CN100422174C - 作为酪氨酸激酶抑制剂的哌啶基-喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)喹唑啉衍生物，其中R1和R2具有说明书中所定义的任一含义；其制备方法，含它们的药用组合物及它们在制备药物中的用途，该药物用作预防或治疗对erbB、特别是EGF受体酪氨酸激酶抑制敏感肿瘤的抗增殖药物。

Description

作为酪氨酸激酶抑制剂的哌啶基-喹唑啉衍生物
本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，它们具有抗肿瘤活性并因此用于治疗人体或动物体的方法。本发明也涉及制备所述喹唑啉衍生物、含此类衍生物的药用组合物的方法及它们在治疗方法中的用途，例如在制备用于预防或治疗如人的温血动物实体瘤疾病的药物中的用途。
许多由细胞增殖的异常调节导致的疾病例如银屑病和癌症目前的治疗方案为使用抑制DNA合成及细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物通常对细胞有毒性，但是它们对迅速分裂的细胞例如肿瘤细胞增强的作用可是有益的。这些细胞毒抗肿瘤药的替代方法目前正在研究，例如选择性细胞信号途径抑制剂。此类抑制剂可能具有增强的对肿瘤细胞的选择性作用，并也可能减少具有不必要副作用疗法的可能性。
真核细胞不断地对许多能在生物体细胞间沟通的、不同的细胞外信号做出响应。这些信号在细胞内调节各种物理反应，包括增殖、分化、细胞凋亡和运动性。细胞外信号表现为不同的可溶性因子形式，包括生长因子以及旁分泌及内分泌因子。通过结合于特定的跨膜受体，这些配体使细胞外信号与细胞内信号途径成为一体，因此能越过质膜转导信号并使各细胞对其细胞外信号作出反应。许多这些信号转导过程采用涉及促进这些不同细胞反应的、可逆的蛋白质磷酸化方法。目标蛋白质的磷酸化状况通过特殊的激酶和磷酸酶调节，这些酶负责调节约三分之一的由哺乳动物基因组编码的所有蛋白质。因为磷酸化是信号转导过程中如此重要的调节机制，所以这些细胞内途径的失常导致非正常细胞生长和分化并如此促进细胞转化是不令人惊讶的(在Cohen等，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465中综述)。
已广泛显示：许多此类酪氨酸激酶变异成构成活性形式和/或当过度表达时导致各种人细胞的转化。激酶的这些变异、过度表达的形式在较大比例的人肿瘤中存在(在Kolibaba等，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F217-F248中综述)。因为酪氨酸激酶在各种组织的增殖和分化中扮演重要的角色，大量的注意力集中于这些酶在发展新的抗癌疗法中的用途。这类酶可分成两组-受体及非受体酪氨酸激酶，例如分别为EGF受体和SRC类受体。从包括人基因组计划在内的大量研究结果中，人基因组中约90种酪氨酸激酶已被确定，其中58种为受体类型而32种为非受体类型。这些可划分成20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚型(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受体酪氨酸激酶对传送引发细胞复制的促有丝分裂信号特别重要。这些跨越细胞质膜的大糖蛋白具有其特定配体的细胞外结合区域(例如EGF受体的表皮生长因子(EGF))。配体的结合导致受体的激酶酶活性的激活，该酶通过受体的细胞内部分编码。该活性使目标蛋白质中的关键酪氨酸氨基酸磷酸化，导致跨越细胞质膜的增殖信号转导。
已知受体酪氨酸激酶的erbB家族，包括EGFR、erbB2、erbB3及erbB4经常涉及驱动肿瘤细胞的增殖和存活(在Olayioye等，EMBOJ.，2000，19，3159中综述)。可以实现该增殖和存活的一种机制是通过蛋白质水平受体的过度表达完成，通常为基因放大的结果。这已在许多常见的人癌症中被观察到(在Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25中综述)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73及在Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183中综述)，非小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其他肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，Mol Carcinog.，3，254)，食管癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌例如结肠、直肠或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)，头颈癌(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。因为测试了更多的人肿瘤组织erbB家族受体酪氨酸激酶表达，期望将来其广泛流行和重要性将进一步提高。
作为错误调节一种或多种这些受体的结果，普遍认为：许多肿瘤在临床上变得更有侵袭力，因此与患者的更差的预后相关(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，CancerInvestigation，2001，19，554，Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。除了这些临床发现外，很多临床前资料表明erbB家族受体酪氨酸激酶涉及细胞转化。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并且观察到当转染到非肿瘤细胞中时，EGFR或erbB2具有转化这些细胞的能力。当过度表达erbB2的转基因小鼠在乳腺中自发产生肿瘤时，该肿瘤发生潜力进一步被证实。除此之外，许多临床前研究已显示出抗增殖作用可通过用小分子抑制剂、显性阴性或抑制性抗体剔除一种或多种erbB活性来诱导(在Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550中综述)。因此认为：这些受体酪氨酸激酶抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂应是有价值的(Yaish等Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
最近，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂Iressa(也称为gefitinib及ZD1834)已被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。此外，使用抗EGFR及erbB2抑制性抗体的发现(分别为c-225和曲妥单抗)证实临床上治疗经选择的实体肿瘤是有益的(在Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565中综述)。
已监测到ErbB受体酪氨酸激酶成员的扩大和/或活性，因此暗示其在许多非恶性增殖性疾病中起作用，例如银屑病(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)，良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)，动脉粥样硬化及再狭窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)。因此期望ErbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将用于这些疾病及其他非恶性细胞过度增殖性疾病的治疗。
欧洲专利申请EP 566226公开了某些为受体酪氨酸激酶抑制剂的4-苯胺基喹唑啉。
国际专利申请WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO 97/38994公开了某些具有4-位苯胺基取代基及6-位和/或7-位取代基的喹唑啉衍生物，其具有受体酪氨酸激酶抑制活性。
欧洲专利申请EP 837063公开了具有在喹唑啉环6-或7-位含芳基或杂芳基部分的芳基取代4-氨基喹唑啉衍生物。这些化合物据称可用于治疗过度增殖性疾病。
国际专利申请WO 97/30035及WO 98/13354中公开了某些7-位取代的4-苯胺基喹唑啉化合物为血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
WO 00/55141公开了6，7-取代的4-苯胺基喹唑啉化合物，其特征在于6-位和/或7-位的取代基带有酯连接部分(RO-CO)。
WO 00/56720公开了用于治疗癌症或变态反应的6，7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉化合物。
WO 02/41882公开了由取代吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基在6-位和/或7-位取代的4-苯胺基喹唑啉化合物。
共同待审的PCT申请号PCT/GB03/01306(在本申请的优先权日之后以WO 03/082831公布)公开了由杂环氧基或杂环基烷氧基在6-位取代的4-(2，3-二卤代苯胺基)喹唑啉化合物，它们是erbB、尤其是EGFR酪氨酸激酶抑制剂。PCT申请号PCT/GB03/01306的实施例16公开了化合物6-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉：
实施例28公开了化合物4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉：
Figure C20048002724800092
我们现在意外地发现：某些由取代哌啶-4-基在6-位取代的4-(3-氯-2-氟苯胺基)喹唑啉化合物具有有效的体内抗肿瘤活性及具有许多其他有益的性质，包括提高细胞和体内效力和/或有利的DMPK性质，例如高生物利用度和/或高游离血浆水平和/或有利的半衰期和/或有利的分布体积和/或良好的物理性质，如溶解性。因此，期望本发明的化合物在hERG测试中无活性或仅有微弱活性。
没有期望本发明中公开的化合物仅通过作用于单一生物学过程而具有药理活性，认为化合物通过抑制涉及导致肿瘤细胞增殖信号转导步骤的一种或多种erbB家族受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用。尤其是，认为本发明化合物通过抑制EGFR酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用。
通常本发明化合物例如通过抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，具有有效的抑制erbB受体酪氨酸激酶家族活性，而对其他激酶具有较低的有效抑制活性。此外，本发明化合物基本上对EGFR酪氨酸激酶比对erbB2酪氨酸激酶具有更强的效力。因此，可以足以抑制EGFR酪氨酸激酶而不明显地作用于erbB2(或其他)酪氨酸激酶的剂量给予本发明化合物。本发明化合物提供的选择性抑制可为由EGFR酪氨酸激酶介导的病症提供治疗，同时，例如减少可与抑制其他酪氨酸激酶相关的不期望副作用。
根据本发明的第一方面，提供了式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯：
Figure C20048002724800101
其中：
R1选自氢和甲氧基；及
R2为氢。
应理解：某些式I化合物可以溶剂化物形式以及非溶剂化物形式存在，例如水合物形式。应理解：本发明包括所有具有抗增殖活性的此类溶剂化物形式。
也应理解：某些式I化合物可存在多晶现象，本发明包括所有具有抗增殖活性的此类形式。
式I化合物合适的药学上可接受的盐有例如式I化合物的酸加成盐，例如无机酸或有机酸的酸加成盐。合适的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸或硫酸。合适的有机酸包括例如三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸或4-甲苯磺酸。在本发明的一个实施方案中，特定的药学上可接受的酸加成盐有例如与有机酸例如马来酸、酒石酸或甲磺酸形成的盐。我们发现，例如与式I喹唑啉衍生物的游离碱形式比较，这些盐具有有利的性质，例如提高溶解速率和/或药效学性质例如提高生物利用度。
通常式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐优选为结晶，因为其中这使喹唑啉衍生物能以高纯度制备。当本文中说明式I喹唑啉衍生物为结晶时，由X-射线粉末衍射数据确定的结晶度适宜大于约60％，更适宜大于约70％，优选大于约80％，且更优选大于约90％，还更优选大于约95％。最优选由X-射线粉末衍射数据确定的结晶度大于约98％。用X-射线粉末衍射确定结晶度对本领域技术人员而言是众所周知的。
本文中使用的术语“药学上可接受的酯”指在体内水解产生母体化合物或其药学上可接受盐的式I喹唑啉衍生物的酯。式I喹唑啉体内可水解的酯可用于改变或改善母体化合物的物理和/或药代动力学特征，例如溶解性。可用于形成药学上可接受酯前药的合适酯基是众所周知的，例如在例如以下文献中所讨论：
Pro-drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi and V.Stella，Vol.14，the ACS Symposium Series，Edward B.Roche出版；
Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987；
Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；
A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsenand H.Bundgaard编著，第5章″Design and Application of Prodrugs(前药的设计和应用)″，H.Bundgaard编著，p.113-191(1991)；
H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；及
N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
特定的式I喹唑啉衍生物药学上可接受的酯或其药学上可接受的盐为羟基所形成的酯，由式I中OR2代表，当温血动物例如人服用时，该酯在人或动物体内水解产生式I的母体喹唑啉。此类式I喹唑啉衍生物药学上可接受的酯或其药学上可接受盐的实例包括无机酯例如磷酸酯、α-酰氧基烷基醚及相关化合物，及衍生自药学上可接受的脂族羧酸的酯，尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中各烷基或烯基部分最好不多于6个碳原子。服药后，该药学上可接受的酯在体内进行水解，裂解生成式I喹唑啉衍生物中的母羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基及2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。形成式I羟基的药学上可接受酯的基团选择包括(1-6C)烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基及取代的苯甲酰基和苯乙酰基、(1-6C)烷氧基羰基(生成烷基碳酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基及N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)，二-(1-4C)烷基氨基乙酰基及羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基实例包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基及二-((1-4C)烷基)氨基甲基及通过亚甲基连接基团从环氮原子连接到苯甲酰基环3-或4-位的吗啉代或哌嗪-1-基。
特定的药学上可接受的酯为与式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐中羟基形成的磷酸酯。更特别是，药学上可接受的酯包括式I喹唑啉衍生物，其中由式I中OR2代表的羟基形成式(PD1)磷酰基(npd为1)或亚磷酰基(phosphiryl)(npd为0)酯或其药学上可接受的盐：
另一个特定的药学上可接受的酯为其中由式I中OR2代表的羟基形成磷酰基生成其中npd为1的式(PD1)基团的式I喹唑啉衍生物。
制备此类酯的有用中间体包括含式(PD1)基团的化合物，其中(PD1)中两-OH基团之一或两者独立由(1-4C)烷基(此类化合物本身也是目的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(例如任选被1个或2个独立选自(1-4C)烷基、硝基、卤素及(1-4C)烷氧基的基团取代的苯基)保护。
含例如(PD1)基团的式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的酯，可通过式I喹唑啉衍生物与适当保护的磷酰化试剂(例如，含氯或二烷基氨基离去基团)反应、接着进行氧化反应(如果有必要)和脱保护反应制备。合适的磷酰化试剂是众所周知的，包括例如保护的氨基亚磷酸酯化合物例如N，N-二-[(1-6C)烷基]-氨基亚磷酸酯，例如N，N-二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯。
应理解：式I喹唑啉衍生物中的酯基团可形成该酯基团的药学上可接受的盐，且此类盐形成本发明的一部分。当需要药学上可接受酯的药学上可接受的盐时，可通过对本领域普通技术人员而言是众所周知的常规技术实现。因此，例如含式(PD1)基团的化合物可离子化(部分或全部)与适当数量的反荷离子形成盐。作为实例，如果式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的酯前药含(PD1)基团，则存在两个HO-P-官能团，各官能团可与合适的反荷离子形成适当的盐。式(PD1)基团的合适盐为碱盐例如碱金属盐例如钠盐、碱土金属盐例如钙或镁盐，或有机胺盐例如三乙胺或三-(2-羟乙基)胺。因此例如(PD1)基团可形成单-或二-钠盐)。
优选的本发明化合物为式I喹唑啉衍生物，该衍生物为：
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉或其药学上可接受的盐(优选药学上可接受的酸加成盐)或其药学上可接受的酯。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上文所定义的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
在本说明书中，一般术语“烷基”包括直链和支链烷基例如丙基、异丙基和叔丁基，和(3-7C)环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。然而提及个别烷基例如“丙基”仅具体指直链形式，提及个别支链烷基例如“异丙基”仅具体指支链形式。类似的惯例应用于其他一般术语中，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基及环戊氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲氨基、乙氨基、环丁氨基及环己氨基，和二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基、N-环丁基-N-甲基氨基和N-环己基-N-乙基氨基。
本说明书上下文中所定义各基团的合适值包括：-
卤素：氟、氯、溴和碘；
(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基；
(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基及丁氧基；
(1-6C)烷氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基及丁氨基；
二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基及二异丙基氨基；
(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基及叔丁氧基羰基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基及N-异丙基氨基甲酰基；
N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基及N，N-二乙基氨基甲酰基；
(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基及异丁酰基；和
(2-6C)烷酰氧基：乙酰氧基及丙酰氧基。
式I喹唑啉衍生物的合成
本发明的再一方面提供了制备式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯的方法。可认识到：在某些下列方法中，某些取代基可能需要保护以防止它们不需要的反应。熟练的技术人员将认识到何时需要这种保护及如何放置这类保护基团并随后除去。
保护基团的实例可参见该主题的许多普通教科书之一，例如Theodora Green著的“Protective groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”(出版者：John Wiley & Sons)。保护基团可通过如文献中所描述的任何常规方法除去，或通过熟练的技术人员所认识到的除去所讨论保护基团的适当方法除去，选择此类方法以使除去保护基团时最小程度地干扰分子中的其他基团。
因此，如果反应物包括例如氨基或羟基的基团，可能需要在某些本文提及的反应中保护该基团。
氨基或烷氨基合适的保护基团为，例如酰基例如烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件随所选择的保护基团而必要地改变。因此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过例如用合适的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。或者酰基例如叔丁氧基羰基可通过例如用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理除去，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可通过例如用催化剂如钯/碳氢化除去，或通过用Lewis酸例如三(三氟乙酸)化硼处理除去。伯氨基合适的供选择的保护基团有例如邻苯二甲酰基，它可通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或用肼处理除去。
羟基合适的保护基团有，例如，酰基例如烷酰基如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基例如苄基。上述保护基团的脱保护条件随所选择的保护基团而必要地改变。因此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基可通过例如用合适的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氨水水解除去。或者芳基甲基例如苄基可通过例如用如钯/碳的催化剂氢化除去。
保护基团可在合成中的任何方便的阶段、用化学领域众所周知的常规技术除去。
式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，可通过已知可应用于制备化学相关化合物的任何方法制备，例如用WO 03/082831中描述的类似方法。当用于制备式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯时，此类方法作为本发明的又一特征提供，并由下列代表性的改进方法说明。必需的起始原料可通过有机化学标准方法获得(参见，例如Advanced OrganicChemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。此类起始原料的制备在随同的非限定性实施例中描述。或者，必需的起始原料通过那些举例说明的在有机化学技术人员普通技能范围内的类似方法获得。
在下列制备式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯的方法中，除非另外说明，否则变量如上所定义。
适当在合适碱的存在下，将式II化合物或其盐：
Figure C20048002724800171
其中R1如上文所定义，如果必要保护式II化合物中的任何官能团，
与式III羧酸或其活性衍生物偶合：
Figure C20048002724800172
其中R2如上文所定义，如果必要保护式III化合物中的任何官能团；
其后，如果必要(以任何顺序)：
(i)由常规技术除去任何保护基团；
(ii)形成药学上可接受的盐；及
(iii)形成药学上可接受的酯。
上述反应的具体条件如下。
偶合反应在合适的偶合剂存在下方便地进行，偶合剂有例如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺，或合适的肽偶合剂例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓(HATU)。偶合反应在催化剂例如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷-1-基吡啶的存在下方便地进行。
偶合反应在合适碱的存在下方便地进行。合适的碱有例如，有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙，或例如碱金属氢化物，例如氢化钠。
该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，例如酯例如乙酸乙酯，氯化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚例如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳族溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或乙腈。该反应方便地在例如0-120℃温度范围内，特别是在或接近室温的温度下进行。
式II化合物可以游离碱形式或以合适的盐形式，例如酸加成盐如盐酸盐使用。
术语式III羧酸的“活性衍生物”指将与式II化合物反应生成相应酰胺的羧酸衍生物。合适的式III羧酸的活性衍生物有，例如酰卤，例如由酸与无机酸氯化物如亚硫酰氯反应形成的酰氯；混合酸酐，例如由酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应形成的酸酐；活性酯，例如由酸与酚如五氟苯酚、酯如三氟乙酸五氟苯基酯或醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑反应形成的酯；或酰基叠氮化物，例如由酸与叠氮化物如二苯磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基氰，例如由酸与氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物。特别的式III酸的活性衍生物为式IIIa的酰卤：
Figure C20048002724800181
其中R2如上文所定义；X为卤素，例如氯；如果必要，保护式III化合物中的任何官能团。
例如上述的羧酸活性衍生物与胺(例如式II化合物)的反应在本领域中是众所周知的。例如式II化合物可与式IIIa的酰卤在碱如以上所描述的那些碱存在下，例如有机碱如吡啶或4-二甲氨基吡啶，及在合适的溶剂中，例如偶极非质子溶剂例如乙腈中反应。该反应可方便地在如上所描述的温度下，例如在或接近室温下进行。
当需要式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐例如酸加成盐时，可通过例如所述喹唑啉衍生物与合适的酸用常规方法反应获得。制备药学上可接受的盐的方法在本领域是众所周知的，并在本申请的实施例中说明。例如，式I喹唑啉衍生物与酸反应后，所需酸加成盐可通过使含式I喹唑啉衍生物的溶液过饱和而从溶液中析出。可使用众所周知的技术达到过饱和，例如通过冷却溶液、通过蒸发除去溶剂或通过加入合适的反溶剂使盐沉淀。
为了在其制备过程中方便分离式I喹唑啉衍生物，化合物可以不是药学上可接受盐的盐形式制备。然后所得盐通过常规技术进行修饰生成化合物的药学上可接受的盐。此类盐修饰技术是众所周知的，并包括例如离子交换技术或在药学上可接受的如上所描述的反荷离子存在下从溶液中再沉淀出该化合物，例如通过在合适的酸如HCl的存在下再沉淀得到式I喹唑啉衍生物的盐酸酸加成盐。
起始原料的制备
式II化合物可通过常规方法获得。例如反应流程1中举例说明：
反应流程1：
Figure C20048002724800201
其中R1如上文所定义；
Lg为可置换基团，例如卤素如氯；及
Pg为合适的胺保护基团，例如叔丁氧基羰基(BOC)。
步骤(1)使用Mitsunobu偶合反应偶合。合适的Mitsunobu条件包括，例如在合适的叔膦及二-烷基偶氮二羧酸酯的存在下，在有机溶剂如THF或合适的二氯甲烷中，在0℃-60℃温度范围内，但适当地在或接近室温的温度下反应。合适的叔膦包括例如三-正丁基膦或特别是三-苯基膦。合适的二-烷基偶氮二羧酸酯包括例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或合适的偶氮二羧酸二-叔丁基酯。Mitsunobu反应在Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction(Mitsunobu反应)，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656及Progress in theMitsunobu Reaction(Mitsunobu反应进展)，D.L.Hughes，OrganicPreparations and Procedures International，1996，Vol.28，127-164中有详细说明。
步骤(2)
该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，氯化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚例如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳族溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈或二甲基亚砜。该反应方便地在例如10-250℃温度范围内，方便地在40-120℃范围内或当使用溶剂或稀释剂时在回流温度下进行。方便地，该反应在质子溶剂例如异丙醇的存在下进行，方便地在酸例如氯化氢气体的乙醚或二氧六环溶液或盐酸例如4M盐酸的二氧六环溶液存在下，在上述条件下进行。
或者，式IVa化合物可在合适的碱存在下与苯胺反应。用于该反应的合适碱为如上文定义的与式II和III化合物反应相关的碱。该反应方便地在惰性溶剂或稀释剂中，在升高的温度下进行。合适的溶剂和反应条件与上述反应流程1的步骤2中所描述的那些类似，其中式IVa化合物与苯胺在酸的存在下反应。
在再一个改进方法中，式IVa化合物可直接与苯胺在无另外酸或碱的情况下反应。在该反应中，偶合反应产生的酸作为进一步反应的催化剂。
式II化合物也可根据反应流程2制备：
反应流程2：
Figure C20048002724800221
其中：
R1如上文所定义；
Lg为合适的可置换基团，例如卤素如氯；
Lg1为合适的可置换基团；
Pg为合适的胺保护基团，例如叔丁氧基羰基(BOC)；及
Pg1为合适的羟基保护基团，例如酰基如乙酰基。
步骤1：
当Lg为卤素例如氯时，式V化合物与合适的卤化剂例如亚硫酰氯或卤化磷衍生物如磷酰氯或五氯化磷反应。卤化反应方便地在合适碱的存在下进行。合适的碱为如上文所定义的与式II和III化合物的反应相关的碱，例如有机胺碱如二异丙胺。该反应适合在合适的惰性溶剂例如芳族溶剂如甲苯中进行。该反应适合在升高的温度，例如在30-120℃，优选在60-90℃温度下进行。
步骤2
类似于用于反应流程1中步骤2的条件。式Vb化合物可方便地直接由式V化合物制备，而不分离出式Va化合物。在该改进方法中，直接向反应混合物中加入苯胺，接着向式V化合物引入可置换基团Lg。
步骤3
使用常规技术除去羟基保护基团。例如，当Pg1为酰基时，通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氨水解除去。
步骤4
由Lg1代表的合适可置换基团包括例如卤素、烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基。特别是Lg1基团选自氯、溴、甲磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基及甲苯-4-磺酰氧基，更特别是Lg1选自甲磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基及甲苯-4-磺酰氧基。
该反应最好在碱的存在下进行。合适的碱为如本文所定义的与式II和III化合物的反应相关的碱，例如，碱金属或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或碱金属氢氧化物例如氢氧化钠。该反应适合在惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，例如烷醇或酯例如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚例如四氢呋喃或1，4-氧六环，芳烃溶剂例如甲苯，或(合适的)偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应方便地在例如10-150℃(或该溶剂的沸点)范围内，适合在70-110℃范围内的温度下进行。
步骤5
使用常规方法除去胺保护基团Pg。例如当Pg为BOC基团时，通过用合适的酸例如盐酸处理式Vc化合物除去。
用于反应流程1和2的起始原料是已知的，或可用制备类似化合物的已知方法制备。制备起始原料和中间体的合适方法的实例在下列实施例中说明。
在上下文的方法部分中，表达“惰性溶剂”指不与起始原料、试剂、中间体或产物以对所需产物的产率起不利影响的方式反应的溶剂。
本领域技术人员将认识到，为了以另外的及在某些情况下更方便的方式获得本发明化合物，上文中提及的各方法步骤可以不同的顺序进行，和/或各反应可在总反应路线的不同阶段进行(即化学转化可用与上文中特定反应相关的不同中间体进行)。
生物学试验
下列试验可用于测定本发明化合物作为erbB酪氨酸激酶抑制剂、作为体外KB细胞(人鼻-咽(pharangeal)癌细胞)增殖抑制剂及作为裸小鼠体内异种移植LoVo肿瘤细胞(结肠直肠腺癌)的生长抑制剂的作用。
a)蛋白质酪氨酸激酶磷酸化试验
该试验通过erbB酪氨酸激酶测定受试化合物抑制含酪氨酸多肽底物磷酸化的能力。
将EGFR、erbB2和erbB2的重组细胞内片段(登记号分别为X00588、X03363和L07868)在杆状病毒/Sf21系统中克隆并表达。通过用冰冷却的溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪(piperizine)-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5，150mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1.5mMMgCl2，1mM乙二醇-双(β-氨基乙基醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA)及蛋白酶抑制剂处理这些细胞、然后离心清除来制备溶胞产物。
这些重组蛋白质的构成性激酶活性通过其使合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比例形成的无规共聚物组成)磷酸化的能力确定。具体地说，用合成肽(0.2μg肽溶于100μl磷酸缓冲盐溶液(PBS)中并于4℃温育过夜)涂覆MaxisorbTM96-孔免疫板。板用PBS-T(磷酸缓冲盐溶液与0.5％吐温20)然后用50mM HEPES pH 7.4于室温洗涤，除去过量的未结合合成肽。在pH7.4的100mM HEPES、各酶Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100及受试化合物的DMSO溶液(最终浓度2.5％)中，22℃温育肽涂覆板20分钟，测定EGFR、erbB2或erbB4酪氨酸激酶活性。通过移去该试验的液体成分、接着用PBS-T洗涤该板终止反应。
用免疫学方法监测该反应的固定磷酸化肽产物。首先，于室温将板与小鼠(4G10，Upstate Biotechnology)体内产生的抗磷酸酪氨酸初级抗体一起温育90分钟。充分洗涤后，于室温用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的羊抗小鼠二级抗体(NXA931，Amersham)处理板60分钟。进一步洗涤后，用22′-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸盐(6)]二铵盐结晶(ABTSTM，Roche)作为底物、比色法测定该板各孔的HRP活性。
通过用Molecular Devices ThermoMax微量板读出器、在405nm处测定吸光率，定量显色反应及酶活性。特定化合物对激酶的抑制以IC50值表示。它通过计算化合物在该试验中抑制50％磷酸化所需的浓度确定。磷酸化的范围从阳性(介质加ATP)和阴性(介质减ATP)对照值计算
b)EGFR驱动的KB细胞增殖试验
该试验测定受试化合物对KB细胞(从American Type CultureCollection(ATCC)获得的人鼻-咽癌细胞)增殖的抑制能力。
KB细胞在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺及非必需氨基酸的Dulbecco氏改进的Eagle氏培养基(DMEM)中，于37℃、在7.5％CO2气体培养箱中培养。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)从储瓶中收获细胞。用血细胞计数器测定细胞密度并用锥虫蓝溶液计算细胞生存力，然后在96孔板中以每孔1.25×103细胞的密度，在含2.5％碳脱色血清、1mM谷氨酰胺及非必需氨基酸的DMEM中，于37℃、在7.5％CO2中接种并将其温育4小时。
粘附于板后，细胞用或不用EGF(最终浓度为1ng/ml)处理，并在温育4天之前，用或不用一定浓度范围的化合物二甲基亚砜(DMSO)溶液(0.1％最终浓度)处理。温育后，通过2小时加入50μl 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化鎓(MTT)(储液5mg/ml)确定细胞数量。然后将MTT溶液吸除，将板轻轻敲打干燥，并加入100μl DMSO使细胞溶解。
通过用Molecular Devices ThermoMax微量板读出器、在540nm处测定溶解细胞的吸光率。用IC50值表示增殖的抑制。它通过计算化合物抑制50％增殖所需的浓度确定。增殖的范围从阳性(介质加EGF)和阴性(介质减EGF)对照值计算
c)克隆24磷酸-erbB2细胞试验
该免疫荧光终点试验测定受试化合物对MCF7(乳腺癌)起源细胞系的erbB2磷酸化作用的抑制能力，该细胞系通过用全长erbB2基因、用标准方法使MCF7细胞传染、产生过度表达全长野生型erbB2蛋白(下文的‘克隆24’细胞)的细胞系而产生。
克隆24细胞在生长培养基(无酚红Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)，含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418)中、在7.5％CO2空气培养箱、于37℃培养。细胞通过用PBS(磷酸缓冲盐溶液，pH7.4，Gibco No.10010-015)洗涤一次，从T75储瓶中收获，及用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获。再将细胞悬浮于生长培养基中。用血细胞计数器测定细胞密度并在用生长培养基进一步稀释之前用锥虫蓝溶液计算细胞生存能力，并以每孔(100μl)1×104细胞的密度接种于底部透明的96孔板(Packard，No.6005182)中。
3天后，将生长培养基从孔中除去并用100μl试验培养基(无酚红DMEM，2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418)和或无erbB抑制剂化合物代替。将板返回培养箱保持4小时，然后向各孔中加入20μl 20％甲醛/PBS溶液，并将该板置于室温30分钟。用多通道移液管将该定影液除去，向各孔中加入100μl PBS并用多通道移液管除去，然后向各孔中加入50μl PBS。将板密封并于4℃储存最长达2周。
于室温进行免疫染色。孔用200μl PBS/吐温20(由将1袋PBS/吐温干粉(Sigma，No.P3563)加入到1L重蒸馏H2O制备)、用洗板器洗涤一次，然后加入200μl阻断溶液(5％Marvel脱脂奶粉(Nestle)/PBS/Tween 20)并温育10分钟。用洗板器除去阻断溶液并加入200μl 0.5％Triton X-100/PBS使细胞渗透。10分钟后，用200μl PBS/吐温20洗涤该板，再一次加入200μl阻断溶液并温育15分钟。用洗板器除去阻断溶液后，向各孔中加入在阻断溶液中以1∶250稀释的30μl兔多克隆抗-磷酸ErbB2 IgG抗体(抗原决定基磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)并温育2小时。然后用洗板器从孔中除去该初级抗体溶液，接着用洗板器、200μl PBS/吐温20洗涤两次。然后向各孔中加入在阻断溶液中以1∶750稀释的30μl Alexa-Fluor 488山羊抗-兔IgG二级抗体(分子探针，No.A-11008)。从现在开始，无论任何可能情况下，板均避免暴光，在该阶段用黑色带密封。将板温育45分钟，然后从孔中除去该二级抗体溶液，接着用洗板器、200μlPBS/吐温20洗涤两次。向各板中加入100μl PBS，温育10分钟，然后用洗板器除去。进一步向各板中加入100μl PBS，然后不延长温育，用洗板器除去。向各孔中加入50μl PBS并再将板用黑色带密封，在分析前于4℃储存最长达2天。
各孔中的荧光信号用Acumen Explorer Instrument(AcumenBioscience Ltd.)测定，可用板读出器快速定量由激光-扫描产生的图象特征。该仪器被设置用于测定在预先设置的阈值之上的荧光物体数目并提供erbB2蛋白磷酸化状况的测定。将各化合物获得的荧光剂量反应数据输入(exported)合适的软件包(例如Origin)进行曲线拟合分析。erbB2磷酸化的抑制以IC50值表示。这由计算产生50％erbB2磷酸化信号的抑制所需的化合物浓度确定。
d)体内异种移植物试验
该试验测定受试化合物对雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)的LoVo肿瘤(从ATCC获得的结肠直肠腺癌)生长的抑制能力。
雌性Swiss无胸腺(nu/nu基因型)小鼠在Alderley Park的负压隔离器(PFI Systems Ltd.)中繁殖并饲养。将小鼠置于12小时光照/黑暗循环的屏蔽设施中并提供自由进食无菌食物和饮水。所有程序均用至少8周龄小鼠进行。通过每只动物皮下注射100μl无血清培养基中的1×107新鲜培养细胞，在供体小鼠后胁建立LoVo肿瘤细胞(从ATCC获得的结肠直肠腺癌)异种移植物。在移植后第5天，在用化合物或介质对照以0.1ml/10g体重每天给药一次处理之前，将小鼠随机分组，7只一组。用双侧游标卡尺每周测量两次来评价肿瘤体积，使用公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)，其中长度为穿过肿瘤的最大直径，宽度为相应的垂线。通过比较对照组和治疗组肿瘤体积的平均变化计算从研究开始时的生长抑制，并用Students t检验评价两组间的统计学意义。
e)hERG-编码的钾通道抑制试验
该试验测定受试化合物对尾电流流经人快速延迟性整流性钾通道基因(ether-a-go-go-related-gene(hERG))-编码的钾通道的抑制能力。
使表达hERG-编码通道的人中肾(HEK)细胞生长于Eagle极限必需培养基(EMEM；Sigma-Aldrich目录编号M2279)中，补充10％胎牛血清(Labtech International；产品编号4-101-500)，10％M1无血清补充(Egg Technologies；产品编号70916)及0.4mg/ml遗传霉素(Geneticin)G418(Sigma-Aldrich；目录编号G7034)。各试验前一天或两天，用Accutase(TCS Biologicals)、以标准组织培养方法从组织培养瓶中分离细胞。然后将它们置于放在12孔板的孔上的玻璃盖玻片上，并用2ml生长培养基覆盖。
对各已记录的细胞而言，将含细胞的玻璃盖玻片于室温(～20℃)置于含浴液(bath solution)(见下)的Perspex室的底部。将该室固定于反转的相衬(phase-contrast)显微镜台上。将盖玻片置于该室之后，立即将浴液从增加重力的储器中以～2ml/min的速率灌注进该室2分钟。之后，停止灌注。
将带P-97微量移液管拔出器(Sutter Instrument Co.)的、由硼硅酸盐玻璃管制备的膜片移液管(GC120F，Harvard Apparatus)充满移液管溶液(见下文)。将移液管与膜片钳放大器顶台(Axopatch 200B，AxonInstruments)通过银/氯化银丝连接。该顶台基与地电极连接。它由植入含0.85％氯化钠的3％琼脂的银/氯化银丝组成。
细胞以膜片钳术的全细胞结构记录。在-80mV的支持电压(由放大器设置)及合适调节串联电阻和电容控制器下完成“插入(break-in)”后，用电生理学软件(Clampex，Axon Instruments)设置支持电压(-80mV)及传送电压方案。该方案每15秒应用一次并由1秒间距至+40mV接着由1秒间距至-50mV组成。电流对各强加电压方案的响应由放大器以1kHz低通过滤。然后获得过滤的信号，在线用类似于数字转化器的设备将来自放大器中的该模拟信号数字化。然后在运行Clampex软件(Axon Instruments)的计算机上捕获该数字化信号。在支持电压和间距至+40mV期间，电流以1kHz采样。然后对剩余电压方案设置采样速率至5kHz。
浴液和移液管溶液的组成、pH和克分渗透压浓度列表如下。
  盐   移液管溶液(mM)   浴液(mM)
  NaCl   -   137
  KCl   130   4
  MgCl<sub>2</sub>   1   1
  CaCl<sub>2</sub>   -   1.8
  HEPES   10   10
  葡萄糖   -   10
  Na<sub>2</sub>ATP   5   -
  EGTA   5   -
  参数   移液管溶液   浴液
  pH   7.18-7.22   7.40
  pH调节   1M KOH   1M NaOH
  克分渗透压浓度(mOsm)   275-285   285-295
用Clampex软件(Axon Instruments)在线记录在+40mV至-50mV间距之后的hERG-编码的钾通道尾电流振幅。尾电流振幅稳定之后，将含受试物质介质的浴液应用于细胞。条件是介质的应用对尾电流振幅无明显影响，那么就建立该化合物的累积浓度效应曲线。
在介质存在下，一定比例的受试化合物特定浓度存在下，受试化合物的各浓度作用由尾电流振幅的表达定量。
通过使用标准数据拟合软件包，将构成浓度-效应曲线的抑制百分比值拟合到四参数Hill方程，确定受试化合物的效力(IC50)。如果在最高试验浓度所见的抑制水平未超过50％，那么就未产生效力值因此引用该浓度下的抑制百分比值。
虽然式I化合物的药理性质如预期的随结构变化而变化，一般而言，式I化合物所具有的活性可在上述试验(a)、(b)、(c)和(d)中的一个或多个中以下列浓度或剂量证明：-
试验(a)：-IC50，例如在0.001-0.1μM范围内；
试验(b)：-IC50，例如在0.001-0.1μM范围内；
试验(c)：-IC50，例如在0.1-10μM范围内；
试验(d)：-活性例如在1-200mg/kg/日范围内；
在试验(d)中，在本发明受试化合物有效剂量下，未观察到生理学上不可接受的毒性。因此当以下文中所定义的剂量范围给予上文所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐时，预期无不良毒理作用。
作为实例，使用上述抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白质磷酸化的试验(a)及抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白质磷酸化的试验(a)，本文实施例1中描述化合物的IC50结果列于下表A：
表A
  实施例的化合物   IC<sub>50</sub>(nM)试验(a)(抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白质磷酸化)   IC<sub>50</sub>(nM)试验(a)(抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白质磷酸化)
  1   3   59
根据本发明的再一方面，提供了一种药用组合物，该组合物包含如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可为合适的口服使用形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用形式(例如软膏、乳膏、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)，吸入给药形式(例如微分散剂或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如微分散剂)或肠胃外给药形式(例如静脉内、皮下、肌内给药的无菌水性或油性溶液剂或肌内给药或直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可通过使用本领域众所周知的常规药用赋形剂以常规方法获得。因此，用于口服使用的组合物可含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂组合产生单一剂型的活性成分的量将必要地随所治疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，将用于人口服给药的制剂一般含例如与合适且方便量的赋形剂混合的0.5mg-0.5g活性剂(更合适地0.5-100mg，例如1-30mg)，赋形剂的量可在组合物总重量的约5％至约98％范围内变化。
用于治疗或预防目的的式I喹唑啉衍生物剂量的大小自然地将根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别及给药途径、根据医学上众所周知的原则而变化。
在使用式I喹唑啉衍生物用于治疗或预防目的时，一般以接受的日剂量范围在例如0.1mg/kg-75mg/kg体重给药，如果必要以分剂量给药。一般而言，当采用肠胃外给药途径时，将给予较低剂量。因此，例如静脉内给药的剂量范围例如一般将采用0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，吸入给药的剂量范围例如将采用0.05mg/kg-25mg/kg体重。然而优选口服给药，特别是以片剂形式。典型地，单位剂型将含约0.5mg-0.5g本发明化合物。
我们发现：本发明化合物具有抗增殖性质例如抗癌性质，该性质据认为由其erbB家族受体酪氨酸激酶抑制活性产生，尤其是抑制EGF受体(erbB1)酪氨酸激酶。此外，相比抗其他酪氨酸激酶例如erbB2，某些本发明的化合物具有显著更强的抗EGF受体酪氨酸激酶效力。此类化合物具有足够的抗EGF受体酪氨酸激酶效力，以致于它们可以足够抑制EGF受体酪氨酸激酶的量使用，同时显示很小或明显较低的抗其他酪氨酸激酶例如erbB2的活性。此类化合物可能用于选择性抑制EGF受体酪氨酸激酶并可能用于有效治疗，例如EGF驱动的肿瘤。
因此，期望本发明化合物用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶(尤其是EGF受体酪氨酸激酶)单独或部分介导的疾病或医学病症，即此类化合物可用于在有此治疗需要的温血动物中产生erbB受体酪氨酸激酶抑制作用。因此本发明化合物提供以抑制erbB家族中一种或多种受体酪氨酸激酶为特征、治疗恶性细胞的方法。特别是本发明化合物可用于产生由抑制erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的抗增殖和/或前-细胞凋亡和/或抗侵袭作用。特别是，本发明化合物预期可用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，例如涉及驱动这些肿瘤细胞增殖和生存信号转导步骤的EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶(尤其是EGF受体酪氨酸激酶)。因此本发明化合物预期可通过提供抗增殖作用用于治疗银屑病、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化及再狭窄和/或癌症，特别是治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症。此类良性或恶性肿瘤可影响任何组织并包括非实体瘤例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体瘤例如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌。
根据本发明的这一方面，提供了用作药物的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明的再一方面，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在温血动物例如人中产生抗增殖作用的用途。
因此根据本发明的这一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了在有此治疗需要的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制涉及导致肿瘤细胞增殖信号转导步骤的erbB受体酪氨酸激酶例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)敏感的那些肿瘤。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了在有此治疗需要的温血动物例如人中预防或治疗对抑制一种或多种涉及导致肿瘤细胞增殖和/或存活信号转导步骤的erbB家族受体酪氨酸激酶例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)敏感的那些肿瘤的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了用于预防或治疗对erbB受体酪氨酸激酶例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)抑制敏感的那些肿瘤的式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，这类酪氨酸激酶涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。
根据本发明再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备药物中的用途，该药物用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了在有需要的温血动物例如人中提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明的进一步特征，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备用于提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了在有需要的温血动物例如人中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了用于提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
“选择性EGFR激酶抑制作用”表示式I喹唑啉衍生物对EGF受体酪氨酸激酶比对其他激酶更有效。特别是某些本发明的化合物对EGF受体激酶比对其他酪氨酸激酶例如其他erbB受体酪氨酸激酶特别是erbB2更有效。例如本发明的选择性EGFR激酶抑制剂对EGF受体酪氨酸激酶比对erbB2酪氨酸激酶更有效至少5倍，优选至少10倍，该效力由在合适试验中的相对IC50值确定(例如通过比较上述特定受试化合物KB细胞试验的IC50值与克隆24磷酸-erbB2细胞试验的IC50值)。
根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌症(例如癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌)。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了治疗有此治疗需要的温血动物例如人的癌症(例如癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明的再一方面，提供了用于治疗癌症(例如癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌)的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
如上所述，治疗或预防特定疾病所需剂量的大小必然会变化，其中取决于所治疗的宿主、给药途径及治疗疾病的严重性。
上文中所定义的抗增殖治疗可作为唯一的治疗应用或可除本发明喹唑啉衍生物外还包括常规手术或放射疗法或化学疗法。该化学疗法可包括一种或多种下列类别的抗肿瘤药物：
(i)如用于肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如安慈拉环素类如阿霉素、争光霉素、多柔比星、正定霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素及光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及紫杉醇(taxoids)如泰素和泰索帝)；及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体下调剂(例如氟维司群)，抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如其他表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)及6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板-来源的生长因子家族抑制剂及例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)例如那些抑制血管内皮细胞生长因子作用的抗血管形成剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如那些在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中公开的化合物)及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管破坏剂例如考布他汀A4及在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如直接作用于如上所列靶的那些疗法，例如抗-ras反义药物ISIS 2503；
(viii)基因治疗方法，包括例如取代异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，及增加患者对化学疗法或放射疗法例如多重耐药基因疗法耐受性的方法；及
(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树枝状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法及使用抗基因型抗体的方法。
该联合治疗可通过同时、序贯或分别给予治疗的各组分实现。此类组合产品在上文中所描述的剂量范围内应用本发明化合物及在其被批准的剂量范围内应用其他活性药物。
根据本发明的这一方面，提供了含如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物及如上文中所定义的另外抗肿瘤剂的药品，用于联合治疗癌症。
虽然式I喹唑啉衍生物的主要价值是作为治疗药物用于温血动物(包括人)，但需要抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用时，它们也有用。因此，以药理学标准它们可用于新生物测试方法的开发及用于新药理学试剂的研究。
现在，本发明将通过下列非限定性实施例举例说明，其中除非另外说明，否则：
(i)温度以摄氏度(℃)表示；操作在室温或环境温度下进行，即温度在18-25℃范围内；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发用旋转蒸发仪、减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴温最高达60℃下进行；
(iii)层析指硅胶闪式层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)一般而言，反应过程用TLC和/或分析型LC-MS跟踪，反应时间仅示例性给出；
(v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)图谱和/或质谱数据；
(vi)收率仅示例性给出，并且未必是通过勤奋工艺开发获得的那些收率；如果需要更多的原料可重复制备；
(vii)当给出时，主要诊断质子的NMR数据为δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)表示，除非另外说明，否则于300MHz、用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂测定；使用下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；
(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比例以体积：体积(v/v)术语给出；及
(x)质谱(MS)以70电子伏特的电子能量、用使用直接暴露探针的化学电离(CI)方式运行，电离通过电喷雾实现；以m/z值表示；一般而言，仅报告表示母体分子质量的离子；除非另外说明，否则所引用的分子离子为(MH)+；
(xi)当合成被描述为类似于前面实施例所描述的方法时，所用的量为与用于前述实施例的量等同的毫摩尔比率；
(xii)熔点未校正，用Mettler SP62自动熔点仪或Buchi 535熔点仪测定；及
(xiii)使用下列缩写：
DMA    N，N-二甲基乙酰胺
HATU   六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓
IMS    工业甲基化酒精
IPA    异丙醇
MeOH   甲醇；及
NMP    N-甲基吡咯烷-2-酮
注：以下实施例：NMR Spectrum：NMR图谱；Mass Spectrum：质谱。
实施例1
4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉
Figure C20048002724800401
将HATU(28.9g)加入到搅拌下的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉二盐酸盐(30g)、乙醇酸(5.40g)及二-异丙基乙胺(44.70ml)的二氯甲烷(900ml)溶液中。1.5小时后，反应混合物用氢氧化钠溶液(2M)、水和饱和盐水洗涤。然后所得产物经闪式硅胶层析纯化，用3％MeOH/二氯甲烷洗脱。合并含所需产物的组分并真空浓缩，乙腈重结晶得到白色固体标题产物(29.6g)；
NMR Spectrum：(DMSO d6)1.65-1.81(m，2H)，1.99-2.10(m，2H)，3.26-3.34(m，1H)，3.37-3.47(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.81-3.89(m，1H)，3.95(s，3H)，4.14(d，2H)，4.50(t，1H)，4.78(m，1H)，7.25(s，1H)，7.30(t，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.88(s，1H)，8.40(s，1H)，9.55(s，1H)；Mass Spectrum：(M+H)+460.94.
起始原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉二盐酸盐按以下方法制备：
将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(WO 01/66099中的实施例25-5；10.0g，39.6mmole)分批加入到搅拌下的在冰/水浴中冷却至10℃的7N氨甲醇溶液(220ml)中。搅拌一小时后，将沉淀过滤，用乙醚洗涤并在高真空下彻底干燥，得到4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(5.65g，67.8％)；
NMR Spectrum：(DMSO d6)3.96(s，3H)；7.25(s，1H)；7.31(s，1H)；8.68(s，1H)；Mass Spectrum：(M+H)+211
于5℃、在氮气氛下，将偶氮二甲酸二叔丁酯(9.22g)的二氯甲烷(20ml)溶液缓慢加入到搅拌下的4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(5.63g)、4-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶(8.06g)和三苯基膦(10.5g)的二氯甲烷(100ml)悬浮液中。使反应混合物升温至室温，保持16小时。然后真空蒸发该反应混合物并用硅胶吸附，产物用异己烷/乙酸乙酯/三乙胺(75/24/1然后70/29/1)洗脱。合并含所需产物的组分并真空蒸发，得到白色固体4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(10.3g)；
1 H NMR Spectrum：(DMSO d6)1.40(s，9H)，1.56-1.69(m，2H)，1.93-2.04(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.00(s，3H)，4.89(m，1H)，7.45(s，1H)，7.50(s，1H)，8.86(s，1H)；Mass Spectrum：(M+H)+394.
将40M HCl/二氧六环(4.0ml)加入到4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.62g)、3-氯-2-氟苯胺(1.08g)的异丙醇(50ml)悬浮液中。搅拌该反应混合物并于100℃加热2小时。将黄色沉淀趁热过滤，并用异丙醇接着用乙醚洗涤，真空干燥，得到6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉二盐酸盐(2.38g)；
1 H NMR Spcctrum：(DMSO d6)1.84-1.99(m，2H)，2.22-2.33(m，2H)，3.12-3.33(m，4H)，4.00(s，3H)，5.08(m，1H)，7.34(t，1H)，7.40(s，1H)，7.50(t，1H)，7.62(t，1H)，8.80(s，1H)，8.84-8.94(m，2H)，8.99-9.11(m，1H)；Mass Spectrum：(M+H)+403.
实施例2
4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉L-酒石酸盐二水合物
于80℃将L-酒石酸(0.85g)的水(5ml)溶液加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(2.5g)的IMS(25ml)溶液中。于80℃搅拌5分钟后，在1小时之内将该溶液冷却至室温。在约45℃时，析出固体结晶。在冷却至0-5℃前，该混合物室温搅拌30分钟。将固体过滤并用IMS(2×7.5ml)洗涤。固体于50℃真空干燥至恒重，得到标题产物(3.13g；产率89.3％)。
NMR Spectrum：(DMSO d6)1.63-1.81(m，2H)；1.98-2.11(m，2H)；3.28-3.45(m，2H)；3.59-3.67(m，1H)；3.83-3.90(m，1H)；3.95(s，3H)；4.14(s，2H)；4.32(s，2H)；4.55(bs，1H)，4.77(m，1H)；7.24(s，1H)；7.29(t，1H)；7.47-7.56(m，2H)；7.89(s，1H)；8.39(s，1H)9.62(bs，1H)；
熔点：开始128.8℃，峰137.4℃
实施例3
4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉马来酸盐
于80℃将马来酸(0.66g)的IMS(10ml)溶液加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(2.5g)的IMS(25ml)溶液中。加入水(3ml)。于80℃搅拌5分钟后，在1小时之内将该溶液冷却至室温。在大约50℃，析出固体结晶。在冷却至0-5℃前，该混合物室温搅拌30分钟。将固体过滤并用IMS(2×7.5ml)洗涤。固体于50℃真空干燥至恒重。该固体在10％IPA水溶液中、于82-85℃加热1小时，然后在1小时之内冷却至室温。将固体过滤并用IPA(2×5ml)洗涤。固体于50℃真空干燥至恒重，得到标题产物(1.63g；产率52.3％)。
NMR Spectrum：(DMSO d6)1.63-1.82(m，2H)；2.00-2.10(m，2H)；3.28-3.45(m，2H)；3.59-3.67(m，1H)；3.83-3.90(m，1H)；3.98(s，3H)；4.14(s，2H)；4.79(m，1H)；6.19(s，2H)；7.25(s，1H)；7.33(t，1H)；7.52-7.59(m，2H)；7.95(s，1H)；8.54(s，1H)10.14(bs，1H)；
熔点：开始165.4℃，峰169.7℃
实施例4
4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉甲磺酸盐
实施例4.1
于40℃将甲磺酸(1.02g)的水(7ml)溶液加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(4.6g)的IPA(25ml)溶液中。于80℃加热该混合物，其间所有固体均溶解。将该溶液过滤到干净的容器中，并保持溶液温度在50℃以上。用15％IPA水溶液(18ml)在线洗涤后，于40℃加热合并的滤液和洗涤液。在搅拌过程中，析出固体结晶。在30分钟内将混合物冷却至室温，在此温度下搅拌1小时。将固体过滤，用IPA(2×7ml)洗涤并于50℃真空干燥至恒重，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉甲磺酸盐(4.66g；产率83％)；
NMR Spectrum：(DMSO d6)1.63-1.81(m，2H)；2.00-2.14(m，2H)；2.34(s，3H)；3.30-3.48(m，2H)；3.57-3.69(m，1H)；3.80-3.90(m，1H)；4.03(s，3H)；4.14(s，2H)；4.87(m，1H)；7.36(s，1H)；7.40(t，1H)；7.59(t，1H)；7.68(t，1H)；8.11(s，1H)；8.85(s，1H)11.24(bs，1H)；
熔点：开始228.9℃，峰232℃
实施例4.2
通过35-40℃加热将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(25g)溶于NMP(125ml)中。将所得溶液过滤到干净的容器中，并保持温度在35-40℃。用NMP(25ml)在线洗涤后，加入甲磺酸(5.48g)，接着加入IMS(150ml)。将该混合物在2小时之内冷却至室温，其间析出甲磺酸盐结晶。将反应混合物再冷却至0-5℃。将固体过滤，用IMS(2×50ml)洗涤并于55℃真空干燥至恒重，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉甲磺酸盐(26.48g；产率87.6％)；
NMR Spectrum：(DMSOd6)1.62-1.81(m，2H)；2.00-2.15(m，2H)；2.36(s，3H)；3.29-3.48(m，2H)；3.57-3.68(m，1H)；3.80-3.90(m，1H)；4.03(s，3H)；4.14(s，2H)；4.89(m，1H)；7.38(s，1H)；7.40(t，1H)；7.60(t，1H)；7.68(t，1H)；8.12(s，1H)；8.86(s，1H)11.24(bs，1H)；
熔点：开始230.5℃，峰232℃
实施例5
4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉
于20℃-25℃、在氮气下，搅拌4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉二盐酸盐乙醇化物(91.8g)、4-(二甲氨基)吡啶(73.3g)及乙腈(330ml)。维持温度在小于30℃下，加入乙酰氧基乙酰氯(28ml)，接着用乙腈(37ml)在线洗涤。反应混合物室温搅拌60分钟，然后加入水(250ml)和47％w/w氢氧化钠溶液(77.2ml)，接着用水(25ml)在线洗涤，保持温度在小于30℃下。该反应混合物室温搅拌120分钟，然后分离下面的水层。向有机层中加入水(735ml)并室温搅拌混合物直到固体析出。将固体过滤，用50％乙腈水溶液(2×90ml)洗涤，然后在真空干燥箱中，在50℃-55℃之间干燥，得到标题产物(65.8g；产率83.9％)；熔点195.5-196.5℃；
NMR Spectrum：(DMSO d6)1.64-1.83(m，2H)；1.98-2.14(m 2H)；3.28-3.48(m，2H)；3.57-3.67(m，1H)；3.81-3.92(m，1H)；4.00(s 3H)；4.14(s，2H)；4.81(m 1H)；7.27(s1H)；7.36(t 1H)；7.54-7.64(m 2H)；8.00(s 1H)；8.66(s 1H)；Mass Spectrum：(M+H)+460.9.
起始原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉二盐酸盐乙醇化物按以下方法制备。
步骤1：4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
于70℃、在氮气下，搅拌6-乙酰氧基-7-甲氧基-4(1H)-喹唑啉(150g；按WO 96/15118中实施例39的描述制备)、N，N-二异丙基乙胺(123ml)和甲苯(1275ml)。于70℃，用15分钟向浆状物中加入磷酰氯(150ml)。该混合物于70℃反应2小时以完全氯化。加入磷酰氯30分钟后，形成黑棕色溶液。向反应混合物中加入甲苯(680ml)，接着于70℃、用10分钟加入3-氯-2-氟苯胺(78ml)。加完后，析出固体沉淀形成米黄色浆状物。将浆状物于70℃保持1小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并用甲苯(2×300ml)、IMS水溶液(2×450ml)和IMS(2×450ml)洗涤。固体在过滤器中抽干过夜，得到6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉HCl盐；
NMR Spectrum：(DMSO d6)2.39(s，3H)；4.02(s，3H)；7.36(t，1H)；7.58(s，1H)；7.64(t，1H)；8.79(s，1H)8.91(s，1H)；11.93(bs 1H)；Mass Spectrum：M+H362.
室温搅拌6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉.HCl盐(约253g)、甲醇(1900ml)和水(632.5ml)。滴加氢氧化钠溶液(47％w/w；108ml)，该反应混合物加热至60℃形成黑色溶液。该溶液于60℃保持1小时，然后滤到干净的容器中。将混合物冷却至室温，然后加入醋酸(72.8ml)。将沉淀出的固体过滤，用50％甲醇水溶液(500ml)和甲醇(500ml)洗涤，然后于45℃真空干燥箱干燥，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉；(204.8g；产率75.7％)；熔点265-268℃；
NMR Spectrum：(DMSO d6)4.01(s，3H)；7.24(s，2H)；7.32(t，1H)；7.51-7.56(m，2H)；7.78(s，1H)；8.58(s，1H)；Mass Spectrum：(M+H)+320.
步骤2：4-[4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基]哌啶 -1-甲酸叔丁基酯的制备
于100℃-105℃、在氮气下，搅拌4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(116.7g)、4-甲基磺酰氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(153.1g)、碳酸钾(75.7g)及NMP(700ml)24小时。将该混合物冷却至75℃-80℃，然后加入水(1080ml)，同时维持温度在70℃以上。该混合物于70℃-75℃搅拌90分钟，然后冷却至20℃-25℃。将所得固体过滤，用水(2×175ml)洗涤，然后在真空干燥箱中、在50℃-55℃之间干燥，得到4-[4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯；(174.4g；产率95％)；熔点：192-193.5℃；
NMR Spectrum：(DMSO d6)1.40-1.42(d，9H)；1.62-1.72(m，2H)；1.99-2.08(m，2H)；3.24-3.33(m，2H)；3.65-7.73(m，2H)；4.00(s，3H)；4.76(m 1H)；7.28(s；1H)；7.37(t，3H)；7.56(t，1H)；7.63(t，1H)；8.01(s，1H)；8.72(s 1H)；Mass Spectrum：(M+H)+503.
步骤3：4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-喹唑 啉二盐酸盐乙醇化物的制备
于70℃-75℃搅拌4-[4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(107.9g)、乙醇(1208ml)、浓盐酸(67ml)及乙醇在线洗涤液(100ml)2小时。用1小时将该混合物冷却至60℃，然后加入4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉二盐酸盐晶种1，然后在3小时之内冷却至0℃-5℃。将所得固体过滤，用乙醇洗涤(2×100ml)，然后在真空干燥箱中、在50℃-55℃之间干燥，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉二盐酸盐乙醇化物；(94.3g；产率81.4％)；熔点：212-214℃；
NMR Spectrum：(DMSO d6)1.89-2.00(m，2H)；2.26-2.35(m，2H)；3.16-3.35(m，4H)；4.02(s，3H)；5.09(s，1H)；7.36(t，1H)；7.42(s，1H)；7.52(t，1H)；7.64(t，1H)；8.83(s 1H)；8.88-8.97(m，2H)；9.09(bs，1H)；Mass Spectrum：(M+H)+403.
注1：所用晶种用上述相同的合成方法获得，但未加晶种并缓慢冷却。
实施例6：
磷酸二氢2-[4-{4-[3-氯-2-氟苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基}哌啶-1-基]-2-氧代乙基酯的制备
将4M盐酸/1，4-二氧六环(1.95ml)加入到搅拌下的磷酸2-[4-(4-[3-氯-2-氟苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基酯二叔丁基酯(0.951g)的1，4-二氧六环(16ml)溶液中。搅拌该混合物过夜，然后加入乙醚(50ml)。过滤收集所得沉淀并干燥，得到白色固体标题产物(0.77g)；
NMR Spectrum：(DMSO d6)1.60-1.76(m，2H)，2.11(m，2H)，3.38(m，2H)，3.69(m，1H)，3.91(m，1H)，4.02(s，3H)，4.53(m，2H)，5.02(m，1H)，7.37(m，2H)，7.55(m，1H)，7.65(m，1H)，8.53(s，1H)，8.81(s，1H)，11.86(br s，1H)；Mass Spectrum：(M+H)+541.
用作起始原料的磷酸2-[4-(4-[3-氯-2-氟苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基酯二叔丁基酯按以下方法制备。
将四唑(0.46g)及N，N-二乙基氨基亚磷酸二叔丁基酯(2.16g)加入到搅拌下的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(1.00g)的DMA(17ml)溶液中。室温搅拌该混合物1小时，然后冷却至0℃。滴加30％过氧化氢水溶液(1.23ml)，使所得混合物升温至室温，并再搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃，并加入偏亚硫酸氢钠水溶液(10％，5ml)。二十分钟后加入饱和碳酸氢钠水溶液，直到溶液呈碱性。然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取反应混合物并经闪式硅胶柱层析纯化，得到白色固体磷酸2-[4-(4-[3-氯-2-氟苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基酯二叔丁基酯(0.951g)；质谱：(M+H)+653。
实施例7
药用组合物
下面例举了本文所定义的本发明有代表性的药物剂型(活性成分称为“化合物X”)，用于人的治疗或预防用途：
(a)片剂I            mg/片
化合物X             100
乳糖Ph.Eur          182.75
交联羧甲基纤维素钠  12.0
玉米淀粉浆(5％w/v浆)2.25
硬脂酸镁            3.0
(b)注射剂I          (50mg/ml)
化合物X             5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液      15.0％v/v
0.1M盐酸(调节pH至7.6)
聚乙二醇400         4.5％w/v
加注射用水至        100％
上述制剂可通过药学领域中众所周知的常规方法制备。例如片剂可通过将各组分混合并将混合物压制成片制备。

Claims (14)

1. 一种式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯：
Figure C2004800272480002C1
其中：
R1选自氢和甲氧基；且
R2为氢。
2. 权利要求1的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，所述衍生物为4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉。
3. 权利要求1或权利要求2的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
4. 权利要求1或权利要求2的喹唑啉衍生物，所述衍生物为药学上可接受的酸加成盐形式。
5. 权利要求4的喹唑啉衍生物，其中所述药学上可接受的酸加成盐为由选自马来酸、酒石酸和甲磺酸的有机酸形成的酸加成盐。
6. 权利要求1或权利要求2的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，所述药学上可接受的酯为其药学上可接受的磷酸酯。
7. 权利要求1的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，所述药学上可接受的酯为磷酸二氢2-[4-{4-[3-氯-2-氟苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基}哌啶-1-基]-2-氧代乙基酯。
8. 一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1或权利要求2所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
9. 权利要求1或权利要求2所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备用于在温血动物中产生抗增殖作用的药物中的用途。
10. 权利要求9的用途，其中温血动物为人。
11. 权利要求1或权利要求2所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制敏感的那些肿瘤，该酪氨酸激酶涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。
12. 权利要求1或权利要求2所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备用于提供有需要的温血动物选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。
13. 权利要求1或权利要求2所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备治疗有此治疗需要的温血动物癌症的药物中的用途。
14. 一种制备权利要求1或权利要求2所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯的方法，所述方法包括：
将式II化合物或其盐：
Figure C2004800272480004C1
其中R1如权利要求1所定义，且如果必要保护式II化合物中的任何官能团；
与式III羧酸或其活性衍生物偶合：
Figure C2004800272480004C2
其中R2如权利要求1所定义，且如果必要保护式III化合物中的任何官能团；
然后，如果必要以任何顺序：
(i)用常规技术除去任何保护基团；
(ii)形成药学上可接受的盐；及
(iii)形成药学上可接受的酯。
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