CN1882567B - 用作酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I喹唑啉衍生物：其中各R1、R2、W、X1、X2、Z、a和b如说明书中的定义；它们的制备方法；包含它们的药物组合物和它们在制备提供抗增殖作用的药物中的用途。预期式I喹唑啉衍生物用于治疗疾病，例如某些erbB受体酪氨酸激酶(具体地说为EGFR酪氨酸激酶)介导的癌症。

Description

用作酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯，它们具有抗肿瘤活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗方法中的用途，如在制备用于预防或治疗温血动物(如人)的实体肿瘤疾病的药物中的用途。
对于因细胞增殖的异常调节所引起的疾病如牛皮癣和癌症，目前多种治疗方案均使用了抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于这种治疗的化合物通常对细胞有毒性，但是它们对于快速分裂细胞如肿瘤细胞的较强作用可能是有益的。目前正在开发这些细胞毒性抗肿瘤药物的替代性方法，例如细胞信号传导途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可有潜力显示提高的抗肿瘤细胞作用选择性，因而可能降低具有不需要的副作用的疗法的概率。
真核细胞对许多不同的细胞外信号不断地作出反应，这些信号能够使机体内的各细胞之间沟通(communication)。这些信号调节细胞中广泛的物理应答，包括增殖、分化、细胞凋亡和移动。细胞外信号采取各种不同的可溶性因子的形式，包括生长因子、旁分泌因子和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体使细胞外信号与细胞内信号传导途径联系，因而使信号传导跨过质膜，并使各细胞对其细胞外信号产生应答。许多这些信号的传导过程利用了蛋白磷酸化的可逆过程，而蛋白磷酸化参与促进这些不同的细胞应答。靶蛋白的磷酸化状态受特异性激酶和磷酸酶的调节，所述激酶和磷酸酶负责由哺乳动物基因组编码的所有蛋白中约三分之一蛋白的调节。由于磷酸化是信号传导过程中的重要调节机制，因此，这些细胞内途径中的畸变引起异常的细胞生长和分化，由此促使细胞变形也就不足为奇了(见Cohen等，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465中的综述)。
普遍知道，许多此类酪氨酸激酶因产生突变而为组成型活性形式和/或在过度表达时引起多种人细胞转化。激酶的这些突变的和过度表达的形式存在于大部分的人类肿瘤中(见Kolibaba等，Biochimicaet Biophysica Acta，1997，133，F217-F248的评述)。由于酪氨酸激酶在多种组织的增生和分化中起重要作用，因此在研究新的抗癌疗法中，更多的注意力是集中在这些酶上。这一家族的酶被分为两组-受体和非受体酪氨酸激酶，即分别为EGF受体和SRC家族。从大量的研究结果(包括人类基因工程)中，在人类基因组中己鉴定出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，而32种为非受体型。这些酪氨酸激酶可被划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
在激发细胞复制的致有丝分裂的信号传导中，这些受体酪氨酸激酶具有尤其的重要作用。这些酶为大分子糖蛋白，它们跨越细胞质膜并具有对其特异性配体(如对EGF受体的表皮生长因子EGF)的胞外结合域。配体的结合导致由该受体的细胞内蛋白编码的受体的激酶酶活性的激活。这种活性使靶蛋白中的关键酪氨酸氨基酸磷酸化，引起增殖信号通过细胞质膜的传导。
已知erbB家族的受体酪氨酸激酶(其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)通常参与推进肿瘤细胞的增殖和存活(见Olayioye等，EMBO J.，2000，19，3159的评述)。可实现的一种机理是在蛋白水平上的受体的过度表达，通常认为是基因扩增的结果。这一点可在许多常见的人类癌症中观察到(见Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25的评述)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73以及见Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183的评述)；非-小细胞肺癌(NSCLC)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)；膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，Mol Carcinog.，3，254)；食道癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)；胃肠癌，例如结肠、直肠或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest.，2001，19，554)；前列腺癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)；白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)；卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)；头和颈癌(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)中。随着对更多的人肿瘤组织中erbB家族的受体酪氨酸激酶表达的检测，人们预期该家族的广泛性和重要性未来将被进一步确立。
由于这些受体中的一种或多种失调，现普遍认为许多肿瘤在临床上更具有侵袭性，并因此与患者的不良预后相关(Brabender等，Clin. Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，Cancer Investigation，2001，19，554，Yu等.，Bioessays，2000，22.7，673)。除了这些临床结果外，临床前信息资源提示erbB家族的受体酪氨酸激酶与细胞转化有关。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并观察到EGFR或erbB2在转染到非肿瘤细胞中时具有使这些细胞变性的能力。由于过度表达erbB2的转基因小鼠自发地在乳腺中发生肿瘤，这种致瘤的潜在性已得到进一步的证实。除此之外，某些临床前研究已证实抗增殖作用可用小分子抑制剂、显性负调控剂或抑制性抗体除去一种或多种erbB活性来诱导(见Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550的评述)。因此，已认识到这些受体酪氨酸激酶的抑制剂应具有作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂的价值(Yaish等.Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
最近，已批准小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂Iressa(也称为gefitinib和ZD1834)用于治疗晚期非小细胞肺癌。而且，使用抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为c-225和曲妥单抗)的结果证明，其用于治疗选择的实体肿瘤在临床上是有益的(见Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565中的综述)。
已查明ErbB受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性，因而暗示在某些非-恶性增生性疾病，例如牛皮癣(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)中有作用。因此，期望erbB受体酪氨酸激酶抑制剂将用于治疗这些和其它非-恶性细胞过度增殖性疾病。
欧洲专利申请EP 566 226公开了某些为受体酪氨酸激酶抑制剂的4-苯胺基喹唑啉。
国际专利申请WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994公开了某些带有4-位苯胺基取代基和6-和/或7-位取代基的喹唑啉衍生物，其具有受体酪氨酸激酶抑制活性。
欧洲专利申请EP 837 063公开了芳基取代的4-氨基喹唑啉衍生物，其在喹唑啉环上的6-或7-位带有包含芳基或杂芳基的部分。该化合物说明为用于治疗高增殖性疾病。
国际专利申请WO 97/3003 5和WO 98/13354公开了某些在7-位取代的4-苯胺基喹唑啉，其为血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
WO 00/55141公开了6，7-取代的4-苯胺基喹唑啉化合物，其特征为取代基在6-和/或7-位带有某些酯基团。
WO 00/56720公开了6，7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉化合物，用于治疗癌症或变应性反应。
WO01/21596公开了某些4-苯胺基喹唑啉衍生物作为aurora 2激酶抑制剂的用途。
WO 02/18351和WO 02/18372公开了某些在6-和/或7-位取代的4-苯胺基喹唑啉化合物，其说明为对酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用。
WO 02/41882公开了在6-和/或7-位由取代的吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基取代的4-苯胺基喹唑啉化合物。
我们已发现某些喹唑啉衍生物令人吃惊地具有有效抗肿瘤活性，这些喹唑啉衍生物在7-位被含有某些取代烷酰基的取代基取代。本发明化合物通常也具有高细胞效能和有利的物理性质，具体地说是溶解度，这可在配制和化合物传递给患者中提供优势。许多本发明化合物具有有利的DMPK性质，例如高生物利用率和/或高游离血浆水平和/或有利的半寿期和/或有利的分布体积，与其它EGFR酪氨酸激酶抑制剂如gefitinib相比，这种性质预期提供改进的体内效力，可降低暴露于这种化合物的患者间的变异性。
此外，许多本发明化合物在hERG测定中无活性或仅有微弱活性。
尽管不希望表示本发明公开的化合物仅通过影响单一生物过程而具有药理活性，但是，申请人认为本发明提供的化合物是通过抑制一种或多种erbB家族的受体酪氨酸激酶而起抗肿瘤作用，所述激酶与导致肿瘤细胞的增殖的信号传导步骤有关。具体来讲，申请人认为，本发明的化合物通过抑制EGFR酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用。
通常，尽管本发明的化合物对其它激酶如VEGF和KDR受体酪氨酸激酶具有较小的抑制活性，它们对erbB受体酪氨酸激酶家族具有有效的抑制活性，例如通过抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶。而且，本发明的化合物抑制EGFR酪氨酸激酶的效力显著优于erbB2酪氨酸激酶。因此，有可能以足以抑制EGFR酪氨酸激酶而对erbB2(或其它)酪氨酸激酶没有明显作用的剂量给予本发明的化合物。由本发明的化合物提供的选择性抑制作用可提供由EGFR酪氨酸激酶介导的疾病的治疗，同时减轻可与抑制其它酪氨酸激酶有关的不需要副作用。
本发明的第一个方面提供式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯：
Figure S04833525X20060525D000061
其中：
R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或选自式Q2-X3-的基团，
其中X3为直接键或O，Q2为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R3为氢或(1-6C)烷基，
其中R1取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位置带有选自以下的取代基：卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或选自式Q3-X4-的基团，
其中X3为直接键或选自CO和N(R4)CO，其中R4为氢或(1-6C)烷基，Q4为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，或选自式-X5-Q4的基团：
其中X5为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S和C(R5)2N(R5)，其中R5为氢或(1-6C)烷基，Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，或选自式-X6-R6的基团，
其中X6为直接键或选自O、N(R7)和C(O)，其中R7为氢或(1-6C)烷基，R6为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
b为1、2、3、4或5；
各R2可相同或不同，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基和式-X7-R8的基团，
其中X7为直接键或选自O和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，R8为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基；
Q1为哌啶基；
a为0、1、2、3或4；
各W可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X8-R10的基团：
其中X8为直接键或选自O、CO、SO2和N(R11)，其中R11为氢或(1-6C)烷基，R10为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；
X1选自CO和SO2；
X2为下式的基团：
-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-
其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，q为0、1、2、3或4，
各R12、R13、R14和R15可相同或不同，选自氢、(1-6C)烷基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，Q5选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基，
其中X2基团中的任何CH2或CH3基团在各所述CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基；
Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基和式Q6-X9-的基团，
其中X9为直接键或选自O、N(R16)、SO2和SO2N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基；
条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，
并且条件是当m、p和q均为0时，Z为杂环基，
其中Z取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R17为氢或(1-6C)烷基，
其中任何Z基团中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，
其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X10-R18的基团：
其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，R18为卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
条件为：
当式I中的4-苯胺基基团为4-溴-2-氟苯胺基或4-氯-2-氟苯胺基且R1为氢或(1-3C)烷氧基时，则a为0，Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基和式Q6-X9-的基团。
在本发明的一个具体实施方案中，提供上述定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基，如丙基、异丙基和叔丁基，以及(3-7C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。然而，提到单独烷基如“丙基”时，仅仅是指直链型，并且提到单独支链烷基如“异丙基”时，仅仅是指支链型，而提及单独环烷基如“环戊基”时，仅特指5元环。类似的约定用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基；(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、环丁基氨基和环己基氨基；二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基和N-环己基-N-乙基氨基。
应该理解，由于具有一个或者多个不对称碳原子，以上定义的某些式I化合物可以以旋光活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何这种旋光活性或者外消旋形式，它们具有以上提及的活性。还应该理解，手性化合物名称中的(R，S)表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映异构体。在命名中没有(R，S)、(R)或(S)，应该理解，该命名指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相对比例的R和S对映异构体，而外消旋混合物包含比例50∶50的R和S对映异构体。通过本领域熟知的标准有机化学技术，例如通过自旋光活性原料合成或者通过外消旋形式的拆分，可进行旋光活性形式的合成。类似地，使用在下文所指的标准实验室技术，可评价上述活性。
上述通用基团的适当值包括下面列出的那些。
对于为(3-7C)环烷基时的任一“Q”基团(例如Q2、Q4、Q6)或“Q”或R基团中的(3-7C)环烷基，适合的值为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或二环[2.2.1]庚基，对于为(3-7C)环烯基时的任一“Q”基团(例如Q2、Q4、Q6)或“Q”基团中的(3-7C)环烯基，适合的值为例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。应该理解，对于Q5，本文所用的(3-7C)亚环烷基指二价(3-7C)环烷连接基团，所述连接基团可通过(3-7C)亚环烷基环中的不同碳原子连接，或者可通过(3-7C)亚环烷基环中的同一碳原子连接。因此，例如，“环丙烯”基团包括环丙-1，2-亚基和下式的环丙叉基(cyclopropylidene)：
Figure S04833525X20060525D000121
然而，涉及单独的(3-7C)亚环烷基例如环丙叉基，则仅指该基团。类似的约定适用于Q5表示的(3-7C)亚环烯基。
对于为杂环基时的Q1外的‘Q’基团(例如Q2、Q3、Q4或Q6)或“Q”中的杂环基基团，合适的值为例如非芳族饱和(即具有最大饱和度的环系)或部分饱和(即环系保留某些，但不是全部不饱和度)的3-10元单环或双环，可具有最多5个选自以下的杂原子：氧、氮和硫，除另有说明外，所述环可为碳或氮连接的，例如氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基或十氢喹啉基，尤其是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，4-氧氮杂环庚烷基、硫吗啉基1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更尤其是四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基或哌嗪-1-基。杂环基中的氮或硫原子可被氧化而得到相应的N氧化物或S氧化物，例如1，1-二氧代四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻喃基或1-氧代四氢噻喃基。带有1或2个氧代或硫代取代基的这种基团的合适值为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
Q1为哌啶基，该基团通过环碳原子与式I中的氧相连。
当“Q”基团为杂芳基-(1-6C)烷基时，适合的值为如杂环基甲基、2-杂环基乙基和3-杂环基丙基。本发明包括“Q”基团的相应适合值，例如当不存在杂环基-(1-6C)烷基而存在(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基或(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基时。
任何“R”基团(R1-R19)、W或X1、X2或Z基团中的各种基团，合适的值包括：-
对于卤素，为氟、氯、溴和碘；
对于(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
对于(2-8C)烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
对于(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
对于(2-6C)烯氧基：乙烯氧基和烯丙基氧基；
对于(2-6C)炔氧基：乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；
对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；
对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；
对于(1-6C)烷氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和二异丙氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；
对于(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基和异丁酰基；
对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰氧基；
对于(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；
对于(1-6C)烷基磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基：N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；
对于(3-6C)烯酰基氨基：丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基和丁烯酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基：N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；
对于(3-6C)炔酰基氨基：丙炔酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基：N-甲基丙炔酰氨基；
对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；
对于(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基：甲氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙氨基乙基和3-甲氨基丙基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；
对于卤代-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；
对于羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；
对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；
对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基，1-氰基乙基和3-氰基丙基；
对于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基：甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺酰基丙基；
对于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基：甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰氨基乙基；
对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基乙酰氨基甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和2-(N-甲基丙酰氨基)乙基；
对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；
对于(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基：乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基和2-丙酰氧基乙基；
对于氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；
对于(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基：乙酰基甲基和2-乙酰基乙基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲氨基甲酰基甲基、N-乙氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲氨基甲酰基)丙基；
对于N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N，N-二甲氨基甲酰基甲基、N，N-二乙氨基甲酰基甲基、2-(N，N-二甲氨基甲酰基)乙基和3-(N，N-二甲氨基甲酰基)丙基；
对于氨磺酰基(1-6C)烷基：氨磺酰基甲基、1-氨磺酰基乙基、2-氨磺酰基乙基和3-氨磺酰基丙基；
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基：N-甲基氨磺酰基甲基、N-乙基氨磺酰基甲基、N-丙基氨磺酰基甲基、1-(N-甲基氨磺酰基)乙基、
2-(N-甲基氨磺酰基)乙基和3-(N-甲基氨磺酰基)丙基；
对于N，N二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨磺酰基甲基、N，N-二乙基氨磺酰基甲基、N-甲基，N-乙基氨磺酰基甲基、1-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、1-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙基。
如上文定义，当式I中的Z为式Q6-X9-的基团，X9为SO2N(R16)时，SO2基团与Q6相连，氮原子与式I中的X2相连。类似的约定适用于本文定义的其它基团。例如，当X2为式Q5(CR14R15)p的基团时，Q5基团与式I中的Z基团相连，(CR14R15)p基团与式I中的X1基团相连。
如上文定义，例如R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，可任选由基团插入链而分隔，所述基团例如O、CON(R3)、N(R3)或C≡C。例如，将C≡C基团插入2-吗啉代乙氧基中的亚乙基链产生4-吗啉代丁-2-炔基氧基基团，例如，将CONH基团插入3-甲氧基丙氧基基团中的亚乙基链产生例如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。应理解，术语(2-6C)亚烷基链指任何CH2CH2基团(例如R1中)，包括例如(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-8C)烯基、(2-8C)烯氧基、(2-8C)炔基和(2-8C)炔氧基中的亚烷基链。例如，在R1中己-5-烯基氧基基团的第三和第四个碳原子之间插入N(CH3)基团产生3-(N-甲基-N-烯丙基氨基)丙氧基。
如上文定义，当R1取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位置带有取代基，例如式Q3-X4-的基团，其中X4为例如NHCO，Q3为杂环基-(1-6C)烷基时，如此形成的合适R1取代基包括，例如，N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙烯基如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙烯基，或N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙炔基如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙炔基。
当本文涉及CH2或CH3基团在各所述CH2或CH3基团上任选具有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基时，在各所述CH2基团上适合地具有1或2个卤素或(1-6C)烷基取代基，在各所述CH3基团上适合地具有1、2或3个这种取代基。
当本文涉及CH2或CH3基团在各所述CH2或CH3基团上任选具有本文定义的取代基时，如此形成的合适取代基包括，例如羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷氧基(如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基)、羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷基氨基(例如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基)和羟基-取代的(2-6)烷酰基(例如羟基乙酰基、2-羟基丙酰基和2-羟基丁酰基)。
当本文涉及“任何CH2或CH3基团，除杂环基基团中的CH2基团外，任选带有取代基”时，应理解这种说明的存在仅仅是为了区别可存在于例如烷基中CH3基团上的任选取代基和可存在于杂环基碳原子上的取代基。因此，应理解，当本文说明所述杂环基基团还可任选带有一个或多个取代基时，这种说明不排除存在于杂环基基团中环碳原子上的其它取代基。例如，如果R1为3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，本文说明例如R1取代基中的CH2或CH3基团，除杂环基基团中的CH2基团外，任选带有羟基取代基，并且R1中的任何杂环基基团任选带有烷基取代基，则任选的羟基取代基可存在于丙氧基基团的CH2上，产生例如2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基。类似地，烷基基团如甲基可存在于吡咯烷基环上，产生例如3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基。同样地，丙氧基基团可被羟基取代，吡咯烷基环可被甲基取代，产生例如2-羟基-3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基。
为避免疑问，当W为氧代时，Q1中的CH2被O取代，产生C(O)基团。
应理解，本文涉及Q1为例如哌啶-4-基，指哌啶环连接到式I中的氧。哌啶环为进一步在1-位被基团Z-X2-X1-取代，任选在一个或多个可利用的哌啶基环碳原子上带有一个或多个W取代基。
应该理解，某些式I化合物可以以溶剂合物和非溶剂合物的形式存在，例如，水合物的形式。应该理解，本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用的所有这种溶剂合物形式。
还应该理解，某些式I化合物可表现多晶形，因而本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用的所有这种形式。
还应该理解，本发明涉及式I化合物的所有互变异构形式，它们对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用。
合适的式I化合物的药物可接受盐为，例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，例如，具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐如钙盐或镁盐，或铵盐，或与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
本文使用的术语“药物可接受酯”指式I喹唑啉衍生物的酯，其体内水解留下母体化合物或其药物可接受盐。式I喹唑啉的体内可水解酯可用于改变或提高母体化合物的物理和/或药物动力学性质，例如溶解度。可用于形成药物可接受酯前药的合适酯基团是公知的，例如以下讨论的：
Pro-drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi和V.Stella，Vol.14 ofthe ACS Symposium Series and in Edward B.Roche，ed.；
Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation和Pergamon Press，1987；
Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等编(Academic Press，1985)；
A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
具体式I喹唑啉衍生物的药物可接受酯或其药物可接受盐为，与式I中羧基或(尤其是)羟基基团(例如当Z为羟基时)形成的酯，当给予温血动物如人时，该酯在人或动物体内水解产生母体式I喹唑啉。
对于式I中的羧基基团，合适的药物可接受酯包括C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯如1-甲氧基羰基氧基乙酯，可在本发明化合物中的任何羧基基团形成。
对于式I或其药物可接受盐中的羟基基团，合适的药物可接受酯包括无机酯例如磷酸酯、α-酰氧基烷基醚和相关化合物以及来源于药物可接受脂族羧酸的酯，尤其链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸，其中各烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子，可在本发明化合物中的任何羟基基团形成，例如当Z为羟基或含有羟基基团时。在给药后，药物可接受酯经历体内水解，裂解产生式I喹唑啉衍生物中的母体羧基/羟基基团。
可用于形成药物可接受酯的α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于式I中的羟基基团(例如当Z为羟基时)，药物可接受酯形成基团的选择包括(1-6C)烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和苯乙酰基、(1-6C)烷氧基羰基(产生碳酸烷基酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基，以及从环氮原子通过亚甲基连接基团连接至苯甲酰基环3-或4-位的吗啉代或哌嗪子基(piperazino)。
具体的药物可接受酯为与式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐中的羟基基团(例如当时Z为羟基或含有羟基基团)形成的磷酸酯。更具体地说，药物可接受酯包括式I喹唑啉衍生物，其中式I中的羟基基团形成式(PD1)的磷酰基(npd为1)或亚磷酰基(npd为0)酯或其药物可接受盐：
Figure S04833525X20060525D000201
另一种具体药物可接受酯为式I喹唑啉衍生物，其中式I中的羟基(例如当Z为羟基时)形成磷酰基，产生式(PD1)的基团，其中npd为1。
制备这种酯的有用中间体包括含有式(PD1)基团的化合物，其中(PD1)中任一或两个-OH基团独立被(1-4C)烷基(这种化合物本身也是目的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(这种苯基基团任选被1或2个独立选自(1-4C)烷基、硝基、卤素和(1-4C)烷氧基的基团取代)保护。
含有基团如(PD1)的式I喹唑啉衍生物的药物可接受酯，可通过使式I喹唑啉衍生物与合适保护的磷酰化剂(例如含有氯或二烷基氨基离去基团)反应，然后氧化(如果需要)和去保护而制备。合适的磷酰化剂是公知的，包括例如保护的氨基磷酸酯化合物如N，N-二-[(1-6C)烷基]-氨基磷酸酯，例如N，N-二乙基氨基磷酸二叔丁酯。
应理解，式I喹唑啉衍生物中的酯基团可形成酯基团的药物可接受盐，这种盐形成本发明的部分。当要求药物可接受酯的药物可接受盐时，其通过本领域普通技术人员公知的常规技术完成。因此，例如，含式(PD1)基团的化合物可电离(部分或全部)，形成具有合适数量反离子的盐。以举例的方式，如果式I喹唑啉衍生物的药物可接受酯前药含有(PD1)基团，存在两个HO-P-功能度，它们各自可与合适的反离子形成合适的盐。式(PD1)基团的合适盐为碱的盐，例如碱金属盐如钠盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐，或有机胺盐例如三乙胺盐或三-(2-羟基乙基)胺盐。因此例如基团(PD1)可形成一钠盐或二-钠盐)。
本发明的具体新型化合物包括，例如，式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其中，除另有说明外，各R1、R2、W、Q1、X1、X2、a、b和Z具有任何上文定义的含义或以下(a)至(nnnn)各段中的含义：-
(a)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或式Q2-X3-的基团，
其中X3为直接键或为O，Q2为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH＝CH和C≡C，其中R3为氢或(1-6C)烷基，
其中R1取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位置带有选自以下的取代基：氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或式Q3-X4-的基团，
其中X4为直接键或选自CO和N(R4)CO，其中R4为氢或(1-6C)烷基，Q3为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基的取代基，或选自式-X5-Q4的基团，其中X5为直接键或选自O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO和C(R5)2O，其中R5为氢或(1-6C)烷基，Q4为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基，或选自式-X6-R6的基团：
其中X6为直接键或选自O和N(R7)，其中R7为氢或(1-6C)烷基，R6为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1或2个氧代取代基；
(b)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或式Q2-X3-的基团，
其中X3为直接键或O，Q2为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH＝CH和C≡C，其中R3为氢或(1-6C)烷基，
其中R1取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位置带有选自以下的取代基：氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基的取代基，或选自式-X5-Q4的基团，其中X5为直接键或选自O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO和C(R5)2O，其中R5为氢或(1-6C)烷基，Q4为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基，或选自式-X6-R6的基团：
其中X6为直接键或选自O和N(R7)，其中R7为氢或(1-6C)烷基，R6为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1或2个氧代取代基；
(c)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基和(2-6C)炔氧基，
其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH＝CH和C≡，其中R3为氢或(1-6C)烷基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基的取代基；
(d)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基或式Q2-X3-的基团，其中X3为O，Q2为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O和N(R3)，其中R3为氢或(1-4C)烷基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和(2-6C)烷酰基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1或2个氧代取代基；
(e)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基或式Q2-X3-的基团，其中X3为O，Q2为氮杂环丁烷-3-基-(1-4C)烷基、氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-2-基-(1-4C)烷基、吡咯烷-3-基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶-2-基-(1-4C)烷基、哌啶-3-基-(1-4C)烷基、哌啶-4-基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，
其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O和N(R3)，其中R3为氢或(1-4C)烷基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基和(2-4C)烷酰基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1个氧代取代基(优选R1中吗啉代基团上的任何氧代基团位于吗啉代环上的3或5位)；
(f)R1选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或式Q2-X3-的基团，
其中X3为O，Q2为氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(2-4C)烷酰基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1个氧代取代基；
(g)R1选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、2-丙炔氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、四氢呋喃甲基氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基、3-(四氢呋喃-2-基)丙氧基、2-(四氢呋喃-3-基)乙氧基、3-(四氢呋喃-3-基)丙氧基、四氢吡喃基甲氧基、2-四氢吡喃基乙氧基、3-四氢吡喃基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代，哌啶子基和哌嗪-1-基，
其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O、NH、N(CH3)、CH＝CH和C≡C，
当R1为乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基或2-丙炔氧基时，R1取代基任选在末端CH2＝或HC≡位置带有选自以下的取代基：N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基、N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基和4-二甲基氨基丁基，或式Q3-X4-的基团：
其中X4为直接键或为NHCO或N(CH3)CO，Q3为吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基，
R1取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团(除杂环基环中的CH2基团外)或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自以下的取代基：羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基和二甲基氨基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基和甲氧基，R1取代基中的任何哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基或哌嗪-1-基基团任选用2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、乙酰基或丙酰基进行N-取代，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1或2个氧代取代基；
(h)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基；
(i)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟或氯取代基，或选自以下的取代基：羟基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；
(j)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，
其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由O原子插入链中而分隔，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟或氯取代基，或选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基；
(k)R1选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基、环己基-(1-6C)烷氧基、四氢呋喃基-(1-4C)烷氧基和四氢吡喃基-(1-4C)烷氧基，
其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由O原子插入链中而分隔，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟或氯取代基，或选自羟基和(1-3C)烷氧基的取代基；
(l)R1选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基甲氧基和2-环丙基乙氧基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟或氯取代基，或选自羟基、甲氧基和乙氧基的取代基；
(m)R1选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪子基乙氧基、3-哌嗪子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基和3-吗啉代丙氧基；
(n)R1选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基；
(o)R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基；
(p)R1选自氢和(1-3C)烷氧基(具体地说R1为(1-3C)烷氧基如甲氧基、乙氧基和异丙氧基)；
(q)R1为氢；
(r)R1为甲氧基；
(s)各R2可相同或不同，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X7-R8的基团，
其中X7为直接键或选自O和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，R8为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；
(t)各R2可相同或不同，选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
(u)各R2可相同或不同，选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷氧基；
(v)各R2可相同或不同，选自氟、氯、溴、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；
(w)各R2可相同或不同，选自氟、氯、溴、碘、氰基、氨基甲酰基、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基；
(x)各R2可相同或不同，选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基；
(y)各R2可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和乙炔基；
(z)各R2可相同或不同，选自氟、氯、溴和乙炔基；
(aa)各R2可相同或不同，选自卤素(具体地说氟、氯和溴)；
(bb)b为1、2或3，一个R2在式1中苯胺基基团上的间位(3-)；
(cc)b为1、2或3，各R2可相同或不同，如任何以上(s)至(aa)中的定义；
(dd)b为1、2或3，一个R2在式1中苯胺基基团上的间位(3-)，为卤素，当b为2或3时，其它R2基团可相同或不同，如任何以上(s)至(aa)中的定义；
(ee)b为1、2或3，各R2可相同或不同，为卤素，其中一个R2在苯胺基基团上的间位(3-)；
(ff)b为1或2，各R2可相同或不同，为卤素(具体地说氟、氯或溴)，其中一个R2为在苯胺基基团上的间位(3-)，其它R2在苯胺基基团上的邻位(2-)或对位(4-)；
(gg)b为1或2，一个R2在苯胺基基团的间位(3-)，为氯或溴(具体地说为氯)，当b为2时另一个R2基团选自氟、氯和溴；
(hh)式I中喹唑啉环上4位的苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基；
(ii)式I中喹唑啉环上4位的苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基、3-甲基苯胺基和3-乙炔基苯胺基；
(jj)式I中喹唑啉环上4位的苯胺基基团为3-氯-4-氟苯胺基；
(kk)式I中喹唑啉环上4位的苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基或3-溴-2-氟苯胺基(更具体地说苯胺基为3-氯-2-氟苯胺基)；
(ll)Q1选自哌啶-3-基和哌啶-4-基；
(mm)Q1为哌啶-4-基；
(nn)各W可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、羟基、氧代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和式-X8-R10的基团，
其中X8为直接键或O，R10为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基；
(oo)各W可相同或不同，选自卤素、羟基、氧代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
(pp)各W可相同或不同，选自卤素(具体地说氟)、羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(qq)a为0、1或2，各W可相同或不同，如任何(nn)至(pp)中的定义；
(rr)a为0或1，W如任何(nn)至(pp)中的定义；
(ss)a为0；
(tt)Q1为哌啶-4-基，a为0或1，W如任何(nn)至(pp)中的定义；
(uu)X1为CO；
(vv)X1为SO2；
(ww)X2为下式的基团：
-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-
其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，q为0、1、2、3或4，
各R12、R13、R14和R15可相同或不同，选自氢、(1-6C)烷基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，Q5选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基，
其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，
X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
(xx)X2选自式-(Q5)m-(CR14R15)q-的基团和式-(CR12R13)q-(Q5)m-的基团，其中m为0或1，q为1、2、3或4，Q5、R12、R13、R14和R15如上文定义；
(yy)X2为式-Q5-的基团，例如(3-7C)亚环烷基如环丙叉基；
(zz)X2选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚甲基-(3-6C)亚环烷基、(3-6C)亚环烷基-亚甲基-、亚乙基-(3-6C)亚环烷基和(3-6C)亚环烷基-亚乙基-，
其中X2中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(aaa)X2为式-(CR12R13)q-的基团，
q为1、2、3或4(具体地说1或2)，
各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，
其中X2中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，
X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自以下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
(bbb)X2为式-(CR12R13)q-的基团，
q为1、2或3，
各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，
其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，
X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基和(1-6C)烷氧基的取代基；
(ccc)X2为式-(CR12R13)q-(CR12aaR13aa)-的基团，
q为1、2或3(具体地说1或2，更具体地说1)，
各R12、R13和R13aa可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，
R12aa选自氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，
其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，
X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自以下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
(ddd)X2为式-(CR12R13)q-的基团，
q为1、2、3或4(具体地说1或2，更具体地说1)，
各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X2中至少一个R12或R13基团为(1-6C)烷基，
其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，
X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基和(1-6C)烷氧基的取代基；
(eee)X2选自式-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-、-(CR12R13CH2CH2)-、-(CH2CR12R13)-和-(CH2CH2CR12R13)-的基团，
各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，
其中X2中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，
X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基；
(fff)X2选自式-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-、-(CR12R13CH2CH2)-、-(CH2CR12R13)-和-(CH2CH2CR12R13)-的基团，
各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是至少R12或R13之一为支链(1-6C)烷基，
其中X2中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，
X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基；
(ggg)X2选自式-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-、-(CR12R13CH2CH2)-、-(CH2CR12R13)-和-(CH2CH2CR12R13)-的基团，
各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X2中至少R12或R13之一为支链烷基，该支链烷基优选选自异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基，
其中X2中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟或氯取代基，
X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基和(1-3C)烷氧基的取代基；
(hhh)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-和-(CH2CR12R13)-的基团，
其中各R12和R13可相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R12和R13不均为氢；
(iii)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，
其中各R12a可相同或不同，选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基，
其中R12b选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]-氨基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基；
(jjj)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，
其中R12a选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基，
其中R12b选自氢、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基；(kkk)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，
其中各R12a可相同或不同，为(1-4C)烷基，
其中R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基；
(lll)X2选自式-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，
其中各R12a可相同或不同，为(1-4C)烷基(具体地说(1-3C)烷基)，
其中R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基(具体地说R12b选自(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基，更具体地说为二-[(1-3C)烷基]-氨基)；
(mmm)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12)-、-(CHR12CH2)-和-(CH2CHR12)-的基团
其中R12选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基；
(nnn)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12a)-的基团，
其中各R12a可相同或不同，为(1-4C)烷基；
(ooo)X2选自式-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12a)-(具体地说X2为-(CHR12a)-)的基团，
其中各R12a可相同或不同，为(1-4C)烷基；
(ppp)X2选自式-(CH2)q-的基团，其中q为1、2或3，具体地说q为1或2，更具体地说1；
(qqq)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基和式Q6-X9-的基团：
其中X9为直接键或选自O、N(R16)、SO2和SO2N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，
条件是当m、p和q均为0时，Z为杂环基，
其中Z中的任何杂环基基团为单环全饱和4、5、6或7元杂环基基团，含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，
其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X10-R18的基团：
其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，R18为卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
(rrr)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基和式Q6-X9-的基团，
其中X9为直接键或选自O和N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，
并且条件是当m、p和q均为0时，Z为杂环基，
其中Z中的任何杂环基基团为单环非芳性全饱和或部分饱和的4、5、6或7元杂环基基团，含有1个选自氧和氮的杂原子和任选的选自氧，氮和硫的其它杂原子，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，
其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X10-R18的基团，
其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，R18为卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
(sss)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基和式Q6-X9-的基团，
其中X9为直接键或选自O和N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当时X9为直接键，Q6为杂环基，
并且条件是当m、p和q均为0时，Z为杂环基，
其中Z中的任何杂环基基团选自四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，该杂环基基团可在碳或氮上与其连接的基团相连，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，
其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X10-R18的基团，
其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，R18为卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
(ttt)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基和式Q6-X9-的基团，
其中X9为直接键，Q6为杂环基，
条件是当m、p和q均为0时，Z为杂环基(优选碳与X1相连)，
其中Z中的任何杂环基基团选自氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基和(1-6C)烷氧基的取代基，
其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(2-6C)烷酰基；
(uuu)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羟基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6 C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基和式Q6-X9-的基团，
其中X9选自O和N(R16)，其中R16为氢或(1-4C)烷基，Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
其中Q6中的任何杂环基基团选自四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基，该杂环基基团可在碳或氮上与其连接的基团相连，
条件是当m、p和q均为0时，Z为杂环基，优选Q6可表示的上述杂环基之一(该杂环基优选在碳上与X1相连)，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，
其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X10-R18的基团：
其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，R18为卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
(vvv)Z选自氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羟基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基和高哌嗪-1-基，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，
其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、氰基、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基，
条件是当m、p和q均为0时，Z为Z可表示的上述杂环基之一，例如吡咯烷-1-基或哌啶子基(优选m+p+q之和为至少1)；
(www)Z选自羟基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢吡喃基和式Q6-X9-的基团：
其中X9为O，Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，其中任何Q6表示的杂环基基团优选选自四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己烷基和四氢吡喃基，
条件是当m、p和q均为0时，Z选自四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢吡喃基和氧杂环庚烷基，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，
其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、氰基、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；
(xxx)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羟基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基，
其中m+p+q之和为至少1；
(yyy)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基，m+p+q之和为至少1；
(zzz)Z选自羟基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基)，m+p+q之和为至少1；
(aaaa)Z选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二-乙基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、四氢呋喃基和四氢吡喃基，
其中Z中的任何杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷氧基，
条件是当m、p和q均为0时，Z为Z可表示的上述杂环基之一，例如吡咯烷-1-基、四氢呋喃基或哌啶子基(优选m+p+q之和为至少1)；
(bbbb)Z选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基(具体地说Z选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和吗啉代)，
其中Z中的杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、羟基乙酰基、氨基乙酰基、甲基氨基乙酰基、乙基氨基乙酰基、二甲基氨基乙酰基和N-甲基-N-乙基氨基乙酰基(优选m+p+q之和为至少1)；
(cccc)Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、四氢呋喃基和四氢吡喃基
其中Z中的任何四氢呋喃基或四氢吡喃基基团任选带有1个或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，
条件是当m、p和q均为0时，Z选自四氢呋喃基和四氢吡喃基(优选m+p+q之和为至少1)；
(dddd)Z为羟基或(1-4C)烷氧基(具体地说Z为羟基)，m+p+q之和为至少1；
(eeee)Z如以上任何(qqq)至(dddd)中的定义，
其中X2选自-CH2-、-CH2CH2-、-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-、-(CH2CR12R13)-和(3-6C)亚环烯基(例如亚环丙基如环丙叉基)，
其中各R12和R13可相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R12和R13不均为氢，
其中X1为CO；
(ffff)Z如以上任何(qqq)至(dddd)中的定义；
X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团(具体地说X2为-(CHR12a)-)，
其中各R12a可相同或不同，选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，
其中R12b选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]-氨基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基；其中X1为CO；
(gggg)Z选自羟基和(1-4C)烷氧基，
X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团(具体地说X2为-(CHR12a)-)，
其中各R12a可相同或不同，为(1-4C)烷基，
其中R12b选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基，
其中X1为CO；
(hhhh)Z-X2-X1为羟基-(2-4C)烷酰基，例如羟基乙酰基、2-羟基丙酰基或3-羟基丙酰基，具体地说Z-X2-X1为2-羟基丙酰基；
(iiii)Z-X2-X1为(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基，例如甲氧基乙酰基、2-甲氧基丙酰基或3-甲氧基丙酰基；
(jjjj)Z-X2-X1选自氨基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基和二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基(例如Z-X2-X1为二-[(1-4C)烷基]氨基-乙酰基，如二甲基氨基乙酰基)；
(kkkk)Z-X2-选自四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，式I中该杂环基通过环碳原子与羰基相连，
其中Z-X2中的杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基；
(llll)Z-X2-选自四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、氧杂环庚烷基(例如Z-X2选自四氢呋喃-2-基或四氢吡喃-2-基)；
(mmmm)Z-X2-选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，式I中该杂环基通过环碳原子与X1相连，
其中Z-X2中的杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基；
(nnnn)Z-X2选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基和高哌嗪-1-基，
其中Z-X2中的杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基。
本发明的具体实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其中：
R1选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基、环己基-(1-6C)烷氧基、四氢呋喃基-(1-4C)烷氧基和四氢吡喃基-(1-4C)烷氧基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，或选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基；
b为1、2或3；
各R2可相同或不同，选自卤素(具体地说氟、氯或溴)、氰基、羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷氧基；
Q1为哌啶-4-基；
a为0、1或2；
各W可相同或不同，选自卤素(具体地说氟)、三氟甲基、羟基、氧代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和式-X8-R10的基团：
其中X8为直接键或O，R10为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基；
X1为CO；
Z和X2具有任何上文定义的值；
条件是：
当式I中的4-苯胺基基团为4-溴-2-氟苯胺基或4-氯-2-氟苯胺基，R1为氢或(1-3C)烷氧基，X1为CO时，则a为0，Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基和式Q6-X9-的基团，其中Q6-X9-如上文定义。
在本实施方案中，X2的具体值为选自以下的基团：(3-6C)亚环烷基(例如环丙叉基)、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-和-(CH2CR12R13)-
其中各R12和R13可相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R12和R13不均为氢，
其中X2中(3-6C)亚环烷基中的任何CH2基团任选在各所述CH2或基团上带有一个或多个(1-4C)烷基取代基，或选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基的取代基。
在本实施方案中，Z的具体值为选自以下的基团：羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基和式Q6-X9-的基团，
其中X9为直接键或选自O和N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，
并且条件是当m、p和q均为0时，Z为杂环基，
其中Z中的任何杂环基基团选自四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，该杂环基基团可在碳或氮上与其连接的基团相连，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，
其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X10-R18的基团：
其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，R18为卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基。
在本实施方案中Z的另一个具体值为选自以下的基团：羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羟基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基和1，4-二氧杂环己烷基，
条件是当m、p和q均为0时，Z为上述杂环基之一，
其中Z中的任何杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
在本实施方案中Z的另一个具体值为选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基的基团，更具体地说Z为羟基或(1-4C)烷氧基。
在本实施方案中各R2的具体值可相同或不同，为选自氟、氯或溴和(2-4C)炔基的基团；
在本实施方案中式I中的具体4-苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。再更具体地说苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基或3-溴-2-氟苯胺基。
本发明的另一个具体实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其中：
R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或式Q2-X3-的基团：
其中X3为O，Q2为氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(2-4C)烷酰基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1个氧代取代基；
b为1、2或3；
各R2可相同或不同，选自氟、氯、溴和(2-4C)炔基；
Q1为哌啶-4-基；
a为0或1(优选0)；
各W可相同或不同，选自卤素(具体地说氟)、羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
X1为CO；
X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，
其中各R12a可相同或不同，选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基(具体地说R12a为(1-4C)烷基)，
其中R12b选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]-氨基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基(具体地说R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基)；
Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，或
Z-X2选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，其中Z-X2通过环碳原子与X1相连，
其中Z中的任何杂环基基团任选带有1个或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基；
条件是：
当式I中的4-苯胺基基团为4-溴-2-氟苯胺基或4-氯-2-氟苯胺基，R1为(1-3C)烷氧基时，则a为0。
在本实施方案中Z的具体值为选自羟基和(1-4C)烷氧基的基团(例如Z为羟基、甲氧基或乙氧基)。
在本实施方案中，式I中的具体4-苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。再更具体地说，苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基或3-溴-2-氟苯胺基。
本发明的另一个具体实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其中：
R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或式Q2-X3-的基团，
其中X3为O，Q2为氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(2-4C)烷酰基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1个氧代取代基(具体地说R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，更具体地说R1为(1-4C)烷氧基；
b为1、2或3(尤其是b为1，更尤其是b为2)；
各R2可相同或不同，选自氟、氯、溴和(2-4C)炔基；
Q1为哌啶-4-基；
a为0或1(优选0)；
各W可相同或不同，选自卤素(具体地说氟)、羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
X1为CO；
X2为式-(CR12R13)q-(CR12aaR13aa)-的基团，
q为1、2或3(具体地说1或2，更具体地说为1)，
各R12、R13和R13aa可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，
R12aa选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；
Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，或
Z-X2选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，其中Z-X2通过环碳原子与X1相连，
其中Z中的任何杂环基基团任选带有1个或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基；
条件是：
当式I中的4-苯胺基基团为4-溴-2-氟苯胺基或4-氯-2-氟苯胺基，R1为(1-3C)烷氧基时，则a为0。
在本实施方案中Z的具体值为选自羟基和(1-4C)烷氧基的基团(例如Z为羟基、甲氧基或乙氧基)。
在本实施方案中，式I中的具体4-苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具体地说，在本实施方案中式I中的4-苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基和3-溴苯胺基。再更具体地说，苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基或3-溴-2-氟苯胺基。优选苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基。
本发明的另一个具体实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其中：
R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或式Q2-X3-的基团：
其中X3为O，Q2为氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基(具体地说R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，更具体地说R1为(1-4C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基，再更具体地说R1为甲氧基)；
式I中的4-苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基；
b为1或2；
各R2可相同或不同，选自氟、氯、溴和乙炔基；
Q1为哌啶-4-基；
a为0或1(优选0)；
各W可相同或不同，选自卤素(具体地说氟)、羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
X1为CO；
X2选自式-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，
其中各R12a可相同或不同，为(1-4C)烷基(具体地说(1-3C)烷基)，
其中R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基(具体地说R12b选自(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基，更具体地说是二-[(1-3C)烷基]-氨基)；
Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，或
Z-X2选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，其通过环碳原子与X1相连，
其中Z中的任何杂环基基团任选带有1个或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基。
在本实施方案中Z的具体值为选自羟基和(1-4C)烷氧基的基团(例如Z为羟基、甲氧基或乙氧基)。
在本实施方案中，式I中的具体4-苯胺基基团选自3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。再更具体地说，苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基或3-溴-2-氟苯胺基。
本发明的另一个具体实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其中：
R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或式Q2-X3-的基团：
其中X3为O，Q2为氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，
其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基(具体地说R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，更具体地说R1为(1-4C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基，再更具体地说R1为甲氧基)；
式I中的4-苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基；
Z为羟基或(1-4C)烷氧基(具体地说Z为羟基、甲氧基或乙氧基，更具体地说Z为羟基或甲氧基，尤其是Z为羟基)；
Q1为哌啶-4-基；
a为0或1(优选0)；
各W可相同或不同，选自羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
X1为CO；
X2选自式-(CHR12a)-和-(CH2CHR12b)-的基团，
其中R12a为(1-4C)烷基(具体地说为(1-3C)烷基，更具体地说为甲基)，
其中R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基(具体地说R12b选自(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]-氨基，更具体地说二-[(1-3C)烷基]-氨基，再更具体地说R12b为甲基氨基，尤其是二甲基氨基)。
在本实施方案中式I中的具体4-苯胺基基团选自3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。再更具体地说，苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基或3-溴-2-氟苯胺基。
本发明的另一个具体实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其中：
R1为(1-4C)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基，具体地说为甲氧基)；
式I中的4-苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基；
Q1为哌啶-4-基；
a为0或1(优选0)；
各W可相同或不同，选自羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
X1为CO；
Z-X2选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基(具体地说Z-X2为四氢呋喃基或吡咯烷基)，其中Z-X2通过环碳原子与X1相连，
其中Z中的任何杂环基基团任选带有1个或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、甲基、甲氧基和乙酰基。
在本实施方案中式I中的具体4-苯胺基基团选自3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基，更具体地说苯胺基基团选自3-溴-2-氟苯胺基和3-氯-2-氟苯胺基。
式I化合物的另一个实施方案为式Ia的喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯：
其中：
R1选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基、环己基-(1-6C)烷氧基、四氢呋喃基-(1-4C)烷氧基和四氢吡喃基-(1-4C)烷氧基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，或选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基；
b1为0、1或2；
各R2可相同或不同，选自卤素(具体地说氟、氯或溴)、氰基、羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷氧基(具体地说R2选自氟、氯、溴或乙炔基，更具体地说R2选自氟、氯和溴)；
R2a为卤素(具体地说为氟、氯或溴，更具体地说为氟或氯，再更具体地说为氯或溴，尤其是R2a为氯)；
a为0、1或2；
各W可相同或不同，选自卤素(具体地说为氟)、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
X2为式-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-的基团，
其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，q为0、1、2、3或4，
各R12、R13、R14和R15可相同或不同，选自氢、(1-6C)烷基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，Q5选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基，
其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基和式Q6-X9-的基团：
其中X9为直接键或选自O、N(R16)、SO2和SO2N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，
并且条件是当m、p和q均为0时，Z为杂环基，
其中Z取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R17为氢或(1-6C)烷基，
其中任何Z基团中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，
其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X10-R18的基团：
其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，R18为卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
条件是：
当式I中的4-苯胺基基团为4-溴-2-氟苯胺基或4-氯-2-氟苯胺基，R1为(1-3C)烷氧基时，则a为0。
本发明的另一个实施方案为上文定义的式Ia喹唑啉衍生物，其中X2为选自(3-6C)亚环烷基(例如环丙叉基)、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-和-(CH2CR12R13)-的基团，
其中各R12和R13可相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R12和R13不均为氢，
其中X2中(3-6C)亚环烷基中的任何CH2基团任选在各所述CH2或基团上带有一个或多个(1-4C)烷基取代基，或选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基的取代基。
本发明的另一个实施方案为上文定义的式1a喹唑啉衍生物，其中X2为选自以下的基团：环丙叉基、-CH2-、-CH2CH2-、-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-和-(CH2CR12R13)-，
其中各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基。
本发明的另一个实施方案为上文定义的式1a喹唑啉衍生物，其中Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羟基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基和1，4-二氧杂环己烷基；或者
基团Z-X2选自四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，该Z-X2表示的杂环基通过环碳原子与式Ia中的羰基基团相连，
其中Z-X2中的任何杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基。
更具体地说，式1a中，Z选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二-乙基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、四氢呋喃基和四氢吡喃基；或者
基团Z-X2选自四氢呋喃基和四氢吡喃基，
其中Z中的任何杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。更具体地说，Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，再更具体地说Z选自羟基和(1-4C)烷氧基(例如Z为羟基或甲氧基)。优选Z为羟基。
本发明的另一个实施方案为上文定义的式1a喹唑啉衍生物，其中：
R2a为溴或氯(具体地说为氯)；
b为0或1，R2在邻位(2-)，为卤素(具体地说R2为氟)；或
b为0或1，R2在对位(4-)，为卤素(具体地说R2为氟)，其中R1、W、a、X2和Z具有上文定义的关于式1a喹唑啉衍生物的任何含义。
本发明的另一个具体实施方案为上文定义的式1a喹唑啉衍生物，其中在喹唑啉环上4位的苯胺基基团选自3-溴-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基、3-氯-4-氟苯胺基和3-氯-2-氟苯胺基。具体地说，苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基和3-氯-2-氟苯胺基。更具体地说，苯胺基基团为3-氯-4-氟苯胺基。优选苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基。其中在本实施方案中R1、W、a、X2和Z具有上文定义的关于式1a喹唑啉衍生物的任何含义。
式I化合物的另一个实施方案为式Ib的喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯：
其中：
R1选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基、环己基-(1-6C)烷氧基、四氢呋喃基-(1-4C)烷氧基和四氢吡喃基-(1-4C)烷氧基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，或选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基；
R2b为溴或氯(具体地说为氯)；
a为0、1或2(具体地说a为0)；
各W可相同或不同，选自羟基、卤素(具体地说为氟)、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-和-(CH2CR12R13)-的基团
其中各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基(具体地说X2为CH2，更具体地说X2为(CHR12a)-，其中R12a为(1-4C)烷基)；
Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羟基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基和1，4-二氧杂环己烷基；或者
基团Z-X2选自选自四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，该Z-X2表示的杂环基通过环碳原子与式Ib中的羰基基团相连，
其中Z-X2中的任何杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基。
在式Ib的实施方案中，Z选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二-乙基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、四氢呋喃基和四氢吡喃基；或者
基团Z-X2选自四氢呋喃基和四氢吡喃基，
其中Z中的任何杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
在式Ib的另一个实施方案中，R1选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基(具体地说R1选自氢和(1-3C)烷氧基，更具体地说R1为(1-3C)烷氧基，例如甲氧基)。
在式Ib的另一个实施方案中，R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基；a为0；Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，更具体地说Z选自羟基和(1-4C)烷氧基，具体地说Z为羟基或甲氧基(尤其是羟基)；X2具有上文定义的关于式1b喹唑啉的任何含义。
式I化合物的另一个实施方案为式Ic的喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯：
Figure S04833525X20060525D000621
其中：
R1a选自(1-3C)烷氧基、羟基-(2-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基(具体地说R1a为甲氧基)；
X2a选自式-(CHR12a)-和-(CH2CHR12b)-的基团，
其中R12a为(1-4C)烷基(具体地说为(1-3C)烷基，更具体地说为甲基)，
其中R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基(具体地说R12b选自(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]-氨基，更具体地说为二-[(1-3C)烷基]-氨基，再更具体地说R12b为甲基氨基，尤其是二甲基氨基)；
Z1选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基(具体地说Z1为羟基或(1-4C)烷氧基，例如羟基或甲氧基)，或者基团Z1X2a选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和哌啶基，其中Z1-X2a通过环碳原子与羰基基团相连，
其中Z1中的任何杂环基基团任选带有1个或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基。
在本实施方案中，优选Z1选自羟基和(1-4C)烷氧基(具体地说Z1为羟基或甲氧基，再更具体地说Z1为羟基)。
在本实施方案中，优选X2a为式-(CHR12a)-的基团，
其中R12a为(1-4C)烷基(具体地说为(1-3C)烷基，更具体地说为甲基)。
式I化合物的另一个实施方案为式Id的喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯：
Figure S04833525X20060525D000631
其中：
R1b为(1-4C)烷氧基，
其中R1b取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，或R1中不与氧原子相连的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基和(1-3C)烷氧基的取代基；
X2b选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12)-、-(CHR12CH2)-和-(CH2CHR12)-的基团，
其中R12选自(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基；
Z2选自羟基、(1-3C)烷氧基、羟基-(2-3C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基和1，4-二氧杂环己烷基；
其中Z2-X2b中的任何杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和(2-3C)烷酰基。
在式Id的实施方案中，R1b选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基(具体地说R1b为(1-3C)烷氧基，如甲氧基)。
在式Id的另一个实施方案中，X2b选自式-CH2-、-CH2CH2-和-(CHR12)-的基团，其中R12选自(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基(例如R12为甲基)。
在式Id的另一个实施方案中，X2b选自式-CH2-和-(CHR12)-的基团，其中R12为(1-3C)烷基(例如甲基)。例如X2b选自-CH2-和-CH(CH3)-，具体地说X2b为-CH(CH3)-。
在式Id的另一个实施方案中，Z2选自羟基和(1-3C)烷氧基(尤其是羟基)。
在式Id的另一个实施方案中，基团Z2-X2b-选自羟基甲基、甲氧基甲基、(S)-1-羟基乙基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基乙基。具体地说基团Z2-X2b-为1-羟基乙基，更具体地说为(S)-1-羟基乙基或(R)-1-羟基乙基。
在式Id的另一个实施方案中，R1b为(1-3C)烷氧基，例如甲氧基；基团Z2-X2b-选自羟基甲基、甲氧基甲基、(S)-1-羟基乙基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基乙基。具体地说，在本实施方案中Z2-X2b为1-羟基乙基，更具体地说为(S)-1-羟基乙基或(R)-1-羟基乙基。
本发明的具体化合物为，例如，式I的喹唑啉衍生物，其选自：
1)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-({1-[(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
2)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
3)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
4)2-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
5)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[1-(乙氧基乙酰基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
6)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
7)3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙-1-醇；
8)(2S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇；
9)(2S，3S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代戊-2-醇；
10)4-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代丁-2-醇；
11)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(四氢呋喃-2-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
12)3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；
13)(3R，5S)-1-乙酰基-5-{[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-3-醇；
14)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
或其药物可接受盐或药物可接受酯。
本发明另外的具体化合物为，例如，式I的喹唑啉衍生物，其选自：
1)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
2)2-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
3)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[1-(乙氧基乙酰基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
4)(2S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇；
5)3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；
6)(2S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-醇；
7)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
8)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
9)(2R)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇；
10)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
11)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
12)(2R)-3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-醇；
13)(2S)-1-[4-({4-[(3-氯-4-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇；
14)(2S)-1-[4-({4-[3-溴苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇；
15)(2S)-1-[4-({4-[3-溴-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇；
16)(2R)-1-[4-({4-[3-溴-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇；
17)(2R)-1-[4-({4-[3-溴苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇；
或其药物可接受盐或药物可接受酯。
在具体实施方案中，本发明提供本文所述的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐。
可根据已知的用于制备化学相关化合物的任何可用方法，制备式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯。合适的方法包括，例如，在WO94/27965、WO 95/03283、WO 96/33977、WO96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994、WO01/66099、US 5,252,586、EP 520 722、EP 566 226、EP 602 851和EP 635 507中说明的方法。在用于制备式I喹唑啉衍生物时，这种方法构成了本发明的另一方面，由下面代表性方法的变通方法说明，其中除另有说明外，R1、R2、X1、X2、Q1、W、a、b和Z具有任何上文定义的含义。必要的原料可使用有机化学标准方法获得。结合下面的代表性方法的变通方法以及所附的实施例，描述了这种原料的制备。或者，所需的原料可通过与所述方法类似的方法获得，这些方法在有机化学领域的普通技术内。
方法(a)：
对于其中X1为CO的式I化合物的制备，方便地在合适的碱存在下，使式II喹唑啉或其盐：
其中除如果需要保护任何官能团外，R1、R2、W、a、b和Q1具有任何上文定义的含义；与式III的酸或其反应性衍生物偶联：
Z-X2-COOH
III
其中除如果需要保护任何官能团外，Z和X2具有任何上文定义的含义；
或者
方法(b)方便地在合适的碱存在下，使式II的喹唑啉或其盐(如上文方法(a)中的定义)与式IV的化合物反应：
Z-X2-X1-L1
IV
其中除如果需要保护任何官能团外，L1为可替换基团，Z、X1和X2具有任何上文定义的含义；
或者
方法(c)为制备其中Z通过氮与X2相连的式I喹唑啉衍生物，方便地在合适的碱存在下，使式V化合物：
Figure S04833525X20060525D000681
其中除如果需要保护任何官能团外，L2为可替换基团，R1、R2、W、X1、X2、a、b和Q1具有任何上文定义的含义；与式ZH的化合物反应，其中除如果需要保护任何官能团外，Z如上文定义；或者
方法(d)
为制备带有单-或二-(1-6C)烷基氨基的喹唑啉衍生物，使用甲醛或(2-6C)链烷醛(alkanolaldehyde)(例如乙醛或丙醛)，还原氨化含有N-H基团的相应式I喹唑啉衍生物；或者
方法(e)
为制备其中R1为羟基的式I喹唑啉衍生物，裂解其中R1为(1-6C)烷氧基的式I喹唑啉衍生物；或者
方法(f)
为制备其中R1通过氧原子与喹唑啉环相连的式I喹唑啉衍生物，通过使式VI化合物：
其中除如果需要保护任何官能团外，R2、W、X1、X2、Z、a、b和Q1具有任何上文定义的含义；与式R1’OH的化合物偶联，其中除如果需要保护任何官能团外，基团R1’O为上文对R1定义的与氧相连的基团之一(例如R1’为(1-6C)烷氧基或Q2-O-)；
其后，如果需要(以任何顺序)：
(i)将式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；
(ii)通过常规方法除去存在的任何保护基团；
(iii)形成药物可接受盐或药物可接受酯。
以上反应的具体条件如下：
方法(a)的条件
偶联反应方便地在合适偶联剂存在下进行，例如碳二亚胺或合适的肽偶联剂，例如脲鎓偶联剂，例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)或四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(TBTU)；或碳二亚胺如二环己基碳二亚胺，任选在催化剂例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶存在下。
偶联反应方便地在合适碱存在下进行。合适的碱为，例如，有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如酯如或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳族溶剂例如甲苯或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。该反应方便地在以下温度范围内进行，例如0-120℃，方便地在或接近室温。
术语式III酸的“反应性衍生物”指与式II喹唑啉反应产生相应酰胺的羧酸衍生物。合适的式III羧酸的反应性衍生物为，例如，酰卤，例如通过酸与无机酰氯(如亚硫酰氯)反应形成的酰氯；混合酐，例如通过酸与氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应形成的酐；活性酯，例如通过酸与酚(如五氟苯酚或N-羟基苯并三唑)反应形成的酯；或酰基叠氮，例如通过酸与叠氮化物(如二苯基磷酰叠氮)反应形成的叠氮化物；酰腈，例如通过酸与腈(如二乙基磷酰腈)反应形成的酰腈。这种羧酸的反应性衍生物与胺(例如式II的化合物)的反应是本领域公知的，例如它们可在碱(例如上述碱)存在下，在合适的溶剂(例如上述溶剂)中反应。该反应可方便地在上述温度下进行。
方法(a)的原料的制备
式II喹唑啉可通过常规方法获得，例如在反应流程1中所述：
Figure S04833525X20060525D000711
反应流程1
其中除如果需要保护任何官能团外，R1、R2、Q1、W、a和b如上文定义，随后通过常规方法除去存在的任何保护基团，Pg为合适的羟基保护基团，Pg1为合适的氨基保护基团，L3为可替换基团。
反应流程1中的条件
步骤(i)：Pg表示的合适羟基保护基团是本领域公知的，包括本文下述基团，例如低级烷酰基基团如乙酰基或苄基。
合适的可替换基团L3为，例如，卤素(具体地说为氯)、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的可替换基团L3为氯。
该反应方便地在酸存在下进行。合适的酸包括，例如氯化氢气体(方便地溶于合适的溶剂例如二乙醚或二噁烷)或盐酸。
或者，其中L3为卤素(例如氯)的式IIa喹唑啉衍生物可在无酸或碱时与苯胺反应。在该反应中，卤素离去基团L3的置换导致原位形成酸HL3，反应自催化。
或者，式IIa喹唑啉与苯胺的反应可在合适碱存在下进行。合适的碱为，例如，有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或碱金属氢化物如氢化钠，碱金属氟化物如氟化铯，或二甲硅烷基氨化碱金属如六甲基二甲硅烷基氨化钠。
上述反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳族溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或乙腈。上述反应方便地在以下温度范围内进行，例如0-250℃，方便地在40-80℃，或者优选在或接近溶剂(使用时)的回流温度。
苯胺和式IIa化合物为市售，或可使用常规方法制备。
步骤(ii)：
使用公知方法去保护。例如当Pg为苄基基团时，其可通过用合适的酸如三氟乙酸处理式IIb化合物而除去。或者，苄基保护基团可通过金属催化氢化除去，例如通过在碳载钯催化剂存在下氢化。类似地，当Pg为低级烷酰基基团例如乙酰基时，其可通过在碱性条件下水解而除去，例如使用氨，方便地作为氨的甲醇溶液。
步骤(iiia)：
合适的氨基保护基团Pg2是公知的，例如叔丁氧基羰基(BOC)基团。
L4为合适的可替换基团，例如L2中的上述基团，例如卤素(具体地说为氯或溴)或烷基磺酰氧基(具体地说为甲磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(具体地说为甲苯-4-磺酰氧基或4-硝基苯基磺酰氧基)。
式IIc化合物与式IId化合物的反应方便地在合适的碱存在下进行。合适的碱包括步骤(i)中的上述碱，例如氟化铯或碳酸钾。该反应方便地在合适的惰性溶剂存在下进行，例如，偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或乙腈。上述反应方便地在以下温度范围内进行，例如0-250℃，方便地在40-80℃，或者优选在或接近溶剂(使用时)的回流温度。
步骤(iiib)：
步骤(iiia)的替代为使用Mitsunobu偶联反应使式IIc化合物与式IIe醇偶联。合适的Mitsunobu条件是公知的，包括，例如，在合适的叔膦和偶氮二甲酸二烷基酯存在下，在有机溶剂如THF或合适的二氯甲烷中反应，温度范围为0℃-100℃，例如0℃-60℃，但合适地在或接近室温。合适的叔膦包括例如三正丁基膦，或尤其是三苯基膦。合适的偶氮二甲酸二烷基酯包括，例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或合适的偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)。Mitsunobu反应的细节包含在Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656和Progress in the MitsunobuReaction，D.L.Hughes，Organic Preparations and ProceduresInternational，1996，Vol.28，127-164中。
式IId和IIe的化合物为市售，或可使用常规方法制备。
步骤(iv)：
使用公知方法除去氨基保护基团Pg1。例如当Pg1为BOC基团时，通过用合适的酸如三氟乙酸或盐酸处理。
在反应流程1中所示途径的替代性途径中，步骤(i)中的苯胺可与式IIa化合物的未保护变体(即Pg为氢)反应，直接产生式IIc化合物。
式II化合物也可根据反应流程2制备：
Figure S04833525X20060525D000741
反应流程2
其中除如果需要保护任何官能团外，R1、R2、Q1、W、a、b、L3和Pg1如上文定义，随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
反应流程2中的条件
步骤(i)：
在反应流程1步骤(iiib)中所述的Mitsunobu条件下偶联。
步骤(ii)：
该反应方便地在酸存在下进行。合适的酸包括，例如氯化氢气体(方便地溶于合适的溶剂例如二乙醚或二噁烷)或盐酸。该反应方便地在合适的惰性溶剂中进行，例如反应流程1的步骤(i)中所述。方便地，作为苯胺偶联反应中酸性条件的结果，原位除去保护基团Pg1，例如当Pg1为叔丁氧基羰基时。或者，保护基团可在反应后使用常规方法除去。
式IIg喹唑啉为市售，或可使用常规方法制备。
其中R1为杂环基-(2-6C)烷氧基、杂环基的氮连接(2-6C)烷氧基基团的式II喹唑啉衍生物可根据反应流程3制备：
Figure S04833525X20060525D000751
反应流程3
其中除如果需要保护任何官能团外，R1、R2、Q1、W、X2、L1、L2、a、b和Pg1如上文定义，X3’为(2-6C)-亚烷基，Q2为含有NH环基团的杂环基，随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
步骤(i)：L1和L2为方法(b)中定义的可替换基团，例如卤素如氯。与式IIj化合物的反应可在与本文方法(b)中所述类似的条件下进行。
式IIj化合物可使用标准方法制备，例如WO03/082831中所述的方法，获得带有2，3-二卤代苯胺的式IIj化合物。通过偶联4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉和合适的苯胺，可使用类似方法制备式IIj化合物。
步骤(ii)：类似本文方法(b)中所述的条件。
步骤(iii)：甲氧基基团的裂解在用于这种反应的标准条件下进行，例如通过用盐酸吡啶鎓在升高的温度下处理式IIm化合物，例如60-180℃，方便地在约170℃。
步骤(iv)：在反应流程1步骤(iiib)中所述的Mitsunobu条件下偶联。
步骤(v)：去保护以除去胺保护基团Pg1，例如当Pg1为叔丁氧基羰基时，通过用合适的酸如三氟乙酸处理式(IIo)化合物。
方法(b)的反应条件
合适的可替换基团L1包括例如卤素如氯。
该反应方便地在合适碱存在下进行，例如，方便地在合适碱存在下，例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙，或碱金属氢化物如氢化钠，或二甲硅烷基氨化碱金属如六甲基二甲硅烷基氨化钠。 
该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤代溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳族溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。
该反应合适地在0℃-30℃的温度下进行，方便地在室温。
当Z为羟基时，方便地在与式II化合物的反应中保护该羟基基团。合适的保护基团是公知的，例如烷酰基基团如乙酰基。保护基团可在与式II化合物反应后通过常规方法除去，例如在合适碱如氢氧化钠存在下碱水解。
式IV化合物为市售化合物，或它们在文献中已知，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(c)的反应条件：
L2表示的合适可替换基团包括例如卤素或磺酰氧基基团，例如氯、溴、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的基团L2为氯。
该反应方便地在合适碱存在下进行，例如一种方法(b)中描述的碱。
该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，酯如乙酸乙酯，芳族溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。
该反应合适地在0℃-80℃的温度下进行，方便地在室温。
方法(c)的原料的制备
用作原料的式V化合物可通过，例如，方便地在合适碱存在下，使上文方法(a)中定义的式II喹唑啉或其盐与式Va化合物反应制备：
L2-X2-X1-L5
Va
其中X1和X2如上文定义，L2和L5为合适的可替换基团，条件是L5比L2更不稳定。
L2和L5表示的合适的可替换基团包括例如卤素如氯。
该反应方便地在合适碱存在下，在合适惰性溶剂或稀释剂中进行，如上述对式V喹唑啉与式ZH化合物反应的定义。
式ZH化合物和Va为市售化合物，或它们在文献中已知，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方便地，在方法(c)的实施方案中，通过使式II喹唑啉与式Va化合物反应，然后不分离式V化合物而直接使所得产物与式ZH化合物反应，可直接从式II喹唑啉制备式I喹唑啉。该反应允许在单反应容器中从式II喹唑啉开始制备式I喹唑啉。
方法(d)的反应条件
方法(d)可用于烷基化式I喹唑啉衍生物中的NH基团，例如当Z为氨基或(1-6C)烷基氨基时，或当基团Z-X2带有氨基或(1-6C)烷基氨基取代基时。合适的还原胺化条件是本领域公知的。例如，为产生含有N-甲基基团的式I喹唑啉衍生物，可使含有N-H基团的相应化合物在合适的还原剂存在下与甲醛反应。合适的还原剂为，例如，氢化物还原剂如甲酸，碱金属铝氢化物如氢化锂铝，或合适的碱金属硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如四氢呋喃和二乙醚用于较强的还原剂如氢化锂铝，以及例如二氯甲烷或质子溶剂如甲醇和乙醇用于较弱的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。该反应合适地在酸性条件下，在合适的酸如盐酸或乙酸存在下进行，也可使用缓冲剂以在反应中将pH维持在所需水平。当还原剂为甲酸时，该反应方便地使用甲酸的水溶液进行。该反应在以下温度范围中进行，例如-10-100℃，例如0-50℃，方便地在或接近室温。
含有NH基团(例如当Z为氨基或(1-6C)烷基氨基时)的式I喹唑啉衍生物可使用一种上述方法制备。例如通过使用方法(a)使式II化合物与合适的任选保护的氨基酸偶联，然后除去任何保护基团。
方法(e)的反应条件
裂解反应可通过任何已知用于这种转化的方法方便地进行。尤其合适的裂解反应为在2，4，6-三甲基吡啶存在下用碱金属卤化物如碘化锂处理其中R1为(1-6C)烷氧基基团的式I喹唑啉衍生物。我们已发现，使用2，4，6-三甲基吡啶提供在喹唑啉环上的C6位选择性裂解(1-6C)烷氧基基团。该反应可在上文定义的合适惰性溶剂或稀释剂存在下进行。然而，反应可方便地仅使用2，4，6-三甲基吡啶进行而无需其它溶剂/稀释剂。该反应合适地在以下温度范围内进行，例如10-170℃，优选在升高的温度例如120-170℃下，例如约130℃。
方法(f)的反应条件
偶联反应方便地在反应流程1步骤(iiib)中所述的Mitsunobu条件下进行。
方法(f)的原料的制备
用作原料的式VI化合物可通过，例如，使用上文所述的方法(e)裂解式I喹唑啉衍生物而制备，其中R1为例如甲氧基。或者，式VI化合物可使用常规方法制备。例如，当X1为CO时，式VI化合物可使用反应流程4中所述的方法制备：
Figure S04833525X20060525D000791
反应流程4
其中除如果需要保护任何官能团外，R1、R2、Q1、W、X2、a、b、Pg和Pg1如上文定义，随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
反应流程4中的条件
步骤(i)：在与反应流程3步骤(iii)中所述类似的条件下裂解甲氧基基团。
步骤(ii)Pg为上文定义的合适的羟基保护基团，例如烷酰基如乙酰基。基团Pg可在标准条件下引入，例如通过使式VIb化合物与乙酸酐反应。
步骤(iii) 在反应流程1步骤(iiib)中所述的Mitsunobu条件下偶联。
步骤（iv)：去保护以除去保护基团Pg。例如当Pg为乙酰基时通过在醇中碱水解，例如使用氨的甲醇溶液。
步骤(v)：去保护以除去胺保护基团Pg1，例如当Pg1为叔丁氧基羰基时，通过用合适的酸如三氟乙酸处理式(VId)化合物。
步骤(vi)：使用对方法(a)所述的方法与酸Z-X2-COOH偶联。
式I喹唑啉衍生物可使用上述方法，以游离碱的形式获得，或者，它也可以以盐、酸加成盐的形式获得。当希望由式I化合物的盐获得游离碱时，所述盐可用合适的碱处理，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)，或者用氨处理，例如使用氨的甲醇溶液(例如7N氨的甲醇溶液)。
一般而言，用于上述方法的保护基团可选自文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于保护待保护官能团的任何基团，并可通过常规方法引入保护基团。可通过文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于除去待除去保护基团的任何方便方法，来除去保护基团，选择这种方法，使得该方法可除去所述保护基团而对分子中其它基团的影响最小。
为方便起见，在下面给出具体的保护基团的实例，其中“低级”(如在低级烷基中)表示优选具有1-4个碳原子的基团。应理解这些实例并非彻底的。同样，在下面给出的除去保护基团的方法的具体实例也并非彻底的。当然，可理解，没有具体提及的保护基团的使用方法及其除去方法也包括在本发明范围内。
羧基保护基团可为成酯的脂族或芳脂族醇的残基，或者为成酯的硅烷醇的残基，所述醇和硅烷醇优选具有1-20个碳原子。羧基保护基团的实例包括直链和支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；以及(2-6C)烯基(如烯丙基)。尤其适合用于除去羧基保护基团的方法包括，如酸、碱、金属或酶催化的裂解。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(如叔-丁基)、低级烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)以及芳基-低级烷基(如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)以及亚苄基和取代的亚苄基。
除去羟基和氨基保护基团的适当方法包括如酸、碱、金属或酶催化的基团水解(如2-硝基苄氧基羰基的水解)、基团如苄基的氢化以及基团如2-硝基苄氧基羰基的光解。例如，叔丁氧基羰基保护基团可用三氟乙酸经酸催化水解从氨基上除去。
关于反应条件以及试剂的全面指南，读者可参见AdvancedOrganic Chemistry，第4版，J.March编辑，John Wiley & Sons 1992出版，关于保护基团的指南可参见Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，T.Green等编辑，John Wiley & Son出版。
应该理解，本发明化合物中各种环取代基中的某些可通过标准芳族取代反应引入，或在上述方法之前或之后通过常规官能团修饰生成，这包括在本发明的方法方面中。这种反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这种步骤的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在Friedel Crafts条件下，用例如酰卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下，用烷基卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。
当需要式I喹唑啉衍生物的药物可接受盐，例如酸加成盐时，其可通过例如，使用常规方法使所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应而获得。
当需要式I喹唑啉衍生物的药物可接受酯时，其可通过，例如使用本文药物可接受酯的定义中所述的常规方法，使所述喹唑啉衍生物与合适的酸或醇反应而获得。
如上所述，本发明的某些化合物可含有一个或多个手性中心，因而可作为立体异构体存在(例如当Q1为哌啶-3-基时)。立体异构体可使用常规技术如层析或分级结晶制备。对映异构体可通过分离外消旋体，例如通过分级结晶、拆分或HPLC分离。非对映异构体可通过非对映异构体的不同物理特性分离，例如通过分级结晶、HPLC或快速层析分离。或者具体的立体异构体可在不引起外消旋作用或差向异构化的条件下，从手性原料通过手性合成制备，或通过用手性试剂衍生化制备。当分离具体的立体异构体时，合适地分离至其基本无其它立体异构体，例如含少于20％，尤其是少于10％、更尤其是少于5％重量的其它立体异构体。
在上文涉及式I喹唑啉衍生物的制备的章节中，术语“惰性溶剂”指不以不利地影响所需产物收率的方式与原料、中间体或产物反应的溶剂。
本领域技术人员应该理解，为了替代性地、在某些情况下以更方便的方式获得本发明的化合物，上文所提及的各个过程步骤可以以不同的次序进行，和/或各个反应可在整个途径的不同阶段进行(即化学转换可针对上文与具体反应有关的不同中间体进行)。
用于上述方法的某些中间体是新的，构成本发明的其它特征。本发明的其它方面提供上文定义的式II喹唑啉衍生物或其盐，其中a为2，各R2可相同或不同，为卤素(具体地说选自氟和氯)，其中R2基团位于苯胺环上的邻位(2-)和间位(3-)。具体的式II化合物为式II化合物，其中苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基或3-溴-2-氟苯胺基，更具体地说苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基。在一个实施方案中，式II化合物或其盐中，R1为(1-4C)烷氧基；a为0或1；W当存在时位于Q1中环碳原子上，选自(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基(优选W为0)；Q1为哌啶-4-基，苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基或3-溴-2-氟苯胺基，更具体地说苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基。式II中间体可为中间体的盐形式。这种盐无需为药物可接受盐。例如，制备非药物可接受盐形式的中间体可为有用的，如果，例如这种盐用于生产式I化合物。优选式II化合物的盐为上文关于式I喹唑啉衍生物定义的药物可接受盐。
生物学测定
在通过异种移植研究评价它们的体内活性以前，在不基于细胞的蛋白酪氨酸激酶测定以及基于细胞的增殖测定试验中，评价化合物的抑制活性。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定
该试验测定试验化合物通过EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶抑制包含酪氨酸的多肽底物的磷酸化的能力。
将EGFR、erbB2和erbB4(检索号分别是X00588、X03363和L07868)的重组细胞内碎片克隆并表达于杆状病毒/Sf21系统中。通过用冰冷的溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mM MgCl2、1mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA))加蛋白酶抑制剂处理这些细胞，然后通过离心法澄清，由这些细胞制备溶胞产物。
通过其磷酸化合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比率构成的随机共聚体)的能力，测定这些重组蛋白的构成型激酶活性。具体地说，用合成肽(200μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中的0.2μg肽，并在4℃下孵育过夜)包被MaxisorbTM 96孔酶标板。在50mMHEPES，pH7.4中，在室温下洗涤板以除去任何多余的非结合合成肽。通过在肽包被板中，在100mM HEPES，pH7.4、各酶Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100中，与二甲基亚砜(DMSO)中的待测化合物一起(终浓度2.5％)，在室温下孵育而评估EGFR或erbB2的活性。通过除去该试验的液体成分而终止反应，随后以PBS-T(磷酸盐缓冲盐水加0.5％Tween 20)洗涤该板。
通过免疫方法检测该反应的固定化磷酸化肽产物。首先，在室温下用来源于小鼠的抗磷酸酪氨酸初级抗体(4G10，来自UpstateBiotechnology)，孵育该板90分钟。彻底地洗涤后，将板用辣根过氧化酶(HRP)缀合的羊抗小鼠二级抗体(NXA 931，来自Amersham)在室温下处理60分钟。再洗涤后，用2，2′-连氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐晶体(ABOTSTM，来自Roche)作为底物通过比色测定该板各孔中的HRP活性。
通过在Molecular Devices ThermoMax微板读板器上测定405nm处的吸光度，定量显色和相应的酶活性数值。用IC50值来表示对给定化合物的激酶抑制。这可通过计算在此试验中得到50％磷酸化抑制所需的化合物浓度而确定。由阳性对照值(载体加上ATP)和阴性对照值(载体减去ATP)计算出磷酸化的范围。
b)EGFR驱动的KB细胞增殖的测定
该试验测定待测化合物抑制KB细胞(人鼻咽癌细胞，来自美国典型培养物保藏中心(ATCC))增殖的能力。
在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，在37℃、7.5％CO2的空气保温箱内培养KB细胞。应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)从原种(stock)烧瓶中收获细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，并应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后在37℃、7.5％CO2下，以每孔1.25×103细胞的密度，将细胞接种于96孔板内含2.5％炭吸附的血清、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，然后使其静置4小时。
在吸附于板上后，将所述细胞用或不用上皮生长因子(EGF)(终浓度1ng/ml)和用或不用二甲亚砜(DMSO)中的某浓度范围化合物(终浓度0.1％)处理，然后孵育4天。孵育期后，通过加入50μL溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)(储备液5mg/ml)2小时来测定细胞数量。然后倒出MTT溶液，轻轻敲打该板，使细胞溶解在添加的100μl DMSO中。
应用Molecular Devices ThermoMax微板读板器，在540nm读取溶解细胞的吸光度。用IC50值来表示增殖的抑制。这可通过计算在此试验中得到50％增殖抑制所需的化合物浓度而计算。由阳性(载体加上EGF)和阴性(载体减去EGF)对照值计算出增殖的范围。
c)克隆24磷酸-erbB2细胞的测定
此免疫荧光终点试验测定试验化合物在MCF 7(乳腺癌)衍生细胞系中抑制erbB2的磷酸化的能力，该细胞系是通过用标准方法以全长erbB2基因转染MCF7细胞，得到过表达全长野生型erbB2蛋白的细胞系而获得的(在下文中称为‘克隆24’细胞)。
于37℃下，在7.5％CO2空气孵育箱中，在生长培养基(含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418的无酚红Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM))中，培养克隆24细胞。通过在PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH7.4，Gibco No.10010-015)中洗涤一次，从T 75储备烧瓶中收获细胞，然后用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获细胞。在生长培养基中再悬浮所述细胞。用血细胞计数器测量细胞密度，然后用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后将细胞再稀释于生长培养基中，并以每孔1×104细胞的密度(100μl中)，将其接种于透明底96孔板(Packard，No.6005182)中。
3天后，从各孔中除去生长培养基，代之以含有或不含有erbB抑制剂化合物的100μl测试培养基(含2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418的无酚红DMEM)。将板放回孵育箱4小时，然后在每孔中加入20μl的20％PBS中的甲醛溶液，将板置于室温下30分钟。用多道移液管除去此固定液，在每孔中加入100μl PBS，然后用多道移液管除去，再在每孔中加入50μl PBS。然后密封板并在4℃下储存至多2周。
在室温下进行免疫染色。用洗板器以200μlPBS/Tween 20(通过将1袋PBS/Tween干粉料(Sigma，No.P 3563)加入到1L重蒸馏的H2O中制成)洗涤各孔一次，然后加入200μl封闭溶液(在PBS/Tween 20中的5％Marvel干燥脱脂乳(Nestle))并孵育10分钟。用洗板器除去封闭溶液，然后加入200μl 0.5％Triton X-100/PBS以透化细胞。10分钟后，以200μl PBS/Tween 20洗涤板，然后再加入200μl封闭溶液并孵育15分钟。以洗板器除去该封闭溶液后，向各孔中加入30μl封闭溶液中的以1∶250稀释的兔多克隆抗磷酸ErbB2 IgG抗体(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)，然后孵育2小时。然后用洗板器除去此初级抗体溶液，再用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗涤两次。然后在每孔中加入30μl以1∶750稀释于封闭溶液中的Alexa-Fluor 488山羊抗兔IgG二级抗体(Molecular Probes，No.A-11008)。从现在起，在此阶段以黑色底带封闭，将板尽可能避光保护。孵育各板45分钟，然后从孔中除去二级抗体溶液，再用洗板器以200μlPBS/Tween 20洗涤两次。然后在每个板中加入100μl PBS，孵育10分钟，再用洗板器除去。然后再在每板中加入100μl PBS，然后不再延长孵育，用洗板器除去。然后在每孔中加入50μl PBS，将板以黑色底带重新密封，在分析以前在4℃下储存至多2天。
应用Acumen Explorer Instrument(Acumen Explorer仪)(AcumenBioscience Ltd.)，一种可通过激光扫描快速定量测定图像特征的读板器，测定每孔中的荧光信号。设定该仪器以测量超过预设阈值的荧光目标的量，从而提供了测量erbB2蛋白的磷酸化状态的方法。将由每种化合物得到的荧光剂量响应数据输入合适的软件包(如Origin)中，以进行曲线拟合分析。用IC50值表示erbB2磷酸化的抑制。这可通过计算在此试验中得到erbB2的磷酸化信号50％抑制所需的化合物浓度而测定。
d)体内异种移植测定
该试验测定待测化合物抑制雌性Swiss athymic小鼠(AlderleyPark，nu/nu基因型)中LoVo肿瘤(结肠直肠腺癌，获自ATCC)生长的能力。
将雌性Swiss athymic(nu/nu基因型)小鼠繁殖和喂养于Alderley Park负压隔离装置(PFI Systems Ltd.)中。小鼠居住于栅栏装置中，以12小时照明/黑暗循环，并提供不限量的消毒膳食和水。全部的步骤均用至少8周龄的小鼠进行。通过每只动物皮下注射100μl无血清培养基中的1×107新鲜培养细胞，在供体小鼠后肋中确立LoVo肿瘤细胞(结肠直肠腺癌，获自ATCC)的异种移植。在植入后第5日，在用化合物或载体对照治疗前将小鼠随机编成7组，以0.1ml/10g体重每日给药一次。通过每周两次以游标卡尺测定肿瘤的双侧，应用公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)而确定其体积，其中长度是该肿瘤纵向的直径，宽度是相应的垂直线。通过比较对照组和治疗组肿瘤体积的平均改变，计算从研究开始时的生长抑制，并应用Studentst检验评价两组间的统计显著性。
尽管如所期望的，式I化合物的药理性质随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或更多种以上试验(a)、(b)、(c)和(d)中，在以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有活性：-
试验(a)：-IC50在例如0.001-1μM的范围内
试验(b)：-IC50在例如0.001-5μM的范围内
试验(c)：-IC50在例如0.01-5μM的范围内
试验(d)：-活性在例如1-200mg/kg/天的范围内
在本发明受试化合物的有效剂量下，在试验(d)中没有观察到生理上不能接受的毒性。因此，当以下文限定的剂量范围给予上文定义的式I化合物或其药物可接受盐时，预期不产生麻烦的毒性作用。
通过举例的方式，使用上述试验(a)(对EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的抑制)和试验(b)(KB细胞测定)，本文实施例中所述的代表性化合物获得下表A中所示的IC50结果：
表A
  实施例化合物  试验(a)(EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的抑制)的IC<sub>50</sub>(nM)   试验(b)(EGFR驱动的KB细胞增殖测定)的IC<sub>50</sub>(nM)
  2   76   112
  3   41   55
  4[1]   30   37
  4[3]   65   84
  4[4]   52   109
本发明的另一方面提供药用组合物，该药用组合物包含上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可为适用于口服使用的形式(例如为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部使用的形式(如霜剂、膏剂、凝胶剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细粉或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细粉剂)或者适用于胃肠外给药的形式(例如无菌水性或油性溶液，可用于静脉、皮下、肌内给药，或者用于直肠给药的栓剂)。
可使用本领域熟知的各种常规药用赋形剂经常规方法来制备本发明的组合物。因此，用于口服给药的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂相结合以产生单剂量形式的活性组分量必需根据所治疗宿主以及具体给药途径而变化。例如，用于人口服给药的制剂通常含有如0.5mg-0.5g活性药物(更适合为0.5-100mg，如为1-30mg)，其与合适方便量的赋形剂组合，赋形剂可为组合物总重量的约5％-98％。
当然，根据医学领域公知的原则，当用于治疗或预防目的时，式I喹唑啉衍生物的剂量大小应根据动物或患者的疾病的性质和严重程度、年龄和性别以及给药途径而变化。
在将式I喹唑啉衍生物用于治疗或预防目的时，一般给予其使得日剂量范围为例如0.1mg/kg-75mg/kg体重，必要时可分数次给药。通常来讲，当使用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。因此，例如对于静脉给药，通常使用的剂量范围为例如0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，对于吸入给药，通常使用的剂量范围为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。但是，优选口服给药，尤其是以片剂的形式。典型地，单位剂型含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。
我们已发现，本发明的化合物具有抗增殖特性，例如抗癌特性，认为这种特性来自其erbB家族受体酪氨酸激酶抑制活性，尤其是抑制EGF受体(erbB1)酪氨酸激酶。此外，本发明的某些化合物对EGF受体酪氨酸激酶比对其它酪氨酸激酶(例如erbB2、VEGF或KDR受体酪氨酸激酶)具有明显更好的效力。这种化合物对EGF受体酪氨酸激酶具有足够的效力，使它们可以以足以抑制EGF受体酪氨酸激酶的量使用，同时对其它酪氨酸激酶如erbB2显示出极少或明显较低的活性。这种化合物可用于选择性抑制EGF受体酪氨酸激酶，并可用于有效治疗例如EGF驱动的肿瘤。
因此，期望本发明的化合物用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶(尤其是EGF受体酪氨酸激酶)单独或部分介导的疾病或医学病症，即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生erbB受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明的化合物提供治疗恶性细胞的方法，其特征是抑制一种或多种erbB家族受体酪氨酸激酶。具体地说，本发明化合物可用于产生抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭作用，其单独或部分通过erbB受体酪氨酸激酶的抑制介导。具体地说，期望本发明的化合物用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶(例如EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，尤其是EGF受体酪氨酸激酶)敏感的肿瘤，所述激酶参与驱动这些肿瘤细胞增殖和生存的信号转导步骤。因此期望本发明的化合物通过提供抗增殖作用，用于治疗牛皮癣、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄和/或癌症，具体地说用于治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症。这种良性或恶性肿瘤可影响任何组织，包括非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经原、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌症。
根据本发明的这个方面，提供用作药物的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯。
根据本发明的这个方面，提供用于在温血动物如人中产生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯。
因此，根据本发明的这个方面，提供如上定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物如人中产生抗增殖作用。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供在需要此种治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯。
根据本发明的另一个方面，本发明提供上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶(例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶)敏感的肿瘤，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供在温血动物如人中预防或治疗肿瘤的方法，所述肿瘤对抑制一种或多种erbB家族受体酪氨酸激酶(例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶)敏感，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号转导步骤，所述方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供式I化合物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其用于在温血动物如人中预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶(例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶)敏感的肿瘤，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。
根据本发明的另一个方面，本发明提供上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供在温血动物如人中提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供式I化合物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其用于在温血动物如人中提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明的其它特征，本发明提供上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供在温血动物如人中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供式I化合物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其用于在温血动物如人中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用。
“选择性EGFR激酶抑制作用”指式I喹唑啉衍生物对EGF受体酪氨酸激酶比对其它激酶更有效。具体地说，某些本发明化合物对EGF受体激酶比其对其它酪氨酸激酶(例如其它erbB受体酪氨酸激酶如erbB2)更有效。例如本发明的选择性EGFR激酶抑制剂对EGF受体酪氨酸激酶的效力是对erbB2酪氨酸激酶的至少5倍，优选至少10倍，如在合适的测定中从相对IC50值确定。例如，对于给定的上述待测化合物，通过比较KB细胞测定的IC50值(EGFR酪氨酸激酶抑制活性的测定)和克隆24磷酸-erbB2细胞测定的IC50值(erb-B2酪氨酸激酶抑制活性的测定)。
根据本发明的另一个方面，本发明提供上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中治疗癌症(例如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经原、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌症的癌症)。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供在需要这种治疗的温血动物如人中治疗癌症(例如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经原、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌症的癌症)的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯。
根据本发明的另一个方面，本发明提供式I化合物或其药物可接受盐或药物可接受酯，其用于在温血动物如人中治疗癌症(例如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经原、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌症的癌症)。
如上所述，用于治疗或预防具体疾病所需的剂量大小必需根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重性等而变化。
上文定义的抗增殖治疗/酪氨酸激酶抑制作用/抗癌治疗可作为单一治疗方法单独使用，或者除本发明化合物外，还包括常规的手术、放疗或化疗结合。这种化疗方法可包括一种或多种下列各类抗肿瘤药：-
(i)在医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(如抗叶酸类(antifolates)，例如氟代嘧啶类化合物(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和金霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱，如长春花新碱、长春灭瘟碱、长春地辛和长春瑞滨，以及taxoids，如紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓扑特肯和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素类(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体下调调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵袭剂(如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他以及尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的其它抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板-衍生的生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的药物(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)以及通过其它机制起作用的化合物(如三羧氨基喹啉，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和制管张素)；
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4以及在国际专利申请WO 99/02166，WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO02/08213公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如导向上面所列靶的治疗剂，如ISIS 2503、抗-ras反义治疗剂；
(viii)基因治疗方法，包括例如代替异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因-定向酶前药疗法)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及增加患者对化疗或放疗(如对多种药物耐药的基因疗法)耐受性的方法；
(ix)免疫疗法方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，减少T-细胞无变应性的方法；使用转染免疫细胞如细胞因子-转染的树状细胞的方法；使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的途径和使用抗-特应抗体的方法；
(x)细胞周期抑制剂，包括例如CDK抑制剂(如flavopiridol)和其它细胞周期关卡抑制剂(如关卡激酶)；aurora激酶抑制剂和其它涉及有丝分裂和胞浆移动调控的激酶(例如有丝分裂驱动蛋白)的抑制剂；以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。此类联合产品使用前述的剂量范围内的本发明的化合物以及批准的用量范围内的其它药用活性剂。
根据本发明的一个方面，本发明提供药物产品，该产品包括前述定义的式I喹唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的上文定义的其它抗肿瘤药。
尽管式I化合物主要用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，这些化合物可以用作新生物学试验的开发和新药理药物研究中的药物标准品。
现在在下面的非限制性实施例中，对本发明进行进一步说明，除非另外说明，在这些实施例中：
(i)温度以摄氏度给出(℃)；操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃的温度范围内进行；
(ii)有机溶液经无水硫酸镁或硫酸钠干燥；溶剂的蒸发在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高60℃的浴温下，使用旋转蒸发器进行；
(iii)层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)一般来说，反应过程由TLC和/或分析型LCMS监测，给出的反应时间仅用于说明；
(v)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)给出得率仅用于说明，并不一定是通过努力改进方法可达到的得率；如果需要更多的原料则重复制备；
(vii)当给出时，NMR数据为主要特征质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)份给出，除另有说明外，使用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，在所用NMR仪器的操作频率(300或400MHz)处测定；使用下列缩写：s表示单峰；d表示双峰；t表示三重峰；q表示四重峰；m表示多峰；br表示宽峰；
(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比以体积∶体积(v/v)给出；
(x)质谱(MS)用Waters或Micromass电喷雾LC-MS以阳离子或阴离子模式进行；给出m/z值；一般来说，仅报告指示基本质量(parent mass)的离子；除另有说明外，引用的质量离子为(MH)+；
(xi)当合成描述为与前面实施例中所述类似时，使用的量为前面实施例中使用量的毫摩尔比例等价物；
(xii)当化合物用Mass-引发的制备型LCMS纯化时，使用以下条件：柱：ThermoHypersil Keystone B-Basic 5μ21mm×100mm
洗脱液：7.5分钟梯度，20％-95％乙腈/水(缓冲剂2g/l(NH4)2CO3，pH8.9)
流速：25ml/分钟；
(xiii)熔点(mp)用Buchi B-545自动熔点仪测定；
(xiv)除另有说明外，含有不对称取代碳原子的化合物不拆分；
(xv)使用以下缩写：
HATU六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓；
DIPEA：二异丙基乙胺；
DMA：N，N-二甲基乙酰胺；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DCM：二氯甲烷；
DMSO 二甲亚砜
EtOAc：乙酸乙酯；
IPA：异丙醇；
TBTU： 四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓；
TFA：  三氟乙酸；
THF：四氢呋喃。
实施例1
N-(3-氯-2-氟苯基)-7-({1-[(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure S04833525X20060525D000971
0℃下将盐酸N，N-二甲基氨基乙酰氯(100mg)分步加入搅拌的二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(250mg，0.57mmol)和二异丙基乙胺(300μl)的二氯甲烷(25ml)溶液中。搅拌反应混合物2小时至室温。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残留物通过柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物(100/0至90/10)，以及二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(90/10)洗脱。合并含有所需产物的级分，真空蒸发，获得标题产物的白色泡沫(0.125g，45％)；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.50-1.65(m，1H)；1.65-1.80(m，1H)；1.95-2.15(m，2H)；2.25(s，6H)；3.10-3.50(m，4H)；3.75-4.05(m，2H)；3.95(s，3H)；4.90(m，1H)；7.30(m，1H)；7.35(s，1H)；7.40-7.60(m，2H)；7.85(s，1H)；8.40(s，1H)；9.65(s，1H)；质谱：(M+H)+488。
用作原料的二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺如下制备：
将二噁烷中的4.0M HCl(4.0ml)加入搅拌的7-(苄基氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(CAS登录号No162364-72-9，如WO98/13354，实施例1中所述制备)(60g，0.2mol)和3-氯-2-氟苯胺(31.96g，0.22mol)的乙腈悬浮液(1200ml)。反应混合物在80℃加热1小时，然后静置过夜。加入乙腈(500ml)，过滤所得沉淀，用乙腈洗涤(3×500ml)，真空干燥，获得盐酸7-(苄基氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺的淡棕色固体(85.45 g，96％)；1H NMR波谱：(DMSO d6)4.02(s，3H)，5.35(s，2H)，7.30-7.60(m，9H)，7.65(m，1H)，8.38(s，1H)，8.85(s，1H)，11.8(s，1H)；质谱：(M+H)+410。
盐酸7-(苄基氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(85.45g，0.192mol)的三氟乙酸溶液(300ml)在80℃加热1小时。蒸干反应混合物，残留物再溶于甲醇(200ml)。将溶液滴加至搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)。过滤收集所得沉淀，用乙腈洗涤，真空干燥。然后通过与热(100℃)的丁酮(500ml)和MeOH(100ml)混合物研磨纯化所得固体，过滤并干燥，获得4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇的膏状固体(45g，73％)；1H NMR波谱：(DMSO d6)：3.98(s，3H)，7.10(s，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.80(s，1H)，8.30(s，1H)，9.55(s，1H)，10.32(s，1H)；
质谱：(M+H)+320。
4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(500mg，1.565mmol)溶于DMA(20ml)。加入(4-甲磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(436.6mg，1.565mmol)和氟化铯(236.3mg，1.565mmol)，混合物在搅拌下加热至60℃。18小时后，再将相同量的4-甲磺酰氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和氟化铯加入反应混合物，继续在60℃再加热18小时。蒸发溶剂，残留物在饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和EtOAc(2×50ml)之间分配。合并有机物，MgSO4干燥，蒸发。然后所得产物通过柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷/EtOAc混合物(100/0至0/100)洗脱。合并含有所需产物的级分，真空蒸发，获得4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的无色泡沫(757 mg，96％)；1HNMR波谱：(DMSO-d6)：1.52(s，9H)，1.60-1.80(m，2H)，2.02-2.20(m，2H)，3.20-3.45(m，2H)，3.75-3.92(m，2H)，4.05(s，3H)，4.95(m，1H)，7.32-7.45(m，2H)，7.55-7.70(m，2H)，7.92(s，1H)，8.50(s，1H)，9.73(s，1H)；质谱：(M+H)+503。
将三氟乙酸(50ml)加入4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.49mmol)的二氯甲烷(1ml)和三乙基甲硅烷(1ml)溶液，搅拌溶液1小时。减压蒸发反应混合物，残留物再溶于EtOAc(5ml)。然后该溶液用1M HC1/二乙醚(1ml)处理，然后用更多二乙醚(50ml)处理，获得白色沉淀。离心后收集所得固体，真空干燥，获得二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的白色固体(750mg)；1H NMR波谱：(DMSO-d6)：2.00-2.20(m，2H)，2.25-2.45(m，2H)，3.15-3.50(m，4H)，4.15(s，3H)，5.02(m，1H)，7.48(m，1H)，7.60-7.85m，3H)，8.35(s，1H)，8.85(s，1H)，9.56(bs，2H)；质谱：(M+H)+403。
实施例2
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺
Figure S04833525X20060525D000991
二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(300mg)、二异丙基乙胺(0.45ml)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯(0.105g)在二氯甲烷(9ml)中搅拌2.5小时。加入二氯甲烷(20ml)，有机层用氢氧化钠水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗涤。所得产物通过快速柱色谱纯化，用甲醇(3％)和二氯甲烷(97％)洗脱，获得泡沫。通过在二乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得标题产物的白色固体(0.110g)；1H NMR波谱：(DMSO d6 373K)1.73(m，2H)，2.02(m，2H)，3.29(s，3H)，3.42(m，2H)，3.51(t，J＝7Hz，2H)，3.60(t，J＝9Hz，2H)，3.78(m，2H)，3.96(s，3H)，4.17(s，2H)，4.87(m，1H)，7.27(m，1H)，7.33(s，1H)，7.42(m，1H)，7.58(m，1H)，7.85(s，1H)，8.39(s，1H)，9.29(br s，1H)；质谱：(M+H)+519；熔点110-111℃。
实施例3
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺
Figure S04833525X20060525D001001
将HATU(0.24g)加入二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(250mg)、二异丙基乙胺(0.37ml)和甲氧基乙酸(0.054g)的二氯甲烷溶液(9ml)，混合物在室温下搅拌2.5小时。加入二氯甲烷(20ml)，有机层用氢氧化钠水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗涤。所得产物通过快速柱色谱纯化，用甲醇(3％)和二氯甲烷(97％)洗脱，获得泡沫。通过在二乙醚(20ml)中搅拌将其再沉淀，获得标题产物的白色固体(0.200g)；1H NMR波谱：(DMSO d6373K)1.73(m，2H)，2.02(m，2H)，3.37(s，3H)，3.41(m，2H)，3.77(m，2H)，3.98(s，3H)，4.09(s，2H)，4.85(m，1H)，7.26(m，1H)，7.30(s，1H)，7.39(m，1H)，7.59(m，1H)，7.81(s，1H)，8.38(s，1H)，9.34(br s，1H)；质谱：(M+H)+475。
实施例4
使用与实施例3中所述类似的方法，使二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与合适的羧酸偶联，获得表I中所示的化合物：
表1
Figure S04833525X20060525D001021
注释：
表1中
Figure S04833525X20060525D001022
指表1中羰基基团连接到哌啶-4-基基团中氮的点。
2-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇(0.170 g)；1H NMR波谱：(DMSO d6 373K)1.78(m，2H)，2.02(m，2H)，3.42(m，2H)，3.75(m，2H)，3.97(s，3H)，4.11(s，2H)，4.84(m，1H)，7.25(m，1H)，7.31(s，1H)，7.40(m，1H)，7.50-7.67(m，2H)，7.82(s，1H)，8.38(s，1H)，9.31(br s，1H)；质谱：(M+H)+461。
N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[1-(乙氧基乙酰基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺的白色固体(0.185g)；1H NMR波谱：(DMSO d6373K)1.18(t，J＝8Hz，3H)，1.74(m，2H)，2.03(m，2H)，3.41(m，2H)，3.52(q，J＝8Hz，2H)，3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.12(s，2H)，4.84(m，1H)，7.23(m，1H)，7.32(s，1H)，7.42(m，1H)，7.58(m，1H)，7.81(s，1H)，8.38(s，1H)，9.30(br s，1H)；质谱：(M+H)+489；熔点160-161℃。
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺(0.155g)；1H NMR波谱：(DMSO d6 373K)1.73(m，2H)，2.01(m，2H)，2.62(t，J＝9Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.41(m，2H)，3.60(t，J＝9Hz，2H)，3.79(m，2H)，3.97(s，3H)，4.82(m，1H)，7.24(m，1H)，7.30(s，1H)，7.40(m，1H)，7.58(m，1H)，7.81(s，1H)，8.38(s，1H)，9.30(br s，1H)；质谱：(M[+H)+489；熔点184-185℃。
3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙-1-醇(0.061 g)；1H NMR波谱：(DMSO d6373K)1.72(m，2H)，2.01(m，2H)，2.62(t，J＝8Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.71(m，2H)，3.80(m，2H)，3.96(s，3H)，4.13(t，J＝5Hz，1H)，4.83(m，1H)，7.28(m，1H)，7.31(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，9.29(br s，1H)；质谱：(M+H)+475；熔点128-132℃。
(2S)-2-羟基丙酸和二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺之间的偶联反应后，产物通过快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(98.6/1.4)洗脱，获得泡沫。通过在二乙醚(20ml)中搅拌将其再沉淀，获得(2S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇的无定形白色固体(0.092g)(熔点107-111℃)。乙腈重结晶获得结晶固体(熔点189-191℃)；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.19(d，3H)，1.48-1.75(m，2H)，1.94-2.13(m，2H)，3.21-3.53(m，2H)，3.93(s，3H)，3.78-4.06(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，4.83-4.99(m，2H)，7.28(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.42-7.55(m，2H)，7.81(s，1H)，8.36(s，1H)，9.62(s，1H)；质谱：(M+H)+475。
偶联反应后，产物通过快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(98/2)洗脱，获得泡沫。通过在二乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得(2S，3S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代戊-2-醇的白色固体(0.244g)；1H NMR波谱：(DMSO d6)0.78(d，J＝7Hz，3H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.21(m，1H)，1.44(m，1H)，1.61(m，3h)，2.05(m，2H)，3.40(m，2H)，3.79(m，1H)，3.95(s，3H)，4.00(m，1H)，4.28(m，1H)，4.43(m，1H)，4.93(m，1H)，7.29(m，1H)，7.36(s，1H)，7.48(m，1H)，7.53(m，1H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，9.63(br s，1H)；质谱：(M+H)+517；熔点114-118℃。
偶联反应后，产物通过快速柱色谱纯化，用甲醇(4％)和二氯甲烷(96％)洗脱，获得泡沫。通过在二乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得4-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代丁-2-醇的白色固体(0.232g)；1H NMR波谱：(DMSOd6)1.20(s，6H)，1.54-1.77(m，2H)，2.04(m，2H)，2.49(s，2H)，3.30(m，1H)，3.45(m，1H)，3.86(m，1h)，3.96(s，3H)，4.00(m，1H)，4.88(s，1H)，4.91(1H，m)，7.28(m，1H)，7.35(s，1H)，7.47(m，1H)，7.54(m，1H)，7.83(s，1H)，8.40(s，1H)，9.63(br s，1H)；质谱：(M+H)+503；熔点196-199℃。
偶联反应后，产物通过快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(98/2)洗脱，获得泡沫。通过在中搅拌二乙醚(20ml)，将其再沉淀，获得N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(四氢呋喃-2-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺的白色固体(0.260g)；1H NMR波谱：(DMSOd6 373K)1.73(m，2H)，1.99(m，2H)，2.05(m，3H)，2.14(m，1H)，3.48(m，2H)，3.83(m，4H)，3.99(s，3H)，4.69(t，J＝7Hz，1H)，4.89(1H，m)，7.29(m，1H)，7.37(s，1H)，7.43(m，1H)，7.60(m，1H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，9.33(br s，1H)；质谱：(M+H)+501；熔点199-201℃。
偶联反应后，产物通过快速柱色谱纯化，用甲醇(4％)和二氯甲烷(96％)洗脱，获得泡沫。通过在二乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇的白色固体(0.244g).1H NMR波谱：(DMSO d6)1.10(s，6H)，1.64(m，2H)，2.03(m，2H)，3.39(m，2H)，3.45(m，2H)，3.95(s，3H)，3.98(m，2H)，4.54(t，J＝6Hz，1H)，4.91(1H，m)，7.29(m，1H)，7.35(s，1H)，7.48(m，1H)，7.53(m，1H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，9.64(br s，1H)；质谱：(M+H)+503；熔点111-115℃。
(3R，5S)-1-乙酰基-5-{[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-3-醇(0.160g)；1H NMR波谱：(DMSOd6 373K)1.65-1.87(m，3H)，1.93(s，3H)，2.04(m，3H)，3.44-3.64(m，4H)，3.81(m，2H)，3.98(s，3H)，4.28-4.39(m，1H)，4.71(m，1H)，4.89(m，2H)，7.23(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(m，1H)，7.59(m，1H)，7.81(s，1H)，8.39(s，1H)，9.29(br s，1H)；质谱：(M+H)+558；熔点183-187℃。
偶联反应后，产物通过快速柱色谱纯化，用甲醇(3％)和二氯甲烷(97％)洗脱，获得泡沫。通过在二乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得(2S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丁-2-醇(0.108g)的白色固体；1H NMR波谱：(DMSO d6373K)0.91(t，J＝9Hz，3H)，1.52(m，1H)，1.70(m，3H)，2.05(m，2H)，3.40(m，2H)，3.84(m，2H)，3.94(s，3H)，4.28(m，1H)，4.40(m，1H)，4.88(m，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.42(m，1H)，7.60(m，1H)，7.80(s，1H)，8.38(s，1H)，9.30(br s，1H)；质谱：(M+H)+489；熔点152-153℃。
偶联反应后，产物通过快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(98/2)洗脱，获得泡沫。通过在乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺的白色固体(0.142g)；1H NMR波谱：(DMSO d6 373K)1.73(m，2H)，1.99(m，2H)，2.05(m，3H)，2.14(m，1H)，3.48(m，2H)，3.83(m，4H)，3.99(s，3H)，4.69(t，J＝7Hz，1H)，4.89(1H，m)，7.29(m，1H)，7.37(s，1H)，7.43(m，1H)，7.60(m，1H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，9.29(br s，1H)；质谱：(M+H)+501；熔点198-199℃。
偶联反应后，产物通过快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(98/2)洗脱，获得泡沫。通过在乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2R)-四氢呋喃-2-基羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺的白色固体(0.212g)；1H NMR波谱：(DMSO d6 373K)1.73(m，2H)，1.99(m，2H)，2.05(m，3H)，2.14(m，1H)，3.48(m，2H)，3.83(m，4H)，3.99(s，3H)，4.69(t，J＝7Hz，1H)，4.89(1H，m)，7.29(m，1H)，7.37(s，1H)，7.43(m，1H)，7.60(m，1H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，9.29(br s，1H)；质谱：(M+H)+501；熔点193-194℃。
偶联反应后，产物通过快速柱色谱纯化，用甲醇(2.5％)和二氯甲烷(97.5％)洗脱，获得泡沫。通过在乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得(2S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-醇(0.026g)的白色固体；1H NMR波谱：(DMSO d6 373K)0.94(s，9H)，1.72(m，2H)，2.03(m，2H)，3.49(m，2H)，3.90(m，2H)，3.96(s，3H)，4.17(m，1H)，4.24(m，1H)，4.86(m，1H)，7.25(m，1H)，7.3 1(s，1H)，7.40(m，1H)，7.59(m，1H)，7.82(s，1H)，8.38(s，1H)，9.29(br s，1H)；质谱：(M+H)+517；熔点205-206℃。
7-({1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；1H NMR波谱：(DMSO+CD3COOD)：
1.33-1.46(m，1H)；1.50-1.62(m，1H)：1.62-1.74(m，3H)；1.75-1.85(m，1H)；2.00-2.18(m，2H)；2.02(s，3H)；2.62-2.71(m，1H)；2.92-3.00(m，1H)；3.13(dd，1H)；3.30-3.43(m，1H)；3.47-3.57(m，1H)；3.80-3.98(m，3H)；4.02(s，3H)；4.39(d，1H)；4.93(bs，1H)；7.41(dd，1H)；7.49(s，1H)；7.58(dd，1H)；7.68(dd，1H)；8.11(s，1H)；8.92(s，1H)；质谱：(M+H)+556。
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；1H NMR波谱：(DMSO+CD3COOD)：11.64-1.74(m，1H)；1.74-1.84(m，1H)；2.01-2.17(m，4H)；3.33-3.55(m，3H)；3.66-3.80(m，3H)；3.80-3.99(m，3H)；4.03(s，3H)；3.93(bs，1H)；7.41(dd，1H)；7.48(s，1H)；7.58(dd，1H)；7.67(dd，1H)；8.12-(s，1H)；8.92(s，1H)；质谱：(M+H)+501。
偶联反应后，产物通过快速柱色谱纯化，用甲醇(5％)和二氯甲烷(95％)洗脱，获得泡沫。通过在乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得1-{[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]羰基}环丙醇的白色固体(0.125g)；1H NMR波谱：(DMSO d6373K)0.80(m，2H)，0.95(m，2H)，1.72(m，2H)，2.02(m，2H)，3.54(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(m，2H)，4.87(m，1H)，5.90(s，1H)，7.25(m，1H)，7.31(s，1H)，7.40(m，1H)，7.58(m，1H)，7.80(s，1H)，8.38(s，1H)，9.30(br s，1H)；质谱：(M+H)+487；熔点177-178℃。
实施例5
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[(3S)-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺
将HATU(0.24g)加入二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(250mg)、二异丙基乙胺(0.37ml)和甲氧基乙酸(0.054g)的二氯甲烷溶液(9ml)，混合物在室温下搅拌2.5小时。加入二氯甲烷(20ml)，有机层用氢氧化钠水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗涤。所得产物通过快速柱色谱纯化，用甲醇(3％)和二氯甲烷(97％)洗脱，获得泡沫。通过在二乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得标题产物的白色固体(0.202g)；1H NMR波谱：(DMSO d6373K)1.60(m，1H)，1.88(m，2H)，2.10(m，1H)，3.32(s，3H)，3.51(m，2H)，3.62(m，1H)，3.87(m，1H)，3.98(s，3H)，4.02(d，J＝14Hz，1H)，4.12(d，J＝14Hz，1H)，4.66(m，1H)，7.26(m，1H)，7.33(s，1H)，7.43(m，1H)，7.62(m，1H)，7.83(s，1H)，8.40(s，1H)，9.34(br s，1H)；质谱：(M+H)+475。
用作原料的二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺如下制备：
将偶氮二甲酸二乙酯(3.73g)滴加到(3R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.29g)、4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(3.00g)和三苯基膦(5.61g)在二氯甲烷(75ml)中的混合物中。然后加热溶液至40℃，搅拌3小时。冷却的混合物过滤后，通过快速柱色谱纯化，用异己烷/丙酮/三乙胺(80/20/1)洗脱，获得(3S)-3-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的无色油(3.29g)，其直接使用；质谱：(M+H)+394。
将二噁烷中的4.0M HCl(6.0ml)加入搅拌的(3S)-3-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.21g)和3-氯-2-氟苯胺(0.98ml)的乙腈悬浮液(50mL)。反应混合物在80℃下加热，在此温度下放置过夜。蒸发溶剂，残留物通过快速柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(97/3-95/5)混合物洗脱，获得二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺的固体(3.20g)；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.56(m，2H)，1.72(m，1H)，2.12(m，1H)，2.48-2.59(m，2H)，2.82(m，1H)，3.20(m，1H)，3.95(s，3H)，4.49(m，1H)，7.26(s，1H)，7.28(m，1H)，7.47(m，1H)，7.53(m，1H)，7.81(s，1H)，8.38(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱：(M+H)+403。
实施例6
2-[(3S)-3-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
Figure S04833525X20060525D001091
使用与实施例5中所述类似的方法，使二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(250mg)与乙醇酸(0.045g)偶联。所得产物通过快速柱色谱纯化，用甲醇(3％)和二氯甲烷(97％)洗脱，获得泡沫。通过在二乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得标题产物的白色固体(0.105g)；1H NMR波谱：(DMSO d6 373K)1.59(m，1H)，1.87(m，2H)，2.09(m，1H)，3.40-3.60(m，4H)，3.86(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04-4.18(m，2H)，4.66(m，1H)，7.24(m，1H)，7.31(s，1H)，7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，7.80(s，1H)，8.38(s，1H)，9.30(br s，1H)；质谱：(M+H)+461。
实施例7
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({(3S)-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺
Figure S04833525X20060525D001092
将氯乙酰氯(47μl)加入二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(250mg)和二异丙基乙胺(373μl)的二氯甲烷(10ml)溶液，混合物在环境温度下搅拌1小时。加入1-甲基哌嗪(228mg)，溶液搅拌1小时，然后用氢氧化钠水溶液(2M，10ml)和水(10ml)洗涤。然后有机物通过快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(97/3)洗脱，获得泡沫。通过在二乙醚(20ml)中搅拌，将其再沉淀，获得标题产物的白色固体(0.135g)；1H NMR波谱：(DMSOd6)1.42-1.67(m，1H)，1.70-1.95(m，2H)，1.98-2.48(m，9H)，2.18(s，3H)，2.82-3.05(m，1H)，3.20-4.02(m，8H)，4.68(m，1H，)，7.30(m，1H)，7.34(s，1H)，7.44-7.60(m，2H)，7.82(m，1H)，8.38(s，1H)，9.64(m，1H)；质谱：(M+H)+543；熔点120-121℃。
实施例8
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺
Figure S04833525X20060525D001101
使用与实施例7中所述类似的方法，使二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(250mg)与氯乙酰氯(47μl)反应，然后与1-甲基哌嗪(228mg)反应，纯化获得标题产物的白色固体(0.110g)；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.57(m，1H)，1.72(m，1H)，1.96-2.12(m，2H)，2.15(s，3H)，2.27-2.48(m，8H)，3.08-3.52(m，4H)，3.86-4.04(m，2H)，3.95(s，3H)，4.90(m，1H，)，7.30(m，1H)，7.37(s，1H)，7.47-7.58(m，2H)，7.83(s，1H)，8.38(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱：(M+H)+543。
实施例9
(2R)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001111
搅拌N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的盐酸盐(4.87g，11.1mmol，使用与实施例1中所述类似的方法制备)的1-甲基-2-吡咯烷酮悬浮液(40ml)，在冰/水浴中冷却。加入三乙胺(4.7mls，33.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.9ml，11mmol)和D-(-)-乳酸(1.5g，16.7mmol)。然后分步加入HATU(5.27g，13.87mmol)，使内部温度保持低于12℃。反应混合物在室温下搅拌过夜，在饱和碳酸氢钠水溶液(NaHCO3)和乙酸乙酯(EtOAc)之间分配。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(x2)、50％盐水(x2)和盐水(x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(96/4)洗脱。含有所需产物的级分蒸发成胶，其用二乙醚/异己烷(1∶1)研磨。然后从乙腈中结晶固体，获得标题产物的白色粉末(2.93g，55.6％)；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.20(d，3H)，1.50-1.80(m，2H)，1.93-2.13(m，2H)，3.15-3.53(m，2H)，3.94(s，3H)，3.72-4.08(m，2H)，4.35-4.55(m，1H)，4.80-5.00(m，2H)，7.27(dd，1H)；7.34(s，1H)；7.40-7.60(m，2H)；7.80(s，1H)；8.38(s，1H)；9.63(s，1H)；
质谱：(M+H)+475；熔点：189-189.5℃。
实施例10
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2R)-2-(甲基氨基)丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001121
{(1R)-2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(2.22g，3.77mmol)溶于乙腈(20ml)，在80℃用二噁烷中的4M HCl(3.8ml，15.2mmol)处理5分钟.反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机物用洗涤盐水(x1)，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(92/8)洗脱。蒸发含有所需产物的级分，获得胶，其用二乙醚/异己烷(1∶1)研磨，获得标题产物的白色粉末(1.55g，84.1％)；1H NMR波谱：(DMSO d6+CD3CO2D)1.35(d，3H)，1.61-1.81(m，2H)，1.98-2.15(m，2H)，2.48(s，3H)，3.26-3.51(m，2H)，3.65-3.79(m，1H)，3.92(s，3H)，3.84-4.08(m，1H)，4.32-4.42(m，1H)，4.85-4.99(m，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.36(s，1H)，7.42-7.54(m，2H)，7.81(s，1H)，8.35(s，1H)；质 谱：(M+H)+488。
原料{(1R)-2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯如下制备：
使N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的盐酸盐(2.0g，4.55mmol)与N-叔丁氧基羰基-N-甲基-D-丙氨酸按照实施例9中所述的方法偶联。产物用柱色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(98/2)洗脱，获得{(1R)-2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯的泡沫(2.34g，87.6％)；1H NHN波谱：(CDCl3)  1.29(d，3H)，(1.48)(s，9H)，1.75-1.89(m，1H)，1.89-2.04(m，2H)，2.07-2.22(m，1H)，2.75(s，3H)，3.26-3.42(m，1H)，3.50-3.85(m，2H)，4.02(s，3H)，3.91-4.28(m，1H)，4.65-4.93(m，1H)，5.10-5.21(m，1H)，7.05(s，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)，8.44-8.54(m，1H)，8.69(s，1H)；质谱：(M+H)+588。
实施例11
N-(3-氯-2-氟苯基)-7-({1-[(2R)-2-(二甲基氨基)丙酰基]哌啶-4-基}氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
(方法(d))
Figure S04833525X20060525D001131
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2R)-2-(甲基氨基)丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺(0.5g，1.03mmol)(实施例10)、低聚甲醛(0.3g，10.0mmol)和无水硫酸镁(0.25g，2.08mmol)在甲醇(5ml)中的混合物用二噁烷中的4M氯化氢(257μl，1.03mmol)处理。加入氰基硼氢化钠(0.26g，4.12mmol)，混合物加热至40℃，持续3小时。然后反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物用柱色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(96/4)洗脱。蒸发含有所需产物的级分，获得胶，其用二乙醚/异己烷(1∶1)研磨，获得标题产物的白色粉末(0.415g，80.7％)；1H NMR波谱：(DMSO d6+CD3CO2D)1.18-1.25(m，3H)，1.52-1.80(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.48(s，6H)，3.18-3.54(m，2H)，3.73-3.91(m，1.5H)，3.92(s，3H)，4.00-4.14(m，1.5H)，4.83-4.95(m，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.35(s，1H)，7.41-7.55(m，2H)，7.80(s，1H)，8.35(s，1H)；质谱：(M+H)+502。
实施例12
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001141
将固体TBTU(285mg，0.75mmol)加入搅拌的N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.50mmol)、DIPEA(0.261ml，1.50mmol)和(S)-(-)-2-甲氧基丙酸(57mg，0.55mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)。所得溶液在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷(20ml)稀释，用2N氢氧化钠(2×5ml)、水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。所得泡沫在二氧化硅上用快速色谱纯化，用极性渐增的甲醇/二氯甲烷混合物(0/100-3/97)洗脱，获得标题化合物的白色固体(100％)；1H NMR波谱：1.34(d，3H)，1.64-1.72(m，2H)，2.04-2.07(m，2H)，3.20(s，3H)，3.25-3.47(m，2H)，3.86-3.97(m，2H)，4.03(s，3H)，4.21-4.23(m，1H)，4.88-4.91(m，1H)，7.28(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.92(s，1H)，8.38(s，1H)，9.67(s，1H)；质谱：(M+H)+489。
原料N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺通过碱性水溶液在pH＝11.5的处理和二氯甲烷萃取水层，从相应的二盐酸盐(实施例1)获得。硫酸镁干燥有机层，浓缩，获得游离胺的白色泡沫；1H NMR波谱：(CDCl3)1.78-1.85(m，2H+1NH)，2.18(m，2H)，2.80(m，2H)，3.22(m，2H)，4.03(s，3H)，4.61(m，1H)，7.03(s，1H)，7.15(m，2H)，7.29(s，1H)，7.31(m，1H)，8.50(m，1H)，8.69(s，1NH)；质谱：(M+H)+403。
实施例13
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺
(方法(a))
使用(R)-(+)-2-甲氧基丙酸(57mg，0.55mmol)，重复实施例12中所述的方法，获得标题化合物的白色固体(82％)；1H NMR质谱：1.24(d，3H)，1.57-1.67(m，2H)，2.04-2.09(m，2H)，3.22(s，3H)，3.22-3.47(m，2H)，3.87-3.97(m，2H)，3.97(s，3H)，4.22-4.27(m，1H)，4.92-4.95(m，1H)，7.27-7.30(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.82(s，1H)，8.37(s，1H)，9.67(s，1H)；质谱：(M+H)+489。
实施例14
(2R)-2-氨基-3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙-1-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001151
将TBTU(709mg，1.87mmol)加入搅拌的N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.24mmol)、DIPEA(0.648ml，3.72mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-D-丝氨酸(280mg，1.36mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)。所得溶液在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷(20ml)稀释，用2N NaOH(2×5ml)、水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。所得泡沫溶于二氯甲烷(5ml)，用三氟乙酸(5ml)处理。所得溶液在室温下静置1小时，浓缩，通过质谱-触发的(mass-tirggered)制备型LCMS纯化，获得标题化合物(42.5％)；1H NMR波谱：1.58-1.72(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，3.24-3.44(m，2H)，3.80-4.03(m，4H)，3.95(s，3H)，4.77(m，1H)，4.91-4.94(m，1H)，7.27(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.82(s，1H)，8.38(s，1H)，9.67(s，1H)；质谱：(M+H)+490。
实施例15
(2S)-2-氨基-3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙-1-醇
重复实施例14中所述的方法，但使用N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸(280mg，1.36mmol)，获得标题产物(32％)；1H NMR波谱：1.58-1.73(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，3.24-3.44(m，2H)，3.80-4.00(m，4H)，3.97(s，3H)，4.74(m，1H)，4.93-4.96(m，1H)，7.28(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.82(s，1H)，8.37(s，1H)，9.67(s，1H)；质谱：(M+H)+490。
实施例16
(2S)-3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-醇
(方法(d))
在0-5℃将固体NaCNBH3(38.3mg，0.614mmol)加入搅拌的(2S)-2-氨基-3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙-1-醇(150mg，0.307mmol，实施例15)、三水合乙酸钠(251mg，3.07mmol)、37％甲醛(水溶液)(2.5ml)和乙酸(184mg，3.07mmol)的溶液。所得溶液升至室温，搅拌1小时。蒸发混合物，所得黄色残留物在硅胶上通过快速色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液混合物(100/0-85/15)洗脱。合并含有所需产物的级分，蒸发，获得标题化合物的白色固体(26％)；1H NMR波谱：1.52-1.69(m，2H)，1.94-2.07(m，2H)，2.28-2.30(2xs，6H)，3.15-3.22(m，2H)，3.53-3.76(m，4H)，3.94(s，3H)，4.02(m，1H)，4.49(m，1H)，4.92-4.94(m，1H)，7.27(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.81(s，1H)，8.38(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱：(M+H)+518。
实施例17
(2R)-3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-醇
(方法(d))
使用(2R)-2-氨基-3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙-1-醇(150mg，0.307mmol，实施例14)重复实施例16中所述的方法，获得标题化合物(32％)；1H NMR波谱：1.58-1.69(m，2H)，1.93-2.06(m，2H)，2.26-2.28(2xs，6H)，3.17-3.20(m，2H)，3.53-3.74(m，4H)，3.94(s，3H)，4.04(m，1H)，4.47(m，1H)，4.91(m，1H)，7.26(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.81(s，1H)，8.37(s，1H)，9.66(s，1H)；质谱：(M+H)+518。
实施例18
(2S)-1-(4-{[4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-7-基]氧基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-醇
(方法(b))
Figure S04833525X20060525D001181
-10z℃下将(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酰氯(0.131g，0.87mmol)加入搅拌的三盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺(220mg，0.395mmol)和三乙胺(0.110ml，0.79mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。所得溶液升至室温，搅拌30分钟。所得黄色溶液用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(3×5ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。所得泡沫溶于THF(1ml)，加入吡咯烷(1ml)。混合物在70℃加热3小时，蒸发，残留物在硅胶上通过快速色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(95/5)洗脱。合并含有所需产物的级分，蒸发获得标题产物的白色固体(0.099g，45.6％)；1H NMR波谱：(DMSO-d6)：δ1.20(d，3H)，1.52-1.82(m，6H)，1.86-2.08(m，4H)，3.24-3.50(m，4H)，3.74-3.86(m，2H)，4.28(m，2H)，4.45(m，1H)，4.89-4.95(m，3H)，7.27(dd，1H)，7.36(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.87(s，1H)，8.38(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱：(M+H)+558。
用作原料的三盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺(1)如下制备：
Figure S04833525X20060525D001182
将1，2-二氯乙烷(5ml)加入搅拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉6(2.0g，6.27mmol，如WO03/082831的参考实施例2中所述制备)和碳酸钾(1.39g，10.0mmol)的DMF悬浮液(10ml)，所得悬浮液在60℃加热48小时。反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(3×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸干获得5(2.39g，100％)的褐色油，其无需进一步纯化即可使用；质谱：(M+H)+382。
将吡咯烷(4.44g，5.13ml，62.5mmol)加入搅拌的5(2.38g，6.25mmol)的DMF溶液(30ml)，所得淡褐色溶液在90℃加热2小时。反应混合物用旋转蒸发器在高真空下蒸干，获得4(2.6g，100％)的褐色泡沫；质谱：(M+H)+417。
170℃下在5分钟内将中间体4(2.60g，6.3mmol)加入净液体盐酸吡啶鎓(3.6g，31.3mmol)。反应混合物在170℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，所得固体悬浮在水(30ml)中，所得黑色沉淀通过过滤除去。用浓氨水将滤液的pH增加至7，蒸干所得溶液。所得淡棕色固体在硅胶上通过快速色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液混合物(100/0-85/15)洗脱。合并含有所需产物的级分，蒸干获得3的淡绿色泡沫(1.62g，64％)。质谱：(M+H)+403。
0℃下5分钟内将偶氮二甲酸二-叔丁酯(0.571g，2.48mmol)加入搅拌的3(500mg，1.24mmol)、4-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶(374mg，1.86mmol)和三苯基膦(660mg，2.48mmol)的THF溶液(10ml)。所得黄色溶液升至室温，随后在70℃加热1小时。浓缩反应混合物，残留物在硅胶上通过快速色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液混合物(100/0-95/5)洗脱。合并含有所需产物的级分，蒸发，获得2的淡绿色油(0.52g，72％)；质谱：(M+H)+586。
0℃下5分钟内将TFA(1ml)加入搅拌的2(220mg，0.395mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)。所得黄色溶液升至室温，搅拌1小时。蒸干反应混合物，残留物再溶于二氯甲烷(10ml)。加入乙醚(10ml)和4.0MHCl的二噁烷溶液(2ml)。过滤收集所得浓白色沉淀，用乙醚(3×2ml)洗涤，干燥至恒重，获得三盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺(1)的白色固体(0.48g，100％)，其无需进一步纯化即可使用；质谱：(M+H)+486。
实施例19
(2S)-1-(4-{[4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-基]氧基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001201
将TBTU(200mg，0.525mmol)加入搅拌的二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(180mg，0.404mmol)、L-(+)-乳酸(37mg，0.44mmol)和DIPEA(0.091ml，0.525mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(10ml)稀释。该溶液用2N NaOH(2×5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残留物在硅胶上通过快速色谱纯化，用二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液(95/5)洗脱，获得标题产物的白色固体(89mg，42.6％)；1H NMR波谱：(DMSO-d6)：δ1.21(d，3H)，1.64-1.72(m，2H)，1.86-2.07(m，2H)，3.37-3.46(m，2H)，3.77-3.92(m，5H)，4.27(m，2H)，4.46(m，1H)，4.90-4.92(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.36(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.86(s，1H)，8.38(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱：(M+H)+519。
用作原料的二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(以下反应流程中的中间体7)如下制备：
Figure S04833525X20060525D001211
170℃下10分钟内将固体4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉6(1.00g，3.13mmol)加入净液体盐酸吡啶鎓(3.62g，31.3mmol)。反应混合物在170℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。然后将混合物悬浮在水(30ml)中，过滤收集所得沉淀，用乙腈(5ml)、二乙醚(5ml)洗涤，在50℃真空中干燥至恒重，获得10的淡棕色固体(0.71g，77％)；质谱：(M+H)+306。
-10℃下将乙酸酐(117mg，1.15mmol)和NaOH(46mg，1.15mmol)的水溶液(3ml)加入搅拌的10(350mg，1.15mmol)的THF悬浮液(3ml)。所得两相混合物在室温下搅拌2小时。保留有机相，干燥(MgSO4)，蒸干。所得淡棕色泡沫用乙腈(3ml)研磨，冷却至0℃，过滤收集所得沉淀，在40℃真空烘箱中干燥至恒重，获得9的淡棕色固体(232mg，68％)；质谱：(M+H)+348。
室温下5分钟内将固体偶氮二甲酸二叔丁酯(364mg，1.58mmol)加入搅拌的9(250mg，0.72mmol)、三苯基膦(420mg，1.58mmol)和4-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶(289mg，1.44mmol)的THF溶液(10ml)。所得黄色溶液在室温下搅拌2小时，浓缩获得黄色泡沫。将泡沫溶于7N NH3的MeOH溶液(5ml)，静置1小时。浓缩溶液，在硅胶上通过快速色谱纯化(用DCM-MeOH 95/5的混合物洗脱)，获得8(138mg，39％)的淡棕色泡沫；质谱：(M+H)+489。
室温下5分钟内将固体偶氮二甲酸二叔丁酯(166mg，0.72mmol)加入搅拌的8(115mg，0.24mmol)、三苯基膦(0.191g，0.72mmol)和2-甲氧基乙醇(55mg，0.72mmol)的THF溶液(2ml)。所得黄色溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩为黄色泡沫。将其溶于DCM(1ml)，用三氟乙酸(1ml)处理，静置1小时。浓缩溶液，通过质谱触发的制备型LCMS纯化，获得二盐酸N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(7)的白色固体(80mg，77％)；质谱：(M+H)+447.13。
实施例20
4-[3-氯-2-氟苯胺基]-7-({1-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-6-醇
Figure S04833525X20060525D001221
130℃下将固体碘化锂(2.11g，15.8mmol)加入搅拌的净2，4，6-三甲基吡啶(5ml)。所得黄色溶液在130℃加热1小时。在10分钟内加入固体(2S)-1-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇(1.5g，3.17mmol，实施例4[5])。所得溶液在130℃搅拌16小时，获得深褐色固体沉淀。倾析液体，固体通过质谱触发的制备型LCMS纯化，获得标题产物的褐色固体(1.30g，87％)；1H NMR波谱(DMSO-d6)：δ1.21(d，3H)，1.61-1.77(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，3.41-3.51(m，2H)，3.86-3.92(m，2H)，4.47(m，1H)，4.91(m，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(m，1H)，7.53(m，1H)，7.70(s，1H)，8.33(s，1H)，9.45(s，2H)；质谱：(M+H)+461。
实施例21
(2S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(f))
0℃下5分钟内将固体偶氮二甲酸二叔丁酯(225mg，0.98mmol)加入搅拌的2-丙醇(0.074ml，0.98mmol)和三苯基膦(260mg，0.98mmol)的THF溶液(1ml)。所得黄色溶液升至室温，加入4-[3-氯-2-氟苯胺基]-7-({1-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-6-醇(250mg，0.33mmol，实施例20)。混合物在80℃加热3小时，冷却并蒸发。残留物通过质谱触发的制备型LCMS纯化，获得标题化合物的白色固体(75mg，45.7％)；1HNMR波谱：(CDCl3)：δ1.37(d，3H)，1.43(d，6H)，1.61-1.72(m，2H)，1.95-2.07(m，2H)，3.38-3.50(m，2H)，3.78-3.88(m，2H)，4.49(m，1H)，4.66(m，1H)，4.82(m，1H)，7.15(m，3H)，7.31(s，1H)，8.52(s，1H)，8.69(s，1H)；质谱：(M+H)+503。
实施例22
(2S)-1-[4-({4-[(3-氯-4-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001241
室温下将HATU(190mg，0.5mmol)加入搅拌的盐酸N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.456mmol)、L-(+)-乳酸(45mg，0.5mmol)和N-甲基吗啉(0.15ml，1.39mmol)的DMF溶液(10ml)。2小时后蒸干混合物，残留物在二氧化硅上通过柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物(99/1-90/10)洗脱。含有所需产物的级分蒸发成胶。其用二乙醚(10ml)研磨，过滤收集所得固体，高真空下干燥，获得标题产物的白色粉末(54.2mg，25％)；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.0-3.60(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.95(s，3H)，4.43(m，1H)，4.95(m，2H)，7.32(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.7-7.8(m，1H)，7.83(s，1H)，8.0-8.1(m，1H)，8.58(s，1H)，9.87(bs，1H)；质谱：(M+H)+475。
用作原料的盐酸N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺如下制备：
在5℃氮气氛下将二氯甲烷(20ml)中的偶氮二甲酸二叔丁酯(1.64g，7.14mmol)缓慢加入搅拌的4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(1.0g，4.76mmol，如WO2004041829，实施例1中所述制备(原料的制备))、4-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶(1.44g，7.14mmol)和三苯基膦(1.87g，7.14mmol)的二氯甲烷悬浮液(50ml)。反应混合物升至室温，持续18小时。然后过滤反应混合物，在二氧化硅上通过快速色谱纯化，用极性渐增的异己烷/乙酸乙酯/三乙胺混合物(75/24/1，然后为0/99/1)洗脱。合并含有所需产物的级分，真空蒸发，获得4-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的白色固体(1.75g，93.4％)；1HNMR波谱：(DMSO d6)1.40(s，9H)，1.5-1.7(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，3.95(s，3H)，4.92(m，1H)，7.38(s，1H)，7.58(s，1H)，8.83(s，1H)；质谱：(M+H)+394。
将二噁烷中的4.0M HCl(1ml)加入4-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(331mg，0.84mmol)和3-氯-4-氟苯胺(134.5mg)的乙腈悬浮液(10ml)。搅拌反应混合物，在70℃加热4小时。趁热过滤所得沉淀，用乙腈洗涤，真空干燥，获得盐酸N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(566mg)；质谱：(M+H)+403。
实施例23
(2R)-1-[4-({4-[3-氯-4-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001251
使用如实施例22中所述相同的条件，使D-乳酸与盐酸N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺偶联，获得标题产物；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.5-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.50(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.95(s，3H)，4.45(pent，1H)，4.8-5.8(m，2H)，7.32(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.7-7.85(m，2H)，8.1(dd，1H)，8.5(s，1H)，9.55(s，1H)；质谱：(M+H)+475；熔点143.6℃。
实施例24
(2S)-1-[4-({4-[3-溴苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
使用与实施例22中所述类似的方法，使盐酸N-(3-溴苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与L-(+)-乳酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1HNMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.5-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.60(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.95(s，3H)，4.45(m，1H)，4.8-5.0(m，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.8-7.9(m，2H)，8.13(s，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：(M+H)+501，503。
原料盐酸N-(3-溴苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺如下制备。
使用与实施例21(原料的制备)中所述制备盐酸N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的类似方法，使4-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与3-溴苯胺偶联，获得盐酸N-(3-溴苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺；1H NMR波谱：(DMSO d6)：1.8-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，2H)，3.0-3.35(m，4H)，4.05(s，3H)，4.88(m，1H)，7.38-7.52(m，2H)，7.6(s，1H)，7.8(d，1H)，8.05(s，1H)，8.5(s，1H)，8.87(s，1H)，9.2(bs，2H)，11.7(s，1H)；质谱：(M+H)+431。
实施例25
(2R)-1-[4-({4-[3-溴苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001271
使用与实施例22中所述类似的方法，使盐酸N-(3-溴苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与D-乳酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.5-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.55(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.95(s，3H)，4.43(m，1H)，4.8-5.0(m，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.8-7.9(m，2H)，8.15(s，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：(M+H)+501，503。
实施例26
(2S)-1-[4-({4-[5-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001272
使用与实施例22中所述类似的方法，使盐酸N-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与L-(+)-乳酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.5-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.60(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.95(s，3H)，4.45(m，1H)，4.8-5.0(m，2H)，7.3-7.45(m，3H)，7.7(d，1H)，7.85(s，1H)，8.5(s，1H)，9.95(s，1H)；质谱：(M+H)+475。
原料盐酸N-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺如下制备。
使用与实施例22(原料的制备)中所述制备盐酸N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的类似方法，使4-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-氯苯胺偶联，获得盐酸N-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺；
1H NMR波谱：(DMSO d6)1.8-2.1(m，2H)，2.1-2.35(m，2H)，3.0-3.35(m，4H)，4.05(s，3H)，4.8-5.0(m，1H)，7.4-7.55(m，2H)，7.55-7.75(m，2H)，8.45(s，1H)，8.82(s，1H)，9.22(bs，2H)，11.94(s，1H)；质谱：(M+H)+403。
实施例27
(2R)-1-[4({4-[5-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001281
使用与实施例22中所述类似的方法，使盐酸N-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与D-乳酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.45-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.55(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.95(s，3H)，4.45(pent，1H)，4.8-5.0(m，2H)，7.25-7.45(m，3H)，7.7(dd，1H)，7.8(s，1H)，8.4(s，1H)，9.55(s，1H)；质谱：(M+H)+475。
实施例28
(2S)-1-[4-({4-[3-乙炔基苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001291
使用与实施例22中所述类似的方法，使盐酸N-(3-乙炔基苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与L-(+)-乳酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.45-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.55(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.95(s，3H)，4.18(s，1H)，4.45(pent，1H)，4.8-5.0(m，2H)，7.2(d，1H)，7.33(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.83(s，1H)，7.89(d，1H)，7.97(s，1H)，8.5(s，1H)，9.48(s，1H)；质谱：(M+H)+447。
用作原料的盐酸N-(3-乙炔基苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺如下制备：
使用与实施例22(原料的制备)中所述制备盐酸N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的类似方法，使4-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与3-乙炔基苯胺偶联，获得盐酸N-(3-乙炔基苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺。1H NMR波谱：(DMSO d6)1.85-2.1(m，2H)21-23(m，2H)，30(m，4H)，4.05(s，3H)，4.25(s，1H)，4.8-4.95(m，1H)，7.39(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.6(s，1H)，7.8(d，1H)，7.89(s，1H)，8.5(s，1H)，8.83(s，1H)，9.22(bs，2H)，11.68(s，1H)；质谱：(M+H)+375。
实施例29
(2R)-1-[4-({4-[(3-乙炔基苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
使用与实施例28中所述类似的方法，使盐酸N-(3-乙炔基苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与D-乳酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.45-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.55(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.95(s，3H)，4.18(s，1H)，4.45(pent，1H)，4.8-5.0(m，2H)，7.2(d，1H)，7.33(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.83(s，1H)，7.89(d，1H)，7.97(s，1H)，8.48(s，1H)，9.47(s，1H)；质谱：(M+H)+447。
实施例30
(2S)-1-[4-({4-[3-溴-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001301
使用与实施例22中所述类似的方法，使盐酸N-(3-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与L-(+)-乳酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.45-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.55(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.95(s，3H)，4.45(pent，1H)，4.8-5.0(m，2H)，7.21(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.48-7.65(m，2H)，7.8(s，1H)，8.37(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：(M+H)+521。
原料盐酸N-(3-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺如下制备：
使用与实施例22(原料的制备)中所述制备盐酸N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的类似方法，使4-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与(3-溴-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯偶联，获得盐酸N-(3-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.85-2.1(m，2H)，2.1-2.32(m，2H)，3.0-3.35(m，4H)，4.02(s，3H)，4.83-5.0(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.5-7.65(m，2H)，7.75(dd，1H)，8.45(s，1H)，8.8(s，1H)，9.15(bs，2H)，11.86(s，1H)；质谱：(M+H)+447.12。
原料(3-溴-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯如下制备。将三乙胺(0.6ml)加入搅拌的3-溴-2-氟苯甲酸(438mg，2mmol)的叔丁醇溶液(10ml)。然后加入二苯基磷酰叠氮(1ml，4.6mmol)，反应混合物在回流下加热过夜。
蒸干溶液，与甲苯共沸。残留物在二氧化硅上通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷(10/90)洗脱。合并含有所需产物的级分，蒸发，获得(3-溴-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的白色固体(330mg)；1H NMR波谱：(CDCl3)1.5(s，9H)，6.4(s，1H)，7.1-7.25(m，1H)，7.7(dd，1H)。
实施例31
(2R)-1-[4-({4-[3-溴-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001311
使用与实施例22中所述类似的方法，使盐酸N-(3-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与D-乳酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.45-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.55(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.95(s，3H)，4.45(pent，1H)，4.8-5.0(m，2H)，7.22(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.48-7.65(m，2H)，7.8(s，1H)，8.37(s，1H)，9.62(s，1H)；质谱：(M+H)+521。
实施例32
(2S)-1-[4-({4-[(4-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(a))
使用与实施例22中所述类似的方法，使盐酸N-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与L-(+)-乳酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.45-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.55(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.93(s，3H)，4.44(pent，1H)，4.8-5.0(m，2H)，7.25-7.4(m，2H)，7.45-7.65(m，2H)，7.8(s，1H)，8.33(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：(M+H)+475；熔点149℃。
原料盐酸N-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺如下制备：
4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(5g，15.65mmol，如WO 2001/077085中所述制备)溶于DMA(200ml)。加入(4-甲磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.55g，23.5mmol)和氟化铯(7.09g，46.95mmol)，混合物搅拌下加热至60℃。蒸发溶剂，残留物在水(200ml)和EtOAc(200ml)之间分配。有机物用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，蒸发，获得4-({4-[4-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.23g，91.9％)；1H NMR波谱：(DMSO-d6)：1.4(d，9H)，1.5-1.7(m，2H)，1.8-2.1(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，3.91(s，3H)，4.75-4.9(m，1H)，7.3(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.80(s，1H)，8.32(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：(M+H)+503。
将4M氯化氢的二噁烷溶液(100ml)加入搅拌的4-({4-[4-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.23g，14.4mmol)的乙腈溶液(100ml)。反应混合物在70℃下加热1小时，然后浓缩至1/2体积。过滤收集所得沉淀，用乙腈洗涤，真空干燥，获得盐酸N-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的白色固体(4.42g，76.3％)；1H NMR波谱：(DMSO-d6)：1.90-2.10(m，2H)，2.10-2.32(m，2H)，3.00-3.35(m，4H)，4.02(s，3H)，4.90(m，1H)，7.36-7.50(m，1H)，7.50-7.70(m，3H)，8.48(s，1H)，8.80(s，1H)，9.30(bs，2H)，11.90(bs，1H)；质谱：(M+H)+403。
实施例33
(2R)-1-[4-({4-[4-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法)a))
使用与实施例22中所述类似的方法，使盐酸N-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与D-乳酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.2(d，3H)，1.45-1.8(m，2H)，1.9-2.15(m，2H)，3.1-3.55(m，2H+H2O)，3.7-4.1(m，2H)，3.93(s，3H)，4.43(pent，1H)，4.80-4.98(m，2H)，7.25-7.4(m，2H)，7.45-7.65(m，2H)，7.8(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：(M+H)+475；熔点118℃。
实施例34
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺
(方法(a))
Figure S04833525X20060525D001332
使用与实施例2中所述类似的方法，使盐酸-N(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与N-甲基-L-脯氨酸偶联，获得标题产物的白色粉末；1H NMR波谱：(DMSO d6)1.4-1.9(m，5H)，1.9-2.20(m，7H)，2.9-3.05(m，1H)，3.05-3.25(m，2H)，3.25-3.65(m，1H+H2O)，3.75-4.2(m，2H)，3.95(s，3H)，4.75-5.0(m，1H)，7.2-7.4(m，2H)，7.4-7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，8.37(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱：(M+H)+514；熔点193℃。
实施例35
(2S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇
(方法(b))
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.05mmol)和4-二甲基氨基吡啶(128mg，1.05mmol)在乙腈(2.5ml)中搅拌，加入二异丙基乙胺(0.366ml，2.10mmol)。混合物冷却至0℃，滴加(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酰氯(0.166ml，1.31mmol)的乙腈溶液(0.5ml)。然后反应混合物在该温度下搅拌0.5小时。加入水(1.0ml)和氢氧化钾(0.641ml的49％w/w水溶液)，混合物在室温下搅拌过夜。分离各层，有机层用乙酸乙酯(2.5ml)稀释。加入水和冰乙酸(0.210ml)。搅拌混合物，分层。硫酸镁干燥有机物，过滤并减压浓缩，获得标题产物(215mg，43％)的白色固体；1H NMR波谱：(DMSOd6)1.19(d，3H)，1.48-1.75(m，2H)，1.94-2.13(m，2H)，3.21-3.53(m，2H)，3.93(s，3H)，3.78-4.06(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，4.83-4.99(m，2H)，7.28(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.42-7.55(m，2H)，7.81(s，1H)，8.36(s，1H)，9.62(s，1H)；质谱：(M+H)+475。
实施例36
N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺
(方法(b))
Figure S04833525X20060525D001351
使用与实施例35中所述类似的方法，使N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺与3-甲氧基丙酰氯偶联，但在偶联反应结束时加入水和氢氧化钾后，直接分离各层，产物如实施例35中所述萃取和分离，获得标题产物；1H NMR波谱：(DMSOd6)1.59(m，1H)；1.69(m，1H)；2.04(m，2H)；2.61(t，2H)；3.21(s，3H)；3.26(m，1H)；3.41(m，1H)；3.57(t，2H)；3.77(m，1H)；3.95(m，4H)；4.90(m，1H)；7.29(m，1H)；7.35(s，1H)；7.48(m，1H)；7.53(m，1H)；7.83(s，1H)；8.39(s，1H)；9.63(s，1H)。质谱：(M+H)+489。
实施例37
药物组合物
以下说明本文定义的本发明代表性药物剂型(活性成分称为“化合物X”)，其可制备为在人中治疗性或预防性使用：
(a)片剂I                                                   mg/片
化合物X....................................................100
乳糖Ph.Eur.................................................182.75
交联羧甲基纤维素钠.........................................12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊).......................................2.25
硬脂酸镁...................................................3.0
(b)注射剂I                                                   (50mg/ml)
化合物X......................................................5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液...............................................15.0％v/v
0.1M盐酸(调节pH至7.6)
聚乙二醇400..............................................    4.5％w/v
注射用水至100％
上述组合物可通过药学领域公知的常规方法制备。例如，可通过混合各成分，并将混合物压成片而制备片剂I。

Claims (11)

1.式Id喹唑啉衍生物或其药物可接受盐：
Figure FSB00000173753800011
其中：
R1b为(1-4C)烷氧基，
X2b选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12)-、-(CHR12CH2)-和-(CH2CHR12)-的基团，
其中R12选自(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基；
Z2选自羟基、(1-3C)烷氧基、羟基-(2-3C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基和1，4-二氧杂环己烷基；
其中Z2-X2b中的任何杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和(2-3C)烷酰基。
2.权利要求1的喹唑啉衍生物或其药物可接受盐，其中Z2为羟基，R12为(1-3C)烷基。
3.权利要求1的喹唑啉衍生物或其药物可接受盐，其中：
R1b为(1-3C)烷氧基；
基团Z2-X2b-选自羟基甲基、甲氧基甲基、(S)-1-羟基乙基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-甲氧基乙基和(R)-1-甲氧基乙基。
4.权利要求1的式Id喹唑啉衍生物，所述化合物选自：
1)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
2)2-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
3)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[1-(乙氧基乙酰基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
4)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
5)3-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙-1-醇；
6)(2S)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇；和
7)4-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代丁-2-醇；
或其药物可接受盐。
5.一种权利要求1的式Id喹唑啉衍生物，所述化合物选自：
1)(2R)-1-[4-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇；
2)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；和
3)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
或其药物可接受盐。
6.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-5中任一项的式Id喹唑啉衍生物或其药物可接受盐，以及药物可接受稀释剂或载体。
7.权利要求1-5中任一项定义的式Id喹唑啉衍生物、其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物中产生抗增殖作用。
8.权利要求1-5中任一项定义的式Id喹唑啉衍生物、其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗对EGFR酪氨酸激酶抑制敏感的肿瘤，所述激酶涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。
9.权利要求1-5中任一项定义的式Id喹唑啉衍生物、其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用。
10.权利要求1-5中任一项定义的式Id喹唑啉衍生物、其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗温血动物中的癌症。
11.权利要求10中的用途，其中所述温血动物为人。
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