JP6535670B2 - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と免疫調節薬の組合せ - Google Patents

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Description

関連出願への相互参照
本出願は米国仮特許出願シリアル番号６１／９１１，０８６（２０１３年１２月３日出願）、６２／０６１，３６８（２０１４年１０月８日出願）の優先権を主張するものであり、それらの全文は参照することにより本願に組み入れられたものとする。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はリンパ腫における魅力的な治療標的であるが、残念なことに、非選択的ＨＤＡＣ阻害剤は患者に用量制限毒性をもたらす。
レナリドマイド及びポマリドマイド（ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）を含む免疫調節（ＩＭｉＤ）クラスの薬物は種々のリンパ腫モデルで抗リンパ腫特性を示し、リンパ腫患者に臨床活性を示す。
上記療法による用量制限毒性を理由に当該技術分野ではリンパ腫に関してより有効かつより低毒性の組成物及び治療方法のニーズが継続している。これらのニーズを満たすために、本発明は、リンパ腫治療のためのＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬からなる医薬組合せと治療方法を提供するものである。本発明の医薬組合せと方法は忍容性が高く、以前の治療方法の用量制限毒性を示さない。
本発明は、それを必要とする対象におけるリンパ腫治療用の医薬組合せを提供するものである。また、本発明は、それを必要とする対象におけるリンパ腫治療方法を提供するものである。
いくつかの実施形態は、それを必要とする対象におけるリンパ腫治療用のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む組合せを提供する。例えば、本発明の実施形態は、治療的有効量のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬剤的に許容される塩及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）またはその薬剤的に許容される塩を含むリンパ腫治療用の医薬組合せを提供する。本発明の追加的な実施形態は、治療的有効量のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬剤的に許容される塩、及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）またはその薬剤的に許容される塩を含むリンパ腫を治療するための医薬組合せであって、１つまたは両方の化合物の単独投与では効果がないが、併用投与で効果がある投与量で投与される医薬組合せを提供する。
他の実施形態は、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む有効量の組合せを対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法を提供する。例えば、本発明の実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬剤的に許容される塩及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）またはその薬剤的に許容される塩を含む治療的有効量の組合せを、それを必要とする対象に投与することを含む、リンパ腫の治療方法を提供する。
具体的な実施形態では、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式Ｉの化合物
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択でＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−６−アルキルによって置換されてもよく、
及び、Ｒは、ＨまたはＣ１−６−アルキルである。
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
更に他の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
他の具体的な実施形態では、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式ＩＩの化合物、
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
ＲｘとＲｙは、それぞれに結合する炭素と共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
それぞれのＲＡは、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２であり、
ｍは、０、１または２である。
好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
他の好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
組合せ及び／または方法のいくつかの実施形態において、免疫調節薬は式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
ＸとＹの１つは、Ｃ＝Ｏ、ＸとＹの他の１つは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである。
好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
更に他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬は薬剤的に許容される担体と共に投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬は別々の剤形で投与される。他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬は単一剤形で投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬は異なる時間で投与される。他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬は実質的に同じ時間で投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤とＩＭｉＤの併用はそれを必要とする対象の治療で相乗効果を実現する。
組合せ及び／または方法のいくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式Ｉの化合物、
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択でＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−６−アルキルによって置換されてもよく、
及び、Ｒは、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
ＸとＹの１つは、Ｃ＝Ｏ、ＸとＹの他の１つは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである。
組合せ及び／または方法の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
組合せ及び／または方法の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
組合せ及び／または方法の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
組合せ及び／または方法の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
組合せ及び／または方法のいくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式ＩＩの化合物
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
ＲｘとＲｙは、それぞれに結合する炭素と共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
それぞれのＲＡは、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２であり、
ｍは、０、１または２であり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
ＸとＹの１つは、Ｃ＝Ｏ、ＸとＹの他の１つは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである。
組合せ及び／または方法の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、：
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
組合せ及び／または方法の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、：
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
組合せ及び／または方法の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
組合せ及び／または方法の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、：
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
本発明の実施形態は、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬を含む組合せを投与することによる細胞周期の進行を減少させる方法を含む。
本発明の別の実施形態は、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬を含む組合せを投与することによる細胞のアポトーシスを増加させる方法を含む。
本発明の更なる実施形態は、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬を含む組合せを投与することによる癌の転写制御因子を抑制する方法を含む。
他の目的、特徴及び利点は、以下の明細書の詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明と具体例は、明細書の詳細な説明から発明の趣旨及び範囲内のさまざまな変化または改良は当業者には自明であるため図表のみを提示する。更に、例は発明の原理を示す。
図１Ａ〜Ｆは、ＨＤＡＣ６阻害剤とＩＭｉＤによるＭｉｎｏマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗プロットを示す。図１Ａは、化合物Ａとレナリドマイド（上側）またはポマリドミド（下側）のどちらかによるＭｉｎｏ ＭＣＬ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗プロットを示す。図１Ｂは、化合物Ｂとレナリドマイド（上側）またはポマリドミド（下側）のどちらかによるＭｉｎｏ ＭＣＬ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗プロットを示す。図１Ｃは、化合物Ｃとレナリドマイド（上側）またはポマリドミド（下側）のどちらかによるＭｉｎｏ ＭＣＬ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗プロットを示す。図１Ｄは、化合物ＡとポマリドミドによるＪｅｋｏ１ ＭＣＬ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗プロットを示す。図１Ｅは、化合物Ｂとレナリドマイド（上側）またはポマリドミド（下側）のどちらかによるＪｅｋｏ１ ＭＣＬ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗プロットを示す。図１Ｆは、化合物Ｃとレナリドマイド（上側）またはポマリドミド（下側）のどちらかによるＪｅｋｏ１ ＭＣＬ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗プロットを示す。併用係数（ＣＩ）値が１未満のデータ点は、細胞生存率の相乗的減少を生じる治療併用を示す。 図２Ａは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）または化合物Ｂと、どちらかのＩＭｉＤの併用による４日間のＪｅｋｏ１マントル細胞リンパ腫細胞治療の細胞周期阻害への影響を示す。細胞周期進行の更なる減少をもたらした、どちらかのＩＭｉＤとの併用治療は増殖の減少と一致する。図２Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）または化合物Ａと、どちらかのＩＭｉＤの併用による４日間のＭｉｎｏマントル細胞リンパ腫細胞治療の細胞周期阻害への影響を示す。細胞周期進行の更なる減少をもたらした、どちらかのＩＭｉＤとの併用治療は増殖の減少と一致する。図２Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）または化合物Ｂと、どちらかのＩＭｉＤの併用による４日間のＭｉｎｏマントル細胞リンパ腫細胞治療の細胞周期阻害への影響を示す。細胞周期進行の更なる減少をもたらしたどちらかのＩＭｉＤとの併用治療は、増殖の減少と一致する。 図３Ａは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）または化合物Ａと、どちらかのＩＭｉＤの併用による４日間のＪｅｋｏ１マントル細胞リンパ腫細胞治療のアポトーシス誘発への影響を示す。どちらかのＩＭｉＤの併用治療は細胞アポトーシスの相乗的増加をもたらした。図３Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）または化合物Ｂとポマリドミドとの併用による４日間のＪｅｋｏ１マントル細胞リンパ腫細胞治療のアポトーシス誘発への影響を示す。どちらかのＩＭｉＤとの併用治療は細胞アポトーシスの相乗的増加をもたらした。 図４は、化合物Ａとポマリドミドの併用が、いずれも癌における重要な転写制御因子であるＭＹＣ、ＩＲＦ４及びＩＫＺＦ３の発現の更なる抑制につながったことを示すＪｅｋｏ１マントル細胞リンパ腫細胞の免疫ブロットの図である。アポトーシスのマーカー（切断されたＰＡＲＰ）も併用治療によって増加した。
本願発明は、一般に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む組合せ及びリンパ腫の治療方法に関する。
定義
本発明を説明するために使用する種々の用語の定義を下記に記載する。これらの定義は、具体例で制限の断りがない限り、個別または集団の一部として明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用する。
用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、一般に１０％、５％または１％にすぎない予想される変化を示す。例えば、「ａｂｏｕｔ ２５ｍｇ／ｋｇ」は一般に、最も広い意味で２２．５〜２７．５ｍｇ／ｋｇ、すなわち２５±２．５ｍｇ／ｋｇを示すであろう。
用語「アルキル」は、特定の実施形態で１〜６個または１〜８個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素部分のそれぞれを指す。Ｃ１−６アルキル部分の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル部分が挙げられる。Ｃ１−８アルキル部分の例として、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル及びオクチル部分が挙げられる。
アルキル置換基の炭素原子数は、接頭語「Ｃｘ−ｙ」で示され場合があり、ｘは置換基の炭素の最小数、ｙは最大数である。同様に、Ｃｘ鎖は、ｘの炭素原子を含むアルキル鎖を意味する。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル部分を指す。
用語「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」は、単環式または多環式の飽和または一部飽和の炭素環化合物から誘導される一価の基を意味する。Ｃ３−８−シクロアルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。Ｃ３−１２−シクロアルキルの例として、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。また、単一の水素原子の除去によって少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ単環式または多環式炭素環化合物から誘導される一価の基も企図されている。そのような基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
用語「アリール」は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル（ｉｄｅｎｙｌ）などを含む１つ以上の芳香環、縮合または非縮合環を有する単環式または多環式炭素環系を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜１６個の炭素原子を有する。
用語「ヘテロアリール」は、単環式、または多環式（例えば、２環または３環以上）縮合または非縮合部分、あるいは環系を指し、１個以上の環形成原子は酸素、硫黄または窒素のようなヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、約１〜６個の炭素原子を有し、更なる実施形態では１〜１５個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１６個の環原子を含み、その１個の環原子は酸素、硫黄及び窒素から選択され、０個、１個、２個または３個の環原子は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される追加的ヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールとしては、これらに限定されるものではないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、アクリジニルなどが挙げられる。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のようなハロゲンを指す。
用語「組合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本開示に記載した治療的症状または障害を治療するための２つまたはそれ以上の治療薬を意味する。そのような治療薬の組合せは、単一錠剤、カプセルまたは静脈注射用溶液の形態でもよい。しかし、用語「組合せ」は、２つまたはそれ以上の治療薬が別々の錠剤、カプセルまたは静脈注射溶液であるときもその事態を包含する。同様に、用語「組合せ療法」は、本開示に記載した治療的症状または障害を治療するための２つまたはそれ以上の治療薬の投与を指す。そのような投与は、固定した活性成分比をもつ単一カプセルまたは複数カプセル、あるいは、個々の活性成分に対して別々の容器（例えば、カプセル）など実質的同時投与様式でのこれらの治療薬の同時投与を含む。加えて、そのような投与は、個々の治療薬タイプを、ほぼ同時または異なる時間に逐次的様式で使用することも含む。いずれの場合も、治療レジメンは本明細書に記載した症状または障害の治療で薬剤併用の有益な効果を提供するであろう。
用語「ＨＤＡＣ」は、コアヒストンのリジン残基からアセチル基を除去することで、凝縮したかつ転写的にサイレンス化されたクロマチンを形成する酵素のヒストンデアセチラーゼを指す。現在、４群に分類化される１８個のヒストンデアセチラーゼが知られている。クラスＩ ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ８を含み、酵母ＲＰＤ３遺伝子と近縁である。クラスＩＩ ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９及びＨＤＡＣ１０を含み、酵母Ｈｄａ１遺伝子と近縁である。クラスＩＩＩ ＨＤＡＣはサーチュインとしても知られ、Ｓｉｒ２遺伝子と近縁であり、ＳＩＲＴ１−７を含む。クラスＩＶ ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１１のみを含み、クラスＩとＩＩ ＨＤＡＣ両方の特徴を有する。用語「ＨＤＡＣ」は、特に断りがない限り、１８個の周知のヒストンデアセチラーゼのうちいずれか１個または複数を指す。
用語「ＨＤＡＣ６特異的」は、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２のような任意の他タイプのＨＤＡＣ酵素より実質的に大きな規模、例えば、５Ｘ、１０Ｘ、１５Ｘ、２０Ｘ以上で化合物がＨＤＡＣ６に結合することを意味する。すなわち、化合物が任意の他タイプのＨＤＡＣ酵素以上にＨＤＡＣ６に選択的である。例えば、ＨＤＡＣ６に結合してＩＣ５０が１０ｎＭであり、ＨＤＡＣ１に結合してＩＣ５０が５０ｎＭの化合物はＨＤＡＣ６特異的である。他方、ＨＤＡＣ６に結合しＩＣ５０が５０ｎＭであり、ＨＤＡＣ１に結合してＩＣ５０が６０ｎＭの化合物はＨＤＡＣ６特異的でない。
用語「阻害剤」は、用語「アンタゴニスト」と同義である。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
本発明は、それを必要とする対象におけるリンパ腫治療用の医薬組合せを提供するものである。また、本発明は、それを必要とする対象におけるリンパ腫治療方法を提供するものである。
本発明の組合せ及び方法は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含む。ＨＤＡＣ阻害剤は任意のＨＤＡＣ阻害剤でもよい。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は、特定のタイプのヒストンデアセチラーゼ酵素に選択的または非選択的であり得る。好ましくは、ＨＤＡＣ阻害剤は選択的ＨＤＡＣ阻害剤である。より好ましくは、ＨＤＡＣ阻害剤はＨＤＡＣ６阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式Ｉの化合物
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択でＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−６−アルキルによって置換されてもよく、
及び、Ｒは、ＨまたはＣ１−６−アルキルである。
代表的な式Ｉの化合物としては、これらに限定されないが、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
式Ｉに従った選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の調製と特性は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１９８２号で提供されており、参照によって全体の内容が本願に組み込まれる。
他の実施形態では、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式ＩＩの化合物
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
ＲｘとＲｙは、それぞれに結合する炭素と共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
それぞれのＲＡは、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２であり、
ｍは、０、１または２である。
代表的な式ＩＩの化合物としては、これらに限定されないが、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
式ＩＩに従った選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の調製と特性は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６０７９１号で提供されており、これらの出願の全文は、参照することにより組み入れられたものとする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載した化合物は非溶媒和である。他の実施形態では、１つ以上の化合物は溶媒和形態である。溶媒化合物は、当該技術分野で公知な水、エタノールなどの任意の薬剤的に許容される溶媒でもよい。
免疫調節薬（ＩＭｉＤ）
本発明の組合せ及び方法は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む。ＩＭｉＤは任意の免疫調節薬でもよい。好ましくは、ＩＭｉＤは式ＩＩＩのサリドマイドである。
いくつかの実施形態では、免疫調節薬は式ＩＩＩの化合物
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
ＸとＹの１つは、Ｃ＝Ｏ、ＸとＹの他の１つは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである。
代表的な式ＩＩＩの化合物としては、これらに限定されないが、化合物Ｅ、化合物Ｆ、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩が挙げられる。
式ＩＩＩに従った免疫調節薬の調製と特性は、米国特許第５，６３５，５１７、第６，２８１，２３０号、第６，３３５，３４９号及び第６，４７６，０５２号ならびに国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１３３７５号で提供されており、それぞれは全てが参照によって本願に組み込まれたものとする。
いくつかの実施形態では、明細書に記載した化合物は非溶媒和である。他の実施形態では、１つ以上の化合物は溶媒和形態である。溶媒化合物は、当該技術分野で公知な水、エタノールなどの任意の薬剤的に許容される溶媒でもよい。
組合せ／医薬組合せ
本発明は、それを必要とする対象におけるリンパ腫治療用の医薬組合せを提供するものである。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象におけるリンパ腫治療用のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む組合せを提供する。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＨＤＡＣ６阻害剤である。具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式Ｉの化合物
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
更に他の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
他の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式ＩＩの化合物
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
他の好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
組合せのいくつかの実施形態では、免疫調節薬は式ＩＩＩの化合物
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
更に他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
１つの実施形態において、本発明は、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤と免疫調節薬を含む併用療法であって、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式Ｉの化合物、
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択でＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−６−アルキルによって置換されてもよく、
及び、Ｒは、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
ＸとＹの１つは、Ｃ＝Ｏ、ＸとＹの他の１つは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである。
組合せの具体的実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
別の実施形態において、本発明は、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤と免疫調節薬を含む併用療法であって、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式ＩＩの化合物、
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
ＲｘとＲｙは、それぞれに結合する炭素と共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
それぞれのＲＡは、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２であり、
ｍは、０、１または２であり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物
Figure 0006535670
 または、その薬剤的に許容される塩であり、
上式において、
ＸとＹの１つは、Ｃ＝Ｏ、ＸとＹの他の１つは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである。
併用の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、：
Figure 0006535670
 またはその薬剤的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は中性型で表されるが、いくつかの実施形態では、これらの化合物は薬剤的に許容される塩の形態で使用される。本明細書で使用するとき、「薬剤学的に許容される塩」は、開示化合物の誘導体を指し、親化合物は既存の酸または塩基部分の塩形態への変換によって修飾される。薬剤的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。本発明の薬剤的に許容される塩は、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来型無毒性塩を含む。本発明の薬剤的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を、水または有機溶媒または水及び有機溶媒の混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製してもよく、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５， ｐ． １４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６， ２ （１９７７）に見いだされ、それぞれは、その全てが参照によって本願に組み入れられたものとする。
投与／投与量
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤（式Ｉまたは式ＩＩの化合物）は免疫調節薬（式ＩＩＩの化合物）と同時に投与される。同時投与は、一般的に両方の化合物が正確に同じ時間に患者に入ることを意味する。しかし、同時投与はＨＤＡＣ阻害剤とＩＭｉＤが異なる時間に患者に入る可能性も含み、その時間差は十分に小さく、初回に投与する化合物は、２回目に投与する化合物が入る前に患者に効いてしまう時間では提供されない。そのような遅延時間は、一般的に１分未満に相当し、より典型的には３０秒未満である。化合物が溶液状態にある１例では、化合物の組合せを含む溶液を投与することで同時投与を実現できる。別の例では、１つの溶液はＨＤＡＣ阻害剤を含み、他の溶液はＩＭｉＤを含む別々の溶液の同時投与を用いることができる。化合物が固形状態にある１例では、化合物の組合せを含む組成物を投与することで同時投与を実現できる。あるいは、１つの組成物はＨＤＡＣ阻害剤を含み、他の組成物はＩＭｉＤを含む２つの別々の組成物を投与することで同時投与が実現できる。
他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤とＩＭｉＤは同時に投与されない。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＩＭｉＤの前に投与される。他の実施形態では、ＩＭｉＤはＨＤＡＣ阻害剤の前に投与される。非同時投与における時間差は、１分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、２４時間、３６時間または４８時間より大きくてもよい。他の実施形態では、初回に投与する化合物は、２回目に投与する化合物が投与される前に患者に効いてしまう時間に提供される。一般に、時間差は、初回投与化合物が、患者においてその効果が完了する時間を超えて、または、初回投与化合物が、患者において完全または実質的に除去あるいは不活性化される時間を超えて拡大しない。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬の１つまたは両方が治療的有効量または規定の投与量で投与される。「治療的有効量」は、単独で患者に投与したときにリンパ腫を効果的に治療するＨＤＡＣ６阻害剤（式Ｉまたは式ＩＩの化合物）または免疫調節薬（式ＩＩＩの化合物）の量である。所与の事例で、特定の患者について判明した「治療的有効量」は、たとえそのような投与量が開業医によって「治療的有効量」とみなされても、考慮下にある疾患または症状で同様に治療した１００％患者に有効でなくてもよい。治療的有効量に相当する化合物の量は、癌のタイプ、癌のステージ、治療対象患者の年齢及びその他の事実に強く依存する。一般に、これらの化合物の治療的有効量は、上記に列挙した文献で支持されているように当該技術分野において周知である。
他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬の１つまたは両方は、治療的有効量または投与量で投与される。亜治療的有効量は、単独で患者に投与したときに意図した標的の生物活性を経時で完全に阻害しないＨＤＡＣ阻害剤（式Ｉまたは式ＩＩの化合物）または免疫調節薬（式ＩＩＩの化合物）の量である。
治療量または亜治療量で投与されるかどうかにかかわらず、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬の組合せはリンパ腫治療に有効でなければならない。例えば、亜治療量の式ＩＩＩ（免疫調節薬）の化合物は、仮に、式ＩまたはＩＩ（ＨＤＡＣ阻害剤）の化合物と併用したときに、その組合せがリンパ腫の治療に有効ならば有効量であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物の組合せはリンパ腫治療に相乗効果（相加効果より大きい）を示す。用語「相乗効果」は、単独で投与した個々の薬剤の効果の単純な相加より大きい効果、例えば、癌またはその兆候の症状進行を遅延する効果を産み出す、例えば、ＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤのような２つの薬剤の作用を意味する。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ ｅｑｕａｔｉｏｎ （Ｈｏｌｆｏｒｄ， Ｎ． Ｈ． Ｇ． ａｎｄ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ， Ｌ．Ｂ．， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． ６： ４２９−４５３ （１９８１））， ｔｈｅ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ （Ｌｏｅｗｅ， Ｓ． ａｎｄ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ， Ｈ．， Ａｒｃｈ． Ｅｘｐ． Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １１４： ３１３−３２６ （１９２６）） 及びｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ （Ｃｈｏｕ， Ｔ． Ｃ． ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ， Ｐ．， Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． ２２： ２７−５５ （１９８４））などの好適な手法で計算することができる。上記に示した個々の式は、実験データに使用して薬剤組合せ効果の評価を支援する対応グラフを作成できる。上記に示した式と関連する対応グラフは、濃度−効果曲線、イソボログラム曲線及び併用係数曲線である。
種々の実施形態では、使用される組合せ及び有効量に従って、化合物の組合せは癌の増殖を阻害し、癌の静止または実質的または完全な癌の退縮も達成することができる。
ＨＤＡＣ阻害剤とＩＭｉＤの量によってリンパ腫の有効な治療が得られる必要があるが、その量は、好ましくは併用したときに患者に過度に有毒でない量（すなわち、その量は、好ましくは医学ガイドラインで確立された毒性限度内である）である。いくつかの実施形態では、過度な毒性を回避するため、及び／またはリンパ腫のより有効な治療を提供するために合計の投与用量の制限が準備されている。通常、本明細書では量は１日当たりを考慮しているが、半日及び２日または３日周期も考慮される。
種々の投与量レジメンを使用してリンパ腫を治療してもよい。いくつかの実施形態では、毎日の投与量、例えば上記の任意の例示的投与量を３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日または１０日間、１日１回、２回、３回または４回投与する。癌のステージ及び重症度に従って、より短期の治療時間（例えば、最長５日間）を高投与量と共に用いてもよく、より長期の治療時間（例えば、１０日間以上、数週間または１か月以上）を低投与量と共に用いてもよい。いくつかの実施形態では、１日１回または２回の投与量を１日おきに投与する。いくつかの実施形態では、個々の投与量が一回量として輸送されるべきＨＤＡＣ阻害剤とＩＭｉＤの両方を含むが、他の実施形態では、個々の投与量が別々の投与量として輸送されるべきＨＤＡＣ阻害剤とＩＭｉＤのどちらかを含む。
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、または溶媒和形態、純粋な形態または適切な医薬組成物は、任意の許容された投与方式または当該技術分野で公知の薬剤を介して投与することができる。化合物は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈、筋肉内または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、直腸内に投与し得る。剤形は、例えば、錠剤、丸剤、軟または硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、坐薬、エアゾールなどの固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の剤形、好ましくは、正確な投与量で単一投与に好適な単位剤形があり得る。特定の投与経路は経口であり、治療対象の疾患の重症度に従って簡便に１日の薬剤投与計画を調整することができる。
上述のように、ＨＤＡＣ阻害剤とＩＭｉＤの医薬組合せは、単回の単位用量剤形または別々の剤形で投与することができる。したがって、句「医薬組合せ」は、単一の剤形または別々の剤形での２つの薬剤の組合せを含む。すなわち、明細書全体に記載した薬剤的に許容される担体または賦形剤は、単回単位用量でＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤと組合せることができるだけでなく、これらの化合物を別々に投与するときにＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤと個別に組合せることができる。
助剤及び賦活剤としては、例えば、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、乳化剤及び調合剤が挙げられる。微生物作用の回避は、一般にパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗細菌性及び抗かび剤によって提供される。砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤も含まれてよい。注射可能な医薬剤形の持続吸収は吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって実現できる。また、助剤は、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ブチルヒドロキシトルエンなどの湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤及び抗酸化剤を含む場合がある。
固体投与形態は、例えば、腸溶コーティング及びその他の当該技術分野で周知の被覆及びシェルで調製することができる。固体投与形態は、不透過（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ）剤を含んでもよく、また、腸管のある特定の一部に１つまたは複数の活性化合物を遅れて徐放させる組成物を含むこともできる。使用可能な包埋組成物の例は高分子物質及びワックスである。また、活性化合物は、適切な場合には、１つ以上の上述の賦形剤でマイクロカプセル化した形態でもよい。
経口投与用の液体剤形としては、薬理学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。そのような剤形は、明細書に記載したＨＤＡＣ阻害剤または免疫調節薬またはそれらの薬剤的に許容される塩と、例えば、担体中の水、食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、エタノールなど任意の医薬アジュバント：例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤：特に、油綿実油、落花生油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及び胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステルなどのオイル：または、これらの物質の混合物などを溶解し、分散させることで溶液または懸濁液を形成して調製する。
一般に、意図した投与形式に従って、薬剤的に許容される組成物は、明細書に記載した化合物またはその薬剤的に許容される塩の約１％〜約９９重量％、及び薬剤的に許容される賦形剤の９９％〜１重量％を含有するであろう。１例において、組成物は明細書に記載した化合物またはその薬剤的に許容される塩の約５％〜約７５重量％であり、残りは好適な医薬賦形剤であろう。
そのような剤形の実際の調製方法は、当業者には公知または自明であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄ．， （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９９０）を参照されたい。
治療方法
本発明は、本発明の医薬組合せを対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法に関する。したがって、本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬を含む治療有効量の組合せを対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法を提供するものである。
明細書で考慮される対象は、通常ヒトである。しかし、対象は、治療が望ましい任意の哺乳動物でよい。したがって、明細書に記載した方法はヒト及び獣医学応用の両方に適用できる。
用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、当該方法によって少なくとも異常な細胞増殖が軽減されていることを示す。例えば、この方法は、患者におけるリンパ腫増殖速度を減少させること、または、リンパ腫の継続的増殖またはリンパ腫の持続的増殖または拡大を予防すること、あるいはリンパ腫の全体範囲（ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅａｃｈ）を抑制することも可能である。
したがって、１つの実施形態では、本発明は、治療的有効量の化合物Ａまたはその薬剤的に許容される塩と化合物Ｅまたはその薬剤的に許容される塩を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法を提供するものである。
別の実施形態では、治療的有効量の化合物Ａまたはその薬剤的に許容される塩、化合物Ｆまたはその薬剤的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法がある。
別の実施形態では、治療的有効量の化合物Ｂまたはその薬剤的に許容される塩及び化合物Ｅまたはその薬剤的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法がある。
別の実施形態では、治療的有効量の化合物Ｂまたはその薬剤的に許容される塩及び化合物Ｆまたはその薬剤的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法がある。
別の実施形態では、治療的有効量の化合物Ｃまたはその薬剤的に許容される塩及び化合物Ｅまたはその薬剤的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法がある。
別の実施形態では、治療的有効量の化合物Ｃまたはその薬剤的に許容される塩及び化合物Ｆまたはその薬剤的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法がある。
別の実施形態では、治療的有効量の化合物Ｄまたはその薬剤的に許容される塩及び化合物Ｅまたはその薬剤的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法がある。
別の実施形態には、治療的有効量の化合物Ｄまたはその薬剤的に許容される塩及び化合物Ｆまたはその薬剤的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるリンパ腫の治療方法がある。
本発明のいくつかの実施形態では、対象は以前に免疫調節薬抵抗性であった。
本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬を含む組合せを投与することによる細胞周期の進行を減少させる方法に関する。
本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬を含む組合せを投与することによる細胞アポトーシスを増加させる方法に関する。
本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤と免疫調節薬を含む組合せを投与することによる癌の転写制御因子を抑制する方法に関する。
キット
他の実施形態では、キットを提供する。本発明に従ったキットには本発明の化合物または組成物を含む包装が含まれる。いくつかの実施形態では、キットは、ＨＤＡＣ阻害剤またはその薬剤的に許容される塩、及びＩＭｉＤまたはその薬剤的に許容される塩を含む。
句「包装」は、明細書で提示した化合物または組成物を含む任意の容器を意味する。いくつかの実施形態では、箱または包装材料を含む場合がある。医薬品の包装で使用される包装材料は当業者に周知である。例えば、医薬品包装材料の例としては、これらに限定されるものではないが、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、ガラス瓶、容器、シリンジ、ボトル、及び選択した製剤及び意図した投与及び治療形式に好適な任意の包装材料が挙げられる。
キットは、包装内にパッケージの範囲内に含まれないで包装外に取り付けられた品目、例えばピペットも含み得る。
更に、キットは、患者に本発明の化合物または組成物を投与するための説明書も含み得る。また、キットは、アメリカ食品医薬品局などの規制機関による明細書に記載した化合物の許可された使用のための指示書も含んでよい。また、キットは化合物のラベル表示または製品添付文書（ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎｓｅｒｔ）も含み得る。包装及び／または任意の製品添付文書はそれ自体が規制機関によって承認されていてもよい。キットは、包装に固相または液相（例えば、準備した緩衝液）状態の化合物を含み得る。また、キットは、方法を実行するための溶液調製用緩衝液、及び１つの容器から他の容器に液体を移すためのピペットも含み得る。
実施例は、図表の目的及び本発明のある具体的実施形態を説明するために示した。しかし、特許請求の範囲は、本明細書に示した実施例によっていかなる形であれ制限されない。これらに限定されることはないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、剤形及び／または方法に関連することを含む開示実施形態へのさまざまな変更及び改良は、当業者には自明であり、本発明の趣旨及び添付した特許請求の範囲から逸脱しない範囲でなされてもよい。本明細書に記載したスキームの構造の変数の定義は、本明細書に提示した式中の対応する位置の変数と相応する。
式Ｉの化合物の合成は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１９８２に提供されており、参照によって本願に組み入れられたものとする。式ＩＩの化合物の合成は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６０７９１に提供されており、参照によって本願に組み入れられたものとする。式ＩＩＩの化合物の合成は、提供されている米国特許第５，６３５，５１７号、 第６，２８１，２３０号、第６，３３５，３４９号及び第６，４７６，０５２号ならびに国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１３３７５号に提供されており、それぞれは参照によって全てが本願に組み込まれる。
実施例１：２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボアミド（化合物Ａ）の合成
Figure 0006535670
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のアニリン（３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート１（７．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）混合物を脱ガスし、窒素下、１２０℃で一夜撹拌した。反応混合物は、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した後、飽和塩水（２００ｍｌｘ３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態まで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製することによって所望の製品が白色固体（６．２ｇ、６４％）として得られた。
Figure 0006535670
Figure 0006535670
２Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を化合物３（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）溶液に加えた。混合物を６０℃で３０分撹拌した。溶媒を蒸発させた後、溶液を２Ｎ ＨＣｌで中和して白色沈殿物を得た。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、水（２ｘ１００ｍｌ）と塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去して茶色の固体（２．５ｇ、９２％）を得た。
Figure 0006535670
化合物４（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、アミノヘプタノエート５（２．５２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９１ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．４３ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を一夜室温下で撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して茶色の固体（２ｇ、５４％）を得た。
２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボアミドの合成
Figure 0006535670
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）中の化合物６（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍｌ）の混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（５０％）（１０ｍｌ）を０℃に冷却し、混合物に加えた。得られた混合物を室温下で２０分撹拌した。溶媒を除去した後、混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和して白色沈殿物を得た。粗製品をろ過し、前ＨＰＬＣで精製すると白色固体（９５０ｍｇ、４８％）が得られた。
実施例２：２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボアミド（化合物Ｂ）の合成
Figure 0006535670
中間体２の合成：実施例１の中間体２の合成を参照されたし。
中間体３の合成：ＤＭＳＯ（６９０ｍｌ）中の化合物２（６９．２ｇ、１当量）、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（１３５．７ｇ、２当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（４２．０４ｇ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３９．３２ｇ、１当量）、Ｃｕ（１当量、４５μｍ）の混合物を脱ガスし、窒素でパージした。得られた混合物を１４０℃で撹拌した。反応の精査により、化合物３を９３％の収率で得た。
中間体４の合成：実施例１の中間体４の合成を参照されたし。
中間体６の合成：実施例１の中間体６の合成を参照されたし。
２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボアミド（化合物Ｂ）の合成：実施例１の化合物Ａの合成を参照されたし。
実施例３：２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボアミド（化合物Ｃ）の合成
Figure 0006535670
 １−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成：
２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリル（１００ｇ、０．７４モル）の乾燥ＤＭＦ（１０００ｍｌ）溶液に、１，５−ジブロモペンタン（１７０ｇ、０．７４モル）、ＮａＨ（６５ｇ、２．２当量）を氷浴で滴下して加えた。添加後に、得られた混合物を５０℃で一夜激しく撹拌した。懸濁液を氷水で慎重に急冷し、酢酸エチル（３＊５００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機溶液を濃縮して未精製品を得て、フラッシュカラムで精製すると青白い固体（１００ｇ、６７％）として１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルが得られた。
１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボアミドの合成
１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｇ、０．４９モル）のＰＰＡ（５００ｍｌ）溶液を５〜６時間、１１０℃で加熱した。完了後、得られた混合物を慎重にＰＨ＝８〜９まで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にした。沈殿物を集めて水洗（１０００ｍｌ）し、白色固体（９５ｇ、８７％）として１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボアミドを得た。
１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンアミンの合成
１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボアミド（９５ｇ、０．４３モル）のｎ−ＢｕＯＨ（８００ｍｌ）溶液にＮａＣｌＯ（２６０ｍｌ、１．４当量）を加え、次いで、３Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍｌ、２．８当量）を０℃で加えて、反応液を室温下で一夜撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２＊５００ｍｌ）で抽出し、１つにまとめた有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥して組成品を得、それを更に塩酸で処理して精製すると白色粉体（７２ｇ、７３％）としてＨＣｌ塩が得られた。
エチル２−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラートの合成：
１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（１．８７ｇ、１．０当量）とＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２．０当量）を加えた。混合物を１１０〜１２０℃で一夜加熱した。得られた混合物を直接シリカゲルカラム上で精製すると白色固体（１．３７ｇ、４０％）としてカップリング製品が得られた。
２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシアミドの合成
エチル２−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍｌ、１：１）溶液に５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（２ｍｌ、過剰）を加え、次いで、ＮａＯＨの飽和ＭｅＯＨ（２ｍｌ、過剰）を０℃で添加し、反応液を３〜４時間撹拌した。完了後、得られた混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌでＰＨ＝４〜５に酸性化した。沈殿物を集めて、水洗（１０ｍｌ）してＮＨ２ＯＨを除去し、乾燥させると白色粉体（７０ｍｇ、７３％）として２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシアミドが得られた。
実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボアミド（化合物Ｄ）の合成
Figure 0006535670
Figure 0006535670
中間体２の合成：化合物１、ベンゾニトリル（２５０ｇ、１．０当量）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１３３０ｍｌ、１．５当量）のＭＢＴＥ（３７５０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で約−１０〜−５℃まで冷却した。ＥｔＭｇＢｒ（１６１０ｍｌ、３．０Ｍ、２．３当量）を６０分以上で滴下して加え、その間に、反応液の内温を５℃以下に維持した。反応混合物を１時間で１５〜２０℃まで暖めた。内温を１５℃以下に維持しながら、ＢＦ３−エーテル（１３００ｍｌ、２．０当量）を６０分間以上で滴下して加えた。反応混合物を１５〜２０℃で１〜２時間撹拌し、低濃度のベンゾニトリルが残った時点で停止した。内温を３０℃以下に維持しながら１Ｎ ＨＣｌ（２５００ｍｌ）を滴下して加えた。更に温度を３０℃以下に維持しながらＮａＯＨ（２０％、３０００ｍｌ）を滴下して加え、ｐＨを約９．０にもってきた。反応混合物をＭＴＢＥ（３Ｌ×２）とＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出し、１つにまとめた有機物層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下（４５℃以下）で濃縮すると赤色のオイルが得られた。ＭＴＢＥ（２５００ｍｌ）をオイルに添加すると澄明な溶液が得られ、乾燥ＨＣＬガスでバブリングをすると、固形物が沈殿した。この固体をろ過し、真空下で乾燥すると１４３ｇの化合物２が得られた。
中間体４の合成：化合物２（６２０ｇ、１．０当量）とＤＩＰＥＡ（１０８０ｇ、２．２当量）をＮＭＰ（３１００ｍｌ）に溶解し、２０分間撹拌した。化合物３（６８０ｇ、１．０２当量）を加え、反応混合物を４時間で約８５〜９５℃まで加熱した。溶液をゆっくり室温まで放冷した。この溶液をＨ２Ｏ（２０Ｌ）上に注入し、強撹拌に伴って溶液から多量の固形物が析出した。この混合物をろ過し、ケーキを５０℃で、２４時間減圧下で乾燥し、８９６ｇの化合物４（固体、８６．８％）を得た。
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシアミド（化合物Ｄ）の合成ＭｅＯＨ（１０００ｍｌ）溶液を撹拌して約０〜５℃に冷却した。ＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（１１０７ｇ、１０当量）を加え、続いてＮａＯＣＨ３（１０００ｇ、１２．０当量）の溶液を慎重に加えた。得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、ろ過して固形物を除去した。化合物４（４５０ｇ、１．０当量）を一度に反応混合物に加えて、化合物４が消費されるまで１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）の添加によってｐＨ約８．５〜９に調整すると析出が生じた。混合物を減圧下で濃縮した。水（３０００ｍｌ）を激しい撹拌と伴に残渣に加えて、析出物をろ過によって収集した。製品を４５℃で、一夜オーブンで乾燥（３４０ｇ、７９％収率）させた。
実施例５：ＨＤＡＣ酵素アッセイ
試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、最終濃度の５０倍と１０．３倍の希釈系列を作った。化合物をアッセイ緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．００１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ＢＳＡ、２０μＭ ＴＣＥＰ）で最終濃度の６倍に希釈した。ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳ生物科学から購入した）をアッセイ緩衝剤で最終濃度の１．５倍に希釈した。０．０５μＭ最終濃度のトリペプチド基質とトリプシンを最終濃度の６倍のアッセイ緩衝剤で希釈した。これらのアッセイで使用した最終酵素濃度は、３．３ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ１）、０．２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ２）、０．０８ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ３）及び２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ６）であった。使用した最終基質濃度は、１６μＭ（ＨＤＡＣ１）、１０μＭ（ＨＤＡＣ２）、１７μＭ（ＨＤＡＣ３）及び１４μＭ（ＨＤＡＣ６）であった。５μｌの化合物と２０μｌの酵素をオペーク３８４ウエルプレート（黒）のウエルに２回反復して加えた。酵素と化合物を共に室温で１０分間培養した。５μｌの基質を各ウエルに加え、プレートを６０秒振とうし、プレートをＶｉｃｔｏｒ２マイクロタイタープレートリーダ内に置いた。蛍光の発生を６０分間モニターし、線形反応速度を計算した。ＩＣ５０は、４つのパラメータ曲線フィットによるＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使って決定した。
実施例６：ＨＤＡＣ６阻害剤はリンパ腫細胞死滅でＩＭｉＤと協力する
本実験では、ＨＤＡＣ６阻害剤（化合物Ａ、化合物Ｂ）及びレナリドマイド（化合物Ｅ）またはポマリドミド（化合物Ｆ）との併用は、インビトロでＭｉｎｏ及びＪｅｋｏ１ Ｍｉｎｏマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞の生存率を相乗的に減少させることを示す。この相乗効果とＨＤＡＣ６阻害との関連性は、クラスＩ ＨＤＡＣ類と比較してＨＤＡＣ６に３００倍以上の選択性をもつ化合物ＣとＩＭｉＤ分子（レナリドマイドまたはポマリドミド）との相乗的相互作用を示すことによって検証した。
簡潔に言うと、生存率アッセイでは、細胞を３８４ウエルプレートに播種し、レナリドマイドまたはポマリドミドを組合せたＨＤＡＣ６阻害剤（化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃ）によるｄｏｓｅ−ｍａｔｒｉｘ ｆｏｒｍａｔで４通り試験した。これらの細胞を７２時間培養した後、全細胞生存率をＭＴＳアッセイ（Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ， Ｐｒｏｍｅｇａ）を介して評価した。その後、Ｆａ（ｆｒａｃｔｉｏｎ ａｆｆｅｃｔｅｄ）を個々の用量組合せに対して測定し、併用係数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ：ＣＩ）をＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法で評価した。１未満のＣＩ値は相乗効果を表し、１に等しい値は相加効果を示唆し、２より大きい値は拮抗効果を示す。図１Ａ〜ＦのＦａ−ＣＩプロットでわかるように、全ＨＤＡＣ６阻害剤がＦａ値の広い範囲にわたる試験ＩＭｉＤとの相乗効果を示す有力な証拠を示した。これは、Ｆａ−ＣＩプロットで多数のデータ点（個別の用量組合せを表す）が非常に厳しいカットオフ値０．７以下であることを証明する。
実施例７：ＨＤＡＣ阻害剤は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞において免疫調節性薬剤（ＩＭｉＤ）との組合せで相乗的にアポトーシスを促進させる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫及び末梢Ｔ細胞リンパ腫において単一薬剤として有意な臨床的利点を示し、これらの症状に対しＦＤＡ承認を受けた。リコリノスタット（Ｒｉｃｏｌｉｎｏｓｔａｔ：化合物Ａ）は画期的医薬品であり、経口投与が可能なＨＤＡＣ６選択的阻害剤（クラスＩ ＨＤＡＣと比べて約１１倍選択的）である。ＩＭｉＤと組合せたＭＣＬ細胞系におけるリコリノスタットの潜在的活性評価を明細書に記載した。
図２Ａ−Ｃは、化合物Ａまたは化合物Ｂ及び／またはＩＭｉＤによるマントル細胞リンパ腫細胞の治療は細胞周期の進行の減少をもたらしたことを示す。図２Ａは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）または化合物Ｂと、どちらかのＩＭｉＤの併用による４日間のＪｅｋｏ１マントル細胞リンパ腫細胞治療の細胞周期阻害への影響を示す。図２Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）または化合物Ａと、どちらかのＩＭｉＤの併用による４日間のＭｉｎｏマントル細胞リンパ腫細胞治療の細胞周期阻害への影響を示す。図２Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）または化合物Ｂと、どちらかのＩＭｉＤの併用による４日間のＭｉｎｏマントル細胞リンパ腫細胞治療の細胞周期阻害への影響を示す。
図３Ａ−Ｂは、化合物Ａまたは化合物Ｂ及びＩＭｉＤによるマントル細胞リンパ腫細胞の治療は、細胞アポトーシスの相乗的増加をもたらしたことを示す。図３Ａは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）または化合物Ａと、どちらかのＩＭｉＤの併用による４日間のＪｅｋｏ１マントル細胞リンパ腫細胞治療のアポトーシス誘発への影響を示す。図３Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）または化合物Ｂとポマリドミドの併用による４日間のＪｅｋｏ１マントル細胞リンパ腫細胞治療のアポトーシス誘発への影響を示す。
図４は、化合物Ａとポマリドミドの併用は、いずれも癌における重要な転写制御因子であるＭＹＣ、ＩＲＦ４及びＩＫＺＦ３発現を更に抑制したことを示すＪｅｋｏ１マントル細胞リンパ腫細胞のイムノブロットの図である。アポトーシスのマーカー（切断されたＰＡＲＰ）も併用治療によって増加した。
化合物ＡとＢ及びレナリドマイドまたはポマリドミドによるＭＣＬ系統の併用治療はｄｏｓｅ−ｍａｔｒｉｘ ｆｏｒｍａｔでインビトロ細胞生存率の相乗的減少をもたらした。細胞増殖の減少は、併用治療後のアポトーシス増大のみならず重要な発癌性腫瘍形成転写因子ＭＹＣ及びＩＲＦ４発現の減少も伴った。全体として、これらのデータは、マントル細胞リンパ腫における、どちらかのＩＭｉＤを併用した化合物Ａ及びＢの活性の継続的評価を支持する。
参照による引用
本出願を通して列挙した文献（引用文献、登録特許、公開特許公報及び同時係属中の特許出願を含む）の全文は、参照することにより組み入れられたものとする。別段の記載がある場合を除き、明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て当業者に一般に公知な意味と一致する。
均等
当業者は、単なる日常的な実験によって、明細書に記載した発明の具体的な実施形態の多くの均等を認識しまたは確認することができるであろう。そのような均等は以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。

Claims (13)

  1. (i)式Ｉ
    Figure 0006535670
     （環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択でＯＨ、ハロゲンまたはＣ １−６ −アルキルによって置換されてもよく、
    及び、Ｒは、ＨまたはＣ １−６ −アルキルである）
    のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬剤的に許容される塩、及び
    (ii)
    Figure 0006535670
     もしくはその薬剤的に許容される塩、または
    Figure 0006535670
     もしくはその薬剤的に許容される塩
    から選択される免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、
    を治療的有効量で含むリンパ腫の治療のための医薬組成物。
  2. 式Ｉの化合物は
    Figure 0006535670
     またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 式Ｉの化合物は
    Figure 0006535670
     またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 以前に免疫調節薬抵抗性であった対象に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. ＨＤＡＣ６特異的阻害剤と免疫調節薬は、別々の剤形で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. ＨＤＡＣ６特異的阻害剤と免疫調節薬は、単一の剤形で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. ＨＤＡＣ６特異的阻害剤と免疫調節薬は、異なる時間で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. ＨＤＡＣ６特異的阻害剤と免疫調節薬は、実質的に同時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 細胞周期の進行を減少させるための、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 細胞アポトーシスを増加させるための、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 癌の転写制御因子を抑制するための、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 免疫調節薬（ＩＭｉＤ）が
    Figure 0006535670
     またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 免疫調節薬（ＩＭｉＤ）が
    Figure 0006535670
     またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
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