BRPI0715016A2 - composiÇço, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar uma doenÇa ou distérbio relacionada com tirosina quinase de egfr em um individuo necessitando o mesmo, mÉtodo para tratar uma doenÇa mediada por hdac e mÉtodo para tratar doenÇas medidas tanto por tirosina quinase de egfr quanto hdac - Google Patents

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Xiong Cai
Stephen Gould
Haixiao Zhai
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA OU DISTéRBIO RELACIONADA COM TIROSINA QUINASE DE EGFR EM UM INDIVÍDUO NECESSITANDO O MESMO, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA MEDIADA POR HDAC E MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS MEDIADAS TANTO POR TIROSINA QUINASE DE EGFR QUANTO HDAC. A presente invenção relaciona-se com derivados baseados em parcela de ligação de zinco contendo quianazolina que têm propriedades intensificadas e inesperadas como inibidores de tirosina quinase de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR-TK) e seu uso no tratamento de doenças e perturbações relacionadas como EGFR-TK tais como câncer. Os citados derivados podem adicionalmente atuar como inibidores de HDAC.

Description

"COMPOSTO, COMPOSigAO FARMACEUTICA, METODO PARA TRATAR UMA DOENQA OU DISTCIRBIO RELACIONADA COM TIROSINA QUINASE DE EGFR EM UM 工NDIViDUO NECESSITANDO O MESMO, METODO PARA TRATAR UMA DOENQA MEDIADA POR HDAC E METODO PARA TRATAR DOENQAS MEDIADAS TANTO POR TIROSINA QUINASE DE EGFR QUANTO HDAC". Antecedentes da invenggo
O receptor do fator de crescimento epidermico (EGFR, Erb- Bl) pertence a uma familia de proteinas, envolvidas na proliferagao de celulas normais e malignas (Artega, C.L., j. Clin. Oncol. 19, 2001, 32-40) . A superexpressao do Receptor de Fator de Crescimento Epidermico (EGFR) esta presente em pelo menos 70% dos canceres humanos (Seymour, L.K. , Curr Drug Targets 2, 2001, 117-133) tais como, carcinomas de pulmao de celulas nao pequenas (NSCLC), canceres de mama, gliomas, carcinoma de celulas escamosas da cabega e pescogo, e cancer de prostata (Raymond e outros, Drugs 60 Suppl 1, 2000, discussao 41-2; Salomon e outros, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 19, 1995, 183-232; Voldborg e outros, Ann. Oncol. 8, 1997, 1197-1206) . Δ EGFR-TK e portanto amplamente reconhecida como um alvo atrativo para ο projeto e desenvolvimento de compostos que possam especificamente ligar e inibir a atividade da tirosina quinase e sua trajet0ria de transdugao de sinal em celulas cancerosas, e portanto pode servir como agente tanto de diagnostico quanto terapeutico. Por exemplo, ο inibidor reversivel de tirosina quinase EGFR (EGFR-TK), TARCEVA® foi recentemente aprovado pela FDA para tratamento de NSCLC e cancer pancreatico avangado. Outras molecules alvejadas por EGFR tambem foram aprovadas tais como 工RESSA®. A despeito do sucesso inicial de Tarceva, tornou-se claro que alvejar seletivamente quinases individuais pode levar ao desenvolvimento de tumores resistentes a farmacos. As celulas que desenvolveram mutagoes dentro da cavidade de ligagao do farmaco/quinase exibem uma vantagem de crescimento na presenga de farmaco eventualmente levando a progressao da doenga. As estrategias clinicas correntes objetivaram combinar estes farmacos alvej ados molecularmente com quimioterapeuticos standard, radiagao, ou outras agentes alvejados que levarao a novas estrategias para melhorar a taxa de resposta global e aumentar ο niimero de remissoes completas.
Adicionalmente, a elucidagao da complexa e multifatorial natureza de varias doengas que envolvem miiltiplas trajet0rias patogenicas e numerosos componentes moleculares sugere que terapias multialvejadas podem ser vantajosas em relagao a monoterapias. Terapias recentes de combinagao com dois ou mais agentes para muitas de tais doengas nas areas de oncologia, doengas infecciosas, doengas cardiovasculares e outras patologias complexes demonstram que esta solugao combinatorial pode fornecer vantagens com relagao a superar a resistencia a farmaco, toxicidade reduzida e, em algumas circunstancias, um efeito terapeutico sinergetico comparado com os componentes individuais.
Certos canceres tem sido efetivamente tratados com tal solugao combinatorial; entretanto, regimes de tratamento usando um coquetel de farmacos citot0xicos frequentemente sao limitados por toxicidades limitantes de dose e interagoes farmaco-farmaco. Avangos mais recentes com farmacos alvej ados molecularmente forneceram novas solug5es para tratamento de combinagao para cancer, permitindo miiltiplos agentes alvej ados serem usados simultaneamente, ou combinando estas novas terapias com quimioterapeuticos standard ou radiagao para melhorar ο resultado sem alcangar toxicidades limitantes de dose. Entretanto, a capacidade para usar tais combinagoes correntemente está limitada a fármacos que mostram propriedades farmacológicas e farmacodinâmicas
compatíveis. Em adição, os requisitos regulatórios para demonstrar a segurança e eficácia de terapias de combinação podem ser mais custosos e demorados que correspondentes tentativas de agente único. Uma vez aprovadas, as estratégias de combinação também podem estar associadas com custos aumentados para pacientes, bem como submissão reduzida do paciente devido a paradigmas de dosagem mais intrincados requeridos.
No campo de terapêuticos baseados em proteína e polipeptídeos tornou-se lugar comum preparar proteínas conjugadas ou de fusão que contêm a maioria ou todas as seqüências de aminoácidos de duas diferentes proteínas/polipeptídeos e que retêm as atividades individuais de ligação das proteínas/polipeptídeos separados. Esta solução é tornada possível dobrando independentemente os domínios da proteína componente e o tamanho grande dos conjugados que permite os componentes ligarem seus alvos celulares de uma maneira essencialmente independente. Tal solução não é, entretanto, geralmente factível no caso de terapêuticos de molécula pequena, onde até mesmo pequenas modificações estruturais podem levar a grandes mudanças na ligação do alvo e/ou nas propriedades
farmacocinéticas/farmacodinâmicas da molécula resultante. 0 uso de inibidores de EGFR em combinação com histona deacetilases (HDAC) tem se mostrado a produzir efeitos sinergéticos. A acetilação de histona é uma modificação reversível, com a desacetilação sendo catalisada por uma família de enzimas denominada HDAC's. HDACs são representadas por X genes em humanos e são divididas em quatro classes distintas (J. Mol. Biol., 2004, 338:1, 17- 31). Na classe de mamíferos I HDACs (HDAC1-3, e HDAC8) estão relacionadas com levedura de RPD3 HADAC, a classe 2(HDAC4-7, HDAC9 e HDAC10) relacionadas com levedura de HDAl, a classe 4(HDACll) , e classe 3(uma classe distinta abrangendo as sirtuinas que estão relacionadas com Sir2 de levedura).
Csordas, Biochem. J., 1990, 286:23-38 ensina que histonas são submetidas a acetilação pós-translacional dos grupos ε-amino de residuos de lisina terminados em N, uma reação que é catalisada por acetil transferase das histonas (HATl) - A acetilação neutraliza a carga positiva da cadeia lateral de lisina, e é imaginada a impactar a estrutura da cromatina. De fato, o acesso de fatores de transcrição a gabaritos de cromatina é reforçado por hiperacetilação de histonas, e o enriquecimento em histona subacetilada H4 foi descoberto ' em regiões transcricionalmente silenciosas do genoma (Tauton e outros, Science, 1996, 272:408-411). No caso de genes supressores de tumor, o silenciamento transcricional devido à modificação de histona pode levar a transformação oncogênica e câncer.
Várias classes de inibidores de HDAC correntemente estão sendo avaliadas por investigadores clínicos. Primeiro a FDA aprovou o inibidor de HDAC em ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA, Zolinza®) para o tratamento de linfoma cutâneo de célula-T (CTCL). Outros inibidores de HDAC incluem derivados de ácido hidroxâmico; PXDlOl e LAQ824 estão correntemente no desenvolvimento clínico. Na classe benzamida de inibidores de HDAC, MS-275, MGCD0103 e CI- 994 alcançaram experimentos clínicos. Mourne e outros (Abstract #4725, aACR 2005), demonstraram que a modificação com tiofenila de benzamidas intensifica significativamente a atividade inibitória de HDAC contra HDACl.
Avanços recentes sugerem que os inibidores de EGFR-TK em combinação com inibidores de HDAC podem fornecer resultados vantajosos no tratamento de câncer. Por exemplo, o cotratamento com SAHA aumentou
significativamente a apoptose induzida por trastuzumab de anticorpo EGFR2 de células BT-474 e SKBR-3 e induziu efeitos citotóxicos sinergéticos contra as células de câncer de mama (Bali, Clin. Câncer Res., 2005, 11, 3392). Os inibidores de HDAC, tais como SAHA, demonstraram efeitos antiproliferativos e apoptóticos sinergéticos quando usados em combinação com gefitinib em linhagens de células de câncer de cabeça e pescoço, incluindo linhagens que são resistentes a monoterapia com gefitinib (Bruzzese e outros, AACR, 2004). Pré-tratar linhagens de células resistentes a gefitinib com o inibidor de HDAC, MS-275 leva a um efeito inibitório de crescimento e apoptótico de gefitinib similar àquele visto em linhagens de células NSCLC sensíveis a gefitinib incluindo aquelas ancorando mutações de EGFR (Witta S.E., e outros, Câncer Res. 66:2, 2006, 944-50). 0 inibidor de HDAC PSD101 tem se mostrado a agir sinergicamente para inibir a proliferação com o inibidor de EGFRl Tarceva® (erlotinib) (W02006082428A2).
Os regimes terapêuticos correntes dos tipos descritos acima tentam encaminhar o problema de resistência a fármaco pela administração de múltiplos agentes. Entretanto, a toxicidade combinada de múltiplos agentes devido a efeitos laterais fora do alvo bem como interações fármaco-fármaco freqüentemente limita a eficiência desta solução. Além disso, é freqüentemente difícil combinar compostos tendo farmacocinéticas diferentes em uma única forma de dosagem, e o requisito conseqüente de tomar múltiplas medicações em intervalos de tempo diferentes leva a problemas com submissão do paciente que podem enfraquecer a eficácia das combinações de fármacos. Em adição, os custos de cuidados com a saúde de terapias de combinação podem ser maiores que os custos de terapias de molécula única. Adicionalmente, pode ser mais difícil obter a aprovação regulatória de uma terapia de combinação uma vez que a carga para demonstrar a atividade/segurança de uma combinação de dois agentes pode ser maior do que para um agente único (Dancey J & Chen H, Nat. Rev. Drug Dis., 2006, 5:649). O desenvolvimento de novos agentes que alvejem múltiplos alvos terapêuticos selecionados não por virtude de reatividade cruzada, mas por design racional auxiliará a melhorar a superação pelo paciente enquanto evitando estas limitações. Portanto, esforços enormes ainda são direcionados para o desenvolvimento de fármacos anticâncer seletivos bem como novas e mais eficazes combinações de fármacos anticâncer conhecidos. Sumário da invenção
A presente invenção relaciona-se com quinazolinas contendo derivados baseados em parcela de ligação de zinco que têm propriedades reforçadas e inesperadas como inibidoras de tirosina quinase de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR-TK). Os compostos da presente invenção também atuam como inibidores de HDAC ou de metaIoproetinase de matriz (MMP) e inibidores de HER2 . Surpreendentemente, estes compostos são ativos em múltiplos alvos terapêuticos e são efetivos para tratar doenças relacionadas com atividade de EGFR-TK, atividade de HDAC e/ou atividade de HER-2, tal como câncer e doenças proliferativas. Além disso, foi ainda mais surpreendentemente descoberto que os compostos têm atividade intensificada quando comparada com as atividades de moléculas separadas tendo individualmente as atividades de EGFR-TK e HDAC e combinações das mesmas. Em outras palavras, a combinação de farmacóforos em uma única molécula pode prover um efeito sinergético se comparado com os farmacóforos individuais. Mais especificamente, foi descoberto que é possível preparar compostos que simultaneamente contenham uma primeira porção da molécula que liga íons de zinco e portanto permitem a inibição de HDAC e/ou atividade de metaloproteinase da matriz (MMP) e pelo menos uma segunda porção da molécula que permita a ligação a um alvo separado e distinto que iniba a EGFR-TK e portanto proveja benefício terapêutico. Preferivelmente, os compostos da presente invenção inibem atividade de EGFR- TK, HER2 e HDAC. Consequentemente, a presente invenção provê um composto tendo a fórmula geral
Ck
Ar
c-
R4
N
(I)
ou seus isômeros geométricos, enantiômeros,
diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, onde Ar é arila, aril heteroarila substituído ou heteroarila substituído;
Q está ausente ou é alquila substituído ou não substituído;
X é O, S, NH, ou alquilamino,
H é uma ligação direta ou alquila substituído ou não substituído, reto ou ramificado, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila,
heteroarilalquinila, heterociclilalquila,
heterociclilalquenila, heterociclilalquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, cicloalquenila, alquilarilalquila, alquilarilalquenila,
alquilarilalquinila, alqueniIarilalquiIa,
alquenilarilalquenila, alquenilarilalquiniIa,
alquinilarilalquila, alquinilarilalquenila,
alquinilarilalquinila, alquilheteroarilalquila,
alquilheteroarilalquenila, alquilheteroarilalquinila,
alquenilheteroarilalquila, alqueniIheteroarilalqueniIa, alquenilheteroarilalquinila, alquinilheteroarilalquiIa, alquinilheteroarilalquenila, alquiniIheteroarilalquiniIa, alquilheterociclilalquila, alquilheterociclilalquenila, alquilhererociclilalquinila, alquenilheterociclilalquila, alqueni!heterociclilalquenila, alquenilheterociclilalquinila, alquinilheterociclilalquila, alquinilheterociclilalquenila,
alquinilheterociclilalquiniIa, aIquiIariIa,
alquenilarila, alquinilarila, alquilheteroarila,
alquenilheteroarila, ou alquinilheteroarila, cujos um ou mais metilenos podem ser interrompidos ou terminados por 0, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído; onde R8 é hidrogênio, acila, alifático ou alifático substituído. Em uma configuração, o ligante B tem entre 1-24 átomos, preferivelmente 4-24 átomos, preferivelmente 4-18 átomos, mais pref erivelmente 4-12 átomos, e o mais preferivelmente cerca de 4-10 átomos. C é selecionado de: (a)
W
onde W é 0 ou S; Y está ausente ou é N, ou CH; Z é N ou CH; R7 e R9 são independentemente hidrogênio, OR' ou grupo alifático, sendo que R' é hidrogênio, alifático, alifático ou acila substituído; com a ressalva que se R7 e R9 estiverem ambos presentes, um de R7 ou R9 deve ser OR' e se Y estiver ausente, R9 deve ser OR' ; e R8 é hidrogênio, acila, alifático ou alifático substituído; (b)
onde W é 0 ou S; J é 0 NH, ou NCH3; e Rio é hidrogênio ou alquila inferior; (c)
W
?1
ΑνΛ
Η0>
onde W é 0 ou S; Yi e Z1 são independentemente Ν, C ou CH; e
ζΑυΛ
I I
R-I2 R11
5
onde Ζ, Y, e W são como definidos anteriormente; Rn e Ri2 são selecionados independentemente de hidrogênio ou alifático; Ri, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxi, amino, halogênio, alcoxi, alcoxi substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, dialquilamino substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, CF3, CN, N3, NO2, sulfonila, acila, alifático, alifático substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído; R4 é selecionado independentemente de hidrogênio, hidróxi, amino, halogênio, CF3, CN, N3, NO2, sulfonila, acila, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, arilalquila, arilalquenila,
arilalquinila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, heterociclilalquila,
heterociclilalquenila, heterociclilalquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, cicloalquenila, alquilarilalquila, alquilarilalquenila,
alquilarilalquinila, alquenilarilalquila,
alquenilarilalquenila, alqueniIarilalquiniIa, alquinilarilalquila, alquiniIarilalquenila,
alquiniIarilalquinila, alquilheteroarilalquila,
alquilheteroarilalquenila, alquilheteroarilalquiniIa,
alquenilheteroarilalquila, alquenilheteroarilalquenila, alquenilheteroarilalquinila, alquinilheteroarilalquila, alquinilheteroarilalquenila, alquinilheteroariIalquiniIa, alquilheterociclilalquiIa, alquiIheterociclilalquenila, alquilhererociclilalquinila, alqueniIheterociclilalquiIa, alquenilheterociclilalquenila, alqueniIheterociclilalquiniIa, alquiniIheterociclilalquiIa,
alquenilheterociclilalquenila, ou
alquinilheterociclilalquinila, cujos um ou mais metilenos podem ser interrompidos ou terminados por O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído; onde R8 é hidroqênio, acila, alifático ou alifático substituído. Descrição resumida dos desenhos Os anteriores e outros objetivos, características e vantagens da invenção serão aparentes a partir da descrição mais particular seguinte de configurações preferidas da invenção, como ilustradas nos desenhos anexos nos quais caracteres de referência iguais se referem às mesmas partes através de todas as diferentes vistas. Os desenhos não estão necessariamente em escala, ênfase sendo colocado na ilustração dos princípios da invenção.
As figuras IA e IB representam, respectivamente, gráficos de resultados de ensaio enzimático de EGFR e HDQC;
As figuras 2A, 2B e 2C mostram a inibição de HDAC e EGFR em linhagenm de células de câncer de mama MDA-MB-468, onde: (A) representa o acúmulo de Ac-H4; (B) representa o acúmulo de Ac-H3; e (C) representa a inibição de EGFR; As figuras 3A, 3B, 3C e 3D mostram os dados comparativos de atividade antiproliferativa contra várias linhagens de células de câncer diferentes onde: (A) representa câncer pancreático (BxPC3); (B) representa NSCLC (H1703); (C) representa câncer de mama (MDA-MB-468); e (D) representa câncer de próstata (PC3);
As figuras 4A, 4B ilustra a potência do composto 12 na indução de apoptose em células de câncer onde: (A) ilustra HCT-116 (cólon, 24 horas) e (B) ilustra SKBr3(mama, 24 horas);
A figura 5 mostra a eficácia do composto 12 em Modelo de xenoenxerto de Tumor Epidermoide A431(Dosagem IP); A figura 6 mostra a eficácia do composto 12 em Modelo de xenoenxerto NSCLC H358(infusão IV 2-Min);
A figura 7 mostra a eficácia do composto 12 em Modelo de xenoenxerto de NSCLC H292(infusão IV 2-Min); A figura 8 mostra a eficácia do composto 12 em Modelo de xenoenxerto de Câncer Pancreático BxPC3(infusão IV 2- Min) ;
A figura 9 mostra a eficácia do composto 12 em Modelo de xenoenxerto de Câncer de Próstata PC3 (infusão IV 2-Min); A figura 10 mostra a eficácia do composto 12 em Modelo de xenoenxerto de Câncer do Cólon HCTl16(infusão IV 2-Min);
A figura IlA mostra a porcentagem de alteração de tamanho de tumor em animais tratados com composto 12 ou veiculo em modelo de xenoenxerto de NSCLS A54 9;
A figura IlB mostra a porcentagem de alteração de tamanho de tumor em animais tratados com Erlotinib e controle em modelo de xenoenxerto de NSCLC A54 9;
A figura 12A mostra a porcentagem de alteração de tamanho de tumor em animais tratados com composto 12, Erlotinib ou veiculo em células de câncer pancreático HPAC; A figura 12B mostra a porcentagem de alteração de peso corporal em animais tratados com composto 12, Erlotinib ou veiculo em células de câncer pancreático HPAC; A figura 13 mostra a concentração de composto 12 no plasma, pulmão e cólon após a administração de hidrocloreto, citrato, sais de sódio e tartrato de composto 12;
A figura 14 mostra a concentração de composto 12 no plasma de camundongos ao quais foi administrado composto 12 em CAPTISOL a 30%;
A figura 15 mostra a mudança porcentual em peso corporal de camundongo após a administração de uma dose IV de composto 12(25, 50, 100, 200 e 400 mg/kg) em CAPTISOL a 30%;
A figura 16 mostra a mudança porcentual em peso corporal de camundongo após 7 dias de dosagem IP repetida de composto 12(25, 50, 100, 200 e 400 mg/kg) em CAPTISOL a 30%; e
A figura 17 mostra a mudança porcentual em peso corporal de rato após a administração de uma dose IV de composto 12(25, 50, 100 e 200 mg/kg) em CAPTISOL a 30%. Descrição detalhada da invenção Em uma primeira configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (I) como ilustrada acima, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais
farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos 2 0 mesmos.
Em uma segunda configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (II) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais
farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:
Em uma terceira configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (III) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos,
farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos
(II)
enantiômeros
diastereômeros
racematos
sais mesmos:
R'
R8 R7 R4
(III)
onde Q, Χ, Β, Y, Ar, R' , R4, R?, e R8 são como definidos anteriormente.
Em uma quarta configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (IV) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:
onde B está ausente ou é O, S, arila, heteroarila, heterociclico, NH ou alquilamino; B2 está ausente ou é alquila Cx-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, heterociclico, CO, SO, ou SO2; B3 está ausente ou é 0, NH, alquilamino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, ou heterociclico; B4 está ausente ou é alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heterociclico, heteroarila ou arila; R20, R2i, R22 são independentemente selecionados de Ri; Q, Y, R' , R4, R7, e R8 são como definidos anteriormente.
Em uma quinta configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (V) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais
O
O^ JLv /B4-B3-B2-B1
'4
N
I I R8 R7
(IV) farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos
onde Bi está ausente ou é O, S, arila, heteroarila, heterociclico, NH ou alquilamino; B2 está ausente ou é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, heterociclico, CO, SO, ou SO2; B3 está ausente ou é 0, NH, alquilamino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, ou heterociclico; B4 está ausente ou é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heterociclico, heteroarila ou arila; Mi está ausente ou é alquila Ci-C6, 0, S, SO, SO2, NH, alquilamino, CO, arila, heteroarila; M2 está ausente ou é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, ou alquinila C2-C6; M3 está ausente ou é alquila Ci-C6, O, S, SO, SO2, NH, alquilamino, arila, heteroarila; M4 está ausente ou é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, ou alquinila C2-C6; M5 é OH, SH, NR7R8, CO2R8, SOR8, SO2R8, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, ou heterociclico; R20, R21, R22 são selecionados independentemente de R1; Q, Y, R' , R7 e R8 são como definidos anteriormente.
Em uma sexta configuração dos compostos da presente invenção estão os compostos representados pela fórmula (VI) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais
farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:
mesmos:
M5-M4-M3-M2-M1
(V)
30 I I R8 R7
(VI)
onde Bi está ausente ou é O, S, arila, heteroarila, heterociclico, NH ou alquilamino; B2 está ausente ou é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, heterociclico, CO, SO, ou SO2; B3 está ausente ou é O, NH, alquilamino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, heterociclico; B4 está ausente ou é alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heterociclico, heteroarila ou arila; M1 está ausente ou é alquila C1-C6, O, S, S0, SO2, NH, alquilamino, CO, arila, heteroarila; M2 está ausente ou é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6; M3 está ausente ou é alquila C1-C6, O, S, SO, SO2, NH, alquilamino, arila, heteroarila; M4 está ausente ou é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6; M5 é OH, SH, NR7R8, CO2R8, SOR8, SO2R8, alquila C1-C6, alquenila C2- C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, heterociclico; R20, R21, R22 são selecionados independentemente de R1; Q, Y, R', R7, e R8 são como definidos anteriormente. Em cada um dos acima, B1 pode estar ausente ou ser um oxigênio, B2 pode estar ausente ou ser um alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila (p.ex., furila, tal como 2,5-furila), B3 pode estar ausente, ser um heteroarila (p.e., furila), e/ou B4 ser um alquila, alquenila, alquinila sendo que em cada caso, o alquila, alquenila ou alquinila pode ser interrompido com ou terminado por um 0, S, NH ou alquilamino.
Em uma sétima configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (VII) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais
farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:
(VII)
ou seus isômeros geométricos, enantiômeros,
diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, sendo que Ar é arila, aril heteroarila substituído ou heteroarila substituído;
Q está ausente ou é alquila substituído ou não substituído;
X é 0, S, NH ou alquilamino;
B é uma ligação direta ou alquila substituído ou não substituído, direto ou ramificado, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila,
heteroarilalquinila, heterociclilalquila,
heterociclilalqueniIa, heterociclilalquinila, arila,
heteroarila, heterocíclila, alquilarilalquila,
alquilarilalquenila, alquilarilalquinila,
alqueniIariIaIquiIa, alquenilarilalquenila,
alqueniIarilalquinila, alquinilarilalquila,
alquiniIarilalquenila, alquinilarilalquinila,
alquilheteroarilalquila, alquilheteroarilalquenila,
alquilheteroarilalquinila, alqueniIheteroarilalquiIa,
alquenilheteroarilalqueniIa, alqueniIheteroarilalquiniIa, alquinilheteroarilalquila, alquiniIheteroarilalqunaeiIa, alquinilheteroarilalquinila, alquiIhetrociclilalquiIa,
alquilheterociclilalquenila, alquilheterociclilalquinila, alqueni!heterociclilalquila, alquenilheterociclilalquenila, alqueniIheterociclilalquinila, alquinilheterociclilalquila,
alquiniIheterocileiIalqueniIa, ou
alquinilheterociclilalquiniIa, cujos um ou mais metilenos podem ser interrompidos ou terminados por O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído; onde R8 é hidrogênio ou grupo alifático; C é selecionado de:
(a)
W
R1
^zXyA
I I R8 R7
onde W é 0 ou S; Y está ausente ou é N ou CH; Z é N ou CH; R7 e R9 são independentemente hidrogênio, hidróxi, grupo alifático, com a ressalva que se R7 e R9 estiverem ambos presentes, um de R7 ou R9 deve ser hidróxi e se Y estiver ausente, R9 deve ser hidróxi; e R8 é hidrogênio ou grupo alifático; (b)
W
HO^
R J K10
V 5
onde W é 0 ou S; J é 0, NH, ou NCH3; e Rio é hidrogênio ou alquila inferior; (c)
W
HOs7AyA
C-A T1
U
onde W é 0 ou S; Yi e Z1 são independentemente N, C ou CH; e (d)
Ri NH,
onde Ζ, Y, e W são como definidos anteriormente; R11 e R12 são selecionados independentemente de hidrogênio ou alifático; R1, R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, hidróxi, amino, halogênio, alcóxi, alguilamino, dialquilamino, CF3, CN, NO2, sulfonila, acila, alifático, alifático substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído; R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidróxi, amino, halogênio, alcóxi substituído ou não substituído, (p.ex., alcoxialcoxi), alquilamino
substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, CF3, CN, NO, sulfonila, acila, alifático, e alifático substituído.
Em uma oitava configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (VIII) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:
onde Ra e Rb são hidrogênio ou tomados juntos com o átomo de carbono que estão ligados formam um carbonila; η é 0- 9; R20, R21, R22 são independentemente selecionados de R1; X1 é 0, S ou NH; Q, Y, R4, R7, e R8 são como definidos anteriormente.
(VIII) 10
15
20
25
Em uma nona configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (IX) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais
farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:
O
R8 OH Rb Ra
R4
(IX)
onde Ra e Rb são hidrogênio ou tomados juntos com o átomo de carbono que estão ligados formam um carbonila; η é 0- 9; R20Í R21/ R22 são independentemente selecionados de Ri; Xi é 0, S ou NH; Q, Y, R4, Re, e Rg são como definidos anteriormente.
Em uma décima configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (X) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais
farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:
Γ» r^b Ka
(X)
onde Ra e Rb são hidrogênio ou tomados juntos com o átomo de carbono que estão ligados formam um carbonila; Rc está ausente ou é selecionado de alquila, alquenila, e alquinila; η é 0-7; Xi é O, S ou NH; G é Ari, Ari-X2 ou Ari-alquila-X2, onde Ari é independentemente selecionado de Ar e X2 é 0, S ou NH; R20, R2I, R22 são independentemente selecionados de Ri; Q, R4, Rs^ e R9 são como definidos anteriormente. Em uma décima-primeira configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (XI) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:
onde Ra e Rb são hidrogênio ou tomados juntos com o átomos de carbono que estão ligados formam um carbonila;
η é 0-9; Xi é O, S, ou NH; Q, X, Y, Ar, Ri, R2, R3, R4, Riii e R12 são como definidos anteriormente.
Em uma décima-segunda configuração dos compostos da presente invenção estão compostos representados pela fórmula (XII) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros
geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:
(XII)
onde Ra e Rb são hidrogênio ou tomados juntos com o átomo de carbono que estão ligados formam um carbonila; η é 0- 9; Xi é 0, S, ou NH; Q, Y, R20, R21, R22, Ri, R2, R3, R4, R11, e Ri2 são como definidos anteriormente.
Compostos representativos de acordo com a invenção são aqueles selecionados da Tabela A abaixo ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:
TABELA A
Com- posto # Estrutura 1 xi' O HN^-^CI h naa·^ 2 jaF 3 xxf h -oxa^ 4 HN-^^CI -""ι—;°dcò O ^^ N JOCf 6 XIF H0'^----ν^^Ο^Ι, 7 ο HN-^^k^ Η -«ΛΑ-1 8 9 O ΗΝ^Ο^ JO^ H I ^ O ^Α^1^ 11 ο ΗΝ-ΰ^ 12 H I ^ O -ο^^Ν^ 13 JOCf ο ior^Ni Η IA^ 14 XXf XXf « W 16 JOCf 17 χχρ O HN"^ svs^x ssCI 18 XX' o IAn^ 19 o HN-CX^ H Uv ° 21 ο HN--O^ ^^ XXr1 22 δ XAn^ 23 ο ΗΝ-^^^ HO^ JL .Ο. Χ. N x^ n^ n^ Ti ^iT ^N 24 H I ^ O XIf 26 XX 27 JOCf HO^ J-L ^CL N ν ν Ti ^5T ^N 28 JOCf 29 XX HOv J-L ^CL Js. Η .O^0JUv JOCf ο 31 O ^ O ν N 32 33 ο hn-^C^^ ν ^n ^r ^N 34 H ^ o 0 HN^O^ H 36 S /O^ AJL J / O N 37 XXf O H HN^^CI VnrXò 0 N 1 38 XX' I 39 jfX" O H HN-^^-CI k^—Cw I 40 JOCf O H HN^^CI -Sj-fXft I 41 O HN-C^ H I 42 JX. -V^ccó I 43 O Η HN-ÍX^ I 44 ο Η ηνΧΧ^ ι 45 NH? L· Il η Xan^ 46 -.Vil HN^OCci XA^j 47 XXf ο 48 ho^VI UV 49 O 50 51 rrF h XAn^ 52 fYHH*> HN--O-C1 " TXs 58 |^YNHb ην-Ο-^ Xan^ 59 JfT |[ O HN ^^ Cl / TT v N Y s^Y siN u H XXn^ 60 ft fYH"b HfAA \X H Uv 61 Jfl Ό HN ^^ ^^ / TT — N Ti ^5T N u « χχ^ 62 Λ \ H N hI / TT n^ Ν n^ γ sY nN SJ h Uv 63 iVs^n HN-CXci 64 "oVk-^rs hnXXC, H 65 XIf O 66 ηο.,Λ^^ HN-OC01 ^0XXn-J 67 XXf ν-τχχϊ O ^^ N 68 OC' ^V^VTTS ° ° cA^V ✓«O 69 JOCf O H HN^^CI V—Cw 70 XIf O H HN-^^CI S IJLj O ^^ N 71 O HN-C^^ V-XOir /0^j 72 ^Wrr] o cA^V -----J 73 O H HNXX^ -V-^^ 74 O H HN-O^ 75 H I ^CH O 76 H I ^CH 0 H^v^Q-^^S^ 83 CH3 1UA0-chS 84 Γ} 85 HO γ — v ίΓ O H3Cs0 X^KhJ 86 OH ΗΝ'^ΝΤ^^ι O H3C^o A^L ^ 87 OH ™—iTVF O HjCs0AAn^ 88 HN^Y=Ycl O H3C^o X^X. ^J 89 OH ΗΝ-γ^ O H-C^ ^JL ^jJ Br 3 ^0 ^^ N 90 O ι Ι CH 91 ΗΟ-νΥΊΐ ΗΝ'^^α 92 93 HN^^CI Ηο^γΟ" TXX^n O CH3 94 χχ 95 H I ^CH 96 JlY o 97 O HN^^^ Il H ^CH H3C O vJ^vn^ — ^l ίΓ I o 98 JL Ν o jl Oi T^XO 104 XX' 105 XX O HN n^ Cl N N ΊΓ 106 XX' HO^ .Ο.^^ν Js4 Ν ^^ — ΊΓ 107 fY HN^^CI Η jf^r—-—0TXkI O 108 XX' ho^s^Cn^OYY^h 109 110 XXf ο \ -síJ O N 111 JOL H I JL^^ ο ^jjlhJ 112 XIf vN^ HN ^^ Cl ^Nv Jv .ο ^^ I ^ JUL ο n^ Ν 113 .Y ^ HO Y Ii ^T N I JUL^J ο n^ Ν 114 XX' 115 116 XXf HN ^^ Cl 117 XK 118 JÜC' OH 119 H I ^ HO-'NlV^^" Ν"°·V7V^ N τ ^ ^AAy OH 120 XXF H HN^^CI ο Ν 121 JOCf jty^YYS O 122 H ^ XX' ° IIJ O N 123 Η° /? Ji X _HN^^CI 124 rrF HO-N ^sJk ^___ ______H 1 ° OVv4n 125 "V-C JOC' ΝΑΛ*1 126 HO-N. fY 127 hVL s^A —/1 HN^^C, O N 128 H HO-N sJU^ O v N 129 XX HO-N Q Jf o^-^-Cr XXJ I 130 jOCf I 131 fYF I 132 ΓΤF H HN ^^ Cl 0 ^^ N 1 133 HO-N fY? I 134 HO ο HL XX Λ, HN^^^CI ι 135 HO-Ü HNXXC1 wocò' I 136 ίί XXf 137 nf ° JÍ1 J 138 ρ nrF H JL 139 XXf O ν N 140 ηον JL JwSL Η νΑΑ^ 141 fTF 142 ^ λ JOCf 143 Cf Η HN^^CI 144 JOCf ,9 HN^^CI 145 XXf 146 XIf 147 XXf no' N 148 XXf ^0WnJ 149 XXf ,9 HN-^^CI 150 JOCf j? BN^^CI H -XQ 151 XXf no- —-sY^tA n 1 -XQ 152 XX 1 -oXA^ 153 JOCf HO^ JL^Nv ______ JL -OT
N
N
N 159 fY HN^^CI -0X5YS HO γρ O N O 160 HO ^ff ν O ν N O 161 ΓϊΡ O 'Ύί I H 162 HNXX^ O I N ^ O ν N H 163 XX ι "o^0TxS HON Ay^S^^AjAy N n^ O N H 164 H 165 JtT HO V ν O ν N O 166 -O-cVvS HO ^rf ^^ ^^ ο n^ Ν ο 167 JdC' ι "o^0TYSn N O N H 168 JK ο νΟ^Υ«ΛΝ H 169 XXf o 170 jfrF jí/OCÒ 0 171 XX' 172 jfrF o N 173 JOCf 174 Λ HN-jf^Cl 175 Η° Jj o^CXf M-Va η XX V_/~H HM^C1 OVv^N 176 η 177 J fx ""V^h XX f N--^Tl HN ^ Cl 178 HO-N [iIf ο-γ^Ν 179 Π HO-N r γ F 180 ir\_ ΧΤ 181 η HO- ° n^0V-ZI hn-^^CI Uv 182 Ho P r^j] 183 η oVy^N 184 Λ HO-R fY /""X-K /η. HN-j^a •ΑΑ,^ 185 SC0" Ν—ΗΝ 01 186 jfl H Ο" N_ 187 HO P I /"1 HM^a -o XXj O v N 188 HO-N jOC ' HN ^^ Cl 189 H HO-N 0U Y^N V 190 HO O \ Il N \ Η Ν-V H 1WX frF HN^^CI cHf 191 H HO-N ο —\ Η V-/1 Cf HN^^CI Λ-1 192 HOs £> --V H ν/ι HN^^CI 193 H HO-H Ν-^H V-/1 JTTf HN^^CI TÍ^V^N 194 HfO^XX ° ΐγΗ O 195 rr-0- o OVV^N N O n^ N H 196 Λ 11 I HO ^j^^^^^ O --- N O 197 jfl o 0IVn N V n^ O N H 198 HN—^-""^ci cò 199 HN-^^CI «Λ-^0TrS 200 HN^^CI 201 H0\ ° 202 HN^^CI O 203 -,A^ HrXXc 204
HO
205
HO,
206
HO'
207
HO
HO
208
HO'
HO 209 JOC' vCr-OCO HO-N H 210 vCr^-XO HO-N H 211 o, 4> "f^^1 oYjOr ^ XXj HO-N H 212 VCTj 1Xj HO-N H
Em uma configuração particularmente preferida, a invenção
relaciona-se com isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos compostos 12 e 18. A invenção adicionalmente provê métodos para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições envolvendo a proliferação, diferenciação ou sobrevivência aberrante de células. Em uma configuração, a invenção provê adicionalmente o uso de um ou mais compostos da invenção na fabricação de um medicamento para interromper ou diminuir doenças envolvendo a proliferação, diferenciação ou sobrevivência aberrante de células. Em configurações preferidas, a doença é câncer. Em uma configuração, a invenção relaciona-se com um método para tratar câncer em um sujeito necessitando tratamento compreendendo administrar ao citado sujeito uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção. 0 termo "câncer" se refere a qualquer câncer provocado pela proliferação de células neoplásticas malignas, tais como tumores, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas e similares. Por exemplo, cânceres incluem, mas não estão limitados a, mesotelioma, leucemias e linfomas tais como linfomas cutâneos de célula-T (CTCL), linfomas não cutâneos de célula-T periféricos, linfomas associados com virus linfotrófico de célula T humana (HTLV) tais como leucemia de célula T de adulto/Iinfoma (ATLL), linfoma de célula B, leucemias não linfociticas agudas, leucemias linfociticas crônicas, leucemia mielógena crônica, leucemia mielógena aguda, linfomas, e múltiplos mielomas, linfoma não de Hodgkin, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crônica (LLC), linfomas de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de leucemia de célula T de adulto, leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia mielóide crônica (LMC), ou carcinoma hepatocelular. Exemplos adicionais incluem síndrome mielodisplástica, tumores sólidos da infância tais como tumores do cérebro, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilm, tumores ósseos, e sarcomas de tecido macio, tumores sólidos comuns de adultos tais como cânceres de cabeça e pescoço (p.ex., oral, laringeo, nasofaringeal e esofágico), cânceres genitourinários (p.ex., próstata, bexiga, renal, uterino, ovariano, testicular), câncer do pulmão (p.ex., células pequenas e células não pequenas), câncer de mama, câncer pancreático, melanoma e outros cânceres de pele, câncer do estômago, tumores do cérebro, tumores relacionados com sindrome de Gorlin (p.ex., meduloblastoma, meningioma, etc.), e câncer de fígado. Formas exemplares adicionais de câncer que podem ser tratadas pelos compostos em questão incluem, mas não estão limitadas a, câncer do esqueleto ou músculo liso, câncer do estômago, câncer do intestino delgado, carcinoma retal, câncer da glândula salivar, câncer endometrial, câncer adrenal, câncer anal, câncer retal, câncer da paratireóide, e câncer pituitário.
Cânceres adicionais que os compostos descritos aqui podem ser úteis para prevenir, tratar e estudar são, por exemplo, carcinoma do cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer cólonretal não de polipose hereditário, ou melanoma. Adicionalmente, os cânceres incluem, mas não estão limitados a, carcinoma labial, carcinoma da laringe, carcinoma da hipofaringe, carcinoma da língua, carcinoma da glândula salivar, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, câncer da tireóide (carcinoma da tireóide medular e papilífero), carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma cervical, carcinoma do corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma do córion, carcinoma testicular, carcinoma urinário, melanoma, tumores do cérebro tais como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmicos periféricos, carcinoma de bexiga de galo, carcinoma brônquico, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coróide, seminoma, rabdomiosarcoma, craniofaringeoma,
osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing, e plasmocitoma. Em um aspecto da invenção, a presente invenção provê o uso de um ou mais compostos da invenção na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer. Em uma configuração, a presente invenção inclui o uso de um ou mais compostos da invenção na fabricação de um medicamento que impeça a adicional aberrante proliferação, diferenciação, ou sobrevivência de células. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis para impedir tumores de aumentar de tamanho ou de alcançar um estado metastático. Os compostos em questão podem ser administrados para interromper a progressão ou avanço de câncer ou para induzir apoptose tumoral ou para inibir angiogenese tumoral. Em adição, a presente invenção inclui o uso dos compostos em questão para prevenir a recorrência de câncer.
Esta invenção abrange adicionalmente o tratamento ou prevenção de perturbações proliferativas de células tais como hiperplasias, displasias e lesões pré-cancerosas. A displasia é a forma mais prematura de lesão pré-cancerosa reconhecível em uma biópsia por um patologista. Os compostos em questão podem ser administrados com o propósito de impedir as citadas hiperplasias, displasias ou lesões pré-cancerosas de continuarem a se expandir ou de se tornarem cancerosas. Exemplos de lesões pré- cancerosas podem ocorrem na pele, tecido esofágico, e tecido intraepitelial de mama e cervical.
"Terapia de combinação" inclui a administração dos compostos em questão em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos (tais como, mas não limitados a, um segundo e diferente agente antineoplástico) e terapias não de fármacos (tais como, mas não limitadas a, cirurgia ou tratamento com irradiação). Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, preferivelmente compostos que sejam capazes de intensificar o efeito dos compostos da invenção. Os compostos da invenção podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada) ou seqüencialmente com a outra terapia com fármaco. Em geral, uma terapia de combinação prevê a administração de dois ou mais fármacos durante um único ciclo ou curso de terapia.
Em um aspecto da invenção, os compostos em questão podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes separados que modulem quinases protéicas envolvidas em vários estados de doença. Exemplos de tais quinases podem incluir, mas não estão limitados a: serina/treonina quinases especificas, tirosina quinases especificas de receptor e tirosina quinases especificas de não receptor. Serina/treonina quinases de incluem quinases protéicas ativadas por mitógeno (MAPK), quinase especifica de meiose (MEK), RAF e aurora quinase. Exemplos de famílias de quinase do receptor incluem receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) (p.ex., HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGF) (p.ex., FGF-Rl, GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); receptor de fator de crescimento/dispersão de hepatócito (HGFR) (p.ex., MET, RON, SEA, SEX) ; receptor de insulina (p.ex., IGFI-R); Eph (p.ex., CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Axl (p.ex., Mer/Nyk, Rse); RET, e receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) (p.ex., PDGFa-R, PDGFp-R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-K1T, VEGF-R/FLT, NEK/FLK, FLT3/FLK2/STK-I). Famílias de tirosina quinase de não receptor incluem, mas não estão limitadas a, BCR- ABL (p.ex., p43abl, ARG) ; BTK (p.ex,. ITK/EMT, TEC) ; CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK e SYk. Em um outro aspecto da invenção, os compostos em questão podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes que modulem alvos ou processos biológicos não quinase. Tais alvos incluem deacetilases de histona (HDAC), metiltransferase de DNA (DNMT), proteínas de choque térmico (p.ex., HSP90), e proteossomos.
Em uma configuração preferida, os compostos em questão podem ser combinados com agentes antineoplásticos (p.ex., moléculas pequenas, anticorpos monoclonais, RNA antissentido, e proteínas de fusão) que inibam um ou mais alvos biológicos tais como Zolinza, Tarceva, Iressa, Tykerb, Gleevec, Sutent, Sprycel, Nexavar, Sorafinib, CNF2024, RG108, MBS387032, Affinitak, Avastin, Herceptin, Erbitux, AG24322, PD325901, ZD6474, PD184322, Obatodax, ABT737 e AEE788. Tais combinações podem intensificar a eficácia terapêutica em relação à eficácia alcançada por qualquer dos agentes sozinhos e podem impedir ou retardar o surgimento de variantes mutacionais resistentes.
Em certas configurações preferidas, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agente quimioterápico. Os agentes quimioterápicos abrangem uma ampla faixa de tratamentos terapêuticos no campo de oncologia. Estes agentes são administrados em vários estágios da doença com o propósito de encolher tumores, destruir células de câncer remanescentes deixadas após cirurgia, induzir a remissão, manter a remissão e/ou aliviar sintomas relacionados com o câncer ou seu tratamento. Exemplos de tais agentes incluem, mas não estão limitados a, agentes alquilantes tais como derivados de gás mostarda (Mecloretanima, cilofosfamida, clorambucil, melfalan, ifosfamida), etileniminas
(tiotepa, hexametilmelamina), sulfonatos de alquila (Busulfan) , hidrazinas e triazinas (Altretamina, Procarbazina, Dacarbazina e Temozolomida), Nitrouréias (Carmustina, Lomustina e Estreptozocina), Ifosfamida e sais metálicos (Carboplatina, Cisplatina, e
Oxaliplatina), alcalóides de plantas tais como Podofillotoxinas (Etoposideo e Tenisopide), Taxanas (Paclitaxel e Docetaxel), Vinca alcalóides (Vincristina, Vinblastina, Vindesina e Vinorelbine), e análogos de Camptotecan (Irinotecan e Topotecan); anticorpos antitumorais tais como Cromomicinas (Dactinomicina e plicamicina) , Antraciclinas (Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Mitoxantrona, Vlarubicina e Idarubicina), e anticorpos miscelâneos tais como Mitomicina, Actinomicina e Bleomicina; antimetabólitos tais como antagonistas de ácido fólido (metotrexato, Pemetrexed, Taltitrexed, Aminopterina) , antagonistas de pirimidina (5-
Fluorouracila, Floxuridina, Citarabina, Capcitabina, e Gemcitabina), antagonistas de purina (6-Mercaptopurina e 6-tioguanina) e inibidores de adenosina deaminase (Cladribina, Fludarabina, Mercaptopurina, Clofarabina, Tioguanina, Nelarabina e Pentostatina); inibidores de topoisomerase tais como inibidores de topoisomerase I (Ironotecan, topotecan) e inibidores de topoisomerase II (Amsacrina, etoposide, fosfato de etoposide. teniposide); anticorpos monoclonais (Alerrvtuzumab, Gemtuzumab
ozogamicina, Rituximab, Trastuzumab, Ibritumomab
Tioxetan, Cetuximab, Panimumab, Tositumomab,
Bevacizumab), e antineoplásticos miscelâneos tais como inibidores de ribonucleotideo reductase (Hidroxiuréia) ; inibidor de esteróide adrenocortical (Mitotane); enzimas (Asparaginase e Pegaspargase); agentes antimicrotubulares (Estramustina) ; e retinóides (Bexaroteno, Isotretinoina, Tretinoina (ATRA).
Em certas configurações preferidas, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agente quimioprotetor. Agentes quimioprotetores atuam para proteger o corpo ou minimizar os efeitos laterais de quimioterapia. Exemplos de tais agentes incluem, mas não estão limitados a, amfostine, mesna, e dexrazoxana. Em um aspecto da invenção, os compostos em questão são administrados em combinação com terapia de radiação. A radiação é comumente liberada inernamente (implantação de material radioativo próximo do sitio do câncer) ou externamente a partir de uma máquina que emprega radiação de fótons- (raio-x ou raio gama) ou de partículas. Onde a terapia de combinação compreende adicionalmente tratamento de radiação, o tratamento de radiação pode ser conduzido a qualquer momento adequado desde que um efeito benéfico a partir da ação conjunta da combinação dos agentes terapêuticos e tratamento de radiação seja conseguido. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico ainda é conseguido quando o tratamento de radiação é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo semanas.
Será apreciado que os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um agente imunonterapêutico. Uma forma de imunoterapia é a geração de uma resposta imune especifica para tumor sistêmico ativo de origem do hospedeiro administrando uma composição de vacina em um sitio distante do tumor. Vários tipos de vacinas foram propostas, incluindo vacinas de antigeno tumoral isolado e vacinas anti-idiotipo. Uma outra solução é usar células tumorais do sujeito a ser tratado, ou um derivativo de tais células (re-examinado por Schirrmacher e outros (1995) J. Câncer Res. Clin. Oncol. 121:487). Na patente U.S. n° 5.484.596, Hanna Jr. e outros reivindicam um método para tratar um carcinoma ressectável para prevenir a recorrência ou metástases, compreendendo remover cirurgicamente o tumor, dispersar as células com colagenase, irradiar as células, e vacinar o paciente com pelo menos três doses consecutivas de cerca de IO7 células.
Será apreciado que os compostos da invenção podem ser vantajosamente usados em conjunção com um ou mais agentes terapêuticos adjuntivos. Exemplos de agentes adequados para terapia adjuntiva incluem um agonista 5HTi, tal como um triptano (p.ex., sumatriptano ou naratriptano); um agonista de adenosina Al; um ligante EP; um modulador NMDA, tal como um antagonista de glicinal; um bloqueador de canal de sódio (p.ex., lamotrigina); um antagonista de substância P (p.ex., um antagonista NKi); um canabinóide; acetaminofen ou fenacetina; um inibidor de lipoxigenase; um antagonista de receptores de leucotrienos; um DMARD (p.ex., metotrexato); gabapentina e compostos relacionados; um antidepressivo triciclico (p.ex., amitriptilina) ; um fármaco antiepilético estabilizador de neurônio; um inibidor de admissão de monoaminérgico (p.ex., venlafaxina); um inibidor de matriz metaloproteinase; um inibidor de síntese de óxido nítrico (NOS) , tal como um iNOS ou um inibidor de nNOS; um inibidor da liberação, ou ação, de fator de necrose tumoral.alfa; uma terapia de anticorpos, tal como uma terapia de anticorpos monoclonais; um agente antiviral, tal como um inibidor nucleosídeo (p.ex., lamivudina) ou um modulador do sistema imune (p.ex., inerferon); um analgésico opióide; um anestésico local; um estimulante, incluindo cafeína; um antagonista de H2(p.ex., ranitidina); um inibidor de bomba de prótons (p.ex., omeoprazol); um antiácido (p.ex., hidróxido de alumínio ou magnésio; um antiflatulência (p.ex., simeticona); um descongestionante (p.ex., fenilefrina,
fenilpropanolamina; pseudoefedrina, oximetazolina,
epinefrina, nafazolina, xilemetazolina, propilhexedrina, ou levo-desoxiefedrina) ; um antitussígeno (p.ex., codeína, hidrocodona, carmifen, carbetapentano, ou dextrametorfan); um diurético; ou um antihistamínico sedativo ou não sedativo
Matriz metaloproteinases (MMPs) são uma família de endopeptidases neutras dependentes de zinco coletivamente capazes de degradar essencialmente todos os componentes da matriz. Cerca de 20 agentes moduladores de MMP estão em desenvolvimento farmacêutico, quase metade dos quais são indicados para câncer. Os pesquisadores da Universidade de Toronto relataram que HDACs regulam a expressão e atividade de MMP em células 3T3. Em particular, a inibição de HDAC por tricostatina A (TSA) , que tem se mostrado a impedir tumorigenese e metástase, reduz mRNA bem com a atividade zimográfica de gelatinase A (MMP2; colagenase Tipo IV), uma matriz metaloproteinase, que está por si própria, implicada em tumorigenese e metástase (Ailenberg Μ. , Silverman Μ. , Biochem Biophys Res Commun. 2002, 298:110-115). Um outro artigo recente que discute o relacionamento de HDAC e MMPs pode ser encontrado em Young D.A., e outros, Arthritis Research & Terapy [Pesquisa e terapia de artrite], 2005, 7:503. Adicionalmente, a existência de atributos comuns entre inibidores de HDAC e MMPs é sua funcionalidade de ligação com zinco. Portanto, em um aspecto da invenção, os compostos da invenção podem ser usados como inibidores de MMP e podem ser usados no tratamento de perturbações relacionadas com ou associadas com a desregulação de MMP. A superexpressão e ativação de MMPs são sabidas a induzir a destruição de tecido e também estão associadas com um número de doenças especificas incluindo artrite reumatóide, doença periodontal, câncer e aterosclerose.
Os compostos também podem ser usados no tratamento de uma perturbação envolvendo, relacionada com ou, associada com a desregulação de histona diacetilase (HDAC). Existe um número de perturbações que foram implicadas por ou sabidas a serem mediadas pelo menos em parte por atividade de HDAC, onde a atividade de HDAC é sabida a desempenhar um papel na ativação do inicio da doença, ou cujos sintomas são sabidos ou se mostraram a serem aliviados por inibidores de HDAC. As perturbações deste tipo que são esperadas a serem amigáveis a tratamento com os compostos da invenção incluem as seguintes mas não estão limitadas a: perturbações antiproliferativas (p.ex., cânceres); doenças neurodegenerativas incluindo Doença de Huntington, doença de Poliglutamina, Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, Crises, degeneração estriatonigral, Paralisia supranuclear progressiva, Distonia de torsão, Torcicolo espasmódico e disquinesia, Tremor familiar, Sindrome de Gilles de La Tourette, doença de corpo difuso de Lewy, Paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, Hemorragia interacerebral, Esclerose lateral primária, Atrofia muscular espinal, Esclerose lateral amiotrófica, Polineuropatia
intersticial hipertrófica, Retinite pigmentosa, Atrofia ótica hereditária, Paraplegia espástica hereditária, Ataxia progressiva de Sindrome de Shy-Drager; Doenças metabólicas incluindo diabetes do tipo 2; Doenças degenerativas do olho incluindo Glaucoma, degeneração muscular relacionada com a idade, glaucoma rubeótico;
doenças inflamatórias e/ou perturbações do sistema imune inlcuindo Artrite Reumatóide (AR), Osteoartrite, Artrite crônica juvenil, Doença de enxerto versus hospedeiro, Psoriase, Asma, Espondiloartropatia, Doença de Crohn, Doenças inflamatórias intestinais, Colite ulcerosa, Hepatite alcoólica, Diabetes, Sindrome de Sjoegren, Esclerose múltipla, Espondilite anquilosante,
Glomerulopatia membranosa, Dor discogênica, Lúpus eritomatoso sistêmico; Doença envolvendo angiogenese incluindo câncer, psoriase, artrite reumatóide; perturbações psicológicas incluindo doença bipolar, esquizofrenia, mania, depressão e demência; Doenças cardiovasculares incluindo falha do coração, restenose e arteriosclerose; Doenças fibróticas incluindo fibrose do fígado, fibrose cística e angiofibroma; Doenças infecciosas incluindo infecções fúngicas, tais como Cândida Albicans, Infecções bacterianas, Infecções virais, tais como Herpes Simplex, Infecções protozoárias, tais como Malária, Infecção por Leishmania, Infecção por tripanosoma brucei, Toxoplasmose e cocidiose e perturbações hematopoiéticas incluindo talassemia, anemia e anemia de células falciformes.
Em uma configuração, os compostos da invenção podem ser usados para induzir ou inibir apoptose, um processo fisiológico de morte de células crítico para o desenvolvimento normal e homeostase. As alterações de trajetórias apoptóticas contribuem para a patogênese de uma variedade de doenças humanas. Os compostos da invenção, como moduladores de apoptose, serão úteis no tratamento de uma variedade de doenças humanas com aberrações em apoptose incluindo câncer (particularmente, mas não limitado a, linfomas foliculares com mutações p53, tumores de mama, próstata e ovário dependentes de hormônios, e lesões pré-cancerosas tais como polipose adenomatosa familiar) , infecções virais (incluindo, mas não limitadas a, herpesvirus, virus de varíola ou sífilis, vírus de Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovirus), doenças autoimune (incluindo, mas não limitadas a, lúpus eritomatoso sistêmico,
glomerulonefrite mediada imune, artritre reumatóide, psoríase, doenças inflamatórias dos intestinos, e diabetes mellitus autoimune), perturbações
neurodegenerativas (incluindo, mas não limitadas a, doença de Alzheimer, demência relacionada com AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinal e degeneração cerebelar), AIDS, síndromes
mielodisplásticas, anemia aplástica, infartos do miocárdio associados com ferimento isquêmico, derrame e ferimento por reperfusão, arritimia, aterosclerose, doenças do fígado induzidas por toxina ou induzidas por álcool, doenças hematológicas (incluindo, mas não limitadas a, anemia crônica e anemia aplástica), doenças degenerativas do sistema musculoesquelético (incluindo mas não limitadas a, osteoporose e artrite), rinosinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças do rim, e dor de câncer. Em um aspecto a invenção provê o uso de compostos da invenção para o tratamento e/ou prevenção de resposta imune ou respostas mediadas imune e doenças, tais como a prevenção ou tratamento de rejeição seguindo o transplante de material, órgãos ou tecido de enxerto sintético ou orgânico, para substituir todas ou parte das funções de tecidos, tais como coração, rim, fígado, medula óssea, pele, córnea, vasos, pulmão, pâncreas, intestino, membro, músculo, tecido nervoso, duodeno, intestino delgado, células das ilhotas pancreáticas, incluindo xenotransplantes, etc.; para tratar ou evitar doença de enxerto versus hospedeiro, doenças autoimune, tais como artrite reumatóide, lúpus eritomatoso sistêmico, tiroidite, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes do tipo I, uveite, diabetes mellitus de inicio juvenil ou recente, uveite, doença de Graves, psoriase, dermatite atópica, doença de Crohn, colite ulcerativa, vasculite, doenças mediadas por auto-anticorpos, anemia aplástica, sindrome de Evan, anemia hemolitica autoimune, e similares; e adicionalmente para tratar doenças infecciosas causando a resposta e/ou ativação imune aberrante, tal como a desregulação imune traumática ou induzida por patógeno, incluindo, por exemplo, aquelas que são provocadas por infecções por hepatite B e C, infeção por staphylococus aureus, encefalite viral, sepse, doenças parasiticas onde dano é induzido por uma resposta inflamatória (p.ex., leprose); e para evitar ou tratar doenças circulatórias, tais como arteriosclerose, aterosclerose, vasculite, poliartrite nodosa e miocardite. Em adição, a presente invenção pode ser usada para impedir/suprimir uma resposta imune associada com um tratamento por terapia de gene, tal como a introdução de genes estranhos em células autologosas e a expressão do produto codificado. Assim em uma configuração, a invenção relaciona-se com um método para tratar uma doença ou perturbação de resposta imune ou uma resposta ou perturbação mediada imune em um sujeito necessitando tratamento compreendendo administrar ao citado sujeito uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção.
Em um aspecto, a invenção provê o uso de compostos da invenção no tratamento de uma variedade de doenças neurodegenerativas, uma lista não exaustiva das quais inclui: I. Perturbações caracterizadas por demência progressiva na ausência de outros sinais neurológicos proeminentes, tais como doença de Alzheimer; demência senil do tipo Alzheimer; e doença de Pick (atrofia lobar); II. Sindromes combinando demência progressiva com outras anormalidades neurológicas proeminentes tais como A) sindromes aparecendo principalmente em adultos (p.ex., doença de Huntington, atrofia sistêmica múltipla combinando demência com ataxia e/ou manifestações de doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva (Steel-Richardson-Olszewski), doença difusa dos corpos de Lewy, e degeneração corticodentatonigral); e B) síndromes aparecendo principalmente em crianças ou jovens adultos (p.ex., doença de Hallervorden-Spatz e epilepsia mioclônica familiar progressiva); III. Sindromes de anormalidades de postura e movimento se desenvolvendo gradualmente tal como paralisia agitante (doença de Parkinson's), degeneração estriatonigral, paralisia supranuclear progressiva, distonia de torção (espasmo de torção; dystonia musculorum deformans), torcicolo espasmódico e outras disquinesias, tremor familiar, e sindrome de Gilles de La Tourette; IV. Sindromes de ataxia progressiva tal como degenerações cerebelares (p.ex., degeneração cortical cerebelar e atrofia olivopontocerebelar (OPCA)); e degeneração
espinocerebelar (atazia de Friedreich e perturbações relacionadas); V. Sindrome de falha do sistema nervoso autonômico central (sindrome de Shy-Drager); VI. Sindromes de fraqueza e debilitação muscular sem mudanças sensoriais (doença dos motoneurônios tais como esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal (p.ex., atrofia muscular espinal infantil (Werdnig-Hoffman), atrofia muscular espinal juvenil (Wohlfart-Kugelberg- Welander) e outras formas de atrofia muscular espinal), esclerose lateral primária, e paraplegia espástica hereditária; VII. Sindromes combinando fraqueza e debilitação muscular com mudanças sensoriais (atrofia muscular neural progressiva; polineuropatias familiares crônicas) tais como atrofia musucular peroneal (Charcot- Marie-Tooth), polineuropatia intersticial hipertrófica (Dejerine-Sottas) , e formas miscelâneas de neuropatia progressiva crônica; VIII. Sindromes de perda visual progressiva tais como degeneração pigmentaria da retina (retinite pigmentosa) , e atrofia ótica hereditária (doença de Leber). Adicionalmente, os compostos da invenção podem estar implicados na remodelagem da cromatina.
A invenção abrange composições farmacêuticas
compreendendo sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção como descritos acima. Exemplos de sais ou complexos adequados incluem mas não estão limitados a hidrocloreto, citrato ou sal de tartrato de sódio, preferivelmente o sal tartrato. A invenção também abrange composições farmacêuticas compreendendo solvatos ou hidratos dos compostos da invenção. 0 termo "hidrato" inclui mas não está limitado a hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato e similares. Em ainda uma outra configuração, a invenção se relaciona com um sal ou complexo tartrato com o composto 12. Em uma configuração adicional, a invenção é um sal ou complexo L-tartrato com o composto 12.
Os sais ou complexos tartrato da invenção incluem os sais L-tartrato (L-(R,R)-(+)-tartrato), D-tartrato (D-((S,S)- ( )tartrato), D,L-tartrato e meso-tartrato (2R,3S- tartrato). Em uma outra configuração, o sal tartrato é um sal anidro. Em uma configuração adicional, o sal tartrato é um sal hidrato. 0 termo "hidrato" inclui mas não está limitado a hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato e similares.
Em uma configuração adicional, a invenção pertence a um sal L-tartrato de ou complexo com um composto representado por compostos da invenção. Em ainda uma outra configuração, a invenção é um sal L-tartrato de ou complexo com um composto selecionado dos compostos mostrados na Tabela A acima. Em uma configuração adicional, a invenção é um sal L-tartrato de ou complexo com um composto selecionado do grupo consistindo de composto 12 e composto 18. Em uma configuração adicional, a invenção é um sal L-tartrato de ou complexo com o composto 12.
Em uma configuração adicional, a invenção pertence a um sal D-tartrato de ou complexo com um composto representado pelas Fórmulas I, II, III ou IV. Em ainda uma outra configuração, a invenção é um sal D-tartrato de ou complexo com um composto selecionado a partir dos compostos mostrados na Tabela A acima. Em uma configuração adicional, a invenção é um sal D-tartrato de ou complexo com um composto selecionado do grupo consistindo de composto 12 e composto 18. Em uma configuração adicional, a invenção é um sal D-tartrato de ou complexo com composto 12.
Em uma configuração adicional, a invenção pertence a um sal D,L-tartrato de ou complexo com um composto representado pelos compostos da invenção. Em ainda uma outra configuração, a invenção é um sal D,L-tartrato de ou complexo com um composto selecionado dos compostos mostrados na Tabela A acima. Em uma configuração adicional, a invenção é um sal D,L-tartrato de ou complexo com um composto selecionado do grupo consistindo de composto 12 e composto 18. Em uma configuração adicional, a invenção é um sal D,L-tartrato de ou complexo com composto 12.
Em ainda uma outra configuração, a invenção é um sal meso-tartrato de ou complexo com um composto representado pelos compostos da invenção. Em ainda uma outra configuração, a invenção é um sal meso-tartrato de ou complexo com um composto selecionado dos compostos mostrados na Tabela A acima. Em uma configuração adicional, a invenção é um sal meso-tartrato de ou complexo com um composto selecionado do grupo consistindo de composto 12 e composto 18. Em uma configuração adicional, a invenção é um sal meso-tartrato de ou complexo com composto 12.
Em uma configuração, a invenção pertence a uma composição farmacêutica compreendendo um sal tartrato de ou complexo com composto da invenção em uma quantidade terapeuticamente efetiva e um portador farmaceuticamente aceitável. Em uma outra configuração, a composição farmacêutica é uma formulação líquida. Em ainda uma outra configuração, a composição farmacêutica é uma formulação aquosa. Em ainda uma outra configuração, a formulação líquida é uma formulação parenteral Em ainda uma outra configuração, a formulação é uma formulação intravenosa. A invenção abrange adicionalmente composições farmacêuticas compreendendo qualquer forma física sólida ou líquida do composto da invenção. As partículas podem estar micronizadas, ou podem ser aglomeradas, podem ser grânulos particulados, pós, óleos, suspensões oleosas ou qualquer outra forma de forma física sólida ou líquida. Os compostos da invenção, e derivados, fragmentos, análogos, homólogos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos dos mesmos podem ser incorporados em composições farmacêuticas adequadas para administração, junto com um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Tais composições tipicamente compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer dos compostos acima, e um portador farmaceuticamente aceitável.
Preferivelmente, a quantidade efetiva quando tratando câncer é uma quantidade efetiva para seletivamente induzir diferenciação terminal de células neoplásticas adequadas e menos que uma quantidade que provocaria toxicidade em um paciente. Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados, incluindo, sem limitações, admininstrações parenteral, intravenosa, intramusucular, subcutânea, implantação, oral, sublingual, bucal, nasal, pulmonar, transdérmica, tópica, vaginal, retal, e transmucosal ou similares. A administração tópica pode também envolver o uso de administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. As preparações farmacêuticas incluem uma preparação sólida, semissólida ou líquida (comprimido, pellet, pastilha, cápsula, supositório, creme, ungüento, aerossol, pó, líquido, emulsão, suspensão, xarope, injeção, etc.) contendo um composto da invenção como um ingrediente ativo, que seja adequado para o modo selecionado de administração. Em uma configuração, as composições farmacêuticas são administradas oralmente, e são portanto formuladas em uma forma adequada para a administração oral, isto é, como um sólido ou uma preparação liquida. As formulações orais sólidas adequadas incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, pellets, saches e efervescentes, pós, e similares. As formulações orais líquidas adequadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma configuração da presente invenção, a composição é formulada em uma cápsula. De acordo com esta configuração, as composições da presente invenção compreendem em adição ao composto ativo e ao portador ou diluente inerte, uma cápsula de gelatina dura.
Qualquer excipiente inerte que é comumente usado como um portador ou diluente pode ser usado nas formulações da presente invenção, tal como por exemplo, uma goma, um amido, um açúcar, um material celulósico, um acrilato, ou misturas dos mesmos. Um diluente preferido é celulose microcristalina. As composições podem compreender adicionalmente um agente desintegrante (p.ex.,
croscarmelose sódica) e um lubrificante (p.ex., estearato de magnésio) , e podem adicionalmente compreender um ou mais aditivos selecionados de um ligante, um tamponador, um inibidor de protease, um tensoativo, um agente solubilizante, um plastificante, um emulsificante, um agente estabilizante, um agente aumentador de viscosidade, um adoçante, um agente formador de película, ou qualquer combinação dos mesmos. Adicionalmente, as composições da presente invenção podem estar na forma de formulações de liberação controlada ou liberação imediata.
Para formulações líquidas, os portadores
farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções, suspensões, emulsões aquosas ou não aquosas, ou óleos. Exemplos de solventes não aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila. Portadores aquosos incluem água, soluções, emulsões ou suspensões alcoólicas/aquosas, incluindo meio salino e tamponado. Exemplos de óleos são aqueles de petróleo, animal, vegetal, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, azeite de oliva, óleo de girassol, e óleo de fígado de peixe. As soluções ou suspensões também podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibactericidas tais como álcool benzílico ou metil parabéns; antioxidantes tais com ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido
etilenodiaminatetraacético (EDTA); tamponadores tais como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio.
Em adição, as composições podem compreender adicionalmente ligantes (p.ex., acácia, amido de milho, gelatina, carbômero, etil celulose, goma guar, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, povidona), agentes desintegrantes (p.ex., amido de milho, amido de batata, ácido algínico, dióxido de silício, croscarmelose sódica, crospovidona, goma guar, glicolato de amido sódico, Primogel), tamponadores (p.ex., tris- HCl, acetato, fosfato) de vários pHs e potências iônicas, aditivos tais como albumina ou gelatina para impedir a absorção a superfícies, detergentes (p.ex., Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácido biliar), inibidores de protease, tensoativos (p.ex., sulfato sódico de laurila), intensificadores de permeação, agentes solubilizantes (p.ex., glicerol), polietileno glicerol), um agente de deslizamento (p.ex., dióxido de silício coloidal), antioxidantes (p.ex., ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (p.ex., hidroxipropil celulose,
hidroxipropilmetil celulose), agentes aumentadores de viscosidade (p.ex., carbômero, dióxido de silício coloidal, etil celulose, goma guar), adoçantes (p.ex., sucrose, aspartame, ácido cítrico), agentes aromatizantes (p.ex., menta, salicilato de metila, ou aromatizante de laranja), conservantes (p.ex., Thimerosal, álcool benzílico, parabéns), lubrificantes (p.ex., ácido esteárico, estearato de magnésio, polietileno glicol, sulfato sódico de laurila), auxiliares de fluxo (p.ex., dióxido de silício coloidal), plastificantes (p.ex., ftalato de dietila, citrato de trietila), emulsificantes (p.ex., carbômero, hidroxipropil celulose, sulfato sódico de laurila), revestimentos poliméricos (p.ex., poloxâmeros ou poloxaminas), agentes formadores de revestimento e película (p.ex., etil celulose, acrilatos, polimetacrilatos) e/ou adjuvantes.
Em uma configuração, os compostos ativos são preparados com portadores que protegerão o composto contra a eliminação rápida do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulados. Polímeros biocompatíveis, biodegradáveis, podem ser usados, tais como acetato de etileno vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, e ácido poliláctico. Métodos para a preparação de tais formulações serão aparentes àqueles experientes na técnica. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensão lipossomal (incluindo lipossomos alvejados para infectar células com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também podem ser usados como portadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles experientes na técnica, por exemplo, como descrito na patente U.S. n° 4.522.811. É especialmente vantajoso formular composições orais em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o sujeito a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o portador farmacêutico requerido. As especificações para as formas unitárias de dosagem da invenção são ditadas por e diretamente dependentes de as características únicas do composto ativo e do particular efeito terapêutico a ser conseguido, e das limitações inerentes na arte de compor tal composto ativo para o tratamento de indivíduos. Em uma configuração preferida, o composto pode ser formulado em uma solução aquosa para injeção intravenosa. Em uma configuração, agentes solubilizantes podem ser empregados adequadamente. Um agente solubilizante particularmente preferido inclui ciclodextrinas e ciclodextrinas modificadas, tais como derivado de β- ciclodextrina substituída com ácido sulfônico ou sal da mesma.
Em uma configuração particularmente preferida, o complexo de inclusão compreende uma ciclodextrina e um composto selecionado do grupo consistindo de composto 12 e composto 18 ou um isômero geométrico, enantiômero, diastereômero, racemato, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou solvato do mesmo.
As ciclodextrinas são oligômeros cíclicos de dextrose com uma estrutura de cone truncada consistindo de um exterior hidrofílico e uma cavidade interior hidrofóbica. Uma ciclodextrina pode formar um complexo de inclusão com uma molécula hóspede complexando-se com toda ou uma porção de uma molécula hóspede hidrofóbica dentro de sua cavidade (por exemplo, como descrito na patente U.S. n° 4.727.064, os conteúdos da qual são incorporados aqui por referência) . O tamanho da cavidade é determinado pelo número de unidades de glucopiranose na ciclodextrina. Alfa-(a), beta-(β) e gama-(γ) ciclodextrinas são as ciclodextrinas mais comuns e possuem seis, sete e oito unidades de glucopiranose, respectivamente. Devido a ciclodextrinas naturais terem solubilidade aquosa relativamente baixa e estarem associadas com toxicidade, derivados de ciclodextrina modificados quimicamente têm sido desenvolvidos para superar estas limitações. Tais derivados de ciclodextrina tipicamente possuem uma modificação química em um ou mais dos grupos hidroxila da posição 2, 3, ou 6. Os derivados de ciclodextrina têm sido descritos, por exemplo, nas patentes U.S. nos 5.134.127, 5.376.645, 5.571.534, 5.874.418, 6.046.177 e 6.133.248, os conteúdos das quais são incorporados aqui por referência e constituem uma parte da mesma. Como usado aqui, os termos "ciclodextrina", "a-ciclodextrina", "β-ciclodextrina" e "γ-ciclodextrina" são intencionados a abranger ciclodextrinas não modificadas bem como derivados modificados quimicamente das mesmas. As composições da invenção compreendem um complexo de inclusão de uma ciclodextrina e um composto de fórmulas (I), (II), (III) ou (IV). Em ainda uma outra configuração, a composição compreende uma concentração terapeuticamente efetiva de um composto de fórmulas (I) , (II), (III) ou (IV). Em uma configuração adicional, a composição adicionalmente compreende um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Em uma configuração da invenção, a composição compreende uma ciclodextrina selecionada do grupo consistindo de a- ciclodextrina, β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina. Em uma configuração adicional, a ciclodextrina é uma β- ciclodextrina. Em uma configuração adicional, a ciclodextrina é selecionada do grupo consistindo de uma 2-hidroxipropil^-ciclodextrina (descrita, por exemplo, nas patentes U.S. nos 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, 6.046.177 e 6.133.248). Em uma outra configuração, a ciclodextrina é uma β-ciclodextrina derivatizada com sulfobutila. Uma tal β-ciclodextrina derivatizada com sulfobutila é sulfobutiléter-7-p-ciclodextrina e é vendida por CyDex, Inc., sob o nome comercial de CAPTISOL®. Em ainda uma outra configuração da invenção, a ciclodextrina é sulfobutiléter-7-p-ciclodextrina.
A ciclodextrina pode ser incluída em uma quantidade que aumente a solubilidade do composto ativo na composição. Em uma configuração, a quantidade de ciclodextrina incluída dentro da composição é a quantidade mínima necessária para solubilizar o fármaco na composição. Em ainda outra configuração, a quantidade de ciclodextrina incluída dentro da composição está dentro de cerca de 5% da quantidade mínima necessária para solubilizar o fármaco. Em uma configuração adicional, a composição é uma formulação parenteral e a quantidade de ciclodextrina incluída dentro da formulação é a quantidade mínima de ciclodextrina necessária para solubilizar o fármaco. Para determinar a quantidade mínima de ciclodextrina necessária para solubilizar um composto abrangido pelas Fórmulas I-IVf uma plotagem da solubilidade do composto versus concentração de ciclodextrina pode ser executada. Interpolando ou extrapolando a partir da plotagem, uma composição pode ser preparada a qual contenha a quantidade mínima de ciclodextrina necessária para dissolver a concentração desejada do composto ativo.
Em uma configuração, a composição compreende pelo menos cerca de 0,5 ou 1% (peso/volume) de uma ciclodextrina. Em uma outra configuração, a composição compreende pelo menos cerca de 5% de uma ciclodextrina. Em ainda outra configuração, a composição compreende pelo menos cerca de 15% de uma ciclodextrina. Em uma configuração adicional, a composição compreende de cerca de 0,5 a cerca de 50% de uma ciclodextrina. E ainda outra configuração, a composição compreende de cerca de 0,5% a cerca de 40% de uma ciclodextrina. Em uma outra configuração, a composição compreende cerca de 0,5% a cerca de 35% de uma ciclodextrina. Em ainda outra configuração, a composição compreende cerca de 30% de uma ciclodextrina. Em outra configuração, a composição compreende pelo menos cerca de 0,5 ou 1% (peso/volume) de uma β-ciclodextrina derivatizada com sulfobutila. Em uma outra configuração, a composição compreende pelo menos cerca de 5% de uma β- ciclodextrina derivatizada com sulfobutila. Em ainda outra configuração, a composição compreende pelo menos cerca de 15% de uma β-ciclodextrina derivatizada com sulfobutila. Em uma configuração adicional, a composição compreende de cerca de 0,5 a cerca de 50% de uma β- ciclodextrina derivatizada com sulfobutila. Em ainda uma outra configuração, a composição compreende de cerca de 0,5% a cerca de 40% de uma β-ciclodextrina derivatizada com sulfobutila. Em outra configuração, a composição compreende de cerca de 0,5% a cerca de 35% de uma β- ciclodextrina derivatizada com sulfobutila. Em ainda uma outra configuração, a composição compreende cerca de 30% de uma β-ciclodextrina derivatizada com sulfobutila. Em uma configuração, a composição compreende pelo menos cerca de 0,5 ou 1% (peso/volume) de CAPTISOL. Em uma outra configuração, a composição compreende pelo menos cerca de 5% de CAPTISOL. Em ainda outra configuração, a composição compreende pelo menos cerca de 15% de CAPTISOL. Em uma configuração adicional, a composição compreende de cerca de 0,5 a cerca de 50% de CAPTISOL. Em ainda uma outra configuração, a composição compreende de cerca de 0,5% a cerca de 40% de CAPTISOL. Em uma outra configuração, a composição compreende cerca de 0,5% a cerca de 35% de CAPTISOL. Em ainda outra configuração, a composição compreende cerca de 30% de CAPTISOL.
Em uma configuração adicional, a composição compreende adicionalmente um ou mais ácidos ou bases. Em uma configuração, o ácido ou base é adicionado em uma quantidade de 0,5 a 1,5 mols equivalentes, preferivelmente 1 a 1,3 mol equivalente para formular o composto. Os ácidos que podem ser incluídos na composição incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, preferivelmente ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, ácido L(-)málico e ácido L(+)-tartárico, preferivelmente ácido L ( + )-tartárico. Exemplos de bases que podem ser incluídas na composição incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, preferivelmente hidróxido de sódio.
Em uma configuração adicional, a composição opcionalmente compreende dextrano em uma quantidade na faixa de cerca de 1% a cerca de 5% em peso/volume de dextrano. Em uma configuração adicional, a composição compreende de cerca de 2 a cerca de 4% peso/volume de dextrano.
A composição pode ser armazenada antes da administração a um paciente. Em uma configuração, a composição é armazenada como uma formulação pronta para uso. Em ainda uma outra configuração, a composição é armazenada tendo uma concentração diluída do composto ativo. A composição pode ser diluída com qualquer excipiente apropriado, por exemplo, dextrano ou água. Em uma configuração adicional, a composição é armazenada tendo uma concentração mais alta de composto ativo para diluição posterior antes da administração. Um exemplo de tal agente solubilizante é vendido sob o nome comercial CAPTISOL® por CyDex, Inc. CAPTISOL é um derivado de β-ciclodextrina polianiônica com um sal de sulfonato de sódio separado da cavidade lipofílica por um grupo espaçador de butil éter, ou sulfobutiléter (SBE) (por exemplo, como descrito na patente U.S. n° 5.134.127, os conteúdos da qual são aqui incorporados por referência) . A seleção do SBE7-p~CD como a ciclodextrina com o perfil de segurança o mais desejável e as propriedades do portador de fármaco foram baseadas em avaliações das preparações mono, tetra e hepta-substituídas (SBE-1, SBE4, e SBE7). CAPTISOL é o nome comercial para SBE7-p-CD PRODUCT da CyDex. Em relação à β-ciclodextrina, os agentes solubilizantes preferidos, tais como CAPTISOL®, provêem superior solubilidade em água, excedendo .70, preferivelmente 90 gramas/100 ml.
Em uma configuração, o agente solubilizante é adicionado à solução aquosa em uma quantidade entre cerca de 0,5% e 50%, tal como entre cerca de 0,5% e 40% ou cerca de 0,5% e 35%, pref erivelmente entre cerca de 5% e 30%, mais pref erivelmente entre cerca de 15 e 30%, tal como cerca de 30% em peso/volume. Excipientes opcionais adicionais podem incluir dextrano em uma quantidade menor que cerca de 10%, tal como menor que cerca de 5% em peso/volume, tal como cerca de 5% em peso/volume ou entre cerca de 2 a 4% em peso/volume.
Ácidos ou bases adicionais podem ser adicionados em uma quantidade entre cerca de 0,5 a 1,5 mol equivalente, preferivelmente entre cerca de 1 a 1,3 mol equivalente para facilitar adicionalmente a solubilização do composto. Tais ácidos podem incluir ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, preferivelmente ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, ácido L(-)-málico e ácido L(+)-tartárico, preferivelmente ácido L(+)~ tartárico; tais bases incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, preferivelmente hidróxido de sódio.
As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, pacote, ou dispensador junto com instruções para a administração.
A administração diária pode ser repetida continuamente por um período de vários dias a vários anos. O tratamento oral pode continuar por entre uma semana e a vida do paciente. Preferivelmente a administração pode ocorrer por cinco dias consecutivos depois de cujo tempo o paciente pode ser avaliado para determinar se administração adicional é requerida. A administração pode ser contínua ou intermitente, p.ex., tratamento por um número de dias consecutivos seguido por um período de descanso. Os compostos da presente invenção podem ser administrados intravenosamente no primeiro dia de tratamento, com administração oral no segundo dia e todos os dias consecutivos depois disto.
A preparação de composições farmacêuticas que contêm um composto ativo é bem entendida na técnica, por exemplo, misturando, granulando, ou processos de formação de comprimidos. O ingrediente terapêutico ativo é freqüentemente misturado com excipientes que sejam farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Para administração oral, os agentes ativos são misturados com aditivos usuais para este propósito, tais como veículos, estabilizantes, ou diluentes inertes, e convertidos por métodos usuais em formas adequadas para a administração, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura ou macia, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas e similares como detalhado acima.
A quantidade de composto administrada para o paciente é menor que uma quantidade que provocaria toxicidade no paciente. Em certas configurações, a quantidade do composto que é administrada ao' paciente é menor que a quantidade que provoca uma concentração do composto no plasma do paciente igual a ou excedendo o nível tóxico do composto. Preferivelmente, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 10 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 25 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 50 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 100 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente _ é mantida em cerca de 500 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 1.000 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 2.500 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 5.000 nM. A quantidade ótima do composto que deve ser administrada ao paciente na. prática da presente invenção dependerá do particular composto usado e do tipo de câncer sendo tratado. Definições
São listadas abaixo as definições de vários termos usados para descrever esta invenção. Estas definições se aplicam aos termos como eles são usados através de toda esta especificação e reivindicações, a menos que de outra forma limitados em instâncias especificas,
individualmente ou como parte de um grupo maior. Um "grupo alifático" ou "alifático" é uma parcela não aromática que pode ser saturada (p.ex., ligação simples) ou conter uma ou mais unidades de insaturação, p.ex., ligações dupla e/ou tripla. Um grupo alifático pode ter cadeia reta, ser ramificado ou ciclico, conter carbono, hidrogênio ou, opcionalmente, um ou mais heteroátomos e pode ser substituído ou não substituído. Um grupo alifático preferivelmente contem entre cerca de 1 e cerca de 24 átomos, mais preferivelmente entre cerca de 4 a cerca de 24 átomos, mais preferivelmente entre cerca de 4-12 átomos, mais tipicamente entre cerca de 4 e cerca de 8 átomos.
0 termo "acila" se refere a hidrogênio, alquila, cicloalquila parcialmente saturado ou totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado ou completamente saturado, arila, e grupos carbonila substituídos com heteroarila. Por exemplo, acila inclui grupos tais como alcanoila (Ci-C6), (p.ex., formila, acetila, propionila, butirila, valerila, caproila, t- butilacetila, etc.), cicloalquilcarbonila (C3-C6) (p.ex., ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila,
ciclopentilcarbonila, ciclohexilcarbonila, etc.),
carbonila heterocíclico (p.ex., pirrolidinilcarbonila, pirrolid-2-ona-5-carbonila, piperidinilcarboniIa,
piperazinilcarbonila, tetrahidrofuranilcarbonila, etc.), aroila (p.ex., benzoila) e heteroaroila (p.ex., tiofenil- 2-carbonila, tiofenil-3-carbonila, furanil-2-carbonila, furanil-3-carbonila, lH-pirroil-2-carbonila, lH-pirroil-
3-carbonila, benzo[b]tiofenil-2-carbonila, etc.)· Em adição, a porção alquila, cicloalquila, heterociclo,
arila e heteroarila do grupo acila pode ser qualquer um dos grupos descritos nas respectivas definições. Quando indicado como sendo "opcionalmente substituído", o grupo acila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes (tipicamente, um a três substituintes) selecionados independentemente do grupo de substituintes listados abaixo na definição para "substituído" ou a porção alquila, cicloalquila, heterociclo, arila e heteroarila do grupo acila pode ser substituída como descrito acima na lista de substituintes preferidos e mais preferidos, respectivamente.
0 termo "alquila" abrange radicais lineares ou ramificados tendo um a cerca de 20 átomos de carbono ou, preferivelmente, um a cerca de 12 átomos de carbono. Os radicais alquila mais preferidos são radicais de "alquila inferior" tendo um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são radicais de alquila inferior tendo um a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metila, etila, n-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, iso-amila, hexila e os similares.
0 termo "alquenila" abrange radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono de dois a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente dois a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquenila mais preferidos são radicais de "alquenila inferior" tendo dois a cerca de dez e mais preferivelmente cerca de dois a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de radicais alquenila incluem etenila, alila, propenila, butenila e 4-metilbutenila. Os termos "alquenila" e "alquenila inferior" abrangem radicais tendo orientações "eis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z". O termo "alquinila" abrange radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono de dois a cerca de vinte átomos de carbono ou preferivelmente, dois a cerca de doze átomos de carbono.
Os radicais alquinila mais preferidos são radicais de "alquinila inferior" tendo dois a cerca de dez e mais preferivelmente dois a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de radicais alquinila incluem propargila, 1- propinila, 2-propinila, 1-butino, 2-butinila e 1- pentinila.
0 termo "cicloalquila" abrange radicais carbociclicos saturados tendo três a cerca de doze átomos de carbono. 0 termo "cicloalquila" abrange radicais carbociclicos saturados tendo três a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais cicloalquila mais preferidos são radicais de "cicloalquila inferior" tendo três a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. 0 termo "cicloalquenila" abrange radicais carbociclicos parcialmente insaturados tendo três a doze átomos de carbono. Os radicais cicloalquenila que são radicais carbociclicos parcialmente insaturados que contêm duas ligações duplas (que podem ou não ser conjugadas) podem ser chamados "cicloalquildienila". Os radicais cicloalquenila mais preferidos são radicais de "cicloalquenila inferior" tendo quatro a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclobutenila, ciclopentenila e ciclohexenila. 0 termo "alcoxi" abrange radicais contendo oxi lineares ou ramificados cada um tendo porções alquila de um a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, um a cerca. de doze átomos de carbono. Os radicais alcoxi mais preferidos são radicais de "alcoxi inferior" tendo um a cerca de dez e mais preferivelmente tendo um a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e ter-butoxi. 0 termo "alcoxialquila" abrange radicais alquila tendo um ou mais radicais alcoxi ligados ao radical alquila, isto é, para formar radicais monoalcoxialquila e dialcoxiaIquiIa.
O termo "arila", sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbociclico contendo um, dois ou três anéis sendo que tais anéis podem ser ligados juntos de uma maneira pendente ou podem ser fundidos. O termo "arila" abrange radicais aromáticos tais como fenila, naftila, tetrahidronaftila, indano e bifenila. 0 termo "carbonila", usado sozinho ou com outros termos, tal como "alcoxicarbonila", denota (C=O).
0 termo "carbanoila", usado sozinho ou com" outros termos, tal como "arilcarbanoilalquila" denota C(O)NH. Os termos "heterociclila", "heterociclo", "heterocíclico" ou "heterociclo" abrangem radicais com formato de anel contendo heteroátomos saturados, parcialmente insaturados e insaturados, os quais também podem ser chamados "heterociclila", "heterocicloalquenila" e "heteroarila" correspondentemente, onde os heteroátomos podem ser selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Exemplos de radicais heterociclila saturados incluem grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio (p.ex., pirrolidinila, imidazolidinila, piperidino, piperazinila, etc.); grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio (p.ex., morfolinila, etc.); grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio (p.ex., tiazolidinila, etc.). Exemplos de radicais heterociclila parcialmente insaturados incluem dihidrotiofeno, dihidropirano, dihirofurano e
dihidrotiazol. Os radicais heterociclila podem incluir um nitrogênio pentavalente, tal como em radicais tetrazolio e piridinio. 0 termo "heterociclo" também abrange radicais onde radicais heterociclila são fundidos com radicais arila ou cicloalquila. Exemplos de radicais biciclicos incluem benzofurano, benzotiofenos, e similares.
O termo "heteroarila" abrange radicais heterociclila insaturados. Exemplos de radicais heteroarila incluem grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila,
triazolila (p.ex. , 4H-1,2,4-triazolila, 1H-1,2,3- triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, etc.) tetrazolila (p.ex., lH-tetrazolila, 2H-tetrazolila, etc.); grupo heterociclico condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila
(p.ex., tetrazolo [ 1,5-b]piridazinila, etc.), etc.; grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila, furila, etc.; grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienila, etc.; grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila (p.ex., 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-
oxadiazolila, etc.); grupo heterociclila condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio (p.ex., benzoxazolila,
benzoxadiazolila, etc.); grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre ela 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolila, tiadiazolila (p.ex., 1, 2 , 4-tiadiazolila, 1,3,4-
tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, etc.) etc.; grupo heterociclila condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio (p.ex., benzotiazolila, benzotiadiazolila, etc.) e similares. 0 termo "heterocicloalquila" abrange radicais alquila substituídos com heterociclo. Os radicais
heterocicloalquila mais preferidos são radicais de "heterocicloalquila inferior" tendo um a seis átomos de carbono nos radicais heterociclo.
0 termo "alquiltio" abrange radicais contendo um radical alquila linear ou ramificado de um a cerca de dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre divalente. Os radicais alquiltio preferidos têm radicais alquila de um a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquiltio mais preferidos têm radicais alquila que são radicais de "alquiltio inferior" tendo um a cerca de dez átomos de carbono. São os mais preferidos os radicais alquiltio tendo radicais de alquila inferior de um a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais de alquiltio inferior são metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e hexiltio.
Os termos "aralquila" ou "arilalquila" abrangem radicais alquila substituídos com arila tais como benzila, difenilmetila, trifenilmetila, feniletila, e
difeniletila.
0 termo "ariloxi" abrange radicais arila ligados por um átomo de oxigênio a outros radicais.
Os termos "aralcoxi" ou arilalcoxi" abrange radicais ligados por um átomo de oxigênio a outros radicais. 0 termo "aminoalquila" abrange radicais alquila substituídos com radicais amino. Os radicais aminoalquila preferidos têm radicais alquila tendo cerca de um a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais aminoalquila mais preferidos são "aminoalquila inferior" que têm radicais alquila tendo um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são os radicais aminoalquila tendo radicais de alquila inferior tendo um a oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem aminometila, aminoetila e similares. 0 termo "alquilamino" denota grupos amino que são substituídos com um ou dois radicais alquila. Os radicais alquilamino preferidos têm radicais alquila tendo cerca de um a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquilamino mais preferidos são "alquilamino inferior" que têm radicais alquila tendo um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são os radicais alquilamino tendo radicais de alquila inferior tendo um a cerca de oito átomos de carbono. Alquilamino inferior adequado pode ser N-alquilamino monossubstituido ou N,N- alquilamino dissubstituído, tal como N-metilamino, Ν- ΙΟ etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino ou similares.
0- termo "ligante" significa uma parcela orgânica que conecta duas partes de um composto. Ligantes tipicamente compreendem uma ligação direta ou um átomo tal como oxigênio ou enxofre, uma unidade tal como NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH ou uma cadeia de átomos, tal como alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquiniila substituído ou não substituído, arilalquila, arilalquenila,
arilalquinila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquiniIa, heterociclilalquiIa,
heterociclilalquenila, heterociclilalquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, cicloalquenila, alquilarilalquila, aIquiIarilalqueniIa,
alquilarilalquinila, alquenilarilalquila,
alqueniIarilalquenila, alqueniIarilalquiniIa,
alquinilarilalquila, alquiniIarilalqueniIa,
alquiniIariIalquiniIa, alquilheteroarilalquiIa,
alquilheteroarilalquenila, aIquiIheteroarilalquiniIa,
alquenilheteroarilalquila, alquenilheteroarilalquenila, alquenilheteroarilalquiniIa, alquinilheteroarilalquila, ai quinilheteroarilalqueniIa, alquinilheteroarilalquinila, alquilheterociclilalquila, aIquiIheterociclilalquenila, alquilheterociclilalquinila, alqueniIhetrociclilalquiIa, alqueniIheterociclilalqueniIa, alquenilheterocileilalquiniIa, alquinilhetrociclilalquila, alquinilheterociclilalquenila,
alquiniIheterociclilalquinila, alquilarila,
alquenilarila, alquinilarila, alquilheteroarila,
alquenilheteroarila, alquinilheteroarila, cujos um ou mais metilenos podem ser interrompidos ou terminados por O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído; onde R8 é hidrogênio, acila, alifático ou alifático substituído. Em uma configuração, o ligante B tem entre 1-24 átomos, preferivelmente 4-24 átomos, preferivelmente 4-18 átomos, mais preferivelmente 4-12 átomos, e o mais preferivelmente cerca de 4-10 átomos.
0 termo "substituído" refere-se à substituição de um ou mais radicais de hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado incluindo, mas não limitado a: halo, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquila, ariltioalquila, alquilsulfonila,
alquilsulfonilalquila, arilsulfonilalquila, alcoxi,
ariloxi, aralcoxi, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, haloalquila, trifluorometila, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquila, arilaminoalquila,
aminoalquilamino, hidróxi, alcoxialquila, carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, aminocarbonilalquila, acila,
aralcoxicarbonila, ácido carboxílico, ácido sulfônico, sulfonila, ácido fosfórico, arila, heteroarila, heterocíclico, e alifático. É entendido que o substituinte pode ser adicionalmente substituído.
Para simplicidade, as parcelas químicas que são definidas e referidas por toda parte podem ser parcelas químicas univalentes (p.ex., alquila, arila, etc.) ou parcelas multivalentes sob as circunstâncias estruturais apropriadas claras para aqueles experientes na técnica. Por exemplo, uma parcela "alquila" pode ser referida como um radical monovalente (p.ex., CH3-CH2-), ou em outros casos, uma parcela ligante bivalente pode ser "alquila", em cujo caso aqueles experientes na técnica entenderão a alquila a ser um radical divalente (p.ex. , -CH2-CH2-), que é equivalente ao termo "alquileno". Similarmente, em circunstâncias nas quais parcelas divalentes são requeridas e são registradas como sendo "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arila",
"heteroarila", "hetrocíclico", "alquila", "alquenila", "alquinila", "alifático", ou "cicloalquila", aqueles experientes na técnica entenderão que os termos "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arila",
"hetroarila", "heterocíclico", "alquila", "alquenila", "alquinila", "alifático", ou "cicloalquila" se referem à correspondente parcela divalente. Os termos "halogênio" ou "halo" como usados aqui, se referem a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.
Como usado aqui, o termo "proliferação aberrante" se refere a crescimento anormal de células. A frase "terapia adjuntiva" abrange o tratamento de um sujeito com agentes que reduzem ou evitam efeitos laterais associados com a terapia de combinação da presente invenção, incluindo, mas não limitados a, aqueles agentes, por exemplo, que reduzem o efeito tóxico de fármacos anticâncer, p.ex., inibidores de reabsorção óssea, agentes cardioprotetores; impedem ou reduzem a incidência de náusea e vômito associados com quimioterapia, radioterapia ou operação; ou reduzem a incidência de infecção associada com a administração de fármacos anticâncer mielosupressivos.
0 termo "angiogenese" como usado aqui se refere à formação de vasos sangüíneos. Especificamente, angiogenese é um processo multietapa no qual células endoteliais focadamente se degradam e invadem através de sua própria membrana base, migram através de estroma intersticial contra um estímulo angiogênico, proliferam proximais à ponta migratória, se organizam em vasos sangüíneos, e se religam a membrana base recentemente sintetizada (veja Folkman e outros, Adv. Câncer Res. Vol. 43, págs. 175-203(1985)). Agentes antiangiogênicos interferem com este processo. Exemplos de agentes que interferem com várias destas etapas incluem trombospondina-1, angiostatina, endostatina, interferón alfa e compostos tais como inibidores de metaloproteinase de matriz (MMP) que bloqueiam as ações de enzimas que limpam e criam trajetórias para vasos sangüíneos recém formados seguirem; compostos, tais como inibidores .alfa.v.beta 3, que interferem com moléculas que as células de vasos sangüíneos usam para cruzar entre um vaso sangüíneo de origem e um tumor; agentes, tais como inibidores C0X-2 específicos, que impedem o crescimento de células que formam novos vasos sangüíneos, e compostos baseados em proteína que simultaneamente interferem com vários destes alvos.
0 termo "apoptose" como usado aqui se refere a uma morte programada de células como sinalizado pelo núcleo em células de humanos e animais funcionando normalmente onde a idade ou estado da saúde e condição da célula predominam. Um "agente indutor de apoptose" aciona o processo de morte programada de células.
0 termo "câncer" como usado aqui denota uma classe de doenças ou perturbações caracterizadas por divisão descontrolada de células e a capacidade destas células para invadir outros tecidos, seja por crescimento direto em tecido adjacente por invasão ou pela implantação em sítios distantes por metástases. 0 termo "composto" é definido aqui para incluir sais, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiômeros,
distereoisômeros, racematos e similares farmaceuticamente aceitáveis dos compostos tendo uma fórmula como registrada aqui. A frase "dispositivos" refere-se a qualquer utensílio, usualmente mecânico ou elétrico, projetado para executar uma função particular. Como usado aqui, o termo "displasia" refere-se a um crescimento anormal de células e tipicamente refere-se à forma mais primitiva de lesão pré-cancerosa reconhecida em uma biópsia por um patologista.
Como usado aqui, o termo "quantidade efetiva dos compostos em questão", com relação ao método de tratamento em questão, refere-se a uma quantidade do composto em questão que, quando liberada como uma parte de um regime de dose desejado, provoca, p.ex., uma mudança na taxa de proliferação de células e/ou estado de diferenciação e/ou taxa de sobrevivência de uma célula para padrões clinicamente aceitáveis. Esta quantidade pode aliviar adicionalmente em alguma extensão um ou mais dos sintomas de uma perturbação de neoplasia, incluindo, mas não limitada a: 1) redução do número de células cancerosas; 2) redução do tamanho do tumor; 3) inibição (isto é, retardamento em alguma extensão, preferivelmente interrupção) de infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; 4) inibição (isto é, retardamento em alguma extensão, preferivelmente interrupção) de metástase de tumor; 5) inibição, em alguma extensão, de crescimento de tumor; 6) alivio ou redução em alguma extensão de um ou mais dos sintomas associados com a perturbação; e/ou 7) aliviar ou reduzir os efeitos laterais associados com a administração de agentes anticancerigenos.
O termo "hiperplasia", como usado aqui, refere-se a uma divisão ou crescimento excessivo de células. A frase um "agente imunoterapêutico" se refere a agentes usados para transferir a imunidade de um doador imune, p.ex., uma outra pessoa ou um animal, a um hospedeiro por inoculação. 0 termo abrange o uso de soro ou gama globulina contendo anticorpos pré-formados produzidos por outro indivíduo ou um animal; estimulação sistêmica não especifica; adjuvantes; imunoterapia específica ativa; e imunoterapia adotiva. A imunoterapia adotiva se refere ao tratamento de uma doença por uma terapia ou agentes que incluem a inoculação de hospedeiro de linfócitos sensibilizados, fator de transferência, RNA imune, ou anticorpos em soro ou gama globulina.
0 termo "inibição" no contexto de neoplasia, crescimento de tumor ou crescimento de células tumorais, pode ser avaliado pelo surgimento retardado de tumores primários ou secundários, o desenvolvimento mais devagar de tumores primários ou secundários, a ocorrência diminuída de tumores primários ou secundários, a gravidade mais devagar ou diminuída de efeitos secundários da doença, crescimento de tumor interrompido e regressão de tumores, entre outros. No extremo, a inibição completa é referida aqui como prevenção ou quimioprevenção.
0 termo "metástase", como usado aqui se refere à migração de células cancerosas do sítio tumoral original pelo sangue e vasos linfáticos para produzir cânceres em outros tecidos. Metástase também é o termo usado para o crescimento de câncer secundário em um sítio distante. 0 termo "neoplasma", como usado aqui, se refere a uma massa anormal de tecido que resulta de divisão excessiva de células. Os neoplasmas podem ser benignos (não cancerosos), ou malignos (cancerosos) e também podem ser chamados de um tumor. 0 termo "neoplasia" é o processo patológico que resulta na formação de tumor. Como usado aqui, o termo "pré-cancerosa" se refere a uma condição que não é maligna, mas é provável que se torne maligna se deixada sem tratar.
0 termo "proliferação" se refere a células passando por mitose.
A frase "doença ou perturbação relacionada com EGFR-TK" refere-se a uma doença ou perturbação caracterizada por atividade inapropriada de EGFR-TK ou superatividade da EGFR-TK. A atividade inapropriada se refere a qualquer de, (i) expressão de EGFR-TK em células que normalmente não expressam EGFR-TKs; (ii) expressão aumentada de EGFR- TK levando a indesejada proliferação, diferenciação e/ou crescimento de células; ou, (iii) expressão diminuída de EGFR-TK levando a indesejadas reduções em proliferação, diferenciação e/ou crescimento de células. A superatividade de EGFR-TK se refere à amplificação do gene codificando uma particular EGFR-TK ou produção de um nivel de atividade de EGFR-TK que pode se correlacionar com uma perturbação de proliferação, diferenciação e/ou crescimento de células (isto é, à medida que o nivel da EGFR-TK aumenta, a gravidade de um ou mais dos sintomas da perturbação celular aumenta). A superatividade também pode ser o resultado de ativação independente ou constitutiva de ligante como um resultado de mutações tais como eliminações de um fragmento de EGFR-TK responsável por ligação de ligante.
A frase um "agente radioterapêutico" se refere ao uso de radiação eletromagnética ou particulada no tratamento de neoplasia.
O termo "recorrência" como usado aqui se refere ao retorno de câncer após um período de remissão. Isto pode ser devido à remoção incompleta de células do câncer inicial e pode ocorrer localmente (õ mesmo sítio do câncer inicial), regionalmente (na vizinhança do câncer inicial, possivelmente nos nódulos linfáticos ou tecido), e/ou distalmente como um resultado de metástase. 0 termo "tratamento" se refere a qualquer processo, ação, aplicação, terapia, ou similar, onde um mamífero, incluindo um ser humano, é submetido a auxílio médico com o objetivo de melhorar a condição do mamífero, diretamente ou indiretamente.
O termo "vacina" inclui agentes que induzem o sistema imune do paciente a montar uma resposta imune contra o tumor atacando células que expressem antígenos associados com tumor (Teas).
Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que são, dentro do escopo de julgamento médico perfeito, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensurados com uma razão razoável de beneficio/risco. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S.M.Berge e outros, descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977) . Os sais podem ser preparados in situ durante a isolação e purificação final dos compostos da invenção, ou separadamente reagindo a função base livre com um ácido orgânico ou ácido inorgânico adequado. Exemplos de sais de adição de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido lactobiônico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal com troca de íons. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilssulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato,
alctobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 2- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Sais alcalino metálicos ou alcalino terrosos incluem sódio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxico, amônio quaternário, e de amina formados usando contraions tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e sulfonato de arila.
Como usado aqui, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" refere-se a ésteres que hidrolizam in vivo e incluem aqueles que se decompõem prontamente no corpo humano para deixar o composto de origem ou um sal do mesmo. Grupos ésteres adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxilicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, nos quais cada parcela alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem, mas não estão limitados a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, e etilsuccinatos.
O termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" como usado aqui se refere àqueles pró-fármacos dos compostos da presente invenção os quais são, dentro do escopo de julgamento médico preciso, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores com indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica, e similares, comensurados com uma razão razoável de beneficio/risco, e efetivos para seu uso pretendido, bem como as formas zwiteriônicas, onde possível, dos compostos da presente invenção. "Pró-fármaco", como usado aqui significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (p.ex., por hidrólise) para um composto da invenção. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, como discutido em Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs [Projeto de pró-fármacos], Elsevier (1985); Widder e outros (Ed.), Methods in Enzymology [Métodos em enzimologia], vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, e outros, (Ed.) "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development [Projeto e aplicação de pró-fármacos, livro texto de projeto e desenvolvimento de fármaco], capitulo 5, 113-191(1991); Bundgaard e outros, Journal of Drug Deliver Reviews [Jornal de exames de liberação de fármaco], 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences [Jornal de ciências farmacêuticas], 77:285 e seq. (1988); Higuchi e Stella (Eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems [Pró-fármacos como novos sistemas de liberação de fármaco], American Chemical Society (1975); e Bernard Testa e Joachim Mayer, "Hydrolisis in Drug And Prodrug Metabolism, Chemistry, Biochemistry And Enzymology" [Hidrólise no metabolismo, química, bioquímica e enzimologia de fármaco e pró-fármaco] John Wiley and Sons, Ltd. (2002) .
Como usado aqui, "portador farmaceuticamente aceitável" é intencionado a incluir qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes
antibactericidas e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção, e similares, compatíveis com administração farmacêutica, tal com água estéril livre de pirogênio. Portadores adequados são descritos na edição a mais recente de Remington's Pharmaceutical Sciences [Ciências farmacêuticas da Remington], um texto de referência standard no campo, que é incorporado aqui por referência. Exemplos preferidos de tais portadores ou diluentes incluem, mas não estão limitados a, água, salmoura, soluções de Finger, solução de dextrose, e albumina de soro humano a 5%. Lipossomos e veículos não aquosos tais como óleos fixos também podem ser usados. 0 uso de tal meio e agentes para ativar f armaceut icamente substâncias é bem conhecido na técnica. Exceto até o ponto em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o composto ativo, o uso do mesmo nas composições é contemplado. Compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. Como usado aqui, o termo "pré-cancerosa" se refere a uma condição que não é maligna, mas é provável que se torne maligna se deixada sem tratar. O termo "sujeito" como usado aqui se refere a um animal. Preferivelmente o animal é um mamífero. O mais preferivelmente o mamífero é um humano. Um sujeito também se refere a, por exemplo, cachorros, gatos, cavalos, vacas, porcos, porcos da Guiné, peixe, pássaros e similares.
Os compostos desta invenção podem ser modificados anexando funcionalidades apropriadas para reforçar propriedades biológicas seletivas. Tais modificações são conhecidas na técnica e podem incluir aquelas que aumentem a penetração biológica em um dado sistema biológico (p.ex., sangüíneo, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentem a disponibilidade oral, aumentem a solubilidade para permitir a administração por injeção, alterem o metabolismo e alterem a taxa de excreção.
Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura da reação e purificados adicionalmente por um método tal como cromatografia de coluna, cromatografia líquida de alta pressão, ou recristalização. Como pode ser apreciado pelo técnico experiente, métodos adicionais para sintetizar os compostos das fórmulas aqui serão evidentes àqueles de experiência ordinária na técnica. Adicionalmente, as várias etapas sintéticas podem ser executadas em uma seqüência alternada ou em ordem para proporcionar os compostos desejados. Transformações químicas sintéticas e metodologias de grupo protetor (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos descritos aqui são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas tais como descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations [Transformações orgânicas compreensivas], VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos protetores em síntese orgânica], 2a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis [Fieser e reagentes de Fieser para síntese orgânica], John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, Ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis [Enciclopédia de reagentes para síntese orgânica], John Wiley and Sons (1995), e edições subsequentes dos mesmos.
Os compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e portanto dão surgimento a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas esteroisoméricas que podem ser definidas, em termos de esteroquímica absoluta, como (R)- ou (S)-, ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção é intencionada a incluir todos tais possíveis isômeros, bem como suas formas racêmicas e oticamente puras. Isômeros óticos podem ser preparados a partir de seus respectivos precursores oticamente ativos pelos procedimentos descritos acima, ou resolvendo as misturas racêmicas. A resolução pode ser executada na presença de um agente resolvedor, por cromatografia ou por cristalização repetida ou por alguma combinação destas técnicas que são conhecidas por aqueles experientes na técnica. Detalhes adicionais com relação às resoluções podem ser encontrados em Jacques, e outros, Enantiomers, Racemates, and Resolutions [Enantiômeros, racematos, e resoluções] (John Wiley & Sons, 1981) . Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas, outra insaturação, ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, é intencionado que os compostos incluam os isômeros geométricos tanto E quanto Z e/ou isômeros cis- e trans-. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas também são intencionadas a estarem incluídas. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono aparecendo aqui é selecionada por conveniência somente e não é intencionado designar uma particular configuração a menos que o texto assim o registre; portanto uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono- heteroátomo representada arbitrariamente aqui como trans pode ser eis, trans, ou uma mistura das duas em qualquer proporção. Em algumas configurações, o composto inventivo é uma forma cristalina ou amorfa de um composto da invenção. Em uma outra configuração, o composto inventivo é uma mistura de duas ou mais formas cristalinas do composto.
Em uma configuração adicional, a invenção é uma forma cristalina ou uma mistura de duas ou mais formas cristalinas de composto 12. Uma forma cristalina de composto 12 pode ser preparada substancialmente como descrito no Exemplo 8(método 2) abaixo. Cada uma das formas cristalinas diferentes de compostos quimicos (ou polimorfos) exibe diferentes propriedades físicas, químicas, espectroscópicas e/ou
cristalográficas. Em uma configuração, a forma cristalina da invenção tem um padrão de difração de raio-X de pó (XRPD) com pelo menos três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos maiores em comum com o padrão de difração de raio-X de pó do cristal preparado de acordo com o Exemplo 8 de trabalho (Método 2) . Um pico maior é um pico XRPD com uma intensidade relativa maior do que cerca de 25%; a intensidade relativa é calculada como uma razão da intensidade de pico do pico de interesse versus a intensidade de pico do maior pico. Como usado aqui, um pico para a forma cristalina está em comum com o padrão de XRPD do cristal preparado de acordo com o Exemplo 8 (Método 2) se ele estiver dentro de 0,5° 2Θ de um local de pico para o cristal preparado de acordo com o Exemplo 8 (Método 2) . Em uma outra configuração, a forma cristalina do composto 12 tem uma transição endotérmica dentro de cerca de 1,0°C da forma cristalina preparada de acordo com o Exemplo 8 (Método 2) . Em ainda uma outra configuração, a forma cristalina do composto 12 tem uma transição endotérmica (como observada por calorimetria diferencial de varredura) dentro de cerca de 0,5°C do cristal formado de acordo com o Exemplo 8(Método 2) e pelo menos três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos maiores em comum com o padrão XRPD do composto preparado de acordo com o Exemplo 8 (Método 2) . Em uma configuração adicional, a forma cristalina do composto 12 exibe um padrão de calorimetria diferencial de varredura que é substancialmente igual ao padrão de calorimetria diferencial de varredura do composto produzido de acordo com o Exemplo 8(Método 2). Composições farmacêuticas
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção formulada junta com um ou mais portadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Como usado aqui, o termo "portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material encapsulador ou formulação auxiliar não tóxico, sólido inerte, semissólido ou carga liquida de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que servem como portadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lactose, glucose e sucrose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó, malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e supositórios de cera; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como propileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; Agar; agentes tamponadores tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênio; salmoura isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções tamponadoras de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como sulfato sódico de laurila e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes, preservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição de acordo com o julgamento do formulador. As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente,
bucalmente, vaginalmente ou via um reservatório implantado, preferivelmente por administração oral ou administração por injeção. As composições farmacêuticas desta invenção podem conter quaisquer portadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tamponadores farmaceuticamente aceitáveis, para reforçar a estabilidade do composto formulado ou sua forma de liberação. O termo parenteral como usado aqui inclui técnicas subcutâneas, intracutâneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intraarteriais,
intrassinoviais, intrasternais, intratecais,
intralesionais e de injeção intracranial ou infusão. As formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropíIico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de algodão, de amendoim, milho, de sementes, de oliva, de rícino e de gergelim) , glicerol, álcool tetrahidrofurfuriIico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umedecedores, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes. As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes umedecedores ou de dispersão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1, 3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Em adição, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos tais como ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes de usar.
Para prolongar o efeito de um fármaco, é freqüentemente desejável reduzir a velocidade de absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado usando uma suspensão líquida de um material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco então depende de sua taxa de dissolução, a qual, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um fármaco administrado parenteralmente é realizada dissolvendo ou suspendendo o fármaco em um veículo oleoso. Formas de depósito injetável são produzidas formando matrizes de microcápsulas do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de fármaco para polímero e da natureza do particular polímero empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e
poli(anidridos). As formulações de depósito injetável também são preparadas aprisionando o fármaco em lipossomos ou microemulsões que sejam compatíveis com o tecido do corpo.
As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou portadores não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera supositória que seja sólida a temperatura ambiente, mas líquida na temperatura corporal e portando se funda na cavidade retal ou vaginal e libere o composto ativo.
As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou: a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, subcrose, glucose, manitol, e ácido silílico, b) ligantes tais como, por exmeplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidinona, sucrose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como Agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umedecedores tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol,
h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e
i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato sódico de laurila, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponadores. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina enchidas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, e similares.
As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e pode também ser de uma composição que libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias e ceras poliméricas. As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos ou tamponadores necessários que possam ser requeridos. As formulações oftálmicas, gotas para ouvido, ungüentos, pós e soluções oculares também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção.
Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, em adição a um composto ativo desta invenção, excipientes tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silílico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos. Pós e sprays podem conter, em adição aos compostos desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silílico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem conter adicionalmente propelentes usuais tais como clorofluorohidrocarbonetos.
Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de prover a liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser produzidas dissolvendo ou dispensando o composto no meio correto. Intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou provendo uma membrana controladora de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polimérica ou gel.
Para liberação pulmonar, uma composição terapêutica da invenção é formulada e administrada ao paciente em forma particulada sólida ou liquida por administração direta p.ex., inalação dentro do sistema respiratório. As formas particuladas sólidas ou líquidas do composto ativo preparadas para praticar a presente invenção incluem partículas de tamanho respirável: isto é, partículas de um tamanho suficientemente pequeno para passar pela boca e laringe mediante a inalação e para dentro dos brônquios e alvéolos dos pulmões. Δ liberação de terapêuticos em aerossol, particularmente antibióticos em aerossol, é conhecida na técnica (veja, por exemplo, a patente U.S. n° 5.767.068 para VanDevanter e outros, patente U.S. n° 5.508.269 para Smith e outros, e WO 98/43.650 por Montgomery, todas as quais são incorporadas aqui por referencia). Uma discussão de liberação pulmonar de antibióticos também é encontrada na patente U.S. n° 6.014.969, incorporada aqui por referência.
Por uma "quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto da invenção é significada uma quantidade do composto que confira um efeito terapêutico no sujeito tratado, em uma razão razoável de benefício/risco aplicável a qualquer tratamento médico. 0 efeito terapêutico pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o sujeito dá uma indicação de ou sente um efeito) . Uma quantidade efetiva do composto descrita acima pode variar de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg. Doses efetivas também variarão dependendo da rota de administração, bem como da possibilidade de coutilização com outros agentes. Será entendido, entretanto, que a utilização diária total dos compostos e composições da presente invenção será decidida pelo médico prestando atendimento dentro do escopo de julgamento médico preciso. O nivel de dose terapeuticamente efetiva especifico para um particular paciente dependerá de uma variedade de fatores incluindo a perturbação sendo tratada e a gravidade da perturbação; da atividade do composto especifico empregado; da composição especifica empregada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, rota de administração, e da taxa de excreção do composto especifico empregado; da duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou contemporaneamente com o composto especifico empregado; e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas. A dose diária total dos compostos desta invenção administrados a um humano ou outro animal em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal ou mais usualmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. As composições de dose única podem conter tais quantidades ou submúltiplos das mesmas para constituir a dose diária. Em geral, os regimes de tratamento de acordo com a presente invenção compreendem a administração a um paciente necessitando tal tratamento de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg do(s) composto(s) desta invenção por dia em doses únicas ou múltiplas.
Os compostos das fórmulas descritas aqui podem, por exemplo, ser administrados por injeção, intravenosamente, intraarterialmente, subdérmicamente,
intraperitonealmente, intramuscularmente, ou
subcutâneamente; ou oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosalmente, topicamente, em uma preparação oftálmica, ou por inalação, com uma dosagem variando de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosagens entre 1 mg e 1.000 mg/dose, a cada 4 a 120 horas, ou de acordo com os requisitos do particular fármaco. Os métodos aqui contemplam a administração de uma quantidade efetiva de um composto ou composição de composto para conseguir o efeito desejado ou registrado. Tipicamente, as composições farmacêuticas desta invenção serão administradas de cerca de 1 a cerca de 6 vezes por dia ou alternativamente, como uma infusão continua. Tal administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com excipientes ou portadores farmaceuticamente aceitáveis para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado com o particular modo de administração. Uma preparação tipica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ativo (p/p)- Alternativamente, tais preparações podem conter de cerca de 20% a cerca de 80% de composto ativo.
Doses mais baixas ou mais altas que aquelas recitadas aqui podem ser requeridas. As dosagens e regimes de tratamento específicos para qualquer particular paciente dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, status de saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, da gravidade e curso da doença, condição ou sintomas, da disposição do paciente para a doença, condição ou sintomas, e do julgamento do médico prestando tratamento. Mediante a melhoria da condição de um paciente, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação desta invenção pode ser administrada, se necessário Subseqüentemente, a dosagem ou freqüência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como uma função dos sintomas, para um nível no qual a condição melhorada seja mantida quando os sintomas tiverem sido aliviados para o nivel desejado. Os pacientes podem, entretanto, requerer tratamento intermitente em uma base de longo prazo com qualquer recorrência de sintomas da doença.
Métodos sintéticos
Um derivado de quinazolina da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser preparado por qualquer processo conhecido a ser aplicável para a preparação de compostos relacionados quimicamente. Os processos adequados para produzir certos intermediários incluem, por exemplo, aqueles ilustrados nos pedidos de patente européia nos 0520722, 0566226, 0602851, 0635498, 0635507, patentes US nos 5.457.105, 5.770.599, publicação US n° 2003/0158408 e referência tal como, J. Med. Chem. 2004, 47, 871-887. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos standard de química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita dentro dos exemplos não limitantes anexos. Alternativamente os materiais de partida necessários são obteníveis por procedimentos análogos àqueles ilustrados que estejam dentro da experiência ordinária de um químico.
Os compostos e processos da presente invenção serão mais bem entendidos em conexão com os esquemas sintéticos representativos seguintes que ilustram os métodos pelos quais os compostos da invenção podem ser preparados, os quais são intencionados a ser uma ilustração somente e não limitantes do escopo da invenção. Esquema 1
Meov^vXooH HCONH2
0101
MeO MeO
CH3SO3OH ^I^^L^^ííJ L-metionina HO.
MeO
0102
0103
AczO/Py
AcO MeO
jflR1 hmXX
YY^N POO, H2N^^R2 | AcO^5JX
MeO^^N^ 0106: R1 =F; R2 = CI ^ IjTj
— — 0107: R1 = H, R2 = Ξ O ^Í^M
XXr2 —ΟΛ^Ε
HO"
0108: R1 = F; R2 = CI 0111: R1 = H1 R2 = E
Li0H/H20 HN ^ R2 / O Mn Br
-- Hov^An
0109: R1 =F;R2 = CI 0110: R1 = F; R2 = Cl
0112:R1 =H, R2= = 0113: R1 = H, R2 = =
-R1
r r
NH3OH-HCl, KOH
■ ■kl R2
R1
R2 Esquema 2
o o
HO^^cooh hco Ac*°/Py n
Xanh, —- TXs---TXs
0202 0203
0201
POCL
R1
HN ^^ R2
AcO^
0207: R1 = F; R2 = Cl 0208: R1 = H, R2 = =
R1 R2
Li0H/H20
0209: R1 = F; R2 = Cl 0210: R1 = F; R2 = Cl
0211: R1 = H, R2 = = 0212: R1 = H, R2 = =
R1
NH9OH-HCI, KOH
' R2
HO' Esquema 3
0301
COOH HCONH,
NH
HNO3, Ac
cr ^ N
0302
υ
,o VyJl1,
- Λ
NH RONa
0303
■r^r NH
lXJ
POCl3 °2N
Ό' ^ N 0304
0306: R1 = F, R2 = Cl_
0307: R1 = H1 R2 = =
Fe/H CI
0308: R1 = F, R2 = Cl_
0309: R1 = H, R2 = =
0310: R1 = F1 R2 = Cl_
0311: R1 = H, R2 = =
NH2OH HCI1 KOH
HO'
5 Esquema 4
"0Yyx^. - 1",KíC°· ^χΧ"^ 6
9 ^0TrHrer
^ Fe/H Cl
AJ + R-O^jr K2CO3
HO ^^ °
0401 0402
0403 °404
o O
HCONH2/HCOONH4
^vCQ -~ YKX&
0405 0406
0407
JX .JOC
YiOCir
■*· >-----
0408
NH20H
Ri R.
H ,N
HO
Esquema 5
OH Br^Br
VW * - -- ^0AyXJ
0501 MOr^ 0502
onde Y está ausente, alquil C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6
F
vO
HN
XXJ ' ---»T0IJ.^
0109 0502 0503
^iU HO-VyY^ HNjOCa
H V^V Esquema 6
/
-Si
/\
0601
O,N v Br 0602
PPh3, Pd(OAc)2
O0N
Fe, HCI
0603
f
H.N
KOH
H0N'
O --- N
0105
0604
/
f
0605
Λ
0606
LiOH-H9O
Â^Br
HN
O
UU
-Q' ^ N 0607
O --- N
0608
NH0OH
O Esquema 8
fY" χ
χύ
R2 R" "Cl or 0803
R'—X 0804
0801: R1 = F1 R2 = Cl 0802: R1 = H, R2 = Ξ
Esquema 9
JOCf
■οΧΛ^
0109
HN ^^ Cl
,Br
HO
nrF Λ*
HMAAci HNyRI
O 0902
NH,OH
jOCf
HN ^^ Cl •N
Ό" ^ "N
0308
Esquema 10
XXf
XXl
H2N^-An hno2> 'Y^iAn ιΛ^μ^ ΚΙ·Η2° ^XJ^J Pd(OAc)2, PPH3, Et3N1 DMF ^q^^n'
1002
O' ^er "N
1003
NH2OH MeOH
1004 Esquema 11 Esquema 15
,OH Bp^vJCXf ^wO. JOL ______ - ~ Il Il
rpY _Fe/HCI or H2ZPd-C ^
O,N Cl K2CO31CH3CN q^ AsiAcl N^^CI
Cl
1501 1502 1503
Cl
AcO
N
R --- N
F
1506
XXo
HN^^CI
EXEMPLOS
Os compostos e pr'ocessos da presente invenção serão mais bem entendidos em conexão com os exemplos seguintes, os quais são intencionados a ser somente uma ilustração e não limitantes do escopo da invenção. Várias mudanças e modificações das configurações divulgadas serão aparentes àqueles experientes na técnica e tais mudanças e modificações, incluindo, sem limitações, aquelas relacionadas com as estruturas químicas, substituintes, derivativos, formulações e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem se desviar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas.
Exemplo_1: Preparação_de_2- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-
hidroxiacetamida (Composto 1) Etapa la. 6,7 Dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Composto 0102)
Uma mistura de ácido metil-2-amino-4,5-dimetoxibenzóico 0101 (2,1 g, 10 mmols), formato de amônio (0,63 g, 10 mmols) e formamida (7 ml) foi agitada e aquecida a 190- 200°C por 2 horas. Então a mistura foi resfriada para temperatura ambiente. O precipitado foi isolado, lavado com água e secado para prover o composto 0102 do titulo como um sólido marrom (1,8 g, 84,7%): LCMS: m/z 207[M+l]1H-RMN(DMSO) δ 3,87(s, 3H) , 3,89(s, 3H) , 7,12(s, 1H), 7,4 3(s, 1H) , 7,97(s, 1H) , 12,08(bs, 1H) .
Etapa_lb. 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4 (3H) -ona
(Composto 0103)
6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (19,3 g, 50 mmols) foi adicionada em porções a ácido metanossulfônico agitado (68 ml). L-metionona (8,6 g, 57,5 mmols) foi então adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 150~160°C por 5 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e despejada sobre uma mistura (250 ml) de água e gelo. A mistura foi neutralizada pela adição de solução aquosa de hidróxido de sódio (40%). O precipitado foi isolado, lavado com água e secado para produzir o composto 0103 do titulo como um sólido cinzento (10 g, bruto): LCMS: m/z 193[M+1]+. Etapa Ic. Acetato de 3,4-Dihidro-7-metoxi-4-
oxaquinazolin-6-ila (Composto 0104)
Uma mistura de 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (0103) (10 g, bruto), anidrido acético (100 ml) e piridina (8 ml) foi agitada e aquecida para refluxo por 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e despejada em uma mistura (250 ml) de gelo e água. O precipitado foi isolado e secado para produzir o produto 0104 do titulo como um sólido cinzento (5,8 g, 50% de rendimento global em duas etapas): LCMS: m/z 235[M+1]+; 1H-RMN(CDCl3) δ 2,21 {s, 3H) , 3,89(s, 3H) , 7,28(s, 1H) , 7,72 (s, 1H), 8,08(d, 1H) , 12,20(bs, 1H) .
Etapa ld. Acetato de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ila (Composto 0105)
Uma mistura de acetato de 3, 4-dihidro-7-metoxi-4- oxoquinazolin-6-ila (0104) (2,0 g, 8,5 mmols) e tricloreto de fosforila (20 ml) foi agitada e aquecida para refluxo por 3 horas. Quando uma solução límpida foi obtida, o excesso de tricloreto de fosforila foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHC03(20 ml χ 2) e salmoura (20 ml χ 1) e secado sobre MgSO4, filtrada e evaporada para proporcionar o produto 0105 do título como um sólido amarelo (1,4 g, 65%): LCMS: m/z 249[M+1]+; 1H-RMN(CDCl3) δ 2,4 0 (s, 3H), 4,03 (s, 3H) , 7,44(s, 1H) , 7,90(s, 1H) , 8,95(bs, 1H) .
Etapa Ie. hidrocloreto de acetato de 4-(3-cloro-4- f luorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-ila) (Composto
0108)
Uma mistura de acetato de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6- ila (0105) (1,3 g, 5,1 mmols) e 3-cloro-4-fluorobezamina 0106(1, 5 g, 10,2 mmols) em isopropanol (45 ml) foi agitada e aquecida para refluxo por 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado. 0 sólido foi então secado para proporcionar o composto 0108 do título como um sólido amarelo claro (1,6 g, 79%): LCMS: m/z 362[M+1]+; 1H- RMN(DMSO) δ 2,36(s, 3H) , 3,98(s, 3H) , 7,49(s, 1H) , 7,52(d, 1H) , 7,72(m, 1H) , 8,02(dd, 1H) , 8,71(s, 1H) , 8, 91(s, 1H) , 11,4(bs, 1H) .
Etapa_If . 4- ( 3-Cloro-4-f luorof enilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-ol (Composto 0109)
Uma mistura de composto (0107) (1,41 g, 3,5 mmols), LiOH H2O (0,5 g, 11,7 mmols) em metanol (100 ml) e H2O (100 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi neutralizada por adição de ácido acético diluído. 0 precipitado foi isolado e secado para proporcionar o composto do título 0109 como um sólido cinzento (1,06 g, 94%): LCMS: m/z 320[M+1]+; 1H-RMN(DMSO) δ 3, 99 (s, 3Η) , 7 , 20 (s, 1Η) , 7,38(t, 1Η) , 7,75(s, 1Η) , 7,81(m, 1Η) , 8,20(m, 1Η) , 8,46(s, 1Η) , 9,46(s, 1Η) , 9,68(s, IH) .
Etapa__Ig- 2- (4- ( 3-cloro-4-f luorofenilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi) acetato de etila (Composto 0110- 1)
Uma mistura de composto 0109 (300 mg, 0,94 mmol) e 2- bromoacetato de etila (163 mg, 0,98 mmol) e carbonato de potássio (323 mg, 2,35 mmols) em N,N-dimetilformamida (6- ml) foi agitada e aquecida a 40°C por 30 minutos. 0 processo da reação foi monitorado por TLC. A mistura foi filtrada. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos foram lavados com dietil éter e secados para proporcionar o composto título 0110-1 como um sólido amarelo (280 mg, 74%): LCMS: m/z 406[M+1]+; 1H- RMN(DMSO) δ 1,2 3(t, 3H) , 3,96(s, 3H) , 4,20(q, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 7,24 (s, 1H), 7,44(t, 1H) , 7,75(m, 1H) , 7,82 (s, 1H), 8,10(dd, 1H) , 8,51(s, 1H) , 9,54(s, 1H) .
Etapa_lh. 2- (4- ( 3-Cloro-4-f luorofenilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiacetamida (Composto 1) A uma solução agitada de hidrocloreto de hidroxiamina (4,67 g, 67 mmols) em metanol (24 ml) a O0C foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (5,61 g, 100 mmols) em metanol (14 ml) . Após a adição, a mistura foi agitada por 30 minutos a 0°C, e foi deixada a descansar em baixa temperatura. 0 precipitado resultante foi isolado, e a solução foi preparada para proporcionar hidroxiamina livre.
A solução de hidroxiamina recentemente preparada acima (1,4 ml, 2,4 mmols) foi colocada em um frasco de 5 ml. O Composto 0110-1(250 mg, 0,6 mmol) foi adicionado a esta solução e agitado a 0°C por 10 minutos, e trazido para temperatura ambiente. 0 processo da reação foi monitorado por TLC. A mistura foi neutralizada com ácido acético. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de preparação, para proporcionar o composto do título 1 como um sólido cinzento (50 mg, 21%): LCMS: m/z 393 [M+1]+; 1H-RMN(DMSO) δ 3,96(s, 3H) , 4 , 62(s, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 7,45(t, 1H) , 7,78(m, 1H), 7 , 8 6 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H) , 8,52(s, 1H) , 9,07(s, 1H) , 9,57 (s, 1H) , 10,80 (s, 1H) .
Exemplo_2 : Preparação_de_4- (4- (3-Cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N- hidroxibutanamida (Composto 3)
Etapa_2a. 4- (4- ( 3-cloro-4-f luorof enilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)butanoato de etila (Composto 0110-3)
0 composto 0110-3 do título foi preparado como um sólido amarelo (220 mg, 80,5%) a partir do composto 0109 da etapa If (200 mg, 0,63 mmol) e 4-bromobutirato de etila (135 mg, 0,69 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0110-1 (exemplo 1): LCMS: m/ζ 4 34 [M+l ]1H-RMN (CDCl3.) δ l,36(t, 3H) , 2,23(m,2H), 2,57 (t, 2H), 4,03 (s, 3H) , 4,32(m, 4H) , 7,15(t, 1H), 7,25 (m, 1H) , 7,87(s, 1H) , 8,00(m, 2H) , 8,15(bs, 1H) , 8,57(s, 1H) .
2 0 Etapa_2b. 4- (4- ( 3-Cloro-4-f luorof enilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxibutanamida (Composto
II
O composto 3 do título foi preparado como um sólido cinzento (25 mg, 12%) a partir do composto 0110-3 (200 mg, 0,23 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1): LCMS: m/z 421[M+l]+; 1H-RMN(DMSO): δ 2,06(m, 2H) , 2,22(t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,15 (t, 2H) , 7,21(s, 1H) , 7,43(t, 1H) , 7,83(s, 2H) , 8,14(dd, 1H) , 8,51(s, 1H) , 8,75(s, 1H) , 9, 56(s, 1H) , 10,50 (s, 1H) .
Exemplo_3 : Preparação_de_7- ( 4- ( 3-Cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N- hidroxihexanamida (Composto 5)
Etapa_3a. 6- (4- ( 3-cloro-4-f luorofenilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)hexanoato de etila (Composto 0110-5)
0 composto 0110-5 do título foi preparado como um sólido amarelo (510 mg, 68%) a partir do composto 0109 da etapa If (510 mg, 1,6 mmol) e 6-bromohexanoato de etila (430 mg, 1,9 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0110-1 (Exemplo 1) : LCMS: m/z 4 62[M+l]IH RMN(CDCl3): δ 1,24 (t, 3H) , l,55(m, 2H) , 1,74(m, 2H) , 1,91(m, 2H) , 2,38(m, 2H) , 3,97(s, 3H), 4,13(m, 4H) , 7,15(t, 1H), 7,25(m, 2H) , 7,60(m, 1H), 7,86(m, 1H) , 7,91(dd, 1H) , 8,61(s, 1H) .
Etapa_3b- V- (4- (3-Cloro-4-fluorofenilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxihexanamida (Composto 5)
0 composto 5 do titulo foi preparado como um sólido cinzento (100 mg, 34%) a partir do composto 0110-5 (305 mg, 0,66 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1): p.f. 206, 6- 207, 1°C; LCMS: m/z 449[M+l]+; 1H-RMN(DMSO) δ l,44(m, 2H) , 1,64(m, 2H) , l,82(m, 2H) , l,99(t, 2H) , 3,93(s, 3H) , 4,12 (t, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 7,43(t, 1H) , 7,79(m, 2H), 8,12(dd, 1H) , 8,4 9 (s, 1H) , 8,68(s, 1H), 9,53(s, 1H), 10, 37 (s, 1H) .
Exemplo_4 : Preparação_de_7- (4- (3-Cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N- hidroxiheptanamida (Composto 6)
Etapa 4a. 7-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)heptanoato de etila (Composto 0110-6)
0 composto 0110-6 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (390 mg, 53%) a partir do composto 0109 da etapa If (512 mg, 1,6 mmol) e 7-bromoheptanoato de etila (438 mg, 1,8 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0110-1 (Exemplo 1) : LCMS: m/z 47 6 [M+l]+; 1H-RMNiCDCl3.) δ 1,24 (t, 3H) , l,43(m, 4H) , 1,66 (m, 2H), l,88(m, 2H) , 2,32(t, 2H) , 3,97(s, 3H) , 4,07 (t, 2H), 4,12(q, 2H), 7,15(t, 1H) , 7,23(t, 2H), 7, 66(m, 1H) , 7,75(m, 1H) , 7,87(dd, 1H) , 8,65(s, 1H) .
Etapa_4b. 7- (4- (3-Cloro-4-fluorofenilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi) -N-hidroxiheptanamida (Composto 6)
O composto 6 do titulo foi preparado como um sólido cinzento (80 mg, 25%) a partir do composto 0110-6 (323 mg, 0,68 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1): p.f. 180,8- 182,3°C; LCMS: m/z 463[M+1]+; 1H-RMN(DMSO) δ l,34(m, 2H), 1,50(m, 4H) , 1,81(m, 2H) , l,96(t, 2H), 3,92(s, 3H), 4,11 (t, 2H), 7,18(s, 1H) , 7,43(t, 1H) , 7,78(m, 2H) , 8,12(dd, 1H), 8,48 ( s, 1H) , 8,64(s, 1H) , 9,50(s, 1H) ,
10,33 (s, 1H) .
Exemplo 5: Preparação de 2-(4-(3-etinilfenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiacetamida (Composto 7) Etapa 5a. hidrocloreto de acetato de 4-(3- (Etilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il) (Composto 0111) Uma mistura de acetato de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6- ila (0105) (2,6 g, 10,2 mmols) e 3-et inilbenzenamina (0107) (2,4 g, 20,5 mmols) em isopropanol (100 ml) foi agitada e aquecida para refluxo por 3 horas. Δ mistura foi resfriada para temperatura ambiente. 0 precipitado foi isolado e secado para proporcionar o composto 0111 do titulo como um sólido amarelo (2,6 g, 68%): LCMS: m/ζ 334 [M+l]1H-RMN(DMSO) δ 2,39(s, 3H) , 3,17(s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 7,35(m, 1H), 7,40(s, 1H) , 7,47(m, 1H) , 7,72(m, 1H), 7,90(s, 1H), 8,57(s, 1H), 8,87(s, 1H), 10, 99 (bs, 1H) .
Etapa 5b. 4-(3-Etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-ol (Composto 0112)
Uma mistura de composto 0111 (2,0 g, 5,4 mmols) e LiOH H2O (0,75 g, 17,9 mmols) em metanol (100 ml) e H2O (100 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi neutralizada por adição de ácido acético diluído. O precipitado foi isolado e secado para proporcionar o composto 0112 do título como um sólido cinzento (1,52 g, 96%): LCMS: m/z 292[M+1]+; 1H-RMN(DMSO) δ 3, 17 ( s, 1H), 3, 98 (s, 3H) , 7,18(d, 1H) , 7,21(s, 1H) , 7 , 37 (t, 1H), 7 , 8 0 (s, 1H) , 7,90(d, 1H) , 8,04(m, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 9,41 ( s, 1H) , 9,68(bs, 1H) . Etapa 5c. 2-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)acetato de etila (Composto 0113-7)
O composto 0113-7 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (450 mg, 69%) a partir do composto 0112 (500 mg, 1,72 mmol) e 2-bromoacetato de etila (300 mg, 1,8 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0110-1 (Exemplo 1): LCMS: m/z 378[M+1]+; 1H- RMN(DMSO) δ 1,22(t, 3H), 3,97(s, 3H), 4,21(q, 2H), 4,97(t, 2H) , 7,22(d, 1H) , 7,24(s, 1H) , 7,42(t, 1H) , 7,84(m, 2H) , 7, 8 6(d, 1H) , 7, 96(s, 1H) , 8,51(s, 1H) .
Etapa 5d. 2-(4-(3-Etinilfenilamino)-7-(metoxiquinazolin- 6-iloxi)-N-hidroxiacetamida (Composto 7)
O composto 7 do titulo foi preparado como um sólido cinzento (100 mg, 23%) a partir do composto 0113-7 (448 mg, 1,2 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1): LCMS: m/z 365 [M+l]+; 1H-RMN(DMSO) 8 4, 00(s, 3H) , 4,26(s, 1H) , 4,65(s, 2H) , 7,27 ( s, 1H), 7,37(d, 1H) , 7,49(t, 1H) , 7,73(d, 1H), 7,8 5 (s, 1H), 8,03(s, 1H) , 8,78(s, 1H) , 9, 17 (bs, 1H) , 10,60(s, 1H) , 10,85(s, 1H) .
Exemplo 6: Preparação de 4-(4-(3-etinilfenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxibutanamida (Composto
91
Etapa 6a. 4-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)butanoato de etila (Composto 0113-9)
O composto 0113-9 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (438 mg, 59%) a partir do composto 0112 (500 mg, 1,72 mmol) e 4-bromobutirato de etila (349 mg, 1,8 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0110-1 (Exemplo 1): LCMS: m/z 406[M+1]+; 1H- RMN(CDCl3) δ 1,37 (t, 3H) , 2,34(m, 2H) , 2,56(t, 2H) , 3,07 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 4,32(m, 4H) , 7,21(m, 1H) , 7,25 (s, 1H), 7,3 6 (t, 1H), 7,94(s, 1H) , 7,97(m, 1H) , 8,2 0 (s, 1H) , 8,28(m, 1H) , 8,70(s, 1H) . Etapa 6b. 4-(4-(3-Etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)-N-hidroxibutanamida (Composto 9)
O composto 9 do titulo foi preparado como um sólido cinzento (60 mg, 31%) a partir do composto 0113-9 (200 mg, 0,49 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1) : LCMS: m/z 393[M+l]+; 1H-RMN(DMSO) δ 2,06(m, 2H) , 2,22 (t, 2H) , 3, 30(s, 1H) , 3, 95(s, 3H) , 4,16(t, 2H), 7,19(m, 2H), 7,40 (t, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,91(d, 1H) , 8,02(s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,74 ( s, 1H) , 9,49(s, 1H) , 10,49(s, 1H) . Exemplo 7: Preparação de 6-(4-(3-etinilfenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxihexanamida (Composto 11)
Etapa 7a. 6-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)hexanoato de etila (Composto 0113-11) O composto 0113-11 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (543 mg, 73%) a partir do composto 0112 da etapa 5b (500 mg, 1,72 mmol) e 6-bromohexanoato de etila (401 mg, 1,8 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0110-1 (Exemplo 1) : LCMS: m/z 4 34 [M+l]1H-RMN(CDCl3) δ l,24(t, 3H) , l,53(m, 2H) , 1,72(m, 2H) , l,90(m, 2H) , 2,37(t, 3H) , 3,08(s, 1H) , 3, 97(s, 3H) , 4,10(m, 4H) , 7,19(s, 1H) , 7,25(m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,67 (s, 1H) , 7,78(m, 1H) , 7,84(m, 1H), 8, 67(s, 1H) .
Etapa 7b. 6- (4-(3-Etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)-N-hidroxihexanamida (Composto 11) 0 composto 11 do titulo foi preparado como um sólido cinzento (110 mg, 41%) a partir do composto 0113-11 (275 mg, 0,63 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1) : p.f. 193,4- 195,8°C; LCMS: m/z 421 [M+l]+; 1H-RMN(DMSO) δ l,44(m, 2H) , 1,60(m, 2H) , l,84(m, 2H) , l,99(t, 2H) , 3,93(s, 3H) , 4,13(t, 2H) , 4,19 (s, 1H) , 7,19(m, 2H) , 7,40(t, 1H) , 7,81(s, 1H) , 7,88(d, 1H) , 7,98(s, 1H) , 8,49(s, 1H) , 8 , 68(s, 1H) , 9,4 7 ( s, 1H) , 10,39(s, 1H) .
Exemplo 8: Preparação de 7-(4-(3-Etinilfenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi) -N-hidroxiheptanamida (Composto 12)
Etapa 8a. 6-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)heptanoato de etila (Composto 0113-12) O composto 0113-12 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (305 mg, 84%) a partir do composto 0112 da etapa 5b (247 mg, 0,85 mmol) e 7-bromoheptanoato de etila (211 mg, 0,89 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0110-1 (Exemplo 1): LCMS: 448 [M+l]1H-RMN (CDCl3): 51,15(t, J=7,5 Hz, 3H) , 1,33- 1,60(m, 6H), 1,81(m, 2H), 2,28(t, J=7,5 Hz, 2H), 3,92(s, 3H), 4,03(q, J=7,2 Hz, 2H), 4,12(t, J=6,6 Hz, 2H), 4,18(s, 1H), 7,19(m, 2H), 7,39(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,80(s, 1H) , 7 , 8 9 (d, J= 8 , 1 Hz, 1H) , 7,97(s, 1H) , 8,48(s, 1H) , 9,44 (s, 1H) .
Etapa 8b. 7-(4-(3-Etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 12) O composto 12 do titulo foi preparado como um sólido cinzento (100 mg, 41%) a partir do composto 0113-12 (250 mg, 0,56 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1) : p.f. 171,8- 177,2°C; LCMS: 435 [M+l]+; 1H-RMN (DMS0-d6): δ 1,36(m, 2H) , 1,52(m, 4H) , l,83(m, 2H) , l,97(m, 2H) , 3,94(s, 3H) , 4,14(t, J= 6,3 Hz, 2H) , 4,20(s, 1H) , 7,21(m, 2H) , 7,41(t, J=8,1 Hz, 1H), 7,8 3 (s, 1H) , 7,90(d, J=8,l Hz, 1H) , 8,00 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) , 8,66(s, 1H) , 9,48(s, 1H) , 10,35(s, 1H) .
2 5 Exemplo 8(Método 2): Preparação de 7-(4-(3- etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N- hidroxiheptanamida (Composto 12)
Etapa 8a'. 3-Hidróxi-4-metoxibenzoato de etila (Composto 0402-12)
A uma solução de 3,4-dihidroxibenzoato de etila 0401 (12,52 g, 68,7 mmols) em DMF (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (9,48 g, 68,7 mmols). Depois de a mistura ser agitada por 15 minutos, uma solução de iodometano (9, 755 g, 68,7 mmols) em DMF (10 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura da reação foi agitada a 20°C por 24 horas. Após a reação a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 0402-12 do titulo como um sólido branco (7,1 g, 53%): LCMS: 197 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-dg) : δ l,29(t, J=6,6 Hz, 3H) , 3,83(s, 3H) , 4,25(q, J = 6, 6 Hz, 2H) , 7, 00 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,38(d, J=I,8 Hz, 1H) , 7,43(dd, J=8,4 Hz, 2,1 Hz, 1H) , 9,36(s, 1H) . Etapa 8b'. 3-(7-etoxi-7-oxoheptiloxi)-4-metoxibenzoato de etila (Composto 0403-12)
Uma mistura de composto 0402-12 (6,34 g, 32,3 mmols), 7- bromoheptanoato de etila (7,66 g, 32,3 mmols) e carbonato de potássio (13,38 g, 96,9 mmols) em DMF (80 ml) foi agitada a 60°C por 3 horas. Após a reação a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura duas vezes. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto 0403-12 do título como um sólido branco (9,87 g, 86,7%·): LCMS: 353 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-5 d6) : δ l,17(t, J= 6, 9 Hz, 3H) , 1, 31 (t, J = 7 , 2 Hz, 3H) l,39(m, 4H) , l,54(m, 2H) , 1,72(m, 2H) , 2,29(t, J=I,2 Hz, 2H), 3,83(s, 3H) , 3,98(t, J = 7, 2 Hz, 2H) , 4, 06 (q, J=6,9 Hz, 2H) , 4,29(q, J=7,2 Hz, 2H) , 7, 06 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,42(d, J=I,8 Hz, 1H) , 7,57(dd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H) .
Etapa_8c' . 5-(7-etoxi-7-oxoheptiloxi)-4-metoxi-2-
nitrobenzoato de etila (Composto 0404-12)
Composto 0403-12 (9,87 g, 28,0 mmols) foi dissolvido em ácido acético (20 ml) e agitado a 20°C. Ácido nítrico fumegante (17,66 g, 280,0 mmols) foi lentamente adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a 20°C por 1 hora. Após a reação a mistura foi despejada em gelo-água e extraída com diclorometano duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, solução de NaHCC>3 aquosa e salmoura. A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto 0404-12 do titulo como um sólido amarelo (10,75 g, 96,4%): LCMS: 398 [M+l]+, 1H-RMN (DMS0-d6) : δ 1, 17 (t, J=7,2 Hz, 3H) , l,27(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,38(m, 4H), l,53(m, 2H), l,74(m, 2H), 2,29(t, J = 7 , 2 Hz, 2H) , 3, 91 (s, 3H) , 4,03(q, J=7,2 Hz, 2H) , 4 , 08(t, J = 6, 3 Hz, 2H) , 4,30(q, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,29(s, 1H) , 7, 63 (s, 1H) .
Etapa_8d' . 2-amino-5-(7-etoxi-7-oxoheptiloxi )-4-
metoxibenzoato de etila (Composto 0405-2) Uma mistura de 0404-12 (10,75 g, 27,0 mmols), etanol (120 ml), água (40 ml) e cloreto de hidrogênio (4 ml) foi agitada para formar uma solução limpida. O pó de ferro (15,16 g, 27,0 mmols) foi adicionado em bateladas. A mistura foi agitada em refluxo por 30 min, e foi então resfriada para temperatura ambiente, ajustado o pH para 8 com solução de hidróxido de sóido a 10%, e filtrada. O filtrado foi concentrado para remover etanol e extraído com diclorometano duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto 0405- 12 do título como um sólido amarelo (8,71 g, 87,8%): LCMS: 368 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,17 (t, J=7,2 Hz, 3H) , 1,28 (s, J = 7 , 2 Hz, 3H) , l,37(m, 4H) , l,53(m, 2H) , 1,66(m, 2H) , 2,29(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,74(s, 3H) , 3,78(t, J= 6, 9 Hz, 2H) , 4,06(q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,22(q, J=7,2 Hz, 2H) , 6,35(s, 1H), 6,44(s, 2H) , 7,15(s, 1H) .
Etapa 8e' . 7-(7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6- iloxi)heptanoato de etila (Composto 0406-12) Uma mistura de composto 0405-12 (8,71 g, 23,7 mmols), formato de amônio (1,48 g, 23,7 mmols) e formamida (40 ml) foi agitada a 180°C por 3 horas. Após a reação a mistura foi resfriada para temperatura ambiente. A formamida foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto 0406-12 do título como um sólido esbranquiçado (8,18 g, 99%): LCMS: 349 [M+l]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): δ l,17(t, J= 6, 9 Hz, 3Η) , 1,38 (m, 4Η) , l,55(m, 2Η) , l,75(m, 2Η) , 2,29(t, J=7,2 Hz, 2Η) , 3,90(s, 3Η) , 4,05(m, 4Η) , 7,13(s, 1Η) , 7,42(s, 1Η) , 7,97(d, J = 3,6 Hz, 1Η) , 12,07(s, 1Η) .
Etapa_8f' . 7-(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-
iloxi)heptanoato de etila (Composto 0407-12) Uma mistura de produto 0406-12 (8,12 g, 23,5 mmols) e tricloreto de fosforila (50 ml) foi agitada em refluxo por 4 horas. Após a reação o excesso de tricloreto de fosforila foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água, solução aquosa de NaHCÜ3 e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto 0407-12 do título como um sólido amarelo (5,93 g, 69,7%): LCMS: 367 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-d6) : δ l,17(t, J=6,9 Hz, 3H) , l,38(m, 4H) , l,54(m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 2,30(t, J=7,2 Hz, 2H) , 4,02(s, 3H) , 4, 06 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 4,18(t, J=6,3 Hz, 2H) , 7,37(s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 8, 87(s, 1H) . Etapa 8g' . 7-( 4-( 3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-iloxi)heptanoato de etila (Composto 0408-12) Uma mistura de produto 0407-12 (5,93 g, 16,4 mmols) e 3- etinilbenzenamina (1,92 g, 16,4 mmols) em isopropanol (80 ml) foi agitada em refluxo por 4 horas. Após a reação a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado, lavado com isopropanol e éter, e secado para proporcionar o composto 0408-12 do título como um sólido amarelo (4,93 g, 67,1%): LCMS: 448 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ l,16(t, J=7,2 Hz, 3H) , 1, 36 - 1, 59(m, 6H) , l,80(m, 2H) , 2,29(t, J = I,2 Hz, 2H) , 3, 93 (s, 3H) , 4,04(q, J=6,9 Hz, 2H) , 4,13(t, J=6,6 Hz, 2H) , 4,19(s, 1H) , 7,20(m, 2H) , 7,39(t, J=7,8 Hz, 1H) , 7,81(s, 1H) , 7,89(d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,97(s, 1H) , 8,48(s, 1H), 9,45(s, 1H). Etapa 8h' . 7-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 12)
A solução de hidroxilamina recém preparada (30 ml, 110 mmols) foi colocada em um frasco de 50 ml. Composto 0408- 12 (4,93 g, 11,0 mmols) foi adicionado a esta solução e agitado a 25°C por 24 horas. Após a reação a mistura foi neutralizada com ácido acético, e o precipitado resultante foi isolado, lavado com água, e secado para proporcionar o composto 12 do titulo como um sólido branco (3,99 g, 83,6%): p.f. 174,1-177,2°C, LCMS: 435 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-de) : δ l,36(m, 2H) , l,52(m, 4H) , 1,8 3(m, 2H), l,98(m, 2H) , 3,94(s, 3H), 4,14(t, 5 J = 6,6 Hz, 2H) , 4,20(s, 1H) , 7,21(m, 2H) , 7,41(t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7 , 8 0 (s, 1H) , 7 , 90 (d, J =7,8 Hz, 1H) , 8,00(s, 1H) , 8,50 ( s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 9,48(s, 1H) , 10,35(s, 1H) .
Exemplo_9 : Preparação_de_2 - (4 - (3-cloro-4-
fluorofenilamino)quinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiacetamida (Composto 13)
Etapa 9a. 6-Hidroxiquinazolin-4(3H)-ona (Composto 0202) Uma solução de ácido 2-amino-5-hidroxibenzóico 0201 (30,6 g, 0,2 mol) em formamida foi agitada e aquecida a 190°C por 0,5 h. A mistura foi deixada a resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi isolado, lavado com éter e secado para obter o composto 0202 do titulo (32 g, sólido marrom, rendimento: 99%) : LC-MS m/z 163 [M+l] ; 1H-RMN (DMSO) : δ 7,25(dd, 1H) , 7, 40 (d, 1H) , 7, 46(d, 1H) , 7,88(s, 1H) . Etapa 9b. Acetato de 3,4-dihidro-4-oxaquinazolin-6-ila (Composto 0203)
Uma mistura de composto 0202 (30,0 g, 0,185 mol) e piridina (35 ml) em anidrido acético (275 ml) foi agitada e aquecida a 100°C por 2 horas. A reação foi despejada em uma mistura de gelo e água (500 ml) . O precipitado foi isolado, lavado com água e secado para obter o composto 0203 do titulo (24 g, sólido esbranquiçado, rendimento: 61%): LC-MS m/z 205 [M+l]; 1H-RMN (DMSO) : δ 2,32(s, 3H) , 7,50(dd, 1H) , 7,8 0(d, 1H) , 7,98(s, 1H) , 8,02(s, 1H) . Etapa 9c. Acetato de 4-cloroquinazolin-6-ila (Composto 0204)
Uma mistura de composto 0203 (20, 0 g, 0,1 mol) em POCl3 (150 ml) foi agitada e aquecida para refluxo por 2 horas. A reação foi evaporada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução aquosa de NaHCC>3 saturada. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre Na2SO4 e evaporada. A mistura foi purificada por cromatografia de coluna (silica gel, eluição: 1:2 = acetato de etila/petróleo) para obter o composto 0204 do título (7,5 g, sólido branco, rendimento: 35%) : LC-MS m/z 223 [M+l] ; 1H-RMN(CDCl3): δ 2,40(s, 3H), 7,74(dd, 1H), 8,00(d, 1H), 8, 09(d, 1H) , 9,05 (s, 1H) .
Etapa_9d. Acetato de 4- ( 3-cloro-4-
fluorofenilamino)quinazolin-6-ila (Composto 0207) Uma mistura de 0204(1,0 g, 4,5 mmols) e 3-cloro-4- fluorobenzenamina 0205 (0,7 g, 5,0 mmols) em isopropanol (45 ml) foi agitada e aquecida a 90°C por 1 hora. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado foi isolado. O sólido foi lavado por sua vez com isopropanol e metanol, secado para prover o composto 0207 do título (1,3 g, sólido amarelado, rendimento: 87%): LC-MS m/z 332 [M+l]; 1H-RMN(DMSO): δ 2,31 (s, 3H) , 7 , 54 (t, 1H), 7 , 7 5 (m, 1H) , 7,94(dd, 1H) , 7,99(s, 1H) , 8,02(m, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,95(s, 1H) .
Etapa 9e. 4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6-ol (Composto 0209)
Uma mistura de 0207 (0, 8 g, 2,6 mmols) e monohidrato de hidróxido de lítio (0,13 g, 3,2 mmols) em metanol (10 ml)/água (15 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. 0 pH foi ajustado para 4 com ácido acético e filtrado. 0 sólido amarelo coletado foi lavado com água e secado para obter o composto 0209 do título (0,6 b, sólido amarelo, rendimento: 88%): LC-MS m/z 290 [M+l]; 1H-RMN(DMSO): δ 7.42(s, 1H), 7,45(m, 1H) , 7,70(d, 1H) , 7 , 7 6 (s, 1H) , 7 , 8 6 (m, 1H) , 8,24(q, 1H) , 8,48(s, 1H) , 9, 61 (s, 1H) .
Etapa 9f. 2-( 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6- iloxi)acetato de etila (Composto 0210-3)
Uma mistura de 0209 (0,2 g, 0,77 mmol), 3-bromopropanoato de etila (0,14 g, 0,85 mmol) e K2CO31O, 8 g, 5, 8 mmol) em DMF (15 ml) foi agitada e aquecida a 80°C por 2 horas. A reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O sólido resultante foi lavado com éter para obter o composto 0210-13 do titulo (0,2 g, sólido amarelo, rendimento: 75%): p.f. 161-163°C; LC-MS m/z 376 [M+l]; 1H-RMN(DMSO): δ 1,20 (t, 3H) , 4,20(q, 2H) , 4,96(s, 2H) , 7,45(t, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,78(m, 2H) , 7.94 (d, 1H) , 8,16(dd, 1H) , 8,54(s, 1H) , 9, 69(s, 1H) . Etapa 9g. 2-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6- iloxi)-N-hidroxiacetamida (Composto 13)
A uma solução agitada de hidrocloreto de hidroxiamina (4,67 g, 67 mmols) em metanol (24 ml) a O0C foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (5,61 g, 100 mmols) em metanol (14 ml) . Após a adição, a mistura foi agitada por 30 minutos a 0°C, e foi deixada a descansar em baixa temperatura. 0 precipitado resultante foi isolado, e a solução foi preparada para fornecer hidroxiamina livre. Toma-se a solução acima (1,4 ml, 2,4 mmols) em um frasco de 5 ml. Composto 0210-13 (0,1 g, 0,29 mmol) foi adicionado nesta solução e agitado a O0C por 10 minutos, e então deixado a aquecer para temperatura ambiente. O processo da reação foi monitorado por TLC. A mistura teve pH ajustado para 6 com ácido acético e então concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por preparação HPLC e eluído com metano/água. A faixa contendo o produto foi coletada. O solvente foi evaporado para obter o composto 13 do título (30 mg, sólido amarelo, rendimento: 29%) : LC-MS m/z 363 [M+l] ; 1H- RMN (DMSO) : δ 4,64(s, 2H) , 7,46(t, 1H), 7,58(d, 1H), 7, 7 9 (d, 2H) , 7,7 (s, 1H), 8,ll(s, 1H), 8,52(s, 1H) , 9,02 ( s, 1H) , 9, 67 (s, 1H), 10,96(s, 1H).
Exemplo_1_0 : Preparação_de_4 - (4 - (3-cloro-4-
fluorofenilamino)quinazolin-6-iloxi)-N-hidroxibutanamida (Composto 15)
0 composto 15 do título foi preparado (20 mg) a partir do composto 0209 da etapa 9e e 4-bromobutanoato de etila usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 13 (Exemplo 9): p.f. 128-132°C; LC-MS m/z 391 [M+l] ; 1H-RMN (DMSO+D2) : δ 2,05 (m, 2H) , 2,2(t, 2 H) , 4,21 (t, 2H) , 7,46(t, 1H) , 7,54(dd, 1H) , 7, 65 (m, 1H) , 7,76(d, 1H), 7,82(m, 1H), 7,99(m, 1H) , 8, 43 (s, 1H) .
Exemplo_11: Preparação_de_6- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)quinazolin-6-iloxi)-N-hidroxi hexanamida (Composto 17)
Etapa 11a. 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6- iloxi)hexanoato de etila (composto 0210-17)
0 composto do titulo 0210-17 (0,2 g) foi preparado a partir do composto 0209 4-( 3-cloro-4-
fluorofenilamino)quinazolin-6-ol e 6-bromohexanoato de etila usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0210-13 (Exemplo 9): LC-MS m/z 433 [M+l], 1H- RMN(DMSO): δ l,13(t, 3H), l,45(m, 2H), l,60(m, 2H) 1, 7 6 (m, 2H) , 2,30(t, 2H), 4,05(q, 2H), 4,ll(t, 2H) , 7, 41(d, 1H), 7,4 5(dd, 1H) , 7, 680(d, 1H), 7,80(m, 1H), 7,8 6(m, 1H), 8.13(dd, 1H), 8,48(s, 1H).
Etapa 11b. 6-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6- iloxi)-N-hidroxihexanamida (Composto 17)
0 composto 17 do titulo (30 mg) foi preparado a partir do composto 0210-17 usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 13 (Exemplo 9): LC-MS[M+l]419
1H-RMN(DMSO): δ 1,28 (m, 2H), l,60(m, 2H), 1,73 (m, 2H),
2 , 0 5 (t, 2H) , 4 , 17 (t, 2H), 7,25(d, 1H), 7,47(t, 1H), 7, 55 (dd, 1H) . 7,76(d, 1H), 7,73(m, 1H), 8,05(m, 1H), 8, 48 (s, 1H) .
Exemplo_12 : Preparação_de_7- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)quinazolin-6-iloxi) -N-hidroxiheptanamida (Composto 18)
Etapa 12a. 7-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6- iloxi)heptanoato de etila (Composto 0210-18)
0 composto 0210-18 do titulo (0,2 g) foi preparado a partir do composto 2-6-4-(3-cloro-4- fluorofenilamino)quinazolin-6-ol (0209) da etapa 9e e 7- bromoheptanoato de etila usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0210-13 (Exemplo 9): LC- MS m/z 420[M+l], 'H-RMN(DMSO) : δ l,13(t, 3H) , l,36(m, 2H), 1,4 6(m, 2H) , l,54(m, 2H) , l,78(m, 2H) , 2,27(t, 2H) , 4,05(q, 2H) , 4.11(t, 2H) , 7,41(d, 1H) , 7,47(dd, 1H) , 7 , 70 (d, 1H) , 7 , 81 (m, 1H) , 7,84(m, 1H) , 8,13(dd, 1H) ,
8.50 (s, 1H) .
Etapa 12b. 7-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6- iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 18)
O composto 18 do titulo (20 mg) foi preparado a partir do composto 7-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6- iloxi-heptanoato de etila (0210-18) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 13 (Exemplo 9): LC-MS m/z 433 [M+l], p.f. 145-149°C, 1H- RMN(DMSO): δ l,32(m, 2H) , l,47(m, 4H) , l,88(m, 2H) , 1, 94 (t, 2H) , 4 , 12 (t, 2H) , 7,43(t, 1H) , 7,51(dd, 1H) , 7,71(d, 1H), 7,8(m, 1H) , 7,86(d, 1H), 8,15(dd, 1H) ,
8.51 (s, 1H) .
2 0 Exemplo_13 : Preparação_de_2- (4- (3-
etilfenilaminio)quinazoliln-6-iloxi)-N-hidroxiacetamida (Composto 19)
Etapa 13a. Acetato de 4-(3-etinilfenilamino)quinazolin-6- ila (Composto 0208) O composto 0208 do titulo (0,8 g, rendimento: 73%) foi preparado a partir de acetato de 4-cloroquinazolin-6-ila -2-4 e 3-etinilbenzenamina 0206 usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0207 (Exemplo 9): LC-MS m/z 304 [M+l], 1H-RMN(DMSO): δ 2,36(s, 3H) , 4, 26(s, 1H) , 7,4 3(d, 1H) , 7,53(t, 1H) , 7,77(d, 1H) , 7,95(m, 2H) , 8,02(d, 1H) , 8,71(s, 1H) , 8,96(s, 1H) .
Etapa_13b. 4- ( 3-Etinilfenilamino)quinazolin-6-ol
(Composto 0211)
O composto 0211 do titulo (0,6 g, rendimento: 88%) foi preparado usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0209 (Exemplo 9): LC-MS m/z 262 [M+l], 1H-RMN (DMSO): δ 4,17(s, 1H) , 7,19(d, 1H) , 7,36(t, 1H) , 7 , 4 3 (dd, IH) , 7,65(d, 1Η) , 7,82(d, 1Η) , 7,95(d, 1H) , 8,10(s, 1H) , 8, 48 (s, 1H) .
Etapa_13c. 2-(4-(3-Etinilfenilamino)quinazolin-6-
iloxi)acetato de etila (Composto 0212-19) O composto 0212-19 do titulo (0,2 g, rendimento: 75%) foi preparado a partir de 4-(3-etinilfenilamino)quinazolin-6- ol 0211 e 2-bromoacetato de etila usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0210-13 (Exemplo 9): LC-MS m/z 322 [M+l] , p.f. 181-182°C, 1H-RMN(DMSO): δ 1,28 (t, 3H) , 4,20(q, 2H) , 4,25(s, 1H) , 4,32(s, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 7 , 4 1 (t, 1H) , 7,57(dd, 1H) , 7,74(d, 1H) , 7,91(d, 1H) , 7,95(m, 1H) , 8,10(s, 1H) , 8,48(s, 1H) . Etapa 13d. 2- (4- (3-Etinilfenilamino)quinazolin-6-iloxi)- N-hidroxiacetamida (Composto 19) O composto 12 do titulo (40 mg) foi preparado a partir de 2- (4-(3-etinilfenilamino)quinazolin-6-iloxi)acetato de etila 0212-19 usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 13 (Exemplo 9) : LC-MS m/z 335 [M+l], p.f. :189-191°C, 1H-RMN(DMSO): δ 4,27(s, 1H) , 4, 69 (s, 2H) , 7,39(d, 1H) , 7,49(t, 1H) , 7,76(m, 2H) , 7,83(m, 2H) , 7,88(s, 1H) , 8,10(s, 1H) , 8,82(m, 1H) .
Exemplo_14_: Preparação_de_4- ( 4- ( 3-
etinilfenilamino)quinazolin-6-iloxi)-N-hidroxibutanamida (Composto 21)
Etapa_14a. 4-(4-(3-etinilfenilamino)quinazolin-6-
iloxi)butanoato de etila (Composto 0212-21)
O composto 0212-21 do titulo (0,2 g, 78%) foi preparado a partir do composto 4-(3-etinilfenilamino)quinazolin-6-ol (0211) e 4-bromobutanoato de etila usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0210-13 (Exemplo 9): LC-MS m/z 376 [M+l], 1H-RMN(DMSO): δ l,12(t, 3H) , 1,79(m, 2H) , 2,32(t, 2H) , 4,04(q, 2H) , 4,16(t, 2H) , 4 , 21 (s, 1H) , 7 , 02 (dd, 1H) , 7,21(d, 1H) , 7,39(dd, 1H) , 7,7 0(t, 1H) , 7,88 ( s, 1H) , 8,00(m, 1H) , 8,51(s, 1H) , 8, 65 (s, 1H) .
Etapa 14b. 4-(4-(3-Etinilfenilamino)quinazolin-6-iloxi)- N-hidroxibutanamida (Composto 21) O composto 21 do titulo (50 mg) foi preparado a partir de 4- (4- (3-etinilfenilaminio) quinazolin-6-iloxi)butanoato de etila (0212-21) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 13 (Exemplo 9) : LC-MS m/z 363 [M+l], ρ.f.: 182-186°C, 1H-RMN(DMSO): δ 2,02(m, 2H), 2,20 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,20(s, 1H) , 7,24(d, 1H0, 7 , 4 3 (t, 1H) , 7 , 52 (dd, 1H) , 7,75(d, 1H) , 7,94(m, 2H) , 8,06 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) .
Exemplo_15 : Preparação_de_6- (4- (3-
etinilfenilamino)quinazolin-6-iloxi)-N-hidroxihexanamida (Composto 23)
Etapa 15a. 6-(4-(3-Etinilfenilamino)quinazolin-6-
iloxi)hexanoato de etila (composto 0212-23)
O composto do titulo 6-(4-(3-etinilfenilamino)quinazolin- 6-iloxi)hexanoato de etila (0212-23) (0,3 g, 64%) foi preparado a partir do composto 4-(3-
etinilfenilamino)quinazolin-6-ol (0211) e 6-
bromohexanoato de etila usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0210-13 (Exemplo 9) : LC- MS m/z 404[M+l].
Etapa 15b. 6- (4-(3-Etinilfenilamino)quinazolin-6-iloxi)- N-hidroxihexanamida (Composto 23)
O composto 23 do titulo (50 mg) foi preparado a partir de 6- (4-(3-etinilfenilamino) quinazolin-6-iloxi)hexanoato de etila (0212-23) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 13 (Exemplo 9) : LC-MS m/z 391 [M+l] ρ. f. : 17 6-182°C , 1H-RMN(DMSO): δ l,46(m, 2H) , 1,60(m, 2H) , 1,81(m, 2H) , 2.00(t, 2H) , 4,15(t, 2H) , 4,20(s, 1H) , 7,24(d, 1H), 7,43(t, 1H) , 7,52(dd, 1H) , 7, 72(d, 1H) , 7,92(m, 2H), 8,04(s, 1H) , 8,53(s, 1H) .
Exemplo_1_6 : Preparação_de_4 - (4 - (3-cloro-4-
fluorofenilamino) -7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N- hidroxibutanamida (Composto 4)
Etapa_16a. 4-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)butanoato de etila (Composto 0110-4)
0 composto 0110-4 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (600 mg, 88,4%) a partir do composto 0109 da etapa If (500 mg, 1,56 ramol) e 5-bromopentanoato de metila (320 mg, 1,64 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0110-1 (Exemplo 1): LCMS: 434 [Mtl]+; 1H-RMN (CDCl3): δ 1, 80-1, 97(m, 4H) , 2,48(t, J=6,6Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,97(s, 3H) , 4,18(t, J=7,2 Hz, 2H) , 7,14 (t, J= 8, 7 Hz, 1H) , 7,24(s, 1H) , 7,29(s, 1H) , 7,66-7,11 (m, 1H) , 7,96(dd, J=6,9 Hz, 2.7Hz, 1H) , 8,03(s, 1H) , 8,66 (s, 1H) .
Etapa_16b . 4-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxibutanamida (Composto 4)
0 composto 4 do titulo foi preparado como um sólido branco (140 mg, 35%) a partir do composto 0110-4(400 mg, 0,92 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1): LCMS: 435 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO-d6) : δ l,69~l,84(m, 4H) , 2,07(t, J=6,6 Hz, 2H) , 3, 94 (s, 3H) , 4 , 15 (t, J=6,0 Hz, 2H) , 7,21(s, 1H) , 7,45(t, J = 9,0 Hz, 1H), 7, 78-7.83(m, 2H), 8,13(dd, J=6,9 Hz, 2,4 Hz, 1H) , 8,03(s, 1H) , 8,50(s, 1H) , 8,72(s, 1H) , 9,54(s, 1H) , 10,41(s, 1H) .
Exemplo 17: Preparação de 5-( 4-( 3-Etinilfenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxipentanamida (Composto 10)
Etapa 17a. 5-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-iloxi)pentanoato de metila (Composto 0113-10) 0 composto 0113-10 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (500 mg, 72%) a partir do composto 0112 (500 mg, 1,7 mmol) e 5-bromopentanoato de metila (211 mg, 0,89 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0110-1 (Exemplo 1): LCMS: 406[M+1]+. Etapa 17b. 5 —(4 —(3-Etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-iloxi-N-hidroxipentanamida (Composto 10)
0 composto 10 do titulo foi preparado como um sólido branco (200 mg, 40%) a partir do composto 0113-10 (500 mg, 1,23 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1): LCMS: 407 [M+l]+; IH-RMN (DMSO-de) : δ l,71~l,85(m, 4Η) , 2,07(t, J=I, 2 Hz, 2Η) , 3, 93 (s, 3Η) , 4 , 16 (t, J=6,3 Hz, 2Η) , 4,20(s, 1Η) , 7, 19(m, 2Η) , 7,41(t, J=8,l Hz, 1Η) , 7,84(s, 1Η) , 7,90 (dd, J = 8, 4 Hz, 1,2 Hz, 1H) , 8,00(t, J=I,8 Hz, 1H) , 8, 50 (s, 1Η) , 8,72 (s, 1Η) , 9,48(s, 1Η) , 10,40(s, 1Η) .
Exemplo_1_8 : Preparação_de_5 - (4 - (3-cloro-4-
fluorofenilamino)quinazolin-6-iloxi)-N-hidroxipentanamida (Composto 16)
Etapa 18a. 5-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilaminio)quinazolin- 6-iloxi)pentanoato de etila (Composto 0210-16)
0 composto 0210-16 do titulo (0,2 g, 68%) foi preparado a partir do composto 0209 4-(3-cloro-4-
fluorofenilamino)quinazolin-6-ol (0,2 g, 0,69 mmol) e 5- bromopentanoato de metila (0,14 g, 0,69 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0210-13 (Exemplo 9): LCMS 376 [M+l]+.
Etapa 18b. 5-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6- iloxi)-N-hidroxipentanamida (Composto 16)
O composto 16 do titulo (24 mg, 67%) foi preparado a partir do composto 0210-16 (37 mg, 0,09 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 13(Exemplo 9): p.f.: 85,9°C; LCMS 405 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 1,74 (m, 4H) , 2,04(t, J=7,5 Hz,2H), 4,14(t, J=6 Hz , 2H) , 7,44 (t, J=9 Hz, 1H) , 7,51(dd, J=9 Hz, J=2,4 Hz, 1H) , 7, 73 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,82(m, 1H) , 7,88(d, J = 2,4, 1H) , 8,16(dd, J=6,9 Hz, J=2,7 Hz, 1H) , 8,52(s, 1H) , 8 , 69(s, 1H) , 9, 67(s, 1H) , 10,38(s, 1H) .
Exemplo_1_9 : Preparação_de_7 - ( 4 - ( 3-
etiniIfenilamino)quinazolin-6-iloxi-N-hidroxiheptanamida (Composto 24)
Etapa_19a. 7-(4-(3-Etinilfenilamino)quinazolin-6-
iloxi)heptanoato de etila (Composto 0212024) 0 composto 0212-24 do tituilo (0,21 g, 58%) foi preparado a partir do composto 4-(3-etinilfenilamino)quinazolin-6- ol (0211) (, 023 g, 0,86 mmol) e 7-bromoheptanoato de etila (0,20 g, 0,86 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0210-13 (Exemplo 9): LCMS 418 [M+l]+.
Etapa 19b. 7- (4- ( 3-etinilfenilamino)quinazolin-6-iloxi)- N-hidroxiheptanamida (Composto 24)
0 composto 24 do titulo (50 mg, 42%) foi preparado a partir do composto 0212-24 (123 mg, 0,29 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 13 (Exemplo 9): LCMS 405 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ l,44(m, 2H), 1,48(m, 2H), l,59(m, 2H), l,67(m, 2H), 2,ll(t, J = 7 , 2 Hz, 2H) , 3,50 ( s, 1H) , 4,17(t, J=6,3 Hz, 2H) , 7, 28 (d, J=7, 5 Hz, 1H) , 7,37(t, J=6,9 Hz, 1H) , 7,48(d, J = 9 . 0 Hz, 1H) , 7, 7 8 (dd, J = 21,3 Hz, J=7,8 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,92(m, 2H) , 8,45(s, 1H) .
Exemplo 20: Exemplo 1: Sintese de 7-(4-(3-cloro-4- fluorofenilamino)-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-6-iloxi)-N- hidroxiheptanamida (Composto 30)
Etapa 20a. 3-hidroxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato de etila (Composto 0402-30)
A uma solução de 0401 (1, 82 g, 10,0 mmols) em N, N- dimetilformamida (20 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,38 g, 10,0 mmols). Δ mistura foi agitada por minutos e então uma solução de 4-metilbenzenosulfonato de 2-metoxiet ila (2,30 g, 10,0 mmols) em NfN- dimetilformamida (5 ml) foi adicionada lentamente por gotejamento. A mistura foi agitada 48 horas a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) então a camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml χ 3) e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto do título 0402-30 como um sólido branco (1,2 g, 50%): LCMS: 241 [MtllV1H-RMN (DMSO-dg) : δ l,26(t, J=7,5 Hz, 3H) , 3,65(m, J=I,5 Hz, 2Η), 4,11(m, J=4.5 Hz, 2H) , 4,21(m, J=4,5 Hz, 2H) , 7,00(d, J=9 Hz, 1H) , 7,37(m, J=2 Hz, 2H) , 9,40(s, 1H) .
Etapa_20b . 3- (7-etoxi-7-oxoheptiloxi) -4- (2-
metoxietoxi)benzoato de etila (Composto 0403-30)
O composto 0402-30 (204,0 mg, 0,85 mmol) e 7- bromoheptanoato de etila (201,0 mg, 0,85 mmol) e carbonato de potássio (353,0 mg, 2,50 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi agitado a 60°C por 3 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) então a camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml χ 3) e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto do título 0403-30 como um sólido amarelo (325 mg, 96%): LCMS: 397[M+1]+. Etapa 20c. 5-(7-etoxi-7-oxoheptiloxi)-4-(2-metoxietoxi)- 2-nitrobenzoato de etila (Composto 0404-30)
0 composto 0403-30 (325,0 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em ácido acético (2 ml) e agitado a temperatura ambiente. Então ácido nítrico fumegante (0,39 g, 6,0 mmols) foi adicionado lentamente por gotejamento. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Despejada em gelo-água (50 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml χ 2). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aguosa de NaHCO3 (10 ml χ 3) e salmoura (10 ml χ 3) e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto do título 0404-30 como um óleo amarelo (330 mg, 100%): LCMS: 442 [M+l]+.
Etapa_20d. 2-Amino-5-(7-etoxi-7-oxoheptiloxi)-4- (2-
metoxietoxi)benzoato de etila (Composto 0405-30) Uma mistura de 0404-30 (370 mg, 0,82 mmol), etanol (4,4 ml), água (3 ml) e cloreto de hidrogênio (0,08 ml) foi agitada para formar uma solução límpida. 0 ferro em pó (450,0 mg, 8,2 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em refluxo por 30 minutos e resfriada para temperatura ambiente, o pH ajustado para 8 com solução de hidróxido de sódio a 10% em banho de gelo-água. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para remover etanol e foi então extraída com acetato de etila (20 ml χ 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml χ 3) e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto do título 0405-30 como um óleo amarelo (315 mg, 93%): LCMS: 412 [M+l]+. Etapa_20e . 7- (7- (2-metoxietoxi) -4-oxo-3, 4- dihidroquinazolin-6-iloxi)heptanoato de etila (Composto 0406-30)
Uma mistura de composto 0405-30 (315,0 mg, 0,76 ramol), formato de amônio (48,0 mg, 0,76 mmol) e formamida (2,46 ml) foi agitada a 190°C por 3 hors. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente. A formamida foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml χ 5) e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto do título 0406-30 como um sólido branco (235 mg, 98%): LCMS: 393 [M+l]+.
Etapa 20f. 7-(4-Cloro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-6- iloxi)heptanoato de etila (Composto 0407-30) Uma mistura de produto 0406-30 (235,0 mg, 0,6 mmol) e tricloreto de fosforila (3 ml) foi agitada em refluxo por 4 horas. Quando uma solução límpida foi obtida, o excesso de tricloreto de fosforila foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) e a camada orgânica foi lavada por sua vez com água (10 ml χ 2), solução aquosa de NaHCO3 (10 ml χ 2) e salmoura (20 ml χ 1), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto do título 0407-30 como um sólido amarelo (233 mg, 94%): LCMS: 411 [Mtl]+.
Etapa_2Og. 7- (4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-(2-
metoxietoxi)-quinazolin-6-iloxi)heptanoato de etila (Composto 0408-30)
Uma mistura de produto 0407-30 (117,0 mg, 0,28 mmol) e 3- cloro-4-fluorobenzenamina (50,0 mg, 0,34 mmol) em isopropanol (3 ml) foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado, lavado com isopropanol e éter. O sólido foi então secado para proprocionar o composto 0408-30 do título como um sólido amarelo (102 mg, 70%): LCMS: 520 [Mtl]+.
Etapa_20h. 7- (4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-6-iloxi) -N-hidroxiheptanamida (Composto 30)
A solução de hidroxilamina recém preparada (3 ml, 2,0 mmols) foi colocada em um frasco de 25 ml. Composto 0408- 30(102,0 mg, 0,2 mmol) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi neutralizada com ácido acético/metanol. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de preparação para proporcionar o composto 30 do título como um sólido amarelo (85 mg, 84%): LCMS: 507 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ l,33(m, 2H) , 1,50 (m, 4H) , 1, 7 9 (s, 2H) , l,94(t, 2H) , 3,29(s, 3H) , 3,72 (s, 2H), 4,11 ( s, 2H) , 4,25(s, 2H) , 7,19(s, 1H) , 7,4 2 (t, 1H) , 7,7 9 (s, 1H) , 8,10(d, 1H) , 8,47(s, 1H) , 8, 65 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H) , 10,33(s, 1H) .
Exemplo 21: Preparação de 7-(4-(3-etinilfenilamino)-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 36)
Etapa_21a . 7- (4- ( 3-et inilf enilamino) -7- (2-
metoxietoxi)quinazolin-6-iloxi)heptanoato de etila
(Composto 0408-36)
Uma mistura de produto 0407-30 (102,0 mg, 0,25 mmol) e 3- etinilbenzenamina (35,0 mg, 0,3 mmol) em isopropanol (3 ml) foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado, lavado com isopropanol e éter. O sólido foi então secado para proporcionar o composto 0408-36 do título como um sólido amarelo (88 mg, 72%) : LCMS: 491 [M+l]+.
Etapa_21b. 7-(4-(3-Etinilfenilamino)-7-(2-
metoxietoxi)quinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 36)
A solução de hidroxilamina recém preparada (3 ml, 2 mmols) foi colocada em um frasco de 25 ml. Composto 0408- 36(88, 0 mg, 0,18 mmol ( foi adicionado a esta solução e agitado a temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi neutralizada com ácido acético/metnol e foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto 36 do título como um sólido branco (40 mg, 47%): LCMS: 479 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ l,33(m, 2H) , l,50(m, 4H) , 1,7 9(s, 1H), l,94(t, 2H) , 3,72(s, 2H) , 4,ll(s, 2H) , 4 , 2 5 (s, 2H) , 7,19 (s, 1H), 7,42(t, 1H) , 7,79(s, 1H) , 8,10(d, 1H) , 8,47 ( s, 1H) , 8,65(s, 1H) , 9,52(s, 1H) , 10,33 (s, 1H) .
Exemplo_22 : Preparação_de_N1- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)-N5- hidroxiglutaramida (Composto 38)
Etapa 22a. 7-Cloroquinazolin-4(3H)-ona (Composto 0302) Uma mistura de composto 0301 (17,2 mg, 100 mmols) e formamida (20 ml) foi agitada a 130°C por 30 minutos e a 1900C por 4 horas. A mistura foi deixada a resfriar para temperatura ambiente. Ela foi então despejada em uma mistura de gelo e água. O precipitado foi isolado, lavado com água e secado para proporcionar o composto 0302 do título (15,8 g, 87,7%). 1H-RMN (DMSO-de) : δ 7,65(dd, 1H) , 7, 72 (d, 1H) , 8, 12 (d, 1H), 8,36 (s, 1H) .
Etapa 22b. 7-Cloro-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona (Composto
0303)
Composto 0302 (18,0 g, 100 mmols) foi adicionado em porções a uma mistura agitada de ácido sulfúrico concentrado (60 ml) e ácido nítrico fumegante (60 ml) que tinha sido resfriada para 0°C, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e então aquecida para 45°C durante a noite. A mistura foi despejada dentro da meistura de gelo e água. O precipitado foi isolado, lavado com água e secado. Recristalização a partir de ácido acético para proporcionar o composto 0303 do título (14,1 g, 62,7%). 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,00(s, 1H) , 8,27(s, 1H), 8,65 (s, 1H) , 12,70(s, 1H) . Etapa 22c. 7-Metoxi-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona (Composto
0304)
Uma mistura de composto 0303 (4, 0 g, 18,0 mmols) e sódio (2,4 g, 45 mmols) em metanol (50 ml) foi aquecida a IOO0C em um vaso de pressão selado por 20 horas. A solução foi neutralizada com ácido acético e diluída com água para proporcionar o composto 0304 do título (3,0 g, 77%). 1H- RMN (DMS0-d6) : δ 4,10(s, 3H) , 7,40(s, 1H) , 8,24(s, 1H) , 8, 50 (s, 1H) , 12, 67 (s, 1H) .
Etapa 22d. 4-Cloro-7-metoxi-6-nitroquinazolina (Composto 0305)
Composto 0304 (3, 8 g, 17,2 mmols) foi suspenso em POCl3 (75 ml), a mistura foi aquecida para refluxo por 4 horas. 0 POCI3 adicional foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano (50 ml) e NaHCO3 aquoso (50 ml) . A camada orgânica foi secada e o silvente foi removido para proporcionar o composto 0305 do título (3,4 g, 83%). 1H-RMN (DMSO-d6): δ 4,05(s, 3H), 7,44(s, 1H), 8,27(s, 1H) , 8,53(s, 1H) .
Etapa 22e . Hidrocloreto de N-( 3-cloro-4-fluorofenil)-7- metoxi-6-nitroquinazolin-4-amina (Composto 0307) Uma mistura de composto 0305 (3, 4 g, 14,2 mmols) e 3- cloro-4-fluoroanilina (0406) (2,2 g, 15,2 mmols) e isopropanol (120 ml) foi agitada em refluxo por 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado foi isolado, lavado com metanol e éter e então secado para proporcionar o composto 0307 do título (4, 66 g, 85%). 1H-RMN (DMS0-d6): δ 4,10(s, 3H) , 7,55(dd, 2H ), 7,74 (m, 1H) , 8,07(dd, 1H) , 8,90(s, 1H) , 9,55(s, 1H) , 11,6 (s, 1H) .
Etapa_22f . N- ( 3-cloro-4-f luorof enil) -7-metoxi-6-
nitroquinazolin-4-amina (Composto 0308) Uma mistura de composto 0307 (3, 5 g, 10,0 mmols) e pó de ferro (11,2 g, 200, 0 mmols) e etanol (100 ml) e ácido clorídrico concentrado (2 ml) , e água (30 ml) foi aquecida para refluxo por 1 hora. 0 pó de ferro foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado para 1/5 do volume. O precipitado foi isolado e secado para proporcionar o composto 0308 do título (2,2 g, 69%) . 1H- RMN (DMS0-d6) : δ 3,97(s, 3H) , 5,38(s, 2H) , 7,10(s, 1H) , 7,36 (s, 1Η), 7,39 (t, 1Η) , 7,80(m, 1Η) , 8,08(dd, 1Η) , 8,38 (s, 1Η) , 9,39 (s, 1Η) .
Etapa_22g. 3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-ilcarbamoil)propanoato de metila
(Composto 0310-38)
0 composto 0308 (500,0 mg, 1,57 mmol) e trietilamina (165,0 mg, 1,65 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (50 ml). A mistura foi resfriada para 0°C e a solução de 5-cloro-5-oxopentanoato de metila (270 mg, 1,65 mmol) em diclorometanon (5 ml) foi adicionada na mistura acima por gotejamento sob 0°C em 20 minutos. A mistura da reação foi deixada a agitar a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi lavada com água (50 ml χ 2) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para proporcionar o composto 0310-38 do titulo (550 mg, 78%), LCMS: 448 [M+l]+.
Etapa_22h. N1- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-il)-N5-hidroxiglutaramida (Composto
38)
A uma solução agitada de hidrocloreto de hidroxilamina (4,67 g, 67 mmols) em metanol (24 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (5,61 g, 100 mmols) em metanol (14 ml) . Após a adição, a mistura foi agitada por 30 minutos a 0°C e foi deixada a descansar a baixa temperatura. O precipitado resultante foi isolado, e a solução foi preparada para proporcionar hidroxilamina livre.
A solução de hidroxilamina recém preparada acima (5,6 ml, 10,0 mmols) foi colocada em um frasco de 10 ml. Composto 0310-38 (550 mg, 1,23 mmol) foi adicionado a esta solução e agitado a 0°C por 10 minutos e foi deixado a aquecer para temperatura ambiente. O processo da reação foi monitorado por TLC. A mistura foi neutralizada com ácido acético. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto 38 do título como um sólido cinzento (250 mg, 45%): LCMS: 448 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1,85(m, 2Η) , 2,06(t, J=IrS Hz, 2Η) , 2,48(t, J=7,2 Hz, 2H), 4,OO(s, 3Η), 7,24(s, 1Η), 7,42(t, J=9,0 Hz, 1Η), 7,80(m, 1Η) , 8,10(dd, J=7,2 Hz, 2,7 Hz, 1H) , 8,52(s, 1H), 8,7 0 ( s, 1H), 8,82 (s, 1H) , 9,48(s, 1H) . 9,79(s, 1H), 10,40 (s, 1H) .
Exemplo_2_3 : Preparação_de_N1- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)-N8- hidroxioctanodiamida (Composto 40)
Etapa_23a. 8-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-ilamino)-8-oxooctanoato de metila (Composto 0310-40)
O composto 0310-40 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (350 mg, 78%) a partir do composto 0308 (319 mg, 1,0 mmol) e 8-cloro-8-oxooctanoato de metila (227 mg, 1,1 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0310-38(Exemplo 22): LCMS: 489 [M+l]+.
Etapa_23b . N1- (4- ( 3-cloro-4-f luorof enilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-il)-N8-hidroxioctanodiamida (Composto 40)
0 composto 40 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (120 mg, 30%) a partir do composto 0310-38 (400 mg, 0,8 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 38(Exemplo 22): LCMS: 490 [M+l]+; 1H-RMN (DMS0-d6): δ l,29(m, 4H) , l,48(m, 2H) , 1, 59 (m, 2H) , l,93(t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,45(t, J=7,2 Hz, 2H) , 4,00 ( s, 3H), 4,18 (s, 1H) , 7,26(s, 1H) , 7,41(t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74(m, 1H) , 8,08(d, J=I,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,66 ( s, 1H) , 8,83(s, 1H) , 9,46(s, 1H) , 9, 95 (s, 1H) , 10, 33 (s, 1H) . Exemplo 24: Preparação de N1-(4-(3-etinilfenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-il) -N5-hidroxiglutaramida_(Composto
42)
Etapa 24a. Hidrocloreto de N- (3-etinilfenil)-7-metoxi-6- nitroquinazolin-4-amina (Composto 0307-42) 0 composto 0307-42 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (4,7 g, 84,5%) a partir do composto 0305 (350 mg, 0,78 mmol) e 3-etilbenzenamina (2,34 g, 20,0 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0306-38 (Exemplo 22): LCMS: 321 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO-de): δ 4,ll(s, 3H), 4,24(s, 1H), 7,42(d, 1H), 7,50 (t, 1H) , 7,61 (s, 1H), 7,79(d, 1H) , 7,93(m, 1H) , 8, 93 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) , ll,56(bs, 1H) .
Etapa 24b. N4-(3-etinilfenil)-7-metoxiquinazolin-4,6- diamina (Composto 0309-42)
0 composto 0309-42 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (2,0 g, 69%) a partir do composto 0307-42 (3,2 g, 10,0 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0308-38(Exemplo 22): LCMS: 291 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 3,95(s, 3H), 4,14(s, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,08(m, 2H) , 7,34(m, 2H) , 7,88(m, 1H) , 8,04 ( s, 1H), 8,3 6 (s, 1H) , 9,29(s, 1H) .
Exemplo_24c . 5-(4-(3-etinilfenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-ilamino)-5-oxopentanoato de metila (Composto 0311-41)
O composto 0311-42 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (450 mg, 77%) a partir do composto 0309-42 (407 mg, lm4 mmol) e 5-cloro-5-oxopentanoato de metila (254 mg, 1,54 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0310-38 (Exemplo 22): LCMS: 419 [M+l]+.
Etapa 24d. N1-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-il)-N5-hidroxiglutaramida (Composto 42)
O composto 42 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (100 mg, 47%) a partir do composto 0311-42 (211 mg, 0,5 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 38 (Exemplo 22). Exemplo 25: Preparação de N1-(4-(3-etinilfenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-il)-N6-hidroxiadipamida (Composto 43) Etapa 25a. 6-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-ilamino)-6-oxohexanoato de metila (Composto 0311-43) O composto 0311-43 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (530 mg, 71%) a partir do composto 0309-42 (500 mg, 1,72 mmol) e 6-cloro-6-oxohexanoato de metila (323 mg, 1,81 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0311-41 (Exemplo 24): LCMS: 433 [M+l] + -
Etapa 25b. N1-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-il)-N6hidroxiadipamida (Composto 43) O composto 43 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (105 mg, 24%) a partir do composto 0311-43 (432 mg, 1,0 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 42 (Exemplo 24): p.f.: 191,2-196,7°C; LCMS: 434 [M+l]1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,58 (m, 4H) , l,98(t, J=6,3 Hz, 2H) , 2,44(m, 2H) , 3,99(s, 3H), 4,16(s , 1H) , 7,18(d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,25(s, 1H) , 7 , 37(t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84(d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,98(s, 1H) , 8,51 ( s, 1H), 8,66(s, 1H) , 8,82(s, 1H) , 9,42(s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) .
Exemplo_26 : N1- (4- ( 3-etinilf enilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-il)-N8-hidroxioctanodiamida (Composto 44)
Etapa 26a. 8-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-ilamino)-8-oxooctanoato de metila (Composto 0311-44) O composto 0311-44 do titulo foi preparadocomo um sólido amarelo (150 mg, 78%) a partir do composto 0309-42 (120 mg, 0,4 mmol) e 8-cloro-8-oxooctanoato de metila (91 mg,
0.44 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0311-42 (Exemplo 24): LCMS: 461 [M+l]+.
Etapa 2 6b. N1-(4-(3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-il)-N8-hidroxioctanodiamida (Composto 44)
0 composto 44 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (30 mg, 20%) a partir do composto 0311-44 (150 mg, 0,3 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 42 (Exemplo 24): LCMS: 462 [M+l]+; 1H-RMN (DMS0-d6) : δ l,30(m, 4H) , l,51(m, 2H) ,
1, 62 (m, 2H) , l,95(t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,45(t, J=7,2 Hz, 2H) , 4,00(s, 3H), 4,18(s, 1H) , 7,19(d, J=7,2 Hz, 1H) , 7 , 2 6 (s, 1H) , 7 , 38 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,86(d, J=7,8 Hz,
1H), 7,99(s, 1H), 8,52(s, 1H), 8,83(s, 1H), 9,44(s, 1H).
Exemplo 27: Preparação de (E)-3-(4-(2-(4-(3-cloro-4- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)etoxi)fenil)-N-hidroxiacrilamida (Composto 66) Etapa 27a. Acrilato de 3-(4-hidroxifenil)acrilato de (E)- metila (Composto 0501-66)
Uma mistura deácido 4-hidroxicinâmico (8,2 g, 50 rnrnol) e uma gota de H2SO4 em metanol (30 ml) foi aquecida para refluxo durante a noite. Então o solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com solução saturada de NaHC03 duas vezes, salmoura, secado sobre MgSO4, concentrado para proporcionar o composto 0501-66 do título como um sólido branco (8,7 g, 98%): LCMS: 179 [M+l]+.
Etapa 27b. 3-(4-(2-tosiloxi)etoxi)fenil)acrilato de (E)- metila (Composto 0502-66)
Uma mistura de composto 0501-66 (5,0 g, 28,0 mmols) e 2- bromoetanol (3,9 g, 62,0 mmols) e carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida foi agitada a 80°C por 24 horas. 0 processo da reação foi monitorado por TLC. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com dietil éter e secado para proporcionar 3-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)acrilato de (E)-metila como um sólido amarelo (1,6 g, 26,0%) : LCMS: 223 [M+l] +.
A uma mistura de trietilamina (0,3 g, 3 mol) e diclorometano (20 ml) foi adicionado cloreto de tosila (285 mg, 1,5 mmol) em bateladas e agitada por 0,5 horas. Composto 3-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)acrilato de (E)- metila (333 mg, 1,5 mmol) foi adicionado na mistura acima e aquecido para refluxo por 24 horas. À mistura da reação foi adicionada solução saturada de cloreto de amônio e a camada orgânica foi separada e lavada por salmoura, secada (MgSO4) , evaporada para proporcionar composto 0502-66 como um sólido branco (200 mg, 36%) : LCMS: 377 [M+l ]
Etapa 27c. 3-(4-(2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)etoxi)fenil)acrilato de (E)- metila (Composto 0503-66)
Uma mistura de composto 0109 (176 mg, 0,55 mmol) e 0502- 66 (152 mg, 0,94 mmol) e carbonato de potássio em N,N- dimetilformamida foi agitada a 80°C por 24 horas. 0 processo da reação foi monitorado por TLC. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com dietil éter e secado para proporcionar o composto 0503-66 do título como um sólido amarelo (281 mg, 98%): LCMS: 524 [M+l]+. Etapa 27d. (E)-3-(4-(2-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)etoxi)fenil)-N-hidroxiacrilamida (Composto 66)
0 composto 66 do título foi preparado como um sólido branco (65 mg, 19%) a partir do composto 0503-66 (346,0 mg, 0,66 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1) : LCMS: 525[M+1]+; 1H-RMN (DMS0-d6) : δ 3,93(s, 3H) , 4,48(s, 4H) , 6, 31 (d, J= 16,2 Hz, 1H) , 7, 05 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,21(s, 1H) , 7,44 (t, J = 9, 0 Hz, 1H) , 7,52(d, J=8,l Hz, 2H) , 7,78(d, J=IO,2 Hz, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 8,12(dd, J=6,6Hz, 2,7Hz, 1H) , 8,50(s, 1H) , 8,9 6(s , 1H) , 8,50(s, 1H) , 9,56(s, 1H) , 10, 65 (s, 1H) .
Exemplo_2_8 : Preparação_de_N1- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-6-il)-N5- hidroxiglutaramida (Composto 68)
Etapa 28a. 7-(2-Metoxietoxi)-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona (Composto 0304-68)
Sódio (2,07 g, 90 mmmols) foi adicionado a 2-metoxietanol (125 ml) a 0°C até que o sódio fosse dissolvido. Composto 0303(6,77 g, 30,0 mmol) foi adicionado ã solução. A mistura foi agitada a 90°C por 24 horas e foi então ajustada para pH 7 por ácido acético. Água (50 ml) foi adicionada à mistura e o precipitado amarelo resultante foi isolado, lavado com água e secado para prover o composto 0304-68 do título como um sólido amarelo (7,003 g, 88%): LCMS: 266 [M+l]+. Etapa 28b. 4-Cloro-7-(2-metoxietoxi)-6-nitroquinazolina (Composto 0305-68)
Uma mistura de produto 0304-68(5,30 g, 20,0 mmols) e tricloreto de fosforila (50 ml) foi agitada em refluxo por 5 horas. Quando uma solução límpida foi obtida, o excesso de tricloreto de fosforila foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml) e a camada orgânica foi lavada por sua vez com água (30 ml χ 2), solução aquosa de NaHCO3 (20 ml χ 2) e salmoura (20 ml χ 1), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto 0305-68 do título como um sólido amarelo (5,31 g, 94%): LCMS: 284 [M+l]+.
Etapa 28c. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-metoxietoxi)-6- nitroquinazolin-4-amina (Composto 0306-68)
Uma mistura de produto 0305-68 (5,31 g, 18,7 mmols) e 3- cloro-4-fluorobenzamina (5,45 g, 37,4 mmols) em isopropanol (150 ml) foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado, lavado com metanol e éter. 0 sólido foi então secado para proporcionar o composto 0306-68 do título como um sólido amarelo (5,70 g, 77%): LCMS: 393 [M+l]+.
Etapa_28d. N4- ( 3-cloro-4-f luorofenil) -7- (2-
metoxietoxi)quinazolin-4 , 6-diamina (Composto 0308-68) Uma mistura de 0306-68 (5,70 g, 14,5 mmols), etanol (165 ml), água (43,5 ml) e cloreto de hidrogênio (2,9 ml) foi agitada para formar uma solução límpida. 0 ferro em pó (16,24 g, 290,0 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em refluxo por 2 horas. Resfriada para temperatura ambiente, ajustado o pH para 11 com solução de hidróxido de sódio a 10% em banho de gelo-água e foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado para remover etanol e extraída com acetato de etila (100 ml χ 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml χ 3) e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto 0308-68 do título como um sólido amarelo (4,92 g, 93%): LCMS: 363 [M+l]+.
Etapa_28e. 5- (4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(2-
metoxietoxi)quinazolin-6-ilamino)-5-oxopentanoato de metila (Composto 0310-68)
0 5-cloro-5-oxopentanoato de metila (0,198 g, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 0308-68 (0,22 g, 0,6 mmol) em 30 ml de diclorometano e trietilamina (0,48 g, 4,8 mmols). A mistura foi agitada por 2 horas a 0°C. A mistura da reação foi então lavada com água e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto 0310-68 do titulo como um óleo marrom (270 mg, 92%): LCMS: 491 [M+l]+.
Etapa_28f. N1-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(2-
metoxietoxi)quinazolin-6-il)-N5-hidroxiglutaramida (Composto 68)
A uma solução agitada de hidrocloreto de hidroxilamina (4,67 g, 67 mmols) em metanol (24 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (5,61 g, 100 mmols) em metanol (14 ml) . Após a adição, a mistura foi agitada por 30 minutos a 0°C e foi deixada a descansar a baixa temperatura. 0 precipitado resultante foi isolado, e a solução foi preparada para proprocionar a hidroxilamina livre.
A solução de hidroxilamina recém preparada (6 ml, 4,0 mmols) foi colocada em um frasco de 25 ml. Composto 0310- 68 (270 mg, 0,55 mmol) foi adicionado a esta solução e agitado a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi neutralizada com ácido acético/metanol. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto 68 do título como um sólido amarelo (220 mg, 75%): LCMS: 492 [M+l]+; 1H-RMN (DMS0-d6): l,83(m, J=7,5 Hz, 2H) , 2, 05 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,43(t, J=6,9 Hz, 2H) , 3, 31 (s, 3H) , 3, 7 6 (t, J=4,5 Hz, 2H) , 4,32(t, J=4,2 Hz, 2H) , 7,28 (s, 1H), 7,40(t, J=9 Hz, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 8,10(m, J=2,l Hz, 1H) , 8,50(s, 1H), 8,67(s, 1H) , 8, 752(s, 1H), 9,33(s, 1H) , 9,77 ( s, 1H) , 10,38(s, 1H) .
3 5 Exemplo_29 : Preparação_de_N1- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-6-il)-N6- hidroxiadipamida (Composto 69) Etapa_29a. 6- (4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(2-
metoxietoxi)quinazolin-6-ilamino)-6-oxohexanoato de
metila (Composto 0310-69)
0 6-cloro-6-oxohexanoato de metila (0,36 g, 1,76 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 0308-68 (0,15 g, 0,4 mmol), 25 ml de diclorometano e trietilamina (0,162 g, 1,6 mmol). A mistura da reação foi agitada por 2 horas a 0°C. A reação foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto 0310-69 do titulo como um óleo marrom (185 mg, 92%): LCMS: 505 [M+l]
Etapa_2 9b. N1-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(2-
metoxietoxi)quinazolin-6-il)-N6-hidroxiadipamida (Composto 69)
A solução de hidroxilamina recém preparada (6 ml, 4 mmols) foi colocada em um frasco de 25 ml. Composto 0310- 69 (185 mg, 0,38 mmol) foi adicionado a esta solução e agitado a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi neutralizada com ácido acético/metanol. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto 69 do título como um sólido branco (150 mg, 74%): LCMS: 506[M+l]+; 1H-RMN (DMSO-d ): 1,58( m, 4H), 1,98(t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,46(t, 2H) , 3,30(s, 3H) , 3,78(t, J = 4,2 Hz, 2H) , 4,32(t, J=5,l Hz, 2H) , 7,28(s, 1H) , 7, 39 ( t, J = 9 Hz, 1H), 7,79( m, 1H) , 8,ll(m, J=2, 7 Hz, 1H), 8,50(s, 1H) , 8,64( s, 1H) , 8,75(s, 1H) , 9,25(s, 1H) , 9,76(s, 1H) , 10,33 (s, 1H) .
Exemplo_30^: Preparação_de_N1- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-6-il)-N8- hidroxioctanodiamida (Composto 70)
Etapa_30a. 8-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(2-
metoxietoxi)quinazolin-6-ilamino)-8-oxooctanoato de
metila (Composto 0310-70) 8-Cloro-8-oxooctanoato de metila (0,496 g, 2,4 mmols) foi adicionado a uma solução de composto 0308-68 (0,219 g, 0,6 mmol), 30 ml de diclorometano e trietilamina (0,48 g, 2,4 mmols). A mistura foi agitada por 2 horas a 0°C. A reação foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto 0310-70 do titulo como um óleo marrom (281 mg, 88%) : LCMS: 533 [M+l]+, IH-RMN (DMSO-d6), 1,35( m, 4H) , l,58(m, 2H) , 1,61 (m, 2H) , 2,29(t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,41(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3, 35 (s, 3H) , 3,77(t, J=4,5 Hz, 2H) , 4,32(t, J=4,5 Hz, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 7,40(t, J=9,3 Hz, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 8,ll(m, 1H) , 8,50( s, 1H) , 8,74(s, 1H) , 9, 24 ( s, 1H) , 9,76 (s, 1H) .
Etapa_30b. N1-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-&-(2-
metoxietoxi)quinazolin-6-il)-N8-hidroxioctanodiamida (composto 70)
A solução de hidroxilamina recém preparada (6 ml, 4,0 mmols) foi colocada em um frasco de 25 ml. Composto 0310- 70 (281 mg, 0,53 mmol) foi adicionado a esta solução e agitado a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi neutralizada com ácido acético/metanol. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto 70 do título como um sólido amarelo (126 mg, 40%): LCMS: 506[Mtl]+; 1H-RMN (DMSO-d6), 1,35( m, 4H) , 1,58 (m, J = 6, 9 Hz, 2H) , l,61(m, J=7,2 Hz, 2H) , l,93(t, J = 7 , 2 Hz, 2H) , 2 , 42 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 3,35(s, 3H) , 3, 77(t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,32(t, J=4,5 Hz, 2H) , 7,28(s, 1H) , 7 , 40 (t, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7,78(m, 1H) , 8,ll(m, J=2,4 Hz, 1H) , 8, 50 (s, 1H) , 8,62(d, J=I,5 Hz, 1H) , 8,75(s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 9,76(s, 1H) , 10,31(s, 1H) .
Exemplo_31: Preparação_de_7 - ( 4 - ( 3-etinil-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N- hidroxiheptanamida (Composto 75)
Etapa 31a. 2-Bromo-l-fluoro-4-nitrobenzeno (Composto 0602)
A uma solução de l-bromo-2-fluorobenzeno (35,0 g, 200 mmols) em 200 ml de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados 20 ml de ácido nítrico a 68%. A temperatura da mistura foi mantida abaixo de 20°C. Após a adição ter terminado, a mistura foi agitada a IO0C durante a noite, então diluída com gelo-água. 0 sólido resultante foi coletado por filtração, O sólido foi recristalizado a partir de éter de petróleo para proporcionar o composto 0602 do título como um sólido amarelo (38 g, 89%): p.f.: 55, 8-56, 7 °C, 1H-RMN (DMSO-d6): 6 7, 66(t, J=9 Hz, 1H) , 8,32(m, 1H), 8,58(dd, J=3 Hz, 6 Hz, 1H).
Etapa 31b. ((2-Fluoro-5-nitrofenil)etinil)trimetilsilano (Composto 0603)
Uma mistura de composto 0602 (11, 0 g, 50 mmols), etiniltrimetilsilano (7,5 g, 75 mmols), trifenilfosfino (0,5 g) e acetato de paládio(II) (0,25 g) em 125 ml de trietilamina desaerada foi aquecida a 100°C durante a noite sob argônio. A reação foi resfriada e foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para um óleo marrom que foi destilado sob pressão reduzida para proporcionar o composto 0603 do título como um sólido marrom claro (4,7 g, 40%). 1H-RMN (CDCl3): δ 0,3(s, 9H, SiCH), 7,22(t, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,2-8,5(m, 2H) . Etapa 31c. 4-Fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)benzenamina (Composto 0604)
Em 25 ml de metanol foram misturados composto 0603 (3,5 g, 14,8 mols) e carga de ferro (4,14 g, 74,0 mmols). A esta mistura foi adicionado ácido clorídrico concentrado e água para ajustar o pH para 4-5. A mistura foi aquecida para refluxo por 3 horas, resfriada, e filtrada através de sílica gel. O filtrado foi concentrado para produzir um resíduo sólido amarelo que foi então extraído com éter. A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para proporcionar o composto 0604 do título como um sólido marrom (2,69 g, 88%): LCMS 208 [M+l]+.
Etapa 31d. 3-Etinil-4-fluorobenzenamina (Composto 0605) O composto 0604 obtido acima foi tratado com 100 mg de hidróxido de potássio em 20 ml de metanol a temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada, diluída com água, trazida para neutralidade, e então extraída com éter. A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio, concentrada para produzir o composto 0605 do título como um óleo marom (1,49 g, 85%): LCMS 136 [M+l] + . O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 31e. Acetato de 4-(3-Etinil-4-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-ila (Composto 0606)
Uma mistura de acetato de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6- ila (Composto 0105) (252 mg, 1,0 mmol) e 3-etinil-4- fluorobenzenamina (605) (200 mg, 1,5 mmol) em isopropanol (10 ml) foi agitada e aquecida para refluxo por 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado. 0 sólido foi então secado para proporcionar o composto 0606 do título (260 mg, 74,9%) como um sólido amarelo claro: LCMS: 352 [Mtl]+.
Etapa_31f . 4- (3-Etinil-4-f luorof enilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-ol (Composto 0607)
A mistura de composto 0606 (260 mg, 0,74 mmol), LiOH H2O (250 mg, 5,8 mmols) em metanol (25 ml) e H2O (25 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi neutralizada por adição de ácido acético diluído. 0 precipitado foi isolado e secado para proporcionar o composto 0607 do título (234 mg, 100%) como um sólido cinzento: LCMS: 310 [Mtl]+.
Etapa_31g . 7- (4- ( 3-Etinil-4-f luorof enilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)heptanoato de etila (Composto 0608-75)
0 composto 0608-75 do título foi preparado como um sólido amarelo (300 mg, 87,0%) a partir do composto 607 (230 mg, 0,74 mmol) e 7-bromoheptanoato de etila (176 mg, 0,74 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0110-1 (Exemplo 1): LCMS: 466 [Mtl]+.
Etapa_31h. 7-(4-(3-Etinil-4-fluiorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 75)
0 composto 75 do título foi preparado como um sólido branco (176 mg, 70%) a partir do composto 0608 (250 mg, 0,54 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1 (Exemplo 1): p.f. 150, 4-164, 5 °C; LCMS: 453 [M+l ]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ l,33(m, 2H) , l,48(m, 4H) , 1,80(m, 2H) , l,94(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,91(s, 3H) , 4,10(t, J = 6, 0 Hz, 2H) , 4 , 51 (s, 1H) , 7,17(s, 1H) , 7,31(t, J=7,5 Hz, 1H), 7,77(s, 1H), 7,85(m, 1H), 7,98(m, 1H), 8,45(s, 1H), 8,65(s, 1H) , 9,47(s, 1H) , 10,33(s, 1H) . Exemplo 32: Preparação de (R)-N-hidroxi—6-(7-metoxi-4-(1- feniletilamino)quinazolin-6-iloxi)-hexanamida (Composto 77)
Etapa 32a. (R)-&-Metoxi-4-(1-feniletilaminio)quinazolin- 6-ol (Composto 0701-77)
Uma mistura de composto 0105 (2,0 g, 8,0 mmols), (R)-I- feniletanamina (2,9a g, 24,0 mmols) e isopropanol (50 ml) foi agitada a 60°C durante anoite. Isopropanol foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 0701-77 do título (1,32 g, 56%). LCMS: 296 [M+l]+. Etapa 32b. 6-(7-Metoxi-4-(1-feniletilamino)quinazolin-6- iloxi)hexanoato de (R)-Etila (Composto 0702-77) Uma mistura de composto 0701-77 (500,0 mg, 1,69 mmol), K2CO3 (7 00, 0 mg, 5,07 mmol), 6-bromohexanoato de etila (378, 0 mg, 1,69 mmol) e DMF (20 ml) foi aquecida a 60°C por 3 horas. O DMF foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em água, e o sólido resultante foi coletado e secado para proporcionar o composto 0702-77 do título (320 mg, 43%). LCMS: 438 [M+l]+.
Etapa_32c. (R) -N-Hidroxi-6- (7-metoxi-4- (1-
feniletilamino)quinazolin-6-iloxi)-hexanamida (composto 77)
Uma mistura de composto 0702-77 (320,0 mg, 0,73 mmol) e 1,77 mol/1 de NH2OH/MeOH (4,0 ml, 6,77 mmols) foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 h. A mistura da reação foi neutralizada com AcOH e concentrada. 0 resíduo foi suspenso em água e o sólido resultante foi isolado e secado para proporcionar produto bruto. Este produto bruto foi purificado por pré-HPLC para proporcionar o composto 77 do titulo (36 mg, 12%). LCMS: 425 [M+l]+; 1H- RMN (DMSO- d6) : δ l,46(m, 2H) , l,59(m, 5H) , l,82(m, 2H) , 2, 01 (t, J = 8 , 7 Hz, 2H) , 3,90(s, 3H) , 4,10(t, J=6,3 Hz, 2H), 5,63(m, 1H), 7,09(s, 1H), 7,21(m, 1H), 7,32(m, 2H), 7, 42 (d, J= 7, 2 Hz, 2H) , 7,75(s, 1H) , 8,06(d, J=8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,67 (s, 1H) , 10,36(s,l H) . Exemplo 33: Preparação de (R)-N-hidroxi-6-(4-(1- feniletilamino)-quinazolin-6-iloxi)hexanamida (Composto 78)
Etapa_33a . (R) -4- (I-Feniletilamino) quinazolin-6-ol
(Composto 0701-78)
Uma mistura de composto 0204 (1,0 g, 4,5 mmols) e (R)-I- (3-cloro-4-fluoro-fenil)etanamina (0,87 g, 5,0 mmols) em isopropanol (45 ml) foi agitada a 90°C por 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado. O sólido foi lavado por sua vez com isopropanol e metanol, secado para prover o composto acetato de (R)-4-(1-feniletilamino)quinazolin- 6-ila do titulo como um sólido amarelo (0,62 g, 61%): LCMS 308 [Mtl]+.
Uma mistura do produto acima (0,7 g, 2,3 mmols) e monohidrato de hidróxido de litio (0,29 g, 6,81 mmols) em metanol (10 ml)/água (15 ml) foi agitada a temperatura ambiente por lhora. 0 pH foi ajustado para 4 com ácido acético e filtrado. 0 sólido amarelo coletado foi lavado com água e secado para obter o composto 0701-78 do titulo como um sólido amarelo (0,42 g, 62%), LCMS 266 [M+l]+.
Etapa_33b. 6-(4-(1-feniletilamino)quinazolin-6-
iloxi)hexanoato de (R)-Etila (Composto 0702-78)
Uma mistura de composto 0701-78 (0,31 g, 1,2 mmol), 6- bromohexanoato de etila (0,27 g, 1,2 mmol) e K2CO3fO, 8 g, 5,8 mmols) em DMF (15 ml) foi agitada e aquecida a 80°C por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O sólido resultante foi lavado com éter para obter o composto 0702-78 do titulo como um sólido amarelo pálido (0,2 g, 42,5%), LCMS 408 [Mtl]+. Etapa 33c. (R)-N-Hidroxi-6-(4-feniletilamino)quinazolin- 6-iloxi)hexanamida (Composto 78)
0 composto 78 do titulo foi preparado como um sólido amarelo pálido (42 mg, 26%) a partir do composto 0702-78 (168 mg, 0,41 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 77 (Exemplo 32) : LCMS 395 [Mtl]+, 1H-RMN (DMSO- d6J : δ l,47(m, 2H) , l,52(m, 2H) 1,65(d, J=7,2 Hz, 3H) l,71(m, 2H), 2,05(t, J=3,9 Hz, 2H), 4, 04(t, J=6, 3 Hz, 2H) , 5,56(q, J=6,3 Hz , 1H) 7,13(t, J = 7, 2 Hz, 1 Η) , 7, 2 6 (t, J=7,8 Hz, 2H) , 7,32(dd, J=2,7, J = 9, 0 Hz, 1H) 7, 3 9 (d, J=7,2 Hz, 2H) , 7,56(d, J=7,2 Hz , 1H), 7,65(m, 1H), 8,26(s, 1H).
Exemplo 34: Preparação de (R)-N-hidroxi-7-(7-metoxi-4-(1-
feniletilamino) quinazolin-6-iloxi) heptanamida_(Composto
79)
Etapa 34a. 7-(7-Metoxi-4-(1-feniletilamino)quinazolin-6- iloxi)heptanoato de (R)-etila (Composto 0702-79) Uma mistura de composto 0701-79 (500 mg, 1,69 mmol), K2CO3 (700 mg, 5,07 mmols), 7-bromoheptanoato de etila (401 mg, 1,69 mmol) e DMF (20 ml) foi aquecida a 60°C por 3 h. 0 DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água. O sólido resultante foi coletado e secado para proporcionar o composto 0702-79 do título (340 mg, 44%). LCMS: 452 [M+l]+.
Etapa_34b. (R)-N-Hidroxi-7-(7-metoxi-4-(1-
f eniletilamino)quinazolin-6-iloxi)heptanamida (Composto 79)
O composto 79 do título foi preparado (41 mg, 12%) a partir do composto 0702-79 (340 mg, 0,75 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 77 (Exemplo 32): LCMS: 439 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1,34 (m, 2H) , l,52(m, 4H) , l,58(d, J=7,5 Hz, 2H) , l,80(m, 2H) , 1, 99 (t, J=QfI Hz, 2H) , 3,89(s, 3H) , 4,10(t, J=6,3 Hz, 2H), 5,62(m, 1H), 7,08(s, 1H), 7,20(m, 1H), 7,31(m, 2H) , 7, 41 (d, J=7,2 Hz, 2H) , 7,74(s, 1H) , 8,05(d, J=8,l Hz, 1H) , 8,2 6 (s, 1H), 8,63(s, 1H), 10,32(s, 1H) . Exemplo 35: Preparação de (S)-N-hidroxi-7-(7-metoxi-4-(1- feniletilamino)quinazolin-6-iloxi)heptanamida (Composto 80)
Etapa 35a. (S)-7-Metoxi-4-(1-feniletilamino)quinazolin-6- ol (Composto 0701-80) 0 composto 0701-80 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (556 mg, 62,8%) a partir do composto 0105(750 mg, 3,0 mmols) e (S)-1-feniletilamino (1089 mg, 9,0 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0701-77 (Exemplo 32): LCMS: 296 [M+l]+. Etapa 35b. 7-(7-Metoxi-4-(1-feniletilamino)quinazolin-6- iloxi)heptanoato de (S)-etila (Composto 0702-80) 0 composto 0702-80 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (160 mg, 70,95%) a. partir do composto 701-80 (148 mg, 0,5 mmol) e 7-bromoheptanoato de etila (120 mg, 0,5 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0702-77 (Exemplo 32): LCMS: 452 [M+l]+.
Etapa_35c. (S) -N-hidroxi-7- (7-metoxi-4- (1-
feniletilamino)quinazolin-6-iloxi)heptanamida (Composto 80)
0 composto 80 do titulo foi preparado como um sólido branco (95 mg, 61,9%) a partir do composto 0702-80 (160 mg, 0,35 mmol) e NH2OH/CH3OH fresco (3 ml, 5,31 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 77 (Exemplo 32): p.f. 106, 7-111,3°C, LCMS: 439 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO- d6) : δ l,42(m, 6H) , 1,57 (d, J= 6, 6 Hz, 3H) , 1,79 (m, 2H) , l,95(t, J=Ir 2 Hz, 2H) , 3,88(s, 3H) , 4 , 08 (t, J = 6, 9 Hz, 2H) , 5, 62 (m, J=6,6 Hz, 1H) , 7 , 0 6 (s, 1H) , 7,21 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 7,30(t, J=7 , 5 Hz, 2H) , 7, 41 (d, J=7, 5 Hz, 2H) , 7,75(s, 1H) , 8,15(d, J=9, 6 Hz, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,60(s, 1H) , 10,30(s, 1H) .
Exemplo_36 : Preparação_de_(R) -7- ( 4- (1- ( 4-
fluorofenil)etilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N- hidroxiheptanamida (Composto 81)
Etapa_36a . (R) -4- (1- ( 4-Fluorof enil) etilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-ol (Composto 0701-80)
O composto 0701-80 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (495 mg, 52,71%) a partir do composto 0105 (750 mg, 3,0 mmols) e (R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (1251 mg, 9,0 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0701-77 (Exemplo 32): LCMS: 314 [M+l]+.
Etapa_3 6b . 7- (4- (1- ( 4-f luorof enil) etilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)heptanoato de (R)-etila
(Composto 0702-81)
0 composto 0702-81 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (190 mg, 81,0%) a partir do composto 0701-81 (156 mg, 0,5 mmol) e 7-bromoheptanoato de etila (120 mg, 0,5 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0702-77 (Exemplo 32): LCMS: 470 [M+l]+. Etapa 36c. (R)-7-(4-(l-(4-Fluorofenil)etilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 81)
0 composto 81 do titulo foi preparado como um sólido branco (100 mg, 54,12%) a partir do composto 0702-81 (190 mg, 0,40 mmol) e NH2OH/CH3OH fresco (3 ml, 5,31 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 77 (Exemplo 32): p.f. 118, 2-144,3°C, LCMS: 457 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO- d6) : δ l,33(m, 2H) , l,47(m, 4H) , 1, 56 (d, J=I,2 Hz, 3H) , l,78(m, 2H) , l,95(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,87 (s, 1H) , 4,07(t, J=6,0 Hz, 2H) , 5,60(m, 1H) , 7,06(s, 1H) , 7,11 (t, J=9,0 Hz, 2H) , 7,44(m, 2H) , 7,71(s, 1H) , 8,04 (d, J=7, 5 Hz, 1H) , 8,25(s, 1H) , 8,65(s, 1H) , 10, 33 (s, 1H) .
Exemplo_37_: Preparação_de_(R) -7- (4- (1- (4-
clorofenil)etilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N- hidroxiheptanamida (Composto 82)
Etapa_37a. (R)-A-(1-(4-Clorofenil)etilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-ol (Composto 0701-82)
0 composto 0701-82 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (0,65 g, 49%) a partir do composto 0105 (1,0 g, 4 mmols) e (R)-1-(4-clorofenil)etanamina (1,87 g, 12 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0701-77 (Exemplo 32): LCMS: 300 [M+l]+.
Etapa_37b. 7- (4- (1- ( 4-Clorof enil) etilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)heptanoato de (R)-etila (Composto 0702-82)
O composto 0702-82 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (460 mg, 56%) a partir do composto 0701-82 (550 mg, 1,7 mmol) e 7-bromoheptanoato de etila (404 mg, 1,7 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0702-77 (Exemplo 32): LCMS: 486 [M+l]+.
Etapa_37c. (R) -7- (4- (1- ( 4-Clorof enil) etilamino) -T-
metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 82)
0 composto 82 do titulo foi preparado como um sólido branco (145 mg, 29%) a partir do composto 0702-81 (510 mg, 1,05 mmol) e 0,77 mol/1 de NH2OH/MeOH (4,7 ml, 8,4 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 77 (Exemplo 32): LCMS: 473 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO- d6): δ l,34(m, 2H) , l,47(m, 4H) , l,57(d, J=6,9 Hz, 3H) , 1,80 (m, 2H) , l,97(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,89(s, 3H) , 4,10(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,57(m, 1H) , 7,08(s, 1H) , 7,38(d, J = 8 , 4 Hz, 2H) , 7 , 43 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,73(s, 1H) , 8 , 04(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,23(s, 1H) , 8,64(s, 1H) , 10, 33 (s, 1H) .
Exemplo 38: Preparação de (R)-N-hidroxi-7-(7-metoxi-4-(1- ( 4-metoxifenil)etilamino)quinazolin-6-iloxi)-heptanamida (Composto 83)
Etapa_38a. (R)-7-Metoxi-4-(1-( 4-
metoxifenil)etilamino)quinazolin-6-ol (Composto 0701-83) Uma mistura de composto 0105 (1,0 g, 4,0 mmols), (R)-I- (4-metoxifenil)etanamina (1,81 g, 12,0 mmols) e isopropanol (25 ml) foi agitada a 60°C durante a noite. O isopropanol foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 0701-83 do título (0,81 g, 62%). LCMS: 326 [M+l]+.
Etapa_38b. 7-(7-metoxi-4 - (1-( 4-
metoxifenil)etilamino) quinazolin-6-iloxi)heptanoato de (R)-etila (Composto 0702-83) Uma mistura de composto 0701-83 (630 mg, 1,94 mmol), K2CO3 (804 mg, 5,8 mmols), 7-bromoheptanoato de etila (459 mg, 1,94 mmol) e DMF (20 ml) foi aquecida a 60°C por 3 h. O DMF foi removido para fora sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em água, e o sólido foi coletado e secado para proporcionar o composto 0702-83 do título (440 mg, 47%). LCMS: 482 [M+l]+.
Etapa_38c. (R) -N-Hidroxi-7-( 7-metoxi-4-(1-( 4-
metoxifenil)etilamino)quinazolin-6-iloxi)heptanamida (Composto 83)
Uma mistura de composto 0702-83 (530 mg, 1,1 mmol) e 1,77 mol/1 de NH2OH/MeOH (5 ml, 8,8 mmols) foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 h. A mistura da reação foi neutralizada com AcOH e então a mistura foi concentrada e o resíduo foi suspenso em água, o precipitado foi isolado e secado para proporcioniar produto bruto. Este produto foi purificado por pré-HPLC para proporcionar o composto 83 do título (151 mg, 29%). LCMS: 469 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1,32 (m, 2H) , l,45(m, 4H) , l,54(d, J=6,9 Hz, 3H) , 1,78 (m, 2H) , l,95(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,69(s,3H), 3,87 (s, 3H) , 4 , 07 (t, J=6,3 Hz, 2H) , 5,56(m, 1H) , 6, 87 (d, J = 8 , 7 Hz, 2H) , 7 , 05 ( s, 1H) , 7,31(d, J=QrI Hz, 2H) , 7, 7 0(s, 1H) , 7,96 (d, J=8,l Hz, 1H) , 8,26(s, 1H) , 8,62(s, 1H) , 10,31 (s, 1H) .
Exemplo 39: Preparação de_7-(4-(Benzilamino)-7-
meoxiquinazolin-6-iloxi ) -N-hidroxiheptanamida_(Composto
85)
Etapa 39a. 4-(Benzilamino)-7-metoxiquinazolin-6-ol (0701- 85)
Benzilamina (1,28 g, 12,0 mmols) foi adicionado em uma mistura de composto 0105 (1,0 g, 4,0 mmols) e 2-propanol (50 ml). A mistura da reação foi então agitada em refluxo por 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado. O sólido foi então secado para proporcionar o composto 0701-85 do título como um sólido amarelo (854 mg, 76%) : LCMS: 282 [M+l]+.
Etapa_3 9b. 7-(4-(benzilamino)-7-metoxiquinazolin-6-
iloxi)heptanoato de etila (Composto 0702-85) O composto 0702-85 do título foi preparado como um sólido amarelo (270 mg, 62%) a partir do composto 0701-85 (281 mg, 1,0 mmol) e 7-bromoheptanoato de etila (236 mg, 1 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0702-77 (Exemplo 32):LCMS: 438 [M+l]+.
Etapa_39c. 7-(4-(Benzilamino)-7-metoxiquinazolin-6-
iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 85)
0 composto 85 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (64 mg, 24%) a partir do composto 0702-85 (270 mg, 0,62 mmol) usando um procedimento similar àquele
descrito para o composto 77 (Exemplo 32) : LCMS: 425[M+l]+; 1H-RMN (DMSO- d6) : δ l,32(m, 2H) , l,42(m, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , l,94(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,88(s, 3H) , 4 , 03 (t, J = 6, 3 Hz, 2H) , 4,76(d, J=5,4 Hz, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 7, 21 (t, J=6,0 Hz, 2H) , 7,30(t, J=6,0 Hz, 2H) , 7, 33 (t, J= 6, 6 Hz, 1H) , 7,63(s, 1H) , 8,29(s, 1H) , 8,42 (t, J=6,0 Hz, 1H) , 8,64(s, 1H) , 10,32(s, 1H) . Exemplo 40: Preparação de 7-(4-(4-fluorobenzilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 86)
Etapa 40a. 4-(4-Fluorobenzilamino)-7-metoxiquinazolin-6-
01 (Composto 0701-86)
0 composto 0701-86 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (489 mg, 54,5%) a partir do composto 0105 (750 mg, 3,0 mmols) e (4-fluorofenil)metanamina (1.125 mg, 9,0 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0701-77 (Exemplo 32) : LCMS: 300 [M+l].+ . Etapa 40b. 7-(4-(4-fluorobenzilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-iloxi)heptanoato de etila (Composto 0702-86) 0 composto 0702-86 do titulo foi preparado como um liquido amarelo (408 mg, 89,67%) a partir do composto 0701-86(300 mg, 1,0 mmol), 7-bromoheptanoato de etila (237 mg, 1,0 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 07022-77 (Exemplo 32): LCMS: 456 [M+l]
Etapa 40c. 7-(4-(4-fluorobenzilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 86)
0 composto 8 6 do titulo foi preparado como um sólido branco (300 mg, 69,97%) a partir do composto 0702-86 (442 mg, 0,97 mmol) e NH2OH/CH3OH fresco (4 ml, 7,08 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 77 (Exemplo 32): LCMS: 443 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1, 311, 54 (m, 6H) , l,77(m, 2H) , l,94(t, J=7,5 Hz, 2H) , 3, 8 8 (s, 3H) , 4,03(t, J=6,3 Hz, 2H) , 4,74(d, J=5,4 Hz, 2H), 7,11(m, 3H), 7,38(m, 2H), 7,68(s, 1H), 8,30(s, 1H), 8,40(m, 1H), 8,60(s, 1H), 10,30(s, 1H). Exemplo 41: Preparação de 7-(4-(3, 4-difluorobenzilamino)- 7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 87)
Etapa_41a. 4- (3, 4-Difluorobenzilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-ol (Composto 0701-87)
0 composto 0701-87 do titulo foi preparado como um sólido amarelo claro (500 mg, 52,6%) a partir do composto 105 (750 mg, 3,0 mmols) e (3,4-difluorofenil)metanamina (1.072 mg, 7,5 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0701-77 (Exemplo 32) : LCMS: 318 [M+l]+, Etapa 41b. 7-(4-(3, 4-difluorobenzilamino)-7-metoxi-4a,5- dihidroquinazolin-6-iloxi)heptanoato de etila (Composto 0702-87)
0 composto 0702-87 do titulo foi preparado como um sólido amarelo claro (205 mg, 86,7%) a partir do composto 0701- 87 (160 mg, 0,5 mmol), 7-bromoheptanoato de etila (237 mg, 1,0 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0702-77 (Exemplo 32): LCMS: 474 [M+l] +.
Etapa_41c. 7- (4- (3, 4-dif luorobenzilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 87)
0 composto 87 do titulo foi preparado como um sólido branco (75 mg, 44,5%) a partir do composto 0702-87 (173 mg, 0, 366 mmol) e NH2OH/CH3OH fresco (2 ml, 3,4 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 77 (Exemplo 32): LCMS: 461 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO- d6): δ 1, 30 (m, 2H) , l,50(m, 4H) , l,77(m, 2H) , l,94(t, J = 7 , 2 Hz, 2Η) , 3, 8 8 (s, 1Η) , 4,03(t, J=6,6 Hz, 2Η) , 4,72 (d, J = β,O Hz, 2Η) , 7,08(s, 1Η), 7,19(s, 1Η) , 7,35(m, 2Η) , 7 , 61 (s, IH) , 8 , 30 ( s, 1Η) , 8,46(t, J=6,0 Hz, 1Η) , 8,64(s, 1Η) , 10,32(s, 1H) .
Exemplo_42: Preparação_de_7- (4- (3-cloro-4-
fluorobenzilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-N- hidroxiheptanamida (Composto 88)
Etapa_42a. 4-(3-Cloro-4-fluorobenzilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-ol (Composto 0701-88) 0 composto 0701-88 do titulo foi preparado como um sólido amarelo claro (500 mg, 50,1%) a partir do composto 0105 (750 mg, 3,0 mmols) e (3-cloro-4-fluorofenil)metanamina (1.435 mg, 9 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0701-77 (Exemplo 32): LCMS: 334 [M+l] +.
Etapa_42b . 7-(4-(3-Cloro-4-fluorobenzilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)heptanoato de etila (Composto 0702-88)
0 composto 0702-88 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (306, MG, 92,02%) a partir do composto 0701-88 (227 mg, 0,68 mmol), 7-bromoheptanoato de etila (161 mg, 0,68 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0702-77 (Exemplo 32): LCMS: 490 [M+l]+.
Etapa_42c. 7- (4- ( 3-Cloro-4-fluorobenzilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)-hidroxiheptanamida (Composto
88)
O composto 88 do titulo foi preparado como um sólido branco (210 mg, 70,02%) a partir do composto 0702-88 (306 mg, 0,63 mmol) e NH2OH/CH3OH fresco (3 ml, 5,31 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 77 (Exemplo 32): p.f. 143,1°C (decomp.) , LCMS: 477 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO- d6) : δ l,31(m, 2H) , l,48(m, 4H),
I,77(m, 2H), l,94(t, J=I,2 Hz, 2H), 3,89(s, 3H), 4,04(t, J = 6, 6 Hz, 2H) , 4,74 (d, J=5,4 Hz, 2H) , 7,09(s, 1H) ,
7, 35 (d, J = 7, 8 Hz, 2H) , 7,54(d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,63(s, 1H), 8,35(s, 1H), 8,58(m, 1H), 8,65(s, 1H), 10,33(s, 1H),
II,92(s, 1H) . Exemplo 43: Preparação de 7-(4-(3-bromobenzilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 89)
Etapa 43a. 4-(3-Bromobenzilamino)-7-metoxiquinazolin-6-ol (Composto 0701-89)
O composto 0701-89 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (543 mg, 50,2%) a partir do composto 0105 (750 mg, 3,0 mmols) e (3-bromofenil)metanamina (1.674 mg, 9 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0701-77 (Exemplo 32): LCMS: 360 [M+l]+.
Etapa 43b. 7-(4-(3-Bromobenzilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-iloxi)heptanoato de etila (Composto 0702-89) O composto 0702-89 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (230 mg, 89,15%) a partir do composto 0701-89 (180 mg, 0,5 mmol), 7-bromoheptanoato de etila (120 mg, 0,5 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0702-77 (Exemplo 32): LCMS: 516 [M+l]+. Etapa 43c. 7- (4-(3-bromobenzilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 89) O composto 89 do titulo foi preparado como um sólido branco (105 mg, 53,96%) a partir do composto 0702-89 (200 mg, 0,39 mmol) e NH2OH/CH3OH fresco (3 ml, 5,31 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 77 (Exemplo 32): LCMS: 503 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1, 31-1, 56 (m, 6H) , l,75(m, 2H) , l,94(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3, 88 (s, 3H) , 4,06(t, J=6,6 Hz, 2H) , 4,75(d, J=5,7 Hz, 2H), 7,08(s, 1H) , 7,27(t, J=7,5 Hz, 1H) , 3,7,33(m, 2H) , 7,42(s, 1H) , 7,61(s, 1H) , 7,93(s, 1H) , 8,30(s, 1H) , 8,41 (t, J=6,0 Hz, 1H) , 8,60(s, 1H) , 10,29(s, 1H) . Exemplo 44: Preparação de 4-(2-(4-(3-cloro-4- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)etoxi)-N- hidroxibenzamida (Composto 92)
Etapa 44a. 4-(2-bromoetoxi)benzoato de metila (Composto 0502-92)
Uma mistura de composto metil éster de ácido 4- hidroxibenzóico (457, 0 mg, 3,0 mmols), K2C03(828 mg, 6 mmols) e 1,2-dibromoetano (10 ml) foi aquecida a 130°C por 8 h. 0 1,2-dibromoetano foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água. 0 precipitado resultante foi isolado e secado para proporcionar o composto do título 0502-92 como um sólido branco (440 mg, 57%). LCMS: 259 [M+l]+.
Etapa 44b. 4-(2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi ) etoxi)benzoato de metila
(Composto 0503-92)
Uma mistura de composto 109 (384 mg, 1,2 mmol), K2CO3 (276 mg, 2 mmols), composto 0505-92 (311 mg, 1,2 mmol) e DMF (10 ml) foi aquecida a 40°C durante a noite. O DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso emágua. 0 precipitado foi coletado e secado para proporcionar o composto 0503-92 do título como um sólido branco (430 mg, 72%). LCMS: 259 [M+l]+.
Etapa 44c. 4-(2-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi) etoxi)-N-hidroxibenzamida (Composto 92)
Uma mistura de composto 0502-92 (249 mg, 0,5 mmol) e 1,77 mol/1 de NH2OH/MeOH (5 ml, 8,85 mmols) foi agitado a temperatura ambiente por 0,5 h. A mistura da reação foi neutralizada com AcOH e a mistura foi concentrada e o resíduo foi suspenso em água. O precipitado resultante foi isolado e secado para proporcionar produto bruto. Este produto bruto foi purificado por pré-HPLC para proporcionar o composto 92 do título como um sólido branco (80 mg, 32%). LCMS: 439 [Mtl]+; 1H-RMN (DMS0-d6): δ 2,07(s, 2H), 3,93(s, 3H), 4,50(s, 4H) , 7,08(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,22(s, 2H), 7,44(t, J=9,0 Hz, 1H) , 7,76(m, 3H), 7, 8 9 (s, 1H), 8,12(m, 1H) , 8,51(s, 1H), 8,87(s, 1H) , 9, 54(s, 1H) , 11,05(s, 1H) .
Exemplo 45: Preparação de 7-(4-(3-etinilfenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-metoxiheptanamida (Composto 95)
Uma mistura de composto 0802 (544 mg, 1,25 mmol) e inodometano (0804) (177 mg, 1,25 mmol) e carbonato de potássio (1,0 g, 7,25 mmols) em N,N-dimetilformamida (15 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada para proporcionar o composto 95 do título como um sólido amarelo pálido (500 mg, 89%) . p.f. 195,8-197,0°C; LCMS: 449 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,35(m, 2H), l,50(m, 4H), l,80(m, 2H), l,94(t, J=7,2 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H) , 3,92(s, 3H) , 4,12(t, J=6,3 Hz, 2H) , 4,19(s, 1H) , 7,19(m, 2H) , 7,40(t, J=7,8 Hz, 1H) , 7,80(s, 1H) , 7 , 87 (d, J = 9, β Hz, 1H) , 7,97(s, 1H) , 8,48(s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 10,92 (s, 1H) .
Exemplo 46: Preparação de N-acetoxi-7-(4-(3-cloro-4- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)heptanamida (Composto 96)
Uma mistura de composto 0801 (50 mg, 0,108 mmol) e Ac2O (204 mg, 2,0 mmols) e AcOH (2 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. A mistura da reação foi neutralizada com solução saturada de NaHCO3. O precipitado foi isolado e secado para proporcionar o produto 96 (42, MG, 77%). LCMS: 505 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1,40 (m, 2H) , l,50(m, 2H) , l,55(m, 2H) , l,80(m, 2H) , 2, 09 (s, 3H) , 2,12(m, 2H) , 3,94(s, 3H) , 4,13(t, J = 6, 9 Hz, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 7,43(t, J=9,0 Hz, 1H) , 7,78(m, 1H), 7,84(s, 1H) , 8,12(m, 1H) , 8,49(s, 1H) , 9, 67 (s, 1H) .
Exemplo_41_: Preparação_de_N-acetoxi-7- (4- (3-
etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)heptanamida (Composto 97)
O composto 97 do título foi preparado como um sólido (45 mg, 86,0%) a partir do composto 0802(48 mg, 0,11 mmol) e Ac2O (204 mg, 2 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 96(Exemplo 46): LCMS: 476, 5 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO- d6) : δ l,40(m, 2H) , l,46(m, 2H) , 1,58(m, 2H), l,80(m, 2H) , 2,12(s, 3H) , 2,13(m, 2H), 3, 94 (s, 3H) , 4 , 14 (t, J=6,6 Hz, 2H) , 4,19(s, 1H) , 7,20(d, J= 6, 3 Hz, 2Η) , 7, 40 (t, J=7,8 Hz, 1Η) , 7,83(s, 1Η) , 7,8 9(d, J = 7 , 8 Hz, 1Η) , 7,99(s, 1Η) , 8,49(s, 1Η) , 9,50(s, IH) , 11,55 (s, IH) .
Exemplo 48: Preparação de N-(ciclohexanocarboniloxi)-7- (4- ( 3-etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)heptanamida (Composto 98)
Composto 0802 (218 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (75 mg, 0,75 mmol) foram dissolvidos em acetona (20 ml) e N, N- dimetilformamida (2 ml) . A mistura da reação foi resfriada para 0°C e uma solução de cloreto de ciclohexanocarbonila (73 mg, 0,5 mmmol) em acetona (5 ml) foi adicionada na solução acima por gotejamento. A mistura da reação foi deixada a elevar para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 98 do título como um sólido amarelo (50 mg, 18%): LCMS: 545 [M+l ]+; 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1,211,63(m, 15H) , l,81(m, 4H), 2,11(t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,92(s, 3H) , 4,12(t, J=7,2 Hz, 2H), 4,17(s, 1H), 7,19(m, 2H), 7,39(t, J=7,8 Hz, 1H), 7 , 81 (s, 1H) , 7 , 8 8 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,97(s, 1H) , 8,47(s, 1H) , 9, 45(s, 1H) , 11,50 ( s, 1H) .
Exemplo 49: Preparação de 7-( 4-(3-etinilfenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-(isobutiriloxi)heptanamida 2 5 (Composto 99)
0 composto 99 do título foi preparado como um sólido amarelo (100 mg, 44,0%) a partir do composto 0802 (195 mg, 0,45 mmol) e cloreto de isobutirila (48 mg, 0,45 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 98 (Exemplo 48): LCMS: 505 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO- de) : δ l,10(d, J=I,2 Hz, 6H) , l,39(m, 2H) , l,47(m, 2H), 1,56(m, 2H) , l,81(m, 2H) , 2,ll(t, J=7,5 Hz, 2H) , 2,68 (m, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,92(s, 3H) , 4,12(t, J=6,6 Hz, 2H) , 4, 17 (s, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,38(t, J=7 , 8 Hz, 1H) , 7, 82(s, 1H) , 7,88(d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,97(s, 1H) , 8,47(s, 1H), 9,50(s, 1H) , 11,55 (s, 1H) .
Exemplo 50: Preparação de 7-(4-(3-etanilfenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-(propioniloxi)heptanamida (Composto 100)
0 composto 100 do título foi preparado como um sólido amarelo (100 mg, 41,0%) a partir do composto 0802 (218 mg, 0,5 mmol) e cloreto de propionila (47 mg, 0,5 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 98 (Exemplo 48): LCMS: 491 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1,05(t, J = 7,5 Hz, 3H) , l,39(m, 2H) , l,48(m, 2H) , 1,56 (m, 2H) , l,81(m, 2H) , 2,12(t, J=6,6 Hz, 2H) , 2,41(q, J= 7, 5 Hz, 2H) , 3, 92 (s, 3H) , 4,12(t, J=6,6 Hz, 2H) , 4,18(s, 1H), 7,19(m, 2H), 7,38(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,80(s, 1H) , 7, 88 (d, J=8, 1 Hz, 1H) , 7,97(s, 1H) , 8,47(s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 11,53 (s, 1H) .
Exemplo 51: Preparação de N-(benzoiloxi)-7-(4-(3- etinilfenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)heptanamida (Composto 101)
O composto 101 do título foi preparado como um sólido amarelo (150 mg, 56,0%) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 98 (Exemplo 48): LCMS: 539 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO-d6) : δ l,51(m, 4H) , l,61(m, 2H) , 1,84(m, 2H), 2,21(t, J=7,5 Hz, 2H) , 3,93(s, 3H) , 4,14(t, J= 6, 9 Hz, 2H) , 4 , 19 (s, 1H) , 7,19(m, 2H) , 7,38(t, J=7 , 8 Hz, 1H), 7,55(m, 2H), 7,72(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,82(s, 1H), 7, 8 9 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,99(m, 3H), 8,48(s, 1H) , 9,48(s, 1H), 11,88 (s, 1H) .
Exemplo 52: Preparação de 7-(4-(3-etinilbenzilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 90)
Etapa 52a. 4-(3-Etinilbenzilamino)-7-metoxiquinazolin-6- ol (Composto 0701-90)
0 composto 0701-90 do título foi preparado como um sólido amarelo claro (406 mg, 65%) a partir do composto 105 (520 mg, 2,06 mmols) e 3-etinilbenzilamina (600 mg, 4,6 mmols) em isopropanol (20 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 701-77 (Exemplo 32): LCMS: 306 [M+l]+.
Etapa 52b. 7-(4-(3-Etinilbenzilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-iloxi)heptanoato de etila (Composto 0702-90) 0 composto 0702-90 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (350 mg, 57%) a partir do composto 0701-90 (406 mg, 1,33 mmol), carbonato de potássio e 7-bromoheptanoato de etila usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0702-77 (Exemplo 32): LCMS: 462 [M+l]+. Etapa 52c. 7-(4-(3-Etinilbenzilamino)-7-metoxiquinazolin- 6-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 90)
O composto 90 do titulo foi preparado como um sólido branco (30 mg, 8,8%) a partir do composto 0702-90 (350 mg, 0,76 mmol) e NH2OH/CH3OH fresco (2 ml, 3,54 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 77 (Exemplo 32): LCMS: 449 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1, 30-1, 53(m, 6H) , l,74-l,78(m, 2H) , l,92-l,96(m, 2H), 3, 8 8 (s, 3H) , 4,04(t, J=6,6 Hz, 2H) , 4,ll(s, 1H) , 4 , 75 (d, J = 4 , 5 Hz, 2H) , 7,08(s, 1H) , 7, 33-7, 37(m, 3H) , 7 , 43 (s, 1H), 7 , 61 (s, 1H) , 8,30(s, 1H) , 8,41(t, J=6,6 Hz, 1H), 8,60(s, 1H) , 10,29(s, 1H) .
Exemplo_53 : Preparaçã_de_N- (6- (4- (3-cloro-4-
2 0 fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)hexil)-N- hidroxiacetamida (Composto 103)
Etapa_53a. 6-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)hexan-l-ol (Composto 0901) Uma mistura de composto 0109 (1,1 g, 3,44 mmols) e K2CO3 (1,9 g, 13,76 mmols) em DMF (20 ml) foi agitada a 40°C por 10 min. 6-Bromohexano-l-ol (0,64 g, 3,44 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C por 6 h. DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água. 0 sólido resultante foi coletado e secado para proporcionar o produto 0901 (1,35 g, 93%). LCMS: 420 [M+l]+.
Etapa 53b. N-acetoxiacetamida (Composto 0902-103) Uma mistura de cloreto de hidroxilamina (1,39 g, 20 mmols), acetato de sódio (2,46 g, 30 mmols) e anidrido acético (20,4 g, 200 mmols) em ácido acético (40 ml) foi aquecido em refluxo por 48 h. A mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi adicionado com água (20 ml) e extraído com acetato de etila (30 ml χ 3) . A camada orgânica foi coletada, lavada com solução de NaHCO3 saturada, salmoura, secada (MgSO4) , filtrada e concentrada para proporcionar o composto 0902-103 como um líquido amarelo (2,11 g, 90%) .
Etapa_53c . N-acetoxi-N-(6-(4-(3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi(hexil)acetamida (Composto 0903-103)
Uma mistura de composto 0902-103 (117 mg, 1,0 mmol), composto 0901 (210 mg, 0,5 mmol) e PPh3 (524 mg, 2,0 mmols) foi dissolvida em THF seco (50 ml) . A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente e foi então adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-diisopropila (404 mg, 2,0 mmols) lentamente. A mistura foi aquecida para refluxo por 1 hora e concentrada. O resíduo (4,53 g) foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel com éter de petróleo: acetato de etila = 1:1 como eluente para proporcionar o composto 0903-103 como um sólido amarelo (50 mg, 19%) .
Etapa_53d. N-( 6-( 4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)hexil)-N-hidroxiacetamida (Composto 103)
A uma mistura de composto 0903 (50 mb, 0,1 mmol) em metanol (2 ml) e água (2 ml) foi adicionado LiOH-H2O (6 mg, 0,15 mmol). A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e foi neutralizada por ácido acético. A mistura foi evaporada para remover metanol. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água, dietil éter para proporcionar o composto 103 do título como um sólido laranja (32 mg, 70%). LCMS: 477 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO - d6) : δ l,31(m, 2H) , l,50(m, 4H) , 1,82(m, 2H) , l,94(s, 3H) , 3,46(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,97(s, 3H) , 4 , 14 (t, J = 6, 3 Hz, 2H) , 7,28(s, 1H) , 7,54(t, J=9, 0 Hz, 1H), 7,70(m, 1H), 8,03(dd, 1H) , 8,16(s, 1H) , 8,82(s, 1H), 9,70(s, 1H).
Exemplo_5_4 : Preparação_de_N- (6- (4 - (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)hexil)-N- hidroxipropionamida (Composto 106)
Etapa 54a. N-(propioniloxi)propionamida (Composto 0902- 106)
Cloreto de hidroxilamina (1,39 g, 20 mmols) foi dissolvido em DMF (20 ml) e acetona (20 ml). A reação foi resfriada para -IO0C com banho de gelo/sal. A esta solução fria foi adicionado Et3N (20 ml, 120 mmols) e então cloreto de propionila (7,4 g, 80 mmols) lentamente. Após a adição, a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 1 h. Água (50 ml) foi adicionada à mistura da reação e extraída com acetato de etila (100 ml χ 3). A camada orgânica foi coletada, lavada com solução saturada de NaHC03(20 ml χ 2) e salmoura (20 ml), secada (MgSC^), filtrada e concentrada para proporcionar o produto do título 0902-106 como um líquido laranja (3,93 g, 100%): LCMS: 146 [M+l]+.
Etapa_54b. 7-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iloxi)-N-hidroxi-N-metilheptanamida (Composto 0903-106) A uma mistura de composto 0902-106 (795 mg, 5,5 mmols), composto 0901-106 (419 mg, 1,0 mmol) e PPh3 (1,31 g, 5,0 mmols) em THF seco (40 ml) foi adicionado diazeno-1,2- dicarboxilato de (E)-diisopropila (1,01 g, 5 mmols) lentamente a temperatura ambiente. A mistura foi aquecida para refluxo por lhe então concentrada para produzir produto bruto 0903-106 (4,53 g) que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa_54c. N- (6- (4- ( 3-Cloro-4-f luorof enilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iloxi) hexil) -N-hidroxipropionamida (Composto 106)
Ao composto 0903-106 (4,53 bruto) foi adicionada solução de NH3/EtOH (20 ml) em temperatura de banho de gelo/água. A reação foi então aquecida para temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) como eluente para proporcionar o composto 106 do título como um sólido branco (89 mg, rendimento total de duas etapas 19%): m.p,14 9,2-158,0 °C (dec); LCMS: 491 [M+l]+; 1H-RMN (DMS0-d6) : δ 0,92(t, J=7,5 Hz, 3H) , 1,33 (m, 2H) , l,50(m, 4H) , l,81(m, 2H) , 2,29(m, 2H) , 3, 4 6 (t, J=7 , 2 Hz, 2H) , 3,90(s, 3H) , 4,09(t, J=5,4 Hz, 2H), 7 , 16 (s, 1H), 7 , 41 (t, J=9,0 Hz, 1H) , 7,76(s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 8,07(dd, 1H) , 8,46(s, 1H) , 9,51(s, 1H) , 9,53(s, 1H).
Exemplo 55: Preparação de (R)-N-hidroxi-5-(5-(7-metoxi-4- (1-feniIetilamino)quinazoIin-6-il)furan-2-il)pent-4- inamida (Composto 124)
Etapa 55a. (R)-6-iodo-7-metoxi-N-(1-feniletil)quinazolin- 4-amina (Composto 1001) Uma mistura de H2SO4 concentrado (7,1 g), acetonitrila (96 ml), ácido acético (96 ml) e água (96 ml) contendo composto 0308 (3,0 g, 9,4 mmols) foi resfriada para 0°C e agitada por 0,5 h. Δ mistura da reação tornou-se uma solução límpida. A esta solução foi adicionado NaNO2 (0, 72 g, 10,4 mmols) a 0°C. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 hora e foi então adicoinada por gotejamento a uma solução de KI (4,68 g, 28 mmols) em água (96 ml) a 50°C. Após a adição ter terminado, a solução resultante foi agitada a 50°C por outra 0,5 h. A mistura da reação foi então resfriada e filtrada, lavada com água e secada para proporcionar o produto 10.01 como um sólido amarelo (2,5 g, rendimento de 50%). 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 10,12(s, 1H) , 9,16(s, 1H) , 8, 92 (s, 1H) , 8,00 (dd, Ji, J2= 6,9 Hz, 2,4 Hz, 1H) , 7,66- 7, 70(m, 1H) , 7,54(t, J=9,0 Hz, 1H) , 7,20(s, 1H) . LC-MS: 406(M+l).
Etapa_55b. (R) -6-Furan-2-il) -7-metoxi-N- (1-
feniletil)quinazolin-4-amina (Composto 1002) Uma mistura de 1001 (4,29 g, 10 mmols), ácido 2- furanbórnico (2,2 g, 20 mmols), Pd(OAc)2 (224 mg, 1,0 mmol), PPh3 (524 mg, 2,0 mmols), trietilamina (10 ml) e dimetilformamida (30 ml) foi agitada a 80°C por 16 horas. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e água (150 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (120 ml χ 4), secada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila:éter de petróleo = 1:3) para produzir o produto 1002 como um sólido branco (2,5 g, rendimento de 67%). 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 10, 01 (s, 1H), 8,83(s, 1H) , 8,53(s, 1H) , 8,16- 8,17 (m, 1H) , 7, 84-7, 86 (m, 2H) , 7,41(t, J=8,l Hz, 1H) , 7 , 2 9 ( s, 1H) , 7 , 0 6 ( s, 1H) , 6,66(s, 1H) , 4,05(s, 3H) . LC- MS: 370(M+l).
Etapa_55c . (R) -6- (Furan-2-il) -7-metoxi-N- (1-
feniletil)quinazolin-4-amina (Composto 1003) A uma solução de 1002 (1,48 g, 4 mmols) em ácido trifuroacético (2 ml) e acetonitrila (40 ml) foi adicionado NIS (650 mg, 5 mmols). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 10 min. A mistura foi neutralizada com Na2CC>3 aquoso e concentrada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com água, secada, e concentrada para proporcionar um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 1003 como um sólido amarelo (1,1 g, rendimento de 58%). 1H-RMN (DMSO-d6): δ 10,08(s, 1H), 8,72(s, 1H) , 8, 55(s, 1H) , 8,15(dd, J,, J2 = 6,9 Hz, 2,7 Hz, 1H) , 7,79-7, 83(m, 1H) , 7,45(t, J=9,0 Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7 , 00 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 6, 91 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 4,0 6(s, 3H) . LC-MS: 496(M+l).
Etapa 55d. 5-(5-(7-metoxi-4-(1-feniletilamino)quinazolin- 6-il)furan-2-il)inoato de (R)-metila (Composto 1004-124) Uma mistura de 1003 (250 mg, 0,5 mmol), pent-4-inoato de metila (112 mg, 1,0 mmol), Pd(OAc)2 (35 mg, 0,05 mmol), PPh3 (13 mg, 0,05 mmol), CuI (10 mg, 0,05 mmol), Et3N (0,5 ml) e DMF (3 ml) foi agitada a 40°C sob nitrogênio por 16 h. A mistura foi então diluída com água (120 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml χ 4) . A camada orgânica combinada foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (acetao de etila:éter de petróleo = 1:4) para proporcionar 1004-124 como um sólido amarelo (180 mg, rendimento de 78%). LCMS: 480(M+l).
Etapa_55e . (R) -N-Hidroxi-5- (5- (7-metoxi-4- (1-
feniletilamino)quinazolin-6-il)furan-2-il)pent-4-inamida (Composto 124)
A um frasco contendo composto 1004-124 (180 mg, 0,37 mmol) foi adicionado uma solução de hidroxilamina em metanol (3,0 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 h. Então ela foi ajustada para pH 7 usando ácido acético. A mistura foi filtrada, lavada com metanol para proporcionar o produto 124 como um sólido branco (100 mg, rendimento de 55%) . 1H-RMN (DMS0-d6) : δ 10, 52 (s, 1H), 10 , 13 ( s, 1H) , 8,85(s, 1H) , 8,79(s, 1H) , 8,53(s, 1H), 8,12-8,16(m, 1H) , 7, 79-7, 83(m, 1H) , 7,43(t, J=9, 6 Hz, 1H) , 7, 30 (s, 1H) , 7,09(d, J=3,6 Hz, 1H) , 6,85(d, J=3,6 Hz, 1H) , 4,05(s, 3H) , 2,73(t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,26(t, J=7,2 Hz, 2H) . LC-MS: 481(M+1). Exemplo 56: Preparação de (R)-N-hidroxi-6-(5-(7-metoxi-4- (1-feniletilamino)quinazolin-6-il)furan-2-il)hex-5- 2 0 inamida (Composto 125)
Etapa 56a. 6-(5-(7-metoxi-4-(1-feniletilamino)quinazolin- 6-il)furan-2-il)hex-5-inoato de (R)-metila (Composto 1004-125)
O composto 1004-125 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (180 mg, 77%) a partir do composto 1003 (250 mg, 0,5 mmol) e hex-5-inoato de metila (126 mg, 1,0 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1004-124 (Exemplo 55): LCMS: 494 [M+l]+.
Etapa_56b. (R)-N-Hidroxi-6-(5-(7-metoxi-4-(1-
feniletilamino)quinazolin-6-il)furan-2-il)hex-5-inamida (Composto 125)
O composto 125 do titulo foi preparado como um sólido branco (60 mg, 13%) a partir do composto 1004-125 (160 mg, 0,34 mmol) e hidroxilamina em metanol (3,0 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 124 (Exemplo 55): 1H-RMN (DMS0-d6): δ 10,43(s, 1H), 10,11(s, 1H), 8 , 7 9(s, 1H) , 8,73(s, 1H) , 8,53(s, 1H), 8,12-8,15(m, 1Η) , 7,77-7,82(m, 1Η) , 7,43(t, J=9,0 Hz, 1Η), 7 , 30 (s, IH) , 7 , 09 (d, J=3,6 Hz, 1Η) , 6,86(d, J=3, 6 Hz, 1H) , 4, 05 (s, 3Η) , 2,52(t, J=6,6 Hz, 2Η) , 2,10(t, J=I,2 Hz, 2Η) , 1, 72-1, 82(m, 2Η) . LC-MS: 495(Μ+1).
Exemplo_57 : Preparação_de_5- (4- (3-cloro-4-
fluorofeniIamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)pent-4-inoato de metila (Composto 138)
Etapa_57a. 5-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-il)pent-4-inoato (Composto 1101-138) Uma mistura de 1001 (215 mg, 0,5 mmol), pent-4-inoato de metila (224 mg, 2,0 mmols), Pd(OAc)2 (140 mg, 0,2 mmol), PPh3 (52 mg, 0,2 mmol), CuI (76 mg, 0,4 mmol), Et3N (2,5 ml) e DMF 95 ml) foi agitada a 80°C por 16 h. Água (120 ml) foi adicionada à reação e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada, secada, filtrada e concentrada para deixar um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila: éter de petróleo = 1:4) para proporcionar 1101 como um sólido amarelo (160 g, rendimento de 77%). LCMS: 414(M+l).
Etapa 57b. 5-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-il)pent-4-inoato de metila (Composto 138)
A um frasco contendo composto 1101-138 (102 mg, 0,25 mmol) foi adicionada solução recém preparada de hidroxilamina em metanol (3,0 ml) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 h. Ela foi então ajustada para pH 7 usando ácido acético. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com metanol para proporcionar o produto 138 como um sólido branco (75 mg, rendimento de 74%). 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 10,49(s, 1H) , 9,81(s, 1H) , 8,81(s, 1H) , 8,56(s, 1H) , 8,55(s, 1H) , 8,17-8,20(m, 1H), 7, 79-7, 84(m, 1H) , 7,42(t, J=9,0Hz, 1H) , 7,19(s, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 2,72 (t, J=I,2 Hz, 2H), 2,28(t, J=7,2 Hz, 2H). LC-MS: 415(M+l).
Exemplo_58 : Preparação de_6- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)-N-hidroxihex- 5-inamida (Composto 139)
Etapa_58a. 6-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-T-
metoxiquinazolin-6-il)-5-inoato de metila (Composto 1101- 139)
0 composto 1101-139 do título foi preparado como um sólido amarelo (890 mg, rendimento de 53%) a partir do composto 1001 (1,7 g, 3,96 mmols) e hex-5-inoato de metila (378 mg, 3,0 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1101-138 (Exemplo 57) : LCMS: 428 [Mtl]+.
Etapa_58b. 6-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-il)-N-hidroxihex-5-inamida (Composto 139)
0 composto 139 do título foi preparado como um sólido branco (80 mg, 73%) a partir do composto 1101-39 (110 mg, 0,26 mmol) e hidroxilamina recém preparada em metanol (3,0 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 138 (Exemplo 57) : 1H-RMN (DMS0-d6) : δ 10,42 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,70(s, 1H) , 8,60(s, 1H), 8,58(s, 1H), 8,16-8,19(m, 1H), 7,78-7,85(m, 1H), 7,43(t, J= 9,OHz, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 3,95(s, 3H) , 2,51(t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,15 (t, J=7,2 Hz, 2H) , l,75-l,84(m, 2H) . LC-MS: 429(M+l).
Exemplo_5_9 : Preparação_de_5- (4- (3-cloro-4-
2 5 fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)-N- hidroxipentanamida (Composto 144)
Etapa_59a. 6-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-T-
metoxiquinazolin-6-il)hex-5-inoato (Composto 1102-144) A uma solução de 1101-138 (500 mg, 0,21 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado 50 mg de Pd/C (10%). A mistura foi agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 16 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para proporcionar o 1102-144 bruto (480 mg, rendimento de 94%) que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS: 418(M+l).
Etapa_59b. 5-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-T-
metoxiquinazolin-6-il)-N-hidroxipentanamida (Composto 144)
A um frasco contendo composto 1102-144 (480 mg, 1,14 mmo 1) foi adicionada uma solução de hidroxilamina recém preparada em metanol (5,0 ml) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 h. Ela foi então convertida para pH 7 usando ácido acético. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com metanol para produzir o produto 144 como um sólido branco (400 mg, rendimento de 83%) . 1H-RMN (DMS0-d6) : δ 10,34 (s, 1H) , 9,69(s, 1H) , 8,68(s, 1H) , 8, 53(s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,19-8,23(m, 1H) , 7, 80-7, 88(m, 1H) , 7,41 (t, J=9,0Hz, 1H) , 7,17(s, 1H) , 3,94(s, 3H) , 2,71 (t, J=6,6 Hz, 2H) , 2,00(t, J=7,2 Hz, 2H) , 1,58- 1,60(m, 4H), 1,26-1,36(m, 2H). LC-MS: 419(M+1).
Exemplo_60 : Preparação_de_5- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)-N- hidroxipentanamida (Composto 145)
Etapa_60a. 6-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-il)hex-5-inoato (Composto 1102-145) 0 composto 1102-145 do titulo foi preparado como um produto bruto (210 mg, rendimento de 99%) a partir do composto 1101-139 (215 mg, 0,5 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1102-144 (Exemplo 59): LCMS: 432 [M+l]+.
Etapa_60b. 5-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-il)-N-hidroxipentanamida (Composto
145) .
0 composto 145 do titulo foi preparado como um sólido branco (90 mg, 43%) a partir de composto 1101-145 (210 mg, 0,5 mmol) e hidroxilamina recém preparada em metanol (3,0 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 144 (Exemplo 59) : 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 10,33 (s, 1H) , 9, 68(s, 1H), 8,66(s, 1H) , 8,52(s, 1H) , 8,21(s, 1H) , 8, 15-8,19(m, 1H) , 7, 80-7, 85(m, 1H) , 7,41(t, J=9,OHz, 1H) , 7,16(s, 1H) , 3,93(s, 3H) , 2,71(t, J=7,2 Hz, 2H) , 1,95 (t, J=7,2 Hz, 2H) , l,50-l,67(m, 4H) , 1,26- 1,36(m, 2H). LC-MS: 433(M+l).
Exemplo_61: Preparação_de_4- (4- (3-cloro-4- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iltio)-N- hidroxibutanamida (Composto 14 9)
Etapa_61a. benzotioato de S-4-(3-Cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-ila (Composto
1201)
Uma mistura de composto 1001 (4,8 g, 11,4 mmol), ácido tiobenzóico (7,8 g, 56, 9 mols), 1,10-fenantrolina (0,45 g, 2,3 mmols, iodeto de cobre (0,22 g, 1,1 mmol) e DIPEA (2,94 g, 22,8 mmols) em tolueno (20 ml) foi agitada a IlO0C por 24 h sob atmosfera de nitrogênio. Após o término, o solvente foi removido com pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para conseguir o composto alvo bruto como um sólido marrom (1,0 g, 20%). LCMS: 440 [M+l]+.
Etapa_61b . 2-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iltio)acetato de etila (Composto 1202- 149)
Uma mistura de composto 1201 (0,3 g, 0,68 mmol) e K2CO3 (0,14 g, 1,0 mmol) em DMF foi agitada a 50°C por 6 h sob nitrogênio. 4-Bromobutanoato de etila (0,14 g, 0,71 mmol) foi então adicionado com uma seringa e agitado por outras 3 h. Após o término da reação o solvente foi removido com pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto alvo 1202-149 como um sólido amarelo pálido (50 mg, 16%) . LCMS: 450 [M+l]+.
Etapa_61c. 4-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iltio)-N-hidroxibutanamida (Composto 149)
Uma mistura de composto 1202-149 (48 mg, 0,11 mmol) e solução em metanol de NH2OH recém preparada (1,77 M, 3,5 ml) foi agitada por 30 min a temperatura ambiente. A mistura foi ajustada para pH=7,0 com AcOH e o solvente foi removido. O sólido foi coletado e purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto alvo 149 como um pó amarelo pálido (14 mg, 30%). LCMS: 437,7 [Mtl]+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 10,72(s, 1H) , 9,82(s, 1H) , 8 , 94 (s, 1Η) , 8 , 55 ( s, 1Η) , 8, 38 (πι, 1Η) , 8,19(s, 1Η) , 8,06 (m, 1Η) , 7,39 (m, 1Η) , 7,20(s, 1Η) , 3,97(s, 3Η) , 3,03(m, 2Η) , 2,22(m, 2Η) , l,91(brs, 2Η) .
Exemplo_62^ Preparação_de_5-(4-(3-cloro-4-
fluorofenilaminio)-7-metoxiquinazolin-6-iltio)-N- hidroxipentanamida (Composto 151)
Etapa_62a. 5-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iltio)pentanoato de etila (Composto 1202-151)
0 composto 1202-151 do titulo foi preparado como um sólido amarelo pálido (90 mg, rendimento de 28%) a partir do composto 1201 (300 mg, 0,68 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1202-149 (Exemplo 61): LCMS: 464 [M+l]+.
Etapa_62b . 5- ( 4-( 3-Cloro-4-f luorof enilamino) -7-
metoxiquinazolin-6-iltio)-N-hidroxipentanamida (Composto 151)
0 composto 151 do titulo foi preparado como um pó amarelo pálido (25 mg, 29%) a partir do composto 1202-151 (87 mg, 0,19 mmol) e hidroxilamina recém preparada em metanol (1,77 M, 4,0 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 149 (Exemplo 61): LCMS: 451,7 [M+l1 + ; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 10,74(brs, 1H) , 10,40(s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,99(m, 1H) , 7,67(m, 1H), 7, 52 (m, 1H) , 7,20(s, 1H) , 4,01(s, 3H) , 3,12(brs, 2H) , 2,00 (brs, 2H) , l,67(brs, 4H) .
Exemplo_63 : Preparação_de_5- (4- (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iltio)-N- hidroxipentanamida (Composto 155)
Etapa_63a . 2-( 4-( 3-Cloro-4-f luorof enilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iltio) acetato de etila (Composto 1202- 155)
0 composto 1202-155 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (87 mg, rendimento de 26%) a partir do composto 1202 (300 mg, 0,68 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1202-149 (Exemplo 61): LCMS: 492 [M+l] Etapa_63b. 7-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-
metoxiquinazolin-6-iltio)-N-hidroxiheptanamida (Composto 155)
O composto 155 do titulo foi preparado como um pó amarelo pálido (28 mg, 34%) a partir do composto 1202-155 (85 mg, 0,19 mmol) e hidroxilamina recém preparada em metanol (1,77 M, 4,0 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 149 (Exemplo 61): LCMS: 479,7 [M+l]+; 1H-RMN (DMS0-d6): δ 10,32(brs, 1H) , 9,76(s, 1H) , 8, 65 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H), 8,14(s, 1H) , 8,09(m, 1H) , 7,75(m, 1H) , 7,44(m, 1H) , 7,19(s, 1H) , 3,97(s, 3H) , 3,08(m, 2H) , l,92(brs, 2H) , l,64(brs, 2H) , l,45(m, 4H) , 1,28(m, 2H).
Exemplo_64_: Preparação_de_7- ( 4- ( 3-cloro-4-
fluorofenilamino)-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)-N- hidroxiheptanamida (Composto 161)
Etapa 64a. 4-(7-etoxi-7-oxoheptiloxi)-3-hidroxibenzoato de etila (Composto 1301-161)
A uma solução de 3,4-dihidrobenzoato de etila 0401(6,0 g, 33 mmols) em DMF (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (4,6 g, 33 mmol) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 min, e então uma solução de 7-bromoheptanoato de etila (7,821 g, 33 mmols) em DMF (10 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada por 12 horas a 20°C. Após a reação a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A fase orgânica foi coletada e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 1:10) para proporcionar o produto 1301-161 do título como um sólido branco (2,44 g, 22%): LCMS: 338 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ l,177(t, J = 7 , 2 Hz, 3H) , 1, 247-1, 438 (m, 7H) , 1, 480-1, 553 (m, 2H) , 1,579-1,754(m, 2H), 2,245-2,294(t, J=7,2 Hz, 2H), 3,972- 4,0 63(m, 4H), 4,190-4,261(q, J=7,2, 14,1 Hz 2H), 6,958- 6, 98 6(d, J = 8,4 Hz, 1Η) , 7, 358-7, 404(m, 2Η) , 9,36(s, 1Η) . Etapa 64b. 4-(7-etoxi-7-oxohetiloxi)-3-metoxibenzoato de etila (Composto 1302-161)
Composto 1301-161 (1,2 g, 3,55 mmols), iodometano (0,504 g, 3,55 mmols) e carbonato de potássio (1,47 g, 10,65 mmols) em DMF (15 ml) foram agitados a 80°C por 3 horas. Após a reação a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura duas vezes. A fase orgânica foi coletada e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto 1302-161 do título como um sólido branco (1,2 g, 97%): LCMS: 353 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,131-1,178 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1, 267-1, 395(m, 7H) , 1, 478- 1, 574(m, 2H) , 1, 665-1, 755(m, 2H) , 2, 242-2, 291 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3, 792 (s, 3H), 3, 982-4, 063(m, 4H) , 4, 229-4, 300(q, J = 7 , 2 Hz, 2H) , 7, 025-7, 052 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,418- 7 , 424 (d, J=I,8 Hz, 1H) , 7 , 52 9-7 , 5 62 (dd, J=8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H).
Etapa_64c. 4-(7-etoxi-7-oxoheptiloxi)-5-metoxi-2-
nitrobenzoato de etila (Composto 1303-161)
A uma solução agitada de composto 1302-161 (1,2 g, 3,47 mmols) em ácido acético (10 ml) a 20°C foi adicionado ácido nítrico fumegante (2,18 g, 34,7 mmols) por gotejamento. A mistura da reação foi agitada a 20°C por 1 hora e foi então despejada em gelo-água e extraída com diclorometano duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, solução aquosa de NaHCC>3 e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto 1303-161 do título como um óleo amarelo (1,375 g, 98%): LCMS: 398 [M+l]+.
Etapa_64d. 2-amino-4- (7-etoxi-7-oxoheptiloxi ) -5-
metoxibenzoato etila (Composto 1304-11)
Uma mistura de 1303-161 (1,375 g, 3,46 mmols), etanol (30 ml), água (10 ml) e cloreto de hidrogênio (1 ml) foi agitada para formar uma solução límpida. À solução acima foi adicionado ferro em pó (2,0 g, 34,6 mmols) em porções. A mistura foi agitada em refluxo por 30 min, e foi então resfriada para temperatura ambiente. 0 pH da mistura da reação foi ajustado para 8 com a adição de solução de hidróxido de sódio a 10% e filtrada. O filtrado foi concentrado para remover etanol e então extraído com diclorometano duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto 1304-161 do título como um sólido amarelo (1,07 g, 84%): LCMS: 368 [M+l]+.
Etapa 64e. 7-(6-Metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7- iloxi)heptanoato de etila (Composto 1305-161) Uma mistura de composto 1304-161 (1,07 g, 2,92 mmols), formato de amônio (0,184 g, 3 mmmols) e formamida (0 ml) foi agitda a 180°C por 3 horas. Após a reação a msitura foi resfriada para temperatura ambiente. A formamida foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto 1205-161 do título como um sólido marrom (0,684 g, 67%): LCMS: 349 [M+l]+.
Etapa_64 f . 7- (4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-
iloxi)heptanoato de etila (Composto 1306-161) Uma mistura de produto 1305-161 (0,684 g, 1,97 mmmol) e tricloreeto de fosforila (20 ml) foi agitada em refluxo por 4 horas. Após a reação o excesso de tricloreto de fosforila foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água, solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto 1306-161 do título como um sólido amarelo (0,59 g, 82%): LCMS: 367 [M+l]+.
Etapa_64g. 7-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-6-
metoxiquinazolin-7-iloxi)heptanoato de etila (Composto 1307-161)
Uma mistura de 1306-161 (336 mg, 0,92 mmols) e 3-cloro-4- fluorobenzenamina (140 mg, 0,92 mmols) em isopropanol (10 ml) foi agitada em refluxo por 4 horas. Após a reação a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado, lavado com isopropanol e éter, e secado para proporcionar o composto do titulo 1307-161 como um sólido amarelo (389 mg, 89%): LCMS: 476 [M+l]+.
Etapa_64h. 7-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-6-
metoxiquinazolin-7-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 161)
A uma solução de hidroxilamina recém preparada (2,5 ml, 3,75 mmmols) foi adicionado composto 1307-161 (359 mg,
0.75 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C por 24 horas. Após a reação a mistura foi neutralizada com ácido acético, e o precipitado resultante foi isolado, lavado
com água, e secado para proporcionar o composto 161 como um sólido branco (60 mg, 17%): p.f.: 238,5-253,4°C, LCMS: 463 [Mtl]+, 1H-RMN (DMS0-d6): δΐ, 2 3-1, 55 (m, 6H) , 1,76-
1, 8 (m, 2H) , 1,96(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,96(s, 3H) , 4,13(t, J = 6, 3 Hz, 2H) , 7 , 19 ( s, 1H) , 7,20(m, 2H) , 7,46(t, J=9
Hz, 1H) , 7,78(d, J =7,5 Hz, 1H) , 8,12-8,15(dd, J=2,4, 6,9 Hz, 1H), 8,50(s, 1H), 8,67(s, 1H) , 9,57(s, 1H) , 10,35(s, 1H) .
Exemplo 65: Preparação de 7-(4-(3-etinilfenilamino)-6- metoxiquinazolin-7-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 162)
Etapa 65a. 7-(4-(3-Etinilfenilamino)-6-metoxiquinazolin- 7-iloxi)heptanoato de etila (Composto 1307-162) 0 composto 1307-162 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (253 mg, rendimento de 46%) a partir do composto 1306-162 (446 mg, 1,22 mmol), 3- etinilbenzenamina (142 mg, 1,22 mmol) e i-propanol (10 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1307-161 (Exemplo 64): LCMS: 448 [M+l]+. Etapa 65b. 7-(4-(3-etinilfenilamino)-6-metoxiquinazolin- 7-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 162)
0 composto 162 do titulo foi preparado como um pó amarelo (20 mg, 8%) a partir do composto 1307-161 (246 mg, 0,055 mmol) e hidroxilamina recém preparada em metanol (2,0 mg, 2,75 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 161 (Exemplo 64) : LCMS: 435 [M+l] 1H-RMN (DMSO-dg) : δΐ, 301-1, 541 (m, 6H) , 1, 740- 1, 7 92(m, 2H), 1, 929-1, 977(m, 2H) , 3, 959(s, 3H) , 4,123(t, J= 6,6 Hz, 2H) , 4,192(s, 1H), 7, 176-7, 221(m, 2H) , 7,360- 7,427(m, 1H), 7,831-7,890(m, 2H), 7,966(m, 1H), 8,504(s, 1H), 8, 642 (s, 1H), 9, 547(s, 1H) , 10,321(s, 1H) .
Exemplo_6_6 : Preparação_de_7 - (4 - (3-cloro-4-
fluorofenilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-7-iloxi)-N-
hidroxiheptanamida (Composto 167)
Etapa_66a . 4- (7-Etoxi-7-oxoheptiloxi ) -3- (2-
metoxietoxi)benzoato de etila (Composto 1302-167) O composto 1302-167 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (1.400 mg, rendimento de 97%) a partir do composto 1301 (1.223 mg, 3,62 mmols), benzenosulfonato de 2-metoxietil-4-metila (0,834 mg, 3,62 mmols), DMF (15 ml) e carbonato de potássio (1,50 g, 10,86 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1302-161 (Exemplo 64): LCMS: 397 [M+l]+, IH-RMN (DMSO- dg): δΐ,152(t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1, 264-1, 405(m, 7H) , 1, 478-
1, 572 (m, 2H) , 1, 663-1, 7 30 (m, 2H) , 2, 267(t, J=7,2 Hz, 2H), 3, 315 (s, 3H) , 3, 650(t, J=5,4 Hz, 2H) , 3, 990- 4, 062(m, 4H) , 4, 089-4, 119(m, 3H) , 4, 222-4, 293(q, J=7,2 Hz, 2H) , 7 , 053 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7 , 447-7 , 486 (m, 1H) , 7, 539-7, 567(dd, J=8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H) .
Etapa 66b. 4-(7-etoxi-7-oxoheptiloxi)-5-(2-metoxietoxi)- 2-nitrobenzoato de etila (Composto 1303-167) O composto 1303-167 do titulo foi preparado como um óleo amarelo (1.510 mg, rendimento de 97%) a partir do composto 1302-167 (1.400 mg, 3,5 mmols), ácido acético (10 ml) e ácido nitrico fumegante usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1303-161 (Exemplo 64): LCMS: 442 [M+l]+.
Etapa_66c. 2-amino-4-(7-etoxi-7-oxoheptiloxi)-5-(2-
metoxietoxi)benzoato de etila (Composto 1304-167) O composto 1304-167 do titulo foi preparado como um óleo amarelo (1.210 mg, rendimento de 97%) a partir do composto 1303-167 (1.500 mg, 3,4 mmols), ferro em pó (1,9 g, 34 mmols), etanol (30 ml), água (10 ml) e cloreto de hidrogênio (1 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1304-161 (Exemplo 64): LCMS: 412 [M+l]+.
Etapa_66d. 7 - ( 6- (2-Metoxietoxi) -4-oxo-3, 4-
dihidroquinazolin-7-iloxi)heptanoato de etila (Composto 1305-167)
0 composto 1305-167 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (859 mg, rendimento de 85%) a partir do composto 1304-167 (1.210 mg, 2,9 mmols), formato de amônio (0,184 g, 3 mmols) e formamida (10 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1305-161 (Exemplo 64): LCMS: 393 [M+l]+.
Etapa 66 e. 7-(4-Cloro-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-7- iloxi)heptanoato de etila (Composto 1306-167) 0 composto 1306-167 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (572 mg, rendimento de 63%) a partir do composto 1305-167 (859 mg, 2,2 mmols) e tricloreto de fosforila (20 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1306-161 (Exemplo 64): LCMS: 411 [M+l] +.
Etapa_66f. 7- (4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-6-(2-
metoxietoxi)quinazolin-7-iloxi) heptanoato de etila
(Composto 1307-167)
0 composto 1307-167 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (238 mg, rendimento de 76%) a partir do composto 1306-167 (251 mg, 0,6 mmol), 3-cloro-4- fluorobenzenamina (90 mg, 0,6 mmol) e i-propanol (5 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1307-161 (Exemplo 64): LCMS: 520 [M+l]+.
Etapa_66g . 7-(4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-6-(2-
metoxietoxi)quinazolin-7-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 167)
0 composto 167 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (20 mg, rendimento de 9%) a partir do composto 1307-167 (232 mg, 0,45 mmol) e solução de hidroxilamina recém preparada (2 ml, 2,1 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 161 (Exemplo 64): LCMS: 507 [M+l]+, IH-RMN (DMSO-d6): δ 1, 314-1, 539(m, 6H) , 1, 754-1, 801(m, 2H) , 1, 926-1, 975(m, 2H) , 3, 368(s, 3H) ,
3, 770 (t, J = 4, 8 Hz, 2H) , 4,135(t, J=6,3 Hz, 2H) ,
4, 267(t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,19(s, 1H) , 7, 440(t, J=8,4 Hz, 1H) , 7, 764-7, 833 (m, 2H) , 8 , 0 95-8 , 12 6 (dd, J=2,7, 6,9 Hz, 1H) , 8, 4 99 (s, 1H), 8,612(s, 1H) , 8, 635(s, 1H) , 9, 555(s,
1H) , 10,314 (s, 1H) .
Exemplo 67: Preparação de 7-(4-(3-etinilfenilamino)-6-(2- metoxietoxi)quinazolin-7-iloxi) -N-hidroxiheptanamida (Composto 168)
Etapa_67a . 7- (4- (3-Et inilf enilamino) -6- (2-
metoxietoxi)quinazolin-7-iloxi)heptanoato de etila
(Composto 1307-168)
O composto 1307-168 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (214 mg, rendimento de 56%) a partir do composto 1307-167 (320 mg, 0,78 mmol), 3- etinilbenzenamina (92 mg, 0,78 mmol), i-propanol (5 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1307-161 (Exemplo 64): LCMS: 520 [M+l]+.
Etapa_67b. 7- (4- ( 3-Etinilf enilamino) -6- (2-
metoxietoxi)quinazolin-7-iloxi)-N-hidroxiheptanamida (Composto 168)
O composto 168 do titulo foi preparado como um sólido amarelo (30 mg, rendimento de 15%) a partir do composto 1307-178 (204 mg, 0,42 mmol) e solução de hidroxilamina recém preparada (2 ml, 2,1 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 161 (Exemplo 64): LCMS: 479 [Mtl]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δΐ, 314-1, 53 9(m, 6H) , 1, 754-1, 800(m, 2H) , 1, 925-1, 975(m, 2H) , 3, 370(s, 3H) , 3, 771 (t, J = 4, 8 Hz, 2H) , 4,131(t, J=6,3 Hz, 2H) , 4 , 18 6(s, 1H) , 4, 275(t, J=4,8 Hz, 2H) , 7,19(d, J=7,5 Hz, 2H) , 7, 390(t, J=7,8 Hz, 1H), 7, 847-7, 900 (m, 2H) ,
7, 97 5 (s, 1H), 8, 487 (s, 1H) , 8, 636(s, 1H) , 9, 455(s, 1H) , 10,316(s, 1H). Exemplo 68: Preparação de 3-((5-(4-(3-cloro-4-(3- fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-furan-2- il)metilamino)-N-hidroxipropanamida (Composto 174) Etapa 68a. 2-amino-5-iodobenzoato de metila (Composto 1402-174)
2-Aminobenzoato de metila (23 g, 15,2 mmols) foi dissolvido em 200 ml de água e 32 ml de ácido clorídrico concentrado; a solução foi resfriada para 20°C. Uma solução de monocloreto de iodo em ácido clorídrico é preparada diluindo 28 ml de ácido clorídrico concentrado com 100 ml de água fria, adicionando gelo esmagado só o suficiente para trazer a temperatura para 5°C, e, durante cerca de dois minutos, agitando em monocloreto (25 g, 15,5 mmols) . A solução de monocloreto de iodo é agitada rapidamente na solução de 2-aminobenzoato de metila. O 2- amino-5-benzoato de metila se separa quase imediatamente como um precipitado granular, de marrom a violeta. A mistura é agitada por uma hora, então filtrada, lavaad com água fria, e então secada em vácuo para produzir o 1402-174 como um sólido (17,8 g, 42%): LC-MS: 278 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-de) : δ 3,70(s, 3 Η) , 6, 64 (d, J= 9,0 Hz, 1 Η) ,
6, 78 (b, 2H) , 7,47 (dd, J, = 9,0 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1 Η) ,
7, 90(d, J= 1, 8 Hz, 1 H) .
Etapa 68b. 6-Iodoquinazolin-4(3H)ona (Composto 1403-174) 2-Amino-5-iodobenzoato de metila (17,8 g, 64 mmols) foi aquecido para temperatura ambiente e o produto sólido foi filtrado e secado em vácuo. O produto 1403-174 formado foi usado sem purificação adicional. (10 g, 56,1%): LCMS: 273 [M+l ] 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7, 46 (d, J=9,0 Hz, 1 Η) , 8, 10(m, 2H) , 8,36(d, J = 2,l Hz, 1 Η) , 12,40(s, 1 H) .
Etapa 68c. 4-Cloro-6-iodoquinazolina (Composto 1404-174) 6-Iodoquinazolin-4(3H)-ona (10 g, 37 mmols) foi refluxada em POCl3 (100 ml) durante a noite. Então POCl3 foi removido em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (500 ml) . A fase orgânica foi lavada com água (100 ml) e secada (MgSO4) . Então CH2Cl2 foi removido em vácuo e 1404- 174 foi obtido (5,7 g, 53%): LC-MS: 291 [M+l]+, 1H-RMN (CDCl3): δ 7, 81 (d, J=9,0 Hz, 1 Η), 8,21(dd, J, = 9,0 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1 Η), 8,65(d, J=I,8 Hz, 1 Η), 9,06(s, 1 Η).
Etapa_68d. Síntese de N-(3-cloro-4-(3-
f luorobenziloxi)fenil)-6-iodoquinazolin-4-amina (Composto 1405-174)
4-Cloro-6-iodoquinazolina (5,7 g, 19,7 mmols) e 3-cloro- 4-(3-fluorobenziloxi)anilina (4,9 g, 19,7 mmols) foram refluxados em isopropanol (150 ml) durante a noite. Δ mistura foi resfriada para temperatura ambiente. 0 produto sólido foi precipitado, filtrado, e secado em vácuo. 0 produto 1405-174 estava puro o suficiente e foi usado sem purificação adicional. (7,4 g, 74,2%) : LCMS: 506 [M+l]1H-RMN (DMS0-d6): δ 5,29(s, 2 Η) , 7,18(m, 1H) , 7,33 (m, 3H) , 7,48(m, 1H) , 7,66(m, 1H) , 7,74(d, J=9,0 Hz, 1 Η) , 7, 90 (d, J=2, 2 Hz, 1 Η) , 8,37(d, J=9,0 Hz, 1 Η) , 8,94(s, 1 Η), 9,29(s, 1 H).
Etapa_68e. 5-( 4-( 3-Cloro-4-( 3-
fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)furan-2- carbaldeido (Composto 1406-174) N- (3-Cloro-4-(3-fluorobenziloxi) fenil)-6-iodoquinazolin- 4-amina (3878 mg, 0,77 mmol) e ácido 5-formilfuran-2- ilborônico (129 mg, 0,92 mmol) foram adicionados na mistura de THF (30 ml), etanol (5 ml) e Et3N (0,3 ml) sob atmosfera de N2. Então PdCl2 (dppf) (26 mg, 0,03 mmol) foi adicionado na mistura. A mistura foi refluxada durante a noite. Então o solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi cromatograf ado em sílica gel com acetato de etila para proporcionar o produto 1406-174 (240 mg, 66,2%) : LCMS: 474 [Mtl]+, 1H-RMN (DMS0-d6): δ 5,20(s, 2 Η) , 7, 17(m, 1H) , 7,29(m, 3H), 7,41(m, 2H) , 7,74(m, 2H) , 7 , 8 6 (d, J = 9, 0 Hz, 1 Η) , 7,97(s,l Η) , 8,31(d, J=9,0 Hz, 1 Η) , 8,56(s, 1 Η) , 8,96 (s, 1 Η) , 9,66(s, 1 Η) , 10,ll(s, 1 H) .
Etapa_68f. 3-( ( 5-( 4-(3-Cloro-4-(3-
fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)furan-2-
il) metilamino)propanoato de etila (Composto 1407-174) Composto 1406-174 (240 mg, 0,5 mmol) e hidrocloreto de 2- aminopropanoato de etila (77 mg, 0,5 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de THF, então Et3N (0,1 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 min e então NaBH(AcO)3 (148 mg, 0,7 mmol) foi adicionado na mistura.
A mistura foi agitada por outra 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com CH2Cl2/MeOH (100:5) para proporcionar o produto 1407-174 (140 mg, 47,9%): LCMS: 575 [M+l]+, 1H- RMN (DMSO-d6) : δ l,13(t, J=6, 9 Hz, 3 Η) , 2,43(m, 2 Η) , 2, 80 (t, J = 6, 9 Hz, 3 Η) , 3,76(s, 2 Η) , 4,01(q, J=6,9 Hz, 2H) , 5,21(s, 2 Η) , 6,46(s, 1 Η) , 7,03(m, 1 Η) , 7,16(m, 1 Η) , 7,30(m, 3 Η) , 7,46(m, 1 Η) , 7,82(m, 2 Η) , 8,03(m, 1 Η) , 8,14(m, 1 Η) , 8,52(s, 1 Η) , 8,71(s, 1 Η) , 9,90(s, 1 H) .
Etapa_68g. 3-( ( 5-( 4-(3-Cloro-4-(3-
fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)furan-2- il)metilamino)-N-hidroxipropanamida (Composto 174) Composto 1407-174 (110 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em solução de NH2OH em metanol recém produzida (1 ml, 1,7 6 mol/1) . A mistura foi agitada por 30 min e a reação foi monitorada por TLC. HOAc foi adicionado para ajustar o pH da mistura da reação para 7. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi lavado com água (10 ml). O produto foi purificado por cromatografia líquida preparativa para produzir o composto 174 como um sólido amarelo (41 mg, 37,2%): ρ. f. : 170°C. LCMS: 562 [M+l]+, 1H-RMN (DMS0-d6): δ 2,14 (t, J= 6, 9 Hz, 2 Η) , 2,77(t, J=6,9 Hz, 2 Η) , 3,79(s, 2 Η) , 5,25 (s, 2 Η) , 6,45(d, J=3,0 Hz, 1 Η) , 7,03(d, J = 3, 0 Hz, 1 Η) , 7, 18 (m, 1 Η) , 7,31(m, 3 Η) , 7,45(m, 1 Η) , 7,72(m, 2 Η) , 8,00(m, 1 Η) , 8,15(d, J=7,5 Hz, 1 Η) , 8,53 (s, 1 Η), 8,71 (s, 2 Η) , 9,92(s, 1 H) .
Exemplo 69: Preparação de 6-((-5-(4-(3-cloro-4-( 3- fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)furan-2- il) metilamino)-N-hidroxihexanamida (Composto 177)
Etapa_69a. 6-( ( 5-( 4-( 3-Cloro-4-( 3-
fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)furan-2- il)metilamino)hexanoato de metila (Composto 1407-177) O composto 1407-177 do título foi preparado (260 mg, rendimento de 21,6%) a partir do composto 1406-177 (960 mg, 2,0 mmols) e hidrocloreto de 6-aminohexanoato de metila (362 mg, 2 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1407-174 (Exemplo 68): LCMS: 603 [M+l]+.
Etapa_60b. 6-( (5-(4-(3-Cloro-4-( 3-
fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)furan-2- il)metilamino)-N-hidroxihexanamida (Composto 177) 0 composto 177 do título foi preparado como um sólido branco (22 mg, rendimento de 22%) a partir do composto 1407-177 (100 mg, 0,17 mmol) e solução de hidroxilamina recém preparada (1 ml, 1,76 mol/1) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 174 (Exemplo 68): ρ.f.: 1210C. LCMS: 604 [M+l]+, 1H-RMN (DMS0-d6): δ l,03(t, J = 6, 0 Hz, 2 Η) , 1,18 (m, 2 Η) , l,47(m, 4 Η) , l,92(t, J = 6,0 Hz, 2 Η) , 2,54(m, 2 Η) , 3,41(s, 1 Η) , 3,78(s, 2 H), 5,2 6(s, 2 Η) , 6,4 0(s, 1 Η) , 7,02(s, 1 Η) , 7,17(m, 1 Η) , 7,29(m, 3 Η) , 7,46(m, 1 Η) , 7,76(m, 2 Η) , 7,99(s, 1 Η) , 8,16(d, J = 8, 1 Hz, 1 Η) , 8,53(s, 1 Η), 8,70(m, 2 Η), 9,90(s, 1 Η) , 10,33 (s, 1 H) .
Exemplo 70: Preparação de 7-( ( 5-( 4-( 3-cloro-4-(3- fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)furan-2- il) metilamino)-N-hidroxiheptanamida (Composto 178)
Etapa_70a. 7-( (5-(4-(3-Cloro-4-(3-
fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)furan-2- il) metilamino)heptanoato de etila (Composto 1407-178) 0 composto 1407-178 do título foi preparado (270 mg, rendimento de 21,4%) a partir do composto 1406-174 (960 mg, 2,0 mmols) e hidrocloreto de 7-aminoheptanoato de metil etila (418 mg, 2 mmols) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 1407-174 (Exemplo 68): LCMS: 631 [M+l]+.
Etapa_70b. 7-((5-(4-(3-
fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)furan-2- il) metilamino)-N-hidroxiheptanamida (Composto 178) O composto do título 178 foi preparado como um sólido branco (25 mg, rendimento de 25%) a partir do composto 1407-178 (110 mg, 0,17 mmol) e solução de hidroxilamina recém preparada (1 ml, 1,76 mol/1) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 174 (Exemplo 68): ρ.f. : 1200C. LCMS: 618 [M+l]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ l,22(m, 4H) , 1,42(m, 4H) , l,90(t, J=7,5 Hz, 2 Η) , 2,54(m, 2H), 3, 7 6 (s, 2 Η) , 5,24 (s, 2 Η) , 6, 42 (d, J=3,0 Hz, 1 Η) , 7, 01 (d, J=3, 0 Hz, 1 H)„ 7,19(m, 1 Η) , 7,31(m, 3 Η) , 7,44 (m, 1 Η) , 7,70(m, 2 Η) , 7,99(s, 1 Η) , 8,14(m, 1 Η) , 8,52(s, 1 Η), 8,69(m, 2 Η), 9,89(s, 1 Η), 10,30(s, 1 H).
Exemplo_7JL : Preparação_de_7 - (4 - (3-cloro-4 - (3-
fluorobenziloxi)fenilamino)quinazolin-6-iloxi)-N- hidroxiheptanamida (Composto 1502)
Etapa 71a. 2-Cloro-l-(3-fluorobenziloxi)-4-nitrobenzeno (Composto 1502)
Uma mistura de 2-cloro-4-nitrof enol (35 g, 0,2 mol), brometo de m-furobenzila (45,4 g, 0,24 mol), K2CO3 (55,2
g, 0,4 mol) e acetona (800 ml) foi agitada a 30°C por 16
h. A mistura resultante foi filtrada e lavada com acetona. 0 filtrado foi concentrado para proporcionar o
produto bruto que foi lavado com éter de petróleo e secado para proporcionar o produto 1502 como um sólido amarelo (55,0 g, rendimento de 99%). 1H-RMN (DMS0-d6): δ 8,33(d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,21-8,26(m, 1H) , 7, 42-7, 50(m, 2H) , 7, 29-7, 33 (m, 2H) , 7,16-7,22(m, 1H) , 5,39(s, 2H) . LCMS: 282(M+l).
Etapa 71b. 3-Cloro-4-(3-fluolrobenziloxi)benzenamina (Composto 1503)
Uma mistura de 1502 (15 g, 53,4 mmols), pó de ferro (30 g, 0,534 mol), ácido clorídrico concentrado (5,4 ml), etanol (360 ml) e água (120 ml) foi refluxada por 2 h. A solução quente foi então filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto 1503 como um sólido (11,0 g, rendimento de 82%). 1H-RMN (DMS0-d6): δ 7, 37-7, 45 (m, 1 Η) , 7,21-7,26(m, 2H) , 7,09-7,16(m, 1H) , 6,90(d, J= 8,7 Hz, 1H), 6, 63-6, 34(m, 1H), 6,44(dd, J,, J2 = 8,7 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 5,01(s, 2H) , 4,94(s, 2H) . LC-MS: 252(M+l).
Etapa 71c. 4-[3-Cloro-4-(3-fluoro-benziloxi)-fenilamino]- quinazolin-6-il éster de ácido acético (Composto 1504- 198)
Uma mistura de composto 0204 (Esquema 2) (0,85 g, 3,8 mmols) e 3-cloro-4-3-fluorobenziloxi)benzenamina (1503) (1,26 g, 5,0 mmols) em isopropanol (20 ml) foi agitada e aquecida a 90°C por 20 minutos. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado foi isolado. 0 sólido foi lavado com isopropanol e metanol, secado para prover o composto 1504-198 do titulo como um sólido amarelo escuro (1,5 g, 90%). LCMS: 438 [M+l]+. Etapa 71d. 4-[3-Cloro-4-(3-fluoro-benziloxi)-fenilamino]- quinazolin-6-ol (Composto 1505-198) Uma mistura de composto 1504-198 (1, 5 g, 3,4 mmols) e monohidrato de hidróxido de litio (0,29 g, 6,9 mmols) em metanol (40 ml)/água (40 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. 0 pH foi ajustado para 4 com ácido acético e filtrado. 0 sólido amarelo coletado foi lavado com água e secado pra obter o composto 1505-198 do titulo como um sólido amarelo (1,2 g, 89%). LCMS: 395 [M+l]+. Etapa 71e. Etil éster de ácido 7-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro- benziloxi ) -fenilamino]-quinazolin-6-iIoxi}-heptanóico (Composto 1506-198) Uma mistura de composto 1505-198 (0,12 g, 0,30 mmmol), 3- bromopropanoato de etila (72 mg, 0,30 mmol) e K2CO3 (165 mg, 1,2 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada e aquecida a 60°C durante a noite. A reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 sólido resultante foi lavado com éter e purificdo por TLC para obter o composto 1506-198 do titulo como um sólido amarelo (80 mg, 48%) . LCMS: 551 [M+l]+: 1H-RMN (DMSO-d6): δ l,15(t, J=7,5 Hz, 3H) , l,46(m, 8H), 1,79 (m, 2H) , 2,29(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,24(s, 1H) , 4, 02 (d, Jl= 6,6 Hz, J2 = 14,4 Hz, 2H) , 4,12(t, J=6,3 Hz, 2H) , 5,24(s, 2H) , 7,15(m, 1H) , 7,45(m, 3H) , 7,48(m, 2H), 7 , 85 (d, J = 2, 7 Hz, 1H) , 7,98(d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,47(s, 1H), 9,57 (s, 1H) . Etapa 71f. Ácido 7-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benziloxi)- fenilamino]-quinazolin-6-iloxi}-heptanóico hidroxiamida (Composto 198)
A composto 1506-198 (70 mg, 0,13 mmol) foi adicionada a solução de hidroxilamina em metanol recém preparada (0,5 ml, 0,89 mmol) . 0 processo da reação foi monitorado por TLC. Após o término da reação, a mistura foi neutralizada com ácido acético e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo que foi lavado com água para proporcionar o composto 198 do título como um sólido amarelo (35 mg, 46%): LCMS: 539 [M+l]+ ; 1H-RMN (DMSO-d6): δ l,50(m, 8H) , 1,7 9 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,24(s, 1H) , l,95(m, 2H) , 4,12(t, J = 5, 1 Hz, 2H) , 5,24 ( s, 2H) , 7,15(m, 1H) , 7,45(m, 3H) , 7,48 (m, 2H) , 7,70(d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,87(s, 1H) , 7,97(.s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,67(s, 1H) , 9,70(s, 1H) , 10,35(s, 1H) .
Exemplo_7_2 : Preparação_de_7 - ( 4 - ( 3-cloro-4- ( 3-
fluorobenziloxi)fenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)- N-hidroxiheptanamida (Composto 199)
Etapa_72a . Acetato de 4 - ( 3-cloro-4 - ( 3-
fluorobenziloxi)fenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-ila (Composto 1504-199)
Uma mistura de 0105 (Equema 1) (253 mg, 1,0 mmol) e 1503 (252 mg, 1,0 mmol) em isopropanol (10 ml) foi agitada e aquecida para refluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado. 0 sólido foi secado para proporcionar o composto 1504-199 do título como um sólido pálido (420 mg, 90%) : LCMS: 468 [M+l]+.
Etapa 72b. 4-(3-Cloro-4-(3-fluorobenziloxi)fenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-ol (Composto 1505-199)
Uma mistura de composto 1504-199 (418 mg, 0,89 mmol), LiOH-H2O (126 mg, 3,0 mmols) em metanol (20 ml) e H2O (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 10 min. A mistura foi neutralizada por adição de ácido acético diluído. 0 precipitado foi isolado e secado para proporcionar o composto 1505-199 do título como um sólido pálido (376 mg, 99%): LCMS: 426 [M+l]+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 3,97 (s, 3Η) , 5,24 (s, 2Η) , 7,19(m, 3Η) , 7,32(m, 2Η) , 7,48(m, 1Η), 7,74(m, 2Η), 8,04(d, J=2,4 Hz, 1Η), 8,43(s, 1Η), 9,35 (s, 1Η), 9,66 (s, 1Η) .
Etapa_72c. 7-( 4-(3-Cloro-4-(3-
fluorobenziloxi)fenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)heptanoato de etila (Composto 1506-199) Uma mistura de composto 1505-199 (170 mg, 0,4 mmol), 7- bromoheptanoato de etila (95 mg, 0,4 mmol) e carbonato de potássio (166 mg, 1,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada e aquecida a 70°C por 4 horas. A mistura da reação foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os resíduos foram suspensos em água, o precipitado foi coletado e secado para proporcionar o composto 1506-199 do título como um sólido amarelo (89 mg, 38%): LCMS: 582 [M+l]+.
Etapa_72d. 7-(4-(3-Cloro-4-(3-
fluorobenziloxi)fenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)- N-hidroxiheptanamida (Composto 199)
Uma mistura de composto 1506-199 (88 mg, 0,15 mmol) e NH20H;MeOH a 1,77 mol/1 recém preparada (3 ml, 5,3 mmols) foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 h. A mistura da reação foi neutralizada com AcOH, o precipitado foi isolado e secado para proporcionar o composto 199 do título como um sólido amarelo pálido (48 mg, 56%) : LCMS: 569 [Mtl]+, 1H-RMN (DMS0-de): δ l,35(m, 2H), l,50(m, 4H), 1,83 (m, 2H) , l,98(m, 2H) , 3,94(s, 3H) , 4,13(m, 2H) , 5, 2 6(s, 2H) , 7,19(m, 2H) , 7,36(m, 3H) , 7,48(m, 1H) , 7,69(m, 1H), 7,80(s, 1H), 7,95(d, J=2,7 Hz, 1H), 8,45(s, 1H), 8,68(s, 1H) , 9,43(s, 1H), 10,36(s, 1H) . Ensaios biológicos
Como registrado aqui antes os derivados definidos na presente invenção possuem atividade antiproliferação. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exmeplo, usando um ou mais dos procedimentos listados abaixo: (a) Um ensaio in vitro que determina a capacidade de um
composto de teste para inibir EGFR quinase
A capacidade do composto para inibir atividade de quinase de receptor (EGFR) foi avaliada usando Kits de Ensaio de Quinase de Receptor HTScan® (Cell Signaling Technologies, Danvers, MA) . Tirosina quinase EGFR foi obtida como uma proteína de fusão de GST-quinase que foi produzida usando um sistema de expressão de baculovirus com uma construção expressando EGFR humano (His672-Alal210) (Acessão GenBank n° NM 005228) com uma etiqueta GST de terminal amino. A proteína foi purificada por cromatografia de afinidade de uma etapa usando glutationa-agarose. Um anticorpo monoclonal antifosfotirosina, P-Tyr-100, foi usado para detectar a fosforilação de peptídeos de substrato biotinilado (EGFR, PTPlB-Biotina (Tyr66)). A atividade enzimática foi testada em HEPES 60 inM, MgCl2 5 mM, MnCl2 mM, ATP 200 μΜ, DTT 1,25 mM, Na3VO4 3 μΜ, peptídeo 1,5 mM, e Quinase de Receptor de EGF 50 ng. Anticorpo de ligação foi detectado usando o sistema DELFIA (PerkinElmer, Wellesley, MA) consistindo de IgG Anti- camundongo rotulado com Európio DELFIA® (PerkinElmer, #AD0124) , Solução de Reforço DELFIA® (PerkinElmer, #1244- 105), e uma Streptavidina DELFIA® revestida, Placa de 96 poços (PerkinElmer, AAAND-0005). A fluorescência foi medida em um leitor de placa WALLAC Victor 2 e relatada como unidades de fluorescência relativa (RFU). Os dados foram plotados usando GraphPad Prism (v4.0a) e IC50's calculados usando um algoritmo de ajuste de curva de resposta a dose sigmoidal.
Os compostos de teste foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) para proporcionar concentração de matéria-prima de trabalho de 20 mM. Cada ensaio foi preparado como segue: Adicionados 100 μΐ de ATP 10 mM a 1,25 ml de peptídeo de substrato 6 mM. Diluída a mistura com dH20 para 2,5 ml para produzir 2X coquetel de ATP ([APT]=400 mM, [substrato]=3 mM) . Imediatamente transferir enzima de -80°C para gelo. Deixada a enzima a descongelar em gelo. Microcentrifugada rapidamente a 4°C para trazer o líquido para o fundo do frasco. Retornado imediatamente para gelo. Adicionados 10 μΐ de DTT (1,25 mM) a 2,5 ml de 4X Tamponador de Tirosina Quinase HTScanTM (240 mM HEPES pH 7,5, 20 mM de MgCl2, 20 mM de MnCl, 12 mM de NaVO3) para produzir tamponador de DTT/Quinase. Transferir 1,25 ml do tamponador de DTT/Quinase para o tubo de enzima para produzir 4X o coquetel de reação ([enzima]=4 ng/μΐ nas 4X coquetel de reaçã) . Incubado 12,5 μΐ das 4X coquetel de reação com 12,5 μΐ/poço de composto de interesse pré-diluido (usualmente ao redor de 10 μΜ) por 5 minutos a temperatura ambiente. Adicionados 25 ml de 2X coquetel de ATP/substrato a 25 μΐ/poço de coquetel de reação pré- incubado/composto. Incubada a placa de reação a temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionados 50 μΐ/poço de Tamponador Stop (EDTA 50 mM, pH 8) para interrmper a reação. Transferidos 25 ml de cada reação e 75 μΐ de dH20/poço para uma placa de 96 poços revestida com estreptavidina e incubado a temperatura ambiente por 60 minutos. Lavado três vezes com 200 μΐ/poço de PBS/T (PBS, 0,05% Tween-20). Anticorpo primário diluído, Fosfo- Tirosina mAb (P-Tyr-100), 1:1000 em PBS/T com albumina de soro bovino a 1% (BSA) . Adicionados 100 μΐ/poço de anticorpo primário. Incubado a temperatura ambiente por 60 minutos. Lavado três vezes com 200 μΐ/poço de PBS/T. Diluído com IgG anticamundongo rotulado com Európio 1:500 em PBS/T com BSA a 1%. Adicionados 100 μΐ/poço de anticorpo diluído. Incubado a temperatura ambiente por 30 minutos. Lavado cinco vezes com PBS/T 200 μΐ/poço. Adicionados 100 μΐ/poço de Solução de Reforço DELFIA®. Incubado a temperatura ambiente por 5 minutos. Detectada a emissão de fluorescência de 615 nm com Leitor de Placa Resolvido no Tempo apropriado.
(b) Um ensaio in vitro que determina a capacidade de um composto de teste para inibir a fosforilação de EGFR estimulada por EGF Permitido o crescimento de células A431 em um frasco T75 usando procedimentos standard de cultura de tecido até que as células cheguem próximas de células de confluência (-1,5 χ IO7); D-MEM, FBS 10%. Sob condições estéreis dispensados 100 μΐ da suspensão de células por poço em microplacas de 96 poços (x células depositadas por poço). Incubadas as células e monotirada a densidade de células até que a confluência seja alcançada com consistência poço a poço; aproximadamente três dias. Removido o meio completo dos poços da placa por aspiração ou deslocamento manual. Substituído o meio com 50 μΐ de meio livre de soro preaquecido por poço e incubado 4 a 16 horas. Produzidas diluições seriasi de duas vezes do inibidor usando D-MEM preaquecido tal que a concentração final de inibidor varie de 10 μΜ a 90 pM. Removido o meio da placa de células A431. Adicionados 100 μΐ de inibidor diluído serial nas células e incubado por 1 a 2 horas. Removido o inibidor dos poços da placa por aspiração ou deslocamento manual. Adicionados meio livre de soro para células descansando (mock) ou meio livre de soro com 100 ng/ml de eGF. Usados 100 μΐ de meio de descanso/ativação por poço. Permitida a incubação a 370C por 7,5 minutos. Removido o meio de ativação ou estimulação manualmente ou por aspiração. Imediatamente fixadas as células com formaldeido a 4% em IX PBS. Permitida a incubação sobre a bancada por 20 minutos a TA [temperatura ambiente] sem agitação. Lavado cinco vezes com IX PBS contendo Triton X-100 a 1% por 5 minutos por lavagem. Removida a Solução de Fixação. Usando uma pipeta multicanal, adicionados 200 μΐ de Solução de Lavagem Triton (IX PBS + Triton X-100 a 0,1%) . Deixado lavar agitando em um agitador por 5 minutos a temperatura ambiente. Repetidas as etapas de lavagem mais 4 vezes após remover a lavagem manualmente. Usando uma pipeta multicanal, bloqueadas as células/poços adicionando 100 μΐ de Tamponador Bloqueador Odyssey LI- COR a cada poço. Permitido o bloqueio por 90 minutos a TA com agitação moderada em um agitador. Adicionados os dois anticorpos primários dentro de um tubo contendo Tamponador Bloqueador Odyssey. Misturada a solução de anticorpos primários bem antes da adição aos poços (EGFR- Fosfo Tyrl045, (Coelho; diluição de 1:100; Cell Signaling Technology, 2237; EGFR Total, Camundongo; diluição de 1:500; Biosource International, AHR5062). Removido o tamponador bloqueador da etapa de bloqueio e adicionados 40 μΐ do anticorpo ou anticorpos primários desejados em Tamponador Bloqueador Odyssey para cobrir o fundo de cada poço. Adicionados 100 μΐ de Tamponador Bloqueador Odyssey somente a poços de controle. Incubado com anticorpo primário durante a noite com agitação gentil a TA. Lavada a placa cinco vezes com IX PBS + Tween-20 a 0,1% por 5 minutos a TA com agitação suave, usando uma quantidade generosa de tamponador. Usando uma pipeta multicanal adicionados 200 μΐ de Solução de Lavagem Tween. Deixado lavar agitando em um agitador por 5 minutos a TA. Repetida as etapas de lavagem por mais 4 vezes. Diluído o anticorpo secundário rotulado fluorescentemente em Tamponador Bloqueador Odyssey (IRDyeTM 680 anti- camundongo de cabra (diluição de 1:200; LI-COR Cat.#926- 3220) IRDyeTM 800 CW anti-coelho de cabra (diluição de 1:800; LI-COR Cat.#926-32211). Agitados os poços de soluções de anticorpos e então adicionados 40 μΐ da solução de anticorpos secundários a cada poço. Incubado por 60 minutos com agitação gentil a TA. Protegida a placa de luz durante a incubação. Lavada a placa cinco vezes com IX PBS + Tween-20 a 0,1% por 5 minutos a TA com agitação gentil, usando uma quantidade generosa de tamponador. Usando uma pipeta multicanal, adicionados 200 μΐ de Solução de Lavagem Tween. Deixado lavar agitando em um agitador por 5 minutos a TA. Repetidas as etapas de lavagem por mais 4 vezes. Após a lavagem final, removida a solução de lavagem completamente dos poços. Virada a placa de cabeça para baixo e batida ou raspada gentilmente sobre papéis-toalhas para remover traços de tamponador de lavagem. Escaneada a placa com detecção nos canais de tanto 700 quanto 800 usando o Sistema de Formação de Imagens por Infravermelho Odyssey (detecção de 700 nm para anticorpo IRDyeTM 680 e detecção de 800 nm para anticorpo IRDyeTM800CW). Determinada a razão de total para proteína fosforilada (700/800) usando software da Odyssey e plotados os resultados em Graphpad Prism (V4.0a). Os dados foram plotados usando GraphPad Prism (V4.0a) e IC50's calculados usando um algoritmo de ajuste de curva de resposta a dose sigmoidal.
(c) Um ensaio in vitro que determina a capacidade de um composto de teste para inibir atividade enzimática de HDAC
Inibidores de HDAC foram selecionados usando um kit de ensaio fluorimétrico de HDAC (AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA). Os compostos de teste foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) para proporcionar uma concentração de matéria-prima de trabalho de 20 mM. A fluorescência foi medida em um leitor de placas WALLAC Victor 2 e relatada como unidades de fluorescência relativa (RFU). Os dados foram plotados usando GraphPad Prism (v4.0a) e os IC50's calculados usando um algoritmo de ajuste de curva de resposta a dose sigmoidal. Cada ensaio foi preparado como segue: Descongelados todos os componentes do kit e mantidos em gelo até o uso. Diluído extrato nuclear de HeLa 1:29 em Tamponador de Ensaio (Tris/Cl 50 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, MgCl2 1 mM) . Preparadas diluições de Tricostatina A (TSA, controle positivo) e de compostos testados em tamponador de ensaio (5x da concentração final). Diluído Fluor de Substrato LysTM em tamponador de ensaio para 100 μΜ (50 vezes = 2x final). Diluído Fluor de concentrado revelador de LysTM 20 vezes (p.ex., 50 μΐ mais 950 μΐ de Tamponador de Ensaio) em tamponador de ensaio frio. Segundo, diluída a Tricostatina A 0,2 mM 100 vezes no IX Revelador (p.ex., μΐ em 1 ml; concentração final de Tricostatina no IX Revelador = 2 μΜ; concentração final após a adição à reação de HDAC/Substrato = 1 μΜ) . Adicionados tamponador de ensaio, tricostatina A diluída ou inibidor de teste a poços apropriados da placa do microtitulador. Adicionado extrato de HeLa diluído ou outra amostra de HDAC a todos os poços exceto para controles negativos. Deixado Substrato de Fluor de LysTM diluído e as amostras na placa do microtitulador para equilibrar para temperatura do ensaio (p.ex. , 25 ou 37°C) . Iniciadas as reações de HDAC adicionando substrato diluído (25 μΐ) a cada poço e agitado vigorosamente. Deixadas as reações de HDAC prosseguirem por 1 hora e então interrompidas por adição de Revelador de Fluor de LysTM (50 μΐ) . Incubada a placa a temperatura ambiente (25°C) por 10-15 minutos. Lidas as amostras em um fluorímetro de leitura de placa de microtitulador capaz de excitação em um comprimento de onda na faixa de 250-280 nm e detecção de luz emitida na faixa de 440-460 nm.
A TABELA B seguinte lista compostos representativos da invenção e sua atividade em ensaios de HDAC e EGFR. Nestes ensaios, a seguinte graduaçãofoi usada: I > 10 μΜ, μΜ > II > 1 μΜ, 1 μΜ > III >0,1 μΜ, e IV < 0,1 μΜ para IC5o·
TABELA B
Composto n° HDAC EGFR HER2/ErB2 VEGFR 1 I IV 2 I IV 3 I IV 4 III IV IV IV 6 IV IV IV III 7 I IV IV 8 I IV 9 III IV III IV 11 IV IV III 12 IV IV III 13 I IV 14 II IV IV III 16 III IV 17 IV IV 18 IV IV III 19 I IV 21 II III 22 IV IV 23 IV III 24 IV III IV IV III 36 IV IV 38 II IV 40 IV IV III 42 III IV 43 III IV 44 IV IV III 45 I III 50 III III 63 III II 66 III IV 68 II IV 69 III IV 70 IV IV IV 75 IV IV III 76 IV IV III 77 IV IV 78 IV III 79 IV IV III I 80 IV II 81 III III 82 III III 83 IV I 84 IV III 85 IV IV III II 86 IV III 87 IV III 88 IV IV II 89 IV III 90 IV Ν/Α 91 II IV 92 III IV 93 II IV 94 I IV 102 IV 103 I 107 III 112 I 118 II 121 I 124 I 125 III 138 II 139 II 144 III 145 IV IV IV 151 IV IV IV 155 IV IV IV 161 IV III 162 IV IV III 167 IV IV III 168 IV IV III 174 I 177 III IV IV 178 III 198 IV IV IV 199 IV IV IV 200 IV IV IV 201 III IV IV 202 III 203 III 204 II 205 II 206 IV IV IV 207 IV IV IV 208 IV 209 IV
Um número representativo de compostos foram avaliados contra várias diferentes linhagens de células usando o ensaio de proliferação de células: Ensaio de proliferação de células Linhagens de células de câncer foram depositadas em 5.000 a 10.000 por poço em placas de fundo chato de 96 poços com várias concentrações de compostos. As células foram incubadas com compostos por 72 horas na presença de soro bovino fetal a 0,5%. A inibição do crescimento foi avaliada por ensaio de teor de trifosfato de adenosina (ATP) usando kit ATPlite da Perkin Elmer. ATPlite é um sistema de monitoramento de ATP baseado em luciferase de vagalume. Resumidamente, 25 μΐ de solução de Iise de células de mamíferos foram adicionados a 50 μΐ de meio de cultura livre de vermelho de fenol por poço para lisar as células e estabilizar o ATP. 25 μΐ de solução de substrato foram então adicionados ao poço e subseqüentemente a luminescência foi medida. Os resultados são apresentados abaixo na TABELA C. Nestes ensaios, a seguinte graduação foi usada: I > 10 μΜ, 10 μΜ > II > 1 μΜ, 1 μΜ > III > 0,1 μΜ, e IV < 0,1 μΜ para IC50·
TABELA C
Linhagem de células Compoosto n° 6 12 18 40 44 66 70 77 79 85 MCF7 de mama IV MDAMB4 68 de mama IV SkBr3 de mama HCTll6 cólon III III III A4 31 de epidermóide H1703 pulmão III III II Hl97 5 pulmão III III II H2122 pulmão III III II H292 pulmão IV H358 pulmão III III II H460 pulmão III III II HCC827 pulmão IV III III BxPC3 pâncreas III IV III II II II II II II III Capanl pâncreas II III II CFPAC pâncreas III III II I II II II II HPAC pâncreas II II I I I I I I I I I MiaPaCa2 pâncre as III III II II II III II II PANCl pâncreas III III II II II I II II 2 2 RVl de próstata PC3 de próstata III III
A figura 1 mostra que os compostos da invenção, tais como os compostos 6 e 12 são mais ativos que erlotinib e SAHA em ensaio enzimático de EGFR e ensaio enzimático de HDAC.
No ensaio enzimático de EGFR, os compostos da invenção são mais potentes que erlotinib aproximadamente 15-20 vezes. NO ensaio de enzima de HDAC, os compostos da invenção são mais potentes que SAHA aproximadamente 5-10 vezes.
A figura 2 ilustra a melhoria em inibição de acetilação de histona e fosforilação de EGFR pelo composto 12 se comparado com SAHA e Erlotinib respectivamente. A inibição de alvos de câncer tanto de quinase (EGFR) quanto não quinase (HDAC) por um composto 12. A Tabela D ilustra a potência de compostos da invenção.
Por exemplo, o composto 12 é mais ativo que Erlotinib e SAHA em várias linhagens de células de câncer (IC50 em μΜ). As linhagens de células de cinco principais tipos de câncer (pulmão, mama, próstata, cólon e pâncreas) responderam melhor a composto 12) do que a uma combinação de erlotinib e SAHA. Surpreendentemente, os compostos da invenção são ativos contra linhagens de células que são resistentes a Tarceva® e Iressa®. Nestes ensaios, a seguinte graduação foi usada: D > 5 μΜ, 5 μΜ > C > 0,5 μΜ, 0,5 μΜ > B > 0,05 μΜ, e A < 0,05 μΜ para IC50- TABELA D
Linhagem do tumor Tipo do tumor SAHA Erlotinib Erlo- tinib/ SAHA combi- nados Composto 12 MDA-MB- 231 Adenocarcinoma de mama B D B A HCT116 Câncer de cólon C D C A MCF-7 Adenocarcinoma de mama C D C A MDA-MB- 468 Adenocarcinoma de mama C C C A S KBr 3 Carcinoma de mama C D C B PC-3 Adenocarcinoma da próstata C D C C Caki-I Carcinoma renal B B B A A431 Carcinoma epidermóide C C C B 2 2 RVl Carcinoma da próstata B B B B
A figura 3 mostra exemplos de maior atividade antiproliferativa contra várias linhagens diferentes de células de câncer. A figura 3 mostra adicionalmente que os compostos da invenção são mais potentes que SAHA sozinho, Erlotinib sozinho, e SAHA e Erlotinib combinados. A figura 4 exibe a potência do composto 12 na indução de apoptose em células de câncer de cólon e mama. 0 composto 12 induziu aproximadamente 4-11 vezes mais apoptose de células como medido por atividade aumentada de Caspase 3 e 7. Erlotinib foi inativo em uma concentração <20 μΜ. A alta potência exibida pelo composto 12 em relação a Erlotinib sugere que os compostos da invenção podem ser usados para tratar células de tumores que sejam resistentes a Erlotinib.
As figuras 5-10 ilustram a eficácia do composto 12 em vários modelos de xenoenxêrtos de tumor. A Tabela E abaixo resume os experimentos in vivo que foram executados para proporcionar os resultados representados nas figuras 5-10.
15 TABELA E
Modelo Tipo de câncer Grupos de dosagem Método de adminis- tração Regime dosagem (sim- não-sim) Tamanho do tumor pré-tra- tamento A431 Epidermóide veiculo 6 mg/kg 12 mg/kg 24 mg/kg 48 mg/kg IP Uma vez diariam. por 21 dias 156+57 mm3 H358 NSCLC veiculo 15 mg/kg 30 mg/kg 60 mg/kg IV - infusão de 2 min 7-7-5 84 + 23 mm3 H292 NSCLC veiculo 15 mg/kg 30 mg/kg 60 mg/kg IV - infusão de 2 min 7-7-5 116+23 mm3 BxPC3 Pancreático veiculo 10 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg IV - infusão de 2 min 7-7-2 201+53 mm3 PC3 Próstata veiculo 10 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg IV - infusão de 2 min 7-7-5 195+50 mm3 HCT116 Cólon veiculo 15 mg/kg 3 0 mg/kg 60 mg/kg SAHA 2 0 mg / kg IV - infusão de 2 min 5-2-5 91 + 23 mm3 HCC827 (apoptos e/ anti- proli- feração) NSCLC veiculo 30 mg/kg IV - infusão de 2 min Uma vez diariam. por 3 dias 149+36 mm3 BxPC3 (apoptos e/ anti- proli- feração) Pancreático 60 mg/kg IV - infusão de 2 min Infusão IV única NA
Um protocolo representativo para o experimento in vivo é como segue:
1-10 χ IO6 células de câncer humano foram implantadas subcutaneamente a camundongos atímicos (nu/nu). Quando os tumores alcançaram cerca de 100 mm3 de volume, os camundongos foram tratados com o composto por infusão na veia da cauda. Rotineiramente 5 grupos (8-12 camundongos por grupo) são necessários para um estudo típico de eficácia, incluindo um controle negativo, um controle positivo, e três grupos de teste para 3 níveis de doses do mesmo composto. Usualmente um regime 7-7-5 (sim-não- sim) foi usado para um estudo típico. O tamanho do tumor foi medido com um calibre eletrônico e o peso corporal medido com uma balança duas vezes semanalmente. Os tumores foram removidos de camundongos eutanasiados no fim do estudo. Metade de cada tumor foi congelada em gelo seco e armazenada a -80°C para análise de PK ou Western- blot. A outra metade foi fixada com formalina. Os tecidos fixados foram processados, embebidos em parafina e seccionados para manchamento imunohistoquímico. 2 0 Protocolo para ensaio de radioisótopo para HER2
HER2 10 nM e pliEY 0,1 mg/ml foram colocados no tamponador da reação e MnCl2 2 mM, ATP 1 μΜ e DMSO a 1% final foram adicionados. A mistura da reação foi incubada por 2 horas a temperatura ambiente. A taxa de conversão de ATP foi 22%.
HER2(Número de acessão: GenBank X03363) é caracterizado como segue:
Aminoácidos 679-1255 de HER2 humano, recombinante, marcado com GST em terminal N, expressos por baculovirus em células de inseto Sf 9. Pureza >90% por SDS PAGE e "staining" [manchamento] azul Coomassie. MW = 91 kDa. Atividade específica de 40 U/MG, onde uma unidade de atividade é definida como 1 nmol de fosfato incorporado em 30 μg/ml de substrato Poly (Glu:Tyr) 4:1 por minuto a 30°C com uma concentração final de ATP de 100 μΜ. A enzima está em Tris-HCl 25 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, Tween-20 a 0,05%, glicerol a 50%, glutationa reduzida a mM, e DTT a 3 mM. Referências:
1. Meyer, M. e outros, EMBO J. 18, 3 63-37 4(1999)
2. Rahimi, N. e outros, J. Biol. Chem. 275, 16986- 16992(2000)
Os compostos da invenção são descobertos a serem ativos contra várias quinases. Por exemplo, a Tabela F mostra a inibição de composto 12 em um painel de ensaios de quinase. Adicionalmente, o Composto 12 é muito mais ativo que Erlotinib em ensaio de Her-2.
TABELA F
Ensaios Concentrações (μΜ) Inhibição (%) Abl quinase 5 57 FGFR2 quinase 5 73 FLT-3 quinase 5 85 VEGFR2 quinase 5 64 Lck quinase 5 56 Lyn quinase 95 Ret quinase 93 Her-2 Composto 12 1050 = 188 nM Erlotinib IC50 = 1473 nM
Exemplo 73: Preparação de formulação Captisol de composto 12
A. Preparação de soluções de 25, 30, 40, 50 e 60 mg/ml de composto 12 em Captisol a 30% (i) Com ácido tartárico
Uma formulação de Captisol a 30% foi preparada adicionando 2,7 ml de água a um frasco contendo 0,9 g de Captisol. A mistura foi então agitada em um vortexador para proporcionar ~3 ml de uma solução límpida.
Para preparar uma formulação de solução de 25 mg/ml de composto 12, 1 ml da solução de Captisol a 30% foi adicionado a um frasco contendo 25 mg de composto 12 e 8,6 mg de ácido tartárico e a mistura resultante foi agitada em um vortexador ou sonicada a 30°C por 15 a 20 minutos para proporcionar uma solução amarelada clara. A solução resultante é estável a temperatura ambiente. Para preparar uma formulação de solução de 30 mg/ml de composto 12, 1 ml da solução de Captisol a 30% foi adicionado a um frasco contendo 30 mg de composto 12 e 10,4 mg de ácido tartárico (1,0 eq.) a temperatura ambiente.
Para preparar uma formulação de solução de 40 mg/ml de composto 12, 1 ml da solução de Captisol a 30% foi adicionado a um frasco contendo 40 mg de composto 12 e 17,9 mg de ácido tartárico (1,3 eq.) a 36°C.
Para preparar uma formulação de 50 mg/ml de composto 12 em Captisol, 1 ml de Captisol a 30% foi adicionado a 50 mg de composto 12, 22,5 mg de ácido tartárico (1,3 eq) a 37 0C.
Para preparar uma formulação de 60 mg/ml de composto 12 em Captisol, o Captisol a 30% foi adicionado a um frasco contendo 60 mg de composto 12 e 26,9 mg de ácido tartárico (1,3 eq. ) a 36°C. A solução foi diluída em IX água e 2X D5W. A solução diluída é estável a temperatura ambiente por >12 h.
(ii) Com ácido cítrico
Para preparar uma formulação de solução de 25 mg/ml de composto 12, 1 ml da solução de Captisol a 30% foi adicionado a um frasco contendo 25 mg de composto 12 e 11,1 mg de ácido cítrico (1,0 eq) e a mistura resultante foi agitada em um vortexador ou sonicada a temperatura ambiente por 15 a 20 minutos para proporcionar uma solução amarelada clara.
(iii) Com ácido clorídrico
Para preparar uma formulação de solução de 25 mg/ml de composto 12, 1 ml da solução de Captisol a 30% foi adicionado a um frasco contendo 25 mg de composto 12 e 57,5 μΐ de ácido clorídrico (1,0 eq.) e a mistura resultante foi agitada em um vortexador ou sonicada a temperatura ambiente por 15 a 20 minutos para proporcionar uma solução amarelada clara, (iiii) Com sal de sódio Para preparar uma formulação de solução de 7,5 mg/ml de composto 12, 1 ml da solução de Captisol a 30% foi adicionado a um frasco contendo 7,5 mg de sal de sódio de composto 12 e a mistura resultante foi agitada em um vortexador ou sonicada a temperatura ambiente por 15 a 20 minutos para proporcionar uma solução amarelada clara.
B. Filtração da solução
As formulações de composto 12 de A(i) foram filtradas através de um filtro pré-esterilizado de 0,2 μπι com recuperação >98%.
C. Preparação de um liofilisado
As formulações de composto 12 (25 mg/ml) de A(i) a A(iii) foram liofilizadas para formar liofilizado como um pó amarelo.
0 liofilizado resultado da formulação A(i) foi quimicamente estável nas seguintes temperaturas, -20°C, temperatura ambiente, e 40°C por pelo menos 2 semanas. Ele pode ser armazenado a 40C por mais que 2 semanas sem decomposição. 0 liofilizado resultante de A(iii) foi estável a 029°C por pelo menos duas semanas.
D. Estudo de diluição
As formulações de composto 12 de A(i) foram diluídas com D5W (10-, 20-, e 50-vezes) e foram quimicamente estáveis e permaneceram em solução sem precipitação (>48 horas). As formulações de composto 12 de A(ii), A(iii) e A(iiii) foram diluídas com D5W (10-vezes) e permaneceram em solução sem precipitação (>12 horas).
Exemplo 7 4: Características de sais ou complexos de sódio, de hidrocloreto, de ácido cítrico e de ácido tartárico de composto 12 formulados em CAPTISOL
Sais de sódio, hidrocloreto, citrato e tartrato de um composto de teste da Fórmula 1 foram preparados em soluções de CAPTISOL a 30% e foram estudados quanto ao seguinte:
A Tabela G mostra as propriedades fisioquímicas bem como f armacocinéticas (PK) e f armacodinâmicas (PD) de sais de sódio, hidrocloreto, de ácido cítrico e de ácido tartárico de Composto 12.
TABELA G
Sódio HCl Ácido cítrico Ácido tartárico Solubilidade 7,5 mg/ml 7,5 mg/ml 25 2 2 5 mg/ml 60 mg/ml pH 10-11 2-3 4-5 3-4 Tecido IV Alta Alta Alta Alta Diluição com D5W >10x >10x >10x >50x Estabilidade química na solução diluída >12 h >12 h >12 h >12 h Estabilidade química de 2 semanas em Iiofilizado ND -20 0C ND -20 °C, RT, 40 0C Dose diária mais alta liberável em humanos 220-250 mg >750 mg > 750 mg > 18 00 mg
Exemplo 75: Comparação de atividade antitumoral de composição de composto 12 em CAPTISOL a 30% e erlotinib,
um EGFRi protótipo em modelo de xenoenxerto A54 9 NSCLC A administração de composto 12 em CAPTISOL a 30% atenuou o crescimento tumoral no modelo de xenoenxerto de NSCLC. Como mostrado nas figs. 11A, após 24 horas, os animais tratados com composto 12 mostraram um aumento de 150% em tamanho de tumor enquanto os animais tratados com veiculo mostraram uma mudança de cerca de 240% no tamanho do tumor. Como mostrado na fig. 11B, o tratamento de animais com Erlotinib não afetou significativamente o tamanho de tumor se comparado com controle. Exemplo 7 6Ç Efeito de composição de composto 12 em Captisol a 30% em células de câncer pancreático HPAC 120 mg/kg de composto 12 em CAPTISOL a 30%, 50 mg/kg de erlotinib ou veiculo foram administrados a animais diariamente e a mudança em tamanho de tumor com o tempo (dias) foi medida. Como mostrado na fig. 12, a administração de 120 mg/kg de composto 12 em CAPTISOL a 30% (iv/ip) resultou em maior atenuação de crescimento do tumor que erlotinib (po) ou veiculo.
Estudos farmacocinéticos em camundongos, ratos e cães Os métodos experimentais usados para os Exemplos 77-83 são descritos abaixo.
Animais: Camundongos (CD-1, macho, 25-30 g) , ratos (Sprague Dawley, 260-300 g) e cães (Beagles, macho, 9-11 kg) foram usados para os estudos de PK. Os animais foram providos com alimento peletizado e água ad libitum e mantidos em uma sala condicionada para 23 ± 1°C, umidade de 50-70%, e um ciclo de 12 horas de luz /12 horas de escuro.
Preparação do fármaco e Administração.
Composto 12 foi dissolvido em CAPTISOL a 30% com concentração molar igual à de ácido tartárico ou HCl ou ácido citrico, ou NaOH. 0 composto foi administrado via uma infusão intravenosa (iv) . As condições para infusão iv para cada animal são mostradas abaixo:
Camundongos: 20 mg/kg e 60 mg/kg por infusão i.v. de 2 min.
Ratos: 20 mg/kg por infusão i.v. de 5 min. Beagle: 25 mg/kg por infusão i.v. de 30 min. Coleta de amostras de sangue e tecido.
Sangue foi coletado em tubos contendo anticoagulante de heparina sódica em vários pontos do tempo. O plasma foi separado via centrifugação e armazenado a -40°C antes da análise.
Extração de amostra do plasma.
Amostras do plasma foram preparadas por precipitação de proteína. Um padrão interno foi adicionado nas amostras de plasma. 50 μΐ de plasma foram combinados com 150 μΐ de acetonitrila, vortexados, e centrifugados por 10 min a 10.000 rpm. 0 sobrenadante foi então injetado em LC/MS/MS.
As amostras foram comparadas com padrões feitos em plasma. Estes padrões foram preparados por diluição serial. Um padrão interno foi adicionado no plasma com padrão.
Extração de amostra de tecido
Amostras de pulmão e cólon (20-200 mg) foram usadas para 10
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extração. Os tecidos foram homogeneizados em 0,8 ml de água. Um padrão interno foi adicionado nos homogenados de tecido. Os homogenados foram extraídos com 1 ml de acetato de etila por três vezes. Após a evaporação, o resíduo foi reconstituído em 0,1 ml de acetonitrila para ensaio de LC/MS/MS. Métodos analíticos de LC/MS/MS As condições de LC são mostradas abaixo:
Instrumento de LC: Autoamostrador: Coluna analítica:
Coluna de guarda:
Temperatura da coluna: Fase móvel:
Programa de gradiente LC:
Taxa de fluxo:
Temp. do autoamostrador:
Volume de injeção:
Agilent HPLC Série 1100 Agilent G1367A Autosampler YMC Pro C18S3(3 μ, 2,0*50 mm, 120 À)
YMC Pro C18 S3 Coluna de Guarda (3 μ, 2,0*10 mm, 120 Ã)
ambiente
A: acetonitrila:água:ácido
fórmico (5:95:0,1, v/v/v) B: acetonitrila:água:ácido
fórmico (95:5:0,1, v/v/v) 0~1 min: fase móvel A: 100% 1~2,5 min: fase móvel A: 100% a 20%
2,5~3 min: fase móvel A: 20% 3-4 min: fase móvel A: 20% a 100%
200 μΐ/min ambiente μΐ
do espectômetro de massa são mostradas
PE Sciex API 3000 Turbo íon Spray (TIS) íons positivos
Múltiplo monitoramento de reação (MRM) Estudo de toxicidade de dosagem única ou múltipla em
As condições abaixo: Instrumento: Interface: Polaridade: Scan:
camundongos e ratos Os métodos experimentais usados para o estudo de toxicidade abaixo são descritos como segue: Projeto experimental:
1. Dosagem única de MTD em camundongos
a. Camundongos CD-1, machos, 24-26 gramas
b. Dosagens em O, 50, 100, 200, 400 mg/kg, infusão iv de 2 min.
c. 8 camundongos por grupo
2. Dosagem única de MTD em ratos
a. Sprague Dawley, machos e fêmeas, 240-260 gramas
b. Dosagens em 0, 25, 50, 100, 200 mg/kg, infusão iv de 5 min.
c. 6 ratos por grupo (3 machos e 3 fêmeas)
3. Dosagem múltipla de MTD de 7 dias em camundongos a. Camundongos CD-1, machos, 24-26 gramas
b. Dosagens em 0, 50, 100, 200 mg/kg/d ip
c. 6 camundongos por grupo
d. Sangue e órgãos serão coletados 2 h após a última dosagem no 7o dia para hematologia.
4. Dosagem múltipla de MTD de 7 dias em ratos
a. Sprague Dawley, machos e fêmeas, 220-250 gramas
b. Dose, 25, 50, 100, 200 mg/kg/d, infusão iv de 5 min.
c. 6 por grupo (3 machos e 3 fêmeas)
d. Sangue e órgãos serão coletados 2 h após a última dosagem no Io dia para hematologia.
Preparação do composto
0 composto foi dissolvido em Captisol a 30% com concentração molar igual à de ácido tartárico. A solução de matéria-prima: 25 mg/ml de forma tartárica em Captisol a 30%, 1 ml/frasco armazenar a -40°C. Por exemplo, 1.000 mg de composto, 345 mg de ácido tartárico (0, 345 mg de ácido tartárico por MG de composto) e 40 ml de Captisol a 30% ou 1.000 mg de composto, 2,3 ml de HCl IN (2,3 μΐ de HCl 1 N por mg de composto), 12 gramas de Captisol, adicionar água para 40 ml. A solução de matéria-prima é diluída com CAPTISOL a 30% antes de usar.
Exemplo 77: Farmacocinéticos de sais de teste em plasma, pulmão e cólon após administração intravenosa mg/kg de sais hidrocloreto, citrato, de sódio e de tartrato de composto 12 em CAPTISOL a 30% foram administrados intravenosamente a camundongos para determinar a concentração (ng/ml) com o tempo (horas) de composto 12 após adminisntração intravenosa (iv) em plasma, pulmão e cólon. Os resultados destes estudos são mostrados na fig. 13. Como mostrado lá, farmacocinéticos similares de plasma e tecido são observados para os sais de sódio, hidrocloreto e tartrato.
Exemplo 78: Estudo de farmacocinética de formulação de composto 12 em camundongos
mg/kg e 60 mg/kg de sal hidrocloreto de composto 12 em CAPTISOL a 30% foram administrados intravenosamente (iv) e intraperitonealmente (ip) a camundongos e as concentrações de meia vida (tl/2) maximais observadas (Cmax) e a área sob a curva (AUC) foram determinadas. Como mostrado na Tabela H abaixo, a concentração de composto 12 é proporcional à dose quando administrada intravenosamente mas não intraperitonealmente. A meia vida de composto 12 em tecido é maior do que em plasma.
TABELA H
Plasma Pulmão Cólon 2 Omg/kg 60mg/kg 2 0 mg/kg 60mg/kg 2 Omg/kg 60mg/kg Dose IV T ^ (h) 0,2 0,3 3, 9 1,9 1,7 2,2 Cmax (uM) 27, 7 61,7 15,2 96, 9 8, 5 29,4 AUC (h*ng/ml) 715 3124 1571 8313 5529 13473 Dose IP T 1 / 2 h ) 0,26 0, 51 2,2 3, 5 NA NA Cmax (uM) 8, 5 14 , 4 7,8 11, 6 NA NA AUC (h*ng/ml) 3751 5721 4433 8309 NA NA
Exemplo 79: Estudo farmacocinético de formulação de composto 12 em ratos
20 mg/kg e 60 mg/kg de um sal de hidrocloreto de composto 12 em CAPTISOL a 30% foram administrados (iv) a ratos e a concentração (ng/ml) do composto foi medida em plasma durante trinta horas. Como mostrado na fig. 14, a concentração de composto 12 no plasma do rato foi proporcional à dose de composto 12 administrada. Exemplo 80: Estudo de toxicidade IV de dose única em camundongos com a formulação do composto 12
Uma dose única de composto 12 (25, 50, 100, 200 ou 400 mg/kg) em CAPTISOL a 30% foi administrada (iv) a camundongos e a mudança de peso corporal foi medida durante nove dias para avaliar a toxicidade das várias doses de composto 12. Como mostrado na fig. 15, a administração de até 200 mg/kg de composto 12 não resultou em uma mudança significativa em peso corporal. Exemplo 81: Estudo de toxicidade IP de repetição de sete dias em camundongos usando formulação de composto 12 A dosagem repetida de composto 12 durante sete dias (25, 50, 100, 200 ou 400 mg/kg) em CAPTISOL a 30% foi administrada (ip) a camundongos e a mudança de peso corporal foi medida durante sete dias. Como mostrado na fig. 16, a administração repetida de até 100 mg/kg de composto 12 não resultou em uma mudança significativa de peso corporal.
Exemplo 82: Estudo de toxicidade IV de dose única em ratos usando formulação de composto 12
Uma dose única de composto 12 (15, 50, 100 ou 200 mg/kg) em CAPTISOL a 30% foi administrada (iv) a ratos e a mudança de peso corporal foi medida durante oito dias para avaliar a toxicidade de diferentes doses de componente 12. Como mostrado na fig. 17, a administração de até 200 mg/kg não resultou em uma mudança significativa de peso corporal.
A literatura de patentes e cientifica referida aqui estabelece o conhecimento que está disponível para aqueles experientes na técnica. Todas as patentes dos Estados Unidos e pedidos de patentes dos Estados Unidos publicados ou não publicados citados aqui são incorporados por referência. Todas as patentes estrangeiras e pedidos de patentes publicados citados aqui são incorporados neste por referência. Todas as outras referências, documentos, manuscritos e literatura cientifica publicados citados aqui são incorporados neste por referência.
Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referências a configurações preferidas da mesma, será entendido por aqueles experientes na técnica que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitas nela sem se desviar do escopo da invenção abrangido pelas reivindicações anexas.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula I: <formula>formula see original document page 232</formula> ou seus isômeros geométricos, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, sendo que Ar é arila, aril heteroarila substituído ou heteroarila substituído; Q está ausente ou é alquila substituído ou não substituído; X é O, S, NH, ou alquilamino; B é um ligante; C é selecionado de: <formula>formula see original document page 232</formula> onde W é O ou S; Y está ausente ou é N, ou CH; Z é N ou CH; R7 e R9 são independentemente hidrogênio, OR' ou grupo alifático, sendo que R' é hidrogênio, alifático, alifático ou acila substituído; com a ressalva que se R7 e R9 estiverem ambos presentes, um de R7 ou R9 deve ser OR' e se Y estiver ausente, R9 deve ser OR'; e Re é hidrogênio, acila, alifático ou alifático substituído; <formula>formula see original document page 232</formula> (b) onde W é 0 ou S; J é 0 NH, ou NCH3; e Ri0 é hidrogênio ou alquila inferior; <formula>formula see original document page 233</formula> onde W é O ou S; Yi e Z1 são independentemente N, C ou <formula>formula see original document page 233</formula> onde Ζ, Y, e W são como definidos anteriormente; Rn e Ri2 são selecionados independentemente de hidrogênio ou alifático; Ri, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxi, amino, halogênio, alcoxi, alcoxi substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, dialquilamino substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, CF3, CN, N3, NO2, sulfonila, acila, alifático, alifático substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído; R4 é selecionado independentemente de hidrogênio, hidróxi, amino, halogênio, CF3, CN, N3, NO2, sulfonila, acila, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heterociclilalquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, cicloalquenila, alquilarilalquila, alquilarilalquenila, alquilarilalquinila, alquenilarilalquila, alqueniIarilalquenila, alquenilarilalquinila, alquinilarilalquila, alquinilarilalquenila, alquinilarilalquiniIa, alquilheteroarilalquila, alquilheteroarilalquenila, alquilheteroarilalquinila, alquenilheteroarilalquila, alquenilheteroarilalquenila, alqueniIheteroarilalquinila, alquinilheteroarilalquila, alquinilheteroarilalquenila, alquiniIheteroarilalquiniIa, alquilheterociclilalquila, alquilheterociclilalqueniIa, alquilhererociclilalquinila, alquenilheterociclilalquila, alquenilheterociclilalqueniIa, alquenilheterociclilalqueniIa, alquinilheterociclilalquiIa, alquenilheterociclilalqueniIa, ou alquenilheterociclilalquenila, cujos um ou mais metilenos podem ser interrompidos ou terminados por O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído; onde R8 é hidrogênio, acila, alifático ou alifático substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de B ser uma ligação direta ou alquila reto ou ramificado, substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, arialquila, arialquenila, arialquinila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heterociclilalquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, cicloalquenila, alquilarilalquila, alquilarilalquenila, alquilarilalquiniIa, alqueniIariIaIquiIa, alquenilarilalquenila, alqueniIarilalquiniIa, alquinilarilalquila, alquinilarilalquenila, alquiniIarilalquinila, alquilheteroarilalquila, alquilheteroarilalquenila, alquilheteroalrilalquiniIa, alquenilheteroarilalquila, alquenilheteroarilalquenila, alqueniIheteroarilalquinila, alquiniIheteroarilalquila, alquinilheteroarilalquenila, alquiniIheteroarilalquinila, alquilheterociclilalquila, aIquilheterocicliIalqueniIa, alquilheterociclilalquinila, alquenilheterociclilalquila, alquenilheterociclilalquenila, alquenilheterociclilalquinila, alquinilheterociclilalquila, alquinilheterociclilalquenila, alquinilheterociclilalquinila, aIqui1ariIa, alquenilarila, alquinilarila, alquilhetroarila, alquenilheteroarila, ou alquinilheteroarila, cujos um ou mais metilenos podem ser interrompidos ou terminados por O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, hetrocíclico substituído ou não substituído; onde R8 é hidrogênio, acila, alifático ou alifático substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (II) : <formula>formula see original document page 235</formula> ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, sendo que Q, Χ, Β, Y, W, Z, Ar, R4, R7, R8, e R9 são como definidos anteriormente na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (III) : <formula>formula see original document page 235</formula> ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, sendo que Qf χ, Β, Υ, R' , FU, R7 e R8 são como definidos anteriormente na reivindicação 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula <formula>formula see original document page 236</formula> ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, sendo que Bi está ausente ou é O, S, arila heteroarila, heterociclico, NH ou alquilamino; B2 está ausente ou é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, heterociclico, CO, SO, ou SO2; B3 está ausente ou é 0, NH, alquilamino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, ou heterociclico; B4 está ausente ou é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heterociclico, heteroarila ou arila; R20, R21, R22 são selecionados independentemente de Ri; Q, Y, R' R4, R7, e R8 são como definidos anteriormente na reivindicação 1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (V) : <formula>formula see original document page 236</formula> B4 B3 B2 B-J M5-M4-M3-M2-M1 (V) ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, sendo que Bi está ausente ou é O, S, arila, heteroarila, heterociclico, NH ou alquilamino; B2 está ausente ou é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, heterociclico, CO, SO, ou SO2; B3 está ausente ou é 0, NH, alquilamino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, ou heterociclico; B4 está ausente ou é alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heterociclico, heteroarila ou arila; Mi está ausente ou é alquila Ci-C6, 0, S, S0, SO2, NH, alquilamina, CO, arila, heteroarila; M2 está ausente ou é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, ou alquinila C2-C6; M3 está ausente ou é alquila Ci-C6, O, S, S0, SO2, NH, alquilamina, arila, heteroarila; M4 está ausente ou é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, ou alquinila C2-C6; M5 é 0H, SH, NR7R8, CO2R8, SOR8, SO2R8, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, ou heterociclico; R2o, R2i, R22 são selecionados independentemente de Ri; Q, Y, R' , R7, e R8 são como definidos anteriormente na reivindicação 1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (VI) : <formula>formula see original document page 237</formula> ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, sendo que Bi está ausente ou é O, S, arila, heteroarila, heterociclico, NH ou alquilamino; B2 está ausente ou é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, heterociclico, CO, SO, ou SO2; B3 está ausente ou é 0, NH, alquilamino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, ou heterocíclico; B4 está ausente ou é alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heterocíclico, heteroarila ou arila; Mi está ausente ou é alquila Ci-C6, 0, S, SO, SO2, NH, alquilamino, CO, arila, heteroarila; M2 está ausente ou é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, ou alquinila C2-C6; M3 está ausente ou é alquila C1-C6, 0, S, SO, SO2, NH, alquilamina, arila, heteroarila; M4 está ausente ou é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, ou alquinila C2-C6; M5 é OH, SH, NR7R8, CO2R8, SOR8, SO2R8, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, ou heterocíclico; R20, R21, R22 são selecionados independentemente de R1; Q, Y, R' , R7, e R8 são como definidos anteriormente na reivindicação 1.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir dos compostos indicados nas estruturas abaixo ou em seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- fármacos e solvatos dos mesmos: <formula>formula see original document page 238</formula> <formula>formula see original document page 239</formula> <formula>formula see original document page 240</formula> <formula>formula see original document page 241</formula> <formula>formula see original document page 242</formula> <formula>formula see original document page 243</formula> <formula>formula see original document page 244</formula> <formula>formula see original document page 245</formula> <formula>formula see original document page 246</formula> <formula>formula see original document page 247</formula> <formula>formula see original document page 248</formula> <formula>formula see original document page 249</formula> <formula>formula see original document page 250</formula> <formula>formula see original document page 251</formula> <formula>formula see original document page 252</formula> <formula>formula see original document page 253</formula> <formula>formula see original document page 254</formula> <formula>formula see original document page 255</formula> <formula>formula see original document page 256</formula> <formula>formula see original document page 257</formula> <formula>formula see original document page 258</formula> <formula>formula see original document page 259</formula> <formula>formula see original document page 260</formula> <formula>formula see original document page 261</formula> <formula>formula see original document page 262</formula> <formula>formula see original document page 263</formula> <formula>formula see original document page 264</formula> <formula>formula see original document page 265</formula> <formula>formula see original document page 266</formula> <formula>formula see original document page 267</formula> <formula>formula see original document page 268</formula> <formula>formula see original document page 269</formula> <formula>formula see original document page 270</formula> <formula>formula see original document page 271</formula> <formula>formula see original document page 272</formula> <formula>formula see original document page 273</formula> <formula>formula see original document page 274</formula> <formula>formula see original document page 275</formula> <formula>formula see original document page 276</formula> <formula>formula see original document page 277</formula> <formula>formula see original document page 278</formula> <formula>formula see original document page 279</formula> <formula>formula see original document page 280</formula> <formula>formula see original document page 281</formula>
9. Composigao farmaceutica, caracterizada compreender como um ingrediente ativo um identificado na reivindicagao 1 e farmaceuticamente aceitavel.
10. Metodo para tratar uma doenga relacionada com tirosina quinase de EGFR em um individuo necessitando ο mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao individuo uma quantidade terapeuticamente efetiva da composigao farmaceutica como identificada na reivindicagao 9.
11. Metodo, de acordo com a reivindicagao 10, caracterizado pelo fato de a citada doenga ou distiirbio relacionada com tirosina quinase de EGFR ser uma distiirbio proliferative de celulas.
12. Metodo, de acordo com a reivindicagao 11, caracterizado pelo fato de a citada distiirbio proliferativa de celulas ser selecionada do grupo consistindo de papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, cancer de pulmao de celulas nao pequenas, cancer ovariano, cancer de prostata, carcinoma de celula escamosa, astrocitoma, cancer de cabega, cancer de pescogo, cancer de mama, cancer de pulmao, cancer colorretal, cancer de tireoide, cancer pancreatico, cancer gastrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, doenga de Hodgkin e doenga de Burkitt.
13. Metodo para tratar uma doenga mediada por HDAC, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um individuo necessitando a mesma uma composigao farmaceutica como identificada na reivindicagao 9.
14. Metodo para tratar doengas mediadas tanto por tirosina quinase de EGFR quanto HDAC, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um individuo necessitando a mesma uma composigao como identificada na reivindicagao 9.
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