KR20090067169A - 아연 결합 부분을 함유한 퀴나졸린 계열 ｅｇｆｒ 억제제 - Google Patents

아연 결합 부분을 함유한 퀴나졸린 계열 ｅｇｆｒ 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 (EGFR-TK)의 억제제로서의 향상되고 예상치 못한 성질을 갖는 아연-결합 부분을 함유한 퀴나졸린 계열 유도체, 및 EGFR-TK 관련 질환 및 질병, 예를 들어 암의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 상기 유도체는 또한 HDAC 억제제로서 작용할 수 있다.

Description

아연 결합 부분을 함유한 퀴나졸린 계열 ＥＧＦＲ 억제제 {QUINAZOLINE BASED EGFR INHIBITORS CONTAINING A ZINC BINDING MOIETY}
본 출원은 2006년 9월 11일에 출원된 미국가출원번호 60/843,644호, 및 2007년 3월 20일에 출원된 미국가출원번호 60/895,873호의 이익을 청구하며, 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
표피 성장인자 수용체 (EGFR, Erb-B1)는 정상 및 악성 세포의 증식에서 수반되는 단백질의 패밀리에 속한다 [Artega, C. L., J. Clin Oncol 19, 2001, 32-40]. 표피 성장인자 수용체 (EGFR)의 과발현은 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 유방암, 신경교종, 두부 및 경부의 편평상피세포 암종 및 전립선암[Raymond et al, Drugs 60 Suppl 1, 2000, discussion 41-2; Salomon et al, Crit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232; Voldborg et al, Ann Oncol 8, 1997, 1197-1206]과 같은 인간 암 중 적어도 70%에서 존재한다 [Seymour, L. K., Curr Drug Targets 2, 2001, 117- 133]. 따라서, EGFR-TK는 암 세포에서 특이적으로 결합하고 티로신 키나아제 활성 및 이의 신호 변환 통로를 억제할 수 있는 화합물의 디자인 및 개발을 위해 관심을 끄는 타겟으로서 널리 인식되고 있으며, 이에 따라 진단제 또는 치료제로서 제공될 수 있다. 예를 들어, EGFR 티로신 키나아제 (EGFR-TK) 가역적 억제제인 TARCEVA® 는 최근에 FDA에서 NSCLC 및 발달된 췌장암의 치료용으로 승인되었다. 다른 항-EGFR 타겟 분자, 예를 들어 IRESSA®가 또한 승인되었다.
Figure 112009021765004-PCT00001
Tarceva의 조기 성공에도 불구하고, 개개의 키나아제를 선택적으로 타겟화하는 것이 약물 내성 종양의 발달을 초래할 수 있다. 약물/키나아제 결합 포켓내에서 돌연변이를 발달시키는 세포는 약물의 존재하에 성장 장점을 나타내며, 실질적으로 질환 진행을 초래한다. 이러한 분자적으로 타겟화된 약물을 표준 화학치료제, 방사선 또는 기타 타겟화된 제제와 조합함을 목적으로 하는 현재의 임상적 전략은 전체 반응율을 개선시키고 완전 관해(complete remission)의 수를 증가시키기 위한 새로운 전략으로 이르게 될 것이다.
더욱이, 여러 발병 경로 및 수많은 분자 성분들을 수반하는 다양한 질환의 복잡성 및 다인성 특성의 설명은 다중 타겟화된 치료요법이 단일 치료요법에 비해 유리할 수 있음을 시사한다. 종양학, 감염성 질환, 심혈관 질환 및 다른 복잡한 병리학의 영역에서의 이러한 수많은 질환에 대한 두개 이상의 제제로의 최근의 조합 치료요법은 이러한 조합적 방법이 약물 내성의 극복, 감소된 독성, 및 일부 경우에서 개별적인 성분들과 비교하여 상승적 치료 효과와 관련하여 장점을 제공할 수 있을 것으로 증명되고 있다.
특정한 암들은 이러한 조합적 방법으로 효과적으로 치료되었으나; 세포독성 약물의 칵테일을 이용한 치료 요법은 종종 용량 제한 독성 및 약물-약물 상호작용에 의해 제한되고 있다. 분자적으로 타겟화된 약물에 대한 더욱 최근의 발전은 암에 대한 조합 치료를 위한 신규한 방법을 제공하여, 다중 타겟화된 제제가 동시에 사용될 수 있도록 하거나, 용량 제한 독성에 도달하지 않으면서 결과를 개선시키기 위해 표준 화학치료제 또는 방사선과 이러한 신규한 치료요법을 조합하는 것이다. 그러나, 이러한 조합을 널리 사용하기 위한 능력은 양립가능한 약리학적 및 약력학적 성질을 나타내는 약물로 제한된다. 또한, 조합 요법의 안전성 및 효능을 나타내기 위한 규정 조건은 상응하는 단일 제제 실험 보다 더욱 비싸고 장시간이 소요될 수 있다. 승인된 후에, 조합 전략은 또한 더욱 복잡한 투약 패러다임을 요구하기 때문에 환자에 대한 증가된 비용, 및 감소된 환자 순응성과 관련될 수 있다.
단백질 및 폴리펩티드-계열 치료제의 분야에서, 두개의 상이한 단백질/폴리펩티드의 아미노산 서열 중 대부분 또는 모두를 함유하고, 별도의 단백질/폴리펩티드의 개별적 결합 활성을 보유하는 콘주게이트 또는 융합 단백질을 제조하는 것이 흔하게 이루어지고 있다. 이러한 방법은 가능한한 성분들을 필수적으로 독립적인 방식으로 이러한 세포 타겟과 결합할 수 있는 콘주게이트의 커다란 크기 및 성분 단백질 도메인의 독립적 폴딩(folding)에 의해 이루어진다. 그러나, 이러한 방법은 대개 소분자 치료제의 경우에 적합하지 않으며, 여기서 심지어 최소한의 구조적 변형이 얻어진 분자의 타겟 결합 및/또는 약물동력학/약력학 성질의 주된 변화를 초래할 수 있다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC)와 조합한 EGFR 억제제의 사용은 상승적 효과를 형성하는 것으로 나타났다. 히스톤 아세틸화는 가역적 개질이며, 탈아세틸화는 일명 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 효소 패밀리에 의해 촉매화된다. HDAC는 인간에서 X 유전자로 표시되고, 4개의 별도의 부류로 분류된다[J MoI Biol, 2004, 338:1, 17-31]. 포유동물에서, 클래스 I HDAC (HDAC1-3, 및 HDAC8)는 효모 RPD3 HDAC와 관련되며, 클래스 2 (HDAC4-7, HDAC9 및 HDAC1O)는 효모 HDA1과 관련되며; 클래스 4 (HDAC11), 및 클래스 3(시루투인(sirtuins)을 포함하는 별도의 클래스)는 효모 Sir2와 관련된다.
문헌 [Csordas, Biochem. J, 1990, 286: 23-38]에는 히스톤이 N-말단 라이신 잔기의 ε-아미노기의 전이후(post-translational) 아세틸화됨을 교시하고 있으며, 이러한 반응은 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(HAT1)에 의해 촉매화된다. 아세틸화는 라이신 측쇄의 포지티브 전하를 중성화시키고, 크로마틴 구조에 영향을 미치는 것으로 사료된다. 게다가, 크로마틴 주형으로의 전사 인자의 진입은 히스톤 과아세틸화에 의해 향상되며, 과소 아세틸화된(underacetylated) 히스톤 H4에서의 풍부함은 게놈의 전사적 무활동 영역에서 발견되었다[Taunton et al., Science, 1996, 272:408-411]. 종양 억제제 유전자의 경우에, 히스톤 개질에 의한 전사적 무활동(transcriptional silencing)은 발암성 변형 및 암을 초래할 수 있다.
여러 부류의 HDAC 억제제는 널리 임상적 연구자에 의해 평가된다. 제 1의 FDA 승인된 HDAC 억제제는 피부 T-세포 림프종 (CTCL)의 치료를 위한 수베로일아닐리드 히드록삼산 (Suberoylanilide hydroxamic acid) (SAHA, Zolinza®)이다. 다른 HDAC 억제제는 히드록삼산, 시클릭 펩티드, 벤즈아미드, 및 짧은 사슬 지방산을 포함한다. 히드록삼산 유도체 PXD101 및 LAQ824는 현재 임상 개발 중에 있다. 벤즈아미드 부류의 HDAC 억제제에서, MS-275, MGCDO 103 및 CI-994는 임상 실험 중에 있다. 문헌 [Mourne et al. (Abstract #4725, AACR 2005)]에서는 벤즈아미드의 티오페닐 개질이 HDAC1에 대해 HDAC 억제 활성을 상당히 향상시킴을 증명하였다.
최근의 개발에서는 HDAC 억제제와 조합한 EGFR-TK 억제제가 암 치료에서 유리한 결과를 제공할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, SAHA와의 동시-치료는 BT-474 및 SKBR-3의 EGFR2 항체 트라스투주맙(trastuzumab)-유도된 아포프토시스를 상당히 증가시키고, 유방암 세포에 대한 상승적 세포독성 효과를 유도하였다[Bali, Clin. Cancer Res., 2005, 11, 3392]. HDAC 억제제, 예를 들어 SAHA는 게피티닙(gefitinib) 단일 치료요법에 대해 내성인 세포주를 포함하는 두부 및 경부 암 세포주에서 게피티닙과 조합하여 사용하는 경우 상승적 항증식성 및 아포프토성 효과를 나타내었다 [Bruzzese et al, Proc. AACR, 2004]. 게피티닙 내성 세포주를 HDAC 억제제, MS-275로 사전처리하는 것은 이러한 하보링(harboring) EGFR 돌연변이를 포함하는 게피티닙-민감성 NSCLC 세포주에서 볼 수 있는 것과 유사한 게피티닙의 성장-억제 및 아포프토성 효과를 초래한다 [Witta S. E., et al., Cancer Res, 2006, 66:2, 944-50]. HDAC 억제제 PXD101은 EGFR1 억제제 타르세바 (Tarceva) (erlotinib)로 증식을 억제하기 위해 상승적으로 작용함을 나타내었다 (WO2006082428A2).
이러한 타입의 현재 치료 요법은 상기에서 여러 제제의 투여에 의해 약물 내성을 문제점을 다루려는 시도가 기술되어 있다. 그러나, 오프-타겟(off-target) 부작용으로 인한 여러 제제의 조합된 독성, 및 약물-약물 상호작용은 종종 이러한 방법의 효능을 제한한다. 더욱이, 종종 단일 투약 형태로의 상이한 약물동력학을 갖는 화합물들을 조합하는 것이 어려우며, 상이한 시간 간격으로 여러 약제를 섭취하는 일관된 요구는 약물 조합의 효능을 손상시킬 수 있는 환자 순응성과의 문제점을 초래한다. 또한, 조합 치료요법의 건강관리 비용은 단일 분자 치료요법에 비해 더욱 많을 수 있다. 더욱이, 두가지 제제의 조합의 활성/안전성을 증명하기 위한 부담이 단일 제제에 비해 크기 때문에 조합 치료요법의 법적 승인을 받는데 더욱 어려울 수 있다 [Dancey J & Chen H, Nat. Rev. Drug Dis., 2006, 5:649]. 크로스 반응성(cross reactivity)에 의하지 않고 합리적인 디자인을 통해 선택된 다중 치료학적 타겟을 타겟화하는 신규한 제제의 개발은 상기 한계를 피하면서 환자의 결과를 개선시킬 수 있을 것이다. 따라서, 선택적 항암 약물의 개발, 및 공지된 항암 약물의 신규하고 더욱 효과적인 조합에 대한 수많은 노력이 이루어지고 있다.
발명의 개요
본 발명은 피부 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 (EGFR-TK)의 억제제로서 향상되거나 예상치 못한 성질을 갖는 아연-결합 부분을 함유한 퀴나졸린 계열 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 HDAC 또는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제 및 HER2 억제제로서 작용한다. 놀랍게도, 이러한 화합물들은 여러 치료학적 타겟에서 활성이고, EGFR-TK 활성, HDAC 활성 및/또는 HER2 활성과 관련된 질환, 예를 들어 암 및 증식성 질환을 치료하기에 효과적이다. 더욱이, 더욱 놀랍게도 본 발명자들은 EGFR-TK 및 HDAC 활성을 개별적으로 갖는 별도의 분자의 활성 및 이의 조합과 비교할 때 본 화합물이 향상된 활성을 가짐을 밝혀내었다. 다시 말해서, 단일 분자에 약물작용단의 조합은 개별적인 약물작용단과 비교하여 상승적 효과를 제공할 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명자들은 아연 이온을 결합시키고 이에 따라 HDAC 및/또는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 활성을 억제시킬 수 있는 분자의 제 1 부분, 및 EGFR-TK를 억제하는 별도의 다른 타겟에 결합시킬 수 있고 이에 따라 치료학적 이익을 제공하는 분자의 적어도 제 2 부분을 동시에 함유하는 화합물을 제조할 수 있음을 밝혀내었다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 EGFR-TK, HER2 및 HDAC 활성을 억제한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112009021765004-PCT00002
상기 식에서, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며;
Q는 부재이거나 치환되거나 비치환된 알킬이며;
X는 O, S, NH, 또는 알킬아미노이며;
B는 직접 결합 또는 선형 또는 분지형의, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 알키닐헤테로시클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 또는 알키닐헤테로아릴이며, 하나 이상의 메틸렌이 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭으로 개재되거나 종결될 수 있으며; 여기서 R8이 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다.
일 구체예에서, 링커 B는 1개 내지 24개의 원자, 바람직하게는 4개 내지 24개의 원자, 바람직하게는 4개 내지 18개의 원자, 더욱 바람직하게는 4개 내지 12개의 원자, 및 가장 바람직하게는 약 4개 내지 10개의 원자이다.
C는 하기 (a) 내지 (d)로부터 선택되며:
(a)
Figure 112009021765004-PCT00003
; 여기서, W는 O 또는 S이며; Y는 부재, N, 또는 CH이며; Z는 N 또는 CH이며; R7 및 R9는 독립적으로, 수소, OR' 또는 지방족 기이며, 여기서 R'는 수소, 지방족, 치환된 지방족 또는 아실이며; 단, R7 및 R9 둘 모두가 존재하는 경우, R7 또는 R9 중 하나가 OR'이어야 하며, Y가 부재인 경우, R9는 OR'이어야 하며; R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이며;
(b)
Figure 112009021765004-PCT00004
; 여기서, W는 O 또는 S이며; J는 O, NH, 또는 NCH3이며; R10은 수소 또는 저급 알킬이며;
(c)
Figure 112009021765004-PCT00005
; 여기서, W는 O 또는 S이며; Y1 및 Z1은 독립적으로 N, C 또는 CH이며;
(d)
Figure 112009021765004-PCT00006
; 여기서, Z, Y, 및 W는 상기에서 정의된 바와 같으며; R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 지방족으로부터 선택되며; R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환된 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 알킬티오, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, CF3, CN, N3, NO2, 설포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되며;
R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, CF3, CN, N3, NO2, 설포닐, 아실, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 또는 알키닐헤테로시클릴알키닐로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭으로 개재되거나 종결될 수 있으며; 여기서 R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 상술된 및 다른 목적, 특징 및 장점은 본 발명의 바람직한 구체예의 특별한 설명으로부터 자명하게 될 것이며, 동일한 참고 문자는 상이한 도면에서 동일한 부분을 칭한다. 도면은 필수적으로 치수적으로 나타내지 않았으며, 대신에 본 발명의 원리를 설명하도록 강조하여 나타내었다.
도 1은 (a) EGFR 효소 검정 결과의 그래프, (b) HDAC 효소 검정 결과의 그래프를 도시한 것이다.
도 2는 MDA-MB-468 유방암 세포주에서 HDAC 및 EGFR의 억제를 나타낸 것이며: (a) Ac-H4 축적, (b) Ac-H3 축적, (c) EGFR 억제,
도 3은 하기 여러 상이한 암세포주에 대한 항-증식 활성의 비교 데이타를 나타낸 것이며: (a) 췌장암 (BxPC3), (b) NSCLC (H1703), (c) 유방암 (MDA-MB-468), (d) 전립선암 (PC3).
도 4는 암세포에서 아포프토시스의 화합물 12 유도의 능력을 나타낸 것이며: (a) HCT-116 (결장, 24 시간), (b) SKBr3 (유방, 24 시간),
도 5는 A431 표피 모양 종양 이종이식 모델에서 화합물 12의 효능을 나타낸 것이며(IP 투약),
도 6은 H358 NSCLC 이종이식 모델에서 화합물 12의 효능을 나타낸 것이며(2-분 IV 주입),
도 7은 H292 NSCLC 이종이식 모델에서 화합물 12의 효능을 나타낸 것이며(2-분 IV 주입),
도 8은 BxPC3 췌장암 이종이식 모델에서 화합물 12의 효능을 나타낸 것이며(2-분 IV 주입),
도 9는 PC3 전립선암 이종이식 모델에서 화합물 12의 효능을 나타낸 것이며(2-분 IV 주입),
도 10은 HCT116 결장암 이종이식 모델에서 화합물 12의 효능을 나타낸 것이며(2-분 IV 주입),
도 11A는 A549 NSCLC 이종이식 모델에서 화합물 12 또는 비히클로 치료된 동물에서 종양 크기의 변화율을 나타낸 것이며,
도 11B는 A549 NSCLC 이종이식 모델에서 에르로티닙 및 대조군으로 치료된 동물에서 종양 크기의 변화율을 나타낸 것이며,
도 12A는 HPAC 췌장암 세포에서 화합물 12, 에르로티닙 또는 비히클로 치료된 동물에서 종양 크기의 변화율을 나타낸 것이며,
도 12B는 HPAC 췌장암 세포에서 화합물 12, 에르로티닙 또는 비히클로 치료된 동물의 체중 변화율을 나타낸 것이며,
도 13은 화합물 12의 히드로클로라이드, 시트레이트, 나트륨 및 타르트레이트 염의 투여 후에 혈장, 폐 및 결장에서의 화합물 12의 농도를 나타낸 것이며,
도 14는 30% CAPTISOL 중 화합물 12가 투여된 마우스의 혈장에서의 화합물 12의 농도를 나타낸 것이며,
도 15는 30% CAPTISOL 중 화합물 12의 IV 용량 (25, 50, 100, 200 및 400 mg/kg)으로 투여한 후 마우스 체중의 변화율을 나타낸 것이며,
도 16은 30% CAPTISOL 중 화합물 12을 반복적으로 IP 투약하고(25, 50, 100, 200 및 400 mg/kg) 7일 후의 마우스 체중의 변화율을 나타낸 것이며,
도 17은 30% CAPTISOL 중 화합물 12의 IV 용량 (25, 50, 100 및 200 mg/kg)으로 투여한 후 랫트 체중의 변화율을 나타낸 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물의 제 1 구체예는 상기 기술된 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다.
본 발명의 화합물의 제 2 구체예는 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00007
상기 식에서, Q, X, B, Y, W, Z, Ar, R4, R7, R8, 및 R9는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 3 구체예는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00008
상기 식에서, Q, X, B, Y, R', R4, R7, 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 4 구체예는 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00009
상기 식에서, B1은 부재, O, S, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, NH 또는 알킬아미노이며; B2는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, CO, SO, 또는 SO2이며; B3는 부재, O, NH, 알킬아미노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며; B4는 부재, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 아릴이며; R20, R21, R22는 독립적으로 R1으로부터 선택되며; Q, Y, R', R4, R7, 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 5 구체예는 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00010
상기 식에서, B1은 부재, O, S, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, NH 또는 알킬아미노이며; B2는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, CO, SO, 또는 SO2이며; B3는 부재, O, NH, 알킬아미노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며; B4는 부재, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 아릴이며; M1은 부재, C1-C6 알킬, O, S, SO, SO2, NH, 알킬아민, CO, 아릴, 헤테로아릴이며; M2는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이며; M3는 부재, C1-C6 알킬, O, S, SO, SO2, NH, 알킬아민, 아릴, 헤테로아릴이며; M4는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; M5는 OH, SH, NR7R8, CO2R8, SOR8, SO2R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며; R20, R21, R22는 독립적으로 R1으로부터 선택되며; Q, Y, R', R7, 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 6 구체예는 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00011
상기 식에서, B1은 부재, O, S, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, NH 또는 알킬아미노이며; B2는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, CO, SO, 또는 SO2이며; B3는 부재, O, NH, 알킬아미노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며; B4는 부재, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 아릴이며; M1은 부재, C1-C6 알킬, O, S, SO, SO2, NH, 알킬아민, CO, 아릴, 헤테로아릴이며; M2는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이며; M3는 부재, C1-C6 알킬, O, S, SO, SO2, NH, 알킬아민, 아릴, 헤테로아릴이며; M4는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; M5는 OH, SH, NR7R8, CO2R8, SOR8, SO2R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며; R20, R21, R22는 독립적으로 R1으로부터 선택되며; Q, Y, R', R7, 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 각각에서, B1은 부재이거나 산소일 수 있으며, B2는 부재이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 푸릴, 예를 들어, 2,5-푸릴)이며, B3는 부재, 헤테로아릴 (예를 들어, 푸릴)이고/거나, B4는 알킬, 알케닐 또는 아키닐이며, 여기서 각 경우에, 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 O, S, NH 또는 알킬아미노로 개재되거나 종결될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제 7 구체예는 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00012
상기 식에서, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며;
Q는 부재, 또는 치환되거나 비치환된 알킬이며;
X는 O, S, NH, 또는 알킬아미노이며;
B는 직접 결합 또는 선형 또는 분지형의, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 또는 알키닐헤테로시클릴알키닐이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭으로 개재되거나 종결될 수 있으며; R8은 수소 또는 지방족기이며;
C는 하기 (a) 내지 (d)로부터 선택되며:
(a)
Figure 112009021765004-PCT00013
; 여기서, W는 O 또는 S이며; Y는 부재, N, 또는 CH이며; Z는 N 또는 CH이며; R7 및 R9는 독립적으로, 수소, 히드록시 또는 지방족 기이며; 단, R7 및 R9 둘 모두가 존재하는 경우, R7 또는 R9 중 하나가 히드록시이어야 하며, Y가 부재인 경우, R9는 히드록시이어야 하며; R8은 수소, 또는 지방족이며;
(b)
Figure 112009021765004-PCT00014
; 여기서, W는 O 또는 S이며; J는 O, NH, 또는 NCH3이며; R10은 수소 또는 저급 알킬이며;
(c)
Figure 112009021765004-PCT00015
; 여기서, W는 O 또는 S이며; Y1 및 Z1은 독립적으로 N, C 또는 CH이며;
(d)
Figure 112009021765004-PCT00016
; 여기서, Z, Y, 및 W는 상기에서 정의된 바와 같으며; R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 지방족으로부터 선택되며; R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 설포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되며;
R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알콕시 (예를 들어, 알콕시알콕시), 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 설포닐, 아실, 지방족, 및 치환된 지방족으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 제 8 구체예는 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00017
상기 식에서, Ra 및 Rb는 수소이거나, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하며; n은 0 내지 9이며; R20, R21, R22는 독립적으로 R1으로부터 선택되며; X1은 O, S 또는 NH이며; Q, Y, R4, R7, 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 9 구체예는 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00018
상기 식에서, Ra 및 Rb는 수소이거나 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하며; n은 0 내지 9이며; R20, R21, R22는 독립적으로 R1으로부터 선택되며; X1은 O, S 또는 NH이며; Q, Y, R4, R8, 및 R9는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 10 구체예는 하기 화학식 (X)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00019
상기 식에서, Ra 및 Rb는 수소이거나 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하며; Rc는 부재이거나 알킬, 알케닐, 및 알키닐로부터 선택되며; n은 0 내지 7이며; X1은 O, S 또는 NH이며; G는 Ar1, Ar1-X2 또는 Ar1-알킬-X2이며, 여기서 Ar1은 독립적으로 Ar로부터 선택되며; X2는 O, S 또는 NH이며; R20, R21, R22는 독립적으로 R1으로부터 선택되며; Q, R4, R8, 및 R9는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 11 구체예는 하기 화학식 (XI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00020
상기 식에서, Ra 및 Rb는 수소이거나, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하며; n은 0 내지 9이며; X1은 O, S 또는 NH이며; Q, X, Y, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 12 구체예는 하기 화학식 (XII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112009021765004-PCT00021
상기 식에서, Ra 및 Rb는 수소이거나, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하며; n은 0 내지 9이며; X1은 O, S 또는 NH이며; Q, Y, R20, R21, R22, R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 하기 표로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다:
표 A
Figure 112009021765004-PCT00022
Figure 112009021765004-PCT00023
Figure 112009021765004-PCT00024
Figure 112009021765004-PCT00025
Figure 112009021765004-PCT00026
Figure 112009021765004-PCT00027
Figure 112009021765004-PCT00028
Figure 112009021765004-PCT00029
Figure 112009021765004-PCT00030
Figure 112009021765004-PCT00031
Figure 112009021765004-PCT00032
Figure 112009021765004-PCT00033
Figure 112009021765004-PCT00034
Figure 112009021765004-PCT00035
Figure 112009021765004-PCT00036
Figure 112009021765004-PCT00037
Figure 112009021765004-PCT00038
Figure 112009021765004-PCT00039
Figure 112009021765004-PCT00040
Figure 112009021765004-PCT00041
Figure 112009021765004-PCT00042
Figure 112009021765004-PCT00043
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화합물 12 및 18의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 세포의 이상 증식, 분화 또는 생존을 수반하는 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 세포의 이상 증식, 분화 또는 생존을 수반하는 질병을 정지시키거나 감소시키기 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다. 바람직한 구체예에서, 질병은 암이다. 일 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 이러한 피검체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "암"은 악성 종양성 신생세포의 증식에 의해 야기되는 임의의 암, 예를 들어, 종양(tumor), 신생물(neoplasm), 암종(carcinoma), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 등을 칭한다. 예를 들어, 암에는 중피종(mesothelioma), 백혈병 및 림프종, 예를 들어 피부 T-세포 림프종 (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종(noncutaneous peripheral T-cell lymphoma), 인간 T-세포 림프영양성 바이러스 (human T-cell lymphotrophic virus, HTLV)와 관련된 림프종, 예를 들어 성인 T-세포 백혈병/림프종 (adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL), B-세포 림프종, 급성 비림프구성 백혈병(acute nonlymphocytic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 림프종, 및 다발성 골수종(multiple myeloma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphatic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphatic leukemia, CLL), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 버키트(Burkitt) 림프종, 성인 T-세포 백혈병 림프종, 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병 (chronic myeloid leukemia, CML), 또는 간세포암(hepatocellular carcinoma)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가 예는 골수이형성증(myelodisplastic syndrome), 소아 고형종양(childhood solid tumor), 예를 들어 뇌 종양(brain tumor), 신경모세포종(neuroblastoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 윌름즈 종양(Wilms' tumor), 뼈 종양(bone tumor), 및 연질 조직 육종(soft-tissue sarcoma), 성인의 일반적인 고형종양, 예를 들어 두경부 암(head and neck cancer) (예를 들어, 경구, 후두, 비강인두 및 식도), 비뇨생식 암(genitourinary cancer) (예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환), 폐암 (예를 들어, 소세포 및 비소세포), 유방암, 췌장암, 흑색종(melanoma) 및 기타 피부암, 위암, 뇌 종양, 골린 증후군(Gorlin's syndrome)과 관련된 종양 (예를 들어, 수모세포종(medulloblastoma), 수막종(meningioma), 등), 및 간암을 포함한다. 대상 화합물로 치료될 수 있는 추가적인 암의 대표적 형태는 골격 또는 평활근의 암, 위 암, 작은창자 암, 직장 암종, 침샘 암, 자궁내막암, 부신 암, 항문암, 직장암, 부갑상선 암, 및 뇌하수체 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 화합물이 예방, 치료 및 연구에 유용할 수 있는 추가적인 암으로는 예를 들어, 결장 암종(colon carcinoma), 가족성 용종증(familiary adenomatous polyposis carcinoma) 및 유전성비용종증대장암(hereditary non-polyposis colorectal cancer), 또는 흑색종이 있다. 추가로, 암은 음순 암종(labial carcinoma), 후두 암종(larynx carcinoma), 하인두 암종(hypopharynx carcinoma), 혀 암종(tongue carcinoma), 침샘 암종(salivary gland carcinoma), 위 암종(gastric carcinoma), 샘암종(adenocarcinoma), 갑상선암(thyroid cancer) (수질성 및 유두형 갑상선 암종(medullary and papillary thyroid carcinoma)), 신장 암종(renal carcinoma), 신장 유조직 암종(kidney parenchyma carcinoma), 경부 암종(cervix carcinoma), 자궁체부 암종(uterine corpus carcinoma), 자궁내막 암종(endometrium carcinoma), 융모막 암종(chorion carcinoma), 고환 암종(testis carcinoma), 비뇨기 암종(urinary carcinoma), 흑색종, 뇌 종양, 예를 들어 교아세포종(glioblastoma), 별아교세포종(astrocytoma), 수막종(meningioma), 수모세포종(medulloblastoma), 및 말초 신경외배엽 종양(peripheral neuroectodermal tumor), 쓸개 담남 암종(gall bladder carcinoma), 기관지 암종(bronchial carcinoma), 다발성 골수종, 기저세포암(basalioma), 기형종(teratoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 맥락막 흑색종(choroidea melanoma), 고환종(seminoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 두개인두종(craniopharyngeoma), 뼈육종(osteosarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 근육종(myosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 및 형질세포종(plasmocytoma)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 암 치료를 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 세포의 이상 증식, 분화, 또는 생존을 추가로 예방하는 약제의 제조에서 하나 이상의 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 종양의 크기가 증가하거나 종양이 전이 상태에 도달하는 것을 방지하는데 유용할 수 있다. 대상 화합물은 암의 진행 또는 발달을 정지시키기 위해 또는 종양 아포프토시스를 유도하기 위해, 또는 종양 혈관신생을 억제하기 위해 투여될 수 있다. 또한, 본 발명은 암의 재발을 방지하기 위한 대상 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명은 세포 증식성 질환, 예를 들어 과형성, 형성이상 및 암변성전 병소의 치료 또는 예방을 추가로 포함한다. 형성이상은 병리학자에 의해 생체 검사에서 인식될 수 있는 암 변성전 병소의 가장 초기 형태이다. 대상 화합물은 암변성을 지속적으로 확장하거나 암변성이 이루어지는 것으로부터 상기 과형성, 형성이상 또는 암변성전 병소를 방지하기 위하여 투여될 수 있다. 암변성전 병소의 예는 피부, 식도 조직, 유방 및 경부 상피내 조직에서 일어날 수 있다.
"조합 치료요법(Combination therapy)"은 다른 생물학적 활성 성분(예를 들어, 상이한 제 2의 항종양성 제제, 그러나 이에 제한되지 않음), 및 비-약물 치료요법(예를 들어, 수술 또는 방사선 치료, 그러나 이에 제한되지 않음과 추가로 조합하여 대상 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 약제학적으로 활성인 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 요법과 동시에 (단일 제조물 또는 별도의 제조물) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조합 치료요법은 치료요법의 단일 사이클 또는 코스 동안에 두개 이상의 약물의 투여를 계획한다.
본 발명의 일 양태에서, 대상 화합물은 여러 질병 상태에서 수반되는 단백질 키나아제를 조절하는 하나 이상의 별도의 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 키나아제의 예는 세린/트레오닌 특이적 키나아제, 수용체 티로신 특이적 키나아제 및 비-수용체 티로신 특이적 키나아제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 세린/트레오닌 키나아제는 미토겐 활성화된 단백질 키나아제 (MAPK), 감수분열 특이적 키나아제 (MEK), RAF 및 극광 키나아제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 수용체 키나아제 패밀리의 예는 상피 성장인자 수용체 (EGFR) (예를 들어, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); 섬유아세포 성장인자 (FGF) 수용체 (예를 들어, FGF- R1,GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); 간세포 성장/산란 인자 수용체 (HGFR) (예를 들어, MET, RON, SEA, SEX); 인슐린 수용체 (예를 들어, IGFI-R); Eph (예를 들어, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-I, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Ax1 (예를 들어, Mer/Nyk, Rse); RET; 및 혈소판-유도된 성장인자 수용체 (PDGFR) (예를 들어, PDGFα-R, PDGβ-R, CSFl- R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비수용체 티로신 키나아제 패밀리는 BCR-ABL (예를 들어, p43abl, ARG); BTK (예를 들어, ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK 및 SYK를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, 대상 화합물은 비-키나아제 생물학적 타겟 또는 공정을 조절하는 하나 이상의 별도의 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 타겟은 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT), 열 충격 단백질 (예를 들어, HSP90), 및 프로테아솜을 포함한다.
바람직한 일 구체예에서, 대상 화합물은 하나 이상의 생물학적 타겟을 억제하는 항종양성 제제(예를 들어, 소분자, 모노클론 항체, 안티센스 RNA 및 융합 단백질), 예를 들어 졸린자(Zolinza), 타르세바(Tarceva), 이레사(Iressa), 티케르브(Tykerb), 글리백(Gleevec), 수텐트(Sutent), 스피셀(Sprycel), 넥사바르(Nexavar), 소라프밉(Sorafmib), CNF2024, RG108, BMS387032, 아피니탁(Affinitak), 아바스틴(Avastin), 헤르셉틴(Herceptin), 에르비툭스(Erbitux), AG24322, PD325901, ZD6474, PD 184322, 오바토닥스(Obatodax), ABT737 및 AEE788와 조합될 수 있다. 이러한 조합은 임의의 제제 단독으로 달성되는 효능에 비해 치료학적 효능을 향상시킬 수 있고, 내성 변환 변형체(resistant mutational variant)의 출현을 방지하거나 지연시킬 수 있다.
특정한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학치료제와 조합하여 투여된다. 화학치료제는 종양학 분야에서 광범위한 치료학적 치료를 포함한다. 이러한 제제는 종양을 축소시키고, 수술 후 남은 나머지 암 세포를 파괴하고, 암 또는 이의 치료와 관련된 증상의 경감 및/또는 완화를 유도할 목적으로 질병의 여러 단계에서 투여된다. 이러한 제제의 예로는 알킬화제, 예를 들어 머스타드 가스 유도체 (메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드), 에틸렌이민(티오테파, 헥사메틸 멜라민), 알킬설포네이트(부술판), 히드라진 및 트리아진(알트레타민, 프로카르바진, 다카르바진 및 테모졸로미드), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신), 이포스파미드 및 금속 염(카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴); 식물 알칼로이드, 예를 들어 포도필로톡신(에토포시드 및 테니소피드), 탁산(파클라탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 및 캄프토테칸 유사체(이리노테칸 및 토포테칸); 항종양 항생물질, 예를 들어 크로모마이신(다크티노마이신 및 플리카마이신), 안트라시클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 발루비신 및 이다루비신), 및 다방면 항생 물질, 예를 들어 미토마이신, 악티노마이신 및 블레오마이신; 항-대사물질, 예를 들어 폴산 길항제(메토트렉세이트, 메메트렉시드, 락티트렉시드, 아미노프테린), 피리미딘 길항제(5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 카페시타빈, 및 겜시타빈), 푸린 길항제(6-메르캅토푸린 및 6-티오구아닌) 및 아데노신 데아미나제 억제제(클라드리빈, 플루다라빈, 메르캅토푸린, 클로파라빈, 티오구아닌, 넬라라빈 및 펜토스타틴); 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 토포이소머라제 I 억제제(이론테칸, 토포테칸), 및 토포이소머라제 II 억제제(암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드); 모노클론 항체(알렘투주마브, 겜투주마브 오조가미신, 리툭시마브, 트라수투주마브, 이브리투모마브, 티옥세탄, 세투룩시마브, 파니투무마브, 토시투모마브, 베바시쿠마브); 및 다방면 항종양제, 예를 들어 리보누클레오티드 리덕타제 억제제 (히드록시우레아); 아데노코르티칼 스테로이드 억제제 (미토탄); 효소(아스파라기나제 및 페가스파르가제); 항-미소관 제제(에스트라무스틴); 및 레티노이드(벡사로텐, 이소트레티노인, 트레티노인 (ATRA))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학보호제와 조합하여 투여된다. 화학보호제는 신체를 보호하거나 화학요법의 부작용을 최소화하도록 작용한다. 이러한 제제의 예는 암포스틴, 메스나, 및 덱스라족산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 양태에서, 대상 화합물은 방사선 치료법과 조합하여 투여된다. 방사선은 통상적으로 광자(X-선 또는 감마선) 또는 입자 방사선을 이용하는 기계로부터 내부적으로 (암 부위 가까이에 방사활성 물질의 삽입) 또는 외부적으로 전달된다. 조합 치료요법이 방서선 치료를 추가로 포함하는 경우, 치료제와 방사선 치료의 조합의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 달성하는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 방사선 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 수주내로 일시적으로 제거될 때 유익한 효과가 달성된다.
본 발명의 화합물이 면역치료제와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 면역치료요법의 한 형태는 종양으로부터 떨어진 부위에 백신 조성물을 투여함으로써 숙주 기원의 활성 전신 종양-특이적 면역 반응을 발생시키는 것이다. 분리된 종양-항원 백신 및 항유전형 백신을 포함한 여러 타입의 백신이 제안되었다. 다른 방법은 치료될 피검체로부터의 종양 세포, 또는 이러한 세포의 유도체를 사용하기 위한 것이다[참조, Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121 :487]. 미국특허번호 5,484,596호(Hanna Jr. et al)에서는 종양을 수술적으로 제거하고, 세포를 콜라게나제로 분산시키고, 세포를 조사하고, 환자를 약 107개의 세포의 적어도 3회의 연속적 용량으로 백신화함을 포함하여, 재발 또는 전이를 예방하기 위해 절단가능한 암종을 치료하는 방법을 청구하고 있다.
본 발명의 화합물은 유리하게는 하나 이상의 보조 치료제와 함께 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 보조 치료요법을 위한 적합한 제제의 예는 5HT1 작용제, 예를 들어 트립탄 (예를 들어, 수마트립탄 또는 나라트립탄); 아데노신 A1 작용제; EP 리간드; NMDA 조절제, 예를 들어 글리신 길항제; 나트륨 채널 차단제 (예를 들어, 라모트리긴); 물질 P 길항제 (예를 들어, NK1 길항제); 칸나비노이드; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 루코트리엔 수용체 길항제; DMARD (예를 들어, 메토트렉세이트); 가바펜틴 및 관련된 화합물; 트리시클릭 항울제 (예를 들어, 아미트립틸린); 뉴런 안정화 항간질 약물; 모노-아민섬유 섭취 억제제 (예를 들어, 벤라팍신); 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 산화 질소 합성효소 (NOS) 억제제, 예를 들어, iNOS 또는 nNOS 억제제; 종양 괴사 인자 알파의 방출 또는 작용의 억제제; 항체 치료요법, 예를 들어 모노클론 항체 치료요법; 항바이러스제, 예를 들어 누클레오시드 억제제 (예를 들어, 라미부딘) 또는 면역계 조절제 (예를 들어, 인터페론); 오피오이드 진통제; 국소 마취제; 카페인을 포함한 자극제; H2-길항제 (예를 들어, 라니티딘); 양자 펌프 억제제 (예를 들어, 오메프라졸); 제산제 (예를 들어, 알루미늄 또는 마그네슘 히드록사이드); 가스제거제 (예를 들어, 시메티콘); 소염제 (예를 들어, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 유사에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데스옥시에페드린); 진해제 (예를 들어, 코데인, 히드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트라메토르판); 이뇨제; 또는 진정성 또는 비진정성 항히스타민제를 포함한다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)는 필수적으로 모든 매트릭스 성분을 공동으로 퇴화시킬 수 있는 아연-의존 천연 엔도펩티다제의 패밀리이다. 20개가 넘는 MMP 조절제가 제약으로 개발되었으며, 이들 중 거의 절반은 암에 대해 사용된다. 토론토 대학의 연구자들은 HDAC가 3T3 세포에서 MMP 발현 및 활성을 조정한다고 보고하였다. 특히, 종양 형성 및 전이를 막는 것으로 보여지는 트리코스타틴 A (TSA)에 의한 HDAC의 억제는 mRNA 및 매트릭스 메탈로프로테이나제인 젤라티나제 A (MMP2: 타입 IV 콜라게나제)의 지모그래픽(zymographic) 활성을 감소시키며, 이는 자체적으로 종양 형성 및 전이와 관련이 있다[Ailenberg M., Silverman M., Biochem Biophys Res Commun. 2002 , 298: 110-115]. HDAC 및 MMP의 관계를 논의하는 다른 최근의 논문은 용 디.에이 등의 문헌[Young D.A., et al., Arthritis Research & Therapy, 2005, 7: 503]에서 발견될 수 있다. 더욱이, HDAC와 MMP 억제제 간의 공통성은 이들의 아연-결합 작용성이다. 그러므로, 본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 MMP 억제제로서 사용될 수 있고, MMP의 조정이상과 관련되거나 이와 결합된 질환의 치료에서 사용될 수 있다. MMP의 과발현 및 활성은 조직 파괴를 유도하는 것으로 알려져 있고, 또한 류마티스 관절염, 치주질환, 암 및 아테롬성 동맥경화증을 포함한 여러 특정한 질환과 관련이 있다.
화합물들은 또한 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 조정이상을 수반하거나, 이와 관련되거나, 이와 결합된 질병의 치료에서 사용될 수 있다. HDAC 활성에 의해 관련되거나 HDAC 활성에 의해 적어도 일부 매개되는 것으로 알려진 여러 질병이 존재하며, 여기서 HDAC 활성은 질병 개시를 유발시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있거나, 이의 증상은 HDAC 억제제에 의해 경감되는 것으로 알려지거나 나타났다. 본 발명의 화합물로 치료받을 수 있을 것으로 예상되는 이러한 타입의 질환은 하기 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 항증식성 질환 (예를 들어, 암); 퇴행성신경 질환, 예를 들어 헌팅톤 질환, 폴리글루타민 질환, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 발작, 줄무늬체흑질변성, 진행성 핵상 마비, 염전근이긴장증, 연축성 사경 및 이상운동, 유전떨림, 길레스 드 라 투렛트 증후군, 미만성루이소체병, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 뇌내출혈, 원발성 측삭경화증, 척수근육위축증, 근위축성 측삭 경화증, 비후성 간질성 신경병증, 색소성 망막염, 유전성시신경위축증, 유전성 연축성 대마비, 진행성 조화운동불능 및 샤이-드래거 증후군; 제 2형 당뇨병을 포함한 대사질환; 녹내장, 연령관련황반변성, 신생혈관 녹내장을 포함한 눈의 퇴행성 질환; 류마티스 관절염 (RA), 골다공증, 소아 만성 관절염, 이식편대 숙주질환, 건선, 천식, 척추관절병증, 크론 질환, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 알코올 간염, 당뇨병, 쇼그렌 증후군(Sjoegrens's syndrome), 다발경화증, 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 막성 사구체병증(Membranous glomerulopathy), 추간판 통증(Discogenic pain), 전신홍반루푸스를 포함하는 염증 질환 및/또는 면역계 질환; 암, 건선, 류마티스 관절염을 포함한 혈관신생을 수반하는 질환; 양극성 질환(bipolar disease), 정신분열증(schizophrenia), 조병(mania), 우울증(depression) 및 치매(dementia)를 포함하는 심리적 질환; 심부전(heart failure), 재협착(restenosis) 및 동맥 경화증(arteriosclerosis)을 포함한 심혈관 질환; 간 섬유증(liver fibrosis), 낭성 섬유증(cystic fibrosis) 및 혈관섬유종(angiofibroma)을 포함한 섬유질환; 진균 감염증(Fungal infections), 예를 들어 캔디다 알비스균(Candida Albicans), 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 예를 들어, 단순 포진(Herpes Simplex), 원충 감염증, 예를 들어 말라리아, 리슈만편모충(Leishmania) 감염증, 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) 감염증, 톡소포자충증(Toxoplasmosis) 및 콕시듐증(coccidlosis)을 포함한 감염성 질환; 및 지중해빈혈(thalassemia), 빈혈 및 and 낫적혈구(sickle cell) 빈혈을 포함한 조혈 질환(Haematopoietic disorder).
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 정상 발달 및 항상성에 대해 중요한 생리학적 세포 사멸인 아포프토시스를 유도하거나 억제하기 위해 사용될 수 있다. 아포프토 경로의 변경은 다양한 인간 질환의 병인에 기여한다. 아포프토시스의 조절제로서 본 발명의 화합물은 암 (특히, 소포 림프종, p53 돌연변이를 갖는 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존적 종양, 및 전암성 병소, 예를 들어 가족샘종폴립증, 그러나 이에 제한되지 않음), 바이러스 감염증 (허프스 바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 자가면역 질환 (전신홍반 루푸스, 면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장질환, 및 자가면역 당뇨병을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 퇴행성 신경질환 (알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 색소성망막염, 척추 근육 위축증 및 소뇌 변성을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), AIDS, 골수이형성증, 재생불량 빈혈, 허혈 손상 관련 심근경색증, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상동맥경화증, 톡신-유도된 또는 알코올 유도된 간질환, 혈액작용 질환 (만성 빈혈 및 재생불량 빈혈을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭성섬유증, 다발경화증, 신장 질환 및 암 통증을 포함하는 아포프토시스의 이상을 갖는 여러 인간 질한의 치료에서 유용할 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 조직, 예를 들어 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 혈관, 폐, 췌장, 창자, 팔다리, 근육, 신경 조직, 십이지장, 작은 창자, 췌장-섬-세포 (이종-이식 포함) 등의 기능 모두 또는 이의 일부를 대체하기 위해; 이식편대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 갑상샘염, 하시모토 갑상선염, 다발 경화증, 중증근육무력증, 제 I형 당뇨병, 소아당뇨병 또는 발병 초기 당뇨병, 포도막염, 그레이브스 질환, 건선, 아토피성 피부염, 크론 질환, 궤양 대장염, 혈관염, 자동-항체 매개된 질환, 재생불량빈혈, 에반스 증후군, 자가면역 용혈빈혈 등을 치료하거나 예방하기 위해; 및 비정상 면역 반응 및/또는 활성을 야기시키는 감염성 질환, 예를 들어 외상 또는 병원체 유도된 면역 조절 이상을 야기시키는 감염성 질환, 예를 들어 B형 및 C형 감염증, HIV, 포도구균감염, 바이러스성 뇌염, 발작, 기생충성 질환 (여기서 손상은 염증 반응에 의해 유도됨, 예를 들어 나병)에 의해 야기되는 질환을 포함한 감염성 질환을 추가로 치료하기 위해; 순환계 질환, 예를 들어 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 혈관염, 결절다발동맥염 및 심근염을 예방하거나 치료하기 위해 면역 반응 또는 면역-매개 반응 및 질한의 치료 및/또는 예방, 예를 들어 합성 또는 유기 이식 물질, 세포, 기관 또는 조직의 삽입 후 거부의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다. 또한, 본 발명은 유전자 치료와 관련된 면역 반응, 예를 들어 자가 세포로의 외부 유전자 도입 및 엔코딩된 생성물의 발현을 방지/억제하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 면역 반응 질환 또는 질병 또는 면역-매개 반응 또는 질환의 치료를 필요로 하는 피검체에 투여함을 포함하여, 이러한 피검체에서 면역 반응 질환 또는 질병 또는 면역-매개 반응 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 다양한 퇴행성 신경질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며, 이들의 비제한적인 리스트는 하기와 같다: I. 다른 현저한 신경성 징후의 부재 중에 진행성 치매에 의해 특징되는 질병, 예를 들어 알츠하이머 질환; 알츠하이머 타입의 노인 치매; 및 픽크 질환(Pick's disease) (뇌엽 위축); II. 다른 현저한 신경성 기형과 진행성 치매가 결합된 증후군, 예를 들어 A) 주로 성인에서 나타나는 증후군 (예를 들어, 헌팅톤 질환, 조화운동불능과 치매가 결합된 다발성 시스템 위축증 및/또는 파킨슨 질환의 징후, 진행성 핵상 마비 (스틸-리카드손-올스제브스키), 미만성 루이소체병(미만성루이소체병), 및 토르티코덴타토니그랄 퇴화(corticodentatonigral degeneration)); 및 B) 유아 또는 청소년에서 주로 나타나는 증후군 (예를 들어, 할러포르텐-스파츠(Hallervorden-Spatz) 질환 및 진행성 가족성 미오클로누스성 간질); III. 점진적으로 발달하는 자세 및 운동의 기형의 증후군, 예를 들어 떨림 마비(paralysis agitans) (파킨슨 질환), 줄무늬체흑질변성, 진행성 핵상 마비, 염전근이긴장증 (염전 경련(torsion spasm); 변형근육긴장이상증), 연축사경 및 다른 이상운동, 유전떨림(유전떨림), 및 길레스 드 라 투렛트 증후군(길레스 드 라 투렛트 증후군); IV. 진행성 조화운동불능, 예를 들어 소뇌 변성 (예를 들어, 소뇌 피질 변성 및 올리브교소뇌위축 (OPCA)); 및 척수 소뇌 변성증 (프리드리히형 실조증 및 관련 질환); V. 중추자율신경계 기능상실의 증후군 (샤이-드래거 증후군); VI. 감각 변경없이 근육 약화 및 소모의 증후군 (운동신경세포 질환), 예를 들어 근육위축성 측삭경화증, 척수근육위축 (예를 들어, 영아진행성 척수성 근위축증 (Werdnig-Hoffman), 청소년형 척수성 근육위축증 (Wohlfart-Kugelberg-Welander) 및 가족성 척수성 근육위축증의 다른 형태), 원발성 측삭경화증, 및 유전성 연축성 대마비; VII. 근육 약화 및 소모와 감각 변경이 결합된 증후군 (진행성 신경성 근위축증; 만성 가족성 다발신경병증), 예를 들어 비골근 위축증 (Charcot-Marie-Tooth), 비대사이질 다발신경병증 (Dejerine-Sottas), 및 만성 진형형 신경병증의 분류되지 않은 형태; VIII. 진형형 시각 상실의 증후군, 예를 들어 망막색소변성증 (색소성망막염), 및 유전성시신경위축(레버 질환(Leber's disease)). 더욱이 본 발명의 화합물은 크로마틴 리모델링(chromatin remodeling)에 포함될 수 있다.
본 발명은 상기 기술된 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 복합체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 적합한 염 또는 복합체의 예는 나트륨 히드로클로라이드, 시트레이트 또는 타르트레이트 염, 바람직하게는 타르트레이트 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 용어 "수화물"은 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 12의 타르트레이트 염 또는 이의 복합체에 관한 것이다. 추가적인 구체예에서, 본 발명은 화합물 12의 L-타르타레이트 염 또는 이들의 복합체이다.
본 발명의 타르트레이트 염 또는 복합체는 L-타르트레이트 (L-(R,R)-(+)- 타르트레이트), D-타르트레이트 (D-((S,S)-(-)-타르트레이트), D,L-타르트레이트 및 메소-타르트레이트 (2R, 3S-타르트레이트) 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 타르트레이트 염은 무수 염이다. 다른 구체예에서, 타르트레이트 염은 수화물 염이다. 용어 "수화물"은 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물로 표시되는 화합물의 L-타르트레이트 염 또는 이의 복합체에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 표 A에 나타낸 화합물로부터 선택된 화합물의 L-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다. 추가적인 구체예에서, 본 발명은 화합물 12 및 화합물 18로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 L-타르트레이트 또는 이들의 복합체이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 12의 L-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV로 표시되는 화합물의 D-타르트레이트 염 또는 이의 복합체에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 표 A에 나타낸 화합물로부터 선택된 D-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다. 추가적인 구체예에서, 본 발명은 화합물 12 및 화합물 18로 이루어진 군으로부터 선택된 D-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 12의 D-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물로 표시되는 화합물의 D,L-타르트레이트 염 또는 이의 복합체에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 표 A에 나타낸 화합물로부터 선택된 D,L-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다. 추가적인 구체예에서, 본 발명은 화합물 12 및 화합물 18로 이루어진 군으로부터 선택된 D,L-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 12의 D,L-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물로 표시되는 화합물의 메소-타르트레이트 염 또는 이의 복합체에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 표 A에 나타낸 화합물로부터 선택된 메소-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다. 추가적인 구체예에서, 본 발명은 화합물 12 및 화합물 18로 이루어진 군으로부터 선택된 메소-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 12의 메소-타르트레이트 염 또는 이의 복합체이다.
일 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 타르트레이트 염 또는 이의 복합체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한 약제 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 약제 조성물은 액체 제형이다. 또다른 구체예에서, 약제 조성물은 수성 제형이다. 또다른 구체예에서, 액체 제형은 비경구 제형이다. 또다른 구체예에서, 제형은 정맥내 제형이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 임의의 고체 또는 액체의 물리적 형태를 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 입자는 미세화될 수 있거나, 응집될 수 있거나, 미립자 과립, 분말, 오일, 오일성 현탁액 또는 고체 또는 액체의 물리적 형태의 임의의 다른 형태이 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 유도체, 단편, 유사체, 동족체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 투여를 위해 적합한 약제 조성물에 도입될 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 치료학적 유효량의 임의의 상기 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직하게는, 암을 치료할 때의 유효량은 적합한 신생물 세포의 말단 분화를 선택적으로 유도하기에 효과적인 양으로서, 환자에게 독서을 야기시키는 양 보다는 적다.
본 발명의 화합물은 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 이식, 경구, 설하, 볼, 비강, 폐, 경피, 국소, 질, 직장 및 점막내 투여 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예를 들어 경피 패치 또는 이온토포레시스(iontophoresis) 디바이스의 이용을 포함할 수 있다. 약제학적 제조물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유한 고체, 반고체 또는 액체 제조물 (정제, 펠렛, 트로치, 캡슐, 좌약, 트림, 연고, 에어로졸, 파우더, 액상, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 주사제 등)을 포함하며, 이는 선택된 투여 모드에 대해 적합하다. 일 구체예에서, 약제 조성물은 경구로 투여되고, 이에 따라 경구 투여를 위해 적합한 형태로, 즉 고체 또는 액체 제조물로서 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 과립제, 펠렛, 향낭 및 발포제(effervescent), 파우더 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 캡슐에 제형화된다. 이러한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제 이외에 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
통상적으로 담체 또는 희석제로서 사용되는 임의의 불활성 부형제, 예를 들어, 검, 전분, 당, 셀룰로스 물질, 아크릴레이트, 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 제형에서 사용될 수 있다. 바람직한 희석제는 미세결정질 셀룰로즈이다. 조성물은 붕해제 (예를 들어, 크로스카르멜로즈 나트륨) 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 추가로 포함할 수 있고, 결합제, 완충제, 프로테아제 억제제, 계면활성제, 가용화제, 가소제, 에멀젼제, 안정화제, 점도 증가제, 감미제, 막형성제, 또는 임의의 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 조절된 방출 또는 속방출(immediate release) 제형의 형태로 존재할 수 있다.
액체 제형에 대해, 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트가 있다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액 (염수 및 완충된 배지 포함)을 포함한다. 오일의 예는 원유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 올리브유, 해바라기유, 및 어류-간유이다. 용액 또는 현탁액은 또한 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석액, 예를 들어 주사용 물, 염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 나트륨 비술피트; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 등장성 조절을 위한 제제, 예를 들어 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로즈. pH는 산 또는 염기, 예를 들어 염산 또는 나트륨 히드록사이드로 조절될 수 있다.
또한, 조성물은 결합제 (예를 들어, 아카시아, 옥수수전분, 젠라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로즈, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 포비돈), 붕해제 (예를 들어, 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 프리모겔), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충제 (예를 들어, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 첨가제, 예를 들어 표면에 대한 흡수를 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴, 세정제 (예를 들어, 트윈 20, 트윈 80, 플루로닉 F68, 담즙산 염), 프로테아제 억제제, 계면활성제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트), 침투 향상제, 가용화제 (예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 유동화제(glidant) (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타비설피트, 부틸화된 히드록시 아니솔), 안정화제 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈), 점도 증가제 (예를 들어, 카르보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로즈, 구아 검), 감미제 (예를 들어, 수크로즈, 아스파르탐, 시트르산), 착향제 (예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 착향제), 보존제 (예를 들어, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤스), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트), 유동-보조제 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 가소제 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 에멀젼제 (예를 들어, 카르보머, 히드록시프로필 셀룰로즈, 나트륨 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅 (예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 막형성제 (예를 들어, 에틸 셀룰로즈, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 어주번트를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 활성 화합물은 신체로부터의 빠른 배출에 대해 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조된다: 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함한 조절된 방출 제형. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언히드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 물질들은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 리포좀 현탁액 (바이러스 항원에 대한 모노클론 항체를 지닌 감염된 세포에 타겟화된 리포좀)이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 미국특허번호 4,522,811호에 기술된 바와 같이, 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위하여 단위 투약형태로 경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 투약형태는 치료될 피검체에 대해 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 별도의 유닛을 칭하는 것이며; 각 유닛은 요망되는 약제학적 담체와 공동으로 요망되는 치료학적 효과를 형성시키기 위해 계산된 사전결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투약형태를 위한 설명은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료학적 효과, 및 개체의 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 당해 분야의 본래의 제한에 의해 조정되고 이에 직접적으로 의존적이다.
바람직한 일 구체예에서, 화합물은 정맥내 주사를 위한 수용액으로 제형화될 수 있다. 일 구체예에서, 가용화제는 적절하게 사용될 수 있다. 특히 바람직한 가용화제는 시클로덱스트린 및 개질된 시클로덱스트린, 예를 들어 설폰산 치환된 β-시클로덱스트린 유도체 또는 이의 염을 포함한다.
특히 바람직한 구체예에서, 포접 복합체(inclusion complex)는 시클로덱스트린과, 화합물 12 및 화합물 18로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
시클로덱스트린은 소수성 외부 및 소수성 내부 공동으로 이루어지고 절단된 콘 구조를 갖는 덱스트로즈의 환형 올리고머이다. 시클로덱스트린은 이의 공동내에 소수성 게스트 분자(guest molecule) 전부 또는 일부와 착물화시킴으로써 게스트 분자를 갖는 포접 복합체를 형성시킬 수 있다[예를 들어, 미국특허번호 4,727,064, 이의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함됨]. 공동의 크기는 시클로덱스트린 중에 글루코피라노즈 유닛의 수로 결정된다. 알파- (α), 베타- (β) 및 감마- (γ) 시클로덱스트린은 가장 일반적인 시클로덱스트린이고, 각각 6개, 7개, 및 8개의 글루코피라노즈 유닛을 가지고 있다. 천연의 시클로덱스트린이 비교적 낮은 수용성을 가지고 독성과 관련이 있기 때문에, 화학적으로 개질된 시클로덱스트린 유도체는 이러한 한계를 극복하기 위해 개발되었다. 이러한 시클로덱스트린 유도체는 통상적으로 2번, 3번, 또는 6번 위치 히드록실기 중 하나 이상에서 화학적 개질을 갖는다. 시클로덱스트린 유도체는 예를 들어, 미국특허번호 5,134,127, 5,376,645, 5,571,534, 5,874,418, 6,046,177 및 6,133,248호에 기술되어 있으며, 이들 내용들은 본원에 참고문헌으로 포함되고 본원의 일부를 이룬다. 본원에 사용되는 용어 "시클로덱스트린," "α-시클로덱스트린," "β-시클로덱스트린 및 "γ-시클로덱스트린"은 개질되지 않은 시클로덱스트린 뿐만 아니라 화학적으로 개질된 이의 유도체를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 시클로덱스트린과, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 포접 복합체를 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린을 포함한다. 다른 구체예에서, 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린이다. 추가적인 구체예에서, 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린이다. 또다른 구체예에서, 시클로덱스트린은 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (Pitha et al, J Pharm Sci, 84 (8), 927-32 (1995)) 및 설포부틸 유도체화된-β-시클로덱스트린 (예를 들어, 미국특허번호 5,134,127, 5,376,645, 5,874,418, 6,046,177 및 6,133,248호에 기술됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 시클로덱스트린은 설포부틸 유도체화된-β-시클로덱스트린이다. 이러한 하나의 설포부틸 유도체화된-β-시클로덱스트린은 설포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린이고, CyDex, Inc.에서 상표명 CAPTISOL®로 판매되고 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 시클로덱스트린은 설포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린이다.
시클로덱스트린은 조성물에서 활성 화합물의 용해도를 증가시키기 위한 양으로 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 조성물내에 포함되는 시클로덱스트린의 양은 조성물에 약물을 용해시키는데 필요로 하는 최소의 양이다. 또다른 구체예에서, 조성물내에 포함되는 시클로덱스트린의 양은 약물을 용해시키는데 필요로 하는 최소 양의 약 5% 내이다. 추가적인 구체예에서, 조성물은 조성물은 비경구 제형이며, 제형내에 포함되는 시클로덱스트린의 양은 약물을 용해시키는데 필요로 하는 시클로덱스트린의 최소 양이다. 화학식 I 내지 IV로 표시되는 화합물을 용해시키는데 필요로 하는 시클로덱스트린의 최소 양을 결정하기 위하여, 화합물의 용해도 대 시클로덱스트린 농도의 플롯(plot)이 수행될 수 있다. 플롯으로부터 내삽(interpolating) 또는 외삽(extrapolating)함으로써, 활성 화합물의 요망되는 농도를 용해시키는데 필요로 하는 시클로덱스트린의 최소 양을 함유하는 조성물이 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 조성물은 적어도 약 0.5 또는 1% (중량/부피)의 시클로덱스트린을 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 적어도 약 5%의 시클로덱스트린을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 적어도 약 15%의 시클로덱스트린을 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 약 0.5 내지 약 50%의 시클로덱스트린을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 0.5% 내지 약 40%의 시클로덱스트린을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 0.5% 내지 약 35%의 시클로덱스트린을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 30%의 시클로덱스트린을 포함한다.
다른 구체예에서, 조성물은 적어도 약 0.5 또는 1% (중량/부피)의 설포부틸 유도체화된-β-시클로덱스트린을 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 적어도 약 5%의 설포부틸 유도체화된-β-시클로덱스트린을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 적어도 약 15%의 설포부틸 유도체화된-β-시클로덱스트린을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 0.5% 내지 약 40%의 설포부틸 유도체화된-β-시클로덱스트린을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 0.5% 내지 약 35%의 설포부틸 유도체화된-β-시클로덱스트린을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 0.5% 내지 약 30%의 설포부틸 유도체화된-β-시클로덱스트린을 포함한다.
일 구체예에서, 조성물은 적어도 약 0.5 또는 1% (중량/부피)의 CAPTISOL을 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 적어도 약 5% CAPTISOL을 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 적어도 약 15% CAPTISOL을 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 약 0.5 내지 약 50% CAPTISOL을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 0.5 내지 약 40% CAPTISOL을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 0.5 내지 약 35% CAPTISOL을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 0.5 내지 약 30% CAPTISOL을 포함한다.
추가적인 구체에에서, 조성물은 추가로 하나 이상의 산 또는 염기를 포함한다. 일 구체예에서, 산 또는 염기는 화합물을 제형화하기 위하여 0.5 내지 1.5 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 1.3 몰 당량의 양으로 첨가된다. 조성물에 포함될 수 있는 산은 무기산, 예를 들어 염산, 황산 및 인산, 바람직하게는 염산, 및 유기산, 예를 들어 시트르산, L(-)-말산 및 L(+)-타르타르산, 바람직하게는 L(+)-타르타르산을 포함한다. 조성물에 포함될 수 있는 염기의 예는 나트륨 히드록사이드 및 칼륨 히드록사이드, 바람직하게는 나트륨 히드록사이드를 포함한다.
추가적인 구체예에서, 조성물은 임의적으로 덱스트란을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 덱스트란을 약 1% 내지 약 5% 중량/부피 덱스트란의 양으로 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 약 2 내지 약 5% 중량/부피 덱스트란을 포함한다.
조성물은 환자에게 투여하기 전에 저장될 수 있다. 일 구체예에서, 조성물은 사용가능한(ready-to-use) 제형으로서 저장된다. 또다른 구체예에서, 희석된 농도의 활성 화합물을 갖는 조성물이 저장된다. 조성물은 임의의 적절한 부형제, 예를 들어 덱스트란 또는 물로 희석될 수 있다. 추가적인 구체예에서, 투여 전에 후속 희석을 위한 보다 높은 농도의 활성 화합물을 갖는 조성물이 저장된다. 이러한 가용화제의 예는 CyDex, Inc에서 상표명 CAPTISOL®으로 판매된다. CAPTISOL은 부틸 에테르 스페이서 기, 또는 설포부틸에테르 (SBE)에 의해 친지성 공동으로부터 분리되는 나트륨 설포네이트 염을 갖는 폴리음이온성 β-시클로덱스트린이다 [예를 들어, 미국특허번호 5,134,127호에 기술됨, 이의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함됨]. 가장 요망되는 안전성 프로필 및 약물 캐리어 성질을 갖는 시클로덱스트린으로서 SBE7-B-CD의 선택은 1-, 4- 및 7-치한된 제조물 (SBE 1 , SBE4, 및 SBE7)을 기초로 한다. CAPTISOL은 CyDex의 SBE7-B-CD 제품에 대한 상표명이다.
β-시클로덱스트린과 비교하여, 바람직한 가용화제, 예를 들어 100 ml 당 70, 바람직하게는 80 그램을 초과하는 우수한 수용해도를 제공한다.
일 구체예에서, 가용화제는 수용액에 약 0.5% 내지 50%, 예를 들어 약 0.5% 내지 40%, 또는 약 0.5% 내지 35%, 바람직하게는 약 5% 내지 30%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 30%, 예를 들어 약 30% 중량/부피의 양으로 첨가된다. 추가적인 임의의 부형제는 덱스트란을 약 10% 이하, 예를 들어 약 5% 중량/부피 이하, 예를 들어 약 5% 중량/부피, 또는 약 2 내지 4% 중량/부피로 포함할 수 있다.
추가적인 산 또는 염기는 화합물의 가용화를 더욱 촉진시키기 위하여 약 0.5 내지 1.5 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 1.3 몰 당량의 양으로 첨가될 수 있다. 이러한 산은 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 및 인산, 바람직하게는 염산, 및 유기산, 예를 들어 시트르산, L(-)-말산 및 L(+)-타르타르산, 바람직하게는 L(+)-타르타르산을 포함할 수 있으며; 이러한 염기는 나트륨 히드록사이드 및 칼륨 히드록사이드, 바람직하게는 나트륨 히드록사이드를 포함할 수 있다.
약제 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.
일일 투여는 수일 내지 수년의 기간 동안 계속적으로 반복될 수 있다. 경구 치료는 1주일에서 환자의 생애 동안 계속될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 연속 5일 동안 이루어질 수 있으며, 이후에 추가 투여가 요구되는 지의 여부를 결정하기 위해 평가될 수 있다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다(예를 들어, 여러 연속일 동안 치료한 후 휴식 시간을 가짐). 본 발명의 화합물은 치료 첫째날에 정맥내로 투여될 수 있으며, 둘째날 및 이후 모든 날에 경구 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유한 약제 조성물의 제조는 예를 들어 혼합, 과립화, 또는 정제-형성 공정에 의해 당해 분야에서 널리 이해된다. 활성 치료성분은 종종 활성 성분과 양립가능하고 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된다. 경구 투여를 위하여, 활성제는 이러한 목적을 위해 통상적인 첨가제, 예를 들어 비히클, 안정화제, 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상적인 방법에 의해 투여를 위해 적합한 형태, 예를 들어 상기 기술된 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액 등으로 변형된다.
환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자에게 독성을 야기시키는 양 보다 적다. 특정 구체예에서, 환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자의 혈장에서의 화합물의 농도가 화합물의 독성 수준과 동일하거나 이를 초과하는 양 미만이다. 바람직하게는, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 10 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 25 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 50 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 100 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 500 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 1000 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 2500 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 5000 nM로 유지된다. 본 발명의 실행에서 환자에게 투여되는 화합물의 최적의 양은 사용된 특정 화합물 및 치료될 암의 타입에 따를 것이다.
정의
하기에는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 여러 용어들의 정의를 기술하였다. 이러한 정의는 개별적이거나 보다 큰 그룹의 일부로서 달리 특정된 예로 제한하지 않는 한 본 명세서 및 청구범위 전반에서 사용되기 때문에 용어들에 적용한다.
"지방족 기" 또는 "지방족"은 포화되거나(예를 들어, 단일 결합) 하나 이상의 불포화 유닛(예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합)을 함유할 수 있는 비방향족 부분이다. 지방족 기는 직쇄이거나, 분지되거나, 환형일 수 있으며, 탄소, 수소 또는 임의적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 지방족 기는 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 4개 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 4개 내지 12개의 원자, 더욱 통상적으로 약 4개 내지 약 8개의 원자를 함유한다.
용어 "아실"은 수소, 알킬, 일부 포화되거나 전부 포화된 시클로알킬, 일부 포화되거나 전부 포화된 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴 치환된 카르보닐 기를 칭한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6)알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 카프로일, t-부틸아세틸, 등), (C3-C6)시클로알킬카르보닐 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 등), 헤테로사이클 카르보닐 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리드-2-온-5-카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 등), 아로일 (예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일 (예를 들어, 티오페닐-2-카르보닐, 티오페닐-3 -카르보닐, 푸라닐-2-카르보닐, 푸라닐-3-카르보닐, 1H-피로일-2-카르보닐, 1H-피로일-3-카르보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카르보닐, 등)과 같은 기를 포함한다. 또한, 아실기의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 개개 정의에서 기술된 기들 중 임의의 하나일 수 있다. "임의적으로 치환된(optionally substituted)"으로서 기술될 때, 아실 기는 비치환되거나, "치환된"에 대한 정의에서 하기 기술된 치환기의 군들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(통상적으로 1개 내지 3개의 치환기)로 임의적으로 치환될 수 있거나, 아실 기의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각 바람직하고 더욱 바람직한 치환기의 리스트에서 상기 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2개 내지 약 12개의 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐 라디칼은 2개 내지 약 10개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 약 2개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐"이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어 "알케닐," 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2개 내지 약 12개의 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알키닐 라디칼은 2개 내지 약 10개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 약 2개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 알키닐 라디칼의 예는 프로파길, 1-프로피닐, 2-프로필닐, 1-부틴, 2-부티닐, 및 1-펜티닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 일부 불포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 두개의 이중 결합을 함유하는 (콘주게이트되거나 되지 않을 수 있음) 일부 불포화된 카르보시클릭 라디칼인 시클로알케닐 라디칼은 "시클로알킬디에닐"이라 칭할 수 있다. 더욱 바람직한 시클로알케닐 라디칼은 4개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알케닐" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 분지된 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는, 및 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 3차-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 모노알코시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성시키기 위하여, 알킬 라디칼에 결합된 하나 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "아릴"은 단독 또는 조합하여, 1개, 2개 또는 3개의 고리를 함유한 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하는 것으로서, 이러한 고리는 펜던트(pendent) 방식으로 함께 결합될 수 있거나, 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐을 포함한다.
용어 "카르보닐"은 단독 또는 "알콕시카르보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 경우, (C=O)를 의미한다.
용어 "카르바노일"은 단독으로 또는 "아릴카르바노일알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 경우, C(O)NH를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로"는 포화되고, 일부 불포화되고, 불포화된 헤테로원자-함유 고리-형태 라디칼을 포함하며, 이는 또한 상응하게는 "헤테로시클릴", "헤테로시클로알케닐" 및 "헤테로아릴"라 칭할 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유한 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기 (예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 등); 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기(예를 들어, 모르폴리닐, 등); 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기 (예를 들어, 티아졸리디닐 등)를 포함한다. 일부 불포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸을 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼은 예를 들어 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼에서 5가 질소를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 헤테로시클릴 라디칼이 아릴 또는 시클로알킬 라디칼과 함께 융합되는 라디칼을 포함한다. 이러한 융합된 비사이클 라디칼의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 불포화된 헤테로시클릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 등) 테트라졸릴 (예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 등), 등; 1개 내지 5개의 질소 원자를 함유한 불포화된 축합된 헤테로시클리 기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 (예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 등), 등; 산소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기, 예를 들어, 피라닐, 푸릴, 등; 황 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기, 예를 들어 티에닐, 등; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 등) 등; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 축합된 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 등); 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 등) 등; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 축합된 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 등) 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로시클로알킬 라디칼은 헤테로시클로알킬 라디칼에 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 헤테로시클로알킬" 라디칼이다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 결합된 1개 내지 약 10개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 함유한 라디칼을 포함한다. 바람직한 알킬티오 라디칼은 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼을 갖는 알킬티오 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자의 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬티오 라디칼이다. 이러한 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아르알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아미노알킬 라디칼은 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬"이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 아미노알킬 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1개 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노 기를 의미한다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노"이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 저급 알킬아미노는 일치환된 N-알킬아미노 또는 이치환된 치환된 N,N-알킬아미노, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "링커"는 화합물의 두 부분을 연결하는 유기 부분을 의미한다. 링커는 통상적으로 직접 결합, 또는 산소 또는 황과 같은 원자, NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH와 같은 유닛, 또는 원자의 사슬, 예를 들어 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 알키닐헤테로시클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴를 포함하며, 여기서 하나 이상의 메틸엔은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로 개재되거나 종결될 수 있으며; 여기서 R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 일 구체예에서, 링커 B는 1개 내지 24개의 원자, 바람직하게는 4개 내지 24개의 원자, 바람직하게는 4개 내지 18개의 원자, 더욱 바람직하게는 4개 내지 12개의 원자, 및 가장 바람직하게는 약 4개 내지 10개의 원자이다.
용어 "치환된"은 제공된 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼을, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 히드록시, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아실, 아르알콕시카르보닐, 카르복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 지방족을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 특정된 치환기의 라디칼로 대체시킴을 칭한다. 이는 치환기가 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
간단하게, 화학적 부분은 당업자에게 명확한 적절한 구조적 환경하에서 전체적으로 1가 화학적 부분 (예를 들어, 알킬, 아릴, 등) 또는 다가 부분일 수 있는 것으로 정의되고 칭해진다. 예를 들어, "알킬" 부분은 1가 라디칼 (예를 들어, CH3-CH2-)을 칭할 수 있거나, 다른 예에서, 2가 연결 부분이 "알킬"일 수 있으며, 이러한 경우에 당업자는 알킬이 2가 라디칼 (예를 들어, -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이고, 이는 용어 "알킬렌"과 균등물이다. 유사하게는, 2가 부분이 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클", "알킬" "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "시클로알킬"로서 요구되고 기술되는 환경하에서, 당업자는 용어 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클", "알킬", "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "시클로알킬"가 상응하는 2가 부분을 칭하는 것으로 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "이상 증식"은 비정상 세포 성장을 칭한다.
구 "보조 치료요법"은 이러한 제제들을 포함하지만 이에 제한되지 않은 본 발명의 조합 치료요법과 관련된 부작용을 감소시키거나 방지하는, 예를 들어 항암 약물, 예를 들어 골흡수 억제제, 심근보호제의 독성 효과를 감소시키거나; 화학요법, 방사선요법 또는 수술과 관련된 메스꺼움 및 구토의 빈도를 억제하거나 감소시키거나; 골수기능저하 항암 약물의 투여와 관련된 감염의 빈도를 감소시키는 제제로 피검체를 치료함을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관신생"은 혈관의 형성을 칭한다. 상세하게는, 혈관신생은 내피 세포가 병소에서 퇴화하고 이들의 기저막을 통해 침습되고, 간질성 기질을 통해 신생혈관 형성 자극쪽으로 이동하고, 이동 첨단에 대해 원위에서 증식하고, 혈관으로 조직화되고, 새로이 합성된 기저막에 다시 결합하는 다단계 공정이다[Folkman et al., Adv. Cancer Res., Vol. 43, pp. 175-203 (1985)]. 항혈관신생 제제는 이러한 공정을 방해한다. 이러한 여러 단계들을 방해하는 제제의 예는 트롬보스폰딘-1, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 인터페론 알파, 및 화합물, 예를 들어 이후 혈관을 새로이 형성시키기 위한 경로를 깨끗하게 하고 형성시키는 효소의 작용을 차단하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제; 화합물, 예를 들어 모혈간과 종양 간에 브릿징하기 위해 혈관 세포를 사용하는 분자를 방해하는 알파.v.베타.3 억제제; 제제, 예를 들어 새로운 혈관을 형성하는 세포의 성장을 방해하는 특이적 COX-2 억제제; 및 이러한 수개의 타겟을 동시에 방해하는 단백질-계열 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아포프토시스"는 연령 또는 세포 건강 상태 및 조건이 지시를 받을 때 정상적으로 작용하는 인간 및 동물 세포 중의 핵에 의한 신호로써 프로그램화된 세포 사멸을 칭한다. "아포프토시스 유도 제제"는 프로그램화된 세포 사멸의 공정을 개시하는 것이다.
본원에서 사용되는 "암"은 침습을 통해 인접 조직으로서의 직접 성장 또는 전이에 의한 떨어져 있는 부위로의 삽입에 의해, 세포의 비조절된 분할 및 이러한 세포들이 다른 조직을 침습하는 능력으로 특징되는 질병 또는 질환의 부류를 의미한다.
본원에서 용어 "화합물"은 본원에 기술된 화학식을 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 등을 포함하는 것으로 정의된다.
용어 "디바이스"는 특정 기능을 수행하기 위해 디자인된, 임의의 기구, 대개 기계적 또는 전자적 기구를 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "형성 장애(dysplasia)"는 비정상 세포 성장을 칭하고, 통상적으로 병리학자에 의해 생검에서 인식가능한 전암적 병소의 초기 형태를 칭한다.
치료 방법과 관련하여, 본원에서 사용되는 용어 "유효량의 대상 화합물"은 요망되는 투약 방법의 일부로서 전달될 때, 임상적으로 허용되는 표준으로 세포 증식 속도 및/또는 분화 상태 및/또는 세포의 생존율을 변경시키는 대상 화합물의 양을 칭하는 것이다. 이러한 양은 하나 이상의 종양 형성 질환의 증상을 추가로 어느 정도 완화시킬 수 있으며, 1) 암 세포 수의 감소; 2) 종양 크기의 감소; 3) 말초 기관으로의 암세포 침윤의 억제(즉, 어느 정도로 느리게 함, 바람직하게는 정지); 4) 종양 전이의 억제(즉, 어느 정도로 느리게 함, 바람직하게는 정지); 5) 종양 성장을 어느 정도 억제함; 6) 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키거나 감소시킴; 및/또는 7) 항암제의 투여와 관련된 부작용을 완화시키거나 감소시킴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "과형성(hyperplasia)"은 과도한 세포 분화 또는 성장을 칭한다.
구 "면역치료제"는 면역 공여체, 예를 들어 다른 사람 또는 동물의 면역성을 접종에 의해 숙주로 전달하기 위해 사용되는 제제를 칭한다. 이러한 용어는 다른 개인 또는 동물에 의해 형성된 혈청 또는 감마 글로블린 함유 실행된 항체(performed antibody); 비특이적 전신 자극; 어주번트; 활성 특이적 면역치료요법; 및 입양 면역요법(adoptive immunotherapy)의 사용을 포함한다. 입양 면역요법은 혈청 또는 감마 글로불린에 감작화된 림프구, 이동 인자, 면역 RNA 또는 항체의 숙주 접촉을 포함하는 치료요법 또는 제제에 의해 질환을 치료함을 칭한다.
종양 형성, 종양 성장 또는 종양 세포 성장의 문맥에서, 용어 "억제"는 1차 또는 2차 종양의 지연된 출현, 1차 또는 2차 종양의 느린 발달, 1차 또는 2차 종양의 감소된 발생, 질환의 2차 작용의 느려지거나 감소된 통증, 정지된 종양 성장 및 종양의 퇴화에 의해 평가될 수 있다. 극단적으로, 완전한 억제는 본원에서 방지 화학적방지(chemoprevention)로서 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "전이"는 다른 조직에 암을 형성시키기 위하여 혈관 및 림프관을 통해 본래 종양 부위로부터 암 세포의 이동을 칭하는 것이다. 전이는 또한 떨어져 있는 부위에서 성장하는 제 2 암에 대해 사용되는 용어이다.
본원에서 사용되는 용어 "신생물"은 과도한 세포 분화로부터 얻어진 조직의 비정상 물질을 칭하는 것이다. 신생물은 양성 (암을 형성하지 않음), 또는 악성 (암을 형성)일 수 있고, 또한 종양이라 칭할 수 있다. 용어 "종양 형성"은 종양 형성을 초래하는 병리학적 공정이다.
본원에서 사용되는 용어 "전암적(pre-cancerous)"은 악성은 아니지만 치료하지 않는 경우 거의 악성이 될 수 있는 상태를 칭하는 것이다.
용어 "증식"은 유사분열을 수행하는 세포를 칭하는 것이다.
구 "EGFR-TK 관련된 질환 또는 질병"은 부적절한 EGFR-TK 활성 또는 EGFR-TK의 과활성에 의해 특징되느 질환 또는 질병을 칭한다. 부적절한 활성은 (i) 일반적으로 EGFR-TK를 발현시키지 않는 세포에서의 EGFR-TK 발현; (ii) 원치않는 세포 증식, 분화 및/또는 성장을 초래하는 증가된 EGFR-TK 발현; 또는 (iii) 세포 증식, 분화 및/또는 성장의 원치않는 감소를 초래하는 감소된 EGFR-TK 발현을 칭한다. EGFR-TK의 과활성은 특정한 EGFR-TK를 엔코딩하는 유전자의 증폭 또는 세포 증식, 분화 및/또는 성장 질환와 서로 관련이 있을 수 있는(즉, EGFR-TK의 수준이 증가함에 따라, 세포 질환의 하나 이상의 증상의 중증도가 증가함) EGFR-TK 활성 수준의 형성을 칭한다. 과활성은 또한 리간드 결합의 원인이 되는 EGFR-TK의 단편의 결손과 같은 돌연변이의 결과로서 리간드 독립적 또는 구성적 활성의 결과일 수 있다.
구 "방사선 치료제"는 종양 형성의 치료에서 전자기적 또는 특정 방사선의 사용을 칭하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "재발"은 경감 기간 후에 암의 재출현을 칭하는 것이다. 이는 초기 암으로부터 세포의 불완전한 제거에 기인한 것일 수 있고, 국소적으로 (초기 암과 동일한 부위), 국지적으로 (초기 암 부근, 가능한한 림프 노드 또는 조직에), 및/또는 전이의 결과로서 떨어져서 발생할 수 있다.
용어 "치료"는 임의의 공정, 작용, 적용, 치료요법 등을 칭하는 것으로서, 여기서 인간을 포함한 포유동물은 포유 동물의 상태를 개선시킬 목적을 위하여 직접 또는 간접적으로 의학적 보조물로 처리된다.
용어 "백신"은 종양 관련 항원 (Teas)을 발현시키는 세포를 공격함으로써 종양에 대해 면역 반응을 갖춘 환자의 면역 시스템을 유도하는 제제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 지니지 않고 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 적절한 이익/위험 비로 적합한 이들의 염을 칭하는 것이다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지 등(S. M. Berge, et al.)은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기술하였다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 인시튜로 제조되거나 자유 염기 작용기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 락토비온산 또는 말론산과 함께 형성되거나 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용된 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 말미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 또다른 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 겨우, 비독성의 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대 이온, 예를 들어 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트, 및 아릴 설포네이트를 이용하여 얻어진 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 칭하고, 신체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 형성하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 기는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 에스테르 기를 포함하며, 여기서 각 알킬 또는 알케닐 부분은 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정의 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 지니지 않고 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 이익/위험 비율을 가지고, 이들의 의도된 용도에 대해 효과적이고, 가능한 경우에, 본 발명의 화합물의 즈비터이온(zwitterionic) 형태를 갖는 본 발명의 화합물의 전구약물을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 "전구약물"은 대사 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환가능한 화합물을 의미한다. 전구약물의 여러 형태는 예를 들어 문헌 [Bundgaard, (ed.), Design of Prodrug, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrug as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에서 논의된 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 멸균 발열부재 수와 같은, 약제학적 투여와 양립가능한 임의의 및 모든 용매, 분산 배지, 코팅, 항박테리아 및 항균제, 등장성 및 흡수 지연 제제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences; 당해 분야의 일반적인 문헌 책, 이는 본원에 참고문헌으로 포함됨]의 최신 개정판에 기술되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 염수, 핑거 용액, 덱스트로즈 용액, 및 5% 인간혈청 알부민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 리포좀 및 비수성 비히클, 예를 들어 고정된 오일이 또한 사용될 수 있다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 배지 또는 제제의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 배지 또는 제제가 활성 화합물과 양립가능하지 않는 것을 제외하고, 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충적 활성 화합물은 또한 조성물이 도입될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "전암적"은 악성은 아니지만 치료되지 않은 경우 거의 악성이 되는 상태를 칭하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 동물을 칭하는 것이다. 바람직하게, 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 피검체는 또한 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그, 어류, 조류 등을 칭한다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 성질을 향상시키기 위하여 적절한 작용성을 추가함으로써 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당해 분야에 공지되어 있고, 제공된 생물학적 시스템 (예를 들어, 혈액, 림프구계, 중추신경계)으로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의해 투여가능하도록 옹해도를 증가시키고, 대사작용을 변경시키고, 배설 속도를 변경시키는 것을 포함할 수 있다.
합성된 화합물은 반응 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정과 같은 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리되고 추가로 정제될 수 있다. 당업자에게 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 또다른 방법은 당업자에게 분명할 것이다. 추가적으로, 다양한 합성 단계는 요망되는 화합물을 수득하기 위하여 대안적인 순서 또는 차례로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 합성함에 있어서 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되거 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이들의 후속 개정판]에 기술된 문헌들을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 이에 따라 절대 입체 화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)- , 또는 아미노산에 대해 (D)- 또는 (L)-로서 규정될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 발생시킨다. 본 발명은 이러한 가능한 이성질체, 및 이들의 라세미체 및 임의적으로 순수한 형태를 모두를 포함한다. 광학 이성질체는 이들의 개개의 광학적 활성 전구체로부터 상기 기술된 절차에 의해, 또는 라세믹 혼합물을 분리함으로써 제조될 수 있다. 분리는 분리 제제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복된 결정화에 의해 또는 당해 분야에 공지된 이러한 기술들의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분리와 관련된 더욱 상세한 사항은 문헌[Jacques, et al, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 확인될 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합, 다른 불포화, 또는 기하이성질 대칭의 다른 중심을 함유하고, 달리 특정하지 않는 경우, 이러한 화합물들은 E 및 Z 기하이성질체, 및/또는 시스- 및 트랜스-이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 토우토머 형태(tautomeric form)가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의상 선택되고, 문맥에서 달리 기술하지 않는 한 특정 배열을 지시하는 것으로 의도되지 않으며; 이에 따라 트랜스로서 본원에 임의로 나타낸 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 임의의 비율의 두개의 혼합물일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 화합물은 본 발명의 화합물의 결정형 또는 무정형이다. 다른 구체예에서, 본 화합물은 화합물의 두개 이상의 결정형의 혼합물이다. 또다른 구체에에서, 본 발명은 화합물 12의 하나의 결정형 또는 두개 이상의 결정형의 혼합물이다. 화합물 12의 결정형은 실질적으로 하기 실시예 8 (방법 2)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
상이한 결정형의 화학적 화합물 (또는 다형체) 각각은 상이한 물리적, 화학적, 분광학적 및/또는 결정학적 성질을 나타낸다. 일 구체예에서, 본 발명의 결정형은 실시예 8 (방법 T)에 따라 제조된 결정의 X-선 분말회절패턴과 공통으로 적어도 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 주요한 피크(major peak)를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 주요한 피크는 적어도 25%를 넘는 상대적 세기를 갖는 XRPD 피크이며; 상대적 세기는 고려되는 피크의 피크 세기 대 가장 큰 피크의 피크 세기의 비로서 계산된다. 본원에서 사용되는 결정형에 대한 피크는, 실시예 8 (방법 2)에 따라 제조된 결정에 대한 피크의 위치가 0.5° 2θ내에 존재하는 경우 실시예 8 (방법 2)에 따라 제조된 결정의 XRPD 패턴과 같다. 다른 구체예에서, 화합물 12의 결정형은 실시예 8 (방법 T)에 따라 제조된 결정형에 따라, 약 1.0℃내의 흡연 전이(endothermic transition)를 갖는다. 또다른 구체예에서, 화합물 12의 결정형은 실시예 8 (방법 2)에 따라 형성된 결정으로서 약 0.5℃내의 흡연 전이 (시차주사열량계(differential scanning calorimetry)로 관찰됨) 및 실시예 8 (방법 T)에 따라 제조된 화합물의 XRPD 패턴과 같은 적어도 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 주요한 피크를 갖는다. 추가적인 구체예에서, 화합물 12의 결정형은 실시예 8 (방법 T)에 따라 형성된 화합물의 시차주사열량계 패턴과 실질적으로 동일한 시차주사열량계 패턴을 나타낸다.
약제 조성물
본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 또는 임의의 타입의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예를 들어 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩유, 목화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트, 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어 마그네슘 히드록사이드 및 알루미늄 히드록사이드; 알긴산; 발연부재 수; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 및 포스페이트 완충 용액가 있으며, 기타 비독성 양립가능한 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 지연제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제, 및 항산화제가 또한 제형자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소적, 직장, 비강, 협측, 질내 또는 이식된 저장소에 의해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 어주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위하여 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조절될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 포막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투약 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물, 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 검, 올리브, 캐스터, 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 어주번트, 예를 들어 습윤제, 에멀젼 및 현탁 제제, 감미제, 착향제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제조물, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 및 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제조물은 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균의 고정된 오일은 용매 또는 현탁 배지로서 용이하게 사용된다. 이러한 목적을 이하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정된 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산은 주사가능한 제조물에 사용된다.
주사가능한 제형은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 필터에 의해, 또는 사용전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 배지에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다.
약물 효과를 지연시키기 위하여, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 요망된다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정형 또는 비정질 물질의 약체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후 약물 흡수속도는 이의 분해 속도에 의존적이고, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 의존적일 수 있다. 대안적으로는, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데폿 형태는 생분해성 폴리머, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언히드리드)를 포함한다. 주사가능한 데폿 제형은 또한 신체 조적와 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 가둠으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주변 온도에서는 고체이지만 체온에서 액체가 되고 이에 따라 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 촤제이다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 파우더, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 연장제, 예를 들어 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈, 및 아카시아, c) 희석제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카르보네이트, e) 용액 지연제(solution retarding agent), 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 밀크 당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투약 형태는 장용 코팅(enteric coating) 및 약제 제형 분야에서 널리 공지된 다른 코팅과 같이 코팅 및 쉘(shell)과 함께 제조될 수 있다. 이들은 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들) 만을 방출하거나 우선적으로 장관의 특정 일부에서, 임의적으로 지연된 방식으로 방출되는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제, 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 또는 요망되는 경우, 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 배합된다. 안약 제형, 귀약(ear drop), 눈 연고, 파우더 및 용액이 또한 본 발명의 범위내에서 존재하는 것으로서 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
파우더 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 락토즈, 탈크, 규산, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 파우더, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예를 들어 클로로플루오로탄화수소를 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 장점을 추가한다. 이러한 투약 형태는 적절한 배지에 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제(Absorption enhancer)는 또한 피부를 가로질러 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
폐 전달에 대해, 본 발명의 치료학적 조성물은 고체 또는 액체 미립자 형태로 제형화되고 이러한 형태로 호흡기계로의 직접 투여, 예를 들어 흡입에 의해 환자에게 투여된다. 본 발명을 실행하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡가능한 크기의 입자; 즉 흡입시에 구강 및 후두를 통하여 폐의 기관지 및 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생 물질의 전달은 당해 분야에 공지되어 있다[예를 들어, 미국특허번호 5,767,068호 (VanDevanter et al), 미국특허번호 5,508,269호 (Smith et al.), 및 WO 98/43,650 (Montgomery), 이들 모두는 본원에 참고문헌으로 포함됨]. 항생 물질의 폐 전달에 대한 논의는 또한 미국특허번호 6,014,969호에서 확인되며, 이는 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 적절한 이익/위험 비율로 치료되는 피검체에 치료학적 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 주관적(즉, 피검체는 효과의 조짐을 제공하거나 효과를 느낌)일 수 있다. 상기 기술된 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다. 유효량은 또한 투여 경로, 및 다른 제제와의 동시 사용 가능성에 따라 변경될 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 일일 사용이 적당한 의학적 판단의 범위내에서 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특별한 치료학적 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 널리 공지된 인자를 포함하는 여러 인자에 따를 것이다.
단일 투약 또는 분할된 투약으로 인간 또는 다른 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 전체 일일 용량은 예를 들어 0.01 내지 50 mg/kg 체중 또는 더욱 일반적으로 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위하여 이러한 양 또는 이의 약수(submultiple)를 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 일일 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물을 단일 또는 다중 용량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
본원에 기술된 화학식의 화합물은 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내, 근육내, 또는 경피내로의 주사; 또는 경구, 설측, 비강, 점막, 국소적으로, 안약 제조물로, 또는 흡입에 의해 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중의 용량으로, 대안적으로는 1 mg 내지 1000 mg/용량의 용량으로, 4 내지 120 시간 마다, 또는 특정 약물의 요구사항에 따라 투여될 수 있다. 본원에서의 방법은 요망되거나 기술된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여르 고려한다. 통상적으로, 본 발명의 약제 조성물 하루에 약 1회 내지 약 6회 투여되거나, 대안적으로는 연속적인 흡입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투약 형태를 형성시키기 위하여 약제학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 모드에 따라 변경될 것이다. 통상적인 제조물은 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물 (w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로는, 이러한 제조물은 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기 인용된 것 보다 적거나 많은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설율, 약물 조합, 중증도 및 질환, 병태 또는 증상의 경로, 질환에 대한 환자의 소인, 및 전문의의 판단을 포함하는 여러 인자에 따를 것이다.
환자의 병태의 개선 시에, 유지 용량(maintenance dose)의 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합이 필요한 경우, 투여될 수 있다. 이후에, 용량 또는 투여 횟수, 또는 둘 모두가 증상의 기능에 따라, 증상이 요망되는 수준으로 경감될 때 개선된 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 질환 증상의 재발시에 장시간 기준으로 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
합성 방법
화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 대해 적용가능한 것으로 알려진 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. 특정한 중간체를 제조하기 위한 적합한 공정들은 예를 들어, 유럽특허출원번호 0520722, 0566226, 0602851, 0635498, 0635507호, 미국특허번호 5457105, 5,770599호, 미국공개번호 2003/0158408호, 및 문헌[예를 들어, J. Med Chem. 2004, 47, 871-887]에 기술된 공정들을 포함한다. 필수적인 출발 물질은 유기 화학의 표준 과정에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 첨부된 비제한적인 실시예내에 기술되어 있다. 대안적으로, 필수적인 출발 물질은 기술된 것과 유사한 화학자의 일반적인 기술내에 존재하는 과정에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은, 본 발명의 화합물이 이에 의해 제조될 수 있는 방법을 기술하는 하기 대표적인 합성 반응식과 함께 더욱 더욱 잘 이해될 것이며, 이는 단지 실례로서 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
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실시예
본 발명의 화합물 및 방법들은 하기 실시예와 함께 더욱 잘 이해될 것이며, 이는 단지 실례로서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 기술된 구체예들에 대한 여러 변경 및 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 본 발명의 화학 구조, 치환, 유도체, 제형 및/또는 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
실시예 1: 2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시아세트아미드 (화합물 1)의 제조
단계 1a. 6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 0102)
메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조산 0101 (2.1 g, 10 mmol), 암모늄 포르메이트 (0.63 g, 10 mmol) 및 포름아미드 (7 ml)의 혼합물을 교반하고, 190-200℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 갈색 고체의 표제 화합물 0102를 수득하였다 (1.8g, 84.7%):
Figure 112009021765004-PCT00059
단계 1b. 6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 0103)
6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0102) (10.3 g, 50 mmol)을 교반된 메탄설폰산 (68 ml)에 조금씩 첨가하였다. L-메티오논 (8.6 g, 57.5 mmol)을 이후 첨가하고, 얻어진 혼합물을 150- 160℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음과 물의 혼합물 (250 ml)에 부었다. 혼합물에 나트륨 히드록사이드 수용액(40%)을 첨가하여 이를 중화시켰다. 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 회색 고체의 표제 화합물 0103을 수득하였다 (1Og, 미정제): LCMS: m/z 193 [M+1]+.
단계 1c. 3,4-디히드로-7-메톡시-4-옥소퀴나졸린-6-일 아세테이트 (화합물 0104)
6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0103) (1O g 미정제), 아세트산 무수물 (100 ml) 및 피리딘 (8ml)의 혼합물을 교반하고, 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음과 물의 혼합물 (250ml)에 부었다. 침전물을 분리하고, 건조시켜 회색 고체의 표제 생성물 0104를 수득하였다 (5.8g, 2 단계 전체 수율 50%):
Figure 112009021765004-PCT00060
단계 1d. 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (화합물 0105)
3,4-디히드로-7-메톡시-4-옥소퀴나졸린-6-일 아세테이트 (0104) (2.0 g, 8.5 mmol) 및 포스포릴 트리클로라이드 (20 ml)의 혼합물을 교반하고, 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 맑은 용액을 얻었을 때, 과량의 포스포릴 트리클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (50ml)에 용해시키고, 유기층을 NaHCO3 수용액 (20ml×2) 및 염수(20ml×1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체의 표제 생성물 0105를 수득하였다 (1.4g, 65%):
Figure 112009021765004-PCT00061
단계 1e. 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 히드로클로라이드 (화합물 0108)
이소프로판올 (45ml) 중 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (0105) (1.3 g, 5.1 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠아민 0106 (1.5 g, 10.2 mmol)의 혼합물을 교반하고, 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 분리하였다. 고체를 이후 건조시켜 엷은 황색 고체의 표제 화합물 0108을 수득하였다 (1.6 g, 79%):
Figure 112009021765004-PCT00062
단계 1f. 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 0109)
메탄올 (100 ml) 및 H2O (100 ml) 중 화합물 (0107) (1.41 g, 3.5 mmol), LiOH H2O (0.5 g, 11.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 묽은 아세트산을 첨가하여 이를 중화시켰다. 침전물을 분리하고, 건조시켜 회색 고체의 표제 화합물 0109를 수득하였다 (1.06g, 94%):
Figure 112009021765004-PCT00063
단계 1g. 에틸 2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아세테이트 (화합물 0110-1)
N,N-디메틸포름아미드(6 ml) 중 화합물 0109 (300 mg, 0.94 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (163 mg, 0.98 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (323 mg, 2.35 mmol)의 혼합물을 교반하고, 40℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 공정을 TLC로 모니터하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 황색 고체의 표제 화합물 0110-1을 수득하였다 (280 mg, 74%):
Figure 112009021765004-PCT00064
단계 1h. 2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시아세트아미드 (화합물 1)
0℃에서 메탄올 (24ml) 중 히드록시아민 히드로클로라이드 (4.67 g, 67mmol)의 교반된 용액에 메탄올 (14ml) 중 칼륨 히드록사이드 (5.61 g, lOOmmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 저온에서 정치시켰다. 얻어진 침전물을 분리하고, 용액을 제조하여 자유 히드록시아민을 수득하였다. 상기 새로이 제조된 히드록시아민 용액 (1.4 ml, 2.4mmol)을 5ml 플라스크에 배치시켰다. 화합물 0110-1 (250 mg, 0.6mmol)을 이러한 용액에 첨가하고, 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 공정을 TLC로 모니터하였다. 혼합물을 아세트산으로 중화시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC(preparation HPLC)로 정제하였다. 회색 고체의 표제 화합물 1을 수득하였다 (50mg, 21%):
Figure 112009021765004-PCT00065
실시예 2: 4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 3)의 제조
단계 2a. 에틸 4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)부타노에이트 (화합물 0110-3)
단계 1f로부터의 화합물 0109 (200mg, 0.63mmol) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (135mg, 0.69mmol)로부터 화합물 0110-1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0110-3을 제조하였다 (220mg, 80.5%):
Figure 112009021765004-PCT00066
단계 2b. 4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 3)
화합물 0110-3 (200mg, 0.23mmol)으로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 회색 고체의 표제 화합물 3을 제조하였다 (25 mg, 12%):
Figure 112009021765004-PCT00067
실시예 3: 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헥산아미드 (화합물 5)의 제조
단계 3a. 에틸 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헥사노에이트 (화합물 0110-5):
단계 1f로부터의 화합물 0109 (510mg, 1.6mmol) 및 에틸 6-브로모헥사노에이트 (430mg, 1.9mmol)로부터 화합물 0110-1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0110-5를 제조하였다 (510 mg, 68%):
Figure 112009021765004-PCT00068
단계 3b. 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헥산아미드 (화합물 5)
화합물 0110-5 (305mg, 0.66mmol)로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 회색 고체의 표제 화합물 5를 제조하였다 (100 mg, 34%): m.p. 206.6~207.1℃ (분해);
Figure 112009021765004-PCT00069
실시예 4: 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 6)의 제조
단계 4a. 에틸 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0110-6)
단계 1f로부터의 화합물 0109 (512mg, 1.6mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트(438mg, 1.8mmol)로부터 화합물 0110-1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0110-6을 제조하였다 (390 mg, 53%):
Figure 112009021765004-PCT00070
단계 4b. 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 6)
화합물 0110-6 (323mg, 0.68mmol)으로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 회색 고체의 표제 화합물 6을 제조하였다 (80 mg, 25%): m.p. 180.8-182.3℃ (분해);
Figure 112009021765004-PCT00071
실시예 5: 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시아세트아미드 (화합물 7)의 제조
단계 5a. 4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 히드로클로라이드 (화합물 0111)
이소프로판올 (100 ml) 중 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (0105) (2.6 g, 10.2 mmol) 및 3-에티닐벤젠아민 (0107) (2.4 g, 20.5 mmol)의 혼합물을 교반하고, 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 분리하고, 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 0111을 수득하였다 (2.6g, 68%):
Figure 112009021765004-PCT00072
단계 5b. 4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 0112)
메탄올 (100 ml) 및 H2O (100 ml) 중 화합물 0111 (2.0 g, 5.4 mmol) 및 LiOH H2O (0.75 g, 17.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 묽은 아세트산을 첨가하여 이를 중화시켰다. 침전물을 분리하고, 건조시켜 회색 고체의 표제 화합물 0112를 수득하였다 (1.52g, 96%):
Figure 112009021765004-PCT00073
단계 5c. 에틸 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아세테이트 (화합물 0113-7)
화합물 0112 (500mg, 1.72mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (300mg, 1.8mmol)로부터 화합물 0110-1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0113-7을 제조하였다 (450 mg, 69%):
Figure 112009021765004-PCT00074
단계 5d. 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시아세트아미드 (화합물 7)
화합물 0113-7 (448mg, 1.2mmol)로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 회색 고체의 표제 화합물 7을 제조하였다 (100 mg, 23%):
Figure 112009021765004-PCT00075
실시예 6: 4-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 9)의 제조
단계 6a. 에틸 4-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)부타노에이트 (화합물 0113-9)
화합물 0112 (500mg, 1.72mmol) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (349mg, 1.8mmol)로부터 화합물 0110-1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0113-9를 제조하였다 (438mg, 59%):
Figure 112009021765004-PCT00076
단계 6b. 4-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 9)
화합물 0113-9 (200mg, 0.49mmol)로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 회색 고체의 표제 화합물 9를 제조하였다 (60 mg, 31%):
Figure 112009021765004-PCT00077
실시예 7: 6-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헥산아미드 (화합물 11)의 제조
단계 7a. 에틸 6-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헥사노에이트 (화합물 0113-11)
단계 5b로부터의 화합물 0112 (500mg, 1.72mmol) 및 에틸 6-브로모헥사노에이트(401mg, 1.8mmol)로부터 화합물 0110-1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0113-11을 제조하였다 (543 mg, 73%):
Figure 112009021765004-PCT00078
단계 7b. 6-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헥산아미드 (화합물 11)
화합물 0113-11 (275mg, 0.63mmol)로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 회색 고체의 표제 화합물 11을 제조하였다 (110 mg, 41%): m.p. 193.4-195.8℃ (분해);
Figure 112009021765004-PCT00079
실시예 8: 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 12)의 제조
단계 8a. 에틸 6-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0113-12)
단계 5b로부터의 화합물 0112 (247mg, 0.85mmol) 및 에틸 7-브로모헵파노에이트 (21 lmg, 0.89mmol)로부터 화합물 0110-1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0113-12를 제조하였다 (305 mg, 84%):
Figure 112009021765004-PCT00080
단계 8b. 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 12)
화합물 0113-12 (250mg, 0.56mmol)로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 회색 고체의 표제 화합물 12를 제조하였다 (100 mg, 41%): m.p. 171.8-177.2℃ (분해);
Figure 112009021765004-PCT00081
실시예 8 (방법 2): 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 12)의 제조
단계 8a'. 에틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트 (화합물 0402-12)
DMF (50 mL) 중 에틸 3,4-디히드록시벤조에이트 0401 (12.52 g, 68.7 mmol)의 용액에 칼륨 카르보네이트 (9.48 g, 68.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에, DMF (10 mL) 중 요오도메탄 (9.755 g, 68.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 0402-12를 수득하였다 (7.1 g, 53%):
Figure 112009021765004-PCT00082
단계 8b'. 에틸 3-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-4-메톡시벤조에이트 (화합물 0403-12)
DMF (80 mL) 중 화합물 0402-12 (6.34 g, 32.3 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트 (7.66 g, 32.3 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (13.38 g, 96.9 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고체의 표제 생성물 0403-12를 수득하였다 (9.87 g, 86.7%):
Figure 112009021765004-PCT00083
단계 8c'. 에틸 5-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트 (화합물 0404-12)
화합물 0403-12 (9.87 g, 28.0 mmol)를 아세트산 (20 mL)에 용해시키고, 20℃에서 교반하였다. 발연 질산 (17.66 g, 280.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 혼합물을 얼음-물에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수, NaHCO3 수용액, 및 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체의 표제 생성물 0404-12를 수득하였다 (10.75 g, 96.4%):
Figure 112009021765004-PCT00084
단계 8d'. 에틸 2-아미노-5-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-4-메톡시벤조에이트 (화합물 0405-12)
0404-12 (10.75 g 27.0 mmol), 에탄올 (120 mL), 물 (40 mL) 및 염화수소 (4 mL)의 혼합물을 회분식(batchwise)으로 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 30 분 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 10% 나트륨 히드록사이드 용액으로 pH를 8로 조정하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 에탄올을 제거하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고체의 표제 생성물 0405-12를 수득하였다 (8.71 g, 87.8%):
Figure 112009021765004-PCT00085
단계 8e'. 에틸 7-(7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일옥시) 헵타노에이트 (화합물 0406-12)
화합물 0405-12 (8.71 g, 23.7 mmol), 암모늄 포르메이트 (1.48 g, 23.7 mmol) 및 포름아미드 (40 mL)의 혼합물을 180℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포름아미드를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 엷은 백색 고체의 표제 생성물 0406-12를 수득하였다 (8.18g, 99%):
Figure 112009021765004-PCT00086
단계 8f'. 에틸 7-(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시) 헵타노에이트 (화합물 0407-12)
생성물 0406-12 (8.18 g, 23.5 mmol) 및 포스포릴 트리클로라이드 (50 mL)의 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 과량의 포스포릴 트리클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고체의 표제 생성물 0407-12를 수득하였다 (5.93 g, 69.7%):
Figure 112009021765004-PCT00087
단계 8g'. 에틸 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시) 헵타노에이트 (화합물 0408-12)
이소프로판올 (80 mL) 중 생성물 0407-12 (5.93 g, 16.4 mmol) 및 3-에티닐벤젠아민 (1.92 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 분리하고, 이소프로판올과 에테르로 세척하고, 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 0408-12를 수득하였다 (4.93 g, 67.1%):
Figure 112009021765004-PCT00088
단계 8h'. 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 12)
새로이 제조된 히드록실아민 용액 (30 mL, 110 mmol)을 50 mL 플라스크에 배치시켰다. 화합물 0408-12 (4.93 g, 11.0 mmol)을 이러한 용액에 첨가하고, 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 얻어진 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 12를 수득하였다 (3.99 g, 83.6%): mp 174.1-177.2℃.
Figure 112009021765004-PCT00089
실시예 9: 2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시아세트아미드 (화합물 13)의 제조
단계 9a. 6-히드록시퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 0202)
포름아미드 중 2-아미노-5-히드록시벤조산 0201 (30.6 g, 0.2 mol)의 용액을 교반하고, 190℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 분리하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 갈색 고체의 표제 화합물 0202를 수득하였다 (32g, 갈색 고체, 수율: 99%):
Figure 112009021765004-PCT00090
단계 9b. 3,4-디히드로-4-옥소퀴나졸린-6-일 아세테이트 (화합물 0203)
아세트산 무수물 (275 ml) 중 화합물 0202 (30.0 g, 0.185 mol) 및 피리딘 (35 ml)이 용액을 교반하고, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 얼음과 물의 혼합물 (500 ml)에 부었다. 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0203을 수득하였다 (24 g, 엷은 백색 고체, 수율: 61%):
Figure 112009021765004-PCT00091
단계 9c. 4-클로로퀴나졸린-6-일 아세테이트 (화합물 0204)
POCl3 (150 ml) 중 화합물 0203 (20.0 g, 0.1 mol)의 혼합물을 교반하고, 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 NaHCO3 포화 수용액으로 분별하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리: 1:2=에틸 아세테이트/원유)로 정제하여 표제 화합물 0204를 수득하였다 (7.5g, 백색 고체, 수율: 35%):
Figure 112009021765004-PCT00092
단계 9d. 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일 아세테이트 (화합물 0207)
이소프로판올 (45ml) 중 화합물 0204 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠아민 0205 (0.7 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 교반하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 분리하였다. 고체를 이소프로판올 메탄올로 순차적으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0207을 수득하였다 (1.3 g, 엷은 황색 고체, 수율: 87%):
Figure 112009021765004-PCT00093
단계 9e. 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-올 (화합물 0209)
메탄올 (10 ml)/물 (15 ml) 중 화합물 0207 (0.8 g,2.6 mmol) 및 리튬 히드록사이드 일수화물 (0.13 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산으로 pH를 4로 조정하고, 여과하였다. 수집된 황색 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0209를 수득하였다 (0.6g, 황색 고체, 수율: 88%):
Figure 112009021765004-PCT00094
단계 9f. 에틸 2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)아세테이트 (화합물 0210-13)
DMF (15ml) 중 화합물 (0.2 g, 0.77 mmol), 에틸 3-브로모프로파노에이트 (0.14g, 0.85mmol) 및 K2CO3 (0.8g, 5.8mmol)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 표제 화합물 화합물 0210-13을 수득하였다 (0.2 g, 황색 고체, 수율: 75%): mp. 161-163℃;
Figure 112009021765004-PCT00095
단계 9g. 2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시아세트아미드 (화합물 13)
0℃에서 메탄올 (24ml) 중 히드록시아민 히드로클로라이드 (4.67 g, 67mmol)의 교반된 용액에 메탄올 (14ml) 중 칼륨 히드록사이드 (5.61 g, lOOmmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 저온에서 정치시켰다. 얻어진 침전물을 분리하고, 용액을 제조하여 자유 히드록시아민을 수득하였다.
5 ml 플라스크에 상기 용액 (1.4ml, 2.4mmol)을 취하였다. 화합물 0210-13 (O.1g, 0.29mmol)을 이러한 용액에 첨가하고, 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 공정을 TLC로 모니터하였다. 아세트산으로 혼합물의 pH를 6으로 조정하고, 이후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올/물로 용리되는 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 밴드(band)를 수집하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 13을 수득하였다 (30 mg, 황색 고체, 수율: 29%):
Figure 112009021765004-PCT00096
실시예 10: 4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 15)의 제조
단계 9e로부터의 화합물 0209 및 에틸 4-브로모부타노에이트로부터 화합물 13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 15를 제조하였다 (20 mg): mp 128-132℃;
Figure 112009021765004-PCT00097
실시예 11: 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시 헥산아미드 (화합물 17)의 제조
단계 11a. 에틸 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헥사노에이트 (화합물 0210-17)
화합물 0209 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-올 및 에틸 6-브로모헥사노에이트로부터 화합물 0210-13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 0210-17 (0.2 g)을 제조하였다:
Figure 112009021765004-PCT00098
단계 11b. 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헥산아미드 (화합물 17)
화합물 0210-17로부터 화합물 13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 17 (30 mg)을 제조하였다:
Figure 112009021765004-PCT00099
실시예 12: 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 18)의 제조
단계 12a. 에틸 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0210-18)
단계 9e로부터의 화합물 2-6 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-올 (0209) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트로부터 화합물 0210-13에 대해 기술된 것(실시예 9)와 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 0210-18을 제조하였다 (0.2 g):
Figure 112009021765004-PCT00100
단계 12b. 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 18)
화합물 에틸 7-(4-(3- 클로로-4-플루오로페닐아미노) 퀴나졸린-6-일옥시-헵타노에이트 (0210-18)로부터 화합물 13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 18을 제조하였다 (20 mg):
Figure 112009021765004-PCT00101
실시예 13: 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시아세트아미드 (화합물 19)의 제조
단계 13a. 4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일 아세테이트 (화합물 0208)
4-클로로퀴나졸린-6-일 아세테이트 0204 및 3-에티닐벤젠아민 0206으로부터 화합물 0207에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 0208을 제조하였다 (0.8 g, 수율: 73%):
Figure 112009021765004-PCT00102
단계 13b. 4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-올 (화합물 0211)
화합물 0209에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 0211을 제조하였다 (0.6 g, 수율: 88%):
Figure 112009021765004-PCT00103
단계 13c. 에틸 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)아세테이트 (화합물 0212-19)
4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-올 0211 및 에틸 2-브로모아세테이트로부터 화합물 0210-13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 0212-19를 제조하였다 (0.2 g, 수율:75%):
Figure 112009021765004-PCT00104
단계 13d. 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시아세트아미드 (화합물 19)
에틸 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시) 아세테이트 0212-19로부터 화합물 13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 19를 제조하였다 (40 mg):
Figure 112009021765004-PCT00105
실시예 14: 4-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 21)의 제조
단계 14a. 에틸 4-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)부타노에이트 (화합물 0212-21)
화합물 4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-올 (0211) 및 에틸 4-브로모부타노에이트로부터 화합물 0210-13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 0212-21을 제조하였다 (0.2 g, 78%):
Figure 112009021765004-PCT00106
단계 14b. 4-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 21)
에틸 4-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)부타노에이트 (0212-21)로부터 화합물 13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 21을 제조하였다 (50 mg):
Figure 112009021765004-PCT00107
실시예 15: 6-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헥산아미드 (화합물 23)의 제조
단계 15a. 6-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헥사노에이트 (화합물 0212-23)
화합물 4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-올 (0211) 및 에틸 6-브로모헥사노에이트로부터 화합물 0210-13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 에틸 6-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헥사노에이트 (0212-23)를 제조하였다 (0.3 g, 64%): LC-MS m/z 404 [M+1].
단계 15b. 6-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헥산아미드 (화합물 23)
에틸 6-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헥사노에이트 (0212-23)로부터 화합물 13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 23을 제조하였다 (50 mg):
Figure 112009021765004-PCT00108
실시예 16: 4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 4)
단계 16a. 에틸 4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시) 부타노에이트 (화합물 0110-4)
단계 1f로부터의 화합물 0109 (500 mg, 1.56 mmol) 및 메틸 5-브로모펜타노에이트 (320 mg, 1.64 mmol)로부터 화합물 0110-1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0110-4를 제조하였다 (600 mg, 88.4%):
Figure 112009021765004-PCT00109
단계 16b. 4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 4)
화합물 0110-4 (400 mg, 0.92 mmol)로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 4를 제조하였다 (140 mg, 35%):
Figure 112009021765004-PCT00110
실시예 17: 5-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 10)
단계 17a. 메틸 5-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시) 펜타노에이트 (화합물 0113-10)
화합물 0112 (500mg, 1.7 mmol) 및 메틸 5-브로모펜타노에이트 (211 mg, 0.89 mmol)로부터 화합물 0110-1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0113-10을 제조하였다 (500 mg, 72%): LCMS: 406 [M+1]+.
단계 17b. 5-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 10)
화합물 0113-10 (500 mg, 1.23 mmol)으로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 10을 제조하였다 (200 mg, 40%):
Figure 112009021765004-PCT00111
실시예 18: 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 16)의 제조
단계 18a. 에틸 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)펜타노에이트 (화합물 0210-16)
화합물 0209 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-올 (0.2 g, 0.69 mmol) 및 메틸 5-브로모펜타노에이트 (0.14 g, 0.69 mmol)로부터 화합물 0210-13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 0210-16을 제조하였다 (0.2 g, 68%): LCMS 376 [M+1]+.
단계 18b. 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 16)
화합물 0210-16 (37 mg, 0.09 mmol)으로부터 화합물 13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 16을 제조하였다 (24 mg, 67%): mp: 85.9℃;
Figure 112009021765004-PCT00112
실시예 19: 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 24)의 제조
단계 19a. 에틸 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0212-24)
화합물 4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-올 (0211) (0.23 g, 0.86 mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.20 g, 0.86 mmol)로부터 화합물 0210-13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 0212-24를 제조하였다 (0.21 g, 58%): LCMS 418 [M+1]+.
단계 19b. 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 24)
화합물 0212-24 (123 mg, 0.29 mmol)로부터 화합물 13에 대해 기술된 것(실시예 9)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 24를 제조하였다 (50 mg, 42%):
Figure 112009021765004-PCT00113
실시예 20: 실시예 1: 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 30)의 제조
단계 20a. 에틸 3-히드록시-4-(2-메톡시에톡시)벤조에이트 (화합물 0402-30)
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 화합물 0401 (1.82 g, 10.0 mmol)의 용액에 칼륨 카르보네이트 (1.38 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-메톡시 에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2.3O g, 10.0 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 이후 유기층을 염수 (20 mL×2)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체의 표제 생성물 0402-30을 수득하였다 (1.2 g, 50%):
Figure 112009021765004-PCT00114
단계 20b. 에틸 3-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-4-(2-메톡시에톡시) 벤조에이트 (화합물 0403-30)
N,N- 디메틸포름아미드(5 mL) 중 화합물 0402-30 (204.0 mg, 0.85 mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트 (201.0 mg, 0.85 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (353.0 mg, 2.50 mmol)를 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 이후 유기층을 염수 (20 mL×3)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체의 표제 생성물 0403-30을 수득하였다 (325 mg, 96%): LCMS: 397 [M+1]+.
단계 20c. 에틸 5-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트 (화합물 0404-30)
화합물 0403-30 (325.0 mg, 0.82 mmol)을 아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 이후 발연 질산 (0.39 g, 6.0 mmol)을 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음-물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 NaHCO3 수용액 (10 mL×3) 및 염수 (10 mL×3)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일의 표제 생성물 0404-30을 수득하였다 (330 mg, 100%): LCMS: 442 [M+1]+.
단계 2Od. 에틸 2-아미노-5-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-4-(2-메톡시에톡시) 벤조에이트 (화합물 0405-30)
화합물 0404-30 (370.0 mg 0.82 mmol), 에탄올 (4.4 mL), 물 (3 mL) 및 염화수소 (0.08 mL)의 혼합물을 교반하여 맑은 용액을 형성시켰다. 철 분말 (459.0 mg, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음-물 욕에서 10% 나트륨 히드록사이드 용액으로 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 에탄올을 제거하고, 이후 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (10 mL×3)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일의 표제 생성물 0405-30을 수득하였다 (315 mg, 93%): LCMS: 412 [M+1]+.
단계 2Oe. 에틸 7-(7-(2-메톡시에톡시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0406-30)
화합물 0405-30 (315.0 mg, 0.76 mmol), 암모늄 포르메이트 (48.0 mg, 0.76 mmol) 및 포름아미드 (2.46 mL)의 혼합물을 190℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포름아미드를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시켰다. 유기층을 염수 (10 mL×5)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고체의 표제 생성물 0406-30을 수득하였다 (235 mg, 98%): LCMS: 393 [M+1]+.
단계 2Of. 에틸 7-(4-클로로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0407-30)
생성물 0406-30 (235.0 mg, 0.6 mmol) 및 포스포릴 트리클로라이드 (3 mL)의 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 교반하였다. 맑은 용액을 얻었을 때, 과량의 포스포릴 트리클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 유기층을 물 (10 mL×2), NaHCO3 수용액 (10 mL×2) 및 염수 (20 mL×1)로 순차적으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체의 표제 생성물 0407-30을 수득하였다 (233 mg, 94%): LCMS: 411 [M+1]+.
단계 2Og. 에틸 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0408-30)
이소프로판올 (3 mL) 중 생성물 0407-30 (117.0 m g, 0.28 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠아민 (50.0 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 환류하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 분리하고, 이소프로판올 및 에테르로 세척하였다. 고형물을 이후 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 0408-30을 수득하였다 (102 mg, 70%): LCMS: 520 [M+1]+.
단계 2Oh. 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 30)
새로이 제조된 히드록실아민 용액 (3 mL, 2.0 mmol)을 25 mL 플라스크에 배치시켰다. 화합물 408-30 (102.0 mg, 0.2mmol)을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산/메탄올로 중화시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 30을 수득하였다 (85 mg, 84%):
Figure 112009021765004-PCT00115
실시예 21: 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 36)의 제조
단계 21a. 에틸 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0408-36)
이소프로판올 (3 mL) 중 생성물 0407-30 (102.0 mg, 0.25 mmol) 및 3-에티닐벤젠아민 (35.0 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 환류하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 분리하고, 이소프로판올 및 에테르로 세척하였다. 고형물을 이후 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 0408-36을 수득하였다 (88 mg, 72%): LCMS: 491 [M+1]+.
단계 21b. 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 36)
새로이 제조된 히드록실아민 용액 (3 mL, 2 mmol)을 25 mL 플라스크에 배치시켰다. 화합물 0408-36 (88.0 mg, 0.18mmol)을 이러한 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산/메탄올로 중화시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 36을 수득하였다 (40 mg, 47%):
Figure 112009021765004-PCT00116
실시예 22: N 1 -(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N 5 -히드록시글루타르아미드 (화합물 38)의 제조
단계 22a. 7-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 0302)
화합물 0301(17.2 g, 100 mmol) 및 포름아미드 (20 mL)의 혼합물을 130℃에서 30 분 동안 교반하고, 190℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이후 얼음과 물의 혼합물에 부었다. 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0302를 수득하였다 (15.8 g, 87.7%).
Figure 112009021765004-PCT00117
단계 22b. 7-클로로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 0303)
화합물 0302 (18.0 g, 100 mmol)를 0℃로 냉각된 진한 황산 (60 mL) 및 발연 질산 (60 mL)의 교반된 혼합물에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 45℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 부었다. 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 아세트산으로 재결정화하여 표제 화합물 0303을 수득하였다 (14.1 g, 62.7%).
Figure 112009021765004-PCT00118
단계 22c. 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 0304)
메탄올 (50 mL) 중 화합물 0303 (4.0 g,18.0 mmol) 및 나트륨 (2.4 g, 45 mmol)의 혼합물을 밀봉된 압력 용기에서 100℃로 20 시간 동안 가열하였다. 용액을 아세트산으로 중화시키고, 물로 희석시켜 표제 화합물 0304를 수득하였다 (3.0 g, 77%).
Figure 112009021765004-PCT00119
단계 22d. 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린 (화합물 0305)
화합물 0304 (3.8 g, 17.2 mmol)를 POCl3 (75 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 가열하였다. 추가 POCl3를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 수성 NaHCO3 (50 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물 0305를 수득하였다 (3.4 g, 83%).
Figure 112009021765004-PCT00120
단계 22e. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드 (화합물 0307)
화합물 0305 (3.4 g, 14,2 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (0406) (2.2 g, 15.2 mmol) 및 이소프로판올 (120 mL)의 혼합물을 환류하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 침전물을 분리시키고, 메탄올과 에테르로 세척하고, 이후 건조시켜 표제 화합물 0307을 수득하였다 (4.66 g, 85%).
Figure 112009021765004-PCT00121
단계 22f. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (화합물 0308)
화합물 0307 (3.5 g, 10.0 mmol) 및 철 분진 (11.2 g, 200.0 mmol) 및 에탄올 (100 mL) 및 진한 염화수소 (2 mL), 및 물 (30 mL)의 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열하였다. 철 분진을 여과로 제거하였다. 여과물을 1/5 부피로 농축하였다. 침전물을 분리하고, 건조시켜 표제 화합물 0308을 수득하였다 (2.2 g, 69%).
Figure 112009021765004-PCT00122
단계 22g. 메틸 3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일카르바모일)프로파노에이트 (화합물 0310-38)
화합물 0308 (500.0 mg, 1.57 mmol) 및 트리에틸아민 (165.0 mg, 1.65 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 5-클로로-5-옥소펜타노에이트 (270 mg, 1.65 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 0℃ 하에서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL×2) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 0310-38을 수득하였다 (550 mg, 78%): LCMS: 448 [M+1]+.
단계 22h. N1-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N5-히드록시글루타르아미드 (화합물 38)
0℃에서 메탄올 (24 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.67 g, 67 mmol)의 교반된 용액에 메탄올 (14 mL) 중 칼륨 히드록사이드 (5.61 g, 100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 저온에서 정치시켰다. 얻어진 침전물을 분리하고, 용액을 제조하여 자유 히드록실아민을 수득하였다. 상기 새로이 제조된 히드록실아민 용액 (5.6 mL, 10.0 mmol)을 10 mL 플라스크에 배치시켰다. 화합물 0310-38 (550.0 mg, 1.23 mmol)을 이러한 용액에 첨가하고, 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 공정을 TLC로 모니터하였다. 혼합물을 아세트산으로 중화시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 회색 고체의 표제 화합물 38을 수득하였다 (250 mg, 45%):
Figure 112009021765004-PCT00123
실시예 23: N 1 -(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N 8 -히드록시옥탄디아미드 (화합물 40)의 제조
단계 23a. 메틸 8-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)-8-옥소옥타노에이트 (화합물 0310-40)
화합물 0308 (319 mg, 1.0 mmol) 및 메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트 (227 mg, 1.1 mmol)로부터 화합물 0310-38에 대해 기술된 것(실시예 22)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0310-40을 제조하였다 (350 mg, 78%): LCMS: 489 [M+1]+.
단계 23b. N1-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N8-히드록시옥탄디아미드 (화합물 40)
화합물 0310-38 (400 mg, 0.8 mmol)로부터 화합물 38에 대해 기술된 것(실시예 22)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 40을 제조하였다 (120 mg, 30%):
Figure 112009021765004-PCT00124
실시예 24: N 1 -(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N 5 -히드록시글루타르아미드 (화합물 42)의 제조
단계 24a. N-(3-에티닐페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드 (화합물 0307-42)
화합물 0305 (350 mg, 0.78 mmol) 및 3-에티닐벤젠아민 (2.34 g, 20.0 mmol)으로부터 화합물 0306-38에 대해 기술된 것(실시예 22)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0307-42를 제조하였다 (4.7 g, 84.5%):
Figure 112009021765004-PCT00125
단계 24b. N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민 (화합물 0309-42)
화합물 0307-42 (3.2 g, 10.0 mmol)로부터 화합물 0308-38에 대해 기술된 것(실시예 22)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0309-42를 제조하였다 (2.0 g, 69%):
Figure 112009021765004-PCT00126
단계 24c. 메틸 5-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)-5-옥소펜타노에이트 (화합물 0311-42)
화합물 0309-42 (407 mg, 1.4 mmol) 및 메틸 5-클로로-5-옥소펜타노에이트 (254 mg, 1.54 mmol)로부터 화합물 0310-38에 대해 기술된 것(실시예 22)와 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 0311-42를 제조하였다 (450 mg, 77%): LCMS: 419 [M+1]+.
단계 24d. N1-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N5-히드록시글루타르아미드 (화합물 42)
화합물 0311-42 (211 mg, 0.5 mmol)로부터 화합물 38에 대해 기술된 것(실시예 22)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 42를 제조하였다 (100 mg, 47%).
실시예 25: N 1 -(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-일)-N 8 -히드록시아디프아미드 (화합물 43)의 제조
단계 25a. 메틸 6-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)-6-옥소헥사노에이트 (화합물 0311-43)
화합물 0309-42 (500 mg, 1.72 mmol) 및 메틸 6-클로로-6-옥소헥사노에이트 (323 mg, 1.81 mmol)로부터 화합물 0311-42에 대해 기술된 것(실시예 24)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0311-43을 제조하였다 (530 mg, 71%): LCMS: 433 [M+1]+.
단계 25b. N1-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N6-히드록시아디프아미드 (화합물 43)
화합물 0311-43 (432 mg, 1.0 mmol)으로부터 화합물 42에 대해 기술된 것(실시예 24)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 43을 제조하였다 (105 mg, 24%): m.p.: 191.2-196.7℃;
Figure 112009021765004-PCT00127
실시예 26: N 1 -(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N 8 -히드록시옥탄디아미드 (화합물 44)
단계 26a. 메틸 8-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)-8-옥소옥타노에이트 (화합물 0311-44)
화합물 0309-42 (120 mg, 0.4 mmol) 및 메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트 (91 mg, 0.44 mmol)로부터 화합물 0311-42에 대해 기술된 것(실시예 24)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0311-44를 제조하였다 (150 mg, 78%): LCMS: 461 [M+1]+.
단계 26b. N1-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N8-히드록시옥탄디아미드 (화합물 44)
화합물 0311-44 (150 mg, 0.3 mmol)로부터 화합물 42에 기술된 것(실시예 24)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 44를 제조하였다 (30 mg, 20%):
Figure 112009021765004-PCT00128
실시예 27: (E)-3-(4-(2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에톡시)페닐)-N-히드록시아크릴아미드 (화합물 66)
단계 27a. (E)-메틸 3-(4-히드록시페닐) 아크릴레이트 (화합물 0501-66)
메탄올 (30 mL) 중 4-히드록시신남산 (8.2 g, 50 mmol) 및 한방울의 H2SO4의 혼합물을 환류하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액으로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 백색 고체의 표제 화합물 0501-66을 수득하였다 (8.7 g, 98%): LCMS: 179 [M+1]+.
단계 27b. (E)-메틸 3-(4-(2-(토실옥시)에톡시)페닐)아크릴레이트 (화합물 0502-66)
N,N-디메틸포름아미드 중 화합물 0501-66 (5.0 g, 28.0 mmol) 및 2-브로모에탄올 (3.9 g, 62.0 mmol) 및 칼륨 카르보네이트의 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 TLC로 모니터하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 황색 고체의 (E)-메틸 3-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)-아크릴레이트를 수득하였다 (1.6 g, 26.0%): LCMS: 223 [M+1]+.
트리에틸아민 (0.3 g, 3 mol) 및 디클로로메탄 (20 mL)의 혼합물에 토실 클로라이드 (285 mg, 1.5 mmol)를 회분식으로 첨가하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 화합물 (E)-메틸 3-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)아크릴레이트 (333 mg, 1.5 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 환류하에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 백색 고체의 화합물 0502-66을 수득하였다 (200 mg, 36%): LCMS: 377 [M+1]+.
단계 27c. (E)-메틸 3-(4-(2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에톡시)페닐)아크릴레이트 (화합물 0503-66)
N,N-디메틸포름아미드 중 화합물 0109 (176 mg, 0.55 mmol) 및 화합물 0502-66 (152 mg, 0.94 mmol) 및 칼륨 카르보네이트의 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 TLC로 모니터하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 황색 고체의 표제 화합물 0503-66을 수득하였다 (281 mg, 98%): LCMS: 524 [M+1]+.
단계 27d. (E)-3-(4-(2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에톡시)페닐)-N-히드록시아크릴아미드 (화합물 66)
화합물 0503-66 (346.0 mg, 0.66 mmol)으로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 66을 수득하였다 (65 mg, 19%):
Figure 112009021765004-PCT00129
실시예 28: N 1 -(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린-6-일)-N 5 -히드록시글루타르아미드 (화합물 68)의 제조
단계 28a. 7-(2-메톡시에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 0304-68)
나트륨 (2.07 g, 90 mmol)을 0℃에서 2-메톡시에탄올 (125 mL)에, 나트륨이 용해될 때까지 첨가하였다. 화합물 0303 (6.77 g, 30.0 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반하고, 이후 아세트산으로 pH 7로 조정하였다. 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 얻어진 황색 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 0304-68을 수득하였다 (7.003 g, 88%): LCMS: 266 [M+1]+.
단계 28b. 4-클로로-7-(2-메톡시에톡시)-6-니트로퀴나졸린 (화합물 0305-68)
생성물 0304-68 (5.30 g, 20.0 mmol) 및 포스포릴 트리클로라이드 (50 mL)의 혼합물을 환류하에서 5 시간 동안 교반하였다. 맑은 용액을 얻었을 때, 과량의 포스포릴 트리클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 유기층을 물 (30 mL×2), NaHCO3 수용액 (20 mL×2) 및 염수 (20 mL×1)로 순차적으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체의 표제 생성물 0305-68을 수득하였다 (5.31 g, 94%): LCMS: 284 [M+1]+.
단계 28c. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (화합물 0306-68)
이소프로판올 (150 mL) 중 생성물 0305-68 (5.31 g, 18.7 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠아민 (5.45 g, 37.4 mmol)의 혼합물을 환류하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 생성물을 분리하고, 메탄올과 에테르로 세척하였다. 고형물을 이후 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 0306-68을 수득하였다 (5.70 g, 77%): LCMS: 393 [M+1]+.
단계 28d. N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민 (화합물 0308-68)
화합물 0306-68 (5.70 g, 14.5 mmol), 에탄올 (165 mL), 물 (43.5 mL) 및 염화수소 (2.9 mL)의 혼합물을 교반하여 맑은 용액을 형성시켰다. 철 분말 (16.24 g, 290.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 얼음-물 욕에서 10% 나트륨 히드록사이드 용액으로 pH를 11로 조정하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 에탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (30 mL×3)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체의 표제 생성물 0308-68을 수득하였다 (4.92 g, 93%): LCMS: 363 [M+1]+.
단계 28e. 메틸 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일아미노)-5-옥소펜타노에이트 (화합물 0310-68)
메틸 5-클로로-5-옥소펜타노에이트 (0.198 g, 1.2 mmol)를 30 mL의 디클로로메탄 중 화합물 0308-68 (0.22 g, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.48 g, 4.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 물로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일의 표제 생성물 0310-68을 수득하였다 (270 mg, 92%): LCMS: 491 [M+1]+.
단계 28f. N1-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-N5-히드록시글루타르아미드 (화합물 68)
0℃에서 메탄올 (24 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.67 g, 67 mmol)의 교반된 용액에 메탄올 (14 mL) 중 칼륨 히드록사이드 (5.61 g, 100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 저온에서 정치시켰다. 얻어진 침전물을 분리하고, 용액을 제조하여 자유 히드록실아민을 수득하였다. 상기 새로이 제조된 히드록실아민 용액 (6 mL, 4.0 mmol)을 25 mL 플라스크에 배치시켰다. 화합물 0310-68 (270 mg, 0.55mmol)을 이러한 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산/메탄올로 중화시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 68을 수득하였다 (220 mg, 75%):
Figure 112009021765004-PCT00130
실시예 29: N 1 -(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린-6-일)-N 6 -히드록시아디프아미드 (화합물 69)의 제조
단계 29a. 메틸 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일아미노)-6-옥소헥사노에이트 (화합물 0310-69)
메틸 6-클로로-6-옥소헥사노에이트 (0.36 g, 1.76 mmol)를 화합물 0308-68 (0.15 g, 0.4 mmol), 25 mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민 (0.162 g, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일의 표제 생성물 0310-69를 수득하였다 (185 mg, 92%): LCMS: 505[M+1] +.
단계 29b. N1-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-N6-히드록시아디프아미드 (화합물 69)
새로이 제조된 히드록실아민 용액 (6 mL, 4mmol)을 25 mL 플라스크에 배치시켰다. 화합물 0310-69 (185 mg, 0.38mmol)를 이러한 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산/메탄올로 중화시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 69를 수득하였다 (150 mg, 74%):
Figure 112009021765004-PCT00131
실시예 30: N 1 -(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린-6-일)-N 8 -히드록시옥탄디아미드 (화합물 70)의 제조
단계 30a. 메틸 8-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일아미노)-8-옥소옥타노에이트 (화합물 0310-70)
메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트 (0.496 g, 2.4 mmol)를 화합물 0308-68 (0.219 g, 0.6 mmol), 30 mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민 (0.48 g, 2.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일의 표제 생성물 0310-70을 수득하였다 (281 mg, 88%):
Figure 112009021765004-PCT00132
단계 30b. N1-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-N8-히드록시옥탄디아미드 (화합물 70)
새로이 제조된 히드록실아민 용액 (6 mL, 4.0 mmol)을 25 mL 플라스크에 배치시켰다. 화합물 0310-70 (281 mg, 0.53mmol)을 이러한 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산/메탄올로 중화시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 70을 수득하였다 (126 mg, 40%):
Figure 112009021765004-PCT00133
실시예 31: 7-(4-(3-에티닐-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 75)의 제조
단계 31a. 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠 (화합물 0602)
200 mL의 진한 황산 중 1-브로모-2-플루오로벤젠 (35.0 g, 200 mmol)의 용액에 20 mL의 68% 질산을 첨가하였다. 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 10℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 이후 얼음물로 희석시켰다. 얻어진 고형물을 여과로 수집하였다. 고형물을 원유 에테르로 재결정화하여 황색 고체의 표제 화합물 0602를 수득하였다 (38 g, 89%):
Figure 112009021765004-PCT00134
단계 31b. ((2-플루오로-5-니트로페닐)에티닐)트리메틸실란 (화합물 0603)
125 mL의 기포제거된 트리에틸아민 중 화합물 0602 (11.Og, 50 mmol), 에티닐트리메틸실란 (7.5 g, 75 mmol), 트리페닐포스핀 (0.5 g) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.25 g)의 혼합물을 아르곤하, 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에서 증류시켜 진한 갈색 오일로 농축시켜 엷은 갈색 고체의 표제 화합물 0603을 수득하였다 (4.7 g, 40%).
Figure 112009021765004-PCT00135
단계 31c. 4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠아민 (화합물 0604)
25 mL의 메탄올에 화합물 0603 (3.5 g, 14.8 mmol) 및 철 필링(iron filing) (4.14g, 74.0 mmol)을 혼합하였다. 이러한 혼합물에 진한 염산과 물을 첨가하여 pH 4-5로 조정하였다. 혼합물을 환류하에서 3 시간 동안 가열하고, 실리카겔을 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이후 에테르로 추출하였다.합쳐진 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축하여 갈색 고체의 표제 화합물 0604를 수득하였다 (2.69 g, 88%): LCMS 208 [M+1]+.
단계 31d. 3-에티닐-4-플루오로벤젠아민 (화합물 0605)
상기에서 얻어진 화합물 0604를 20 mL의 메탄올 중 100 mg 칼륨 히드록사이드로 실온에서 하룻밤 동안 처리하였다. 용액을 농축시키고, 물로 희석시키고, 중성이 되게 하고, 이후 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축하여 갈색 오일의 표제 화합물 0605를 수득하였다 (1.49 g, 85%): LCMS 136 [M+1]+. 이러한 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 31e. 4-(3-에티닐-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (화합물 0606)
이소프로판올 (10 mL) 중 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (화합물 0105) (252 mg, 1.0 mmol) 및 3-에티닐-4-플루오로벤젠아민 (605) (200 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 교반하고, 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 분리하였다. 고형물을 이후 건조시켜 엷은 황색 고체의 표제 화합물 0606을 수득하였다 (260 mg, 74.0%): LCMS: 352[M+1]+.
단계 31f. 4-(3-에티닐-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 0607)
메탄올 (25 ml) 및 H2O (25 ml) 중 화합물 0606 (260 mg, 0.74 mmol), LiOH H2O (250 mg, 5.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 묽은 아세트산을 첨가하여 이를 중화시켜다. 침전물을 분리하고, 건조하여 회색 고체의 표제 화합물 0607을 수득하였다 (234 mg, 100%): LCMS: 310[M+1]+.
단계 31g. 에틸 7-(4-(3-에티닐-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0608-75)
화합물 607 (230 mg, 0.74 mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트 (176 mg, 0.74 mmol)로부터 화합물 0110-1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0608-75를 제조하였다 (300 mg, 87.0%): LCMS: 466 [M+1]+.
단계 31h. 7-(4-(3-에티닐-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 75)
화합물 0608 (250 mg, 0.54 mmol)로부터 화합물 1에 대해 기술된 것(실시예 1)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 75를 제조하였다 (176 mg, 70%): mp 150.4-164.5℃ (분해);
Figure 112009021765004-PCT00136
실시예 32: (R)-N-히드록시-6-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-헥산아미드 (화합물 77)의 제조
단계 32a. (R)-7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-올 (화합물 0701-77)
화합물 0105 (2.0 g, 8.0 mmol), (R)-1-페닐에탄아민 (2.91 g, 24.0 mmol) 및 이소프로판올 (50 mL)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이소프로판올을 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0701-77을 수득하였다 (1.32 g, 56%). LCMS: 296 [M+1]+.
단계 32b. (R)-에틸 6-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헥사노에이트 (화합물 0702-77)
화합물 0701-77 (500.0 mg, 1.69 mmol), K2CO3 (700.0 mg, 5.07 mmol), 에틸 6-브로모헥사노에이트 (378.0 mg, 1.69 mmol) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. DMF를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 얻어진 고형물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 0702-77을 수득하였다 (320 mg, 43%). LCMS: 438 [M+1]+.
단계 32c. (R)-N-히드록시-6-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-헥산아미드 (화합물 77)
화합물 0702-77 (320.0 mg, 0.73 mmol) 및 1.77 mol/L NH2OH/MeOH (4.0 mL, 6.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH로 중화시키고, 농축하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 얻어진 고형물을 분리하고, 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물 77을 수득하였다 (36 mg, 12%).
Figure 112009021765004-PCT00137
실시예 33: (R)-N-히드록시-6-(4-(1-페닐에틸아미노)-퀴나졸린-6-일옥시)헥산아미드 (화합물 78)의 제조
단계 33a. (R)-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-올 (화합물 0701-78)
이소프로판올 (45mL) 중 화합물 0204 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 (R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)에탄아민 (0.87 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 분리하였다. 고형물을 이소프로판올 및 메탄올로 순차적으로 세척하고, 건조시켜 황새 고체의 표제 화합물 (R)-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일 아세테이트를 수득하였다 (0.62 g, 61%): LCMS 308 [M+1]+.
메탄올 (10 mL)/물 (15 mL) 중 상기 생성물 (0.7 g, 2.3 mmol) 및 리튬 히드록사이드 일수화물 (0.29 g, 6.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산으로 pH를 4로 조정하고, 여과하였다. 수집된 황생 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 0701-78을 수득하였다 (0.42 g, 62%). LCMS 266 [M+1]+.
단계 33b. (R)-에틸 6-(4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헥사노에이트 (화합물 0702-78)
DMF (15mL) 중 화합물 0701-78 (0.31 g, 1.2 mmol), 에틸 6-브로모헥사노에이트 (0.27 g, 1.2 mmol) 및 K2CO3 (0.8 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 얻어진 고형물을 에테르로 세척하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 0702-78을 수득하였다 (0.2 g, 42.5%). LCMS 408 [M+1]+.
단계 33c. (R)-N-히드록시-6-(4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헥산아미드 (화합물 78)
화합물 0702-78 (168 mg, 0.41 mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 78을 수득하였다 (42 mg, 26%):
Figure 112009021765004-PCT00138
실시예 34: (R)-N-히드록시-7-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헵탄아미드 (화합물 79)의 제조
단계 34a. (R)-에틸 7-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시) 헵타노에이트 (화합물 0702-79)
화합물 0701-79 (500 mg, 1.69 mmol), K2CO3 (700 mg, 5.07 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트 (401 mg, 1.69 mmol) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. DMF를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 얻어진 고형물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 0702-79를 수득하였다 (340 mg, 44%). LCMS: 452 [M+1]+.
단계 34b. (R)-N-히드록시-7-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헵탄아미드 (화합물 79)
화합물 0702-79 (340 mg, 0.75 mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)와 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 79를 제조하였다 (41 mg, 12%):
Figure 112009021765004-PCT00139
실시예 35: (S)-N-히드록시-7-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헵탄아미드 (화합물 80)의 제조
단계 35a. (S)-7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-올 (화합물 0701-80)
화합물 0105 (750 mg, 3.0 mmol) 및 (S)-1-페닐에탄아민 (1089 mg, 9.0 mmol)로부터 화합물 0701-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0701-80을 제조하였다 (556 mg, 62.8%): LCMS: 296 [M+1]+.
단계 35b. (S)-에틸 7-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0702-80)
화합물 701-80 (148 mg, 0.5 mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트 (120 mg, 0.5 mmol)로부터 화합물 0702-77에 대해 기술된 것(실시예 32)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0702-80을 제조하였다 (160 mg, 70.95%): LCMS: 452 [M+1]+.
단계 35c. (S)-N-히드록시-7-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헵탄아미드 (화합물 80)
화합물 0702-80 (160 mg, 0.35 mmol) 및 새로운 NH2OH/CH3OH (3 mL, 5.31 mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 80을 제조하였다 (95 mg, 61.9%): m.p. 106.7-111.3℃,
Figure 112009021765004-PCT00140
실시예 36: (R)-7-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 81)의 제조
단계 36a. (R)-4-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 0701-81)
화합물 0105 (750 mg, 3.0 mmol) 및 (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (1251 mg, 9.0 mmol)으로부터 화합물 0701-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0701-81을 제조하였다 (495 mg, 52.71%): LCMS: 314 [M+1]+.
단계 36b. (R)-에틸 7-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0702-81)
화합물 0701-81 (156 mg, 0.5 mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트 (120 mg, 0.5 mmol)로부터 화합물 0702-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0702-81을 수득하였다 (190 mg, 81.0%): LCMS: 470 [M+1]+.
단계 36c. (R)-7-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 81)
화합물 0702-81 (190 mg, 0.40 mmol) 및 새로운 NH2OH/CH3OH (3 mL, 5.31 mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 81을 제조하였다 (100 mg, 54.12%): m.p. 118.2-144.3℃,
Figure 112009021765004-PCT00141
실시예 37: (R)-7-(4-(1-(4-클로로페닐)에틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 82)의 제조
단계 37a. (R)-4-(1-(4-클로로페닐)에틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 0701-82)
화합물 0105 (1.0 g, 4 mmol) 및 (R)-1-(4-클로로페닐)에탄아민 (1.87 g, 12 mmol)으로부터 화합물 0701-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0701-82를 제조하였다 (0.65 g, 49%): LCMS: 300 [M+1]+.
단계 37b. (R)-에틸 7-(4-(1-(4-클로로페닐)에틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0702-82)
화합물 0701-82 (550 mg, 1.7 mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트 (404 mg, 1.7 mmol)로부터 화합물 0702-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0702-82를 제조하였다 (460 mg, 56%): LCMS: 486 [M+1]+.
단계 37c. (R)-7-(4-(1-(4-클로로페닐)에틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 82)
화합물 0702-81 510 mg, 1.05 mmol) 및 새로운 .77 mol/L NH2OH/MeOH (4.7 mL, 8.4 mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 82를 제조하였다 (145 mg, 29%):
Figure 112009021765004-PCT00142
실시예 38: (R)-N-히드록시-7-(7-메톡시-4-(1-(4-메톡시페닐)에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-헵탄아미드 (화합물 83)의 제조
단계 38a. (R)-7-메톡시-4-(1-(4-메톡시페닐)에틸아미노)퀴나졸린-6-올 (화합물 0701-83)
화합물 0105 (1.0 g, 4.0 mmol), (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (1.81 g, 12.0 mmol) 및 이소프로판올 (25 mL)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이소프로판올을 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0701-83을 수득하였다 (0.81 g, 62%). LCMS: 326 [M+1]+.
단계 38b. (R)-에틸 7-(7-메톡시-4-(1-(4-메톡시페닐)에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0702-83)
화합물 0701-83 (630 mg, 1.94 mmol), K2CO3 (804 mg, 5.8 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트 (459 mg, 1.94 mmol) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. DMF를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 고형물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 0703-83을 수득하였다 (440 mg, 47%). LCMS: 482 [M+1]+.
단계 38c. (R)-N-히드록시-7-(7-메톡시-4-(1-(4-메톡시페닐)에틸아미노)-퀴나졸린-6-일옥시)-헵탄아미드 (화합물 83)
화합물 0702-83 (530 mg, 1.1 mmol) 및 1.77 mol/L NH2OH/MeOH (5 mL, 8.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH로 중화시키고, 이후 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 침전물을 분리하고, 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 생성물을 pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물 83을 수득하였다 (151 mg, 29%).
Figure 112009021765004-PCT00143
실시예 39: 7-(4-(벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 85)의 제조
단계 39a. 4-(벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0701-85)
벤질아민 (1.28 g, 12.0 mmol)을 화합물 0105 (1.0 g, 4.0 mmol) 및 2-프로판올 (50 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 환류하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 분리하였다. 고형물을 이후 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 0701-85를 수득하였다 (854 mg, 76%): LCMS: 282 [M+1]+.
단계 39b. 에틸 7-(4-(벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0702-85)
화합물 0701-85 (281mg, 1.0 mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트 (236mg, 1 mmol)로부터 화합물 0702-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체 액체의 표제 화합물 0702-85를 제조하였다 (270 mg, 62%): LCMS: 438 [M+1]+.
단계 39c. 7-(4-(벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 85)
화합물 0702-85 (270 mg, 0.62 mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 85를 제조하였다 (64 mg, 24%):
Figure 112009021765004-PCT00144
실시예 40: 7-(4-(4-플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 86)의 제조
단계 40a. 4-(4-플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 0701-86)
화합물 0105 (750 mg, 3.0 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메탄아민 (1125 mg, 9.0 mmol)으로부터 화합물 0701-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0701-86을 제조하였다 (489 mg, 54.5%): LCMS: 300[M+1]+.
단계 40b. 에틸 7-(4-(4-플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시) 헵타노에이트 (화합물 0702-86)
화합물 0701-86 (300 mg, 1.0 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트 (237 mg, 1.0 mmol)로부터 화합물 0702-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 액체의 표제 화합물 0702-86을 제조하였다 (408 mg, 89.67%): LCMS: 456 [M+1]+.
단계 40c. 7-(4-(4-플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 86)
화합물 0702-86 (442 mg, 0.97 mmol) 및 새로운 NH2OH/CH3OH (4 mL, 7.08mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 86을 제조하였다 (300 mg, 69.97%):
Figure 112009021765004-PCT00145
실시예 41: 7-(4-(3,4-디플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 87)의 제조
단계 41a. 4-(3,4-디플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 0701-87)
화합물 105 (750 mg, 3.0 mmol) 및 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민 (1072 mg, 7.5 mmol)으로부터 화합물 0701-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 0701-87을 제조하였다 (500 mg, 52.6%): LCMS: 318 [M+1]+.
단계 41b. 에틸 7-(4-(3,4-디플루오로벤질아미노)-7-메톡시-4a,5-디히드로퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0702-87)
화합물 0701-87 (160 mg, 0.5 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트 (237 mg, 1.0 mmol)롭터 화합물 0702-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 0702-87을 제조하였다 (205 mg, 86.7%): LCMS: 474 [M+1]+.
단계 41c. 7-(4-(3,4-디플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 87)
화합물 0702-87 (173 mg, 0.366 mmol) 및 새로운 NH2OH/CH3OH (2 mL, 3.4 mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)와 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 87을 제조하였다 (75 mg, 44.5%):
Figure 112009021765004-PCT00146
실시예 42: 7-(4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 88)의 제조
단계 42a. 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 0701-88)
화합물 0105 (750 mg, 3.0 mmol) 및 (3-클로로-4-플루오로페닐) 메탄아민 (1435 mg, 9 mmol)으로부터 화합물 0701-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 0701-88을 제조하였다 (500 mg, 50.1%): LCMS: 334 [M+1]+.
단계 42b. 에틸 7-(4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0702-88)
화합물 0701-88 (227 mg, 0.68 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트 (161 mg, 0.68 mmol)로부터 화합물 0702-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0702-88을 제조하였다: LCMS: 490 [M+1]+.
단계 42c. 7-(4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-히드록시헵탄아미드 (화합물 88)
화합물 0702-88 (306 mg, 0.63 mmol) 및 새로운 NH2OH/CH3OH (3 mL, 5.31 mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 88을 제조하였다 (210 mg, 70.02%): m.p. 143.1℃ (분해),
Figure 112009021765004-PCT00147
실시예 43: 7-(4-(3-브로모벤질아미노)-7- 메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 89)의 제조
단계 43a. 4-(3-브로모벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 0701-89)
화합물 0105 (750 mg, 3.0 mmol) 및 (3-브로모페닐)메탄아민 (1674 mg, 9 mmol)으로부터 화합물 0701-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0701-89를 제조하였다 (543 mg, 50.2%): LCMS: 360 [M+1]+.
단계 43b. 에틸 7-(4-(3-브로모벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 0702-89)
화합물 0701-89 (180 mg, 0.5 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트 (120 mg, 0.5 mmol)로부터 화합물 0702-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0702-89를 제조하였다 (230 mg, 89.15%): LCMS: 516 [M+1]+.
단계 43c. 7-(4-(3-브로모벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 89)
화합물 0702-89 (200 mg, 0.39 mmol) 및 새로운 NH2OH/CH3OH (3 mL, 5.31 mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 89를 제조하였다 (105 mg, 53.96%):
Figure 112009021765004-PCT00148
실시예 44: 4-(2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에톡시)-N-히드록시벤즈아미드 (화합물 92)의 제조
단계 44a. 메틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트 (화합물 0502-92)
화합물 4-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (457.0 mg, 3.0 mmol), K2CO3 (828 mg, 6 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (10 mL)의 혼합물을 130℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 1,2-디브로모에탄을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 얻어진 침전물을 분리하고, 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 0502-92를 수득하였다 (440 mg, 57%). LCMS: 259 [M+1]+.
단계 44b. 메틸 4-(2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에톡시)벤조에이트 (화합물 0503-92)
화합물 109 (384 mg, 1.2 mmol), K2CO3 (276 mg, 2 mmol), 화합물 0502-92 (311 mg, 1.2 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. DMF를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 0503-92를 수득하였다 (430 mg, 72%). LCMS: 259 [M+1]+.
단계 44c. 4-(2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에톡시)-N-히드록시벤즈아미드 (화합물 92)
화합물 0502-92 (249 mg, 0.5 mmol) 및 1.77 mol/L NH2OH/MeOH (5 mL, 8.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH로 중화시키고, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 얻어진 침전물을 분리하고, 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 pre-HPLC로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 92를 수득하였다 (80 mg, 32%).
Figure 112009021765004-PCT00149
실시예 45: 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-메톡시헵탄아미드 (화합물 95)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 화합물 0802 (544 mg, 1.25 mmol) 및 이노도메탄(Inodomethane) (0804) (177 mg, 1.25 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (1.0 g, 7.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 엷은 황색 고체의 표제 화합물 95를 수득하였다 m.p. 195.8-197.0℃;
Figure 112009021765004-PCT00150
실시예 46: N-아세톡시-7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵탄아미드 (화합물 96)의 제조
화합물 0801 (50 mg, 0.108 mmol) 및 Ac2O (204 mg, 2.0 mmol) 및 AcOH (2 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 중화시켰다. 침전물을 분리하고, 건조시켜 생성물 96을 수득하였다 (42 mg, 77%).
Figure 112009021765004-PCT00151
실시예 47: N-아세톡시-7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵탄아미드 (화합물 97)의 제조
화합물 0802 (48 mg, 0.11 mmol) 및 Ac2O (204 mg, 2 mmol)로부터 화합물 96에 대해 기술된 것(실시예 46)과 유사한 과정을 이용하여 고체의 표제 화합물 97을 제조하였다 (45 mg, 86.0%):
Figure 112009021765004-PCT00152
실시예 48: N-(시클로헥산카르보닐옥시)-7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵탄아미드 (화합물 98)의 제조
화합물 0802 (218 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (75 mg, 0.75 mmol)을 아세톤 (20 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세톤 (5 mL) 중 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (73 mg, 0.5 mmol)의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주변온도로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 98을 수득하였다 (50 mg, 18%):
Figure 112009021765004-PCT00153
실시예 49: 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(이소부티릴옥시)헵탄아미드 (화합물 99)의 제조
화합물 0802 (195 mg, 0.45 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드 (48 mg, 0.45 mmol)로부터 화합물 98에 대해 기술된 것(실시예 48)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 99를 제조하였다 (100 mg, 44.0%):
Figure 112009021765004-PCT00154
실시예 50: 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(프로피오닐옥시)헵탄아미드 (화합물 100)의 제조
화합물 0802 (218 mg, 0.5 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (47 mg, 0.5 mmol)로부터 화합물 98에 대해 기술된 것(실시예 48)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 100을 제조하였다 (100 mg, 41.0%):
Figure 112009021765004-PCT00155
실시예 51: N-(벤조일옥시)-7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵탄아미드 (화합물 101)의 제조
화합물 0802 (218 mg, 0.5 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (72 mg, 0.5 mmol)로부터 화합물 98에 대해 기술된 것(실시예 48)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 101을 제조하였다 (150 mg, 56.0%):
Figure 112009021765004-PCT00156
실시예 52: 7-(4-(3-에티닐벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 90)의 제조
단계 52a. 4-(3-에티닐벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 0701- 90)
이소프로판올 (20 mL) 중 화합물 105 (520 mg, 2.06 mmol) 및 3-에티닐벤질아민 (600 mg, 4.6 mmol)으로부터 화합물 701-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사한 과정을 이용하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 701-90을 제조하였다 (406 mg, 65%): LCMS: 306 [M+1]+.
단계 52b. 에틸 7-(4-(3-에티닐벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시) 헵타노에이트 (화합물 0702-90)
화합물 0701-90 (406 mg, 1.33 mmol), 칼륨 카르보네이트 및 에틸 7-브로모헵타노에이트로부터 화합물 0702-77에 대해 기술된 것(실시예 32)과 유사하 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 0702-90을 제조하였다 (350 mg, 57%): LCMS: 462 [M+1]+.
단계 52c. 7-(4-(3-에티닐벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 90)
화합물 0702-90 (350 mg, 0.76 mmol) 및 새로운 NH2OH/CH3OH (2 mL, 3.54 mmol)로부터 화합물 77에 대해 기술된 것(실시예 32)와 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 90을 제조하였다 (30 mg, 8.8%):
Figure 112009021765004-PCT00157
실시예 53: N-(6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헥실)-N-히드록시아세트아미드 (화합물 103)의 제조
단계 53a. 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헥산-1-올 (화합물 0901)
DMF (20 mL) 중 화합물 0109 (1.1 g, 3.44 mmol) 및 K2CO3 (1.9 g, 13.76 mmol)의 혼합물을 40℃에서 10 분 동안 교반하였다. 6-브로모헥산-1-올 (0.64 g, 3.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 얻어진 고형물을 수집하고, 건조시켜 생성물 0901을 수득하였다 (1.35 g, 93%). LC-MS: 420 [M+1]+.
단계 53b: N-아세톡시아세트아미드 (화합물 0902-103)
아세트산 (40 mL) 중 히드록실아민 클로라이드 (1.39 g, 20 mmol), 나트륨 아세테이트 (2.46 g, 30 mmol) 및 아세트산 무수물 (20.4 g, 200 mmol)의 혼합물을 환류하에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, NaHCO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 액체의 화합물 0902-103을 수득하였다 (2.11 g, 90%).
단계 53c. N-아세톡시-N-(6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헥실)아세트아미드 (화합물 0903-103)
화합물 0902-103 (117 mg, 1.0 mmol), 화합물 0901 (210 mg, 0.5 mmol) 및 PPh3 (524 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 무수 THF (50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고,이후 (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (404 mg, 2.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열하고, 농축하였다. 잔류물 (4.53 g)을 용리액으로서 원유 에테르:에틸 아세테이트=1:1을 이용하여 실리카겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 화합물 0903-103을 수득하였다 (50 mg, 19%).
단계 53d. N-(6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헥실)-N-히드록시아세트아미드 (화합물 103)
메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 0903 (50 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 LiOH-H2O (6 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 아세트산으로 중화시켰다. 혼합물을 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 물, 디에틸 에테르로 세척하여 오렌지색 고체의 표제 화합물 103을 수득하였다 (32 mg, 70%).
Figure 112009021765004-PCT00158
실시예 54: N-(6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헥실)-N-히드록시프로피온아미드 (화합물 106)의 제조
단계 54a: N-(프로피오닐옥시)프로피온아미드 (화합물 0902-106)
히드록실아민 클로라이드 (1.39 g, 20 mmol)를 DMF (20 mL) 및 아세톤 (20 mL)에 용해시켰다. 반응을 얼음/염 욕으로 -10℃로 냉각시켰다. 이러한 차가운 용액에 Et3N (20 mL, 120 mmol)을 첨가하고, 이후 프로피오닐 클로라이드 (7.4 g, 80 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, NaHCO3 포화용액 (20 mLx2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여, 오렌지색 액체의 표제 생성물 0902-106을 수득하였다 (3.93 g, 100%): LCMS: 146 [M+1]+.
단계 54b: 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시-N-메틸헵탄아미드 (화합물 0903-106)
실온에서 무수 THF (40 mL) 중 화합물 0902-106 (795 mg, 5.5 mmol), 화합물 0901-106 (419 mg, 1.0 mmol) 및 PPh3 (1.31 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (1.01 g, 5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열하고, 이후 농축하여 미정제 생성물 0903-106을 수득하였으며 (4.53 g), 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 54c: N-(6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헥실)-N-히드록시프로피온아미드 (화합물 106)
얼음/물욕 온도에서 화합물 0903-106 (4.53 g 미정제)에 NH3/EtOH 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 반응을 이후 실온으로 가온시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/원유 에테르(1:1)를 이용하여 실리카겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 106을 수득하였다 (89 mg, 2 단계 전체 수율 19%): m.p. 149.2-158.0℃ (분해);
Figure 112009021765004-PCT00159
실시예 55: (R)-N-히드록시-5-(5-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)펜트-4-인아미드 (화합물 124)의 제조
단계 55a. (R)-6-요오도-7-메톡시-N-(1-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (화합물 1001)
진한 H2SO4 (7.1 g), 아세토니트릴 (96 mL), 아세트산 (96 mL) 및 화합물 0308 (3.0 g, 9.4 mmol)을 함유한 물 (96 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 맑은 용액으로 되었다. 0℃에서 이러한 용액에 NaNO2 (0.72 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이후 50℃에서 물 (96 mL) 중 KI (4.68 g, 28 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 얻어진 용액을 50℃에서 추가 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 냉각시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 황색 고체의 생성물 1001을 수득하였다 (2.5 g, 50% 수율).
Figure 112009021765004-PCT00160
단계 55b. (R)-6-(푸란-2-일)-7-메톡시-N-(1-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (화합물 1002)
생성물 1001 (4.29 g, 10 mmol), 2-푸란보론산 (2.2 g, 20 mmol), Pd(OAc)2 (224 mg, 1.0 mmol), PPh3 (524 mg, 2.0 mmol), 트리에틸아민 (10 mL) 및 디메틸포름아미드 (30 mL)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (120 mL×4)로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 원유 에테르 = 1 : 3)로 정제하여 백색 고체의 생성물 1002를 수득하였다 (2.5 g, 67% 수율).
Figure 112009021765004-PCT00161
단계 55c. (R)-6-(푸란-2-일)-7-메톡시-N-(1-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (화합물 1003)
트리플루오로아세트산 (2 mL) 및 아세토니트릴 (40 mL) 중 생성물 1002 (1.48 g, 4 mmol)의 용액에 NIS (650 mg, 5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 Na2CO3로 중화시키고, 농축하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 생성물 1003을 수득하였다 (1.1 g, 58 % 수율).
Figure 112009021765004-PCT00162
단계 55d. (R)-메틸 5-(5-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일) 푸란-2-일)이노에이트 (화합물 1004-124)
생성물 1003 (250 mg, 0.5 mmol), 메틸 펜트-4-이노에이트 (112 mg, 1.0 mmol), Pd(OAc)2 (35 mg, 0.05 mmol), PPh3 (13 mg, 0.05 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), Et3N (0.5 mL) 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 질소하, 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 물 (120 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 원유 에테르 = 1 :4)로 정제하여 황색 고체의 생성물 1004-124를 수득하였다 (180 mg, 78 % 수율). LC-MS: 480 (M+1).
단계 55e. (R)-N-히드록시-5-(5-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)펜트-4-인아미드 (화합물 124)
화합물 1004-124 (180 mg, 0.37 mmol)를 함유한 플라스크에 메탄올 (3.0 mL) 중 히드록실아민의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후 아세트산을 이용하여 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 백색 고체의 생성물 124를 수득하였다 (100 mg, 55 % 수율).
Figure 112009021765004-PCT00163
실시예 56: (R)-N-히드록시-6-(5-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)헥스-5-인아미드 (화합물 125)의 제조
단계 56a. (R)-메틸 6-(5-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일) 푸란-2-일)헥스-5-이노에이트 (화합물 1004-125)
화합물 1003 (250 mg, 0.5 mmol) 및 메틸 헥스-5-이노에이트 (126 mg, 1.0 mmol)로부터 화합물 1004-124에 대해 기술된 것(실시예 55)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 1004-125를 제조하였다 (180 mg, 77%): LCMS: 494 [M+1]+.
단계 56b. (R)-N-히드록시-6-(5-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)헥스-5-인아미드 (화합물 125)
메탄올 (3.0 mL) 중 화합물 1004-125 (160 mg, 0.34 mmol) 및 히드록실아민으로부터 화합물 124에 대해 기술된 것(실시예 55)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 125를 제조하였다 (60 mg, 13%):
Figure 112009021765004-PCT00164
실시예 57: 메틸 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)펜트-4-이노에이트 (화합물 138)의 제조
단계 57a. 메틸 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)펜트-4-이노에이트 (화합물 1101-138)
생성물 1001 (215 mg, 0.5 mmol), 메틸 펜트-4-이노에이트 (224 mg, 2.0 mmol), Pd(OAc)2 (140 mg, 0.2 mmol), PPh3 (52 mg, 0.2 mmol), CuI (76 mg, 0.4 mmol), Et3N (2.5 mL) 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (120 mL)을 반응물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합치고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 원유 에테르 = 1 :4)로 정제하여 황색 고체의 생성물 1101을 수득하였다 (160 g, 77 % 수율). LC-MS: 414 (M+1).
단계 57b. 메틸 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일) 펜트-4-이노에이트 (화합물 138)
화합물 1101-138 (102 mg, 0.25 mmol)을 함유한 플라스크에 새로인 제조된 메탄올 (3.0 mL) 중 히드로길아민의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후 아세트산을 이용하여 pH 7로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 백색 고체의 생성물 138을 수득하였다 (75 mg, 74 % 수율).
Figure 112009021765004-PCT00165
실시예 58: 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N-히드록시헥스-5-인아미드 (화합물 139)의 제조
단계 58a. 메틸 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)헥스-5-이노에이트 (화합물 1101-139)
화합물 1001 (1.7 g, 3.96 mmol) 및 메틸 헥스-5-이노에이트 (378 mg, 3.0 mmol)로부터 화합물 1101-138에 대해 기술된 것(실시예 57)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 1101-139를 제조하였다 (890 mg, 53 % 수율): LCMS: 428 [M+1]+.
단계 58b. 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N-히드록시헥스-5-인아미드 (화합물 139)
메탄올 (3.0 mL) 중 화합물 1101-139 (110 mg, 0.26 mmol) 및 새로이 제조된 히드록실아민으로부터 화합물 138에 대해 기술된 것(실시예 57)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 139를 제조하였다 (80 mg, 73 %):
Figure 112009021765004-PCT00166
실시예 59: 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 144)의 제조
단계 59a. 메틸 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린- 6-일)헥스-5-이노에이트 (화합물 1102-144)
메탄올 (30 mL) 중 생성물 1101-138 (500 mg, 0.21 mmol)의 용액에 50 mg의 Pd/C (10%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기(1 atm) 하, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 미정제물 1102-144를 수득하고 (480 mg, 94% 수율), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: 418 (M+1).
단계 59b. 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 144)
화합물 1102-144 (480 mg, 1.14 mmol)를 함유한 플라스크에 메탄올 (5.0 mL) 중 새로인 제조된 히드록실아민의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후 아세트산을 이용하여 pH 7로 변경시켰다. 얻어진 고형물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 백색 고체의 생성물 144를 수득하였다 (400 mg, 83 % 수율).
Figure 112009021765004-PCT00167
실시예 60: 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 145)의 제조
단계 60a. 메틸 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)헥스-5-이노에이트 (화합물 1102-145)
화합물 1101-139 (215 mg, 0.5 mmol)로부터 화합물 1102-144에 대해 기술된 것(실시예 59)과 유사한 과정을 이용하여 미정제 생성물이 표제 화합물 1102-145를 제조하였다 (210 mg, 99 % 수율): LCMS: 432 [M+1]+.
단계 60b. 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 145)
메탄올 (3.0 mL) 중 화합물 1102-145 (210 mg, 0.5 mmol) 및 새로이 제조된 히드록실아민으로부터 화합물 144에 대해 기술된 것(실시예 59)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 145를 제조하였다 (90 mg, 43 %):
Figure 112009021765004-PCT00168
실시예 61: 4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일티오)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 149)의 제조
단계 61a. S-4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 벤조티오에이트 (화합물 1201)
톨루엔 (20 mL) 중 화합물 1001 (4.8 g, 11.4 mmol), 티오벤조산 (7.8 g, 56.9 mol), 1,10-페나트롤린 (0.45 g, 2.3 mmol ), 구리 아이오다이드 (0.22 g, 1.1 mmol) 및 DIPEA (2.94 g, 22.8 mmol)의 용액을 질소 대기하, 110℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체의 미정제 타겟 화합물을 수득하였다 (1.0 g, 20%). LCMS: 440 [M+1]+.
단계 61b. 에틸 2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린- 6-일티오)아세테이트 (화합물 1202-149)
DMF 중 화합물 1201 (0.3 g, 0.68 mmol) 및 K2CO3 ( 0.14 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 질소하, 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이후 에틸 4-브로모부타노에이트 (0.14 g, 0.71 mmol)를 시린지로 첨가하고, 추가 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체의 타겟 화합물 1202-149를 수득하였다 (50 mg, 16%). LCMS: 450 [M+1]+.
단계 61c. 4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일티오)-N-히드록시부탄아미드 (화합물 149)
화합물 1202-149 (48 mg, 0.11 mmol) 및 새로이 제조된 NH2OH 메탄올 용액 (1.77 M, 3.5 mL)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH로 pH=7.0으로 조정하고, 용매를 제거하였다. 고형물을 수집하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 분말의 타겟 화합물 149를 수득하였다 (14 mg, 30%).
Figure 112009021765004-PCT00169
실시예 62: 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일티오)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 151)의 제조
단계 62a. 에틸 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일티오)펜타노에이트 (화합물 1202-151)
화합물 1201 (300 mg, 0.68 mmol)로부터 화합물 1202-149에 대해 기술된 것(실시예 61)과 유사한 과정을 이용하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 1202-151을 제조하였다 (90 mg, 28 % 수율): LCMS: 464 [M+ 1]+.
단계 62b. 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일티오)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 151)
화합물 1202-151 (87 mg, 0.19 mmol) 및 새로이 제조된 메탄올 중 히드록실아민 (1.77M, 4.0 mL)으로부터 화합물 149에 대해 기술된 것(실시예 61)과 유사한 과정을 이용하여 엷은 황색 분말의 표제 화합물 151을 제조하였다 (25 mg, 29%):
Figure 112009021765004-PCT00170
실시예 63: 5-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일티오)-N-히드록시펜탄아미드 (화합물 155)의 제조
단계 63a. 에틸 2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린- 6-일티오)아세테이트 (화합물 1202-155)
화합물 1201 (300 mg, 0.68 mmol)로부터 화합물 1202-149에 대해 기술된 것(실시예 61)과 유사한 과정을 이용하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 1202-155를 제조하였다 (87 mg, 26 % 수율): LCMS: 492 [M+1]+.
단계 63b. 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일티오)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 155)
화합물 1202-155 (85 mg, 0.19 mmol) 및 새로운 제조된 메탄올 중 히드록실아민 (1.77M, 4.0 mL)으로부터 화합물 149에 대해 기술된 것(실시예 61)과 유사한 과정을 이용하여 엷은 황색 분말의 표제 화합물 155를 제조하였다 (28 mg, 34%):
Figure 112009021765004-PCT00171
실시예 64: 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 161)의 제조
단계 64a. 에틸 4-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-3-히드록시벤조에이트 (화합물 1301-161)
DMF (50 mL) 중 에틸 3,4-디히드록시벤조에이트 0401 (6.0 g, 33 mmol)의 용액에 칼륨 카르보네이트 (4.6 g, 33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이후 DMF (10 mL) 중 에틸 7-브로모헵타노에이트 (7.821 g, 33 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 중에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/원유 에테르 = 1 : 10)로 정제하여 백색 고체의 표제 생성물 1301-161을 수득하였다 (2.44 g, 22%):
Figure 112009021765004-PCT00172
단계 64b. 에틸 4-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-3-메톡시벤조에이트 (화합물 1302-161)
DMF (15 mL) 중 화합물 1301-161 (1.2 g, 3.55 mmol), 요오도메탄 (0.504 g, 3.55 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (1.47 g, 10.65 mmol)를 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 중에 농축하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 수집하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고체의 표제 생성물 1302-161을 수득하였다 (1.2 g, 97%):
Figure 112009021765004-PCT00173
단계 64c. 에틸 4-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-5-메톡시-2-니트로벤조에이트 (화합물 1303-161)
20℃에서 아세트산 (10 mL) 중 화합물 1302-161 (1.2 g, 3.47 mmol)의 교반된 용액에 발연 질산 (2.18 g, 34.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 얼음-물에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일의 표제 생성물 1303-161을 수득하였다 (1.375 g, 98%): LCMS: 398 [M+1]+.
단계 64d. 에틸 2-아미노-4-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-5-메톡시벤조에이트 (화합물 1304-161)
생성물 1303-161 (1.375 g, 3.46 mmol), 에탄올 (30 mL), 물 (10 mL) 및 염화수소 (1 mL)의 혼합물을 교반하여 맑은 용액을 형성시켰다. 상기 용액에 철 분말 (2.0 g, 34.6 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 30 분 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 10% 나트륨 히드록사이드 용액을 첨가하여 pH 8로 조정하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 에탄올을 제거하고, 이후 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고체의 표제 생성물 1304-161을 수득하였다 (1.07 g, 84%): LCMS: 368 [M+1]+.
단계 64e. 에틸 7-(6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일옥시)헵타노에이트 (화합물 1305-161)
화합물 1304-161 (1.07 g, 2.92 mmol), 암모늄 포르메이트 (0.184 g, 3 mmol) 및 포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 180℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포름아미드를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 고체의 표제 생성물 1305-161을 수득하였다 (0.684 g, 67%): LCMS: 349 [M+1]+.
단계 64f. 에틸 7-(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)헵타노에이트 (화합물 1306-161)
생성물 1305-161 (0.684 g, 1.97 mmol) 및 포스포릴 트리클로라이드 (20 mL)의 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 과량의 포스포릴 트리클로라이드를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에용해시키고, 물, NaHCO3 수용액, 및 염수로 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고체의 표제 생성물 1306-161을 수득하였다 (0.59 g, 82%): LCMS: 367 [M+1]+.
단계 64g. 에틸 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)헵타노에이트 (화합물 1307-161)
이소프로판올 (10 mL) 중 화합물 1306-161 (336 mg, 0.92 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠아민 (140 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 분리하고, 이소프로판올과 에테르로 세척하고, 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 1307-161을 수득하였다 (389 mg, 89%): LCMS: 476 [M+1]+.
단계 64h. 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 161)
새로이 제조된 히드록실아민 용액 (2.5 mL, 3.75 mmol)에 화합물 1307-161 (359 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 얻어진 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 161을 수득하였다 (60 mg, 17%):
Figure 112009021765004-PCT00174
실시예 65: 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 162)의 제조
단계 65a. 에틸 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)헵타노에이트 (화합물 1307-162)
화합물 1306-162 (446 mg, 1.22 mmol), 3-에티닐벤젠아민 (142 mg, 1.22 mmol) 및 i-프로판올 (10 mL)로부터 화합물 1306-161에 대해 기술된 것(실시예 64)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 1307-162를 제조하였다 (253 mg, 46 % 수율): LCMS: 448 [M+1]+.
단계 65b.7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 162)
화합물 1307-161 (246 mg, 0.0.55 mmol) 및 메탄올 중 새로이 제조된 히드록실아민 (2.0 mg, 2.75 mmol)으로부터 화합물 161에 대해 기술된 것(실시예 64)과 유사한 과정을 이용하여 황색 분말의 표제 화합물 162를 제조하였다 (20 mg, 8 %):
Figure 112009021765004-PCT00175
실시예 66: 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-7-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 167)의 제조
단계 66a. 에틸 4-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-3-(2-메톡시에톡시)벤조에이트 (화합물 1302-167)
화합물 1301 (1223 mg, 3.62 mmol), 2-메톡시에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.834, 3.62 mmol), DMF (15 mL) 및 칼륨 카르보네이트 (1.50 g, 10.86 mmol)로부터 화합물 1302-161에 대해 기술된 것(실시예 64)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 1302-167을 제조하였다 (1400 mg, 97 % 수율):
Figure 112009021765004-PCT00176
단계 66b. 에틸 4-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-5-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트 (화합물 1303-167)
화합물 1302-167 (1400 mg, 3.5 mmol), 아세트산 (10 mL) 및 발연 질산으로부터 화합물 1303-161에 대해 기술된 것(실시예 64)과 유사한 과정을 이용하여 황색 오일의 표제 화합물 1303-167을 제조하였다 (1510 mg, 97 % 수율): LCMS: 442 [M+1]+.
단계 66c. 에틸 2-아미노-4-(7-에톡시-7-옥소헵틸옥시)-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트 (화합물 1304-167)
화합물 1303-167 (1500 mg, 3.4 mmol), 철 분말 (1.9 g, 34 mmol), 에탄올 (30 mL), 물 (10 mL) 및 염화수소 (1 mL)로부터 화합물 1304-161에 대해 기술된 것(실시예 64)과 유사한 과정을 이용하여 황색 오일의 표제 화합물 1304-167을 제조하였다 (1210 mg, 97 % 수율): LCMS: 412 [M+1]+.
단계 66d. 에틸 7-(6-(2-메톡시에톡시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일옥시)헵타노에이트 (화합물 1305-167)
화합물 1304-167 (1210 mg, 2.9 mmol), 암모늄 포르메이트 (0.184 g, 3 mmol) 및 포름아미드 (10 mL)로부터 화합물 1305-161에 대해 기술된 것(실시예 64)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 1305-167을 제조하였다 (859 mg, 85 % 수율): LCMS: 393 [M+1]+.
단계 66e. 에틸 7-(4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-7-일옥시)헵타노에이트 (화합물 1306-167)
화합물 1305-167 (859 mg, 2.2 mmol) 및 포스포릴 트리클로라이드 (20 mL)로부터 화합물 1306-161에 대해 기술된 것(실시예 64)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 1306-167을 제조하였다 (572 mg, 63 % 수율): LCMS: 411 [M+1]+.
단계 66f. 에틸 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-(2- 메톡시에톡시)퀴나졸린-7-일옥시)헵타노에이트 (화합물 1307-167)
화합물 1306-167 (251 mg, 0.6 mmol), 3-클로로-4-플루오로벤젠아민 (90 mg, 0.6 mmol) 및 i-프로판올 (5 mL)로부터 화합물 1306-161에 대해 기술된 것(실시예 64)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 1307-167을 제조하였다 (238 mg, 76 % 수율): LCMS: 520 [M+1]+.
단계 66g. 7-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-7-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 167)
화합물 1307-167 (232 mg, 0.45 mmol) 및 새로이 제조된 히드록실아민 용액 (2 mL, 2.1 mmol)으로부터 화합물 161에 대해 기술된 것(실시예 64)과 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 167을 제조하였다 (20 mg, 9 % 수율):
Figure 112009021765004-PCT00177
실시예 67: 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-7-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 168)의 제조
단계 67a. 에틸 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린- 7-일옥시)헵타노에이트 (화합물 1307-168)
화합물 1307-167 (320 mg, 0.78 mmol), 3-에티닐벤젠아민 (92 mg, 0.78 mmol), i-프로판올 (5 mL)로부터 화합물 1306-161에 대해 기술된 것(실시예 64)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 1307-168을 제조하였다 (214 mg, 56 % 수율): LCMS: 520 [M+1]+.
단계 67b. 7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-7-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 168)
화합물 1307-178 (204 mg, 0.42 mmol) 및 새로이 제조된 히드록실아민 용액 (2 mL, 2.1 mmol)으로부터 화합물 161에 대해 기술된 것(실시예 64)와 유사한 과정을 이용하여 황색 고체의 표제 화합물 168을 제조하였다 (30 mg, 15 % 수율):
Figure 112009021765004-PCT00178
실시예 68 : 3-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)메틸아미노)-N-히드록시프로판아미드 (화합물 174)의 제조
단계 68a. 메틸 2-아미노-5-요오도벤조에이트 (화합물 1402-174)
메틸 2-아미노벤조에이트 (23g, 15.2 mmol)를 200 mL의 물과 32 mL의 진한 염산에 용해시키고, 용액을 20℃로 냉각시켰다. 28 mL의 진한 염산을 100 mL의 냉수로 희석시키고, 충분히 분쇄된 얼음을 첨가하여 온도를 5℃로 낮추고, 약 2 분 동안 모노클로라이드 (25g, 15.5 mmol)에서 교반하여, 염산 중 요오드 모노클로라이드의 용액을 제조하였다. 요오드 모노클로라이드 용액을 메틸 2-아미노벤조에이트 용액에서 빠르게 교반하였다. 메틸 2-아미노-5-요오도벤조에이트는 거의 바로 과립형의 황갈색 내지 보라색의 침전물로 분리되었다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, 냉수로 세척하고, 이후 진공 중에 건조시켜 고체의 생성물 1402-174를 수득하였다 (17.8 g, 42 %):
Figure 112009021765004-PCT00179
단계 68b. 6-요오도퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 1403-174)
190℃에서 메틸 2-아미노-5-요오도벤조에이트 (17.8 g, 64 mmmol)를 300 mL의 포름아미드에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과하고, 진공 중에 건조시켰다. 형성된 생성물 1403-174을 추가 정제없이 사용하였다 (10 g, 56.1%):
Figure 112009021765004-PCT00180
단계 68c. 4-클로로-6-요오도퀴나졸린 (화합물 1404-174)
6-요오도퀴나졸린-4(3H)-온 (1Og, 37 mmol)을 POCl3 (100 mL)에서 하룻밤 동안 환류하였다. 이후 POCl3을 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (500 mL)에 용해시켰다. 유기상을 물 (100 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 이후 CH2Cl2를 진공 중에 제거하여고, 생성물 1404-174를 수득하였다 (5.7 g, 53%):
Figure 112009021765004-PCT00181
단계 68d. N-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-6-요오도퀴나졸린-4-아민 (화합물 1405-174)의 합성
4-클로로-6-요오도퀴나졸린 (5.7g, 19.7 mmol) 및 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린 (4.9g, 19.7 mmol)을 이소프로판올 (15OmL)에서 하룻밤 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 지지체를 침전시키고, 여과하고, 진공 중에 건조시켰다. 생성물 1405-174는 충분히 순수한 것이었으며 이를 추가 정제없이 사용하였다 (7.4 g, 74.2%):
Figure 112009021765004-PCT00182
단계 68e. 5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-카르브알데히드 (화합물 1406-174)
N-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-6-요오도퀴나졸린-4-아민 (387 mg, 0.77 mmol) 및 5-포르밀푸란-2-일보론산 (129 mg, 0.92 mmol)을 N2 대기하에서 THF (10 mL), 에탄올 (5 mL) 및 Et3N (0.3 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이후 PdCl2(dppf) (26 mg, 0.03 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류하였다. 이후 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리하여 생성물 1406-174를 수득하였다 (240 mg, 66.2%):
Figure 112009021765004-PCT00183
단계 68f. 에틸 3-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노) 퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)메틸아미노)프로파노에이트 (화합물 1407-174)
화합물 1406-174 (240 mg, 0.5 mmol) 및 에틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (77 mg, 0.5 mmol)를 10 mL의 THF에 용해시키고, 이후 Et3N (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이후 NaBH(AcO)3 (148 mg, 0.7 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (100:5)로 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1407-174를 수득하였다 (140 mg, 47.9%):
Figure 112009021765004-PCT00184
단계 68g. 3-((5-(4-(3-클로로-4-(3- 플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)메틸아미노)-N-히드록시프로판아미드 (화합물 174)
화합물 1407-174 (110 mg, 0.19mmol)를 새로이 제조된 NH2OH 메탄올 용액 (1mL, 1.76mol/L)에 용해시켰다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터하였다. HOAc를 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7로 조정하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 물 (1OmL)로 세척하였다. 생성물을 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 화합물 174를 수득하였다 (41 mg, 37.2%):
Figure 112009021765004-PCT00185
실시예 69: 6-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)메틸아미노)-N-히드록시헥산아미드 (화합물 177)의 제조
단계 69a. 메틸 6-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노) 퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)메틸아미노)헥사노에이트 (화합물 1407-177)
화합물 1406-174 (960 mg, 2.0 mmol) 및 메틸 6-아미노헥사노에이트 히드로클로라이드 (362 mg, 2 mmol)로부터 화합물 1407-174에 대해 기술된 것(실시예 68)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 1407-177을 제조하였다 (260 mg, 21.6 % 수율): LCMS: 603 [M+1]+.
단계 69b. 6-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)메틸아미노)-N-히드록시헥산아미드 (화합물 177)
화합물 1407-177 (100 mg, 0.17 mmol) 및 새로이 제조된 히드록실아민 용액 (1 mL, 1.76mol/L)으로부터 화합물 174에 대해 기술된 것(실시예 68)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 177을 제조하였다 (22 mg, 22 % 수율):
Figure 112009021765004-PCT00186
실시예 70: 7-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)메틸아미노)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 178)의 제조
단계 70a. 에틸 7-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노) 퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)메틸아미노)헵타노에이트 (화합물 1407-178)
화합물 1406-174 (960 mg, 2.0 mmol) 및 메틸 에틸 7-아미노헵타노에이트 히드로클로라이드 히드로클로라이드 (418 mg, 2 mmol)로부터 화합물 1407-174에 대해 기술된 것(실시예 68)과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물 1407-178을 제조하였다 (270 mg, 21.4 % 수율): LCMS: 631 [M+1]+.
단계 70b. 7-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)푸란-2-일)메틸아미노)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 178)
화합물 1407-178 (110 mg, 0.17 mmol) 및 새로이 제조된 히드록실아민 용액 (1 mL, 1.76mol/L)으로부터 화합물 174에 대해 기술된 것(실시예 68)과 유사한 과정을 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 178을 제조하였다 (25 mg, 25 % 수율):
Figure 112009021765004-PCT00187
실시예 71 : 7-(4-(3-클로로-4-(3- 플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 198)의 제조
단계 71a. 2-클로로-1-(3-플루오로벤질옥시)-4-니트로벤젠 (화합물 1502)
2-클로로-4-니트로페놀 (35 g, 0.2 mol), m-푸로벤질브로마이드 (45.4 g, 0.24 mol), K2CO3 (55.2 g, 0.4 mol) 및 아세톤 (800 mL)의 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 원유 에테르로 세척하고, 건조시켜 황색 고체의 생성물 1502를 수득하였다 (55.0 g, 99% 수율).
Figure 112009021765004-PCT00188
단계 71b. 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)벤젠아민 (화합물 1503)
화합물 1502 (15 g, 53.4 mmol), 철 분말 (30 g, 0.534 mol), 진한 염산 (5.4 mL), 에탄올 (360 mL) 및 물 (120 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 뜨거운 용액을 이후 여과하고, 여과물을 농축시켜 고체의 생성물 1503을 수득하였다 (11.0 g, 82% 수율).
Figure 112009021765004-PCT00189
단계 71c. 아세트산 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일 에스테르 (화합물 1504-198)
이소프로판올 (20 mL) 중 화합물 0204 (반응식 2) (0.85 g, 3.8 mmol) 및 3-클로로-4-3-플루오로벤질옥시)벤젠아민 (1503) (1.26 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 교반하고, 90℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 분리하였다. 고형물을 이소프로판올과 메탄올로 세척하고, 건조시켜 어두운 황색 고체의 표제 화합물 1504-198을 수득하였다 (1.5 g, 90%). LC-MS: 438[M+1]+.
단계 71d. 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-올 (화합물 1505-198)
메탄올 (40 mL)/물 (40 mL) 중 화합물 1504-198 (1.5 g, 3.4 mmol) 및 리튬 히드록사이드 일수화물 (0.29 g, 6.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 아세트산으로 pH를 4로 조정하고, 여과하였다. 합쳐진 황색 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 1505-198을 수득하였다 (1.2 g, 89%). LC-MS: 395[M+1]+.
단계 71e. 7-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일옥시}-헵탄산 에틸 에스테르 (화합물 1506-198)
DMF (5mL) 중 화합물 1505-198 (0.12 g, 0.30 mmol), 에틸 3- 브로모프로파노에이트 (72 mg, 0.30 mmol) 및 K2CO3 (165 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 교반하고, 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 얻어진 고형물을 에테르로 세척하고, TLC로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 1506-198을 수득하였다 (80 mg, 48%).
Figure 112009021765004-PCT00190
단계 71f. 7-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일옥시}-헵탄산 히드록시아미드 (화합물 198)
화합물 1506-198 (70 mg, 0.13 mmol)에 새로이 제조된 히드록실아민 메탄올 용액 (0.5 mL, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 공정을 TLC로 모니터하였다. 반응을 완결한 후, 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 물로 세척하여 황새 고체의 표제 화합물 198을 수득하였다 (35 mg, 46%):
Figure 112009021765004-PCT00191
실시예 72 : 7-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시) 페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 199)의 제조
단계 72a. 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (화합물 1504-199)
이소프로판올 (10 mL) 중 화합물 0105 (반응식 1) (253 mg, 1.0 mmol) 및 화합물 1503 (252 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 교반하고, 환류하에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 분리하였다. 고형물을 건조시켜 엷은 색의 고체의 표제 화합물 1504-199를 수득하였다 (420 mg, 90%): LCMS: 468 [M+1]+.
단계 72b. 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (화합물 1505-199)
메탄올 (20 mL) 및 H2O (10 mL) 중 화합물 1504-199 (418 mg, 0.89 mmol), LiOH-H2O (126 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 묽은 아세트산을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 침전물을 분리하고, 건조시켜 엷은 백색 고체의 표제 화합물 1505-199를 수득하였다 (376 mg, 99%):
Figure 112009021765004-PCT00192
단계 72c. 에틸 7-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7- 메톡시퀴나졸린-6-일옥시)헵타노에이트 (화합물 1506-199)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 화합물 1505-199 (170 mg, 0.4 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트 (95 mg, 0.4 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (166 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 교반하고 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물 1506-199를 수득하였다 (89 mg, 38%): LCMS: 582 [M+1]+.
단계 72d. 7-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드 (화합물 199)
화합물 1506-199 (88 mg, 0.15 mmol) 및 새로이 제조된 1.77 mol/L NH2OH/MeOH (3 mL, 5.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH로 중화시키고, 침전물을 분리하고, 건조시켜 엷은 황색 고체의 표제 화합물 199를 수득하였다 (48 mg, 56%):
Figure 112009021765004-PCT00193
생물학적 검정:
상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명에서 규정된 유도체는 항증식 활성을 갖는다. 이러한 성질은 예를 들어 하기에 기술된 하나 이상의 과정을 이용하여 평가될 수 있다:
(a) EGFR 키나아제를 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정.
수용체 키나아제 (EGFR) 활성을 억제하는 화합물의 능력을 HTScan™ EGF 수용체 키나아제 검정 키트 (Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)를 이용하여 검정하였다. EGFR 티로신 키나아제를 아미노-말단 GST 태그를 가지며, 인간 EGFR (His672-Ala1210) (유전자은행 수탁번호 NM 005228)을 발현하는 작제물로부터 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 생성된 GST-키나아제 융합 단백질로 수득하였다. 단백질을 글루타티온-아가로즈를 이용하여 1-단계 친화력 크로마토그래피로 정제하였다. 항-포스포티로신 모노클로날 항체, P-Tyr-100을 바이오키닐화된 기질 펩티드(EGFR, Biotin-PTPIB (Tyr66))의 포스포릴화를 검출하기 위하여 사용하였다. 효소적 활성(Enzymatic activity)을 60 mM HEPES, 5 mM MgCl2 5 mM MnCl2 200 μM ATP, 1.25 mM DTT, 3 μM Na3VO4, 1.5 mM 펩티드, 및 50 ng EGF 수용체 키나아제에서 시험하였다. 결합된 항체를 DELFI A® 유로퓸-라벨링된 항-마우스 IgG (PerkinElmer, #AD0124), DELFI A® 인핸스먼트 용액(Enhancement Solution) (PerkinElmer, # 1244- 105), 및 DELFIA® 스트렙타비딘 코팅된, 96-웰 플레이트 (PerkinElmer, AAAND-0005)로 이루어진 DELFIA 시스템(PerkinElmer, Wellesley, MA)을 이용하여 검출하였다. 형광을 WALLAC Victor 2 플레이트 판독기로 측정하고, 상대적 형광 유닛((RFU)으로서 기록하였다. 데이타를 GraphPad Prism (v4.0a)을 이용하여 플롯팅하고, IC50을 S자형 용량 반응 곡선 핏팅 알고리즘을 이용하여 계산하였다.
시험 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 20 mM 작업 모액 농도를 제공하였다. 각 검정을 하기와 같이 수행하였다: 100 ㎕의 10 mM ATP를 1.25 ml 6 mM 기질 펩티드에 첨가하였다. 혼합물을 dH20로 2.5 ml까지 희석시켜 2X ATP/기질 칵테일 ([ATP]=400 mM, [기질] =3 mM)을 제조하였다. 즉시 효소를 -80℃에서 얼음으로 이동시켰다. 효소를 얼음 위에서 해동시켰다. 4℃에서 마이크로원심분리하여 바이알의 바닥에 액체를 형성시켰다. 즉시 얼음에 다시 배치시켰다. 10 ㎕의 DTT (1.25 mM)를 2.5 ml의 HTScanTM 티로신 키나아제 완충액 (240 mM HEPES pH 7.5, 20 mM MgCl2, 20 mM MnCl, 12 mM NaVO3)에 첨가하여 DTT/Kinase 완충액을 제조하였다. 1.25 ml의 DTT/Kinase 완충액을 효소 튜브로 이동시켜 4X 반응 칵테일 (4X 반응 칵테일 중 [효소] = 4 ng/㎕)을 제조하였다. 12.5 ㎕의 4X 반응 칵테일을 12.5 ㎕/웰의 고려되는 사전희석된 화합물(대개 약 10 μM)과 함께 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 25 ㎕의 2X ATP/기질 칵테일을 25 ㎕/웰 사전인큐베이션된 반응 칵테일/화합물에 첨가하였다. 반응 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕/웰 스톱 완충액 (50 mM EDTA, pH 8)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 25 ㎕의 각 반응물 및 75 ㎕ dH2O/웰을 96-웰 스트렙타비딘-코팅된 플레이트로 이동시키고, 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 이를 200 ㎕/웰 PBS/T (PBS, 0.05% Tween-20)로 3회 세척하였다. 1차 항체, 포스포-티로신(Phospho-Tyrosine) mAb (P-Tyr-100)를 1% 소혈청알부민 (BSA)을 지닌 PBS/T 중에서 1:1000으로 희석시켰다. 100 ㎕/웰 1차 항체를 첨가하였다. 이를 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 이를 200 ㎕/웰 PBS/T로 3회 세척하였다. 1% BSA를 지닌 PBS/T에서 유로퓸 라벨링된 항-마우스 IgG를 1:500으로 희석시켰다. 100 ㎕/웰 희석된 항체를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 200 ㎕/웰 PBS/T로 5회 세척하였다. 100 ㎕/웰 DELFIA® 인핸스먼트 용액을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 적절한 시간-분석 플레이트 판독기로 615 nm 형광 방출을 검출하였다.
(b) EGF-자극화된 EGFR 포스포릴화를 억제하기 위한 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정.
세포가 컨플루언시(confluency) (~1.5xlO7) 세포 부근에 도달할 때까지 T75 플라스크에서 표준 조직 배양물을 이용하여 A431 세포를 성장시켰다; D-MEM, 10% FBS). 멸균 조건하에서 96-웰 마이크로플레이트에 각 웰 당 100 ㎕의 세포 현탁액을 분배하였다(웰 당 x개의 플레이팅된 세포). 세포를 인큐베이션하고, 컨플루언시가 만족스러운(well-to-well) 동일성을 달성할 때까지 세포 밀도를 모니터하였다; 대략 3일. 흡입 또는 수작업 대체에 의해 플레이트 웰로부터 완전한 배지를 제거하였다. 배지를 웰 당 50 ㎕의 사전-가온된 혈청 부재 배지로 대체하고, 4 내지 16 시간 동안 인큐베이션하였다. 억제제의 최종 농도가 10 μM 내지 90 pM 범위가 되도록 사전-가온된 D-MEM을 이용하여 억제제의 2배의 일련의 희석액을 제조하였다. 배지를 A431 세포 플레이트로로부터 제거하였다. 100 ㎕의 일련의 희석된 억제제를 세포에 첨가하고, 1 내지 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 흡입 또는 수작업 대체로 플레이트 웰로부터 억제제를 제거하였다. 정지 세포용 혈청 부재 배지(mock) 또는 100 ng/ml EGF를 지닌 혈청 부재 배지를 첨가하였다. 웰 당 100 ㎕의 정지/활성 배지를 사용하였다. 37℃에서 7.5 분 동안 인큐베이션하였다. 수작업으로 또는 흡입으로 활성 또는 자극 배지를 제거하였다. 즉시 1X PBS 중 4% 포름알데히드로 세포를 고정시켰다. 벤치 상부에서 흔들지 않으면서 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 0.1% 트리톤 X-100을 함유한 1X PBS로 1회 세척 당 5 분 동안 5회 세척하였다. 고정 용액을 제거하였다. 다채널 피펫터(pipettor)를 사용하여, 200 ㎕의 트리톤 세척 용액 (1X PBS + 0.1% Triton X-100)을 첨가하였다. 세척물을 실온에서 5 분 동안 회전기에서 흔들어주었다. 수작업으로 세척물을 제거한 후에 4회 이상 세척 단계를 반복하였다. 다채널 피펫터를 사용하여, 각 웰에 100 ㎕의 LI-COR Odyssey 블로킹 완충액을 첨가하여 세포/웰을 블로킹하였다. 회전기에서 온화하게 흔들면서 실온에서 90 분 동안 블로킹하였다. 2개의 1차 항원을 Odyssey 블로킹 완충액을 함유한 튜브에 첨가하였다. 웰에 첨가하기 전에 1차 항체 용액을 잘 혼합하였다 (Phospho-EGFR TyrlO45, (토끼; 1 :100 희석; Cell Signaling Technology, 2237; 전체 EGFR, 마우스; 1 :500 희석; Biosource International, AHR5062). 블로킹 단계로부터 블로킹 완충액을 제거하고, 40 ㎕의 요망되는 1차 항체 또는 Odyssey 블로킹 완충액 중 항체를 첨가하여 각 웰의 바닥을 덮었다. 100 ㎕의 Odyssey 블로킹 완충액을 대조군 웰에만 첨가하였다. 실온에서 온화하게 흔들어주면서 1차 항체를 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 온화하게 흔들어주면서 풍부한 양의 완충액을 이용하여 플레이트를 1x PBS + 0.1% Tween-20로 실온에서 5 분 동안 5회 세척하였다. 다채널 피펫터를 이용하여 200 ㎕의 트윈 세척 용액을 첨가하였다. 회전기에서 세척물을 실온에서 5 분 동안 흔들어 주었다. 세척 단계를 4회 이상 반복하였다. Odyssey 블로킹 완충액 (염소 항-마우스 IRDyeTM 680 (1 :200 희석; LI-COR Cat.# 926-32220) 염소 항-토끼 IRDyeTM 800CW (1 :800 희석; LI-COR Cat.# 926-32211)에 형광체로 라벨링된 2차 항체를 희석시켰다. 항체 용액을 잘 혼합하고, 40 ㎕의 2차 항체 용액을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 온화하게 흔들어 주면서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 동안 빛으로부터 플레이트를 보호하였다. 실온에서 온화하게 흔들어 주면서, 풍부한 양의 완충액을 이용하여 플레이트를 1x PBS + 0.1% Tween-20로 5회 세척하였다. 다채널 피펫터를 이용하여 200 ㎕의 트윈 세척 용액을 첨가하였다. 회전기에서 세척물을 실온에서 5 분 동안 흔들어 주었다. 세척 단계를 4회 이상 반복하였다. 최적 세척 후에, 세척 용액을 웰로부터 완전히 제거하였다. 플레이트를 위쪽으로 접거나 페이퍼 타울 상에 온화하게 탭핑하거(tap) 플롯팅(blot)하여 소량의 세척 완충액을 제거하였다. 플레이트를 Odyssey 적외선 이미지화 시스템 (IRDyeTM 680 항체에 대해 700 nm 검출 및 IRDyeTM 800CW 항체에 대해 800 nm 검출)을 이용하여 700 및 800 채널 모두에서 검출하면서 스캔하였다. Odyssey 소프트웨어를 이용하여 포스포릴화된 단백질에 대한 전체의 비(700/800)를 결정하고, Graphpad Prism (V4.0a)으로 결과를 플롯팅하였다. 데이타를 GraphPad Prism (v4.0a)을 이용하여 플롯팅하고, IC50을 S자형 용량 반응 곡선 핏팅 알고리즘을 이용하여 계산하였다.
(c) HDAC 효소적 활성을 억제하기 위한 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
HDAC 억제제를 HDAC 형광측정 검정 키트 (AK- 500, Biomol, Plymouth Meeting, PA)를 이용하여 스크린하였다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 20 mM 작업 모액 농도를 제공하였다. 형광을 WALLAC Victor 2 플레이트 판독기로 측정하고, 상대적 형광 유닛(RFU)으로 기록하였다. 데이타를 GraphPad Prism (v4.0a)을 이용하여 플롯팅하고, IC50을 S자형 용량 반응 곡선 핏팅 알고리즘을 이용하여 계산하였다. 각 검정을 하기와 같이 수행하였다: 모든 키트 성분들을 해동시키고, 사용할 때까지 얼음에서 보관하였다. 검정 완충액 (50 mM Tris/Cl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgC12)에 HeLa 핵 추출물을 1:29로 희석시켰다. 트리코스타틴 A (TSA, 양성 대조군)의 희석액을 제조하고, 검정 완충 용액(5x의 최종 농도)에서 화합물들을 시험하였다. 검정 완충액 중 Fluor de LysTM 기질을 100 uM (50 배 = 2x 최종)로 희석하였다. 차가운 검정 완충액에서 Fluor de LysTM 현상액 농축물을 20-배로 희석시켰다(예를 들어, 50 ㎕ 플러스 950 ㎕ 검정 완충액). 다음, 1x 현상액에서 0.2 mM 트리코스타틴 A을 100배 희석시켰다(예를 들어, 1 ml 중 10 ㎕; 1x 현상제 중 최종 트리코스타틴 A 농도 = 2 μM; HDAC/기질 반응을 위한 첨가 후에 최종 농도 = 1 μM). 검정 완충액, 트리코스타틴 A 또는 시험 억제제를 마이크로적정 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 희석된 HeLa 추출물을 또는 다른 HDAC 샘플을 음성 대조군을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 마이크로적정 플레이트 중 희석된 Fluor de LysTM 기질 및 샘플을 검정 온도로 평형을 유지시켰다(예를 들어, 25 내지 37℃). 희석된 기질 (25 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 전체적으로 혼합하여 HDAC 반응을 개시시켰다. HDAC 반응을 1 시간 동안 처리하고, 이후 Fluor de LysTM 현상액 (50 ㎕)을 첨가하여 이들을 정지시켰다. 플레이트를 실온 (25℃)에서 10 내지 15 분 동안 인큐베이션하였다. 350-380 nm의 범위에서 파장을 여기시키고, 440-460 nm의 범위에서 방출된 빛을 검출하는 마이크로적정-플레이트 판독 형광측정기에서 샘플을 판독하였다.
하기 표 1-B는 본 발명의 대표적인 화합물 및 HDAC 및 EGFR 검정에서의 이들의 활성을 나열한 것이다. 이러한 검정에서, 하기 등급으로 IC50에 대해 I > 10 μM, 10 μM > II > 1 μM, 1 μM > III > 0.1 μM, 및 IV ≤ 0.1 μM을 사용하였다.
표 B
Figure 112009021765004-PCT00194
Figure 112009021765004-PCT00195
대표적인 번호의 화합물들을 세포 증식 검정을 이용하여 여러 상이한 세포주에 대해 검정하였다:
세포 증식 검정:
암 세포주를 여러 농도의 화합물이 플레이트 바닥에 고정된 96-웰에 각 웰 당 5,000 내지 10,000으로 플레이팅하였다. 세포를 0.5%의 우태아혈청의 존재하에 화합물과 함께 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 성장 억제를 Perkin Elmer ATPlite 키트를 이용한 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 함량 검정으로 평가하였다. ATPlite는 개똥벌레 루시페라제를 기초로 한 ATP 모니터링 시스템이다. 간단히, 25㎕의 포유동물 세포 용해 용액을 웰 당 50㎕의 페놀 레드-부재 배양 배지에 첨가하여 세포를 용해시키고, ATP를 안정화시켰다. 25 ㎕의 기질 용액을 이후 웰에 첨가하고, 후속하여 발광을 측정하였다.
결과는 하기 표 C에 나타내었다. 이러한 검정에서, 하기 등급을 사용하였다: IC50에 대해 I > 10 μM, 10 μM > II > 1 μM, 1 μM > III > 0.1 μM, 및 IV ≤ 0.1 μM.
표 C
Figure 112009021765004-PCT00196
Figure 112009021765004-PCT00197
도 1은, 화합물 6 및 12와 같은 본 발명의 화합물이 EFGR 효소 검정 및 HDAC 효소 검정에서 에르로티닙(erlotinib) 및 SAHA 보다 더욱 활성임을 나타낸다. EFGR 효소 검정에서, 본 발명의 화합물은 에르로티닙에 비해 대략 15 내지 20배 정도 더욱 강력하다. HDAC 효소 검정에서, 본 발명의 화합물은 SAHA에 비해 대략 5 내지 10배 정도 더욱 강력하다.
도 2는 SAHA 및 에르로티닙 각각과 비교하여 화합물 12에 의한 히스톤 아세틸화 및 EGFR 포스포릴화의 억제를 개선시킴을 나타낸다. 두가지 키나아제 (EGFR) 및 비-키나아제(HDAC) 암 타겟은 화합물 12에 의해 억제된다.
표 D는 본 발명의 화합물의 효능을 나타낸 것이다. 예를 들어, 화합물 12는 여러 암세포주에서 에르로티닙 및 SAHA 보다 더욱 활성적이다(IC50; μM). 5개의 주요 타입의 암(폐, 유방, 전립선, 결정 및 췌장)으로부터의 세포주는 에르로티닙 및 SAHA의 조합에 비해 화합물 12에 대해 더욱 반응적이었다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 Tarceva® 및 Iressa®에 대해 내성인 세포주에 대해 활성을 나타낸다. 이러한 검정에서, 하기 등급을 사용하였다: IC50에 대해 D≥ 5 μM, 5 μM > C≥ 0.5 μM, 0.5 μM > B ≥ 0.05 μM, 및 A ≤ 0.05 μM.
표 D
Figure 112009021765004-PCT00198
도 3은 여러 상이한 암 세포주에 대해 보다 큰 항-증식성 활성의 예를 나타낸 것이다. 도 3은 또한 본 발명의 화합물이 SAHA 단독, 에르로티닙 단독, 및 조합된 SAHA와 에르로티닙에 비해 더욱 강력함을 나타낸다.
도 4는 결장 및 유방암 세포의 아포프토시스(apoptosis)의 유도에서 화합물 12의 효능을 나타낸 것이다. 화합물 12는 증가된 Caspase 3&7 활성에 의해 측정하여 대략 4 내지 11배의 보다 큰 아포프토시스를 유도하였다. 에르로티닙은 <20 μM 농도에서 비활성이었다. 에르로티닙에 비해 화합물 12에 의해 나타난 큰 효능은, 본 발명의 화합물이 에르로티닙에 대해 내성인 종양 세포를 치료하기 위해 사용될 수 있음을 제시한다.
도 5 내지 10은 여러 종양 이종이식 모델에서 화합물 12의 효능을 나타낸 것이다. 하기 표 E는 도 5 내지 10에 나타낸 결과를 제공하기 위해 수행된 생체내 실험을 요약한 것이다.
표 E
Figure 112009021765004-PCT00199
Figure 112009021765004-PCT00200
생체내 실험에 대한 대표적인 프로토콜은 하기와 같다:
1-10×106 인간암 세포를 무흉선 (nu/nu) 마우스에 피하로 주입하였다. 종양이 약 100 mm3의 부피에 도달하였을 때, 마우스를 꼬리 정맥 주입으로 화합물로 치료하였다. 통상적으로, 5개의 그룹(그룹 당 8 내지 12마리의 마우스)이 하나의 음성 대조군, 하나의 양성 대조군, 및 3개의 용량 수준의 동일한 화합물에 대한 3개의 시험 그룹을 포함한 통상적인 효능 연구를 위해 필요하였다. 대개 7-5(온-오프-온) 용법을 하나의 통상적인 연구를 위해 사용하였다. 종양 크기를 전자 캘리퍼스로 측정하고, 체중을 1주일에 2회 측정하였다. 종양을 본 연구의 마지막에 안락사된 마우스로부터 분리하였다. 각 종양의 절반을 PK 또는 웨스턴 블롯 분석을 위하여 드라이 아이스에서 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 나머지 절반을 포르말린으로 고정시켰다. 고정된 조직을 가공하고, 파라핀에 삽입하고, 면역조직화학 염색을 위해 나누었다.
HER2에 대한 방사성 동위원소 검정을 위한 프로토콜
10 nM HER2 및 0.1 mg/ml polyEY를 반응 완충액에 배치시키고, 2 mM MnCl2, 1 μM ATP 및 1% DMSO를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. ATP의 전환율은 22%였다. HER2 (수탁번호: 유전자은행 X03363)는 하기와 같이 특정된다: N-말단 GST-태그화된, 재조합, 인간 HER2 아미노산 679-1255, sf9 곤충 세포 중 바큘로바이러스에 의해 발현됨. SDS PAGE에 의한 순도 >90% 및 Coomassie blue 염색. MW = 91.6kDa. 40 U/mg의 비활성(Specific Activity), 여기서 활성의 하나의 유닛은, 1OOμM의 최종 ATP 농도로 30℃에서 분당 30 ug/ml Poly (Glu:Tyr)4:1 기질에 도입된 1 nmol 포스페이트로서 정의된다. 효소는 25 mM Tris-HCl, pH 8.0, 100 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 50% 글리세롤, 10 mM 환원된 글루타티온, 및 3 mM DTT 중에 존재한다.
참고문헌:
1. Meyer, M. et. al, EMBO J. 18, 363-374 (1999)
2. Rahimi, N. et. al., J. Biol Chem 275, 16986-16992 (2000)
본 발명의 화합물은 여러 키나아제에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 표 F는 키나아제 검정의 패널에서 화합물 12의 억제를 나타낸다. 더욱이, 화합물 12는 Her-2 검정에서 에르로티닙에 비해 매우 큰 활성을 나타낸다.
표 F
Figure 112009021765004-PCT00201
실시예 73: 화합물 12의 캡티솔 제형의 제조
A. 30% 캡티솔 중 화합물 12의 25, 30, 40, 50 및 60 mg/ml 용액 제조
(i) 타르타르산 함유
2.7 ml 물을 0.9 g 캡티솔을 함유한 바이알에 첨가하여 30% 캡티솔 제형을 제조하였다. 혼합물을 이후 보르텍서(vortexer)로 혼합하여 ~ 3 ml의 맑은 용액을 수득하였다.
화합물 12의 25 mg/ml 용액의 제형을 제조하기 위하여, 1 ml의 30% 캡티솔 용액을 25 mg의 화합물 12 및 8.6 mg 타르타르산을 함유한 바이알에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 보르텍서로 혼합하거나 30℃에서 15 내지 20분 동안 초음파처리하여 맑은 황색 용액을 수득하였다. 얻어진 용액은 실온에서 안정하다.
화합물 12의 30 mg/ml 용액의 제형을 제조하기 위하여, 1 ml 의 30% 캡티솔 용액을 실온에서 30 mg의 화합물 12 및 10.4 mg 타르타르산 (1.0 당량)을 함유한 바이알에 첨가하였다.
화합물 12의 40 mg/ml 용액의 제형을 제조하기 위하여, 1 ml의 30 캡티솔 용액을 36℃에서 40 mg의 화합물 12 및 17.9 mg 타르타르산 (1.3 당량)을 함유한 바이알에 첨가하였다.
캡티솔 중 50 mg/ml 화합물 12의 제형을 제조하기 위하여, 1 ml의 30% 캡티솔을 37℃에서 50 mg의 화합물 12, 22.5 mg 타르타르산 (1.3 당량)에 첨가하였다.
캡티솔 중 60 mg/ml 화합물의 제형을 제조하기 위하여, 30% 캡티솔을 36℃에서 60 mg 화합물 12 및 26.9 mg 타르타르산 (1.3 당량)을 함유한 바이알에 첨가하였다. 용액을 1X 물 및 2X D5W에서 희석시켰다. 희석된 용액은 실온에서 >12 시간 동안 안정하였다.
(ii) 시트르산 함유
화합물 12의 25 mg/ml 용액의 제형을 제조하기 위하여, 1 ml의 30% 캡티솔 용액을 25 mg의 화합물 12 및 11.1 시트르산 (1.0 당량)을 함유한 바이알에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 보르텍서로 혼합하거나 실온에서 15 내지 20분 동안 초음파 처리하여 맑은 황색 용액을 수득하였다.
(iii) 염산 함유
화합물 12의 25 mg/ml 용액의 제형을 제조하기 위하여, 1 ml의 30% 캡티솔 용액을 25 mg의 화합물 12 및 57.5 ㎕ 염산 (1.0 당량)을 함유한 바이알에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 보르텍서로 혼합하거나 실온에서 15 내지 20분 동안 초음파 처리하여 맑은 황색 용액을 수득하였다.
(iv) 나트륨염 함유
화합물 12의 7.5 mg/ml 용액의 제형을 제조하기 위하여, 1 ml의 30% 캡티솔 용액을 7.5 mg의 화합물 12 나트륨염을 함유한 바이알에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 보르텍서로 혼합하거나 실온에서 15 내지 20분 동안 초음파 처리하여 맑은 황색 용액을 수득하였다.
B. 용액의 여과
A(i)으로부터의 화합물 12의 제형을 >98% 회수율을 갖는 0.2-μm 사전멸균된 필터를 통해 여과하였다.
C. 동결건조물의 제조
A(i) 및 A(iii)로부터의 화합물 12의 제형(25 mg/ml)을 동결건조하여 황색 분말의 동결건조물을 형성시켰다.
A(i) 제형으로부터 얻어진 동결건조물은 -20℃, 실온 및 40℃에서 적어도 2주 동안 화학적으로 안정하였다. 이를 4℃에서 2주 이상 동안 분해 없이 저장할 수 있었다. A(iii)로부터 얻어진 동결건조물은 -20℃에서 적어도 2주 동안 안정하였다.
D. 희석 연구
A(i)로부터의 화합물 12의 제형을 D5W(10배, 20배, 및 50배)로 희석시켰으며, 이는 화학적으로 안정하고, 침전없이 용액으로 유지되었다(>48 시간).
A (ii), A (iii) 및 A (iv)로부터의 화합물 12의 제형을 D5W로 희석시켰으며(10배), 이는 침전없이 용액으로 유지되었다(>12 시간).
실시예 74: 캡티솔 중에 제형화된 화합물 12의 나트륨, 히드로클로라이드, 시트르산 및 타르타르산염 또는 착물의 특징
화학식 I의 시험 화합물의 나트륨, 히드로클로라이드, 시트레이트 및 타르트레이트 염을 30% 캡티솔 용액에서 제조하고, 하기에 대해 연구하였다:
표 G는 화합물 12의 나트륨, 히드로클로라이드, 시트르산 및 타르타르산염의 물리화학적, 약동학(PK) 및 약력학(PD) 성질을 나타낸 것이다.
표 G
Figure 112009021765004-PCT00202
실시예 75: 30% 캡티솔 중 화합물 12의 조성물과 에르로티닙의 항-종양 활성의 비교, A549 NSCLC 이종이식 모델에서 프로토타입 EGFRi
30% 캡티솔 중 화합물 12의 투여는 NSCLC 이종이식 모델에서 종양 성장을 감소시켰다. 도 11A에 나타낸 바와 같이, 24 시간 후에, 화합물 12로 치료된 동물은 종양 크기가 150% 증가된 반면, 비히클로 치료된 동물은 종양 크기가 240% 변경하였다. 도 11B에 나타낸 바와 같이, 에르로티닙으로의 동물 치료는 대조군과 비교하여 종양 크기에 크기 영향을 미치지 않았다.
실시예 76: HPAC 췌장암 세포에서 30% 캡티솔 중 화합물 12의 조성물의 효과
120 mg/kg의, 30% 캡티솔 중 화합물 12, 50 mg/kg 에르로티닙 또는 비히클을 매일 동물에 투여하고, 시간(일)에 따른 종양 크기의 변화를 측정하였다. 도 12A에 나타낸 바와 같이, 120 mg/kg의, 캡티솔 중 화합물 12(iv/ip)는 에르로티닙 (po) 또는 비히클에 비해 종양 성장을 더욱 감소시켰다.
마우스, 랫트 및 개에서의 약동학 연구
실시예 77 내지 83에 대해 사용된 실험 방법은 하기와 같다.
동물: 마우스 (CD-I, 수컷, 25-30 g), 랫트 (Spraque Dawle, 260-300 g) 및 개 (Beagles, 수컷, 9-11 kg)를 PK 연구를 위해 사용하였다. 동물에게 펠렛화된 음식과 물을 임의적으로 제공하고, 실내를 23±1℃, 50 내지 70% 습도, 및 12시간 낮/12시간 밤의 상태를 유지하였다.
약물 제조 및 투여: 화합물 12를 30% 캡티솔에 동일한 몰농도의 타르타르산 또는 HCl 또는 시트르산, 또는 NaOH와 함께 용해시켰다. 화합물을 정맥내(iv) 주입을 통해 투여하였다. 각 동물에 대한 정맥내 주입에 대한 조건은 하기와 같다:
마우스: 2분 동안 20 mg/kg 및 60 mg/kg 정맥내 주입,
랫트: 5분 동안 20 mg/kg 정맥내 주입,
비글(Beagle): 30분 동안 25 mg/kg 정맥내 주입.
혈액 및 조직 샘플 수집: 혈액을 여러 시점에서 나트륨 헤파린 응고방지제를 함유한 튜브에 수집하였다. 혈장을 원심분리기로 분리하고, 분석 전에 -40℃에서 저장하였다.
혈장 샘플 추출: 혈장 샘플을 단백질 침전으로 제조하였다. 내부 표준물을 혈장 샘플에 첨가하였다. 50 ㎕의 혈장을 150 ㎕의 아세토니트릴과 조합하고, 혼합하고, 1000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 이후 LC/MS/MS에 주입하였다. 샘플을 혈장 중에 제조된 표준물과 비교하였다. 이러한 표준물을 일련의 희석으로 제조하였다 내부 표준물을 표준물과 함께 혈장에 첨가하였다.
조직 샘플 추출: 폐 및 결장 샘플 (20-200 mg)을 추출을 위해 사용하였다. 조직을 0.8 ml 물에 균질하게 하였다. 내부 표준물을 조직 균질 현탁액에 첨가하였다. 균질 현탁액을 1 ml 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 LC/MS/MS 검정을 위해 0.1 ml 아세토니트릴에 용해시켰다.
LC/MS/MS 분석 방법.
LC 조건은 하기와 같다:
LC 기기: Agilent HPLC 1100 Series
오토샘플러(Autosampler): Agilent G1367A Autosampler
분석 컬럼: YMC Pro C18 S3 (3μ, 2.0*50 mm, 120 Å)
가드 컬럼(Guard Column): YMC Pro C18 S3 Guard Column (3μ, 2.0*10 mm, 120 Å)
컬럼 온도: 주변온도
이동상: A: 아세토니트릴:물:포름산 (5:95:0.1, v/v/v)
B: 아세토니트릴:물:포름산 (95:5:0.1, v/v/v)
LC 구배 프로그램: 0~1 분: 이동상 A: 100%
1~2.5 분: 이동상 A: 100% 내지 20%
2.5~3 분: 이동상 A: 20%
3~4 분: 이동상 A: 20% 내지 100%
유속: 200 ㎕/분
오토샘플러 온도: 주변온도
주입 부피: 5 ㎕
질량분석기 조건은 하기와 같다:
기기: PE Sciex API 3000
인터페이스: Turbo Ion Spray (TIS)
극성: 포지티브 이온:
스캔: 다중반응 모니터링 (MRM)
마우스 및 랫트에서 단일 또는 다중 투약 독성 연구
하기 독성 연구를 위해 사용된 실험 방법은 하기와 같이 기술된다:
실험 디자인:
1. 마우스에서 단일 투약 MTD
a. CD-1 마우스, 수컷, 24 -26 그램
b. 0, 50, 100, 200, 400 mg/kg으로 투약, 2분 동안 주입
c. 그룹 당 8마리의 마우스
2. 랫트에서 단일 투약 MTD
a. Sprague Dawley, 수컷 및 암컷, 240-260 그램,
b. 0, 25, 50, 100, 200 mg/kg으로 투약, 5분 동안 주입
c. 그룹 당 6마리의 랫트 (3마리의 수컷 및 3마리의 암컷).
3. 마우스에서 7-일-다중 투약
a. CD-1 마우스, 수컷, 24-26 그램,
b. 0, 50, 100, 200 mg/kg/d ip로 투약
c. 그룹 당 6마리의 마우스
d. 혈액 및 기관은 혈액학을 위해 7일에 최종 투약하고 2시간 후에 수집될 것이다.
4. 랫트에서 7-일 다중 투약 MTD
a. Sprague Dawley, 수컷 및 암컷, 220-250 그램,
b. 25, 50, 100, 200 mg/kg/d)로 투약, 5분 동안 주입,
c. 그룹 당 6마리 (3마리의 수컷 및 3마리의 암컷)
d. 혈액 및 기관은 혈액학을 위해 7일에 최종 투약하고 2시간 후에 수집될 것이다.
화합물 제조
화합물을 30% 캡티솔에 동일한 몰농도의 타르타르산과 함께 용해시켰다. 모용액: 30% 캡티솔 중 25 mg/ml 타르타르산 형태, 1 ml/바이알을 -40℃에서 저장하였다. 예를 들어, 1000 mg 화합물, 345 mg 타르타르산 (화합물 mg 당 0.345 mg 타르타르산) 및 40 ml 30% 캡티솔 또는 1000 mg 화합물, 2.3 ml 1N HCl (화합물 mg 당 2.3 ㎕ 1N HCl), 12 그램 캡티솔, 40 ml까지 물을 첨가. 모용액을 사용하기 전에 30% 캡티솔로 희석시켰다.
실시예 77: 정맥내 투여 후 혈장, 폐 및 결장에서 시험 염의 약동학
혈장, 폐 및 결장에서 정맥내(iv) 투여 후 화합물 12의 시간(시)에 따른 농도(ng/ml)를 결정하기 위하여, 20 mg/kg의, 30% 캡티솔 중 화합물 12의 히드로클로라이드, 시트레이트, 나트륨 및 타르트레이트 염을 마우스에 정맥내로 투여하였다. 이러한 연구의 결과를 도 13에 나타내었다. 여기에 나타낸 바와 같이, 유사한 혈장 및 조직 약동학을 나트륨, 히드로클로라이드 및 타르트레이트 염에 대해 관찰하였다.
실시예 78: 마우스에서 화합물 12 제형의 약동학 연구
20 mg/kg 및 60 mg/kg의, 30% 캡티솔 중 화합물 12의 히드로클로라이드염을 마우스에 정맥내(iv) 및 복막내(ip)로 투여하고, 반감기 (t1/2), 최대 관찰 농도 (Cmax) 및 곡선의 면적 (AUC)을 결정하였다. 하기 표 H에 나타낸 바와 같이, 화합물 12의 농도는 복막내 투여가 아닌 정맥내로 투여할 때 투약 비례적이다. 조직에서 화합물 12의 반감기는 혈장에서 보다 더욱 크다.
표 H
Figure 112009021765004-PCT00203
실시예 79: 랫트에서 화합물 12 제형의 약동학 연구
20 mg/kg 및 60 mg/kg의, 30% 캡티솔의 화합물 12의 히드로클로라이드염을 랫트에 투여하고(iv), 화합물의 농도(ng/ml)를 혈장에서 30분에 걸쳐 측정하였다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 랫트의 혈장 중 화합물 12의 농도는 투여된 화합물 12의 용량에 비례적이다.
실시예 80: 마우스에서 화합물 12 제형의 단일 투약 IV 독성연구
30% 캡티솔 중 화합물 12의 단일 투약 (25, 50, 100, 200 또는 400 mg/kg)을 마우스에 투여하고(iv), 체중의 변화를 9일에 걸쳐 측정하여 다양한 용량의 화합물 12의 독성을 평가하였다. 도 15에 도시된 바와 같이, 200 mg/kg 이하의 화합물 12의 투여는 체중의 현저한 변화를 초래하지 않았다.
실시예 81 : 7일 동안 화합물 12를 이용하여 마우스에서의 IP 독성 연구를 반복하였다
7일에 걸쳐 30% 캡티솔 중 화합물 12의 반복된 용량(25, 50, 100, 200 또는 400 mg/kg)을 마우스에 투여하고(ip), 체중으 변화를 7일에 걸쳐 측정하였다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 100 mg/kg 이하의 화합물 12의 반복된 투여는 체중의 현저한 변화를 초래하지 않았다.
실시예 82: 화합물 12 제형을 이용한, 랫트에서의 단일 용량 IV 독성 연구
30% 캡티솔 중 화합물 12의 단일 용량 (25, 50, 100 또는 200 mg/kg)을 랫트에 투여하고 (iv), 8일에 걸쳐 체중 변화를 측정하여 상이한 용량의 화합물 12의 독성을 평가하였다. 도 17에 나타낸 바와 같이, 200 mg/kg 이하의 투여는 체중의 현저한 변화를 초래하지 않았다.
본원에 기술된 특허 및 과학 문헌은 당업자에게 이용가능한 지식을 확립시킨다. 본원에 인용된 모든 미국특허 및 공개되거나 비공개된 미국특허출원은 참고문헌으로 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허출원은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 본원에 인용된 모든 다른 공개된 문헌, 문서, 원고, 및 과학 문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명이 이의 바람직한 구체예를 참조로 하여 구체적으로 도시되고 기술되었지만, 이는 당업자에 의해 여러 변형 형태 및 세부 사항이 첨부된 청구 범위에 의해 정해지는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물:
    상기 식에서, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며;
    Q는 부재이거나 치환되거나 비치환된 알킬이며;
    X는 O, S, NH, 또는 알킬아미노이며;
    B는 링커이며;
    C는 하기 (a) 내지 (d)로부터 선택되며:
    (a)
    Figure 112009021765004-PCT00205
    ; 여기서, W는 O 또는 S이며; Y는 부재, N, 또는 CH이며; Z는 N 또는 CH이며; R7 및 R9는 독립적으로, 수소, OR' 또는 지방족 기이며, 여기서 R'는 수소, 지방족, 치환된 지방족 또는 아실이며; 단, R7 및 R9 둘 모두가 존 재하는 경우, R7 또는 R9 중 하나가 OR'이어야 하며, Y가 부재인 경우, R9는 OR'이어야 하며; R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이며;
    (b)
    Figure 112009021765004-PCT00206
    ; 여기서, W는 O 또는 S이며; J는 O, NH, 또는 NCH3이며; R10은 수소 또는 저급 알킬이며;
    (c)
    Figure 112009021765004-PCT00207
    ; 여기서, W는 O 또는 S이며; Y1 및 Z1은 독립적으로 N, C 또는 CH이며;
    (d)
    Figure 112009021765004-PCT00208
    ; 여기서, Z, Y, 및 W는 상기에서 정의된 바와 같으며; R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 지방족으로부터 선택되며; R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환된 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 알킬티오, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, CF3, CN, N3, NO2, 설포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테 로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되며;
    R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, CF3, CN, N3, NO2, 설포닐, 아실, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 또는 알키닐헤테로시클릴알키닐로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭으로 개재되거나 종결될 수 있으며; 여기서 R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다.
  2. 제 1항에 있어서, B가 직접 결합 또는 선형 또는 분지형의, 치환되거나 비치 환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 알키닐헤테로시클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 또는 알키닐헤테로아릴이며, 하나 이상의 메틸렌이 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭으로 개재되거나 종결될 수 있으며; 여기서 R8이 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전 구약물 및 용매화물:
    Figure 112009021765004-PCT00209
    상기 식에서, Q, X, B, Y, W, Z, Ar, R4, R7, R8, 및 R9는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물:
    Figure 112009021765004-PCT00210
    상기 식에서, Q, X, B, Y, R', R4, R7, 및 R8은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전 구약물 및 용매화물:
    Figure 112009021765004-PCT00211
    상기 식에서, B1은 부재, O, S, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, NH 또는 알킬아미노이며; B2는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, CO, SO, 또는 SO2이며; B3는 부재, O, NH, 알킬아미노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며; B4는 부재, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 아릴이며; R20, R21, R22는 독립적으로 R1으로부터 선택되며; Q, Y, R', R4, R7, 및 R8은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물:
    Figure 112009021765004-PCT00212
    상기 식에서, B1은 부재, O, S, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, NH 또는 알킬아미노이며; B2는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, CO, SO, 또는 SO2이며; B3는 부재, O, NH, 알킬아미노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며; B4는 부재, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 아릴이며; M1은 부재, C1-C6 알킬, O, S, SO, SO2, NH, 알킬아민, CO, 아릴, 헤테로아릴이며; M2는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이며; M3는 부재, C1-C6 알킬, O, S, SO, SO2, NH, 알킬아민, 아릴, 헤테로아릴이며; M4는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; M5는 OH, SH, NR7R8, CO2R8, SOR8, SO2R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며; R20, R21, R22는 독립적으로 R1으로부터 선택되며; Q, Y, R', R7, 및 R8은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물:
    Figure 112009021765004-PCT00213
    상기 식에서, B1은 부재, O, S, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, NH 또는 알킬아미노이며; B2는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, CO, SO, 또는 SO2이며; B3는 부재, O, NH, 알킬아미노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며; B4는 부재, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 아릴이며; M1은 부재, C1-C6 알킬, O, S, SO, SO2, NH, 알킬아민, CO, 아릴, 헤테로아릴이며; M2는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이며; M3는 부재, C1-C6 알킬, O, S, SO, SO2, NH, 알킬아민, 아릴, 헤테로아릴이며; M4는 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; M5는 OH, SH, NR7R8, CO2R8, SOR8, SO2R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며; R20, R21, R22는 독립적으로 R1으로부터 선택되며; Q, Y, R', R7, 및 R8은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 표 A에 기술된 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물:
    표 A
    Figure 112009021765004-PCT00214
    Figure 112009021765004-PCT00215
    Figure 112009021765004-PCT00216
    Figure 112009021765004-PCT00217
    Figure 112009021765004-PCT00218
    Figure 112009021765004-PCT00219
    Figure 112009021765004-PCT00220
    Figure 112009021765004-PCT00221
    Figure 112009021765004-PCT00222
    Figure 112009021765004-PCT00223
    Figure 112009021765004-PCT00224
    Figure 112009021765004-PCT00225
    Figure 112009021765004-PCT00226
    Figure 112009021765004-PCT00227
    Figure 112009021765004-PCT00228
    Figure 112009021765004-PCT00229
    Figure 112009021765004-PCT00230
    Figure 112009021765004-PCT00231
    Figure 112009021765004-PCT00232
    Figure 112009021765004-PCT00233
    Figure 112009021765004-PCT00234
    Figure 112009021765004-PCT00235
  9. 활성 성분으로서 제 1항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  10. 치료학적 유효량의 제 9항의 약제 조성물을 EFGR-티로신 키나아제 관련 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 피검체에 투여함을 포함하여, 상기 피검체에서 EFGR-티로신 키나아제 관련 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 EGFR-티로신 키나아제 관련 질환 또는 질병이 세포 증식성 질환(cell proliferative disorder)인 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 유두종(papilloma), 배반 신경야교종(blastoglioma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 흑색종(melanoma), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 별아교세포종(astrocytoma), 두부암(head cancer), 경부암(neck cancer), 방광암(bladder cancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 대장직장암(colorectal cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 위암(gastric cancer), 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 호지킨병(Hodgkin's disease), 및 버키트병(Burkitt's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 9항의 약제 조성물을 HDAC-매개 질환(HDAC-mediated disease)의 치료를 필요로 하는 피검체에 투여함을 포함하여, HDAC-매개 질환을 치료하는 방법.
  14. 제 9항의 약제 조성물을 EGFR-티로신 키나아제 및 HDAC 매개 질환 둘 모두의 치료를 필요로 하는 피검체에 투여함을 포함하여, GFR-티로신 키나아제 및 HDAC 매개 질환 둘 모두를 치료하는 방법.
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