KR20060006821A - 항증식제로서의 4-아닐리노-퀴나졸린 유도체 - Google Patents

항증식제로서의 4-아닐리노-퀴나졸린 유도체 Download PDF

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KR20060006821A
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제이슨 그랜트 케틀
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 단독으로 또는 부분적으로 인간을 비롯한 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 생성되는 항증식성 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112005059856608-PCT00026
상기 식에서, 치환기는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

항증식제로서의 4-아닐리노-퀴나졸린 유도체{4-ANILINO-QUINAZOLINE DERIVATIVES AS ANTIPROLIFERATIVE AGENTS}
본 발명은 항종양 활성을 보유하며, 이로 인하여 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 특정한 신규의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 방법, 예를 들어 인간을 비롯한 온혈 동물에 있어서의 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 그 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같은 세포 증식의 비정상적 조절로부터 발생하는 질환의 현행 치료 방법 중 다수는 DNA 합성 및 세포 증식을 억제하는 화합물을 이용한다. 현재까지, 그러한 치료에 사용되는 화합물은 일반적으로 세포에 독성을 나타내나, 종양 세포와 같이 분열 속도가 빠른 세포에 대한 강화된 효과는 유익하게 이용될 수 있다. 이러한 세포독성 항암제에 대한 대안의 접근법, 예를 들어 세포 신호전달 경로의 선택적 억제제가 현재 개발되고 있다. 이러한 유형의 억제제는 종양 세포에 대한 강화된 작용 선택성을 나타내는 잠재력을 지닐 수 있으며, 이로써 요법이 원치않는 부작용을 보유할 가능성을 감소시킬 수 있다.
진핵 세포는 유기체 내 세포 간의 통신을 가능하게 하는 다수의 다양한 세포외 신호에 계속적으로 반응한다. 이러한 신호는 증식, 분화, 아폽토시스 및 이동성을 비롯하여 세포의 다양한 물리적 반응을 조절한다. 세포외 신호는 성장 인자뿐 아니라 주변 분비 및 내분비 인자를 비롯한 가용성 인자의 다양한 형태를 취하고 있다. 이러한 리간드는 특이적 막관통 수용체에 결합함으로써 세포외 신호를 세포내 신호전달 경로에 통합시키고, 이로써 신호를 원형질 막을 관통하여 전달함으로써 개개의 세포가 그 세포외 신호에 반응하도록 한다. 이러한 신호 전달 과정 중 다수는 이와 같은 다양한 세포 반응의 촉진에 관여하는 단백질의 인산화의 가역적 과정을 이용한다. 표적 단백질의 인산화 상태는 포유동물 게놈에 의해 코딩되는 모든 단백질의 약 1/3의 조절을 담당하는 특이적 키나제 및 포스파타제에 의해 조절된다. 인산화는 신호 전달 과정에 있어서 중요한 조절 메카니즘이기 때문에, 이러한 세포내 경로에 있어서의 이상이 비정상적 세포 성장 및 분화를 유도하고 이로써 세포 변형을 촉진한다는 것은 놀라운 일이 아니다(참고 문헌: Cohen 등, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465).
이와 같은 다수의 티로신 키나제는 구성적 활성형으로 돌연변이되고/되거나 과발현 시 각종 인간 세포의 변형을 초래한다는 사실은 널리 알려져 있다. 상기와 같은 키나제의 돌연변이형 및 과발현형은 대부분의 인간 종양에 존재한다(참고 문헌: Kolibaba 등, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). 티로신 키나제는 각종 조직의 증식 및 분화에 있어서 중요한 역할을 하기 때문에, 신규한 항암 요법의 개발에 있어서 이러한 효소에 관심이 집중되었다. 이러한 부류의 효소 는 두 그룹, 즉 수용체 티로신 키나제와 비-수용체 티로신 키나제, 예를 들어 각각 EGF 수용체 및 SRC 부류로 분류된다. 휴먼 게놈 프로젝트를 포함하여 수 많은 연구의 결과로부터, 인간 게놈에서 약 90종의 티로신 키나제가 확인되었으며, 그 중에서 58종은 수용체형이고 32종은 비-수용체형이다. 이것들은 20종의 수용체 티로신 키나제와 10종의 비-수용체 티로신 키나제 하위 부류로 분류할 수 있다(Robinson 등, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
수용체 티로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 유사분열 신호의 전달에 있어서 특히 중요하다. 세포의 원형질막에 걸쳐 존재하는, 이와 같은 대형 당단백질은 특이적 리간드에 대한 세포외 결합 도메인(예컨대 EGF 수용체에 대한 표피 세포 성장 인자(Epidermal Growth Factor(EGF))를 보유한다. 리간드의 결합은 수용체의 세포내 부분에 의해 코딩되는 수용체의 키나제 효소 활성의 활성화를 유도한다. 이러한 활성은 표적 단백질 내의 주요 티로신 아미노산을 인산화하여, 증식 신호를 세포의 원형질막을 관통하여 전달하게 된다.
EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함하는 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류는 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 데 주로 관여한다고 알려져 있다(참고 문헌: Olayioye 등, EMBOJ., 2000, 19, 3159). 이것이 이루어질 수 있는 한 가지 메카니즘은 일반적으로 유전자 증폭의 결과로서, 단백질 수준에서의 수용체의 과발현에 의한 것이다. 이는 다수의 일반적인 인간 암에서(참고 문헌: Klapper 등, Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), 예를 들어 유방암(Sainsbury 등, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin 등, Oncogene Res., 1988, 3, 21; S1amon 등, Science, 1989, 244, 707; Klijn 등, Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 및 Salomon 등, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), 선암을 비롯한 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)(Cerny 등, Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi 등, Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch 등, Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) 및 기타 폐암(Hendler 등, Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki 등, Oncol. Rep., 2000, 7, 603), 방광암(Neal 등, Lancet, 1985, 366; Chow 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau 등, Mol Carcinog., 3, 254), 식도암(Mukaida 등, Cancer, 1991, 68, 142), 위장관암, 예컨대 결장암, 직장암 또는 위암(Bolen 등, Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic 등, Gastroenterologv, 2000, 112, 1103; Ross 등, Cancer Invest., 2001, 19, 554), 전립선암(Visakorpi 등, Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar 등, 2000, 32, 73; Scher 등, J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), 백혈병(Konaka 등, Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero 등, Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), 난소암(Hellstrom 등, Cancer Res., 2001, 61, 2420), 두경부암(Shiga 등, Head Neck, 2000, 22, 599) 또는 췌장암(Ovotny 등, Neop1asm, 2001, 48, 188)에서 관찰된 바 있다. 더 많은 인간 종양 조직이 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류의 발현에 대하여 테스트됨에 따라, 장래에는 상기 키나제의 광범위한 확산 및 중요성이 더욱 증가할 것으로 예상된다.
이러한 수용체 중 하나 이상(특히 erbB2)의 조절 오류로 인하여, 다수의 종양이 임상적으로 더욱 악화되며 이것은 환자의 예후가 더 악화되는 것과 관련이 있 다는 사실은 주지되어 있다(Brabender 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross 등, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu 등, Bioessays, 2000, 22.7, 673). 수용체 조절 오류는, 다양한 erbB 수용체 발현 패턴이 종양 조직에서, 예를 들어 NSCLC(Brabender 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850)에서 검출되기 때문에 독립적 현상인 것으로 생각된다. 이러한 임상적 발견 이외에도, 풍부한 예비 임상 정보는, 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류가 세포 변형에 관여한다는 것을 시사한다. 이는 다수의 종양 세포주가 erbB 수용체 중 하나 이상을 과발현하고, EGFR 또는 erbB2가 비-종양 세포로 형질감염될 때 이들 세포를 변형시킬 수 있는 능력을 보유한다는 관찰을 포함한다. 이러한 종양형성 가능성은, erbB2를 과발현하는 형질전환 마우스가 유선 내 종양을 자발적으로 발생시키는 것으로서 추가 확인되었다. 이 외에도, 다수의 예비 임상 연구는, 항증식성 효과를 소분자 억제제, 우성 음성제(dominant negative) 또는 억제성 항체에 의해 하나 이상의 erbB 활성을 넉아웃(knock-out)시킴으로써 유도할 수 있다는 사실을 입증하였다(참고 문헌: Mendelsohn 등, Oncogene, 2000, 19, 6550). 따라서, 이러한 수용체 티로신 키나제의 억제제는 포유동물 암 세포 증식의 선택적 억제제로서 유용할 것임이 인식되었다(Yaish 등 Science, 1988, 242, 933, Kolibaba 등, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi 등, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn 등, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). 이러한 임상적 데이터 이외에도, EGFR 및 erbB2에 대한 억제성 항체(각각 c-225 및 trastuzumab)를 이용한 연구 결과는, 임상에서 특정 고형 종양의 치료에 유익한 것으로 입증되었다(참고 문헌: Mendelsohn 등, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). 따라서, 상기한 연구에서 약술된 바와 같이, 수용체의 erbB 부류의 단 하나의 구성원을 억제하는 제제를 사용하여 우수한 임상적 반응률을 얻을 수 있다. 실제로, 선택적 수용체 조절제의 사용은 투여 계획의 융통성을 증가시켜, 항암 이익을 최대로 하면서 독성 효과는 최소가 되게 할 것이다.
erbB 유형 수용체 티로신 키나제의 구성원의 증폭 및/또는 활성이 검출되었으며, 이러한 활성은 건선(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder 등, Science, 1989, 243, 811), 양성 전립선 비대증(BPH)(Kumar 등, Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), 아테롬성 경화증 및 재발협착증(Bokemeyer 등, Kidney Int., 2000, 58, 549)과 같은 다수의 비-악성 증식성 질환에 관여한다는 것이 확인되었다. 따라서, erbB 유형 수용체 티로신 키나제의 억제제는 상기와 같은 지나친 세포 증식의 비악성 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
국제 특허 출원 WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 및 WO 96/33981은 4-위치에서 아닐리노 치환기를 보유하는 특정한 퀴나졸린 유도체가 티로신 키나제 억제 활성을 보유한다는 것을 개시한다.
다수의 5-치환 화합물을 비롯하여 다양한 퀴나졸린 유도체의 구조 활성 관계의 고찰은 G.W. Rewcastle 등의 문헌[J. Med. Chem. 1995, 38, 3428-3487]에 개시되어 있다. 그러나, 그러한 5-치환 화합물은, 6-위치 및 7-위치에서 치환된 퀴나졸린에 비해 EGFR 티로신 키나제 억제제로서 낮은 시험관내 활성을 갖는 것으로 기술되어 있다.
WO 96/09294는 단백질 티로신 키나제 억제제로서 5-클로로 및 5-메톡시 치환된 퀴나졸린 유도체를 포함하는, 4-아닐리노퀴나졸린 유도체를 개시한다.
W0 96/15118은 특정한 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 아닐린 상에서 치환된 특정한 4-아닐리노퀴나졸린 유도체를 개시한다. 이 화합물은 클래스 1 수용체 티로신 키나제 억제제로 언급된다. 국제 특허 출원 WO 97/03069 역시 특정한 4-치환된 퀴나졸린 유도체를 개시하며, 이 화합물이 erbB2 티로신 키나제 억제제라고 언급한다.
W0 97/30034는 특정한 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 아닐린 상에서 치환되고 특정한 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 퀴나졸린 상의 6-위치에서도 치환된 4-아닐리로퀴나졸린 유도체를 기술한다. 이러한 화합물들 역시 클래스 I 수용체 티로신 키나제 억제제이다.
그러나, W0 96/15118, WO 97/03069 또는 W0 97/30034에는, 퀴나졸린 고리 상의 5-위치에서 치환된 화합물은 개시하고 있지 않다.
국제 특허 출원 WO 01/94341은 5-치환기를 보유하는 특정한 퀴나졸린 유도체가 c-Src, c-Yes 및 c-Fyn과 같은, 비-수용체 티로신 키나제의 Src 부류의 억제제임을 개시한다.
종래 기술 중 어느 것도, 5-위치에서 치환 또는 비치환 2-아미노에톡시기에 의해 치환된 4-아닐리노퀴나졸린은 개시하고 있지 않다.
본 발명자들은 특정한 5-치환된 퀴나졸린 유도체가 강력한 항암 활성을 보유한다는 놀라운 사실을 발견하였다. 특히, 본 발명의 화합물은 매우 강력한 erbB2 티로신 키나제 억제제인 반면, EGFR 티로신 키나제 억제제로서 현저히 더 낮은 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erbB2 티로신 키나제의 선택적 억제에 유용할 것으로 기대된다. 본 발명에 개시된 화합물이 단독 생물학적 과정에 대한 효과에 의해서만 약리 활성을 보유함을 의미하고자 하는 것은 아니지만, 본 화합물은 종양 세포의 증식을 유도하게 되는 단일 신호 전달 단계에 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제를 통해 항종양 효과를 제공하는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제를 통해 항종양 효과를 제공하는 반면, EGFR 티로신 키나제와 같은 다른 키나제에 대해서는 덜 강력한 억제 활성을 보유함으로써, 잠재적으로는 erbB2 유도된 종양의 효과적 치료법을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 중 특정한 것은 용해도와 같은 바람직한 물성을 나타내는 한편, 높은 항증식 활성을 유지한다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물 중 다수는 hERG 분석에서 불활성이거나 또는 단지 약한 활성만을 나타낸다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112005059856608-PCT00001
상기 식에서,
각 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 카르복시, 시아노, 포르밀, (1-3C)알킬, (2-3C)알카노일, (1-3C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-3C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-3C)알킬]카르바모일로부터 선택되고;
각 R1a 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되고;
여기서, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (2-3C)알카노일, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
X는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
각 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
Y는 직접 결합, O, S, OC(R7)2, SC(R7)2, SO, SO2, N(R7), CO 및 N(R7)C(R7)2[식 중, 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
화학식 -X1-R8
(상기 식에서, X1은 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)[식 중, R9은 수소 또는 (1-6C)알킬임]으로부터 선택되고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C) 알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Q1 상의 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
R6는 수소, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시 및 (2-6C)알키닐옥시로부터 선택되고,
여기서, R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
n은 O, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
각 X, R5, Y, Q1, R6 및 n이 상기에 정의된 바와 같은 의미 중 어느 하나를 지니고;
각 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 카르복시, 시아노, 포르밀, (1-3C)알킬, (2-3C)알카노일, (1-3C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-3C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-3C)알킬]카르바모일로부터 선택되고;
각 R1a, R2a, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
여기서, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (2-3C)알카노일, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸, 및 (3-6C)시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 그러나 "프로필"과 같은 개개의 알킬기를 지칭할 때에는 직쇄 형태에만 한정되며, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬기를 지칭할 때에는 분지쇄 형태에만 한정되고, "시클로헥실"과 같은 시클로알킬기를 지칭할 때에는 6원 고리에만 한정된다. 유사한 규정이 다른 일반 용어에도 적 용되는데, 예를 들어 (1-6C)알콕시는 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함하며, 디-[(1-6C)알킬]아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노 및 N-시클로헥실-N-에틸아미노를 포함한다.
상기에서 정의된 화학식 I의 화합물 중 특정한 것이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성형 또는 라세미형으로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 전술한 활성을 보유하는 그러한 광학 활성형 또는 라세미형을 그 정의에 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 광학 활성형의 합성은 당분야에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기법에 의해, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미형의 분해에 의해 수행할 수 있다. 유사하게, 전술한 활성은 이하에서 언급하는 표준 실험 기법을 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명은 그 정의에 전술한 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 임의의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물이 용매화 형태뿐 아니라 비용매화 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 전술한 활성을 보유하는 임의의 모든 그러한 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 및 하기에 언급하는 일반 라디칼의 적합한 의미는 후술하는 것들을 포함한다.
'R' 기(R1 내지 R9) 중 어느 하나 또는 Q1 내의 다양한 기 중 어느 하나에 대 한 적합한 의미는 다음을 포함한다:
할로게노에 대하여: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬에 대하여: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸;
(2-8C)알케닐에 대하여: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐에 대하여: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시에 대하여: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-6C)알케닐옥시에 대하여: 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시에 대하여: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오에 대하여: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬설피닐에 대하여: 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
(1-6C)알킬설포닐에 대하여: 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
(1-6C)알킬아미노에 대하여: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노에 대하여: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐에 대하여: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일에 대하여: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일 및 N-이소프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에 대하여: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일에 대하여: 아세틸 및 프로피오닐;
(2-6C)알카노일옥시에 대하여: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노에 대하여: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노에 대하여: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;
(3-6C)알케노일아미노에 대하여: 아크릴아미도, 메타크릴아미도 및 크로톤아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노에 대하여: N-메틸아크릴아미도 및 N-메틸크로톤아미도;
(3-6C)알키노일아미노에 대하여: 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노에 대하여: N-메틸프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬설파모일에 대하여: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일에 대하여: N,N-디메틸설파모일;
(1-6C)알칸설포닐아미노에 대하여: 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에 대하여: N-메틸메탄설포닐아미노 및N-메틸에탄설포닐아미노;
아미노-(1-6C)알킬에 대하여: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬에 대하여: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에 대하여: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
할로게노-(1-6C)알킬에 대하여: 클로로메틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸 및 3-클로로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬에 대하여: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬에 대하여: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
카르복시-(1-6C)알킬에 대하여: 카르복시메틸 및 2-카르복시에틸;
시아노-(1-6C)알킬에 대하여: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
카르바모일-(1-6C)알킬에 대하여: 카르바모일메틸 및 2-카르바모일에틸;
알카노일-(1-6C)알킬에 대하여: 아세틸메틸 및 2-아세틸에틸;
N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬: N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸 및 2-N-메틸카르바모일에틸;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬에 대하여: N,N-디메틸카르바모일메틸, N-에틸-N-메틸카르바모일메틸 및 2-N,N-디에틸카르바모일에틸;
(1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬에 대하여: 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시 카르보닐에틸 및 2-에톡시카르보닐에틸;
(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬에 대하여: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸 및 2-아세트아미도에틸;
(1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬에 대하여: 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, tert-부톡시카르보닐아미노메틸 및 2-메톡시카르보닐아미노에틸.
본 명세서에서 (1-3C)알킬 또는 (1-4C)알킬 기라고 할 때에, 그러한 기는 각각 최대 3개 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필을 의미하거나 또는 C4 알킬의 경우에는 부틸 및 tert-부틸을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 유사한 규정이 상기에 열거한 다른 기, 예를 들어 (1-3C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (2-3C)알카노일에도 적용된다.
상기에 정의된 바와 같이 화학식 Y의 기가, 예를 들어 OC(R7)2 결합기인 경우, OC(R7)2 결합기의 탄소 원자가 아니라 산소 원자가 화학식 I에서 페닐 고리에 결합되며, 탄소 원자는 Q1 기에 결합된다. Y가 SC(R7)2 또는 N(R7)C(R7)2인 경우에도 유사한 규정이 적용된다.
상기에 정의된 바와 같이, R1, R1a, R2, R2a, R3 또는 R4 기 내의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3가 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치 환기를 임의로 보유할 경우, 적절하게는 상기 CH 기 상에 1개의 할로게노 치환기가 존재하며, 적절하게는 상기 각 CH2 기 상에 1개 또는 2개의 할로게노 치환기가 존재하며, 적절하게는 상기 각 CH3 기 상에 1개, 2개 또는 3개의 할로게노 치환기가 존재한다.
상기에 정의된 바와 같이, R1, R1a, R2, R2a, R3 또는 R4 기 내의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3 기가 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 기 상에 상기에 정의된 바와 같은 치환기를 임의로 보유할 경우, 그렇게 형성된 적합한 치환기는, 예를 들어 히드록시 치환된 알킬기, 예컨대 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸, 할로겐 치환된 알킬기, 예컨대 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2-디플루오로에틸, (1-3C)알콕시 치환된 알킬기, 예컨대 2-메톡시에틸 또는 아미노 치환된 알킬기, 예컨대 2-아미노에틸을 포함한다.
상기에 정의된 바와 같이, Q1 상의 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기가 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기에 정의된 바와 같은 치환기를 임의로 보유할 경우, 그렇게 형성된 적합한 치환기는, 예를 들어 히드록시 치환된 알킬기, 예컨대 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸, 히드록시 치환된 (2-6C)알카노일기, 예컨대 히드록시아세틸, 할로겐 치환된 알킬기, 예를 들어 디-플루오로메틸 및 2,2-디플루오로에틸, 할로겐 치환된 (2-6C)알카노일기, 예컨대 플루오로아세틸 또는 트리플루오로아세틸, 아미노 치환된 알킬기, 예컨대 2-아미노에틸 또는 아미노 치환된 (2-6C) 알카노일기, 예컨대 아미노아세틸을 포함한다.
유사한 고려사항이 R6 기 내의 치환에도 적용된다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 산 부가 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기 또는 유기 산과의 산 부가 염; 또는 예를 들어 충분히 산성인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 또는 암모늄염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염이다.
본 발명의 특정한 신규의 화합물은, 예를 들어, 달리 명시하지 않는다면 각 R1, R1a, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, n, X, Y 및 Q1이 상기에서 정의된 의미 또는 하기 단락 (a) 내지 (xxxxxxx) 중 어느 하나의 의미를 갖는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
(a) 각 R1a 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 메틸로부터 선택되고;
(b) R1a는 (1-3C)알킬(특히 메틸)이고 R2a는 수소이며;
(c) R2a는 (1-3C)알킬(특히 메틸)이고 R1a는 수소이며;
(d) R1a 및 R2a는 둘 다 수소이고;
(e) R1은 수소 및 (1-3C)알킬(특히 수소 및 메틸)로부터 선택되고;
(f) R2는 수소 및 (1-3C)알킬(특히 수소 및 메틸)로부터 선택되고;
(g) R1은 수소 및 (1-3C)알킬이고, R2는 수소, 카르복시, 시아노, (1-3C)알킬, (2-3C)알카노일, (1-3C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-3C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-3C)알킬]카르바모일로부터 선택되며,
여기서, R1 및 R2 중 어느 하나의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (2-3C)알카노일, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(h) R1은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고,
R2는 수소, 카르복시, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되며,
여기서, R1 및 R2 중 어느 하나에서 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 또는 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, (1-3C)알콕 시, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(i) R1은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고,
R2는 수소, 카르복시, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
R1a 및 R2a는 수소이며;
(j) R1 및 R1a는 수소이고,
R2는 수소, 카르복시, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
R2a는 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
(k) R2는 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고,
R1은 수소, 카르복시, 시아노, (1-3C)알킬, (2-3C)알카노일, (1-3C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-3C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-3C)알킬]카르바모일로부터 선택되고,
여기서, R1 및 R2 중 어느 하나의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록 시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (2-3C)알카노일, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(l) R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고,
R1은 수소, 카르복시, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
여기서, R1 및 R2 중 어느 하나에서 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 또는 1개의 탄소 원자에 결합된 임의의 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, (1-3C)알콕시, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(m) R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고,
R1은 수소, 카르복시, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
R1a 및 R2a는 수소이고;
(n) R2 및 R2a는 수소이고,
R1은 수소, 카르복시, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 카르바 모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
R1a는 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
(o) R1은 수소 또는 메틸이고, R1a 및 R2a는 수소이고;
(p) R2는 수소 또는 메틸이고, R1a 및 R2a는 수소이고;
(q) 각 R1 및 R1a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 메틸로부터 선택되고,
R2a는 수소이고;
(r) 각 R2 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 메틸로부터 선택되고,
R1a는 수소이고;
(s) R1은 (1-3C)알킬이고, R2, R1a 및 R2a는 수소이고;
(t) R2는 (1-3C)알킬이고, R1, R1a 및 R2a는 수소이고;
(u) 각 R1 및 R1a는 동일하거나 상이할 수 있으며, (1-3C)알킬로부터 선택되고,
R2 및 R2a는 수소이고;
(v) 각 R2 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며, (1-3C)알킬로부터 선택되고,
R1 및 R1a는 수소이고;
(w) R1은 메틸이고, R2, R1a 및 R2a는 수소이고;
(x) R2는 메틸이고, R1, R1a 및 R2a는 수소이고;
(y) R1 및 R1a는 메틸이고, R2 및 R2a는 수소이고;
(z) R2 및 R2a는 메틸이고, R1 및 R1a는 수소이고;
(aa) 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 시아노 및 (2-3C)알카노일로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며, 여기서, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, (1-3C)알콕시, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(bb) 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되며,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상긱 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 시아노 및 (2-3C)알카노일로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며, 여기서, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, (1-3C)알콕시, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(cc) 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 시아노 및 아세틸로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기, 또는 히드록시 및 메톡시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(dd) 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되고,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 시아노 및 아세틸로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며, 여기서, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기 또는 히드록시 및 메톡시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(ee) 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, (1-3C)알킬로부터 선택되고,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 히드록시 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
(ff) R3는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
(gg) R3는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
(hh) R3는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
(ii) R3는 수소 및 메틸로부터 선택되고, R4는 (1-3C)알킬이며,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(jj) R3는 메틸 및 에틸(특히 메틸)로부터 선택되고, R4는 (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되며,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(kk) R3는 수소 및 메틸(특히 메틸)로부터 선택되고, R4는 (1-3C)알킬이고,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이 상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기 또는 히드록시 및 시아노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(ll) R3는 메틸 및 에틸(특히 메틸)로부터 선택되고, R4는 (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되며,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기 또는 히드록시, 메톡시 및 시아노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(mm) R3는 수소 및 메틸(특히 메틸)로부터 선택되고, R4는 (1-2C)알킬이며,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 임의의 CH3는 각 CH3 상에 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노 및 메톡시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(nn) R3는 메틸 및 에틸(특히 메틸)로부터 선택되고, R4는 (1-2C)알킬이고,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 임의의 CH3는 각 CH3 상에 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노 및 메톡시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(oo) R3는 메틸 및 에틸(특히 메틸)로부터 선택되고, R4는 (2-4C)알케닐이며,
여기서, R3 및 R4 중 어느 하나에서 질소 원자에 결합되지 않은 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기 또는 히드록시, 메톡시 및 시아노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(pp) R3는 메틸이고, R4는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸 및 2-시아노에틸로부터 선택되며;
(qq) R3는 메틸이고, R4는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 프로페닐, 시아노메틸 및 2-시아노에틸로부터 선택되며;
(rr) R3는 메틸이고, R4는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸 및 프로페닐로부터 선택되며;
(ss) R3는 메틸이고, R4는 메틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고;
(tt) R3는 메틸이고, R4는 메틸 및 프로페닐로부터 선택되며;
(uu) R3는 메틸이고, R4는 메틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택되며;
(vv) R3는 메틸이고, R4는 메틸 및 에틸로부터 선택되며;
(ww) R3 및 R4는 메틸이고;
(xx) R3는 에틸이고, R4는 2-히드록시에틸이고;
(yy) 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되며;
(zz) 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되며;
(aaa) 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되며;
(bbb) R3는 메틸이고, R4는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸 및 2-시아노에틸로부터 선택되며, (i) R1, R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1은 메틸이고 R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1, R1a 및 Ra는 수소이고 R2는 메틸이고;
(ccc) R3는 메틸이고, R4는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 프로페닐, 시아노메틸 및 2-시아노에틸로부터 선택되 며, (i) R1, R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1은 메틸이고 R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1, R1a 및 R2a는 수소이고 R2는 메틸이거나, 또는 (iv) R1 및 R1a는 메틸이고 R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (v) R1 및 R1a는 수소이고 R2 및 R2a는 메틸이며;
(ddd) R3는 메틸이고, R4는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸 및 프로페닐로부터 선택되고, (i) R1, R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1은 메틸이고 R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1, R1a 및 R2a는 수소이고 R2는 메틸이거나, 또는 (iv) R1 및 R1a는 메틸이고 R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (v) R1 및 R1a는 수소이고 R2 및 R2a는 메틸이며;
(eee) R3 및 R4는 메틸이고, (i) R1, R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1은 메틸이고 R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1, R1a 및 R2a는 수소이고 R2는 메틸이거나, 또는 (iv) R1 및 R1a는 메틸이고 R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (v) R1 및 R1a는 수소이고 R2 및 R2a는 메틸이며;
(fff) R3는 에틸이고, R4는 2-히드록시에틸이고, (i) R1, R2, R1a 및 R2a는 수 소이거나, 또는 (ii) R1은 메틸이고 R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1, R1a 및 R2a는 수소이고 R2는 메틸이거나, 또는 (iv) R1 및 R1a는 메틸이고 R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (v) R1 및 R1a는 수소이고 R2 및 R2a는 메틸이며;
(ggg) X는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
(hhh) X는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되고;
(iii) X는 수소, 할로게노, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
(jjj) X는 수소 및 할로게노로부터 선택되고;
(kkk) X는 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되고;
(lll) X는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐로부터 선택되고;
(mmm) X는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
(nnn) X는 수소, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
(ooo) X는 수소, 플루오로, 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
(ppp) X는 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
(qqq) X는 수소, 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
(rrr) X는 수소, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
(sss) X는 수소 및 클로로로부터 선택되고;
(ttt) X는 메틸 및 클로로로부터 선택되고;
(uuu) X는 메톡시 및 클로로로부터 선택되고;
(vvv) X는 수소이고;
(www) X는 클로로이고;
(xxx) X는 플루오로이고;
(yyy) X는 메틸이고;
(zzz) X는 메톡시이고;
(aaaa) Y는 O, S, OC(R7)2 및 N(R7)C(R7)2[식 중, 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고;
(bbbb) Y는 O, S 및 OC(R7)2[식 중, 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고;
(cccc) Y는 S 및 OC(R7)2[식 중, 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고;
(dddd) Y는 O 및 OC(R7)2[식 중, 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고;
(eeee) Y는 O, S, OCH2 및 NHCH2로부터 선택되고;
(ffff) Y는 O, S 및 OCH2로부터 선택되고;
(gggg) Y는 S 및 OCH2로부터 선택되고;
(hhhh) Y는 O 및 OCH2로부터 선택되고;
(iiii) Y는 0이고;
(jjjj) Y는 S이고;
(kkkk) Y는 OCH2이고;
(llll) Y는 OCH2이고, X는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되며;
(mmmm) Y는 OCH2이고, X는 메틸 및 클로로로부터 선택되고;
(nnnn) Y는 OCH2이고, X는 수소 및 클로로로부터 선택되고;
(oooo) Y는 OCH2이고, X는 메톡시 및 클로로로부터 선택되고;
(pppp) Y는 OCH2이고, X는 클로로이고;
(qqqq) Y는 OCH2이고, X는 메틸이고;
(rrrr) Y는 S이고, X는 클로로이고;
(ssss) Y는 O이고, X는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
(tttt) Y는 O이고, X는 클로로이고;
(uuuu) Y는 O이고, X는 메톡시이고;
(vvvv) n은 0, 1 또는 2이고, 각 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며 할로게 노이고;
(wwww) n은 0 또는 1이고, R5는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
(xxxx) n은 0이고;
(yyyy) n은 1이고, R5는 플루오로 또는 클로로이고, R5는 NH 기에 대하여 오르토 위치에 존재하며;
(zzzz) Q1은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일로부터 선택되며,
여기서, Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C) 알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는 화학식 -X1-X8
(상기 식에서, X1은 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)[식 중, R9은 수소 또는 (1-6C)알킬임]으로부터 선택되며, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Q1 상의 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(aaaaa) Q1은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이 속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일로부터 선택되며,
여기서, Q1은 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(bbbbb) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1,3-옥사졸-2-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되며,
여기서, Q1은 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(ccccc) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되며,
여기서, Q1은 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(ddddd) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되며,
여기서, Q1은 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(eeeee) Q1은 페닐이며, 이는 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(fffff) Q1은 피라지닐(특히 2-피라지닐)이며, 이는 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(ggggg) Q1은 1H-이미다졸릴(특히 1H-이미다졸-2-일)이며, 이는 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(hhhhh) Q1은 1H-피라졸릴(특히 1H-피라졸-3-일)이며, 이는 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(iiiii) Q1은 이속사졸릴(특히 이속사졸-3-일)이며, 이는 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(jjjjj) Q1은 피리딜(특히 2-피리딜)이며, 이는 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(kkkkk) Q1은 1,3-티아졸릴(특히 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸-5-일)이며, 이는 상기 (zzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(lllll) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되며,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(mmmmm) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5- 일, 1H-이미다졸-2-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되며;
여기서, Q1은 상기 (lllll)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(nnnnn) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되며,
여기서, Q1은 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 2-프로피닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세톡시, 아세트아미도, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸, 카르바모일메틸, N-메틸카르바모일메틸 및 N,N-디메틸카르바모일메틸로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(ooooo) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되며,
여기서, Q1은 상기 (nnnnn)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며;
(ppppp) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 상기 (nnnnn)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며;
(qqqqq) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 아미노, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로게노-(1-4C)알킬,히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬 및 시아노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며;
(rrrrr) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되며,
여기서, Q1은 상기 (qqqqq)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며;
(sssss) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되며,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며;
(ttttt) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되며,
여기서, Q1은 상기 (sssss)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며;
(uuuuu) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되며,
여기서, Q1은 플루오로, 클로로, 시아노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개(특히 1개 또는 2개)의 치환기를 임의로 보유하며;
(vvvvv) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5- 일, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되며,
여기서, Q1은 상기 (uuuuu)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개(특히 1개 또는 2개)의 치환기를 임의로 보유하며;
(wwwww) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되며,
여기서, Q1은 플루오로 및 (1-4C)알킬(특히 메틸)로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개(특히 1개 또는 2개)의 치환기를 임의로 보유하며;
(xxxxx) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의 로 보유하며,
Y는 OCH2이고;
(yyyyy) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 상기 (xxxxx)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며,
Y는 OCH2이고;
(zzzzz) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐 및 3-이속사졸릴이고,
여기서, Q1은 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며,
Y는 OCH2이고;
(aaaaaa) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 상기 (zzzzz)에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며,
Y는 OCH2이고;
(bbbbbb) Q1은 페닐, 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되며,
여기서, Q1은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 할로게노 치환기(특히 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로)를 임의로 보유하며,
Y는 OCH2이고;
(cccccc) Q1은 3-플루오로페닐이고 Y는 OCH2이며;
(dddddd) Q1은 3-이속사졸릴이고,
여기서, Q1은 1개 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환기(특히 메틸)을 임의로 보유하고,
Y는 OCH2이며;
(eeeeee) Q1은 3-플루오로페닐, 2-피리디닐 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
Y는 OCH2이고;
(ffffff) Q1은 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3-플루오로페닐, 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
Y는 OCH2이고;
(gggggg) Q1은 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고, Y는 OCH2이고;
(hhhhhh) Q1은 5-메틸-이속사졸-3-일이고, Y는 OCH2이고;
(iiiiii) Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며,
Y는 S이고;
(jjjjjj) Q1은 1H-이미다졸-2-일이고, 이는 할로게노, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며,
Y는 S이고;
(kkkkkk) Q1은 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이고, Y는 S이며;
(llllll) Q1은 페닐 및 2-피리딜로부터 선택되며,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며,
Y는 O이고;
(mmmmmm) Q1은 페닐 및 2-피리딜로부터 선택되며,
여기서, Q1은 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며,
Y는 S이고;
(nnnnnn) Q1은 페닐 및 2-피리딜로부터 선택되며,
여기서, Q1은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 할로게노 치환기(특히, 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로)를 임의로 보유하며,
Y는 O이고;
(oooooo) Q1은 페닐 및 2-피리딜로부터 선택되며, Y는 O이고;
(pppppp) Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(qqqqqq) Q1은 페닐이고, 이는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(rrrrrr) Q1은 할로게노(특히 플루오로 및 클로로, 특히 플루오로)로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 보유하는 페닐이며;
(ssssss) Q1은 3-플루오로페닐이고;
(tttttt) Q1은 페닐이고;
(uuuuuu) Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하는 2-피리딜이며;
(vvvvvv) Q1은 (1-4C)알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 2-피리딜이며;
(wwwwww) Q1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 2-피리딜이며;
(xxxxxx) Q1은 2-피리딜이며;
(yyyyyy) Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하는 2-피라지닐이며;
(zzzzzz) Q1은 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 2-피라지닐이며;
(aaaaaaa) Q1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 2- 피라지닐이며;
(bbbbbbb) Q1은 2-피라지닐이며;
(ccccccc) Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하는 1H-이미다졸-2-일이며;
(ddddddd) Q1은 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 1H-이미다졸-2-일이며;
(eeeeeee) Q1은 1-위치에서 (1-4C)알킬을 보유하고 (1-4C)알킬로부터 선택되는 추가의 치환기를 임의로 보유하는 1H-이미다졸-2-일이며;
(fffffff) Q1은 메틸 및 에틸로부터 선택되는 1-위치에서 치환기를 보유하는 1H-이미다졸-2-일이며, 여기서, Q1은 플루오로, 클로로 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 추가의 치환기를 임의로 보유하며;
(ggggggg) Q1은 1H-이미다졸-2-일 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-일로부터 선택되며;
(hhhhhhh) Q1은 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이며;
(iiiiiii) Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 3-이속사졸릴이며;
(jjjjjjj) Q1은 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 3-이속사졸릴이며;
(kkkkkkk) Q1은 5-메틸-3-이속사졸릴이며;
(lllllll) Q1은 1,3-티아졸-4-일 및 1,3-티아졸-5-일로부터 선택되며, 여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
(mmmmmmm) Q1은 1,3-티아졸-4-일 및 1,3-티아졸-5-일로부터 선택되며, 여기서, Q1은 (1-4C)알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며;
(nnnnnnn) Q1은 1,3-티아졸-4-일 및 1,3-티아졸-5-일로부터 선택되며, 여기서, Q1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 동일 하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며;
(ooooooo) Q1은 1,3-티아졸-4-일이고;
(ppppppp) Q1은 1,3-티아졸-5-일이고;
(qqqqqqq) Q1은 3-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴로부터 선택되며;
(rrrrrrr) Q1은 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴로부터 선택되며;
(sssssss) Q1은 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴로부터 선택되며;
(ttttttt) R6는 수소, (1-6C)알콕시 및 (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서, R6 치환기 내의 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임 의로 보유하거나, 또는 히드록시 치환기를 임의로 보유하며, 예를 들어 R6는 수소, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 3-히드록시-3-메틸부톡시로부터 선택되며;
(uuuuuuu) R6는 수소, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알콕시로부터 선택되고;
(vvvvvvv) R6는 수소, 메톡시, 에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택되고;
(wwwwwww) R6는 (1-4C)알콕시(특히 메톡시)이고;
(xxxxxxx) R6는 수소이다.
본 발명의 또 다른 측면은
각 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 카르복시, 시아노, 포르밀, (1-3C)알킬, (2-3C)알카노일, (1-3C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-3C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-3C)알킬]카르바모일로부터 선택되고;
각 R1a 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되고;
여기서, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (2-3C)알카노일, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
X는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
각 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
Y는 직접 결합, O, S, OC(R7)2, SC(R7)2, SO, SO2, N(R7), CO 및 N(R7)C(R7)2[식 중, 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되며;
Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되며;
여기서, Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카 르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는 화학식 -X1-X8
(상기 식에서, X1은 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)[식 중, R9은 수소 또는 (1-6C)알킬임]으로부터 선택되며, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬카르바모일아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며,
여기서, Q1 상의 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알 킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
R6는 수소, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시 및 (2-6C)알키닐옥시로부터 선택되며,
여기서, R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
n은 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 카르바모일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은
각 R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고,
여기서, R1, R2, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
R1a 및 R2a는 수소이고;
X는 수소, 플루오로, 클로로, 및 메톡시로부터 선택되고;
R5는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 OCH2(특히 S 및 OCH2, 특히 OCH2)로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고;
R6는 수소, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알콕시로부터 선택되고(특히 R6는 수소 또는 메톡시이고, 특히 R6는 수소임);
n는 0 또는 1(특히 n은 0)인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
n이 1인 본 발명의 상기 구체예의 한 측면에서, R5는 NH 기에 대하여 오르토 위치에 존재할 수 있다. n이 1인 본 발명의 상기 구체예의 또 다른 측면에서, R5는 Y-Q1 기에 대하여 오르토 위치에 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
(i) 각 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) 각 R1 및 R1a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-3C)알킬로부터 선택되고, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 수소이고, 각 R2 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되고,
여기서, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (1-3C)알킬아 미노 및 디-[(1-3C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
X는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
R5는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 OCH2(특히 S 및 OCH2, 특히 OCH2)로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
R6는 수소, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알콕시로부터 선택되며(특히 R6는 수소 또는 메톡시이고, 특히 R6는 수소임);
n은 0 또는 1(특히 n은 0)인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
n이 1인 본 발명의 상기 구체예의 한 측면에서, R5는 NH 기에 대하여 오르토 위치에 존재할 수 있다. n이 1인 본 발명의 상기 구체예의 또 다른 측면에서, R5는 Y-Q1 기에 대하여 오르토 위치에 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
각 R1 및 R2는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 단, R1 및 R2가 둘 다 메틸은 아니며;
각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
여기서, 질소 원자에 결합되지 않은 R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
R1a 및 R2a는 수소이며;
X는 수소, 플루오로, 클로로, 및 메톡시로부터 선택되고;
Y는 S 및 OCH2로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며(특히 Q1은 플루오로 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유함);
R6는 수소이며;
n은 0인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
(i) 각 R1 및 R2는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 단, R1 및 R2가 둘 다 메틸은 아니며, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1 및 R1a는 메틸이고, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 수소이고, R2 및 R2a는 메틸이고;
각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되고;
여기서, 질소 원자에 결합되지 않은 R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
X는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 OCH2(특히 S 및 OCH2, 특히 OCH2)로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되고,
Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며(특히 Q1은 플루오로 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유함);
R6는 수소이고;
n은 0인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
각 R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고,
여기서, R1, R2, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
R1a 및 R2a는 수소이고;
X는 수소 및 할로게노로부터 선택되고;
Y는 S 및 OCH2로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C) 알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
R6는 수소이고;
n은 0인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
(i) 각 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) 각 R1 및 R1a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-3C)알킬로부터 선택되고, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 수소이고, 각 R2 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-3C)알킬 및 (2-4C)알 케닐로부터 선택되고,
여기서, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
X는 수소, (1-4)알킬 및 할로게노로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 OCH2(특히 S 및 OCH2, 특히 OCH2)로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고;
R6는 수소이고;
n은 O인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
(i) 각 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) 각 R1 및 R1a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-3C)알킬로부터 선택되고, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 수소이고, 각 R2 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되고,
여기서, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하고;
X는 메틸 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 OCH2(특히 S 및 OCH2, 특히 OCH2)로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고;
R6는 수소이고;
n은 O인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
R1은 (1-3C)알킬이고;
R2는 수소이고;
R3는 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
R4는 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
여기서, 질소 원자에 결합되지 않은 R1, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하고;
R1a 및 R2a는 수소이고;
X는 수소 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 S 및 OCH2로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디 -[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고;
R6는 수소이고;
n은 0인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
(i) R1은 (1-3C)알킬이고, R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) 각 R1 및 R1a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-3C)알킬로부터 선택되고, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 수소이고, 각 R2 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
R3는 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되고;
여기서, 질소 원자에 결합되지 않은 R1, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
X는 메틸 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 OCH2(특히 S 및 OCH2, 특히 OCH2)로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
R6는 수소이고;
n은 0인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예는
R1은 메틸이고;
R2, R1a 및 R2a는 수소이고;
R3는 수소 및 메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸 및 2-히드록시에틸이고;
X는 수소 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 S 및 OCH2로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노(예컨대 플루오로 또는 클로로)및 (1-4C)알킬(예컨대 메틸)로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고;
R6는 수소이고;
n은 O인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) R1은 메틸이고, R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1 및 R1a는 메틸이고, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 수소이고, R2 및 R2a는 메틸이고;
R3는 수소, 에틸 및 메틸로부터 선택되고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고;
X는 메틸 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 OCH2(특히 S 및 OCH2, 특히 OCH2)로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노(예컨대 플루오로 또는 클로로) 및 (1-4C)알킬(예컨대 메틸)로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고;
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) 각 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R3는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R4는 수소, 메틸, 에틸 및 2-히드록시에틸이고;
R1a 및 R2a는 수소이고;
X는 수소 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 S 및 OCH2로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노(예컨대 플루오로 또는 클로로) 및 (1-4C)알킬(예컨대 메틸)로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
이러한 구체예에서, Q1에 대한 특정한 의미는, 예를 들어, 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) 각 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 메틸로부터 선택되고, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1 및 R1a는 메틸이고, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 수소이고, R2 및 R2a는 메틸이며;
R3는 수소, 에틸 및 메틸로부터 선택되고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고;
X는 메틸 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 OCH2(특히 S 및 OCH2, 특히 OCH2)로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노(예컨대 플루오로 또는 클로로) 및 (1-4C)알킬(예컨대 메틸)로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며;
R6는 수소이고;
n는 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
Q1에 대한 특정한 의미는, 예를 들어, 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는
R1 및 R2가 둘 다 수소이거나, 또는 R1은 수소이고 R2는 메틸이거나, 또는 R1은 메틸이고 R2는 수소이고;
R3는 메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고;
R1a 및 R2a는 수소이고;
X는 수소 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 S 및 OCH2로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며;
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) R1, R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1, R1a 및 R2a는 수소이고 R2는 메틸이거나, 또는 (iii) R1은 메틸이고 R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iv) R1 및 R1a는 메틸이고 R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (v) R1 및 R1a는 수소이고 R2 및 R2a는 메틸이고;
R3는 메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고;
X는 메틸 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 OCH2(특히 S 및 OCH2, 특히 OCH2)로부터 선택되고;
Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고;
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
전술한 바와 같은 본 발명의 상기한 구체예 중 몇 가지에서, R3 및/또는 R4는 수소로부터 선택될 수 있다. 그러나, 본 발명의 그러한 구체예의 특정 측면에서는, R3도 R4도 수소가 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예는
R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2, R1a 및 R2a는 수소이고;
R3는 메틸이고;
R4는 메틸, 에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고;
X는 수소 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 OCH2이고;
Q1은 페닐, 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노(예컨대 플루오로 또는 클로로) 및 (1-4C)알킬(예컨대 메틸)로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며;
R6는 수소이고;
n은 O인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고 R2, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1 및 R1a는 수소이고 R2 및 R2a는 메틸이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 메틸이고 R2 및 R2a는 수소이고;
R3는 메틸이고;
R4는 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고;
X는 메틸 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 OCH2이고;
Q1은 페닐, 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노(예컨대 플루오로 또는 클로로) 및 (1-4C)알킬(예컨대 메틸)로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며;
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
R1 및 R2는 둘 다 수소이거나, 또는 R1은 수소이고 R2는 메틸이거나, 또는 R1은 메틸이고 R2는 수소이고;
R3는 메틸이고;
R4는 메틸, 에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고;
R1a 및 R2a는 수소이고;
X는 수소 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 OCH2이고;
Q1은 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 페닐(예를 들어 Q1은 3-플루오로페닐)이며;
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) R1, R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1, R1a 및 R2a는 수소이고 R2는 메틸이거나, 또는 (iii) R1은 메틸이고 R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iv) R1 및 R1a는 수소이고 R2 및 R2a는 메틸이거나, 또는 (v) R1 및 R1a는 메틸이고 R2a는 수소이며;
R3는 메틸이고;
R4는 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고;
X는 메틸 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 OCH2이고;
Q1은 플루오로 또는 클로로(예를 들어 Q1은 3-플루오로페닐)로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 페닐이며;
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) R1 및 R2는 둘 다 수소이고,
R3 및 R4는 메틸이고,
X는 수소이거나, 또는
(ii) R1 및 R2는 둘 다 수소이고,
R3는 메틸이고,
R4는 2-히드록시에틸이고,
X는 클로로이거나, 또는
(iii) R1은 메틸이고,
R2는 수소이고,
R3 및 R4는 메틸이고,
X는 클로로이거나, 또는
(iv) R1은 수소이고,
R2는 메틸이고,
R3 및 R4는 메틸이고,
X는 클로로이거나, 또는
(v) R1은 메틸이고,
R2는 수소이고,
R3 및 R4는 메틸이고,
X는 메톡시이거나, 또는
(vi) R1 및 R2는 수소이고,
R3 및 R4는 메틸이고,
X는 메톡시이고;
R1a 및 R2a는 수소이고;
Y는 O 및 OCH2로부터 선택되고;
Q1은 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 페닐이고;
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특히, 상기 구체예 (i), (ii), (iii) 및 (iv)에서, Q1은 3-플루오로페닐이고/이거나 Y는 OCH2일 수 있다. 상기 구체예 (v) 및 (vi)에서, Q1은 페닐이고/이거나 Y는 O일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) R1, R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1은 메틸이고 R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R2는 메틸이고 R1, R1a 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iv) R1 및 R1a는 메틸이고 R2 및 R2a는 수소이고;
R3는 메틸 및 에틸(특히 메틸)로부터 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸(특히 메틸 및 2-메톡시에틸)로부터 선택되고;
X는 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
Y는 OCH2이고;
Q1은 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고;
여기서, Q1은 할로게노 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며(특히 Q1은 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택됨);
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
이러한 구체예에서, X는 특히 클로로이고/이거나 R3 및 R4는 둘 다 메틸이다.
이러한 구체예에서, Q1 상에 임의로 존재하는 특정 치환기는 플루오로, 클로로 및 (1-4C)알킬, 특히 플루오로, 및 메틸로부터 선택된다.
Q1이 2-피라지닐인 상기 구체예에서, 적합하게는 (ii) R1은 메틸이고, R1a, R2 및 R2a는 수소이다.
Q1은 2-피리딜인 상기 구체예에서, 적합하게는 (ii) R1은 메틸이고 R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 메틸이고 R2 및 R2a는 수소이다.
Q1이 2-피리딜인 상기 구체예에서, 적합하게는 X는 클로로이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
R1, R1a, R2 및 R2a는 수소이고,
R3 및 R4는 메틸이고;
X는 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
Y는 O 및 OCH2로부터 선택되고;
Q1은 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q1은 할로게노 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며;
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
이러한 구체예에서, 특히 X는 클로로이고/이거나 Y는 O이고/이거나 Q1은 2-피리딜이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) R1, R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1, R1a 및 R2a는 수소이고 R2는 메틸이거나, 또는 (iii) R1은 메틸이고 R1a, R2 및 R2a는 수소이고;
R3는 메틸이고;
R4는 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고(특히 R4는 메틸임);
X는 클로로이고;
Y는 S이고;
Q1은 1H-이미다졸-2-일이고, 여기서, Q1은 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며(특히 Q1은 1-메틸-1H-이미다졸-2-일임);
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) R1, R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1은 메틸이고 R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 수소이고 R2 및 R2a는 메틸이고;
R3는 메틸이고;
R4는 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸(특히 메틸)로부터 선택되고;
X는 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
Y는 OCH2이고;
Q1은 1,3-티아졸릴(특히 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸-5-일)로부터 선택되고;
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
(i) R1, R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (ii) R1은 메틸이고 R1a, R2 및 R2a는 수소이거나, 또는 (iii) R1 및 R1a는 수소이고 R2 및 R2a는 메틸이거나;
R3는 메틸이고;
R4는 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되고(특히 메틸);
X는 클로로, 메톡시 및 메틸로부터 선택되고;
Y는 OCH2이고;
Q1은 3-이속사졸릴이고, 여기서, Q1은 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거 나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며(특히 Q1은 5-메틸-이속사졸-3-일임);
R6는 수소이고;
n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가적인 특정 화합물에는 예컨대, 하기 화합물들에서 선택된 1 이상의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 있다:
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-2-메틸에톡시)퀴나졸린;
4-(4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
4-(4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나 졸린;
4-(3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-(N-에틸-N-메틸아미노)에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-[2-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)에톡시]퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-(N-에틸-N-메틸아미노)에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-2-메틸에톡시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-2-메틸에톡시) 퀴나졸린;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프 로폭시]퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-아민;
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-{3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-{3-메톡시-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시] 페닐}퀴나졸린-4-아민;
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[3-플루오로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2S)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
5-{2-[알릴(메틸)아미노]에톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
2-[{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}(에틸)아미노]에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{(1S)-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{(1R)-2-[에틸(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}퀴나졸린-4-아민;
5-{(1R)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메 톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-{(1S)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-{[(2S)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-{[(2R)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-{[(2S)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-{[(2R)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
5-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-(3-메톡시-4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민;
5-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-(3-메톡시-4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민; 및
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)-1,1-디메틸에 톡시]퀴나졸린-4-아민;
또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 응용가능하다고 알려진 임의의 방법, 예컨대, WO96/15118 및 WO97/30034에 서술된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조에 사용시 이러한 방법들은 본 발명의 추가적인 특징으로 제공되며, 달리 언급한 바 없다면, R1, R1a, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, X, Y, n 및 Q1은 본 명세서에서 앞서 정의된 의미들 중 임의의 것을 가지는 이하 대표적인 방법의 변형형태에 의해 설명된다. 요구되는 출발 물질은 유기 화학 분야의 표준 실험과정에 의해 수득할 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 이하 대표적인 방법의 변형형태와 관련되어 수반되는 실시예의 범위 내에서 서술된다. 선택적으로, 요구되는 출발 물질은 유기 화학자의 통상적인 지식 범위 이내에서 설명한 것과 유사한 실험과정에 의해 수득할 수 있다.
공정 (a) 편의대로 적절한 염기 존재 하에, 하기 화학식 II[식 중, L은 적절한 치환 가능한 기임]의 퀴나졸린을 하기 화학식 III의 알콜과 반응시키는 공정; 또는
공정 (b) Y가 OC(R7)2, SC(R7)2 또는 N(R7)C(R7)2인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해서는, 편의대로 적절한 염기 존재 하에, 하기 화학식 IV[식 중, Y는 O, S 또는 N(R7)이고, R7은 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 지니며, 단, 임의의 보호기는 필요에 따라 보호됨]의 퀴나졸린을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 공정; 또는
공정 (c) 하기 화학식 VI의 퀴나졸린을 하기 화학식 VII의 아민과 반응시키는 공정; 또는
공정 (d) R2a가 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해서는, 적절한 환원제 존재 하에, 하기 화학식 VIII의 알데히드 또는 케톤을 하기에 정의된 바와 같은 화학식 VII의 아민에 의해 환원적 아민화하는 공정; 또는
공정 (e) Y가 O 또는 N(R7)이고 Q1이, 예를 들어 2-피리딜 또는 4-피리딜인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해서는, 적절한 촉매 존재 하에, 하기 화학식 IV[식 중, Y는 O 또는 N(R7)임]의 퀴나졸린을 적절한 복소환, 예를 들어 하기 화학식 IVa 또는 하기 화학식 IVb의 아민과 반응시키는 공정; 또는
공정 (f) 편의대로 적절한 포스핀 및 적절한 디아조 화합물 존재 하에, 하기 화학식 II[식 중, L은 히드록시임]의 퀴나졸린을 하기 화학식 III의 알콜과 반응시키는 공정;
그 후 필요에 따라
(i) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 화학식 I의 다른 퀴나졸린 유도체로 전환시키는 공정;
(ii) 존재하는 임의의 보호기를 통상적 방법에 의해 제거하는 공정;
(iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 공정:
[화학식 II]
Figure 112005059856608-PCT00002
(상기 식에서, R5, R6, Q1, X, Y 및 n은 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
[화학식 III]
Figure 112005059856608-PCT00003
(상기 식에서, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R4는 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
[화학식 IV]
Figure 112005059856608-PCT00004
(상기 식에서, X, R1, R1a, R2, R2a, R3, R4, R5, R6 및 n은 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
[화학식 V]
Q1-C(R7)2-L1
(상기 식에서, L1은 적절한 치환 가능한 기이고, Q1 및 R7은 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
[화학식 VI]
Figure 112005059856608-PCT00005
(상기 식에서, L2는 적절한 치환 가능한 기이고, Q1, X, Y, R1, R1a, R2, R2a, R5, R6 및 n은 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
[화학식 VII]
NHR3R4
(상기 식에서, R3 및 R4는 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
[화학식 VIII]
Figure 112005059856608-PCT00006
(상기 식에서, Q1, X, Y, R1, R1a, R2, R5, R6 및 n은 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
[화학식 IVa]
Figure 112005059856608-PCT00007
[화학식 IVb]
Figure 112005059856608-PCT00008
(상기 식에서, L3는 적절한 치환 가능한 기임).
공정 (a)
화학식 II의 퀴나졸린에서 적합한 치환 가능한 기 L에는, 예컨대, 할로게노 또는 술포닐옥시기, 예컨대, 플루오로, 클로로, 메틸술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기가 있다. 특히 기 L은 플루오로 또는 클로로이며, 더욱 바람직하게는 플 루오로이다.
화학식 II의 퀴나졸린 및 화학식 III의 알콜의 반응에 적합한 염기에는, 예컨대, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대, 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 아미드, 예컨대, 리튬 디-이소프로필아미드(LDA)와 같은 비친핵성 강염기가 포함된다.
화학식 II의 퀴나졸린 및 화학식 III의 알콜의 반응은 편리하게 적합한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 용매; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르; 톨루엔과 같은 방향족 용매; 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드와 같은 이극성 비양자성 용매의 존재 하에 수행한다. 이 반응은 편리하게 예컨대, 10∼250℃의 범위, 바람직하게는 40∼150℃의 범위의 온도에서 수행한다. 편리하게, 이 반응은 초음파 가열기와 같은 적합한 가열 장치를 사용하여 밀봉된 용기내에서 시약을 가열함으로써 수행할 수도 있다.
편리하게, 화학식 II의 퀴나졸린 및 화학식 III의 알콜의 반응은 적합한 촉매, 예컨대, 크라운 에테르의 존재 하에 수행한다.
화학식 III의 알콜은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지된 것이거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II의 퀴나졸린은 종래의 방법으로 수득할 수 있다. 예컨대, 화학식 IX의 퀴나졸린을 화학식 X의 화합물과 반응시킬 수 있다:
[화학식 IX]
Figure 112005059856608-PCT00009
[화학식 X]
Figure 112005059856608-PCT00010
상기 화학식 IX에서, L 및 L1 은 치환 가능한 기이고, L1은 L보다 불안정하며, 상기 화학식 X에서, Q1, R5, R6, Y, X 및 n은 필요한 경우 임의의 작용기가 보호되는 점을 제외하고는 앞서 정의된 의미들 중 임의의 것을 가지고, 그 후 존재하는 임의의 보호기는 종래의 수단에 의해 제거된다.
적합한 치환 가능한 기 L은 앞서 정의된 바와 같고, 특히 플루오로이다. 적합한 치환 가능한 기 L1에는, 예컨대, 할로게노(특히, 클로로), 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 술포닐옥시기, 예컨대, 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메틸티오, 메탄술포닐, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기가 있다.
이 반응은 편리하게 산의 존재 하에 수행한다. 적합한 산에는, 예컨대, 염화수소 가스(편리하게는 디에틸 에테르 또는 디옥산에 용해됨) 또는 염산이 포함된 다.
대안적으로, 화학식 IX의 퀴나졸린과 화학식 X의 화합물과의 반응은 적합한 염기의 존재 하에 수행할 수도 있다. 적합한 염기에는, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔과 같은 유기 아민 염기; 또는, 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산화물, 또는 예컨대, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물이 있다.
선택적으로, L1이 할로게노(예컨대, 클로로)인 화학식 IX의 퀴나졸린 유도체를 화학식 X의 화합물과 산 또는 염기의 부존재 하에 반응시킬 수도 있다. 이 반응에서, 할로게노 이탈기 L1의 치환은 반응의 자가촉매화 및 인-시튜 산 HL1의 형성을 초래한다.
상기 반응을 편리하게는 적합한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트와 같은 알콜 또는 에스테르; 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 용매; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르; 톨루엔과 같은 방향족 용매; 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드와 같은 이극성 비양자성 용매의 존재 하에 수행한다. 상기 반응은 편리하게 예컨대, 0∼250℃의 범위, 편리하게는 40∼80℃의 범위의 온도, 또는 바람직하게는 사용되는 용매 의 환류 온도나 이 온도의 근처에서 수행한다.
편리하게는, 상기 반응을 화학식 II의 퀴나졸린 및 화학식 III의 알콜의 반응과 관련하여 전술한 대로, 적합한 촉매, 예컨대, 크라운 에테르의 존재 하에 수행할 수도 있다.
또한, Y가 OC(R7)2, SC(R7)2 또는 N(R7)C(R7)2인 화학식 II의 퀴나졸린은 하기 반응식 1에 따라 수득할 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112005059856608-PCT00011
상기 반응식에서, 각각의 L1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 적합한 치환 가능한 기, 예컨대, 클로로이며, Y'는 S, O 또는 N(R7)이고, L은 앞서 정의한 치환 가능한 기, 예컨대, 플루오로이다.
(i) 전술한 화학식 IX의 퀴나졸린 및 화학식 X의 화합물의 반응에 관하여 전술한 것과 유사한 조건하에 반응을 수행한다.
(ii) 이후 서술할 공정 (b)에서 사용한 것과 유사한 조건하에 반응을 수행한다.
화학식 IX의 퀴나졸린은 종래의 방법을 사용하여 수득할 수 있으며, 예컨대, R6이 수소이고, L이 플루오로이며, L1이 할로게노, 5-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온인 경우, 염화티오닐, 염화포스포릴 또는 사염화탄소와 트리페닐포스핀의 혼합물과 같은 적합한 할로겐화제와 반응시킬 수 있다. 5-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린 출발 물질은 시판중이거나, 종래의 방법, 예컨대, [J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176]에 서술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 XI의 화합물 및 Q1C(R7)2L1(화학식 V의 화합물)은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, Y가 O, S, N(R7), OC(R7)2, SC(R7)2 또는 N(R7)C(R7)2인 화학식 X의 화합물은 이하 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112005059856608-PCT00012
상기 반응식에서, L1은 앞서 정의한 대로 적합한 치환 가능한 기(예컨대, 클로로와 같은 할로게노)이고, Q1, X, R5 및 n은 필요한 경우 임의의 작용기가 보호되는 점을 제외하고는 앞서 정의한 바와 같고, 그 후 존재하는 임의의 보호기는 종래의 수단에 의해 제거된다.
(i) 화학식 HYQ1의 화합물은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 화학식 Q1CH2OH의 화합물은 공지된 방법을 사용하여, 예컨대, 적합한 환원제(예, 수소화붕소나트륨)로 화학식 Q1COOR(이때, R은 예컨대, (1-6C)알킬 또는 벤질임) 상응하는 에스테르를 환원시킨 후, 에스테르 가수분해시켜 제조할 수 있다.
(ii) 단계 (ii)에서 니트로기의 환원은 표준 조건하에, 예컨대, 백금/탄소, 팔라듐/탄소 또는 니켈 촉매하에 촉매적 수소화하고, 철, 염화티타늄, 염화 주석(II) 또는 인듐과 같은 금속으로 처리하거나, 또는 소디엄 디티오니트와 같은 다른 적합한 환원제로 처리하여 수행될 수 있다.
예컨대, Y가 OC(R7)2, SC(R7)2 또는 N(R7)C(R7)2인 화학식 X의 화합물은 이하 반응식 3에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112005059856608-PCT00013
상기 반응식에서, L2는 적합한 이탈기, 특히, 할로게노, 예컨대, 클로로 또는 브로모이며, Y'는 O, S 또는 N(R7)이다.
(i) 공정 (b)에서 사용한 것과 유사한 조건
(ii) 반응식 2에서 사용한 것과 유사한 조건.
또한, Y가 OC(R7)2인 화학식 X의 화합물은 편리하게는 적합한 탈수소화제의 존재 하에, 반응식 3의 출발 니트로 페놀을 화학식 Q1C(R7)2OH의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다. 적합한 탈수소화제에는, 예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드; 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드; 또는 디에틸 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트와 같은 아조 화합물과 트리페닐포스핀과 같은 포스핀의 혼합물과 같은 카르보디이미드 시약이 있다. 이 반응은 편리하게는 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 용 매의 존재 하에, 예컨대, 0∼150℃ 범위의 온도, 바람직하게는 상온이나 상온 근처의 온도에서 수행한다.
공정 (b)
화학식 V의 화합물에서, 적합한 치환 가능한 기, L1은 공정 (a) 하에 전술한 화학식 IX의 화합물에서 치환 가능한 기에 대해 앞서 정의한 바와 같다. 특정 치환 가능한 기에는, 예컨대, 클로로와 같은 할로게노, 또는 메실옥시와 같은 알칸술포닐옥시가 포함된다.
화학식 IV의 퀴나졸린 및 화학식 V의 화합물의 반응은 편리하게 이극성 비양자성 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드, 또는 아세토니트릴과 같은 비활성 용매에서 수행한다. 이 반응은 편리하게는 적합한 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 염기에는, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔과 같은 유기 아민 염기; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산화물, 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘; 또는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대, 수소화나트륨이 포함된다. 특정 염기는 예컨대, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산화물이 있다. 일반적으로, 이 반응은 적합하게 -10 ∼ 120℃의 온도에서, 편리하게는 상온 또는 상온 근처의 온도에서 수행된다. 편리하게, 화학식 IV의 퀴나졸린 및 화학식 V의 화합물의 반응은 적합한 촉매, 예컨대, 크라운 에테르의 존재 하에 수행한다.
화학식 IV의 퀴나졸린은 당업계에 공지된 표준 방법으로, 예컨대, 이하 반응 식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
[반응식 4]
Figure 112005059856608-PCT00014
화학식 IIa의 화합물 및 화학식 III의 알콜의 반응은 공정 (a)에서 서술한 것과 유사한 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 IIa의 화합물은 반응식 1에서 서술한 제법을 사용하여 제조할 수 있다.
R3 및 R4가 각각 메틸인 경우, 화학식 IV의 퀴나졸린은 예컨대, 이하 반응식 4a에 나타낸 바와 같은 표준 방법에 의해 제조할 수도 있다:
[반응식 4a]
Figure 112005059856608-PCT00015
(i) 공정 (a)에 서술한 것과 유사한 조건을 사용하여 수행함. 화학식 IIa의 화합물은 반응식 1에 서술한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 IIIa의 알콜은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
(ii) 화학식 IIb의 화합물 및 포름산과 포름알데히드의 반응. 이 반응은 편리하게 50∼120℃, 특히 80∼110℃의 온도에서 수행한다. 이 반응은 적합한 비활성 용매나 희석제, 예컨대, 물의 존재 하에 수행할 수 있다. 이 반응은 선택적으로 용 매나 희석제 없이도 수행할 수 있다.
공정 (c)
화학식 VI의 퀴나졸린에서 L2로 표시되는 적합한 치환 가능한 기에는, 할로게노, 또는 술포닐옥시기, 예컨대, 클로로 또는 브로모, 메탄 술포닐옥시 또는 톨루엔술포닐옥시가 포함된다. 이 반응은 적합하게, 적합한 비활성 용매나 희석제, 예컨대, 공정 (a)와 관련하여 전술한 용매(들) 또는 희석제(들)의 존재 하에 수행한다. 적합하게, 이 반응은 예컨대, 0∼180℃, 특히 20℃ 내지 용매/희석제의 환류 온도에서 수행한다. 편리하게, 이 반응은 또한 초음파 가열기와 같은 적합한 가열 기구를 사용하여 밀봉된 용기내에서 시약을 가열하여 수행될 수 있다.
이 반응은 편리하게 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 염기에는 예컨대, 탄산세슘과 같이 공정 (b)와 관련하여 전술한 것이 포함된다.
편리하게, 이 반응은 적합한 촉매, 예컨대, 4차 요오드화암모늄, 예컨대, 요오드화 테트라-n-부틸암모늄과 같은 요오드 촉매의 존재 하에 수행할 수 있다.
화학식 VI의 퀴나졸린은 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있으며, 예컨대, 화학식 VI의 퀴나졸린에서 L2가 클로로인 경우, 이하 반응식 5를 사용할 수 있다:
[반응식 5]
Figure 112005059856608-PCT00016
(i) ROH는 적합한 알콜이다(이때, R은 화학식 IIb의 화합물의 치환 가능한 기임). R로 표시되는 적합한 기에는, 예컨대, 산 또는 염기 치환 가능한 기가 포함된다. 예컨대, 적합한 화학식 ROH의 알콜에는, 4-메톡시페닐메탄올 및 2,4-디메톡시페닐메탄올이 포함된다. 단계 (i)의 반응은 공정 (a)에 대해 서술한 것과 유사한 조건하에 수행할 수 있다.
(ii) 5-위치에서의 R 기의 절단은 트리플루오로아세트산과 같은, 적합한 산, 예컨대, 유기산 또는 무기산으로 처리하여 수행될 수 있다. 선택적으로, 수소화나트륨과 같은 강 염기가 사용될 수도 있다. 절단 반응은 적합하게 예컨대, 10∼150℃, 예컨대, 25∼80℃ 범위의 온도에서 수행한다.
단계 (i) 및 (ii)의 반응은 적합하게 공정 (a)와 관련하여 앞서 정의한 바와 같은 적합한 비활성 용매 또는 희석제의 존재 하에 수행한다.
(iii) 공정 (b)에 대해 전술한 것과 유사한 조건하에.
화학식 II의 화합물은 상기 공정 (a)에 서술한 대로, 예컨대, 반응식 1대로 제조할 수 있다.
공정 (d)
적합한 환원제에는, 예컨대, 수소화물 환원제, 예컨대, 알칼리 금속 알루미늄 수소화물, 예컨대, 리튬 알루미늄 수소화물, 포름산 또는, 바람직하게는, 알칼리 금속 보로하이드리드, 예컨대, 소디엄 보로하이드리드, 소디엄 시아노보로하이드리드, 소디엄 트리에틸보로하이드리드, 소디엄 트리메톡시보로하이드리드 및 소디엄 트리아세톡시보로하이드리드, 또는 4차 암모늄 보로하이드리드, 예컨대, 매크로다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 트리아세톡시보로하이드리드가 있다. 이 반응은 편리하게 적합한 비활성 용매 또는 희석제에서, 예컨대, 리튬 알루미늄 수소화물과 같이 보다 강한 환원제의 경우에는, 테트라히드로푸란이나 디에틸 에테르; 예컨대, 소디엄 트리아세톡시보로하이드리드나 소디엄 시아노보로하이드리드와 같은 보다 덜 강한 환원제의 경우에는 염화메틸렌 또는 양자성 용매, 예컨대, 메탄올 및 에탄올에서 수행한다. 이 반응은 편리하게 예컨대, 10∼100℃, 편리하게는 상온이나 상온 근처 범위의 온도에서 수행한다.
공정 (d)에서 전술한 것과 유사한 환원성 아민화 반응을, 적합한 환원제의 존재 하에 상응하는 케톤으로 환원성 아민화하여, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 1차 또는 2차 아민기에 알킬 또는 치환된 알킬을 도입하는 데 사용할 수 있다. 예컨 대, R3 또는 R4가 메틸인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해서는, NH 또는 NH2 기를 함유하는 상응하는 화합물을 전술한대로 적합한 환원제의 존재 하에 포름알데히드와 반응시킬 수 있다.
화학식 VIII의 퀴나졸린은 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여, 예컨대, 이하 반응식 6에 따라서 제조할 수 있다:
[반응식 6]
Figure 112005059856608-PCT00017
(i) 공정 (b)에서 사용한 것과 유사한 조건하에서 반응을 수행함.
(ii) 화학식 VIa의 화합물은 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
공정 (e)
화학식 VIa의 화합물에서 적합한 치환 가능한 기, L3은 할로게노, 특히 브로모이다.
적합한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐과 (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)의 반응으로 인 시튜로 형성된 촉매가 있다. 이 반응은 편리하게 적합한 염기, 예컨대, 탄산세슘의 존재 하에 수행한다.
이 반응은 편리하게 적합한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르 내에서 수행한다.
적합하게, 이 반응은 예컨대, 0∼180℃의 온도, 특히 20℃ 내지 용매/희석제의 환류 온도에서 수행한다. 편리하게, 이 반응은 또한 초음파 가열기와 같은 적합한 가열 기기를 사용하여 밀봉된 용기내에서 시약을 가열함으로써 수행할 수도 있다.
화학식 IV의 퀴나졸린은 당업계에 공지된 표준 방법, 예컨대, 반응식 4 또는 반응식 4a에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 IVa의 아민은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 (f)
적합한 포스핀은 트리페닐포스핀이며, 적합한 디아조 화합물은 디-tert-부틸 히드라조디카르복실레이트이다. 그러나, 당업자라면 그의 통상적인 지식을 사용하여 이 반응을 일으키는 다른 포스핀 및/또는 디아조 화합물을 용이하게 선택할 수 있을 것이다.
이 반응은 편리하게 적합한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대, 디클로로메탄 내에서 수행한다. 이 반응은 편리하게는 예컨대, 10∼100℃ 범위의 온도, 편리하게는 상온 또는 상온 근처의 온도에서 수행한다.
화학식 II의 퀴나졸린은 전술한 바와 같은 종래의 방법에 의해 수득할 수 있다. 화학식 III의 알콜은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계 에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 유리 염기의 형태로 상기 방법으로 수득할 수 있거나, 선택적으로는 예컨대, 화학식 H-L1 또는 H-L2(이때, L1 및 L2는, 예컨대, 클로로와 같은 할로게노임)의 산을 가지는 염의 형태로 수득할 수도 있다. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 염으로부터 유리 염기로 수득되는 것이 바람직한 경우에는, 염을 적합한 염기, 예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산화물 또는 수산화물, 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리할 수 있다.
상기 방법에 사용하는 보호기는 일반적으로, 보호하려는 기를 보호하기에 적절하도록 당업계의 화학자에게 공지된 기나 문헌에 서술된 기 중에서 임의의 기를 선택할 수 있으며, 종래의 방법에 의해 도입할 수 있다. 보호기는 제거하려는 보호기를 제거하기에 적절하도록 당업계의 화학자에게 공지된 방법이나 문헌에 서술된 종래의 방법들 중 임의의 방법으로 제거할 수 있으며, 이러한 방법은 분자내에 존재하는 다른 기들에 대한 방해를 최소화하면서 보호기를 효과적으로 제거할 수 있도록 선택한다.
편의성을 위해 보호기의 특정 예를 이하 나타내며, 예컨대, 저급 알킬에서와 같이 "저급"은 바람직하게 1-4개의 탄소 원자를 가지는 기를 나타낸다. 이러한 예들은 제한적인 것이 아님을 이해해야 한다. 이하 서술할 보호기를 제거하는 특정 방법들도 마찬가지로 제한적인 것이 아니다. 상세하게 언급되지 않은 보호기의 사용 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위 이내일 것이다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜 또는 에스테르-형성 실란올의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실란올은 바람직하게 1-20개의 탄소 원자를 함유함). 카르복시 보호기의 예에는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬기(예컨대, 이소프로필, 및 tert-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬기(예컨대, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급 아실옥시-저급 알킬기(예컨대, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기(예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬기(예컨대, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예컨대, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기(예컨대, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기(예컨대, 알릴)가 포함된다. 카르복실 보호기의 제거에 특히 적합한 방법에는 예컨대, 산-, 염기-, 금속- 또는 효소적으로 촉매화된 절단이 포함된다.
히드록시 보호기의 예에는 저급 알킬기(예컨대, tert-부틸), 저급 알케닐기(예컨대, 알릴); 저급 알카노일기(예컨대, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예컨대, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴(예컨대, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬(예컨대, 벤질)기가 포함된다.
아미노 보호기의 예에는, 포르밀, 아릴-저급 알킬기(예컨대, 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-4-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예컨대, tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예컨대, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 저급 알카노일옥시알킬기(예컨대, 피발로일옥시메틸); 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예컨대, 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적절한 방법에는, 예컨대, 산-, 염기-, 금속- 또는 효소적으로 촉매화된 가수분해(2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우), 수소화(벤질과 같은 기의 경우) 및 광분해(2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우)가 포함된다. 예컨대, tert-부톡시카르보닐 보호기는 트리플루오로아세트산을 사용하여 산 촉매화된 가수분해에 의해 아미노기로부터 제거될 수 있다.
반응 조건과 시약에 대한 일반적인 정보를 위해서는 [Advanced Organic Chemistry, 4판, J. March, John Wiley & Sons 출판, 1992]를 참고하길 바라며, 보호기에 대한 일반적인 정보를 위해서는 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, T. Green et al., John Wiley & Son 출판]을 참고하길 바란다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환체들 중 일부는 전술한 방법 이전이나 전술한 방법 직후에, 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 종래의 작용기 변형에 의해 생성될 수 있으며, 이 또한 본 발명의 방법 양태에 포함됨을 이해할 것이다. 이러한 반응 및 변형에는, 예컨대, 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 포함된다. 이러한 과정에 적합한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 잘 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예에는 농축 질산을 사용한 니트로기의 도입; 프리델 크래프트(Friedel Craft) 조건하에서 아실 할라이드와 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건하에서 알킬 할라이드와 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다. 변형의 특정 예에는, 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화; 및 임의적으로 치환된 알킬 할라이드와의 반응에 의한 Q1의 NH 기의 치환이 포함된다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대, 산-부가 염이 요구되는 경우, 이는 종래의 방법을 사용하여 적합한 산과 상기 퀴나졸린 유도체를 반응시켜 수득할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 이로써 입체이성질체로 존재할 수 있다(예컨대, R1 및/또는 R2가 (1-3C)알킬인 경우). 입체이성질체(stereoisomer)는 종래의 기술들(예, 크로마토그래피 또는 분별 결정화)을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체(enantiomer)는 예컨대, 분별 결정화, 레졸루션 또는 HPLC에 의해 라세미체로 분리하여 분리될 수 있다. 부분입체이성질체(diastereomer)는 예컨대, 분별 결정화, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피에 의해, 부분입체이성질체의 상이한 물리적 성질 로 분리하여 분리될 수 있다. 선택적으로, 특정 입체이성질체는 라세미화나 에피머화를 초래하지 않는 조건하에서 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해 제조될 수 있으며, 또는 키랄 시약으로 유도화하여 제조될 수도 있다. 특정 입체이성질체가 분리된 경우, 예컨대, 20 중량% 미만, 특히 10 중량% 미만, 보다 바람직하게는 5 중량% 미만으로 다른 입체이성질체를 함유하도록, 즉, 다른 입체이성질체를 실질적으로 포함하지 않도록 분리되는 것이 적절하다.
화학식 I의 화합물의 제조와 관련된 상기 단락에서, "비활성 용매"라는 용어는 소정의 생성물의 수율에 악영향을 주는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 나타낸다.
본 기술 분야의 당업자는 선택적인 경우나 일부 경우에 본 발명의 화합물을 보다 편리한 방식으로 수득하기 위해, 전술한 방법의 개별적인 단계들을 상이한 순서로 수행할 수 있으며, 및/또는 개별적인 반응을 전체 경로에 있어 상이한 단계에 수행할 수도 있다(즉, 화학적 변형을 특정 반응과 연관되어 전술한 것과 상이한 중간체에 대해 수행할 수 있다).
생물학적 분석
화합물의 억제 활성은 이종이식(Xenograft) 연구로 생체내 활성을 평가하기에 앞서, 비-세포계 단백질 티로신 키나제 분석 및 세포계 증식 분석으로 평가하였다.
a) 단백질 티로신 키나제 인산화 분석
이 테스트는 EGFR 키나제 및 erbB2 키나제에서 선택된 효소에 의한 티로신 함유 폴리펩티드 기질의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
EGFR 및 erbB2의 재조합 세포내 단편(각각, 기탁 번호 X00588 및 X03363)을 클로닝하고, 바큘로바이러스/Sf21 시스템에서 발현시켰다. 세포를 얼음으로 냉각된 용해 완충액(20 mM N-2-히드록시에틸피페리진-N'-2-에탄술폰산(HEPES) pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1.5 mM MgCl2, 1mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르) N',N',N',N'-테트라아세트산(EGTA) + 프로테아제 억제제)으로 처리하고, 원심분리로 맑게 하여 용해물을 준비하였다.
이 재조합 단백질의 구성적(constitutive) 키나제 활성은 합성 펩티드(글루탐산, 알라닌 및 티로신의 6:3:1 비의 무작위 공중합체로 구성됨)를 인산화하는 능력으로 측정하였다. 상세하게, MaxisorbTM 96-웰 면역플레이트를 합성 펩티드(200 ㎕의 인산 완충된 염수(PBS) 용액 내 0.2 ㎍의 펩티드)로 코팅하고, 4℃에서 배양하였다. 플레이트를 50 mM HEPES pH 7.4로 실온에서 세척하여 결합되지 않은 과량의 합성 펩티드를 제거하였다. EGFR 또는 erbB2 활성은 펩티드 코팅된 플레이트를 20분 동안 실온에서, 100 mM HEPES pH 7.4, 아데노신 트리포스페이트(ATP)(각각의 효소에 대해 Km 농도), 10 mM MnCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.2 mM DL-디티오트레이톨(DTT), 0.1% 트리톤 X-100 및 DMSO 내 테스트 화합물(최종 농도 2.5%) 내에서 배양하여 측정하였다. 분석물의 액체 성분을 제거하고, PBS-T(0.5% Tween 20을 함유하는 인산 완충된 염수)로 플레이트를 세척하여 반응을 종료시켰다.
반응의 고정화된 포스포-펩티드 생성물을 면역학적 방법으로 검출하였다. 먼 저, 마우스에서 초래된 항-포스포티로신 1차 항체(Upstate Biotechnology의 4G10)로 플레이트를 상온에서 90분 동안 배양하였다. 집중적인 세척 이후, 플레이트를 호스라디시 페록시다제(HRP)가 접합된 양(sheep) 항-마우스 2차 항체(Amersham의 NXA931)로 60분 동안 실온에서 처리하였다. 추가 세척 후, 플레이트의 각각의 웰에 대해 HRP 활성을 기질로 22'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트 (6)] 디암모늄 염 결정(Roche의 ABTS™)을 사용하여 비색적으로 측정하였다.
발색의 정량화 및 이에 따른 효소 활성은 Molecular Devices ThermoMax 마이크로플레이트 판독기 상에서 405 nm에서의 흡광도를 측정하여 얻을 수 있다. 주어진 화합물의 키나제 억제는 IC50 값으로 나타내었다. 이는 이 분석에서 인산화를 50% 억제하는 데 요구되는 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다. 인산화의 범위는 양성 대조군 값(비히클 + ATP) 및 음성 대조근 값(비히클 - ATP)으로부터 계산하였다.
b) H16N-2 세포 증식 분석
이 분석은 헤레굴린 β 또는 EGF가 유도하는 H16N-2 세포의 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다. 이러한 비신생물 상피 세포는 EGF 또는 헤레굴린 β로 자극되어 증식성 방식으로 반응하며(Ram, G.R. 및 Ethier, S.P.(1996) Cell Growth and Differentiation, 7, 551-561), 분리된 인간 유선 조직이며(Band, V. 및 Sager, R. Tumour progression in breast cancer. In: J. S. Rhim 및 A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, pp 169-178. Clifton, NJ: Humana Press, 1991), [Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115]에서 수득하였다.
H16N-2 세포는 배양 배지(1% 소 태아 혈청, 10 mM HEPES, 1 ㎍/ml 인슐린, 12.5 ng/ml EGF, 2.8 μM 히드로코르티손, 2 nM 에스트라디올, 5 μM 아스코르브산, 10 ㎍/ml 트랜스페린, 0.1 mM 포스포에탄올아민, 15 nM 소디엄 셀레니트, 2 mM 글루타민, 10 nM 트리-요오도-트리노인, 35 ㎍/ml 소 뇌하수체 추출물 및 0.1 mM 에탄올아민을 함유한, Gibco F12 및 Ham's αMEM 배지의 1:1 혼합물)에서 37℃, 7.5% CO2 공기 배양기로 일상적으로 배양하였다. 세포를 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)을 사용하여 스톡 플라스크로부터 회수하였다. 37℃, 7.5% CO2에서 96 웰 플레이트의 웰당 1.0 x 103 개의 세포 밀도로 상기 배지내에 시딩하고, 72시간 동안 정착시키긴 전, 세포 밀도는 혈구계수기를 사용하여 측정하고, 생존율은 트리판 블루 용액을 사용하여 계산하였다.
그 후, 세포에 무혈청(starvation) 배지(10 mM HEPES, 2 nM 에스트라디올, 5 μM 아스코르브산, 10 ㎍/ml 트랜스페린, 0.1 mM 포스포에탄올아민, 15 nM 소디엄 셀레니트, 2 mM 글루타민, 및 0.1 mM 에탄올아민을 함유한, Gibco F12 및 Ham's αMEM 배지의 1:1 혼합물)를 첨가하여 24시간 동안 혈청을 제거하고, 37℃, 7.5% CO2에서 배양하였다. 그 후, 외인성 리간드(최종 농도 100 ng/ml의 헤레굴린 β 또는 5 ng/ml의 EGF)를 첨가하여 양 리간드와 화합물을 총 부피 200 ㎕로 하여 4일 동안 37℃, 7.5% CO2에서 배양하기 전, 세포를 2시간 동안 디메틸술폭시드(DMSO) 내 1% 최종 농도의 화합물로 처리하거나 또는 이 화합물로 처리하지 않았다. 배양 기간 이후, 세포 수는 50 ㎕의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리엄 브로마이드(MTT)(스톡 5 mg/ml)을 첨가하고, 2시간 동안 37℃, 7.5% CO2 공기 배양기에서 배양하여 측정하였다. 그 후, MTT 용액을 흡입(공기가 건조됨)하여 세포로부터 제거하고, 100 ㎕의 DMSO를 첨가하여 용해하였다.
이렇게 용해화된 세포의 흡광도를 540 nm에서 측정하여 바이오매스를 측정하였다. 증식 억제는 IC50 값으로 표현하였다. 이는 증식의 50%를 억제하는 데 요구되는 화합물의 농도를 계산하여 측정하였다. 증식 범위는 양성 대조군 값(비히클 + 리간드) 및 음성 대조근 값(비히클 - 리간드)으로부터 계산하였다.
c) 생체내 BT-474 이종이식 분석
이 분석은 암컷 스위스 무흉선 마우스(Alderley Park, nu/nu 유전자형) (Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831)에서, BT-474 종양 세포 이종이식(Dr Baselga에게서 얻은 인간 유선 암종, Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, Spain)의 성장을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
암컷 스위스 무흉선(nu/nu 유전자형) 마우스를 길러, 음압 아이솔레이터(PFI Systems Ltd.)내 Alderley Park에서 유지시켰다. 마우스를 12시간의 명/암 사이클로 장벽 시설내에 가두고, 멸균된 음식과 물을 임의로 공급하였다. 모든 과정은 적어도 8주 된 마우스에 대해 수행하였다. BT-474 종양 세포 이종이식을 동물당, 100 ㎕의 무혈청 배지(50% Matrigel 함유)내 1x107 개의 신선하게 배양한 세포를 도너 마우스의 후방 측면에 피하 주사하였다. 이식 후 14일째 되는 날, 마우스를 10개의 군으로 무작위한 후, 화합물 또는 비히클 대조군으로 0.1 ml/kg 체중으로 하루에 한번 투여 처리하였다. 종양 부피는 좌우양측 버니어(Vernier) 캘리퍼 측정에 의해 일주일에 두 번 측정하였으며, 이때, 화학식 (길이 x 폭) x √(길이 x 폭) x (π/6)을 사용하였으며, 여기서 길이는 종양을 가로지르는 가장 긴 직경이며, 폭은 대응되는 수직 폭이다. 처리 개시 때부터 종양 성장 억제를 대조군과 처리군의 종양 부피의 평균 변화를 비교하여 계산하고, 두 군간의 통계적 유의성은 스튜던트 t 테스트(Students t test)를 사용하여 평가하였다.
d) hERG-코딩된 칼륨 채널 억제 분석
이 분석은 인간 에테르-a-go-go-관련 유전자(human ether-a-go-go-related-gene, hERG)-코딩된 칼륨 채널을 통해 흐르는 테일 전류를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
hERG-코딩된 채널을 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포는 10% 태아 소 혈청(Labtech International; 제품 번호 4-101-500), 10% M1 무혈청 보충물(Egg Technologies; 제품 번호 70916) 및 0.4 mg/ml 제네티신(Geneticin) G418(Sigma-Aldrich; 카탈로그 번호 G7034)가 보충된, 이글 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium Eagle)(EMEM; Sigma-Aldrich 카탈로그 번호 M2279)에서 배양하였다. 실험하기 1 또는 2일 전, 세포를 아큐타제(Accutase)(TCS Biologicals)로 표준 조직 배양법을 사용하여 조직 배양 플라스크로부터 탈착시켰다. 그 후, 12 웰 플레이트의 웰 에 남아있는 유리 커버슬립에 이를 올려놓고, 2 ml의 배양 배지로 덮었다.
기록된 각각의 세포에 대해, 세포를 함유하는 유리 커버슬립을 실온(∼20℃)에서 배쓰 용액(이하 참고)을 함유하는 Perspex 챔버의 바닥에 두었다. 이 챔버를 역, 위상차 현미경의 스테이지에 고정시켰다. 커버슬립을 챔버에 위치시킨 직후, 배스 용액을 중력-공급 저장소로부터 챔버로 2분 동안 ∼ 2 ml/min의 속도로 관류시켰다. 이 시간이 지난 후, 관류를 중단하였다.
P-97 마이크로피펫 풀러(Sutter Instrument Co.)를 사용하여 붕규산 유리 튜빙(GC120F, Harvard Apparatus)으로 만든 패치 피펫을 피펫 용액(이하 참조)으로 채웠다. 이 피펫을 은/염화은 와이어를 통해 패치 클램프 증폭기(Axopatch 200B, Axon Instruments)의 헤드스테이지에 연결시켰다. 헤드스테이지 바닥을 접지 전극에 연결시켰다. 이는 0.85% 염화나트륨으로 구성된 3% 아가에 포매된 은/염화은 와이어로 구성된다.
세포를 패치 클램프 기술의 전체 세포 구성으로 기록하였다. -80 mV의 보유 전위(증폭기로 설정)에서, 시리즈 저항 및 전기용량 제어를 적절히 조정하여 수행된 "브레이크-인(break-in)" 이후, 전기생리학 소프트웨어(Clampex, Axon Instruments)를 보유 전위(-80 mV)를 설정하고 전압 프로토콜을 송달하는 데 사용하였다. 이 프로토콜은 15초 마다 적용하며, +40 mV에 1초 단계, 및 이 후 -50 mV에 1초 단계로 구성된다. 부과된 각각의 전압 프로토콜에 대한 전류 반응은 1 kHz에서 증폭기에 의해 로우 패스(low pass) 여과된다. 그 후, 아날로그를 가지는 증폭기로부터 디지탈 전환기로 이 아날로그가 디지탈화되어, 여과된 신호가 온라인으 로 수득된다. 그 후, 디지탈화된 신호는 컴퓨터 러닝 Clampex 소프트웨어(Axon Instruments) 상에서 캡쳐된다. 보유 전위 및 +40 mV의 단계 동안, 전류는 1 kHz에서 샘플링된다. 그 후, 샘플링 속도는 전압 프로토콜의 나머지 부분에 대해 5 kHz로 설정된다.
배쓰 및 피펫 용액의 조성, pH 및 삼투압을 이하 표에 나타낸다.
염 피펫(mM) 배쓰(mM)
NaCl - 137
KCl 130 4
MgCl2 1 1
CaCl2 - 1.8
HEPES 10 10
글루코즈 - 10
Na2ATP 5 -
EGTA 5 -
변수 피펫 배쓰
pH 7.18∼7.22 7.40
pH 조정 1 M KOH 1 M NaOH
삼투압(mOsm) 275∼285 285∼295
+40 mV 내지 -0 mV의 단계 이후, hERG-코딩된 칼륨 채널 테일 전류의 진폭은 Clampex 소프트웨어(Axon Instruments)로 온라인으로 기록된다. 테일 전류 진폭의 안정화 이후, 테스트 성분에 대한 비히클을 함유하는 배쓰 용액을 세포에 적용하였다. 비히클의 적용이 테일 전류 진폭에 두드러진 영향을 주지 않은 경우, 화합물에 대한 누적 농도 영향 곡선을 그렸다.
주어진 농도의 테스트 화합물의 존재 하에 테일 전류 진폭을 비히클 존재 하에 테일 전류 진폭에 대한 %로 표현하여, 테스트 화합물의 농도 각각의 효과를 정 량화하였다.
테스트 화합물 효능(IC50)은 표준 데이터-핏팅 패키지를 사용하여 4 변수 Hill 방정식에 대해 농도-효과를 구성하는 % 억제 값을 핏팅하여 결정하였다. 최고 테스트 농도에서 관찰되는 억제 수치가 50%를 초과하지 않는 경우, 효능값은 생산되지 않으며, 이 농도에서의 % 억제 값을 인용하였다.
e) 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석
이 면역형광성 종말점 분석은 MCF7(유방 암종) 유래된 세포주(표준 방법을 사용하여 MCF7 세포를 전장 erbB2 유전자로 형질감염시켜, 전장 야생형 erbB2 단백질을 과다 발현하는 세포주를 얻어 생성됨(이하 "클론 24" 세포하고 칭함))에서 erbB2의 인산화를 억제하는, 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
클론 24 세포를 37℃, 7.5% CO2 공기 배양기에서, 성장 배지(10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 1.2 mg/ml G418를 함유하는, 페놀 레드가 없는 둘베코 변형된 이글 배지(DMEM))에서 배양하였다. PBS(인산 완충된 염수, pH 7.4, Gibco No. 10010-015)로 1번 세척하여 T75 스톡 플라스크로부터 세포를 회수하고, 2 ml의 트립신(1.25 mg/ml)/ 에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)(0.8 mg/ml) 용액을 사용하여 회수하였다. 세포를 성장 배지에 재현탁하였다. 세포 밀도를 혈구계수기를 사용하여 측정하고, 생존율을 트립판 블루 용액을 사용하여 계산한 후, 성장 배지에 추가 희석하고, 투명 바닥을 가진 96 웰 플레이트(Packard, No. 6005182)에 웰당 1x104 개의 세포 밀도(100 ㎕내)로 시딩하였다.
3일 후, 배양 배지를 웰로부터 제거하고, erbB 억제제 화합물의 존재 또는 부존재 하에 100 ㎕ 분석 배지(페놀 레드가 없는 DMEM, 2 mM 글루타민, 1.2 mg/ml G418)로 대체하였다. 플레이트를 4시간 동안 배양기로 되돌리고, 그 후 20 ml의 PBS내 20% 포름알데히드 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30분 동안 두었다. 이러한 고정을 위한 용액을 멀티채널 피펫으로 제거하고, 100 ㎕의 PBS를 각각의 웰에 첨가한 후, 멀티채널 피펫으로 제거하고, 50 ㎕의 PBS를 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 밀봉하고, 2주 이하 동안 4℃에서 저장하였다.
면역염색을 실온에서 수행하였다. 웰을 플레이트 세척기를 사용하여 200 ㎕의 PBS / Tween 20(PBS / Tween 건조 분말(Sigma, No. P3563)의 1 향분을 1L의 이중 살균된 H2O에 첨가하여 제조)으로 1번 세척하고, 200 ㎕의 블로킹 용액(PBS /Tween 20 내 5% Marvel 건조된 탈지유(Nestle))을 첨가하고, 10분 동안 배양하였다. 블로킹 용액을 플레이트 세척기를 사용하여 제거하고, 200 ㎕의 0.5% 트리톤 X-100 / PBS를 첨가하여 세포를 투과하도록 하였다. 10분 후, 플레이트를 200 ㎕의 PBS / Tween 20으로 세척하고, 200 ㎕의 블로킹 용액을 다시 한번 첨가하고 15분 동안 배양하였다. 블로킹 용액을 플레이트 세척기로 제거한 후, 블로킹 용액에 1:250으로 희석한 30 ㎕의 래빗 폴리클로날 항-포스포 ErbB2 IgG 항체(에피토프-포스포-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R)를 각각의 웰에 첨가하고 2시간 동안 배양하였다. 그 후, 이 1차 항체 용액을 플레이트 세척기를 사용하여 웰로부터 제거하고, 200 ㎕의 PBS / Tween 20로 플레이트 세척기를 사용하여 2번 세척하였다. 그 후, 차단 용액에 1:750으로 희석한 30 ㎕의 Alexa-Fluor 488 염소 항-래빗 IgG 2차 항체(Molecular Probes, No. A-11008)를 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 가능하다면 플레이트를 검은색 백킹 테이프로 밀봉하여 이 단계에서 광노출로부터 보호하였다. 이 플레이트를 45분 동안 배양항 후, 2차 항체 용액을 웰로부터 제거하고, 플레이트 세척기를 사용하여 200 ㎕의 PBS / Tween 20으로 2번 세척하였다. 그 후, 100 ㎕의 PBS를 각각의 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 배양하고, 플레이트 세척기를 사용하여 제거하였다. 그 후, 100 ㎕의 PBS를 각각의 플레이트에 추가적으로 첨가하고, 추가적인 배양 없이, 플레이트 세척기를 사용하여 제거하였다. 그 후, 50 ㎕의 PBS를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 검은색 백킹 테이프로 재밀봉하고, 분석 전까지 4℃에서 2일 이하 동안 저장하였다.
각각의 웰에서의 형광 신호를 Acumen Explorer 기기(Acumen Bioscience Ltd.)를 사용하여 측정하였으며, 이 기기는 레이저-스캐닝에 의해 생성된 이미지의 특징을 빠르게 정량화하는 데 사용되는 플레이트 판독기이다. 이 기기를 예비-설정된 역치 값보다 큰 형광성을 띠는 대상의 수를 측정하도록 설정하며, 이는 erbB2 단백질의 인산화 상태에 대한 측정치를 제공해준다. 각각의 화합물에 대해 얻어진 형광성 투여량 반응 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지(예, Origin)로 전송하여, 곡선 핏팅 분석을 수행한다. erbB2 인산화의 억제는 IC50 값으로 표현하였다. 이는 erbB2 인산화 신호를 50% 억제하는 데 요구되는 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 성질은 예상되는 이의 구조 변화에 따라 상이 하나, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 가지는 활성은 상기 테스트 (a), (b), (c) 및 (e) 중 하나 이상에서 하기 농도 또는 투여량에서 나타날 수 있다:
테스트 (a):- 예컨대, 0.001∼10 μM 범위의 IC50;
테스트 (b):- 예컨대, 0.001∼20 μM 범위의 IC50;
테스트 (c):- 예컨대, 1∼200 mg/kg/day 범위의 활성;
테스트 (e):- 예컨대, 0.001∼3 μM 범위의 IC50;
테스트 (d)에서 본 발명의 테스트된 화합물의 경우, 유효 투여량에서 생리학적으로 허용되지 않는 독성이 관찰되지 않았다. 따라서, 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이후 정의할 투여량 범위로 투여한 경우, 부적당한 독성 효과가 예측되지 않는다.
예로서, 이하 표는 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 활성을 나타낸다. 이 표의 컬럼 2는 상기 테스트 (a)에서 erbB2 키나제에 의한 티로신 함유 폴리펩티드 기질의 인산화 억제에 대한 IC50 데이터를 나타내며, 이 표의 컬럼 3은 상기 테스트 (a)에서 EGFR 키나제에 의한 티로신 함유 폴리펩티드 기질의 인산화 억제에 대한 IC50 데이터를 나타내고, 이 표의 컬럼 4는 상기 테스트 (e)에서 MCF7(유방 암종) 유래된 세포주의 erbB2 인산화 억제에 대한 IC50 데이터를 나타낸다:
실시예 번호 IC50(μM) 테스트 (a): erbB2 IC50(μM) 테스트 (a): EGFR IC50(μM) 테스트 (e): erbB2
23 0.002 0.068 0.001
24 0.002 0.064 0.001
37 0.017 8.4 0.003
53 0.005 0.064 0.001
54 0.002 4.3 0.003
56 0.002 0.49 0.002
본 발명의 추가 양태에 따라, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 태블릿, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘리시르), 국부 용(예컨대, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입(inhalation)에 의한 투여용(예컨대, 미세 분할된 분말 또는 액체 에어로졸), 취입(insufflation)에 의한 투여용(예컨대, 미세 분할된 분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투여용 좌제)에 적합한 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려진 종래의 약학 부형제를 사용하여 종래의 절차에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은 예컨대, 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
하나 이상의 부형제와 조합되어 단일 제형을 생성하는 활성 성분의 양은 처리될 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 다양할 것이다. 예컨대, 인간에 대한 경구 투여용 제제는 일반적으로, 예컨대, 조성물 총 중량의 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 조합된, 0.5 mg 내지 0.5 g의 활성제(보다 적합하게는 0.5∼100 mg, 예컨대, 1∼30 mg)를 함유한다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 치료 또는 예방 목적의 투여량 크기는 의약 분야에 잘 알려진 원칙에 따라, 상태의 특징 및 중증도, 동물 또는 환자의 나이 및 성별, 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 치료 또는 예방 목적으로 사용하는 경우, 예컨대, 0.1 mg/kg ∼ 75 mg/kg 체중의 범위의 하루 투여량을 받아들이도록, 필요한 경우에는 분할 투여량으로 하여 투여하는 것이 일반적일 것이다. 일반적으로, 비경구 경로가 사용되는 경우 투여량이 낮게 투여될 것이다. 따라서, 예컨대, 정맥내 투여의 경우, 예컨대, 0.1 mg/kg ∼ 30 mg/kg 체중 범위의 투여량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예컨대, 0.05 mg/kg ∼ 25 mg/kg 체중이 사용될 것이다. 그러나 경구 투여가 바람직하며, 특히 태블릿 형태가 바람직하다. 전형적으로, 단위 제형은 약 0.5 mg ∼ 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
본 발명자는 본 발명의 화합물이 항암성과 같은 항증식성을 가지는 것을 밝혔으며, 이는 본 화합물의 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 활성으로부터 야기된다고 생각된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 실질적으로 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해, 다른 티로신 키나제 효소, 특히, EGFR 티로신 키나제보다 더 뛰어난 효능을 가진다. 이러한 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 충 분한 효능을 가지며, 이들은 충분한 양으로 사용되어, erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제하는 반면, EGFR와 같은 다른 티로신 키나제에 대해서는 현저하게 낮은 활성을 보이거나 거의 활성을 보이지 않는다. 이러한 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제의 선택적인 억제에 유용한 것 같으며, 예컨대, erbB2 유도된 종양의 효과적인 치료에 유용한 것 같다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 매개되거나 부분적으로 매개되는 질병이나 의학적 상태의 치료에 유용하리라 예측되며, 즉, 본 발명의 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성하도록 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제로 특징화되는 악성 세포의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 매개되거나 부분적으로 매개되는 항증식성 및/또는 항아폽토시스성 및/또는 항침입성 효과를 생성하도록 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식 및 생존을 초래하는 신호 전달 단계에 관여하는, erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 치료 또는 예방에 유용하리라 예측된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항증식성 효과를 냄으로써, 여러 과증식성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하리라 예측된다. 이러한 장애로는, 건선, 전립선 비대증(BPH), 죽상동맥경화증 및 재협착이 포함되며, 특히, erbB2 수용체 티로신 키나제 유도된 종양이 포함된다. 이러한 양성 또는 악성 종양은 임의의 조직에 영향을 줄 수 있으며, 비-고형 종양, 예컨대, 백혈병, 다중 골수종 또는 림프종, 및 고형 종양, 예컨대, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 후두, 간, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 능막/복막, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 종양이 포함된다. 본 발명의 이러한 양태에 따라, 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
따라서, 본 발명의 이러한 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식성 효과를 생산하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가적인 특징에 따라, 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식성 효과를 생산하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식성 효과를 생산하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써, 항증식성 효과를 단독으로 또는 부분적으로 생산하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가적 특징에 따라, 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써, 항증식성 효과를 단독으로 또는 부분적으로 생산하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써, 항증식성 효과를 단독으로 또는 부분적으로 생산하는 데 사용하기 위한, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 매개되거나 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 상태(예컨대, 전술한 암)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가적인 특징에 따라, 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 매개되거나 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 상태(예컨대, 전술한 암)를 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 매개되거나 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 상태(예컨대, 전술한 암)를 치료하기 위한, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 종양 세포의 증식을 초래하는 신호 전달 단계에 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가적인 특징에 따라, 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 초래하는 신호 전달 단계에 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 이러한 방법은 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 초래하는 신호 전달 단계에 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 추가적인 양태에 따라, erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가적인 특징에 따라, 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생산하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 선택적인 erbB2 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가적인 특징에 따라, 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 선택적인 erbB2 키나제 억제 효과를 제공하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 선택적인 erbB2 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
"선택적인 erbB2 키나제 억제 효과"는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 다른 키나제에 비해 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 더 효능이 있음을 의미한다. 특히, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 EGFR 티로신 키나제 보다 erbB2 수용체 키나제에 더욱 효능이 있다. 예컨대, 세포내 분석에서(예, 전술한 H16N-2 분석), 화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 EGFR 티로신 키나제 유도된 증식보다 erbB2 수용체 티로신 키나제 유도된 증식에 대해 적어도 5배, 바람직하게는 10배, 더욱 바람직하게는 100배 더 효능이 있어야 하며, 이는 상대적인 IC50 값으로 측정한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 백혈병, 다중 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 후두, 간, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 능막/복막, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암에서 선택된 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가적인 특징에 따라, 백혈병, 다중 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 후두, 간, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 능막/복막, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암에서 선택된 암의 치료 방법을 제공하며, 이러한 방법은 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 백혈병, 다중 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 후두, 간, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 능막/복막, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암에서 선택된 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
전술한 항증식성 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있으며, 또는 본 발명의 퀴나졸린 유도체에 추가하여, 종래의 수술법 또는 방사요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법에는 하나 이상의 하기 분류의 항종양제를 포함할 수 있다.
(i) 항증식성/항신생물 약물 및 이의 조합, 의학 종양학 분야에 사용되는 예컨대, 알킬화제(예컨대, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜파란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질(예컨대, 항엽산제, 예컨대, 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가퍼(tegafur), 랄티트렉세드, 메토트레세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아; 항종양 항생제(예컨대, 안트라사이클린 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예컨대, 빈카(vinca) 알카로이드 유사 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 유사 탁솔 및 탁소테레); 및 토포아이소머라제 억제제(예컨대, 에피포도필로톡신 유사 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포분열억제제, 예컨대, 항에스트로겐(예컨대, 탐옥시펜, 토레미펜, 랄옥시펜, 드롤옥시펜 및 요오독시펜), 오에스트로겐 수용체 하향 조절제(예컨대, 풀베스트란트), 항안드로겐(예컨대, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예컨대, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예컨대, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대, 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침투를 억제하는 약제(예컨대, 메탈로프로티나제 억제제 유사 마리마스탓 및 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예컨대, 성장 인자 항체를 포함하는 억제제, 성장 인자 수용체 항체(예컨대, 항-erbb2 항체 trastuzumab[Herceptin™] 및 항-erbb1 항체 cetuximab[C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예컨대, 기타 상피 성장 인자 패밀리의 억제제(예컨대, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(gefitinib, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(erlotinib, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예컨대, 혈소판-유도된 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예컨대, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 항혈관신생제, 예컨대, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것, (예컨대, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 bevacizumab[Avastin™], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 공개된 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘으로 작동하는 화합물(예컨대, 리노미드, 인테그린 αγβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대, 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO00/40529, WO　00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 공개된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예컨대, 상기 나열된 대상에 대한 것, 예컨대, ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료 접근법, 예컨대, 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT(유전자-지시된 효소 프로드럭 요법) 접근법, 예컨대, 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 접근법, 및 화학요법 또는 방사요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대, 다중-약물 내성 유전자 요법; 및
(ix) 면역치료 접근법, 예컨대, 환자 종양 세포의 면역원을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대, 인터루킨　2, 인터루킨 4 또는 과립구/대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인으로 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 사이토카인이 형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포을 사용한 접근법, 사이토카인으로 형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항-개체특이형(anti-idiotypic) 항체를 사용한 접근법.
이러한 공동 치료는 치료의 개별적인 성분을 동시에, 순차적으로 또는 분리 투여함으로써 달성할 수 있다. 이러한 조합 제품은 본 발명의 화합물을 전술한 투여량 범위로 사용하며, 다른 약학적 활성제는 이의 허용되는 투여량 범위 이내로 사용한다.
본 발명의 이 양태에 따라, 암의 공동 치료를 위한, 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 전술한 부가적인 항종양제를 포함하는 약학 제품을 제공한다.
화학식 I의 화합물이 온혈 동물(인간 포함)에 사용하기 위한 치료제로 가장 가치있는 것이나, 이들은 또한 erbB2 수용체 티로신 단백질 키나제의 효과를 억제하는 것이 요구되는 경우에도 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 약리학적 약제를 찾고, 새로운 생물학적 테스트의 개발에 사용하기 위한 약리학적 표준으로도 유용하다.
이제, 본 발명을 이하 비제한적인 실시예로 설명할 것이다. 달리 언급된 바 없다면 다음 사항들이 적용된다:
(i) 온도는 섭씨 도(℃)로 나타내고; 작동은 실온 또는 상온, 즉, 18∼25℃ 범위의 온도에서 수행한다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘으로 건조하고; 용매의 증발은 60℃ 이하으 배쓰 온도에서 감압하에 회전식 증발기를 사용하여 수행한다(600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg);
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행한다;
(iv) 일반적으로, 반응 과정에는 TLC 및/또는 분석 LC-MS가 뒤따르고, 반응 시간은 단지 예시적으로만 주어진다;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가진다;
(vi) 수율은 단지 예시적으로만 주어지며, 애써 과정 개발에 의해 얻어질 필요가 없고; 추가적인 물질이 요구되는 경우 제법을 반복한다;
(vii) NMR 데이터가 주요 진단 양자에 대한 델타 값의 형태로 주어지는 경우, 달리 지시한 바 없다면, 내부 표준으로 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm(parts per million)으로 나타내고, 용매로 퍼듀테리오 디메틸 술폭시드(DMSO-d6)를 사용하 여 300 MHz에서 측정하며; 이하 약어를 사용한다(s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 광폭);
(viii) 화학 기호는 그들 통상적인 의미를 가지며; SI 단위 및 기호가 사용된다;
(ix) 용매 비는 부피:부피(v/v)로 주어진다;
(x) 질량 스펙트럼은 화학 이온화(CI) 모드에서 직접 노출 프로브를 사용하여 70 전자 볼트의 전자 에너지로 작동되고; 이온화는 전자 충격법(EI), 고속 원자 충돌법(FAB) 또는 전자분무법(ESP)으로 수행되며; m/z 값이 주어지고; 일반적으로, 모 중량을 나타내는 이온만이 기록되며; 달리 언급한 바 없으면, 인용된 질량 이온은 양자화된 질량 이온을 나타내는 (MH)+이고; M+는 전자 소실에 의해 초래된 질량을 나타내며; M-H+는 양자 소실에 의해 초래된 질량 이온을 나타낸다;
(xi) 달리 언급한 바 없으면, 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 함유한 화합물은 분석되지 않는다;
(xii) 이전 실시예에 서술된 것과 유사하게 합성이 설명된 경우, 사용한 양은 이전 실시예에서 사용한 것과 밀리몰 비 당량이다;
(xiii) 모든 초음파 반응은 CEM Discover™ 초음파 신테사이저(synthesisor)에서 수행한다;
(xiv) 예비적 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이하 조건을 사용하여 Gilson 기기상에서 수행한다:
컬럼: 21 mm x 10 cm Hichrom RPB
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오르아세트산,
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
유속: 18 ml/min
작동시간: 5∼95% B의 10분 구배로 15분
파장: 254 nm, 밴드폭 10 nm
주입부피: 2.0∼4.0 ml;
(xv) 이하 약어가 사용된다:
THF 테트라히드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
DCM 디클로로메탄;
DMSO 디메틸술폭시드;
IPA 이소프로필 알콜; 및
에테르 디에틸 에테르.
실시예 1
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린(114 ㎎), N,N-디메틸에탄올아민(30 ㎎), 오일 중의 60% 수소화나트륨 분산액(40 ㎎) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸(1 방울)을 10 ㎖ 초단파 반응관의 1,4-디옥산(5 ㎖)에 첨가하였다. 반응관을 봉인하고 CEM Discover™ 초단파 합성장치에서 150℃에서 15 분 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 용액을 10 g의 실리카 컬럼에 로딩하고 컬럼을 5∼10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여, 생성된 검을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(59 mg, 66%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.3 (s, 6H), 2.8-2.9 (t, 2H), 4.3-4.4 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.1-7.15 (d, 1H), 7.2-7.25 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.55-7.6 (d, 1H), 7.6-7.7 (t, 1H), 7.7-7.8 (dd, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.5-8.6 (d, 1H), 10.3-10.4 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 450.2.
출발 물질로 사용된 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린을 하기와 같이 수득하였다:
DMF(0.2 ㎖)을 티오닐 클로라이드(10 ㎖) 중의 5-플루오로-3,4-디히드로-3H-퀴나졸린-4-원(1.64 g) 현탁액에 첨가하고 혼합물을 교반하고 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 톨루엔(20 ㎖)과 공비혼합하였다. 온도를 5℃ 이하로 유지하기 위해 생성된 고체를 포화 중탄산나트륨(50 ㎖), 분쇄된 얼음(50 g) 및 DCM(50 ㎖)의 강하게 교반한 혼합물을 부분씩 첨가하였다. 유기상을 분리, 건조 및 농축하여 고체인 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(1.82 g, 99%)을 수득하여 정제없이 사용하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 7.35-7.45 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 9.0 (s, 1H).
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(6.75 g)을 IPA(200 ㎖) 중의 3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐린(9.27 g)의 교반된 용액(WO 96/15118의 실시예 13에 기술된 바와 같이 수득)에 첨가하고, 용액을 환류 하에 8 시간 동안 교반 및 가열하였다. 용액을 실온으로 밤새 냉각하고 침전된 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척 및 건조하였다. 고체를 50% 메탄올 수용액(400 ㎖)에 첨가하고 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 스팀조에서 가열하였다. 용액에 암모니아 수용액(0.880)을 조심스럽게 첨가하여 염기성화하고, 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 DCM(600 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고 건조하였다. 증발로 용매를 제거하여 고체를 수득하고 이를 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 이소헥산의 혼합물로 재결정하여 베이지색 결정인 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린을 수득하였다(6.75 g, 48%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 5.3 (s, 2H), 7.2-7.3 (d, 1H), 7.35-7.5 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.8-7.95 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.55-8.6 (d, 1H), 9.1-9.2 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 381.4.
실시예 2
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린 및 1-디메틸아미노프로판-2-올을 사용하여 실시예 1에서 기술한 절차를 반복하여 표제 화합물( 수율 26%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.4-1.5 (d, 3H), 2.15-2.25 (s, 6H), 2.35-2.5 (dd, 1H), 2.85-3.0 (dd, 1H), 4.8-4.95 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.1-7.2 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.55-7.7 (m, 2H), 7.7-7.78 (t, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 7.9-8.0 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.55-8.6 (d, 1H), 10.4-10.45 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.5.
실시예 3
4-(3-클로로-4-(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일티오)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린
4-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린(96 ㎎), N,N-디메틸에탄올아민(49 ㎎), 오일 중의 60% 수소화나트륨 분산액(22 ㎎) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸(1 방울)을 10 ㎖ 초단파 반응관 중의 1,4-디옥산(5 ㎖)에 첨가하였다. 반응관을 봉인하고 CEM Discover™ 초단파 합성장치에서 140℃로 15 분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고 5% 메탄올/에틸 아세테이트(1 ㎖) 및 아세트산(4 방울)을 첨가하였다. 용액을 10 g 실리카 컬럼에 로딩하고 컬럼을 5∼10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여, 생성된 검을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(55 mg, 48%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.3 (s, 6H), 2.8-2.9 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.4-4.5 (t, 2H), 6.9-6.95 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.15-7.2 (d, 1H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.8-7.9 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.4-10.5 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 455.4.
출발 물질로 사용된 4-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린은 실시예 1에서 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린의 제조에 기술된 유사 절차를 사용하여 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득)과 3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)아닐린(미국 특허 4,973,599의 실시예 53에서 기술된 바와 같이 획득)의 반응에 의해 72%의 수율로 획득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.78 (s, 3H), 6.7-6.75 (d, 1H), 7.3 (br s, 1H), 7.5-7.6 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.7-7.8 (dt, 2H), 7.9-8.0 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.3-9.4 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 386.5.
실시예 4
4-(3-클로로-4-(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일티오)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-2-메틸에톡시)퀴나졸린
4-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린(실시예 3에 기술된 출발 물질의 제조로 획득) 및 2-디메틸아미노프로판-1-올을 사용하여 실시예 1에서 기술한 절차를 반복하여 표제 생성물을 수득하였다(20% 수율); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.0-1.1 (d, 3H), 2.3 (s, 6H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.15-4.25 (dd, 1H), 4.3-4.4 (dd, 1H), 6.85-6.9 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.15-7.2 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.7-7.85 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.5-10.6 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 469.5.
실시예 5
4-(4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린
오일 중의 60% 수소화나트륨 분산액(25 ㎎)과 무수 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 N,N-디메틸에탄올아민(56 ㎎) 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 4-(4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린(100 ㎎)을 첨가하고 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 포화 염화암모늄(2 ㎖)을 첨가하고 증발로 휘발성 물질을 제거하였다. 포화 탄산수소나트륨(10 ㎖)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 15 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조 및 농축하고 잔류물을 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출한 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(70 mg, 58%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.21 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.91 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 433.2.
출발 물질로 사용된 4-(4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린을 하기와 같이 수득하였다:
4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린(1.31 g) (WO 98/02434의 44-45 쪽 중간체 제조로 기술된 유사 방법을 사용하여 획득)과 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(1 g) (실시예 1에 기술된 출발 물질 제조로 제조)을 IPA(50 ㎖)에 현탁하고 혼합물을 환류 하에 15 분 동안 가열하였다. 용매를 증발로 제거하고 메탄올(10 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨(50 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 추출물을 합하고 포화 염수(3 x 50 ㎖)로 세척 및 건조하였다. 휘발성 물질을 증발로 제거하여 정치시켜 결정화된 황색 오일인 4-(4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린을 수득하였다(1.86 g, 93%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 5.28 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.18 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 364.2.
실시예 6
4-(4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린
실시예 5에 기술한 절차를 사용하여 4-(4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린(실시예 5에 기술한 바와 같이 획득)을 1-디메틸아미노프로판-2-올과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다(56% 수율); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.57 (d, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.78 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 447.2.
실시예 7
4-(3-클로로-4-(2-피라진일메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나 졸린
실시예 5에서 기술한 절차를 사용하여 4-(3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린을 N,N-디메틸에탄올아민과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다(32% 수율); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.28 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.76 m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.36 (bs, 1H; 질량 스펙트럼 MH+ 451.2.
출발 물질로 사용된 4-(3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린을 하기와 같이 수득하였다:
메틸피라진 카르복실레이트(8.5 g)을 물(200 ㎖)에서 교반하고 수소화붕소나트륨(11.65 g)을 1 부분으로 첨가하면, 격렬한 발열 반응이 초래된다. 반응 혼합물을 30 분 동안 강하게 교반한 후, 에탄올(80 ㎖) 및 포화 탄산칼륨(150 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(5 x 150 ㎖) 및 DCM(5 x 150 ㎖)을 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 건조 및 농축하여 황색 오일인 피라진-2-일메탄올을 수득하고 정제없이 사용하였다(5.43 g, 80%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 4.65 (s, 2H), 5.57 (br s, 1H), 8.54 (d, 2H), 8.71 (s, 1H).
피라진-2-일메탄올(1.5 g)을 DMA(25 ㎖) 중에 용해하고 용액을 0℃로 냉각하였다. 오일 중의 60% 수소화나트륨 분산액(0.6 g)을 부분 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. DMA(25 ㎖) 중의 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠(2.18 g) 용액을 15 분 이상 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 놓아두고 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(100 ㎖)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고 50% 에틸 아세테이트/이소헥산을 사용하여 용출한 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 농축하여 갈색 고체인 3-클로로-4-(2-피라진일메톡시)니트로벤젠을 수득하였다(1.25 g, 38%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 5.67 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.99 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH- 264.1.
에틸 아세테이트(100 ㎖) 중의 3-클로로-4-(2-피라진일메톡시)니트로벤젠(1.25 g) 용액을 실온에서 밤새 10% 탄소 담지 백금(400 ㎎) 위에서 접촉 수소화하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고 여과액을 농축하여 황색 고체인 3-클로로-4-(2-피라진일메톡시)아닐린을 획득하였다(1.03 g, 94%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 5.09 (br s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.91 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 236.1.
출발 물질 제조를 위해 실시예 5에서 기술한 절차를 사용하여 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1에서 기술한 바와 같이 획득)을 3-클로로-4-(2-피라진일메톡시)아닐린과 반응시켜 4-(3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린을 수득하였다(76% 수율); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 5.51 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.28 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 382.1.
실시예 8
4-(3-클로로-4-(2-피라진일메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린
4-(3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린(실시예 7에 기술된 출발 물질의 제조로 획득)과 1-디메틸아미노프로판-2-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 5에서 기술한 절차를 반복하여 표제 생성물을 수득하였다(25% 수율); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.48 (d, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.40 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 465.1
실시예 9
4-(3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린
4-(3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린과 N,N-디메틸에탄올아민을 사용하여 실시예 5에서 기술한 절차를 반복하여 표제 생성물을 수득하였다(73% 수율); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.34 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.61 (s, 1H) 10.40 br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 454.4.
출발 물질로 사용된 4-(3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린은 하기와 같이 수득하였다:
DMF(25 ㎖) 중의 4-아미노-2-클로로페놀(1.2 g), 3-클로로메틸-5-메틸이속사졸(1.21 g), 탄산칼륨(4.04 g) 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸(100 ㎎) 혼합물을 밤새 60℃에서 교반 및 가열하였다. 물(250 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 포화 염수(3 x 150 ㎖)로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출한 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여 분홍색 고체인 3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐린을 수득하였다(1.2 g, 60%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.35 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.77 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 239.1.
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1에서 기술한 바와 같이 획득)과 3-클로로-4-(2-피라진일메톡시)아닐린을 사용하여 실시예 5에서 기술한 출발 물질의 제조 절차를 반복하여 4-(3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린을 수득하였다(71% 수율); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.37 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 385.1.
실시예 10
4-(3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린
4-(3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린(실시예 9.2에서 기술한 바와 같이 획득)과 1-디메틸아미노-2-프로판올을 사용하여 실시예 5에서 기술한 절차를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다(79% 수율); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.44 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 468.45.
실시예 11
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-(N-에틸-N-메틸아미노)에톡시)퀴나졸린 트리플루오로아세테이트
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-클로로에톡시)퀴나졸린(100 ㎎), N-에틸메틸아민(65 ㎎) 및 요오드화 테트라-n-부틸암모늄(81 ㎎)을 10 ㎖ 초단파 반응관에서 1,4-디옥산(5 ㎖)에 용해하였다. 반응관을 봉인하고 CEM Discover™ 초단파 합성장치에서 150℃로 15 분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발로 제거하고 잔류물을 DCM(10 ㎖)과 물(10 ㎖)로 분할하였다. 유기상을 분리하고, 건조 및 농축하고 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여 생성된 검을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(34 mg, 32%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.24 (t, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.31-7.38 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 481.0.
출발 물질로 사용된 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-클로로에톡시)퀴나졸린은 하기와 같이 수득하였다:
실시예 1에서 기술한 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린의 제조와 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1에서 기술한 바와 같이 획득)과 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린(WO 98/02434의 44-45 쪽에 기술된 유사 절차를 사용하여 획득)을 반응시켜 47% 수율의 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 5.29 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.49 (t, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 398.5.
오일 중의 60% 수소화나트륨 분산액(738 ㎎)을 질소 대기 하의 무수 DMF(40 ㎖) 중의 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린(1.75 g)과 4-메톡시벤질알콜(1.72 ㎖)에 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 수소 방출이 끝날 때까지 교반한 후 100℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의 해 제거하고 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 포화 중탄산나트륨(30 ㎖) 중에 현탁하였다. 불용성 고체를 여과하고 물(2 x 30 ㎖) 및 에테르(30 ㎖)로 세척하여 담색 고체인 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(4-메톡시벤질옥시)퀴나졸린을 수득하였다(1.9 g, 87%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.80 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.10 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 516.0.
트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 교반된 DCM(3 ㎖) 중의 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(4-메톡시벤질옥시)퀴나졸린(3 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반하고 휘발성 물질을 증발로 제거하였다. 생성된 고체를 메탄올(70 ㎖)과 물(30 ㎖)의 혼합물에 현탁하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화하였다. 현탁액을 1 시간 동안 강하게 교반하고, 불용성 고체를 여과하고 물(2 x 60 ㎖) 및 에테르(2 x 40 ㎖)로 세척하였다. 메탄올로 분쇄하여 황색 고체인 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린을 수득하였다(2.24 g, 97%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 5.27 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 396.4.
아세토니트릴(150 ㎖) 중의 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린(2.86 g), 1-브로모-2-클로로에탄(1.21 ㎖) 및 탄산세슘(7.08 g) 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발로 제거하고 잔류물을 DCM(60 ㎖)과 물(40 ㎖)로 분할하였다. 유기상을 분리하고, 물(2 x 40 ㎖)로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔류 고체를 에테르로 분쇄하여 황색 고체인 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-클로로에톡시)퀴나졸린을 수득하였다(2.3 g, 70%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 4.43 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 458.1.
실시예 12
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린
3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-클로로에톡시)퀴나졸린(100 ㎎) (실시예 11에서 기술한 출발 물질 제조로 획득), THF(1.1 ㎖) 중의 2 M 디메틸아민 및 요오드화 테트라-n-부틸암모늄(81 ㎎)을 10 ㎖ 초단파 반응관의 1,4-디옥산(5 ㎖)에 용해하였다. 반응관을 봉인하고 CEM Discover™ 초단파 합성장치에서 150℃로 15 분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발로 제거하고 잔류물을 DCM(10 ㎖)과 물(10 ㎖)로 분리하였다. 유기상을 분리하고, 건조 및 농축하고 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여 잔류물을 물(5 ㎖)에 용해하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨으로 중화시키자 황색 고체인 표제 화합물이 침전되었다(30 mg, 29%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.28 (s, 6H), 2.81 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.13 (m. 2H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 467.5.
실시예 13
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-[2-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)에톡시]퀴나졸린
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-클로로에톡시)퀴나졸린(실시예 11에서 기술한 바와 같이 획득)과 N-메틸에탄올아민을 사용하여 실시예 12에서 기술한 절차로 34% 수율의 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.39 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.97 (t, 1H), 4.41 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 497.6.
실시예 14
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)- 5-(2-(N-에틸-N-메틸아미노)에톡시)퀴나졸린 트리플루오로아세테이트
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-클로로에톡시)퀴나졸린과 N-에틸-N-메틸아민을 사용하여 실시예 11에서 기술한 절차로 22% 수율의 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.15 (t, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.89 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.68 (d, 1H) 10.10 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.5.
출발 물질로 사용한 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-클로로에톡시)퀴나졸린은 하기와 같이 수득하였다:
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(4-메톡시벤질옥시)퀴나졸린의 제조를 위해 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1에서 기술한 바와 같이 획득)과 4-메톡시벤질 알콜을 사용한 것을 제외하고 실시예 11에서 기술한 절차를 반복하여 백색 고체인 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(4-메톡시벤질옥시)퀴나졸린을 87% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.80 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 499.4.
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(4-메톡시벤질옥시)퀴나졸린을 실시예 11에 기술한 절차를 사용하여 트리플루오로아세트산과 반응시켜 황색 고체인 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린을 93% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 5.29 (s, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 12.30 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 379.2.
실시예 11에 기술된 출발 물질 제조 반응과 유사 조건을 사용하여 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린을 1-브로모-2-클로로에탄과 반응시켜 고체 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-클로로에톡시)퀴나졸린을 48% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 4.28 (t, 2H), 4.60 (t, 2H) 5.29 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 441.2.
실시예 15
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)에톡시)퀴나졸린 트리플루오로아세테이트
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-클로로에톡시)퀴나졸린(실시예 14에서 기술한 바와 같이 획득)과 N-메틸에탄올아민을 사용하여 실시예 11에서 기술한 절차를 반복하여 64% 수율로 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.97 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.94 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.23 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 480.5.
실시예 16
4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-2-메틸에톡시)퀴나졸린 트리플루오로아세테이트
마크로다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 트리스아세톡시보로하이드라이드(2.14 m㏖/g; 224 ㎎), THF(0.9 ㎖) 중의 2 M 디메틸아민 및 3 Å 분자체(250 ㎎)을 THF(8 ㎖) 중의 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(아세토닐옥시)퀴나졸린(54 ㎎) 용액에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 추가로 THF(0.9 ㎖)의 2 M 디메틸아민을 첨가하고 24 시간 동안 계속 가열하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고 적당한 분획을 합하고 농축하여 황색 검인 표제 화합물을 수득하였다(10 mg, 19%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.06 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 481.5.
출발 물질로 사용된 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(아세토닐옥시)퀴나졸린을 하기와 같이 수득하였다:
아세토니트릴(5 ㎖) 중의 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린(371 ㎎) (실시예 11에서 기술한 출발 물질 제조로 획득), 염화아 세톤(0.197 ㎖) 및 탄산세슘(92 ㎎) 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발로 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 물(15 ㎖)에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 물(15 ㎖) 및 포화 염수(15 ㎖)로 세척하고 건조하였다. 용액을 농축하여 황색 검인 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(아세토닐옥시)퀴나졸린을 수득(54 ㎎)하고 이를 정제 또는 분석없이 사용하였다.
실시예 17
4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-2-메틸에톡시)퀴나졸린
마크로다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 트리스아세톡시보로하이드라이드(2.14 m㏖/g; 1.65 g), THF(5.65 ㎖) 중의 2 M 디메틸아민 및 3 Å 분자체(500 ㎎)를 THF(20 ㎖) 중의 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(아세토닐옥시)퀴나졸린(489 ㎎) 용액에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. THF(5.65 ㎖) 중의 추가량의 마크로다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 트리스아세톡시보로하이드라이드(1.65 g) 및 2 M 디메틸아민을 첨가하고 24 시간 동안 계속 가열하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고 적당한 분획을 합하고 농축하였다. 잔류물을 물(10 ㎖)에 용해하고, 용액을 포화 중탄산나트륨으로 중화하고 혼합물을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 건조 및 농축하여 유리성 황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(63 mg, 12%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.15 (d, 3H), 2.36 (s, 6H), 3.29 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.48 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.71 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.4.
출발 물질로 사용된 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(아세토닐옥시)퀴나졸린은 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린(실시예 14에서 기술한 바와 같이 획득)을 출발 물질로 하여 실시예 16(출발 물질의 제조)에 기술된 바와 같은 유사 절차에 의해 93% 수율로 획득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 435.4.
실시예 18
N -[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민
탄산칼륨(138 mg, 1.00 m㏖) 및 18-크라운-6(10 ㎎)을 DMA(5 ㎖) 중의 2-클로로-4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(60 mg, 0.17 m㏖) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 잠시 초음파 처리하고, DMA(2 ㎖) 중의 4-(클로로메틸)-티아졸 염산염(36 mg, 0.21 m㏖) 용액을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM(15 ㎖)과 물(15 ㎖)로 분리하였다. DCM 층을 실리카 컬럼에 로딩하였다; 컬럼은 DCM 중의 2∼4%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))로 용출하였다. 적당량의 증발 후 에틸 아세테이트/이소헥산으로 결정화하여 백색 결정 고체인 표제 화합물을 수득하였다(55 mg, 71% 수 율); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.28 (s, 6H), 2.81 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 456.
출발 물질로 사용된 2-클로로-4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀은 하기와 같이 수득하였다:
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 10.00 g, 54.8 m㏖)을 이소프로판올(200 ㎖) 중의 4-아미노-2-클로로페놀(8.65 g, 60.3 m㏖) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하며 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 생성된 황색 고체를 여과로 수집하고, 차가운 이소프로판올(2 x 100 ㎖)로 세척하였다. 고체는 메탄올과 물(700 ㎖)의 5:1의 비등 혼합물에 용해하였다. 진한 암모니아 수용액(20 ㎖)을 강한 교반과 함께 고온의 용액에 첨가하여, 분홍색 고체가 침전되도록 하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 모든 메탄올을 제거하여, 수용액에서 현탁액으로서 미정제 생성물을 얻었다. 물(200 ㎖)을 첨가하고, 현탁액을 16 시간 동안 유지하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물(2 x 200 ㎖)로 세척하였다. 고온의 에틸 아세테이트로 분쇄하여 분홍색 고체인 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 수득하였다(13.5 g, 85% 수율); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 6.97 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.07 (br. s, 1H); 질량 스펙 트럼 MH+ 290.
N,N-디메틸에탄올아민(2.61 ㎖, 26.0 m㏖)을 질소 하에서 무수 DMA(75 ㎖) 중의 60% 수소화나트륨 분산액(1.04 g, 26 m㏖) 현탁액에 첨가하였다. 비등이 멈출 때까지 혼합물을 질소 대기 하에서 30 분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(2.90 g, 10.00 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 110℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액(100 ㎖) 및 DCM(100 ㎖)의 혼합물과 섞는다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고; 고체를 여과액의 유기 성분과 합하고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 60℃에서 1 mbar의 압력으로 16 시간 동안 건조하였다. 고온 에틸 아세테이트를 사용한 고체의 분쇄로 담황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(3.01 g, 84%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.27 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 359.
실시예 19
N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민
1,4-디옥산 중의 2-클로로-4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 71 mg, 0.20 m㏖), 2-브로 모피리딘(21 ㎕, 0.22 m㏖), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(4 mg, 0.0066 m㏖), 탄산세슘(112 mg, 0.35 m㏖) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(1.3 mg, 0.0022 m㏖) 혼합물을 10 ㎖ 가압 바이알 속에 넣었다. 바이알을 닫은 후, CEM Explorer ™ 초단파 합성장치에서 150℃로 20 분 동안 방사선을 조사하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 DCM(15 ㎖)과 물(15 ㎖)로 분리하였다. 수용층을 DCM(15 ㎖)으로 추출하고, 추출물을 유기층과 합하였다. 유기물을 실리카 컬럼에 로딩하였다; 컬럼을 DCM 중의 2∼3%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))으로 용출하였다. 적당한 분획의 증발 후 에틸 아세테이트/이소헥산으로 결정화하여 백색 결정화된 고체인 표제 화합물을 수득하였다(60 mg, 70% 수율); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.31 (s, 6H), 2.83 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 437.
실시예 20
N -[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-[(1 S )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민
메탄설포닐 클로라이드(171 ㎕, 2.21 m㏖)을 DCM(10 ㎖) 중의 2-(히드록시메틸)피라진(221 mg, 2.01 m㏖) 및 N,N-디이소프로필아민(385 ㎕, 2.21 m㏖)의 용액에 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 을 진공에서 농축하고 잔류물을 무수 DMA(5 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 무수 DMA(20 ㎖) 중의 2-클로로-4-({5-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(0.5 g, 1.34 m㏖), 탄산칼륨(0.93 g, 6.7 m㏖) 및 18-크라운-6(20 ㎎) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(500 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 생성된 침전물을 여과하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 결정화하여 261 mg(42%)의 합쳐진 2 회분의 결정을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3); 1.46 (d, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.40 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 4.61-4.74 (m, 1H) 5.25 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 465.
출발 물질로 사용된 2-클로로-4-({5-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀은 하기와 같이 수득하였다:
(S)-1-N,N'-디메틸아미노-2-프로판올(1.19 g, 9.69 m㏖)을 무수 DMA(20 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 388 mg, 9.69 m㏖) 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 1.12 g, 3.88 m㏖)을 1 부분 첨가하고 혼합물을 110℃로 2 시간 동안 가열하였다. 포화 염화암모늄 용액(5 ㎖)을 저온 반응 혼합물에 첨가하고 10 분 동안 교반 후 진공 하에 DMA를 제거하였다. 잔류물을 물(100 ㎖)과 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 분리하 였다. 에틸 아세테이트를 건조하고(MgSO4), 실리카에 선흡수하고 에틸 아세테이트 중의 1∼10%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))롤 용출한 크로마토그래피를 하여 고체인 표제 화합물을 수득하였다(0.92 g, 64%); NMR 스펙트럼 (CDCl3); 1.45 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 373
실시예 21
N -{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-[(1 S )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민
2-클로로-4-({5-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 20에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 120 mg, 0.32 m㏖) 및 염화 3-플루오로벤질(58 mg, 0.40 m㏖)을 사용하여 실시예 18에서 기술한 절차를 반복하여 검인 표제 화합물을 수득하였다(33 mg, 22%); NMR 스펙트럼 (CDCl3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.80-6.99 (m, 3H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 481.
실시예 22
N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1 R )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민
2-클로로-4-({5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(65 mg, 0.176 m㏖), 탄산칼륨(122 mg, 0.88 m㏖), 염화피코릴 염산염 및 18-크라운-6를 무수 DMA(5 ㎖)에서 실온으로 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 DCM과 물로 분리하였다. 혼합물을 상분리 여과지로 여과하고 DCM을 컬럼에 로딩하고 DCM 중의 2∼4%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))로 용출하였다. 필요량을 합하고 농축하여 검인 표제 화합물을 수득하였다(64 mg, 79%); NMR 스펙트럼 (CDCl3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.84(dd, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 10.30 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.
출발 물질로 사용된 2-클로로-4-({5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 하기와 같이 수득하였다:
(R)-1-아미노프로판-2-올(3.4 ㎖, 43.25 m㏖)을 무수 DMA(50 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 1.73 g, 43.25 m㏖) 현탁액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되면 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 5 g, 17.3 m㏖)을 1 부분 첨가한 후 15-크라운-5(10 ㎎)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 밤새 가열 하였다. 포화 염화암모늄 용액(5 ㎖)을 저온 반응 혼합물에 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. DMA를 진공 하에서 제거하고, 물(200 ㎖)을 잔류물에 첨가하고 1 시간 동안 강하게 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물(3 x 50 ㎖) 및 디에틸 에테르(2 x 50 ㎖)로 세척하여 담녹색 고체인 4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-클로로페놀을 수득하였다(5.53 g, 93%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.39 (d, 3H), 2.88-3.04 (m, 2H), 4.73-4.85 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.50 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 345.
4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-클로로페놀(1.4 g, 4.07 m㏖), 포름산(3 ㎖) 및 포름알데히드 수용액(0.5 ㎖)을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 포화 염화암모늄 용액(10 ㎖)에 잔류물을 첨가하였다. 이것을 DCM으로 추출, 건조(MgSO4)하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래피로 정제하였다. 획득된 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(0.73 g, 48%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.45 (d, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.59-4.73 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 373.
실시예 23
N -[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[(1 R )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민
2-클로로-4-({5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 22에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 65 mg, 0.176 m㏖) 및 4-(클로로메틸)-티아졸 염산염(45 mg, 0.264 m㏖)을 사용하여 실시예 22에서 기술한 절차를 반복하여 검인 표제 화합물을 수득하였다(18 mg, 20%); NMR 스펙트럼 (CDCl3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.31 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 470.
실시예 24
N -[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-[(1 R )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민
메탄설포닐 클로라이드(34 ㎕, 0.44 m㏖)을 DCM(10 ㎖) 중의 2-(히드록시메틸)피라진(44 mg, 0.40 m㏖) 및 N,N-디-이소-프로필에틸아민(77 ㎕, 0.44 m㏖) 용액에 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 무수 DMA(5 ㎖)에 용해하였다. 2-클로로-4-({5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 22에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 100 mg, 0.27 m㏖), 탄산칼륨(187 mg, 1.35 m㏖) 및 18-크라 운-6(10 ㎎)을 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 강하게 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 DCM과 물로 분리하였다. 혼합물을 상분리 여과지로 여과하고 DCM을 컬럼에 로딩하여 DCM 중의 2∼4%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))로 용출하였다. 필요한 분획을 합하고 농축하여 고체인 표제 화합물을 수득하였다(38 mg, 30%); NMR 스펙트럼 (CDCl3); 1.46 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 465.
실시예 25
N -{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-[(1 R )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민
2-클로로-4-({5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 22에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 150 mg, 0.40 m㏖), 탄산칼륨(276 mg, 2.0 m㏖), 3-플루오로벤질 클로라이드(64 mg, 0.44 m㏖) 및 18-크라운-6(10 ㎎)을 실온에서 밤새 DMF(5 ㎖)로 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)하고, 진공 하에서 농축하여 잔류물을 용출액으로 10% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 검인 표제 화합물을 수득하였다(69 mg, 36%); NMR 스펙 트럼 (CDCl3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.80-6.99 (m, 3H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 481.
실시예 26
N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-아민
탄산칼륨(200 mg, 1.45 m㏖), 2-클로로-4-({5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(100 mg, 0.26 m㏖) 및 18-크라운-6(10 ㎎)을 DMA(5 ㎖) 중에 슬러리화하고 10 분 동안 초음파 정제조에서 초음파 처리하였다. DMA(5 ㎖) 중의 염화피코릴 염산염(60 mg, 0.35 m㏖) 용액을 적가하고 반응을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. DMA를 진공 하에서 제거하고, 물(5 ㎖)을 첨가한 후 현탁액을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. DCM 분획을 용출액으로 DCM 중의 2.5∼5%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))를 사용한 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 증발하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(79 mg, 63%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.16 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 4.16 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.
출발 물질로 사용된 2-클로로-4-({5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀은 하기와 같이 수득하였다:
DMA(15 ㎖) 중의 2-디메틸아미노-2-메틸-프로판-1-올(1.2 g, 10.3 m㏖) 용액을 N2 하의 DMA(5 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.41 g, 10.2 m㏖) 현탁액에 적가하였다. 반응을 30 분 동안 교반한 후 15-크라운-5(50 ㎎)을 첨가하고 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 1.0 g, 3.4 m㏖)을 첨가한다. 반응을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액을 퀀칭하고, 진공 하에서 농축하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM(x2)으로 추출하였다. DCM을 제거하여 에테르로부터 결정화한 황색 고체를 얻어 담황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(0.87 g, 65%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.13 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 387.
실시예 27
N -[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-아민
2-클로로-4-({5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 26에 기술된 출발 물질의 제조로 획득) 및 4-(클로로메틸)-티아졸 염산 염을 사용하여 실시예 26에 기술된 절차를 반복하여 71% 수율의 백색 결정인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.17 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 4.17 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 10.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 484.
실시예 28
N -{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-아민
2-클로로-4-({5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 26에 기술된 출발 물질의 제조로 획득) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸을 사용하여 실시예 26에 기술된 절차를 반복하여 63% 수율의 백색 결정인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.15 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.34 (1H, s), 7.08 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 482.
실시예 29
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]- N -[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
탄산칼륨(150 mg, 1.08 m㏖), 4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4- 일}아미노)-2-메틸페놀(68 mg, 0.20 m㏖) 및 18-크라운-6(10 ㎎)을 DMA(5 ㎖) 중에 슬러리화하고 10 분 동안 초음파 정제조에서 초음파 처리하였다. DMA(5 ㎖) 중의 염화피코릴 염산염(43 mg, 0.26 m㏖) 용액을 적가하고 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. DMA를 진공 하에서 제거하고, 물(5 ㎖)을 첨가한 후 현탁액을 DCM(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. DCM 부분을 용출액으로 DCM 중의 2.5∼5%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))을 사용하여 크로마토크래피로 정제하였다. 적당한 분획을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 결정화하여 담황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(37 mg, 43%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.14 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.33 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 430.
출발 물질로 사용된 4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀은 하기와 같이 수득하였다:
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 6.76 g, 37.0 m㏖)을 이소프로판올(200 ㎖)에 용해하고 4-아미노-2-메틸페놀(5.00 g, 40.7 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하여 황색 고체가 침전물이 되도록 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고; 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 메탄올(500 ㎖)과 물(100 ㎖)의 끓는 혼합물에 용해하여 갈색 용액을 수득하였다. 강한 교반을 하면서, 용액을 암모니아 수용액(0.880, 10 ㎖)으로 염기 성화하여, 담갈색 고체인 침전물을 얻었다. 모든 메탄올을 제거하기 위해 혼합물을 진공 하에서 농축하여, 수용액인 현탁액 생성물이 남았다. 현탁액을 냉각하여 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 분쇄하고 진공 오븐에서 P2O5로 건조하여 담갈색 고체인 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 수득하였다(8.18 g, 82%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.30 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 270.
DMA(12 ㎖) 중의 N,N-디메틸에탄올아민(1.23 g, 13.8 m㏖) 용액을 N2 하의 DMA(25 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.55 g, 13.8 m㏖) 현탁액에 적가하였다. 반응을 30 분 동안 교반한 후 15-크라운-5(50 ㎎)을 첨가하고 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(1.0 g, 3.75 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 진공 하에서 농축하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 황색 고체가 침전되도록하고, 이를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(0.66 g, 52%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.77 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 339.
실시예 30
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]- N -[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀(실시예 29에 기술된 출발 물질의 제조로 획득) 및 4-(클로로메틸)-티아졸 염산염을 사용하여 실시예 29에 기술된 절차를 반복하여 47% 수율의 백색 결정인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.21 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 436
실시예 31
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]- N -{3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민
4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀(실시예 29에 기술된 출발 물질의 제조로 획득) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸을 사용하여 실시예 29에 기술된 절차를 반복하여 61% 수율의 백색 결정인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 434.
실시예 32
5-[(1 R )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]- N -[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
탄산칼륨(140 mg, 1.0 m㏖), 4-({5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀(60 mg, 0.17 m㏖) 및 18-크라운-6(10 ㎎) 을 DMA(5 ㎖) 중에 슬러리화하고 10 분 동안 초음파 정제조에서 초음파 처리하였다. DMA(5 ㎖) 중의 염화피코릴 염산염(40 mg, 0.24 m㏖) 용액을 적가하고 반응을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. DMA를 진공 하에서 제거하고, 물(5 ㎖)을 첨가한 후 현탁액을 DCM(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. DCM 부분은 용출액으로서 DCM 중의 2.5∼5%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))을 사용하여 크로마토그래피에의해 정제하였다. 적당한 분획을 증발시키고 투명한 검인 표제 화합물을 수득하였다(28 mg, 37%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.84 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 444.
출발 물질로 사용된 4-({5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀은 하기와 같이 수득하였다:
DMA(10 ㎖) 중의 (R)-(-)-1-아미노-프로판-2-올(0.90 g, 12.0 m㏖) 용액을 N2 대기 하의 DMA(15 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.48 g, 12.0 m㏖) 현탁액에 한방울씩 첨가하였다. 반응을 30 분 동안 교반한 후 15-크라운-5(50 ㎎)를 첨가하고 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 29에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 1.00 g, 3.72 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 진공 하에서 농축하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM(x2)으로 추출하였다. DCM의 제거로 갈색 오일을 얻어 에테르로 결정화하여 갈색 고체인 4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀을 수득하였다(0.47 g, 39%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.39 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 325.
4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀(0.40 g, 1.23 m㏖)을 포름산(5 ㎖)과 10∼15% MeOH (2 ㎖)을 함유한 포름알데히드 용액의 혼합물에 용해하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 용액을 물(15 ㎖)에 희석하고 암모니아 용액(0.880)을 용액이 염기성이 될때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후(x3) 용출액으로서 DCM 중의 2.5∼5%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 적당량을 증발시키고 갈색 발포체인 표제 화합물을 수득하였다(0.24 g, 55%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.41 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.24 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 353.
실시예 33
5-[(1 R )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]- N -[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
4-({5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀(실시예 32에 기술된 출발 물질의 제조로 획득) 및 피라진-2-일메틸 메탄설포네이트를 사용하여 실시예 32의 절차를 반복하여 48% 수율의 백색 결정의 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.42 (d, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 445.
실시예 34
5-[(1 R )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]- N -[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
4-({5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸 페놀(실시예 32에 기술된 출발 물질의 제조로 획득) 및 4-(클로로메틸)-티아졸 염산염을 사용하여 실시예 32에 기술된 절차를 반복하여 33% 수율로 투명한 검인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 10.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 450.
실시예 35
5-[(1 R )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]- N -{3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민
4-({5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀(실시예 32에 기술된 출발 물질의 제조로 획득) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸을 사용하여 실시예 32에 기술된 절차를 반복하여 62% 수율로 투명한 검인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 448.
실시예 36
5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]- N -[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
탄산칼륨(100 mg, 0.72 m㏖), 4-({5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀(50 mg, 0.14 m㏖) 및 18-크라운-6(10 ㎎)을 DMA(5 ㎖) 중에 슬러리화하고 10 분 동안 초음파 정제조에서 초음파 처리하였다. DMA(5 ㎖) 중의 4-(클로로메틸)-티아졸 염산염(30 mg, 0.18 m㏖) 용액을 적가하고 반응을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. DMA를 진공 하에서 제거하고, 물(5 ㎖)을 첨가한 후 현탁액을 DCM(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. DCM 부분을 용출액으로서 DCM 중의 2.5∼5%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 적당량을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(13 mg, 22%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.14 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.
출발 물질로 사용된 4-({5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀은 하기와 같이 수득하였다:
DMA(3 ㎖) 중의 2-디메틸아미노-2-메틸-프로판-1-올(0.33 g, 2.82 m㏖) 용액 을 N2 하의 DMA(5 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.15 g, 3.75 m㏖) 현탁액에 적가하였다. 반응을 30 분 동안 교반한 후 15-크라운-5(50 ㎎)를 첨가하고 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 29에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 0.25 g, 0.93 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 110℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 진공 하에서 농축하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다(x2). DCM 부분을 용출액으로서 DCM 중의 4∼7%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에테르로 결정화하여 황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(0.21 g, 60%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.14 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 4.13 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 367.
실시예 37
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]- N -{3-메톡시-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민
탄산칼륨(138 mg, 1.00 m㏖) 및 18-크라운-6(10 ㎎)을 DMA(5 ㎖) 중의 4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메톡시페놀(60 mg, 0.17 m㏖) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 잠시 초음파 처리하고, DMA(2 ㎖) 중의 3-(클로 로메틸)-5-메틸이속사졸(30 mg, 0.21 m㏖) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM(15 ㎖)과 물(15 ㎖)로 분리하였다. DCM 층을 실리카 컬럼에 로딩하고; 컬럼을 DCM 중의 2∼4%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))로 용출하였다. 적당량의 증발 후 메틸 tert-부틸 에테르로부터 결정화하여 백색 결정 고체인 표제 화합물을 수득하였다(38 mg, 50% 수율). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.25 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.37 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 451.
출발 물질로 사용된 4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메톡시페놀은 하기와 같이 수득하였다:
2-메톡시-4-니트로페놀(1.00 g, 5.92 m㏖)을 메탄올(50 ㎖)에 용해하였다. 용액을 탈기시키고, 질소로 세정하였다. 활성탄 담지 10% 백금 (250 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, 수소로 세정하였다. 혼합물을 대기압에서 1 시간 동안 수소 하에 교반하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소로 세정하고, 촉매를 여과로 제거하였다. 여과액을 무수 상태로 증발시켜 분홍색 고체인 4-아미노-2-메톡시페놀을 수득하였다(710 ㎎).
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 800 mg, 4.38 m㏖)을 이소프로판올(30 ㎖) 중의 4-아미노-2-메톡시페놀(670 mg, 4.82 m㏖) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하며 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 생성된 황색 고체를 여과로 수집하고 저온 이소프로판올(2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 고체를 DCM(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 용액(50 ㎖)으로 분리하였다. 수용액 층을 DCM(50 ㎖)으로 추출하고, 추출물을 유기층과 합하였다. 합한 DCM 분획을 실리콘 처리된 여과지로 여과하고 농축하여 연두색 고체인 4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메톡시페놀을 수득하였다(910 mg, 73% 수율). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 3.78 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.94 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 286.
N,N-디메틸에탄올아민(2.61 ㎖, 26.0 m㏖)을 질소 하에 무수 DMA(75 ㎖) 중의 60% 수소화나트륨 분산액(1.04 g, 26 m㏖) 현탁액에 적가하였다. 비등이 멈출때까지 혼합물을 질소 대기 하에 30 분 동안 교반하였다. 4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메톡시페놀(2.00 g, 7.00 m㏖) 및 무수 DMA(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 110℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨(100 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고; 생성된 침전물을 여과로 수집하고 물(2 x 100 ㎖)로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중의 5%∼8%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))로 용출한 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획의 증발 및 에틸 아세테이트로의 결정화로 담황색 결정 고체인 표제 화 합물을 수득하였다(1.69 g, 68% 수율). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.24 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 355.
실시예 38
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]- N -[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
메탄설포닐 클로라이드(26 ㎕, 0.33 m㏖)를 DCM(2 ㎖) 중의 2-(히드록시메틸)피라진(33 mg, 0.30 m㏖) 및 N,N-디이소프로필아민(57 ㎕, 0.33 m㏖) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMA(1 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 DMA(10 ㎖) 중의 4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메톡시페놀(실시예 20에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 71 mg, 0.20 m㏖), 탄산칼륨(138 mg, 1.00 m㏖) 및 18-크라운-6(20 ㎎) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 잠시 초음파 처리하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM(15 ㎖)과 물(15 ㎖)로 분리하였다. DCM 층을 실리카 컬럼에 로딩하고; 컬럼을 DCM 중의 2∼4%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))로 용출하였다. 적당량의 증발 후 메틸 tert-부틸 에테르로 결정화하여 백색 결정 고체인 표제 화합물을 수득하였다(53 mg, 59% 수율). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.25 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.37 (t, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.39 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 448.
실시예 39
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]- N -[3-플루오로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
메탄설포닐 클로라이드(31 ㎕, 0.40 m㏖)을 0℃에서 DCM(2 ㎖) 중의 5-(히드록시메틸)-1,3-티아졸(42 mg, 0.36 m㏖) 및 N,N-디이소프로필아민(70 ㎕, 0.40 m㏖) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 상승시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMA(1 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 DMA(10 ㎖) 중의 4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-플루오로페놀(68 mg, 0.20 m㏖), 탄산칼륨(138 mg, 1.00 m㏖) 및 18-크라운-6(20 ㎎) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM(15 ㎖)과 물(15 ㎖)로 분리하였다. DCM 층을 실리카 컬럼에 로딩하고; 컬럼을 DCM 중의 2∼4%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))로 용출하였다. 적당량의 증발 후 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 결정화하여 백색 결정 고체인 표제 화합물을 수득하였다(35 mg, 40% 수율); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.27 (s, 6H), 2.81 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.51 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 440.
출발 물질로 사용된 4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-플루오로페놀은 하기와 같이 수득하였다:
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 8.95 g, 49.0 m㏖) 및 4-아미노-2-플루오로페놀(6.27 g, 49.0 m㏖)을 80℃로 1 시간 동안 이소프로판올(150 ㎖)에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 여과한 후 고체를 고온의 물 및 메탄올의 혼합물에 용해하였다. 이것을 암모니아 수용액을 사용하여 염기화하고, 30 분 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과하였다. 냉각된 디에틸 에테르(2 x 10 ㎖)로 침전물을 세척하고 고체인 2-플루오로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 수득하였다(8.52 g, 64%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 6.94 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.76-7.87 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.73 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 274.
N,N'-디메틸에탄올아민(2.02 ㎖, 20.15 m㏖)을 무수 DMA(50 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.81 g, 20.15 m㏖) 현탁액에 천천히 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 2-플루오로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 1 부분으로 첨가하고 혼합물을 95℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 포화 염화암모늄 용액(50 ㎖)을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하여 고체인 4-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-플루오로페놀을 수득하였다(1.74 g, 56%); NMR 스펙트럼 (CDCl3); 2.32 (s, 6H), 2.85 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H) 7.59-7.66 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 343.
실시예 40
N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1 S )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 116 mg, 2.9 m㏖)을 (S)-1-디메틸아미노-2-프로판올(0.36 ㎖, 2.9 m㏖)을 첨가한 1,4-디옥산(25 ㎖)에 현탁시키고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 0.5 g, 1.32 m㏖) 1 부분으로 첨가한 후 무수 DMA(1 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 60 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 포화 염화암모늄 용액(10 ㎖)을 잔류물에 첨가하고 교반하였다. 이것을 포화 탄산수소나트륨을 사용하여 염기화하고 DCM(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. DCM을 건조(MgSO4)하고, 진공 하에서 농축하고 잔류물을 용출액으로 15% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 검인 표제 화합물을 수득하였다(430 mg, 70%); NMR 스펙트럼 (CDCl3); 1.51 (d, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.45 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.66-4.78 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.53-8.64 (m, 2H), 10.39 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.
실시예 41
N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2 S )-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민
(2S)-2-(디메틸아미노)프로판-1-올(0.064 g, 0.625 m㏖)을 N2 하의 1,4-디옥산(4 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.052 g, 1.30 m㏖) 현탁액에 첨가하였다. 반응을 30 분 동안 교반한 후 15-크라운-5(0.100 ㎖)를 첨가하고 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 0.190 g, 0.50 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 CEM Explorer ™ 초단파 합성장치에서 140℃로 40 분 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 아세트산(2 방울)으로 퀀칭하고 포화 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 용출액으로 MeCN/물을 사용한 HPLC로 정제하고 생성물을 함유한 분획을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올(10 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 냉각하고 수산화암모늄 용액으로 처리하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(0.085 g, 37%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.05 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 3.21 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.
출발 물질로 사용된 (2S)-2-(디메틸아미노)프로판-1-올은 하기와 같이 제조 하였다:
포름산(30 ㎖) 중의 (S)-알라니놀(6.6 g, 88 m㏖) 및 포름알데히드(12 ㎖)를 95℃에서 2 시간 동안 가열하고 냉각하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM(600 ㎖)에 용해시키고 용액을 1 시간 동안 고분자 지지된 중탄산나트륨(200 g)과 함께 교반하였다. 용액을 여과하고 진공 하에서 증발하였다. 잔류물을 분별 증류(25 mbar, 95<T<110℃)로 정제하여 (2S)-2-(디메틸아미노)프로판-1-올을 수득하였다(4.77 g, 53%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 0.84 (d, 3H), 2.11 (d, 6H), 2.45 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.18 (t, 1H).
실시예 42
N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2 R )-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민
(2R)-2-(디메틸아미노)프로판-1-올 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득)을 사용하여 실시예 41에서 기술된 절차를 반복하여 16% 수율의 백색 결정인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.04 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 3.15 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.60 (m, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.
출발 물질로 사용된 (2R)-2-(디메틸아미노)프로판-1-올은 (R)-알라니놀을 사 용하여 실시예 41에서 기술된 출발 물질 제조 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 43
5-{2-[알릴(메틸)아미노]에톡시}- N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
테트라-부틸 요오드화암모늄(84 mg, 0.22 m㏖) 및 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민(실시예 14에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 100 mg, 0.22 m㏖)을 1,4-디옥산(4 ㎖) 중의 N-메틸알릴아민(100 mg, 1.4 m㏖)에 첨가하고 생성된 현탁액을 CEM Explorer ™ 초단파 합성장치에서 150℃로 50 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 고체를 DCM(10 ㎖)에 현탁하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 이것을 준비된 HPLC로 정제하여 고체인 표제 화합물을 수득하였다(63.8 mg, 57%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 2.20 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.00 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 477.
실시예 44
2-[{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]에틸}(에틸)아미노]에탄올
2-(에틸아미노)에탄올 및 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민(실시예 14에 기술된 출발 물질의 제조로 획득)을 사용하여 실시예 43에서 기술된 절차를 반복하여 38% 수율로 고체인 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 0.90 (t, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (2, H), 4.30 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.20 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 495.
실시예 45
N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{(1 S )-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}퀴나졸린-4-아민 디염산염
(S)-(-)-프로필렌 옥사이드(0.20 ㎖, 2.86 m㏖) 및 이테르븀 트리플레이트(10 ㎎)을 10 ㎖ 가압 바이알에서 1,4-디옥산(1.0 ㎖) 중의 N-(2-메톡시에틸)메틸아민(87 mg, 1.00 m㏖) 용액을 첨가하였다. 바이알을 닫고 CEM Explorer ™ 초단파 합성장치에서 140℃로 20 분 동안 복사하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 10 ㎖ 가압 바이알에서 1,4-디옥산(2.0 ㎖)에 용해하였다. 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 25 mg, 0.625 m㏖), 15-크라운-5(20 ㎎) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 97.5 mg, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 닫고 CEM Explorer ™ 초단파 합성장치에서 140℃로 20 분 동안 복사하였다. 용액을 실온에서 냉각하 고 빙초산(3 방울)을 첨가하였다. 용액을 실리카 컬럼에 로딩하고, 에틸 아세테이트 중의 0∼10% 메탄올로 용출하였다. 적당량을 증발시키고 잔류물을 에테르에 용해시키고 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1 M, 1.0 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 증발시키고; 에탄올/디에틸 에테르로부터 잔류물을 침전하여 베이지색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(30 mg, 22%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 @ 373K); 1.48 (d, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.51 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.40 (br. s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508
실시예 46
N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{(1 R )-2-[에틸(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}퀴나졸린-4-아민 디염산염
(R)-(+)-프로필렌 옥사이드(0.20 ㎖, 2.86 m㏖) 및 이테르븀 트리플레이트(10 ㎎)을 10 ㎖ 가압 바이알에 1,4-디옥산(1.0 ㎖) 중의 N-에틸메틸아민(35 mg, 0.60 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 닫고 CEM Explorer™ 초단파 합성장치에서 140℃로 20 분 동안 복사하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 10 ㎖ 가압 바이알 중의 1,4-디옥산(1.0 ㎖)에 용해하였다. 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 25 mg, 0.625 m㏖), 15-크라운-5(20 ㎎) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 97.5 mg, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 닫고 CEM Explorer™ 초단파 합성장치 에서 140℃로 40 분 동안 복사하였다. 용액을 실온에서 냉각하고 빙초산(3 방울)을 첨가하였다. 용액을 실리카 컬럼에 로딩하고, 에틸 아세테이트 중의 0∼10% 메탄올로 용출하였다. 적당량을 증발시키고; 잔류물을 에테르에 용해시키고 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1M, 1.0 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 증발시키고; 에탄올/디에틸 에테르로 잔류물을 침전시켜 베이지색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(26 mg, 18 %); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 @373K); 1.30 (t, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.40 (br. s, 1H), 11.0-12.0 (br. s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.
실시예 47
5-{(1 R )-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}- N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
(R)-(+)-프로필렌 옥사이드(0.20 ㎖, 2.86 m㏖) 및 이테르븀 트리플레이트(10 ㎎)을 10 ㎖ 가압 바이알에 1,4-디옥산(1.0 ㎖) 중의 N-알릴메틸아민(42 mg, 0.59 m㏖) 용액에 첨가하였다. 바이알을 닫고 CEM Explorer™ 초단파 합성장치에서 140℃로 20 분 동안 복사하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 10 ㎖ 가압 바이알의 1,4-디옥산(2.0 ㎖)에 용해하였다. 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 25 mg, 0.625 m㏖), 15-크라운-5(20 ㎎) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 97.5 mg, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 닫고 CEM Explorer™ 초단파 합성장치에서 140℃로 40 분 동안 복사하였다. 용액을 실온에서 냉각하고 빙초산(3 방울)을 첨가하였다. 용액을 실리카 컬럼에 로딩하고, 에틸 아세테이트 중의 0∼10% 메탄올로 용출하였다. 적당량의 증발로 검인 표제 화합물을 수득하였다(51 mg, 42%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 @373K); 1.49 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.08 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.03 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.72 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.70(dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 490.
실시예 48
5-{(1 S )-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}- N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
(S)-(-)-프로필렌 옥사이드(0.20 ㎖, 2.86 m㏖) 및 이테르븀 트리플레이트(10 ㎎)를 10 ㎖ 가압 바이알에 1,4-디옥산(1.0 ㎖) 중의 N-알릴메틸아민(42 mg, 0.59 m㏖) 용액에 첨가하였다. 바이알을 닫고 CEM Explorer™ 초단파 합성장치에서 140℃로 20 분 동안 복사하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 10 ㎖ 가압 바이알의 1,4-디옥산(2.0 ㎖)에 용해하였다. 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 25 mg, 0.625 m㏖), 15-크라운-5(20 ㎎) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 97.5 mg, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 닫고 CEM Explorer™ 초단파 합성장치 에서 140℃로 40 분 동안 복사하였다. 용액을 실온에서 냉각하고 빙초산(3 방울)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에서 증발하고, 잔류물로 DCM(10 ㎖)과 물(10 ㎖)로 분리하였다. 유기층을 실리카 컬럼에 로딩하고, 에틸 아세테이트 중의 0∼10% 메탄올로 용출하였다. 적당량을 증발시키고 검인 표제 화합물을 수득하였다(30 mg, 25%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 @373K); 1.49 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.08 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.03 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.72 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 490.
실시예 49
N -{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-{[(2 S )-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민
(2S)-2-(디메틸아미노)프로판-1-올 및 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 5에 기술된 출발 물질의 제조로 획득)을 사용하여 실시예 41에 기술된 절차를 반복하여 28% 수율의 백색 결정인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.00 (d, 3H), 2.20 (s, 6H), 3.15 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 481.
실시예 50
N -{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-{[(2 R )-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민
(2R)-2-(디메틸아미노)프로판-1-올 및 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 5에 기술된 출발 물질의 제조로 획득)을 사용하여 실시예 41에서 기술된 절차를 반복하여 33% 수율의 백색 결정인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.03 (d, 3H), 2.24 (s, 6H), 3.19 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 481.
실시예 51
N -{3-클로로-4-[(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-{[(2 S )-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민
(2S)-2-(디메틸아미노)프로판-1-올 및 N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 3에 기술된 출발 물질의 제조로 획득)을 사용하여 실시예 41에서 기술한 절차를 반복하여 36% 수율의 백색 결정인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.37 (d, 3H), 2.75 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 469.
실시예 52
N -{3-클로로-4-[(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-{[(2 R )-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민 염산염
(2R)-2-(디메틸아미노)프로판-1-올 및 N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 3에 기술된 출발 물질의 제조로 획득)을 사용하여 실시예 41에서 기술한 절차를 반복하여 9% 수율로 염산염의 백색 결정인 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.40 (d, 3H), 2.75 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.85 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 11.40 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 469
실시예 53
N -{3-클로로-4-[(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-[(1 R )-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민 디염산염
디메틸아민(1,4 디옥산 중의 2 M), (R)-(+)-프로필렌 옥사이드 및 N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 3에 기술된 출발 물질의 제조로 획득)을 사용하여 실시예 46에서 기술한 절차를 반 복하여 황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(25%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 @373K); 1.50 (d, 3H), 2.88 (s, 6H), 3.55 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 5.52 (m,1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.98 (dd,1H), 8.21 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.40 (br. s, 1H), 11.5 (br. s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 469.
실시예 54
5-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]- N -(3-메톡시-4-펜옥시페닐)퀴나졸린-4-아민
수소화나트륨(111 mg, 2.8 m㏖의 광유 중의 60% 분산액)을 DMF(2 ㎖) 중의 1-(디메틸아미노)프로판-2-올(114 mg, 1.1 m㏖)에 첨가하였다. 비등이 가라앉으면, 5-플루오로-N-(3-메톡시-4-펜옥시페닐)퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.55 m㏖)을 첨가하고 반응을 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. DMF를 진공 하에서 제거하고, 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 초음파 정제조를 사용하여 초음파 처리하여 미세 현탁액을 얻었다. 물(10 ㎖)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 염수(10 ㎖)로 세척하고, 규조토를 유기층에 첨가하고 용매를 진공 하에서 제거하고 컬럼(SiO2)에 잔류물을 건조 로딩한다. DCM 중의 0∼5% 7 N 메탄올성 암모니아 구배, 해당 분획의 증발 및 생성 오일의 디에틸 에테르에 의한 분쇄에 의해 베이지 색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(34 mg, 14%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.50 (d, 3H), 2.20 (s, 6H) 2.40 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.70 (dd, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 445.
출발 물질로 사용된 5-플루오로-N-(3-메톡시-4-펜옥시페닐)퀴나졸린-4-아민은 하기와 같이 수득하였다:
탄산칼륨(12.65 g, 0.09 ㏖)을 DMF(200 ㎖) 중의 페놀 용액(5.06 g, 0.05 ㏖)에 첨가하여 백색의 혼탁한 현탁액을 수득하였다. 2-브로모-5-니트로아니솔 (15.00 g, 0.065 ㏖)을 20 분 이상 부분 첨가하여 점진적으로 흑색이 되는 용액을 수득하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 36 시간 동안 가열하였다. DMF를 진공 하에서 제거하고, 물(200 ㎖)을 첨가하고 수용액 층을 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4로 건조, 여과하고 증발하여 갈색 오일을 얻어 결정화하였다. 용출액으로 3:7 DCM:이소헥산을 사용한 크로마토그래피로 정제하였다. 해당 분획을 합하고 증발하여 황색 오일인 2-메톡시-4-니트로-1-펜옥시벤젠을 수득하였다(8.21 g, 62%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.90 (s, 3H), 7.00 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H).
2-메톡시-4-니트로-1-펜옥시벤젠(4.00 g, 16 m㏖)을 에틸 아세테이트:에탄올(9:1) (200 ㎖)에 용해하였다. 10% Pd/C(0.40 g)를 첨가하고 생성된 용액을 3 시간 동안 수소 벌룬 하에서 교반하였다. 현탁액을 규조토로 여과하고 여과 패드를 여러 번 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 분홍색 고체인 3-메톡시-4-펜옥시아닐린을 수득하였다(3.36 g, 96%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.60 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.10 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 7.20 (t, 2H); 질량 스펙트럼 MH+ 216.
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1에 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 0.85 g, 4.6 m㏖)을 이소프로필 알콜(50 ㎖) 중의 3-메톡시-4-펜옥시아닐린(1.00 g, 4.6 m㏖) 및 디-이소-프로필에틸아민(0.82 ㎖, 4.6 m㏖) 용액에 부분 첨가하였다. 생성된 주황색 용액을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이소프로필 알콜을 진공 하에서 최소의 부피로 제거하고 플라스크를 얼음조에서 냉각하였다. 침전된 생성물을 여과로 제거하고 저온 이소프로필 알콜로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 베이지색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.22 g, 73%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 3.75 (s, 3H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.20 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 362.
실시예 55
5-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-(3-메톡시-4-펜옥시페닐)퀴나졸린-4-아민
2-(디메틸아미노)에탄올 및 5-플루오로-N-(3-메톡시-4-펜옥시페닐)퀴나졸린-4-아민(실시예 54에 기술된 출발 물질의 제조로 획득)을 사용하여 실시예 54에서 기술한 절차를 반복하여 50% 수율로 베이지색 고체인 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.20 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.70 (t, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 431.
실시예 56
N -[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)-1,1-디메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민
디-tert-부틸 히드라조디카르복실레이트(64 mg, 0.28 m㏖)을 무수 DCM(15 ㎖) 중의 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린(실시예 14로 기술된 출발 물질의 제조로 획득, 70 mg, 0.19 mmol), 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올(33 mg, 0.28 mmol) 및 트리페닐포스핀(73 mg, 0.28 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 및 2 시간 간격에서, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올(33 mg, 0.28 mmol), 트리페닐포스핀(73 mg, 0.28 mmol) 및 디-tert-부틸 히드라조디카르복실레이트(64 mg, 0.28 mmol)의 추가 부분은 제조하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 SCX 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 DCM 중의 20% MeOH로 용출한 후 DCM 중의 20 %(MeOH 중의 7 N NH3)로 용출하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 1%∼3%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))로 용출한 크로마토그래피로 정제하였다. 적당량의 증발 및 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 잔류물을 결정화하여 백색 결정 고체인 표제 화합물을 획득하였다(40 mg, 45% 수율); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.45 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.69 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.89 (ddd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112005059856608-PCT00018
    상기 식에서,
    각 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 카르복시, 시아노, 포르밀, (1-3C)알킬, (2-3C)알카노일, (1-3C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-3C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-3C)알킬]카르바모일로부터 선택되고;
    각 R1a 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
    각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-3C)알킬 및 (2-4C)알케닐로부터 선택되고;
    여기서, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개) 의 할로게노 치환기 또는 히드록시, 시아노, (1-3C)알콕시, 아미노, (2-3C)알카노일, (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
    X는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
    각 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
    Y는 직접 결합, O, S, OC(R7)2, SC(R7)2, SO, SO2, N(R7), CO 및 N(R7)C(R7)2[식 중, 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고;
    Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
    여기서, Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아 미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
    화학식 -X1-R8
    (상기 식에서, X1은 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)[식 중, R9은 수소 또는 (1-6C)알킬임]으로부터 선택되고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며,
    여기서, Q1 상의 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
    R6는 수소, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시 및 (2-6C)알키닐옥시로부터 선 택되고,
    여기서, R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
    n은 O, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고, R2는 수소, 카르복시, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, R1a 및 R2a는 각각 수소인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고, R1은 수소, 카르복시, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, R1a 및 R2a는 각각 수소인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R1a는 각각 수소이고, R2는 수소, 카르복시, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, R2a는 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  5. 제1항에 있어서, R2 및 R2a는 각각 수소이고, R1은 수소, 카르복시, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, R1a는 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  6. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸이고, R2, R1a 및 R2a는 각각 수소인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸이고, R1, R1a 및 R2a는 각각 수소인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  8. 제1항 또는 제5항에 있어서, R1 및 R1a는 각각 메틸이고, R2 및 R2a는 각각 수소인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  9. 제1항 또는 제4항에 있어서, R2 및 R2a는 각각 메틸이고, R1 및 R1a는 각각 수소인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-3C)알킬로부터 선택되고, R3 및 R4 중 어느 하나의 임의의 CH 또는 CH2 또는 CH3는 상기 각 CH 또는 CH2 또는 CH3 상에 히드록시 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  12. 제11항에 있어서, 각 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로페닐, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R3는 메틸이고, R4는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸 및 프로페닐로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 각각 메틸인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 에틸이고, R4는 2-히드록시에틸인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  17. 제16항에 있어서, X는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, X는 메틸 및 클로로로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  19. 제18항에 있어서, X는 클로로인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  20. 제18항에 있어서, X는 메틸인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 O, S 및 OC(R7)2[식 중, 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  22. 제21항에 있어서, Y는 O, S 및 OCH2로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, Y는 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, Y는 S인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  25. 제21항 또는 제22항에 있어서, Y는 OCH2인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되고, 여기서, Q1은 제1항에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  28. 제27항에 있어서, Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고, 여기서, Q1은 플루오로 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, Q1은 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 수소인 화학식 I의 퀴나졸 린 유도체.
  31. 4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-2-메틸에톡시)퀴나졸린;
    4-(4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
    4-(4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-1- 메틸에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-(N-에틸-N-메틸아미노)에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-[2-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)에톡시]퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-(N-에틸-N-메틸아미노)에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-2-메틸에톡시)퀴나졸린;
    4-(3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노)-5-(2-디메틸아미노-2-메틸에톡시)퀴나졸린;
    N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸 에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]퀴나졸린-4-아민;
    5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나 졸린-4-아민;
    5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-{3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
    5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-{3-메톡시-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
    5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[3-플루오로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸 에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2S)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    5-{2-[알릴(메틸)아미노]에톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    2-[{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}(에틸)아미노]에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{(1S)-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{(1R)-2-[에틸(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}퀴나졸린-4-아민;
    5-{(1R)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-{(1S)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-{[(2S)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-{[(2R)-2-(디메틸아미노)프로 필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-{[(2S)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-{[(2R)-2-(디메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-5-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    5-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-(3-메톡시-4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    5-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에톡시]-N-(3-메톡시-4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민; 및
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)-1, 1-디메틸에톡시]퀴나졸린-4-아민
    중 하나 이상으로부터 선택되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단독으로 또는 부분적으로 인간을 비롯한 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 생성되는 항증식성 효과의 생성에 사용하기 위한 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항에서 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    (a) 편의대로 적절한 염기 존재 하에, 하기 화학식 II[식 중, L은 치환 가능한 기임]의 퀴나졸린을 하기 화학식 III의 알콜과 반응시키는 공정; 또는
    (b) Y가 OC(R7)2, SC(R7)2 또는 N(R7)C(R7)2인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해서는, 편의대로 적절한 염기 존재 하에, 하기 화학식 IV[식 중, Y는 O, S 또는 N(R7)이고, R7은 제1항에서 정의된 바와 같으며, 단, 임의의 보호기는 필요에 따라 보호됨]의 퀴나졸린을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 공정; 또는
    (c) 하기 화학식 VI의 퀴나졸린을 하기 화학식 VII의 아민과 반응시키는 공정; 또는
    (d) R2a가 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해서는, 적절한 환원제 존재 하에, 하기 화학식 VIII의 알데히드 또는 케톤을 하기 화학식 VII의 아민에 의해 환원적 아민화하는 공정; 또는
    (e) Y가 O 또는 N(R7)이고 Q1이 2-피리딜 또는 4-피리딜인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해서는, 적절한 촉매 존재 하에, 하기 화학식 IV[식 중, Y는 O 또는 N(R7)임]의 퀴나졸린을 하기 화학식 IVa 또는 하기 화학식 IVb의 아민과 반응시키는 공정; 또는
    (f) 편의대로 적절한 포스핀 및 적절한 디아조 화합물 존재 하에, 하기 화학식 II[식 중, L은 히드록시임]의 퀴나졸린을 하기 화학식 III의 알콜과 반응시키는 공정
    을 포함하며,
    그 후 필요에 따라
    (i) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 화학식 I의 다른 퀴나졸린 유도체로 전환시키는 공정;
    (ii) 존재하는 임의의 보호기를 통상적 방법에 의해 제거하는 공정;
    (iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 공정
    을 포함하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112005059856608-PCT00019
    (상기 식에서, R5, R6, Q1, X, Y 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
    화학식 III
    Figure 112005059856608-PCT00020
    (상기 식에서, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
    화학식 IV
    Figure 112005059856608-PCT00021
    (상기 식에서, X, R1, R1a, R2, R2a, R3, R4, R5, R6 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
    화학식 V
    Q1-C(R7)2-L1
    (상기 식에서, L1은 적절한 치환 가능한 기이고, Q1 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
    화학식 VI
    Figure 112005059856608-PCT00022
    (상기 식에서, L2는 적절한 치환 가능한 기이고, Q1, X, Y, R1, R1a, R2, R2a, R5, R6 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호 됨)
    화학식 VII
    NHR3R4
    (상기 식에서, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
    화학식 VIII
    Figure 112005059856608-PCT00023
    (상기 식에서, Q1, X, Y, R1, R1a, R2, R5, R6 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
    화학식 IVa
    Figure 112005059856608-PCT00024
    화학식 IVb
    Figure 112005059856608-PCT00025
    (상기 식에서, L3는 적절한 치환 가능한 기임).
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