JP5563300B2 - 亜鉛結合部分を含むチロシンキナーゼインヒビター - Google Patents
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Description
本願は2006年9月11日に出願された米国特許仮出願第60/843,730号および2007年3月20日に出願された米国特許仮出願第60/895,901号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照によって本明細書に援用される。
プロテインキナーゼ(PK)はタンパク質のチロシン、セリン、およびトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。細胞生命の多くの局面、例えば細胞成長、分化、増殖、細胞周期および生存は、プロテインキナーゼ活性に依存する。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性が癌および炎症などの宿主の障害に関連している。従って、プロテインキナーゼ活性を調節する方法の同定に関して非常に多くの努力が存在する。
本発明は、亜鉛結合部分を含むBCR-ABLキナーゼインヒビターならびに癌等のBCR-ABL関連疾患および障害の治療におけるその使用に関する。
(式中、
Czはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環から選択される;
Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである;
X3はNH、アルキルアミノ、OまたはSである;
Z2はO、S、NHまたはアルキルアミノである;
Y2はNまたはCR20である; ここでR20は水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールから選択される;
R21は水素または脂肪族である;
Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルへテロアリール、アルケニルへテロアリール、またはアルキニルへテロアリールであり、1つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る;R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
一態様において、リンカーBは1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約4〜10個の原子である
Cは
(a)
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、N、またはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、OR'、脂肪族または置換脂肪族であり、R'は水素、脂肪族、置換脂肪族またはアシルである; 但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の1つはOR'である必要があり、Yが非存在である場合にR9はOR'である必要がある; R21は水素、アシル、脂肪族、または置換脂肪族である;
(b)
ここでWはOまたはSである; JはO、NHまたはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである;
(c)
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d)
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11およびR12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、CN、N3、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される
から選択される)
を有する化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
本発明の化合物の第1態様は、上記の式(I)および(II)で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、R4は水素、脂肪族または置換脂肪族である; C、B、Y2、Z2、ArおよびR21は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、nは1〜9である; R'、Z2、ArおよびR21は先に定義される通りである)で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、mおよびnは独立して1〜9である; R18は独立してR8である; R'、Z2、Ar R8、およびR21は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、mは0〜9である; WはO、NH、アルキルアミノ、S、SO、SO2である; Z2、 Ar R' R8、およびR21は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、M1は非存在、O、NH、アルキルアミノ、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルである; M2は非存在、C1〜C6アルキル、O、NH、アルキルアミン、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリール、アリール、またはC=Oである; M3は非存在、O、NH、アルキルアミノ、C=O、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである; M4は非存在、O、NH、アルキルアミノ、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; M5は非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; R'、R1、Z2、ArおよびR21は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、M1は非存在、O、NH、アルキルアミノ、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルである; M2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、O、NH、アルキルアミン、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである; M3は非存在、O、NH、アルキルアミノ、S、SO、SO2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである; M4は非存在、O、NH、アルキルアミノ、CO、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリール、またはアリールである; M5は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; R'、Z2、ArおよびR21は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(Czはアリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環から選択される;
Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである;
X3はNH、OまたはSである;
Z2はO、S、またはNHである;
Y2はNまたはCR20である; ここでR20は水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールから選択される;
R8は水素または脂肪族である;
Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、またはアルキニルヘテロシクリルアルキニルであり、1つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る;R8は水素または脂肪族基である;
Cは
(a)
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、N、またはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基であり、但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の1つはヒドロキシである必要があり、Yが非存在である場合にR9はヒドロキシである必要がある; R8は水素または脂肪族基である;
(b)
ここでWはOまたはSである; JはO、NHまたはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである;
(c)
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d)
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11およびR12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される
から選択される)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、R4は水素、脂肪族または置換脂肪族である; C、B、Y2、Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、nは1〜9である; Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、nは1〜9である; Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、mは0〜9である; Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、mは0〜9である; Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、mは0〜9である; Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
から選択される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
以下に、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合に限定されていない限り、用語が本明細書および特許請求の範囲全体を通して個々に、またはより大きな群の一部のいずれかで使用される際に適用される。
本発明の医薬組成物は、1種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。
本発明の化合物は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが公知の任意の方法によって調製され得る。特定の中間体を作製するための適当な方法としては、例えば、J. Med. Chem. 2004, 47, 6658-6661およびJ. Org. Chem. 1952, 1320などの参考文献に示されたものが挙げられる。必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順によって得られ得る。かかる出発材料の調製は、後述の非限定的な実施例に記載されている。代替的に、必要な出発材料は、化学者の通常の能力の範囲内である示されたものと類似した手順によって得られ得る。
工程1a. 2-クロロチアゾール(化合物102)
飽和NaCl水溶液(20mL)およびHCl水溶液(60mL)中の2-アミノチアゾール(101)(20.0g、200.0mmol)の溶液を、室温浴中に維持した。その後、それをH2O(50mL)中のNaNO2(250mmol)および濃HCl(20mL)滴で同時に処理した。反応物を室温で1時間攪拌して、エーテルで抽出して1気圧で濃縮した。真空下で蒸留して生成物を得て、黄白色液体の102を得た(10.7g、45%): 1H NMR (CDCl3)δ 7.24(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57(d, J = 3.3 Hz,1H).
THF(10mL)中の2-クロロチアゾール(102)(480mg、4.0mmol)の溶液を-78℃に冷却して、ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム(1.68mL、4.2mmol)滴で、20分かけて、温度を-75℃未満に維持しながら処理した。添加の完了後、混合物を-78℃で15分間攪拌して、次いでTHF(5mL)中の2-クロロ-6-メチルフェニルイソシアネート(4.4mmol)の溶液で処理した。混合物を-78℃で2時間攪拌して、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、室温まで暖めてEtOAcとH2Oに分けた。EtOAc層を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)真空下で濃縮し黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して黄白色固体の化合物103を得た(0.95g、83%)。LCMS: 286 [M+1]+. 1H NMR(DMSO-d6): δ 2.22 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 6.3, J = 3.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.40 (s, 1H.
DMF(5mL)中の2-クロロ-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール(103)(0.57g、2.0mmol)の溶液を60%NaH(2.4mmol)で処理して、室温で30分間攪拌した。混合物を4-メトキシ塩化ベンジル(0.38g、2.4mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.15mg、0.40mmol)で処理し、次いで室温で16時間攪拌した。混合物をH2OとEtOAcに分け、次いでEtOAc層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体の化合物104を得た(0.50g、62%)。LCMS: 429 [M+Na]+. 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.1 Hz,1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.44(m, 3H).
4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(105)(20.0g、120mmol)の溶液を水酸化アンモニウム(50mL)が入ったチューブに移した。チューブを密封して、125〜128℃で10時間加熱した。冷却後、チューブを開いて、反応混合物(粗い白色結晶)を濾過して、白色固体の生成化合物106を得た(12.4g、70%)。LCMS: 144 [M+1]+ 1H NMR(DMSO-d6): δ 2.27 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 7.08(s, 2H).
4-アミノ-6-クロロ-2-メチルピリミジン(106)(14.0mg、0.10mmol)を、0℃で30分間かけてTHF(30mL)中のNaH(60%分散液、0.30mmol)の懸濁液に分けて添加して、次いで部分的に化合物104(41.0mg、0.10mmol)で処理した。得られた混合物を4時間還流し、室温に冷却してH2O(10mL)で希釈した。混合物を、1N HCl(5mL)で酸性化してEtOAc(3x10mL)で抽出した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)蒸発させた。カラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、黄白色固体の化合物107を得た(41mg、80%):1H NMR(DMSO-d6): δ 1.72 (s,3H), 2.45 (s,3H), 3.71(s, 3H), 4.40 (d, J = 14.1 Hz, 1H)5.19 (d, J = 13.8 Hz,1H), 6.81 (m,3H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8, Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 12.07 (ds,1H).
CH2Cl2中の50%のTFA(50mL)中に溶解した化合物107(10.0g、19.5mmol)の溶液をトリフリン酸(triflic acid)(10.0g、67.5mmol)で処理した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を砕いた氷(150g)に注いだ。得られた固体を濾過して回収し、黄色固体の化合物108を得た(5.6g、87%)。1H NMR(DMSO-d6): δ 2.21 (s,3H), 2.39 (s, 3H), 6.07 (m, 1H), 7.26 (m,2H), 7.37 (d, J = 6.6 Hz ,1H), 8.20 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.47 (s, 1H).
化合物108(2.60g、6.6mmol)、ピペラジン(5.60g、66.0mmol)、炭酸カリウム(1.82g、13.2mmol)およびDMF(15mL)の混合物を、135℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を水、アセトンおよび酢酸エチルで順番に洗浄し、黄白色の表題の化合物109を得た(1.8g、64%):LCMS: 444 [M+1]+.
化合物109(0.31g、0.70mmol)、エチル2-ブロモアセテート(117mg、0.70mmol)、トリエチルアミン(0.28g、0.70mmol)およびDMF(5mL)の混合物を35℃で2分間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、さらに精製することなく次の工程に直接使用する白色固体の表題の化合物110-1を得た(333mg、90%):LCMS: 530 [M+1]+.
メタノール(24mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(4.67g、67.0mmol)の攪拌した溶液に、0℃でメタノール(14mL)中の水酸化カリウムの溶液(5.61g、100.0mmol)を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌して0℃で静置した。得られた沈殿物を単離して、溶液を調製して遊離ヒドロキシルアミンを得た。
工程2a. メチル3-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート(化合物110-2)
化合物110-1(実施例1)について記載したものと同様の手順を用いて、化合物109(0.35g、0.79mmol)、メチル3-ブロモプロパノエート(0.13g、0.78mmol)、DIEA(0.21g、1.58mmol)およびDMF(5mL)から、黄白色固体の表題の化合物110-2を調製した(0.31g、74%)。:LCMS: 530[M+1]+.
化合物1(実施例1)について記載したものと同様の手順を用いて、化合物110-2(0.31g、0.59mmol)から、白色固体の表題の化合物2を調製した(60mg、19%):LCMS: 531 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50(m, 4H), 6.05 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
工程3a. エチル4-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノエート(化合物110-3)
化合物110-1(実施例1)について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109(0.25g、0.56mmol)、エチル4-ブロモブタノエート(0.12g、0.56mmol)、DIEA(0.15g、0.56mmol)およびDMF(5mL)から、黄白色固体の表題の化合物110-3を調製した(0.22g、71%):LCMS: 558 [M+1]+.
化合物1(実施例1)について記載したものと同様の手順を用いて、化合物110-3(0.22g、0.40mmol)から、白色固体の表題の化合物3を調製した(30mg、14%):LCMS: 545 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.69 (m, 2H), 2.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (t, J = 6.9, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.52 (m, 4H) , 6.06 (s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.36(m, 1H), 8.23(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.90(s, 1H), 10.37(s, 1H), 11.50(s, 1H).
工程4a. メチルメチル5-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタノエート(化合物110-4)
化合物110-1(実施例1)について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109(0.24g、0.54mmol)、メチル5-ブロモペンタノエート(0.12g、0.60mmol)、DIEA(1.54g、1.20mmol)およびDMF(3mL)から、黄白色固体の表題の化合物110-4を調製した(120mg、39%):LCMS: 558 [M+1]+.
化合物1(実施例1)に記載されるものと同様の手順を用いて、化合物110-4(120mg、0.22mmol)から、白色固体の表題の化合物4を調製した(30mg、25%):LCMS: 559 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (m, 7H), 3.47 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.1 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 8.23(s, 1H), 9.93(s, 1H).
工程5a. エチル6-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキサノエート(化合物110-5)
化合物110-1(実施例1)について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109(0.22g、0.495mol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(0.12g、0.495mmol)、炭酸カリウム(0.22g、1.60mmol)およびDMF(5mL)から、褐色固体の表題の化合物110-5を調製した(120mg、41%):LCMS: 586 [M+1]+.
化合物1(実施例1)について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110-5(120mg、0.20mmol)から、白色固体の表題の化合物5を調製した(30mg、26%):LC-MS: 573 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 7H), 3.47 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
工程6a. 2-(6-(2-アミノエチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド(化合物201)
エタン-1,2-ジアミン(50mL)中の化合物108(3.0g、7.6mmol)の溶液を80℃に加熱して、10時間攪拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮して、残渣をH2OとEtOAcに分けた。EtOAc層を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮して褐色固体の表題の化合物201を得た(1.3g、40%)。LC-MS: 418 [M+1]+, H-NMR (DMSO-d6): δ 1.86 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.4, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
DMF(15mL)中の化合物201(0.50g、1.2mmol)の溶液に、エチル2-ブロモアセテート(0.2g、1.2mmol)およびK2CO3(41mg、0.3mmol)を添加した。反応物を30℃で2時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して黄白色固体の表題の化合物202-7を得た(110mg、22%):LC-MS: 504 [M+1]+.
化合物1(実施例1)について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-7(110mg、0.29mmol)から、黄白色固体の表題の化合物7を調製した(42mg、37%):LC-MS: 491 [M+1]+, H-NMR (DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 3.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.1, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
工程7a. エチル7-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘプタノエート(化合物110-6)
化合物110-1(実施例1)に記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109(0.22g、0.50mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(0.12g、0.506mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.13g、1.00mmol)およびDMF(5mL)から、褐色固体の表題の化合物110-6を調製した(176mg、59%):LCMS: 600 [M+1]+.
化合物1(実施例1)に記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110-6(40mg、0.067mmol)から、白色固体の表題の化合物6を調製した(32mg、82%):LC-MS: 587 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (ds, 7H), 3.48 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.63 (ds, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
工程8a. メチル3-(2-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)エチルアミノ)プロパノエート(化合物202-8)
化合物202-7(実施例6)について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物201(1.08g、2.6mol)、メチル4-ブロモブタノエート(0.44g、2.6mmol)およびK2CO3(0.44mg、5.2mmol)から、白色固体の表題の化合物202-8を調製した(400mg、31%):LCMS 504 [M+1]+ .H-NMR ((DMSO-d6): δ 2.22 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz , 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
化合物1(実施例1)について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-8(51mg、0.10mmol)から、灰白色固体の表題の化合物8を調製した(30mg、60%):LCMS 505 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6), δ 2.13 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.21(m, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).
工程9a. エチル6-(2-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)エチルアミノ)ヘキサノエート(化合物202-11)
化合物202-7(実施例6)について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物201(0.50g、1.2mol)、エチルエチル6-ブロモヘキサノエート(0.27g、1.2mmol)およびK2CO3(41mg、0.3mmol)から、黄白色固体の表題の化合物202-11を調製した(100mg、17%):H-NMR (CDCl3): δ 1.24 (m, 5H), 1.41 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.34 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.46 (ds, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.29(m, 3H), 8.15 (s, 1H).
化合物1(実施例1)について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-11(100mg、0.18mmol)から、灰白色固体の表題の化合物11を調製した(34mg、33%):LCMS 547 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6), δ 1.25 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz 2H), 2.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (ds, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 8.19 (s,1H), 9.8 (s,1H), 10.4 (ds, 1H).
工程10a. メチル6-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ヘキサノエート(化合物301-23)
化合物108(240mg、0.61mmol)、DMAC(15mL)、KOH(170mg、3.05mmol)およびメチル6-アミノヘキサノエート(554mg、3.05mmol)の溶液を120℃で12時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、濾過して乾燥させ、さらに精製することなく次の工程に直接使用する黄白色粉体の粗製化合物301-23を得た(88mg、30%)。LCMS: 503 [M+1] +.
化合物301-23(88mg、0.18mmol)と新しく調製したNH2OHメタノール溶液(1.77M、2.10mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を、AcOHでpH=7.0に調整し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色粉体の表題の化合物23を得た(25mg、29%):LCMS: 504 [M+1] +; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=2.1, J= 7.2 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.13 (brs, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.26 (m, 2H).
工程11a. メチル7-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ヘプタノエート(化合物301-24)
化合物301-23(実施例10)について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物108(240mg、0.61mmol)、DMAC(15mL)、KOH(170mg、3.05mmol)およびメチル7-アミノヘプタノエート(596mg、3.05mmol)から、粗製の黄白色固体の表題の化合物301-24を調製した(120mg、38%):LCMS: 517 [M+1]+.
化合物23(実施例10)について記載したものと同様の手順を用いて、化合物301-24(120mg、0.23mmol)および新しく調製したヒドロキシアミンメタノール溶液(1.77M、3.28mL)から、白色固体の表題の化合物24を調製した(35mg、30%):m.p. 150.7℃(分解)、LCMS: 518 [M+1] +; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J=2.1, J= 7.2 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.14 (brs, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.27 (m, 4H).
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つの手順を用いてアッセイし得る:
化合物がチロシンキナーゼ(Abl1、Src、c-KitおよびPDGFR-β)活性を阻害する能力は、HTScanTMReceptor Kinase Assay Kits(Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)を使用してアッセイする。Abl1チロシンキナーゼは、アミノ末端にGSTタグを有するヒトAbl1(Pro118-Ser553)(GenBank受託番号NM_005157)を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を使用して製造されるGSTキナーゼ融合タンパク質から、部分的に精製された形態で得られる。Srcチロシンキナーゼは、アミノ末端にGSTタグを有する完全長ヒトSrc(Met1-Leu536)(GenBank受託番号NM_005417)を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を使用して製造されるGSTキナーゼ融合タンパク質から、部分的に精製された形態で得られる。c-Kitチロシンキナーゼは、アミノ末端GSTタグを有するヒトc-Kit(Thr544-Val976)を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を使用して製造されるGSTキナーゼ融合タンパク質から、部分的に精製された形態で得られる。PDGFR-βチロシンキナーゼは、アミノ末端でGST-HIS6-トロンビン切断部位と融合したヒトPDGFR-βc-DNA(GenBank受託番号NM_002609)断片(Arg561-Leu1106)を含有する構築物からバキュロウイルス発現系を使用して製造された。タンパク質は、グルタチオン-アガロースを使用して、ワンステップアフィニティークロマトグラフィーにより精製される。抗ホスホチロシンモノクローナル抗体、P-Tyr-100を使用して、ビオチニル化基質ペプチド(Abl1およびSrc、ビオチンシグナル伝達タンパク質(Tyr160);c-Kit、ビオチニル化KDR(Tyr996);PDGFR-βビオチニル化-FLT3(Tyr589))のリン酸化を検出する。60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3VO4、1.5mMペプチド、および50ng EGFレセプターキナーゼ中で酵素活性を試験する。DELFIA(登録商標)Europium-標識抗マウスIgG(PerkinElmer, #AD0124)、DELFIA(登録商標)増強溶液(PerkinElmer, #1244-105)、およびDELFIA(登録商標)ストレプトアビジンコート、96ウェルプレート(PerkinElmer, AAAND-0005)からなるDELFIAシステム(PerkinElmer, Wellesley, MA)を使用して、結合した抗体を検出する。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位(RFU)として記録する。データはGraphPad Prism(v4.0a)を用いてプロットし、IC50はシグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算した。
HDAC蛍光測定アッセイキット(AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA)を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングする。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得る。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定して、相対蛍光単位(RFU)として記録する。GraphPad Prism(v4.0a)を使用してデータをプロットし、シグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算する。
Claims (22)
- 式(I)または(II):
[式中、
Czは、任意に置換されたピリミジン−4,6−ジイルまたは任意に置換されたピリミジン−1,4−ジイルである;
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである;
X3はNHである;
Z2はOまたはSである;
Y2はNである;
R 21は水素または脂肪族である;
Bは、直接結合、あるいは直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルへテロアリール、アルケニルへテロアリール、またはアルキニルへテロアリールであり、ここで、1つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO 2 、N(R 13 )、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環によって中断または終結され得る;ここでR 13 は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
Cは、
(式中、WはOである; Yは非存在である; ZはNである; R7 は非存在である;R9 はOR'であり、R'は水素またはアシルである;R 8 は水素である)である]
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 式(III):
(式中、R4は水素、脂肪族または置換脂肪族である; C、B、Y2、Z2、ArおよびR21は請求項1で先に規定される通りである)
で表される請求項1記載の化合物。 - 式(IV):
(式中、nは1〜9である; R'、R 8 、Z2、ArおよびR21は請求項1で規定される通りである)
で表される請求項1記載の化合物。 - R'がHであり、nが1〜6であり、Z 2 がSであり、R 21 がHであり、Arが2−クロロ−6−メチルフェニルである、請求項3記載の化合物。
- 式(V):
(式中、mおよびnは独立して1〜9である; R18は独立して水素または脂肪族である; R'、Z2、Ar、R8、およびR21は請求項1で先に規定される通りである)
で表される請求項1記載の化合物。 - mが1であり、nが1〜6であり、R 18 がHであり、R'がHである、請求項5記載の化合物。
- mが1であり、nが1〜6であり、R 18 がHまたはCH 3 であり、R'がHであり、Z 2 がSであり、Arが2−クロロ−6−メチルフェニルであり、R 21 がHである、請求項5記載の化合物。
- 式(VI):
(式中、mは0〜9である; WはO、NH、アルキルアミノ、S、SO、またはSO2である; Z2、Ar、R'、R8、およびR21は請求項1で規定される通りである)
で表される請求項1記載の化合物。 - mが2〜5であり、WがOまたはNHであり、R'がHであり、Z 2 がSであり、Arが2−クロロ−6−メチルフェニルであり、R 21 がHである、請求項8記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 式XV:
(式中、mは0〜9であり、R 21 、Z 2 およびArは請求項1に規定されるとおりである)
により表される、請求項1記載の化合物。 - mが2〜6であり、Z2がSであり、R21がHであり、Arが2−クロロ−6−メチルフェニルである、請求項10記載の化合物。
- 化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 式(VII):
(式中、
M1は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである;
M2は、非存在、C1〜C6アルキル、O、NH、アルキルアミン、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリール、アリール、またはC=Oである;
M3は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、C=O、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである;
M4は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである;
M5は、非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである;
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;
R 21 は、水素または脂肪族である;
Z 2 はOまたはSである;
R 1 は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF 3 、CN、N 3 、NO 2 、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される;
R'は水素またはアシルである;
R 8 は水素である)
で表される請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 式(VIII):
(式中、
M1は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである;
M2は、非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、O、NH、アルキルアミン、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである;
M3は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、S、SO、SO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである;
M4は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、CO、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである;
M5は、非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである;
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;
R 21 は、水素または脂肪族である;
Z 2 はOまたはSである;
Yは非存在である;
R 7 は非存在である;
R'は水素またはアシルである;
R 8 は水素である)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 表A:
に示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 活性成分として請求項1〜15いずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 治療の必要がある被験体におけるチロシンキナーゼ関連疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項1〜15いずれか記載の化合物の使用。
- チロシンキナーゼが、Bcr-Abl、src、c-kitおよび血小板由来成長因子レセプターチロシンキナーゼPDGFbからなる群より選択される、請求項17記載の使用。
- 前記チロシンキナーゼ関連疾患または障害が細胞増殖性障害である、請求項17記載の使用。
- 前記細胞増殖性障害が、乳頭腫、神経膠芽細胞腫、カポジ肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、星状細胞腫、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病からなる群より選択される、請求項19記載の使用。
- 治療の必要がある被験体におけるHDAC媒介疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜15いずれか記載の化合物の使用。
- 治療の必要がある被験体におけるチロシンキナーゼおよびHDACの両方によって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜15いずれか記載の化合物の使用。
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