TWI399204B - 喹唑啉表皮生長因子受體抑制劑 - Google Patents

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Description

喹唑啉表皮生長因子受體抑制劑 【相關申請案】
本申請案基於提申於2006年9月11日之USSN 60/843,644及提申於2007年3月20日之USSN 60/895,873，主張優惠，其內容完整引入於此作為參照。
本發明係有關於含鋅結合位之喹唑啉系衍生物，其具有增強及對於表皮生長因子受體酪胺酸激酶(EGFR－TK)之抑制劑的作用，以及治療EGFR－TK相關疾病以及病症，例如癌症
表皮生長因子受體(EGFR、Erb－B1)屬於蛋白質家族，涉及正常及惡性細胞之增生(Artega,C.L.,J.Clin Oncol 19 ,2001,32－40)。過度表現表皮生長因子受體(EGFR)，出現於至少70%的人類癌症(Seymour,L.K.,Curr Drug Targets 2 ,2001 ,117－133)，例如，非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、膠質瘤(glioma)、頭及頸之鱗狀細胞癌，及前列腺癌症(Raymondet al.,Drugs 60 Suppl 1 ,2000 ,discussion 41－2；Salomonet al.,Crit Rev Oncol Hematol 19 ,1995 ,183－232；Voldborget al.,Ann Oncol 8 ,1997 ,1197－1206)。EGFR－TK因而被廣泛認為是一種具吸引力的標靶，用於設計及開發能夠專一性地結合並抑制酪胺酸激酶活性及其在癌細胞中之信號傳遞路徑之化合物，並因而能作為診斷或治療藥劑之功能。例如，EGFR酪胺酸激酶(EGFR－TK)可逆性抑制劑，Tarceva，最近被美國食品藥物管理局核准用於治療NSCLC及進展性胰臟癌。其他抗EGFR標靶分子也已被核准，例如Iressa。
即使Tarceva已早期地成功，但已明瞭選擇性地標靶於個別的激酶，可能導致發展出抗藥性的腫瘤。已產生突變的細胞在藥物/激酶結合囊中，會顯示在藥物存在下的生長優勢，最終導致疾病進展。因此，發現及開發新的標靶於此等激媒的新分子，對於治療已對目前的治療分子產生抗藥性的病患可能是重要的。
本發明係關於某種喹唑啉，其抑制一種以上表皮生長因子受體酪胺酸激酶(EGFR－TK)、HDAC或基質金屬蛋白酶(MMP)及/或HER2，且在治療相關於EGFR－TK活性、HDAC活性及/或HER2活性，例如癌症及增殖性疾病方面為有效的。
因此，本發明提供一化合物，具有通式I： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、其藥學上可接受之鹽、前驅藥(例如酯)及溶劑合物，其中X為O、S、CH2 或－CONH－，較佳為O；B為一未經取代或經羥基取代C3 至C9 亞烷基，較佳為一未經取代或經羥基取代直鏈C5 至C7 亞烷基、一未經取代或經羥基取代最佳為一直鏈C4 或C6 亞烷基，其中B可為一β－羥基亞烷基；R1 獨立地擇自於氫；羥基、C1 至C4 烷氧基，較佳為甲氧基；或經取代的C1 至C4 烷氧基，較佳為C1 至C4 烷氧基經取代之C1 至C4 烷氧基，例如最佳為甲氧基乙氧基；且R2 獨立地擇自於鹵素(較佳為Br、Cl及F)、羥基、C1 至C4 烷基、C2 至C4 烯基及C2 至C4 炔基(較佳為乙炔基)；n為1、2或3，較佳為1或2。
於本發明化合物之一第1具體例，為如上以式(I)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物。
於本發明化合物之一第2具體例，為以下式(II)所示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物： 其中B、R1 、R2 及n與先前之定義相同。
於本發明化合物之一第3具體例，為以下式(III)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物： 其中B及R1 與先前之定義相同。
於一特定較佳具體例，該化合物具有式III，其中R1 為一甲氧基且B為一未經取代或經羥基取代的直鏈C6 亞烷基及其藥學上可接受之鹽及前驅藥(例如酯)。
於本發明化合物之一第4具體例，為以下式(IV)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物： 其中B及R1 與先前之定義相同。
於本發明化合物之一第5具體例，為以下式(IV)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
於各上述具體例，R1 較佳為氫、羥基或甲氧基，且獨立地或共同地，B較佳為一未經取代或經羥基取代直鏈C5 至C7 亞烷基，最佳為一直鏈C6 亞烷基。
於一特定較佳具體例，該化合物具有式IV，其中R1 為一甲氧基且B為一未經取代或經羥基取代直鏈C6 亞烷基，及其藥學上可接受之鹽及前驅藥(例如酯)。
依照本發明之化合物，為在本發明之優先權申請案中敘述並寫於申請專利範圍中以及同日提申之相關申請案USSN＿＿＿(對應於專利代理人文件編號No.4045.3001 US2)之化合物的代謝物，其內容引入於此作為參考。
本發明尚提供用於預防或治療涉及細胞異常增殖、分化或生存之疾病或狀態的方法。於一具體例，本發明尚提供使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以終止或減少涉及細胞異常增殖、分化或生存之疾病或狀態。於較佳具體例中，該疾病為癌症。於一具體例，本發明係關於一種治療需要治療之個體中的癌症的方法，包含對於該個體投予一治療上有效量的本發明之化合物。
用語「癌症」係指任何由於惡性腫瘤細胞增生造成的癌症，該等細胞例如腫瘤(tumor)、腫瘍(neoplasms)，癌(carcinomas)，肉瘤(sarcomas)、白血病(leukemias)，淋巴瘤(lymphomas)等。例如癌症，包括但不限於：間皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如，皮膚T－細胞淋巴瘤((CTCL)、非皮膚性外周血T－細胞淋巴瘤、與人類T－細胞嗜淋巴性病毒(HTLV)相關的淋巴瘤，例如成人T－細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B－細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病，淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(non－Hodgkin lymphoma)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、成人T細胞白血病淋巴瘤、急性髓系白血病(AML)、慢性粒細胞性白血病(CML)，或肝細胞癌。進一步的例子，包括：骨髓發育不良症狀(myelodisplastic syndrome)、童年固體腫瘤，例如，腦瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、Wilms氏腫瘤、骨腫瘤及軟組織肉瘤，成人的普通固體腫瘤，例如頭部及頸部癌症(例如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食道癌)、消化泌尿癌症(例如前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌)、肺癌(例如小細胞癌及非小細胞癌)、乳癌、胰臟癌、黑色素癌及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤，與Gorlin氏症狀相關的腫瘤(例如髓母細胞瘤、腦膜瘤等)，及肝癌。其他可藉由主題化合物治療的癌症形式例，包括但不限於：骨骼肌或平滑肌癌、胃癌、小腸癌、直腸癌(rectum cancer)、唾液腺癌、子宮內膜癌、腎上腺癌、肛門癌、直腸癌(rectal cancer)、副甲狀腺癌，及腦垂體癌。
其他此處所述化合物可以預防、治療及研究的額外的癌症，例如：結腸癌、家族性腺瘤息肉癌，及遺傳性非息肉結腸癌症，或黑色素癌。再者，癌症包括但不限於：唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌(延髓和乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌(urinary carcinoma)、黑色素瘤、腦腫瘤，例如膠質母細胞瘤、星形細胞瘤(astrocytoma)、腦膜瘤、髓母細胞瘤及周圍神經外胚腫瘤、膽癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌(basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、脈絡膜黑色素瘤(choroidea melanoma)、精母細胞瘤(seminoma)、橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)、顱咽管瘤(craniopharyngeoma)、骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤(myosarcoma)、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文肉瘤(Ewing sarcoma)，及漿細胞瘤(plasmocytoma)。於本發明之一態樣，本發明提供使用一或多種本發明之化合物於製造治療癌症之藥劑。
於一具體例，本發明包括使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以預防進一步的細胞異常增殖、分化或生存。例如本發明之化合物對於預防腫瘤大小變大或達到轉移狀態為有用的。該主題化合物可以被投予以終止癌症的進展或者發展，或誘發腫瘤細胞凋亡或者抑制腫瘤血管新生。此外，本發明包括使用該主題化合物於預防癌症再發。
本發明尚包括治療或預防細胞增殖性病症，例如增生(hyperplasias)、骨性(Dysplasia)及癌前病變。骨性病變為能由病理學家從切片辨識之癌前病變最早期的形式。該主題化合物可以被投予以用來預防該增生、骨性及癌前病變以免擴張或變成癌化。癌前病變之例，可能發生於皮膚、食道癌組織中，乳房及子宮頸內上皮組織。
「組合療法」，包括將該主題化合物與其他生物學上活性成分(例如但不限於一第2且不同的抗腫瘤藥劑)，及非藥物療法(例如，但不限於外科手術或放射治療)組合投予。例如，本發明之化合物可以與其他製藥上活性的化合物組合投予，較佳為能增強本發明功效的化合物。本發明之化合物可以與其他藥物療法同時(製成單一製備物或分離製備物)或依序地投予。一般而言，組合療法展望在療法的單一循環或療程，投予2種以上的藥物。
於本發明之一態樣，該主題化合物可以與一或多種分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節涉及各種疾病狀態的蛋白質激酶。此等激酶之例，可包括但不限於：絲胺酸/蘇胺酸專一性激酶、受體酪胺酸專一性激酶，及非受體酪胺酸專一性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括：絲裂原(mitogen)活化蛋白質激酶(MAPK)、減數分裂專一性激酶(MEK)、RAF及aurora激酶。受體激酶家族之例，包括表皮生長因子受體(EGFR)(例HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；纖維母細胞生長因子(FGF)受體(例FGF－R1、GFF－R2/BEK/CEK3、FGF－R3/CEK2、FGF－R4/TKF、KGF－R)；肝細胞成長/散布因子受體(HGFR)(例如， MET、RON、SEA、SEX)；胰島素受體(例IGFI－R)；Eph(例CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK－1、EHK－2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；Axl(例Mer/Nyk、Rse)；RET；及血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)(例PDGF α－R、PDG β－R、CSF1－R/FMS、SCF－R/C－KIT、VEGF－R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK－1)。非受體酪胺酸激酶家族，包括但不限於BCR－ABL(例p43abl 、ARG)；BTK(例ITK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK及SYK。
於本發明另一態樣，該主題化合物可以與一或多分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節非激酶之生物學標靶或程序。此等標靶包括組蛋白去乙醯基酶(HDAC)、DNA甲基轉移酶(DNMT)、熱休克蛋白質(例HSP90)，及蛋白酶體(proteosome)。
於一較佳具體例，主題化合物可以與抗腫瘤藥劑組合(例如：小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白質)，該等抗腫瘤藥劑抑制一或多個生物學標靶，例如有Zolinza、Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、Sprycel、Nexavar、Sorafinib、CNF2024、RG108、BMS387032、Affinitak、Avastin、Herceptin、Erbitux、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737及AEE788。此種組合可能增強治療效力至大過將任一藥劑單獨使用時之效力，且能預防或延緩產生突變耐性變異體。
於某些較佳具體例，本發明之化合物係與一化療藥劑組合投予。化療藥劑在腫瘤學領域中，包含廣泛的治療處理。該等藥劑在疾病的不同階段被投予，以使腫瘤萎縮、摧毀在外科手術後殘餘之癌症細胞、誘發緩解(remission)、維持緩解，及/或減輕與該癌症或其治療相關的症狀。該等藥劑之例，包括但不限於：烷基化劑，例如芥子氣衍生物(Mechlorethamine、Cylophosphamide、Chlorambucil、melphalan、ifosfamide)、次乙亞胺(thiotepa、hexamethylmelanine)、烷基磺酸酯(Busulfan)、肼及三(Altretamine、Procarbazine、Dacarbazine及Temozolomide)、亞硝基脲(Carmustine、Lomustine及Streptozocin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)及金屬鹽(Carboplatin、Cisplatin及Oxaliplatin)；植物鹼，例如Podophyllotoxins(Etoposide及Tenisopide)、紫杉烷(Taxane)(Paclitaxel及Docetaxel)、長春生物鹼(Vinca alkaloid)(Vincristine、Vinblastine、Vindesine及Vinorelbine)及Camptothecan類似物(Irinotecan及Topotecan)；抗腫瘤抗生素，例如色黴素(Chromomycin)(Dactinomycin及Plicamycin)、四環黴素(Anthracycline)(Doxorubicin、Daunorubicin、Epirubicin、Mitoxantrone、Valrubicin and Idarubicin)，及其他抗生素，例如絲裂黴素(Mitomycin)、放線菌素(Actinomycin)及博來黴素(Bleomycin)；抗代謝物，例如葉酸拮抗劑(Methotrexate,Pemetrexed,Raltitrexed,Aminopterin)、嘧啶拮抗劑(5－Fluorouracil、Floxuridine、Cytarabine、Capecitabine及Gemcitabine)、嘌呤拮抗劑(6－Mercaptopurine及6－Thioguanine)及腺苷去胺酶抑制劑(Cladribine、Fludarabine、Mercaptopurine、Clofarabine、Thioguanine、Nelarabine及Pentostatin)；拓樸異構酶抑制劑，例如拓樸異構酶I抑制劑(Ironotecan、topotecan)及拓樸異構酶II抑制劑(Amsacrine、etoposide、etoposide phosphate、teniposide)；單株抗體(Alemtuzumab、Gemtuzumab ozogamicin、Rituximab、Trastuzumab、Ibritumomab Tioxetan、Cetuximab、Panitumumab、Tositumomab、Bevacizumab)；及各種抗腫瘤劑，例如核苷酸還原酶抑制劑(羥基脲)；皮質類固醇抑制劑(Mitotane)；酵素(天冬醯胺酸酶及Pegaspargase)；抗微小管藥劑(Estramustine)；及類視色素(Retinoid)(Bexarotene、Isotretinoin、Tretinoin(ATRA)。
於某些較佳具體例，本發明之化合物與一化學保護性藥劑組合投予。化學保護性藥劑之作用為保護身體或使化療的副作用極小化。此等藥劑之例，包括但不限於amfostine、mesna，dexrazoxane。
於本發明之一態樣，該主題化合物係與放射療法組合投予。放射線通常係以內部傳送(植入放線性材料在癌症部位附近)或從外部由能放射光子(x光或gamma射線)或粒子輻射之機器傳送。當該組合療法尚包含放射療法，該放射療法可在能由於組合治療劑之共同作用而獲致有益效果及達成放射治療的任意適當時間實施。例如，於適當案例中，即使當放射處理從投予治療藥劑中移走數天或甚至數星期，仍保持有益的效果。
應瞭解本發明之化合物可以與一免疫治療藥劑組合使用。免疫治療之一形式，為產生宿主起源的活化的全身性腫瘤專一性免疫反應，係藉由在遠離腫瘤之處投予一疫苗組合物而產生。已有各種疫苗被提出，包括隔離的腫瘤－抗原疫苗，及抗特形(anti－idiotype)疫苗。其他方法，係使用來自欲治療之個體的腫瘤細胞或該等細胞的衍生物細胞(參見Schirrmacheret al. (1995)J.Cancer Res.Clin.Oncol.121：487)。於美國專利號碼5,484,596，Hanna Jr.等人要求一種用於治療 可切除癌症以預防再發或轉移之方法，包含以外科手術移除該腫瘤、將該細胞以膠原蛋白酶分散，照射該細胞，並且對於該病患以至少3種約107 細胞之連續劑量接種疫苗。
應瞭解本發明之化合物與一或多種附屬之治療藥劑同時使用，可能會有好處。用於附屬療法之適當藥劑，包括：一5HT1 協同劑，例如一triptan(例sumatriptan或naratriptan)；一腺苷A1協同劑；一EP配體；一NMDA調節劑，例如一甘胺酸拮抗劑；一鈉通道阻斷劑(例lamotrigine)；一物質P拮抗劑(例如，一NK1 拮抗劑)；大麻；對乙醯胺基酚(acetaminophen)或非那烯丁(phenacetin)；5－脂氧化酶(lipoxygenase)抑制劑；白三烯受體拮抗劑；DMARD(例，甲氨蝶呤)；gabapentin及相關化合物；三環抗抑鬱藥(例amitryptilline)；神經安定抗癲癇藥物；單胺類攝取抑制劑(例venlafaxine)；基質金屬蛋白酶抑制劑；一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑，例如iNOS或nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子α釋出、作用之抑制劑；抗體療法，例如單株抗體療法；抗病毒性藥劑，例如核苷抑制劑(例lamivudine)或免疫系統調節劑(例，干擾素)；類鴉片麻醉劑；局部麻醉劑；刺激劑，包括咖啡因；H2 －拮抗劑(例ranitidine)；質子幫浦抑制劑(例omeprazole)；制酸劑(例，氫氧化鋁或鎂；抗脹氣藥(例simethicone)；充血劑(例，福林(phenylephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素、萘甲嘧啶唑啉(naphazoline)、賽洛唑(xylometazoline)、環已丙甲胺(propylhexedrine)，或levo－desoxyephedrine)；止咳劑(例，可待因(codeine)、hydrocodone、Carmiphen、Carbetapentane或dextramethorphan)；利尿劑；或瀉或非瀉抗組織胺。
基質金屬蛋白酶(MMP)為一鋅依存性中性內切肽解酶之家族，共同地能分解基本上的所有基質成分。於藥學發展有多於20種MMP調節藥劑，幾乎一半為癌症指示。多倫多大學的研究人員已報告，於3T3細胞中，HDAC調節MMP之表現及活性。尤其，藉由trichostatinA(TSA)，已知能預防腫瘤新生及轉移，能抑制HDAC，減少明膠酶(gelatinase)A(MMP2；Type IV膠原蛋白酶)，一種基質金屬蛋白酶之mRNA以及明膠酶譜(zymographic)活性，該基質金屬蛋白酶本身暗示著腫瘤新生及轉移(Ailenberg M.,Silverman M.,Biochem Biophys Res Commun. 2002,298：110－115)。另一討論HDAC及MMP關連性的最近文章，可見Young D.A.,et al.,Arthritis Research &Therapy ,2005,7：503。再者，HDAC與MMPs抑制劑之共通點在於其鋅結合功能。因此，於本發明之一態樣，本發明之化合物可使用於作為MMP抑制劑，且可用於治療與MMP失調相關或關連的病症。過度表現及活化MMP，已知會引起組織破壞，且與一些特定的疾病有關連，包括類風濕性關節炎、牙周病、癌症，及動脈硬化。
該等化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於組蛋白去乙醯基酶(histone deacetylase，簡稱HDAC)失調之病症。已有一些病症暗示或至少部分由HDAC活性所媒介，其中，HDAC活性已知扮演觸發病發之角色，或者其症狀已知或已顯示能藉由於HDAC抑制劑而減輕。可期待以本發明之化合物治療之類型之病症，包括以下但不限於：抗增殖性病症(例如癌症)；神經退化性疾病，包括：亨廷頓氏病(Huntington’s Disease)、聚麩醯胺病(Polyglutamine disease)、帕金森症、阿爾茨海默氏症、癲癇、紋狀體黑質退化症(Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及障礙、家族性震顫、抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome)、瀰漫路易體病(Diffuse Lewy body disease)、漸進性核上神經麻痺(Progressive supranuclear palsy)、皮克氏病(Pick’s disease)、腦出血、原發性側索硬化症、脊髓性肌萎縮症、肌萎縮側索硬化症、肥大性間質性神經病、視網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮症、遺傳性痙攣性下半身麻痺(Hereditary spastic paraplegia)、漸進性運動失調，及Shy－Drager症狀；代謝性疾病，包括：第2型糖尿病；眼之退化性疾病，包括：青光眼、老年性黃斑變性、紅眼性青光眼(rubeotic Glaucoma)；發炎性疾病及/或免疫系統病症，包括：類風濕性關節炎(RA)、關節炎、幼年型慢性關節炎、移植物抗宿主病、銀屑病、哮喘、脊柱關節病變(Spondyloarthropathy)、克羅恩病(Crohn’s Disease)、發炎性腸病潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病，Sjoegrens氏症候群、多發性硬化症、僵直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis)、膜性腎病、椎間盤疼痛、全身性紅斑狼瘡；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、銀屑病、類風濕關節炎；心理病症，包括雙極疾病、精神分裂症、躁狂症、抑鬱症和癡呆；心血管疾病，包括心臟衰竭、狹窄和動脈硬化；纖維化疾病包括治肝纖維化、囊性纖維化和血管纖維化(angiofibroma)；傳染病包括真菌感染，例如念珠菌(Candida Albicans)、細菌性感染、病毒性感染，例如皰疹(Herpes Simplex)、原蟲感染，例如瘧疾、利甚曼感染(Leishmania infection)、布氏錐蟲感染(Trypanosoma brucei infection)、弓漿蟲(Toxoplasmosis)及coccidlosis，以及造血障礙性病症，包括地中海貧血(thalassemia)、貧血和鐮狀細胞性貧血。
於一具體例，本發明之化合物可用於誘發或抑制細胞凋亡，一種在正長發育及恆定上關鍵的生理細胞死亡程序。細胞凋亡的路徑改變會導致各種人類疾病的致病。本發明之化合物，作為細胞凋亡之調節子，對於治療由於細胞凋亡異常導致的人類疾病為有用的，該等疾病包括癌症(尤其，但不限於：濾泡性淋巴瘤、帶有p53基因突變之腫瘤、激素依賴性乳房腫瘤、前列線及卵巢，以及癌前病變，例如家族性腺瘤息肉病)、病毒性感染(包括但不限於皰疹病毒、痘病毒、依波(EB)病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒)、自體免疫疾病(包括但不限於系統性紅斑狼瘡(systemic lupus)、紅斑狼瘡(erythematosus)、免疫調節性腎炎、類風濕性關節炎、銀屑病、發炎性腸病、自身免疫性糖尿病)、神經退化性病症(包括但不限於阿爾茨海默病、與愛滋病相關的癡呆症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症、色素性視網膜炎、脊髓肌肉萎縮症和小腦退化)、AIDS、骨髓增生異常症狀，再生障礙性貧血，炔血性損傷合併心肌梗塞、中風、再灌注損傷、心律失常、動脈硬化、毒素誘導或酒精引起的肝病、血液系統疾病(包括但不限於慢性貧血和再生障礙性貧血)、骨骼肌系統的退化疾病(包括但不限於骨質疏鬆症和關節炎)、阿司匹林敏感鼻竇炎、囊性纖維化、多發性硬化症、腎病及癌症痛。
於本發明之一態樣，提供使用本發明之化合物以治療及/或預防免疫反應或免疫調節之反應及疾病，例如預防或治療移殖合成或有機性移殖材料、細胞、器官或組織以取代部分或全部的組織功能，例如心、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、血管、肺、胰腺、小腸、肢體、肌肉、神經組織、十二指腸、小腸、胰腺－胰島細胞，包括異種移植等後產生的排斥；治療或預防移植物對抗寄主疾病(graft－versus－host disease)、自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、第I型糖尿病膜炎、幼年發病或最近發病糖尿病、膜炎(uveitis)，格雷夫斯病(Graves disease)，銀屑病(psoriasis)，皮炎(atopic dermatitis)，克隆氏病(Crohn’s disease),潰瘍性結腸炎、血管炎、自身抗體媒介的疾病、再生障礙性貧血、依文氏症狀(Evan’s syndrome)，自身免疫性溶血性貧血等；並進一步治療會導致異常免疫反應及/或活化之傳染病，例如外傷或病原誘導免疫失調，包括：例如B型及C型肝炎感染、HIV、金黃色葡萄球菌感染、病毒性腦炎、敗血症，寄生蟲病，其中損傷係由於發炎反應所引起(例如痲瘋)；以及預防或治療循環系統疾病，例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、血管炎，多發性結節及心肌炎。此外，本發明可用於預防/抑制與基因治療處理相關連的免疫反應，例如將外來基因引入體細胞並表現此編碼的產物。因此，於一具體例，本發明係關於一種治療需要治療的個體的免疫反應疾病或病症或免疫調節性反應或病症的方法，包含對於該個體投予一治療有效量之本發明之化合物。
於本發明一態樣，提供使用本發明之化合物治療各種神經退化性疾病，該神經退化性疾病之非窮舉的(non－exhaustive)列表，包括：I.病症，沒有其他明顯的神經信號下，特徵為漸進性癡呆，例如，阿爾茨海默病；阿爾茨海默型的老年性癡呆；及皮克氏症(Pick’s disease)(腦葉萎縮)；II.結合其他明顯神經異常的漸進性癡呆症狀，例如A)主要出現在成人的症狀(例如亨廷頓氏病、多系統萎縮合併癡呆及運動失調，及/或帕金森病的表現、漸進性上眼神經核麻痺(Steel－Richardson－Olszewski)、瀰漫性路易體病，及皮質基底節(Corticodentatonigral)退化)；且B)主要出現在兒童或年輕人的症狀(例如Hallervorden－Spatz病及漸進性家族肌痙攣性癲癇)；III.逐漸發展異常姿勢和運動之症狀，例如震顫麻痺(帕金森氏病)、紋狀體黑質退化症(Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙(扭轉痙攣；肌張力不全肌肉萎縮扭曲症(Dystonia musculorum deformans)),痙攣性斜頸及其他障礙家族性震顫，及抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome)；IV.漸進性運動失調之症狀，例如，小腦退化(例如小腦皮質退化及橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA))；且脊髓小腦退化(Friedreich氏運動失調及相關病症)；V.中央自律神經系統衰退症狀(Shy－Drager症狀)；VI.合併肌肉弱化及無知覺變化的荒廢的症狀(運動神經元疾病，例如肌萎縮性側索硬化症、脊髓性肌萎縮(例如小兒脊髓性肌肉萎縮症(Werdnig－Hoffman)、少年型脊肌萎縮症(Wohlfart－Kugelberg－Welander)和其他形式的家族性脊髓性肌萎縮)、原發性側索硬化症、遺傳性痙攣性下半身麻痺；VII.合併肌肉弱化及知覺變化的荒廢的症狀(漸進神經肌肉萎縮；慢性家族性多發性神經病變)，例如腓肌萎縮症(Charcot－Marie－Tooth)，肥厚性間質性神經病變(Dejerine－Sottas)，以及各種形式的慢性漸進性神經病變；VIII漸進性視力喪失之症狀，例如視網膜色素性退化(retinitis pigmentosa)，以及遺傳性視神經萎縮(Leber氏病)。再者，本發明之化合物能用在核染質(chromatin)重新模式化。
本發明提供藥學組合物，包含如上所述本發明化合物之藥學上可接受之鹽。適當鹽之例，包括但不限於：鹽酸鹽、檸檬酸鹽或酒石酸鹽，較佳為酒石酸鹽。本發明尚提供藥學組合物，包含本發明化合物之溶劑合物(solvate)或水合物。用語「水合物」，包括但不限於：半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。
本發明尚提供藥學組合物，包含本發明化合物之任意固體或液體物理形式。例如，該化合物可為結晶形、非晶形，並具有任意粒徑。該微粒可微粉碎化，或為經凝集之顆粒、粉末、油、油狀懸浮物，或任意其他固體或液體物理形式。
本發明之化合物，及其衍生物、片段、類似物、同源物、藥學上可接受之鹽或水合物，可以與一藥學上可接受之載體或賦形劑，一同包含在適於投予之藥學組合物。此種組合物一般包含：一治療有效量之以上任意化合物，以及一藥學上可接受之載體。較佳地，治療癌症之有效量，為一選擇性引發適當腫瘤細胞之終端分化的有效量，且低於會對於病患造成毒性之量。
本發明之化合物可以藉由任意適當方式投予，包括但不限於：非經口、經靜脈、肌內、皮下、植入、口服、舌下、頰、鼻、肺、穿皮、局部、陰道、直腸，透過黏膜投予等。局部投予亦可涉及使用穿皮投予，例如穿皮貼片或離子電滲透裝置(iontophoresis device)。製藥製備物，包括含有本發明之化合物作為一有效成分的一固體、半固體或液體製備物(錠劑、丸粒、片劑、膠囊、栓劑、軟膏、藥膏、氣溶膠、粉末、液體、乳劑、懸浮、糖漿，注射劑等)，係適於以經選擇的模式投予。於一具體例，該藥學組合物係以口服投予，因此配方為適於口服投予之形式，亦即固體或液體製備物。適當之固體口服配方物，包括：錠劑、膠囊、藥片、顆粒劑、丸粒，小袋(sachet)及泡騰(effervescent)，粉末等。適當的液體口服配方物，包括：溶液、懸浮液、分散液、乳劑、油等。於本發明一具體例，該組合物配方為一膠囊。依照此具體例，本發明之組合物除活性化合物以外，尚包含鈍性的載體或稀釋劑，一硬明膠膠囊。
常作為載體或稀釋劑的鈍性賦形劑，例如，膠(gum)、澱粉、糖、纖維素性材料、丙烯酸酯或其混合物，可用於本發明之配方物。較佳的稀釋劑，為微結晶纖維素。該組合物可以進一步包含崩散劑(例如交聯羥甲纖維素鈉)，及一潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)，以及可額外地包含一種以上擇自於以下的添加劑：黏結劑、緩衝劑、蛋白酶抑制劑、界面活性劑、溶解劑、增塑劑、乳化劑、穩定劑、黏度增加劑、甜味劑、成膜劑，或其任意的組合。再者，本發明之組合物可為控制性釋放或立即釋放配方的形式。
針對液體配方物，藥學上可接受之載體可為水性或非水性溶液、懸浮液、乳劑或油。非水性溶劑之例，有：丙二醇、聚乙二醇，以及可注射的有機酯，例如油酸乙酯。水性載體，包括水、醇性/水性溶液、乳劑或懸浮液，包括鹽水及經緩衝介質。油之例，有石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油及魚肝油。溶液或懸浮液也可包括以下成分：無菌稀釋劑，例如：注射用水、鹽液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸酯，及用於調整滲透壓的藥劑，例如氯化鈉或葡萄糖。pH可以用酸或鹼調整，例如鹽酸或氫氧化鈉。
此外，該組合物可更包含黏結劑(例如，刺槐豆膠(acacia)、玉米澱粉、明膠、卡波姆(Carbomer)、乙基纖維素、瓜爾膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮)、崩散劑(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸、二氧化矽、交聯羥甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾豆膠，澱粉鈉乙醇酸、Primogel)、各種pH及離子強度的緩衝劑(例如tris－HCI、乙酸鹽、磷酸鹽)，添加劑，例如，白蛋白或明膠，以防止吸附到表面，洗滌劑(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)、通透增強劑、溶解化劑(例如，甘油、聚乙二醇、環糊精)、流動助劑(例如，膠體二氧化矽)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基苯甲醚)、安定化劑(例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素)、增稠劑(例如，卡波姆(Carbomer)、膠體二氧化矽、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(例如，蔗糖、阿司巴甜(aspartame)、檸檬酸)、風味劑(例如，薄荷、水楊酸甲酯，或柳橙風味)、保存劑(例如，硫柳汞(Thimerosal)、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(parabens))、潤滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)、流動助劑(例如膠體二氧化矽)、塑化劑(例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳劑(例如卡波姆(Carbomer)、羥基丙基纖維素、月桂基硫酸鈉)、聚合物覆膜(例如，洛沙姆(poloxamer)或洛沙明(poloxamine))、覆膜及成膜劑(例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)及/或佐劑。
於一具體例，該活性化合物，係與將保護此化合物免於迅速從身體消失的載體一起製備，例如控制性釋放的配方，包括植入物以及微膠囊化的遞送系統。可使用生物可降解、生體可相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚無水物、聚甘醇酸、膠原蛋白、聚原酯，及聚乳酸。製備此種配方物之方法，對於熟悉此技術之人士為明顯的。此等材料亦可由Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals,Inc.購得。微脂體懸浮液(包括含有單株抗體以將目標朝向受感染細胞之病毒抗原的微脂體)，亦可作為藥學上可接受之載體。此等可依熟悉此項技術之人士所知的方法製備，例如美國專利號4,522,811所敘述者。
將口服用組合物配方為易投予及均勻劑量之劑量單位尤為有益。此處使用之劑量單位形式，係指針對欲治療之個體之物理上分離之單一劑量；各單位包含既定量之活性化合物，經計算會與必需的製藥載體一起產生所望之療效。本發明之劑量單位形式的規格，係由該活性化合物之獨特特性、欲達成之特定療效、治療個體時之活性化合物在配方技術上的固有限制，所指定並直接依存。
於一較佳具體例，該化合物可配方在水性溶液中，以用於靜脈內注射。於一具體例，可適當採用溶解化劑。特定之較佳的溶解化劑，包括環糊精及改性環糊精，例如磺酸經取代的β－環糊精衍生物或其鹽。此種溶解化劑之例，以商品名CAPTISOL由CyDex,Inc.所販售。CAPTISOL為一多陰離子性－環糊精衍生物，帶有一硫酸鈉鹽，與該親脂基以一丁基醚間隔基團或磺希丁基醚(SBE)所隔開。選擇SBE7－－CD作為具有最好的安全譜及藥物承載性質的環糊精，係基於評估單、四及七取代的製備物(SBE1、SBE4及SBE7)。CAPTISOL為CyDex之SBE7－－CD產品的商品名。
關於－環糊精，較佳的溶解化劑，例如CAPTISOL，能提供優良的水溶性，超過70，較佳為90克/100 ml。
於一具體例，該溶解化劑係添加於該水性溶劑中，添加量至少15% w/v，較佳為約30% w/v。額外的任意性的賦形劑，可包括葡聚糖至少約1% w/v，較佳為約5% w/v。
該藥學組合物可以包含在一容器、袋或者分配器，並附加投予的說明書。
每日投予可以連續地重複數日至數年的期間。口服治療可連續進行1週至該病患終身。較佳為投予連續5天後，評估此病患以決定是否需要再投予。投予可以連續或間歇，例如連續治療數天後，接著是休息期。本發明之化合物可以在治療的第1天以靜脈內投予，在第2天及往後的所有連續的時日以口服投予。
製備含有活性成分之藥學組合物為該技術領域為人所知的，例如，藉由混合、造粒或打錠的處理。該活性治療成分，通常係與藥學上可接受且與該活性成分相容的賦形劑混合。針對口服投予，活性藥劑係與本用途用之添加物混合，例如載體(vehicle)、安定化劑或鈍性的稀釋劑，並且以慣常的方法轉換成適於投予的形式，例如，錠劑、膜衣錠、硬或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液等上所詳述者。
該化合物投予給病患之量，小於會對於病患造成毒性的量。於特定具體例，該化合物對病患的投予量，小於會使病患血漿中之化合物濃度等於或超過該化合物毒性水平之量。較佳地，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約10 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約25 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約50 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約100 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約500 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約1000 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約2500 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約5000 nM。在本發明實施時，該化合物對病患投予之最適量，取決於所使用之特定化合物，以及欲治療的癌症類型。
定義
以下列出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用語之定義，除非在個別或一較大群之一部分特殊情況中指明以外，定義適用於本份說明書及申請專利範圍。
用語「烷基」代表具有1至約20個碳原子，或更佳為1至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烷基基團，為具有1至約10個碳原子之「低級烷基」基團。最佳者為具有1至約8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例，包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。
用語「烯基」，代表具有至少1個碳碳雙鍵之2至約20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烯基基團為具有2至約10個碳原子，較佳為約2至約8個碳原子之「低級烯基」基團。烯基基團之例，包括：乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4－甲基丁烯基。用語「烯基」及「低級烯基」，代表具有「順式」及「反式」方向，或者「E」及「Z」方向的基團。
用語「炔基」，代表具有至少1個碳碳參鍵之2至約20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之炔基基團為具有2至約10個碳原子，較佳為約2至約8個碳原子之「低級炔基」基團。炔基基團之例，包括：炔丙基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基，以及1－戊炔基。
用語「烷氧基」，代表含氧之直鏈或分支鏈基團，各具有1至約20個碳原子，更佳為1至約12個碳原子之之烷基部分。更佳之烷氧基基團為具有1至約10個碳原子，較佳為約1至約8個碳原子之「低級烷氧基」基團。此種基團，包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。
用語「烷氧基烷氧基」，代表具有1個以上烷氧基基團附著於該烷基基團的烷氧基基團，亦即，形成單烷氧基烷基以及二烷氧基烷基基團。
用語「化合物」，在此定義為包含具有如上式之化合物的藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、同質異構體(polymorph)、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物等。
用語「經取代的」，係指將一給定構造中的一或多個氫取代為一特定取代基的基團，包括但不限定於：鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、烷基硫烷基、芳基硫烷基，烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基,芳基胺基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、鹵烷基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基胺基、芳基胺基、烷基胺基烷基、芳基胺基烷基、胺基烷基胺基、羥基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、胺基羰基烷基、醯基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺醯基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環，及脂肪族基。應瞭解此取代基可進一步經取代。
此處使用之用語「鹵素或鹵」，係指擇自於氟、氯、溴及碘的原子。
此處使用之用語「異常增生」係指不正常細胞生長。
詞組「附屬療法」，包含以藥劑治療一個體，而減輕或防止與本發明之組合療法相關連的副作用，包括但不限於該等藥劑，例如減少抗癌藥物之毒性，例如骨再吸收抑制劑、心臟保護性藥劑；防止或減少發生與化療、放療或手術相關連之噁心及嘔吐；或減少發生與投予骨髓抑制性(myelosuppressive)抗癌藥物相關連的感染。
此處使用之用語「血管新生」，係指形成血管。具體而言，血管新生為一多步驟過程，其中，內皮細胞於病灶分解並通過其基底膜侵入，通過腸基質朝向血管新生刺激源遷移，在遷移尖端的近側增生，組成血管，並再附著於新合成的基底膜(參見Folkmanet al. ,Adv.Cancer Res.,Vol.43,pp.175－203(1985))。抗血管新生藥劑，妨礙此過程。妨礙此等步驟中之一些步驟的藥劑例，包括：thrombospondin－1、angiostatin、endostatin、干擾素α，及化合物，例如阻斷清除並建立新形成的血管遵循的路徑的酵素活性之基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，及；化合物，例如.α.v.β.3抑制劑，其妨礙血管細胞用來橋接母血管及腫瘤間的分子；藥劑，例如特別的COX－2抑制劑，其阻止形成新血管之細胞生長；及蛋白質系化合物，其同時地妨礙多個此等標靶。
此處使用之用語「細胞凋亡」，係指計畫性的細胞死亡，係由當年齡或細胞健康狀態及情形支配，由正常功能的人類及動物細胞的細胞核發出信號。「細胞凋亡誘發藥劑」觸發計畫性化的細胞死亡的過程。
此處使用之用語「癌症」，指一類疾病或病症，特徵為不受控制的細胞分裂及此等細胞入侵其他組織之能力，係藉由侵入而直接生長在鄰近組織內，或以轉移而植入到遠處的部位。
此處使用之用語「裝置」，係指一種設備，通常為機械性或電性，用來實形一特定功能。
此處使用之用語「發育障礙」係指不正常細胞生長，且通常係指病理學家在切片中能認定之癌前病變早期形式。
此處使用之用語關於治療之個體方法的「有效量之主題化合物」，係指該主題化合物量，當以一部分劑量療程傳遞時，會造成相關於臨床可接受之標準的例如細胞增生及/或分化狀態及/或細胞生存率改變。此量可進一步放寬至某程度，一或多種瘤形成病症之症狀，包括但不限於：1)減少癌細胞數；2)減少腫瘤大小；3)抑制(亦即減慢至某個程度，較佳為停止)癌細胞滲透到周邊器官；3)抑制(亦即減慢至某個程度，較佳為停止)腫瘤轉移；4)抑制，到某個程度，的腫瘤生長；5)減輕或減少與該病症相關連之一或多種症狀；及/或6)減輕或減少與投予抗癌藥劑相關連的副作用。
此處使用之用語「增殖(hyperplasia)」，係指過度的細胞分裂或生長。
詞組「免疫治療藥劑」，係指利用接種，將用於轉送免疫提供者，例如，其他人或動物之免疫性，給宿主的藥劑。用語包含使用含有其他個體或動物產生之抗體的血清或γ球蛋白；非專一性全身性刺激；佐劑；活性專一性免疫療法；及過繼(adoptive)免疫療法。過繼免疫療法，係指藉由包括對宿主接種經敏感化之淋巴球、轉送因子、免疫RNA，或血清或γ球蛋白中之抗體，治療疾病的療法或藥劑。
在瘤形成、腫瘤生長或腫瘤細胞生長上下文的用語「抑制」，可理解為尤其，使初級及次級腫瘤出現延遲，減緩初級及次級腫瘤發育，減少發生初級及次級腫瘤、減慢或減少疾病之二次效果嚴重度、阻止腫瘤生長，及腫瘤退化。極端地，完全抑制，在此表示為防止(prevention)或化學防止(Chemoprevention)。
此處使用之用語「轉移」，係指癌細胞從原來的腫瘤部位經由血管及淋巴管而遷移到其他部分，而在其他組織產生癌症。轉移也用於指在遠處部位生長的二次癌症。
此處使用之用語「腫瘍(neoplasm)」，係指由於過度細胞分裂造成的不正常組織。腫瘍可為良性(非癌化)，或惡性(癌化)，且亦可稱為腫瘤。用語「瘤形成」，為造成腫瘤形成的致病過程。
此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若放著不處理可能會變成惡性。
用語「增生」意指細胞歷經有絲分裂。
詞組「EGFR－TK相關之疾病或病症」係指，疾病或病症之特徵為具有不適當的EGFR－TK活性或EGFR－TK過多活性。不適當的活性，係指；(i)在正常下不表現EGFR－TK之細胞中表現EGFR－TK；或(ii)由於增加之EGFR－TK表現造成不欲之細胞增生、分化及/或生長；或(iii)減少的EGFR－TK表現造成不欲之減少細胞增生、分化及/或生長。EGFR－TK過多活性，係指，編碼為一特定EGFR－TK之基因放大，或產生一水平之EGFR－TK活性，能相關於細胞增生、分化及/或生長病症(即，隨著EGFR－TK增加，細胞性病症之一或多種症狀的嚴重度增加)。過度活性，亦可為配體依存性或由於突變所造成結構性活化，例如刪除一用於配體結合之EGFR－TK片段的結果。
詞組「放射治療藥劑」，係指使用電磁或粒子放射以治療瘤形成。
此處使用之用語「再發」，係指一段時間的緩解(remission)後，癌症又再回復。此可能係由於未將起始癌症中的細胞完全移除，且可能發生於局部(與起始癌症相同部位)、區域性(起始癌症之鄰近，可能為淋巴結或組織)，及/或由於轉移而在遠處。
用語「治療」，係指任何過程、行為、應用、療法等，其中將哺乳動物，包括人類，施以醫療幫助，以直接或間接地改善該哺乳動物的情況。
用語「疫苗」，包括誘發病患之免疫系統藉由攻擊表現腫瘤關聯性抗原(Teas)之細胞以發動對抗該腫瘤之免疫反應的藥劑。
此處使用之用語「藥學上可接受之鹽」，係指該等鹽位於充分的醫學判斷之範圍內，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本技術領域者為熟知的。例如：S.M.Berge,et al. 詳述藥學上可接受之鹽於J.Pharmaceutical Sciences,66：1－19(1977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原位地製備，或分開地藉由將游離鹼與適當之有機酸反應而製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於：無毒酸加成鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽，包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2－羥基－乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2－萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，包括適當之使用平衡離子例如氯化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性銨、四級銨及胺陽離子。
此處使用之用語「藥學上可接受之酯」，係指在體內水解之酯，並包括在人體內輕易崩解而離開其母化合物或其鹽之酯。適當之酯包括例如：衍生自藥學上可接受之脂肪族羧酸者，尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之酯之例，包括但不限於：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。
此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本發明之此等前驅藥，位於充分的醫學判斷之範圍內，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩性離子。此處使用之「前驅藥」，意指在體內藉由代謝(例如水解)可轉為本發明所示任何化合物者。許多形式之前驅藥在本技術領域為已知的，例如：討論於Bundgaard,(ed.),Design of Prodrug,Elsevier(1985)；Widder,et al.(ed.)、Methods in Enzymology,vol.4,Academic Press(1985)；Krogsgaard－Larsen,et al.,(ed)、"Design and Application of Prodrug,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5、113－191(1991)；Bundgaard,et al.,Journal of Drug DeliverReviews,8：1－38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77：285 et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrug as Novel Drug Delivery System,American Chemical Society(1975)；及Bernard Testa & Joachimmayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrugmetabolism：Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。尤較佳的前驅藥之例，包括本發明之羧酸的酯。較佳的酯，包括脂肪族酯(例如烷基，例如低級烷基酯)，及芳香族酯(例如苯基酯)。其他前驅藥包括可於體內水解之酸基團的衍生物。
此處之用語「藥學上可接受之載體」，意欲包括任意及所有溶劑、分散介質、覆膜、抗細菌性及抗真菌性藥劑、等張及吸收延遲劑等與製藥投予相容者，例如，無菌無熱原水。適當之載體敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences的最新版本，為本領域的標準參考文件，引入於此作為參考。較佳之此種載體或稀釋劑之例，包括但不限於：水、鹽水、finger’s溶液、葡萄糖溶劑，以及5%人類血清白蛋白。微脂體及非水性載體，例如固定油，也可使用。使用此種介質及藥劑在製藥上活性物質，在本技術領域係為人所知的。除非任意習知介質或藥劑與該活性物質不相容，可以考量其於該組合物之使用。附帶的活性化合物也可包含於該組合物中。
此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若不治療可能變成惡性。
此處使用之用語「個體」，意指一動物，該動物較佳為一哺乳動物。更佳為該哺乳動物為人類。一個體亦指例如：犬、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、魚、鳥等。
本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來修飾以增強選擇性的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所知且可包括增加對於一既定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)之生物穿透性、增加口服性、增加溶解性以便能以注射投予、改變代謝性及改變排泄速率。
該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外，各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及保護基方法學(保護及脫保護)，為此技術領域之人士所周知，包括例如：敘述於R.Larock,Comprehensive Organic Transformations ,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser andm.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis 、John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis ,John Wiley and Sons(1995)及之後的版本。
此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化學定義為(R)－或(S)－，或胺基酸，定義為(D)－或(L)－。本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一些此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之更細節可見Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions (John Wiley & Sons,1981)。當此處所述化合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱中心，且除非有特別指明，則意指化合物包含E及Z幾何異構物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式也包含在內。此處所示任何碳－碳雙鍵之構造，係就方便而選，除非在本文中有如此敘述，其並非用來指定一特定的構造；因此，此處任意碳－碳雙鍵或碳－雜原子雙鍵描繪為反式者，可能為順式、反式或此兩種以任意比例之混合物。
藥學組合物
本發明之藥學組合物，包含一治療上有效量之本發明化合物，與1種以上藥學上可接受之載體或賦形劑一起配方。
此處使用之用語「藥學上可接受之載體或賦形劑」，，意指一無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠囊化材料，或任意類型之配方輔材。一些可作為藥學上可接受之載體之例子，為糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖，環糊精，例如α、β、γ－環糊精；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如，羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯；粉末化黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油，例如花生油、綿籽油、紅花油、蔴油、橄欖油、玉米及黃豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝藥劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無致熱原水；等張鹽液；林格氏液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，及其他無毒性之可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及溶解化劑、著色劑、釋放藥劑、覆膜劑、甜味劑、風味劑及芳香藥劑、保存劑及抗氧化劑，視配方者之判斷，亦能存在於本組合物中。
本發明之藥學組合物，可經由口服、非口服、吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存器，較佳為經口投予或經由注射投予。本發明之藥學組合物，可包含任意習知無毒性之藥學上可接受之載體、佐劑(adjuvant)或載體。於一些情形，配方之pH可以用藥學上可接受之酸、鹼或緩衝液予以調整，以增強配方化合物或其傳遞形式之安定性。此處使用之用語非經口服(parenteral)，包括：皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、關節滑液內、不連胸骨內、腱鞘內、病灶內，及顱內注射或灌流技術。
口服投予之液體劑型，包括藥學上可接受之之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如：水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3－丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其，綿籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、篦麻油及蔴油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，例如濕化劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。
注射用之製備物，例如：無菌注射用水性或含油懸浮液，可依照已知技術，使用適當分散或濕化劑及懸浮劑來配方。該無菌之注射用製備物，可為一無菌之注射用溶液、懸浮液或乳化液，溶於無毒之非口服之可接受的稀釋劑或溶劑，例如：為1,3－丁二醇中之溶液。於可接受之載體及溶劑之中，可採用者有水、林格氏液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌之固定油習知用作為溶劑或懸浮媒體。針對此用途，可採用各種品牌的固定油，包括合成之單或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如，油酸，被用在製備注射用物。
該注射用之配方可藉由以細菌不能通過之過濾膜而過濾，或將殺菌劑包含於無菌的固體組合物中以除菌，該無菌固體組合物可在使用前以無菌水或其他無菌之注射用媒體溶解或分散。
為了延長藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉內注射對於藥物之吸收。此目的可藉由使用對水溶解性不佳結晶化或之非結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率視溶解之速率而定，而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或者，可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉由形成該藥物之微膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸－聚羥基乙酸(polylactide－polyglycolide)而達成。視藥物與聚合物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚(原酯)及聚(無水物)。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。
直腸或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常溫為固體但在體溫為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性化合物。
口服投予用的固體劑型，包括膠囊、錠劑、藥片、藥粉及顆粒。於此種固體劑型，係將該活性化合物與至少一種鈍性的藥學上可接受的賦形劑或載體混合，例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或：a)充填劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及矽酸(silicic acid)、b)黏結劑，例如：羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠(acacia)、c)濕潤劑，例如甘油、d)崩散劑，例如瓊脂－瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉(tapioca澱粉)、藻酸、某些矽酸鹽，及碳酸鈉、e)溶液阻滯劑，例如石蠟、f)吸收加速劑，例如四級銨化合物、g)濕化劑，例如鯨蠟醇，以及甘油單硬脂酯、h)吸收劑，例如高嶺土及皂黏土(bentonite clay)，及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及該等之混合物。於膠囊、錠劑以及藥片之情形，該劑型尚可包含緩衝劑。
相似類型之固體組合物，也可採用為軟及硬殼填充明膠膠囊之填充劑，此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。
該固體劑形錠劑、藥片(dragee)、膠囊、藥片(pill)及顆粒，可以採用製藥配方技術領域中為人周知的方法，製成帶有覆膜及殼，例如腸覆膜及其他覆膜。其可任意地包含不透明藥劑，且亦可為僅釋放活性成分的組合物，或較佳地，任意地以一延遲的方式，在某一部分的腸道釋放。可使用之嵌入組合物之例，包括聚合物質及蠟。
本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括：油膏(ointment)、糊劑、乳霜(cream)、乳液(lotion)、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌條件與藥學上可接受之載體以及視需要的保存劑或緩衝液混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認為在本發明範圍以內。
在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
在本發明化合物以外，粉末及噴霧劑可包括賦形劑，例如：乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣，及聚醯胺粉末或其混合物。噴霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如氯氟碳氫化物。
穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒體中以製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。其速率可由提供一速率控制膜或將該化合物分散於一聚合物母體或凝膠而控制。
針對經肺的遞送，本發明之治療組合物，係以固體或液體顆粒形配方並投予至該病患，以藉由直接投予，例如吸進呼吸系統。為實施本發明製備之固體或液體顆粒形式的活性化合物，包括可吸入大小的顆粒：即，小至足以在吸入時通過口及喉頭，並進入支氣管及肺泡的大小。傳送氣溶膠化治療物，尤其氣溶膠化抗生素，為本領域中為人所知的(例如，參見美國專利號碼5,767,068至VanDevanteret al. ,美國專利號碼5,508,269至Smithet al. ,及WO 98/43,650,Montgomery，全部引入於此作為參考)。討論抗生素的肺的運送，可見於美國專利號碼6,014,969，引入於此作為參考。
此處所使用，本發明化合物「治療有效量」之用語，意指一化合物能提供欲治療個體一治療效果，於可適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例內。該療效可為客觀的(亦即，以某些測試或標記測量)或主觀的(亦即，個體指出徵狀或效果的感覺)。上述有效量之該化合物，可介於約0.1 mg/Kg至約500 mg/Kg，較佳為約1至約50 mg/Kg。有效劑量取決於投予途徑以及是否能與其他藥劑共同使用而異。然應瞭解到，本發明之化合物及組合物的每日總使用量係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍內決定。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，於醫學領域為人所知的，包含：欲治療的病症以及該病症的嚴重度、所使用的特定化合物的活性、使用的特定組合物；病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投予時間、投予途徑，及該使用的特定化合物的排泄速率；處理的期間；與所使用的特定化合物組合或同時使用的藥物等。
本發明化合物對人類或其他動物之單次或分次投予的每日總劑量，例如為0.01~50 mg/kg體重，或更通常為0.1至25 mg/kg體重。單一劑量組合物可包含此量或多次量以達到該每日劑量。一般而言，於本發明之治療療程，包含對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予約10 mg至約1000 mg的本發明化合物。
此處所述配方化合物，可藉由例如經靜脈內、經動脈內、經皮下(subdermally)、經腹腔、經肌肉內，或經真皮下(subcutaneously)注射；或口服、經頜、經鼻腔、穿黏膜、局部，眼用製備物，或吸入，劑量為約0.1至約500 mg/kg體重，或者介於1 mg及1000 mg/劑量，各4至120小時，或依照特定藥物之需要投予。此處之方法，係投予有效量的化合物或化合物組合物，以達到所望的或所述效果。一般而言，本發明之藥學組合物，係每天投予約1至約6次，或者，連續灌流。此種投予可用作為慢性或急性療法。可以與製藥上賦形劑或載體組合以製程單一劑型之活性成分量，視欲治療之主體及特定的投予模式而定。一般的製備物包含約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，此等製備物可包含約20%至約80%活性化合物。
較以上所指劑量較低或較高之劑量可能是需要的。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，包含：所使用的特定化合物的活性、病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食、投子時間、排泄速率、藥物組合、疾病的嚴重度及病程、病狀及症狀、病患對該疾病之意向、主治醫師之判斷。
當病患之情況改善，視需要，可投予維持劑量之本發明化合物、組合物或組合。接著，當症狀減輕至一所望水平，視症狀，可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改善後之情況。然而，病患可能需要長期間歇的治療以防任何病狀再發生。
合成方法
式I之喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受之鹽，可藉由已知可應用於製備化學相關化合物之處理製備。製備某些中間體之適當處理，包括例如說明於歐洲專利申請案號0520722,0566226,0602851,0635498,0635507、美國專利號碼5457105,5,770599、美國專利申請案公開案號2003/0158408，參考文獻，例如J.Med Chem. 2004 ,47 ,871－887。需要的起始原料可利用有機化學的標準程序得到。起始材料之製備敘述於以下非限制的實施例中。或者，所需的起始材料，可利用所述落於化學家的通常技能內之類似程序得到。
本發明化合物及處理，將由以下代表性的合成流程而更佳地被瞭解，本發明化合物可由以下方法製備。該等僅用於說明，並非限制本發明範圍。為求簡化，流程的編號沿用優先權申請案中的編號。
 實施例
本發明化合物及處理將通過以下實施例而被更加地瞭解，此等實施例係用來說明，並非限制本發明範圍。對於熟悉此項技藝之人士，各種改變及修飾為顯明的，且此等改變及修飾，包括但不限於：本發明化學構造、取代基、衍生物、配方及/或方法，可在不悖離本發明精神及附屬的申請專利範圍之範圍內實施。
實施例1： 製備4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0109)
步驟1a. 6,7－二甲氧基喹唑啉－4(3H)－酮(化合物0102)將甲基2－胺基－4,5－二甲氧基苯甲酸0101(2.1 g,10 mmol)、甲酸銨(0.63 g,10 mmol)及甲醯胺(7 ml)之混合物加以攪拌，並加熱至190~200℃ 2小時。然後將該混合物冷卻至室溫。分離沉澱物，以水清洗，並乾燥，得到標題化合物0102棕色固體(1.8g,84.7%)：LCMS：m/z 207[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 3.87(s,3H),3.89(s,3H),7.12(s,1H),7.43(s,1H),7.97(s,1H),12.08(bs,1H)。
步驟1b. 6－羥基－7－甲氧基喹唑啉－4(3H)－酮(化合物0103)將6,7－二甲氧基喹唑啉－4(3H)－酮(0102)(10.3 g,50 mmol)分次地添加於攪拌中的甲烷磺酸(68 ml)。接著添加L－甲硫胺酸(8.6 g,57.5 mmol)，並將得到的混合物加熱至150~160℃ 5小時。將該混合物冷卻至室溫並倒入於水及冰的混合物(250 ml)。將該混合物藉由添加氫氧化鈉水溶液(40%)中和。分離該沉澱物，以水清洗，並乾燥，以得到標題化合物0103灰色固體(10g、粗製)：LCMS：m/z 193[M＋1]＋ 。
步驟1c. 3,4－二氫－7－甲氧基－4－氧代喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0104)將6－羥基－7－甲氧基喹唑啉－4(3H)－酮(0103)(10 g粗製)、乙酸酐(100 ml)及吡啶(8ml)之混合物，攪拌並加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫，並倒入冰與水之混合物中(250ml)。將沉澱物分離並乾燥以得到該標題產物0104灰色固體(5.8g,2步驟整體產率50%)：LCMS：m/z 235[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 2.27(s,3H),3.89(s,3H),7.28(s,1H),7.72(s,1H),8.08(d,1H),12.20(bs,1H)。
步驟1d. 4－氯－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0105)將3,4－二氫－7－甲氧基－4－氧代喹唑啉－6－基乙酸酯(0104)(2.0 g,8.5 mmol)及磷醯三氯(phosphoryl trichloride)(20 ml)之混合物，加以攪拌並加熱回流3小時。當得到澄清溶液，則於減壓下移除多餘的磷醯三氯。將殘渣溶解於二氯甲烷(50ml)，並將有機層以NaHCO3 水溶液(20ml×2)及濃鹽水(20ml×1)清洗，以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，得到標題產物0105黃色固體(1.4 g,65%)：LCMS：m/z 249[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 2.40(s,3H),4.03(s,3H),7.44(s,1H),7.90(s,1H),8.95(bs,1H)。
步驟1e. 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯氯化氫(化合物0108)將4－氯－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯(0105)(1.3 g,5.1 mmol)及3－氯－4－氟苯胺0106(1.5 g,10.2 mmol)於異丙醇(45ml)中之混合物，加以攪拌並加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫，並分離得到的沉澱物。接著將固體乾燥，得到標題化合物0108淡黃色固體(1.6 g,79%)：LCMS：m/z 362[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 2.36(s,3H),3.98(s,3H),7.49(s,1H),7.52(d,1H),7.72(m,1H),8.02(dd,1H),8.71(s,1H),8.91(s,1H),11.4(bs,1H)。
步驟1f. 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0109)將化合物(0107)(1.41 g,3.5 mmol)、LiOH H2 O(0.5 g,11.7 mmol)於甲醇(100 ml)及H2 O(100 ml)中之混合物，於室溫攪拌0.5小時。將該混合物藉由添加稀乙酸中和。分離該沉澱物並乾燥，得到標題化合物0109灰色固體(1.06g,94%)：LCMS：m/z 320[M＋l]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 3.99(s,3H),7.20(s,1H),7.38(t,1H),7.75(s,1H),7.81(m,1H),8.20(m,1H),8.46(s,1H),9.46(s,1H),9.68(s,1H)。
步驟1g. 2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)乙酸乙酯(化合物0110－1)將化合物0109(300 mg,0.94 mmol)及2－溴乙酸乙酯(163 mg,0.98 mmol)及碳酸鉀(323 mg,2.35 mmol)於N,N－二甲基甲醯胺(6 ml)中的混合物，攪拌並加熱至30分鐘。以TLC監控反應過程。過濾該混合物。將過濾物於減壓中濃縮。將殘渣以二乙醚清洗，並乾燥，以得到標題化合物0110－1黃色固體(280 mg,74%)：LCMS：m/z 406[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 1.23(t,3H),3.96(s,3H),4.20(q,2H),4.95(s,2H),7.24(s,1H),7.44(t,1H),7.75(m,1H),7.82(s,1H),8.10(dd,1H),8.51(s,1H),9.54(s,1H)。
實施例2： 製備4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)丁酸乙酯(化合物0110－3)
步驟2a. 4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)丁酸乙酯(化合物0110－3)標題化合物0110－3，係從來自於步驟1f之化合物0109(200mg,0.63mmol)，以及4－溴丁酸乙酯(135mg,0.69mmol)，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(220mg,80.5%)：LCMS：m/z 434[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.36(t,3H),2.23(m,2H),2.57(t,2H),4.03(s,3H),4.32(m,4H),7.15(t,1H),7.25(m,1H),7.87(s,1H),8.00(m,2H),8.15(bs,1H),8.57(s,1H)。
實施例3： 製備6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(化合物0110－5)：
步驟3a. 6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(化合物0110－5)：標題化合物0110－5，係從來自於步驟1f之化合物0109(510mg,1.6mmol)，以及6－溴乙酸乙酯(430mg,1.9mmol))，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(510mg,68%)：LCMs：m/z 462[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.24(t,3H),1.55(m,2H),1.74(m,2H),1.91(m,2H),2.38(m,2H),3.97(s,3H),4.13(m,4H),7.15(t,1H),7.25(m,2H),7.60(m,1H),7.86(m,1H),7.91(dd,1H),8.61(s,1H)。
實施例4： 製備7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0110－6)
步驟4a. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0110－6)標題化合物0110－6，係從來自於步驟1f之化合物0109(512mg,1.6mmol)，以及7－溴庚酸乙酯(438mg,1.8mmol)，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(390mg,53%)：LCMS：m/z 476[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.24(t,3H),1.43(m,4H),1.66(m,2H),1.88(m,2H),2.32(t,2H),3.97(s,3H),4.07(t,2H),4.12(q,2H),7.15(t,1H),7.23(t,2H),7.66(m,1H),7.75(m,1H),7.87(dd,1H),8.65(s,1H)。
實施例5： 製備4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0112)
步驟5a. 4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯氯化氫(化合物0111)將4－氯－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯(0105)(2.6 g,10.2 mmol)及3－乙炔基苯胺(0107)(2.4 g,20.5 mmol)於異丙醇(100 ml)之混合物，攪拌並加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫。將沉澱物分離，並乾燥以得到標題化合物0111黃色固體(2.6g,68%)：LCMS：m/z 334[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 2.39(s,3H),3.17(s,1H),3.98(s,3H),7.35(m,1H),7.40(s,1H),7.47(m,1H),7.72(m,1H),7.90(s,1H),8.57(s,1H),8.87(s,1H),10.99(bs,1H)。
步驟5b. 4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0112)將化合物0111(2.0 g,5.4 mmol)及LiOH H2 O(0.75 g,17.9 mmol)於甲醇(100 ml)及H2 O(100 ml)之混合物，於室溫攪拌0.5小時。將該混合物藉由添加稀乙酸中和。將沉澱物分離並乾燥，得到標題化合物0112灰色固體(1.52g,96%)：LCMS：m/z 292[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 3.17(s,1H),3.98(s,3H),7.18(d,1H),7.21(s,1H),7.37(t,1H),7.80(s,1H),7.90(d,1H),8.04(m,1H),8.47(s,1H),9.41(s,1H),9.68(bs,1H)。
實施例6： 製備乙基4－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)丁酸酯(化合物0113－9)
步驟6a. 4－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)丁酸乙酯(化合物0113－9)標題化合物0113－9，係從化合物01112(500mg,1.72mmol)，以及4－溴丁酸乙酯(349mg,1.8mmol)，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(438mg,59%)：LCMS：m/z 406[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.37(t,3H),2.34(m,2H),2.56(t,2H),3.07(s,1H),4.03(s,3H),4.32(m,4H),7.21(m,1H),7.25(s,1H),7.36(t,1H),7.94(s,1H),7.97(m,1H),8.20(s,1H),8.28(m,1H),8.70(s,1H)。
實施例7： 製備6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(化合物0113－11)
步驟7a. 6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(化合物0113－11)標題化合物0113－11，係從來自於步驟5b之化合物01112(500mg,1.72mmol)，以及6－溴乙酸乙酯(401mg,1.8mmol)，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(543 mg,73%)：LCMS：m/z 434[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.24(t,3H),1.53(m,2H),1.72(m,2H),1.90(m,2H),2.37(t,3H),3.08(s,1H),3.97(s,3H),4.10(m,4H),7.19(s,1H),7.25(m,2H),7.34(t,1H),7.67(s,1H),7.78(m,1H),7.84(m,1H),8.67(s,1H)。
實施例8： 製備6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0113－12)
步驟8a. 6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0113－12)標題化合物0113－12，係從來自於步驟5b之化合物01112(247mg,0.85mmol)，以及7－溴庚酸乙酯(211mg,0.89mmol)，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(305 mg,84%)：LCMS：448[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.15(t,J ＝7.5 Hz,3H),1.33－1.60(m,6H),1.81(m,2H),2.28(t,J＝7.5 Hz,2H),3.92(s,3H),4.03(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.12(t,J ＝6.6 Hz,2H),4.18(s,1H),7.19(m,2H),7.39(t,J ＝7.8 Hz,1H),7.80(s,1H),7.89(d,J ＝8.1 Hz,1H),7.97(s,1H),8.48(s,1H),9.44(s,1H)。
實施例9： 製備6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0408－12)
步驟9a’. 3－羥基－4－甲氧基苯甲酸乙酯(化合物0402－12)對於乙基3,4－二羥基苯甲酸酯0401(12.52 g,68.7 mmol)溶於DMF(50 mL)之溶液，添加碳酸鉀(9.48 g,68.7 mmol)。於將該混合物攪拌15分鐘後，滴加碘甲烷(9.755 g,68.7 mmol)溶於DMF(10 mL)之溶液。將該反應混合物於20℃攪拌24小時。反應後，將該反應物過濾，並將該過濾物濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗。將該有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空中濃縮，得到粗製產品。將該粗製產品以管柱層析精製，以得到標題化合物0402－12白色固體(7.1 g,53%)：LCMS：197[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.29(t,J：6.6 Hz,3H),3.83(s,3H),4.25(q,J ＝6.6 Hz,2H),7.00(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.38(d,J ：1.8 Hz,1H),7.43(dd,J ＝8.4 Hz,2.1 Hz,1H),9.36(s,1H)。
步驟9b’. 3－(7－乙氧基－7－氧代庚氧基)－4－甲氧基苯甲酸乙酯(化合物0403－12)將化合物0402－12(6.34 g,32.3 mmol)、7－溴庚酸乙酯(7.66 g,32.3 mmol)及碳酸鉀(13.38 g,96.9 mmol)溶於DMF(80 mL)之混合物，於60℃攪拌3小時。於反應後，將混合物過濾。將濾液於真空中濃縮，並將該殘渣溶解於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗2次。將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以得到標題產物0403－12白色固體(9.87 g,86.7%)：LCMS：353[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.17(t,J ＝6.9 Hz,3H),1.31(t,J ＝7.2 Hz,3H)1.39(m,4H),1.54(m,2H),1.72(m,2H),2.29(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.83(s,3H),3.98(t,J ＝7.2 Hz,2H),4.06(q,J ＝6.9 Hz,2H),4.29(q,J ＝7.2 Hz,2H),7.06(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.42(d,J ＝1.8 Hz,1H),7.57(dd,J ＝8.4 Hz,1.8 Hz,1H)。
步驟9c’. 5－(7－乙氧基－7－氧代庚氧基)－4－甲氧基－2－硝基苯甲酸乙酯(化合物0404－12)將化合物0403－12(9.87 g,28.0 mmol)溶解於乙酸(20 mL)，並於20℃攪拌。緩慢滴加發煙硝酸(17.66 g,280.0 mmol)。將該混合物於20℃攪拌1小時。於反應後，將該混合物倒入冰－水，並以二氯甲烷萃取2次。將合併的有機相以濃鹽水、NaHCO3 水溶液，及濃鹽水清洗。將合併的有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以得到標題產物0404－12黃色固體(10.75 g,96.4%)：LCMS：398[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.17(t,J ＝7.2 Hz,3H),1.27(t,J ＝7.2 Hz,3H),1.38(m,4H),1.53(m,2H),1.74(m,2H),2.29(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.91(s,3H),4.03(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.08(t,J ＝6.3 Hz,2H),4.30(q,J ＝7.2 Hz,2H),7.29(s,1H),7.63(s,1H)。
步驟9d’. 2－胺基－5－(7－乙氧基－7－氧代庚氧基)－4－甲氧基苯甲酸乙酯(化合物0405－12)將0404－12(10.75 g 27.0 mmol)、乙醇(120 mL)、水(40 mL)及氯化氫(4 mL)之混合物，攪拌形成澄清的溶液。分批添加鐵粉(15.16 g,27.0 mmol)。將該混合物回流攪拌30分鐘，接著冷卻至室溫，以10%氫氧化鈉溶液調整pH至8，並過濾。將濾液濃縮以移除乙醇，並以二氯甲烷萃取2次。將合併的有機相以濃鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到標題產物0405－12黃色固體(8.71 g,87.8%)：LCMS：368[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.17(t,J ＝7.2 Hz,3H),1.28(t,J ＝7.2 Hz,3H),1.37(m,4H),1.53(m,2H),1.66(m,2H),2.29(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.74(s,3H),3.78(t,J ＝6.9 Hz,2H),4.06(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.22(q,J ＝7.2 Hz,2H),6.35(s,1H),6.44(s,2H),7.15(s,1H)。
步驟9e’. 7－(7－甲氧基－4－氧代－3,4－二氫喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0406－12)將化合物0405－12(8.71 g,23.7 mmol)、甲酸銨(1.48 g,23.7 mmol)及甲醯胺(40 mL)之混合物，於180℃攪拌3小時。反應後，將該混合物冷卻至室溫。將甲醯胺於減壓下移除，並將殘渣溶解於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到標題產物0406－12灰白色固體(8.18g,99%)：LCMS：349[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.17(t,J ＝6.9 Hz,3H),1.38(m,4H),1.55(m,2H),1.75(m,2H),2.29(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.90(s,3H),4.05(m,4H),7.13(s,1H),7.42(s,1H),7.97(d,J ＝3.6 Hz,1H),12.07(s,1H)。
步驟9f’. 7－(4－氯－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0407－12)將產物0406－12(8.18 g,23.5 mmol)及磷醯三氯(50 mL)，攪拌回流4小時。於反應後，將多餘的磷醯三氯於減壓下移除。將殘渣溶於二氯甲烷。並以水、NaHCO3 水溶液及濃鹽水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到標題產物0407－12黃色固體(5.93 g,69.7%)：LCMS：367[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.17(t,J ＝6.9 Hz,3H),1.38(m,4H),1.54(m,2H),1.81(m,2H),2.30(t,J ＝7.2 Hz,2H),4.02(s,3H),4.06(q,J ＝6.9 Hz,2H),4.18(t,J ＝6.3 Hz,2H),7.37(s,1H),7.45(s,1H),8.87(s,1H)。
步驟9g’. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0408－12)將產物0407－12(5.93 g,16.4 mmol)及3－乙炔基苯胺(1.92 g,16.4 mmol)於異丙醇(80 mL)之混合物，回流攪拌4小時。反應後將該混合物冷卻至室溫，分離得到之沉澱物，以異丙醇及醚清洗，並乾燥以得到標題化合物0408－12黃色固體(4.93 g,67.1%)：LCMS：448[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.16(t,J ＝7.2 Hz,3H),1.36－1.59(m,6H),1.80(m,2H),2.29(t,J ＝7.2 Hz,2H),3.93(s,3H),4.04(q,J ＝6.9 Hz,2H),4.13(t,J ＝6.6 Hz,2H),4.19(s,1H),7.20(m,2H),7.39(t,J ＝7.8 Hz,1H),7.81(s,1H),7.89(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.97(s,1H),8.48(s,1H),9.45(s,1H)。
實施例10： 製備2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)乙酸乙酯(化合物0210－13)
步驟10a. 6－羥基喹唑啉－4(3H)－酮(化合物0202)將2－胺基－5－羥基苯甲酸0201(30.6 g,0.2 mol)溶於甲醯胺之溶液，攪拌並加熱至190℃ 0.5小時。使該混合物冷卻至室溫。將沉澱物分離，以醚清洗，並乾燥，以得到標題化合物0202(32g、棕色固體，產率：99%)：LC－MSm/z 163[M＋1]；1 H NMR(DMSO)δ 7.25(dd,1H),7.40(d,1H),7.46(d,1H),7.88(s,1H)。
步驟10b. 3,4－二氫－4－氧代喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0203)將化合物0202(30.0 g,0.185 mol)及吡啶(35 ml)於乙酸酐(275 ml)之混合物，攪拌並於100℃加熱2小時。將反應混合物倒入冰及水(500 ml)混合物。分離沉澱物，以水清洗，並乾燥，得到標題化合物0203(24 g，灰白色固體，產率：61%)：LC－MSm/z 205[M＋1]；1H－NMR(DMSO)δ 2.32(s,3H),7.50(dd,1H),7.80(d,1H),7.98(s,1H),8.02(s,1H)。
步驟10c. 4－氯喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0204)將化合物0203(20.0 g,0.1 mol)於POCl3 (150 ml)之混合物，攪拌並加熱回流2小時。將反應物蒸發並將殘渣於乙酸乙酯及飽和NaHCO3 水溶液間分相。將有機相以水清洗，以Na2 SO4 乾燥並蒸發。將該混合物以管柱層析精製(矽膠，洗提液：1：2＝乙酸乙酯/石油)，得到標題化合物0204(7.5g，白色固體，產率：35%)：LC－MSm/z 223[M＋1]；1 H－NMR(CDCl3)δ 2.40(s,3H),7.74(dd,1H),8.00(d,1H),8.09(d,1H),9.05(s,1H)。
步驟10d. 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0207)將0204(1.0 g,4.5 mmol)及3－氯－4－氟苯胺0205(0.7 g,5.0 mmol)於異丙醇(45ml)之混合物，攪拌並於90℃加熱1小時。將該反應冷卻至室溫，並分離沉澱物。將固體依序以異丙醇及甲醇清洗，乾燥，以得到標題化合物0207(1.3 g，淡黃色固體，產率：87%)：LC－MSm/z 332[M＋1]；1H－NMR(DMSO)δ 2.37(s,3H),7.54(t,1H),7.75(m,1H),7.94(dd,1H),7.99(s,1H),8.02(m,1H),8.64(s,1H),8.95(s,1H)。
步驟10e. 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－醇(化合物0209)將0207(0.8 g,2.6 mmol)及氫氧化鋁單水合物(0.13 g,3.2 mmol)於甲醇(10 ml)/水(15 ml)之混合物，於室溫攪拌1小時。將pH以乙酸調整為4，並過濾。將收集的黃色固體以水清洗，並乾燥，以得到標題化合物0209(0.6g，黃色固體，產率：88%)：LC－MSm/z 290[M＋1]；1 H－NMR(DMSO)δ 7.42(s,1H),7.45(m,1H),7.70(d,1H),7.76(s,1H),7.86(m,1H),8.24(q,1H),8.48(s,1H),9.61(s,1H)。
步驟10f. 2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)乙酸乙酯(化合物0210－13)將0209(0.2 g,0.77 mmol)、3－溴丙酸乙酯(0.14g,0.85mmol)及K2 CO3 (0.8g,5.8mmol)於DMF(15ml)之混合物，攪拌並加熱至80℃ 2小時。將反應物過濾並將濾液蒸發。將得到的固體以醚清洗，以得到標題化合物0210－13(0.2 g，黃色固體，產率：75%)：mp161－163℃；LC－MSm/z 376[M＋1]；1H－NMR(DMSO)δ 1.20(t,3H),4.20(q,2H),4.96(s,2H),7.45(t,1H),7.55(dd,1H),7.78(m,2H),7.94(d,1H),8.16(dd,1H),8.54(s,1H),9.69(s.1H)。
實施例11： 製備4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基丁酸乙酯
標題化合物(20 mg)，係從來自於步驟9e之化合物0209及4－溴丁酸乙酯，使用類似於實施例9所述程序製備：mp128－132℃；LC－MSm/z 391[M＋1]；1 H－NMR(DMSO＋D20)δ 2.05(m.2H),2.24(t,2H),4.21(t,2H)7.46(t,1H),7.54(dd,1H),7.65(m,1H),7.76(d,1H),7.82(m 1H),7.99(m,1H),8.43(s,1H)。
實施例12： 製備6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(化合物0210－17)
步驟12a. 6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(化合物0210－17)標題化合物0210－17(0.2 g)，係從化合物0209 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－醇及6－溴己酸乙酯，使用類似於製備化合物0210－13(實施例9)之程序製備：LC－MSm/z 433[M＋1],1 H－NMR(DMSO)δ 1.13(t,3H),1.45(m,2H),1.60(m,2H)1.76(m,2H),2.30(t,2H),4.05(q,2H),4.11(t,2H),7.41(d,1H),7.45(dd,1H),7.68(d,1H),7.80(m,1H),7.86(m,1H),8.13(dd,1H),8.48(s,1H)。
實施例13： 製備7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0210－18)
步驟13a. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0210－18)標題化合物0210－18(0.2 g)，係從步驟9e之化合物2－6 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－醇(0209)及7－溴庚酸乙酯，使用類似於對於化合物0210－13(實施例9)所述程序製備：LC－MS m/z 420[M＋1],1 H－NMR(DMSO)δ 1.13(t,3H),1.36(m,2H),1.46(m,2H),1.54(m,2H)1.78(m,2H),2.27(t,2H),4.05(q,2H),4.11(t,2H),7.41(d,1H),7.47(dd,1H),7.70(d,1H),7.81(m,1H),7.84(m,1H),8.13(dd,1H),8.50(s,1H)。
生物學試驗：
如同前述，本發明所定義的衍生物，具有抗增生活性。此等性質可例如使用一種以上下列程序評估：(a)一體外(in vitro )試驗，決定受試化合物抑制EGFR激酶之能力 受測化合物抑制EGFR激酶之能力，可以使用HTScanTM EGF受體激酶試驗套組(Cell Signaling Technologies,Danvers,MA)評估。EGFR酪胺酸激酶以GST－激酶融合蛋白質之形式取得，係使用一桿狀病毒表現系統，具有一構建物其表現具有一胺基末端GST標籤之人類EGFR(His672－Ala1210)(GenBank Accession No.NM_005228)。該蛋白質利用谷胱甘肽－瓊脂以單步驟親和層析精製。抗磷酸化酪胺酸單株抗體，P－Tyr－100，被用於偵測生物素化受質肽之磷酸化(EGFR,Biotin－PTP1B(Tyr66)。酵素活性係於60 mM HEPES、5 mM MgCl2 5 mM MnCl2 200 uM ATP、1.25 mM DTT、3 uM Na3 VO4 、1.5 mM肽及50 ng EGF受體激酶中測定。已結合抗體，使用DELFIA系統(PerkinElmer,Wellesley,MA)偵測，該系統由DELFIA銪標記抗小鼠IgG(PerkinElmer,#AD0124)、DELFIA增強溶液(PerkinElmer,#1244－105)，及DELFIA鏈黴親和素(Streptavidin)包覆之96井盤(PerkinElmer,AAAND－0005)構成。螢光係於WALLAC Victor 2平盤讀取儀測定，並以相對螢光單元(RFU)報告。資料可以使用GraphPad Prism(v4.0a)繪製成圖，並且使用S型(sigmoidal)劑量－回應曲線適合度演算法，計算IC50。
將受測化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)，以得到20 Mm的工作原濃度。各試驗設定如下：添加100 μ l的10 mM ATP到1.25 ml的6 mM受質肽。將該混合物以去離子水稀釋，以得到2X ATP/受質混合物([ATP]＝400 mM,[受質]＝3 mM)。立即將酵素從－80℃轉送到冰中。使酵素於冰上解凍。於4℃輕微地微量離心，使液體沉在小試管底部。立即放回冰中。添加10 μ l的DTT(1.25 mM)至2.5 ml的4X HTScanTM酪胺酸激酶緩衝液(240 mM HEPES pH 7.5,20 mM MgCl2 ,20 mM MnCl,12 mM NaVO3 )，以配成DTT/激酶緩衝液。將1.25 ml的DTT/激酶緩衝液，移到酵素管，以配成4X反應混合物([酵素]＝4 ng/μ L於4X反應混合物)。將12.5 μ l的4X反應混合物與12.5 μ l/井的關注的預稀釋化合物(通常約10 μ M)於室溫溫育5分鐘。添加25 μ l的2X ATP/受質混合物至25 μ l/井的預溫育反應混合物/化合物。將反應平盤在室溫溫育30分鐘。添加50 μ l/井的停止緩衝液(50 mM EDTA,pH 8)，以停止該反應。將各反應25 μ l及75 μ l去離子水/井，移到96井鏈黴親合物－包覆平盤，並於室溫溫育60分鐘。以200 μ l/井PBS/T(PBS,0.05% Tween－20)清洗3次。將初級抗體、磷酸化酪胺酸mAb(P－Tyr－100),1：1000於PBS/T中，以1%牛血清白蛋白(BSA)稀釋。添加100 μ l/井的初級抗體。於室溫溫育60分鐘。以200 μ l/井PBS/T清洗3次。將銪標記之抗小鼠IgG 1：500於PBS/T，以1%BSA稀釋。添加100 μ l/井經稀釋的抗體。於室溫溫育30分鐘。以200 μ l/井PBS/T清洗5次。添加100 μ l/井DELFIA增強溶液。於室溫溫育5分鐘。以適當的時間－解析(Time－Resolved)平盤讀取儀，偵測發射的615 nm螢光。
(b)一體外(invitro )試驗，其決定受測化合物抑制經EGF刺激之EGFR磷酸化的能力 使用標準的組織培養程序使A431細胞生長在T75燒瓶，直到細胞達到接近匯合(confluency)(~1.5x107 )細胞；D－MEM,10% FBS)。於無菌狀態，在96井微平盤的每個井，加入100 μ l的細胞懸浮液(x各井的細胞)。接種並監控細胞密度，直到井間一致地達到匯合；大約3天。以抽氣或手動置換，從平盤之井移除完整的培養基。將各井之培養基取代成50 μ l的預溫無血清培養基，並溫育4至16小時。使用預溫的D－MEM製備2倍系列稀釋的抑制劑，使得最終抑制劑濃度，落於10 μM至90 pM之範圍。從A431細胞平盤移除培養基。添加100 μ l的系列稀釋抑制劑到細胞中，並溫育1至2小時。從平盤之井，以抽氣或手動置換，移除抑制劑。添加無血清培養基使細胞休止(無效(mock))，或帶100 ng/ml EGF之無血清培養基。各井使用100 μ l的休止/活化培養基。於37℃溫育7.5分鐘。手動或以抽氣移除活化或刺激培養基。立即將細胞以4%甲醛於1X PBS固定。在實驗台上於室溫，不振盪地溫育20分鐘。以含0.1% Triton X－100之1X PBS清洗5次，每次5分鐘。移除固定溶液。使用一多通道分注器，添加200 μ l的Triton清洗溶液(1X PBS＋0.1% Triton X－100)。使洗液在室溫，於旋轉器振盪5分鐘。於以手動清洗後，再重覆清洗步驟4次。使用一多通道分注器，藉由添加100 μ l的LI－COR Odyssey阻斷緩衝液至各井以阻斷細胞/井。於室溫，在旋轉器上中度地振盪中，阻斷90分鐘。添加2種初級抗體至含有Odyssey阻斷緩衝液之管中。在添加於井前，將初級抗體溶液混合均勻(磷酸化－EGFR Tyr1045,(兔；1：100稀釋；Cell Signaling Technology,2237；總EGFR,小鼠；1：500稀釋；Biosource International,AHR5062)。從阻斷步驟移除阻斷緩衝液，並添加40 μ l於Odyssey阻斷緩衝液中的所望初級抗體或抗體，以覆蓋各井底部。僅添加100 μ l的Odyssey阻斷緩衝液至控制井。於室溫，溫和振盪下，將初級抗體溫育整夜。將該平盤於室溫、溫和振盪下，以1x PBS＋0.1% Tween－20使用大量緩衝液清洗5次、5分鐘。使用多通道分注器，添加200 μ l的Tween清洗溶液。令洗液在旋轉器上於室溫振盪5分鐘。再反複清洗步驟4次。將該螢光標記之二次抗體稀釋於Odyssey阻斷緩衝液(山羊抗小鼠IRDyeTM 680(1：200稀釋；LI－COR Cat.# 926－32220)山羊抗兔子IRDyeTM 800CW(1：800稀釋；LI－COR Cat.# 926－32211)。將抗體溶液充分混合，添加40 μ l的二次抗體溶液至各井。於室溫、溫和振盪下，溫育60分鐘。在溫育中，保護平盤免於受光。以1x PBS＋0.1% Tween－20，在室溫、溫和振盪下，使用大量緩衝液清洗5次、5分鐘。使用多通道分注器，添加200 μ l的Tween清洗溶液。使洗液在旋轉器上於室溫振盪5分鐘。重複再清洗4次。於最終清洗後，從井完全地移除清洗溶液。反轉該平盤，並且溫和地用紙巾輕拍或擦去微量的清洗緩衝液。使用Odyssey遠紅外影像系統，掃描並偵測此平盤於700及800通道2者(700 nm偵測IRDyeTM 680抗體，800 nm偵測IRDyeTM 800CW抗體)。使用Odyssey軟體決定全部對經磷酸化蛋白質(700/800)之比例，並在Graphpad Prism(V4.0a)繪製結果。結果可使用GraphPad Prism(v4.0a)繪製，並且使用S型(sigmoidal)拋物線劑量－回應曲線適合度演算法，計算IC50。
(c)一體外(in vitro )試驗，決定受測化合物抑制HDAC酵素活性之能力 HDAC抑制劑使用HDAC螢光測量試驗套組(AK－500,Biomol,Plymouth Meeting,PA)篩選。可將受試化合物溶於二甲基亞碸(DMSO)，以得到20 mM工作原濃度。螢光使用WALLAC Victor 2平盤讀取儀測定，並以相對螢光單位(RFU)報告。資料使用GraphPad Prism(v4.0a)繪圖，並且使用S型(sigmoidal)拋物線劑量－回應曲線適合度演算法，計算IC50。
各試驗設定如下：將所有的套組成分解凍，於使用前保持在冰上。將HeLa核萃取物以1：29稀釋於試驗緩衝液(50 mM Tris/Cl,pH 8.0,137 mM NaCl,2.7 mM KCl,1 mM MgCl2)。製備Trichostatin A(TSA,正控制組)及受測化合物於試驗緩衝液(5x最終濃度)之稀釋物。將Fluor de LysTM基稀釋於試驗緩衝液成100 uM(50倍＝2x最終)。將Fluor de LysTM顯影劑濃縮物(例50 μ l＋950 μ l試驗緩衝液)於冷試驗緩衝液稀釋20倍。第二，將0.2 mM Trichostatin A 100－倍稀釋於1x顯影劑(例10 μ l於1 ml；最終Trichostatin A濃度於1x顯影劑＝2 μM；添加HDAC/受質反應後之最終濃度＝1 μM)。添加試驗緩衝液、經稀釋trichostatin A或受測抑制劑，至微滴定盤之適當的井。添加經稀釋之HeLa萃取物或其他HDAC樣本，至所有井，除了負控制組。經稀釋之Fluor de LysTM受質及樣本在微滴定盤中平衡至試驗溫度(例如25或37℃)。藉由添加經稀釋受質(25 μ l)至各井並充份混合，以起始化HDAC反應。使HDAC反應進行1小時，接著藉由添加Fluor de LysTM顯影劑(50 μ l)使反應停止。將平盤在室溫(25℃)溫育10－15分鐘。在能於波長350－380 nm之範圍激發的微滴定盤讀取螢光儀，讀取樣本，並偵測在440－460 nm發射之光。
以下在表B中的化合物，實質上以如上所述在試驗中篩選。結果如下。於此等試驗，使用以下的分級，IC50 ：I10 μM,10 μM>II>1 μM,1 μM>III>0.1 μM,and IV0.1 μM。
細胞增生試驗：
癌細胞株被接種在具有各種化合物濃度之96井平底盤的各井中，各井5,000~10,000個細胞。將細胞與化合物一起在存在0.5%胎牛血清下，溫育72小時。生長抑制使用Perkin Elmer ATPlite套組，藉由三磷酸腺苷(ATP)含量試驗評估。ATPlite為一ATP監控系統，利用螢火蟲之冷光酶(luciferase)。簡言之，將以每井25ul的哺乳動物細胞溶解溶液，添加於50μl的不含酚紅的培養基，將細胞溶解，並且使ATP安定。接著添加25μl的受質溶液於井中，接著測量發光。
可分析之腫瘤細胞株，包括列於表C及D者。
以下列出代表性的體內(invivo)實驗的實驗步驟：將1－10 x 106 人類癌細胞以真皮下植入到去胸腺(nu/nu)小鼠。當腫瘤到達約100 mm3 體積，對於該小鼠尾部靜脈灌流該化合物。例行地，需要5群(每群8－12隻小鼠)進行一般的效力研究，包括一隻負控制，一隻正控制，及三隻測試組，為同樣化合物的3個劑量。通常一般的研究使用7－7－5(開－關－開)的療程。腫瘤大小以電子式卡尺測量，每週2次以磅秤測量體重。在研究結束時，從經安樂死的小鼠移除腫瘤。將各腫瘤的一半冰在乾冰，並保存在－80℃用於PK或西方墨點分析。其他一半以福馬林固定。將經固定的組織處理並包埋在石蠟中，切片以供免疫組織染色。
此處參照之專利及科學性文獻建立對於熟悉此象技術之人士可得之知識。所有美國專利及公開或未公開的美國專利申請案，引入於此作為參考。所有此處引用的公開的外國專利及專利申請案，係作為參考。所有此處引用之其他公開的參考文獻、文件、手稿及科學性文獻，係作為參考。
雖然本發明已具體地顯示並參照其較佳具體例說明，但應瞭解，對於熟悉此象技術之人士而言，可在不偏離本發明附屬之專利申請範圍的範疇下，對本發明之形式及細節進行各種改變。

Claims (11)

  1. 一種化合物，以式(II)表示： 或其藥學上可接受之鹽或酯類，其中B為一未經取代的直鏈C5 至C7 亞烷基；R1 擇自於氫、羥基、C1 至C4 烷氧基或經取代的C1 至C4 烷氧基；R2 獨立地擇自於鹵素、羥基、C1 至C4 烷基、C2 至C4 烯基及C2 至C4 炔基；及n為1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其藥學上可接受之鹽或酯類，其中B為一未經取代的直鏈C6 亞烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，以式(III)表示，或其藥學上可接受之鹽或酯類： 其中R1 及B如申請專利範圍第1項所定義。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，或其藥學上可接受之鹽或酯類，其中R1 為羥基或甲氧基，且B為一未經取代的直鏈C6 亞烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，以式(IV)表示，或其藥學上可接受之鹽或酯類： 其中R1 及B如申請專利範圍第1項所定義。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，或其藥學上可接受之鹽或酯類，其中R1 為羥基或甲氧基，且B為一未經取代的直鏈C6 亞烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其藥學上可接受之鹽或酯類，以下式表示： 其中R1 及B如申請專利範圍第1項所定義。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，或其藥學上 可接受之鹽或酯類，其中R1 為羥基或甲氧基，且B為一未經取代的直鏈C6 亞烷基。
  9. 一種藥學組合物，包含以申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯作為有效成分，以及一藥學上可接受之載體。
  10. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯類之用途，用以製備治療一需要治療個體中之細胞增生性病症的藥學組合物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中該細胞增生性病症擇自於以下所構成之族群：乳頭狀瘤，神經膠母細胞瘤(blastoglioma)、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞瘤、星形細胞瘤、頭癌、頸部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、胰臟癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)及伯基特氏病(Burkitt’s disease)。
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