TWI558710B - 具有鋅連接部位的磷酸肌醇３－激酶抑制劑 - Google Patents

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Description

具有鋅連接部位的磷酸肌醇3-激酶抑制劑
本發明係關於具有以鋅連接部位為基礎之衍生物的氮雜嘌呤(deazapurine)、噻吩並嘧啶(噻吩pyrimidine)與furopyrimidine及其使用於治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病及病症，如癌症。
為磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol)之磷酸化衍生物的磷酸肌醇(phosphoinositides,PIs)係於真核細胞中所必須、調節細胞核步驟、細胞骨架動力學(cytoskeletal dynamics)、訊號與細胞膜傳遞。在與磷酸肌醇代謝相關之酵素中，磷酸肌醇3-激酶已引起特別之注意，由於特性與做為藥物標靶的潛力。磷酸肌醇3-激酶將磷脂醯肌醇或磷酸肌醇磷酸化於肌醇環的3-位置(Lindmo et. al. Journal of Cell Science 119,605-614,2006)。藉由磷酸肌醇3-激酶活性產生之3-磷酸化磷脂醯肌醇(3-phosphorylated phospholipids)與蛋白質激酶B(protein kinase B,PKB)之pleckstrin同源區結合，導致蛋白質激酶B易位至細胞膜與隨後之蛋白質激酶B磷酸化。經磷酸化之蛋白質激酶B抑制細胞凋亡誘導蛋白質，例如FKHR、Bad與硫胱氨酸蛋白酶(caspases)，且被認為於癌症發展扮演一重要角色。磷酸肌醇3-激酶被分類為class I-III，且class I被進一步次分類為Ia與Ib。在這些同分異構物(isomer)中，class Ia酵素在對於生長因子-酪胺酸激酶途徑活化(growth factor-tyrosine kinase pathway activation)反應之細胞細胞增殖中扮演一最重要的角色(Hayakawa et. al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 6847-6858,2006)。於癌症中之三個頻繁的突變本質地活化磷酸肌醇3-激酶α，且當被表現於細胞時，它們藉由一般見於癌症細胞之分子，例如PKB、S6K與4E bp1驅動下游訊號傳遞之致癌轉形(oncogenic transformation)與慢性活化(chronic activation)(Stephens et. al.,Current Opinion in Pharmacology,5(4) 357-365,2005)。就其本身而論，磷酸肌醇3-激酶對於增殖性疾病(proliferative diseases)的治療而言為有吸引力之標的。
一些已知的磷酸肌醇3-激酶抑制劑包括渥曼青黴素(Wortmannin)與LY294002。雖然渥曼青黴素為具有奈米級莫爾低IC50值之強的磷酸肌醇3-激酶抑制劑，但其有低的in vivo抗腫瘤活性(Hayakawa et al,Bioorg Med Chem 14(20),6847-6858(2006))。最近，已報導嗎啉(morpholine)取代之喹唑啉(quinazoline)、吡啶並嘧啶(pyridopyrimidine)與噻吩並嘧啶(噻吩pyrimidine)化合物在抑制磷酸肌醇3-激酶p110α中為有效。嗎啉取代之噻吩並嘧啶化合物(GDC-0941)的口服劑量已in vivo顯示在神經膠母細胞瘤(glioblastoma)異體移植(xenograft)中之腫瘤抑制(Folkes et. al.,Journal of Medicinal Chemistry,51,5522-5532,2008)。下列公開揭露一系列之以噻吩並嘧啶、吡啶並嘧啶與喹唑啉為基礎之磷酸肌醇3-激酶抑制劑：WO 2008/073785；WO 2008/070740；WO 2007/127183；U.S. Patent Publication 20080242665。
組蛋白乙醯化為一可逆的修飾，去乙醯化係由一家族的酵素所催化，稱為組蛋白去乙醯基酶(HDAC)。HDAC，係由人類的18個基因提示，並分成4個不同的類型(J Mol Biol,2004,338:1,17-31)。於哺乳動物類型I HDAC(HDAC1-3及HDAC8)，係相關於酵母菌RPD3 HDAC，類型2(HDAC4-7、HDAC9及HDAC10)相關於酵母菌HDA1，類型4(HDAC11)，及類型3(不同的類型，其包含與酵母菌Sir2a相關的sirtuin)。
Csordas,Biochem. J.,1990,286: 23-38教示組蛋白有關於N末端離胺酸殘基之ε-胺基之後轉譯乙醯化，其係由組蛋白乙醯基轉移酶(HAT1)所催化之反應。乙醯化中和離胺酸側鏈之正電荷，並且被認為影響染色質結構。的確，轉錄因子接近染色質模板，會由於組蛋白高度乙醯化而增進，且低度乙醯化組蛋白H4之增加，已被發現在基因體之轉錄沉默區域(Taunton et al.,Science,1996,272:408-411)。於腫瘤抑制子基因之情形，由於組蛋白修飾造成之轉錄沉默，可能造成致癌性的轉形以及癌症。
目前有數種類型的HDAC抑制劑，被臨床研究人員評估中。例子包括羥肟酸衍生物、辛二醯基醯替苯胺羥肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)、PXD101及LAQ824，目前正在臨床開發中。於苄醯胺類型之HDAC抑制劑，MS-275、MGCD0103及CI-994已到達臨床試驗階段。Mourne等人(Abstract #4725,AACR 2005)，證明苄醯胺之噻吩基修飾，會顯著地增進HDAC對抗HDAC1之抑制活性。
雷帕黴素哺乳類結合標靶(mammalian target of rapamycin,mTOR)為一訊號傳遞蛋白質，其為包括PI3K/Akt途徑之多個訊號傳遞途徑的下游。經由雷帕黴素哺乳類結合標靶之細胞訊號傳遞控制多種細胞反應，包括對營養物與生長因子之反應。雷帕黴素哺乳類結合標靶抑制劑目前為臨床使用於移植排斥的避免。然而，這些化合物使腫瘤變小的能力啟發其作為抗癌試劑之有潛力的用途。雷帕黴素哺乳類結合標靶抑制劑於癌症細胞上之效果可產生PI3K/Akt途徑的抑制。雷帕黴素哺乳類結合標靶的抑制也降低VEGF程度，產生一也可貢獻於腫瘤縮小之抗血管新生(antiangiogenesis)效果。最近的研究提出於PI3K/Akt途徑中多個標的之抑制提供經改善的抗癌活性。因此，需要抑制磷酸肌醇3-激酶與雷帕黴素哺乳類結合標靶兩者之化合物。
某些癌症已能有效地以此種組合性方式治療，然而使用細胞毒性藥物之組合的治療療程，常會受制於劑量限制毒性以及藥物交互作用。最近在分子性標靶藥物的進展，已提供新方法來組合癌症治療，係容許多重標靶藥物同時使用，或將新的療法與標準的化學或放療組合，以改善結果，而不會到達劑量限制毒性。然而，目前使用此等組合之能力，限制於顯示相容性藥理及藥效性質之藥物。此外，要證明組合療法之安全及效力的法令要求，可能較對應之單一藥劑實驗更為耗費成本及耗時。一旦核准，組合策略又可能對病患帶來增加的花費，以及因為需要更為複雜的投藥實施，而使病人的配合度降低。
本發明係關於具有以鋅連接部位為基礎之衍生物的氮雜嘌呤(deazapurine)、噻吩並嘧啶(噻吩pyrimidine)與furopyrimidine及其使用於治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病及病症，如癌症。本發明之化合物尚可因其結合鋅離子之能力，而作為HDAC或基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)抑制劑。令人意外地，此等化合物對於多重治療標靶具活性，且治療疾病為有效。再者，於某些情形中，更意外地發現此化合物相較於將個別具磷酸肌醇3-激酶及HDAC活性之各分離分子組合時，具有增進之活性。換言之，將磷酸肌醇3-激酶及HDAC抑制劑組合於單一分子，相較於磷酸肌醇3-激酶，可能提供共效作用。在另一實施例中，本發明之某些化合物也除了具有磷酸肌醇3-激酶及HDAC活性外也抑制雷帕黴素哺乳類結合標靶(mammalian target of rapamycin,mTOR)。
因此，本發明之一態樣提供一種化合物，具有通式(I)：
或其一幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物，其中表示一單或雙鍵；q、r與s獨立地為0或1，其中q、r與s之至少之一為1；較佳為q、r與s之一為1且其餘為0；n為0、1、2、3或4；p為0、1或2，較佳為0或1；t為0或1；較佳為，當s為1，t為0；X與Y獨立地為CR1、N(R8)、S或O，其中當X與Y之一為CR1，另一為N(R8)、S或O；較佳為X為S且Y為CR1；G1為CR1、S、O、NR10或NS(O)2R10G2為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，或經取代或未經取代之雜環；G3為經取代或未經取代之C1-C8烷基、經取代或未經取代之C2-C8烯基，或經取代或未經取代之C2-C8炔基；每個R8獨立地為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族；每個R1與R2為不存在或為獨立地擇自於、氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環；Ra為視需要而定經取代之烷基、視需要而定經取代之芳基或視需要而定經取代之雜芳基；Rb為氫、視需要而定經取代之烷基、視需要而定經取代之芳基或視需要而定經取代之雜芳基；或Ra與Rb與其所附著之氮原子一起形成一視需要而定經取代之雜環基團；R10係獨立地擇自於氫、羥基、胺基、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環；較佳為R10為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族；B為連結基團(linker)；以及C係擇自於：
(a)　；其中W為O或S；J為O、NH或NCH3；以及R31為氫或低級烷基(lower alkyl)；
(b)　；其中W為O或S；Y2為不存在、N或CH；Z為N或CH；R32與R34獨立地為氫、羥基、脂肪族基團，若R32及R34均存在，則R32或R34其中之一須為羥基，且若Y2不存在，則R34須為羥基；以及R33為氫或脂肪族基團；
(c)　；其中W為O或S；Y1與Z1獨立地為N、C或CH；以及
(d)　；其中Z、Y2與W如先前所定義；R11與R12係獨立地擇自於氫或脂肪族；R21、R22與R23係獨立地擇自於氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環。
在另一實施例中，每個R1與R2獨立地為不存在、氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環；芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環烷基或經取代之雜環烷基。
本發明另一態樣提供抑制磷酸肌醇3-激酶活性的方法，藉由將一磷酸肌醇3-激酶與一有效抑制量之式I之化合物或其一立體異構物(stereoisomer)、幾何異構物、互變異構物(tautomer)、溶劑合物、代謝物，或藥學上可接受之鹽或前驅藥接觸。
於本發明化合物之一第一實施例，為如上以式(I)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物。
在一實施例中，本發明化合物為以式(II)或式(III)表示之化合物，或其一幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
其中表示一單或雙鍵且G1、G2、G3、R1、R2、X、Y、n、p、q、r、s、B與C係如上所定義，較佳為，在式(III)中，q為1且r為0。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式(IV)或式(V)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：
其中表示一單或雙鍵；G1、G2、R1、R2、R8、n、p、q、r、s、B與C係如上所定義；且G4為NR8、S或O，較佳為，G1為O。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式(VI)或式(VII)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物：
其中表示一單或雙鍵；G1、G4、R1、R2、R8、n、p、q、r、s、B與C係如上所定義；m為0、1、2或3；m為0、1、2或3；且R3係擇自於不存在、氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式(VIII)或式(IX)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物：
其中表示一單或雙鍵；G1、G4、R1、R2、R3、R8、n、m、p、q、s、B與C係如上所定義；且o為1、2、3或4。
在式I、II、IV、V、VI與VII之化合物的較佳實施例中，q與r為0且s為1。在另一較佳實施例中，q為1而r與s為0。在另一較佳實施例中，q與s為0且r為1。
在式III之化合物的較佳實施例中，r為0且q為1。
在式VIII與IX之化合物的較佳實施例中，q為1且s為0。
在一較佳實施例中，B為一C1-C8烷基，其中一或多個CH2可視需要而定被O、S、SO2、NR8或-CONH-所置換，C為-C(O)N(H)OH，且G1為-O。在另一較佳實施例中，B為一C1-C8烷基，其中一或多個CH2可視需要而定被O、S、SO2、NR8或-CONH-所置換，C為-C(O)N(H)OH，且G1為-NS(O)2CH3。在另一較佳實施例中，B為芳基、雜芳基、C1-C10-烷基芳基、C1-C10-烷基雜芳基基團、C1-C10-烷基雜環芳基、C1-C10-烷基雜環雜芳基、C1-C10-烷基雜環芳基-C1-C10-烷基，或C1-C10-烷基雜環雜芳基-C1-C10-烷基基團，其中一或多個CH2可視需要而定被O、S、SO2、NR8或-CONH-所置換，且G1為-O或-NS(O)2CH3。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式(X)或式(XI)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
其中表示一單或雙鍵；G1、G2、G4、Ra、Rb、R1、R2、n、p、q、s、B與C係如上所定義；且o為1、2、3或4。在較佳實施例中，G2為視需要而定經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡啶並吡咯基(pyrido吡咯yl)、吡咯基、咪唑基、吡唑或苯並咪唑基(benzimidazolyl)。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式(XII)或式(XIII)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
其中表示一單或雙鍵；G1、G4、Ra、Rb、R1、R2、R3、R8、n、p、q、r、s、B與C係如上所定義；m為1、2、或3；且o為1、2、3或4。
在式X-XIII之化合物的一較佳實施例中，q為0且s為1。在另一較佳實施例中，q為1且s為0。在一較佳實施例中，B為一C1-C8烷基，其中一或多個CH2可視需要而定被O、S、SO2、NR8或-CONH-所取代，C為-C(O)N(H)OH，且G1為-O。在另一較佳實施例中，B為一C1-C8烷基，其中一或多個CH2可視需要而定被O、S、SO2、NR8或-CONH-所取代，C為-C(O)N(H)OH，且G1為-NS(O)2CH3。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式XIV或式XV表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：
其中G1、G2、n、p、B、C、R1與R2係如上所定義。在較佳實施例中，G2為視需要而定經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡啶並吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑或苯並咪唑基。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式XVI或式XVII表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：
其中G1、n、m、p、B、C、R1、R2、R3與R8係如上所定義。
式IX-XVII之化合物的一較佳實施例為其中B為一C1-C8烷基，其中一或多個CH2可視需要而定被O、S、SO2、N(R8)、-CONH-、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環或經取代之雜環基團所取代，C為-C(O)N(H)OH，且G1為O。另一較佳實施例為其中B為一C1-C8烷基，其中一或多個CH2可視需要而定被O、S、SO2、NR8、-CONH-、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環或經取代之雜環基團所取代，C為-C(O)N(H)OH，且G1為-NS(O)2CH3。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式XVIII或式XIX表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物：
其中n、m、p、B、C、R1、R2、R3與R8係如上所定義。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式XX表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：
其中n、p、Y2、W、Z、G1、G4、G2、R1、R2、R3、R32、R33與R34係如上所定義；M1為不存在、O、S、NR8、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環、SO、SO2或C=O；M2為不存在、C1-C6烷基、O、NR8、雜環、芳基、雜芳基，或C=O；M3為不存在、O、NR8、S、SO、SO2、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基，或雜環；M4為不存在、O、NR8、雜芳基、雜環或芳基；且M5為不存在、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、雜芳基、雜環或芳基。在較佳實施中，G2為視需要而定經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡啶並吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑或苯並咪唑基。在另外之較佳實施例中，G2為視需要而定經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吡咯基或苯并咪唑基。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式(XXI)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：
其中n、m、p、Y2、W、Z、G1、G4、R1、R2、R3、R8、R32、R33、R34與M1-M5係如上所定義。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式(XXII)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：
其中G1、G2、G4、n、p、R1、R2與R3係如上所定義；t、v與w係獨立地為0、1、2或3；u為0、1、2、3、4、5、6、7或8；G5為不存在、C1-C8烷基或被一或多個O、S、S(O)、SO2、N(R8)，或C(O)中斷之一C1-C8烷基；較佳為G5為-N(R8)-C1-C4-烷基，t為1且u為0；G6係擇自於CR1或NR8；其中R1與R8係如上所定義；G7係擇自於-CR1、-NR8、S或O，其中R1與R8係如上所定義；或G7係擇自於-C(R1)2，及-N；R5與R6係獨立地擇自於不存在、氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環。在較佳實施中，G2為視需要而定經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡啶並吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑或苯並咪唑基。在另外之較佳實施例中，G2為視需要而啶經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吡咯基或苯并咪唑基。較佳為，當G7為CR1或N時，嘧啶環(pyrimidine ring)直接被結合至G7。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式XXIII表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：
G1、G4、n、m、p、R1、R2、R3、R8、t、v、w、u、G5、G6，及G7係如上所定義。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式(XXIV)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：
其中G1、G2、G4、G5、n、p、w、u、R1、R2、R3與R6係如上所定義。在較佳實施中，G2為視需要而定經取代之苯基、吡啶基、密啶基、吲哚基、吲唑基、吡啶並吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑或苯並咪唑基。在另外之較佳實施例中，G1為O，G2為視需要而啶經取代之苯基、吡啶基、密啶基、吲唑基、吡咯基或苯并咪唑基，G5為-N(R8)-C1-C4-烷基且u為0。
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之式(XXV)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物：
在式I、II、III、IV、V、X、XI、XIV、XV、XVIII、XX、XXII與XXIV之化合物的另外之較佳實施例中，G2係擇自群組：
較佳為，於這些群組中m為1且R3為羥基、羥基甲基、胺基、醯基胺基，例如，乙醯基胺基，或甲基胺基。在另一較佳實施例中，G2係擇於自下列所示群組：
其中R3、R8與m係如上所定義。
在式I、II、III、IV、V、X、XI、XIV、XV、XVIII、XX、XXII與XXIV之化合物的某些較佳實施例中，G2為視需要而定經取代之單芳基(monoaryl)或單雜芳基(monoheteroaryl)基團。在另外之較佳實施例中，G2為苯基、吡啶基、嘧啶基、或吡咯基具有一或多個取代基包括但不限於羥基、羥基甲基、胺基與經取代之胺基；G1為O，G5為-N(R8)-C1-C4-烷基且u為0。例如，G2可為被一羥基、羥基甲基、乙醯基胺基、胺基或甲基胺基基團取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、或吡咯基。此種化合物具有對雷帕黴素哺乳類結合標靶(mammalian target of rapamycin,mTOR)與磷酸肌醇3-激酶及HDAC之顯著抑制活性。
C之最佳實施例為：；其中R33係擇自於氫與低級烷基(lower alkyl)。
於一較佳實施例中，二價B為一為直接鍵結或直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基，或炔基雜芳基，其一或多個亞甲基(metbylene)可被O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環所中斷或結尾；此種二價B連接基團包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜環芳基、烷基雜環芳基烷基、烷基雜環雜芳基、烷基雜環雜芳基烷基、烷氧基芳基、烷基胺基芳基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、烷基雜環烷基、烷基雜芳基烷基、烷基胺基、N(R8)烯基、N(R8)炔基、N(R8)烷氧基烷基、N(R8)烷基胺基烷基、N(R8)烷基胺基羰基、N(R8)烷基芳基、N(R8)烯基芳基、N(R8)炔基芳基、N(R8)烷氧基芳基、N(R8)烷基胺基芳基、N(R8)環烷基、N(R8)芳基、N(R8)雜芳基、N(R8)雜環烷基、N(R8)烷基雜環烷基、烷氧基、O-烯基、O-炔基、O-烷氧基烷基、O-烷基胺基烷基、O-烷基胺基羰基、O-烷基芳基、O-烯基芳基、O-炔基芳基、O-烷氧基芳基、O-烷基胺基芳基、O-環烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-雜環烷基、O-烷基雜環烷基、C(O)烷基、C(O)-烯基、C(O)炔基、C(O)烷基芳基、C(O)烯基芳基、C(O)炔基芳基、C(O)烷氧基烷基、C(O)烷基胺基烷基、C(O)烷基胺基羰基、C(O)環烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、C(O)雜環烷基、CON(R8)、CON(R8)烷基、CON(R8)烯基、CON(R8)炔基、CON(R8)烷基芳基、CON(R8)烯基芳基、CON(R8)炔基芳基、CON(R8)烷氧基烷基、CON(R8)烷基胺基烷基、CON(R8)烷基胺基羰基、CON(R8)烷氧基芳基、CON(R8)烷基胺基芳基、CON(R8)環烷基、CON(R8)芳基、CON(R8)雜芳基、CON(R8)雜環烷基、CON(R8)烷基雜環烷基、.N(R8)C(O)烷基、N(R8)C(O)烯基、N(R8)C(O)-炔基、N(R8)C(O)烷基芳基、N(R8)C(O)烯基芳基、N(R8)C(O)炔基芳基、N(R8)C(O)烷氧基烷基、N(R8)C(O)烷基胺基烷基、N(R8)C(O)烷基胺基羰基、N(R8)C(O)烷氧基芳基、N(R8)C(O)烷基胺基芳基、N(R8)C(O)環烷基、N(R8)C(O)芳基、N(R8)C(O)雜芳基、N(R8)C(O)雜環烷基、N(R8)C(O)烷基雜環烷基、NHC(O)NH、NHC(O)NH-烷基、NHC(O)NH-烯基、NHC(O)NH-炔基、NHC(O)NH-烷基芳基、NHC(O)NH-烯基芳基、NHC(O)NH-炔基芳基、NHC(O)NH-烷氧基芳基、NHC(O)NH-烷基胺基芳基、NHC(O)NH-環烷基、NHC(O)NH-芳基、NHC(O)NH-雜芳基、NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(O)NH-烷基雜環烷基、S-烷基、S-烯基、S-炔基、S-烷氧基烷基、S-烷基胺基烷基、S-烷基芳基、S-烷基胺基羰基、S-烷基芳基、S-炔基芳基、S-烷氧基芳基、S-烷基胺基芳基、S-環烷基、S-芳基、S-雜芳基、S-雜環烷基、S-烷基雜環烷基、S(O)烷基、S(O)烯基、S(O)炔基、S(O)烷氧基烷基、S(O)烷基胺基烷基、S(O)烷基胺基羰基、S(O)烷基芳基、S(O)烯基芳基、S(O)炔基芳基、S(O)烷氧基芳基、S(O)烷基胺基芳基、S(O)環烷基、S(O)芳基、S(O)雜芳基、S(O)雜環烷基、S(O)烷基雜環烷基、S(O)2烷基、S(O)2烯基、S(O)2炔基、S(O)2烷氧基烷基、S(O)2烷基胺基烷基、S(O)2烷基胺基羰基、S(O)2烷基芳基、S(O)2烯基芳基、S(O)2炔基芳基、S(O)2烷氧基芳基、S(O)2烷基胺基芳基、S(O)2環烷基、S(O)2芳基、S(O)2雜芳基、S(O)2雜環烷基、S(O)2烷基雜環烷基、S(O)2雜環烷基、S(O)2雜環烯基、S(O)2雜環炔基、SO2NH、SO2NH-烷基、SO2NH-烯基、SO2NH-炔基、SO2NH-烷基芳基、SO2NH-烯基芳基、SO2NH-炔基芳基、SO2NH-環烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-雜芳基、SO2NH-雜環烷基、SO2NH-烷基雜環烷基、烷基芳氧基烷氧基、烷基芳氧基烷基胺基、烷基芳基胺基烷氧基、烷基芳基胺基烷基胺基、烷基芳基烷基胺基烷氧基、烷基芳基烷基胺基烷氧基、烯基芳氧基烷氧基、烯基芳氧基烷基胺基、烯基芳基胺基烷氧基烯基芳基胺基烷基胺基、烯基芳基烷基胺基烷氧基、烯基芳基烷基胺基烷基胺基。
在一另外之較佳實施例中，B為直鏈烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基，或炔基雜芳基。一或多個亞甲基可被-O-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-，或-C(O)O-所中斷或結尾。較佳為，C基團經由於B中之一脂肪族部分(moiety)附著至B。
在一實施例中，連接基團B為介於1-24個原子間，較佳為4-24個原子，較佳為4-18個原子，更佳為4-12個原子，且最佳為約4-10個原子。
在一較佳實施例中，B係擇自於直鏈C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、烷氧基C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基、烷氧基C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基、C1-C10烷基胺基羰基、芳氧基C1-C10烷氧基、芳氧基C1-C10烷基胺基、芳氧基C1-C10烷基胺基羰基、C1-C10-烷基胺基烷基胺基羰基、C1-C10烷基(N-烷基)胺基烷基-胺基羰基、烷基胺基烷基胺基、烷基羰基胺基烷基胺基、烷基(N-烷基)胺基烷基胺基、(N-烷基)烷基羰基胺基烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基胺基烷基胺基烷基、烷基哌嗪基烷基、哌嗪基烷基、烷基哌嗪基、烯基芳氧基C1-C10烷氧基、烯基芳基胺基C1-C10烷氧基、烯基芳基烷基胺基C1-C10烷氧基、烯基芳氧基C1-C10烷基胺基、烯基芳氧基C1-C10烷基胺基羰基、哌嗪基烷基芳基、雜芳基C1-C10烷基、雜芳基C2-C10烯基、雜芳基C2-C10炔基、雜芳基C1-C10烷基胺基、雜芳基C1-C10烷氧基、雜芳氧基C1-C10烷基、雜芳氧基C2-C10烯基、雜芳氧基C2-C10炔基、雜芳氧基C1-C10烷基胺基、雜芳氧基C1-C10烷氧基。在最佳實施例中，C基團經由於B中之一脂肪族部分碳鏈、一芳基基團或一雜芳基基團附著至B。
在一特別較佳實施例中，B為一芳基、雜芳基、C1-C10-烷基芳基、C1-C10-烷基雜芳基基團、C1-C10-烷基雜環芳基、C1-C10-烷基雜環雜芳基、C1-C10-烷基雜環芳基-C1-C10-烷基，或C1-C10-烷基雜環雜芳基-C1-C10-烷基基團。
可瞭解的是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環與其類似物可被更進一步取代。
在式I-XIX之化合物的某些實施例中，B係擇自於群組：
在另一實施例中，B為
於前述之式中，d與e係獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8；且R100為氫或一群組擇自於C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，及C3-C8環烷基。較佳烷基基團為-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-C(CH3)2CH3、-C(CH3)3。較佳為，R100為氫或甲基。
根據本發明之代表性化合物為擇自於下列表A的那些或或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
本發明尚提供用於預防或治療涉及細胞異常增殖、分化或生存之疾病或狀態的方法。於一實施例，本發明尚提供使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以終止或減少涉及細胞異常增殖、分化或生存之疾病或狀態。於較佳實施例中，該疾病為癌症。於一實施例，本發明係關於一種治療需要治療之個體中的癌症的方法，包含對於該個體投予一治療上有效量的本發明之化合物。
用語“癌症”係指任何由於惡性腫瘤細胞增生造成的癌症，該等細胞例如腫瘤(tumor)、腫瘍(neoplasms)，癌(carcinomas)，肉瘤(sarcomas)、白血病(leukemias)，淋巴瘤(lymphomas)等。例如癌症，包括但不限於：間皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如，皮膚T-細胞淋巴瘤(CTCL)、非皮膚性外周血T-細胞淋巴瘤、與人類T-細胞嗜淋巴性病毒(HTLV)相關的淋巴瘤，例如成人T-細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B-細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病，淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、成人T細胞白血病淋巴瘤、急性髓系白血病(AML)、慢性粒細胞性白血病(CML)，或肝細胞癌。進一步的例子，包括：骨髓發育不良症狀(myelodisplastic syndrome)、童年固體腫瘤，例如，腦瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、Wilms氏腫瘤、骨腫瘤及軟組織肉瘤，成人的普通固體腫瘤，例如頭部及頸部癌症(例如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食道癌)、消化泌尿癌症(例如前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌)、肺癌(例如小細胞癌及非小細胞癌)、乳癌、胰臟癌、黑色素癌及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤，與Gorlin氏症狀相關的腫瘤(例如髓母細胞瘤、腦膜瘤等)，及肝癌。其他可藉由主題化合物治療的癌症形式例，包括但不限於：骨骼肌或平滑肌癌、胃癌、小腸癌、直腸癌(rectum cancer)、唾液腺癌、子宮內膜癌、腎上腺癌、肛門癌、直腸癌(rectal cancer)、副甲狀腺癌，及腦垂體癌。
其他此處所述化合物可以預防、治療及研究的額外的癌症，例如：結腸癌、家族性腺瘤息肉癌，及遺傳性非息肉結腸癌症，或黑色素癌。再者，癌症包括但不限於：唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌(延髓和乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌(urinary carcinoma)、黑色素瘤、腦腫瘤，例如膠質母細胞瘤、星形細胞瘤(astrocytoma)、腦膜瘤、髓母細胞瘤及周圍神經外胚腫瘤、膽癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌(basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、脈絡膜黑色素瘤(choroidea melanoma)、精母細胞瘤(seminoma)、橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)、顱咽管瘤(craniopharyngeoma)、骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤(myosarcoma)、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文肉瘤(Ewing sarcoma)，及漿細胞瘤(plasmocytoma)。於本發明之一態樣，本發明提供使用一或多種本發明之化合物於製造治療癌症之藥劑。
於一實施例，本發明包括使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以預防進一步的細胞異常增殖、分化或生存。例如本發明之化合物對於預防腫瘤大小變大或達到轉移狀態為有用的。該主題化合物可以被投予以終止癌症的進展或者發展，或誘發腫瘤細胞凋亡或者抑制腫瘤血管生成。此外，本發明包括使用該主題化合物於預防癌症再發。
本發明尚包括治療或預防細胞增殖性病症，例如過度增生(hyperplasias)、增生不良(dysplasia)及癌前病變。增生不良病變為能由病理學家從切片辨識之癌前病變最早期的形式。該主題化合物可以被投予以用來預防該增生、骨性及癌前病變以免擴張或變成癌化。癌前病變之例，可能發生於皮膚、食道癌組織中，乳房及子宮頸內上皮組織。
“組合療法”，包括將該主題化合物與其他生物學上活性成分(例如但不限於一第2且不同的抗腫瘤藥劑)，及非藥物療法(例如，但不限於外科手術或放射治療)組合投予。例如，本發明之化合物可以與其他藥學上活性的化合物組合投予，較佳為能增強本發明功效的化合物。本發明之化合物可以與其他藥物療法同時(製成單一製備物或分離製備物)或依序地投予。一般而言，組合療法展望在療法的單一循環或療程，投予2種以上的藥物。
於本發明之一態樣，該主題化合物可以與一或多種分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節涉及各種疾病狀態的蛋白質激酶。此等激酶之例，可包括但不限於：絲胺酸/蘇胺酸專一性激酶、受體酪胺酸專一性激酶，及非受體酪胺酸專一性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括：絲裂原(mitogen)活化蛋白質激酶(MAPK)、減數分裂專一性激酶(MEK)、RAF及aurora激酶。受體激酶家族之例，包括表皮生長因子受體(EGFR)(例HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；纖維母細胞生長因子(FGF)受體(例FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝細胞成長/散布因子受體(HGFR)(例如，MET、RON、SEA、SEX)；胰島素受體(例IGFI-R);Eph(例CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK);Axl(例Mer/Nyk、Rse);RET；及血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)(例PDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)。非受體酪胺酸激酶家族，包括但不限於BCR-ABL(例p43ab1、ARG);BTK(例ITK/EMT、TEC);CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK及SYK。
於本發明另一態樣，該主題化合物可以與一或多分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節非激酶之生物學標靶或程序。此等標靶包括組蛋白去乙醯基酶(HDAC)、DNA甲基轉移酶(DNMT)、熱休克蛋白質(例HSP90)，及蛋白酶體(proteosome)。
於一較佳實施例，主題化合物可以與抗腫瘤藥劑組合(例如：小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白質)，該等抗腫瘤藥劑抑制一或多個生物學標靶，例如有Zolinza、Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、Sprycel、Nexavar、Sorafinib、CNF2024、RG108、BMS387032、Affinitak、Avastin、Herceptin、Erbitux、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737及AEE788。此種組合可能增強治療效力至大過將任一藥劑單獨使用時之效力，且能預防或延緩產生突變耐性變異體。
於某些較佳實施例，本發明之化合物係與一化療藥劑組合投予。化療藥劑在腫瘤學領域中，包含廣泛的治療處理。該等藥劑在疾病的不同階段被投予，以使腫瘤萎縮、摧毀在外科手術後殘餘之癌症細胞、誘發緩解(remission)、維持緩解，及/或減輕與該癌症或其治療相關的症狀。該等藥劑之例，包括但不限於：烷基化劑，例如芥子氣衍生物(Mechloreth胺、Cylophosphamide、Chlorambucil、melphalan、ifosfamide)、次乙亞胺(thiotepa、hexa甲基melanine)、烷基磺酸酯(Busulfan)、肼及三嗪(Altretamine、Procarbazine、Dacarbazine及Temozolomide)、亞硝基脲(Carmustine、Lomustine及Streptozocin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)及金屬鹽(Carboplatin、Cisplatin及Oxaliplatin)；植物鹼，例如Podophyllotoxins(Etoposide及Tenisopide)、紫杉烷(Taxane)(Paclitaxel及Docetaxel)、長春生物鹼(Vinca alkaloid)(Vincristine、Vinblastine、Vindesine及Vinorelbine)及Camptothecan類似物(Irinotecan及Topotecan)；抗腫瘤抗生素，例如色黴素(Chromomycin)(Dactinomycin及Plicamycin)、四環黴素(Anthracycline)(Doxorubicin、Daunorubicin、Epirubicin、Mitoxantrone、Valrubicin and Idarubicin)，及其他抗生素，例如絲裂黴素(Mitomycin)、放線菌素(Actinomycin)及博來黴素(Bleomycin)；抗代謝物，例如葉酸拮抗劑(Methotrexate、Pemetrexed、Raltitrexed、Aminopterin)、嘧啶拮抗劑(5-Fluorouracil、Floxuridine、Cytarabine、Capecitabine及Gemcitabine)、嘌呤拮抗劑(6-Mercaptopurine及6-thioguanine)及腺苷去胺酶抑制劑(Cladribine、Fludarabine、Mercaptopurine、Clofarabine、thioguanine、Nelarabine及Pentostatin)；拓樸異構酶抑制劑，例如拓樸異構酶I抑制劑(Ironotecan、topotecan)及拓樸異構酶II抑制劑(Amsacrine、etoposide、etoposide phosphate、teniposide)；單株抗體(Alemtuzumab、Gemtuzumab ozogamicin、Rituximab、Trastuzumab、Ibritumomab Tioxetan、Cetuximab、Panitumumab、Tositumomab、Bevacizumab)；及各種抗腫瘤劑，例如核苷酸還原酶抑制劑(羥基脲)；皮質類固醇抑制劑(Mitotane)；酵素(天冬醯胺酸酶及Pegaspargase)；抗微小管藥劑(Estramustine)；及類視色素(Retinoid)(Bexarotene、Isotretinoin、Tretinoin(ATRA)。
於某些較佳實施例，本發明之化合物與一化學保護性藥劑組合投予。化學保護性藥劑之作用為保護身體或使化療的副作用極小化。此等藥劑之例，包括但不限於amfostine、mesna，dexrazoxane。
於本發明之一態樣，該主題化合物係與放射療法組合投予。放射線通常係以內部傳送(植入放線性材料在癌症部位附近)或從外部由能放射光子(x光或gamma射線)或粒子輻射之機器傳送。當該組合療法尚包含放射療法，該放射療法可在能由於組合治療劑之共同作用而獲致有益效果及達成放射治療的任意適當時間實施。例如，於適當案例中，即使當放射處理從投予治療藥劑中移走數天或甚至數星期，仍保持有益的效果。
應瞭解本發明之化合物可以與一免疫治療藥劑組合使用。免疫治療之一形式，為產生宿主起源的活化的全身性腫瘤專一性免疫反應，係藉由在遠離腫瘤之處投予一疫苗組合物而產生。已有各種疫苗被提出，包括隔離的腫瘤-抗原疫苗，及抗特形(anti-idiotype)疫苗。其他方法，係使用來自欲治療之個體的腫瘤細胞或該等細胞的衍生物細胞(參見Schirrmacher et al.(1995)J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487)。於美國專利號碼5,484,596，Hanna Jr.等人請求一種用於治療可切除癌症以預防再發或轉移之方法，包含以外科手術移除該腫瘤、將該細胞以膠原蛋白酶分散，照射該細胞，並且對於該病患以至少3種約107細胞之連續劑量接種疫苗。
應瞭解本發明之化合物與一或多種其他之治療藥劑同時使用，可能會有好處。用於附屬療法之適當藥劑，包括：一5HT1協同劑，例如一triptan(例sumatriptan或naratriptan)；一腺苷A1協同劑；一EP配體；一NMDA調節劑，例如一甘胺酸拮抗劑；一鈉通道阻斷劑(例lamotrigine)；一物質P拮抗劑(例如，一NK1拮抗劑);大麻；對乙醯胺基酚(aceaminophen)或非那烯丁(phenacetin);5-脂氧化酶(lipoxygenase)抑制劑；白三烯受體拮抗劑；DMARD(例，甲氨蝶呤);gabapentin及相關化合物；三環抗抑鬱藥(例amitryptilline)；神經安定抗癲癇藥物；單胺類攝取抑制劑(例venlafaxine)；基質金屬蛋白酶抑制劑；一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑，例如iNOS或nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子α釋出、作用之抑制劑；抗體療法，例如單株抗體療法；抗病毒性藥劑，例如核苷抑制劑(例lamivudine)或免疫系統調節劑(例，干擾素)；類鴉片麻醉劑；局部麻醉劑；刺激劑，包括咖啡因；H2-拮抗劑(例ranitidine)；質子幫浦抑制劑(例omeprazole)；制酸劑(例，氫氧化鋁或鎂；抗脹氣藥(例simethicone)；充血劑(例，福林(苯基ephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素、萘甲嘧啶唑啉(naphazoline)、賽洛唑(xylometazoline)、環已丙甲胺(丙基hexedrine)，或levo-desoxyephedrine)；止咳劑(例，可待因(codeine)、hydrocodone、Carmiphen、Carbetapentane或dextramethorphan)；利尿劑；或瀉或非瀉抗組織胺。
基質金屬蛋白酶(MMP)為一鋅依存性中性內切肽解酶之家族，共同地能分解基本上的所有基質成分。於藥學發展有多於20種MMP調節藥劑，幾乎一半為癌症指示。多倫多大學的研究人員已報告，於3T3細胞中，HDAC調節MMP之表現及活性。尤其，藉由trichostatin A(TSA)，已知能預防腫瘤新生及轉移，能抑制HDAC，減少明膠酶(gelatinase)A(MMP2；Type IV膠原蛋白酶)，一種基質金屬蛋白酶之mRNA以及明膠酶譜(zymographic)活性，該基質金屬蛋白酶本身暗示著腫瘤新生及轉移(Ailenberg M.,Silverman M.,Biochem Biophys Res Commun. 2002,298:110-115)。另一討論HDAC及MMP關連性的最近文章，可見Young D. A.,et al.,Arthritis Research & Therapy,2005,7: 503。再者，HDAC與MMP抑制劑之共通點在於其鋅結合功能。因此，於本發明之一態樣，本發明之化合物可使用於作為MMP抑制劑，且可用於治療與MMP失調相關或關連的病症。過度表現及活化MMP，已知會引起組織破壞，且與一些特定的疾病有關連，包括類風濕性關節炎、牙周病、癌症，及動脈硬化。
該等化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於組蛋白去乙醯基酶(histone deacetylase，簡稱HDAC)失調之病症。已有一些病症暗示或至少部分由HDAC活性所媒介，其中，HDAC活性已知扮演觸發病發之角色，或者其症狀已知或已顯示能藉由於HDAC抑制劑而減輕。可期待以本發明之化合物治療之類型之病症，包括以下但不限於：抗增殖性病症(例癌症)；神經退化性疾病，包括：亨廷頓氏病(Huntington’s Disease)、聚麩醯胺病(Polyglut胺disease)、帕金森症、阿爾茨海默氏症、癲癇、紋狀體黑質退化症(Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及障礙、家族性震顫、抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome)、瀰漫路易體病(Diffuse Lewy body disease)、漸進性核上神經麻痺(Progressive supranuclear palsy)、皮克氏病(Pick’s disease)、腦出血、原發性側索硬化症、脊髓性肌萎縮症、肌萎縮側索硬化症、肥大性間質性神經病、視網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮症、遺傳性痙攣性下半身麻痺(Hereditary spastic paraplegia)、漸進性運動失調，及Shy-Drager症狀；代謝性疾病，包括：第2型糖尿病；眼之退化性疾病，包括：青光眼、老年性黃斑變性、紅眼性青光眼(rubeotic Glaucoma)；發炎性疾病及/或免疫系統病症，包括：類風濕性關節炎(RA)、關節炎、幼年型慢性關節炎、移植物抗宿主病、銀屑病、哮喘、脊柱關節病變(Spondyloarthropathy)、克羅恩病(Crohn’s Disease)、發炎性腸病潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病，Sjoegrens氏症候群、多發性硬化症、僵直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis)、膜性腎病、椎間盤疼痛、全身性紅斑狼瘡；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、銀屑病、類風濕關節炎；心理病症，包括雙極疾病、精神分裂症、躁狂症、抑鬱症和癡呆；心血管疾病，包括局部缺血(ischemic)相關或再灌流(reperfusion)相關血管心肌衰弱組織損傷的避免和治療、心臟衰竭、狹窄和動脈硬化；纖維化疾病包括治肝纖維化、囊性纖維化和血管纖維化(angiofibroma)；傳染病包括真菌感染，例如念珠菌症(candidiasis)或念珠菌(Candida Albicans)、細菌性感染、病毒性感染，例如皰疹(Herpes Simplex)、小兒麻痺病毒(poliovirus)、鼻病毒(rhinovirus)與克沙奇病毒(coxsackieviruses)、原蟲感染，例如瘧疾、利甚曼感染(Leishmania infection)、布氏錐蟲感染(Trypanosoma brucei infection)、弓漿蟲(Toxoplasmosis)及coccidlosis，以及造血障礙性病症，包括地中海貧血(thalassemia)、貧血和鐮狀細胞性貧血。
該等化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於雷帕黴素哺乳類結合標靶(mammalian target of rapamycin,mTOR)失調之病症。雷帕黴素哺乳類結合標靶失調已被暗示或顯示或顯示關於多種病症。在某些例子中，雷帕黴素哺乳類結合標靶與引起疾病開始相關，而在其他中，藉由雷帕黴素哺乳類結合標靶活性之抑制劑症狀已知或顯示被緩和。可被期望經得起以本發明化合物治療之這些型式的病症包括但不限於癌症，包括乳癌、前列線癌、肺癌，包括非小細胞肺癌與小細胞肺癌；胰臟癌、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、腦癌，包括多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、惡性膠質瘤(malignant glioma)與神經膠質肉瘤(gliosarcoma)；皮膚癌，包括黑色素瘤(melanoma)；腎癌，包括腎細胞癌(renal cell carcinoma)；胃癌、結直腸癌、大腸癌(colon cancer)、淋巴瘤、白血病、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、子宮內膜癌與胰島細胞癌(islet cell carcinoma)；再狹窄(restenosis)、動脈硬化、骨骼異常(bonedisorders)、關節炎(arthritis)、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy)、乾癬(psoriasis)、攝護腺肥大(benign prostatic hypertrophy)、動脈硬化、發炎、血管新生(angiogenesis)、免疫疾病(Immunological Disorders)、胰臟炎(pancreatitis)與腎臟病。
該等化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於磷酸肌醇3-激酶失調之病症。磷酸肌醇3-激酶活性已被暗示或顯示或顯示關於多種病症。在某些例子中，磷酸肌醇3-激酶與引起疾病開始相關，而在其他中，藉由磷酸肌醇3-激酶之抑制劑症狀已知或顯示被緩和。可被期望經得起以本發明化合物治療之這些型式的病症包括但不限於癌症，包括白血病、皮膚癌、膀胱癌、子宮癌、卵巢癌、前列線癌、肺癌、大腸癌、胰臟癌、腎癌、胃癌、與腦癌；再狹窄、動脈硬化、骨骼異常、關節炎、糖尿病視網膜病變、乾癬、攝護腺肥大、動脈硬化、發炎、血管新生、免疫疾病、胰臟炎與腎臟病。
於一具體例，本發明之化合物可用於誘發或抑制細胞凋亡，一種在正長發育及恆定上關鍵的生理細胞死亡程序。細胞凋亡的路徑改變會導致各種人類疾病的致病。本發明之化合物，作為細胞凋亡之調節子，對於治療由於細胞凋亡異常導致的人類疾病為有用的，該等疾病包括癌症(尤其，但不限於：濾泡性淋巴瘤、帶有p53基因突變之腫瘤、激素依賴性乳房腫瘤、前列線及卵巢，以及癌前病變，例如家族性腺瘤息肉病),病毒性感染(包括但不限於皰疹病毒、痘病毒、依波(EB)病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒)，自體免疫疾病(包括但不限於系統性紅斑狼瘡(systemic lupus)、紅斑狼瘡(erythematosus)，免疫調節性腎炎、類風濕性關節炎、銀屑病、發炎性腸病、自身免疫性糖尿病)、神經退化性病症(包括但不限於阿爾茨海默病、與愛滋病相關的癡呆症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症、色素性視網膜炎、脊髓肌肉萎縮症和小腦退化)、AIDS、骨髓增生異常症狀，再生障礙性貧血，炔血性損傷合併心肌梗塞、中風、再灌注損傷、心律失常、動脈硬化、毒素誘導或酒精引起的肝病、血液系統疾病(包括但不限於慢性貧血和再生障礙性貧血)、骨骼肌系統的退化疾病(包括但不限於骨質疏鬆症和關節炎)、阿司匹林敏感鼻竇炎、囊性纖維化、多發性硬化症、腎病及癌症痛。
於本發明之一態樣，提供使用本發明之化合物以治療及/或預防免疫反應或免疫調節之反應及疾病，例如預防或治療移殖合成或有機性移殖材料、細胞、器官或組織以取代部分或全部的組織功能，例如心、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、血管、肺、胰腺、小腸、肢體、肌肉、神經組織、十二指腸、小腸、胰腺-胰島細胞，包括異種移植等後產生的排斥；治療或預防移植物對抗寄主疾病(graft-versus-host disease)、自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、第I型糖尿病膜炎、幼年發病或最近發病糖尿病、膜炎(uveitis)，格雷夫斯病(Graves disease)，銀屑病(psoriasis)，皮炎(atopic dermatitis)，克隆氏病(Crohn’s disease),潰瘍性結腸炎、血管炎、自身抗體媒介的疾病、再生障礙性貧血、依文氏症狀(Evan’s syndrome)，自身免疫性溶血性貧血等；並進一步治療會導致異常免疫反應及/或活化之傳染病，例如外傷或病原誘導免疫失調，包括：例如B型及C型肝炎感染、HIV、金黃色葡萄球菌感染、病毒性腦炎、敗血症，寄生蟲病，其中損傷係由於發炎反應所引起(例如痲瘋)；以及預防或治療循環系統疾病，例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、血管炎，多發性結節及心肌炎。此外，本發明可用於預防/抑制與基因治療處理相關連的免疫反應，例如將外來基因引入體細胞並表現此編碼的產物。因此，於一具體例，本發明係關於一種治療需要治療的個體的免疫反應疾病或病症或免疫調節性反應或病症的方法，包含對於該個體投予一治療有效量之本發明之化合物。
於本發明一態樣，提供使用本發明之化合物治療各種神經退化性疾病，該神經退化性疾病之非窮舉的(non-exhaustive)列表，包括：I.病症，沒有其他明顯的神經信號下，特徵為漸進性癡呆，例如，阿爾茨海默病；阿爾茨海默型的老年性癡呆；及皮克氏症(Pick’s disease)(腦葉萎縮)；II.結合其他明顯神經異常的漸進性癡呆症狀，例如A)主要出現在成人的症狀(例如亨廷頓氏病、多系統萎縮合併癡呆及運動失調，及/或帕金森病的表現、漸進性上眼神經核麻痺(Steel-Richardson-Olszewski)、瀰漫性路易體病，及皮質基底節(Corticodentatonigral)退化)；且B)主要出現在兒童或年輕人的症狀(例如Hallervorden-Spatz病及漸進性家族肌痙攣性癲癇)；III.逐漸發展異常姿勢和運動之症狀，例如震顫麻痺(帕金森氏病)、紋狀體黑質退化症(Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙(扭轉痙攣；肌張力不全肌肉萎縮扭曲症(Dystonia musculorum deformans))，痙攣性斜頸及其他障礙家族性震顫，及抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome)；IV.漸進性運動失調之症狀，例如，小腦退化(例如小腦皮質退化及橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA))；且脊髓小腦退化(Friedreich氏運動失調及相關病症)；V.中央自律神經系統衰退症狀(Shy-Drager症狀)；VI.合併肌肉弱化及無知覺變化的荒廢的症狀(運動神經元疾病，例如肌萎縮性側索硬化症、脊髓性肌萎縮(例如小兒脊髓性肌肉萎縮症(Werdnig-Hoffman)、少年型脊肌萎縮症(Wohlfart-Kugelberg-Welander)和其他形式的家族性脊髓性肌萎縮)、原發性側索硬化症、遺傳性痙攣性下半身麻痺；VII.合併肌肉弱化及知覺變化的荒廢的症狀(漸進神經肌肉萎縮；慢性家族性多發性神經病變)，例如腓肌萎縮症(Charcot-Marie-Tooth)，肥厚性間質性神經病變(Dejerine-Sottas)，以及各種形式的慢性漸進性神經病變；VIII漸進性視力喪失之症狀，例如視網膜色素性退化(retinitis pigmentosa)，以及遺傳性視神經萎縮(Leber氏病)。再者，本發明之化合物能用在核染質(chromatin)重新模式化。
於一具體例，本發明係關於一製藥組合物，包含：一治療上有效量之本發明之化合物酒石酸鹽或與其之複合體，及一藥學上可接受的擔體。於另一具體例，該製藥組合物為一液體配方。於又另一具體例，該製藥組合物為一水性配方。於又另一具體例，該液體配方為一非口服配方。於又另一具體例，該配方為一經靜脈內配方。本發明尚提供製藥組合物，包含本發明化合物之任意固體或液體實體形式。該微粒可微粉碎化，或為經凝集之顆粒、粉末、油、油狀懸浮物，或任意其他固體或液體物理形式。
本發明之化合物，及其衍生物、片段、類似物、同源物、藥學上可接受之鹽或水合物，可以與一藥學上可接受之擔體或賦形劑，一同包含在適於投予之製藥組合物。此種組合物一般包含：一治療有效量之以上任意化合物，以及一藥學上可接受之擔體。較佳地，治療癌症之有效量，為一選擇性引發適當腫瘤細胞之終端分化的有效量，且低於會對於病患造成毒性之量。
本發明之化合物可以藉由任意適當方式投予，包括但不限於：非經口、經靜脈、肌內、皮下、植入、口服、舌下、頰、鼻、肺、穿皮、局部、陰道、直腸，透過黏膜投予等。局部投予亦可涉及使用穿皮投予，例如穿皮貼片或離子電滲透裝置(iontophoresis device)。製藥製備物，包括含有本發明之化合物作為一有效成分的一固體、半固體或液體製備物(錠劑、丸粒、片劑、膠囊、栓劑、軟膏、藥膏、氣溶膠、粉末、液體、乳劑、懸浮、糖漿，注射劑等)，係適於以經選擇的模式投予。於一具體例，該製藥組合物係以口服投予，因此配方為適於口服投予之形式，亦即固體或液體製備物。適當之固體口服配方物，包括：錠劑、膠囊、藥片、顆粒劑、丸粒，小袋(sachet)及泡騰(effervescent)，粉末等。適當的液體口服配方物，包括：溶液、懸浮液、分散液、乳劑、油等。於本發明一具體例，該組合物配方為一膠囊。依照此具體例，本發明之組合物除活性化合物以外，尚包含鈍性的擔體或稀釋劑，一硬明膠膠囊。
通常用作為擔體或稀釋劑的鈍性賦形劑，例如，膠、澱粉、糖、纖維素性材料、丙烯酸酯或其混合物，可用於本發明之配方物。較佳的稀釋劑，為微結晶纖維素。該組合物可以進一步包含崩散劑(例如交聯羥甲纖維素鈉)，及一潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)，以及可額外地包含一種以上擇自於以下的添加劑：黏結劑、緩衝劑、蛋白酶抑制劑、界面活性劑、溶解劑、增塑劑、乳化劑、穩定劑、黏度增加劑、甜味劑、成膜劑，或其任意的組合。再者，本發明之組合物可為控制性釋放或立即釋放配方的形式。
針對液體配方物，藥學上可接受之擔體可為水性或非水性溶液、懸浮液、乳劑或油。非水性溶劑之例，有：丙二醇、聚乙二醇，以及可注射的有機酯，例如油酸乙酯。水性擔體，包括水、醇性/水性溶液、乳劑或懸浮液，包括鹽水及經緩衝介質。油之例，有石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油及魚肝油。溶液或懸浮液也可包括以下成分：無菌稀釋劑，例如：注射用水、鹽液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸酯，及用於調整滲透壓的藥劑，例如氯化鈉或葡萄糖。pH可以用酸或鹼調整，例如鹽酸或氫氧化鈉。
此外，該組合物可尚包含黏結劑(例如，刺槐豆膠(acacia)、玉米澱粉、明膠、卡波姆(Carbomer)、乙基纖維素、瓜爾膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮)、崩散劑(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸、二氧化矽、交聯羥甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾豆膠，澱粉鈉乙醇酸、Primogel)、各種pH及離子強度的緩衝劑(例如tris-HCI、乙酸鹽、磷酸鹽)，添加劑，例如，白蛋白或明膠，以防止吸附到表面，洗滌劑(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)、通透增強劑、溶解化劑(例如，甘油、聚乙二醇)、流動助劑(例如，膠體二氧化矽)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基苯甲醚)、安定化劑(例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素)、增稠劑(例如，卡波姆、膠體二氧化矽、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(例如，蔗糖、阿司巴甜(aspartame)、檸檬酸)、風味劑(例如，薄荷、水楊酸甲酯，或柳橙風味)、保存劑(例如，硫柳汞(Thimerosal)、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(parabens))、潤滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)、流動助劑(例如膠體二氧化矽)、塑化劑(例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳劑(例如卡波姆(Carbomer)、羥基丙基纖維素、月桂基硫酸鈉)、聚合物覆膜(例如，洛沙姆(poloxamer)或洛沙明(polox胺))、覆膜及成膜劑(例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)及/或佐劑。
於一具體例，該活性化合物，係與將保護此化合物免於迅宿從身體消失的擔體一起製備，例如控制性釋放的配方，包括植入物以及微膠囊化的遞送系統。可使用生物可降解、生體可相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚無水物、聚甘醇酸、膠原蛋白、聚原酯，及聚乳酸。製備此種配方物之方法，對於熟悉此技術之人士為明顯的。此等材料亦可由Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals,Inc.購得。微脂體懸浮液(包括含有單株抗體以將目標朝向受感染細胞之病毒抗原的微脂體)，亦可作為藥學上可接受之擔體。此等可依熟悉此項技術之人士所知的方法製備，例如美國專利號4,522,811所敘述者。
將口服用組合物配方為易投予及均勻劑量之劑量單位尤為有益。此處使用之劑量單位形式，係指針對欲治療之個體之物理上分離之單一劑量；各單位包含既定量之活性化合物，經計算會與必需的製藥擔體一起產生所望之療效。本發明之劑量單位形式的規格，係由該活性化合物之獨特特性、欲達成之特定療效、治療個體時之活性化合物在配方技術上的固有限制，所指定並直接依存。
該製藥組合物可以包含在一容器、袋或者分配器，並附加投予的說明書。
每日投予可以連續地重複數日至數年的期間。口服治療可連續進行1週至該病患終身。較佳為投予連續5天後，評估此病患以決定是否需要再投予。投予可以連續或間歇，例如連續治療數天後，接著是休息期。本發明之化合物可以在治療的第1天以靜脈內投予，在第2天及往後的所有連續的時日以口服投予。
製備含有活性成分之製藥組合物為該技術領域為人所知的，例如，藉由混合、造粒或打錠的處理。該活性治療成分，通常係與藥學上可接受且與該活性成分相容的賦形劑混合。針對口服投予，活性藥劑係與本用途用之添加物混合，例如載體、安定化劑或鈍性的稀釋劑，並且以慣常的方法轉換成適於投予的形式，例如，錠劑、膜衣錠、硬或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液等上所詳述者。
該化合物投予給病患之量，小於會對於病患造成毒性的量。於特定具體例，該化合物對病患的投予量，小於使得在病患血漿中之化合物濃度等於或超過該化合物毒性水平之量。較佳地，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約10nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約25nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約50nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約100nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約500nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約1000nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約2500nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約5000nM。在本發明實施時，該化合物對病患投予之最適量，取決於所使用之特定化合物，以及欲治療的癌症類型。
定義
以下列出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用語之定義，除非在個別或一較大群之一部分特殊情況中指明以外，定義適用於本份說明書及申請專利範圍。
“脂肪族基團”或“脂肪族”，為非芳香族結構，其可為飽和的(例如單鍵)或包含1個以上不飽和的單元，例如雙及/或參鍵。脂肪族基團可為直鏈，分支鏈或含碳環、氫，任意地，一個以上雜原子且可為經取代或未經取代的。一脂肪族基團當使用為連接基團時，較佳為包含約1至約24個原子，更佳為介於約4至約24個原子，更佳為介於約4-12個原子，更一般地為，介於約4至約8個原子。一脂肪族基團當使用為取代基時，較佳為包含約1至約24個原子，更佳為介於約1至約10個原子，更佳為介於約1-8個原子，更一般地為，介於約1至約6個原子。除了脂肪族碳氫化合物(aliphatic hydrocarbon)基團，脂肪族基團包括，例如多烷氧基烷基(polyalkoxyalkyl)，如聚亞烷基二醇(polyalkylene glycols)、多聚胺(poly胺)與聚亞氨(polyimine)，例如。此種脂肪族可進一步被取代。可以瞭解的是，脂肪族基團可包括於此敘述之烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基與經取代之炔基基團。
用語「經取代之羰基」包括含有一碳以雙鍵連結至一氧原子之化合物與部分及其互變異構形式。含經取代之羰基之部分的例子包括乙醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。用語「羰基部分」意指基團，例如「烷基羰基」基團，其中一烷基基團共價鍵結至一羰基基團，「烯基羰基」基團，其中一烯基基團共價鍵結至一羰基基團，「炔基羰基」基團，其中一炔基基團共價鍵結至一羰基基團，「芳基羰基」基團，其中一芳基基團共價附著至一羰基基團。此外，此用語也意指基團其中一或多個異原子為共價鍵結至羰基部分。例如，此用語包括部分，如胺基羰基部分(其中一氮原子結合至羰基基團的碳，例如一醯胺)。
用語「醯基」，係指氫、烷基，部分飽和的或完全飽和的環烷基、部分飽和的或完全飽和的雜環、芳基，及雜芳基取代的羰基。例如醯基，包括：例如(C1-C6)烷醯基(例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、第三丁基乙醯基等)、(C3-C6)環烷基羰基(例如，環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等)、雜環羰基(例如，吡咯啶基羰基、吡咯啶-2-酮-5-羰基、六氫吡啶基羰基、吡吼羰基、四氫呋喃基羰基等)、芳醯基(例如苯甲醯基)，及雜芳醯基(例如硫苯基-2-羰基、硫苯基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、1H-吡咯基-3-羰基、苯并[b]硫苯基-2-羰基等)。此外，醯基之該烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部分，可為在各定義中所述任一基團。當敘及為「任意地經取代」，則該醯基可為未經取代或任意地獨立地經取代以擇自於下列針對「經取代之」取代基中之族群中的1個以上取代基(一般而言，為1至3個取代基)，或者醯基之該烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部分，可各經以上較佳及更佳之取代基列表取代。
用語「烷基」代表具有1至約20個碳原子，或更佳為1至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烷基基團，為具有1至約10個碳原子之「低級烷基」基團。最佳者為具有1至約8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例，包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。
用語「烯基」，代表具有至少1個碳碳雙鍵之2至約20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烯基基團為具有2至約10個碳原子，更佳為約2至約8個碳原子之「低級烯基」基團。烯基基團之例，包括：乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4-甲基丁烯基。用語「烯基」及「低級烯基」，代表具有「順式」及「反式」方向，或者「E」及「Z」方向的基團。
用語「炔基」，代表具有至少1個碳碳參鍵之2至約20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之炔基基團為具有2至約10個碳原子，更佳為約2至約8個碳原子之「低級炔基」基團。炔基基團之例，包括：炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基，以及1-戊炔基。
用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原子之飽和的碳環基團。用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原子之飽和的碳環基團。更佳的環烷基基團，為具有3至約8個碳原子之「低級環烷基」基團。此種基團之例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
用語「環烯基」，代表具有3至12個碳原子之部分不飽和的碳環基團。具有2個雙鍵(可為或不為共軛)之部分不飽和碳環基團之環烯基基團，可稱為「環烷基二烯基」。更佳的環烯基基團為具有4至約8個碳原子的「低級環烯基」基團。此種基團之例包括環丁烯基、環戊烯基，及環己烯基。
用語「烷氧基」，代表直鏈或分支鏈含氧基團，各具有1至約20個碳原子，較佳地，1至約12個碳原子的烷基部分。更佳的烷氧基基團，為具有1至約10個，更佳為具有1至約8個碳原子的「低級烷氧基」基團。此種基團之例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，及第三丁氧基。
用語「烷氧基烷基」為烷基基團，具有1個以上烷氧基基團附著於此烷基基團，以形成單烷氧基烷基及二烷氧基烷基基團。
用語「芳基」單獨或組合，意指一碳環芳香族系統，包含了一、2或3個環，其中此等環可以突出的(pendent)方式附著，或者稠合。用語「芳基」，代表芳香族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯苯基。
用語「雜環(heterocyclyl,heterochcle,heterocyclic,heterocyclo)，代表飽和的、部分不飽和的，及不飽和的含雜原子的環狀基團，其亦可各稱為「雜環」、「雜環烯基」及「雜芳基」，其中雜原子可擇自於擇自於：氮、硫及氧。飽和的雜環基團例，包括含1至4個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團(例如吡咯啶基、咪唑啶基、六氫咯啶基、六氫吡基等)；包括1至2個氧個原子及1至3個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團(例如嗎啉基等)；包括1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團(例如噻唑啶基等)。部分不飽和的雜環基團之例，包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃及二氫噻唑。雜環基團可包括1個五價的氮，例如四唑陽離子及吡啶陽離子基團。
用語「雜環」亦包含雜環基團與芳基或環烷基基團稠合成的基團。此種稠合的二環基團，包括苯并呋喃、苯并噻吩等。
用語「雜芳基」，代表不飽和的雜環基團。雜芳基基團之例，包括不飽和的包含1至4個氮原子的3至6員之雜單環基團，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡吼基、嗒吼基、三唑基(例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；包括1至5個氮原子不飽和的縮合雜環基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并嗒吼基(例如四唑并[1,5-b]嗒吼基等)等；含一個氧原子之不飽和的3至6員雜單環基團，例如吡喃基、呋喃基等；含硫原子之不飽和3至6員雜單環基團，例如噻吩基等；含1至2個氧原子及1至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環基團，例如唑基、異唑基、二唑基(例如1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基等)等；含1至2個氧原子及1至3個氮原子不飽和的縮合雜環基團(例如苯并唑基、苯并二唑基等)；含1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環基團，例如噻唑基、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)等；含1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和縮合雜環基團(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。
用語「雜環烷基」，代表經雜環取代之烷基基團。更佳的雜環烷基基團為具有1至6個碳原子在雜環基團中的「低級雜環烷基」基團。
用語「烷硫基」，代表包含將具有1至約10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基基團附著於1個二價硫原子的基團。較佳的烷硫基基團，具有1至約20個碳原子或較佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的烷硫基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷硫基」基團。最佳的烷硫基基團具有1至約8個碳原子的低級烷基基團。此種低級烷硫基基團之例，為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基，及己硫基。
用語「芳烷基」或「芳基烷基」，代表經芳基取代之烷基基團，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基，及二苯基乙基。
用語「芳氧基」，代表經由氧原子附著於其他基團的芳基基團。
用語「芳烷氧基」或「芳基烷氧基」，係指經由氧原子附著於其他基團的芳烷基基團。
用語「胺基烷基」，代表經胺基基團取代之烷基基團。較佳的胺基烷基基團，具有包含約1至約20個碳原子，較佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的胺基烷基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級胺基烷基」。最佳的胺基烷基基團，具有1至8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例包括胺基甲基、胺基乙基等。
用語「烷基胺基」代表經取1或2個烷基基團取代的胺基。較佳的烷基胺基基團具有約1至約20個碳原子，更佳地至約12個碳原子之烷基基團。更佳的烷基胺基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷基胺基」。最佳的烷基胺基基團，具有1至約8個碳原子的低級烷基基團。適當的低級烷基胺基，可為單取代之N-烷基胺基或二取代之N,N-烷基胺基，例如N-甲基胺基、N-乙基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基等。
用語「連結基團」意指一有機結構，其連接一化合物的2部分。連結基團一般而言包含一直接鍵結，或原子例如氧或硫、一單元例如NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NH或一原子鏈，例如經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環，環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基、其中1個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結：O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；其中R8為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族。於一具體例，該連結基團B介於1-24個原子，較佳為4-24個原子，較佳為4-18個原子，更佳為4-12個原子，最佳為約4-10個原子。在一些實施例中，連結基團為一C(O)NH(烷基)鏈或一烷氧基鏈。可以瞭解的是，一不對稱連結基團，例如烷基芳基，可連接兩個結構上不同之部分於其兩個可能之定位之任一。
用語「經取代的」，係指將一給定構造中的一或多個氫取代為一特定取代基的基團，包括但不限定於：鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、烷基硫烷基、芳基硫烷基，烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、鹵烷基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基胺基、芳基胺基、烷基胺基烷基、芳基胺基烷基、胺基烷基胺基、羥基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、胺基羰基烷基、醯基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺醯基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環，及脂肪族基。應瞭解此取代基可進一步經取代。
為求簡化，本說明書定義及指出之化學結構，在對於熟悉此項技術領域之人士明白的適當結構情形，可為單價化學結構(例如烷基、芳基等)，或者多價。例如「烷基」結構可指單價基團(例如CH3-CH2-)，或於其他情形，「烷基」為一雙價連結構造，其中，熟悉此項技藝之人士將瞭解此烷基為一雙價基團(例如-CH2-CH2-)，等同於用語「亞烷基」。同樣地，有些情形雙價結構是需要的並敘述為「烷氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」，熟悉此項技藝之人士將瞭解用語「烷氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」係指其對應的雙價構造。
此處使用之用語「鹵素或鹵」，係指擇自於氟、氯、溴及碘的原子。
此處使用之用語「異常增生」係指不正常細胞生長。
詞組「附屬療法」，包含以藥劑治療一個體，而減輕或防止與本發明之組合療法相關連的副作用，包括但不限於該等藥劑，例如減少抗癌藥物之毒性，例如骨再吸收抑制劑、心臟保護性藥劑；防止或減少發生與化療、放療或手術相關連之噁心及嘔吐；或減少發生與投予骨髓抑制性(myelosuppressive)抗癌藥物相關連的感染。
此處使用之用語「血管新生」，係指形成血管。具體而言，血管新生為一多步驟過程，其中，內皮細胞於病灶分解並通過其基底膜侵入，通過腸基質朝向血管新生刺激源遷移，在遷移尖端的近側增生，組成血管，並再附著於新合成的基底膜(參見Folkman et al.,Adv.癌症Res.,Vol. 43,pp. 175-203(1985))。抗血管新生藥劑，妨礙此過程。妨礙此等步驟中之一些步驟的藥劑例，包括：thrombospondin-1、angiostatin、endostatin、干擾素α，及化合物，例如阻斷清除並建立新形成的血管遵循的路徑的酵素活性之基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，其；化合物，例如.α.v.β.3抑制劑，其妨礙血管細胞用來橋接母血管及腫瘤間的分子；藥劑，例如特別的COX-2抑制劑，其阻止形成新血管之細胞生長；及蛋白質系化合物，其同時地妨礙多個此等標靶。
此處使用之用語「細胞凋亡」，係指計畫性的細胞死亡，係由當年齡或細胞健康狀態及情形支配，由正常功能的人類及動物細胞的細胞核發出信號。「細胞凋亡誘發藥劑」觸發計畫性化的細胞死亡的過程。
此處使用之用語「癌症」，指一類疾病或病症，特徵為不受控制的細胞分裂及此等細胞入侵其他組織之能力，係藉由侵入而直接生長在鄰近組織內，或以轉移而植入到遠處的部位。
此處使用之用語「化合物」，包括具有此處所示之式之化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、同質異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物等。
此處使用之用語「裝置」，係指一種設備，通常為機械性或電性，用來實形一特定功能。
此處使用之用語「發育障礙」係指不正常細胞生長，且通常係指病理學家在切片中能認定之癌前病變早期形式。
此處使用之用語關於治療之個體方法的「有效量之個體化合物」，係指該個體化合物量，當以一部分劑量療程傳遞時，會造成相關於臨床可接受之標準的例如細胞增生及/或分化狀態及/或細胞生存率改變。此量可進一步放寬至某程度，一或多種瘤形成病症之症狀，包括但不限於：1)減少癌細胞數；2)減少腫瘤大小；3)抑制(亦即減慢至某個程度，較佳為停止)癌細胞滲透到周邊器官；4)抑制(亦即減慢至某個程度，較佳為停止)腫瘤轉移；5)抑制，到某個程度，的腫瘤生長；6)減輕或減少與該病症相關連之一或多種症狀；及/或7)減輕或減少與投予抗癌藥劑相關連的副作用。
此處使用之用語「增殖(hyperplasia)」，係指過度的細胞分裂或生長。
詞組「免疫治療藥劑」，係指利用接種，將用於轉送免疫提供者，例如，其他人或動物之免疫性，給宿主的藥劑。用語包含使用含有其他個體或動物產生之抗體的血清或γ球蛋白；非專一性全身性刺激；佐劑；活性專一性免疫療法；及過繼(adoptive)免疫療法。過繼免疫療法，係指藉由包括對宿主接種經敏感化之淋巴球、轉送因子、免疫RNA，或血清或γ球蛋白中之抗體，治療疾病的療法或藥劑。
在瘤形成、腫瘤生長或腫瘤細胞生長上下文的用語「抑制」，可理解為尤其，使初級及次級腫瘤出現延遲，減緩初級及次級腫瘤發育，減少發生初級及次級腫瘤、減慢或減少疾病之二次效果嚴重度、阻止腫瘤生長，及腫瘤退化。極端地，完全抑制，在此表示為防止(prevention)或化學防止(Chemoprevention)。
此處使用之用語「轉移」，係指癌細胞從原來的腫瘤部位經由血管及淋巴管而遷移到其他部分，而在其他組織產生癌症。轉移也用於指在遠處部位生長的二次癌症。
此處使用之用語「腫瘍(neoplasm)」，係指由於過度細胞分裂造成的不正常組織。腫瘍可為良性(非癌化)，或惡性(癌化)，且亦可稱為腫瘤。用語「瘤形成」，為造成腫瘤形成的致病過程。
此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若放著不處理可能會變成惡性。
用語「增生」意指細胞歷經有絲分裂。
詞組「磷酸肌醇3-激酶相關之疾病或病症」係指，疾病或病症之特徵為具有不適當的磷酸肌醇3-激酶活性或磷酸肌醇3-激酶過多活性。不適當的活性，係指；(i)在正常下不表現磷酸肌醇3-激酶之細胞中表現磷酸肌醇3-激酶；或(ii)由於增加之磷酸肌醇3-激酶表現造成不欲之細胞增生、分化及/或生長；或(iii)減少的磷酸肌醇3-激酶表現造成不欲之減少細胞增生、分化及/或生長。磷酸肌醇3-激酶過多活性，係指，編碼為一特定磷酸肌醇3-激酶之基因放大，或產生一水平之磷酸肌醇3-激酶活性，能相關於細胞增生、分化及/或生長病症(即，隨著磷酸肌醇3-激酶增加，細胞性病症之一或多種症狀的嚴重度增加)。
詞組「放射治療藥劑」，係指使用電磁或粒子放射以治療瘤形成。
此處使用之用語「再發」，係指一段時間的緩解(remission)後，癌症又再回復。此可能係由於未將起始癌症中的細胞完全移除，且可能發生於局部(與起始癌症相同部位)、區域性(起始癌症之鄰近，可能為淋巴結或組織)，及/或由於轉移而在遠處。
用語「治療」，係指任何過程、行為、應用、療法等，其中將哺乳動物，包括人類，施以醫療幫助，以直接或間接地改善該哺乳動物的情況。
用語「疫苗」，包括誘發病患之免疫系統藉由攻擊表現腫瘤關聯性抗原(Teas)之細胞以發動對抗該腫瘤之免疫反應的藥劑。
此處使用之用語「藥學上可接受之鹽」，係指該等鹽位於充分的醫學判斷之範圍內，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本技術領域者為熟知的。例如：S. M. Berge,et al.詳述藥學上可接受之鹽於J. Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原位地製備，或分開地藉由將游離鹼與適當之有機酸反應而製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於：無毒酸加成鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽，包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，包括適當之使用平衡離子例如氯化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性銨、四級銨及胺陽離子。
此處使用之用語「藥學上可接受之酯」，係指在體內水解之酯，並包括在人體內輕易崩解而離開其母化合物或其鹽之酯。適當之酯包括例如：衍生自藥學上可接受之脂肪族羧酸者，尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之酯之例，包括但不限於：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。
此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本發明之此等前驅藥，位於充分的醫學判斷之範圍內，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩性離子。此處使用之「前驅藥」，意指在體內藉由代謝(例如水解)可轉為本發明所示任何化合物者。許多形式之前驅藥在本技術領域為已知的，例如：討論於Bundgaard,(ed.),Design of Prodrug,Elsevier(1985);Widder,et al.(ed.)、Methods in Enzymology,vol. 4,Academic Press(1985);Krogsgaard-Larsen,et al.,(ed)、"Design and Application of Prodrug,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5、113-191(1991);Bundgaard,et al.,Journal of Drug DeliverReviews,8:1-38(1992);Bundgaard,J. of Pharmaceutical Sciences,77:285 et seq.(1988);Higuchi and Stella (eds.) Prodrug as Novel Drug Delivery System,American Chemical Society(1975)；及Bernard Testa ＆ Joachimmayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrugmetabolism: Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。
此處之用語「藥學上可接受之擔體」，意欲包括任意及所有溶劑、分散介質、覆膜、抗細菌性及抗真菌性藥劑、等張及吸收延遲劑等與製藥投予相容者，例如，無菌無熱原水。適當之擔體敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences的最新版本，為本領域的標準參考文件，引入於此作為參考。較佳之此種擔體或稀釋劑之例，包括但不限於：水、鹽水、finger’s溶液、葡萄糖溶劑，以及5%人類血清白蛋白。微脂體及非水性載體，例如固定油，也可使育。使用此種介質及藥劑在製藥上活性物質，在本技術領域係為人所知的。除非任意習知介質或藥劑與該活性物質不相容，可以考量其於該組合物之使用。附帶的活性化合物也可包含於該組合物中。
此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若不治療可能變成惡性。
此處使用之用語「個體」，意指一動物，該動物較佳為一哺乳動物。更佳為該哺乳動物為人類。一個體亦指例如：犬、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、魚、鳥等。
本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來修飾以增強選擇性的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所知且可包括增加對於一既定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)之生物穿透性、增加口服性、增加溶解性以便能以注射投予、改變代謝性及改變排泄速率。
該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外，各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及保護基方法學(保護及脫保護)，為此技術領域之人士所周知，包括例如：敘述於R. Larock,comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d. Ed.,John Wiley and Sons(1991);L. Fieser andm. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)；及L. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及之後的版本。
此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化學定義為(R)-或(S)-，或胺基酸，定義為(D)-或(L)-。本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一些此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之更細節可見Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Re溶液s(John Wiley & Sons,1981)。當此處所述化合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱中心，且除非有特別指明，則意指化合物包含E及Z幾何異構物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式也包含在內。此處所示任何碳-碳雙鍵之構造，係就方便而選，除非在本文中有如此敘述，其並非用來指定一特定的構造；因此，此處任意碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵描繪為反式者，可能為順式、反式或此兩種以任意比例之混合物。
藥學組合物
此處使用之用語「藥學上可接受之載體或賦形劑」，，意指一無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠囊化材料，或任意類型之配方輔材。一些可作為藥學上可接受之載體之例子，為糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖，環糊精，例如α、β、γ-環糊精；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如，羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯；粉末化黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油，例如花生油、綿籽油、紅花油、蔴油、橄欖油、玉米及黃豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝藥劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無致熱原水；等張鹽液；林格氏液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，及其他無毒性之可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及溶解化劑、著色劑、釋放藥劑、覆膜劑、甜味劑、風味劑及芳香藥劑、保存劑及抗氧化劑，視配方者之判斷，亦能存在於本組合物中。
本發明之製藥組合物，可經由口服、非口服、吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存器，較佳為經口投予或經由注射投予。本發明之製藥組合物，可包含任意習知無毒性之藥學上可接受之擔體、佐劑(adjuvant)或載體。於一些情形，配方之pH可以用藥學上可接受之酸、鹼或緩衝液予以調整，以增強配方化合物或其傳遞形式之安定性。此處使用之用語非經口服(parenteral)，包括：皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、關節滑液內、不連胸骨內、腱鞘內、病灶內，及顱內注射或灌流技術。
口服投予之液體劑型，包括藥學上可接受之之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如：水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其，綿籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、篦麻油及蔴油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，例如濕化劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。
注射用之製備物，例如：無菌注射用水性或含油懸浮液，可依照已知技術，使用適當分散或濕化劑及懸浮劑來配方。該無菌之注射用製備物，可為一無菌之注射用溶液、懸浮液或乳化液，溶於無毒之非口服之可接受的稀釋劑或溶劑，例如：為1,3-丁二醇中之溶液。於可接受之載體及溶劑之中，可採用者有水、林格氏液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌之固定油習知用作為溶劑或懸浮媒體。針對此用途，可採用各種品牌的固定油，包括合成之單或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如，油酸，被用在製備注射用物。
該注射用之配方可藉由以細菌不能通過之過濾膜而過濾，或將殺菌劑包含於無菌的固體組合物中以除菌，該無菌固體組合物可在使用前以無菌水或其他無菌之注射用媒體溶解或分散。
為了延長藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉內注射對於藥物之吸收。此目的可藉由使用對水溶解性不佳結晶化或之非結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率視溶解之速率而定，而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或者，可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉由形成該藥物之微膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸-聚羥基乙酸(polylactide-polyglycolide)而達成。視藥物與聚合物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚(原酯)及聚(無水物)。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。
直腸或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或擔體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常溫為固體但在體溫為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性化合物。
口服投予用的固體劑型，包括膠囊、錠劑、藥片、藥粉及顆粒。於此種固體劑型，係將該活性化合物與至少一種鈍性的藥學上可接受的賦形劑或擔體混合，例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或：a)充填劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及矽酸(silicic acid)、b)黏結劑，例如：羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠(acacia)、c)濕潤劑，例如甘油、d)崩散劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉(tapioca澱粉)、藻酸、某些矽酸鹽，及碳酸鈉、e)溶液阻滯劑，例如石蠟、f)吸收加速劑，例如四級銨化合物、g)濕化劑，例如鯨蠟醇，以及甘油單硬脂酯、h)吸收劑，例如高嶺土及皂黏土(bentonite clay)，及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及該等之混合物。於膠囊、錠劑以及藥片之情形，該劑型尚可包含緩衝劑。
相似類型之固體組合物，也可採用為軟及硬殼填充明膠膠囊之填充劑，此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。
該固體劑形錠劑、藥片(dragee)、膠囊、藥片(pill)及顆粒，可以採用製藥配方技術領域中為人周知的方法，製成帶有覆膜及殼，例如腸覆膜及其他覆膜。其可任意地包含不透明藥劑，且亦可為僅釋放活性成分的組合物，或較佳地，任意地以一延遲的方式，在某一部分的腸道釋放。可使用之嵌入組合物之例，包括聚合物質及蠟。
本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括：油膏(ointment)、糊劑、乳霜(cream)、乳液(lotion)、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌條件與藥學上可接受之擔體以及視需要的保存劑或緩衝液混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認為在本發明範圍以內。
在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
在本發明化合物以外，粉末及噴霧劑可包括賦形劑，例如：乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣，及聚醯胺粉末或其混合物。噴霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如氯氟碳氫化物。
穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒體中以製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。其速率可由提供一速率控制膜或將該化合物分散於一聚合物母體或凝膠而控制。
針對經肺的遞送，本發明之治療組合物，係以固體或液體顆粒形配方並投予至該病患，以藉由直接投予，例如吸進呼吸系統。為實施本發明製備之固體或液體顆粒形式的活性化合物，包括可吸入大小的顆粒：即，小至足以在吸入時通過口及喉頭，並進入支氣管及肺泡的大小。傳送氣溶膠化治療物，尤其氣溶膠化抗生素，為本領域中為人所知的(例如，參見美國專利號碼5,767,068至VanDevanter et al.,美國專利號碼5,508,269至Smith et al.及Wo 98/43,650，Montgomery，全部引入於此作為參考)。討論抗生素的肺的運送，可見於美國專利號碼6,014,969，引入於此作為參考。
此處所使用，本發明化合物「治療有效量」之用語，意指一化合物能提供欲治療個體一治療效果，於可適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例內。該療效可為客觀的(亦即，以某些測試或標記測量)或主觀的(亦即，個體指出徵狀或效果的感覺)。上述有效量之該化合物，可介於約0.1mg/Kg至約500mg/Kg，較佳為約1至約50mg/Kg。有效劑量取決於投予途徑以及是否能與其他藥劑共同使用而異。然應瞭解到，本發明之化合物及組合物的每日總使用量係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍內決定。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，於醫學領域為人所知的，包含：欲治療的病症以及該病症的嚴重度、所使用的特定化合物的活性、使用的特定組合物；病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投予時間、投予途徑，及該使用的特定化合物的排泄速率；處理的期間；與所使用的特定化合物組合或同時使用的藥物等。
本發明化合物對人類或其他動物之單次或分次投予的每日總劑量，例如為0.01~50mg/kg體重，或更通常為0.1至25mg/kg體重。單一劑量組合物可包含此量或多次量以達到該每日劑量。一般而言，於本發明之治療療程，包含對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予約10mg至約1000mg的本發明化合物。
此處所述配方化合物，可藉由例如經靜脈內、經動脈內、經皮下(subdermally)、經腹腔、經肌肉內，或經真皮下(subcutaneously)注射；或口服、經頜、經鼻腔、穿黏膜、局部，眼用製備物，或吸入，劑量為約0.1至約500mg/kg體重，或者介於1mg及1000mg/劑量，各4至120小時，或依照特定藥物之需要投予。此處之方法，係投予有效量的化合物或化合物組合物，以達到所望的或所述效果。一般而言，本發明之製藥組合物，係每天投予約1至約6次，或者，連續灌流。此種投予可用作為慢性或急性療法。可以與藥學上賦形劑或擔體組合以製程單一劑型之活性成分量，視欲治療之主體及特定的投予模式而定。一般的製備物包含約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，此等製備物可包含約20%至約80%活性化合物。
較以上所指劑量較低或較高之劑量可能是需要的。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，包含：所使用的特定化合物的活性、病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食、投予時間、排泄速率、藥物組合、疾病的嚴重度及病程、病狀及症狀、病患對該疾病之意向、主治醫師之判斷。
當病患之情況改善，視需要，可投予維持劑量之本發明化合物、組合物或組合。接著，當症狀減輕至一所望水平，視症狀，可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改善後之情況。然而，病患可能需要長期間歇的治療以防任何病狀再發生。
合成方法
本發明化合物及處理，將由以下代表性的合成流程(scheme)而更佳地被瞭解，本發明化合物可由以下方法製備。該等僅用於說明，並非限制本發明範圍。
【實施例】
本發明之化合物及處理，將以如下實施例更為明瞭，該等係僅用於說明，並不用於限制本發明範圍。對熟悉此領域之人士而言，對於所揭露之具體例，包括但不限於相關的化學結構、取代基、衍生物、配方及/或本發明之方法，在不偏離本發明精神及附帶專利申請範圍之範躊內進行各種變化及修飾為明顯的。
實施例1：N-羥基-5-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)戊醯胺(化合物3)之製備
步驟1a:1-(甲硫基過氧(m乙基thioperoxy))哌嗪三氟醋酸鹽(化合物0103)
化合物0101(10.0g,54mmol)、氯化甲磺醯(methanesulfonyl chloride)(6.5g,57mmol)與三乙胺(tri乙基胺)的混合物於CH2Cl2(50mL)中被攪拌在回流隔夜。將反應冷卻至室溫且過濾。將濾出液濃縮以產生化合物0102其被使用於下個步驟而無進一步純化。
化合物0102與三氟醋酸(15mL)於的混合物於CH2Cl2(100mL)中被攪拌於室溫3小時。將反應過濾且將濾出液濃縮以產生標題化合物0103(9.7g,66%)為白色固體。LCMS:165[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.99(s,3H),3.21(m,4H),3.33(m,4H),8.95(br s,2H)。
步驟1b:4-溴-1H-吲唑(化合物0106-3)
將於三氯甲烷(5mL)中之3-溴-2-甲基苯胺(3-bromo-2-m乙基aniline)(0104)(0.50g,2.69mmol)的溶液加入醋酸鉀(0.28g,2.82mmol)。將混合物以冰水浴冷卻且之後將醋酸酐(0.50mL,5.37mmol)加至其中。之後移除冰水浴且所產生之混合物攪拌於室溫10分鐘，之後一白色凝膠狀固體形成。之後加入18-冠-6(18-Crown-6)(0.14g,0.54mmol)然後亞硝酸異戊酯(isoamyl nitrite)(0.80mL,5.90mmol)。混合物之後於回流下加熱18小時。容許反應混合物冷卻，且被分於三氯甲烷(3×10mL)與飽和水性碳酸氫鈉(10mL)之間。將經結合之有機萃取物以鹽水(brine)(10mL)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以產生一未加工產物其藉由管柱色層分析管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚(petroleum醚)中,10% v/v)純化以產生1-(4-溴indrazol-1-基)-ethanone(0105)為一橘色固體(0.31g,49%)，及4-溴-1H-吲唑(0106-3)為一淡橘色固體(0.21g,40%)。化合物0105:LCMS: 239[M+1]+；1H NMR(400Hz,CDCl3)δ2.80(s,3H),7.41(t,J=6.8Hz,1H),7.50(d,J=6.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.40(d,J=6.8Hz,1H).化合物0106:LCMS:197[M+1]+ ； 1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.25(t,J=6.0Hz,1H),7.34(d,J=6.4Hz,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),8.12(s,1H).
於甲醇(5.0mL)中之化合物0105(0.30g,1.29mmol)的溶液加入6N水性HCl(3.0mL)。於室溫將混合物攪拌7小時。將甲醇蒸發且混合物被分為介於EtOAc(2×50mL)與水(5.0mL)之間。將經結合之有機層以鹽水(5.0mL)清洗,以Na2SO4乾燥,過濾並蒸發以產生4-溴-1H-吲唑(0106-3)(0.24g,94%)。
步驟　1c: 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吲唑(化合物0107-3)
將於DMSO(20mL)中之化合物0106(500mg,2.54mmol)與溴雙戊醯二硼(bis(pinacolato)diboron)(968mg,3.81mmol)的經攪拌溶液加入醋酸鉀(747mg,7.61mmol)與PdCl2(dppf)2(3mol%,62mg,0.076mmol)。以氬氣將混合物中的空氣除去且加熱至80℃，40小時。允許反應混合物冷卻且被分於水(50mL)與醚(3×50mL)之間。將經結合之有機層分開，以鹽水(50mL)清洗，以MgSO4乾燥，過濾且蒸發以產生未加工之材料其藉由管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,20% v/v)純化以產生化合物0107-3為一灰白色固體(370mg,60%): LCMS: 245[M+1]+;1H NMR(400Hz,CDCl3)δ1.41(s,12H),7.40(dd,J=6.8Hz,8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.90(d,J=6.8Hz,1H),8.50(s,1H)。
步驟1d：噻吩[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物0109)
將3-胺基-2-噻吩甲酸甲酯(m乙基3-胺基-2-thiophenecarboxylate)(0108)(13.48g,85.85mmol)與尿素(29.75g,0.43mol)之混合物加熱至190℃，2小時。將熱反應混合物倒入氫氧化鈉溶液且藉由過濾移除不溶材料。之後藉由2N HCl溶液將混合物酸化。將所產生之固體藉由過濾來收集，乾燥以產生標題化合物0109(9.62g,67%)為一白色固體：LCMS: 169[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ6.92(d,J=4.0Hz,1H),8.04(d,J=4.0Hz,1H),11.19(d,J=14.0Hz,1H),11.60(s,1H)。
步驟1e: 2,4-二氯噻吩[3,2-d]嘧啶(化合物0110)
將化合物0109(9.49g,56.49mmol)與氧氯化磷(150mL)之混合物加熱於回流，10小時。之後移除溶劑且殘餘物倒於冰/水以強有力攪拌以產生標題化合物0110(8.62g,74%)為一白色固體：LCMS: 205[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(d,J=5.6Hz,1H),8.05(d,J=5.6Hz,1H)。
步驟1f: 4-(2-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(化合物0111)
於甲醇(150mL)中之化合物0110(8.68g,42.34mmol)與嗎啉(8.11mL,93.15mmol)的混合物於室溫攪拌1小時。之後將混合物過濾，以水(50mL x 3)與甲醇(50mL x 1)清洗以產生標題化合物0111(11.04g,100%)為一白色固體：LCMS: 256[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ3.76(t,J=4.8Hz,4H),3.91(t,J=4.8Hz,4H),7.41(d,J=5.6Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H)。
步驟1g: 2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(化合物0112)
將於乾四氫呋喃(40mL)中之化合物0111的懸浮液(1.75g,6.85mmol)在-78℃下加入於THF/hexane(20.55mL,41.1mmol)中之LDA的2.0M溶液。於攪拌1小時後，加入乾N,N-二甲基甲醯胺(3.2mL,41.1mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時且之後緩慢加熱至室溫。再進一步於室溫攪拌10小時後，將反應混合物倒至NH4Cl飽和溶液，以乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，以Na2SO4乾燥並過濾。將濾出液濃縮以留下一殘餘物，其以乙酸乙酯(10mL x 2)清洗以產生標題化合物0112(0.66g,35%)為一黃色固體：LCMS: 284[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ3.76(t,J=4.8Hz,4H),4.10(t,J=4.8Hz,4H),8.29(s,1H),10.21(s,1H)。
步驟1h: 4-(2-Cloro-6-((4-(甲硫基過氧)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(化合物0113)
將於三氯甲烷(30ml)中之化合物0112(1.10g,3.89mmol)、0103(2.20g,7.78mmol)、三乙胺(471mg,4.7mmol)與四異丙基鈦酸酯(titanium tetraisopropanolate)(1.30g,4.67mmol)之混合物攪拌於回流整夜。之後移除溶劑，且加入1,2-二氯乙烷(40mL)與氰基硼氫化鈉(sodium cyanborohydride)(368mg,5.84mmol)。之後於室溫攪拌反應混合物12小時。將反應物濃縮且所產生之固體以乙醇再結晶以產生標題化合物0113(800mg,48%)為一黃色固體：LCMs: 432[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ2.57(t,J=4.4Hz,4H),2.89(s,3H),3.13(t,J=4.4Hz,4H),3.74(t,J=5.2Hz,4H),3.88(t,J=5.2Hz,4H),3.91(s,2H),7.31(s,1H)。
步驟1i: 4-(2-氯-6-((4-(甲硫基過氧)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(化合物0114)
A mixture of於甲苯(20mL),乙醇(12mL)與水(5.6mL)中之化合物0113(800mg,1.86mmol)、0107-3(500mg,2.04mmol)、碳酸氫鈉(470mg,5.58mmol)與雙(三苯基膦)氯化钯(0)(bis(triphenylphosphine)palladium(0) chloride)(80mg,0.093mmol)的混合物以氮氣注滿且於微波照射下加熱於120℃，1小時。反應混合物被分於二氯甲烷與水之間。將有機層分開且以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。所產生之殘餘物藉由管柱色層分析(矽膠，二氯甲烷,2%,v/v)純化以產生標題化合物0114(350mg,37%)為一白色固體. mp 148-149℃. LCMS: 514[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.70(t,J=4.4Hz,4H),2.81(s,3H),3.13(t,J=4.4Hz,4H),3.92(m,6H),4.09(t,J=5.6Hz,4H),7.41(s,1H),7.50(m,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d,J=6.8Hz,1H),9.00(s,1H),10.32(br s,1H)。步驟1j：乙基5-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)戊酸鹽(化合物0116-3)與乙基5-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)戊酸鹽(化合物0115-3)
於乙腈(50mL)中之化合物0114(370mg,0.72mmol),乙基5-溴戊酸鹽(181mg,0.87mmol)與碳酸鉀(199mg,1.44mmol)之混合物被回流加熱58小時。將溶劑移除且殘餘物被分於二氯甲烷與水之間。將有機層分開且以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以產生一未加工產物其藉由prep-HPLC純化以產生標題化合物0115-3(80mg,17%)與0116-3(60mg,13%)。
化合物0115-3：白色固體；LCMS: 642[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.61(m,2H),1.94(m,2H),2.26(t,J=7.2Hz,2H),2.62(t,J=4.4Hz,4H),2.74(s,3H),3.23(t,J=4.4Hz,4H),3.84(m,6H),4.01(m,6H),4.38(t,J=6.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.42(m,2H),8.17(m,1H),8.81(s,1H). 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.2,161.6,159.5,157.1,147.8,139.3,133.7,131.2,125.0,123.0,121.4,120.8,112.1,109.7,65.8(2C),59.3,56.3,51.4,47.5(2C),45.6(2C),44.8(2C),33.5,32.8,28.6,21.2,13.2.
化合物0116-3：白色固體；LCMS: 642[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.60(m,2H),2.06(m,2H),2.29(t,J=7.2Hz,2H),2.63(s,4H),2.74(s,3H),3.24(s,4H),3.84(m,6H),4.04(m,6H),4.43(t,J=6.8Hz,2H),7.33(m,2H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),8.19(d,J=6.8Hz,1H),8.82(s,1H). 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.1,161.5,159.5,156.9,148.8,147.4,130.0,124.6,123.1,122.2,119.0,118.8,112.0,65.8(2C),59.4,56.3,52.4,51.4(2C),45.5(2C),44.8(2C),33.5,32.7,28.6,21.1,13.1.
步驟1k: N-羥基-5-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉thien-[3,2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)戊醯胺(化合物3)
於甲醇(24mL)中之羥胺鹽酸(4.67g,67mmol)的經攪拌溶液於0℃加入於甲醇(14mL)中氫氧化鉀(5.61g,100mmol)的溶液。於加入後，將混合物於0℃攪拌30分鐘。將所產生之沈澱濾除且濾出液製備為未固定之(free)羥胺溶液。
以上新鮮配製之羥胺溶液(4.00mL)置於10mL燒瓶中。將化合物0115-3(80mg,0.12mmol)加至此溶液且攪拌於0-10℃，15分鐘。反應製程由TLC監控。在反應完成後，將反應物過濾。將所收集固體以水與甲醇清洗，乾燥以產生化合物3(45mg,58%)為一白色固體：mp139-143℃. LCMS: 629[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ1.47(m,2H),1.83(m,2H),1.98(t,J=7.4Hz,2H),2.62(s,4H),2.91(s,3H),3.17(s,4H),3.84(s,4H),3.86(s,2H),4.01(m,4H),4.47(t,J=6.6Hz,2H),7.52(m,2H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),8.24(d,J=6.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.86(s,1H),10.36(s,1H)。
實施例2: N-羥基-3-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙醯胺(化合物4)之製備
步驟2a：乙基6-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)己酸鹽(化合物0116-4)與乙基3-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙酸鹽(化合物0115-4)於乙腈(50mL)中之化合物0114(160mg,0.31mmol)、乙基6-溴己酸鹽(83mg,0.37mmol)與碳酸鉀(85mg,0.62mmol)的混合物被回流加熱整夜。將溶劑移除且殘餘物被分於二氯甲烷與水之間。有機層被分開且以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾與於真空蒸發。所產生之殘餘物藉由prep-HPLC純化以產生標題化合物0116-4(40mg,20%)與0115-4(70mg,34%)。化合物0116-4：一油狀物；LCMS: 657[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.34(m,2H),1.60(m,2H),2.02(m,2H),2.22(t,J=7.2Hz,2H),2.62(s,4H),2.73(s,3H),3.23(m,4H),3.82(s,2H),3.84(m,4H),4.00(m,6H),4.40(t,J=7.2Hz,2H),7.33(m,2H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),8.19(d,J=6.8Hz,1H),8.82(s,1H). 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.4,161.7,159.6,156.7,148.6,147.5,130.1,124.6,123.1,122.1,119.2,118.8,112.0,65.8,59.4,56.4,52.6,51.2,45.3,44.8,33.3,32.9,29.3,25.1,23.4,13.4.化合物0115-4：一油狀物；LCMS: 657[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.27(m,2H),1.59(m,2H),1.90(m,2H),2.19(t,J=7.2Hz,2H),2.61(m,4H),2.72(s,3H),3.22(m,4H),3.83(m,6H),4.00(m,6H),4.35(t,J=7.2Hz,2H),7.31(s,1H),7.41(m,2H),8.16(m,1H),8.81(s,1H). 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.6,161.7,159.8,157.1,147.7,139.2,133.5,131.2,124.9,123.2,121.4,120.7,112.1,109.7,65.8(2C),59.2,56.3,51.4,47.7,45.6,44.8,33.5,33.0,28.6,23.5,19.8,13.2。
步驟2b: N-羥基-3-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙醯胺(化合物4)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0115-4(210mg,0.32mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(5.0mL)製備標題化合物4為一黃色固體(45mg,22%): mp 186-187℃. LCMS: 643[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.22(m,2H),1.52(m,2H),1.84-1.93(m,4H),2.61(m,4H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.82-3.85(m,4H),3.95(s,2H),3.99-4.01(m,4H),4.44(t,J=6.8Hz,2H),7.51(m,2H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.85(s,1H),10.30(s,1H)。
實施例3: N-羥基-7-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)庚醯胺(化合物5)之製備
步驟3a：乙基7-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)庚酸鹽(化合物0116-5)與乙基7-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)庚酸鹽(化合物0115-5)使用相似敘述於化合物0115-3與化合物0116-3(實施例1)之步驟自於乙腈(25mL)中之0114(280mg,0.55mmol)、乙基7-溴庚酸鹽(133mg,0.65mmol)與碳酸鉀(152mg,1.10mmol)製備標題化合物0115-5(110mg,27%)與0116-5(60mg,16%)：化合物0115-3：白色固體；LCMS: 670[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDC13)：δ1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.29(m,4H),1.46(m,2H),1.84(m,2H),2.23(t,J=7.2Hz,2H),2.61(s,4H),2.91(s,3H),3.16(s,4H),3.83(m,4H),3.95(s,2H),4.00(m,6H),4.45(t,J=6.6Hz,2H),7.51(m,2H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=6.8Hz 1H),8.86(s,1H).化合物0116-3: a白色固體;LCMS: 670[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.31(m,4H),1.53(m,2H),1.97(m,2H),2.25(t,J=7.6Hz,2H),2.61(s,4H),2.91(s,3H),3.17(s,4H),3.83(m,4H),3.95(s,2H),4.00(m,6H),4.50(t,J=7.0Hz,2H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=6.8Hz 1H),9.02(s,1H).
步驟3b: N-羥基-7-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)庚醯胺(heptanamide)(化合物5)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0115-5(100mg,0.15mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4.0mL)製備標題化合物5為一白色固體(70mg,71%): mp 127-130℃. LCMS: 657[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ1.26(s,4H),1.44(m,2H),1.84(m,2H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),2.61(s,4H),2.91(s,3H),3.16(s,4H),3.83(m,4H),3.95(s,2H),4.00(m,4H),4.45(t,J=6.8Hz,2H),7.5(m,2H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),8.23(d,J=7.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.86(s,1H),10.32(s,1H).
實施例4：N-羥基-5-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)戊醯胺(化合物7)之製備
使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0116-3(60mg,0.12mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4.0mL)製備標題化合物7為一白色固體(35mg,47%): mp 146-169℃. LCMS: 629[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ1.57(m,2H),2.00(m,2H),2.07(t,J=7.2Hz,2H),2.67(s,4H),2.97(s,3H),3.23(s,4H),3.89(s,4H),4.01(s,2H),4.04(m,4H),4.57(t,J=7.0Hz,2H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d,J=6.8Hz,1H),9.08(s,1H)。
實施例5: N-羥基-6-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)己醯胺(hexanamide)(化合物8)之製備
使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0116-4(140mg,0.21mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(5.0mL)製備標題化合物8為一黃色固體(15mg,11%): mp 124-125 ℃. LCMS: 643[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ1.23(m,2H),1.55(m,2H),1.92-1.97(m,4H),2.61(m,4H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.82-3.85(m,4H),3.95(s,2H),3.99-4.01(m,4H),4.50(t,J=6.8Hz,2H),7.37(m,1H),7.53(s,2H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=6.8Hz,1H),8.64(s,1H),9.02(s,1H),10.31(s,1H)。
實施例6: N-羥基-7-(4-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)庚醯胺(化合物9)之製備
使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0116-5(60mg,0.09mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4.0mL)製備標題化合物9為一白色固體(45mg,76%): mp 123-126 ℃. LCMS: 657[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ1.29(s,4H),1.48(m,2H),1.93(m,4H),2.61(s,4H),2.91(s,3H),3.16(s,4H),3.83(m,4H),3.95(s,2H),3.98(m,4H),4.50(t,J=7.0Hz,2H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.65(s,1H),9.03(s,1H),10.32(s,1H)。
實施例7: 5-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羥基戊醯胺(化合物11)之製備
步驟7a：叔丁基-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸鹽(化合物0201)將於三氯甲烷(50mL)中0112(4.0g,14.10mmol)與叔丁基哌嗪-1-羧酸鹽(3.94g,21.15mmol)的混合物加入四異丙氧基酞異丙醇酞(tetraisopyl titanate)(4.81g,16.92mmol)。將混合物攪拌於室溫整夜。將溶劑於減壓下移除。將殘餘物溶於ClCH2CH2Cl(60mL)中且將NaBH3CN(1.33g,21.15mmol)加至混合物。混合物於室溫攪拌4小時且以NaHCO3溶液稀釋。混合物之後以乙酸乙酯萃取。有機相被分開，乾燥且濃縮以獲得產物0201(5.2g,81%): LCMS: 454[M+1]+;1H NMR(400Hz,CDCl3)δ1.46(s,9H),2.49(s,4H),3.47(t,J=4.4Hz,4H),3.80(s,2H),3.84(t,J=5.2Hz,4H),3.99(t,J=4.8Hz,4H),7.17(s,1H)。
步驟7b: 4-(2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(化合物0202)將於二噁烷(dioxane)中之0201(5.2g,11.45mmol)的混合物加入4N HCl/二噁烷(30mL)在N2下。將混合物攪拌於室溫5小時。將混合物倒至水水(30mL)中，飽和NaHCO3溶液調整pH 7，以乙酸乙酯萃取，乾燥並濃縮以獲得產物0202(3.0g,74%): LCMS: 354[M+1]+；1H NMR(400Hz,CDCl3)δ2.52(s,4H),2.93(t,J=4.8Hz,4H),3.78(s,2H),3.84(t,J=4.8Hz,4H),3.99(t,J=4.4Hz,4H),7.16(s,1H)。
步驟7c：乙基5-(4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)戊酸鹽(化合物0203-11)將於DMF(3mL)中之0202(0.3g,0.85mmol)混合物加入Cs2CO3(0.61g,1.87mmol)與乙基5-溴戊酸鹽(0.2g,0.93mmol)。將混合物於室溫攪拌整夜且之後倒入水(10mL)中。以乙酸乙酯萃取混合物。有機相被分開且以水(10mL x 5)與鹽水清洗,以Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以獲得產物0203-11(0.36g,80%)為一灰色固體：LCMS: 482[M+1]+；1H NMR(400Hz,CDCl3)δ1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.52-1.69(m,6H),2.30-2.37(s,2H),2.55(m,6H),3.79(s,2H),3.84(t,J=5.2Hz,4H),3.98(t,J=4.4Hz,4H),4.13(q,J=6.8Hz,2H),7.16(s,1H)。
步驟7d：乙基5-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)戊酸鹽(化合物0204-11)將於甲苯(4.8mL)、乙醇(2.5mL)與水(1.3mL)中之0203-11(250mg,0.52mmol)、0107-3(140mg,0.57mmol)、NaHCO3(131mg,1.56mmol)與Pd(dppf)2Cl2(18mg,0.026mmol)的混合物以N2注滿且加熱於微波照射下於130℃，2小時。將混合物加入水(10mL)且以乙酸乙酯萃取。有機相被分開且以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以產生未加工之產物其藉由矽膠管柱(甲醇於二氯甲烷中5% v/v)純化以獲得標題產物0204-11為一白色固體(62mg,21%): LCMS: 565[M+2]+;1H NMR(400Hz,CDCl3)δ1.23(m,3H),1.27(m,2H),1.55(m,2H),1.65(m,2H),2.32(t,J=7.6Hz,2H),2.40(m,2H),2.54(m,2H),2.64(m,4H),3.86(s,2H),3.92(t,J=4.8Hz,4H),4.09(t,J=5.2Hz,4H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.50(t,J=7.2Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),8.28(dd,J=7.2Hz,0.8Hz,1H),9.01(d,J=1.2Hz,1H).
步驟7e: 5-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羥基戊醯胺(化合物11)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0204-11(129mg,0.23mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(1.0mL,1.77mol/L)製備標題化合物11為一白色固體(21mg,17%):m.p. 125-127℃,LCMS: 552[M+2]+;1H NMR(400Hz,DMSO-d 6)δ1.23(s,2H),1.39(m,2H),1.48(m,2H),1.94(t,J=7.6Hz,2H),2.09(s,2H),2.26(t,J=6.8Hz,,2H),2.50(m,4H),2.64(m,4H),3.86(m,6H),4.00(m,4H),7.47(t,J=6.8Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.88(s,1H),10.27(s,1H),13.20(s,1H).
實施例8: 6-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d)嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羥基己醯胺(化合物12)之製備
步驟8a：乙基6-(4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)己酸鹽(化合物0203-12)使用相似敘述於化合物0203-11(實施例7)之步驟自0202(0.5g,1.41mmol)、Cs2CO3(0.92g,2.82mmol)與乙基6-溴己酸鹽(0.35g,1.55mmol)製備標題化合物0203-12為一灰色固體(0.57g,82%): LCMS: 496[M+1]+;1H NMR(400Hz,CDCl3)δ1.25(m,4H),1.34(m,2H),1.64(m,2H),2.30(t,J=7.6Hz,2H),2.38(m,2H),2.60(m,8H),3.80(s,2H),3.84(t,J=4.4Hz,4H),3.40(t,J=4.8Hz,4H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),7.16(s,1H)。
步驟8b：乙基6-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)己酸鹽(化合物0204-12)使用相似敘述於化合物0204-11(實施例7)之步驟自於甲苯(5.6mL)、乙醇(3mL)與水(1.5mL)中之0203-12(295mg,0.61mmol)、0107-3(164mg,0.67mmol)、NaHCO3(150mg,1.79mmol)與Pd(dppf)2Cl2(23mg,0.031mmol)製備標題化合物0204-12為一白色固體(56mg,16%): LCMS: 579[M+2]+;1H NMR(400Hz,CDCl3)δ1.25(t,J=7.6Hz,3H),1.41(m,2H),1.67(m,2H),1.81(m,2H),2.32(t,J=7.2Hz,2H),3.02(m,8H),3.61(m,2H),3.96(m,5H),4.13(q,J=14.4Hz,2H),4.19(m,2H),7.39(t,J=7.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.97(d,J=6.8Hz,1H),8.50(s,1H).
步驟8c: 6-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羥基己醯胺(化合物12)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0204-12(120mg,0.21mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(1.0mL,1.77mol/L)製備標題化合物12為一白色固體(15mg,13%)f: m. p. 123-124℃,LCMS: 565[M+1]+;1H NMR(400Hz,DMSO-d 6)δ1.23(m,2H),1.26(m,2H),1.36(m,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),2.25(t,J=6.8Hz,2H),2.39(m,4H),3.30(m,4H),3.85(m,6H),4.00(t,J=5.2Hz,4H),7.47(d,J=15.2Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.88(s,1H)。
實施例9: 7-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羥基庚醯胺(化合物13)之製備
步驟9a：乙基7-(4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚酸鹽(化合物0203-13)使用相似敘述於化合物0203-11(實施例7)之步驟自0202(0.5g,1.41mmol)、Cs2CO3(0.92g,2.82mmol)與乙基6-溴己酸鹽(0.35g,1.55mmol)製備標題化合物0203-13為一灰色固體(0.55g,76%): 512[M+2]+;1H NMR(400Hz,DMSO-d 6)δ1.17(t,J=6.8Hz,3H),1.28(m,4H),1.52(m,2H),1.61(m,2H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),2.49(m,4H),3.05(m,6H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),3.88(t,J=4.8Hz,2H),3.97(m,2H),4.04(q,J=14Hz,2H),7.34(s,1H)
步驟9b：乙基7-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚酸鹽(化合物0204-13)使用相似敘述於化合物0204-11(實施例7)之步驟自於甲苯(5.5mL)、EtOH(3mL)與水(1.5mL)中之0203-13(300mg,0.60mmol)、0107-3(162mg,0.67mmol)、NaHCO3(151mg,1.80mmol)與Pd(dppf)2Cl2(21mg,0.03mmol)製備標題化合物0204-13為一白色固體(56mg,16%): LCMS: 592[M+1]+;1H NMR(400Hz,CDCl3)δ1.25(m,3H),1.33(m,4H),1.51(m,2H),1.63(m,2H),2.29(t,J=7.6Hz,2H),2.37(m,2H),2.52(m,4H),2.64(m,,4H),3.86(s,2H),3.92(t,J=4.4Hz,4H),4.09(t,J=6.0Hz,4H),4.12(q,J=14.4Hz,2H),7.38(s,1H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),8.28(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H),9.02(d,J=0.8Hz,1H).
步驟9c: 7-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-yl)甲基)哌嗪-1-基)-N-羥基庚醯胺(化合物13)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0204-13(68mg,0.11mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(0.5mL,1.77mol/L)製備標題化合物13為一白色固體(25mg,37%): m. p. 119-122℃,LCMS: 580[M+2]+;1H NMR(400Hz,DMSO-d 6)δ1.27(m,4H),1.50(m,2H),1.62(m,2H),1.94(t,J=6.8Hz,2H),2.47(m,4H),3.06(m,6H),3.85(t,J=4.0Hz,4H),4.02(m,6H),4.00(t,J=5.2Hz,4H),7.49(t,J=8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.87(s,1H),9.39(s,1H),10.35(s,1H)。
實施例10: 2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物14)之製備
步驟10a:(Z)-乙基-2-(乙氧基甲基)-3-甲氧基丙烯酸鹽(化合物0302)將鈉(13.8g)加至苯(200mL)與乙醇(27g)之混合物於室溫下。將上述混合物緩慢加入甲酸乙酯(45.0g,0.61mol)與3-乙氧基丙酸乙酯(ethyl 3-ethoxypropionate)(44.0g,0.30mol)之混合物於0℃。所產生之反應混合物攪拌2小時，之後加入硫酸二甲酯(76.0g,0.61mol)且攪拌於50℃，小時。將混合物過濾，且濾出液以水清洗。有機層被分開且加入三乙基銨氯化銨(triethylammonium chloride)(40.0g,0.29mol)與氫氧化鈉(7.00g,0.175mol)。所產生之混合物攪拌4小時之後過濾。濾出液以水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以產生一殘餘物其於真空下蒸餾以提供化合物0302(18.8g,33%)，其直接使用於下個步驟而無進一步純化：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(m,6H),3.48(m,3H),3.63(m,3H),4.20(m,2H)。
步驟10b:乙基2-橋氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0303)將於乙醇(300mL)中之化合物0302(21.4g,0.11mol)、尿素(5.70g,0.095mol)與經濃縮之鹽酸(36%~38%,5mL)的混合物加熱於回流整夜。在蒸發後，殘餘物自乙醇再結晶以產生化合物0303(7.80g,65%)為一無色折光物(prisms):LCMS:171[M+1]+,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.27(t,J=7.2Hz,3H),4.19(m,4H),5.28(s,1H),7.21(d,J=5.6Hz,1H),7.40(s,1H).
步驟10c:乙基2-橋氧-1,2-二氫嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0304)將於醋酸(55mL)中之化合物0303(2.50g,14.7mmol)與溴(2.40g,15mmol)的溶液加熱於回流1.5小時。移除溶劑獲得未加工之化合物0304(3.60g,99%)其直接使用於下個步驟而無進一步純化：. LCMS: 169[M+1]+,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.27(t,J=7.2Hz,3H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),8.85(s,2H),12.19(ds,2H)。
步驟10d：乙基2-氯嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0305)將化合物0304(3.60g,21mmol)、氧氯化磷(phosphorus oxychloride)(25mL)與N,N-二甲苯胺(N,N-dimethylaniline)(2.5mL)之混合物加熱於回流1.5小時。之後移除溶劑，將冰水(10mL)加至殘餘物。將混合物加入2N NaOH(90ml)，且以EtOAc萃取。將有機層蒸發並藉由管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,5% v/v)純化以產生化合物0305(1.20g,30%): LCMs: 187[M+1]+,1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.42(t,J=7.5Hz,3H),4.48(q,J=7.5Hz,2H),9.15(s,2H);1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.33(t,J=6.8Hz,3H);4.37(q,J=6.8Hz,2H),9.18(s,2H).
步驟10e：乙基2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0306)將於DMF(50mL)中之化合物0305(1.10g,5.9mmol)與哌嗪(1.02g,11.8mmol)的混合物於室溫攪拌1.5小時。將混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗並乾燥、濃縮以產生化合物0306(1.20g,86%): LCMS: 237[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.73(t,J=5.2Hz,4H),3.77(t,J=5.2Hz,4H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),8.76(s,2H)。
步驟10f：乙基2-(4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0307)央於三氯甲烷(40mL)中化合物0112(500mg,1.77mmol)與化合物0306(376mg,1.59mmol)的混合物加入四異丙氧基酞異丙醇酞(754mg,2.66mmol)。將混合物攪拌於回流整夜。將溶劑蒸發且之後加入1,2-二氯乙烷(50mL)與氰基硼氫化鈉(168mg,2.66mmol)。所產生之混合物攪拌於室溫12小時。將混合物倒入飽和NaHCO3且以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。有機層被分開且蒸發以獲得一混合物其藉由經由矽膠之管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中10% v/v)純化以產生化合物0307(270mg,34%)為一黃色固體：LCMS: 504[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(t,J=6.8Hz,3H),2.62(s,4H),3.85(m,6H),4.00(m,8H),4.33(q,J=6.8Hz,2H),7.26(s,1H),8.84(s,2H)。
步驟10g：乙基2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0308)使用相似敘述於化合物0204-11(實施例7)之步驟自於甲苯(4.7mL)、乙醇(2.8mL)與水(1.2mL)中之0307(220mg,0.44mmol)、0107-3(161mg,0.66mmol)、NaHCO3(111mg,1.32mmol)與Pd(dppf)2Cl2(19mg,0.022mmol)製備標題化合物0308為一黃色固體(60mg,23%):LCMS: 586[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.35(t,J=6.8Hz,3H),2.66(s,4H),3.93(m,6H),4.01(m,4H),4.11(m,4H),4.33(q,J=6.8Hz,2H),7.41(s,1H),7.51(m,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d,J=6.8Hz,1H),8.84(s,2H),9.01(s,1H)。
步驟10h: 2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物14)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0308(60mg,0.10mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(3.0mL,1.77mol/L)製備標題化合物14為一黃色固體(30mg,52%): mp 209-221℃.LCMS: 573[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ).δ2.59(s,4H),3.85(m,8H),3.95(s,2H),4.01(m,4H),7.47(m,1H),7.52(m,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.23(d,J=6.8Hz,1H),8.68(s,2H),8.89(s,1H),9.00(s,1H),11.07(s,1H),13.19(s,1H)。
實施例11: 2-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物15)之製備
步驟11a：乙基2-(4-(胺基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0401)於2-(二甲基胺基)乙醯胺(2-(dimethylamino)乙烯胺)(50mL)中之0405(1.10g,5.9mmol)、哌啶-4-基甲胺(piperidin-4-yl甲胺)(1.35g,11.8mmol)的混合物攪拌於室溫1.5小時。在移除溶劑後，殘餘物藉由經由矽膠之管柱色層分析(CH3OH於CH2Cl2 6% v/v中)純化以產生需要之產物0401(1.27g,81%): LCMS: 265[M+1]+,1H NMR(400MHz,CDCl3): δ1.16(m,2H),1.22(m,5H),1.36(m,1H),1.64(m,1H),1.85(d,J=12Hz,2H),2.62(d,J=6.42Hz,2H),2.94(ds,J=12.8Hz,J=2.4Hz,2H),4.91(d,J=11.2Hz,2H),7.26(s,1H),8.82(s,2H)。
步驟11b：乙基2-(4-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0402-15)將於三氯甲烷(50mL)中之化合物0112(589mg,2.08mmol)與化合物0401(500mg,1.89mmol)的混合物加入四異丙氧基酞異丙醇酞(644mg,2.26mmol)。將混合物攪拌於回流整夜。將溶劑移除且加入1,2-二氯乙烷(30mL)與氰基硼氫化鈉(179mg,2.84mmol)。將混合物攪拌於室溫12小時。將混合物倒入飽和NaHCO3且以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。有機層被分開且蒸發。殘餘物藉由經由矽膠之管柱(乙酸乙酯於石油醚中10% v/v)純化以產生化合物0402(630mg,57%). LCMS: 533[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.05-1.14(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.78-1.85(m,3H),2.46(d,J=6.0Hz,2H),2.68(brs,1H),2.98(t,J=11Hz,2H),3.75(t,J=4.8Hz,4H),3.88(t,J=4.8Hz,4H),4.02(s,2H),4.26(t,J=7.2Hz,2H),4.74(d,J=13Hz,2H),7.23(s,1H),8.74(s,2H)。
步驟11c：乙基2-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0403-15)使用相似敘述於化合物0204-11(實施例7)之步驟自於甲苯(11mL)，乙醇(6.6mL)與水(3.1mL)中之0402(630mg,1.18mmol)、0107-3(580mg,2.37mmol)、NaHCO3(297mg,3.54mmol)與Pd(dppf)2Cl2(25mg,0.036mmol)製備標題化合物0403為一白色固體(120mg,17%):LCMS: 614[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ1.09-1.14(m,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.82-1.87(m,3H),3.00(t,J=12Hz,2H),3.83(t,J=4.6Hz,4H),4.01(t,J=4.6Hz,4H),4.07(s,2H),4.26(t,J=7.2Hz,2H),4.75(d,J=13Hz,2H),7.47(t,J=7.6Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.75(s,2H),8.89(s,1H),13.18(s,1H)。
步驟11d: 2-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物15)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0403(50mg,0.08mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(3.0mL,1.77mol/L)製備標題化合物15為一白色固體(30mg,63%): mp 170-172℃. LCMS: 601[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.05-1.13(m,2H),1.23(m,1H),1.82-1.85(m,3H),2.95(t,J=12Hz,2H),3.84(s,4H),4.01(s,4H),4.07(s,2H),4.71(d,J=13Hz,2H),7.47(t,J=7.6Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.65(s,2H),8.88(s,1H),8.98(s,1H),11.03(s,1H),13.18(s,1H)。
實施例12：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物54)之製備
步驟12a:(2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇(化合物0501)將於甲醇(10mL)中之化合物0112(500mg,1.77mmol)的混合物加入硼氫化鈉(200mg,5.3mmol)。於室溫攪拌混合物1小時。將反應以水冷卻且以乙酸乙酯萃取、以Na2SO4乾燥並濃縮以獲得未加工之化合物0501(500mg,99%)為一黃色固體：LCMS: 286[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ3.74(t,J=4.4Hz,4H),3.88(t,J=4.4Hz,4H),4.80(d,J=5.6Hz,2H),5.93(t,J=5.6Hz,1H),7.21(s,1H)。
步驟12b: 4-(6-(溴甲基)-2-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(化合物0502)將於二氯甲烷(100mL)中之化合物0501(1.6g,5.6mmol)加入N-溴代琥珀醯亞胺(N-bromosuccinimide)(1.2g,6.7mmol)與三苯基膦(triphenylphosphine)(1.75g,6.7mmol)。將混合物攪拌於25℃，3小時。將溶劑移除且殘餘物藉由管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中20% v/v)純化以產生標題化合物0502(1.16mg,60%)為一黃色固體：LCMS: 348[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6). δ3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.88(t,J=4.4Hz,4H),4.79(s,2H),7.21(s,1H)。
步驟12c: (2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(化合物0503-54)將化合物0502(190mg)與甲胺酒精溶液(methan胺alcohol solution)(50mL)之混合物攪拌於回流，1小時。溶劑移除於減壓下且殘餘物藉由管柱色層分析(甲醇於二氯甲烷中,12% v/v)純化以產生標題化合物0503-54(190mg,54%)為一黃色固體：LCMS: 299[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ2.06(s,3H),2.93(s,1H),3.45(t,J=4.4Hz,4H),3.57(t,J=4.4Hz,4H),3.73(s,2H),7.02(s,1H)。
步驟12d：乙基2-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0504-54)將於乙腈(30mL)中之化合物0503-54(215mg,0.72mmol)、化合物0305(336mg,1.8mmol)與N,N-二異丙基乙胺(N,N-di異丙基ethyl胺)(20mL)的混合物攪拌於室溫整夜。將溶劑於減壓下移除且將產生之沈澱物以乙酸乙酯清洗並乾燥以提供標題化合物0504-54(210mg,65%)為一黃色固體：LCMS: 531[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ1.4(t,J=6.8Hz,3H),3.35(s,3H),3.81(t,J=4Hz,4H),3.93(t,J=4Hz,4H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),5.31(s,2H),7.05(s,1H),8.97(s,2H)。
步驟12e：乙基2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0505)將於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之化合物0504(210mg,0.47mmol)、0107-3(171mg,0.7mmol)、碳酸氫鈉(118mg,1.4mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(bis(triphenylphosphine) palladium(Ⅱ)chloride)(16mg,0.02mmol)的混合物以氮氣注滿且在微波照射下加熱於120℃，1小時。將混合物加水且以乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯層且以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以產生一殘餘物其以二氯甲烷清洗以獲得標題化合物0505-54(130mg,52%)為一白色固體：LCMS: 449[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δl.37(t,J=6.8Hz,3H),3.36(s,3H),3.86(t,J=4.8Hz,4H),4.02(t,J=4.8Hz,4H),4.35(q,J=6.8Hz,2H),5.33(s,2H),7.53(m,1H),7.66(s,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),8.28(d,J=7.2Hz,1H),8.95(dd,J 1 =8Hz,J 2 =7.6Hz,1H),13.28(s,1H)。
步驟12f: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物54)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0505-54(120mg,0.22mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4.0mL,1.77mol/L)製備標題化合物54為一白色固體(17mg,15%): m.p. 197-200℃. LCMS: 518[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ3.26(s,3H),3.86(t,J=4.0Hz,4H),3.96(t,J=4.0Hz,4H),5.23(s,2H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.76(s,2H),8.87(s,1H),9.09(s,1H),11.16(s,1H),13.22(s,1H).
實施例13: 2-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物53)之製備
步驟　13a:(2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲胺(化合物0503-53)將於甲醇(20mL)中之化合物0502(1.5g,4.3mmol)的溶液加入NH3.H20(20mL)。將混合物攪拌整夜於65℃。將溶劑移除於減壓下，且所產生之殘餘物藉由管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,50% v/v)純化以產生標題化合物0503-53(270mg,22%)為一黃色固體：LCMS: 285[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMS0-d 6):δ3.75(t,J=4.8Hz,4H),3.89(t,J=4.4Hz,4H),4.06(s,2H),7.22(s,1H)。
步驟13b:乙基2-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0504-53)將於乙腈(10mL)中之化合物0503-53(270mg,0.95mmol)、化合物0305(353mg,1.9mmol)與N,N-二異丙基乙胺(2mL)的混合物攪拌於室溫整夜。將溶劑於減壓下移除，且沈澱物以二氯甲烷清洗、乾燥以提供標題化合物0504-53(160mg,39%)為一白色固體：LCMS: 435[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.29(t,J=7.2Hz,3H),3.72(t,J=5.2Hz,4H),3.84(t,J=4,8Hz,4H),4.27(dd,J 1=14.0Hz,J 2=6.8Hz,2H),4.88(d,J=6Hz,2H),7.30(s,1H),8.79(s,2H),8.85(t,J=6Hz,1H)。
步驟13c：乙基2-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0505-53)將於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之化合物0504-53(160mg,0.37mmol)、0107-3(135mg,0.55mmol)、碳酸氫鈉(93mg,1.11mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(bis(tri苯基phosphine)palladium(Ⅱ)chloride)(13mg,0.02mmol)的混合物以氮氣注滿且加熱於微波照射下於120℃，1小時。將反應混合物加水且以乙酸乙酯萃取。收集有機層且以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以產生一殘餘物其以二氯甲烷清洗以產生標題化合物0505-53(80mg,42%)為一白色固體：LCMS: 517[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.29(t,J=6.8Hz,3H),3.81(t,J=4.8Hz,4H),3.97(t,J=4.0Hz,4H),4.27(dd,J 1=14.0Hz,J 2=6.8Hz,2H),4.93(d,J=6.0Hz,2H),7.45-7.50(m,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=7.6Hz,1H),8.81(d,J=6.4Hz,2H),8.88(s,2H),13.2(s,1H).
步驟13d: 2-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物53)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0505-53(80mg,0.15mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(5.0mL,1.77mol/L)製備標題化合物53為一淡黃色固體(19mg,24%): m. p. 234-237℃. LCMS: 504[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6): .δ2.09(s,2H),3.81(t,J=4.8Hz,4H),3.97(t,J=4.4Hz,4H),4.90(d,J=6.0Hz,2H),7.47(t,J=9.2Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.56(t,J=6.0Hz,1H),8.68(s,2H),8.88(s,1H),9.04(s,1H),11.09(s,1H),13.21(s,1H).
實施例14: 2-(4-((((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物16)之製備
步驟14a：乙基2-(4-((((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0402-16)將0402-15(510mg,0.96mmol)之化合物與三聚甲醛(paraformaldehyde)(58mg,1.92mmol)溶於甲醇(20mL)中，之後加入NaBH3CN(121mg,1.92mmol，將混合物攪拌於室溫隔夜。將甲醇移除且將殘餘物加入乙酸乙酯與水。將有機層以水與鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥。過濾與濃縮且殘餘物以管柱(乙酸乙酯於石油醚中40% v/v)純化以得到化合物0402-16(265mg,51%)為一黃色固體。LCMS: 546[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.04(m,2H),1.28(t,J=7.2,3H),1.84-1.88(m,3H),2.24(s,3H),2.28(d,J=6.8Hz,2H),3.01(t,J=11.6Hz,2H),3.75(m,4H),3.83(m,2H),3.88(m,4H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.74(d,J=13.2Hz,2H),7.27(s,1H),8.75(s,2H).
步驟14b：乙基2-(4-((((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0403-16)將於苯(5mL),乙醇(2.9mL)與水(1.3mL)中之物0402-16(246mg,0.45mmol)、107-3(221mg,0.90mmol)、酸氫鈉(12.6mg,1.5mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(19mg,0.023mmol)的混合物以氮氣注滿且於微波照射下加熱於120℃，2小時。反應混合物被分於二氯甲烷與水之間，將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中蒸發。所產生之殘餘物以用於二氯甲烷(2%,v/v)中甲醇洗提之管柱色層分析純化以產生標題化合物0403-16(200mg,71%)為一黃色固體. LCMS: 628[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.18(m,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),1.94-1.97(m,3H),2.34-2.36(m,5H),2.97(t,J=12.8Hz,2H),3.84(m,2H),3.94(m,4H),4.10(m,4H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),4.90(d,J=13.2Hz,2H),7.36(s,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),8.27(d,J=7.2Hz,1H),8.82(s,2H),9.01(s,1H),10.42(s,1H)。
步驟14c: 2-(4-((((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物16)於甲醇(24mL)中之羥胺鹽酸(4.67g,67mmol)之經攪拌的溶液於0℃加入於甲醇(14mL)中之氫氧化鉀(5.61g,100mmol)的溶液。在加入後，於0℃攪拌混合物30分鐘且允許維持於一低溫。將所產生之沈澱物分離，且製備溶液以產生未固定之羥胺。將上述新鮮配製之羥胺溶液(10.00mL)置於100mL燒瓶中。將化合物111-47-2(200mg,0.32mmol)加至此to溶液且排除空氣於0℃，15分鐘。藉由TLC監控反應製程。將混合物以乾冰中和，過濾且以水、甲醇與DCM清洗以產生標題化合物111-47(130mg,66%)為一黃色固體：mp 174-175℃. LCMS: 616[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ1.03(m,2H),1.85-1.94(m,3H),2.27-2.31(m,5H),2.97(t,J=12.0Hz,2H),3.84(m,6H),4.00(m,4H),4.71(d,J=12.8Hz,2H),7.45-7.49(m,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.65(s,2H),8.89(s,1H),9.00(s,1H),11.06(s,1H),13.22(s,1H).
實施例15: 4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基丁醯胺(butanamide)(化合物41)之製備
步驟15a：乙基4-(叔丁氧羰基((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)丁酸鹽(化合物0404-41)15a-1：乙基4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)丁酸鹽將乙基4-胺基丁酸鹽鹽酸(Ethyl 4-aminobutanoate hydrochloride)(1.97g,11.77mmol)溶於三氯甲烷(30mL)中且混合物之pH以三乙胺調整至8~9，之後加入化合物0112(1.66g,5.88mmol)與四異丙氧基酞異丙醇酞(2.01g,7.06mmol)且將混合物攪拌於回流整夜。將溶劑移除，之後加入1,2-二氯乙烷(50mL)與氰基硼氫化鈉(1.48g,23.53mmol)，且攪拌於室溫12小時。將混合物倒入飽和NaHCO3溶液中且以乙酸乙酯(3x50mL)萃取並藉由管柱(乙酸乙酯於石油醚中50% v/v)純化以得到4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)丁酸鹽(1.38g,59%)為一黃色固體。LCMS:399[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.68(m,2H),2.35(t,J=7.2Hz,2H),2.55(t,J=7.2Hz,2H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.89(t,J=4.8Hz,4H),4.00(s,2H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),7.25(s,1H).
15a-2:乙基4-(叔丁氧羰基((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)丁酸鹽(0404-41)將於THF(10mL)中之4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)丁酸鹽(400mg,1.0mmol)的溶液加入(Boc)2O(218mg,1.0mmol)。之後將混合物攪拌於室溫整夜。將反應混合物以乙酸乙酯萃取且以水、鹽水清洗並以硫酸鈉乾燥。將未加工之產物使用管柱色層分析(乙酸乙酯in石油醚75% v/v)純化，以產生標題化合物0404-41(330mg,66%)為一無色液體。LCMS:499[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.42(s,9H),1.74(m,2H),2.26(t,J=7.2Hz,2H),3.23(t,J=7.2Hz,2H),3.74(t,J=4.4Hz,4H),3.87(t,J=4.4Hz,4H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),4.64(s,2H),7.30(s,1H).
步驟15b.　乙基4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(叔丁氧羰基)胺基)丁酸鹽(化合物0405-41)將於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之化合物0404-41(386mg,0.78mmol)、0107-3(378mg,1.55mmol)、碳酸氫鈉(196mg,2.33mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(27mg,0.05mmol)之混合物亦以氮氣注滿且加熱於微波照射下於120℃，1小時。反應混合物被分於二氯甲烷與水之間，有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中蒸發。所產生之殘餘物使用沖提於二氯甲烷(2-5%,v/v)中之甲醇的管柱色層分析純化，以產生標題化合物0405-41(396mg,79%)為一白色固體。LCMS: 581[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.44(s,9H),1.78(m,2H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),3.28(t,J=6.8Hz,2H),3.83(m,4H),4.03(m,6H),4.70(s,2H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),8.88(s,1H),13.22(s,1H).
步驟15c: 4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基丁醯胺(化合物41)將於甲醇(24mL)中之羥胺鹽酸(4.67g,67mmol)之經攪拌的溶液於0℃加入於甲醇(14mL)中之氫氧化鉀(5.64g,100mmol)的溶液。在加入後，將混合物攪拌30分鐘於0℃，且允許維持於一低溫。將所產生之沈澱物分離，且製備溶液以產生未固定之羥胺。將新鮮配製之羥胺溶液(6.00mL)置於50mL燒瓶中。將化合物0405-41(300mg,0.51mmol)加入此溶液且於室溫排除空氣30分鐘。藉由TLC監控反應製程。將混合物以乾冰中和、過濾，且將沈澱物以甲醇與水清洗以產生叔丁基(2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基(4-(羥基胺基)-4-氧代丁基)氨基甲酸鹽(carbamate)(267mg,91%)為一白色固體。LCMS: 568[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ1.45(s,9H),1.74(m,2H),1.96(t,J=7.2Hz,2H),3.23(m,2H),3.83(m,4H),4.00(m,4H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.88(s,1H),10.39(s,1H),13.22(s,1H).之後將上述製備之化合物加至一新鮮配製之異丙醇氯化氫(isopropanol hydrogen chloride)溶液(7.00mL)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將混合物蒸發且溶於水中。之後混合物以氨水中和於0℃、過濾且沈澱物以甲醇與水清洗以產生未加工之產物其以pre-HPLC純化。得到化合物41(50mg,24%)為一橘色固體：m.p. 149-152℃. LCMS: 468[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ1.55(m,2H),1.87(t,J=7.2Hz,2H),2.45(t,J=7.2Hz,2H),3.68(m,4H),3.86(m,6H),3.96(s,2H),7.32(m,2H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.98(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.73(s,1H),13.06(s,1H).
實施例16: 5-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基戊醯胺(化合物42)之製備
步驟16a：甲基5-(叔丁氧羰基((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)戊酸鹽(化合物0404-42)使用相似敘述於化合物0404-41(實施例15)之步驟自0112(1.2g,4.24mmol),5-胺基戊酸鹽鹽酸(1.416g,8.48mmol)製備標題化合物0404-42(0.75g,33.3%)為一白色固體而無進一步純化：LCMS: 399[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.39-1.47(m,2H),1.52-1.60(m,2H),2.30(t,J=7.2Hz,2H),2.53(t,J=6.8Hz,2H),3.58(s,3H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.88(t,J=4.8Hz,4H),3.99(s,2H),7.23(s,1H).化合物0404-42: LCMS: 499[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.23(s,9H),1.47-1.49(m,4H),2.30(t,J=6.8Hz,2H),3.20(s,2H),3.56(s,3H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.88(t,J=4.8Hz,4H),4.64(s,2H),7.31(s,1H).
步驟16b：甲基5-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(叔丁氧羰基)胺基)戊酸鹽(化合物0405-42)使用相似敘述於化合物0404-42(實施例15)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0404-42(400mg,0.803mmol)、0107-3(216mg,0.884mmol)、碳酸氫鈉(202.4mg,2.41mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(30mg,0.0402mmol)製備標題化合物0405-42(260mg,55.8%)為一黃色固體：LCMS: 581[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ1.44(s,9H),1.50-1.52(m,4H),3.25(s,2H),3.56(s,3H),3.83(d,J=5.2Hz,4H),4.00-4.10(m,6H),4.69(s,2H),7.47-7.51(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.23(d,J=6.8Hz,1H),8.88(s,1H),13.20(s,1H).
步驟16c: 5-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基戊醯胺(化合物42)使用相似敘述於化合物41(實施例15)之步驟自0405-42(260mg,0.45mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8.0mL)製備標題化合物42為一白色固體(23mg,13.9%)之後去保護：m.p 145-147 ℃. LCMS: 482[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ1.54-1.63(m,4H),1.99(t,J=7.2Hz,2H),3.02(s,2H),3.87(m,4H),4.05(m,4H),4.58(t,J=4.4Hz,2H),7.49(t,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.78(s,1H),8.24(d,J=10.4Hz,1H),8.87(s,1H),9.11(s,2H),10.42(s,1H),13.28(s,1H).
實施例17: 6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基己醯胺(化合物43)之製備
步驟17a：乙基6-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)己酸鹽(化合物0404-43)使用相似敘述於化合物0404-41(實施例15)之步驟自0112(0.6g,2.12mmol)與乙基6-胺基己酸鹽鹽酸(0.83g,4.24mmol)製備標題化合物0404-43(343mg,38%)為一黃色固體：LCMS: 427[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(t,J=6.4Hz,3H),1.24-1.33(m,2H),1.40-1.45(m,2H),1.48-1.55(m,2H),2.09(s,1H),2.27(t,J=7.2Hz,2H),2.53(t,J=6.8Hz 2H),3.74(t,J=5.2Hz,4H),3.88(t,J=4.8Hz,4H),3.99(s,2H),4.03(q,J=6.4Hz,2H),7.23(s,1H)。
步驟17b：乙基6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)己酸鹽(化合物0405-43)將於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之化合物0404-43(343mg,0.80mmol)、0107-3(294mg,1.2mmol)、碳酸氫鈉(294mg,2.4mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(29mg,0.05mmol)的混合物注滿氮氣且加熱於微波照射下於120℃，1小時。反應混合物被分二氯甲烷與水之間，將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中蒸發。所產生之殘餘物使用沖提於二氯甲烷(2-5%,v/v)中之甲醇的管柱色層分析純化，以產生標題化合物0405-43(120mg,29%)為一黃色固體。LCMS: 509[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17(t,J=7.2Hz,3H),1.28-1.35(m,2H),1.42-1.57(m,4H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),3.83(t,,J=4.0Hz,4H),3.97-4.06(m,6H),7.45(s,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.88(s,1H),13.21(s,1H)。
步驟17c: 6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基己醯胺(43)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0405-43(120mg,0.24mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4.0mL)製備標題化合物43(17mg,15%)為一黃色固體: m.p. 128-130℃. LCMS: 496[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ1.23-1.32(m,2H),1.42-1.53(m,4H),1.95(t,J=6.8Hz,2H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),3.84(t,J=4.0Hz,4H),4.01(t,J=4.0Hz,4H),4.06(s,2H),7.45(s,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.88(s,1H),10.34(s,1H),13.21(s,1H)
實施例18:7-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基庚醯胺(化合物44)之製備
步驟18a：乙基7-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)庚酸鹽(化合物0404-44)使用相似敘述於化合物0404-41(實施例15)之步驟自0112(1g,3.5mmol)與7-胺基庚酸鹽鹽酸(1.5g,7.0mmol)製備標題化合物0404-44(700mg,45%)為一黃色固體：LCMS: 442[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.21-1.27(m,4H),1.45(m,2H),1.50(m,2H),2.21-2.28(m,2H),2.52(t,J=7.2Hz,2H),2.66(s,1H),3.74(t,J=5.2Hz,4H),3.88(t,J=4.8Hz,4H),4.00-4.06(m,4H),7.23(s,1H)。
步驟　18b：乙基7-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)庚酸鹽(化合物0405-44)使用相似敘述於化合物0405-43(實施例17)之步驟自0404-44(350mg,0.79mmol)與0107-3(290mg,1.19mmol)製備標題化合物0405-44(260mg,63%)為一黃色固體：LCMS: 523[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.16(t,J=6Hz,3H),1.26-1.31(m,4H),1.44(m,2H),1.52(m,2H),2.21-2.28(m,2H),2.56(t,,J=7.2Hz,2H),3.83(t,,J=4.8Hz,4H),4.01(t,,J=4.8Hz,4H),4.04(s,2H),7.46(m,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.88(s,1H),13.20(s,1H).
步驟18c: 7-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基庚醯胺(化合物44)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0405-44(160mg,0.31mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(3.0mL)製備標題化合物44(37mg,24%)為一黃色固體：m.p. 188-190℃. LCMS: 510[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ1.19-1.33(m,4H),1.41-1.52(m,4H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),2.56(t,J=6.8Hz,2H),3.83(t,J=4.4Hz,4H),4.01(t,J=4.4Hz,4H),4.05(s,2H),7.44(s,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),8.22(d,J=6.8Hz,2H),8.68(s,1H),8.88(s,1H),10.34(s,1H),13.21(s,1H).
實施例19: 4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基丁醯胺(化合物101)之製備
步驟19a：乙基4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)丁酸鹽(化合物0404-101)將於甲醇(5mL)中之乙基4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)丁酸鹽的溶液(100mg,0.25mmol)加入聚甲醛(poly-formaldehyde)(15mg,0.50mmol)。於在室溫攪拌30分鐘後，緩慢加入NaBH3CN(32mg,0.50mmol)，且另外攪拌混合物30分鐘。反應藉由於0℃加水終止(5mL)水，且攪拌。將所產生之沈澱物過濾且以水清洗以產生0404-101(85mg,83%)為一黃色固體。LCMS: 413[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.72(m,2H),2.22(s,3H),2.32(t,J=7.2Hz,2H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),3.82(s,2H),3.88(t,J=4.4Hz,4H),4.02(q,J=7.2Hz,2H),7.27(s,1H)。
步驟19b：乙基4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)丁酸鹽(化合物111-48-3)使用相似敘述於化合物0405-43(實施例17)之步驟自0404-101(300mg,0.73mmol)與0107-3(356mg,1.46mmol)製備標題化合物0405-101(200mg,56%)為一黃色固體：LCMS: 495[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.75(m,2H),2.25(s,3H),2.35(t,J=7.2Hz,2H),2.44(t,J=7.2Hz,2H),3.83(m,6H),4.02(m,6H),7.47(m,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),8.89(s,1H),13.21(s,1H).
步驟19c: 4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基丁醯胺(化合物101)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0405-101(187mg,0.38mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(6.0mL)製備標題化合物101(160mg,88%)為一黃色固體：m.p. 115-118℃. LCMS: 482[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ1.72(m,2H),2.02(t,J=6.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.42(t,J=6.0Hz,2H),3.85(m,6H),4.01(m,4H),7.47(m,2H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.89(s,1H),13.26(s,1H).
實施例20: 5-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基戊醯胺(化合物102)之製備
步驟20a：甲基5-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)戊酸鹽(化合物0404-102)使用相似敘述於化合物0404-101(實施例19)之步驟自甲基5-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)戊酸鹽(700mg,1.76mmol)、甲醇(30mL)中之三聚甲醛(106mg,3.52mmol)與NaBH3CN(221mg,3.52mmol)製備標題化合物0404-102(0.62g,86%)為一白色固體：LCMS: 413[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.45-1.59(m,4H),2.21(s,3H),2.32(t,J=6.8Hz,2H),2.40(t,J=7.2Hz,2H),3.58(s,3H),3.75(t,J=5.2Hz,4H),3.81(s,2H),3.88(t,J=4.8Hz,4H),7.26(s,1H)。
步驟20b：甲基5-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)戊酸鹽(化合物0405-102)使用相似敘述於化合物0405-43(實施例17)之步驟自0404-102(350mg,0.85mmol)與0107-3(311mg,1.27mmol)製備標題化合物0405-102(305mg,61.7%)為一黃色固體：LCMS: 495[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ1.48-1.57(m,4H),2.24(s,3H),2.34(t,J=6.8Hz,2H),2.44(t,J=6.8Hz,2H),3.58(s,3H),3.84(d,J=8.4Hz,6H),3.97-4.04(m,4H),7.49(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.88(s,1H),13.20(s,1H).
步驟20c: 5-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基戊醯胺(化合物102)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0405-102(240mg,0.48mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8.0mL)製備標題化合物102(60mg,25%)為一黃色固體：m.p. 120-122℃. LCMS: 496[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ1.48-1.54(m,4H),1.98(t,J=6.8Hz,2H),2.24(s,3H),2.44(t,J=7.2Hz,2H),3.85(d,J=6.8Hz,4H),4.01(s,4H),7.46(s,2H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),8.22(d,J=7.6Hz,1H),8.88(s,1H),10.31(s,1H),13.18(s,1H)。
實施例21: 6-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基己醯胺(化合物103)之製備
步驟21a：乙基6-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)己酸鹽(化合物0404-103)使用相似敘述於化合物0404-101(實施例19)之步驟自0404-43(0.67g,1.57mmol)、三聚甲醛(94mg,3.14mmol)與NaBH3CN(197mg,3.14mmol)製備標題化合物0404-103(0.62g,86%)為一白色固體：LCMS: 441[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.24-1.32(m,2H),1.43-1.55(m,4H),2.21(S,3H),2.27(t,J=7.2Hz,2H),2.39(t,J=7.6Hz,2H),3.75(t,J=4.8Hz,4H),3.81(s,2H),3.88(t,J=4.4Hz,4H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),7.26(s,1H)。
步驟21b：乙基6-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)己酸鹽(化合物0405-103)使用相似敘述於化合物0405-43(實施例17)之步驟自0404-103(300mg,0.68mmol)與0107-3(199mg,0.82mmol)製備標題化合物0405-103(190mg,54%)為一黃色固體：LCMS: 523[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.28-1.35(m,2H),1.47-1.57(m,4H),2.27(m,5H),2.41(t,J=6.4Hz,2H),3.84(m,6H),4.04(m,6H),7.47(m,2H),7.67(d,J=8Hz,1H),8.23(d,J=6.8Hz,1H),8.89(s,1H),13.21(s,1H)。
步驟21c: 6-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基己醯胺(化合物103)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0405-103(190mg,0.22mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4.0mL)製備標題化合物103(75mg,41%)為一白色固體：m.p. 115-118 ℃. LCMS: 510[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ1.23-1.27(m,2H),1.45-1.55(m,4H),1.95(t,J=7.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.42(t,J=7.2Hz,2H),3.84(m,6H),4.00(m,4H),7.47(m,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=7.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.89(s,1H),10.35(s,1H),13.21(s,1H).
實施例22: 7-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基庚醯胺(化合物104)之製備
步驟22a：乙基7-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)庚酸鹽(化合物0404-104)使用相似敘述於化合物0404-101(實施例19)之步驟自0404-44(0.67g,1.52mmol)、三聚甲醛(91mg,3.04mmol)與NaBH3CN(191mg,3.04mmol)製備標題化合物0404-104(670mg,95%)為一黃色固體：LCMS: 455[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.23-1.32(m,4H),1.42-1.54(m,4H),2.21(s,3H),2.25(t,J=7.6Hz,2H),2.39(t,J=7.2Hz,2H),3.74(t,J=4Hz,4H),3.80(s,2H),3.88(t,J=4.8Hz,4H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),7.25(s,1H)。
步驟22b：乙基7-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)庚酸鹽(化合物0405-104)使用相似敘述於化合物0405-43(實施例17)之步驟自0404-104(330mg,0.73mmol)與0107-3(176mg,0.73mmol)製備標題化合物0405-104(260mg,67%)為一黃色固體：LCMS: 537[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.28-1.41(m,4H),1.49-1.55(m,4H),2.25(m,5H),2.41(t,J=6.8Hz,2H),3.83(m,6H),4.01(m,6H),7.46(m,2H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),8.21(d,J=6.8Hz,1H),8.87(s,1H),13.17(s,1H).
步驟22c: 7-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基庚醯胺(化合物104)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0405-104(120mg,0.22mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4.0mL)製備標題化合物104(65mg,55%)為一白色固體：m.p. 131-133℃. LCMS: 524[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ1.21-1.27(m,4H),1.34-1.43(m,4H),1.94(t,J=7.6Hz,2H),2.24(s,3H),2.43(t,J=7.6Hz,2H),3.84(m,6H),4.00(m,4H),7.47(m,2H),7.67(d,J=8Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.89(s,1H),10.34(s,1H),13.21(s,1H)。
實施例23: 2-(((2-(6-氟-1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物69)之製備
步驟23a: 3-溴-5-氟-2-甲基苯胺(methylbenzen胺)(化合物0104-69)將於三氟醋酸(40mL)中之4-氟-2-硝基甲苯(10.0g,64.4mmol)溶液加入濃縮之硫酸(12.5mL)然後NBS(17.2g,96.6mmol)且反應混合物於室溫攪拌16小時。之後將反應混合物倒入冰與水中且攪拌15分鐘。以乙酸乙酯萃取且將有機層以鹽水清洗、乾燥、濃縮以得到化合物1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基苯(15.0g,100%)為一黃色油狀物。1H NMR(400MHz,DMS0-d 6)δ2.41(s,3H),7.96(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.02(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)。將於MeOH(150mL)與水(30mL)中之上述製備之化合物(15.0g,64.4mmol)、Fe(18.0g,0.32mol)、濃縮之HCl(2mL)的混合物攪拌於回流4小時。之後將混合物以水性NaOH溶液調整至pH 12且過濾。將溶劑移除且以水稀釋。以乙酸乙酯萃取、乾燥、濃縮。殘餘物藉由管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,7%)純化以得到化合物0104-69(5.8g,44%)為黃色油狀物。LCMS: 204[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMS0-d 6 )δ2.12(s,3H),5.57(s,2H),6.45(dd,J=11.2,2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)。
步驟23b: 4-溴-6-氟-1H-吲唑(化合物0106-69)使用相似敘述於化合物0106-3(實施例1)之步驟自0104-69(5.8g,28.4mmol)、醋酸鉀(2.93g,29.8mmol)、Ac2O(5.8g,56.8mmol)與亞硝酸異戊酯(iso-amyl nitrite)(7.32g,62.5mmol)之後由水性鹽酸水解製備標題化合物0106-69(3.7g,61%)為一黃色固體：LCMS:215[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.37-7.44(m,2H),8.07(s,1H),13.54(s,1H)。
步驟23c: 6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吲唑(化合物107-69)使用相似敘述於化合物0107-3(實施例1)之步驟自二噁烷(40mL)中之0106-69(1.0g,4.65mmol)、溴雙戊醯二硼(1.77g,6.98mmol)、PdCl2(dppf)2(380mg,0.47mmol)與經乾燥之醋酸鉀(1.37g,14.0mmol)製備標題化合物0107-69(700mg,57%)為一黃色固體：LCMS:263[M+1]+。
步驟23d：乙基2-(((2-(6-氟-1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0505-69)將於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之化合物0504-54(200mg,0.45mmol)、0107-69(135mg,0.5mmol)、碳酸氫鈉(115mg,1.3mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg,0.02mmol)的混合物注滿氮氣且加熱於微波照射於120℃，5小時。反應混合物被分於乙酸乙酯與水之間，將有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮並以乙酸乙酯清洗以獲得標題化合物0505-69(100mg,41%)為一黃色固體。LCMS: 549[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.29(s,3H),3.79(t,J=4.4Hz,4H),3.96(t,J=4.4Hz,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.27(s,2H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.98(dd,J=10.4Hz,2.4Hz,1H),8.94(m,3H),13.27(s,1H)。
步驟23e: 2-(((2-(6-氟-1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物69)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0505-69(100mg,0.18mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10.0mL)製備標題化合物69(24mg,25%)為一黃色固體：m. p. 215-217℃. LCMS: 536[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6). δ3.26(s,3H),3.79(m,4H),3.96(m,4H),5.24(s,2H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.98(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),8.76(s,2H),8.89(s,1H),9.08(s,1H),11.14(s,1H),13.28(s,1H)。
實施例24: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(新戊二基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物83)之製備
步驟24a: N-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2,2-二甲基丙烷-1-胺(化合物0503-83)將於CHCl3/MeOH(8mL/4mL)中之化合物0503-53(600mg,2.1mmol)、三甲基乙醛(pivalaldehyde)(912mg,10.6mmol)與Ti(OEt)4(958mg,4.2mmol)之溶液攪拌於35℃，20小時。之後加入NaBH3CN(530mg,8.4mmol)且攪拌3小時於45℃。將此混合物以H2O稀釋，以CH2Cl2萃取，以Na2SO4乾燥，且濃縮以獲得0503-83(631mg,85%)為一黃色固體。LCMS: 355[M+1]+. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ0.95(s,9H),2.29(s,2H),3.74(m,4H),3.88(m,4H),4.02(s,2H),7.23(s,1H)。
步驟24b：乙基2-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(新戊二基(neopentyl))胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0504-83)將於MeCN(8mL)中之化合物0503-83(400mg,1.13mmol)、0305(846mg,4.52mmol)與DIPEA(1.5g,11.3mmol)的混合物攪拌於70℃，24小時，濃縮，藉由管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,10% v/v)純化以提供化合物0504-83(530mg,93%)為一黃色固體。LCMS: 505[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ0.97(s,9H),1,29(m,3H),3.67(s,2H),3.72(m,4H),3.87(m,4H),4.27(m,2H),5.19(s,2H),7.35(s,1H),8.84(s,2H)。
步驟24c：乙基2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(新戊二基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0505-83)將於甲苯(4mL)、乙醇(2mL)與水(1mL)中之化合物0504-83(300mg,0.6mmol)、0107-3(176mg,0.72mmol)、NaHCO3(152mg,1.8mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(22mg,0.03mmol)的混合物注滿氮氣且加熱於微波照射下於120℃，1小時。反應混合物被分於二氯甲烷與水之間，將有機層以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾且於真空中蒸發。所產生之殘餘物使用管柱色層分析(甲醇於二氯甲烷中,2-5% v/v)純化以產生標題化合物0505-83(300mg,85%)為一白色固體。LCMS: 587[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ0.99(s,9H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),3.70(s,2H),3.79(m,4H),3.95(m,4H),4.27(q,J=7.6Hz,2H),5.24(s,2H),7.46(t,J=7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.85(s,2H),8.89(s,1H),13.21(s,1H)。
步驟24d: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(新戊二基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物83)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0505-83(300mg,0.51mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20.0mL)製備標題化合物83(191mg,65%)為一黃色固體：m.p. 240-242℃. LCMS: 574[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ0.99(s,9H),3.67(s,2H),3.80(m,4H),3.95(m,4H),5.22(s,2H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.73(s,2H),8.89(s,1H),9.07(s,1H),11.12(s,1H),13.20(s,1H).
實施例25: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丙基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物84)之製備
步驟25a: N-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)丙-1-胺(化合物0503-84)將化合物0502(500mg,1.43mmol)溶於甲醇(30mL)中且之後加入甲基-1-胺(5mL)。將混合物攪拌於65℃且藉由TLC監控反應製程。之後將溶劑於減壓下移除且沈澱物被分於二氯甲烷與水之間，將有機層以鹽水清洗且以無水硫酸鈉乾燥，過濾，於真空中蒸發且藉由管柱色層分析(甲醇於二氯甲烷中,1.7% v/v)純化以產生標題化合物0503-84(412mg,88%)為一淡黃色固體。LCMS: 327[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ0.86(t,J=7.4Hz,3H),1.39-1.48(m,2H),2.49(t,J=2.0Hz,2H),2.82(s,1H),3.73(t,J=4.8Hz,4H),3.87(t,J=4.8Hz,4H),4.00(s,2H),7.23(s,1H)。
步驟25b：乙基2-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丙基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0504-84)使用相似敘述於化合物0504-83(實施例24)之步驟自於乙腈(30mL)中之0503-84(412mg,1.26mmol)與0305(353mg,1.89mmol)，及N,N-二異丙基乙胺(3mL)製備標題化合物0504-84(477mg,79%)為一黃色固體：LCMS: 477[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ0.86(t,J=7.6Hz,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.57-1.66(m,2H),3.65(t,J=7.6Hz,2H),3.71(t,J=4.8Hz,4H),3.83(t,J=4.6Hz,4H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),5.17(s,2H),7.42(s,1H),8.86(s,2H).
步驟25c：乙基2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丙基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0505-84)使用相似敘述於化合物0505-83(實施例24)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0504-84(250mg,0.52mmol)、0107-3(154mg,0.63mmol)、碳酸氫鈉(132mg,1.57mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(18.5mg,0.026mmol)製備標題化合物0505-84(240mg,82%)為一白色固體：LCMS: 559[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H),1.61-1.71(m,2H),3.70(t,J=7.4Hz,2H),3.80(t,J=4.6Hz,4H),3.96(t,J=4.6Hz,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.23(s,2H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.88(s,3H),13.20(s,1H).步驟25d: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丙基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物84)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0505-84(240mg,0.43mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(16.0mL)製備標題化合物84(189mg,81%)為一白色固體：m.p. 224-226℃. LCMS: 546[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ0.88(t,J=7.4Hz,3H),1.60-1.69(m,2H),3.67(t,J=7.6Hz,2H),3.80(t,J=4.4Hz,4H),3.96(t,J=4.8Hz,4H),5.20(s,2H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.75(s,2H),8.88(s,1H),9.07(s,1H),11.12(s,1H),13.20(s,1H).
實施例26: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丁基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物85)之製備
步驟26a: N-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)丁-1-胺(化合物0503-85)使用相似敘述於化合物0503-84(實施例25)之步驟自於甲醇(30mL)中之0502(500mg,1.43mmol)與丁-1-胺(5mL)製備標題化合物0503-85 was prepared(430mg,88%)為一淡黃色固體化合物：LCMS: 341[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.33-1.42(m,2H),1.45-1.52(m,2H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),2.90(s,1H),3.81-3.82(m,4H),3.94-3.95(d,4H),4.07(s,2H),7.30(s,1H).
步驟26b：乙基2-(丁基((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0504-84)使用相似敘述於化合物0504-83(實施例24)之步驟自於乙腈(30mL)中之0503-85(430mg,1.26mmol)與(353mg,1.89mmol)與N,N-二異丙基乙胺(3mL)製備標題化合物0504-85(519mg,84%)為一淡黃色固體：LCMS: 491[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ0.88(t,J=7.4Hz,3H),1.26-1.34(m,5H),1.55-1.62(m,2H),3.67-3.72(m,6H),3.83(t,J=4.8Hz,4H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),5.17(s,2H),7.41(s,1H),8.86(s,2H).
步驟26c：乙基2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丁基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0505-85)使用相似敘述於化合物0505-83(實施例24)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0504-85(250mg,0.51mmol)、0107-3(149mg,0.61mmol),碳酸氫鈉(128mg,1.53mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(17.8mg,0.025mmol)製備標題化合物0505-85(255mg,87%)為一淡黃色固體：LCMS: 573[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.04(t,J=7.4Hz,3H),1.43-1.48(m,5H),1.73-1.81(m,2H),3.88(t,J=7.6Hz,2H),3.94(t,J=4.6Hz,4H),4.10(t,J=4.6Hz,4H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),5.37(s,2H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=6.8Hz,1H),9.02(s,3H),13.34(s,1H).
步驟26d: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丁基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物85)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0505-85(255mg,0.45mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(16.0mL)製備標題化合物85(131mg,53%)為一灰白色固體:m.p. 234-236℃. LCMS:560[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.32-1.42(m,2H),1.64-1.72(m,2H),3.77(t,J=7.2Hz,2H),3.86(t,J=4.2Hz,4H),4.02(t,J=4.4Hz,4H),5.26(s,2H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d,J=7.2Hz,1H),8.81(s,2H),8.94(s,1H),9.14(s,1H),11.18(s,1H),13.27(s,1H)。
實施例27：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-羥基乙基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物86)之製備
步驟27a:2-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)乙醇(化合物0503-86)使用相似敘述於化合物0503-84(實施例25)之步驟自於甲醇(60mL)中之0502(600mg,1.72mmol)與2-胺基乙醇(6mL)製備標題化合物0503-86(230mg,41%)為一淡黃色固體:LCMS:329[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ2.62(t,J=5.8Hz,2H),2.74(s,1H),3.47(dd,J 1=11.2Hz,J 2=6.0Hz,2H),3.73(t,J=4.8Hz,4H),3.88(t,J=5.0Hz,4H),4.04(s,2H),4.53(t,J=5.2Hz,1H),7.24(s,1H)。
步驟27b：乙基2-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-羥基乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0504-86)使用相似敘述於化合物0504-83(實施例24)之步驟自於乙腈(20mL)中之0503-86(230mg,0.7mmol)與0305(157mg,0.84mmol)與N,N-二異丙基乙胺(4mL)製備標題化合物0504-86(170mg,51%)為一白色固體：LCMS: 479[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.29(t,J=7.2Hz,3H),3.62(dd,J 1=11.2Hz,J 2=6.0Hz,2H),3.70(t,J=4.6Hz,4H),3.76(t,J=6.0Hz,2H),3.82(t,J=4.6Hz,4H),4.27(dd,J 1=13.6Hz,J 2=6.8Hz,2H),4.86(t,J=5.2Hz,1H),5.23(s,2H),7.39(s,1H),8.85(s,2H)。
步驟27c：乙基2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-羥基乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(0505-86)使用相似敘述於化合物0505-83(實施例24)之步驟自於甲苯(4mL)、乙醇(2.5mL)與水(1mL)中之0504-86(170mg,0.35mmol)、0107-3(104mg,0.43mmol)、碳酸氫鈉(89mg,1.06mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(13mg,0.02mmol)製備標題化合物0505-86(120mg,60%)為一白色固體：LCMS: 561[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.29(t,J=6.8Hz,3H),3.66(dd,J 1=10.8Hz,J 2=5.6Hz,2H),3.78-3.83(m,6H),3.95(t,J=4.6Hz,4H),4.28(dd,J 1=14.4Hz,J 2=7.2Hz,2H),4.88(t,J=5.4Hz,1H),5.29(s,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.87(s,3H),13.2(s,1H)。
步驟27d: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-羥基乙基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(86)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0505-86(120mg,0.21mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8.0mL)製備標題化合物86(42mg,36%)為一灰白色固體：m.p. 190-194℃. LCMS: 548[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ3.64(dd,J 1=10.8Hz,J2=5.6Hz,2H),3.79(dd,J 1=8.4Hz,J 2=4.4Hz,6H),3.95(t,J=4.4Hz,4H),4.85(t,J=5.2Hz,1H),5.25(s,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=6.8Hz,1H),8.74(s,2H),8.87(s,1H),9.07(s,1H),11.13(s,1H),13.20(s,1H)。
實施例28: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物90)
步驟28a: N-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-甲氧基乙基胺(化合物0503-90)使用相似敘述於化合物0503-84(實施例25)之步驟自於甲醇(20mL)中之0502(520mg,1.5mmol)與2-甲氧基乙基胺(甲氧基ethanamine)(1.1g. 10.0mmol)製備標題化合物0503-90(410mg,80%)為油狀物：LCMS: 343[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.858(t,J=7.2Hz,3H),3.37(s,3H),3.53(t,J=5.2Hz,2H),3.53(t,J=5.2Hz,2H),3.83(t,J=5.2Hz,4H),3.99(t,J=4.8Hz,4H),4.12(s,2H),7.16(s,1H).
步驟28b：乙基2-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0504-90)使用相似敘述於化合物0504-83(實施例24)之步驟自於乙腈(20mL)中之503-90(342mg,1.0mmol)與0305(205mg,1.1mmol)與N,N-二異丙基乙胺(400mg,3.3mmol)製備標題化合物0504-90(400mg,81%)為一黃色固體：LCMS: 493[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.29(t,J=6.8Hz,3H),3.22(s,3H),3.56(t,J=5.2Hz,2H),3.70(brs,4H),3.82(brs,4H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),4.27(q,J=6.8Hz,2H),5.19(s,2H),7.39(s,1H),8.86(s,1H).
步驟28c：乙基2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0505-90)使用相似敘述於化合物0505-83(實施例24)之步驟自於甲苯(8.0mL)、乙醇(5mL)與水(3mL)中之0504-90(246mg,0.5mmol)、0107-3(146mg,0.6mmol)、碳酸氫鈉(126mg,1.5mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(18mg,0.025mmol)製備標題化合物0505-90(260mg,90%)為一白色固體：LCMS: 575[M+1]+ 1HN MR(400MHz,DMSO6)δ1.38(t,J=7.2Hz,3H),3.44(s,3H),3.69(t,J=5.6Hz,2H),3.87(m,4H),4.02(m,6H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),5.34(s,2H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),8.30(d,J=6.8Hz,1H),8.97(s,2H),13.29(s,1H)。
步驟28d: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物90)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0505-90(260mg,0.45mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(15.0mL)製備標題化合物90(180mg,71%)為一白色固體：m.p. 219-222℃. LCMS: 482[M+1]+. 1H-NMR(400MHz.DMSO-d 6 )δ3.26(s,3H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),3.79(m,4H),3.90(t,J=5.6Hz,2H),3.95(m,4H),5.22(s,2H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.74(s,2H),8.87(s,1H),9.07(brs,1H),11.12(s,1H),13.19(s,1H)。
實施例29: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(iso丁基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物93)之製備
步驟29a: N-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-甲基丙烷-1-胺(化合物0503-93)使用相似敘述於化合物0503-84(實施例25)之步驟自於MeOH(5mL)中之0502(694g,2.0mmol)、2-甲基丙烷-1-胺(1.5g,20mmol)與DIPEA(2.6g,20mmol)製備標題化合物0503-93(0.6g,88%)為一黃色固體：LCMS: 341[M+1]+. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ0.87(d,J=6.8Hz,6H),1.69(m,1H),2.35(d,J=6.8Hz,2H),2.60(s,1H),3.74(m,4H),3.88(m,4H),4.00(s,2H),7.23(s,1H).
步驟29b：乙基2-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(異丁基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0504-93)使用相似敘述於化合物0504-83(實施例24)之步驟自於乙腈(8mL)中之0503-93(613mg,1.8mmol)與0305(675mg,3.6mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.2g,9mmol)製備標題化合物0504-93(500mg,57%)為一黃色固體：LCMS: 491[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ0.87(d,J=6.8Hz,6H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.17(m,1H),3.58(d,J=7.6Hz,2H),3.71(m,4H),3.83(m,4H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),5.17(s,2H),7.41(s,1H),8.85(s,2H)。
步驟29c：乙基2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(異丁基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0505-93)使用相似敘述於化合物0504-83(實施例24)之步驟自於甲苯(4.0mL)、乙醇(2mL)與水(1mL)中之0504-93(245mg,0.5mmol)、0107-3(147mg,0.6mmol)、碳酸氫鈉(126mg,1.5mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(18mg,0.025mmol)製備標題化合物0505-93(257mg,91%)為一白色固體：LCMS: 573[M+1)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ0.89(d,J=6.8Hz,6H),1.29(m,3H),2.20(m,1H),3.60(d,J=7.6Hz,2H),3.79(m,4H),3.95(m,4H),4.27(m,2H),5.21(s,2H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),8.86(s,2H),8.90(s,1H),13.22(s,1H)。
步驟29d: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(異丁基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物93)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0505-93(357mg,0.6mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20.0mL)製備標題化合物93(90mg,26%)為一白色固體：m.p. 196-198 ℃. LCMS: 560[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ0.89(d,J=6.4Hz,6H),2.20(m,1H),3.59(d,J=7.6Hz,2H),3.80(m,4H),3.96(m,4H),5.20(s,2H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.75(s,2H),8.90(s,1H),9.12(s,1H),11.14(s,1H),13.23(s,1H)。
實施例30: 6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基菸醯胺(化合物76)之製備
步驟30a：異丙基6-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)菸鹼酸鹽(化合物0309-76)將於甲苯(50mL)中之0112(3.4g,12mmol)與乙基6-胺基菸鹼酸鹽(912mg,6mmol)的懸浮液加入鈦酸四異丙酯(tetraisopropyl titanate)(2g,7.2mmol)且將混合物攪拌於120℃整夜。將NaBH(OAc)3(1.9g,9mmol)加至反應混合物，之後將混合物冷卻至室溫且額外攪拌4小時，以二氯甲烷(10mL X 2)萃取。將經結合之有機層以飽和NaHCO3(aq.,20mL)、鹽水(20mL X 2)清洗，乾燥並濃縮。殘餘物藉由經由矽膠之管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,20% v/v)純化以獲得0309-76(1.5g,28%)為一白色固體。LCMS: 448[M+1]+;1H-NMR(400MHz.DMSO-d 6 )δ1.29(d,J=6Hz,6H)3.73(m,4H),3.85(m,4H),4.89(d,J=5.6Hz,2H),5.09(m,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),6.81(s,1H),7.31(s,1H),7.86(d,J=2Hz,1H),8.58(s,1H)。
步驟30b：甲基6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)菸鹼酸鹽(化合物0310-76)使用相似敘述於化合物0505-83(實施例24)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0309-76(200mg,0.462mmol)、0107-3(124mg,0.51mmol)、碳酸氫鈉(120mg,1.4mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(16mg,0.0231mmol)製備異丙基6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-菸鹼酸鹽(200mg,82%)為一黃色固體：LCMS: 530[M+1]]+1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6)δ1.28(d,J=6Hz,6H)3.81(m,4H),3.98(m,4H),4.94(d,J=5.6Hz,2H),5.08(m,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.677(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),8.21(d,J=7.6Hz,2H),8.60(s,1H),8.87(s,1H),13.20(s,1H)。於MeOH(8mL)中之上述化合物(200mg,0.378mmol)的混合物一滴滴加入濃縮之H2SO4(2ml)。將混合物回流整夜。蒸發以產生未加之甲基酯，0310-76(140mg,75%)其直接使用於下個步驟而無進一步純化。LCMS: 502[M+1]]+1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6)δ3.77(s,3H),3.81(m,4H),3.98(m,4H),4.94(d,J=5.6Hz,2H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.677(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),8.21(d,J=7.6Hz,2H),8.62(s,1H),8.87(s,1H),13.21(s,1H)。
步驟30c: 6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基菸醯胺(hydroxynicotinamide)(化合物76)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0310-76-2(140mg,0.28mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10.0mL)製備標題化合物76(23mg,16%)為一褐色固體.m. p 218-220℃. LCMS: 503[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 ):δ3.81(m,4H),3.98(m,4H),4.90(d,J=4.8Hz,2H),6.62(d,J=6.8Hz,1H),7.46(t,J=8Hz,1H),7.50(s,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.78(d,J=4Hz,1H),7.89(t,J=4.8Hz,1H),8.21(d,J=6.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.85(s,1H),10.95(s,1H),13.19(s,1H)。
實施例31: 4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基苯甲醯胺(hydroxy苯甲醯胺)(化合物78)之製備
步驟31a：乙基4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)苯酸鹽(benzoate)(化合物0309-78)使用相似敘述於化合物0309-76(實施例30)之步驟自乙基4-胺基苯酸鹽(256mg,1.55mmol)、0112(400mg,1.41mmol)與四異丙氧基酞異丙醇酞(480mg,1.69mmol)製備標題化合物，0309-78(580mg,95%)為一橘色固體。LCMS: 433[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.26(t,J=7.2Hz,3H),3.71(t,J=4.8Hz,4H),3.83(t,J=4.6Hz,4H),4.20(q,J=5.3Hz,2H),4.71(d,J=6.0Hz,2H),6.68(d,J=9.2Hz,2H),7.35(t,J=6.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H)。
步驟31b：乙基4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)苯酸鹽(化合物0310-78)使用相似敘述於化合物0309-76(實施例30)之步驟自於甲苯(4.0mL)、乙醇(2.5mL)與水(1.5mL)中之0309-78(216mg,0.5mmol)、0107-3(256mg,0.53mmol)、碳酸氫鈉(126mg,1.5mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(18mg,0025mmol)製備標題化合物,0310-78(85mg,33%)為一白色固體。LCMS: 515[M+1]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.25(t,J=7.2Hz,3H),3.80(t,J=4.6Hz,4H),3.97(t,J=4.6Hz,4H),4.20(q,J=5.3Hz,2H),4.75(d,J=6.0Hz,2H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),7.39(t,J=6.0Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.88(s,1H).
步驟31c: 4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基苯甲醯胺(化合物78)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0310-78(150mg,0.29mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10.0mL)製備標題化合物78(41mg,28%)為一黃色固體。m. p. 180-183℃. LCMS: 502[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6). δ3.80(br s,4H),3.96(t,4H),4.72(d,J=5.6Hz,2H),6.68(d,J=8.8Hz,2H),7.09(t,J=6.0Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.87(s,1H),10.81(s,1H),13.22(s,1H).
實施例32:(E)-3-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)苯基)-N-羥基丙烯醯胺(hydroxyacrylamide)(化合物80)之製備
步驟32a:(E)-乙基3-(4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)苯基)丙烯酸鹽(化合物0309-80)使用相似敘述於化合物0309-76(實施例30)之步驟自(E)-乙基　3-(4-胺基苯基)丙烯酸鹽(623mg,3.26mmol)、0112(840mg,2.96mmol)，與四異丙氧基酞異丙醇酞(1g,3.55mmol)製備標題化合物,0309-80(968mg,71%)為一淡黃色固體。LCMS: 459[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.22(t,J=7.2Hz,3H),3.71(t,J=4.6Hz,4H),3.83(t,J=4.6Hz,4H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),4.69(d,J=6.0Hz,2H),6.27(d,J=16.0Hz,1H),6.65(d,J=8.8Hz,2H),7.17(t,J=6.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=16.0Hz,1H)。
步驟32b: (E)-乙基3-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)苯基)丙稀醯胺(acrylae)(化合物0310-80)使用相似敘述於化合物0310-76(實施例30)之步驟自於甲苯(16.0mL)、乙醇(10mL)與水(4mL)中之0309-80(600mg,1.31mmol)、0107-3(383mg,1.57mmol),碳酸氫鈉(329mg,3.92mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(46mg,0.065mmol)製備標題化合物,0310-80(490mg,69%)為一淡色固體。LCMS: 541[M+1]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.22(t,J=7.2Hz,3H),3.82(t,J=4.0Hz,4H),3.97(t,J=4.4Hz,4H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.74(d,J=5.2Hz,2H),6.27(d,J=15.6Hz,1H),6.70(d,J=8.8Hz,2H),7.21(t,J=5.8Hz,1H),7.45-7.50(m,4H),7.57(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.87(s,1H),13.21(s,1H).
步驟32c: (E)-3-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)苯基)-N-羥基丙烯醯胺(化合物80)使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自0310-80(490mg,0.91mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20.0mL)製備標題化合物80(71mg,15%)為一淡黃色固體。m.p.>300℃. LCMS: 528[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).:δ3.87(t,J=4.6Hz,4H),4.03(t,J=4.6Hz,4H),4.78(d,J=5.6Hz,2H),6.21(d,J=15.6Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),7.11(t,J=5.8Hz,1H),7.34-7.39(m,3H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),8.29(d,J=7.6Hz,1H),8.93(d,J=4.8Hz,2H),10.60(s,1H),13.27(s,1H)。
實施例33:(E)-3-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)苯基)-N-羥基丙烯醯胺(化合物81)之製備
步驟33a:(E)-乙基3-(4-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酸鹽(化合物0309-81)將於乾CH3CN/DMF溶液(5mL/5mL)中之化合物0309-80(1.0g,2.2mmol)、CH3I(6.2g,44mmol)，與Cs2CO3(1.44g,4.4mmol)之溶液於室溫攪拌3天。於真空移除CH3I與CH3CN且將殘餘物以H2O稀釋，以乙酸乙酯萃取，以Na2SO4乾燥，且未加工之產物藉由經由矽膠之管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,20% v/v)純化以獲得0309-81(0.3g,30%)為一黃色固體。LCMS: 473[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.23(t,J=7.2Hz,3H),3.12(s,3H),3.70(m,4H),3.82(m,4H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),4.97(s,2H),6.33(d,J=16.4Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),7.31(s,1H),7.53(m,3H)。
步驟33b: (E)-乙基3-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酸鹽(化合物0310-81)使用相似於化合物0310-76(實施例30)之步驟自於甲苯(4mL)、乙醇(2mL)與水(1mL)中之0309-81(240mg,0.5mmol)、0107-3(135mg,0.55mmol)、NaHCO3(126mg,1.5mmol)、與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(18mg,0.025mmol)製備標題化合物0310-81(200mg,71%)為白色固體。LCMS: 555[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.23(m,3H),3.17(s,3H),3.80(m,4H),3.95(m,4H),4.15(m,2H),5.01(s,2H),6.33(d,J=15.6Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),7.46(m,1H),7.54(m,4H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.87(s,1H),13.21(s,1H).
步驟33c: (E)-3-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)苯基)-N-羥基丙烯醯胺(化合物81)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0310-81(250mg,0.45mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20.0mL)製備標題化合物81(24mg,10%)為一淡黃色固體。m.p. 188-190℃. LCMS: 542[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ3.14(s,3H),3.80(m,4H),3.95(m,4H),4.98(s,2H),6.21(d,J=15.2Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=15.2Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.46(t,J=7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.87(s,1H),10.58(s,1H),13.23(s,1H).
實施例34:(2-(((2-(3-乙醯胺基苯基(acetamidophenyl))-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物107)之製備
步驟34a: N-(3-溴苯基)乙醯胺(化合物0601-107)將於CH2Cl2(50mL)中之3-溴苯胺(3-bromoaniline)(6.3g,63.7mmol)的溶液加入乙醯氯(3.75g,47.7mmol)與TEA(7.4g,73.4mmol)於0℃，攪拌2小時。混合物以水、鹽水清洗,以Na2SO4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮以產生標題化合物0601-107(7.8g,99.3%)為一褐色固體。LCMS: 215[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.05(s,3H),7.22(m,2H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.95(s,1H),10.11(s,1H)。
步驟34b: N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)乙烯胺(acetamide)(化合物0602-107)將於二噁烷(100mL)中之化合物0601-107(2.5g,11.6mmol)與溴雙戊醯二硼(4.4g,17.5mmol)的溶液加入醋酸鉀(3.4g,35mmol)與PdCl2(dppf)2(0.95g,1.1mmol)。將混合物以氮氣排除空氣且加熱於85℃整夜。將反應混合物於減壓下濃縮以獲得未加工之產物，其藉由管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚，15% v/v)純化以產生化合物0602-107(1.55g,51%)為一粉紅色固體。LCMS: 262[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.29(s,12H),2.03(s,3H),7.30(s,1H),7.31(d,J=2.0Hz 1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),9.93(s,1H)。
步驟34c：乙基2-(((2-(3-乙醯胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-107)使用相似於化合物0310-76(實施例30)之步驟自於甲苯(2.5mL)、乙醇(1.6mL)與水(0.7mL)中之0504-54(130mg,0.30mmol)、0602-107(84mg,0.7mmol)、碳酸氫鈉(74mg,0.88mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(11)(12mg,0.014mmol)製備標題化合物，0603-107(160mg,99%)為一灰色固體。LCMS: 548[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.31(t,J=6.8Hz,3H),2.07(s,3H),3.27(s,1H),3.77(t,J=5.2Hz,4H),3.94(t,J=5.2Hz,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.24(s,2H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.89(s,2H),10.08(s,1H)。
步驟34d: 2-(((2-(3-乙醯胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物107)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-107(130mg,0.23mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4.0mL)製備標題化合物107(64mg,50%)為一白色固體。m.p. 183-185 ℃. LCMS: 535[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ2.07(s,3H),3.24(s,3H),3.77(t,J=4.0Hz,4H),3.94(t,J=4.0Hz,4H),5.21(s,2H),7.39(t,J=8Hz,1H),7.46(s,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),8.05(d,J=8Hz,1H),8.51(s,1H),8.75(s,2H),9.07(s,1H),10.08(s,1H),11.13(s,1H).
實施例35：之製備2-(((2-(3-(二甲基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物108)
步驟35a：乙基6-(2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基胺基)己酸鹽(化合物0602-108)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自3-溴-N,N-二甲苯胺(600mg,3.0mmol)、溴雙戊醯二硼(1.14g,4.5mmol)、醋酸鉀(882g,9.0mmol)，與PdC12(dppf)2製備標題化合物,0602-108(600mg,80%)為油狀物(245mg,0.3mmol)。LCMS: 248[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.34(s,12H),2.97(s,6H),7.19(m,2H),7.26(m2H).
步驟35b：乙基2-(((2-(3-(二甲基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-108)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(4mL)、乙醇(2mL)與水(1mL)中之4-54(224mg,0.5mmol)、0602-108(490mg,2.0mmol)、NaHCO3(126mg,1.5mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(18mg,0.025mmol)製備標題化合物0603-108(245mg,91%)為一白色固體。LCMS: 534[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6);δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),2.97(s,3H),3.27(s,2H),3.76(m,4H),3.92(m,4H),4.28(q,J=6.8Hz,2H),5.23(s,2H),6.85(m,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.79(br s,1H),8.79(s,1H)。
步驟35c: 2-(((2-(3-(二甲基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物108)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-108(130mg,0.23mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物108(35mg,15%)為一黃色固體。m.p. 172-175℃. LCMS:521[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.96(s,3H),3.23(s,2H),3.75(m,4H),3.91(m,4H),5.19(s,2H),6.84(m,1H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.75(br s,1H),8.74(s,1H),9.11(br s,1H),11.16(br s,1H).
實施例36: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物109)之製備
步驟36a：乙基2-(甲基((4-嗎啉-2-(吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-109)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(2.5mL)、乙醇(1.6mL)與水(0.7mL)中之0504-54(135mg,0.30mmol),3-pyridyl硼酸(41mg,0.60mmol),NaHCO3(76mg,0.90mmol)與Pd(dppf)2Cl2(11mg,0.015mmol)製備標題化合物，0603-109(140mg,94%)為一黃色固體。LCMS: 492[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.28(s,3H),3.76(m,4H),3.95(m,4H),5.25(s,2H),7.53(m,2H),8.66(m,2H),8.88(s,2H),9.51(s,1H)。
步驟36b: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(吡啶-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物109)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-109(70mg,0.14mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物109(30mg,44%)為一黃色固體。mp: 160-164℃. LCMS: 479[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ3.24(s,3H),3.77(s,4H),3.94(s,4H),5.21(s,2H),7.52(m,2H),8.67(m,2H),8.76(s,2H),9.09(s,1H),9.52(s,1H),11.15(s,H).
實施例37: 2-(((2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物110)之製備
步驟37a: 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(dioxaborolan)-2-基)吡啶-2-胺(化合物0602-110)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自2-胺基-5-溴吡啶(1.73g,10mmol)、溴雙戊醯二硼(3.81g,15mmol)、醋酸鉀(3g,30mmol)，與PdCl2(dppf)2製備標題化合物,0602-110(500mg,23%)為一油狀物。LCMS: 221[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.25(s,12H),6.30(s,2H),6.39(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=10.0Hz,1H),8.16(s,1H)。
步驟37b：乙基2-(((2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-110)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0602-110(300mg,0.67mmol)、0504-54(176mg,0.8mmol)、NaHCO3(172mg,2mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(23mg,0.0335mmol)製備標題化合物,0603-110(200mg,59%)為一白色固體。LCMS: 507[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.29(t,J=6.8Hz,3H),3.29(s,3H),3.81(m,4H),3.95(m,4H),4.28(m,2H),5.24(s,2H),6.42(s,2H),6.56(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),8.327(d,J=8.8Hz,1H),8.81(s,2H),8.99(s,1H),9.13(s,1H),11.69(s,1H).
步驟37c: 2-(((2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物110)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-110(200mg,0.4mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物110(25mg,13%)為一黃色固體。m.p.175-181℃. LCMS: 494[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.29(s,3H),3.81(m,4H),3.95(m,4H),5.24(s,2H),6.42(s,2H),6.56(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),8.327(d,J=8.8Hz,1H),8.81(s,2H),8.99(s,1H),9.13(s,1H),11.195(s,1H).
實施例38：之製備2-(((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物115)
步驟38a：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(化合物0602-115)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自2-胺基-5-溴嘧啶(865mg,5.0mmol)與溴雙戊醯二硼(2.54g,10mmol)、醋酸鉀(1.47g,15mmol)，與PdCl2(dppf)2(204mg,0.25mmol)製備標題化合物，0602-115(120mg,11%)為一油狀物。LCMS: 222[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.26(s,12H),7.04(s,2H),8.37(s,2H)。
步驟38b：乙基2-(((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-115)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0602-115(120mg,0.54mmol)、0504-54(200mg,0.45mmol)、NaHCO3(114mg,1.35mmol)，與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(16mg,0.0225mmol)製備標題化合物，0603-115(110mg,51%)為一白色固體。LCMS: 508[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.39(t,J=6.8Hz,3H),3.32(s,3H),3.89(m,4H),4.02(m,4H),4.36(q,J=6.8Hz,2H),5.20(s,2H),5.43(s,2H),7.44(s,1H),8.94(s,2H),9.31(s,2H)。
步驟38c: 2-(((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物115)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-115(110mg,0.2mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)The標題化合物115(25mg,23%)為一黃色固體。m.p. 175-181℃. LCMS: 495[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.21(s,3H),3.75(m,4H),3.91(m,4H),5.19(s,2H),7.13(s,2H),7.41(s,1H),8.74(s,2H),9.02(br s,1H),9.10(s,2H),11.13(br s,1H),.
實施例39:N-羥基-2-(甲基((2-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物116)之製備
步驟39a:5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(化合物0601-116)與5-溴-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(化合物0601-117)將5-溴嘧啶-2-胺(3.48g,20mmol)與DMF(20mL)之混合物冷卻至0℃。將混合物加入NaH(60%,1.44g,36mmol)。於15分鐘後，加入碘甲烷(iodomethane)(5mL,80mmol)並攪拌於0℃，0.5小時且將混合物加熱至室溫以額外的4小時。加入水(30mL)且以乙酸乙酯(3x30mL)萃取。將經結合之有機層以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，濃縮並藉由經由矽膠之管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,10% v/v)純化以產生兩個化合物：化合物0601-116(0.76g,20%)為一白色固體，LCMS:190[M+2]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.75(d,J=4.8Hz,3H),7.35(d,J=4.0Hz,1H),8.34(s,2H);化合物0601-117(1.96g,49%)為一黃色固體,LCMS:202[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.12(s,6H),8.43(s,2H)。步驟39b:N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(化合物0602-116)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(0.56g,3mmol)、溴雙戊醯二硼(1.14g,4.5mmol)、醋酸鉀(0.88g,9mmol)，與Pd(dppf)2Cl2(490mg,0.6mmol)製備標題化合物，0602-116(350mg,50%)為黃色固體。LCMS: 236[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.27(s,12H),2.82(d,J=4.8Hz,3H),7.47(m,1H),8.38(m,1H),8,45(m,1H)。步驟39c：乙基2-(甲基((2-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-116)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(2.5mL)、乙醇(1.6mL)與水(0.7mL)中之0504-54(135mg,0.30mmol)、0602-116(106mg,0.45mmol)、NaHCO3(76mg,0.90mmol)與Pd(dppf)2Cl2(11mg,0.015mmol)製備標題化合物，0603-116(100mg,64%)為一黃色固體。LCMS: 522[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(t,J=7.2Hz,3H),3.09(d,J=5.2Hz,3H),3.31(s,3H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),3.98(t,J=4.8Hz,4H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),5.19(s,2H),5.47(d,J=4.8Hz,1H),7.34(s,1H),8.93(s,2H),9.26(s,2H)。步驟39d: N-羥基-2-(甲基((2-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物116)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-116(96mg,0.13mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(5mL)製備標題化合物116(50mg,54%)為一黃色固體。m.p.：183-187℃. LCMS: 509[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ2.88(d,J=4.4Hz,3H),3.23(s,3H),3.74(s,4H),3.90(s,4H),5.19(s,2H),7.40(s,1H),7.55(d,J=4.4Hz,1H),8.75(s,2H),9.07(s,1H),9.13(m,2H),11.13(s,1H)。
實施例40: 2-(((2-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物117)之製備
步驟40a: N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(化合物0602-117)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自5-溴-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(0.61g,3mmol)、溴雙戊醯二硼(1.14g,4.5mmol)、醋酸鉀(0.88g,9mmol)，與Pd(dppf)2Cl2(490mg,0.6mmol)製備標題化合物，0602-117(194mg,26%)為黃色固體。LCMS: 168[M-81]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.27(s,12H),3.14(s,6H),8.47(s,2H)。步驟40b：乙基2-(((2-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(0603-117)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(2.5mL)、乙醇(1.6mL)與水(0.7mL)中之0504-54(135mg,0.30mmol)、0602-117(112mg,0.45mmol)、NaHCO3(76mg,0.90mmol)與Pd(dppf)2Cl2(11mg,0.015mmol)製備標題化合物,0603-117(100mg,64%)為一黃色固體。LCMS: 536[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(t,J=7.2Hz,3H),2.37(s,6H),3.30(s,3H),3.83(t,J=4.8Hz,4H),3.97(t,J=4.8Hz,4H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),5.18(s,2H),7.35(s,1H),8.93(s,2H),9.30(s,2H)。步驟40c: 2-(((2-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物117)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-117(93mg,0.17mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(5mL)製備標題化合物117(60mg,66%)為一黃色固體。m.p.: 200-206℃. LCMS: 523[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.18(d,J=8.8Hz,6H),3.23(s,3H),3.74(d,J=4.8Hz,4H),3.90(d,J=4.4Hz,4H),5.17(s,2H),7.39(s,1H),8.75(s,2H),9.19(s,2H)。
實施例41: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(嘧啶-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物119)之製備
步驟41a：乙基2-(甲基((4-嗎啉-2-(嘧啶-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-119)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(3mL)中之0504-54(314mg,0.7mmol)、嘧啶-2-基硼酸(175mg,1.4mmol)、NaHCO3(176mg,2.1mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(24mg,0.03mmol)製備標題化合物，0603-119為一白色固體。LCMS: 493[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.35(t,J=7.2Hz,3H),3.31(d,J=8.4Hz,3H),3.76(m,4H),3.92(m,4H),4.33(q,J=6.8Hz,2H),5.28(d,J=12.0Hz,2H),7.47(s,0.5H),7.59(s,0.5H),8.53(s,0.5H),8.92(d,J=6.0Hz,2H),9.34(s,0.5H),9.67(s,1H)。步驟41b: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(嘧啶-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物119)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-119(150mg,0.3mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(5mL)製備標題化合物119(60mg,40%)為一白色固體。m.p. 159-160℃. LCMS: 480[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.40(s,3H),3.92(m,4H),4.13(m,4H),5.19(s,2H),6.84(m,1H),7.27(t,J=8.0Hz,111),7.46(s,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.75(br s,1H),8.74(s,1H),9.11(br s,1H),11.16(br s,1H)。
實施例42: N-羥基-2-(甲基((2-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物120)之製備
步驟42a: 5-溴-2-甲基嘧啶(化合物0601-120)將鈉(356mg,15.5mmol)小心地加乙醇(5.9mL)以製備於乙醇中乙氧鈉(sodium ethoxide)溶液。將上述新鮮配製之於乙醇溶液(3.5mL)中之乙氧鈉加至一氫氯化乙脒(acetamidine hydrochloride)之經攪拌的懸浮液(0.91g,9.69mmol)。將混合物加熱至50℃，之後將熱浴移除且一滴滴加入一於乙醇中之黏溴酸(mucobromic acid)的溶液(1g,3.87mmol)於一維持固定溫度之速率，之後夠更加入於乙醇溶液(2mL)中乙氧鈉。於冷卻後，將混合物過濾且蒸發至一殘餘物其與鹽酸(2M x 2.4mL)激烈搖動。將褐色沈澱物過濾並以冷水清洗，之後凍乾以產生5-溴-2-甲基嘧啶-4-羧酸(350mg,42%)為一褐色固體。LCMS: 218[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ2.62(s,3H),9.03(s,1H)。將於二甲苯(5mL)中之化合物5-溴-2-甲基嘧啶-4-羧酸(350mg,1.6mmol)的混合物回流2小時。於冷卻後，將混合物直接提供至矽管柱，其以石油醚，之後於石油醚中之乙酸乙酯(5% v/v)沖提以產生化合物0601-120(170mg,61%)為一白色固體。LCMS: 173[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ2.59(s,3H),8.87(s,2H)。步驟42b: 2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)嘧啶(化合物0602-120)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-120(150mg,0.87mmol)、溴雙戊醯二硼(331mg,1.3mmol)、PdCl2(dppf)2(21mg,0.026mmol)與經乾燥之醋酸鉀(256mg，2.62mmol)製備標題化合物，0602-120(100mg,52%)為一黃色油狀物。LCMS: 221[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.32(s,12H),2.64(s,3H),8.81(s,2H)。步驟42c：乙基2-(甲基((2-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-120)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0504-54(250mg,0.56mmol)、0602-120(880mg,4mmol)、碳酸氫鈉(168mg,2mmol)，與雙(三苯膦)氯化鈀(11)(23mg,0.03mmol)製備標題化合物，0603-120(210mg,74%)為一灰白色固體。LCMS: 507[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.31(t,J=7.2Hz,3H),2.74(s,3H),3.25(s,3H),3.79(t,J=4.4Hz,4H),3.94(t,J=4.4Hz,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.14(s,2H),7.32(s,1H),8.86(s,2H),9.48(s,2H)。步驟42d: N-羥基-2-(甲基((2-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物120)使用相似於化合物化合物3(實施例1)之步驟自0603-120(210mg,0.41mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(5mL)製備標題化合物120(150mg,73%)為一白色固體。m.p. 184-186℃. LCMS: 494[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ2.69(s,3H),3.24(s,3H),3.76(t,J=4.4Hz,4H),3.94(t,J=4.4Hz,4H),5.21(s,2H),7.49(s,1H),8.76(s,2H),9.06(s,1H),9.9.48(s,2H),11.14(s,1H)。
實施例43: 2-(((2-(2-乙基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物121)之製備
步驟43a: 5-溴-2-乙基嘧啶(0601-121)在將丙腈(propionitrile)(38g,0.69mol)溶於無水乙醇(100mL)後，使HCl冒泡於0℃，4小時將混合物攪拌整夜於室溫且於真空中移除過量之HCl氣體與乙醇。將醚(100mL)將入且將固體物質過濾並以醚(100mL)清洗。將固體乾燥且之後溶於乙醇(100mL)中之且將NH3氣體冒泡於其中於0℃，1小時。將溶液過濾且將濾出液濃縮至原體積的一半，將固體濾除。將因此獲得之固體物質再次濾除且將濾出液濃縮以產生丙脒鹽酸鹽(propionimidamide hydrochloride)(34g,45%)為一白色固體。GCMS: 71[M-1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.17(t,J=7.6Hz,3H),2.40(q,J=7.6Hz,2H),8.79(s,2H),9.09(s,2H)。將鈉(356mg,15.5mmol)小心加至乙醇(5.9mL)以製備於乙醇中之乙氧鈉溶液。將上述新鮮配製之乙醇溶液(3.5mL)加至一經攪拌之丙脒鹽酸鹽(1.05g,9.69mmol)懸浮液。將混合物加熱至55℃之後移除熱水浴且一滴滴加入於乙醇中之黏溴酸的溶液(1g,3.87mmol)以一維持固定溫度之速率然後一額外之乙氧鈉溶液(2mL)。之後冷卻，將混合物過濾且蒸發至一殘餘物其以鹽酸(2M x 2.4mL)激烈搖動。將褐色沈澱物濾除且以冷水清洗，之後凍乾以產生5-溴-2-乙基嘧啶-4-羧酸(330mg,37%)為一黃色固體. LCMS: 231[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.25(t,J=7.6Hz,3H),2.88(q,J=7.6Hz,2H),9.05(s,1H)。將於二甲苯(50mL)中之5-溴-2-乙基嘧啶-4-羧酸(5.6g,24.3mmol)混合物回流2小時。在冷卻後，將混合物直接提供至一矽管柱，其以石油醚，之後於石油醚(5%)中之乙酸乙酯沖提以產生化合物0601-121(1.7g,38%)為一黃色液體。H NMR(400MHz,DMSO-d 6): 1.26(t,J=7.6Hz,3H),2.87(q,J=7.6Hz,2H),8.90(s,2H)。步驟43b: 2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)嘧啶(化合物0602-121)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-121(1.7g,9.1mmol)、雙戊醯二硼(3.5g,13.6mmol),PdCl2(dppf)2(222mg,0.27mmol)與醋酸鉀(2.7g,27mmol)製備標題化合物，602-121(未加工3.7g)為一黃色油狀物。LCMS: 235[M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ1.27(t,J=7.6Hz,3H),1.32(s,12H),2.91(q,J=7.6Hz,2H),8.84(s,2H)。步驟43c：乙基2-(((2-(2-乙基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-121)使用相似於0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(8mL)、醇(5mL)與水(2mL)中之0504-54(250mg,0.56mmol)、602-121(3.7g,crude)、酸氫鈉(168mg,2mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(23mg,0.03mmol)製備標題化合物，603-121(120mg,41%)為一黃色固體。LCMS: 521[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.29-1.36(m,6H),3.00(q,J=8Hz,2H),3.25(s,3H),3.79(t,J=4.4Hz,4H),3.94(t,J=4.4Hz,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.14(s,2H),7.32(s,1H),8.86(s,2H),9.51(s,2H)。步驟43d: N-羥基-2-(甲基((2-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物121)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-121(120mg,0.23mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物121(66mg,56%)為一白色固體。m.p. 153-156 ℃. LCMS: 508[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.97(q,J=7.2Hz,2H),3.24(s,3H),3.76(t,J=4.4Hz,4H),3.95(t,J=4.4Hz,4H),5.21(s,2H),7.49(s,1H),8.75(s,2H),9.06(s,1H),9.52(s,2H),11.13(s,1H).
實施例44: 2-(((2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物125)之製備
步驟44a: 5-溴-4-甲基嘧啶-2-胺(化合物0601-125)將於三氯甲烷(100mL)中之2-胺基-4-甲基嘧啶(4.0g,36.7mmol)、NBS(7.18g,40.3mmol)的混合物攪拌2小時於室溫，之後於真空中移除溶劑。加入水(100mL)且攪拌30分鐘於室溫，過濾。將固體以水清洗且乾燥以得到化合物0601-125(6.3g,91%)為一白色固體。LCMS: 188[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.32(s,3H),6.79(s,2H),8.21(s,1H)。步驟44b: 4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷--2-基)嘧啶-2-胺(化合物0602-125)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-125(500mg,2.66mmol)、溴雙戊醯二硼(1.01g,4,0mmol)、PdCl2(dppf)2(217.2mg,0.27mmol)、醋酸鉀(783mg,7.98mmol)製備標題化合物，0602-125(430mg,69%)為一灰色固體化合物0602-107(實施例34)。LCMS: 236[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.27(s,12H),2.37(s,3H),6.89(s,2H),8.30(s,1H)。步驟44c：乙基2-(((2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-125)使用相似於0603-107(實施例30)之步驟自於1,4-二噁烷(5mL)與水(1mL)中之0504-54(376mg,0.84mmol),0602-125(130mg,0.56mmol),CsF(256mg,1.68mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(59mg,0.084mmol)製備標題化合物，0603-125(160mg,55%)為一白色固體。LCMS: 522[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.38(d,J=7.2Hz,3H),2.73(s,3H),3.31(s,3H),3.84(m,4H),3.96(m,4H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),5.20(s,2H),5.23(s,2H),7.35(s,1H),8.89(s,1H),8.93(s,2H)。步驟44d: 2-(((2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物125)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-125(150mg,0.29mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物125(92mg,62%)為一白色固體。m.p. 195-198℃. LCMS: 509[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ2.62(s,3H),3.23(s,3H),3.74(m,4H),3.86(m,4H),5.20(s,2H),6.86(s,2H),7.42(s,1H),8.77(s,2H),8.81(s,1H),9.10(s,1H),11.21(s,1H)。
實施例45: N-羥基-2-(((2-(3-甲氧基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物130)之製備
步驟45a: 2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(化合物0602-130)使用相似於0602-107(實施例34)之步驟自1-溴-甲氧基苯(930mg,5.0mmol)、溴雙戊醯二硼(2.54g,10mmol)、醋酸鉀(1.47g,15mmol)，與PdCl2(dppf)2(204mg,0.25mmol)製備標題化合物,0602-130(800mg,68%)為一油狀物。LCMS: 235[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.34(s,12H),3.83(s,3H),7.0(d,J=6.4Hz,2H),7.29(m,2H),7.41(d,J=5.6Hz,1H)。步驟45b：乙基2-(((2-(3-甲氧基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-130)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)，與水(2mL)中之0602-130(126mg,0.54mmol),0504-54(200mg,0.45mmol),NaHCO3(114mg,1.35mmol)，與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(16mg,0.0225mmol)製備標題化合物，0603-130(120mg,51%)為一白色固體。LCMS: 521[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),3.27(s,3H),3.76(m,4H),3.83(s,3H),3.92(m,4H),3.94(s,2H),4.29(q,J=6.8Hz,2H),5.23(s,2H),7.06(d,J=7.2Hz 1H),7.39(t,J=10.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.92(s,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),8.82(s,1H)。步驟45c: N-羥基-2-(((2-(3-甲氧基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物130)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-130(110mg,0.2mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物130(15mg,15%)為一黃色固體。m.p. 179-181℃. LCMS: 508[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.23(s,3H),3.77(m,4H),3.83(s,3H),3.93(m,4H),5.21(s,2H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),7.39(t,J=10.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.91(s,1H),8.0(d,J=16.4Hz,1H),8.75(s,2H),9.02(br s,1H),11.14(br s,1H)。
實施例46: N-羥基-2-(((2-(3-羥基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物132)之製備步驟46a: 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)酚(化合物0602-132)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自3-溴酚(700mg,4.0mmol)、溴雙戊醯二硼(1.5g,6mmol)、醋酸鉀(1.2g,12mmol)，與PdCl2(dppf)2(163mg,0.2mmol)製備標題化合物，0602-132(600mg,68%)為一油狀物。LCMS: 221[M+1]+. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(s,12H),5.37(s,1H),6.96(d,J=4.0Hz,1H),7.26(m,2H),7.36(d,J=7.2Hz,1H)。步驟46b：乙基2-(((2-(3-羥基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-132)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0602-132(300mg,0.67mmol),0504-54(176mg,0.8mmol),NaHCO3(172mg,2mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(23mg,0.0335mmol)製備標題化合物,0603-132(160mg,47%)為一白色固體。LCMS: 507[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),3.27(s,3H),3.76(m,4H),3.92(m,4H),4.29(q,J=6.8Hz,2H),5.24(s,2H),6.84(d,J=16.8Hz,2H),7.24(t,J=8Hz,1H),7.48(s,1H),7.83(m,2H),8.88(s,2H),9.49(s,1H).步驟46c: N-羥基-2-(((2-(3-羥基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物132)使用於相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-132(160mg,0.32mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物132(53mg,34%)為一黃色固體。m.p. 175-181℃. LCMS: 494[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.23(s,3H),3.76(m,4H),3.92(m,4H),5.19(s,2H),6.85(d,J=10.4Hz,1H),7.24(t,J=6.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.82(m,2H),8.74(s,2H),9.51(br s,1H).
實施例47: 2-(((2-(3-胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物134)之製備步驟47a：乙基-2-(((2-(3-胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-134)將水性HCl溶液(6M,10mL)加至於THF(10mL)中之0603-107(170mg,0.31mmol)的溶液於50℃且將混合物於此溫度攪拌2小時。將反應混合物以飽和水性NaHCO3中和且以乙酸乙酯進行萃取。將經分離之有機層以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥、過濾，及在減壓下濃縮以產生標題化合物0603-134(130mg,83%)為一白色固體。LCMS: 506[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.30(t,J=7.6Hz,3H),3.27(s,3H),3.40(s,2H),3.76(t,J=5.2Hz,4H),3.93(t,J=4.8Hz,4H),7.89(q,J=7.6Hz,2H),5.24(s,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),8.88(s,1H).步驟47b: 2-(((2-(3-胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物134)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-134(130mg,0.25mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4mL)製備標題化合物134(35mg,28%)為一白色固體。m.p. 179-182℃. LCMS: 493[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ3.24(s,3H),3.77(t,J=4.0Hz,4H),3.96(t,J=4.0Hz,4H),5.22(s,2H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.91(s,1H),8.76(s,2H),9.07(s,1H),11.15(s,1H).
實施例48: 2-(((2-(4-(胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物135)之製備步驟48a: N-(4-溴甲苯)乙烯胺(化合物0601-135)將CH3COCl(555mg,7.02mmol)加至於二氯甲烷(10mL)中之4-溴甲苯胺氯化氫的溶液(1.2g,5.4mmol)與Et3N(5.5g,54mmol)於0℃且於30℃攪拌2小時。之後將混合物濃縮且殘餘物溶解於CH2Cl2(30mL)中，以水清洗，經由Na2SO4乾燥且濃縮以獲得0601-135(1.3g,100%)為一黃色固體。LCMS: 228[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.00(s,3H),4.33(d,J=6.4Hz,2H),6.26(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H).步驟48b: N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)benzyl)乙烯胺(化合物0602-135)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-135(1.2g,5mmol)、溴雙戊醯二硼(1.9g,7.5mmol)、醋酸鉀(1.47g,15mmol)，與Pd(dppf)2Cl2(410mg,0.5mmol)製備標題化合物,0602-135(825mg,60%)為一黃色固體。LCMS: 276[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.27(s,12H),1.87(s,3H),4.26(d,J=6.0Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),8.36(t,J=5.6Hz,1H).步驟48c：甲基2-(((2-(4-(胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-135)將於甲苯(4mL)、乙醇(2mL)與水(0.5mL)中之化合物0602-135(200mg,0.73mmol)、0504-54(261mg,0.58mmol)、NaHCO3(184mg,2.2mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(52mg,0.073mmol)的混合物以氮氣注滿且於微波照射下加熱於130℃，2小時。將反應混合物分隔於二氯甲烷與水之間，將有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾且於真空中蒸發。將所產生殘餘物藉由管柱色層分析(甲醇於二氯甲烷中,2-5% v/v)純化以產生乙基2-(((2-(4-(乙醯胺甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)噻啶-5-羧酸鹽(300mg,92%)為一白色固體。LCMS: 562[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.36(m,3H),1.96(s,3H),3.33(s,3H),3.83(m,4H),3.94(m,4H),4.36(m,4H),5.29(s,2H),7.41(d,J=7.6Hz,2H),7.54(s,1H),8.39(d,J=8.0Hz,2H),8.47(m,1H),8,94(s,2H).將上述乙基酯(250mg,0.45mmol)溶於THF(8mL)中，之後加入水性HCl溶液(6M,12mL)且於85℃攪拌12小時。之後將混合物以NaOH調整至pH 4於0℃，過濾且以CH2Cl2清洗以得到2-(((2-(4-(胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸(200mg,91%)為一白色固體。將此固體直接使用於下個步驟中而無近一步純化。LC-MS:492[M+1]+. 將上述酸(230mg,0.47mmol溶解於MeOH(10mL)中。將SOCl2(5mL)加至上述溶液於0℃，且攪拌1.5小時於回流溫度。之後將混合物濃縮、加水以飽和水性NaHCO3溶液調整至pH8，以CH2Cl2萃取且於真空中蒸發以得到化合物0603-135(210mg,88%)為一黃色固體。LC-MS: 506[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.28(s,3H),3.83(m,9H),3.97(m,4H),5.20(m,2H),7.38(m,3H),8.34(m,2H),8.86(m,2H).步驟48d: 2-(((2-(4-(胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物135)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-135(200mg,0.40mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物135(60mg,30%)為一淡黃色固體。m.p. 184-186℃. LCMS: 507[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ3.23(s,3H),3.76(m,4H),3.93(m,6H),5.20(s,2H),7.45(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),8.36(d,J=8.0Hz,2H),8.75(s,2H).
實施例49: 2-(((2-(3-(胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物137)之製備步驟49a: N-(3-溴甲苯)乙烯胺(化合物0601-137)將CH3COCl(555mg,7.02mmol)加至於CH2Cl2(10mL)中之3-溴甲苯胺氯化氫(1.2g,5.4mmol)與Et3N(5.5g,54mmol)的溶液於0℃且攪拌2小時於30℃。之後將混合物濃縮將混合物濃縮且將殘餘物溶解於CH2Cl2中，以水清洗，經由Na2SO4乾燥，且濃縮以獲得0601-137(1.2g,98%)為一黃色固體。LCMS: 228[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.88(s,3H),4.25(d,J=6.0Hz,2H),7.28(m,2H),7.43(m,2H),8.39(s,1H).步驟49b: N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)benzyl)乙烯胺(化合物0602-137)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-137(1.2g,5mmol)、溴雙戊醯二硼(1.9g,7.5mmol)、醋酸鉀(1.47g,15mmol)，與Pd(dppf)2Cl2(410mg,0.5mmol)製備標題化合物,0602-137(1.0g,72%)為一黃色固體。LCMS: 276[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.28(s,12H),1.85(s,3H),4.23(d,J=6.0Hz,2H),7.33(m,2H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.57(s,1H),8.35(t,J=5.6Hz,1H).步驟49c：甲基2-(((2-(3-(胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-137)將於甲苯(4mL)、乙醇(2mL)與水(0.5mL)中之0602-137(400mg,1.46mmol)、0504-54(522mg,1.16mmol)、NaHCO3(368mg,4.4mmol),與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(104mg,0.146mmol)的混合物注滿氮氣且在微波照射下加熱於130℃，2小時。將反應混合物分隔於二氯甲烷與水之間，將有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾且於真空中蒸發。藉由管柱色層分析(甲醇於二氯甲烷中,2-5% v/v)純化所產生之殘餘物以產生乙基2-(((2-(3-(acetamido甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(580mg,89%)為一白色固體.LCMS: 562[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.28(m,3H),1.88(s,3H),3.27(s,3H),3.76(m,4H),3.92(m,4H),4.27(m,4H),5.23(s,2H),7.38(m,2H),7.49(m,1H),8.30(m,2H),8.43(m,1H),8.87(s,2H).將上述乙基酯(300mg,0.53mmol)溶於THF(8mL)中，之後加入水性HCl溶液(6M,12mL)且於85℃攪拌12小時。之後將上述混合物以NaOH調整至pH4於0℃，過濾且以CH2Cl2清洗以得到2-(((2-(3-(胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸(245mg,93%)為一白色固體。LC-MS: 492[M+1]+.將上述酸(300mg,0.61mmol)溶解於MeOH(10mL)中。將SOCl2(5mL)加至上述溶液於0℃，且攪拌1.5小時於回流溫度。之後將混合物濃縮、加水，以NaHCO3調整至pH8，以CH2Cl2萃取且於真空中蒸發以得到化合物化合物0603-137(260mg,84%)為一黃色固體。LC-MS: 506[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.27(s,3H),3.76(m,4H),3.82(s,3H),3.95(m,6H),5.24(s,2H),7.45(m,3H),8.31(m,1H),8.41(s,1H),8.88(m,2H).步驟49d: 2-(((2-(3-(胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物137)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-137(250mg,0.5mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物137(46mg,18%)為一淡黃色固體。m.p. 173-176℃. LCMS: 507[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ3.23(s,3H),3.76(m,4H),3.94(m,4H),3.99(s,2H),5.20(s,2H),7.45(s,1H),7.50(m,2H),8.32(m,1H),8.38(s,2H),8.43(s,1H),8.75(s,2H).
實施例50: N-羥基-2-(((2-(3-(羥基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物138)之製備步驟50a: (3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲醇(化合物0602-138)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自m-溴甲苯醇(0.56g,3mmol)、溴雙戊醯二硼(1.14g,4.5mmol)、醋酸鉀(1.32g,9mmol)，與Pd(dppf)2Cl2(490mg,0.6mmol)製備標題化合物,0602-138(300mg,43%)為一黃色油狀物。LCMS: 252[M+18]+;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.35(s,12H),1.66(s,1H),4.70(s,2H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=7.2Hz,1H),7.80(s,1H).步驟50b：乙基2-(((2-(3-(羥基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(0603-138)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(2.5mL)、乙醇(1.6mL)，與水(0.7mL)中之0504-54(135mg,0.30mmol)、0602-138(105mg,0.45mmol)、NaHCO3(76mg,0.90mmol)，與Pd(dppf)2Cl2(11mg,0.015mmol)製備標題化合物,0603-138(140mg,90%)為一白色固體。LCMS: 521[M+1)+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.27(s,3H),3.77(m,4H),3.93(q,J=7.2Hz,2H),4.59(d,J=6.0Hz,2H),5.24(s,2H),5.29(t,J=5.6Hz,1H),7.43(m,2H),7.50(s,1H),8.26(m,1H),8.37(s,1H),8.88(s,2H).步驟50c: N-羥基-2-(((2-(3-(羥基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物138)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-138(70mg,0.13mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物138(30mg,44%)為一淡黃色固體。mp 160-164℃. LCMS:508[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.24(s,3H),3.77(s,4H),3.94(s,2H),4.59(d,J=5.6Hz,2H),5.21(s,2H),5.28(t,J=5.6Hz,1H),7.44(m,3H),8.27(m,1H),8.37(s,1H),8.75(s,2H),9.07(s,1H).
實施例51: N-羥基-2-(((2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物139)之製備步驟51a: 1-溴-3-(甲氧基甲基)苯(化合物0601-139)將NaH(0.26g,10.6mmol)加至於THF(10mL)中之m-溴甲苯醇(1.0g,5.3mmol)的溶液於0℃，攪拌10分鐘，接著加入碘甲烷(1.1g,7.9mmol)。將所產生之反應混合物攪拌1小時。將混合物加入乙酸乙酯(30mL)，以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾，且於減壓下濃縮以產生標題化合物0601-139(1.0g,93%)為一油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ3.30(s,3H),4.41(s,2H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H).步驟51b: 2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(化合物0602-139)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-139(1.1g,5.4mmol)、溴雙戊醯二硼(2.1g,8.1mmol)、醋酸鉀(1.6g,16.3mmol),與PdCl2(dppf)2(45mg,0.05mmol)製備標題化合物,0602-139(1.2g,97%)為一油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.28(s,12H),3.28(s,3H),4.40(s,2H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.63(s,1H).步驟51c：乙基-2-(((2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-139)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(2mL)，與水(1mL)中之0504-54(210mg,0.46mmol)、0602-139(174mg,0.7mmol)、碳酸氫鈉(118mg,1.4mmol)，與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(16mg,0.02mmol)製備標題化合物,0603-139(180mg,71%)為一白色固體。LCMS: 535[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.27(s,3H),3.33(s,3H),3.76(m,4H),3.93(m,4H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),4.50(s,2H),5.23(s,2H),7.45(q,J=7.2Hz,1H),7.49(s,1H),8.31(d,J=7.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.87(m,2H).步驟51d: N-羥基-2-(((2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物139)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自0603-139(120mg,0.22mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物139(56mg,47%)為一橘色固體。m.p. 178-181℃. LCMS: 522[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ3.24(s,3H),3.33(s,3H),3.77(m,4H),3.93(m,4H),4.51(s,2H),5.21(s,2H),7.43(q,J=7.6Hz,2H),7.47(s,1H),8.31(d,J=7.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.75(s,2H),9.05(s,1H),11.12(s,1H).
實施例52: N-羥基-2-(((2-(4-(羥基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物140)之製備步驟52a:(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲醇(化合物0602-140)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自(4-溴苯基)甲醇(0.56g,3mmol)、溴雙戊醯二硼(1.14g,4.5mmol)、醋酸鉀(1.32g,9mmol)，與PdCl2(dppf)2(490mg,0.6mmol)製備標題化合物,0602-140(670mg,94%)為一油狀物。LCMS: 217[M-OH]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.28(s,12H),4.51(d,,J=5.6Hz 2H),5.23(t,J=6.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.62(d,J=7.6Hz,2H).步驟52b：乙基2-(((2-(4-(羥基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-140)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(2.5mL)、乙醇(1.6mL)，與水(0.7mL)中之0504-54(135mg,0.30mmol)、0602-140(105mg,0.45mmol)、NaHCO3(76mg,0.90mmol)，與(PPh3)PdCl2(11mg,0.015mmol)製備標題化合物,0603-140(120mg,77%)為一白色固體。LCMS: 521[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(t,J=7.2Hz,3H),3.25(s,3H),3.74(t,J=4.4Hz,4H),3.90(t,J=7.2Hz,4H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.56(d,J=6.4Hz,2H),5.21(s,2H),5.26(t,J=5.6Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.46(s,1H),8.34(d,J=8.8Hz,2H),8.85(s,2H).步驟52c: N-羥基-2-(((2-(4-(羥基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物140)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-140(100mg,0.19mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物140(61mg,63%)為一黃色固體。m.p. 218-223℃. LCMS: 508[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.23(s,3H),3.76(d,J=4.4Hz,4H),3.91(d,J=4.0Hz,4H),4.56(d,J=4.8Hz,2H),5.19(s,2H),5.27(t,J=5.6Hz,1H),7.42(t,J=8.8Hz,3H),8.34(d,J=8.0Hz,2H),8.74(s,2H),9.08(s,1H),11.13(s,1H).
實施例53: N-羥基-2-(((2-(2-(羥基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物141)之製備步驟53a: 2-溴甲苯醋酸鹽(化合物0601-141)將乙醯氯(1.1g,13.9mmol)與TEA(2.16g,21.4mmol)加至於CH2Cl2(20mL)中之o-溴甲苯醇(2.0g,10.7mmol)的溶液於0℃，之後攪拌2小時。將反應混合物以水、鹽水清洗,經由Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以產生標題化合物0601-141(2.4g,97%)為一黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6). δ2.09(s,3H),5.10(s,2H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H).步驟53b: 2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)甲苯醋酸鹽(化合物0602-141)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-141(2.4g,10.5mmol)、溴雙戊醯二硼(4.1g,16.3mmol)、醋酸鉀(3.2g,32.7mmol),與PdCl2(dppf)2(89mg,0.11mmol)製備標題化合物,0602-141(2.3g,80%)為一油狀物。LCMS: 277[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.28(s,12H),2.03(s,3H),5.23(s,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.89(t,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H).步驟53c：乙基2-(((2-(2-(羥基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-141)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(4mL)，與水(2mL)中之0504-54(420mg,0.92mmol)、0602-141(386mg,1.4mmol)、碳酸氫鈉(236mg,2.8mmol)，與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(32mg,0.04mmol)製備標題化合物,0603-141(80mg,17%)為一白色固體。LCMS:521[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.29(t,J=7.2Hz,3H),3.26(s,3H),3.74(m,4H),3.88(m,4H),4.28(q,J=6.8Hz,2H),4.75(d,J=6.0Hz,2H),5.24(s,2H),5.44(t,J=6.0Hz,1H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.62(m,1H),7.92(d,J=6.8Hz,1H),8.87(s,1H).步驟53d:N-羥基-2-(((2-(2-(羥基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)密啶-5-羧醯胺(化合物141)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-141(160mg,0.3mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4mL)製備標題化合物141(58mg,37%)為一黃色固體。m.p. 173-176℃. LCMS:508[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ3.23(s,3H),3.73(m,4H),3.88(m,4H),4.75(d,J=6.0Hz,2H),5.20(s,2H),5.45(t,J=6.0Hz,1H),7.35(t,J=6.8Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),8.74(s,2H),9.05(s,1H),11.12(s,1H).
實施例54:2-(((2-(3-胺甲醯基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物142)之製備步驟54a: 3-溴苯甲醯胺(化合物0601-142)將30% H2O2(5g,13mmol)與K2CO3加至於DMSO(6mL)中之m-溴苯甲腈(2g,10mol)的溶液於0℃，且於室溫攪拌30分鐘。將混合物到入水中且過濾，將固體以水清洗，乾燥以得到化合物0601-142(1.8g,82%)為一白色固體。LCMS: 200[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.70(dd,J 1,2=8.0,0.8Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),8.03(t,J=1.6Hz,1H),8.06(s,1H).步驟54b: 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯甲醯胺(化合物0602-142)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-142(500mg,2.5mmol)、溴雙戊醯二硼(952mg,3.75mmol)、醋酸鉀(735mg,7.5mmol)，與PdCl2(dppf)2(61mg,0.075mmol)製備標題化合物,0602-142(450mg,73%)為一固體。LCMS: 248[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ1.31(s,12H),7.34(s,1H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.98(m,1H),8.04(s,1H),8.19(s,1H).步驟54c：乙基2-(((2-(3-胺甲醯基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-142)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3ml)，與水(1.3ml)中之0504-54(305mg,0.68mmol)、0602-142(200 mg,0.81mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(21mg,0.03mmol)，與NaHCO3(171mg,2.04mmol)製備標題化合物,0603-142(180mg,50%)為一黃色固體。LCMS: 534[M+1]+. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(t,J=7.6Hz,3H),3.32(s,3H),3.87(t,J=4.6Hz,4H),4.03(t,J=4.8Hz,4H),4.37(q,J=7.6Hz,2H),5.20(s,2H),5.77(br,1H),6.37(br,1H),7.39(s,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),7.96(d,J=7.6Hz,4H),8.59(d,J=7.6Hz,1H),8.84(s,1H),8.93(s,2H).步驟54d: 2-(((2-(3-胺甲醯基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物142).使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-142(150mg,0.28mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物142(65mg,44%)為一黃色固體。LCMS: 521[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.25(s,3H),2.77-3.79(m,4H),3.95-3.97(m,4H),5.22(s,2H),7.44(s,1H),7.50(s,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.52(d,J=7.6Hz,1H),8.76(s,2H),8.96(s,1H),9.03(br,1H),10.93(br,1H).
實施例55: N-羥基-2-(甲基((2-(3-(甲基胺甲醯基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物144)之製備步驟55a: 3-溴-N-甲基苯甲醯胺(化合物0601-144)將於無水CH2Cl2(50mL)中之MeNH2.HCl(1.85g,27mmol)與Et3N(4.6g,45mmol)的懸浮液冷卻至0℃且以m-溴苯甲醯氯(2g,9mmol)處理。將混合物加熱至室溫且攪拌4小時。將混合物加入乙酸乙酯，以水、鹽水清洗且經由Na2SO4乾燥，濃縮以產生化合物0601-144(1.9g,97%)為一白色固體。LCMS: 214[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ2.78(d,J=4.4Hz,3H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),8.00(s,1H),8.57(s,1H).步驟55b: N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯甲醯胺(化合物0602-144)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-144(500mg,2,3mmol)、溴雙戊醯二硼(890mg,3.5mmol)、醋酸鉀(687mg,7mmol),與PdCl2(dppf)2(57.2mg,0.07mmol)製備標題化合物,0602-144(480mg,82%)為一白色固體。LCMS: 262[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ1.21(s,12H),2.77(d,J=4.8Hz,3H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.79(d,J=7,6Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.51(m,1H).步驟55c：乙基2-(甲基((2-(3-(甲基胺甲醯基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-144)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0504-54(300mg,0.67mmol)、化合物0602-144(349mg,1.34mmol)、NaHCO3(168mg,2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg,0.03mmol)製備標題化合物,0603-144(250mg,68%)為一黃色固體。LCMS: 548[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),2.82(d,J=4.8Hz,3H),3.28(s,3H),3.77(m,4H),3.95(m,4H),4.28(q,J=6.8Hz,2H),5.24(s,2H),7.52(s,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.56(m,1H),8.82(s,1H),8.88(s,1H).步驟55d: N-羥基-2-(甲基((2-(3-(甲基胺甲醯基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物144)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-144(250mg,0.45mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物144(116mg,48%)為一黃色固體。m.p.: 215-217℃. LCMS: 535[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ2.81(d,J=4.4Hz,3H),3.25(s,3H),3.78(m,4H),3.95(m,4H),5.22(s,2H),7.50(s,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=7.6Hz,1H),8.56(m,1H),8.76(s,2H),8.82(s,1H).
實施例56: 2-(((2-(4-胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物150)之製備步驟56a: N-(4-溴苯基)乙烯胺(化合物0601-150)將乙醯氯(3.75g,47.7mmol)與TEA(7.4g,73.4mmol)加至於CH2Cl2(50mL)中之4-溴苯胺(6.3g,63.7mmol)的溶液於0℃，攪拌2小時。將反應混合物以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾，且於減壓下濃縮以產生標題化合物0601-150(3.6g,46%)為一褐色固體。LCMS: 214[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6). δ2.05(s,3H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),10.12(s,1H).步驟56b: N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)乙烯胺(化合物0602-150)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-150(2.0g,9.3mmol)、溴雙戊醯二硼(4.4g,17.5mmol)、醋酸鉀(3.5g,14mmol)，與PdCl2(dppf)2(76mg,0.088mmol)製備標題化合物,0602-150(2.3g,94%)為一白色固體。LCMS: 262[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.27(d,J=6.8Hz,12H),2.04(s,3H),7.58(s,4H),10.03(s,1H).步驟56c：乙基2-(((2-(4-胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-150)將於甲苯(4mL)、乙醇(2mL)與水(1mL)中之化合物0504-54(210mg,0.46mmol)、0602-150(159mg,0.60mmol)、碳酸氫鈉(118mg,1.4mmol)，與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(17mg,0.02mmol)的混合物注滿氮氣且於微波照射下加熱於120℃，2小時。將反應混合物分隔於乙酸乙酯與水之間，將有機層以鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中蒸發。將殘餘物以二氯甲烷清洗以獲得乙基2-(((2-(4-乙醯胺基苯基)-4-嗎啉噻吩-[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(136mg,53%)為一白色固體。LCMS: 548[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.06(s,6H),3.26(s,3H),3.75(m,4H),3.91(m,4H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),5.22(s,2H),7.45(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),8,31(d,J=8.8Hz,1H),8.87(s,1H),10.10(s,1H).將上述乙基酯(280mg,0.51mmol)溶於THF(10mL)中，之後加入水性HCl溶液(6M,15mL)且於40℃攪拌2小時，將反應混合物以NaHCO3中和且以CH2Cl2萃取，將有機層以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾，與濃縮，藉由管柱色層分析(甲醇於二氯甲烷中，2% v/v)純化以產生標題化合物0603-150(180mg,48%)為一白色固體。LCMS: 506[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.29(t,J=7.6Hz,3H),3.24(s,3H),3.73(m,4H),3.86(m,4H),4.27(q,J=6.8Hz,2H),5.20(s,2H),6.59(d,J=8.8Hz,2H),7.36(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,2H),8.86(s,1H).步驟56d: 2-(((2-(4-胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物150)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-150(170mg,0.3mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(4mL)製備標題化合物150(43mg,26%)為一黃色固體。m.p. 183-186℃. LCMS: 493[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ3.22(s,3H),3.74(m,4H),3.87(m,4H),4.27(q,J=6.8Hz,2H),5.20(s,2H),5.50(s,2H),6.59(d,J=8.8Hz,2H),7.36(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,2H),8.86(s,2H).
實施例57: 2-(((2-(4-乙醯胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物157)之製備步驟57a: 2-(((2-(4-乙醯胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物157)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自乙基2-(((2-(4-乙醯胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(170mg,0.3mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物157(104mg,61%)為一灰色固體。m. p. 228-230℃. LCMS: 535[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ2.07(s,3H),3.24(s,3H),3.77(m,4H),3.91(m,4H),5.19(s,2H),7.44(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),8.31(d,J=8.8Hz,2H),8.75(s,2H),9.06(s,1H),10.12(s,1H),11.13(s,1H).
實施例58: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(苯基胺基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物164)之製備步驟58a: 2-氯-N-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物0701-164)將Et3N(4.00 g,39.216mmol)與苯胺(2.00g,21.581mmol)加至於CH3CN(100mL)中之化合物0110(4.00g,19.608mmol)的懸浮液於室溫。將混合物攪拌於50℃整夜，蒸發。藉由以矽膠之管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,20%-30% v/v)純化殘餘物以獲得化合物0701-164(2.00g,39%)為一淺黃色固體。LCMS: 262[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.42(m,3H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),8.27(d,J=5.2Hz,1H),10.16(s,1H).步驟58b：叔-丁基2-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基(苯基)氨基甲酸鹽(化合物0702-164)將DMAP(130mg,1.073mmol)加至於THF(100mL)中之化合物0701-164(5.60g,21.456mmol)與(Boc)2O(5.60g,25.747mmol)的溶液於室溫且攪拌3小時。將溶劑移除且藉由管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,15%-30% v/v)純化殘餘物以獲得化合物0702-164(6.20g,80%)為一白色固體。LCMS: 362[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.44(s,9H),7.31(d,J=7.6Hz,2H),7.39(m,1H),7.43(m,2H),7.56(d,J=5.6Hz,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H).步驟58c：叔-丁基2-氯-6-甲醯基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基(苯基)氨基甲酸鹽(化合物0703-164)將化合物0702-164(2.90g,8.033mmol)懸浮於THF(80mL)中且冷卻至-50℃。將LDA溶液(2M,12mL,24.099mmol)一滴滴加至混合物而溫度保持低於-30℃並攪拌1小時之後加入DMF(2mL)於-50℃。將混合物攪拌額外之30分鐘。一滴滴加入飽和水性NH4Cl(20mL)於-50~-60℃。將乙酸乙酯(300mL)加入混合物中，以飽和水性NH4Cl(2 x 100mL)、水(2 x 100mL)、鹽水(200mL)清洗，經由無水Na2SO4乾燥，濃縮且殘餘物藉由以矽膠之管柱色層分析(乙基於石油醚中,20%-50% v/v)純化以獲得化合物　0703-164(900mg,29%)為一帶黃色的固體。LCMS: 390[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.46(s,9H),7.30(d,J=6.8Hz,1H),7.36(m,2H),7.43(m,2H),8.43(s,1H),10.21(s,1H).步驟58d：叔-丁基2-氯-6-(羥基甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基(苯基)氨基甲酸鹽(化合物0704-164)將NaBH4(176mg,4.627mmol)緩慢加至於MeOH/THF(10/5mL)中之0703-164(900mg,2.314mmol)的溶液於室溫並攪拌30分鐘。在移除溶劑後，將殘餘物以水清洗且過濾以獲得0704-164(800g,88%)為一白色固體。LCMS: 392[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.44(s,9H),4.80(d,J=5.6Hz,2H),6.02(t,J=5.6Hz,1H),7.28(d,J=4.8Hz,2H),7.37(m,2H),7.45(m,2H).步驟58e：(4-(叔丁氧羰基(苯基)胺基)-2-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲烷磺酸甲酯(化合物0705-164)將MsCl(175mg,1.534mmol)加至於THF(20mL)中之0704-164(500mg,1.279mmol)與Et3N(2mL)的溶液於冰浴溫度。將具白色固體之混合物攪拌於室溫30分鐘。在移除溶劑之後,將殘餘物以水清洗且過濾以獲得0705-164(600mg,83%)為一白色固體。LCMS:470[M+1]+.步驟58f: 2-氯-6-((甲基胺基)甲基)-N-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物0706-164)將化合物0705-164(600mg,1.279mmol)溶解於of於MeOH(5mL)中之32% MeNH2的溶液。將此溶液攪拌於室溫1小時。再減壓下將溶劑移除且將殘餘物以水清洗，過濾以獲得0706-164(300mg,77%)為一白色固體。LCMS: 305[M+1]+.步驟58g：乙基2-(((2-氯-4-(苯基胺基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0707-164)將Et3N(0.5mL)加至於CH3CN(5mL)中之化合物0706-164(260mg,0.855mmol)與化合物0305(159mg,0.855mmol)的溶液於室溫且整夜攪拌。在濃縮後，將殘餘物以水清洗，過濾以獲得化合物0707-164(200mg,52%)為一白色固體。LCMS: 455[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.31(t,J=4.2Hz,3H),3.25(s,3H),4.29(m,2H),5.23(s,2H),7.15(t,J=6.0Hz.1H),7.37(t,J=6.4Hz,2H),7.42(s,1H),7.64(d,J=6.4Hz,2H),8.88(s,2H),9.98(s,1H).步驟58h：乙基2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(苯基胺基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0708-164)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(5.6mL)、乙醇(3.5mL)，與水(1.4mL)中之0706-164(200mg,0.440mmol)、化合物0107-3(118mg,0.484mmol)、NaHCO3(110mg,1.320mmol)，與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg,0.022mmol)製備標題化合物,0708-164(210mg,89%)為一白色固體。LCMS: 537[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.33(t,J=7.2Hz,3H),3.31(s,3H),4.31(m,2H),5.31(s,2H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),7.41(t,J=4.4Hz,2H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=7.6Hz,2H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.92(s,2H),9.66(s,1H),13.16(s,1H).步驟58i: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(苯基胺基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物164)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0708-164(210mg,0.392mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物164(100mg,49%)為一灰白色固體。m.p.: 232-235℃;LCMS: 524[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ3.27(s,3H),5.27(s,2H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),7.41(t,J=4.4Hz,2H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,2H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.78(s,2H),8.81(s,1H),9.07(s,1H),9.64(s,1H),11.15(s,1H),13.14(s,1H).
實施例59: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(吡啶-2-基胺基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物168)之製備步驟59a: 2-氯-N-(吡啶-2-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物0701-168)將t-BuOK(4.19g,36.765mmol)與吡啶-2-胺(2.30g,24.510mmol)加至於THF(200mL)中之化合物0110(5.00g,24.510mmol)的懸浮液於室溫。將混合物攪拌於50℃整夜，之後藉由經由矽膠以於石油醚中之乙酸乙酯(20% to 40%,v/v)沖提的管柱色層分析純化以獲得化合物0701-168(3.00g,47%)為一淺黃色固體。LCMS: 263[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.18(m,1H),7.43(d,J=5.2Hz,1H),7.87(m,2H),8.33(d,J=5.6Hz,1H),8.40(d,J=4.8Hz,1H),10.94(s,1H).步驟59b：叔-丁基2-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基(吡啶-2-基)氨基甲酸鹽(化合物0702-168)使用相似於化合物0702-164(實施例58)之步驟自0701-168(2.40g,9.160mmol)、(Boc)2O(3.00g,13.740mmol),與DMAP(56mg,0.458mmol)製備標題化合物0702-168(2.80g,100%)為一白色固體。LCMS: 363[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.44(s,9H),7.36(m,1H),7.64(m,2H),7.97(t,J=7.6Hz,1H),8.34(m,1H),8.54(d,J=5.6Hz,1H).步驟59c：叔-丁基2-氯-6-甲醯基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基(吡啶-2-基)氨基甲酸鹽(化合物0703-168)使用相似於化合物0703-164(實施例58)之步驟自0702-168(3.69g,10.199mmol)、LDA溶液(2M,15.3mL,30.597mmol)，與DMF(4mL)製備標題化合物0703-168(1.90g,48%)為一淡黃色固體。LCMS: 391[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.46(s,9H),7.41(m,1H),77.66(d,J=8.0Hz,1H),8.00(m,1H),8.40(m,1H),8.49(s,1H),10.12(s,1H).步驟59d：叔-丁基2-氯-6-(羥基甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基(吡啶-2-基)氨基甲酸鹽(化合物0704-168)使用相似於化合物0704-164(實施例58)之步驟自0703-168(1.9g,4.870mmol)與NaBH4(277mg,7.31mmol)製備標題化合物0704-168(1.9g,100%)為一白色固體。LCMS: 393[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.44(s,9H),4.84(d,J=5.4Hz,2H),6.05(t,J=6.0Hz,1H),7.34(m,1H),7.43(s,1H),7.65(d.J=8.0Hz,1H),7.96(t,J=7.6Hz,1H),8.33(m,1H).步驟59e：(4-(叔丁氧羰基(吡啶-2-基)胺基)-2-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲烷磺酸甲酯(化合物0705-168)使用相似於化合物0705-164(實施例58)之步驟自0704-168(1.90g,4.847mmol)、Et3N(2mL)，與MsCl(1.10g,9.694mmol)製備標題化合物0705-168(2.10g,92%)為一白色固體。LCMS: 471[M+1]+. 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.44(s,9H),3.31(s,3H),5.68(s,2H),7.37(m,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.99(t,J=7.6Hz,1H),8.36(m,1H).步驟59f: 2-氯-6-((甲基胺基)甲基)-N-(吡啶-2-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物0706-168)使用相似於化合物0706-164(實施例58)之步驟自0705-168(2.00g,4.255mmol)與於MeOH(5mL)中之32% MeNH2製備標題化合物0706-168(1.80g,100%)為一白色固體。LCMS: 306[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ2.32(s,3H),3.97(s,2H),7.15(m,1H),7.26(s,1H),7.83(m,2H),8.38(m,1H),9.71(s,1H).步驟59g:乙基2-(((2-氯-4-(吡啶-2-基胺基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0707-168)使用相似於化合物0707-164(實施例58)之步驟自0706-168(400mg,1.311mmol)與化合物0305(244mg,1.311mmol)製備標題化合物0707-168(410mg,69%)為一白色固體。LCMS: 456[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.31(t,J=7.2Hz,3H),3.25(s,3H),4.29(m,2H),5.21(s,2H),7.13(m,1H),7.40(s,1H),7.84(m,2H),8.30(m,1H),8.88(s,2H),10.84(s,1H).步驟59h：乙基2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(吡啶-2-基胺基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0708-168)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)，與水(2mL)中之0707-168(200mg,0.440mmol)、化合物0107-3(118mg,0.484mmol),NaHCO3(110mg,1.320mmol)，與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg,0.022mmol)製備標題化合物,0708-168(200mg,85%)為一白色固體。LCMS: 538[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.33(t,J=7.2Hz,3H),3.29(s,3H),4.30(m,2H),5.26(s,2H),7.12(m,1H),7.7.57(s,1H),7.84(m,1H),8.23(d,J=7.2Hz,1H),8.33(m,1H),8.89(s,2H),10.39(s,1H),13.19(s,1H).步驟59i: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(吡啶-2-基胺基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物168)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0708-168(100mg,0.186mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物168(80mg,82%)為一灰白色固體。m. p.: 200-203℃;LCMS: 525[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ3.34(s,3H),5.30(s,2H),7.19(t,J=6.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.91(t,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.84(s,2H),9.04(s,1H),9.14(s,1H),10.46(s,1H),11.01(s,1H),13.25(s,1H).
實施例60: 5-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-羥基戊醯胺(化合物30)之製備步驟60a：叔-丁基4-(2-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸鹽(化合物0801-30)將於甲醇(400mL)中之化合物0110(20g,98mmol)、叔-丁基1-哌嗪羧酸鹽(21.9g,118mmol)，與三乙胺(14.8g,147mmol)的混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物過濾以產生一固體為未經處理之產物的第一批次。將母液體濃縮且以水(500mL)稀釋且收集固體為未經處理之產物的第二批次。將結合之產物乾燥以產生化合物0801-30(22g,63%)為一黃色固體。LCMS: 355[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ1.43(s,9H),3.53(m,4H),3.95(m,4H),7.41(d,J=5.6Hz,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H).步驟60b：叔-丁基4-(2-氯-6-formyl噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸鹽(化合物0802-30)將化合物0801-30(10g,28.2mmol)懸浮於THF(200mL)中且冷卻至-70℃之後一滴滴加入LDA溶液(2M,71mL)且維持反應溫度低於-65℃。之後將混合物攪拌1小時。將DMF(15mL)一滴滴加至混合物而維持反應溫度低於-65℃。將所產生的混合物攪拌30分鐘且以飽和水性NH4Cl(50mL)於-50~-60℃冷卻。將混合物以乙酸乙酯稀釋(500mL)、以飽和水性NH4HCO3(2 x 300mL)、水(2x 500mL)、鹽水(200mL)清洗，經由Na2SO4乾燥，濃縮且藉由以矽膠之管柱色層分析(甲醇於二氯甲烷中,2% v/v)純化殘餘物以產生化合物0802-30(4.9g,45%)為一淡黃色固體。LCMS: 383[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ1.43(s,9H),3.55(m,4H),3.99(m,4H),8.29(s,1H),10.21(s,1H).步驟60c：叔-丁基4-(2-氯-6-(羥基甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸鹽(化合物0803-30)將NaBH4(1.11g,29.293mmol)於0℃於10分鐘內緩慢加至於MeOH(20mL)中之化合物0802-30(3.73g,9.764mmol)的懸浮液。將形成之乾淨溶液攪拌10分鐘，蒸發。將殘餘物以水清洗並過濾以獲得化合物0803-30(3.10g,83%)為一白色固體。LCMS: 385[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.43(s,9H),3.52(br s,4H),3.92(br s,4H),4.81(d,J=4.8Hz,2H),5.96(t,J=5.2Hz,1H),7.22(s,1H).步驟60d：叔-丁基4-(6-(溴甲基)-2-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸鹽(化合物0804-30)將NBS(1.72g,9.687mmol)加至於二氯甲烷(30mL)中之化合物0803-30(3.10g,8.073mmol)與PPh3(2.54g,9.687mmol)的懸浮液於室溫。將混合物於室溫攪拌2小時並濃縮。藉由以矽膠之管柱色層分析(二氯甲烷於石油醚中，10% to 50% v/v)來純化殘餘物以獲得化合物0804-30(2.60g,72%)為一白色固體。LCMS: 447[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.42(s,9H),3.52(br s,4H),3.90(br s,4H),5.10(s,2H),7.49(s,1H).步驟60e：叔-丁基4-(2-氯-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪--1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸鹽(化合物0805-30)將於乙腈(35mL)與DMF(17mL)中之化合物0804-30(3.5g,crude product)、化合物0103(1.14g,4.1mmol)與K2CO3(1.58g,11.4mmol)的混合物於室溫攪拌整夜。將混合物以水(200mL)稀釋且以二氯甲烷(200mL)萃取。將有機層以水(5 x 200mL)、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，濃縮以產生未經處理之化合物0805-30(3.9g隨著一些Ph3PO)為一黃色固體，其使用於下個步驟反應而無進一步純化。LCMS: 531[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.42(s,9H),2.59(m,4H),2.90(s,3H),3.15(m,4H),3.52(m,4H),3.91(m,6H),7.31(s,1H).步驟60f: 2-氯-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(哌嗪-1-基)噻吩[3,2-d]嘧啶(化合物0806-30)將濃縮鹽酸(10mL)加至於THF(50mL)中之化合物0805-30(5g)的溶液並於室溫攪拌整夜。將反應混合物以水(200mL)稀釋且以二氯甲烷(100mL)萃取。在以0.1M水性HCl(100mL)清洗後捨棄有機層。將水層以固體NaHCO3調整至pH 7，以二氯甲烷(200mL)萃取。在萃取中，加入小量甲醇直到溶液顏色自橘色轉變為無色。將萃取物經由Na2SO4乾燥並濃縮以產生化合物0806-30(1.9g,76%於兩步驟中)為一黃色固體。LCMS: 431[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ2.57(t,J=4.4Hz,4H),2.83(t,J=5.2Hz,4H),2.90(s,3H),3.14(t,J=4.4Hz,4H),3.82(t,J=4.4Hz,4H),3.90(s,2H),7.28(s,1H).步驟60g：乙基5-(4-(2-氯-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)戊酸鹽(化合物0807-30)將於DMF(8mL)中之化合物0806-30(450mg,1.04mmol)、乙基5-溴戊酸鹽(327mg,1.6mmol)與三乙胺(211mg,2.1mmol)的混合物攪拌2小時於80℃。將混合物倒入水(100mL)中伴隨攪拌。藉由過濾收集固體且藉由以矽膠之管柱色層分析(甲醇於二氯甲烷中，2% v/v)來純化以產生化合物0807-30(500mg,86%)為一淡黃色固體。LCMS: 560[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.46(m,2H),1.56(m,2H),2.32(m,4H),2.46(m,4H),2.57(m,4H),2.90(s,3H),3.14(m,4H),3.88(m,6H),4.05(q,J=7.6Hz,2H),7.29(s,1H).步驟60h：乙基5-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)戊酸鹽(化合物0808-30)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0807-30(300mg,0.54mmol)、化合物0107-3(157mg,0.64mmol)、NaHCO3(135mg,1.61mmol)、(Ph3P)2PdCl2(19mg,0.03mmol)製備標題化合物,0808-30(250mg,73%)為一黃色固體。LCMS: 641[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.19(t,J=7.2Hz,3H),1.51(m,2H),1.56(m,2H),2.33(m,4H),2.58(m,8H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.94(m,2H),4.06(m,6H),7.47(m,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H). 8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.88(s,1H),13.20(s,1H).步驟60i: 5-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-羥基戊醯胺(化合物30)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0808-30(250mg,0.39mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(6mL)製備標題化合物30(95mg,39%)為一白色固體。mp 142-145℃. LCMS: 628[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.53(m,4H),1.99(t,J=6.8Hz,2H)2.35(t,J=6.8Hz,2H),2.59(m,8H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.94(s,2H),4.02(m,4H),7.47(m,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.88(s,1H),10.36(s,1H),13.20(s,1H).
實施例61: 6-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-羥基己醯胺(化合物31)之製備步驟61a：乙基6-(4-(2-氯-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)己酸鹽(化合物0807-31)使用相似於化合物0807-30(實施例60)之步驟自0806(400mg,0.928mmol)、乙基6-溴己酸鹽(310mg,1.39mmol)與三乙胺(187mg,1.86mmol)製備標題化合物,0807-31 was prepared(290mg,44%)為一黃色固體。LCMS: 573[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.29(m,2H),1.45(m,2H),1.54(m,2H),2.29(m,4H),2.50(m,4H),2.57(m,4H),2.90(s,3H),3.14(m,4H),3.88(m,6H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),7.29(s,1H).步驟61b：乙基6-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)己酸鹽(化合物0808-31)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0807-31(290mg,0.506mmol)、化合物0107-3(185mg,0.607mmol)、NaHCO3(128mg,1.52mmol)、(Ph3P)2PdCl2(18mg,0.025mmol)製備標題化合物,0808-31(300mg,91%)為一黃色固體。LCMs: 655[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.17(t,J=6.8Hz,3H),1.20(m,2H),1.52(m,4H),2.32(m,4H),2.58(m,8H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.95(m,2H),4.01(m,4H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),7.48(m,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H).8.21(d,J=6.8Hz,1H),8.88(s,1H),13.20(s,1H).步驟61c: 6-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-羥基己醯胺(化合物31)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0808-31(300mg,0.46mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(5mL)製備標題化合物31(41mg,14%)為一白色固體。m.p. 140-145℃. LCMS: 642[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.28(m,2H),1.51(m,4H),1.96(t,J=7.2Hz,2H)2.33(t,J=7.2Hz,2H),2.60(m,8H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.94(s,2H),4.01(m,4H),7.47(m,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H).8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.88(s,1H),10.35(s,1H),13.20(s,1H).
實施例62: 7-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-羥基庚醯胺(化合物32)之製備步驟62a:乙基7-(4-(2-氯-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)庚酸鹽(化合物0807-32)使用相似於化合物0807-30(實施例60)之步驟自0806(500mg,1.16mmol)、乙基7-溴庚酸鹽(412mg,1.74mmol)、三乙胺(235mg,2.3mmol)製備標題化合物,0807-32(550mg,81%)為一黃色固體。LCMS: 587[M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.28(m,4H),1.45(m,2H),1.52(m,2H),2.29(m,4H),2.46(m,4H),2.57(m,4H),2.90(s,3H),3.14(m,4H),3.89(m,6H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),7.29(s,1H).步驟62b:乙基7-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)庚酸鹽(化合物0808-32)使用相似於化合物0603-107(實施例30)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0807-32(300mg,0.51mmol)、化合物0107-3(150mg,0.61mmol),NaHCO3(129mg,1.53mmol)、(Ph3P)2PdCl2(18mg,0.026mmol)製備標題化合物,0808-32(220mg,63%)為一黃色固體。LCMS: 669[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.30(m,4H),1.52(m,2H),1.55(m,2H),2.30(m,4H),2.57(m,8H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.94(m,2H),4.06(m,6H),7.47(m,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H).8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.88(s,1H),13.19(s,1H).步驟62c: 7-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-羥基庚醯胺(化合物32)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0808-32(220mg,0.33mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(6mL)製備標題化合物32(80mg,37%)為一白色固體。mp 131-134℃. LCMS: 656[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.29(m,4H),1.49(m,4H),1.95(t,J=6.8Hz,2H),2.35(t,J=6.4Hz,2H),2.60(m,8H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.95(m,6H),7.47(m,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.88(s,1H),10.35(s,1H),13.20(s,1H).
實施例63: 2-(((2-(6-acetamido吡啶-3-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物112)之製備步驟63a: N-(5-溴吡啶-2-基)乙烯胺(化合物0601-112)將吡啶(343mg,4.3mmol)與醋酸酐(295mg,2.9mmol)加至於THF(10mL)中之2-胺基-5-溴吡啶(0.50g,2.9mmol)的溶液於室溫並攪拌整夜。將水加至混合物(30mL)，以乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。將經結合之有機層以飽和水性NaHCO3與鹽水清洗,經由Na2SO4乾燥，濃縮以產生標題化合物(0.58g,92%)為一白色固體。LCMS: 215[M+2]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.09(s,3H),7.97(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),8.41(d,J=1.2Hz,1H),10.64(s,1H).步驟63b: N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙烯胺(化合物0602-112)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-112(0.57g,2.7mmol)、溴雙戊醯二硼(1.00g,4.0mmol)、醋酸鉀(0.78g,8.0mmol)與PdCl2(dppf)2(217mg,0.3mmol)製備標題化合物0602-112(400mg,57%)為一黃色固體。LCMS: 263[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.30(s,12H),2.10(s,3H),7.96(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.51(d,J=0.4Hz,1H),10.65(s,1H).步驟63c：乙基2-(((2-(6-乙醯氨基吡啶-3-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-112)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(2.5mL)、乙醇(1.6mL)與水(0.7mL)中之0504-54(135mg,0.30mmol)、0602-112(157mg,0.60mmo1)、NaHCO3(76mg,0.90mmol)、(Ph3P)2PdCl2(11mg,0.015mmol)製備標題化合物0603-112(120mg,73%)為一灰白色固體。LCMS: 549[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(t,J=7.2Hz,3H),2.25(s,3H),3.31(s,3H),3.87(t,J=4.4Hz,4H),4.01(t,J=4.4Hz,4H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),5.20(s,2H),7.38(s,1H),8.28(m,2H),8.70(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),9.28(d,J=2.0Hz,1H).步驟63d: 2-(((2-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物112)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-112(108mg,0.20mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物112(20mg,19%)為一黃色固體。m.p.: 197-201℃. LCMS: 536[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ2.13(s,3H),3.24(s,3H),3.76(t,J=4.4Hz,4H),3.93(t,J=4.4Hz,4H),5.21(s,2H),7.46(s,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),8.64(d,J=1.2Hz,1H),8.75(s,2H),9.24(d,J=2.0Hz,1H),10.72(s,1H).實施例64: 2-(((2-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物114)之製備步驟64a: 5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺(c化合物0601-114)將NaH(0.92g,23.1mmol)加至To a of於THF(25mL)中之5-溴吡啶-2-胺(1.0g,5.8mmol)的溶液於0℃並攪拌10分鐘，然後加入CH3I(1mL,16mmol)並攪拌1小時。加水(30mL)且以乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。將經結合之有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由以矽膠之管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中，10% v/v)純化以產生標題化合物(1.1g,94%)為一白色固體LCMS: 203[M+2]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ2.99(s,6H),6.61(d,J=9.6Hz,1H),7.62(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),8.12(d,J=2.4Hz,1H).步驟64b: N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-胺(化合物0602-114)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-114(1.0g,5.0mmol)、溴雙戊醯二硼(1.90g,7.5mmol)、醋酸鉀(1.46g,14.9mmol)與PdCl2(dppf)2(1.90g,7.5mmol)製備標題化合物0602-114(0.81g,67%)為一黃色固體。LCMS: 167[M-81]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.27(s,12H),3.05(s,6H),6.58(d,J=8.8Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),8.32(d,J=1.2Hz,1H).步驟64c：乙基2-(((2-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-114)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(2.5mL)、乙醇(1.6mL)與水(0.7mL)中之0504-54(135mg,0.30mmol)、0602-114(149mg,0.60mmol)、NaHCO3(76mg,0.90mmol)、(Ph3P)2PdCl2(11mg,0.015mmol)製備標題化合物0603-114(98mg,61%)為一灰白色固體。LCMS:535[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(t,J=7.2Hz,3H),3.18(s,6H),3.30(s,3H),3.84(t,J=4.8Hz,4H),3.99(t,J=4.8Hz,4H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),5.18(s,2H),6.58(d,J=9.2,1H),7.37(s,1H),8.49(d,J=7.6Hz,1H),8.93(s,2H),9.25(d,J=2.0Hz,1H).步驟64d: 2-(((2-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物114)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-114(93mg,0.17mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(5mL)製備標題化合物114(75mg,82%)為一黃色固體。m.p.:190-195℃. LCMS: 522[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.10(s,6H),3.23(s,3H),3.74(s,4H),3.89(s,4H),5.19(s,2H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),7.40(s,1H),8.37(d,J=7.2Hz,1H),8.75(s,2H),9.09(s,2H),11.14(d,J=1.2Hz,1H).
實施例65: 2-(((2-(2-(胺基甲基)嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物124)之製備步驟65a：叔-丁基 (5-溴嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸鹽(化合物0601-124)將於四氯甲烷(10mL)中之5-溴-2-甲基嘧啶(100mg,0.58mmol)、NBS(103mg,0.58mmol)、過氧化苯(dibenzoyl peroxide)(10mg,0.04mmol)之混合物加至回流溫度36小時。將溶劑於真空中移除且藉由以矽膠之管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中,1% v/v)純化殘餘物以產生5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(70mg,48%)為一白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(s,2H),8.72(s,2H).將於甲醇(5mL)中之5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(350mg,1.4mmol)的溶液加至氨水溶液(25-28%,10mL)且於室溫攪拌2小時。將溶劑移除後加入乙醇(20mL)。將溶劑蒸發且將二氯甲烷(10mL)、三乙胺(379mg,3.72mmol)、Boc2O(603mg,2.79mmol)、DMAP(22mg,0.19nmmol)加至殘餘物。將所產生之殘餘物於室溫攪拌2小時。將溶劑移除且藉由以矽膠之管柱色層分析純化以產生0601-124(380mg,82%)為一白色固體。LCMS: 232[M-56]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.38(s,9H),4.28(d,J=5.6Hz,2H),7.30(t,J=6.4Hz,1H),8.95(s,2H).步驟65b：叔-丁基(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸鹽(化合物0602-124)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-124(380mg,1.3mmol)、溴雙戊醯二硼(0.50g,2.0mmol)、醋酸鉀(388mg,4.0mmol)與PdCl2(dppf)2(108mg,0.1mmol)製備標題化合物0602-124(410mg,93%)為一黃色油狀物。LCMS: 198[M-137]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.32(s,12H),1.39(s,9H),4.33(d,J=6.0Hz,2H),7.30(t,J=6.0Hz,1H),8.87(s,1H).步驟65c：乙基2-(((2-(2-(胺基甲基)嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-124)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3.2mL)與水(1.4mL)中之0504-54(270mg,0.6mmol)、0602-124(395mg,1.2mmol),NaHCO3(152mg,1.8mmol)、(Ph3P)2PdCl2(21mg,0.03mmol)製備化合物　乙基　2-(((2-(2-((叔丁氧羰基胺基)甲基)嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(248mg,66%)為一白色固體。LCMS: 622[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.49(s,9H),3.33(s,3H),3.87(t,J=4.4Hz,4H),4.01(t,J=4.4Hz,4H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),4.68(d,J=4.4Hz,2H),5.21(s,2H),5.79(s,1H),7.40(s,1H),8.94(s,2H),9.62(s,2H).將TFA(1.5mL)加至於CH2Cl2(3mL)中之上述化合物(247mg,0.4mmol)的溶液且於室溫攪拌4小時。加水(50mL)且以CH2Cl2(200mL)萃取。將有機層以飽和水性NaHCO3、鹽水清洗，乾燥並濃縮。將殘餘物自乙酸乙酯與石油醚(50% v/v)再結晶以產生0603-124(300mg,100%)為一灰白色固體。LCMS: 522[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J=6.8Hz,3H),3.26(s,3H),3.75(d,J=4.4Hz,4H),3.94(d,J=4.4Hz,6H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),5.23(s,2H),7.51(s,1H),8.86(s,2H),9.54(s,2H).步驟65d: 2-(((2-(2-(胺基甲基)嘧啶-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物124)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-124(300mg,0.6mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(16mL)製備標題化合物124(110mg,54%)為一黃色固體。m. p.:>300℃. LCMS: 509[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.17(s,6H),3.17(s,3H),3.74(s,4H),3.92(s,4H),3.95(s,2H),5.19(s,2H),7.48(s,1H),8.73(s,2H),9.53(s,2H).
實施例66: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物129)步驟66a：乙基2-(甲基((4-嗎啉-2-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-129)之製備使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於1,4-二噁烷(6mL)、水(0.2mL)中之0504-54(358mg,0.80mmol)、苯基硼酸(195mg,1.60mmol)、Cs2CO3(520mg,1.60mmol)與Pd(dppf)2Cl2(65mg,0.08mmol)製備標題化合物0603-129(250mg,64%)為一黃色固體。LCMS: 491[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.28(s,3H),3.76(t,J=4.8Hz,4H),3.94(t,J=4.8Hz,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.24(s,2H),7.47-7.50(m,4H),8.38-8.41(m,2H),8.89(s,2H).步驟66b: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-苯基噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物129)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-129(200mg,0.41mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(15mL)製備標題化合物129(140mg,72%)為一黃色固體。m.p. 199-200℃. LCMS: 478[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.23(s,3H),3.76(s,4H),3.93(s,4H),5.20(s,2H),7.47(m,4H),8.39(m,2H),8.75(s,2H).
實施例67: N-羥基-2-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物131)之製備步驟67a：乙基2-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-131)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0504-54(300mg,0.67mmol)、4-甲氧基1苯基硼酸(204mg,1.34mmol),Pd(PPh3)2Cl2(24mg,0.03mmol)、NaHCO3(202mg,2.01mmol)製備標題化合物0603-131(230mg,66%)為一黃色固體。LCMS: 521[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.27(s,1H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),3.82(s,3H),3.91(t,J=4.6Hz,4H),4.29(dd,J=7.2,7.2Hz,2H),5.22(s,2H),7.02(d,J=9.2Hz,2H),7.45(s,1H),8.33(d,J=8.8Hz,2H),8.88(s,2H).步驟67b: N-羥基-2-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物131)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-131(230mg,0.44mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物131(60mg,23%)為一黃色固體。m.p. 247℃(Decomposed);LCMS: 509[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.24(s,3H),3.75-3.77(m,4H),3.82(s,3H),3.90-3.92(m,4H),5.20(s,2H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),7.43(s,1H),8.34(d,J=8.4Hz,2H),8.75(s,2H),9.08(br,1H),11.12(br,1H).
實施例68: N-羥基-2-(((2-(4-羥基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物133)之製備步驟68a：乙基2-(((2-(4-羥基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-133)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於乙醇(2.3mL)、甲苯(4mL)與水(1mL)中之0504-54(300mg,0.67mmol)、4-羥基1苯基硼酸(111mg,0.802mmol)、NaHCO3(168mg,2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg,0.0334mmol)製備標題化合物0603-133(170mg,50%)為一黃色固體。LCMS: 507[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),3.27(s,3H),3.75(m,4H),3.90(m,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.22(s,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),7.43(s,1H),8.23(d,J=8.4Hz,2H),8.88(s,2H),9.81(s,1H).步驟68b: N-羥基-2-(((2-(4-羥基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物133)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-133(170mg,0.336mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物133(69mg,42%)為一白色固體。mp. 185-195℃. LCMS: 494[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.23(s,3H),3.75(m,4H),3.90(m,4H),5.19(s,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),7.40(s,1H),8.23(d,J=8.4Hz,2H),8.75(s,2H),9.90(s,2H).
實施例69: 2-(((2-(4-(乙醯胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物136)之製備步驟69a: 2-(((2-(4-(乙醯胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物136)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自乙基2-(((2-(4-(乙醯胺基甲基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(250mg,0.45mmol,實施例48)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物136(75mg,31%)為一白色固體。m.p. 178-180℃. LCMS: 549[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ). δ1.89(s,3H),3,23(s,3H),3.76(m,4H),3.91(m,4H),4,31(d,J=5.6Hz,2H),5.20(s,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.45(s,1H),8.33(d,J=8.4Hz,2H),8.41(t,J=5.6Hz,1H),8.75(s,2H).
實施例70: 2-(((2-(4-胺甲醯基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物143)之製備步驟70a: 4-溴苯甲醯胺(化合物0601-143)將30% H2O2(5g,13mmol)與K2CO3加至於DMSO(6mL)中之4-溴苯甲腈(2g,10mol)的溶液於0℃且將混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物倒至水中且過濾。將收集之固體以水清洗且乾燥以得到化合物0601-143(2.1g,96%)為一白色固體。LCMS: 200[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ7.48(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),8.06(s,1H).步驟70b: 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯甲醯胺(化合物0602-143)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-143(500mg,2.5mmol)、溴雙戊醯二硼(952mg,3.75mmol)、醋酸鉀(735mg,7.5mmol)與PdCl2(dppf)2(61mg,0.075mmol)製備標題化合物0602-143(570mg,92%)。LCMS: 248[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ1.31(s,12H),7.43(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=7.6Hz,2H),8.03(s,1H).步驟70c：乙基2-(((2-(4-胺甲醯基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-143)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0504-54(300mg,0.67mmol)、0602-143(330mg,1.34mmol)、NaHCO3(168mg,2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg,0.03mmol)製備標題化合物0603-143(300mg,84%)為一黃色固體。LCMS: 534[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),3.28(s,3H),3.77(m,4H),3.93(m,4H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),5.24(s,2H),7.45(s,1H),7.51(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),8.07(s,1H),8.43(d,J=8.4Hz,2H),8.88(s,2H).步驟70d: 2-(((2-(4-胺甲醯基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物143)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-143(300mg,0.47mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備題化合物143(183mg,63%)為一黃色固體。mp 200-202℃. LCMS: 521[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.25(s,3H),3.77(m,4H),3.94(m,4H),5.21(s,2H),7.46(s,1H),7.49(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),8.08(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,2H),8.76(s,1H).
實施例71: 2-(((2-(4-氰基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物146)之製備步驟71a：乙基2-(((2-(4-氰基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0504-54(500mg,1.1mmol)、4-氰基苯基硼酸(245mg,1.67mmol),NaHCO3(280mg,3.34mmol)、(Ph3P)2PdCl2(39mg,0.05mmol)製備標題化合物0603-146 was prepared(400mg,70%)為一灰白色固體。LCMS: 516[M+1]+. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(t,J=7.6Hz,3H),3.32(s,3H),3.87(m,4H),4.02(m,4H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),5.21(s,2H),7.39(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),8.53(d,J=8.8Hz,2H),8.93(s,2H).步驟71b: 2-(((2-(4-氰基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物146)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-146(400mg,0.77mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(12mL)製備標題化合物146(40mg,10%)為一灰白色固體。mp 214-216 ℃. LCMS: 503[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.24(s,3H),3.77(m,4H),3.95(m,4H),5.22(s,2H),7.51(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),8.54(d,J=8.2Hz,2H),8.75(s,2H),9.13(s,1H),11.11(s,1H).
實施例72: 2-(((2-(4-氯苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物147)之製備步驟72a：乙基2-(((2-(4-氯苯基)-4-嗎啉噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-147)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0504-54(300mg,0.67mmol)、4-氯苯基硼酸(209mg,1.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg,0.03mmol)、NaHCO3(202mg,2.01mmol)製備標題化合物0603-147(250mg,73%)為一黃色固體。LCMS: 525[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.30(t,J=7.0Hz,3H),3.27(s,3H),3.76(t,J=4.8Hz,4H),3.92(t,J=4.8Hz,4H),4.29(dd,J=6.8,7.2Hz,2H),5.24(s,2H),7.50(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),8.40(d,J=8.4Hz,2H),8.88(s,2H).步驟72b: 2-(((2-(4-氯苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物147)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-147(250mg,0.48mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物147(69mg,29%)為一白色固體。mp. 153-153℃;LCMS: 512[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.24(s,3H),3.75-3.77(m,4H),3.91-3.93(m,4H),5.21(s,2H),7.47(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),8.39(d,J=8.0Hz,2H),8.76(s,2H),9.07(br,1H),11.14(br,1H).
實施例73: N-羥基-2-(((2-(4-異丙基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d)嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物148)之製備步驟73a：乙基2-(((2-(4-異丙基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-148)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0504-54(300mg,0.67mmol)、4-異丙基苯基硼酸(220mg,1.34mmol),Pd(PPh3)2Cl2(24mg,0.03mmol)、NaHCO3(202mg,2.01mmol)製備標題化合物0603-148(250mg,73%)為一黃色固體。LCMS: 533[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.24(d,J=7.2Hz,6H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),2.90-2.98(m,1H),3.27(s,3H),3.76(t,J=4.6Hz,4H),3.92(t,J=4.4Hz,4H),4.29(dd,J=7.2,7.2Hz,2H),5.23(s,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.48(s,1H),8.30(d,J=8.4Hz,2H),8.88(s,2H).步驟73b: N-羥基-2-(((2-(4-異丙基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物148)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-148(250mg,0.47mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物148(58mg,27%)為一白色固體。mp.155℃(decomposed);LCMS: 520[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.24(d,J=6.4Hz,6H),2.92-2.98(m,1H),3.24(s,3H),3.75-3.77(m,4H),3.91-3.93(m,4H),5.20(s,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.46(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,2H),8.76(s,2H),9.08(br,1H),11.10(br,1H).
實施例74: N-羥基-2-(甲基((2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物149)之製備步驟74a：乙基2-(甲基((2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-149)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0504-54(300mg,0.67mmol)、4-(methanesulfonyl)苯基硼酸(268mg,1.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg,0.03mmol)、NaHCO3(202mg,2.01mmol)製備標題化合物0603-149為一黃色固體。LCMS: 569[M+1]+. 1H NMR(400M Hz,DMSO-d 6)δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.27(s,3H),3.28(s,3H),3.76-3.78(m,4H),3.95-3.97(m,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.25(s,2H),7.54(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),8.61(d,J=8.8Hz,2H),8.88(s,2H).步驟74b: N-羥基-2-(甲基((2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物149)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-149(250mg,0.44mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物149(160mg,65%)為一白色固體。mp. 206-208℃;LCMS: 556[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.24(s,3H),3.26(s,3H),3.77(t,J=4.4Hz,4H),3.96(t,J=4.4Hz,4H),5.22(s,2H),7.52(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),8.61(d,J=8.8Hz,2H),8.75(s,2H),9.06(br,1H),11.13(br,1H).
實施例75: 2-(((2-(4-氟苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物200)之製備步驟75a：乙基2-(((2-(4-氟苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-200)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0504-54(350mg,0.78mmol),4-氟苯基硼酸(164mg,1.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg,0.039mmol)、NaHCO3(196mg,2.34mmol)製備標題化合物0603-200(300mg,76%)為一白色固體。LCMS: 509[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.31(t,J=7.2Hz,3H),3.24(s,3H)3.80(t,J=4.8Hz,4H),3.94(t,J=4.6Hz,4H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),5.13(s,2H),7.04-7.08(m,2H),7.30(s,1H),8.34-8.37(m,2H),8.86(s,2H).步驟75b: 2-(((2-(4-氟苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物200)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-200(300mg,0.59mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(16mL)製備標題化合物200(240mg,82%)為一灰白色固體。m.p. 168-170℃.LCMS: 496[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ3.23(s,3H),3.76(t,J=4.6Hz,4H),3.92(t,J=4.4Hz,4H),5.20(s,2H),7.28-7.32(m,2H),7.46(s,1H),8.41-8.45(m,2H),8.74(s,2H),9.05(s,1H),11.12(s,1H).
實施例76: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-p-tolyl噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物201)之製備步驟76a：乙基2-(甲基((4-嗎啉-2-p-tolyl噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-201)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0504-54(350mg,0.78mmol)、4-甲基苯基硼酸(212mg,1.56mmol),Pd(PPh3)2Cl2(27mg,0.039mmol)、NaHCO3(196mg,2.34mmol)製備標題化合物0603-201(306mg,78%)為一白色固體。LCMS: 505[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.31(t,J=7.0Hz,3H),2.34(s,3H),3.23(s,3H),3.79(t,J=4.8Hz,4H),3.93(t,J=4.8Hz,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.12(s,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),7.31(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,2H),8.86(s,2H).步驟76b: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-p-tolyl噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物201)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-201(306mg,0.61mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(16mL)製備標題化合物201 was prepared(27mg,9%)為一灰白色固體。m. p.: 170-172℃. LCMS: 492[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ2.35(s,3H),3.22(s,3H),3.75(m,4H),3.90(m,4H),5.19(s,2H),7.27(d,J=7.6Hz,2H),7.43(s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,2H),8.73(s,2H).
實施例77: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(4-(tri氟甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物202)之製備步驟77a：乙基2-(甲基((4-嗎啉-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-202)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0504-54(350mg,0.78mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(296mg,1.56mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg,0.039mmol)、NaHCO3(196mg,2.34mmol)製備標題化合物0603-202(527mg,crude)為一白色固體。LCMS: 559[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32(t,J=7.0Hz,3H),3.24(s,3H),3.81(t,J=4.8Hz,4H),3.96(t,J=4.6Hz,4H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),5.12(s,2H),7.34(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),8.45(d,J=8.0Hz,2H),8.86(s,2H).步驟77b: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(4-(tri氟甲基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物202)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-202(527mg,crude)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(16mL)製備標題化合物202(162mg,38%)為一灰白色固體。m.p. 222-223℃. LCMS: 546[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):.δ3.23(s,3H),3,76(t,J=4.4Hz,4H),3.94(t,J=4.2Hz,4H),5.21(s,2H),7.50(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,2H),8.57(d,J=8.4Hz,2H),8.74(s,2H),9,06(s,1H),11.13(s,1H).
實施例78: N-羥基-2-(甲基((2-(4-(甲基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物151)之製備步驟78a: 4-溴-N-甲基苯胺(化合物0601-151)與4-溴-N,N-二甲基苯胺(化合物0601-152)將碘甲烷(2.2ml,34.8mmol)加至於THF(30mL)中之4-溴苯胺(3g,17.4mmol)與K2CO3(3.62g,26.2mmol)的溶液於室溫且攪拌整夜。將水(6mL)加至反應混合物且以乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。將有機層乾燥、濃縮並藉由以矽膠之管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中，10% v/v)來純化以產生0601-151(840mg,26%)為一白色固體。LCMS: 187[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.63(s,3H),5.85(br,1H),6.48(d,J=9.2Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H)與0601-152(680mg,20%)為一白色固體。LCMS: 201[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.87(s,6H),6.65(d,J=9.2Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H).步驟78b: N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯胺(化合物0602-151)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-151(400mg,2.15mmol)、溴雙戊醯二硼(819mg,3.23mmol)、醋酸鉀(632mg,6.4mmol)與Pd(dppf)2Cl2(351mg,0.43mmol)製備標題化合物0602-151(301mg,60%)為一白色固體。LCMS: 234[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.24(s,12H),2.67(d,J=5.2Hz,3H),6.04(br,1H),6.48(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H).步驟78c：乙基2-(甲基((2-(4-(甲基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3.2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-151)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(2.5mL)、乙醇(1.6mL)與水(0.7mL)中之0504-54(135mg,0.3mmol)、0602-151(100mg,0.42mmol),、Pd(PPh3)2Cl2(10.5mg,0.015mmol),NaHCO3(76mg,0.9mmol)製備標題化合物0603-151(100mg,64%)為一白色固體。LCMS: 520[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),2.73(d,J=4.8Hz,3H),3.26(s,3H),3.75(m,4H),3.88(m,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.21(s,2H),6.10(m,1H),6.58(d,J=8.8Hz,2H),7.39(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,2H),8.88(d,J=4.8Hz,2H).步驟78d: N-羥基-2-(甲基((2-(4-(甲基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物151)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-151(100mg,0.19mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(6mL)製備標題化合物151(40mg,42%)為一黃色固體。m.p.: 218-220℃. LCMS: 507[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.73(d,J=4.4Hz,3H),3.75(d,J=4.0Hz,4H),3.87(d,J=4.0Hz,4H),5.18(s,2H),6.11(d,J=4.8Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,2H),7.37(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,2H),8.75(s,2H),9.06(s,1H),11.13(br,1H).
實施例79: 2-(((2-(4-(di甲基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物152)之製備步驟79a: N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯胺(化合物0602-152)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-152(480mg,2.4mmol)、溴雙戊醯二硼(914mg,3,6mmol)、醋酸鉀(706mg,7.2mmol)與Pd(dppf)2Cl2(390mg,0.48mmol)製備標題化合物0602-152(360mg,61%)為一白色固體。LCMS: 248[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.25(s,12H),2.93(s,6H),6.66(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H).步驟79b：乙基2-(((2-(4-(di甲基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-152)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(2.5mL)、乙醇(1.6mL)與水(0.7mL)中之0504-54(161mg,0.36mmol)、0602-152(150mg,0.61mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(13mg,0.018mmol)、NaHCO3(91mg,1.08mmol)製備標題化合物0603-152(100mg,53%)為一白色固體。LCMS: 534[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.22(m,3H),2.97(s,6H),3.22(s,3H),3.74(m,4H),3.87(m,4H),4.14(m,2H),5.17(s,2H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),7.37(s,1H),8.20(d,J=9.2Hz,2H),8.73(s,2H).步驟79c: 2-(((2-(4-(二甲基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物152)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-152(100mg,0.19mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(6mL)製備標題化合物152(30mg,30%)為一黃色固體。m.p.:208-210℃. LCMS: 521[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.98(s,6H),3.23(s,3H),3.76(d,J=4.0Hz,4H),3.89(s,4H),5.18(s,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),7.39(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,2H),8.75(s,2H),9.07(br,1H).
實施例80: 2-(((2-(4-(乙基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物153)之製備步驟80a: 4-溴-N-乙基苯胺(化合物0601-153)將K2CO3(6.48g,47.04mmol)加至於CH3CN(50mL)中之4-溴苯胺(2.00g,11.67mmol)與碘乙烷(iodoethane)(5.50g,35.28mmol)的溶液。將混合物於60℃攪拌整夜。將反應混合物於真空中濃縮且藉由以矽膠之管柱色層分析(乙酸乙酯於石油醚中，0%-10% v/v)來純化殘餘物以產生化合物0601-153(800mg,38%)為一淡黃色油狀物。LCMS: 200[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.13(t,J=6.8Hz,3H),2.97(m,2H),5.73(br s,1H),6.48(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.8Hz,2H).步驟80b: N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯胺(化合物0602-153)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-153(884mg,4.420mmol)、溴雙戊醯二硼(1.68g,6.630mmol)、醋酸鉀(1.30g,13.3mmol)與Pd(dppf)2Cl2(362mg,0.44mmol)製備標題化合物0602-153 was prepared(640mg,72%)為一白色固體。LCMS: 248[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.13(m,15H),3.03(m,2H),5.94(br s,1H),6.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H).步驟80c：乙基2-(((2-(4-(乙基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-153)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0504-54(240mg,0.53mmol)、0602-153(172mg,0.69mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(37mg,0.053mmol)、NaHCO3(134mg,1.6mmol)製備標題化合物0603-153(200mg,71%)為一白色固體。LCMS: 534[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.17(t,J=7.2Hz,3H),2.29(t,J=7.6Hz,3H),3.09(m,2H),3.25(s,3H),3.73(br s,4H),3.87(br s,4H),4.27(m,2H),5.20(s,2H),6.02(t,J=4.8Hz,1H),6.58(d,J=8.8Hz,2H),7.37(s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,2H),8,87(s,2H).P49步驟80d: 2-(((2-(4-(乙基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物153)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-153(200mg,0.38mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物153(110mg,56%)為一灰白色固體。m.p.: 185-187℃;LCMS: 521[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.18(t,J=6.8Hz,3H),3.09(m,2H),3.23(s,3H),3.75(br s,4H),3.87(br s,4H),5.18(s,2H),6.02(t,J=4.8Hz,1H),6.59(d,J=8.8Hz,2H),7.36(s,1H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),8.74(s,2H),9.06(s,1H),11.13(s,1H).
實施例81: 2-(((2-(4-(Di乙基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物154)之製備步驟81a: 4-溴-N,N-二乙基苯胺(化合物0601-154)根據製造化合物0601-153的合成步驟使用4-溴苯胺(2.00g,11.67mmol)與碘乙烷(5.50g,35.28mmol)為起始材料製備標題化合物0601-154(1.10g,40%)。LCMS: 228[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.05(t,J=7.2Hz,6H),3.30(m,4H),6.58(d,J=8.8Hz,2H),7.22(d,J=8.8Hz,2H).步驟81b: N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基苯胺(化合物0602-154)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-154(1.21g,5.33mmol)、溴雙戊醯二硼(2.03g,8.00mmol)、醋酸鉀與Pd(dppf)2Cl2製備標題化合物0602-154(860mg,63%)為一白色固體。LCMS: 276[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.06(t,J=6.8Hz,6H),1.24(s,12H),3.34(m,4H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H).步驟81c：乙基2-(((2-(4-(二乙基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-154)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(8mL)、乙醇(5mL)與水(2mL)中之0504-54(240mg,0.53mmol)、0602-154(220mg,0.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2,NaHCO3製備標題化合物0603-154(260mg,85%)為一白色固體。LCMS: 562[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.12(t,J=7.2Hz,6H),1.29(t,J=6.8Hz,3H),3.25(s,3H),3.40(m,4H),3.74(br s,4H),3.87(br s,4H),4.27(m,2H),5.20(s,2H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),7.39(s,1H),8.18(d,J=8.8Hz,2H),8.87(s,2H)。步驟81d: 2-(((2-(4-(二乙基胺基)苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物154)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-154(260g,0.463mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物154(180mg,71%)為一灰白色固體。m.p.: 192-196℃;LCMS: 549[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.12(t,J=7.2Hz,6H),3.23(s,3H),3.41(m,4H),3.75(br s,4H),3.87(br s,4H),5.18(s,2H),6.70(d,J=8.8Hz,2H),7.37(s,1H),8.19(d,J=8.8Hz,2H),8.74(s,2H),9.06(s,1H),11.11(s,1H).
實施例82: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物155)之製備步驟82a: 1-(4-溴苯基)吡咯烷(吡咯idine)(化合物0601-155)將於DMF(20mL)中之4-溴苯胺(1g,5.81mmol),Cs2CO3(5.68g,17.44mmol)、1,4-二溴丁烷(1.88g,8.72mmol)的混合物攪拌於60℃整夜。於冷卻至室溫後，將混合物以水(200mL)稀釋並以乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。將有機層以水(3 x 100mL)與鹽水(100mL)清洗、經由Na2SO4乾燥、濃縮且藉由以矽膠之管柱色層分析(石油醚)來純化以產生化合物0601-155(720mg,46%)為一無色油狀物。LCMS: 226[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.94(t,J=6.4Hz,4H),3.18(t,J=6.4Hz,4H),6.47(d,J=9.2Hz,1H),7.27(d,J=9.2Hz,1H).步驟82b: 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)吡咯烷(pyrrolidineate)(化合物0602-155)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-155(720mg,3.18mmol)、溴雙戊醯二硼(1.21g,4.78mmol)、AcOK(938mg,9.56mmol)、PdCl2(dppf)2(78mg,0.0956mmol)製備標題化合物0602-155(500mg,57%)為一黃色固體。LCMS: 274[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.25(s,12H),1.95(t,J=6.8Hz,4H),3.23(t,J=6.4Hz,4H),6.49(d,J=8.8Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H).步驟82c：乙基2-(甲基((4-嗎啉-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-155)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於乙醇(2.3mL)、甲苯(4mL)與水(1mL)中之0504-54(300mg,0.668mmol)、0602-155(219mg,0.80mmol)、NaHCO3(168mg,2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg,0.033mmol)製備標題化合物0603-155(320mg,86%)為一黃色固體。LCMS: 560[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=7.6Hz,3H),1.98(m,4H),3.26(s,3H),3.30(m,4H),3.75(m,4H),3.90(m,4H),4.29(q,J=6.8Hz,2H),5.22(s,2H),6.59(d,J=8.8Hz,2H),7.40(s,1H),8.21(d,J=8.8Hz,2H),8.88(s,2H).步驟82d: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物155)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-155(200mg,0.49mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物155(55mg,28%)為一黃色固體。mp. 187-192℃. LCMS: 547[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.97(m,4H),3.23(s,3H),3.30(m,4H),3.76(m,4H),3.88(m,4H),5.18(s,2H),6.59(d,J=8.8Hz,2H),7.37(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,2H),8.75(s,2H),9.06(s,1H),11.12(s,1H).
實施例83: 2-(((2-(3,4-di胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物156)之製備步驟83a: 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯-1,2-二胺(化合物0602-156)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自4-溴苯-1,2-二胺(1.87g,10mmol)、溴雙戊醯二硼(3.9g,15mmol)、Pd(dppf)2Cl2(817mg,1mmol)與AcOK(2.9g,30mmol)製備標題化合物0602-156(1.0g,43%)為一黃色固體。LCMS: 235[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.23(s,12H),4.38(s,2H),4.82(s,2H),6.46(d,J=7.6Hz,1H),6.77(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),6.88(d,J=0.8Hz,1H).步驟83b：乙基2-(((2-(3,4-二胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-156)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(4mL)、乙醇(2mL)與水(0.5mL)中之0504-54(300mg,0.67mmol)、0602-156(190mg,0.80mmol)、NaHCO3(169mg,2.0mmol)、CsF(203mg,1.34mmol)、(Ph3P)2PdCl2(47mg,0.067mmol)製備標題化合物0603-156(300mg,86%)為一白色固體。LCMS: 521[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.26(s,3H),3.75(m,4H),3.87(m,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),4.55(s,2H),4.89(s,2H),5.21(s,2H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.52(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),8.88(s,2H).步驟83c: 2-(((2-(3,4-二胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物156)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-156(300mg,0.58mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物156(128mg,44%)為一黃色固體。m. p. 222-225℃. LCMS: 508[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ3.21(s,3H),3.75(m,4H),3.87(m,4H),4.54(s,2H),4.88(s,2H),5.14(s,2H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.62(s,1H),8.73(s,2H).
實施例84: 2-(((2-(1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物176)之製備步驟84a：叔-丁基4-溴-1H-吲哚-1-羧酸鹽(化合物0601-176)將於MeCN(6mL)中之4-溴吲哚(394mg,2.00mmol)、(Boc)2O(523mg,2.40mmol)、DMAP(293mg,2.4mmol)與Et3N(0.4mL)的溶液於室溫攪拌2小時。將溶劑移除且將殘餘物溶於乙酸乙酯(40mL)中，以水(3 x 20mL)與鹽水(1 x 20mL)清洗，將有機層濃縮並藉由以矽膠之管柱色層分析(石油醚)來純化以獲得化合物0601-176(508mg,85%)為一無色油狀物。1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ1.64(s,9H),6.67(d,J=3.2Hz,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.48(m,1H),7.80(d,J=3.2Hz,1H),8.08(m,1H).步驟84b：叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸鹽(化合物0602-176)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-176(503mg,1.69mmol)、溴雙戊醯二硼(644mg,2.54mmol)、Pd(dppf)2Cl2(138mg,0.17mmol)與AcOK(497mg,5.07mmol)製備標題化合物0602-176(448mg,77%)為一白色固體。1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ1.34(s,12H),1.64(s,9H),6.98(d,J=2.8Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.58(m,1H),7.72(d,J=2.8Hz,1H),8.20(m,1H).步驟84c：乙基2-(((2-(1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-176)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於1,4-二噁烷(6mL)與水(0.2mL)中之0504-54(448mg,1.00mmol)、0602-176(343mg,1.00mmol)、Cs2CO3(652mg,2.00mmol)與Pd(dppf)2Cl2(82mg,0.10mmol)製備化合物　叔-丁基4-(6-(((5-(乙氧羧基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸鹽(368mg,59%)為一白色固體。LCMS: 630[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.65(s,9H),3.28(s,3H),3.78(m,4H),3.93(m,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.25(s,2H),7.44(m,1H),7.55(s,1H),7.72(m,1H),7.77(m,1H),8.25(m,2H),8.88(s,2H).將上述固體(368mg,0.59mmol)三氟醋酸(4mL)之混合物於室溫攪拌1小時。10%水性NaOH調整至pH7，且以CH2Cl2(60mL)萃取。將有機層以鹽水(1 x 30mL)清洗、乾燥並濃縮已得到化合物0603-176(312mg,100%)為一黃色固體。LCMS: 530[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ1.31(t,J=6.8Hz,3H),3.29(s,3H),3.79(m,4H),3.94(m,4H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),5.26(s,2H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.43(m,2H),7.53(s,1H),8.11(m,1H),8.89(s,2H),11.23(s,1H).步驟84d: 2-(((2-(1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物176)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-176(318mg,0.60mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物176(78mg,25%)為一白色固體。m.p. 200-212℃. LCMS: 517[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d6)δ3,26(s,3H),3.79(m,4H),3.94(m,4H),5.22(s,2H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.43(m,2H),7.52(m,2H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.77(s,2H),9.07(s,1H),11.14(s,1H),11.24(s,1H).
實施例85: N-羥基-2-(((2-(吲哚啉-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物177)之製備步驟 85a：叔-丁基 4-溴吲哚啉-1-羧酸鹽 (化合物0601-177)將於THF中之4-溴氧化吲哚(2.77g,0.01mol)與(2M,40mL) BH3的溶液的混合物於室溫攪拌整夜。將混合物冷卻至0℃且以30mL之甲醇稀釋，接著加入12N HCl(7.5mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時，以10%水性NaOH調整至pH 8-9。將水加至混合物並以乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將有機層乾燥並濃縮以得到未經處理之產物其經由矽膠管柱(乙酸乙酯於石油醚中(10%)清洗。將未經處理之產物溶於10% HCl(3 x 10mL)中。以NaHCO3將水層調整至pH7，以乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將有機層乾燥並濃縮以得到4-溴吲哚啉(1.16g,45%)為一油狀物。LCMS: 200[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ2.90(t,J=8.8Hz,2H),3.46(t,J=8.8Hz,2H),5.86(S,1H),6.43(m,1H),6.64(m,1H),6.83(t,J=8.0Hz,1H).將於MeCN(8mL)中之上述獲得之4-溴吲哚啉(759mg,3.81mmol)與(Boc)2O(976mg,4.48mmol)的混合物於室溫攪拌整夜。於蒸發後，將殘餘物溶於乙酸乙酯(40mL)中以水(3 x 20mL)與鹽水(1 x 20mL)清洗。將有機層濃縮並藉由以矽膠之管柱色層分析(石油醚)純化以產生0601-177(840mg,74%)為一白色固體。1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ1.50(s,9H),3.02(t,J=8.8Hz,2H),3.94(t,J=8.8Hz,2H),7.12(m,2H),7.56(m,1H).步驟85b：叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吲哚啉-1-羧酸鹽(化合物0602-177)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-177(840mg,2.81mmol)、溴雙戊醯二硼(1.07g,4.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2(229mg,0.28mmol)與AcOK(826mg,8.43mmol)製備標題化合物　0602-177 was prepared(814mg,84%)為一白色固體。LCMS: 290[M-55]+;1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ1.35(s,12H),1.57(s,9H),3.24(t,J=8.4Hz,2H),3.94(t,J=8,4Hz,2H),7.20(m,1H),7.28(m,1H),7.88(m,1H).步驟85c:乙基 2-(((2-(吲哚啉-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-177)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於1,4-二噁烷(6mL)與水(0.2mL)中之0504-54(448mg,1.00mmol)、0602-177(345mg,1.00mmol)、Cs2CO3(652mg,2.00mmol)與Pd(dppf)2Cl2(82mg,0.10mmol)製備化合物　tert-丁基4-(6-(((5-(乙氧羧基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)吲哚啉-1-羧酸鹽(463mg,73%)為一白色固體。LCMS: 632[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.52(s,9H),3.27(s,3H),3.55(m,2H),3.87(m,4H),3.94(m,6H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.23(s,2H),7.26(m,1H),7.46(s,1H),7.81(m,1H),7.89(m,1H),8.87(s,2H).將上述產物(463mg,0.73mmol)與三氟醋酸(4mL)之混合物於室溫攪拌1小時。以10%水性NaOH將混合物調整至pH7，以CH2Cl2(60mL)萃取。將有機層以鹽水(1x 30mL)清洗、乾燥並濃縮以產生0603-177(283mg,73%)為一灰白色固體。LCMS: 532[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),3.27(s,3H),3.41(m,4H),3.75(m,4H),3.86(m,4H),4.29(q,J=6.8Hz,2H),5.23(s,2H),5.58(s,1H),6.58(m,1H),7.01(t,J=8.0Hz,1H),7.47(m,2H),8.88(s,2H).步驟85d: N-羥基-2-(((2-(吲哚啉-4-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物177)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-177(273mg,0.51mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物177(130mg,49%)為一白色固體。m.p.:146-156℃. LCMS: 519[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ3.24(s,3H),3.42(m,4H),3.75(m,4H),3.87(m,4H),5.20(s,2H),5.57(s,1H),6.58(m,1H),7.01(t,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.48(m,1H),8.76(s,2H),9.07(s,1H),11.13(s,1H).
實施例86: 2-(((2-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物182)之製備步驟86a：叔-丁基6-溴-2,3-二氫苯並[b][1,4]噁嗪-4-羧酸鹽(化合物0601-182)將於乙醇(10mL)中之化合物4-溴-2-硝基酚(1g,4.59mmol)與SnCl2(5.2g,22.9mmol)的混合物攪拌於70℃ 2小時。於冷卻後，將混合物以水(100mL)稀釋，以飽和水性NaHCO3調整至pH 7且以乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層以鹽水(50mL)清洗,經由Na2SO4乾燥、濃縮以產生2-胺基-4-溴酚(770mg,89%)為一灰色固體。LCMS: 188[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.79(s,2H),6.48(dd,J 1 =2.4Hz,J 2 =8.4Hz,1H),6.55(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),9.26(s,1H).將於DMF(10mL)中之產物2-胺基-4-溴酚(500mg,2.66mmol),1,2-二溴乙烷(2.5g,13.3mmol)與K2CO3(1.84g,13.3mmol)的混合物於室溫攪拌4小時。將混合物以水(100mL)稀釋且以乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層以水(3 x 50mL)與鹽水(50mL)清洗，濃縮並藉由以矽膠之管柱色層分析(乙酸乙酯於石油中，10% v/v)純化以產生5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯胺(250mg,37%)為一黃色固體。LCMS: 294[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.79(t,J=6.0Hz,2H),4.25(t,J=5.6Hz,2H),5.06(S,2H),6.63(dd,J 1=2.4Hz,J 2=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H).將於DMF(5mL)中之產物5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯胺(250 mg,0.848mmo1)與K2C03(234mg,1.695mmo1)的混合物攪拌於60℃4小時。將混合物以水(100mL)稀釋且以乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層以水(3x50mL)與鹽水(50mL)清洗，濃縮以產生6-溴-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]oxazine(170mg,94%)為一黃色油狀物。LCMS:214[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.26(m,2H),4.08(t,J=4.8Hz,2H),6.06(s,1H),6.56(m,2H),6.69(d,J=1.6Hz,1H).將於THF(27mL)中之產物6-溴-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪(1.37g,6.4mmo1)、Boc2O(1.676g,7.68mmol)、Et3N(970mg,9.6mmo1)、DMAP(78mg,0.64mmol)的混合物於室溫攪拌整夜。將反應混合物以水(200mL)稀釋且以乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層以水(50mL)與鹽水清洗,經由Na2SO4乾燥並濃縮以產生化合物0601-182(1.3g,65%)為一黃色油狀物。LCMS: 258[M-55]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.49(s,9H),3.78(t,J=4.8Hz,2H),4.21(t,J=4.4Hz,2H),6.83(d,J=4.4Hz,1H),7.12(dd,J 1 =2.0Hz,J 2 =8.4Hz,2H),8.01(s,1H).步驟86b：叔-丁基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]噁嗪-4-羧酸鹽(化合物0602-182)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-182(1.16g,3.69mmo1)、溴雙戊醯二硼(1.41g,5.54mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(90mg,0.111mmol)與AcOK(1.09g,11.07mmol)製備標題化合物0602-182(1.4g,98%)為一油狀物。LCMS: 306[M-55]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.27(s,12H),1.49(s,9H),3.79(t,J=4.4Hz,2H),4.23(t,J=4.0Hz,2H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=9.6Hz,2H),8.13(s,1H).步驟86c:乙基2-(((2-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-182)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於乙醇(2.3mL)、甲苯(4mL)與水(1mL)中之0504-54(300mg,0.668mmol)、0602-182(290mg,0.802mmol)、NaHCO3(168mg,2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg,0.0334mmol)製備化合物叔-丁基6-(6-(((5-(乙氧羧基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-4-嗎啉噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]噁嗪-4-羧酸鹽(250mg,58%)為一黃色固體。LCMS: 648[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),1.52(s,9H),3.26(s,3H),3.75(m,4H),3.83(m,2H),3.92(m,4H),4.28(m,4H),5.23(s,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.45(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),8.80(s,1H),8.88(s,2H).將CF3COOH(2.5mL)加至於二氯甲烷(25ml)中之上述製備之化合物(250mg,0.386mmol)的溶液且於室溫整夜攪拌。將混合物以乙酸乙酯(100mL)稀釋並飽和水性NaHCO3(50mL)、水(100mL)與鹽水(50mL清洗)，經由Na2SO4乾燥，濃縮以產生0603-182(200mg,95%)為一黃色固體。LCMS: 548[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.26(s,3H),3.30(m,2H),3.75(m,4H),3.89(m,4H),4.17(m,2H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),5.22(s,2H),5.92(s,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.56(d,J=10.0Hz,1H),7.68(s,1H),8.88(s,2H).步驟86d: 2-(((2-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物182)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-182(200mg,0.365mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物182(72mg,37%)為一白色固體。mp. 170-183℃. LCMS: 535[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.23(s,3H),3.30(m,2H),3.75(m,4H),3.89(m,4H),4.17(m,2H),5.19(s,2H),5.91(s,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.68(s,1H),8.75(s,2H),9.07(s,1H),11.01(s,1H).
實施例87:2-(((2-(1H-苯並[d]咪唑-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物187)之製備步驟87a：叔-丁基5-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸鹽(化合物0601-187)將三甲氧基甲烷(44mL)與濃縮HCl(1.5mL)加至於DMF(22mL)中之4-溴苯-1,2-二胺(3g,16mmol)的溶液且將混合物於室溫攪拌1小時。將混合物以水(200mL)稀釋且以飽和水性NaHCO3調整至pH7，以乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥，濃縮以產生5-溴-1H-苯並[d]imidazole(3.25g,100%)為一灰白色固體。LCMS: 197[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ7.33(t,J=8.8Hz,1H),7.55(dd,J 1 =7.6Hz,J=40Hz,1H),7.79(d,J=47.2Hz,1H),8.26(s,1H),12.61(d,J=25.6Hz,1H).將Boc2O(5.79g,26.5mmol)、Et3N(3.35,33.15mmol)與DMAP(270mg,2.21mmol)加至於THF(65mL)中之上述製備之5-溴-1H-苯並[d]咪唑(3.25g,22.1mmol)的溶液。將混合物於室溫攪拌4小時，以水(200mL)稀釋，以乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機層以水(2 x 100mL)與鹽水(100mL)清洗，經由Na2SO4乾燥，濃縮以產生0601-187(4.8g,98%)為一油狀物。LCMS: 241[M-55]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.65(s,9H),7.57(dd,J 1 =8.4Hz,J 2 =20Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=9.2Hz,1H),8.03(d,J=35.6Hz,1H),8.70(d,J=8.0Hz,1H).步驟87b：叔-丁基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸鹽(化合物0602-187)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-187(1g,3.37mmol)、溴雙戊醯二硼(1.28g,5.05mmol)、Pd(dppf)2Cl2(82mg,0.101mmol)與AcOK(991mg,10.1mmol)製備標題化合物0602-187(0.94g,81%)為一無色油狀物。LCMS:289[M-55]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.32(s,12H),1.65(s,9H),7.65(d,J=7.2Hz,0.5H),7.74(t,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),8.37(s,0.5H),8.69(d,J=18.8Hz,1H).步驟87c：乙基2-(((2-(1H-苯並[d]咪唑-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-187)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於乙醇(2.3mL)、甲苯(4mL)與水(1mL)中之0504-54(300mg,0.668mmol),0602-187(276mg,0.8mmol),NaHCO3(168mg,2.00mmol),(Ph3P)2PdCl2(23mg,0.0334mmol)製備化合物0603-187(260mg,62%)為一黃色固體。LCMS: 531[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.28(s,3H),3.78(m,4H),3.95(m,4H),4.29(q,J=6.8Hz,2H),5.24(s,2H),7.50(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),8.32(m,2H),8.64(s,1H),8.88(s,2H),12.59(s,1H).步驟87d: 2-(((2-(1H-苯並[d]咪唑-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物187)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-187(260mg,0.49mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物187(34mg,13%)為一黃色固體。mp. 231-239℃. LCMS: 518[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.25(s,3H),3.79(m,4H),3.95(m,4H),5.21(s,2H),7.48(s,1H),7.65(dd,J 1 =8.4Hz,J 2 =47.2Hz,1H),8.31(m,2H),8.64(d,J=44.8Hz,1H),8.76(s,2H),9.09(s,1H),11.03(s,1H),12.59(s,1H).
實施例88: N-羥基-2-(甲基((2-(2-甲基-3H-苯並[d]咪唑-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物199)之製備步驟88a: N,N’-(4-溴-1,2-亞苯基)二乙烯胺(化合物0601-199)將CH3COCl(1.73g,22mmol)加至於CH2Cl2(20mL)中之4-溴苯-1,2-二胺(1.87g,10mmol)與Et3N(10.1g,100mmol)的溶液於0℃且攪拌2小時於30℃。將混合物濃縮且將殘餘物溶於CH2Cl2中，以水清洗，經由Na2SO4乾燥,濃縮以產生0601-199(1.4g,52%)為一黃色固體。LCMS: 271[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ2.08(d,J=3.2Hz,6H),7.28(m,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.83(s,1H),9.38(d,J=3.2Hz,2H).步驟88b: N,N’-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1,2-亞苯基)二乙烯胺(化合物0602-199)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-199(1.4g,5.2mmol)、溴雙戊醯二硼(2.0g,7.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(425mg,0.52mmol)與AcOK(1.53g,15.6mmol)製備標題化合物0602-189(1.0g,63%)為一黃色固體。LCMS: 319[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.28(s,12H),2.07(d,J=6.0Hz,6H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.79(s,1H),9.36(d,J=9.6Hz,2H).步驟88c：乙基2-(甲基((2-(2-甲基-3H-苯並[d]咪唑-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-199)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(4mL)、乙醇(2mL)與水(0.5mL)中之0504-54(261mg,0.58mmol)、0602-199(240mg,0.75mmol)、NaHCO3(147mg,1.8mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(41mg,0.058mmol)化合物乙基2-(((2-(3,4-二乙醯胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(260mg,75%)為一白色固體。LCMS: 605[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.30(m,3H),2.11(s,6H),3.27(s,3H),3.76(m,4H),3.92(m,4H),4.30(m,2H),5.24(s,2H),7.48(m,1H),7.76(m,1H),8.15(m,1H),8.50(m,1H),8.88(m,2H),8.45(m,2H).將6M HCl(12mL)加至於THF(8mL)中之上述製備之化合物(360mg,0.6mmol)的溶液且攪拌於40℃，10小時。將混合物以飽和水性Na2CO3調整至pH8於0℃，以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥，濃縮並藉由以矽膠之管柱色層分析(甲醇於二氯甲烷中，2-5 v/v)純化以產生標題化合物0603-199(160mg,50%)為一白色固體。LC-MS: 545[M+1]+. 1H NMR(400MHz,CDCl3).δ1.38(t,J=6.8Hz,3H),2.60(s,3H),3.30(s,3H),3.85(m,4H),4.01(m,4H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),5.18(s,2H),7.38(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.92(s,2H).步驟88d: N-羥基-2-(甲基((2-(2-甲基-3H-苯並[d]咪唑-5-基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物199)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-199(160mg,0.30mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物199(38mg,24%)為一白色固體。m. p. 230-233℃. LCMS: 532[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ2.51(s,3H),3.24(s,3H),3.78(m,4H),3.93(m,4H),5.21(s,2H),7.47(s,1H),7.50(dd,J=42.8,8.4Hz,1H),8.25(t,J=8.8Hz,1H),8.48(d,J=42.8Hz,1H),8.76(s,2H),9.09(s,1H),11.00(s,1H),12.33(s,1H).
實施例89: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(2-oxo-2,3-二氫-1H-苯並[d]imidazol-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物186)之製備步驟　89a:5-溴-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(化合物0601-186)將於1,4-二噁烷(20mL)中之4-溴苯-1,2-二胺(3.74g,20mmol)、CDI(3.9g,24mmol)的混合物攪拌1小時於40℃。將混合物過濾且以石油醚與二氯甲烷清洗以得到化合物0601-186(3.0g,70%)為一白色固體。LCMS: 213[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ6.86(d,J=8.0Hz,1H),7.06(m,1H),7.08(m,1H),10.77(s,2H).步驟　89b: 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(化合物0602-186)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-186(1.3g,6mmol)、溴雙戊醯二硼(2.3g,9mmol)、Pd(dppf)2Cl2(490mg,0.6mmol)與AcOK(1.8g,18mmol)製備標題化合物0602-186(340mg,21%)為一黃色固體。LCMS: 261[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.27(s,12H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),10.65(s,1H),10.77(s,1H).步驟89c：乙基2-(甲基((4-嗎啉-2-(2-橋氧-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-186)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(4mL)、乙醇(2mL)與水(0.5mL)中之0504-54(261mg,0.58mmol)、0602-186(197mg,0.75mmol)、NaHCO3(147mg,1.8mmol)與雙(三苯膦)氯化鈀(II)(41mg,0.058mmol)製備標題化合物0603-186(214mg,68%)為一白色固體。LCMS: 547[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),3.27(s,3H),3.77(m,4H),3.91(m,4H),4.28(q,J=6.8Hz,2H),5.23(s,2H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7,97(s,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),8.88(s,2H),10.71(s,1H),10.80(s,1H).步驟89d: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(2-橋氧-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物186)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-186(214mg,0.40mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(20mL)製備標題化合物186(75mg,36%)為一白色固體。m.p. 272-275℃. LCMS: 534[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ3.23(s,3H),3.77(m,4H),3.91(m,4H),5.20(s,2H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.98(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.75(s,2H),10.71(s,1H),10.82(s,1H).
實施例90: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(2-氧代吲哚烷-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物194)之製備步驟90a: 5-溴吲哚-2-酮(化合物0601-194)將KOH(1.68g,30mmo1)加至5-溴吲哚-2,3-二酮(2.25g,10mmol)、乙二醇(45mL)、水合肼(hydrazine hydrate)(1.06g,21.10mmol)的混合物。將反應混合物於80℃攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並倒入冰水中且將混合物以12N鹽酸調整至pH 1-2並於室溫攪拌12小時。將混合物過濾且將固體以水(5mL)清洗並乾燥以得到未經處理之產物其藉由以矽膠之管柱色層分析(甲醇於二氯甲烷,0.5% v/v)純化以產生0601-194(785mg,37%)為一　黃色固體。LCMS: 214[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ3.51(s,2H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.38(m,1H),10.49(s,1H).步驟　90b:5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(化合物0602-194)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自0601-194(317mg,1.5mmol)、溴雙戊醯二硼(572mg,2.25mmol)、Pd(dppf)2Cl2(126mg,0.15mmol)與AcOK(441mg,4.5mmol)製備標題化合物 0602-194 was prepared(323mg,83%)為一黃色固體。LCMS: 260[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ1.27(s,12H),3.46(s,2H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),7.50(m,2H),10.54(s,1H).步驟90c：乙基2-(甲基((4-嗎啉-2-(2-氧代吲哚烷-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-194)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於1,4-二噁烷(6mL)與水(0.2mL)中之0504-54(358mg,0.80mmol)、0602-194(207mg,0.80mmol)、Cs2CO3(522mg,1.60mmol)與Pd(dppf)2Cl2(65mg,0.08mmol)製備標題化合物0603-194(350mg,80%)為一黃色固體。LCMS: 546[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6)δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.27(s,3H),3.57(m,2H),3.76(m,4H),3.91(m,4H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),5.23(S,2H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.44(S,1H),8.28(m,2H),8.88(s,2H),10.59(s,1H).步驟90d: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(2-氧代吲哚烷-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物194)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-194(350mg,0.64mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(7.5mL)製備標題化合物194(85mg,25%)為一白色固體。m.p.：270℃(decomposed).LCMS: 533[M+1]+. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.24(s,3H),3.57(s,2H),3.77(m,4H),3.91(m,4H),5.20(s,2H),6.90(m,1H),7.42(m,1H),8.26(m,2H),8.76(s,2H),10.52(s,1H).
實施例91: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物196)之製備步驟91a: 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物0602-196)使用相似於化合物0602-107(實施例34)之步驟自4-溴吡唑(1g,6.8mmol)、溴雙戊醯二硼(2.6g,10.2mmol)、Pd(dppf)2Cl2(166mg,0.2mmol)與AcOK(g,20.4mmol)製備標題化合物0602-196(400mg,30%)為一黃色固體。LCMS: 195[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).δ1.25(s,12H),7.93(s,2H),13.09(s,1H).步驟91b：乙基2-(甲基((4-嗎啉-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-196)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1.3mL)中之0504-54(300mg,0.67mmol)、0602-196(259mg,1.33mmol)、NaHCO3(168mg,2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg,0.03mmol)製備標題化合物0603-196(150mg,47%)為一黃色固體。LCMS: 481[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),3.26(s,3H),3.73(m,4H),3.88(m,4H),4.28(q,J=7.6Hz,2H),5.21(s,2H),7.38(s,1H),8.04(s,1H),8.30(s,1H),8.88(s,2H),13.07(s,1H).步驟91c: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物196)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-196(150mg,0.31mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(8mL)製備標題化合物196(59mg,41%)為一黃色固體。m.p.: 214-217℃. LCMS: 468[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.23(s,3H),3.73(m,4H),3.87(m,4H),5.18(s,2H),7.35(s,1H),8.05(s,1H),8.30(s,1H),8.74(s,2H),9.07(s,1H),11.11(s,1H),13.07(s,1H).
實施例92: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(1H-吡咯-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物197)之製備步驟92a: 3-溴-1-(三異丙基矽烷)-1H-吡咯(化合物0601-197)將於THF(2.5M,19.6mL,49mmol)中之n-BuLi的溶液加至經攪拌之於無水THF(20mL)中之吡咯(3g,44.7mmol)的溶液-78℃於N2氣下。之後將混合物加溫至室溫且攪拌於室溫10分鐘。將混合物再冷卻-78℃，且伴隨攪拌將三異丙基氯硅烷(10.5g,44.7mmol)一滴滴加入。之後將混合物加溫至室溫且另外攪拌30分鐘，以水(200mL)稀釋，以醚(200mL)萃取。將有機層以水(2 x 100mL)與鹽水(100mL)清洗，經由Na2SO4乾燥，濃縮以產生未經處理之1-(三異丙基氯矽烷)-1H-吡咯 (11g,100%)為一油狀物。LCMS: 224[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ0.98(m,18H),1.40(m 3H),6.20(m,2H),6.80(m,2H).將NBS(4.66g,26.2mmol)加至於THF(50mL)中之上述製備之1-(三异丙基硅烷)-1H-吡咯(5.85g,26.2mmol)的溶液-78℃且將所產生之混合物攪拌於-78℃，2小時。將混合物加溫至室溫並攪拌額外之1小時。將混合物濃縮且藉由以矽膠之管柱色層分析(石油)純化以產生化合物0601-197(6.8g,63%)為一無色油狀物。LCMS: 302[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ0.98(m,18H),1.47(m3H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),6.82(m,1H),6.89(m,1H).步驟92b: 1-(三異丙基硅烷)-1H-吡咯-3-基硼酸(化合物0602-197)將於THF(2.5M,1.58mL,3.96mmol)中之n-BuLi的溶液加至於無水THF(20mL)中之0601-197(1g,3.31mmol)的溶液於-78℃於N2氣下。將所產生之混合物於此溫度攪拌30分鐘。將硼酸三甲酯(687mg,6.6mmol)一滴滴加至混合物。之後將混合物加溫至室溫並攪拌另外的1小時。將混合物以水(200mL)稀釋，以乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機層以水(2 x 100mL)與鹽水(100mL)清洗，經由Na2SO4乾燥，濃縮以產生未經處理之化合物0602-197(280mg,32%)為一油狀物其直接用於下個步驟而無更進一步純化。LCMS: 268[M+1]+.步驟92c：乙基2-(甲基((4-嗎啉-2-(1H-吡咯-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-197)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於甲苯(5mL)、乙醇(3mL)與水(1mL)中之0504-54(300mg,0.67mmo1)、0602-197(0.8g),NaHCO3(168mg,2.0mmo1)、(Ph3P)2PdCl2(23mg,0.03mmol)製備標題化合物0603-197(260mg,81%)為一黃色固體。LCMS: 480[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 5 )δ1.28(t,J=7.2Hz,3H),3.24(s,3H),3.71(m,4H),3.84(m,4H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),5.18(s,2H),6.65(s,1H),6.77(s,1H),7.33(s,1H),7.47(s,1H),8.86(s,2H),11.07(s,1H).步驟92d: N-羥基-2-(甲基((4-嗎啉-2-(1H-吡咯-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物197)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-197(260mg,0.54mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(10mL)製備標題化合物197(63mg,25%)為一黃色固體。m.p.: 175-189℃.LCMS: 467[M+1]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ3.21(s,3H),3.72(m,4H),3.83(m,4H),5.15(s,2H),6.65(s,1H),6.75(s,1H),7.30(s,1H),7.46(s,1H),8.73(m,2H),9.05(s,1H),11.05(s,1H),11.11(s,1H).
實施例93: 2-((2-(4-胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物211)之製備步驟93a：乙基2-((2-(4-胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)嘧啶-5-羧酸鹽(化合物0603-211)使用相似於化合物0603-107(實施例34)之步驟自於1,4-二噁烷(6mL)與水(0.2mL)中之0504-53(256mg,0.59mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2yl)苯基胺(155mg,0.71mmol)、Cs2C03(577mg,1.77mmol)與Pd(dppf)2Cl2(48mg,0.06mmol)製備標題化合物0603-211(65mg,22%)為一黃色固體。LCMS: 492[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ1.29(t,J=7.2Hz,3H),3.75(m,4H),3.89(m,4H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.87(d,J=6.0Hz,2H),5.53(s,2H),6.60(m,2H),7.28(s,1H),8.09(m,2H),8.83(m,3H).步驟93b: 2-((2-(4-胺基苯基)-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物211)使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自0603-211(65mg,0.13mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液(6mL)製備標題化合物211(28mg,45%)為一黃色固體。m.p.: 217-223 ℃. LCMS: 479[M+1]+. 1H-NMR(400MHz. DMSO-d 6 )δ3.76(m,4H),3.89(m,4H),4.84(d,J=5.6Hz,2H),5.53(s,2H),6.60(m,2H),7.27(s,1H),8.90(m,2H),8.51(t,J=5.6Hz,1H),8.66(s,2H),9.05(s,1H),11.09(s,1H).
生物分析
下列分析係用來測定本發明之化合物的IC50如其定義為磷酸肌醇3-激酶抑制劑
(a)　一in vitro分析其測定測試化合物抑制磷酸肌醇3-激酶α的能力
使用極性螢光分析(fluorescence polarization assay)測定磷酸肌醇3-激酶α的活性。磷酸肌醇3-激酶α，N端組胺酸標誌重組全長人類p110α與未標誌重組全長人類p85α的複合物被表現於桿狀病毒(baculovirus)感染Sf9細胞表現系統(GenBank Accession No. for p110α,U79143;for p85α,XM_043865)。藉由使用麩胱甘肽-瓊脂(glutathione-agarose)之一步驟親和層析來純化蛋白質。執行競爭分析以測量產生自PIP2之PIP3的量在經純化之重組磷酸肌醇3-激酶α(p110α/p85α)存在下。將磷酸肌醇3-激酶α與10μM PIP2受質培養於反應緩衝溶液(20mM HEPES,pH 7.5,10mM NaCl,4mM MgC12,2mM DTT,10μM ATP與1% DMSO)中1小時，30℃。之後將反應產物與PIP3指示蛋白質與螢光PIP3探針混合。極性(polarization,mP)值減低當結合至PIP3指示蛋白質之螢光探針被酵素活性所產生之PIP3取代時，且於混合物中未結合之螢光探針的量減少。使用微量盤分析儀以減去背景測定極性程度值。
(b)　一in vitro分析其測定測試化合物抑制磷酸肌醇3-激酶β的能力
使用利用均相時間分辨螢光(homogenous time resolved fluorescence,HTRF)技術之時差性螢光共振能量轉移(time-resolved fluorescence resonance energy transfer,TR-FRET)分析測定磷酸肌醇3-激酶β的活性。磷酸肌醇3-激酶β，N端組胺酸標誌重組全長人類p110β與未標誌重組全長人類p85α的複合物被表現於桿狀病毒(baculovirus)感染Sf21表現系統(GenBank Accession No. for p110β,NM_006219;for p85α,XM_043865)。藉由使用麩胱甘肽-瓊脂(glutathione-agarose)之一步驟親和層析來純化蛋白質。執行競爭分析以測量產生自PIP2之PIP3的量在經純化之重組磷酸肌醇3-激酶β(p110β/p85α)存在下。將磷酸肌醇3-激酶β與10μM PIP2受質培養於反應緩衝溶液(20mM HEPES,pH 7.5,10mM NaCl,4mM MgC12,2mM DTT,10μM ATP與1% DMSO)中1小時，30℃。之後將反應產物與PIP3指示蛋白質、銪標誌(europium-labeled)抗體、生物素標誌(biotin-labeled) PIP3探針與異藻藍素標誌卵白素(allophycocyanin-labeled Streptavidin)混合。形成一感應複合物已產生一穩定時差性螢光共振能量轉移訊號於反應混合物中。訊號強度降低當結合至PIP3指示蛋白質之生物素標誌(biotin-labeled)探針被酵素活性所產生之PIP3取代時，且於混合物中未結合之生物素標誌PIP3探針的量減少。使用微量盤分析儀以減去背景測定時差性螢光共振能量轉移訊號。
(c)　一in vitro分析其測定測試化合物抑制磷酸肌醇3-激酶δ的能力
使用極性螢光分析(fluorescence polarization assay)測定磷酸肌醇3-激酶δ的活性。磷酸肌醇3-激酶δ，N端組胺酸標誌重組全長人類p110δ與未標誌重組全長人類p85α的複合物被表現於桿狀病毒(baculovirus)感染Sf9細胞表現系統(GenBank Accession No. for p110δ,NM_005026)。藉由使用麩胱甘肽-瓊脂(glutathione-agarose)之一步驟親和層析來純化蛋白質。執行競爭分析以測量產生自PIP2之PIP3的量在經純化之重組磷酸肌醇3-激酶δ(p110α/p85α)存在下。將磷酸肌醇3-激酶α與10μM PIP2受質培養於反應緩衝溶液(20mM HEPES,pH 7.5,10mM NaCl,4mM MgCl2,2mM DTT,10μM ATP與1% DMSO)中1小時，30℃。之後將反應產物與PIP3指示蛋白質與螢光PIP3探針混合。極性(polarization,mP)值減低當結合至PIP3指示蛋白質之螢光探針被酵素活性所產生之PIP3取代時，且於混合物中未結合之螢光探針的量減少。使用微量盤分析儀以減去背景測定極性程度值。
(d)　一invitro分析其測定測試化合物抑制磷酸肌醇3-激酶γ的能力
使用利用均相時間分辨螢光(homogenous time resolved fluorescence,HTRF)技術之時差性螢光共振能量轉移(time-resolved fluorescence resonance energy transfer,TR-FRET)分析測定磷酸肌醇3-激酶γ的活性。N端組胺酸標誌人類磷酸肌醇3-激酶δ被表現於桿狀病毒(baculovirus)感染Sf9表現系統(GenBank Accession No. for p110δ,NM_005026)。藉由使用麩胱甘肽-瓊脂(glutathione-agarose)之一步驟親和層析來純化蛋白質。執行競爭分析以測量產生自PIP2之PIP3的量在經純化之重組磷酸肌醇3-激酶γ(p120γ)存在下。將磷酸肌醇3-激酶γ與10μM PIP2受質培養於反應緩衝溶液(20mM HEPES,pH 7.5,10mM NaCl,4mM MgCl2,2mM DTT,10μM ATP與1% DMSO)中30分鐘，30℃。之後將反應產物與PIP3指示蛋白質、銪標誌(europium-labeled)抗體、生物素標誌(biotin-labeled)PIP3探針與異藻藍素標誌卵白素(allophycocyanin-labeled Streptavidin)混合。形成一感應複合物已產生一穩定時差性螢光共振能量轉移訊號於反應混合物中。訊號強度降低當結合至PIP3指示蛋白質之生物素標誌(biotin-labeled)探針被酵素活性所產生之PIP3取代時，且於混合物中未結合之生物素標誌PIP3探針的量減少。使用微量盤分析儀以減去背景測定時差性螢光共振能量轉移訊號。
(e)一invitro分析其測定測試化合物抑制HDAC酵素活性的能力
使用Biomol Color de Lys system(AK-500,Biomol,Plymouth Meeting,PA)評估HDAC抑制活性。簡單而言，使用HeLa細胞核萃取物為HDAC的來源。將不同濃度之測試化合物連續西適於二甲基亞砜DMSO中且加至HeLa細胞核萃取物在比色人工受質(colorimetric artificialsubstrate)。最後分析條件含50mM Tria/Cl,pH 8.0,137mM NaCl,2.7mM KCl與1mM MgC12。在加入顯影劑終止前，將反應執行於室溫(25℃)，1小時。相對酵素活性被測量於WALLAC Victor II 1420微量盤分析儀為螢光強度(激發：350-380nm；放射：440-460nm)。使用GraphPad Prism(v4.0a)分析資料，隨著用於IC50計算之S型劑量反應曲線擬合(curve fitting)。
(f)一in vitro分析其測定測試化合物抑制mTor絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶的能力
使用用於激酶之標準放射性同位素分析來分析化合物抑制mTor活性的能力。簡單而言，使用於Sf21細胞中之桿狀病毒(baculovirus)表現系統來表現FLAG-標誌重組全長人類mTor(GenBank accession No. NM_004958)且使用抗體親和管柱來純化。將經純化之酵素與為其受質之p70S6K之C端片段一起培養在ATP存在下。P33 ATP顯跡同位素被包含於分析中以偵測酵素活性。最後反應條件為具有50mM HEPES pH 7.5,1mM EGTA,0.01% Tween 20,2mg/ml substrate,3mM Manganese Chloride與70uM of ATP且執行於室溫40分鐘。之後藉由加入3%磷酸容易終止反應。將10ul之反應點於一P30濾層(filtermat)上，且在乾燥與閃爍計數前於於75mM磷酸中清洗三次5分鐘，於甲醇中一次。將不同濃度之化合物加至反應以評估化合物抑制mTor激酶活性的能力。之後使用GraphPad Prism(v4.0a)計算IC50，隨著S型劑量反應曲線擬合(curve fitting)。
以下表B列舉本發明代表化合物，及其在HDAC、磷酸肌醇3-激酶及m-TOR試驗中之活性。於此等試驗，使用以下的分級IC50:I≧10μM,10μM>II>1μM,1μM>III>0.1μM,and IV≦0.1μM。
細胞增生試驗：
癌細胞株被接種在具有各種化合物濃度之96井平底盤的各井中，各井5,000~10,000個細胞。將細胞與化合物一起在存在0.5%胎牛血清下，溫育72小時。生長抑制使用Perkin Elmer ATPlite套組，藉由三磷酸腺苷(ATP)含量試驗評估。ATPlite為一ATP監控系統，利用螢火蟲之冷光酶(luciferase)。簡言之，將以每井25μl的哺乳動物細胞溶解溶液，添加於50μl的不含酚紅的培養基，將細胞溶解，並且使ATP安定。接著添加25μl的基質溶液於井中，接著測量發光。
以下表C列舉本發明代表化合物，及其在細胞試驗中之抗增生活性。於此等試驗，使用以下的分級IC50:I≧10μM,10μM>II>1μM,1μM>III>0.1μM,and IV≦0.1μM。
此處參照之專利及科學性文獻建立對於熟悉此象技術之人士可得之知識。所有美國專利及公開或未公開的美國專利申請案，引入於此作為參考。所有此處引用的公開的外國專利及專利申請案，係作為參考。所有此處引用之其他公開的參考文獻、文件、手稿及科學性文獻，係作為參考。
雖然本發明已具體地顯示並參照其較佳具體例說明，但應瞭解，對於熟悉此象技術之人士而言，可在不偏離本發明附屬之專利申請範圍的範疇下，對本發明之形式及細節進行各種改變。

Claims (16)

  1. 一種化合物，係以式(XIV)表示： 或其一藥學上可接受之鹽，其中B為 其中d與e獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及R100為氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C3-C8環烷基；n為0、1、2、3或4；p為0或1；G1為O；G2係擇自於下列群組： 其中表示一單或雙鍵；m為0、1、2或3；R8為氫、醯基、或脂肪族；以及每個R3為氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環或經取代之雜環；以及C為，其中R33為氫。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中B為：
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R100為氫或甲基。
  4. 一種化合物，以式(XXII)表示： 或其一藥學上可接受之鹽，其中t為1；u為0、1、2、3、4、5、6、7或8；G1為O；G2係擇自於下列群組： 其中表示一單或雙鍵；m為0、1、2或3；R8為氫、醯基、或脂肪族；以及每個R3為氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、 二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環或經取代之雜環；G4為S；G5為不存在、C1-C8烷基或被一或多個O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)中斷之一C1-C8烷基；G6為CR1或N；G7為-CHR1、-NR8、S或O；以及每個R1獨立地為氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，或經取代之雜環。
  5. 一種化合物，以式(XXIV)表示： 或其一藥學上可接受之鹽，其中u為0、1、2、3、4、5、6、7或8；G1為O； G2係擇自於下列群組： 其中表示一單或雙鍵；m為0、1、2或3；R8為氫、醯基、或脂肪族；以及每個R3為氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環或經取代之雜環；G4為S；以及G5為不存在、C1-C8烷基或被一或多個O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)中斷之一C1-C8烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中G1為O；G5為-N(R8)-C1-C4烷基；以及 u為0。
  7. 如申請專利範圍第1-6項任一項所述之化合物，其中G2為
  8. 如申請專利範圍第1-6項任一項所述之化合物，其中G2係擇自於下列群組：
  9. 如申請專利範圍第1-6項任一項所述之化合物，其中G2係擇自於下列群組： 其中m為1；R8為氫、醯基、或脂肪族；以及R3為羥基、羥基甲基、胺基、醯基胺基、或甲基胺基。
  10. 一種化合物，係擇自於下表所示化合物或其一藥學上可接受之鹽：
  11. 一種化合物，以下式表示： 或其一藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之化合物，更包括其鹽酸鹽。
  13. 一種化合物，以下式表示： 或其一藥學上可接受之鹽。
  14. 一種治療細胞增生性病症(cell proliferative disorder)之藥學組合物，其包括以申請專利範圍第1-6及10-13項任一項之化合物其作為活性成分以及一藥學上可接受之擔體。
  15. 一種申請專利範圍第1-6及10-13項任一項之化合物在製備一藥劑的用途，其中該藥劑係用於有此需要之受體中治療細胞增生性疾病或病症。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該細胞增生性疾病或病症為乳頭狀瘤、膠質母細胞瘤(glioblastoma)、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、頭癌、頸部癌、 膀胱癌、乳癌、直腸結腸癌、甲狀腺癌、胰臟癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)或伯基特氏病(Burkitt’s disease)。
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