CN102898315B

CN102898315B - 3-乙炔基-4-氟苯胺的制备方法

Info

Publication number: CN102898315B
Application number: CN201210433924.1A
Authority: CN
Inventors: 郦荣浩; 黄冬瑞; 康治军; 毛永浩
Original assignee: SHANGHAI BEPHARM CO Ltd
Current assignee: Shanghai bide Medical Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2012-11-05
Filing date: 2012-11-05
Publication date: 2015-01-28
Anticipated expiration: 2032-11-05
Also published as: CN102898315A

Abstract

本发明提出了一种利用3-溴-4-氟硝基苯作为原料来制备3-乙炔基-4-氟苯胺的方法，所述方法使用四三苯基磷钯作为催化剂，不仅工艺简单、反应温和、易于控制，而且原料和试剂都容易获得，成本低，三废少。此外，本发明方法所得到的产物产率高，产品纯化简单，纯度高。

Description

3-乙炔基-4-氟苯胺的制备方法

技术领域

本发明涉及作为抗肿瘤治疗药物的一种重要中间体化合物3-乙炔基-4-氟苯胺的制备方法。

背景技术

据有关方面数据统计，全球每年癌症死亡人数约为700万人，其中24％发生在中国，进入21世纪以来，肿瘤靶向型化疗药物的出现给肿瘤化学治疗带来了新的方向。作为生物靶向抗癌药物，肿瘤靶向型化疗药物的作用机制与传统的化疗不同，肿瘤靶向型化疗药物针对性地作用于肿瘤细胞，抑制其生长和增殖。通常，肿瘤靶向型化疗药物的靶点是人体表皮生长因子受体(EGFR)，该受体用于传递肿瘤的“生长信号”，在多种肿瘤形成及生长的过程中起着关键作用。肿瘤靶向型化疗药物通过抑制表皮生长因子受体上的一种特定的酶，阻断“生长信号”，从而阻止肿瘤细胞生长。因此，肿瘤靶向型化疗药物的最大的特点是杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞的影响非常小，患者耐受性和生活质量都得到提高。

鉴于肿瘤靶向型化疗药物的重要价值，近年来人们对药物本身及其合成方法进行了广泛的研究。3-乙炔基-4-氟苯胺作为肿瘤靶向型化疗药物的重要中间体，受到人们的广泛关注。

目前用于制备3-乙炔基-4-氟苯胺的方法通常是用氯化钯或者醋酸钯作催化剂(US2009/076044，WO2008/033747有所提到)。然而这种方法涉及到昂贵的试剂和复杂的反应条件，且催化剂的使用量较大，并且后处理繁琐困难、收率极低，并不适合大量制备。因此，科研人员仍在不断寻求更为简易和成本较低的合成方法。

发明内容

为了解决以上提到的以及其它一些可能存在于现有技术中的问题，本发明提出了一种利用3-R-4-氟硝基苯作为原料来制备3-乙炔基-4-氟苯胺的新方法，使用四三苯基磷钯作为催化剂，所述方法不仅工艺简单、反应温和、易于控制，而且原料和试剂都容易获得，成本低，三废少。此外，本发明方法所得到的产物产率高，产品纯化简单，纯度高。

所述方法的工艺路线如下：

具体而言，所述工艺路线通过以下几个步骤实现：

a.将3-R-4-氟硝基苯(起始原料a)与三甲基硅乙炔在碱性条件下反应制备((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷(中间体b)；

b.将步骤a得到的中间体b，即((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷，还原得到4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺(中间体c)；

c.将步骤b得到的中间体c，即4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺，在碱性条件下脱掉三甲基硅烷得到3-乙炔基-4-氟苯胺。

在上述合成中间体b步骤中，采用四三苯基磷钯作为催化剂，四三苯基磷钯的量可根据催化需要而定，例如0.02当量；更优选地，加入碘化亚铜以进一步增加原料的活性，碘化亚铜的用量可根据催化需要而定，例如为0.1当量。3-溴-4-氟硝基苯与三甲基硅乙炔的摩尔比例如可以为1∶1～3，例如1∶1，1∶1.5，1∶2，1∶2.5，1∶3；最优选1∶1.5；所用碱例如选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾或者碳酸钠，优选三乙胺；优选反应时间一般在1～12小时，可以根据实际情况选择，例如反应过夜。

在上述合成中间体c的步骤中，优选在酸性pH＝4-5条件下进行，还原剂例如选钯碳加氢催化剂、铁粉、锌粉或者保险粉(Na₂S₂O₄)，优选铁粉；反应时间一般在1～10小时，例如根据实际情况，一般采用1小时、2小时、5小时或10小时的反应时间，优选反应2小时以取得反应效果和反应时间成本的最佳平衡。

在和最终产物3-乙炔基-4-氟苯胺的过程中，所采用的碱是本领域通用的，如氢氧化钾、氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化铯，碳酸钾等等，使得pH值在10-11之间；中间体c与碱的摩尔比一般为1∶1～5，例如，1∶1，1∶2，1∶5，优选的比例是1∶1；反应温度一般在0～50℃，优选15～35℃，更优选在室温下进行。

应理解的是，以上给出的是实现3-乙炔基-4-氟苯胺制备方法的优选反应条件和反应方案，本领域技术人员根据说明书的描述，能够明了本发明的反应路线和原理，从而在不付出创造性劳动的情况下能够选择类似或等同的方案，并且能够根据所掌握的本领域技术知识和实践经验对反应条件(例如温度、时间、溶液浓度等)进行调节，获得基本上相同的结果。另外，以上给出的范围的上下限并不应当视为绝对阈值，换句话说，优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，但效果并未达到最佳。因此，上面的概括性说明和下面的优选实施方式都不应视为是对本发明保护范围的限制，而是为了提供对本发明更好地理解，本发明的保护范围应当以权利要求限定的内容为准。

根据本发明的方案，更够大大提高3-乙炔基-4-氟苯胺的收率，例如，与传统方法相比，本发明方法的收率有显著的提升，一般能达到73％以上，从而大幅降低生产成本。与此同时，本发明的方法优化了反应条件，特别是反应溶剂和碱的选择，使得无需高温条件即能反应，大大简化了反应过程和后处理过程，而且反应所需底物、反应溶剂量少，适合工业化规模生产，对于减少环境污染和节能减排也起到非常重要的作用。

附图说明

所包括的附图，用以给本发明提供进一步的理解，包含在说明书内并组成说明书一部分，图解了本发明的实施方式并与说明书一起用于解释本发明的原理。

在附图中：

图1是根据本发明方法获得的中间产物((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷的H1NMR图谱；

图2是根据本发明方法获得的中间产物4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺的H1NMR图谱；

图3是根据本发明方法获得的3-乙炔基-4-氟苯胺的H1NMR图谱。

具体实施方式

采用下列实施方式是为了说明本发明的优选方案，本领域技术人员应当理解下列实施方式中公开的技术代表本发明的发明者们发现的在本发明实践中运行良好的技术，这些技术可以人为构成本发明实践的优选模式。然而，根据本发明公开的内容，本领域的技术人员还应当理解：在不偏离本发明的宗旨、原理、和实质的情况下，可以对公开的特定实施方案进行许多改变并且这些改变仍旧能获得相同或类似的结果。

实施例1：((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷的合成

将3-溴-4-氟硝基苯(44g，0.20mol)加到500ml三乙胺中，氩气保护下，加入碘化亚铜(5g，0.02mol)，四三苯基磷钯(5g，0.004mol)，然后滴加三甲基硅乙炔(29.4g，0.30mol)，40～50℃过夜。过滤，旋掉三乙胺，加入石油醚1.5L，垫硅胶过滤，旋转干燥，得产物45g(褐色液体)(收率95％)。产物的核磁图谱如图1所示：1H-NMR(CDCl3-d6)δ8.0-8.5(m，2H，aromatic)，7.22(t，1H，J＝8.2Hz aromatic H6)，0.3(s，9H，SiCH3)。经确认该产物为((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷。

实施例2：4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺的合成

将实施例1获得的产物(45g，0.19mol)溶于500ml甲醇中，300ml(12N)盐酸，铁粉(53g，0.95mol)加热回流2小时，TLC检测，反应完毕，旋掉甲醇，用碳酸氢钠调PH至碱性，用EA(2L)洗涤滤饼，向滤液中加入800ml水，分液，干燥，旋干得34.2g(黄色液体)产物，收率87％。产物的核磁图谱如图2所示：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(dd，J＝6.0，2.9Hz，1H)，8.26-8.11(m，1H)，7.24(t，J＝8.5Hz，1H)，0.31(s，9H).。经确认该产物为4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺。

实施例3：3-乙炔基-4-氟苯胺的合成

将实施例2获得的化合物(34.2g，0.16mol)溶于300ml甲醇中，加入氢氧化钾(8.9g，0.16mol)，室温搅拌4h，加入1.5L乙酸乙酯，用饱和食盐水反洗2次，干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得(棕色粉末)产物19.6g，收率88％。产物的核磁图谱如图3所示：1H-NMR(CDCl3-d6)δ6.2-7.0(m，3H，aromatic)，3.6(brs，2H，NH2)，3.25(s，1H，HC≡C)。经确认该产物为3-乙炔基-4-氟苯胺。

根据本发明公开的内容可以制备和执行这里公开和要求的所有组合物和/或方法而无需采用不必要的实验。虽然已经就优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不偏离本发明的概念、宗旨和范围的情况下可以对本发明的方法的各个步骤或步骤间的顺序作出改变。更具体来讲，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相似的结果。所有这些对本领域技术人员来说显而易见的替代和修改都包括在权利要求定义的范围之内。

Claims

1.一种制备3-乙炔基-4-氟苯胺的方法，所述方法的工艺路线如下：

步骤a.将44g、0.20mol的3-溴-4-氟硝基苯加到500ml三乙胺中，氩气保护下，加入5g、0.02mol的碘化亚铜和5g、0.004mol的四三苯基磷钯，然后滴加29.4g、0.30mol的三甲基硅乙炔，40～50℃过夜，过滤，旋掉三乙胺，加入石油醚1.5L，垫硅胶过滤，旋转干燥，得((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷45g；

步骤b.将步骤a得到的45g、0.19mol的((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷溶于500ml甲醇中，300ml、12N盐酸、53g、0.95mol的铁粉加热回流2小时，TLC检测，反应完毕，旋掉甲醇，用碳酸氢钠调PH至碱性，用2L的EA洗涤滤饼，向滤液中加入800ml水，分液，干燥，旋干得4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺34.2g；

步骤c.将步骤b得到的34.2g、0.16mol的4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺溶于300ml甲醇中，加入8.9g、0.16mol的氢氧化钾，室温搅拌4h，加入1.5L乙酸乙酯，用饱和食盐水反洗2次，干燥，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1柱层析纯化得3-乙炔基-4-氟苯胺19.6g。