CN101171245A - 抗肿瘤药吲哚氨基喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种式(I)的喹唑啉衍生物，其中取代基如正文中定义，用于在温血动物如人中产生抗增殖作用，该作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶产生。

Description

抗肿瘤药吲哚氨基喹唑啉衍生物
本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗肿瘤活性，因此可用于治疗人或动物机体的方法。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、包含它们的药用组合物以及它们在治疗方法中的用途，例如在制备用于预防或治疗温血动物如人的实体瘤疾病的药物中的用途。
目前许多治疗由细胞增殖异常调控引起的疾病如牛皮癣和癌的方案，利用抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物虽然有助于增强对快速分化细胞如肿瘤细胞的作用，但它们通常都对细胞有毒性。目前正在开发这些细胞毒性抗肿瘤药的备选方法，如细胞信号途径的选择性抑制剂。这些类型抑制剂可能具有发挥增强抗肿瘤细胞作用的选择性的潜能，因此可减少治疗出现不良副作用的可能性。
真核细胞连续感应许多不同的细胞外信号，使生物体内细胞间能够进行沟通。这些信号调节细胞内多种物理反应，包括增殖、分化、凋亡和活力。细胞外信号采用各种不同的可溶性因子的形式，包括生长因子及其它自分泌、旁分泌和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体将细胞外信号整合至细胞内信号途径中，从而跨质膜转导信号，允许个体细胞对其细胞外信号做出反应。许多这些信号转导过程利用涉及促进这些不同的细胞反应的蛋白磷酸化可逆性过程。靶蛋白的磷酸化状态由特异性激酶和磷酸酶调节，这些酶负责调节约三分之一由哺乳动物基因组编码的所有蛋白。因为磷酸化在信号转导过程中是这样一种重要的调控机制，所以难怪这些细胞内途径畸变可导致异常细胞生长和分化，促进细胞转化(参见Cohen等，Curr Opin Chem Riol，1999，3，459-465)。
已显示大量这些酪氨酸激酶突变为组成型激活形式和/或当过度表达时引起各种人细胞的转化。大部分人肿瘤都出现这些突变和过度表达形式的激酶(参见Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248)。因为酪氨酸激酶在各种组织的增殖和分化中发挥重要作用，所以在开发新的抗癌疗法时重点主要集中在这些酶。这种酶家族分成两组-受体和非受体酪氨酸激酶，分别如EGF受体和SRC家族。从包括人类基因组计划在内的大量研究结果中，在人基因组已经鉴定约90种酪氨酸激酶，其中58种是受体型，32种是非受体型。这些可划分成20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的促分裂信号的传递中特别重要。这些跨细胞质膜的大的糖蛋白，对它们的特异性配体(如对EGF受体有表皮生长因子(EGF))具有细胞外结合域。配体的结合导致位于受体细胞内部分的受体激酶的酶活性被激活。这种活性使靶蛋白内关键的酪氨酸氨基酸磷酸化，引起增殖信号跨细胞质膜转导。
已知受体酪氨酸激酶的erbB家族，包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4，通常涉及驱动肿瘤细胞的增殖和存活(参见Olayioye等，EMBO J.，2000，19，3159)  其中一种完成的机制是通过在蛋白水平过度表达受体，通常是基因扩增的结果。可见于许多常见的人类癌症(参见Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25)，如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73和参见Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183)，非小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research.，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)及其它肺癌(Hendler等，Cancer Cells.，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol. Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin. Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，Mol Carcinog.，3，254)，食道癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌如结肠、直肠或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl. Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等，Cell，1984 37，1035Martin-Subero等，Cancer Genet Cytogenet，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)，头颈部癌(Shiga等，Head Neck.，2000，22，599)或者胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。随着对更多人类肿瘤组织测试erbB家族受体酪氨酸激酶的表达，预期未来将进一步增强它们的普遍性和重要性。
由于一种或多种这些受体(特别是erbB2)的错误调控，相信许多肿瘤在临床上将变得更有侵袭性，与患者预后不良相关(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，Cancer Investigation.，2001，19，554，Yu等，Bioessays.，2000，22.7，673)。
除了这些临床发现之外，大量临床前信息提示erbB家族受体酪氨酸激酶涉及细胞转化。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，当转染入非肿瘤细胞内时EGFR或erbB2可具有转化这些细胞的能力。过度表达erbB2的转基因小鼠自发出现乳腺肿瘤进一步证明这种致肿瘤潜能。除此之外，许多临床前研究已经证实通过用小分子抑制剂、显性负相或抑制抗体敲除一种或多种erbB活性可引起抗增殖作用(参见Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550)。由此已经意识到这些受体酪氨酸激酶的抑制剂应具有选择性抑制哺乳动物癌细胞增殖的价值(Yaish等，Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncoggene，19，5690-5701；Mendelsohn 等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
除了这种临床前数据之外，已经批准小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂Iressa(也称为吉非替尼(gefitinib)和ZD 1839)和Tarceva(也称为埃罗替尼(erlotinib)和CP-358，774)用于治疗进展期非小细胞肺癌。而且，已经证实抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别是erbitux(c-225/西妥昔单抗)和herceptin(曲妥珠单抗))可用于临床治疗选择的实体瘤(参见Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
最近在某些亚型非小细胞肺癌(NSCLC)中已经发现EGF受体的细胞内催化域的ATP结合袋的突变。虽然受体中存在突变与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼的反应相关(Lynch等，N Engl J Med2004；350：2129-2139；Paez等，Science 2004；304：1497-1500)，但显然化合物如吉非替尼和埃罗替尼的临床效应不可能单独由EGFR突变介导。已经证明配体刺激在突变受体中引起不同于野生型受体可看到的磷酸化方式，人们认为突变EGF受体选择性转导NSCLC依赖的存活信号。用如吉非替尼的化合物抑制那些信号可促进此类药物的功效(Sordella等，Science 2004；305：1163-1167)。同样，最近已在某些原发性肿瘤如NSCLC、恶性胶质瘤及胃和卵巢肿瘤中发现erbB2激酶区内的突变(Stephens等，Nature 2004；431；525-526)。因此，将野生型和突变型受体中的EGF和/或erbB2酪氨酸激酶都抑制预期是可产生抗癌作用的重要目标。
已经检测到erbB型受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性，提示已经在大量非恶性增殖性疾病如牛皮癣(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Pes，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)中发挥作用。因此预期erbB型受体酪氨酸激酶的抑制剂可用于治疗这些及其它非恶性的过量细胞增殖性疾病。
WO 96/09294、WO 96/15118、WO 96/16960、WO 96/30347、WO96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/03069、WO 97/13771、WO 97/30034、WO 97/30035、WO97/38983、WO 98/02437、WO 98/02434、WO 98/02438、WO 98/13354、WO 99/35132、WO 99/35146、WO 01/21596、WO 01/55141和WO02/18372分别公开某些在4-位携带苯胺基取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。
WO 01/94341公开某些含有5-位取代基的喹唑啉衍生物是Src家族非受体酪氨酸激酶如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制剂。
WO 03/040108和WO 03/040109分别公开某些含有5-位取代基的喹唑啉衍生物是erbB家族受体酪氨酸激酶特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶的抑制剂。WO 03/040108和WO 03/040109分别公开某些4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉化合物，它们在喹唑啉环的5-位含有1-甲基哌啶-4-基氧基。在这些化合物中，哌啶-4-基氧基只在1-位(即环氮原子)被甲基取代。在哌啶-4-基氧基的1-位(即环氮原子)没有烷酰基取代基。
WO 03/082831和WO 2005/012290分别公开某些在喹唑啉环的6-位含有取代基的4-苯胺基喹唑啉化合物，以及它们作为erbB家族受体酪氨酸激酶(特别是EGF受体酪氨酸激酶)抑制剂的用途。WO03/082831和WO 2005/012290没有公开在喹唑啉环的4-位携带吲哚-5-基氨基或喹唑啉环的5-位含有取代基的化合物。
WO 2005/030757公开某些在喹唑啉环的6-和/或7-位含有取代基的4-位取代的喹唑啉化合物，以及它们作为erbB家族受体酪氨酸激酶(特别是EGF受体酪氨酸激酶)抑制剂的用途。WO 2005/030757公开两种在喹唑啉环的4-位携带吲哚-5-基氨基的化合物。这些化合物是(4S)-4-{[4-1H-吲哚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺和(4S)-4-({4-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺。这些化合物在喹唑啉环的5-位没有取代基或者在吲哚环的氮原子上没有含芳基或杂芳基的取代基。
WO 2004/096226公开某些在5-位被取代基取代的喹唑啉衍生物，该取代基包含某些具备有效抗肿瘤活性的取代的吡咯烷基，如通过抑制EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶(特别是EGF受体酪氨酸激酶)发挥活性。WO 2004/096226公开的喹唑啉衍生物在喹唑啉环的4-位携带取代的苯胺基取代基。WO 2004/096226没有公开在喹唑啉环的4-位携带吲哚-5-基氨基的喹唑啉化合物。
WO 2005/026152公开某些含5-位取代基的喹唑啉衍生物，该取代基包含某些具备有效抗肿瘤活性的取代的烷酰基，如通过抑制EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶发挥活性。公开于WO 2005/026152的喹唑啉衍生物在喹唑啉环的4-位携带取代的苯胺基取代基。WO2005/026152没有公开在喹唑啉环的4-位携带吲哚-5-基氨基的喹唑啉化合物。
然而，仍然需要发现更多具有良好体内活性以及药理学特征优于现有erbB酪氨酸激酶抑制剂的化合物，特别是选择性的erbB2酪氨酸激酶抑制剂的化合物。例如，需要新的化合物在下列方面具备优点和/或改良特征，例如但不限于(i)物理特性；(ii)良好的DMPK特性，如高生物利用度和/或有利的半衰期和/或有利的分布体积和/或高吸收度；(iii)降低临床药物-药物相互作用易感性的因素(如细胞色素P450酶抑制或诱导)；和(iv)减少患者QT间期延长易感性的化合物，如在HERG分析中无活性或活性低的化合物。
令人惊奇的是，现在我们已经发现一组选择的4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉化合物，这些化合物在5-位被含有某些具备有效抗肿瘤活性的烷酰基的取代基取代。并非希望只通过单一生物学方法暗示本发明公开的化合物具备药理学活性，我们认为化合物通过抑制一种或多种erbB家族的受体酪氨酸激酶提供抗肿瘤作用，这些激酶涉及引起肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。具体来讲，我们认为本发明的化合物通过抑制EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶提供抗肿瘤作用。更具体来讲，我们认为本发明的化合物通过与EGF受体酪氨酸激酶相比选择性地抑制erbB2受体酪氨酸激酶提供抗肿瘤作用。还认为本发明的化合物综合表现如上描述的良好特性。例如，通常本发明化合物表现良好的DMPK特性，如高度游离血浆水平。
除非另有说明，否则本文所指的erbB受体特别是erbB2受体意欲包括野生型和突变型受体。术语“突变”包括但不限于基因扩增、核苷酸框内缺失或一个或多个编码受体如erbB2的外显子取代。
通常本发明的化合物具备有效的抗erbB受体酪氨酸激酶家族抑制活性，如通过抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，同时抑制其它激酶的活性较低。而且，通常本发明的化合物抗erbB2酪氨酸激酶的功效基本优于抗EGFR酪氨酸激酶，因此有可能有效治疗erbB2引起的肿瘤。因此，有可能本发明化合物的给药剂量足够抑制erbB2酪氨酸激酶，同时对EGFR或其它酪氨酸激酶无明显作用。本发明化合物的选择性抑制作用可治疗erbB2酪氨酸激酶介导的疾病，同时减少抑制其它酪氨酸激酶伴随的不良副作用。
本发明的第一方面提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800153405D00071
其中：
R1选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；
X1选自直接键和C(R2)2，其中每个R2可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基；
环Q1是4、5、6或7元饱和或部分不饱和的杂环基，包含1个氮杂原子和任选1或2个另外独立选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过环碳原子与基团X1相连；
X2是式-(CR3R4)p-基团，其中(i)p是1、2、3或4，每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，或者(ii)p是1，R3和R4与它们连接的碳原子一起代表环丙基环；
Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
G1、G2、G3、G4和G5可以相同或不同，各自选自氢和卤代；
X3选自SO2、CO、SO2N(R5)和C(R5)2，其中每个R5可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基；和
Q2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选携带1、2或3个可以相同或不同的选自卤代、氰基和(1-6C)烷氧基的取代基；
Q1表示的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基，如丙基、异丙基和叔丁基。但提到具体烷基如“丙基”时只针对直链烷基，提到具体支链烷基如“异丙基”时只针对支链烷基。类似约定适用于其它通用术语，如(1-6C)烷氧基包括甲氧基和乙氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲氨基和乙氨基，二-[(1-6C烷基]氨基包括二甲氨基和二乙氨基。
应理解的是，在某些上文定义的式I化合物中由于有一个或多个不对称碳原子，可能存在旋光性或外消旋形式，本发明的定义包括任何具备上述活性的此类旋光性或外消旋形式。具体来讲，式I喹唑啉衍生物在与基团X1相连的环碳原子处在环Q1上具有手性中心。本发明涵盖所有这样具备上文定义的活性的立体异构体，如(2R)和(2S)异构体(特别是(2R)异构体)。还应理解手性化合物的命名(R，S)表示任何scalemic或外消旋混合物，(R)和(S)表示对映体。在命名中缺乏(R，S)、(R)或(S)时，应理解该命名指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相对比例的R和S对映体，外消旋混合物包含比率50∶50的R和S对映体。旋光性形式的合成可用本领域熟知的有机化学标准方法进行，如通过用旋光性原料合成或者通过拆分外消旋形式合成。同样，可用下文提到的标准实验室方法评估上述活性。
上文提到的通用基团的合适值列出如下。
当Q2是芳基时，它适合是如苯基或萘基，优选苯基。
当Q2是杂芳基时，它适合是如含有至多4个独立选自氧、氮和硫的环杂原子的芳族5或6元单环，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。当Q2是杂芳基时，它特别适合是如含氮和任选1或2(如1)个另外独立选自氧、氮和硫的环杂原子的芳族5或6元单环，如吡咯基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。
环Q1(本文也简称为“Q1”)适合是，如非芳族饱和(即最大饱和度的环系统)或部分不饱和(即保留一些但非全部不饱和度的环系统)的4、5、6或7元单环杂环基，含有至多5个独立选自氧、氮和硫的杂原子，前提是至少一个杂原子是氮且该环通过环碳原子与基团X1相连。合适的值包括，如氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基(包括吗啉代)、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基(包括哌啶子基)、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基和四氢嘧啶基。可将杂环基内的氮或硫原子氧化得到对应的氮氧化物或硫氧化物。携带1或2个氧代或硫代取代基的杂环基适合是，如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
Q1另一种合适的值是4、5、6或7元单环杂环基，含有1个氮杂原子和任选1或2个另外独立选自氧、氮和硫的杂原子，该杂环基可以完全饱和或部分不饱和，通过环碳原子与基团X1相连。更具体来讲，Q1是5或6元单环杂环基，含有1个氮杂原子和任选1个另外选自氧、氮和硫的杂原子，该杂环基可以部分不饱和或优选完全饱和，通过环碳原子与基团X1相连。更具体来讲，Q1是单环完全饱和的5或6元单环杂环基，含有1个氮杂原子和任选1个另外选自氧、氮和硫的杂原子，该杂环基通过环碳原子与基团X1相连。甚至更具体来讲，Q1是单环完全饱和的5或6元单环杂环基，含有1个氮杂原子，该杂环基通过环碳原子与基团X1相连。
Q1代表的基团的合适值包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基(全部都通过环碳原子与X1相连)，更特别是吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基或吗啉-3-基，还更特别是吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基或吗啉-3-基，甚至更特别是吡咯烷-2-基或哌啶-2-基。
杂环基Q1中的标准氮杂原子与基团ZX2C(O)-连接。为避免任何疑惑，Q1中连接基团ZX2C(O)-的氮原子不是季铵化的；也就是说基团ZX2C(O)-通过取代杂环的NH基团与Q1的氮原子连接，如当Q1是吡咯烷-2-基时，基团ZX2C(O)-在1-位与吡咯烷-2-基环连接。
任何‘R’基团(R1-R5)、任何‘G’基团(G1-G5)或Q1、Q2、X1、X2、X3或Z基团内各基团的合适值包括：
对于卤代：              氟、氯、溴和碘；
对于(1-4C)烷基：        甲基、乙基、丙基、异丙基和叔
                        丁基；
对于(1-6C)烷氧基：      甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙
                        氧基和丁氧基；
对于(1-6C)烷基氨基：    甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙
                        基氨基和丁氨基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基：         二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-
                                  甲氨基和二异丙基氨基；和
对于(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基：    乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、
                                  甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、
                                  甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、
                                  甲氧基异丙氧基和甲氧基丁氧
                                  基。
如上文定义，当在式-X3-Q2基团中的X3是如SO2N(R5)连接基团时，是SO2N(R5)连接基团的SO2基团与式I的吲哚基连接，氮原子与Q2基团连接。
应理解某些式I化合物可存在溶剂合物以及非溶剂合物形式，如水合形式。应理解本发明涵盖所有这样的溶剂合物形式，它们对erbB受体酪氨酸激酶表现抑制作用，如抗增殖活性。
还应理解某些式I化合物可表现多态性，本发明涵盖所有这样的形式，它们对erbB受体酪氨酸激酶表现抑制作用，如抗增殖活性。
还应理解本发明涉及式I化合物所有的互变异构形式，它们对erbB受体酪氨酸激酶表现抑制作用，如抗增殖活性。
合适的式I化合物药学上可接受的盐是，如式I化合物的酸加成盐，如与无机或有机酸的酸加成盐。合适的无机酸包括如盐酸、氢溴酸或硫酸。合适的有机酸包括如三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。另一种合适的式I化合物药学上可接受的盐是，如充分酸化的式I化合物的盐，如碱金属或碱土金属盐如钙或镁盐或铵盐，或者与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
具体的本发明的新化合物包括，如式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中除非另有说明，否则每个R1、G1、G2、G3、G4、G5、Q1、Q2、X1、X2、X3和Z具有上文或下文段落(a)-(qqq)中限定的任何含义：
(a)R1选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基；
(b)R1选自氢和甲氧基；
(c)R1是氢；
(d)X1选自直接键和C(R2)2，其中每个R2可以相同或不同，选自氢和甲基；
(e)X1选自直接键、CH2和CH(CH3)；
(f)X1选自直接键和CH2；
(g)X1是C(R2)2，其中每个R2可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基(特别是(1-2C)烷基，如甲基)；
(h)X1是CH2；
(i)X1是CH(CH3)；
(j)X1是直接键；
(k)Q1是5或6元饱和杂环基，含有1个氮杂原子和任选1或2(如1)个另外独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中Q1通过环碳原子与基团X1连接；
(1)Q1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其中Q1通过环碳原子与基团X1连接；
(m)Q1选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中Q1通过环碳原子与基团X1连接；
(n)Q1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和高哌啶基，其中Q1通过环碳原子与基团X1连接；
(o)Q1选自吡咯烷基和哌啶基，其中Q1通过环碳原子与基团X1连接；
(p)Q1是哌啶基(特别是哌啶-2-基或哌啶-3-基，更特别是哌啶-2-基)，其中Q1通过环碳原子与基团X1连接；
(q)Q1是吡咯烷基(特别是吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，更特别是吡咯烷-2-基)，其中Q1通过环碳原子与基团X1连接；
(r)Q1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基(特别是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，更特别是吡咯烷基和哌啶基)，其中Q1通过环碳原子与基团X1连接；和
X1选自直接键、CH2和CH(CH3)；
(s)Q1选自吡咯烷基和哌啶基，其中Q1通过环碳原子与基团X1连接；和
X1是CH2；
(t)Q1-X1选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基和哌嗪-2-基甲基；
(u)Q1-X1选自吡咯烷-2-基甲基和哌啶-2-基甲基；
(v)Q1-X1是哌啶-2-基甲基；
(w)Q1-X1是吡咯烷-2-基甲基；
(x)Q1-X1选自(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基、(2R)-哌嗪-2-基甲基、(2S)-哌嗪-2-基甲基、(3R)-哌嗪-3-基甲基、(3S)-哌嗪-3-基甲基、(2R)-吗啉-2-基甲基、(2S)-吗啉-2-基甲基、(3R)-吗啉-3-基甲基和(3S)-吗啉-3-基甲基；
(y)Q1-X1选自(2R)-吡咯烷-2-基甲基和(2S)-吡咯烷-2-基甲基；
(z)Q1-X1选自(2R)-哌啶-2-基甲基和(2S)-哌啶-2-基甲基；
为避免任何疑惑，以上(k)-(z)描述的Q1代表的环全部都在环氮上被式I的基团Z-X2-C(O)-取代；
(aa)X2是式-(CR3R4)p-的基团，其中(i)p是1、2或3(特别是1或2)，每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基，或者(ii)p是1，R3和R4与它们连接的碳原子一起代表环丙基环；
(bb)X2是式-(CR3R4)p-的基团，其中p是1、2或3(特别是1或2)，每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基；
(cc)X2是式-(CR3R4)p-的基团，其中p是1，R3和R4与它们连接的碳原子一起代表环丙基环；
(dd)X2选自式-(CR3R4)-、-(CR3R4CH2)-、-(CR3R4CH2CH2)-、-(CH2CR3R4)-和-(CH2CH2CR3R4)-的基团，其中每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基，前提是X3中至少一个R3或R4基团是(1-2C)烷基；
(ee)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CR3R4)-、-(CR3R4CH2)-和-(CH2CR3R4)-的基团，其中每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基，前提是R3和R4不都是氢；
(ff)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR3)-、-(CHR3CH2)-和-(CH2CHR3)-的基团，其中R3选自氢和(1-2C)烷基；
(gg)X2选自式-(CH2)p-基团，其中p是1、2或3(p特别是1或2)；
(hh)X2是式-(CH2)p-基团，其中p是1；
(ii)Z选自羟基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基和二乙氨基；
(jj)Z选自羟基和二甲氨基；
(kk)Z是羟基；
(ll)Z如以上(ii)-(kk)中任一项的定义，X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR3)-、-(CHR3CH2)-和-(CH2CHR3)-的基团，其中R3选自氢和(1-2C)烷基；
(mm)Z如以上(ii)-(kk)中任一项的定义，X2是式-(CH2)p-基团，其中p是1；
(nn)Z如以上(ii)-(kk)中任一项的定义，X2是式-(CR3R4)p-基团，其中p是1且R3和R4与它们连接的碳原子一起代表环丙基环；
(oo)Z-X2是羟基甲基；
(pp)G1、G2、G3、G4和G5可以相同或不同，各自选自氢、氯和氟；
(qq)G1、G2、G3、G4和G5都是氢；
(rr)X3是C(R5)2，其中每个R5可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基；
(ss)X3是CH2；
(tt)Q2选自苯基和5或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤代、氰基和(1-6C)烷氧基；
(uu)Q2选自苯基和5或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自氯、氟、氰基和(1-3C)烷氧基；
(vv)Q2是苯基，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；
(ww)Q2是苯基，其中Q2任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自氯和氟；
(xx)Q2是苯基，其中Q2携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自氯和氟；
(yy)Q2是苯基，其中Q2携带1或2(特别是1)个氟取代基；
(zz)Q2是3-氟苯基；
(aaa)Q2是5或6元单环杂芳环，该环含有1个氮杂原子和任选1个另外选自氧、氮和硫的杂原子，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；
(bbb)Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；
(ccc)Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；
(ddd)Q2选自2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；
(eee)Q2选自苯基、2-吡啶基和1，3-噻唑-4-基(特别是2-吡啶基和1，3-噻唑-4-基)，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；
(fff)Q2是吡啶基(特别是2-吡啶基或3-吡啶基，更特别是2-吡啶基)，任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；
(ggg)Q2是2-吡啶基，任选携带1或2个选自氟、氯和(1-2C)烷氧基的取代基；
(hhh)Q2是2-吡啶基；
(iii)Q2是1，3-噻唑基(特别是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑基-5-基)，任选携带1或2(如1)个可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；
(jjj)Q2是1，3-噻唑-4-基，任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自氟、氯和(1-2C)烷氧基；
(kkk)Q2是1，3-噻唑-4-基；
(lll)Q2选自3-氟苯基、2-吡啶基和1，3-噻唑-4-基；
(mmm)Q2选自2-吡啶基和1，3-噻唑-4-基；
(nnn)Q2选自2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；和
X3是C(R5)2，其中每个R5可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基(特别是各R5为氢)；
(ooo)Q2选自2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，如上文(tt)或(uu)限定；
X3是C(R5)2，其中每个R5可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基(特别是各R5为氢)；和
G1、G2、G3、G4和G5都是氢；
(ppp)基团-X3-Q2选自吡啶-2-基甲基、1，3-噻唑-4-基甲基和3-氟苄基；和
(qqq)基团-X3-Q2选自吡啶-2-基甲基和1，3-噻唑-4-基甲基。
本发明的一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和(1-3C)烷氧基(如R1是氢或甲氧基，特别是氢)；
X1选自直接键、CH2和CH(CH3)；
X3是CH2；
Q2是芳基或杂芳基，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自氯、氟、氰基和(1-3C)烷氧基；
其中X2、Q1、Z、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何值。
在本实施方案中，Q2的具体值是苯基或者5或6元杂芳环，含有1个氮杂原子和任选1个另外独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中Q2任选携带一个或多个上文限定的取代基。更具体来讲，Q2是5或6元杂芳环，含有1个氮杂原子和任选1个另外独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中Q2任选携带一个或多个上文限定的取代基。
本发明的另一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和(1-3C)烷氧基(如R1是氢或甲氧基，特别是氢)；
X1选自直接键和CH2；
X3是CH2；
Q2是杂芳基，其中Q2任选携带1、2或3(如1或2)个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自氯、氟、氰基和(1-3C)烷氧基；
其中X2、Q1、Z、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何值。
在本实施方案中，Q2的具体值是5或6元杂芳环，含有1个氮杂原子和任选1个另外独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中Q2任选携带一个或多个上文限定的取代基。
本发明的另一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和(1-3C)烷氧基(如R1是氢或甲氧基，特别是氢)；
X3是CH2；
Q2是苯基或者5或6元杂芳环，含有1个氮杂原子和任选1个另外独立选自氧、氮和硫的杂原子；
X1选自CH2和CH(CH3)；
Q1选自吡咯烷基和哌啶基，其中Q1任选携带氧代取代基且其中Q1通过环碳原子与基团X1连接；
X2选自(i)-CH2-、-CH2CH2-、-(CR3R4)-、-(CR3R4CH2)-和-(CH2CR3R4)，其中每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基，前提是R3和R4不都是氢，或者(ii)-(CR3R4)-，其中R3和R4与它们连接的碳原子一起代表环丙基环；
Z选自羟基、氨基和(1-6C)烷基氨基；
其中G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何值。
在本实施方案中，X1的具体值是CH2，Q1选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶基-3-基和哌啶-4-基。在本实施方案中更特别是X1为CH2，Q1选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶基-3-基和哌啶-4-基，Z-X2是羟甲基。
在本实施方案中，Q2的具体值是苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基或异唑基，更具体来讲Q2选自2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基，甚至更具体为2-吡啶基和1，3-噻唑-4-基，其中Q2任选携带一个或多个上文限定的取代基。
式I化合物的另一个实施方案是式Ia的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800153405D00191
其中：
X2是式-(CR3R4)p-基团，其中(i)p是1、2或3，每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基，或者(ii)p是1，R3和R4与它们连接的碳原子一起代表环丙基环；和
G1、G2、G3、G4、G5、Q2和Z如上文关于式I的定义。
在本实施方案中，X2的具体值是-CH2-、-CH2CH2-、-(CR3R4)-、-(CR3R4CH2)-或-(CH2CR3R4)-，其中每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基(特别选自氢和甲基)，前提是R3和R4不都是氢。X2的另一个具体值是-(CR3R4)-，其中R3和R4与它们连接的碳原子一起代表环丙基环。更具体来讲，在本实施方案中，X2是-CH2-。
在本实施方案中Z的具体值是羟基。
式I化合物的又一个实施方案是式Ib的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800153405D00201
其中：
X2是式-(CR3R4)p-的基团，其中(i)p是1、2或3，每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基，或者(ii)p是1，R3和R4与它们连接的碳原子一起代表环丙基环；和
G1、G2、G3、G4、G5、Q2和Z如上文关于式I的定义。
在本实施方案中，X2的具体值是-CH2-、-CH2CH2-、-(CR3R4)-、-(CR3R4CH2)-或-(CH2CR3R4)-，其中每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基(特别选自氢和甲基)，前提是R3和R4不都是氢。X2的另一个具体值是-(CR3R4)-，其中R3和R4与它们连接的碳原子一起代表环丙基环。更具体来讲，在本实施方案中，X2是-CH2-。
在本实施方案中Z的具体值是羟基。
具体的本发明化合物是如一种或多种选自下列的式I喹唑啉衍生物：
2-氧代-2-((2R)-2-{[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙醇；和
2-氧代-2-((2R)-2-{[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙醇
或其药学上可接受的盐。
更多具体的本发明化合物是如一种或多种选自下列的式I喹唑啉衍生物：
2-氧代-2-((2R)-2-{[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)乙醇；和
2-氧代-2-((2R)-2-{[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)乙醇
或其药学上可接受的盐。
式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐可通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法制备。合适的方法包括如在国际专利申请WO 96/15118、WO 01/94341、WO 03/040108和WO 03/040109中说明的方法。当用于制备式I的喹唑啉衍生物时，此类方法是本发明提供的又一特征，通过以下典型方法变化说明，除非另有说明，否则R1、X1、X2、X3、Q1、Q2、G1、G2、G3、G4、G5和Z具有上文限定的任何含义。必需的原料可用有机化学标准方法获得。结合以下典型方法变化并在伴随的实施例中描述此类原料的制备过程。或者必需原料可通过有机化学技术人员已知的类似方法获得。
方法(a)在合适的碱存在下方便地使式II的喹唑啉：
其中R1、X1、X3、Q1、Q2、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团，与式III的羧酸或其反应性衍生物偶合：
Z-X2-COOH
III
其中Z和X2具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团；
或者
方法(b)使式IV的喹唑啉：
Figure S2006800153405D00221
其中L1是合适的可置换基团，R1、X1、X2、X3、Q1、Q2、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团，与式V化合物偶合：
Z-H
V
其中Z具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团；
或者
方法(c)在合适的碱存在下方便地使式VI的喹唑啉：
Figure S2006800153405D00231
其中R1、X1、X2、Z、Q1、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团，与式VII化合物偶合：
Q2-X3-L2
VII
其中L2是合适的可置换基团，Q2和X3具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团；
然后，如果需要：
(i)将一种式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；
(ii)用常规方法除去存在的任何保护基团；
(iii)形成药学上可接受的盐。
以上反应的具体条件如下：
方法(a)
方法(a)的反应条件
如技术人员将理解，如果需要，偶合反应可方便地在合适的偶合剂(如碳化二亚胺)或者合适的肽偶合剂(如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU))或者碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺)存在下进行，任选存在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶。
偶合反应在合适的碱存在下方便地进行。合适的碱是如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者如碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙。
反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，如酯(如乙酸乙酯)、卤代溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)或者偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。反应方便地在如0-120℃范围的温度下进行，方便地在环境温度或者接近环境温度反应。
术语式III羧酸的“反应性衍生物”指将与式II喹唑啉反应得到对应酰胺的羧酸衍生物。式III羧酸的合适的反应性衍生物是如酰卤，如酸与无机酸氯化物反应形成的酰基氯，如亚硫酰氯；混合酐，如酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应形成的酐；活性酯，如酸与酚(如五氟苯酚)、酯(如三氟乙酸五氟苯基酯)或醇(如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或N-羟基苯并三唑反应形成的酯；酰基叠氮化物，如酸与叠氮化物反应形成的叠氮化物，如二苯基磷酰基叠氮化物；或者酰基氰，如酸与氰化物反应形成的氰化物，如二乙基磷酰基氰。此类羧酸反应性衍生物与胺(如式II化合物)的反应在本领域众所周知，如它们可在如上描述的那些碱存在下，在如上描述的那些合适溶剂中反应。反应可方便地在如上描述的温度下进行。
方法(a)的原料的制备
可用常规方法获得式II的喹唑啉。例如，获得式II的喹唑啉可通过在合适的碱存在下，方便地使式IIa喹唑啉：
其中R1、X3、Q2、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团，L3是合适的可置换基团，与式IIb的醇反应：
Figure S2006800153405D00252
其中Q1和X1具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团；然后根据需要用常规方法除去任何存在的保护基团。
式IIa的喹唑啉中合适的可置换基团L3是如卤代或磺酰氧基，如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特别可置换的基团L3是氟或氯，更特别是氟。
适用于式IIa喹唑啉与式IIb醇反应的碱包括如非亲核性强碱如碱金属氢化物(如氢化钠)或者碱金属氨化物(如二异丙氨基锂(LDA))。
式IIa喹唑啉与式IIb醇的反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，如卤代溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)或者偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。反应方便地在如10-250℃范围、优选在40-150℃范围的温度下进行。方便地，该反应还可用合适的加热器(如微波加热器)在密封容器中通过加热反应物进行。
方便地，式IIa喹唑啉与式IIb醇的反应在合适的催化剂(如冠醚如15-冠-5)存在下进行。
式IIb的醇是可市售获得的化合物或者可参阅文献，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。例如，式IIb的醇(其中X1是CH2)可通过将其对应的酸或酯还原制备，如反应流程1所示：
反应流程1
其中Q1具有上文限定的任何含义，Pg代表合适的保护基团，TMS代表三甲基硅烷，Dibal-H代表氢化二异丁基铝。
在反应流程1中，用TMS-重氮甲烷保护可方便地在甲醇存在下、任选在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下以及在约25℃的温度下进行。
在反应流程1中，与DiBal-H、LiAlH4或LiBH4的反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂(如乙醚或四氢呋喃)存在下、在如-78-60℃范围的温度下进行。
式IIa的喹唑啉可用常规方法获得。例如，式IIc的喹唑啉：
Figure S2006800153405D00271
其中R1具有上文限定的任何含义，L3和L4是可置换基团，L4比L3更不稳定，可与式IId化合物反应：
Figure S2006800153405D00272
其中X3、Q2、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团，然后用常规方法除去存在的任何保护基团。
合适的可置换基团L3如上定义，特别是氟。合适的可置换基团L4是如卤代(特别是氯)、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
式IIc喹唑啉与式IId化合物的反应可方便地在酸存在下进行。合适的酸包括如氯化氢气体(方便地溶于乙醚或二氧六环中)或盐酸。
或者，式IIc喹唑啉与式IId化合物的反应可在合适的碱存在下进行。合适的碱是如有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者如碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或者如碱金属氢化物如氢化钠。
或者其中L4是卤代(如氯)的式IIc喹唑啉可在缺乏酸或碱的情况下与式IId化合物反应。在该反应中，置换卤代离去基团L4导致原位形成酸HL4，自动催化反应。
以上反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，如醇或酯(如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤代溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)或者偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。以上反应方便地在如0-250℃范围、方便地在40-80℃范围或者优选在所用溶剂的回流温度或者接近回流温度的温度下进行。
或者，可如反应流程2所示获得式IIa喹唑啉：
Figure S2006800153405D00291
反应流程2
其中L2、L3和L4是合适的可置换基团，R1、X3、Q2、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团，然后用常规方法除去存在的任何保护基团。
在反应流程2中，式VII化合物内合适的可置换基团L2是如卤代或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的基团L2为溴、氯或甲基磺酰氧基。合适的可置换基团L3和L4如上限定。
式IIc化合物与式IId’化合物的反应方便地用上文对式IIc喹唑啉与式IId化合物反应讨论的类似条件进行。式IIe化合物与式VII化合物的反应方便地用上文方法(c)讨论的类似条件进行。
式IIc的喹唑啉可用常规方法获得，例如，当R1是氢、L3是氟且L4是卤代时，可使5-氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与合适的卤化剂如亚硫酰氯、磷酰氯或者四氯化碳与三苯膦混合物反应。原料5-氟-3，4-二氢喹唑啉可市售获得，或者可用如描述于J.Org.Chem.1952，17，164-176的常规方法制备。
式IId和IId’化合物是市售获得的化合物或者可参阅文献，或者它们可用本领域已知的标准方法制备。例如，式IId化合物可按反应流程3所示制备：
反应流程3
其中L2是如下限定的合适的可置换基团，X3、Q2、G1、G2、G3、G4和G5具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团，然后用常规方法除去存在的任何保护基团。
反应流程3步骤(i)的反应方便地用下文对方法(c)讨论的类似条件进行。
反应流程3步骤(ii)的还原可用常规方法进行。例如，步骤(ii)中硝基的还原可在标准条件下进行，如经铂/碳、钯/碳或镍催化剂催化氢化，用金属如铁、氯化钛(III)、氯化锡(II)或铟处理，或者用另一种合适的还原剂如连二亚硫酸钠或氧化铂(IV)处理。
方法(b)
方法(b)的反应条件
式IV化合物中合适的可置换基团L1是如卤代或磺酰氧基，如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的可置换基团L1是氟、氯或甲基磺酰氧基。
式IV喹唑啉与式V化合物的反应方便地在合适的催化剂如碘化四正丁基铵或碘化钾存在下进行。
式IV喹唑啉与式V化合物的反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，如醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)，或者偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。反应方便地在如25-150℃范围的温度、方便地在约100℃进行。
方法(b)的原料的制备
式IV的喹唑啉可用如上讨论的常规方法制备。
式V的化合物可市售获得或者可参阅文献，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(c)
方法(c)的反应条件
式VII化合物中合适的可置换基团L2是如卤代或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的可置换基团L2是溴、氯或甲基磺酰氧基。
式VI喹唑啉与式VII化合物的反应方便地在合适的碱存在下进行。合适的碱是如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者如碱金属或碱土金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙)，或者如碱金属氢化物如氢化钠。
式VI喹唑啉与式VII化合物的反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，如卤代溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)或者偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。或者，可在缺乏惰性溶剂或稀释剂的情况下进行反应。反应方便地在如25-100℃范围的温度、方便地在环境温度或接近环境温度的温度下进行。
方法(c)的原料的制备
式VI的喹唑啉可用常规方法制备，如通过使式VIa化合物：
Figure S2006800153405D00331
其中R1、Q1、X1、G1、G2、G3、G4和G5如上文限定，但按需保护任何官能团，与式III的羧酸或其反应性衍生物反应：
Z-X3-COOH
III
其中Z和X3具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团，然后用常规方法除去任何存在的保护基团。
式VIa喹唑啉与式III化合物的反应方便地用上文对方法(a)描述的类似条件进行。
式VII化合物可市售获得或者可参阅文献，或者它们可用本领域已知的标准方法制备。
用以上方法可获得游离碱形式或者盐(如酸加成盐)形式的式I喹唑啉衍生物。当需要用式I化合物的盐获得游离碱时，可将盐用合适的碱处理，如用碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)，或者用氨处理，如用甲醇氨溶液如7N氨甲醇溶液。
以上方法使用的保护基团通常可选自文献描述的任何基团，或者化学专业人员已知适合保护该基团并可通过常规方法引入的任何基团。保护基团可通过文献描述的任何方便的方法或者化学专业人员已知适合脱除该保护基团的方法脱除，选择这样的方法以便有效脱除保护基团，同时对分子内别处的基团影响最小。
为方便起见，下文给出保护基团的具体实例，其中如在低级烷基中的“低级”表示该基团优选具有1-4个碳原子。应理解这些实例不一一详述。下文给出的脱除保护基团的方法的具体实例同样不一一详述。当然，未具体提及的保护基团和脱保护方法的使用都在本发明的范围之内。
羧基保护基团可以是成酯脂族或芳脂族醇或者成酯甲硅烷醇(所述醇或甲硅烷醇优选包含1-20个碳原子)的残基。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(如烯丙基)。特别适合脱除羧基保护基团的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的分裂。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(如叔丁基)、低级链烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基)、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰氧基烷基(如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)和亚苄基和取代的亚苄基。
适合脱除羟基和氨基保护基团的方法包括，对如2-硝基苄氧基羰基用酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解，对如苄基用氢化，对如2-硝基苄氧基羰基用光解。例如可用三氟乙酸通过酸催化的水解使叔丁氧基羰基保护基团从氨基脱除。
读者可参阅Advanced Organic Chemistry，第4版，J.March，JohnWiley & Sons 1992出版的关于反应条件和试剂的通用指南，参阅Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，T.Green等，也是由John Wiley & Son出版的关于保护基团的通用指南。
应理解本发明化合物中某些不同的环取代基可通过标准芳族取代反应引入，或者在上文提及的方法之前或之后立即通过常规官能团修饰产生，这样也包括在本发明的方法范围内。这样的反应和修饰包括，如通过芳族取代反应、还原取代基、烷化取代基和氧化取代基的方式引入取代基。此类操作的试剂和反应条件在化学领域已众所周知。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在FriedelCrafts条件下用如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下用如烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；引入卤代基。
当需要式I的喹唑啉衍生物药学上可接受的盐如酸加成盐时，可用常规方法如使所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应获得。
如上文提及，一些本发明化合物可包含一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体。立体异构体可用常规方法如层析或分步结晶分离。对映体可通过如分步结晶、拆分或HPLC，通过分离外消旋体离析。非对映体可通过如分步结晶、HPLC或快速层析，根据非对映体不同的物理特性通过分离离析。或者具体立体异构体可通过在不引起外消旋或差向异构作用的条件下用手性原料手性合成制备，或者用手性试剂通过衍生作用制备。当离析具体的立体异构体时，适合基本不离析其它立体异构体，如含有小于20％、特别小于10％、更特别小于5％重量的其它立体异构体。
在以上关于制备式I喹唑啉衍生物的部分中，措辞“惰性溶剂”指不与原料、试剂、中间体或产物以对所需产物的产率产生不良作用的方式反应的溶剂。
本领域技术人员将理解，为了以供选和有时是更方便的方式获得本发明化合物，上文提及的个别方法步骤可按不同顺序进行，和/或个别反应可在整个途径的不同阶段进行(即可将不同中间体化学转化成与具体反应有关的以上中间体)。
用于上文所述方法的某些中间体是新的，形成本发明的又一方面。因此，提供选自如上限定的式II、IV和VI化合物的化合物或其盐。中间体可采用中间体的盐形式。此类盐不需要是药学上可接受的盐。例如，它可用于制备药学上不可接受的盐形式的中间体，如这样的盐可用于制备式I化合物。
具体的本发明的中间化合物是如一种或多种选自下列的式II化合物：
5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺；
5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺；和
5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺；
或其盐。
生物测定
在用异种移植研究评估化合物的体内活性之前，用以非细胞为基础的蛋白酪氨酸激酶测定和以细胞为基础的增殖测定评估它们的抑制活性。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定
本试验测定待测化合物抑制含多肽底物的酪氨酸被EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶磷酸化的能力。
将EGFR、erbB2和erbB4的重组细胞内片段(登录号分别是X00588、X03363和L07868)克隆和表达在杆状病毒/Sf21系统中。将这些细胞用冰冻溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5，150mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1.5mMMgCl2，1mM乙二醇-双(β-氨乙基醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA)加蛋白酶抑制剂处理制备溶解产物，然后离心清除。
通过这些重组蛋白使合成肽(用谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1比率制备的无规共聚物)磷酸化的能力确定它们的组成型激酶活性。具体来说，将MaxisorbTM 96孔免疫板用合成肽包被(0.2μg肽在100μl磷酸盐缓冲液(PBS)中，在4℃下培养过夜)。在室温下用50mM HEPESpH 7.4洗涤该板，除去任何过量未结合的合成肽。使DMSO中的待测化合物(终浓度为2.5％)与对各种酶的Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl2、0.05mM Na3VO4、0.1mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.05％Triton X-100，在室温下的50mM HEPES pH 7.4中，在室温下在肽包被板中培养20分钟，评估EGFR或erbB2活性。除去液体测定成分终止反应，接着用PBS-T(含0.05％Tween 20的磷酸盐缓冲液)洗涤免疫板。
用免疫学方法检测反应固定的磷酸肽产物。首先，使板在室温下与小鼠产生的抗磷酸酪氨酸一抗(来自Upstate Biotechnology的4G10)培养90分钟。充分洗涤后，在室温下使板与辣根过氧化物酶(HRP)轭合的羊抗鼠二抗(来自Amersham的NXA931)处理60分钟。再次洗涤后，用22′-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐晶体(来自Roche的ABTSTM)为底物，用色度法测定板中各孔的HRP活性。
将出现的颜色量化，通过在Molecular Devices ThermoMax酶标仪(microplate reader)上测定405 nm吸光度得到酶活性。将指定化合物的激酶抑制以IC50值表示。该数值通过计算在本测定中抑制50％磷酸化需要的化合物浓度来确定。磷酸化的范围用阳性(溶媒+ATP)和阴性(溶媒-ATP)对照值计算。
b)EGFR驱动的KB细胞增殖测定
本测定测量待测化合物抑制人肿瘤细胞系KB(来自AmericanType Culture Collecti on(ATCC))增殖的能力。
在37℃和7.5％CO2空气培养箱中，将KB细胞培养在含10％胎牛血清、2 mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)内。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)从原液瓶中收集细胞。用血细胞计数仪测定细胞密度，用台盼蓝溶液计算成活力，接着以1.25×103个细胞/孔的密度种入含2.5％活性炭剥离的血清、1 mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM的96孔板内，在37℃和7.5％CO2下放置4小时。
吸附至板上后，在培养前将细胞用或不用EGF(终浓度1 ng/ml)和用或不用浓度范围内的化合物/二甲基亚砜(DMSO)(0.1％终浓度)处理4天。培养期后，加入50μl溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑(MTT)(原液5mg/ml)2小时确定细胞数。然后吸除MTT溶液，将板轻轻吸干，加入100μl DMSO使细胞溶解。
用Molecular Devices ThermoMax酶标仪读取溶解细胞在540 nm的吸光度。将增殖的抑制程度以IC50值表示。该值通过计算抑制50％增殖需要的化合物浓度确定。增殖的范围用阳性(溶媒+EGF)和阴性(溶媒-EGF)对照值计算。
c)克隆24磷酸-erbB2细胞测定
这项免疫荧光终点测定测量待测化合物抑制erbB2在MCF7(乳腺癌)衍生的细胞系中磷酸化的能力，该细胞系通过标准方法用全长erbB2基因转染MCF7细胞、得到过度表达全长野生型erbB2蛋白产生(下文称为‘克隆24’细胞)。
在37℃和7.5％CO2空气培养箱中，将克隆24细胞培养在生长培养基(无酚红的Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)，含10％胎牛血清、2 mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418)内。通过在PBS(磷酸盐缓冲液，pH7.4，Gibco No.10010-015)中洗涤1次从T75原液瓶收集细胞，用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收集。使细胞再悬浮于生长培养基中。用血细胞计数仪测定细胞密度，用台盼蓝溶液计算成活力，然后再稀释在生长培养基中，以1×104个细胞/孔(100μl)的密度种入底部透明的96孔板(Packard，No.6005182)内。
3天后，从孔内移走生长培养基，用包含或不含erbB抑制剂化合物的100μl测定培养基(无酚红的DMEM，2mM谷氨酰胺，1.2mg/mlG418)代替。将培养板放回培养箱内4小时，然后将20μl的20％甲醛PBS溶液加入各孔内，在室温下将板放置30分钟。用多通道吸液管吸除固定液，将100μl PBS加入各孔内，然后用多通道吸液管吸除，然后将50μl PBS加入各孔内。接着将板密封并在4℃下贮存至多2周。
在室温下进行免疫染色。用洗板器将细胞用200μl PBS/Tween 20(通过将1袋PBS/Tween干粉(Sigma，No.P3563)加入1L重蒸馏水中制备)洗涤1次，然后将100μl 0.5％Triton X-100/PBS加入各孔以穿透细胞。10分钟后，用200μl PBS/Tween 20洗涤该板，然后将100μl封闭液(5％Marvel脱脂奶粉(Nestle)PBS液)加入各孔内，将板培养15分钟。用洗板器洗去封闭液后，将30μl以1∶250稀释在封闭液内的兔多克隆抗磷酸ErbB2 IgG抗体(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)加入各孔内，培养2小时。然后用洗板器洗去孔内这种一抗溶液，接着用洗板器用200μl PBS/Tween 20洗涤2次。将100μl封闭液加入各孔内，将板培养10分钟。然后将30μl以1∶750稀释在封闭液内的Alexa-Fluor 488羊抗兔IgG二抗(Molecular Probes，No.A-11008)加入各孔内。从现在开始，无论在哪里，板都要避光保护，用黑色衬背带密封。将板培养45分钟，然后从孔内除去二抗溶液接着用洗板器用200μl PBS/Tween 20洗涤3次。然后将50μl PBS加入各孔内，用黑色衬背带将板再密封，贮存在4℃下待分析。完成免疫染色后6小时内分析免疫板。
用Acumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)测定各孔内的荧光信号，该仪器是一种读板器，可用于快速定量激光扫描产生的图像特征。该仪器用于测量设定阈值以上的荧光目标的数目，可测定erbB2蛋白的磷酸化状态。将获得的每种化合物荧光剂量反应数据输入合适的软件包(如Origin)进行曲线拟合分析。将erbB2磷酸化的抑制以IC50值表示。该值通过计算抑制50％erbB2磷酸化信号需要的化合物浓度确定。
d)体内BT474C异种移植测定
这项测定测量待测化合物抑制BT-474肿瘤细胞系的特殊变种异种移植在雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)中生长的能力(Baselga，J.等(1998)Cancer Research，58，2825-2831)。
BT-474肿瘤细胞系(人乳腺癌)购自Dr Baselga(在LaboratorioRecerca Oncologica，Paseo VaIl D′Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)。将这种细胞系亚克隆，获得某种群(下文称为“BT474C”)。
将雌性Swiss无胸腺(nu/nu基因型)小鼠饲养和保管在AlderleyPark的负压隔离器(PFI Systems Ltd.)内。将小鼠圈养在12小时光/暗周期的屏障设施中，无限制地提供消毒食物和水。所有操作都在至少8周龄的小鼠中进行。通过每只动物皮下注射1×107个新鲜培养的细胞/100μl无血清的介质(含50％Matrigel)将BT474C肿瘤细胞异种移植物建立在供鼠后侧腹。为动物补充苯甲酸雌二醇酯(Mesalin，Intravet UK 0.2 mg/ml)，在细胞移植前一天每只动物皮下注射100μg，接着每周每只动物追加50μg。移植后14天，将小鼠按每组10只随机分组，然后分别用化合物或溶媒对照处理，以0.1ml/10g体重每天给药1次。用双侧游标测径器每周评估肿瘤体积2次，用公式(长×宽)×√(长×宽)×(π/6)，其中长度是跨肿瘤的最长直径，宽度是对应的垂直线。通过比较对照和治疗组肿瘤体积的平均改变计算从治疗开始的生长抑制，用Students t检验评估两组间的统计学意义。
e)BT474C细胞增殖测定
如上讨论，BT474C细胞是体内感受态细胞的亚克隆群。
BT474C测定是以MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-硫代苯基)-2H-四唑内盐-Promega G1111)终点为基础的细胞增殖测定，测量待测化合物在4天时间内抑制细胞增殖的能力。细胞在生长培养基(无酚红的Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)，含10％胎牛血清、10％M1补充液(AstraZeneca内部供应)、1％草酰乙酸)和7.5％CO2空气培养箱中在37℃下呈对数期生长。将细胞用PBS(磷酸盐缓冲液，pH7.4，Gibco No.10010-015)洗涤1次和用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液冲去，从原液瓶收集细胞。使细胞再悬浮于测定培养基(无酚红的Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)，含10％炭/右旋糖酐剥离胎牛血清、10％M1补充液和1％草酰乙酸)中。用血细胞计数仪测定细胞密度，用台盼蓝溶液计算成活力，接着再稀释在测定培养基中，以1×104个细胞/孔(100ul)密度种入底部透明的96孔板内(Costar 3598)。设定一个额外的板作为第0天对照板。
4小时后，将系列稀释在100％DMSO(Sigma D5879)中的含待测化合物的测定培养基以跨板三倍的剂量效应形式加入。将第0天板用MTS溶液(四唑化合物-用吩嗪硫酸乙酯(Phenazineethosulfate)(PES-Sigma P4544)/PBS中的MTS粉制备)处理，培养2小时，然后加入10％SDS终止反应。用分光光度计在490nm读板。
将测定板置于37℃下4天，然后用MTS溶液(如上)处理，用活性细胞将其转化为可溶性甲产物。将板培养2小时后，加入10％SDS(十二烷基硫酸钠)终止反应，用分光光度计在490nm读板，得到与转化的染料浓度有关的吸光度值。
将每种化合物得到的吸光度剂量效应数据输入合适的软件包(如Origin)进行曲线拟合分析。将BT474C细胞增殖的抑制以IC50值表示(用log/lin曲线计算为GI50-分析第0天吸光度值以上的数据)。该值通过计算抑制50％细胞增殖需要的化合物浓度确定。
f)hERG-编码的钾通道抑制测定
IonWorksTM HT的细胞培养：
在37℃下在潮湿环境(5％CO2)中，使Persson等描述的表达hERG的中国仓鼠卵巢K1(CHO)细胞(Persson，F.，Carlsson，L.，Duker，G.，和Jacobson，L，Blocking characteristics of hERG，hNav1.5，andhKvLQT1/hminK after administration of the novel anti-arrhythmiccompound AZD7009.，J Cardiovasc.Electrophysiol.，16，329-341.2005)在F-12 Ham培养基(含L-谷氨酰胺，10％胎牛血清(FCS)和0.6 mg/ml潮霉素(均购自Sigma))中生长至半满度。使用之前，将单细胞层用预温的(37℃)3ml等份维尔烯1∶5,000(Invitrogen)洗涤。吸出这种溶液后，再用2 ml维尔烯1∶5,000使烧瓶在37℃培养箱中培养6分钟。然后轻扣烧瓶使细胞脱离瓶底，然后将10 ml含钙(0.9 mM)和镁(0.5 mM)的Dulbecco′s-PBS(PBS；Invitrogen)加入瓶内，抽吸入15 ml离心管内，接着离心(50 g，4分钟)。弃去所得上清液，使沉淀物轻轻地再悬浮于3 ml PBS中。除去0.5 ml等份的细胞悬浮液用台盼蓝排斥(Cedex；Innovatis)确定有活力的细胞数，用PBS调节细胞再次混悬液的体积得到所需最终的细胞浓度。以相同方式保留和制备用于调节IonWorksTM HT电压偏移的CHO-Kv1.5细胞。
IonWorksTM HT电生理学：
这种装置的原理和操作已由Schroeder等描述(Schroeder，K.，Neagle，B.，Trezise，D.J.，和Worley，J.，Ionworks HT：a new high-throughput electrophysiology measurement platform，J Biomol Screen，8，50-64，2003)。简而言之，该方法以384孔板(PatchPlateTM)为基础，其中通过位置抽吸并将细胞固定在分开两个单独的液体室的小孔眼上记录各孔。一旦发生密封，PatchPlateTM下方的溶液即变成一种含两性霉素B的溶液。这穿透覆盖在各孔孔眼上的细胞膜膜片，结果是可记录穿孔的全细胞膜片钳。
在室温(～21℃)下按以下方法操作IonWorksTM HT(EssenInstruments的β-测试机)。将4 ml PBS装入″缓冲液″位置的贮器内，将上文描述的CHO-hERG细胞混悬液装入″细胞″位置的贮器内。将含待测化合物(它们终测试浓度的3倍)的96孔板(V底，Greiner Bio-one)置于″板1″位置，将PatchPlateTM钳入PatchPlateTM装置中。每个化合物板都安排12列，以构成十条8点浓度-效应曲线；板上其余的两列内放入确定分析基线的溶媒(终浓度0.33％DMSO)和确定100％抑制水平的超大封闭浓度的西沙必利(终浓度10μM)。然后用IonWorksTMHT的射流头(F-头)将3.5μl PBS加入PatchPlateTM各孔内，其下面充满“内部”溶液，该溶液具有以下组成(mM)：K-葡萄糖酸盐100、KCl40、MgCl2 3.2、EGTA 3和HEPES 5(全部购自Sigma)(用10 M KOH调节pH在7.25-7.30)。启动和脱泡后，接着电子头(E-头)在PatchPlateTM周围移动，进行钻洞试验(即用电压脉冲确定各孔的孔眼是否开放)。然后用F-头将3.5μl上述细胞混悬液放入PatchPlateTM的各孔内，给予细胞200秒以到达和密封各孔的孔眼。然后，E-头在PatchPlateTM周围移动，以确定各孔内产生的密封电阻。接着，将PatchPlateTM下面的溶液换成“存取(access)”溶液，该溶液具有以下组成(mM)：KCl140、EGTA 1、MgCl2 1和HEPES 20(用10 M KOH调节pH在7.25-7.30)+100μg/ml两性霉素B(全部购自Sigma)。膜片穿孔发生9分钟后，E-头在PatchPlateTM48孔周围移动，测定化合物前的hERG电流。然后用F-头将化合物板各孔内的3.5μl溶液加入PatchPlateTM的4个孔内(每一个孔内最终的DMSO浓度为0.33％)。从化合物板的最大稀释孔向最浓缩孔移动，使任何化合物携带污染的影响降至最小。培养约3.5分钟后，使E-头在PatchPlateTM的全部384个孔周围移动，测定化合物后的hERG电流。这样，可产生非累积浓度-效应曲线，前提是在足够百分数的孔内达到接受标准(见下文)，根据1-4孔的记录得到各种浓度待测化合物的效应。
通过单电压脉冲诱发化合物前和后的hERG电流，该脉冲由-70mV固定20 s、160 ms达到-60 mV(以估计泄漏)、100 ms恢复至-70mV、1 s达到+40 mV、2 s达到-30 mV和最终500 ms达到-70mV组成。在化合物前和后电压脉冲之间没有钳夹膜电位。根据电压脉冲方案开始时+10mV诱发的电流估计值漏减即为电流。电流信号以2.5kHz采样。
用尾电流反应的峰减去最初-70mV(基础电流)的固定期中40ms的平均电流，通过IonWorksTM HT软件，用漏减痕量自动测定扫描前和后的hERG电流大小。各孔内诱发电流的接受标准是：扫描前密封电阻＞60 MΩ，扫描前hERG尾电流幅度＞150 pA；扫描后密封电阻＞60 MΩ。用各孔扫描后hERG电流除以各自扫描前hERG电流评估hERG电流的抑制程度。
虽然预期式I化合物的药理学特性根据结构改变而变化，但一般来讲式I化合物具备的活性可在以下浓度或剂量在一个或多个上述试验(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中得到证明：
试验(a)：-IC50范围在如0.001-1μM；
试验(b)：-IC50范围在如0.001-5μM；
试验(c)：-IC50范围在如0.001-5μM；
试验(d)：-活性范围在如1-200 mg/kg/天；
试验(e)：-IC50范围在如0.001-5μM；
有效剂量的本发明的待测喹唑啉衍生物在试验(d)中没有观察到生理学上不可接受的毒性。试验(f)显示目标与hERG活性之间存在安全界限，提示心律失常不可能由抑制hERG通道引起。因此当如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以下文限定的剂量范围给药时，预期不会出现不良的毒理学作用。
作为例子，表A说明本发明的典型化合物的活性。表A第2列显示试验(a)抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50数据；第3列显示试验(a)抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50数据；和第4列显示上文描述的试验(c)抑制erbB2在MCF7衍生的细胞系中磷酸化的IC50数据：
表A
实施例号 IC50(μM)试验(a)：抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化 IC50(μM)试验(a)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化 IC50(μM)试验(c)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化
1 0.001 0.001 -
2 0.001 0.038 0.035
根据本发明的又一方面提供一种药用组合物，它包含如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可采用适合口服使用(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油性混悬液、乳剂、可分散的散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(如霜剂、软膏剂、凝胶剂，或者水或油性溶液或混悬液)、吸入给药(如精细分开的粉剂或液体气雾剂)、吹入给药(如精细分开的粉剂)或胃肠外给药(如静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水或油性溶液或者作为直肠给药的栓剂)的形式。
本发明的组合物可用本领域熟知的常规药用赋形剂通过常规方法获得。因此，意欲口服使用的组合物可包含如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂组合形成单一剂型的活性成分的量必须根据受治疗主体和具体给药途径而变化。例如，意欲口服给予人的制剂将通常包含如0.5mg-0.5g活性成分(更适合0.5-100mg，如1-30mg)与基于总组合物重量约5至约98％的适合和方便量的赋形剂混合。
根据众所周知的医学原则，用于治疗或预防目的的式I喹唑啉衍生物的剂量大小将通常根据疾病性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而变化。
在使用治疗或预防目的的式I喹唑啉衍生物时，通常公认给药的日剂量范围在如0.1mg/kg-75mg/kg体重，如果需要则分次给药。当胃肠外途径给药时通常剂量较低。因此，如静脉内给药时，剂量范围通常在如0.1mg/kg-30mg/kg体重。同样，对于吸入给药，剂量范围通常在如0.05mg/kg-25mg/kg体重。但优选口服给药，特别是片剂。通常，单位剂型将包含约0.5mg-0.5g本发明化合物。
我们已经发现本发明化合物具备抗增殖活性如抗癌性，这些活性可能来源于它们的erbB、特别是EGF且更特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性。而且，某些本发明化合物具备的抗erbB2受体酪氨酸激酶的功效基本优于抗其它酪氨酸激酶如EGFR酪氨酸激酶。此类化合物具备足够的抗erbB2受体酪氨酸激酶功效，以致它们的用量可足够抑制erbB2受体酪氨酸激酶，同时对其它酪氨酸激酶如EGFR的活性低或显著降低。此类化合物可用于选择性抑制erbB2受体酪氨酸激酶，可用于有效治疗如erbB2引起的肿瘤。
因此，预期本发明化合物可用于治疗由erbB、特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病变，也就是说化合物可用于在需要这样治疗的温血动物中产生erbB、特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。因此本发明化合物提供治疗恶性细胞的方法，特征在于抑制erbB、特别是erbB2受体酪氨酸激酶。特别是本发明化合物可用于产生抗增殖和/或前凋亡和/或抗侵袭作用，通过抑制erbB、特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导。特别是，预期本发明化合物用于预防或治疗对erbB、特别是erbB2受体酪氨酸激酶的抑制敏感的肿瘤，这些激酶涉及驱动这些肿瘤细胞增殖和存活的信号转导步骤。因此本发明化合物预期通过提供抗增殖作用可用于治疗和/或预防大量过度增殖性疾病。这些疾病包括如牛皮癣、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄，特别是erbB、更特别是erbB2受体酪氨酸激酶引起的肿瘤。此类良性或恶性肿瘤可累及任何组织，包括非实体瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，还有实体瘤如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、宫颈、子宫内膜、胃、头颈部、肝、肺、肌、神经元、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴肿瘤。
根据本发明的一方面，提供式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为药物使用。
因此根据本发明的这方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。
根据本发明这方面的又一特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐用于在温血动物如人中产生抗增殖作用。
根据本发明的又一方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗增殖作用，该作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶产生。
根据本发明这方面的又一特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，该作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶产生，该方法包括给予所述动物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物如人中产生抗增殖作用，该作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶产生。
根据本发明的又一方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由erbB、特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病变(如本文提及的癌)。
根据本发明这方面的又一特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中治疗由erbB、特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病变(如本文提及的癌)的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗由erbB、特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病变(如本文提及的癌)。
根据本发明的又一方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤，这些激酶涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。
根据本发明这方面的又一特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中预防或治疗肿瘤的方法，所述肿瘤对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感，所述激酶涉及导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，所述方法包括给予所述动物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤，所述激酶涉及导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤。
根据本发明的又一方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明这方面的又一特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明的又一方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明这方面的又一特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中提供选择性erbB2激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于提供选择性erbB2激酶抑制作用。
“选择性erbB2激酶抑制作用”指式I的喹唑啉衍生物抗erbB2受体酪氨酸激酶比抗其它激酶更有效。具体来讲是一些本发明化合物抗erbB2受体激酶比抗其它酪氨酸激酶如其它erbB受体酪氨酸激酶(特别是EGFR酪氨酸激酶)更有效。例如本发明的选择性erbB2激酶抑制剂抗erbB2受体酪氨酸激酶比抗EGFR酪氨酸激酶有效至少5倍，优选至少10倍，如在合适的测定中测定的相对IC50值(如通过将上述给定待测化合物的克隆24磷酸-erbB2细胞测定的IC50值(测定在细胞中的erbB2酪氨酸激酶抑制活性)与KB细胞测定的IC50(测定在细胞中的EGFR酪氨酸激酶抑制活性)相比)。
根据本发明的又一方面，提供如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌，如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、肌癌、神经元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌的癌。
根据本发明这方面的又一特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中治疗癌的方法，所述癌如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、肌癌、神经元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌，所述方法包括给予所述动物有效量的如上限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌，如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、肌癌、神经元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌的癌。
如上所述，用于治疗或预防性治疗具体疾病的剂量大小将必须根据受治疗主体、给药途径和受治疗疾病的严重度及其它因素而变化。
本发明化合物可采用前药形式给药，前药是指在温血动物如人中破坏以释放本发明化合物的化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理特性和/或药动学特性。当本发明化合物含有可连接特性修饰基团的合适基团或取代基时可形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物(可在式I化合物的羟基形成)和体内可裂解的酰胺衍生物(可在式I化合物的氨基形成)。
因此，本发明包括如上限定的式I化合物，这些化合物可通过有机合成制备，可在人或动物体内通过其前药裂解产生。因此，本发明包括通过有机合成法产生和在人或动物体内通过前体化合物代谢产生的化合物的式I化合物，也就是式I化合物可为可合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
合适的式I化合物药学上可接受的前药是根据合理的医学判断认为适合给予人或动物机体，而且没有不良的药理学活性和异常毒性的前药。
各种形式的前药已经描述于如以下文件中：
a)Methods in Fnzymology，42卷，309-396页，K.Widder等编辑，(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application of Pro-drugs″，H.Bundgaard编辑，113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Beviews，8，1-38(1992)；和
e)H.Bundgaard 等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)。
上文限定的抗癌治疗可作为单独疗法，或者除了本发明化合物之外包括常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤药：
(i)用于医学肿瘤学的其它抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花碱类(如长春新碱、长春碱和长春地辛和长春瑞滨)和taxoids(如泰素和泰索帝)和polokinase抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒素(如依托泊苷和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂如抗雌激素剂(如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素剂(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素剂(如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抗侵袭剂(如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825；J.Med，Chem.，2004，47，6658-6661)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂或者类肝素酶抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂：如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[herceptinTM]和抗erbB1抗体西妥昔单抗[erbitux，C225])；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，如表皮生长因子家族的抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼，肝细胞生长因子家族抑制剂，血小板衍生生长因子家族抑制剂如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(如Ras/Raf信号抑制剂如法呢酰基转移酶抑制剂如索拉非尼(BAY 43-9006))，通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号抑制剂，肝细胞生长因子家族抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的药物，[如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU 11248(sunitinib；WO 01/60814)，如公开于国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354的化合物，以及通过其它机制起效的化合物(如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)]；
(vi)血管损伤剂如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213的化合物；
(vii)反义疗法，如针对上文所列目标的疗法，如抗ras反义的ISIS2503；
(viii)基因疗法，包括如替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法如用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶核苷激酶或细菌硝基还原酶的疗法，以及增加患者耐受化疗或放疗的方法如多药耐药基因疗法；和
(ix)免疫疗法，包括如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法(如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、降低T细胞无反应性的方法、用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法、用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及用抗个体基因型抗体的方法。
这样的联合疗法可通过同时、连续或分开给予各种治疗组分的方式完成。这样的组合产物使用如上描述的剂量范围内的本发明化合物以及核准剂量范围内的其它药学活性剂。
根据本发明的这方面，提供包含如上限定的式I喹唑啉衍生物和如上限定的另外的抗肿瘤药的药物，用于联合治疗癌症。
虽然式I化合物主要是用于温血动物(包括人)的治疗剂，但它们在需要时也可用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，它们可作为药理学标准用于开发新的生物学试验和研究新的药理学试剂。
现在将通过以下非限制性实施例说明本发明，其中除非另有说明：
(i)给出的温度是摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度下进行，也就是说温度在18-25℃范围；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂蒸发在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)下用旋转蒸发器进行，浴温高至60℃；
(iii)层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)一般来讲，反应过程之后接着TLC和/或分析LC-MS，给出的反应时间只用于举例说明；
(v)终产物具有良好的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)给出的产率只用于举例说明，不一定是通过勤奋的工艺开发获得的产率；如果需要更多材料则重复制备；
(vii)给出的NMR数据是主要特征性质子的δ值，给出相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分率(ppm)，除非另有说明，否则是用全氘二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂在300 MHz测定；使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；
(viii)化学符号具有它们的常用含义；用SI单位和符号；
(ix)给出的溶剂比是体积∶体积(v/v)术语；和
(x)质谱用直接照射探针在化学电离(CI)模式中用70电子伏的电子能量运行；其中标明电离由电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷射(ESP)完成；给出m/z值；通常，只报道表示原始质量的离子；除非另有说明，否则举例的质量离子(MH)+指质子化的质量离子；M+指电子丢失产生的质量离子；M-H+指质子丢失产生的质量离子；
(xi)除非另有说明，否则含有不对称地取代的碳和/或硫原子的化合物尚未拆分；
(xii)当描述合成与前一实施例描述的类似时，用量为前一实施例使用的量的毫摩尔比当量；
(xiii)所有微波反应都在CEM DiscoverTM微波合成器中进行；
(xiv)制备高效液相层析(HPLC)在Gilson仪器上用下列条件进行：
柱：21mm×10cm Hichrom RPB
溶剂A：水+0.1％三氟乙酸
溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸
流率：18 ml/min
运行时间：15分钟，5-95％B梯度10分钟
波长：254 nm，带宽10 nm
注射体积：2.0-4.0 ml；
(xv)使用下列缩写：
HATU    六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲；
THF    四氢呋喃；
DMF    N，N-二甲基甲酰胺；
DMA    N，N-二甲基乙酰胺；
DCM    二氯甲烷；
DMSO   二甲基亚砜；
IPA    异丙醇；
ether  乙醚；
TFA    三氟乙酸。
实施例1
2-氧代-2-((2R)-2-{[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙醇
在0-4℃下将乙酰氧基乙酰氯(78 mg，0.57 mM)滴加入5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺(240 mg，0.52 mM)和三乙胺(79 mg，0.78 mM)在二氯甲烷(5 m1)中的搅拌溶液内。让溶液温热至环境温度，搅拌30分钟。将溶液用DCM稀释，用Na2CO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，蒸发成树胶状物。
使树胶状物溶于7.0M NH3/MeOH(10 m1)中，搅拌18小时。蒸发溶剂，使标题化合物从乙醇中结晶，得到白色固体(131 mg，48％)；NMR谱
(400 MHz，373°K)1.45(m，1H)，1.68(m，4H)，1.92(m，1H)，3.15(m，1H)，3.82(broad，1H)，4.02(m，3H)，4.51(dd，1H)，4.61(dd，1H)，4.94(broad，1H)，5.48(s，2H)，6.50(d，1H)，7.07(d，1H)，7.28(m，4H)，7.41(m，2H)，7.69(m，2H)，7.95(m，1H)，8.38(s，1H)，8.55(d，1H)，9.68&9.75(2s，1H)；
质谱MH+523。
用作原料的5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺如下制备：
将DMF(0.2 ml)加入5-氟-3，4-二氢-3H-喹唑啉-4-酮(1.64 g)在亚硫酰氯(10 ml)中的混悬液内，将混合物搅拌并在80℃下加热6小时。蒸发除去挥发性物质，用甲苯(20 ml)与残留物共沸。将所得固体分批加入饱和碳酸氢钠(50 ml)、碎冰(50 g)和DCM(50 ml)混合物内，剧烈搅拌以保持温度低于5℃。将有机相分离、干燥和浓缩，得到4-氯-5-氟喹唑啉，是不需纯化即可使用的固体(1.82 g，99％)；NMR谱(CDCl3)7.35-7.45(m，1H)，7.85-7.95(m，2H)，9.0(s，1H)。
在回流下将4-氯-5-氟喹唑啉(10.77 g，59 mM)和5-氨基吲哚(7.80g，59 mM)在异丙醇(200 ml)中搅拌的部分溶液加热4小时。冷却至环境温度后，将产物盐酸盐滤出，用异丙醇和乙醚洗涤。将盐用水/乙醇加热，用氨水碱化部分溶液。将沉淀的5-氟-N-1H-吲哚-5-基喹唑啉-4-胺滤出，用水洗涤(15.46 g，94％)；NMR谱6.42(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.38(m，3H)，7.58(d，1H)，7.80(m，1H)，7.89(s，1H)，8.48(s，1H)，9.07 (d，1H)，11.08(s，1H)；质谱MH+279。
将氢化钠(60％矿物油分散液，1.26 g，31.5 mM)分批加入5-氟-N-1H-吲哚-5-基喹唑啉-4-胺(4.17 g，15 mM)和2-吡啶甲基氯盐酸盐(2.58g，15.75 mM)在DMF(75 ml)中搅拌的部分溶液内。轻微冷却使反应混合物维持在环境温度，然后搅拌18小时。然后加入饱和氯化铵水溶液(5 ml)猝灭反应混合物，高真空蒸发。使残留物在2.5 M NaOH水溶液与DCM之间分配，将有机相经无水Na2SO4干燥，蒸发。然后将有机相层析(2％甲醇/乙酸乙酯)纯化和用乙醚研磨结晶，得到5-氟-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺(1.34 g，24％)；NMR谱
5.52(s，2H)，6.52(d，1H)，6.98(d，1H)，7.27(m，2H)，7.40(m，2H)，7.52(d，1H)，7.58(d，1H)，7.70(m，1H)，7.80(m，1H)，7.90(s，1H)，8.47(s，1H)，8.55(d，1H)，9.07(d，1H)；
质谱MH+370。
使氢化钠(60％矿物油分散液，120 mg，3.0 mM)悬浮于搅拌的无水THF(5 ml)中，滴加(2R)-哌啶-2-基甲醇(345 mg，3.0 mM)。搅拌5-10分钟后，加入5-氟-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺(369 mg，1.0 mM)，在微波反应器内使反应混合物在130℃加热15分钟。加入饱和氯化铵水溶液(1 ml)猝灭反应混合物，使其分配在2.5MNaOH水溶液与DCM之间。将有机相经无水Na2SO4干燥，蒸发得到树胶状物，用乙腈研磨后很容易结晶，得到5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺(280 mg，60％)；NMR谱
1.15-1.45(m，3H)，1.50(d，1H)，1.65(d，1H)，1.76(m，1H)，2.39(m，1H)，2.61(t，1H)，3.02(m，2H)，4.12(m，1H)，4.25(m，1H)，5.50(s，2H)，6.48(d，1H)，6.98(d，1H)，7.06(d，1H)，7.25(m，2H)，7.29(d，1H)，7.50(d，1H)，7.55(d，1H)，7.64(m，2H)，8.16(s，1H)，8.82(s，1H)，8.53(d，1H)，10.60(s，1H)；
质谱MH+465。
用作原料的(2R)-哌啶-2-基甲醇如下制备：将三氟乙酸(3 ml)小心地加入(2R)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.15 g，如Tetrahedron，58(2002)，1343-1354描述获得)在DCM(3 m1)中的搅拌溶液内，在室温下搅拌1小时。真空除去挥发物，使由此获得的油状物溶于甲醇(60 ml)中，加入MP-Carbonate树脂(聚合物负载的碳酸酯试剂，购自ArgonautTechnologies Inc.)(约1 g)中和，同时在室温下搅拌2小时。将树脂过滤，用甲醇(3×30 ml)洗涤，浓缩滤液。使所得油状物溶于DCM(30 ml)中，干燥(MgSO4)后过滤除去溶剂，得到灰色油状物(615 mg，100％)；
NMR谱
1.44-1.51(m，2H)，1.61(m，1H)，1.70-1.78(m，3H)，2.84(m，1H)，3.03(m，1H)，3.21(d，1H)，3.49(m，1H)，3.57(dd，1H)，5.01(bs，1H)，7.65(bs，1H)；
质谱M+116。
实施例2
2-氧代-2-((2R)-2-{[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙醇
用5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺基本重复实施例1描述的方法。
用7.0M NH3/MeOH+DCM 24小时完成脱保护。将溶液蒸发，使标题化合物从乙醇中结晶，64％产率：NMR谱
(400MHz，373°K)1.45(m，1H)，1.70 (m，4H)，131(m，1H)，3.14(m，1H)，3.82(broad，1H)，4.02(m，3H)，4.52(dd，1H)，4.62(dd，1H)，4.95(broad，1H)，5.52(s，2H)6.47(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.32(m，2H)，7.40(d，1H)，7.46(d，1H)，7.50(d，1H)，7.68(t，1H)，7.92(dd，1H)，838(s，1H)，9.00(d，1H)，9.98(s，1H)；
质谱MH+529。
用作原料的5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺如下制备：
5-氟-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺基本按实施例1(原料的制备)的描述制备，用原料4-(氯甲基)-1，3-噻唑盐酸盐和5-氟-N-1H-吲哚-5-基喹唑啉-4-胺(按实施例1原料的制备所描述获得)，13％产率；NMR谱5.53(s，2H)，6.47 (s，1H)，7.29 (d，1H)，7.39(m，1H)，7.50(m，4H)，7.81(m，2H)，8.44(s，1H)，9.07(m，2H)；质谱MH+376。
5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺基本按实施例1(原料的制备)的描述制备，用5-氟-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺得到标题产物，81％产率；NMR谱
1.18-1.42(m，3H)，1.50(m，1H)，1.65(m，1H)，1.75(m，1H)，2.35(m，1H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，4.14(m，1H)，4.25(m，1H)，5.52(s，2H)，6.45(d，1H)，7.06(d，1H)，7.26(d，1H)，7.45(d，1H)，7.52(s，1H)，7.56(d，2H)，7.67(t，1H)，8.15(s，1H)，8.42(s，1H)，9.04(s，1H)，10.60(s，1H)；
质谱MH+471。
实施例3
2-氧代-2-((R)-2-{[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)乙醇
用5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺基本重复实施例1描述的方法。
用7.0M NH3/MeOH+DCM 24小时完成脱保护。蒸发溶液，使标题化合物从乙醇中结晶，44％产率；NMR谱
(400MHz，373°K)1.09(m，1H)，2.05(m，3H)，3.41(m，2H)，4.03(m，2H)，4.18(s，1H)，4.39(dd，1H)，4.55(m，2H)，5.48(s，2H)，6.51(d，1H)，7.07(d，1H)，7.18(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.41(d，1H)，7.44(d，1H)，7.69(m，2H)，7.98(d，1H)，8.40(s，1H)，8.54(d，1H)，9.82(s，1H)；
质谱MH+509。
用作原料的5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺基本按实施例1(原料的制备)的描述制备，用5-氟-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺和(2R)-吡咯烷-2-基甲醇得到标题化合物，88％产率；NMR谱
1.50(m，1H)，1.65(m，2H)，1.86(m，1H)，2.84(m，1H)，2.80(t，2H)，3.58(t，1H)，4.05(dd，1H)，4.22(dd，1H)，5.49(s，2H)，6.50(d，1H)，6.98(d，1H)，7.09(d，1H)，7.25(m，2H)，7.40(m，2H)，7.50(d，1H)，7.64(m，2H)，8.12(s，1H)，8.41(s，1H)，8.52(d，1H)，10.48(s，1H)；
质谱MH+451。

Claims (32)

1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800153405C00011
其中：
R1选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；
X1选自直接键和C(R2)2，其中每个R2可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基；
环Q1是4、5、6或7元饱和或部分不饱和的杂环基团，含有1个氮杂原子和任选1或2个另外独立选自氧、氮和硫的杂原子，所述环通过环碳原子与基团X1相连；
X2是式-(CR3R4)p-基团，其中(i)p是1、2、3或4，每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，或者(ii)p是1，R3和R4与它们连接的碳原子一起代表环丙基环；
Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
G1、G2、G3、G4和G5可以相同或不同，各自选自氢和卤代；
X3选自SO2、CO、SO2N(R5)和C(R5)2，其中每个R5可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基；和
Q2是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选携带1、2或3个可以相同或不同的选自卤代、氰基和(1-6C)烷氧基的取代基，
Q1代表的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基。
2.权利要求1的式I喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基。
3.权利要求2的式I喹唑啉衍生物，其中R1是氢。
4.权利要求1-3中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中X1是C(R2)2，其中每个R2可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基。
5.权利要求4的式I喹唑啉衍生物，其中X1是CH2。
6.权利要求1-6中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中环Q1是5或6元饱和杂环基团，含有1个氮杂原子和任选1或2个另外独立选自氧、氮和硫的杂原子，所述环通过环碳原子与基团X1相连。
7.权利要求6的式I喹唑啉衍生物，其中环Q1选自吡咯烷基和哌啶基，所述环通过环碳原子与基团X1相连。
8.权利要求1-7中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中X2是式-(CR3R4)p-基团，其中p是1、2或3，每个R3和R4可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基。
9.权利要求8的式I喹唑啉衍生物，其中X2是式-(CH2)p-基团，其中p是1。
10.权利要求1-9中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中Z选自羟基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基和二乙氨基。
11.权利要求10的式I喹唑啉衍生物，其中Z选自羟基和二甲氨基。
12.权利要求11的式I喹唑啉衍生物，其中Z是羟基。
13.权利要求1-12中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中G1、G2、G3、G4和G5可以相同或不同，各自选自氢、氯和氟。
14.权利要求13的式I喹唑啉衍生物，其中G1、G2、G3、G4和G5都是氢。
15.权利要求1-14中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中X3是C(R5)2，其中每个R5可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基。
16.权利要求15的式I喹唑啉衍生物，其中X3是CH2。
17.权利要求1-16中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中Q2选自苯基和5或6元单环杂芳环，所述环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中Q2任选携带1、2或3个可以相同或不同的选自卤代、氰基和(1-6C)烷氧基的取代基。
18.权利要求17的式I喹唑啉衍生物，其中Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，其中Q2任选携带1、2或3个可以相同或不同的选自卤代、氰基和(1-6C)烷氧基的取代基。
19.权利要求18的式I喹唑啉衍生物，其中Q2选自2-吡啶基和1，3-噻唑-4-基，其中Q2任选携带1、2或3个可以相同或不同的选自卤代、氰基和(1-6C)烷氧基的取代基。
20.一种选自下列一种或多种的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
2-氧代-2-((2R)-2-{[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙醇；
2-氧代-2-((2R)-2-{[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙醇；和
2-氧代-2-((2R)-2-{[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)乙醇。
21.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
22.一种药物，所述药物包含权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和用于联合治疗癌症的另外的抗肿瘤药。
23.权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为药物使用。
24.权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物中产生抗增殖作用。
25.一种在需要这样治疗的温血动物中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
26.权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病症。
27.一种在需要这样治疗的温血动物中治疗由erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
28.权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物中预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤，所述激酶涉及导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤。
29.一种在需要这样治疗的温血动物中预防或治疗肿瘤的方法，所述肿瘤对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感，所述激酶涉及导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
30.权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
31.一种在需要这样治疗的温血动物中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-20中任何一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
32.一种制备权利要求1的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)方便地在合适的碱存在下，使式II的喹唑啉：
Figure S2006800153405C00051
其中R1、X1、X3、Q1、Q2、G1、G2、G3、G4和G5具有权利要求1限定的任何含义，但按需要保护任何官能团，与式III的羧酸或其反应性衍生物偶合：
Z-X2-COOH
    III
其中Z和X2具有权利要求1限定的任何含义，但按需要保护任何官能团；或者
(b)使式IV的喹唑啉：
Figure S2006800153405C00061
其中L1是合适的可置换基团，R1、X1、X2、X3、Q1、Q2、G1、G2、G3、G4和G5具有权利要求1限定的任何含义，但按需要保护任何官能团，与式V化合物偶合：
Z-H
 V
其中Z具有权利要求1限定的任何含义，但按需要保护任何官能团；或者
(c)方便地在合适的碱存在下，使式VI的喹唑啉：
其中R1、X1、X2、Z、Q1、G1、G2、G3、G4和G5具有权利要求1限定的任何含义，但按需要保护任何官能团，与式VII化合物偶合：
Q2-X3-L2
   VII
其中L2是合适的可置换基团，Q2和X3具有权利要求1限定的任何含义，但按需要保护任何官能团；
然后，如果需要：
(i)将一种式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；
(ii)脱除存在的任何保护基团；和/或
(iii)形成药学上可接受的盐。
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