KR101433629B1 - 아연 결합 부분을 함유한 티로신 키나아제 억제제 - Google Patents

아연 결합 부분을 함유한 티로신 키나아제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아연 결합 부위를 함유하는 티로신 키나아제 억제제 및 이의 티로신 관련 질병 및 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다. 상기 유도체는 또한 HDAC 억제제로서 작용할 수 있다.

Description

아연 결합 부분을 함유한 티로신 키나아제 억제제 {TYROSINE KINASE INHIBITORS CONTAINING A ZINC BINDING MOIETY}
본 출원은 2006년 9월 11일에 출원된 미국가출원번호 60/843,730호, 및 2007년 3월 20일에 출원된 미국가출원번호 60/895,901호의 이익을 주장하며, 이들 출원의 전체 교시 내용이 본원에 참고로 포함된다.
프로테인 키나아제(PK)는 단백질의 티로신, 세린, 및 트레오닌 잔기의 히드록실기의 포스포릴화에 촉매작용하는 효소이다. 세포 성장, 분화, 증식, 세포 사이클 및 생존과 같은 셀라이프(cell life)의 많은 부분은 단백질 키나아제 활성에 의존한다. 추가로, 비정상 단백질 키나아제 활성은 암 및 염증과 같은 장애의 주체와 관련되어 있다. 그러므로, 단백질 키나아제 활성을 조절하는 방법을 확인하려는 노력은 상당하다.
PTK 활성을 지닌 성장 인자 수용체는 수용체 티로신 키나아제("RTK")로서 공지되어 있다. 이들 수용체는 다양한 생물학적 활성을 갖는 큰 패밀리(family)의 막투과 수용체를 포함한다. 현재, 19개 이상의 상이한 RTK의 서브패밀리(subfamily)가 확인되어 있다. RTK 서브패밀리의 예로는 VEGFR-1, VEGFR-2, Flt-3 c-Kit 및 PDGFR이 포함된다.
RTK 이외에, "비수용체 티로신 키나아제" 또는 "세포 티로신 억제제"로 불리우는 전체적으로 세포내에 있는 PTK의 패밀리가 또한 존재한다. 상기 세포 티로신 억제제는 약어 "CTK"가 본원에서 사용될 것이다. CTK는 세포외 및 막투과 도메인을 함유하지 않는다. 현재, 11개 서브패밀리(Src, Frk, Btk, Csk, AbI, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak 및 Ack)로 24개 이상의 CTK가 확인되었다. Src 서브패밀리는 지금까지 가장 큰 그룹의 CTK인 것으로 보이며, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr 및 Yrk을 포함한다. CTK에 대한 보다 자세한 논의는 문헌(Bolen, Oncogene, 1993, 5:2025-2031)을 참조한다.
만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukaemia: CML)은 조혈 조직에서의 클론 BCR-ABL-양성 세포의 증가된 생성 및 축적에 의해 특징되는 줄기 세포 질병이다. CML의 치료는 BCR-ABL 티로신 키나아제의 특이적 억제제인 이마티니브(Imatinib) 메실레이트의 개발에 의해 크게 진전되었다. 그러나, 주로 이마티니브 내성 BCR-ABL 변이체를 갖는 백혈병 서브클론의 생장에 따라 재발이 일어난다. 대부분의 이마티니브 내성 BCR-ABL 변이체를 타겟으로 하는 제 2 세대 BCR-AL 억제제는 이마티니브에 대해 내성이 있을 수 없거나 내성이 있는 ph 양성인 ALL 또는 CML이 있는 환자에게서 혈액학적 및 세포유전학적 반응을 유도한다. BCR-ABL를 억제하는 것 이외에, 다사티니브는 인간 전립선 암 세포에 대한 SFK, Lyn 및 Src의 활성을 차단하는 것으로 보고되어 있다(Nam, S., et al., Cancer Res 2005, 2005, 65 (20), 9185-9188).
Figure 112009021761998-pct00001
이마티니브(글리벡®(Gleevec®), STI-571) 다사티니브(BMS-354825)
여러 발병 경로 및 수많은 분자 성분들을 수반하는 다양한 질환의 복잡성 및 다인성 특성의 설명은 다중 타겟화된 치료요법이 단일 치료요법에 비해 유리할 수 있음을 시사한다. 종양학, 감염성 질환, 심혈관 질환 및 다른 복잡한 병리학의 영역에서의 이러한 수많은 질환에 대한 두개 이상의 제제로의 최근의 조합 치료요법은 이러한 조합적 방법이 약물 내성의 극복, 감소된 독성, 및 일부 경우에서 개별적인 성분들과 비교하여 상승적 치료 효과와 관련하여 장점을 제공할 수 있을 것으로 증명되고 있다.
특정한 암들은 이러한 조합적 방법으로 효과적으로 치료되었으나; 세포독성 약물의 칵테일을 이용한 치료 요법은 종종 용량 제한 독성 및 약물-약물 상호작용에 의해 제한되고 있다. 분자적으로 타겟화된 약물에 대한 더욱 최근의 발전은 암에 대한 조합 치료를 위한 신규한 방법을 제공하여, 다중 타겟화된 제제가 동시에 사용될 수 있도록 하거나, 용량 제한 독성에 도달하지 않으면서 결과를 개선시키기 위해 표준 화학치료제 또는 방사선과 이러한 신규한 치료요법을 조합하는 것이다. 그러나, 이러한 조합을 널리 사용하기 위한 능력은 양립가능한 약리학적 및 약력학적 성질을 나타내는 약물로 제한된다. 또한, 조합 요법의 안전성 및 효능을 나타 내기 위한 규정 조건은 상응하는 단일 제제 실험 보다 더욱 비싸고 장시간이 소요될 수 있다. 승인된 후에, 조합 전략은 또한 더욱 복잡한 투약 패러다임을 요구하기 때문에 환자에 대한 증가된 비용, 및 감소된 환자 순응성과 관련될 수 있다.
단백질 및 폴리펩티드-계열 치료제의 분야에서, 두개의 상이한 단백질/폴리펩티드의 아미노산 서열 중 대부분 또는 모두를 함유하고, 별도의 단백질/폴리펩티드의 개별적 결합 활성을 보유하는 콘주게이트 또는 융합 단백질을 제조하는 것이 흔하게 이루어지고 있다. 이러한 방법은 가능한한 성분들을 필수적으로 독립적인 방식으로 이러한 세포 타겟과 결합할 수 있는 콘주게이트의 커다란 크기 및 성분 단백질 도메인의 독립적 폴딩(folding)에 의해 이루어진다. 그러나, 이러한 방법은 대개 소분자 치료제의 경우에 적합하지 않으며, 여기서 심지어 최소한의 구조적 변형이 얻어진 분자의 타겟 결합 및/또는 약물동력학/약력학 성질의 주된 변화를 초래할 수 있다.
히스톤 아세틸화는 가역적 개질이며, 탈아세틸화는 일명 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 효소 패밀리에 의해 촉매화된다. HDAC는 인간에서 X 유전자로 표시되고, 4개의 별도의 패밀리로 분류된다[J MoI Biol, 2004, 338:1, 17-31]. 포유동물에서, 클래스 I HDAC (HDAC1-3, 및 HDAC8)는 효모 RPD3 HDAC와 관련되며, 클래스 2 (HDAC4-7, HDAC9 및 HDAC1O)는 효모 HDA1과 관련되며; 클래스 4 (HDAC11), 및 클래스 3(시루투인(sirtuins)을 포함하는 별도의 클래스)는 효모 Sir2와 관련된다.
문헌 [Csordas, Biochem. J, 1990, 286: 23-38]에는 히스톤이 N-말단 라이신 잔기의 ε-아미노기의 전이후(post-translational) 아세틸화됨을 교시하고 있으며, 이러한 반응은 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(HAT1)에 의해 촉매화된다. 아세틸화는 라이신 측쇄의 포지티브 전하를 중성화시키고, 크로마틴 구조에 영향을 미치는 것으로 사료된다. 게다가, 크로마틴 주형으로의 전사 인자의 진입은 히스톤 과아세틸화에 의해 향상되며, 과소 아세틸화된(underacetylated) 히스톤 H4에서의 풍부함은 게놈의 전사적 무활동 영역에서 발견되었다[Taunton et al., Science, 1996, 272:408-411]. 종양 억제제 유전자의 경우에, 히스톤 개질에 의한 전사적 무활동(transcriptional silencing)은 발암성 변형 및 암을 초래할 수 있다.
여러 부류의 HDAC 억제제는 널리 임상 연구자에 의해 평가된다. 제 1의 FDA 승인된 HDAC 억제제는 피부 T-세포 림프종 (CTCL)의 치료를 위한 수베로일아닐리드 히드록삼산 (Suberoylanilide hydroxamic acid) (SAHA, Zolinza®)이다. 다른 HDAC 억제제는 히드록삼산 유도체를 포함하며, PXD101 및 LAQ824는 현재 임상 개발 중에 있다. 벤즈아미드 부류의 HDAC 억제제에서, MS-275, MGCDO 103 및 CI-994는 임상 실험 중에 있다. 문헌 [Mourne et al. (Abstract #4725, AACR 2005)]에서는 벤즈아미드의 티오페닐 개질이 HDAC1에 대해 HDAC 억제 활성을 상당히 향상시킴을 증명하였다.
최근의 개발에서는 HDAC 억제제와 조합한 EGFR-TK 억제제가 암 치료에서 유리한 결과를 제공할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, SAHA와의 동시-치료는 BT-474 및 SKBR-3의 EGFR2 항체 트라스투주맙(trastuzumab)-유도된 아포프토시스(apoptosis)를 상당히 증가시키고, 유방암 세포에 대한 상승적 세포독성 효과를 유도하였다[Bali, Clin. Cancer Res., 2005, 11, 3392]. HDAC 억제제, 예를 들어 SAHA는 게피티닙(gefitinib) 단일 치료요법에 대해 내성인 세포주를 포함하는 두부 및 경부 암 세포주에서 게피티닙과 조합하여 사용하는 경우 상승적 항증식성 및 아포프토성 효과를 나타내었다 [Bruzzese et al, Proc. AACR, 2004]. 게피티닙 내성 세포주를 HDAC 억제제, MS-275로 사전처리하는 것은 이러한 하보링(harboring) EGFR 돌연변이를 포함하는 게피티닙-민감성 NSCLC 세포주에서 볼 수 있는 것과 유사한 게피티닙의 성장-억제 및 아포프토성 효과를 초래한다 [Witta S. E., et al., Cancer Res, 2006, 66:2, 944-50]. HDAC 억제제 PXD101은 EGFR1 억제제 타르세바® (Tarceva®) (erlotinib)로 증식을 억제하기 위해 상승적으로 작용함을 나타내었다 (WO2006082428A2). NVP-LAQ824와 이마티니브 메실레이트 간의 상승작용은 BCR/ABL 발현 K562 골수성 백혈병 세포주에 대해 입증되었다[Weisberg et al., Leukemia. 2004, 18, 1951].
이러한 타입의 현재 치료 요법은 상기에서 여러 제제의 투여에 의해 약물 내성을 문제점을 다루려는 시도가 기술되어 있다. 그러나, 오프-타겟(off-target) 부작용으로 인한 여러 제제의 조합된 독성, 및 약물-약물 상호작용은 종종 이러한 방법의 효능을 제한한다. 더욱이, 종종 단일 투약 형태로의 상이한 약물동력학을 갖는 화합물들을 조합하는 것이 어려우며, 상이한 시간 간격으로 여러 약제를 섭취하는 일관된 요구는 약물 조합의 효능을 손상시킬 수 있는 환자 순응성과의 문제점을 초래한다. 또한, 조합 치료요법의 건강관리 비용은 단일 분자 치료요법에 비해 더욱 많을 수 있다. 더욱이, 두가지 제제의 조합의 활성/안전성을 증명하기 위한 부담이 단일 제제에 비해 크기 때문에 조합 치료요법의 법적 승인을 받는데 더욱 어려울 수 있다 [Dancey J & Chen H, Nat. Rev. Drug Dis., 2006, 5:649]. 크로스 반응성(cross reactivity)에 의하지 않고 합리적인 디자인을 통해 선택된 다중 치료학적 목적을 타겟화하는 신규한 제제의 개발은 상기 한계를 피하면서 환자의 결과를 개선시킬 수 있을 것이다. 따라서, 선택적 항암 약물의 개발, 및 공지된 항암 약물의 신규하고 더욱 효과적인 조합에 대한 수많은 노력이 여전히 이루어지고 있다.
발명의 개요
본 발명은 아연 결합 부위를 함유하는 BCR-ABL 키나아제 억제제 및 이의 암과 같은 BCR-ABL 관련 질병 및 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 아연 이온과 결합하는 능력에 의해 HDAC 또는 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제로서 작용할 수 있다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 다수 치료 타겟에 활성이고 질병을 치료하는데 효과적이다. 더욱기, 일부 경우에 더욱 놀랍게도, 본 화합물이 개별적으로 BCR-ABL 및 HDAC 활성을 갖는 별개의 분자의 조합된 활성과 비교하는 경우에 증진된 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 즉, 단일 분자로의 파마코포어(pharmacophore)의 조합은 개별적인 파마코포어와 비교하여 상승 효과를 제공할 수 있다. 보다 구체적으로, 아연 이온에 결합함으로써 HDAC 및/또는 매트릭스 메탈로프로테나아제(MMP)활성의 억제를 허용하는 분자의 제 1 부분과, BCR-ABL을 억제하는 별개의 구분되는 타겟으로의 결합을 허용하는 적어도 분자의 제 2 부분을 동시에 함유하여, 치료적 이점을 제공하는 화합물을 제조하는 것이 가능한 것으로 밝겨졌다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 BCR-ABL 및 HDAC 활성 둘 모두를 억제한다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I) 및 (II)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물(prodrug) 및 용매화물을 제공한다:
Figure 112009021761998-pct00002
상기 식에서,
Cz은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
Ar은 아릴, 치환된 아릴 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
X3는 NH, 알킬아미노, O 또는 S이고;
Z2는 O, S, NH 또는 알킬아미노이고;
Y2는 N 또는 CR20(여기서, R20은 수소, 할로겐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다)이고;
R21은 수소 또는 지방족이고;
B는 직접 결합이거나, 또는 직쇄- 또는 분지쇄의, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 알키닐헤테로시클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 또는 알키닐헤테로아릴이고, 이중 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭에 의해 차단되거나 종결될 수 있으며; R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다.
일 구체예에서, 링커 B는 1-24개의 원자, 바람직하게는 4-24개의 원자, 바람직하게는 4-18개의 원자, 보다 바람직하게는 4-12개의 원자, 및 매우 바람직하게는 약 4-10개의 원자이다.
C는
(a)
Figure 112009021761998-pct00003
(여기서, W는 O 또는 S이고; Y는 부재이거나, N, 또는 CH이고; Z는 N 또는 CH이고; R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR', 지방족 또는 치환된 지방족이고, 여기서 R'는 수소, 지방족, 치환된 지방족 또는 아실이나; 단, R7 및 R9 가 둘 모두 존재하는 경우, R7 또는 R9 중 하나는 OR'이어야 하고, Y가 부재인 경우, R9는 OR'이어야 하며; R21은 수소, 아실, 지방족, 또는 치환된 지방족이다);
(b)
Figure 112009021761998-pct00004
(여기서, W는 O 또는 S이고; J는 O, NH 또는 NCH3이고; R10은 수소 또는 저급 알킬이다);
(c)
Figure 112009021761998-pct00005
(여기서, W는 O 또는 S이고; Y1 및 Z1은 독립적으로 N, C, 또는 CH이다);
(d)
Figure 112009021761998-pct00006
(여기서, Z, Y, 및 W는 앞서 정의된 바와 같으며, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 지방족으로부터 선택되며; R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환된 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 알킬티오, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, CF3, CN, N3, NO2, 설포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된다)로부터 선택된다.
제 1 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식(I) 및 (II)의 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다.
제 2 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 기재되는 바와 같은 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00007
상기 식에서,
R4는 수소, 지방족 또는 치환된 지방족이고; C, B, Y2, Z2, Ar 및 R21은 앞서 정의된 바와 같다.
제 3 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 기재되는 바와 같은 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00008
상기 식에서, n은 1-9이고; R', Z2, Ar 및 R21은 앞서 기술된 바와 같다.
제 4 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(V)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00009
상기 식에서, m 및 n은 독립적으로 1-9이고; R18은 독립적으로 R8이고; R', Z2, Ar, R8, 및 R21은 앞서 기술된 바와 같다.
제 5 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(VI)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00010
상기 식에서, m은 0-9이고; W는 O, NH, 알킬아미노, S, SO, SO2이고; Z2, Ar, R', R8, 및 R21은 앞서 기술된 바와 같다.
제 6 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(VII)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00011
상기 식에서, M1은 부재이거나, O, NH, 알킬아미노, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이고; M2는 부재이거나, C1-C6 알킬, O, NH, 알킬아민, S, SO, SO2, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 아릴, 또는 C=O이고; M3는 부재이거나, O, NH, 알킬아미노, C=O, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; M4는 부재이거나, O, NH, 알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 아릴이고; M5는 부재이거나, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 아릴이고; R', R1, Z2, Ar 및 R21은 앞서 기술된 바와 같다.
제 7 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(VIII)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00012
상기 식에서, M1은 부재이거나, O, NH, 알킬아미노, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이고; M2는 부재이거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, O, NH, 알킬아민, S, SO, SO2, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 아릴 또는 C=O이고; M3는 부재이거나, O, NH, 알킬아미노, S, SO, SO2, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 아릴 또는 C=O이고; M4는 부재이거나, O, NH, 알킬아미노, CO, S, SO, SO2, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 아릴이고; M5는 부재이거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 아릴이고; R', Z2, Ar 및 R21은 앞서 기술된 바와 같다.
제 8 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(IX)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00013
상기 식에서,
Cz는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
Ar은 아릴, 치환된 아릴 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
X3는 NH, O 또는 S이고;
Z2는 O, S, 또는 NH이고;
Y2는 N 또는 CR20(여기서, R20은 수소, 할로겐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다)이고;
R8은 수소 또는 지방족이고;
B는 직접 결합 또는 직쇄- 또는 분지쇄의, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 또는 알키닐헤테로시클릴알키닐이고, 이중 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭에 의해 차단되거나 종결될 수 있으며, R8은 수소 또는 지방족 기이고;
C는:
(a)
Figure 112012036777096-pct00014
(여기서, W는 O 또는 S이고; Y는 부재이거나, N, 또는 CH이고; Z는 N 또는 CH이고; R7 및 R9는 독립적으로 수소, 히드록시, 지방족기이나; 단, R7 및 R9 가 둘 모두 존재하는 경우, R7 또는 R9 중 하나는 히드록시이어야 하고, Y가 부재인 경우, R9는 히드록시이어야 하며; R8은 수소, 또는 지방족기이다);
(b)
Figure 112009021761998-pct00015
(여기서, W는 O 또는 S이고; J는 O, NH 또는 NCH3이고; R10은 수소 또는 저급 알킬이다);
(c)
Figure 112009021761998-pct00016
(여기서, W는 O 또는 S이고; Y1 및 Z1은 독립적으로 N, C, 또는 CH이다);
(d)
Figure 112009021761998-pct00017
(여기서, Z, Y, 및 W는 앞서 정의된 바와 같으며, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 지방족으로부터 선택되며; R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 설포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된다)로부터 선택된다.
제 9 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(X)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00018
상기 식에서, R4는 수소, 지방족 또는 치환된 지방족이고; C, B, Y2, Z2, Ar 및 R8은 앞서 기술된 바와 같다.
제 10 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(XI)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00019
상기 식에서, n은 1-9이고; Z2, Ar 및 R8은 앞서 기술된 바와 같다.
제 11 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(XII)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00020
상기 식에서, n은 1-9이고; Z2, Ar 및 R8은 앞서 기술된 바와 같다.
제 12 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(XIII)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00021
상기 식에서, m은 0-9이고; Z2, Ar 및 R8은 앞서 기술된 바와 같다.
제 13 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(XIV)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00022
상기 식에서, m은 0-9이고; Z2, Ar 및 R8은 앞서 기술된 바와 같다.
제 14 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(XV)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00023
상기 식에서, m은 0-9이고; Z2, Ar 및 R8은 앞서 기술된 바와 같다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 하기 표 A에 표시된 것들 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure 112009021761998-pct00024
Figure 112009021761998-pct00025
Figure 112009021761998-pct00026
Figure 112009021761998-pct00027
Figure 112009021761998-pct00028
Figure 112009021761998-pct00029
본 발명은 세포의 이상 증식, 분화 또는 생존을 수반하는 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 세포의 이상 증식, 분화 또는 생존을 수반하는 질병을 정지시키거나 감소시키기 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다. 바람직한 구체예에서, 질병은 암이다. 일 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 이러한 피검체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "암"은 악성 종양성 신생세포의 증식에 의해 야기되는 임의의 암, 예를 들어, 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등을 칭한다. 예를 들어, 암에는 중피종(mesothelioma), 백혈병 및 림프종, 예를 들어 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프영양성 바이러스 (HTLV)와 관련된 림프종, 예를 들어 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), B-세포 림프종, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 호지킨 림프종, 버키트(Burkitt) 림프종, 성인 T-세포 백혈병 림프종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 간세포암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가 예는 골수이형성증, 소아 고형종양, 예를 들어 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름즈 종양, 뼈 종양, 및 연질 조직 육종, 성인의 일반적인 고형종양, 예를 들어 두경부 암(예를 들어, 경구, 후두, 비강인두 및 식도), 비뇨생식 암 (예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환), 폐암 (예를 들어, 소세포 및 비소세포), 유방암, 췌장암, 흑색종 및 기타 피부암, 위암, 뇌 종양, 골린 증후군과 관련된 종양 (예를 들어, 수모세포종, 수막종, 등), 및 간암을 포함한다. 대상 화합물로 치료될 수 있는 추가적인 암의 대표적 형태는 골격근 또는 평활근의 암, 위 암, 작은창자 암, 직장 암종, 침샘 암, 자궁내막암, 부신 암, 항문암, 직장암, 부갑상선 암, 및 뇌하수체 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 화합물이 예방, 치료 및 연구에 유용할 수 있는 추가적인 암으로는 예를 들어, 결장 암종, 가족성 용종증 및 유전성비용종증대장암, 또는 흑색종이 있다. 추가로, 암은 음순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 혀 암종, 침샘 암종, 위 암종, 샘암종, 갑상선암 (수질성 및 유두형 갑상선 암종), 신장 암종, 신장 유조직 암종, 경부 암종, 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 고환 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양, 예를 들어 교아세포종, 별아교세포종, 수막종, 수모세포종, 및 말초 신경외배엽 종양, 쓸개 담남 암종, 기관지 암종, 다발성 골수종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 고환종, 횡문근육종, 두개인두종, 뼈육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종, 및 형질세포종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 암 치료를 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 세포의 이상 증식, 분화, 또는 생존을 추가로 예방하는 약제의 제조에서 하나 이상의 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 종양의 크기가 증가하거나 종양이 전이 상태에 도달하는 것을 방지하는데 유용할 수 있다. 대상 화합물은 암의 진행 또는 발달을 정지시키기 위해 또는 종양 아포프토시스를 유도하기 위해, 또는 종양 혈관신생을 억제하기 위해 투여될 수 있다. 또한, 본 발명은 암의 재발을 방지하기 위한 대상 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명은 세포 증식성 질환, 예를 들어 과형성, 형성이상 및 암변성전 병소의 치료 또는 예방을 추가로 포함한다. 형성이상은 병리학자에 의해 생체 검사에서 인식될 수 있는 암 변성전 병소의 가장 초기 형태이다. 대상 화합물은 암변성을 지속적으로 확장하거나 암변성이 이루어지는 것으로부터 상기 과형성, 형성이상 또는 암변성전 병소를 방지하기 위하여 투여될 수 있다. 암변성전 병소의 예는 피부, 식도 조직, 유방 및 경부 상피내 조직에서 일어날 수 있다.
"조합 치료요법(Combination therapy)"은 다른 생물학적 활성 성분(예를 들어, 상이한 제 2의 항종양성 제제, 그러나 이에 제한되지 않음), 및 비-약물 치료요법(예를 들어, 수술 또는 방사선 치료, 그러나 이에 제한되지 않음과 추가로 조합하여 대상 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 약제학적으로 활성인 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 요법과 동시에 (단일 제조물 또는 별도의 제조물) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조합 치료요법은 치료요법의 단일 사이클 또는 코스 동안에 두개 이상의 약물의 투여를 계획한다.
본 발명의 일 양태에서, 대상 화합물은 여러 질병 상태에서 수반되는 단백질 키나아제를 조절하는 하나 이상의 별도의 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 키나아제의 예는 세린/트레오닌 특이적 키나아제, 수용체 티로신 특이적 키나아제 및 비-수용체 티로신 특이적 키나아제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 세린/트레오닌 키나아제는 미토겐 활성화된 단백질 키나아제 (MAPK), 감수분열 특이적 키나아제 (MEK), RAF 및 극광 키나아제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 수용체 키나아제 패밀리의 예는 상피 성장인자 수용체 (EGFR) (예를 들어, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); 섬유아세포 성장인자 (FGF) 수용체 (예를 들어, FGF-R1, GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); 간세포 성장/산란 인자 수용체 (HGFR) (예를 들어, MET, RON, SEA, SEX); 인슐린 수용체 (예를 들어, IGFI-R); Eph (예를 들어, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-I, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Ax1 (예를 들어, Mer/Nyk, Rse); RET; 및 혈소판-유도된 성장인자 수용체 (PDGFR) (예를 들어, PDGFα-R, PDGβ-R, CSFl-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비수용체 티로신 키나아제 패밀리는 BCR-ABL (예를 들어, p43abl, ARG); BTK (예를 들어, ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK 및 SYK를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, 대상 화합물은 비-키나아제 생물학적 타겟 또는 공정을 조절하는 하나 이상의 별도의 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 타겟은 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT), 열 충격 단백질 (예를 들어, HSP90), 및 프로테아솜을 포함한다.
바람직한 일 구체예에서, 대상 화합물은 하나 이상의 생물학적 타겟을 억제하는 항종양성 제제(예를 들어, 소분자, 모노클론 항체, 안티센스 RNA 및 융합 단백질), 예를 들어 졸린자(Zolinza), 타르세바(Tarceva), 이레사(Iressa), 티케르브(Tykerb), 글리백(Gleevec), 수텐트(Sutent), 스피셀(Sprycel), 넥사바르(Nexavar), 소라프밉(Sorafmib), CNF2024, RG108, BMS387032, 아피니탁(Affinitak), 아바스틴(Avastin), 헤르셉틴(Herceptin), 에르비툭스(Erbitux), AG24322, PD325901, ZD6474, PD 184322, 오바토닥스(Obatodax), ABT737 및 AEE788와 조합될 수 있다. 이러한 조합은 임의의 제제 단독으로 달성되는 효능에 비해 치료학적 효능을 향상시킬 수 있고, 내성 변환 변형체(resistant mutational variant)의 출현을 방지하거나 지연시킬 수 있다.
특정한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학치료제와 조합하여 투여된다. 화학치료제는 종양학 분야에서 광범위한 치료학적 치료를 포함한다. 이러한 제제는 종양을 축소시키고, 수술 후 남은 나머지 암 세포를 파괴하고, 암 또는 이의 치료와 관련된 증상의 경감 및/또는 완화를 유도할 목적으로 질병의 여러 단계에서 투여된다. 이러한 제제의 예로는 알킬화제, 예를 들어 머스타드 가스 유도체 (메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드), 에틸렌이민(티오테파, 헥사메틸 멜라민), 알킬설포네이트(부술판), 히드라진 및 트리아진(알트레타민, 프로카르바진, 다카르바진 및 테모졸로미드), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신), 이포스파미드 및 금속 염(카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴); 식물 알칼로이드, 예를 들어 포도필로톡신(에토포시드 및 테니소피드), 탁산(파클라탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 및 캄프토테칸 유사체(이리노테칸 및 토포테칸); 항종양 항생물질, 예를 들어 크로모마이신(다크티노마이신 및 플리카마이신), 안트라시클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 발루비신 및 이다루비신), 및 다방면 항생 물질, 예를 들어 미토마이신, 악티노마이신 및 블레오마이신; 항-대사물질, 예를 들어 폴산 길항제(메토트렉세이트, 메메트렉시드, 락티트렉시드, 아미노프테린), 피리미딘 길항제(5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 카페시타빈, 및 겜시타빈), 푸린 길항제(6-메르캅토푸린 및 6-티오구아닌) 및 아데노신 데아미나제 억제제(클라드리빈, 플루다라빈, 메르캅토푸린, 클로파라빈, 티오구아닌, 넬라라빈 및 펜토스타틴); 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 토포이소머라제 I 억제제(이론테칸, 토포테칸), 및 토포이소머라제 II 억제제(암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드); 모노클론 항체(알렘투주마브, 겜투주마브 오조가미신, 리툭시마브, 트라수투주마브, 이브리투모마브, 티옥세탄, 세투룩시마브, 파니투무마브, 토시투모마브, 베바시쿠마브); 및 다방면 항종양제, 예를 들어 리보누클레오티드 리덕타제 억제제 (히드록시우레아); 아데노코르티칼 스테로이드 억제제 (미토탄); 효소(아스파라기나제 및 페가스파르가제); 항-미소관 제제(에스트라무스틴); 및 레티노이드(벡사로텐, 이소트레티노인, 트레티노인 (ATRA))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학보호제와 조합하여 투여된다. 화학보호제는 신체를 보호하거나 화학요법의 부작용을 최소화하도록 작용한다. 이러한 제제의 예는 암포스틴, 메스나, 및 덱스라족산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물이 면역치료제와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 면역치료요법의 한 형태는 종양으로부터 떨어진 부위에 백신 조성물을 투여함으로써 숙주 기원의 활성 전신 종양-특이적 면역 반응을 발생시키는 것이다. 분리된 종양-항원 백신 및 항유전형 백신을 포함한 여러 타입의 백신이 제안되었다. 다른 방법은 치료될 피검체로부터의 종양 세포, 또는 이러한 세포의 유도체를 사용하기 위한 것이다[참조, Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121 :487]. 미국특허번호 5,484,596호(Hanna Jr. et al)에서는 종양을 수술적으로 제거하고, 세포를 콜라게나제로 분산시키고, 세포를 조사하고, 환자를 약 107개의 세포의 적어도 3회의 연속적 용량으로 백신화함을 포함하여, 재발 또는 전이를 예방하기 위해 절단가능한 암종을 치료하는 방법을 청구하고 있다.
본 발명의 화합물은 유리하게는 하나 이상의 보조 치료제와 함께 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 보조 치료요법을 위한 적합한 제제의 예는 5HT1 작용제, 예를 들어 트립탄 (예를 들어, 수마트립탄 또는 나라트립탄); 아데노신 A1 작용제; EP 리간드; NMDA 조절제, 예를 들어 글리신 길항제; 나트륨 채널 차단제 (예를 들어, 라모트리긴); 물질 P 길항제 (예를 들어, NK1 길항제); 칸나비노이드; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 루코트리엔 수용체 길항제; DMARD (예를 들어, 메토트렉세이트); 가바펜틴 및 관련된 화합물; 트리시클릭 항울제 (예를 들어, 아미트립틸린); 뉴런 안정화 항간질 약물; 모노-아민섬유 섭취 억제제 (예를 들어, 벤라팍신); 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 산화 질소 합성효소 (NOS) 억제제, 예를 들어, iNOS 또는 nNOS 억제제; 종양 괴사 인자 알파의 방출 또는 작용의 억제제; 항체 치료요법, 예를 들어 모노클론 항체 치료요법; 항바이러스제, 예를 들어 누클레오시드 억제제 (예를 들어, 라미부딘) 또는 면역계 조절제 (예를 들어, 인터페론); 오피오이드 진통제; 국소 마취제; 카페인을 포함한 자극제; H2-길항제 (예를 들어, 라니티딘); 양자 펌프 억제제 (예를 들어, 오메프라졸); 제산제 (예를 들어, 알루미늄 또는 마그네슘 히드록사이드); 가스제거제 (예를 들어, 시메티콘); 소염제 (예를 들어, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 유사에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데스옥시에페드린); 진해제 (예를 들어, 코데인, 히드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트라메토르판); 이뇨제; 또는 진정성 또는 비진정성 항히스타민제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 대상 화합물은 방사선 치료법과 조합하여 투여된다. 방사선은 통상적으로 광자(X-선 또는 감마선) 또는 입자 방사선을 이용하는 기계로부터 내부적으로 (암 부위 가까이에 방사활성 물질의 삽입) 또는 외부적으로 전달된다. 조합 치료요법이 방사선 치료를 추가로 포함하는 경우, 치료제와 방사선 치료의 조합의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 달성하는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 방사선 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 수주내로 일시적으로 제거될 때 유익한 효과가 달성된다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)는 필수적으로 모든 매트릭스 성분을 공동으로 퇴화시킬 수 있는 아연-의존 천연 엔도펩티다제의 패밀리이다. 20개가 넘는 MMP 조절제가 제약으로 개발되었으며, 이들 중 거의 절반은 암에 대해 사용된다. 토론토 대학의 연구자들은 HDAC가 3T3 세포에서 MMP 발현 및 활성을 조정한다고 보고하였다. 특히, 종양 형성 및 전이를 막는 것으로 보여지는 트리코스타틴 A (TSA)에 의한 HDAC의 억제는 mRNA 및 매트릭스 메탈로프로테이나제인 젤라티나제 A (MMP2: 타입 IV 콜라게나제)의 지모그래픽(zymographic) 활성을 감소시키며, 이는 자체적으로 종양 형성 및 전이와 관련이 있다[Ailenberg M., Silverman M., Biochem Biophys Res Commun. 2002 , 298: 110-115]. HDAC 및 MMP의 관계를 논의하는 다른 최근의 논문은 용 디.에이 등의 문헌[Young D.A., et al., Arthritis Research & Therapy, 2005, 7: 503]에서 발견될 수 있다. 더욱이, HDAC와 MMP 억제제 간의 공통성은 이들의 아연-결합 작용성이다. 그러므로, 본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 MMP 억제제로서 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 조정이상을 수반하거나, 이와 관련되거나, 이와 결합된 질병의 치료에 사용될 수 있다.
HDAC 활성에 의해 관련되거나 HDAC 활성에 의해 적어도 일부 매개되는 것으로 알려진 여러 질병이 존재하며, 여기서 HDAC 활성은 질병 개시를 유발시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있거나, 이의 증상은 HDAC 억제제에 의해 경감되는 것으로 알려지거나 나타났다. 본 발명의 화합물로 치료받을 수 있을 것으로 예상되는 이러한 타입의 질환은 하기 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 항증식성 질환 (예를 들어, 암); 퇴행성신경 질환, 예를 들어 헌팅톤 질환, 폴리글루타민 질환, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 발작, 줄무늬체흑질변성, 진행성 핵상 마비, 염전근이긴장증, 연축성 사경 및 이상운동, 유전떨림, 길레스 드 라 투렛트 증후군, 미만성루이소체병, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 뇌내출혈, 원발성 측삭경화증, 척수근육위축증, 근위축성 측삭 경화증, 비후성 간질성 신경병증, 색소성 망막염, 유전성시신경위축증, 유전성 연축성 대마비, 진행성 조화운동불능 및 샤이-드래거 증후군; 제 2형 당뇨병을 포함한 대사질환; 녹내장, 연령관련황반변성, 신생혈관 녹내장을 포함한 눈의 퇴행성 질환; 류마티스 관절염 (RA), 골다공증, 소아 만성 관절염, 이식편대 숙주질환, 건선, 천식, 척추관절병증, 크론 질환, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 알코올 간염, 당뇨병, 쇼그렌 증후군(Sjoegrens's syndrome), 다발경화증, 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 막성 사구체병증(Membranous glomerulopathy), 추간판 통증(Discogenic pain), 전신홍반루푸스를 포함하는 염증 질환 및/또는 면역계 질환; 암, 건선, 류마티스 관절염을 포함한 혈관신생을 수반하는 질환; 양극성 질환(bipolar disease), 정신분열증(schizophrenia), 조병(mania), 우울증(depression) 및 치매(dementia)를 포함하는 심리적 질환; 심부전(heart failure), 재협착(restenosis) 및 동맥 경화증(arteriosclerosis)을 포함한 심혈관 질환; 간 섬유증(liver fibrosis), 낭성 섬유증(cystic fibrosis) 및 혈관섬유종(angiofibroma)을 포함한 섬유질환; 진균 감염증(Fungal infections), 예를 들어 캔디다 알비스균(Candida Albicans), 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 예를 들어, 단순 포진(Herpes Simplex), 원충 감염증, 예를 들어 말라리아, 리슈만편모충(Leishmania) 감염증, 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) 감염증, 톡소포자충증(Toxoplasmosis) 및 콕시듐증(coccidlosis)을 포함한 감염성 질환; 및 지중해빈혈(thalassemia), 빈혈 및 and 낫적혈구(sickle cell) 빈혈을 포함한 조혈 질환(Haematopoietic disorder).
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 정상 발달 및 항상성에 대해 중요한 생리학적 세포 사멸인 아포프토시스를 유도하거나 억제하기 위해 사용될 수 있다. 아포프토 경로의 변경은 다양한 인간 질환의 병인에 기여한다. 아포프토시스의 조절제로서 본 발명의 화합물은 암 (특히, 소포 림프종, p53 돌연변이를 갖는 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존적 종양, 및 전암성 병소, 예를 들어 가족샘종폴립증, 그러나 이에 제한되지 않음), 바이러스 감염증 (허프스 바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 자가면역 질환 (전신홍반 루푸스, 면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장질환, 및 자가면역 당뇨병을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 퇴행성 신경질환 (알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 색소성망막염, 척추 근육 위축증 및 소뇌 변성을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), AIDS, 골수이형성증, 재생불량 빈혈, 허혈 손상 관련 심근경색증, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상동맥경화증, 톡신-유도된 또는 알코올 유도된 간질환, 혈액작용 질환 (만성 빈혈 및 재생불량 빈혈을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭성섬유증, 다발경화증, 신장 질환 및 암 통증을 포함하는 아포프토시스의 이상을 갖는 여러 인간 질한의 치료에서 유용할 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 조직, 예를 들어 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 혈관, 폐, 췌장, 창자, 팔다리, 근육, 신경 조직, 십이지장, 작은 창자, 췌장-섬-세포 (이종-이식 포함) 등의 기능 모두 또는 이의 일부를 대체하기 위해; 이식편대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 갑상샘염, 하시모토 갑상선염, 다발 경화증, 중증근육무력증, 제 I형 당뇨병, 소아당뇨병 또는 발병 초기 당뇨병, 포도막염, 그레이브스 질환, 건선, 아토피성 피부염, 크론 질환, 궤양 대장염, 혈관염, 자동-항체 매개된 질환, 재생불량빈혈, 에반스 증후군, 자가면역 용혈빈혈 등을 치료하거나 예방하기 위해; 및 비정상 면역 반응 및/또는 활성을 야기시키는 감염성 질환, 예를 들어 외상 또는 병원체 유도된 면역 조절 이상을 야기시키는 감염성 질환, 예를 들어 B형 및 C형 감염증, HIV, 포도구균감염, 바이러스성 뇌염, 발작, 기생충성 질환 (여기서 손상은 염증 반응에 의해 유도됨, 예를 들어 나병)에 의해 야기되는 질환을 포함한 감염성 질환을 추가로 치료하기 위해; 순환계 질환, 예를 들어 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 혈관염, 결절다발동맥염 및 심근염을 예방하거나 치료하기 위해 면역 반응 또는 면역-매개 반응 및 질한의 치료 및/또는 예방, 예를 들어 합성 또는 유기 이식 물질, 세포, 기관 또는 조직의 삽입 후 거부의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다. 또한, 본 발명은 유전자 치료와 관련된 면역 반응, 예를 들어 자가 세포로의 외부 유전자 도입 및 엔코딩된 생성물의 발현을 방지/억제하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 면역 반응 질환 또는 질병 또는 면역-매개 반응 또는 질환의 치료를 필요로 하는 피검체에 투여함을 포함하여, 이러한 피검체에서 면역 반응 질환 또는 질병 또는 면역-매개 반응 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다양한 퇴행성 신경질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며, 이들의 비제한적인 리스트는 하기와 같다: I. 다른 현저한 신경성 징후의 부재 중에 진행성 치매에 의해 특징되는 질병, 예를 들어 알츠하이머 질환; 알츠하이머 타입의 노인 치매; 및 픽크 질환(Pick's disease) (뇌엽 위축); II. 다른 현저한 신경성 기형과 진행성 치매가 결합된 증후군, 예를 들어 A) 주로 성인에서 나타나는 증후군 (예를 들어, 헌팅톤 질환, 조화운동불능과 치매가 결합된 다발성 시스템 위축증 및/또는 파킨슨 질환의 징후, 진행성 핵상 마비 (스틸-리카드손-올스제브스키), 미만성 루이소체병(미만성루이소체병), 및 토르티코덴타토니그랄 퇴화(corticodentatonigral degeneration)); 및 B) 유아 또는 청소년에서 주로 나타나는 증후군 (예를 들어, 할러포르텐-스파츠(Hallervorden-Spatz) 질환 및 진행성 가족성 미오클로누스성 간질); III. 점진적으로 발달하는 자세 및 운동의 기형의 증후군, 예를 들어 떨림 마비(paralysis agitans) (파킨슨 질환), 줄무늬체흑질변성, 진행성 핵상 마비, 염전근이긴장증 (염전 경련(torsion spasm); 변형근육긴장이상증), 연축사경 및 다른 이상운동, 유전떨림(유전떨림), 및 길레스 드 라 투렛트 증후군(길레스 드 라 투렛트 증후군); IV. 진행성 조화운동불능, 예를 들어 소뇌 변성 (예를 들어, 소뇌 피질 변성 및 올리브교소뇌위축 (OPCA)); 및 척수 소뇌 변성증 (프리드리히형 실조증 및 관련 질환); V. 중추자율신경계 기능상실의 증후군 (샤이-드래거 증후군); VI. 감각 변경없이 근육 약화 및 소모의 증후군 (운동신경세포 질환), 예를 들어 근육위축성 측삭경화증, 척수근육위축 (예를 들어, 영아진행성 척수성 근위축증 (Werdnig-Hoffman), 청소년형 척수성 근육위축증 (Wohlfart-Kugelberg-Welander) 및 가족성 척수성 근육위축증의 다른 형태), 원발성 측삭경화증, 및 유전성 연축성 대마비; VII. 근육 약화 및 소모와 감각 변경이 결합된 증후군 (진행성 신경성 근위축증; 만성 가족성 다발신경병증), 예를 들어 비골근 위축증 (Charcot-Marie-Tooth), 비대사이질 다발신경병증 (Dejerine-Sottas), 및 만성 진형형 신경병증의 분류되지 않은 형태; VIII. 진형형 시각 상실의 증후군, 예를 들어 망막색소변성증 (색소성망막염), 및 유전성시신경위축(레버 질환(Leber's disease)). 더욱이 본 발명의 화합물은 크로마틴 리모델링(chromatin remodeling)에 관련될 수 있다.
일 양태에서, Src를 수반하거나, 이와 관련되거나, 이와 결합된 질병의 치료에서 사용될 수 있다.
티로신 키나아제의 Src 패밀리의 일원은 염증 반응 및 염증 관련 상태에 관련되기 때문에 세포 신호 전이(cell signal transduction)에 중요한 것으로 나타났다. 유전자 파괴 연구에서는 키나아제의 Scr 패밀리의 일부 일원의 억제작용이 치료적 이점을 유도할 가능성이 있음을 제안하고 있다. Src(-/-) 마우스는 골 리모델링 또는 골화석증(osteopetrosis)에서 이상이 있으며(Soriano, P. Cell , 1991, 64, 693), 이는 이러한 키나아제의 억제가 골화석증과 같은 골 재흡수의 질병에 유용할 수 있음을 시사한다. Lck(-/-) 마우스는 T 세포 성숙화 및 활성화에 결함이 있으며(Anderson, S J et al. Adv. Immunol., 1994, 56, 151), 이는 이러한 키나아제의 억제가 T 세포 매개된 염증 질환에서 유용할 수 있음을 시사한다. 또한, 인간 환자에게서 Lck 키나아제 활성에 영향을 미치는 변이체가 확인되었다(Goldman, F D et al. J. Clin. Invest. 1998, 102, 421). 이러한 환자들은 중증 합병성 면역결핍증(severe combined immunodeficiency disorder: SCID)을 앓고 있다.
또한, Src 패밀리의 키나아제는 다른 면역 세포 수용체의 다운스트림을 신호화하는 데 중요하다. Lck와 같이 Fyn은 T 세포내 TCR 신호화에 관여한다(Appleby, M W et al. Cell, 1992,70, 751). Hck 및 Fgr은 호중구 활성화를 유도하는 Fc.감마. 수용체 신소화에 관여한다(Vicentini, L. et al. J. Immunol. 2002, 168, 6446). Lyn 및 Src은 또한 히스타민 및 다른 알레르기 매개체의 방출을 유도하는 Fc.감마 수용체 신호화에 관여한다(Turner, H. and Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24). 이러한 발견은 Src 패밀리의 키나아제 억제제가 알레르기성 질환 및 천식을 치료하는데 유용할 수 있음을 제안한다.
Src 키나아제는 또한 육종, 흑색종, 유방암 및 결장암을 포함하는 종양에서 활성화되며, 이는 Src 키나아제 억제제가 유용한 항암제일 수 있음을 시사한다(Abram, C L and Courtneidge, S A Exp. Cell Res., 2000, 254, 1). Src 키나아제 억제제는 또한 뇌허혈 동물 모델에서 효과적인 것으로 보고되어 있으며(R. Paul et al. Nature Medicine, 2001, 7, 222), 이는 Src 키나아제 억제제가 뇌졸중 후의 뇌 손상을 제한하는데 효과적일 수 있음을 시사한다.
Hck 및 Fgr와 같은 Lck 이외의 Src-류 키나아제는 Fc. 감마. 수용체 유도된 호중구의 호흡 급증 뿐만 아니라 단핵구 및 마크로파지의 Fc. 감마. 수용체 반응에 중요하다. 본 발명의 화합물은 호중구의 Fcγ 유도된 호흡 급증 반응을 억제할 수 있으며, 또한 TNFα의 Fcγ 의존 생성을 억제할 수 있다. Fcγ 수용체 의존성 호중구, 단핵구 및 마크로파지 반응을 억제하는 능력은 T 세포에 대한 효과 이외에 본 발명의 화합물에 대해 추가의 항염증 활성을 일으킬 것이다. 이러한 활성은 특히 예를 들어 관절염 또는 염증성 장질환과 같은 염증성 질환의 치료에 가치가 있을 것이다.
또한, Lyn 및 Fyn(B)과 같은 특정 Src 패밀리의 키나아제는 천식, 알레르기성 비염, 및 그 밖의 알레르기성 질환에 중요한 역할을 하는, 비만 세포 및 호염기성 세포(basophil)의 Fcε 수용체 유도된 탈과립화에 중요할 수 있다. Fcε 수용체는 IgE-항원 착물에 의해 자극된다. 본 발명의 화합물은 Fcε 유도된 탈과립화 반응을 억제할 수 있다. Fcε 수용체 의존성 비만 세포 및 호염기성 세포 반응을 억제하는 능력은 T 세포에 대한 영향 이외에 본 발명의 화합물에 대해 추가의 항염증 활성을 일으킬 수 있다.
본 발명은 상기 기술된 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 수화물을 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 용어 "수화물"은 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 임의의 고체 또는 액체의 물리적 형태를 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 예를 들어, 화합물은 결정형, 무정형으로 존재할 수 있으며, 임의의 입도를 가질 수 있다. 입자는 미세화될 수 있거나, 응집될 수 있거나, 미립자 과립, 분말, 오일, 오일성 현탁액 또는 고체 또는 액체의 물리적 형태의 임의의 다른 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 유도체, 단편, 유사체, 동족체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 투여를 위해 적합한 약제 조성물에 도입될 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 치료학적 유효량의 임의의 상기 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직하게는, 암을 치료할 때의 유효량은 적합한 신생물 세포의 말단 분화를 선택적으로 유도하기에 효과적이고, 환자에게 독성을 야기시키는 양 보다는 적은 양이다.
본 발명의 화합물은 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 이식, 경구, 설하, 볼, 비강, 폐, 경피, 국소, 질, 직장 및 점막내 투여 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예를 들어 경피 패치 또는 이온토포레시스(iontophoresis) 디바이스의 이용을 포함할 수 있다. 약제학적 제조물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유한 고체, 반고체 또는 액체 제조물 (정제, 펠렛, 트로치, 캡슐, 좌약, 트림, 연고, 에어로졸, 파우더, 액상, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 주사제 등)을 포함하며, 이는 선택된 투여 모드에 대해 적합하다. 일 구체예에서, 약제 조성물은 경구로 투여되고, 이에 따라 경구 투여를 위해 적합한 형태로, 즉 고체 또는 액체 제조물로서 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 과립제, 펠렛, 향낭 및 발포제(effervescent), 파우더 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 캡슐에 제형화된다. 이러한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제 이외에 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
통상적으로 담체 또는 희석제로서 사용되는 임의의 불활성 부형제, 예를 들어, 검, 전분, 당, 셀룰로스 물질, 아크릴레이트, 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 제형에서 사용될 수 있다. 바람직한 희석제는 미세결정질 셀룰로즈이다. 조성물은 붕해제 (예를 들어, 크로스카르멜로즈 나트륨) 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 추가로 포함할 수 있고, 결합제, 완충제, 프로테아제 억제제, 계면활성제, 가용화제, 가소제, 에멀젼제, 안정화제, 점도 증가제, 감미제, 막형성제, 또는 임의의 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 조절된 방출 또는 속방출(immediate release) 제형의 형태로 존재할 수 있다.
액체 제형에 대해, 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트가 있다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액 (염수 및 완충된 배지 포함)을 포함한다. 오일의 예는 원유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 올리브유, 해바라기유, 및 어류-간유이다. 용액 또는 현탁액은 또한 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석액, 예를 들어 주사용 물, 염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 나트륨 비술피트; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 등장성 조절을 위한 제제, 예를 들어 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로즈. pH는 산 또는 염기, 예를 들어 염산 또는 나트륨 히드록사이드로 조절될 수 있다.
또한, 조성물은 결합제 (예를 들어, 아카시아, 옥수수전분, 젠라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로즈, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 포비돈), 붕해제 (예를 들어, 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 프리모겔), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충제 (예를 들어, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 첨가제, 예를 들어 표면에 대한 흡수를 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴, 세정제 (예를 들어, 트윈 20, 트윈 80, 플루로닉 F68, 담즙산 염), 프로테아제 억제제, 계면활성제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트), 침투 향상제, 가용화제 (예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 유동화제(glidant) (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타비설피트, 부틸화된 히드록시 아니솔), 안정화제 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈), 점도 증가제 (예를 들어, 카르보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로즈, 구아 검), 감미제 (예를 들어, 수크로즈, 아스파르탐, 시트르산), 착향제 (예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 착향제), 보존제 (예를 들어, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤스), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트), 유동-보조제 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 가소제 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 에멀젼제 (예를 들어, 카르보머, 히드록시프로필 셀룰로즈, 나트륨 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅 (예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 막형성제 (예를 들어, 에틸 셀룰로즈, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 어주번트를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 활성 화합물은 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함한 조절된 방출 제형과 같이 신체로부터의 빠른 배출에 대해 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언히드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 물질들은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 리포좀 현탁액 (바이러스 항원에 대한 모노클론 항체를 지닌 감염된 세포에 타겟화된 리포좀)이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 미국특허번호 4,522,811호에 기술된 바와 같이, 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위하여 단위 투약형태로 경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 투약형태는 치료될 피검체에 대해 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 별도의 유닛을 칭하는 것이며; 각 유닛은 요망되는 약제학적 담체와 공동으로 요망되는 치료학적 효과를 형성시키기 위해 계산된 사전결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투약형태를 위한 설명은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료학적 효과, 및 개체의 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 당해 분야의 본래의 제한에 의해 조정되고 이에 직접적으로 의존적이다.
약제 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.
일일 투여는 수일 내지 수년의 기간 동안 계속적으로 반복될 수 있다. 경구 치료는 1주일에서 환자의 생애 동안 계속될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 연속 5일 동안 이루어질 수 있으며, 이후에 추가 투여가 요구되는 지의 여부를 결정하기 위해 평가될 수 있다. 투여는 연속적이거나 간헐적(즉, 여러 연속일 동안 치료한 후 휴식 시간을 가짐)일 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료 첫째날에 정맥내로 투여될 수 있으며, 둘째날 및 이후 모든 날에 경구 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유한 약제 조성물의 제조는 예를 들어 혼합, 과립화, 또는 정제-형성 공정에 의해 당해 분야에서 널리 이해된다. 활성 치료성분은 종종 활성 성분과 양립가능하고 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된다. 경구 투여를 위하여, 활성제는 이러한 목적을 위해 통상적인 첨가제, 예를 들어 비히클, 안정화제, 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상적인 방법에 의해 투여를 위해 적합한 형태, 예를 들어 상기 기술된 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액 등으로 변형된다.
환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자에게 독성을 야기시키는 양 보다 적다. 특정 구체예에서, 환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자의 혈장에서의 화합물의 농도가 화합물의 독성 수준과 동일하거나 이를 초과하는 양 미만이다. 바람직하게는, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 10 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 25 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 50 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 100 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 500 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 1000 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 2500 nM로 유지된다. 일 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 5000 nM로 유지된다. 본 발명의 실행에서 환자에게 투여되는 화합물의 최적의 양은 사용된 특정 화합물 및 치료될 암의 타입에 따를 것이다.
정의
하기에는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 여러 용어들의 정의를 기술하였다. 이러한 정의는 개별적이거나 보다 큰 그룹의 일부로서 달리 특정된 예로 제한하지 않는 한 본 명세서 및 청구범위 전반에서 사용되기 때문에 용어들에 적용한다.
"지방족 기" 또는 "지방족"은 포화되거나(예를 들어, 단일 결합) 하나 이상의 불포화 유닛(예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합)을 함유할 수 있는 비방향족 부분이다. 지방족 기는 직쇄이거나, 분지되거나, 환형일 수 있으며, 탄소, 수소 또는 임의적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 지방족 기는 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 4개 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 4개 내지 12개의 원자, 더욱 통상적으로 약 4개 내지 약 8개의 원자를 함유한다.
용어 "아실"은 수소, 알킬, 일부 포화되거나 전부 포화된 시클로알킬, 일부 포화되거나 전부 포화된 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴 치환된 카르보닐 기를 칭한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6)알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 카프로일, t-부틸아세틸, 등), (C3-C6)시클로알킬카르보닐 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 등), 헤테로사이클 카르보닐 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리드-2-온-5-카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 등), 아로일 (예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일 (예를 들어, 티오페닐-2-카르보닐, 티오페닐-3-카르보닐, 푸라닐-2-카르보닐, 푸라닐-3-카르보닐, 1H-피로일-2-카르보닐, 1H-피로일-3-카르보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카르보닐, 등)과 같은 기를 포함한다. 또한, 아실기의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 개개의 정의에서 기술된 기들 중 임의의 하나일 수 있다. "임의적으로 치환된(optionally substituted)"으로서 기술될 때, 아실 기는 비치환되거나, "치환된"에 대한 정의에서 하기 기술된 치환기의 군들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(통상적으로 1개 내지 3개의 치환기)로 임의적으로 치환될 수 있거나, 아실 기의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각 바람직하고 더욱 바람직한 치환기의 리스트에서 상기 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
편의상, 화학적 부분은 당업자에게 명확한 적절한 구조적 환경하에서 전체적으로 1가 화학적 부분 (예를 들어, 알킬, 아릴, 등) 또는 다가 부분일 수 있는 것으로 정의되고 칭해진다. 예를 들어, "알킬" 부분은 1가 라디칼 (예를 들어, CH3-CH2-)을 칭할 수 있거나, 다른 예에서, 2가 연결 부분이 "알킬"일 수 있으며, 이러한 경우에 당업자는 알킬이 2가 라디칼 (예를 들어, -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이고, 이는 용어 "알킬렌"과 균등물이다. 유사하게는, 2가 부분이 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클", "알킬" "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "시클로알킬"로서 요구되고 기술되는 환경하에서, 당업자는 용어 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클", "알킬", "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "시클로알킬"가 상응하는 2가 부분을 칭하는 것으로 이해할 것이다.
용어 "알킬"은 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2개 내지 약 12개의 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐 라디칼은 2개 내지 약 10개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 약 2개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐"이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어 "알케닐," 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2개 내지 약 12개의 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알키닐 라디칼은 2개 내지 약 10개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 약 2개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 알키닐 라디칼의 예는 프로파길, 1-프로피닐, 2-프로필닐, 1-부틴, 2-부티닐, 및 1-펜티닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 일부 불포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 두개의 이중 결합을 함유하는 (콘주게이트되거나 되지 않을 수 있음) 일부 불포화된 카르보시클릭 라디칼인 시클로알케닐 라디칼은 "시클로알킬디에닐"이라 칭할 수 있다. 더욱 바람직한 시클로알케닐 라디칼은 4개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알케닐" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 분지된 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는, 및 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 3차-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 모노알코시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성시키기 위하여, 알킬 라디칼에 결합된 하나 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "아릴"은 단독 또는 조합하여, 1개, 2개 또는 3개의 고리를 함유한 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하는 것으로서, 이러한 고리는 펜던트(pendent) 방식으로 함께 결합될 수 있거나, 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐을 포함한다.
용어 "카르보닐"은 단독 또는 "알콕시카르보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 경우, (C=O)를 의미한다.
용어 "카르바노일"은 단독으로 또는 "아릴카르바노일알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 경우, C(O)NH를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로"는 포화되고, 일부 불포화되고, 불포화된 헤테로원자-함유 고리-형태 라디칼을 포함하며, 이는 또한 상응하게는 "헤테로시클릴", "헤테로시클로알케닐" 및 "헤테로아릴"라 칭할 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유한 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기 (예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 등); 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기(예를 들어, 모르폴리닐, 등); 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기 (예를 들어, 티아졸리디닐 등)를 포함한다. 일부 불포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸을 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼은 예를 들어 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼에서 5가 질소를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 헤테로시클릴 라디칼이 아릴 또는 시클로알킬 라디칼과 함께 융합되는 라디칼을 포함한다. 이러한 융합된 비사이클 라디칼의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 불포화된 헤테로시클릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 등) 테트라졸릴 (예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 등), 등; 1개 내지 5개의 질소 원자를 함유한 불포화된 축합된 헤테로시클리 기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 (예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 등), 등; 산소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기, 예를 들어, 피라닐, 푸릴, 등; 황 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기, 예를 들어 티에닐, 등; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 등) 등; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 축합된 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 등); 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클 기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 등) 등; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 축합된 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 등) 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로시클로알킬 라디칼은 헤테로시클로알킬 라디칼에 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 헤테로시클로알킬" 라디칼이다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 결합된 1개 내지 약 10개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 함유한 라디칼을 포함한다. 바람직한 알킬티오 라디칼은 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼을 갖는 알킬티오 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자의 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬티오 라디칼이다. 이러한 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아르알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아미노알킬 라디칼은 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬"이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 아미노알킬 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1개 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노 기를 의미한다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노"이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 저급 알킬아미노는 일치환된 N-알킬아미노 또는 이치환된 치환된 N,N-알킬아미노, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "링커"는 화합물의 두 부분을 연결하는 유기 부분을 의미한다. 링커는 통상적으로 직접 결합, 또는 산소 또는 황과 같은 원자, NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH와 같은 유닛, 또는 원자의 사슬, 예를 들어 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 알키닐헤테로시클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴를 포함하며, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로 개재되거나 종결될 수 있으며; 여기서 R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 일 구체예에서, 링커 B는 1개 내지 24개의 원자, 바람직하게는 4개 내지 24개의 원자, 바람직하게는 4개 내지 18개의 원자, 더욱 바람직하게는 4개 내지 12개의 원자, 및 가장 바람직하게는 약 4개 내지 10개의 원자이다.
용어 "치환된"은 제공된 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼을, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 히드록시, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아실, 아르알콕시카르보닐, 카르복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 지방족을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 특정된 치환기의 라디칼로 대체시킴을 칭한다. 이는 치환기가 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "이상 증식"은 비정상 세포 성장을 칭한다.
구 "보조 치료요법"은 이러한 제제들을 포함하지만 이에 제한되지 않은 본 발명의 조합 치료요법과 관련된 부작용을 감소시키거나 방지하는, 예를 들어 항암 약물, 예를 들어 골흡수 억제제, 심근보호제의 독성 효과를 감소시키거나; 화학요법, 방사선요법 또는 수술과 관련된 메스꺼움 및 구토의 빈도를 억제하거나 감소시키거나; 골수기능저하 항암 약물의 투여와 관련된 감염의 빈도를 감소시키는 제제로 피검체를 치료함을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관신생"은 혈관의 형성을 칭한다. 상세하게는, 혈관신생은 내피 세포가 병소에서 퇴화하고 이들의 기저막을 통해 침습되고, 간질성 기질을 통해 신생혈관 형성 자극쪽으로 이동하고, 이동 첨단에 대해 원위에서 증식하고, 혈관으로 조직화되고, 새로이 합성된 기저막에 다시 결합하는 다단계 공정이다[Folkman et al., Adv. Cancer Res., Vol. 43, pp. 175-203 (1985)]. 항혈관신생 제제는 이러한 공정을 방해한다. 이러한 여러 단계들을 방해하는 제제의 예는 트롬보스폰딘-1, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 인터페론 알파, 및 화합물, 예를 들어 이후 혈관을 새로이 형성시키기 위한 경로를 깨끗하게 하고 형성시키는 효소의 작용을 차단하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제; 화합물, 예를 들어 모혈간과 종양 간에 브릿징하기 위해 혈관 세포를 사용하는 분자를 방해하는 알파.v.베타.3 억제제; 제제, 예를 들어 새로운 혈관을 형성하는 세포의 성장을 방해하는 특이적 COX-2 억제제; 및 이러한 수개의 타겟을 동시에 방해하는 단백질-계열 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아포프토시스"는 연령 또는 세포 건강 상태 및 조건이 지시를 받을 때 정상적으로 작용하는 인간 및 동물 세포 중의 핵에 의한 신호로써 프로그램화된 세포 사멸을 칭한다. "아포프토시스 유도 제제"는 프로그램화된 세포 사멸의 공정을 개시하는 것이다.
본원에서 사용되는 "암"은 침습을 통해 인접 조직으로서의 직접 성장 또는 전이에 의한 떨어져 있는 부위로의 삽입에 의해, 세포의 비조절된 분할 및 이러한 세포들이 다른 조직을 침습하는 능력으로 특징되는 질병 또는 질환의 부류를 의미한다.
본원에서 용어 "화합물"은 본원에 기술된 화학식을 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 등을 포함하는 것으로 정의된다.
용어 "디바이스"는 특정 기능을 수행하기 위해 디자인된, 임의의 기구, 대개 기계적 또는 전자적 기구를 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "형성 장애(dysplasia)"는 비정상 세포 성장을 칭하고, 통상적으로 병리학자에 의해 생검에서 인식가능한 전암적 병소의 초기 형태를 칭한다.
치료 방법과 관련하여, 본원에서 사용되는 용어 "유효량의 대상 화합물"은 요망되는 투약 방법의 일부로서 전달될 때, 임상적으로 허용되는 표준으로 세포 증식 속도 및/또는 분화 상태 및/또는 세포의 생존율을 변경시키는 대상 화합물의 양을 칭하는 것이다. 이러한 양은 하나 이상의 종양 형성 질환의 증상을 추가로 어느 정도 완화시킬 수 있으며, 1) 암 세포 수의 감소; 2) 종양 크기의 감소; 3) 말초 기관으로의 암세포 침윤의 억제(즉, 어느 정도로 느리게 함, 바람직하게는 정지); 4) 종양 전이의 억제(즉, 어느 정도로 느리게 함, 바람직하게는 정지); 5) 종양 성장을 어느 정도 억제함; 6) 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키거나 감소시킴; 및/또는 7) 항암제의 투여와 관련된 부작용을 완화시키거나 감소시킴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "과형성(hyperplasia)"은 과도한 세포 분화 또는 성장을 칭한다.
구 "면역치료제"는 면역 공여체, 예를 들어 다른 사람 또는 동물의 면역성을 접종에 의해 숙주로 전달하기 위해 사용되는 제제를 칭한다. 이러한 용어는 다른 개인 또는 동물에 의해 형성된 혈청 또는 감마 글로블린 함유 실행된 항체(performed antibody); 비특이적 전신 자극; 어주번트; 활성 특이적 면역치료요법; 및 입양 면역요법(adoptive immunotherapy)의 사용을 포함한다. 입양 면역요법은 혈청 또는 감마 글로불린에 감작화된 림프구, 이동 인자, 면역 RNA 또는 항체의 숙주 접촉을 포함하는 치료요법 또는 제제에 의해 질환을 치료함을 칭한다.
종양 형성, 종양 성장 또는 종양 세포 성장의 문맥에서, 용어 "억제"는 1차 또는 2차 종양의 지연된 출현, 1차 또는 2차 종양의 느린 발달, 1차 또는 2차 종양의 감소된 발생, 질환의 2차 작용의 느려지거나 감소된 통증, 정지된 종양 성장 및 종양의 퇴화에 의해 평가될 수 있다. 극단적으로, 완전한 억제는 본원에서 방지 화학적방지(chemoprevention)로서 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "전이"는 다른 조직에 암을 형성시키기 위하여 혈관 및 림프관을 통해 본래 종양 부위로부터 암 세포의 이동을 칭하는 것이다. 전이는 또한 떨어져 있는 부위에서 성장하는 제 2 암에 대해 사용되는 용어이다.
본원에서 사용되는 용어 "신생물"은 과도한 세포 분화로부터 얻어진 조직의 비정상 물질을 칭하는 것이다. 신생물은 양성 (암을 형성하지 않음), 또는 악성 (암을 형성)일 수 있고, 또한 종양이라 칭할 수 있다. 용어 "종양 형성"은 종양 형성을 초래하는 병리학적 공정이다.
본원에서 사용되는 용어 "전암적(pre-cancerous)"은 악성은 아니지만 치료하지 않는 경우 거의 악성이 될 수 있는 상태를 칭하는 것이다.
용어 "증식"은 유사분열을 수행하는 세포를 칭하는 것이다.
구 "방사선 치료제"는 종양 형성의 치료에서 전자기적 또는 특정 방사선의 사용을 칭하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "재발"은 경감 기간 후에 암의 재출현을 칭하는 것이다. 이는 초기 암으로부터 세포의 불완전한 제거에 기인한 것일 수 있고, 국소적으로 (초기 암과 동일한 부위), 국지적으로 (초기 암 부근, 가능한한 림프 노드 또는 조직에), 및/또는 전이의 결과로서 떨어져서 발생할 수 있다.
용어 "치료"는 임의의 공정, 작용, 적용, 치료요법 등을 칭하는 것으로서, 여기서 인간을 포함한 포유동물은 포유 동물의 상태를 개선시킬 목적을 위하여 직접 또는 간접적으로 의학적 보조물로 처리된다.
용어 "백신"은 종양 관련 항원 (TAA)을 발현시키는 세포를 공격함으로써 종양에 대해 면역 반응을 갖춘 환자의 면역 시스템을 유도하는 제제를 포함한다.
치료 방법과 관련하여, 본원에서 사용되는 용어 "유효량의 대상 화합물"은 요망되는 투약 방법의 일부로서 전달될 때, 임상적으로 허용되는 표준으로 세포 증식 속도 및/또는 분화 상태 및/또는 세포의 생존율을 변경시키는 대상 화합물의 양을 칭하는 것이다. 이러한 양은 하나 이상의 종양 형성 질환의 증상을 추가로 어느 정도 완화시킬 수 있으며, 1) 암 세포 수의 감소; 2) 종양 크기의 감소; 3) 말초 기관으로의 암세포 침윤의 억제(즉, 어느 정도로 느리게 함, 바람직하게는 정지); 4) 종양 전이의 억제(즉, 어느 정도로 느리게 함, 바람직하게는 정지); 5) 종양 성장을 어느 정도 억제함; 6) 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키거나 감소시킴; 및/또는 7) 항암제의 투여와 관련된 부작용을 완화시키거나 감소시킴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 지니지 않고 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 적절한 이익/위험 비로 적합한 이들의 염을 칭하는 것이다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지 등(S. M. Berge, et al.)은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기술하였다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일계로 제조되거나 자유 염기 작용기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 락토비온산 또는 말론산과 함께 형성되거나 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용된 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 말미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 또다른 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 겨우, 비독성의 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대 이온, 예를 들어 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트, 및 아릴 설포네이트를 이용하여 얻어진 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 칭하고, 신체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 형성하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 기는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 에스테르 기를 포함하며, 여기서 각 알킬 또는 알케닐 부분은 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정의 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 지니지 않고 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 이익/위험 비율을 가지고, 이들의 의도된 용도에 대해 효과적이고, 가능한 경우에, 본 발명의 화합물의 즈비터이온(zwitterionic) 형태를 갖는 본 발명의 화합물의 전구약물을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 "전구약물"은 대사 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환가능한 화합물을 의미한다. 전구약물의 여러 형태는 예를 들어 문헌 [Bundgaard, (ed.), Design of Prodrug, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrug as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에서 논의된 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 멸균 발열성물질 제거수와 같은, 약제학적 투여와 양립가능한 임의의 및 모든 용매, 분산 배지, 코팅, 항박테리아 및 항균제, 등장성 및 흡수 지연 제제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences; 당해 분야의 일반적인 문헌 책, 이는 본원에 참고문헌으로 포함됨]의 최신 개정판에 기술되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 염수, 핑거 용액, 덱스트로즈 용액, 및 5% 인간혈청 알부민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 리포좀 및 비수성 비히클, 예를 들어 고정된 오일이 또한 사용될 수 있다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 배지 또는 제제의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 배지 또는 제제가 활성 화합물과 양립가능하지 않는 것을 제외하고, 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충적 활성 화합물은 또한 조성물이 도입될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "전암적"은 악성은 아니지만 치료되지 않은 경우 거의 악성이 되는 상태를 칭하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 동물을 칭하는 것이다. 바람직하게, 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 피검체는 또한 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그, 어류, 조류 등을 칭한다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 성질을 향상시키기 위하여 적절한 작용성을 추가함으로써 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당해 분야에 공지되어 있고, 제공된 생물학적 시스템 (예를 들어, 혈액, 림프구계, 중추신경계)으로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의해 투여가능하도록 용해도를 증가시키고, 대사작용을 변경시키고, 배설 속도를 변경시키는 것을 포함할 수 있다.
합성된 화합물은 반응 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정과 같은 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리되고 추가로 정제될 수 있다. 당업자에게 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 또다른 방법은 당업자에게 분명할 것이다. 추가적으로, 다양한 합성 단계는 요망되는 화합물을 수득하기 위하여 대안적인 순서 또는 차례로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 합성함에 있어서 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되거 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이들의 후속 개정판]에 기술된 문헌들을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 이에 따라 절대 입체 화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)- , 또는 아미노산에 대해 (D)- 또는 (L)-로서 규정될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 발생시킨다. 본 발명은 이러한 가능한 이성질체, 및 이들의 라세미체 및 임의적으로 순수한 형태를 모두를 포함한다. 광학 이성질체는 이들의 개개의 광학적 활성 전구체로부터 상기 기술된 절차에 의해, 또는 라세믹 혼합물을 분리함으로써 제조될 수 있다. 분리는 분리 제제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복된 결정화에 의해 또는 당해 분야에 공지된 이러한 기술들의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분리와 관련된 더욱 상세한 사항은 문헌[Jacques, et al, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 확인될 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합, 다른 불포화, 또는 기하이성질 대칭의 다른 중심을 함유하고, 달리 특정하지 않는 경우, 이러한 화합물들은 E 및 Z 기하이성질체, 및/또는 시스- 및 트랜스-이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 토우토머 형태(tautomeric form)가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의상 선택되고, 문맥에서 달리 기술하지 않는 한 특정 배열을 지시하는 것으로 의도되지 않으며; 이에 따라 트랜스로서 본원에 임의로 나타낸 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 임의의 비율의 두개의 혼합물일 수 있다.
약제 조성물
본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 또는 임의의 타입의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예를 들어 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩유, 목화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트, 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어 마그네슘 히드록사이드 및 알루미늄 히드록사이드; 알긴산; 발연부재 수; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 및 포스페이트 완충 용액가 있으며, 기타 비독성 양립가능한 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 지연제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제, 및 항산화제가 또한 제형자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소적, 직장, 비강, 협측, 질내 또는 이식된 저장소에 의해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 어주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위하여 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조절될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 포막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투약 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물, 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 검, 올리브, 캐스터, 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 어주번트, 예를 들어 습윤제, 에멀젼 및 현탁 제제, 감미제, 착향제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제조물, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 및 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제조물은 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균의 고정된 오일은 용매 또는 현탁 배지로서 용이하게 사용된다. 이러한 목적을 이하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정된 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산은 주사가능한 제조물에 사용된다.
주사가능한 제형은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 필터에 의해, 또는 사용전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 배지에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다.
약물 효과를 지연시키기 위하여, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 요망된다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정형 또는 비정질 물질의 약체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후 약물 흡수속도는 이의 분해 속도에 의존적이고, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 의존적일 수 있다. 대안적으로는, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데폿 형태는 생분해성 폴리머, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언히드리드)를 포함한다. 주사가능한 데폿 제형은 또한 신체 조적와 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 가둠으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주변 온도에서는 고체이지만 체온에서 액체가 되고 이에 따라 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 파우더, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 연장제, 예를 들어 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈, 및 아카시아, c) 희석제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카르보네이트, e) 용액 지연제(solution retarding agent), 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 밀크 당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투약 형태는 장용 코팅(enteric coating) 및 약제 제형 분야에서 널리 공지된 다른 코팅과 같이 코팅 및 쉘(shell)과 함께 제조될 수 있다. 이들은 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들) 만을 방출하거나 우선적으로 장관의 특정 일부에서, 임의적으로 지연된 방식으로 방출되는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제, 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 또는 요망되는 경우, 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 배합된다. 안약 제형, 귀약(ear drop), 눈 연고, 파우더 및 용액이 또한 본 발명의 범위내에서 존재하는 것으로서 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
파우더 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 락토즈, 탈크, 규산, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 파우더, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예를 들어 클로로플루오로탄화수소를 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 장점을 추가한다. 이러한 투약 형태는 적절한 배지에 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제(Absorption enhancer)는 또한 피부를 가로질러 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
폐 전달에 대해, 본 발명의 치료학적 조성물은 고체 또는 액체 미립자 형태로 제형화되고 이러한 형태로 호흡기계로의 직접 투여, 예를 들어 흡입에 의해 환자에게 투여된다. 본 발명을 실행하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡가능한 크기의 입자; 즉 흡입시에 구강 및 후두를 통하여 폐의 기관지 및 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생 물질의 전달은 당해 분야에 공지되어 있다[예를 들어, 미국특허번호 5,767,068호 (VanDevanter et al), 미국특허번호 5,508,269호 (Smith et al.), 및 WO 98/43,650 (Montgomery), 이들 모두는 본원에 참고문헌으로 포함됨]. 항생 물질의 폐 전달에 대한 논의는 또한 미국특허번호 6,014,969호에서 확인되며, 이는 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 적절한 이익/위험 비율로 치료되는 피검체에 치료학적 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 주관적(즉, 피검체는 효과의 조짐을 제공하거나 효과를 느낌)일 수 있다. 상기 기술된 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다. 유효량은 또한 투여 경로, 및 다른 제제와의 동시 사용 가능성에 따라 변경될 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 일일 사용이 적당한 의학적 판단의 범위내에서 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특별한 치료학적 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 널리 공지된 인자를 포함하는 여러 인자에 따를 것이다.
단일 투약 또는 분할된 투약으로 인간 또는 다른 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 전체 일일 용량은 예를 들어 0.01 내지 50 mg/kg 체중 또는 더욱 일반적으로 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위하여 이러한 양 또는 이의 약수(submultiple)를 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 일일 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물을 단일 또는 다중 용량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
본원에 기술된 화학식의 화합물은 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내, 근육내, 또는 경피내로의 주사; 또는 경구, 설측, 비강, 점막, 국소적으로, 안약 제조물로, 또는 흡입에 의해 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중의 용량으로, 대안적으로는 1 mg 내지 1000 mg/용량의 용량으로, 4 내지 120 시간 마다, 또는 특정 약물의 요구사항에 따라 투여될 수 있다. 본원에서의 방법은 요망되거나 기술된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 통상적으로, 본 발명의 약제 조성물 하루에 약 1회 내지 약 6회 투여되거나, 대안적으로는 연속적인 흡입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투약 형태를 형성시키기 위하여 약제학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 모드에 따라 변경될 것이다. 통상적인 제조물은 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물 (w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로는, 이러한 제조물은 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기 인용된 것 보다 적거나 많은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설율, 약물 조합, 중증도 및 질환, 병태 또는 증상의 경로, 질환에 대한 환자의 소인, 및 전문의의 판단을 포함하는 여러 인자에 따를 것이다.
환자의 병태의 개선 시에, 유지 용량(maintenance dose)의 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합이 필요한 경우, 투여될 수 있다. 이후에, 용량 또는 투여 횟수, 또는 둘 모두가 증상의 기능에 따라, 증상이 요망되는 수준으로 경감될 때 개선된 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 질환 증상의 재발시에 장시간 기준으로 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 대해 적용가능한 것으로 알려진 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. 특정한 중간체를 제조하기 위한 적합한 공정들은 예를 들어, 문헌(J. Med Chem. 2004, 47, 871-887)에 기술된 공정들을 포함한다. 필수적인 출발 물질은 유기 화학의 표준 과정에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 첨부된 비제한적인 실시예내에 기술되어 있다. 대안적으로, 필수적인 출발 물질은 기술된 것과 유사한 화학자의 일반적인 기술내에 존재하는 과정에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은, 본 발명의 화합물이 이에 의해 제조될 수 있는 방법을 기술하는 하기 대표적인 합성 반응식과 함께 더욱 더욱 잘 이해될 것이며, 이는 단지 실례로서 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
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본 발명의 화합물 및 방법들은 하기 실시예와 함께 더욱 잘 이해될 것이며, 이는 단지 실례로서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 기술된 구체예들에 대한 여러 변경 및 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 본 발명의 화학 구조, 치환, 유도체, 제형 및/또는 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
실시예 1: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 1)의 제조
단계 1a. 2-클로로티아졸 (화합물 102)
NaCl 포화 수용액 (20 mL) 및 HCl (60 mL) 중의 2-아미노티아졸 (101) (20.0 g, 200.0 mmol)의 용액을 실온욕에서 유지시켰다. 이후, H2O(50 mL) 중의 NaNO2 (250 mmol)로 처리하고, 동시에 농축된 HCl (20 mL)를 적가하였다. 반응물을 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 에테르로 추출하고, 1atm에서 농축시켰다. 수득된 생성물을 진공 하에 증류시켜 연한 황색 액체로서 화합물(102)을 수득하였다(10.7 g, 45%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 3.3 Hz,lH).
단계 1b. 2-클로로-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 103)
THF (10 mL) 중의 2-클로로티아졸 (102) (480 mg, 4.0 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 2.5M 헥산 중의 n-부틸리튬 (1.68 mL, 4.2 mmol)을 20분에 걸쳐 적가 처리하면서 온도를 -75℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반한 후, THF (5 mL) 중의 2-클로로-6-메틸페닐이소시아네이트 (4.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, EtOAc과 H2O 사이에서 분배시켰다. EtOAc 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 103을 연한 황색 고형물 (0.95 g, 83%)로서 수득하였다. LCMS: 286 [M+l]+. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.22 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 6.3, J= 3.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
단계 1c. 2-클로로-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-N-(4-메톡시벤질)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 104)
DMF (5 mL) 중의 2-클로로-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티아졸 (103) (0.57 g, 2.0 mmol)의 용액을 60% NaH (2.4 mmol)로 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.38 g, 2.4 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.15 mg, 0.40 mmol)로 처리한 후, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O과 EtOAc 사이에서 분배시킨 후, EtOAc 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 104를 황색 고형물(0.50 g, 62%)로서 수득하였 다. LCMS: 429 [M+Na]+. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.48 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H).
단계 1d. 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-아민 (화합물 106)
4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (105) (20.0 g, 120 mmol)의 용액을 수산화암모니아 (50 mL)와 함께 관에 넣었다. 관을 밀봉하고, 10시간 동안 125-128℃에서 가열하였다. 냉각 후, 관을 개봉하여, 반응 혼합물(굵은 백색 결정)을 여과하여 생성물 화합물 106을 백색 고형물(12.4 g, 70%)로서 수득하였다. LCMS: 144 [M+1]+ 1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.27 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 7.08 (s, 2H) .
단계 1e. 2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-N-(4-메톡시벤질)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 107)
4-아미노-6-클로로-2-메틸피리미딘 (106) (14.0 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 30분 동안 THF (30 mL) 중의 NaH (60% 분산액, 0.30 mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가한 후, 화합물 104 (41.0 mg, 0.10 mmol)로 조금씩 처리하였다. 형성된 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 두고, 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl (5 mL)로 산성화시키고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 107을 연한 황색 고형물(41 mg, 80%)로서 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.72 (s,3H), 2.45 (s,3H), 3.71 (s, 3H), 4.40 (d, J =14.1 Hz, 1H) 5.19 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 6.81 (m,3H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.8, Hz, 1H), 7.47 (s, lH), 7.53 (d, J= 6.9Hz, 1H), 12.07 (ds, 1H).
단계 1f. 2-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 108)
CH2Cl2 (50 mL) 중의 50% TFA 중에 용해된 화합물 107 (10.0 g, 19.5 mmol)의 용액을 트리플릭 산(triflic acid) (10.0 g, 67.5mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다(15Og). 형성된 고형물을 여과에 의해 수거하여 화합물 108을 황색 고형물(5.6 g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.21 (s,3H), 2.39 (s, 3H), 6.07 (m, 1H), 7.26 (m,2H), 7.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.47 (s, 1H).
단계 1g. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(2-메틸-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 109)
화합물 108 (2.60 g, 6.6 mmol), 피페라진 (5.60 g, 66.0 mmol), 탄산칼륨 (1.82 g, 13.2 mmol) 및 DMF (15 mL)의 혼합물을 12시간 동안 135℃에서 교반하였 다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물, 아세톤 및 에틸 아세테이트로 연속해서 세척하여 상기 표제 화합물 109를 연한 황색 고형물 (1.8 g, 64%)로서 수득하였다: LCMS: 444 [M+l]+.
단계 1h. 에틸 2-(4-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트 (화합물 110-1)
화합물 109 (0.31 g, 0.70 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (117 mg, 0.70 mmol), 트리에틸아민 (0.28 g, 0.70 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 35℃에서 2분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 상기 화합물 110-1을 백색 고형물(333 mg, 90%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다: LCMS: 530 [M+l]+.
단계 1i. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 1)
메탄올 (24mL) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.67 g, 67.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 메탄올(14mL) 중의 수산화칼륨(5.61g, 100.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 0℃에서 방치되도록 하였다. 형성된 침전물을 분리시키고, 유리 히드록실아민을 제공하도록 용액을 제조하였다.
상기 새롭게 제조된 히드록실아민 용액 (0.5 mL, 0.89 mmol)을 5 mL 플라스크에 넣었다. 화합물 110-1 (333 mg, 0.63 mmol)을 초음파 하에서 10분 동안 이 용액에 첨가하였다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 아세트산으로 중화시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 상기 화합물 1을 백색 고형물(50 mg, 16%)로서 수득하였다: LCMS: 517 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.90(s, 2H), 3.51(m, 4H), 6.02(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.37(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.86(s, 1H), 10.47(s, 1H), 11.46(s, 1H).
실시예 2: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-(6-(4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로필)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-4H-피롤-3-카르복사미드의 제조 (화합물 2)
단계 2a. 메틸 3-(4-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (화합물 110-2)
상기 표제 화합물 110-2을, 화합물 109 (0.35 g, 0.79 mmol), 메틸 3-브로모프로파노에이트 (0.13 g, 0.78 mmol), DIEA (0.21 g, 1.58 mmol) 및 DMF (5 mL)로부터 화합물 110-1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 연한 황색 고형물 (0.31 g, 74%)로서 제조하였다: LCMS: 530[M+l]+.
단계 2b. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로필)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 2)
상기 표제 화합물 2를, 화합물 110-2 (0.31 g, 0.59 mmol)로부터 화합물 1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물 (60 mg, 19%)로서 제조하였다: LCMS: 531 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.57 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.50(m, 4H), 6.05 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
실시예 3: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 3)의 제조
단계 3a. 에틸 4-(4-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)부타노에이트 (화합물 110-3)
상기 표제 화합물 110-3을, 화합물 109 (0.25 g, 0.56 mmol), 에틸 4-브로모부타노에이트 (0.12 g, 0.56 mmol), DIEA (0.15 g, 0.56 mmol) 및 DMF (5 mL)로부터 화합물 110-1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 연한 황색 고형물 (0.22 g, 71%)로서 제조하였다: LCMS: 558 [M+l]+.
단계 3b. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 3)
상기 표제 화합물 3을, 화합물 110-3 (0.22 g, 0.40 mmol)로부터 화합물 1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물 (30 mg, 14%) 로서 제조하였다: LCMS: 545 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.69 (m, 2H), 2.01 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (t, J= 6.9, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.36(m, 1H), 8.23(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.90(s, 1H), 10.37(s, 1H), 11.50(s, 1H).
실시예 4: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(5-(히드록시아미노)-5-옥소펜틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 4)의 제조
단계 4a. 메틸 메틸 5-(4-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)펜타노에이트 (화합물 110-4)
상기 표제 화합물 110-4를, 화합물 109 (0.24 g, 0.54 mmol), 메틸 5-브로모펜타노에이트 (0.12g, 0.60 mmol), DIEA (1.54 g, 1.20 mmol) 및 DMF (3 mL)로부터 화합물 110-1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 연한 황색 고형물 (120 mg, 39%)로서 제조하였다: LCMS: 558 [M+l]+.
단계 4b. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(5-(히드록시아미노)-5-옥소펜틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 4)
상기 표제 화합물 4를, 화합물 110-4 (120mg, 0.22 mmol)로부터 화합물 1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물 (30 mg, 25%)로서 제조하였다: LCMS: 559 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44 (m, 4H), 1.95 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.37 (m, 7H), 3.47 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (dd, J= 2.1 Hz, J= 7.2 Hz, 2H), 8.23(s, 1H), 9.93(s, 1H).
실시예 5: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 5)의 제조
단계 5a. 에틸 6-(4-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)헥사노에이트 (화합물 110-5)
상기 표제 화합물 110-5를, 화합물 109 (0.22g, 0.495 mol), 에틸 6-브로모헥사노에이트 (0.12 g, 0.495 mmol), 탄산칼륨 (0.22 g, 1.60 mmol) 및 DMF (5 mL)로부터 화합물 110-1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물(120 mg, 41%)로서 제조하였다: LCMS: 586 [M+l]+.
단계 5b. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 5)
상기 표제 화합물 5를, 화합물 110-5 (120mg, 0.20 mmol)로부터 화합물 1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물 (30 mg, 26%)로서 수득하였다: LC-MS: 573 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.93 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 7H), 3.47 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
실시예 6: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(2-(2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸아미노)에틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 7)의 제조
단계 6a. 2-(6-(2-아미노에틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 201)
에탄-1,2-디아민 (50 mL) 중의 화합물 108 (3.0 g, 7.6 mmol)의 용액을 80℃ 로 가열하고, 10시간 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 H2O과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. EtOAc 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 201를 갈색 고형물(1.3 g, 40%)로서 수득하였다. LC-MS: 418 [M+l]+, H-NMR (DMSO-d6): δ 1.86 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (dd, J= 2.4, J= 6.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
단계 6b. 에틸 2-(2-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노)-2-메틸피리미딘 -4-일 아미노)에틸아미노)아세테이트 (화합물 202-7)
DMF (15 mL) 중의 화합물 201 (0.50 g, 1.2 mmol)의 용액을 에틸 2-브로모아세테이트 (0.2 g, 1.2 mmol) 및 K2CO3 (41 mg, 0.3 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물 202-7을 연한 황색 고형물 (110 mg, 22%)로서 수득하였다: LC-MS: 504 [M+l]+.
단계 6c. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(2-(2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸아미노)에틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 7)
상기 표제 화합물 7을, 화합물 202-7 (110 mg, 0.29 mmol)로부터 화합물 1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 연한 황색 고형물 (42 mg, 37%)을 제조하였다: LC-MS: 491 [M+l]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.60 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 3.11 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 2.1, J= 7.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
실시예 7: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 6)의 제조
단계 7a. 에틸 7-(4-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)헵타노에이트 (화합물 110-6)
상기 표제 화합물 110-6을, 화합물 109 (0.22 g, 0.50 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.12 g, 0.506 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.13 g, 1.00 mmol) 및 DMF (5 mL)로부터 화합물 110-1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물 (176 mg, 59 %)로서 제조하였다: LCMS: 600 [M+l]+.
단계 7b. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(6-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 6)
상기 표제 화합물 6을, 화합물 110-6 (40 mg, 0.067 mmol)로부터 화합물 1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물 (32 mg, 82 %)로서 제조하였다: LC-MS: 587 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (ds, 7H), 3.48 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.63 (ds, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
실시예 8: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(2-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로필아미노)에틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드(화합물 8)의 제조
단계 8a. 메틸 3-(2-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)에틸아미노)프로파노에이트 (화합물 202-8)
상기 표제 화합물 202-8을 화합물 201 (1.08 g, 2.6 mol), 메틸 4-브로모부타노에이트 (0.44 g, 2.6 mmol) 및 K2CO3 (0.44 mg, 5.2 mmol)로부터 화합물 202-7 (실시예 6)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물 (400 mg, 31%)로서 제조하였다: LCMS 504 [M+l]+. 1H-NMR ((DMSO-d6): δ 2.22 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.64 (t, J= 6.9 Hz , 2H), 2.93 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
단계 8b. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(2-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로필아미노)에틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드(화합물 8)
상기 표제 화합물 8을, 화합물 202-8 (51 mg, 0.10 mmol)로부터 화합물 1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 오프 화이트(off white) 고형물 (30 mg, 60 %)로서 제조하였다: LCMS 505 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6), δ 2.13 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.2 l(m, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).
실시예 9: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(2-(6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실아미노)에틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드(화합물 11)의 제조
단계 9a. 에틸 6-(2-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)에틸아미노)헥사노에이트 (화합물 202-11)
상기 표제 화합물 202-11을, 화합물 201 (0.50 g, 1.2 mol), 에틸 에틸 6-브로모헥사노에이트 (0.27 g, 1.2 mmol) 및 K2CO3 (41 mg, 0.3 mmol)로부터 화합물 202-7 (실시예 6)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 연한 황색 고형물 (100 mg, 17%)로서 제조하였다: 1H-NMR (CDCl3): δ 1.24 (m, 5H), 1.41 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.23 (t, J= 7.2 Hz, 2H),2.34 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.57 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.46 (ds, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.29(m, 3H), 8.15 (s, 1H).
단계 9b. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(2-(6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실아미노)에틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드(화합물 11)
상기 표제 화합물 11을, 화합물 202-11 (100 mg, 0.18 mmol)로부터 화합물 1 (실시예 1)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 오프 화이트 고형물 (34 mg, 33 %)로서 제조하였다: LCMS 547 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6), δ 1.25 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.95 (t, J= 7.2 Hz 2H), 2.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.75 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.91(t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.42 (ds, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 8.19 (s,lH), 9.8 (s,lH), 10.4 (ds, 1H).
실시예 10: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 23)의 제조
단계 10a. 메틸 6-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)헥사노에이트 (화합물 301-23)
화합물 108 (240 mg, 0.61 mmol), DMAC (15 mL), KOH (170 mg, 3.05mmol) 및 메틸 6-아미노헥사노에이트 (554 mg, 3.05 mmol)의 용액을 12시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 건조시켜 미정제 화합물 301-23을 연한 황색 분말(88 mg, 30%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 503 [M+l]+.
단계 10b. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 23)
화합물 301-23 (88 mg, 0.18 mmol)과 새로 제조된 NH2OH 메탄올 용액 (1.77 M, 2.10 mL)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 AcOH를 사용하여 pH=7.0로 조절하고, 용매를 제거하였다. 형성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물 23을 백색 분말(25 mg, 29%)로서 수득하였다: LCMS: 504 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=2.1, J= 7.2 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.13 (brs, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.26 (m, 2H).
실시예 11: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 24)의 제조
단계 11a. 메틸 7-(6-(5-(2-클로로-6-메틸페닐카르바모일)티아졸-2-일아미노) -2-메틸피리미딘-4-일아미노)헵타노에이트 (화합물 301-24)
상기 표제 화합물 301-24를, 화합물 108 (240 mg, 0.61 mmol), DMAC (15 mL), KOH (170 mg, 3.05mmol) 및 메틸 7-아미노헵타노에이트 (596 mg, 3.05 mmol)로부터 화합물 301-23 (실시예 10)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 미정제의 연한 황색 고형물(120 mg, 38 %)로서 제조하였다: LCMS: 517 [M+l]+.
단계 11b. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드 (화합물 24)
상기 표제 화합물 24를, 화합물 301-24 (120 mg, 0.23 mmol) 및 새로 제조된 히드록실아민 메탄올 용액 (1.77 M, 3.28 mL)으로부터 화합물 23 (실시예 10)에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물 (35 mg, 30 %)로서 제조하였다: m.p. 150.7℃ (분해), LCMS: 518 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.39 (dd, IH, J=2.1, J= 7.2 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.14 (brs, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.27 (m, 4H).
생물학적 검정:
상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명에서 규정된 유도체는 항증식 활성을 갖는다. 이러한 성질은 예를 들어 하기에 기술된 하나 이상의 과정을 이용하여 평가될 수 있다:
(a) 티로신 키나아제를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 시험관내 검정.
티로신 키나아제 (Abl1, Src, c-Kit, 및 PDGFR-베타) 활성을 억제하는 화합물의 능력을 HTScan™ EGF 수용체 키나아제 검정 키트 (Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)를 이용하여 검정하였다. Abl1 티로신 키나아제를 아미노-말단 GST 태그를 갖는 인간 Abl1(Prol18-Ser553) (유전자은행 수탁번호 NM 005157)을 발현하는 작제물로부터 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 생성된 GST-키나아제 융합 단백질로부터 부분적으로 정제된 형태로 수득하였다. Src 티로신 키나아제는 아미노-말단 GST 태그를 갖는 전장 인간 Src(Met1-Leu536) (유전자은행 수탁번호 NM 005417)을 발현하는 작제물로부터 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 생성된 GST-키나아제 융합 단백질로부터 부분적으로 정제된 형태로 수득하였다. c-Kit 티로신 키나아제는 아미노-말단 GST 태그를 갖는 인간 c-Kit(Thr544-Val976)을 발현하는 작제물로부터 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 생성된 GST-키나아제 융합 단백질로부터 부분적으로 정제된 형태로 수득하였다. PDGFR-베타 티로신 키나아제는 GST-HIS6-트롬빈 분해 부위에 아미노 말단 융합된 인간 PDGFR-베타 c-DNA(유전자은행 수탁번호 NM 002609) 단편(Arg561-Leul106)를 함유하는 작제물로부터 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 생성하였다. 상기 단백질들을 글루타티온-아가로즈를 이용하여 1-단계 친화력 크로마토그래피로 정제하였다. 항-포스포티로신 모노클론 항체, P-Tyr-100을 바이오티닐화된 기질 펩티드(Abl1 및 Src, 바이오틴 신호전달 단백질(Tyr160); c-Kit, 바이오티닐화된-KDR(Tyr996); PDGFR-β, 바이오티닐화된-FLT3(Tyr589))의 포스포릴화를 검출하기 위하여 사용하였다. 효소적 활성(Enzymatic activity)을 60 mM HEPES, 5 mM MgCl2 5 mM MnCl2 200 μM ATP, 1.25 mM DTT, 3 μM Na3VO4, 1.5 mM 펩티드, 및 50ng EGF 수용체 키나아제에서 시험하였다. 결합된 항체를 DELFI A® 유로퓸-라벨링된 항-마우스 IgG (PerkinElmer, #AD0124), DELFI A® 인핸스먼트 용액(Enhancement Solution) (PerkinElmer, # 1244-105), 및 DELFIA® 스트렙타비딘 코팅된, 96-웰 플레이트 (PerkinElmer, AAAND-0005)로 이루어진 DELFIA 시스템(PerkinElmer, Wellesley, MA)을 이용하여 검출하였다. 형광을 WALLAC Victor 2 플레이트 판독기로 측정하고, 상대적 형광 유닛((RFU)으로서 기록하였다. 데이타를 GraphPad Prism (v4.0a)을 이용하여 플롯팅하고, IC50을 S자형 용량 반응 곡선 핏팅 알고리즘을 이용하여 계산하였다.
시험 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 20 mM 작업 모액 농도를 제공하였다. 각 검정을 하기와 같이 수행하였다: 100 ㎕의 10 mM ATP를 1.25 ml 6 mM 기질 펩티드에 첨가하였다. 혼합물을 dH20로 2.5 ml까지 희석시켜 2X ATP/기질 칵테일 ([ATP]=400 mM, [기질] =3 mM)을 제조하였다. 즉시 효소를 -80℃에서 얼음으로 이동시켰다. 효소를 얼음 위에서 해동시켰다. 4℃에서 마이크로원심분리하여 바이알의 바닥에 액체를 형성시켰다. 즉시 얼음에 다시 배치시켰다. 10 ㎕의 DTT (1.25 mM)를 2.5 ml의 HTScanTM 티로신 키나아제 완충액 (240 mM HEPES pH 7.5, 20 mM MgCl2, 20 mM MnCl, 12 mM NaVO3)에 첨가하여 DTT/키나아제 완충액을 제조하였다. 1.25 ml의 DTT/키나아제 완충액을 효소 튜브로 이동시켜 4X 반응 칵테일 (4X 반응 칵테일 중 [효소] = 4 ng/㎕)을 제조하였다. 12.5 ㎕의 4X 반응 칵테일을 12.5 ㎕/웰의 고려되는 사전희석된 화합물(대개 약 10 μM)과 함께 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 25 ㎕의 2X ATP/기질 칵테일을 25 ㎕/웰 사전인큐베이션된 반응 칵테일/화합물에 첨가하였다. 반응 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕/웰 스톱 완충액(Stop Buffer) (50 mM EDTA, pH 8)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 25 ㎕의 각 반응물 및 75 ㎕ dH2O/웰을 96-웰 스트렙타비딘-코팅된 플레이트로 이동시키고, 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 이를 200 ㎕/웰 PBS/T (PBS, 0.05% Tween-20)로 3회 세척하였다. 1차 항체, 포스포-티로신(Phospho-Tyrosine) mAb (P-Tyr-100)를 1% 소혈청알부민 (BSA)을 지닌 PBS/T 중에서 1:1000으로 희석시켰다. 100 ㎕/웰 1차 항체를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 200 ㎕/웰 PBS/T로 3회 세척하였다. 1% BSA를 지닌 PBS/T에서 유로퓸 라벨링된 항-마우스 IgG를 1:500으로 희석시켰다. 100 ㎕/웰 희석된 항체를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 200 ㎕/웰 PBS/T로 5회 세척하였다. 100 ㎕/웰 DELFIA® 인핸스먼트 용액을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 적절한 시간-분석 플레이트 판독기로 615nm 형광 방출을 검출하였다.
(b) HDAC 효소적 활성을 억제하기 위한 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
HDAC 억제제를 HDAC 형광측정 검정 키트 (AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA)를 이용하여 스크린하였다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO) 에 용해시켜 20 mM 작업 모액 농도를 제공하였다. 형광을 WALLAC Victor 2 플레이트 판독기로 측정하고, 상대적 형광 유닛(RFU)으로 기록하였다. 데이타를 GraphPad Prism (v4.0a)을 이용하여 플롯팅하고, IC50을 S자형 용량 반응 곡선 핏팅 알고리즘을 이용하여 계산하였다.
각 검정을 하기와 같이 수행하였다: 모든 키트 성분들을 해동시키고, 사용할 때까지 얼음에서 보관하였다. 검정 완충액 (50 mM Tris/Cl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgC12)에 HeLa 핵 추출물을 1:29로 희석시켰다. 트리코스타틴 A (TSA, 양성 대조군)의 희석액을 제조하고, 검정 완충 용액(5x의 최종 농도)에서 화합물들을 시험하였다. 검정 완충액 중 Fluor de LysTM 기질을 100 uM (50 배 = 2x 최종)로 희석하였다. 차가운 검정 완충액에서 Fluor de LysTM 현상액 농축물을 20-배로 희석시켰다(예를 들어, 50 ㎕ 플러스 950 ㎕ 검정 완충액). 다음, 1x 현상액에서 0.2 mM 트리코스타틴 A을 100배 희석시켰다(예를 들어, 1 ml 중 10 ㎕; 1x 현상제 중 최종 트리코스타틴 A 농도 = 2 μM; HDAC/기질 반응을 위한 첨가 후에 최종 농도 = 1 μM). 검정 완충액, 트리코스타틴 A 또는 시험 억제제를 마이크로적정 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 희석된 HeLa 추출물을 또는 다른 HDAC 샘플을 음성 대조군을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 마이크로적정 플레이트 중 희석된 Fluor de LysTM 기질 및 샘플을 검정 온도로 평형을 유지시켰다(예를 들어, 25 내지 37℃). 희석된 기질 (25 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 전체적으로 혼합하여 HDAC 반응을 개시시켰다. HDAC 반응을 1 시간 동안 처리하고, 이후 Fluor de LysTM 현상액 (50 ㎕)을 첨가하여 이들을 정지시켰다. 플레이트를 실온 (25℃)에서 10 내지 15분 동안 인큐베이션하였다. 350-380 nm의 범위에서 파장을 여기시키고, 440-460 nm의 범위에서 방출된 빛을 검출하는 마이크로적정-플레이트 판독 형광측정기에서 샘플을 판독하였다.
하기 표 B는 본 발명의 대표적인 화합물 및 HDAC, SRC, c-Kit, PDGF 및 ABL 검정에서의 이들의 활성을 나열한 것이다. 이러한 검정에서, IC50에 대해 하기 등급이 사용되었다: I ≥ 10 μM, 10 μM > II > 1 μM, 1 μM > III > 0.1 μM, 및 IV ≤ 0.1 μM.
표 B
Figure 112009021761998-pct00035
본원에 기술된 특허 및 과학 문헌은 당업자에게 이용가능한 지식을 확립시킨다. 본원에 인용된 모든 미국특허 및 공개되거나 비공개된 미국특허출원은 참고문헌으로 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허출원은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 본원에 인용된 모든 다른 공개된 문헌, 문서, 원고, 및 과학 문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명이 이의 바람직한 구체예를 참조로 하여 구체적으로 도시되고 기술되었지만, 이는 당업자에 의해 여러 변형 형태 및 세부 사항이 첨부된 청구 범위에 의해 정해지는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (III)으로 표기되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014009650649-pct00053
    상기 식에서,
    R4는 메틸이고;
    B는 직접 결합의 직쇄- 또는 분지쇄의, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 아릴 C1-C10-알킬, 아릴 C2-C10-알케닐, 아릴 C2-C10-알키닐, 헤테로아릴 C1-C10-알킬, 헤테로아릴 C2-C10-알케닐, 헤테로아릴 C2-C10-알키닐, 헤테로시클릴 C1-C10-알킬, 헤테로시클릴 C2-C10-알케닐, 헤테로시클릴 C2-C10-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, C1-C10-알킬아릴 C1-C10-알킬, C1-C10-알킬아릴 C2-C10-알케닐, C1-C10-알킬아릴 C2-C10-알키닐, C2-C10-알케닐아릴 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐아릴 C2-C10-알케닐, C2-C10-알케닐아릴 C2-C10-알키닐, C2-C10-알키닐아릴 C1-C10-알킬, C2-C10-알키닐아릴 C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐아릴 C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬헤테로아릴 C1-C10-알킬, C1-C10-알킬헤테로아릴 C2-C10-알케닐, C1-C10-알킬헤테로아릴 C2-C10-알키닐, C2-C10-알케닐헤테로아릴 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐헤테로아릴 C2-C10-알케닐, C2-C10-알케닐헤테로아릴 C2-C10-알키닐, C2-C10-알키닐헤테로아릴 C1-C10-알킬, C2-C10-알키닐헤테로아릴 C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐헤테로아릴 C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬헤테로시클릴 C1-C10-알킬, C1-C10-알킬헤테로시클릴 C2-C10-알케닐, C1-C10-알킬헤테로시클릴 C2-C10-알키닐, C2-C10-알케닐헤테로시클릴 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐헤테로시클릴 C2-C10-알케닐, C2-C10-알케닐헤테로시클릴 C2-C10-알키닐, C2-C10-알키닐헤테로시클릴 C1-C10-알킬, C2-C10-알키닐헤테로시클릴 C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐헤테로시클릴 C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬아릴, C2-C10-알케닐아릴, C2-C10-알키닐아릴, C1-C10-알킬헤테로아릴, C2-C10-알케닐헤테로아릴, 또는 C2-C10-알키닐헤테로아릴이고, 이 중 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭에 의해 차단되거나 종결될 수 있으며; R8은 4개 내지 12개 원자의 수소 또는 지방족이고;
    Y2는 N이고;
    Z2는 S이고;
    Ar은 2-클로로-6-메틸페닐이고;
    R21은 수소이며;
    C는
    Figure 112014009650649-pct00054
    로서, 여기서 W는 O이고; Y 및 R7은 부재이고, Z는 N이고, R9은 OR'이고, 여기서 R'는 수소 또는 아실이고, R8은 수소이고;
    여기서, 각각의 헤테로아릴 기는 (a) 1개 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자, (c) 1개의 황 원자, (d) 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자 또는 (e) 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
    각각의 아릴 기는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 바이페닐이고;
    각각의 헤테로시클릴 기는 (a) 1개 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자 또는 (c) 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3원 내지 6원 헤테로시클릴 기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(IV)으로 표기되는 화합물:
    Figure 112014009650649-pct00042
    상기 식에서, n은 1-9이고; R', Z2, Ar, 및 R21은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 2항에 있어서, n이 1-6이고, R8이 수소이고 R'가 수소인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 화학식(V)으로 표기되는 화합물:
    Figure 112014009650649-pct00043
    상기 식에서, m 및 n은 독립적으로 1-9이고; R18은 수소 또는 4개 내지 12개 원자의 지방족이고; R', Z2, Ar, R8, 및 R21은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 4항에 있어서, m이 1이고; n이 1-6이고, R18이 수소이고 R'가 수소인 화합물.
  6. 제 4항에 있어서, m이 1이고; n이 1-6이고, R18이 메틸이고 R'가 수소인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 화학식(VI)으로 표기되는 화합물:
    Figure 112014009650649-pct00044
    상기 식에서, m은 0-9이고; W는 O, NH, 알킬아미노, S, SO 또는 SO2이고; Z2, Ar, R', R8, 및 R21은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 하기 화학식(VIII)으로 표기되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014009650649-pct00046
    상기 식에서,
    Ar은 2-클로로-6-메틸페닐이고;
    Y는 부재이거나, N 또는 CH이고;
    Z2는 O 또는 S이고;
    R21은 수소이고;
    R'는 수소이고;
    R7은 수소이나, 단 R7은 Y가 부재일 경우 부재이고;
    R8은 수소이며;
    M1은 부재이고; M2는 부재이거나, O, NH, 알킬아민, S, SO 또는 SO2이고; M3는 부재이거나, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬 또는 피페라지닐이고; M4는 부재이고; M5는 부재이거나, C1-C8-알킬이다.
  9. 하기 표 A에 서술된 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014009650649-pct00056
    Figure 112014009650649-pct00048
    Figure 112014009650649-pct00049
    Figure 112014009650649-pct00050
    Figure 112014009650649-pct00051
    Figure 112014009650649-pct00052
    .
  10. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014009650649-pct00055
    .
  11. 활성 성분으로서 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 세포 증식성 질환(cell proliferative disorder)을 치료하기 위한 약제 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 세포 증식성 질환이 암인 약제 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 중피종(mesothelioma), 백혈병, 림프종, 간세포암, 골수이형성증, 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름즈 종양, 뼈 종양, 연질 조직 육종, 두경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 자궁암, 난소암, 고환암, 폐암, 유방암, 췌장암, 흑색종, 위암, 간암, 골격근 또는 평활근의 암, 작은창자 암, 침샘 암, 자궁내막암, 부신 암, 항문암, 직장암, 부갑상선 암, 또는 뇌하수체 암인 약제 조성물.
  14. 제 12항에 있어서, 암이 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병인 약제 조성물.
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