，N-二甲基曱醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、乙腈或一甲基亞颯之雙極非質子性溶劑。該反應便利地在 (例如）10至250 C之範圍，便利地在4〇至丨2〇°c之範圍的溫度下’或在所用溶劑或稀釋劑之回流溫度下進行。便利地’在上述之條件下’在如異丙醇之質子性溶劑存在下，便利地在酸（如接觸反應量之酸）存在下，使式νπι化合物與式IX化合物反應。適宜之酸包括溶於乙醚或二噁烷中的氣化氫氣體’及鹽酸，例如爲二噁烧中的氣化氫之4μ溶液。或者’此反應可便利地在如二噁烷之質子性溶劑或在如Ν，Ν-二甲基乙醯胺或乙腈之雙極非質子性溶液中，在如 /谷於乙醚或一 °惡烧中的亂化氫氣體，或鹽酸之酸的存在下進行》其中Lg爲鹵素之式VIII化合物可在無酸之情況下與式化合物反應。在此反應中鹵素離去基團Lg之置換導致了酸 HLg之原位形成及反應之自動催化。該反應便利地在例如異丙醇、二噁烷或N，N-乙醯胺之適宜惰性有機溶劑中進行。對於此反應之適宜條件如上所述。或者，在適宜驗之存在下使式VIII化合物與式IX化合物反應。用於此反應之適宜驗如上文在方法（a)下所定義。例如，適宜驗爲如二（三曱基甲石夕烧基）胺基鈉之驗土金屬胺基化合物。此反應便利地在如關於此方法⑴上述之該等試 95803.doc -49- 劑的惰性溶劑或稀釋劑中執行。使式方法⑴爲製備其中、2或3之該等式I化合物 X化合物 (R5)„

其中m爲卜2或3且^^汉^如上文所定^但若需要任2何官能基可經保護’與式其中…及…如上文所定義之式R2NHR3之一級或二級胺相偶合；且隨後藉由習知之方法來移除任何存在之保護基團。該偶合反應便利地在如碳化二亞胺（例如M3_(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺）之適宜偶合劑，或如〇·(7•氮雜笨幷二唑-1-基）_Ν，Ν，Ν’，Ν，-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU) 之適宜肽偶合劑存在下來進行。該反應亦可在^羥基苯幷三唑以及如碳化二亞胺之適宜偶合劑存在下進行。偶合反應便利地在惰性溶劑中進行，該等惰性溶劑（例如）爲如二氣曱烷之鹵化溶劑，或如N，N_二曱基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮之雙極非質子性溶劑。偶合反. 應適宜地在如有機胺（例如二_異丙基乙胺或4_二甲基胺基吡啶）的適宜鹼存在下進行。偶合反應適宜地_25〇c至15(rc 下’便利在周圍溫度下執行。 95803.doc -50- 1342879 方法（1)藉由應用一還原胺化程式使如上所定義之式…化合物（但若需要任何官能基可經保護）與式V"化合物反應。

V V* 適宜之反應條件對於熟習者顯而易見及/或來自文獻。

方法（m)爲製備其中r3爲在碳原子上藉由下列基團來取代之（2-6C)院基的該等式ϊ化合物：胺基、（16C)烷基胺基、二-(1-6C)烷基胺基或含有NR8(其中R8如關於式〖所定義）的飽和5員或6員雜環，使式XX化合物 0.

(R^n

其中尺33爲Lg-(2-6C)烷基，Lg爲如上文所定義之可置換美團，且其中尺^^^缝咕有上文所定義之任二含義’但若需要任何官能基可經保護，與氨或與如吡^各咬的適宜之一級或二級胺反應。且隨後藉由習知之方法來移除任何存在之保護基園。方法（m)之反應便利地在惰性溶劑或稀釋劑（例如方法（a) 及（C)中所述之惰性溶劑或稀釋劑，如乙腈、N jy _甲& 醯胺、甲醇、乙醇或二氯曱烷）存在下進行 %仃泫反應適宜 95803.doc • 51 · 1342879 地在（例如）10至150°c (或溶劑之沸點），適宜地在20至90°c 之範圍的溫度下’於如碘化鈉或碘化鉀之碘源的存在下實現。應瞭解某些本發明之化合物的各種環取代基可在上述方法前或緊隨其後藉由標準之芳族取代反應來引入或藉由習知官能團之改質來産生’且其同樣包括於本發明之方法態樣中。該等反應及改質包括（例如）藉由芳族取代反應來引入取代基、還原取代基、烷化取代基及氧化取代基。用於該等程式之反應物及反應條件已熟知於化學技術令。芳族取代反應之特定實例包括應用濃縮之硝酸來引入硝基，在 Friedel Crafts條件下應用（例如）醯基_化物及劉易斯酸（如二氣化έ呂）來引入醯基；在Friedel Crafts條件下應用烷基鹵化物及劉易斯酸（如三氣化鋁）來引入烷基；及引入鹵素基團。熟％此項技術者應瞭解爲以另外及在某些場合下更便利之方式來獲得本發明之化合物，可以不同順序來執行上述單獨之方法步驟，及/或可在整個過程之不同階段來執行單獨之反應（意即可以特定反應以與上文相聯之不同中間體來執行化學轉化）。當需要式ί之喹唑啉衍生物的醫藥上可接受之鹽（例如酸加成鹽）時，其可（例如）藉由應用習知程式使該喹唑啉衍生物與適宜之酸反應來獲得。爲在製備期間促進化合之單離，可以非醫藥上可接受之鹽的鹽形式來製備該化合物。接著可將所得之鹽藉由習知之技術來改質以生成該化合物之醫藥上可接受之鹽。該等技術包括（例如）離子交換技術 95803.doc 1342879 殿該化合以生成鹽或在醫藥上可接受之抗衡離子存在下進行再沈物。（例如）在如HC1之適宜酸存在下進行再沈興酸加成鹽。上述部分之表達法"惰性溶劑"係指不與起始材料、反應物、中間體或産物以不良影響所要産物之産量的方式發生反應之溶劑。起始材料之製備可靖得或可應用習知之技術或應用與先前技術所述者類似之方法來製備式II化合物。尤其爲上文列出之該等專利案及申請案令之方法，例如wo 96/15118、WO 01/66099 及EP 566 226中之方法。例如，式π化合物可根據反應流程1來製備：

反應流程1 95803.doc -53· 1342879 其中R1、χΐ、R5、Lgh如上文所定義且4爲歸保護基團。 ⑴反應適宜地在與方法⑴下所描述之該等條件相類似之條件下，在如溶於乙醚或二噁烷甲的氣化氫氣體或鹽酸之適宜酸存在下，於惰性質子溶劑（例如，如異丙醇之烷醇）中、非質子溶劑（如二噁烷）中或雙極非質子性溶劑（如n，n_ 二甲基乙醯胺）中進行。或者，該反應可便利在如碳酸鉀之鹼的存在下，於上述惰性溶劑尹的一種中進行。上述反應便利地在〇至I”它之範圍的溫度下，適宜地在或近於反應溶劑之回流溫度之溫度下進行。 (i〇Pg之裂解可在對於該等反應之標準條件下執行。例如當Pg爲如乙醯基之烷醯基時，其可藉由在甲酸胺溶液存在下進行加熱來裂解。式XI化合物爲已知或可應用用於製備類似化合物的已知方法來製備。若不可購得，式XI化合物可藉由選自標準化學技術之程式來製備，該等技術與已知的結構上相似之化合物的合成相類似’或該等技術與實例中所述之程式相類似。例如Houben Weyl中所述之標準學技術《藉由實例其中Rl_Xl·爲甲氧基，Lg爲氣且Pg爲乙醯基的式XI化合物可應用反應流程2中說明之方法來製備： 95803.doc • 54-

1342879 反應流程2 熟習者可將反應流程2推及至應用於在本發明說明書内但未特定說明之化合物（例如在喹唑啉環之7-位置引入非甲氧基之取代基）。可購得或可應用如US 5,252,586及W0 94/27965中所說明之標準技術來製備式III化合物。式IV化合物可藉由使式II化合物與式XVa或式XVb化合

其中Xg爲如上文所定義之可置換基團且Pg爲適宜之保護基團。例如Lg可爲如甲烷磺醯氧基之烷磺醯氧基且Pg可爲第三-丁基羧酸鹽。式II化合物與式XVa化合物之反應可應用與上述方法（a) 中所述之條件相類似之條件來進行，繼而在標準條件下移除保護基團。例如，該反應可在約l〇5°C之溫度下應用碳酸鉀作爲適宜鹼，N-甲基吡咯烷-2-酮作爲適宜之稀釋劑來進行。 95803.doc -55- 1342879 式II化合物與式XVb化合物之反應可在如上述方法（e)中所述之Mitsunobu條件下進行，繼而在標準條件下移除保護基團。亦可藉由使式IX化合物與式XVc化合物反應來製備式IV 化合物：

其中Lg、X及R如上文所定義且pg爲適宜之保護基團。式IX化合物與式XVc化合物之反應可應用與在上述方法 (j)中所述之條件相類似之條件來進行，繼而在標準條件下移除保護基團。式VI化合物可（例如）應用反應流程1以所製備之化合物開始，應用上述之方法（a)或方法（e)來製備。式vii化合物可應用（例如）方法（a)或方法（d)或方法（e)來製備，其中以如氣或溴的適宜之可置換基團Lg來適當地官能化R1所代表之基團。式VIII化合物可應用此項技術中熟知之習知方法來製備。（例如）移除如反應流程1中所描述的式ΧΙ化合物中之羥基保護基團，Pg，以生成式ΧΠΙ化合物： 95803.doc •56· 1342879

可應用習知之技術自式XI化合物中移除保護基團h。接著可應用與方法（a)或方法（e)中所描述之該等條件類似之條件使式in化合物與如上文所定義之式Xu〗化人物相偶合》 σ 可（例如）應用上述之方法（a)、方法（c)或方法（k)來製備式XX化合物。可購得或可應用標準技術來製備式V、式乂，及式Ιχ化太物。可應用（例如）如 Synthesis，1993，, 1233 及

Tetrahedron，1992 ’ Μ ’ 5557中說明之標準技術來製備式 V"化合物。可（例如）自式IV化合物，藉由在鹼存在下且應用與上述方法（c)中所描述之該等條件相類似之條件，以其中“及 R1如上文所定義之RWzC^CHdm-Lg進行烷化作用，繼而將酯轉化爲羧酸（例如藉由皂化作用或酸式去保護反應）來製備其中m爲1、2或3之式X化合物。或者，可自式IV化合物’藉由應用與上述方法（e)中所描述之該等條件相類似之條件使其與RiOzCCdU-OH發生 Mitsunobu反應’繼而將酯轉化爲羧酸（例如藉由皂化作用或酸式去保護反應）來製備其中m爲1 ' 2或3之式X化合物。 95803.doc •57· 1342879 將上述方法中應用之某些新穎中間體以及其製備方法提供爲本發明之另一特徵。根據本發明之另一特徵提供如上文所定義之式νι、式 VII、式VIII、式X及式χχ化合物或其鹽（包括其醫藥上可接受之鹽）。該等化合物之實例爲 6-{[1-(Ν-(2·氣乙基）胺甲醯基）哌啶-4_基]氧基丨_4_(3_氣_2_ 氟苯胺基）-7-曱氧基喹唑啉、[4-({4-(3-氣-2-氟笨胺基）_7_ 甲氧基喹唑啉-6-基}氧基）哌啶-卜基]乙酸及[4_({4_(3_氣_ 2’4-一氟苯胺基）-7-甲氧基喧。坐琳基}氧基）旅咬_ι·基]乙酸。生物檢定在於Xenograft研究中評估其活體内活性前，在基於非細胞之蛋白質胳胺酸激駿檢定_以及在基於細胞之增生檢定中評估化合物之抑制活性。 a)蛋白質酪胺酸激酸之磷酸化作用檢定此δ式驗藉由EGFR或ErbB2路胺酸激酶之酶來量測試驗化合物抑制含有多肽基質之酪胺酸的填酸化作用之能力。對EGFR、erbB2及erbB4(基因序列號分別爲χ〇〇588、 Χ03363及L07868)之重組細胞内部分進行選植且表達於杆狀病毒/Sf21系統中。溶菌産物自該等細胞藉由以冰凍溶菌緩衝液（20 mM N-2-經基乙基痕嗓_N，_2•乙院績酸（hEpes) pH 7·5、150 mM NaCH、10%甘油、1% Trit〇n χ_1〇〇、i 5 祕 MgCl2、1 mM亞甲基乙二醇·二（β_胺基乙基醚）Ν,，Ν·，Ν，，Ν,_ 四乙酸（EGTA)外加蛋白酶抑制劑對該等細胞進行處理來製 95803.doc -58- 1342879 備且接著藉由離心法將其清除。重組蛋白質之構成激酶的活性藉由其填酸化合成肽（由比率爲6:3:1之麩胺酸、丙胺酸及酪胺酸的任意共聚物組成）之能力來確定。特定地，以合成肽（0.2ug之肽溶於100 μΐ 之磷酸鹽緩衝生理食鹽水（PBS)溶液中且在4°C下隔夜培育）來塗層MaxisorbTM96孔免疫盤。以PBS-T(含有0.5% Tween 20之磷酸鹽緩衝生理食鹽水）來洗滌盤接著將其在室溫下置於50 mM HEPES pH 7.4中以移除任何過量的未結合之合成肽。EGFR、ErbB2或ErbB4酪胺酸激酶之活性藉由在 22°C下在100 mM HEPES pH 7.4、對於各自酶採用其Km濃度之三磷酸腺苷（ATP)、10 mM MnCl2、0.1 mM Na3V04、 0.2 mM DL-二硫蘇糖醇（DTT)、0.1% Triton X-100令於經肽塗層之盤中以溶於DMSO之試驗化合物（最終濃度爲 2.5%)對其進行培育來評估。藉由移除檢定中之液體組份且繼而以PBS-T來洗滌該等盤來結束反應。藉由免疫學方法來檢測該反應所固定之磷酸肽産物。首先，在室溫下以於小鼠中培養之抗-磷酸酪胺酸一級抗體 (自Upstate Biotechnology獲得之4G 10)將盤培育90分鐘。在泛洗後，在室溫下以辣根過氧化物酶（HRP)共扼綿羊抗-小鼠二級抗體（自Amersham獲得之NXA931)對盤進行處理 60分鐘。在進一步洗滌後，應用22^連氮基-二-[3-乙基苯嘍唑啉磺酸鹽（6)]二銨鹽晶體（自Roche獲得之ABTS™)作爲基質對盤每個孔中的HRP活性進行比色量測。顯色及因此而得出之酶活性的量化藉由在Molecular 95803.doc -59-

Devices ThermoMax微板閱讀儀上量測405 nm下之吸收率來達成。對於給定化合物之激酶抑制率可表達爲ICsq值。此係糟由什算需要在此檢定中對鱗酸化作用産生5 〇 %之抑制率的化合物濃度來確定。鱗酸化作用之範圍自正對照值 (媒劑加ATP)及負對照值（媒劑減ATP)來計算。 b)EGFR驅動KB細胞增生之檢定此檢定量測試驗化合物抑制KB細胞（自美國細胞、菌種庫（American Type Culture Collection)(ATCC)獲得之人類鼻咽癌）增生之能力。在37°C下於7.5。/〇 C〇2空氣培養器中將KB細胞（自ATCC獲得之人類鼻咽癌）培養於含有10%胎兒小牛血清、2 mM麵醒胺酸及非必需性胺基酸的Dulbecco's modified Eagle's medium(DMEM)培養基中。應用胰蛋白酶/乙基胺基二胺四乙酸（EDTA)來自原料燒瓶中收集細胞。應用血球計來量測細胞密度且應用台盼蘭（trypan blue)溶液來量測細胞存活能力，此後在37°C於C02中將細胞以96孔中每個孔1.25xl03 個細胞之密度接種於含有2.5%活性碳吸收血清、1 mM麩醯胺酸及非必需性胺基酸的DMEM中且允許其沈降4小時。在黏著於盤後，以或不以EGF(最終濃度爲1 ng/ml)且以或不以溶於二甲亞颯（DMSO)的一定濃度範圍之化合物（最終爲0.1 %)對細胞進行處理，隨後將其培育4天。在培育期後’藉由添加50 μΐ之3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二笨基四唑溴化物（MTT)(原料5 mg/ml)並持續2小時來確定細胞數目。接著將MTT溶液倒出，將盤輕輕地刺穿乾燥且由添 95803.doc -60- 1342879 加ΙΟΟμΙ之DMSO來溶解細胞。應用 Molecular Devices ThermoMax微板閱讀儀在 540 nm 下讀出溶液化細胞之吸收率。增生之抑制率表達爲IC5〇值。此係藉由計算需要對增生産生50%之抑制率的化合物濃度來確定。增生之範圍自正對照值（媒劑加EGF)及負對照值（媒劑減EGF)來計算。 c)活禮冷異種移植物檢定

(i)LOVO 此檢定在雌性瑞士無胸腺小鼠（A丨derley Park，仙/⑽屬型）中量測試驗化合物抑制LoVo腫瘤（自ATCC獲得之結腸直腸癌）增長之能力》在Alderley Park於負壓隔離器（pFI Systems Ud)中來繁殖及飼養雌性瑞士無胸腺屬型）小鼠。將小鼠收容於具有12小時亮/暗迴圈之障礙設施中且扁赝鈔地供以經消母之食物及水。所有程式皆在至少8周大的小鼠上執行。 LoVo腫瘤細胞（自ATCC獲得之結腸直腸癌）異種移植物藉由每只動物皮下注射溶於1 〇〇 μ1之無血清培養基中的1χ1〇7 個新鮮培養之細胞來形成於供體小鼠的後脅部。在進行移植後第5天’將小鼠隨機分爲7個組群，隨後每曰一次以 0.1 ml/10g體重施以化合物或對照媒劑來進行治療。每周兩次藉由雙面遊標卡尺量測，應用下列公式來評估腫瘤體積：（長度X寬度）xV(長度X寬度）Χ(7Γ /6)，其中長度爲穿過 * 腫瘤之最長直徑，且寬度爲相應之垂線。自研究開始生長 k 抑制率藉由比較對照組與治療組腫瘤體積之平均變化來計 95803.doc • 61 - 1342879 算’且應用研究者ί檢驗來估算兩組群間之統計顯著性。 (Π)活嫂冷ΒΤ-474異種移植物檢定此檢定在雌性瑞士無胸腺小鼠（Alderley Park，屬型）中量測試驗化合物抑制BT-474腫瘤細胞異種移植物（自 Dr Baselga，Laboratorio Recerca Oncologica，Paseo Vail D'Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain獲得之人類乳腺癌）生長之能力（Baselga, J.等人，（1998) Cfl/icer ，58，2825-2831)。在Alderley Park於負壓隔離器（PFI Systems Ltd.)中來繁殖及飼養雌性瑞士無胸腺屬型）小鼠。將小鼠收容於具有12小時亮/暗迴圈之障礙設施中且無赝你地供以經消毒之食物及水。所有程式皆在至少8周大的小鼠上執行。 ΒΤ-474腫瘤細胞異種移植物藉由每只動物皮下注射溶於 100 μΐ具有50% Matrigel之無血清培養基中的1χΗ)7個新鮮培養之細胞來形成於供體小鼠的後脅部。在進行移植後第 14天’將小鼠隨機分爲1 〇個組，隨後每曰一次以〇 1 ml/ i kg體重施以化合物或對照媒劑來進行治療。每周兩次藉由雙面遊標卡尺量測’應用下列公式來評估腫瘤體積：（長度X寬度）xV(長度X寬度）χ(7γ/6)，其中長度爲穿過腫瘤之最長直徑，且寬度爲相應之垂線。自治療開始生長抑制率藉由比較對照組與治療組腫瘤體積之平均變化來計算，且麻用研究者ί檢驗來估算兩組群間之統計顯著性。 d)hERG編碼之鉀通道抑制之檢定此檢定瑞定試驗化合物抑制尾電流流過人類ether_a_g〇· 95803.doc •62· 1342879 go相關基因（hERG)編碼之鉀通道的能力。在 Minimum Essential Medium Eagle(EMEM ; Sigma-Aldrich編目號M2279)培養基中使表達hERG編碼之通道的人類胚腎（HEK)細胞進行生長，且以10%之胎兒小+血清 (Labtech International:産品號4-UU-500)、10% 之 Ml 無血清添加物（Egg Technologies;產品號70916)及 0.4 mg/ml 之遺傳黴素G418(Sigma-Aldrich ;編目號G7034)進行補充。在每次實驗前一或兩天，應用標準組織培養方法以 Accutase(胰酶替代物）(TCS Biologicals)將細胞自組織培養燒瓶分離。接著將其置於處在12孔盤孔中的蓋玻片上且覆蓋以2 ml之生長介質。對於每一記錄細胞，在室溫（〜20。〇 )下將含有細胞之蓋玻片置於含有浴槽液（見下）之Perspex腔室的底部。將此腔室固定於倒置相差顯微鏡之鏡臺。在將蓋片置於腔室中後，即刻以〜2 ml/min之速率將浴槽液自重力自動饋進儲槽經2 分鐘灌入腔室中。在此時間後停止灌注。以移液管溶液（見下文）來充填應用P-97微電極拉制儀 (Sutter Instrument Co.)自硼矽酸鹽玻璃管制得之膜片移液管（GC120F，Harvard Apparatus) 〇移液管經由銀/氣化銀導線連接於膜片夾電放大器（Axopatch 200B，Axon Instruments)之突出台（headstage)。突出台底部與接地電極相連。此由埋入以0.85%氣化鈉構成之3%瓊脂的銀/氣化銀導線組成。以膜片紐技術之全細胞膜構型來記錄細胞。在於·8〇 mv 9S803.doc -63- 1342879 之保持電位（由放大器來設置）下進行插入，且適當地調整串聯電阻及電容控制，其後應用電生理學軟體 AX〇n lnstruments)來設置保持電位（·8〇 mV)且輸出電壓協定。每15秒施用此電壓協定且其由！秒變至+4〇 mV之步驟隨後1秒變至-50 mV之步驟組成。回應於每一所用電壓協定之電流藉由放大器於i kHz〒來低通濾波。接著在線藉由以類比數位轉換器將來自放大器之類比信號數位化而獲得經過濾之信號。接著將此數位化信號收集於運行軟體（Axon Instruments)之電腦上。在保持電位及變至+ 40 mV之步驟中於1 kHz下對電流進行取樣。而對於電壓協定之其餘部分將取樣頻率設置爲 5 kHz。將浴槽液及移液管溶液之組成、pH及莫耳滲透壓濃度列置於下表中。鹽移液管（mM) 浴槽（mM) NaCl - 137 KC1 130 4 MgCl2 卜 1 1 CaCl2 - 1.8 HEPES 10 10 葡萄糖 - 10 Na2ATP 5 - EGTA 5 ΤΈ. -- 移液管浴槽 pH 7.18-7.22 7.40 PH調整物質 1M KOH 1M NaOH 冥耳滲透壓濃度（m0sm) 275-285 285-295 95803.doc 1342879 根隨自+40 mV至-50 mV之步驟中的hERG編碼鉀通道之尾電流的振幅藉由CVampex軟體（Axon lnstruments)來進行在線記錄。在尾電流振幅穩定化後，將含有對應於試驗物質之媒劑的浴槽溶液施用於細胞。倘若媒劑施用對尾電流振幅無顯著影響，則接著繪製化合物之累積濃度作用之曲線。試驗化合物每一濃度之作用藉由將給定之試驗化合物濃度的情況下的尾電流振幅表達爲媒劑情況下的尾電流振幅的百分率來量化。试驗化合物之效力（1C5〇)藉由應用標準資料擬合套裝程式將組成濃度-作用的抑制值之百分率擬合爲4參數希爾方矛王來確疋。若於最局s式驗濃度下所見之抑制水平不超過 50%，則未産生效力值且引用在該濃度下之抑制百分率。 e)選植24雄酸基-erbB2細胞之檢定此免疫螢光終點檢定量測試驗化合物在源自MCF7(乳房癌）之細胞系中抑制erbB2磷酸化作用之能力，該細胞系如下産生：藉由應用標準方法以標準長度之61*532基因來轉染MCF7細胞以形成過度表達全長野生型erbB2蛋白質之細胞系（下文之選植24’細胞）。在37°C下於7.5% C〇2空氣培養器中將選植24細胞於生長培養基（含有10%胎兒牛企清、2 mM麵酿胺酸及丨.2 mg/ml G418 的無紛紅 Dulbecco's modified Eagle's medium * (DMEM))中進行培養。藉由在PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽 , 水，卩^7.4，〇比(：〇第10010-015號）中洗滌一次來自丁75原 95803.doc •65· 1342879 料燒瓶中收集細胞且應用2 ml騰蛋白酶（1.25 mg/ml)/乙基胺基二胺四乙酸（EDTA)(0.8 mg/ml)溶液進行收集。將細胞再懸浮於生長培養基中。細胞濃度應用血球計來量測且生存能力應用台盼藍溶液來計算，此後以生長培養基進一步進行稀釋且將其以每個孔lxlO4個細胞之密度（以100 μΐ計）將其接種於透明底部96孔盤（Packard，第No. 6005182號）中〇 3天後，將生長培養基自孔中移除且以100 μΐ檢定培養基 (無盼紅之DMEM、2 mM麵醢胺酸、1.2 mg/ml G41 8)以或不以erbB抑制劑化合物來取代。將盤送回培育器中持續4 小時且接著將溶於PBS中的20 μΐ之20%甲醛溶液添加至每個孔中且將盤置於室溫下30分鐘。以多道移液管來移除此固定液，將100 μΐ之PBS添加於每個孔中且接著以多道移液管來移除且接著將50 μΐ之PBS添加至每個孔中。接著將盤密封且於4°C儲存直至2周。免疫染色於室溫下執行。應用微量盤自動清洗機以200 μΐ PBS/Tween 20(藉由將 1小袋 PBS/Tween 乾粉（Sigma 第 Ρ3563 號）添加至1 L二次蒸餾水來製得）來洗滌盤一次接著添加 200 μΐ阻斷溶液（5%的溶於PBS/Tween 20之Marvel脫脂奶粉 (Nestle))且培育10分鐘。應用微量盤自動清洗機來移除阻斷溶液且添加200 /xl之0.5% Triton X-100 / PBS以滲透細胞。10分鐘後，以200 μΐ PBS/Tween 20來洗滌盤且接著再次添加200 μΐ阻斷溶液且培育15分鐘。在以微量盤自動清洗機來移除阻斷溶液後，將以阻斷溶液進行1:250稀釋的 95803.doc -66- Ϊ342879 3〇 μΐ野兔多選植抗磷酸基ErbB2 IgG抗體（抗原決定基磷酸基-Tyr 1248，SantaCruz，第 SC-12352-R 號）添加至每個孔令且培育2小時。接著應用微量盤自動清洗機ί孔申移除此一級抗體溶液隨後應用微量盤自動清洗機以200 μΐ PBS/Tween 20進行兩次洗滌。接著將以阻斷溶液進行 1:750稀釋的30 μΐ之Alexa-Fluor 488山羊抗野兔IgG二級抗體（Molecular Probes，第A-1 1008號）添加至每個孔令》自此後，在任何可能之處，在此階段藉由將盤以黑色襯帶進行密封來保護其免受曝光。將盤培育45分鐘且接著自孔中移除二級抗體溶液隨後應用微量盤自動清洗機以2〇〇 μ1 PBS/Tween 20進行兩次洗滌。接著將1〇〇 PBS添加至每個孔中’培育10分鐘且接著應用微量盤自動清洗機來將其移除。接著將另外100 μΐ PBS添加至每個孔中並且接著在未長期培育的情況下應用微量盤自動清洗機來將其移除。接著將50 μΐ之PBS添加至每個孔中且以黑色附帶來密封盤且在分析前於4°C下儲存直至2天。母個孔中之榮光k说應用Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience Ltd.)、可用於迅速將藉由雷射掃描器産生之圖像特徵量化的讀盤器來量測。將此工具設定爲在預置之閾值上量測螢光物體之數目且此提供量測erbB2蛋白質之鱗酸化狀況。將以每種化合物獲得之螢光劑量回應資料登錄適宜之套裝軟體（如Origin)中以執行曲線擬合分析。erbB2磷酸化之抑制表示爲iCw值。此係藉由計算需要對erbB2填酸化k號産生50%之抑制率的化合物濃度來確 95803.doc -67- 1342879 定。儘管式i化合物的藥理特性會如預料中隨結構變化而改變，式I化合物所擁有之一般活性可在一或多個上述試驗中以下列濃度或劑量來例示：试驗（a)·- IC50(例如）在〇.〇〇ι_ι〇之範圍内；試驗（b):- IC：5〇(例如）在〇〇〇卜1〇 am之範圍内；试驗（e):- IC50(例如）在〇.〇〇ι_ι〇 μΜ之範圍内； s式驗（c):-活性（例如）在1 _2〇〇 mg/kg/白之範圍内；藉由實例’表A說明了根據本發明之典型化合物的活性。表A之攔2展示出來自抑制EGFR酪胺酸激酶蛋白質磷酸化作用之試驗⑷的…⑼資料；欄3展示出來自抑制…… 路胺酸激酶蛋白質磷酸化作用之試驗（a)的IC5〇資料；欄4 展示出在上述之試驗（b)中抑制KB細胞增生的ic50資料；且欄5展示出在上述試驗⑷中在源自MCF7之細胞系中抑制 erbB2磷酸化的ic5〇資料。

表A 實例號 Ι〇50(μΜ) 試驗（a): 抑制EGFR 酪胺酸激酶蛋白質之磷酸化用 ^5〇(μΜ) 試驗（a): 抑制erbB2 酪胺酸激酶蛋白質之磷酸化作用 Ι〇50(μΜ) 試驗（b): 受EGFR驅動之KB細胞增生之檢定 Ι^5〇(μΜ) 試驗（e): 抑制erbB2 酪胺酸激酶蛋白質磷酸化*作用 5 0.004 0.047 0.009 0.006 7 1 Λ — _ 0.003 0.013 0.017 0 014 10 0.004 0.010 - 0.013 根據本發明之另一態樣提供包含如上文所定義的式I之喹唑啉衍生物，或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之 95803.doc •68· 稀釋劑或載劑相結合的醫藥組合物。本發明之組合物可爲適於口服之形式（例如作爲錠劑、含劑、硬或軟膠囊、水或油懸浮液、乳液、可分散性粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑），適於局部應用之形式（例如作爲乳膏、軟膏、凝膠、或水或油溶液或懸浮液），適於吸入投藥之形式（例如作爲細粉或液體氣霧劑），適用吹入投樂之形式（例如作爲細粉）或適於腸胃外投藥之形式（例如作爲無菌水或油溶液而用於靜脈内、皮下、肌肉内或肌肉内給藥或作爲栓劑而用於直腸給藥）。本發明之組合物可應用此項技術中熟知之習知醫藥賦形劑藉由習知之程式來獲得。因此，意欲用於口服之組合物可（例如）含有一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或防腐劑。與一種或多種賦形劑相組合以製造單劑形之活性成分的量將必然視所治療宿主及特定之投藥途徑來變化s例如，意欲用於口服投藥給人類的調配物將一般（例如）含有自〇 5 至〇·5 g的活性劑（更適宜地自〇 5至1〇〇 mg，例如自1至3〇 mg)，其與可佔組合物總重量約5%至約98%的適當且便利之量的賦形劑相化合。

式I化合物用於治療或預防目的之劑量大小將自然地根據热知之醫學原則依病症之性質及嚴重度、動物或病人之年齡及性別及投藥途徑而變化D 在將式I化合物用於治療或預防之目的中，一般將如下投以該化合物：（例如）若需要分劑投藥，則使患者接收、 95803.doc -69- 1342879 給予患者0.1 mg/kg至75 mg/kg體重之範圍的日劑量。當使用腸胃外途徑時一般將投予較低之劑量。因此，（例如）對於靜脈内投藥，一般將應用在（例如）0.1 mg/kg至30 mg/kg 體重之範圍的劑量。類似地，對於吸入投藥，將應用在 (例如）0.05 mg/kg至25 mg/kg體重之範圍的劑量。然而經口投藥較佳’尤其以鍵劑形式進行。一般地，單位劑形將含有約0 · 5 mg至0.5 g的本發明之化合物。吾人已發現本發明之化合物擁有如抗癌特性之抗增生特性’咸信其係藉由其erbB系受體酪胺酸激酶抑制活性，且尤其是混合erbB2/ EGF概況所引起。相應地’期望本發明之化合物用於治療單獨或部分藉由 erbB受體酪胺酸激酶調節之疾病或醫學病症，意即該等化合物可用於在需要該治療之溫血動物中産生“⑽酪胺酸激酶抑制作用。因此本發明之化合物提供—種用於治療惡性 .’·田胞之方法，其特徵在於抑制一或多種erbB系受體酪胺酸激酶。本發明之化合物尤其可用於産生抗增生及/或促凋亡及/或抗侵襲作用，其係單獨或部分地藉由抑制以⑽受體路胺酸激酶來調節。特定言之，期望本發明之化合物適用於預防或治療對於-種或多心⑽受胃路胺酸激酶之抑制敏感的該等腫瘤，該等激酶與驅動此等腫瘤細胞之增生及存=的is號轉導步驟有關。相應地期望本發明之化合物藉由提供抗增生作用而用於治療牛皮癖、良性前列腺肥大 ’ 動脈粥樣硬化及再狭窄及/或癌症，尤其用於治療，erbB受體路胺酸激酶敏感性癌症。該等良性或惡性腔瘤可 95803.doc 々響任何組織且包括如白血病、多發性骨髓瘤或淋巴腺瘤之非硬瘤，以及如膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌/CNS癌、札房癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌症、肝癌、肺,癌、神經癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮廣癌、睾丸癌、甲狀腺癌、？宮癌及外陰癌之硬瘤。根據本發明之此態樣提供一種用作藥劑的式〗化合物，或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之另一態樣提供一種用於在如人之溫血動物中産生抗增生作用的式〖化合物，或其醫藥上可接受之鹽。因此根據本發明之此態樣提供如上文所定義的式I之喹坐琳针生物，或其醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，。亥藥劑用於在如人之溫血動物申產生抗增生作用。根據本發明之此態樣之另一特徵提供一種用於在需要該種治療的如人之溫血動物中産生抗增生作用之方法，其包含向該等動物投予有效劑量之如上文所定義的式I之喹唑琳衍生物，或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之另一態樣提供如上文所定義的式〖之喹唑你衍生物’或其醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑用於預防或治療對如EGFR與erbB2之組合的erbB受體路胺酸激酶之抑制敏感的該等腫瘤，該等激酶與導致種瘤細胞增生之信號轉導步驟有關。根據本發明之此態樣之另一特徵提供一種用於預防或治 95803.doc 71 1342879 療對一種或多種如EGFR與erbB2之組合的erbB系受體酷胺酸激酶之抑制敏感之該等腫瘤的方法，該等激酶與導致腫瘤細胞增生及/或存活之信號轉導步驟有關，其包括向該等動物投予有效劑量的如上文所定義的式I之喹唑淋衍生物’或其醫藥上可接受之鹽。

根據本發明之此態樣之另一特徵提供一種用於預防或治療該等腫瘤之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽，該等腫瘤對與導致腫瘤細胞增生之信號轉導步驟有關的如 EGFR與erbB2之組合的erbB受體酪胺酸激酶敏感。根據本發明之另一態樣提供如上文所定義的式丨之喹唑啉衍生物，或其醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑用於提供EGFR&erbB2組合之酪胺酸激酶抑制作用/ 根據本發明之此態樣之另一特徵提供一種用於提供 EGFR與erbB2組合之酪胺酸激酶抑制作用的方法，其包含向該等動物投予有效劑量的如上文所定義的式1之喹唑啉衍生物’或其醫藥上可接受之鹽。

根據本發明之此態樣之另一特徵提供一種用於提供 EGFR與erbB2組合之酪胺酸激酶抑制作用的式丨化合物了或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之另一態樣提供如上文所定義的式ι之啥。坐 :衍生物，或其醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑用於預防或治療癌症（例如選自下列癌症之癌症：白血病、多發性骨髓瘤、淋巴腺瘤、膽管癌、骨^、膀耽癌、腦癌/CNS癌、乳房癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃 95803.doc •72· 1342879 癌、頭頸部癌症、肝癌、肺癌、神經癌、食道癌、卵巢癌' 胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌及外陰癌）。根據本發明之此態樣之另一特徵提供一種用於在需要該治療的如人之溫血動物中治療癌症（例如選自下列癌症之癌症：白血病、多發性骨髓瘤、淋巴腺瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌/CNS癌、乳房癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌症、肝癌 '肺癌、神經癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌及外陰癌）之方法，其包含向該等動物投予有效量的如上文所定義的式丨之喹唑啉衍生物，或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之另一態樣提供一種用於治療癌症（例如選自下列癌症之癌症：白血病、多發性骨髓瘤、淋巴腺瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌/CNS癌、乳房癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌症、肝癌、肺癌、神經癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌及外陰癌）之式合物，或其醫藥上可接受之鹽。如上所述治療或預防治療特定疾病所需之劑量大小將必然視（尤其）所治療之宿主、投藥途徑及所治療之疾病的嚴重度而變化。上文所疋義之抗增生治療可作爲單獨療法來施用或可除本發明之喹唑啉衍生物外，包含習知之外科或放射療法或 95803.doc -73· 1342879 化學療法。4化學療法可包括—種或多種下列類別之抗腫瘤試劑： (1)如用於腫瘤醫學之抗增生/抗腫瘤藥物及其組合，如烷基化試劑（例如順鉑、卡波鉑、環磷醯胺、氮芬、美法侖、瘤可寧、馬利蘭及亞硝基脲）；代謝拮抗劑（例如抗葉酸物，如像5-氟尿嘧啶及喃氟啶之氟嘧啶、雷替曲塞氨曱喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷及羥基脲；抗腫瘤抗生素（例如像阿黴素、博萊黴素、亞德裏亞黴素、道諾黴素、表柔比星、伊達比星之蒽環類抗生素、絲裂黴素_c、放線菌素 D及光神黴素），抗有絲分裂劑（例如像長春新驗、長春花鹼、去乙醯長春醯胺及長春瑞賓之長春花生物鹼及像紫杉醇及泰索帝之紫杉類藥物）；及拓撲異構酶抑制劑（例如像足葉乙甙及替尼泊甙之表尾臼脂素、安吖咬、拓朴替康及喜樹鹼）； (H)細胞抑制劑’如抗雌激素（例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛西务、屈洛昔芬及伊。朵昔芬（i〇d〇Xyfene))、雌激素受體下調劑（例如氟維司群）、抗雄激素物質（例如白卡羅他邁、氟他米特、尼魯米特及乙酸環丙孕）、LHRH拮抗劑或 LHRH促效劑（例如戈瑞舍林免、丙瑞林及布舍瑞林）、孕激素（例如乙酸甲地孕酿I )、务香酶抑制劑（例如阿那曲π坐、來曲唑、沃拉唑（vorazole)及依西美坦）及如非那雄胺之還原酶抑制劑； (iii)抑制癌細胞侵襲之試劑（例如像馬立馬司他之金屬蛋白酶抑制劑及尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑）； 95803.doc •74- (iv) 生長因子功能之抑制劑，（例如）該等抑制劑包括生長因子抗體之、生長因子受體之抗體（例如抗erbb2抗體曲妥珠單抗[Herceptin™]及抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法呢基移轉酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，（例如）其他表皮生長因子系之抑制劑（如 EGFR系路胺酸抑制劑，如 Ν-(3·氣·4-氟笨基）-7-曱氧基-6-(3-嗎啉並丙氧基）喹唑啉-4-胺（吉非替尼，AZD1839)、Ν·(3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺（埃羅替尼，OSI-774)及 6-丙烯基醯胺基-N-(3-氣-4-氟苯基）-7-(3-嗎啉並丙氧基）喹唑啉-4-胺（CI 1033))，例如血小板源生長因子系之抑制劑及例如肝細胞生長因子系之抑制劑； (v) 抗血管形成劑，如抑制血管内皮生長因子之作用的該等藥劑，（例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐單抗 (bevacizumab)[Avastin™]，如國際專利申請案 WO 97/22596 ' WO 97/30035 ' WO 97/32856及 WO 98/13354 中所揭示之該等藥劑）及藉由其他機制産生效應之化合物（例如三缓氨基嚇、整合素ανβ3功能及血管生成抑制素之抑制劑）； (vi) 如康布瑞塔卡汀Α4及國際專利申請案WO 99/02166、 WO00/40529 ' WO 00/41669 ' WOO 1/92224、W002/04434 及W002/08213中所揭示之化合物的血管破壞劑； (vii) 反義療法，（例如）如ISIS 2503治療、抗ras反義治療之定向於上述所列之目標的該等治療； 95803.doc • 75· 1342879 (Viii)基因療法，包括（例如）置換如異常p53或異常BRCAl 或異常BRCA2之異常基因的方法、GDEPT(基因定向酶解前藥療法）方法’諸如應用胞嘧啶脫胺酶、胸腺嘧啶核苷激每或細囷硝基還原酶的該等療法，及增加病人對化學療法或放射療法之耐受性的如多藥耐藥基因療法之方法；及 (IX)免疫療法’包括（例如）增加病人腫瘤細胞之免疫原性的體外及體内方法，諸如以如白細胞間介素2 '白細胞間介素4或粒細胞·巨噬細胞集落刺激因子之細胞激素來進行轉染’降低T細胞無反應性之方法，應用如細胞激素轉染之樹突狀細胞的轉染免疫細胞之方法，應用細胞激素轉染腫瘤細胞系之方法及應用抗獨特型抗體之方法。該等結合治療可藉由同時、相繼或獨立給藥治療之單獨成分來達成。該等組合産物使用在上文所述之劑量範圍内的根據本發明之化合物及其他在其經核准之劑量範圍内的醫藥活性試劑。根據本發明之此態樣提供一種醫藥產物，其包含如上文所定義的式I之喧唾啉衍生物及用於癌症之結合治療的如上文所定義之額外抗腫瘤劑。儘管式I化合物之首要價值係作爲用於溫血動物（包括人）之/α療劑’當需要其抑制erbB受體酪胺酸蛋白酶時其亦適用。因此，其適於作爲用於發展新式生物試驗及尋找新式藥理藥劑之藥理標準。本發明將藉由下列非限制性實例來說明，其中除另外說明： 95803.doc • 76· 1342879 ⑴以攝氏度（。〇來給出溫度；在室溫或周圍溫度下，即在 1 8-25°C之範圍的溫度下進行操作； (11)以無水硫酸鎂乾燥有機溶液；在降低之壓力（6〇〇胃4㈧〇帕斯卡；4·5·30 mmHg)下以纟至贼之浴溫應用旋轉式蒸發器來進行溶劑之蒸發； (ill)層析法意指矽膠快速層析法；在矽膠板上進行薄層層析法（TLC); θ (iv) —般而言，反應過程藉由TLC及/或分析lcms來跟縱’且反應時間僅用於說明； (v) 最終產物具有滿意的質子核磁共振（NMR)譜及/或質量光譜資料； Οι)産罝僅用於說明且不必然爲可藉由連續不斷地工藝過程發展來獲得之産量；若需要更多之材料則需進行重復製備； (vii)當給出NMR資料時，除另外說明，NMR資料採取主要特徵貝子之5值的形式，以相對於作爲内標物的四甲基矽烷（TMS)之百萬分率（ppm)來給出，其係應用全氘二曱基亞碾（DMSO-d6)作爲溶劑在4〇〇 MHz下測得；已應用下列縮寫：s ’ ’單譜線；d ’雙重譜線；t，三重譜線；q，四重譜線m ’多重譜線b，廣譜； (via)化學符號具有其通用之含義；應用SI單位及符號； (ix)溶劑比率以體積給出：術語體積（v/v);且 U)質譜（MS)應用直接曝露探針以化學電離模型使用7〇電子伏特之電子能量來運行且電離作用藉由電噴霧來實現； 95803.doc -77· 1342879 給出m/z之值；一般而言，僅報告指示原始物質之離子：且除另外說明，物質離子引用爲（MH广； (xi)除另外說明，不溶解含有不對稱取代碳原子及/或硫原子之化合物； (XU)當所述之合成描述與先前實例相類似時，所用之量爲先前實例中所用之量的莫耳比率當量； (xiii) 應用下列縮寫： DCM 二氣甲烷 DMF 鸠W二曱基曱醯胺 DMA 二甲基乙醯胺 THF 四氫。夫π南 (xiv) 當所述之合成生成酸加成鹽（例如HC1鹽）時，未確認鹽之特定化學計算法。 (xv) 在實例1至丨2中除另外說明，以無鹼材料來報告所有 NMR資料’在性能描述前將單離之鹽轉化爲無驗形式。【實施方式】實例1 製備4-(3-氣-2-氟笨胺基）_7_甲氧基_6_h1-(N-甲基胺甲釀基甲基）旅咬基】氣基}啥嗤琳將2·氯-N-甲基乙醜胺（32 mg ’ 0.3 mmol)逐滴加至溶於乙腈（5 ml)的4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-曱氧基-6-[(哌啶_4_基）氧基]啥嗤*#(120 mg，0.3 mmol)、填化钟（16 mg，〇.1 mm〇i) 與碳酸鉀（50 mg ’ 0.36 mmol)之混合物中。在回流下將混合物加熱1小時。在真空下蒸發溶劑後，將殘餘物溶解於 95803.doc •78· 1342879 二氣甲烷中。以水及鹽水來洗滌有機溶液，以硫酸鎂進行乾燥。在真空下蒸發溶劑後，藉由膠矽層析法（洗提液：溶於二氣甲烷的1 〇/〇至2〇/0之7N曱酸胺）來純化殘餘物以生成白色固體之標題化合物（85 mg，60%)。 4 NMR光譜：（CDC13) 1.98 (m，2H)，_ 2.08 (m，2H), 2.46 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.07 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s，1H);質譜：MH+ 474。用作起始材料之4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-曱氧基-6-[(哌咬-4-基）氧基]喹唑啉如下製備：步驟1 6- 乙酿氧基-4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽將6-乙醯氧基-4-氣-7-曱氧基喹唑啉（如WOO 1/66099之實例25-5中所述來製備，6.00 g，23.8 mmol)及3-氣-2-氟苯胺（3.46 g，23.8 mmol)懸浮於異·丙醇（2〇〇 1^)中。在回流下將混合物於80°C加熱3小時。蒸發溶劑；自乙腈結晶殘餘物，生成淡粉色結晶固體之鹽酸鹽産物。（8.16 g， 92%); lU NMR ： 2.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (ddd, 1H), 7- 48 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s，1H);質譜：362.4, 364.4。步驟2 4 ( 3 -氣-2 -氣笨胺基）_ 6 -氧基_ 7 _甲氧基啥嗅琳將來自步驟1之6-乙醯氧基-4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧 95803.doc •79· Γ342879 基喹唑啉（8.72 g，21.9 mm〇i)溶於曱醇（200爪1)中。添加濃縮氨水（15 ml)，且伴隨攪拌將溶液於5(rc加熱2小時，使奶油狀彩色固體沈澱。藉由過濾來收集固體，以乙醚進行洗滌（3x200 ml) ’且在6〇它經五氧化二磷進行算玄乾燥，生成乳白色固體之産物（5.40g，77%); *H NMR ： 3.95 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H)，9.67 (br.s，1H);質譜：320.4, 322.4。步驟3 6-{[(l-第三-丁氧基羰基）哌啶_4_基】氧基卜4_(3_氯_2_氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉將來自步驟2之4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-氧基-7-甲氧基喹唑啉（1870 mg ’ 5.85 mmol)溶於 DMA(50 ml)中。添加茗三-丁基（4-甲烷磺醯基氧基）哌啶小羧酸鹽（如chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001，49(7)，822-829中來製備； 490 mg及 1.76 mmol)及氟^化絶（890 mg ’ 5.85 mmol)，且伴隨授拌將混合物加熱至8 5 °C ^每隔2小時、4小時及6小時，將以上述量之茗三-丁基4-T烷磺醯基氧基哌啶-〖_羧酸鹽及氟化鉋添加至反應混合物中。在最後一次添加後於 85°C下再繼續加熱6小時。蒸發溶劑，且將殘餘物分佈於 DCM(150 ml)及 H2O(150 ml)之間。以 DCM(4x 100 ml)來萃取水層，且將萃取物與DCM層組合。經MgS04將組合之 DCM溶離份乾燥且蒸發。藉由層析法來純化殘餘物，以溶於DCM的0至2.5%(7:1 MeOH/濃縮含水NH4OH)來進行洗 95803.doc •80· 提將適田之/合離份組合且蒸發，生成淺栋色泡沐狀之産物广4〇g，58%，考慮到以當量之殘餘 NMR . 1.40 (s? 9H), 1.60-1.65 (m5 2H), 1.95-2.00 (m, )’ 3.20 3.25 (m，2H), 3.65-3.70 (m，2H)，3.92 (s, 3H)， 4.68 (m，1H)，7.21 (s，ih)，7.27 (dd，1H)，7.47 (ddd，1H)， 7.51 (dd, 1H)，7.85 (s，1H)，8.36 (s，ih)，9.53 (s，1H);質譜：503,5, 505.5。步驟4 4-(3-氣-2-氣苯胺基）甲氧基_6 [(痕咬-4基）氧基】啥嗤啉將來自步驟3之6-{[(1-茗三-丁氧基羰基）哌啶_4_基]氧基}-4-(3-氣-2-氟笨胺基）_7_甲氧基喹唑啉溶於三氟乙酸（5 ml)中，且使〉谷液保持2小時。蒸發過量之三氣乙酸且以 DCM將殘餘物共彿兩次。藉由層析法來純化殘餘物，以溶於DCM中的〇至4%(7:1 MeOH /濃縮含水NH4OH)來洗提。 ?备發適當之溶離份生成乳白色固體之產物（27〇 mg， 96%)； H NMR: 1.53-1.64 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.20 (s，1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (dd，1H)，7.50 (dd，1H)， 7·82 (s，1H)，8.34 (s，1H)，9.56 (s，1H);質譜：403.2, 405.2 〇 . 實例2 製備4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7·甲氡基甲基胺基甲醯基）哌啶-4-基]氧基}喹唑啉 95803.doc •81· 1342879 在室溫下將甲氧異氰酸鹽（20.4 μΐ，0.33 mmol)逐滴添加至溶於二氣曱炫（5 ml)之4-(3 -氣-2-氟苯胺基）-7 -甲氧基-6-[(旅咬-4-基）氧基]喧圭淋（120 mg，0_3 mmol)的思合物中。在室溫下將混合物攪拌4小時。在真空下蒸發溶劑後，藉由矽膠層析法來純化殘餘物（洗提液：溶於二氣曱烷的2%之7 N甲酸胺）以生成白色固體之標題化合物 (100 mg，72%)。 4 NMR光譜：（CDC13) 1.98 (m，2H)，2.08 (m，2H)，2.83 (d, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (br s, 1H)，8.44 (m，1H)，8.70 (s，1H);質譜：MH+ 460 o 實例3 製備4-(3-氣-2-氟笨胺基）-7-甲氧基-6-{[l-(N-(2-吡咯啶-1-基乙基）胺基甲酿基）旅咬-4-基】氧基}啥吐淋將溶於二曱基乙醯胺（3 ml)中的6-{[1-(Ν-(2-氣乙基）胺基甲醯基）哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉（204 mg，0.4 mmol)、吡咯啶（0.14 m卜 1.6 mmol)與碘化鉀（134 mg，0.8 mmol)之混合物於8〇eC下加熱4小時。在冷卻及真空下蒸發溶劑後’將殘餘物分佈於水、二氣甲烧中’且以一氣甲院進行萃取。以水及鹽水來洗條有機層’且經硫酸鎂進行乾燥。在真空下蒸發溶劑後，藉由矽膠層析法來純化殘餘物（洗提液：溶於二氣甲烧中的3 %至 4%之7 N甲酸胺）以生成白色固體之標題化合物（77 mg， 95803.doc •82· 36%)。 36%)。1342879 1H NMR光譜：（CDC13) 1.78 (m, 4H)，1.93 (m，2H)，2.04 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 8.45 (m> 1H), 8.70 (s，1H);質譜：MH+ 543。類似於實例2藉由使4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基_6_ [(°底咬-4-基）氧基]喧吐琳（160 mg，0.4 mmol)與2-氣乙基異氰酸鹽（34 μΐ，0.4 mmol)反應來製造用作起始材料之6_ {[1-(Ν-(2-氣乙基）胺甲醢基）〇底咬-4 -基]乳基}-4-(3 -氣-2-敗苯胺基）-7-甲氧基喹"坐琳。産量：200 mg，1〇〇〇/〇。質譜：MH+ 508，510。實例4 製備4-(3-氣-2-氣苯胺基）-7-甲氧基-6-{[1-(嗎琳-4-基幾基）旅咬-4-基】氧基}喹嗅琳將4-嗎淋基羰基氣化物（35 μΐ，0·3 mmol)逐滴添加至溶於二氣甲烷（5 ml)的4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基_6·[(哌咬-4-基）氧基]唾嗤琳（120 mg，0.3 mmol)與二異丙基乙基胺（63 μΐ ’ 0.36 mmol)之冰凍混合物中。在添加結束時，將混合物於室溫下攪拌1 8小時。將混合物以二氣甲烷來稀釋，以水及鹽水來洗滌且經硫酸鎂進行乾燥。在真空下蒸發溶劑後，藉由矽膠層析法來純化殘餘物（洗提液：溶於二氣曱烷的1%至2%之7 N甲酸胺）以生成白色固體之標題化合物（100 mg，64%)。 95803.doc -83· 1342879 4 NMR光譜：（CDC13) 1.93 (m，2H)，2.05 (m，2H)，3.20 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.01 (Sj 3H), 4.64 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s，1H);質譜：MH+ 516 » 實例5 4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）-7-f氧基-6-{[l-(N-甲基胺f釀基甲基）旅咬-4-基]氣基}啥吐琳將2-氣-N-甲基乙醢胺（5 1 mg，0,47 mmol)逐滴添加至溶於二甲基乙醯胺（5 ml)的4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(β底咬-4-基）氧基]啥吐淋（200 mg，0.47 mmol)、峨化卸（79 mg，0.47 mmol)與碳酸鉀（79 mg，0.57 mmol)之混合物中。在70 °C下將混合物加熱1小時。在冷卻及過濾固體後，在初步HPLC-MS系統之HPLC柱（C18，5微米，直徑 19 mm，長度1〇〇 mm)上純化過濾物，以含有2 g/Ι之甲酸胺的水與乙腈之混合物（梯度）來洗提以生成白色固體之標題化合物（55 mg，24%)。 4 NMR光譜：（CDC13) 1.98 (m，2H)，2.07 (m，2H)，2.44 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.06 (s, 2H), 4.01 (s5 3H), 4.48 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (m，2H)，8.32 (m，1H)，8.66 (s，1H);質譜：MH+ 492。用作起始材料之4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）-7-甲氡基-6-[(哌啶-4-基）氧基]喹唑啉如下來製備：將溶於異丙醇(2 ml)中之3-氣-2,4-二氟苯胺（1·7 g，10,1 mmol) 95803.doc -84 - 1342879 及5 N鹽酸添加至溶於異丙醇（5〇 mi)之黑三_ 丁基4_[(4_氣_ 7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基]哌啶_丨_羧酸鹽（4 g，1〇丨mm〇1， PCT Int. Appl. WO 2003082831，AstraZeneca)中。在 8〇〇c 下將混合物攪拌3小時《蒸發溶劑後，藉由在矽膠層析法來純化殘餘物（洗提液：溶於二氣甲烷中的5_丨〇%之7 N甲酸胺）以生成白色固體之4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）_7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基）氧基]喹唑淋（3.63 g，85%)。 NMR光譜：（CDC13 + CD3C02D): 2.15 (m，2H), 2.30 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.91 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H);質譜：MH+ 421。實例6至10 將溶於二氣甲烷（5 ml)中的[4-( {4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基）哌啶-1-基]乙酸的二鹽酸鹽（212 mg， 0.4 mmol)、1-氧基笨幷三唑（66 mg，0.48 mmol)、二異丙基乙基胺（0.14 ml，0.8 mmol)、適當之胺（0.48 mmol)與 1 -(3-二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺的鹽酸鹽（92 mg， 0.48 mmol)之懸浮液攪拌2小時。以水、10%之含水碳酸氫鈉及鹽水來洗滌混合物且將其經硫酸鎂進行乾燥。蒸發溶劑後，藉由矽膠層析法來純化殘餘物（洗提液：溶於二氣甲烷中的2-3%之7N曱酸胺）且在乙腈中進行濕磨以生成標題化合物。實例6 4-(3-氣-2·氟苯胺基）-6-{[1·(Ν-乙基胺甲醯基甲基）哌啶-^ 95803.doc -85- 1342879 基】氧基}-7-甲氧基喹唑啉所用之胺爲乙基胺。產量：47 mg，24% ; 4 NMR光譜：（CDC13) 1.17 (t， 3H), 1.98 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (s br, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.71 (s, 1H);質譜：MH+ 488。實例7 4-(3-氯-2-氣苯胺基）-7-甲氧基-6-{【l-(N-[2-(°tfc嘻咬-1-基）乙基】胺甲醯基甲基）哌啶-4-基】】氧基}喹唑啉所用之胺爲1-(2-胺基乙基）吡咯啶。産量：53 mg, 24%; 4 NMR光譜：（CDC13) 1.80 (m， 4H), 1.98 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.55 (s br 1H)，8.50 (m, 1H), 8.71 (s, 1H);質譜：MH+ 557。實例8 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7_甲氧基甲氧基乙基）胺甲酿基甲基）略咬-4-基]氣基}喧嗅琳所用之胺爲2-甲氧基乙基胺。産量：57 mg , 28% ; A NMR光譜：（CDC13) 1.98 (m， 2H), 2.09 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.48 (s br, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.71 95803.doc -86· 1342879 (S，1H);質譜：MH+ 518。實例9 4-(3-氣氧笨胺基）_6-{[1_(N_(2_二甲基胺基乙基）胺甲醯基甲基）旅咬-4-基】氧基}-7-甲氧基喹唑啉所用之胺爲N，N-二甲基次乙基二胺。産量 ‘ 79 mg，37% ; 4 NMR光譜：（CDC13) 1.98 (m， 2H), 2.10 (m> 2H), 2.26 (s, 6H), 2.43 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3·07 (s, 2H), 3.37 (m5 2H), 3.48 (s br, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (s br, 1H), 8-49 (m，1H)，8 71 (s, 1H);質譜：mh+ 531。實例10 4-(3-氣-2-氟苯胺基）_7_甲氧基•丨2_(4_甲基哌嗪基 2 -氧代乙基】痕咬_4-基}氧基）啥嗅琳所用之胺爲N-甲基哌嗪。産量：64 mg，30% ; 4 NMR光譜：（CDC13) 1.96 (m， 2H), 2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.33 (s br, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.70 (s，1H);質譜：MH+ 543。實例11 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-({1-丨2-(旅唤-1-基）-2-氧代乙基丨旅咬-4-基}氧基）啥嗤琳應用除將1 -茗三-丁氧基羰基哌嗪用作胺基之外的根據實例6至1 0之程式，且在水性處理後，在1 ·· 1的二氣曱烷_三氟 95803.doc -87· 1342879 乙酸（3 ml)之混合物將殘餘物攪拌90分鐘’且接著藉由 HPLC來純化。産量：（自 0.56 mmol 級之 150 mg ’ 51%) : ^ NMR光譜：（CDC13) 1,96 (m，2H)，2.11 (m，2H)，2.41 (m，2H)，2.87 (m, 6H), 3.23 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.0\ (s, 3H), 4.46 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.41 (s br, 1H), 8.45 (m, 1H)，8.70 (s，ih);質譜：MH+ 529。用作起始材料的[4-( {4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基）哌啶-1-基]乙酸之二鹽酸鹽如下製備：將氣代乙酸寒三-丁基酯（1.43 m卜10 mmol)逐滴添加至溶於二曱基乙醯胺（50 ml)的4-(3-氣-2-氟笨胺基）-7-曱氧基-6-[(派咬·4-基）氧基]嗤σ坐琳（4.02 g，10 mmol)、蛾化斜 (1.66 g、1〇 mmol)與碳酸鉀（1.66 g、12 mmol)之混合物。在7〇°C下將混合物加熱1小時。在真空下蒸發溶劑後，在水中濕磨殘餘物。過濾所得之固體，以水來洗滌且藉由在矽膠層析法來進行純化（洗提液：溶於二氣甲烷中的2% 之7 N曱酸胺）以生成白色固體之[4-( {4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7_甲氧基喹唑啉-6-基}氧基）哌啶-I-基]乙酸茗三-丁酯 (3.0 g，60%” NMR光譜：（CDCl3) i 48 (s，9fl)，2.01 (m，2H)，2.10 (m， 2H)，2.56 (m，2H)，2.89 (m，2H)，3.19 (s，2H)，4.01 (s，3H)， 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 8.48 (m, IH), 8·7〇 (s，1H);質譜：MH+ 517。在室溫下將在溶於二噁烷（4〇 ml)中的4 N鹽酸之溶液中 95803.doc •88· 1342879 形成的[4-({4-(3 -氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基喧唾琳_6-基}氣基）哌啶-1-基]乙酸農三-丁酯懸浮液（3.0 g，5.8 mmol)授掉 3小時。在高真空下蒸發溶劑。在醚令濕磨殘餘物，將其過濾且以醚進行洗滌以生成二鹽酸鹽之[4·( {4-(3-氣-2-氣笨胺基）-7-甲氡基喹唑啉-6-基}氡基）略啶小基]乙酸（3 ] g，100%)。質譜：MH+ 461。實例12 4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）-7- f氧基-6-({l-[2-(4-甲基哌嗪_ 1·基）-2-氧代乙基】哌啶-4-基}氧基）喹唑啉應用根據實例6至10之程式將[4-({4-(3-氣-2,4-二氟笨胺基）-7-曱氧基喧β坐淋_6_基}氧基）娘咬-i_基]乙酸之二鹽酸鹽與Ν-甲基哌嗪轉化爲標題化合物（126 mg，56%)。 H NMR光譜.（CDC13) 1_94 (m，2H)，2.09 (m，2H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (m, 6H), 2.84 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.01 (S, 3H), 4.45 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (s br, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.65 (s, 1H)；質譜：MH+ 561。應用與實例U中所述相同之程式自4_(3_氣_2,4_二氟苯胺基）-7-甲氡基-6-[(哌啶-4_基）氡基]喹唑啉來製造用作起始材料之[4-({4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）-7-曱氧基喹唑啉·6· 基}氧基）派啶-1-基]乙酸之二鹽酸鹽： [4-( {4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）_7_甲氧基喹唑啉_6_基}氧基）哌啶-1-基]乙酸茗三_丁酯56 g , 67%):質譜：ΜΗ+ 535。 95803.doc 1342879 [4-({4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉_6_基}氧基）哌啶-1-基]乙酸（二鹽酸鹽，2.45 g ’ 93%):質错：Mh+ 479。實例13 醫藥组合物以下說明對於人類治療或預防應用的本文所定義之本發明之典型醫藥劑型（活性成分稱爲"化合物X") mg/錠劑 100 (a) 錠劑I 化合物X 乳糖Ph.Eur 交聯羧甲纖維素玉米殿粉糊（5% w/v糊）硬脂酸鎂

(b) 注射劑I 化合物X 1 Μ氫氧化納溶液〇.1 Μ鹽酸（以將pH值調至7.6) 聚乙二醇400 注射用水至100%。 182.75 12.0 2.25 .. 3.0 . (50 mg/ml) 5.0% w/v 15.0% v/v _ 4.5% w/v 上述調配物可藉由醫藥技術中熟知之習知程式來獲得。例如錠劑可藉由將成分摻合在一起且將混合物壓制成錠來製備。 95803.doc •90-

Claims

1342879

li^3〗28316號專利申請案 I $申請專利範圍替換本(ϊοο年3月）匕申請專利範圍：

一種式I之喹唑啉衍生物， N V

其中π爲0、1、2或3，每一 Rs係獨立地選自鹵素； X1爲一直接鍵或〇 ; R1係選自氫、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基（1-6C)烷基； m爲 0、1、2或3 ; R2爲氫或（1-6C)烷基；且 R3爲未經取代之（1-6C)烷基；或其醫藥上可接受之鹽。

爲以下之化合物：

啶-4-基-氧基卜7-甲氧基-喹唑啉、

4-[(3-氣-4·氟苯基）胺基二乙基胺基）羰基卜哌咬-4-基-氧基}-喧。坐琳、啶-4-基-氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、 95803-1000314.doc 4_[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{l-[(乙基胺基）幾基]_痕咬_ 4-基-氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、 4·[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6·{ 1-[(異丙基胺基）羰基]-哌咬-4-基-氧基卜7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(二甲基胺基）羰基甲基]-哌啶-4-基··氧基卜喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{ 1-[(二曱基胺基）魏基甲基底啶-4-基-氧基卜7-甲氧基-喹唑啉、 ‘[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{ 1-[(甲基胺基）羰基曱基]_ 底疋-4-基-氧基}_7 -甲氧基_哇唾琳、或 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(曱基胺基）羰基卜哌啶_ 4_基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；或其醫藥上可接受之鹽。 3. 如請求項1或2之喹唑啉衍生物，其中η爲丨、2或3。 4. 如請求項1或2之喹唑啉衍生物，其中11爲2或3。 5·如請求項1或2之喹唑啉衍生物，其中η爲2。 6·如請求項1或2之喹唑啉衍生物，其申η.3。 .如叫求項1或2之喹唑啉衍生物，其中每一 R5基係選自氣及氟。 8·=求項！或2之㈣衍生物’其包括位於其所附著之笨環上之鄰_(2-)位置的R5基。 9. 如請求項8之喧㈣衍生物，其中該位於鄰_(2_)位置之 R5基爲氟。 10. 如請求们或2之㈣料生物，其中在式K，子式⑴之 95803-1000314.doc •2- 1342879 基團 J〇~ α> 爲子式（ii)基團

11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 其中R10爲氟，R11爲氣，其中R10爲氟，R11爲氣， («) 其中(a)R1。或R12中之-者爲氫而另一者爲齒素且Rn爲或⑽1素’且r12係選自氣或齒素:或（OR1。爲氟’R"爲氣，且Ru係選自氫或氟。 ^請求項ίο之喹唑啉衍生物，其中Rl〇4Rl2中之一者爲氫而另—者爲氟，且R1丨爲氣。如凊求項1 〇之啥唾琳衍生物且R12爲氫。如請求項1 0之喹唑啉衍生物且尺12爲氟。如請求項1或2之喹唑啉衍生物，其中χ1爲氧。如月求項1或2之喹唾琳衍生物，其中Ri係選自（16匸）^ 基。青求項1或2之啥唾琳衍生物，其中Ri—χΐ·係選自氫、曱氧基、乙氧基及2-甲氧基乙氧基。如°月求項16之喹唑啉衍生物，其中Ri_xi_爲甲氧基。如請求項1之喹唑啉衍生物，其為式〖八之喹唑啉： 95803-1000314.doc 1.3428/y

# 19 其中R2、R3及m如請求項i中求項Π至14中任一項所定義乙氧基及2-甲氧基乙氧基。 ΙΑ 所定義，、R"及R12如請 ’且Rl3係選自氫、甲氧基、如請求項1之喹唑啉衍决私 ^ Λ , 生物’其為式IB之喹"坐啦衍生 .1/ί · 物· ^(CH2), R3

•Ν 20. 其中R2、R3及爪如請求項1中所定義且π係選自氫、氧基、乙氧基及2·曱氧基乙氧基。如請求項1之喹唾琳衍峰生物’其為式IC之01 °坐琳衍物： 95803-1000314.doc 1342879

其中R、r1及m如請求項1中所定義且r13係選自氫、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基乙氧基。儿如=求項18至射任_項之㈣琳衍生物，其中ri3爲甲氧基。其令ΓΠ爲〇或1。其中m爲1。其中r2爲氫或（1_3C)烷其中r2爲氫或甲基。其中R2爲氫。其中r3爲（1-3C)烷基。其中R1爲甲基。 •或多個下列化 22·如„青求項1或2之啥。坐琳衍生物 23·如π求項1或2之喧唾琳衍生物 24·如請求項丨或2之喹唑啉衍生物基。 2 5 ·如β求項1或2之喧唑琳衍生物 26‘如請求項丨或2之喹唑啉衍生物 95803-10003 H.do, 1 28. 如π求項丨或2之喹唑淋衍生物 29. 如凊求項1之喹唑啉衍生物其係合物： 2 7.如β求項1或2之啥唾啦衍生物 1342879 4-(3 -氣-2 -氟苯胺基）-7-甲氧基- 6-{[1-(Ν-甲基胺甲酿基） α底咬-4-基]氧基}喧嗤啦； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[1-(Ν,Ν-二曱基胺甲醯基）哌啶-4-基]氧基}7-甲氧基-喹唑啉； 4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）-7-曱氧基-6-{[1-(Ν-曱基胺甲醯基曱基）哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；及 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{[1-(Ν-乙基胺甲醯基甲基）哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；或其醫藥上可接受之鹽。 3 0.如請求項1之喹唑啉衍生物，其係選自一或多種下列化合物： 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基胺甲醯基甲基）哌啶-4-基]氡基}喹唑啉； 4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基胺曱醢基曱基）哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；或其醫藥上可接受之鹽。 3 1.如請求項29之喹唑啉衍生物，其係為4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[1-(Ν·甲基胺甲醯基甲基）哌啶-4-基]氧基}喹。坐淋，或其醫藥上可接受之鹽。 32. 如請求項29之喹唑啉衍生物，其係為4-(3-氣-2,4-二氟苯胺基）-7-曱氧基-6-{[1-(Ν-曱基胺甲醯基曱基）哌啶-4-基] 氧基}喧。坐琳，或其醫藥上可接受之鹽。 33. 如請求項29之喹唑啉衍生物，其係為4-(3·氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-曱基胺甲醯基甲基）哌啶-4-基]氧 95803-1000314.doc -6- S 34. 基}啥㈣，或其醫藥上可接受之鹽。種用於製備如請求項丨咬 .^ 次2之喹唑啉衍生物的方法，龙包含異方法U)使式π化合物：

中所定義之任何含義，其中R1、X1、R5及n具有請求項但若需要任何官能基可經保護，與式III化合物反應：

其中R2、R3&m具有請 a 中义義之任何含義，但若要任何官能基可經保護，驚 ^ ^ 且4舄可置換基團，其中該反應宜在適宜鹼存在下進行，久方法（b)使如前述所定義的 w V之另一喹唑啉衍生物或其邊藥上可接受之鹽的取代夷拼土改貝或於其中導入一取代基，但若需要任何官能基可經保護；方法（c)使式IV化合物： 95803-1000314.doc 1342879

ιν 其中R 'X1、！^5及n如式I有關之定義’但若需要任何官能基可經保護；與式V或式V，化合物反應： 0

〇2 y^(CH2>m-Lg _3 .. _ R N R—Nrrr^O R3 V V 其中R2及R3如上定義且m’爲ο、1、2或3，但條件為當R2 爲氫時其不爲0，且Lg爲可置換基團；方法（d)自式I之喹唑啉衍生物或其醫藥上可接受之鹽移除保護基；

方法（e)在Mitsunobu條件下使前述定義之式π化合物與除Lg爲OH以外如上文所定義之式ΙΠ化合物反應；方法⑺爲製備其中R^X1爲羥基之該等式I化合物，使其中R^X1爲（KC)烷氧基的式I之喹唑母衍生物斷裂；方法（g)爲製備其中X1爲〇且尺丨不爲氫的該等式Η匕合物’藉由使式VI化合物： 95803-1000314.doc S 、 ^ R、爪及11具有請求項1中所定義之任何含 ’但若需要任何官能基可經保護；與式Rl_Lg化合物反應#中R除其不爲氫以外具有請求項i中所定義之任何3義，但若需要任何官能基可經保護，且Lg爲可置換基團；方法（h)爲製備其中Ri含有（1_6C)烷氧基或經取代之（1· 6C)烧氧基或（1 _6C)烷基胺基或經取代之（1-6C)烷基胺基的該等式I化合物，使其中R1含有羥基或若適當之一級或二級胺基的式I之嗤β坐琳衍生物進行烧基化作用；方法（i)爲製備其中R1經Τ基取代的該等式I化合物，其中T係選自（1-6C)烷基胺基、二-[(卜6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基及（1-6C)烷基磺醯基，使式VII化合物： (R5),

95803-1000314.doc 1342879 其中R2、R3、R5、X1、η及m具有上文所定義之任何含義，但若需要任何官能基可經保護，R1’如前述定義之Ri 基，但以Lg置換任何T基’且Lg爲可置換基團（例如氣或溴）；與式TH化合物反應，其中T如上定義，但若需要任何官能基可經保護；方法（j)使式VIII化合物：

含義，但若需要任何官能基可經保護，且Lg爲如上文所定義之可置換基團，與式IX之笨胺反應：

其中R及η具有請求項任何官能基可經保護，進行； 1中所定義之任何含義，但若需要且其中該反應宜在適宜驗存在下方法（k)爲製備其中式X化合物： m爲1、2或3之該等式I/ft(合物，將 95803-1 〇〇〇3 i4.d〇c

1342879 其中m爲1、2或3且Ri、χΐ、R5及n如請求項}中所定義但若需要任何官能基可經保護；與其中R2及R3如請求 1中所定義的式R2NHR3之一級或二級胺偶合；方法（丨）使用還原胺化程序，使前述定義之式Iv化人物 (但若需要任何官能基可經保護），與式V"化合物反應， \ Γ1 R3 V，方法（m)爲製備其中R3爲在碳原子上經下列基取代之（2 6C)烷基的該等式！化合物：胺基、〇_6c)烷基胺基二_ (1-6C)烷基胺基或含有^^尺8(其中r8如請求項1定義）的飽和5員或6員雜環’藉由使式XX化合物：

XX 95803-1000314.doc 1342879 其中R3lLg-(2-6C)烷基’其中Lg爲可置換基且其中 Rl、R2、X1、R5、m及η具有上文所定義之任何含義，但若需要任何官能基可經保護，與氨或與適宜之一級或二級胺反應，且在任何該等方法之後，移除任何存在之保護基。 35 ‘ 種醫藥組合物，其包含如請求項1或2中所定義的式喹唑啉衍生物，或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑相結合。 36. 如凊求項1或2的式I之喹唑啉衍生物或其醫藥上可接受之鹽，係使用作為藥劑。 37. 種如請求項1或2的式1之喹唑啉衍生物或其醫藥上可接又之鹽於製造用於在溫血動物中産生抗增生作用之藥劑的用途。 38. 39. 種如睛求項34所定義的式VI、式VII、式VIII、式X或式XX之化合物或其鹽。

種如清求項1至33中任一項的式丨之喹唑啉衍生物或其醬藥上可接党之鹽之用途，其係用於製造用於治療癌症之藥劑。 40· —種如請灰，月水項1至33中任一項的式I之喹唑啉衍生物或其醫藥上-T- I. ' 、°接文之鹽之用途，其係用於製造用於治療腫瘤之藥劑。 95803-1000314.doc S •12·