ES2929032T3 - Combinaciones farmacéuticas de inhibidores de histona desacetilasa 6 y anticuerpos inhibidores de CD20 y usos de los mismos - Google Patents

Combinaciones farmacéuticas de inhibidores de histona desacetilasa 6 y anticuerpos inhibidores de CD20 y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

La descripción se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor selectivo de HDAC6 y un anticuerpo inhibidor de CD20 para usar en el tratamiento de un trastorno de células B, como el cáncer, en un sujeto que lo necesite. También se describen en este documento métodos para tratar un trastorno de células B en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor selectivo de HDAC6 y un anticuerpo inhibidor de CD20. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones farmacéuticas de inhibidores de histona desacetilasa 6 y anticuerpos inhibidores de CD20 y usos de los mismos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE. UU. No. 62/372,093, presentada el 8 de agosto de 2016.
La invención proporciona una combinación farmacéutica de inhibidores de histona desacetilasa y anticuerpos inhibidores de CD20, así como dicha combinación farmacéutica para uso en el tratamiento de un linfoma de células B en un sujeto en necesidad del mismo, como se define en las reivindicaciones.
Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Antecedentes
Bobrowicz Malgorzata et al, Blood, American Society of Hematology, US, vol. 124, no. 21, 1 de diciembre de 2014 (2014­ 12-01), páginas 1-6, XP009500659, ISSN: 0006-4971, se refiere a “HDAC Inhibitors as Potential New Agents Improving the Efficacy of monoclonal Antibodies”. Bobrowicz M et al, vol. 99 1 de enero de 2014 (2014-01-01), página 437, XP009500656, se refiere a “HDAC6 Inhibition Augments the efficacy of Anti-CD20 Monoclonal Antibodies by Up-Regulating CD20 Level in Malignant B-Cells”. Malgorzata Bobrowicz et al, Blood Journal, Blood, 1 de enero de 2013 (2013­ 01-01), páginas 1-4, XP055414392, se refiere a “HDAC6 Inhibition Increases CD20 Level and Improves The Efficacy Of Anti-CD20 Monoclonal Antibodies”.
La inhibición de la histona desacetilasa (HDAC) puede detener el crecimiento de las células cancerosas. Sin embargo, la inhibición de pan-HDAC conduce a efectos adversos significativos, y es deseable un perfil de inhibición de HDAC alternativo.
La HDAC6 es una HDAC de Clase IIb y se sabe que elimina los grupos acetilo de muchas proteínas celulares, que incluyen la a-tubulina y HSP90. Se ha informado que la hiperacetilación de HSP90 desestabiliza sus proteínas diana, que incluyen ER y EGFR. Los inhibidores de HDAC6 han demostrado actividad proliferativa anticancerígena en varios tipos de cáncer. Se ha mostrado que el bloqueo de la actividad de HDAC6 causa la inhibición del crecimiento de células cancerosas a través de varios mecanismos.
El antígeno de linfocitos B CD20 (CD20) es una fosfoproteína glicosilada que se expresa sobre la superficie de todas las células B. CD20 permite una respuesta inmunitaria de células B contra los antígenos. CD20 está dirigido por anticuerpos inhibidores de CD20. Los anticuerpos inhibidores de CD20 pueden tratar un trastorno de células B, que incluye cáncer, un trastorno autoinmunitario o el rechazo de un trasplante.
Debido a las toxicidades que limitan la dosis de los actuales inhibidores de HDAC pan-selectivos, subsiste una necesidad constante de métodos mejorados para el tratamiento del cáncer.
Resumen
En un primer aspecto, la invención proporciona una combinación farmacéutica, como se define en la reivindicación 1, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto A
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20, en el que el anticuerpo de CD20 es rituximab.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una combinación farmacéutica para uso, como se define en la reivindicación 3, en el tratamiento de un linterna de células B en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de la histona desacetilasa 6 (HDAC6), en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto A
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20, en el que el anticuerpo de CD20 es rituximab.
Para proporcionar tratamientos contra el cáncer alternativos eficaces y menos tóxicos, en el presente documento se divulgan métodos para el tratamiento de un trastorno de células B (por ejemplo, cáncer), y combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de HDAC y un anticuerpo inhibidor de CD20. Las combinaciones farmacéuticas y métodos divulgados en el presente documento son bien tolerados y no exhiben las toxicidades limitantes de la dosis de terapias anteriores. De acuerdo con la invención, el trastorno de células B que se va a tratar es linfoma de células B. El inhibidor de HDAC y el anticuerpo inhibidor de CD20 como se definen en las reivindicaciones.
En el presente documento se divulgan métodos para tratar un trastorno de células B, tales como cáncer, un trastorno autoinmunitario, o un rechazo de trasplante, en un sujeto en necesidad de los mismos. En particular, en el presente documento se divulgan métodos para tratar un trastorno de células B en un sujeto en necesidad de los mismos que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de HDAC6 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo inhibidor de CD20.
En algunos aspectos no reivindicados divulgados en el presente documento, el trastorno de células B es un trastorno autoinmunitario o rechazo de trasplante.
En otros aspectos no reivindicados divulgados en el presente documento, el trastorno autoinmunitario se selecciona de encefalitis del receptor de anti-N-metil D-aspartato (NMDA), anemia autoinmunitaria, pancreatitis autoinmunitaria, trastornos de la piel ampollosa, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Evans, oftalmopatía de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), enfermedad relacionada con IgG4, aplasia de glóbulos rojos pura, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), síndrome de opsoclonus myoclonus (OMS), artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), diabetes mellitus tipo 1, y vasculitis. En otro aspecto de los métodos divulgados en el presente documento, la vasculitis es granulomatosis con poliangeítis (GPA) (granulomatosis de Wegner) o poliangeítis microscópica (MPA).
En algunos aspectos divulgados en el presente documento, el trastorno de células B es cáncer.
En otro aspecto, el cáncer es una neoplasia maligna hematológica. En aún otro aspecto, el cáncer es leucemia, un linfoma, o un mieloma. En todavía otro aspecto, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda, leucemia de células B, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma de células B, linfoma de Burkitt, linfoma de células B grandes difusas, linfoma no Hodgkin, subtipo predominante de linfocitos del linfoma de Hodgkin, linfoma de células del manto, y mieloma múltiple. En un aspecto adicional, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, y mieloma múltiple. En otro aspecto, el cáncer es mieloma múltiple. De acuerdo con la invención, el cáncer es linfoma de células B.
Se divulgan pero no se reivindican en el presente documento métodos para regular al alza la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpo en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto A
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20.
Se divulgan, pero no se reivindican en el presente documento métodos para regular al alza la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpo en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto B
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20, en el que el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab.
Se divulgan, pero no se reivindican en el presente documento métodos para regular al alza la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpo en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es un compuesto de la Fórmula I
Figure imgf000004_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente por OH, halo, o alquilo C1-6; y
R es H o alquilo C1-6; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20. En una realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en f Bt A05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, SBI-087, t Ru-015, ublituximab, y veltuzumab.
En una realización de la Fórmula I, R1 es un arilo que se sustituye por OH, halo, o alquilo C1-6.
En el presente documento se divulgan, pero no se reivindican métodos para regular al alza la actividad funcional de linfocitos en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto A
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20.
En el presente documento se divulgan, pero no se reivindican métodos para regular al alza la actividad funcional de linfocitos en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto B
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20, en el que el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab.
En el presente documento se divulgan, pero no se reivindican métodos para regular al alza la actividad funcional de linfocitos en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es un compuesto de la Fórmula I
Figure imgf000005_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que
el anillo B es arilo o heteroarilo;
Ri es un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente por OH, halo, o alquilo Ci-a; y
R es H o alquilo Ci-a; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20. En una realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, SBI-087, t Ru-015, ublituximab, y veltuzumab.
En una realización de la Fórmula I, R1 es un arilo que se sustituye por OH, halo, o alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, el linfocito es un linfocito citolítico natural. En otras realizaciones, el linfocito es un linfocito T. En otra realización, el linfocito es un linfocito B. En aún otra realización, el linfocito B es un linfocito B folicular. En todavía otra realización, el linfocito B es una célula B grande difusa.
En otras realizaciones, se regula al alza la expresión de CD20 sobre una célula de cáncer. En algunas realizaciones, se regula al alza la expresión de CD20 sobre una célula de leucemia linfocítica crónica. En otra realización, se regula al alza la expresión de CD20 sobre una célula de linfoma no Hodgkin. En todavía otra realización, se regula al alza la expresión de CD20 sobre una célula de mieloma múltiple.
En el presente documento se divulgan, pero no se reivindican métodos para regular al alza la expresión de CD20 en una célula que comprende poner en contacto la célula con un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto A
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se divulgan, pero no se reivindican métodos para regular al alza la expresión de CD20 en una célula que comprende poner en contacto la célula con un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto B
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se divulgan, pero no se reivindican métodos para regular al alza la expresión de CD20 en una célula que comprende poner en contacto la célula con un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es un compuesto de la Fórmula I
Figure imgf000006_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente por OH, halo, o alquilo C1-6;
y
R es H o alquilo C1-6. En una realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab.
En una realización de la Fórmula I, R1 es un arilo que se sustituye por OH, halo, o alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa. En otra realización, la célula es una célula de leucemia linfocítica crónica. En todavía otra realización, la célula es una célula de linfoma no Hodgkin. En aún otra realización, la célula es una célula de mieloma múltiple.
En otras realizaciones, se mantiene la viabilidad de una célula mononuclear de sangre periférica. En otra realización, la célula mononuclear de sangre periférica es un linfocito B CD20+, un linfocito B folicular CD20+ o una célula B grande difusa CD20+.
De acuerdo con la invención, el anticuerpo inhibidor de CD20 es rituximab.
En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 se administran en diferentes tiempos. En otra realización, el inhibidor selectivo de HDAC6 se administra por vía oral, y el anticuerpo inhibidor de CD20 se administra por vía intravenosa.
En otras realizaciones, el linfoma de células B es resistente o insensible a tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20. En otro aspecto no reivindicado, la leucemia linfocítica crónica es resistente o insensible a tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20. En todavía otro aspecto no reivindicado, el linfoma no Hodgkin es resistente o insensible a tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20. En aún otro aspecto no reivindicado, el mieloma múltiple es resistente o insensible a tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20. En realizaciones adicionales, el cáncer es resistente o insensible a tratamiento con un anticuerpo inhibidor de CD20 seleccionado del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, rituximab, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab.
En algunas realizaciones de las combinaciones farmacéuticas divulgadas en este documento, la combinación comprende adicionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
También se proporcionan, pero no se reivindican en el presente documento los usos de las combinaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento para la fabricación de una preparación farmacéutica o medicamento para el tratamiento del cáncer.
Otros objetos, características y ventajas se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. La descripción detallada y los ejemplos específicos se proporcionan únicamente a modo de ilustración. Además, los ejemplos demuestran el principio de la divulgación.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1A muestra la cinética de crecimiento tumoral después del tratamiento con los fármacos y anticuerpos indicados. La Figura 1B muestra el porcentaje de cambio de volumen del tumor en el día 24 en comparación con el volumen promedio del grupo de vehículo en el día 1 (100 %).
La Figura 2A muestra gráficos de histogramas de muestras representativas de células Raji para cada concentración teñida para CD20-APC. La línea punteada indica la mediana del tratamiento con DMSO.
La Figura 2B muestra la cuantificación de la intensidad de fluorescencia media después de la tinción de la superficie celular y la citometría de flujo que muestra los niveles de CD20 en las células Raji.
La Figura 2C muestra el porcentaje de células vivas determinado por la fracción del total de células que fueron negativas por el tinte de viabilidad de vivo/muerto en células Raji.
La Figura 2D muestra la expresión de ARNm de CD20 en relación con RPLP1 en células Raji.
La Figura 3A muestra gráficos de histogramas de muestras representativas de células Jeko para cada concentración teñida para CD20-APC. La línea punteada indica la mediana del tratamiento con DMSO.
La Figura 3B muestra la cuantificación de la intensidad de fluorescencia media después de la tinción de la superficie celular y la citometría de flujo que muestra los niveles de CD20 en las células Jeko.
La Figura 3C muestra el porcentaje de células vivas determinado por la fracción del total de células que fueron negativas por el tinte de viabilidad de vivo/muerto en células Jeko.
La Figura 3D muestra la expresión del ARNm de CD20 en relación con RPLP1 en células Jeko.
Descripción detallada
La presente divulgación se dirige a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto A
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20, en el que el anticuerpo de CD20 es rituximab, y al uso de esta combinación farmacéutica en el tratamiento de un linfoma de células B en un sujeto en necesidad del mismo. En el presente documento se divulgan, pero no se reivindican métodos para tratar un trastorno de células B en un paciente en necesidad de los mismos que comprende administrar un inhibidor de HDAC y un anticuerpo inhibidor de CD20.
Definiciones
A continuación, se enumeran las definiciones de varios términos utilizados en esta divulgación. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se utilizan a lo largo de esta especificación y reivindicaciones, a menos que se limiten de otro modo en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
Como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones, el término “que comprende” puede incluir las realizaciones “que consisten en” y “que consisten esencialmente en”. Los términos “comprende(n)”, “incluye(n)”, “que tiene”, “tiene”, “puede”, “contiene(n)” y variantes de los mismos, como se utilizan en este documento, tienen la intención de ser frases, términos o palabras de transición abiertas que requieren la presencia de los ingredientes/etapas mencionados y permiten la presencia de otros ingredientes/etapas. Sin embargo, dicha descripción se debe interpretar como que también describe composiciones o procesos como “que consisten en” y “que consisten esencialmente en” los compuestos enumerados, lo que permite la presencia de solo los compuestos mencionados, junto con cualesquier portadores farmacéuticamente aceptables, y excluye otros compuestos.
El término “alrededor de” generalmente indica una posible variación de no más del 10%, 5% o 1 % de un valor. Por ejemplo, “alrededor de 25 mg/kg” generalmente indicará, en su sentido más amplio, un valor de 22.5-27.5 mg/kg, es decir, 25 ± 2.5 mg/kg.
El término “alquilo” se refiere a fracciones de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que contienen, en ciertas realizaciones, entre uno y seis, o entre uno y ocho átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de fracciones de alquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a, fracciones de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, neopentilo, n-hexilo; y los ejemplos de fracciones de alquilo C1-8 incluyen, pero no se limitan a, fracciones de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo y octilo.
El número de átomos de carbono en un sustituyente alquilo se puede indicar mediante el prefijo “Cx-y”, donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. Asimismo, una cadena Cx significa una cadena de alquilo que contiene x átomos de carbono.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o policíclico que tiene uno o más anillos aromáticos, fusionados o no fusionados, que incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, idenilo y similares.
El término “heteroarilo” se refiere a fracciones o sistemas de anillos mono o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos o más) fusionados o no fusionados que tienen al menos un anillo aromático, que tiene desde cinco hasta diez átomos en el anillo de los cuales un átomo del anillo se selecciona de S, O y N; cero, uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N; y los átomos en el anillo restantes son carbono. Heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo y similares.
El término “halo” se refiere a un halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo.
El término “HDAC” se refiere a las histonas desacetilasas, que son enzimas que eliminan los grupos acetilo de los residuos de lisina en las histonas centrales, lo que lleva a la formación de una cromatina condensada y transcripcionalmente silenciada. Actualmente hay 18 histonas desacetilasas conocidas, que se clasifican en cuatro grupos. Las HDAC de clase I, que incluyen HDAC1, h Da C2, HDAC3 y HDAC8, están relacionadas con el gen RPD3 de la levadura. Las HDAC de clase II, que incluyen HDAC4, HDAC5, h Da C6, HDAC7, HDAC9 y HDAC10, están relacionadas con el gen de levadura Hda1. Las HDAC de clase III, que también se conocen como sirtuinas, están relacionadas con el gen Sir2 e incluyen SIRT1-7. Las HDAC de clase IV, que contienen solo HDAC11, tienen características de las HDAC de clase I e II. El término “HDAC” se refiere a una cualquiera o más de las 18 histonas desacetilasas conocidas, a menos que se especifique lo contrario.
El término “HDAC6 selectivo” significa que el compuesto se une a HDAC6 en un grado sustancialmente mayor, tal como 5X, 10X, 15X, 20X mayor o más, que a cualquier otro tipo de enzima HDAC, tal como HDAC1 o HDAC2. Es decir, el compuesto es selectivo para HDAC6 sobre cualquier otro tipo de enzima HDAC. Por ejemplo, un compuesto que se une a HDAC6 con una IC50 de 10 nM y a HDAC1 con una IC50 de 50 nM es selectivo para HDAC6. Por otro lado, un compuesto que se une a HDAC6 con un IC50 de 50 nM y a HDAC1 con un IC50 de 60 nM no es selectivo para HDAC6.
El término “ inhibidor” es sinónimo del término antagonista.
Un “anticuerpo inhibidor de CD20” se dirige al antígeno de linfocitos B CD20 (CD20). De acuerdo con la invención, el anticuerpo inhibidor de CD20 es rituximab.
Como se utiliza en el presente documento, el término “tratamiento” o “tratar” indica que el método ha mitigado, al menos, el trastorno de células B. Un método para el tratamiento comprende aplicar o administrar al sujeto una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor selectivo de HDAC6 y un anticuerpo inhibidor de CD20. Un método para tratar comprende aplicar o administrar a un tejido aislado o estirpe celular de un sujeto (por ejemplo, para aplicaciones de diagnóstico o ex vivo), que tiene un trastorno de células B (por ejemplo, cáncer, un trastorno autoinmunitario, rechazo de trasplantes) una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor selectivo de HDAC6 y un anticuerpo inhibidor de CD20. El propósito de la aplicación o administración de la combinación farmacéutica es tratar, curar, sanar, aliviar, paliar, alterar, remediar, mejorar, potenciar o afectar el trastorno de las células B. Dichos tratamientos se pueden adaptar o modificar específicamente, basándose en el conocimiento obtenido en el campo de la farmacogenómica. Los métodos de la divulgación pueden, al menos, mitigar la proliferación celular anormal. Por ejemplo, el método puede reducir la tasa de crecimiento del cáncer en un paciente, o prevenir el crecimiento continuo o la propagación del cáncer, o incluso reducir el alcance general del cáncer.
Como se utiliza en el presente documento, el término “paciente, individuo” o “sujeto” se refiere a un mamífero humano o no humano. Los mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, ganado y mascotas, tales como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y murinos. Preferiblemente, el paciente, sujeto o individuo es un humano.
Como se utiliza en el presente documento, el término “trastorno autoinmunitario” ocurre cuando el sistema inmunitario del cuerpo ataca y destruye células sanas en el cuerpo por error. Un trastorno autoinmunitario incluye, por ejemplo, encefalitis del receptor anti-N-metil D-aspartato (NMDA), anemia autoinmunitaria, pancreatitis autoinmunitaria, trastornos de la piel ampollosa, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Evans, oftalmopatía de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), enfermedad relacionada con IgG4, aplasia pura de glóbulos rojos, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), síndrome de opsoclonus myoclonus (OMS), artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), diabetes mellitus tipo 1, y vasculitis. En otra realización más, la vasculitis es granulomatosis con poliangeítis (GPA) (granulomatosis de Wegner) o poliangeítis microscópica (MPA).
Como se utiliza en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera nociva con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
Como se utiliza en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Como se utiliza en el presente documento, el término “composición” o “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de al menos un compuesto útil dentro de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un paciente o sujeto. Existen múltiples técnicas de administración de un compuesto en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, administración intravenosa, oral, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
Como se utiliza en el presente documento, el término “portador farmacéuticamente aceptable” significa un material, composición o portador farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, un estabilizador, un agente dispersante, un agente de suspensión, un diluyente, un excipiente, un agente espesante, un solvente o un material de encapsulación, involucrado en llevar o transportar un compuesto útil dentro de la invención dentro o al paciente de modo que pueda realizar su función prevista. Normalmente, dichas construcciones se llevan o transportan desde un órgano, o porción del cuerpo, hasta otro órgano, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación, que incluye el compuesto útil dentro de la invención, y no perjudicial para el paciente.
El término “combinación”, “combinación terapéutica”, “combinación farmacéutica” o “producto de combinación” como se utiliza en el presente documento se refiere a una combinación fija en una forma de unidad de dosificación, o una combinación no fija en unidades de dosificación separadas, o un kit de partes para la administración combinada donde dos o más agentes terapéuticos se pueden administrar independientemente, al mismo tiempo, en tiempos sustancialmente diferentes, o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente cuando estos intervalos de tiempo permiten que los socios de combinación muestren un efecto de cooperación, por ejemplo, sinérgico.
El término “terapia de combinación” se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente divulgación. Dicha administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de manera sustancialmente simultánea, como en una única formulación que tiene una relación fija de ingredientes activos o en formulaciones separadas (por ejemplo, cápsulas y/o formulaciones intravenosas) para cada ingrediente activo. Además, dicha administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de forma secuencial o separada, ya sea aproximadamente al mismo tiempo o en tiempos diferentes. Dicha administración también abarca que cada componente se formule como una formulación separada que se puede administrar en tiempos diferentes. Por ejemplo, el anticuerpo inhibidor de CD20, rituximab, se puede dosificar cada semana, cada 21 días, cada 28 días o cada dos meses, mientras que el inhibidor de HDAC puede, por ejemplo, dosificarse diariamente. En cualquier caso, el régimen de tratamiento de la combinación de fármacos proporcionará efectos beneficiosos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
El término “cantidad subterapéuticamente eficaz” o “dosis subterapéutica” es una cantidad o dosis del ingrediente activo (por ejemplo, un inhibidor selectivo de HDAC6 o un anticuerpo inhibidor de CD20), que, cuando se administra a un paciente por sí mismo, no inhibe completamente con el tiempo la actividad biológica de la diana prevista.
El término “efecto sinérgico” se refiere a la acción de dos agentes, como, por ejemplo, un inhibidor selectivo de HDAC6 y un anticuerpo inhibidor de CD20, que produce un efecto, por ejemplo, que ralentiza la progresión sintomática de un trastorno de células B, tal como, por ejemplo, cáncer, un trastorno autoinmunitario o rechazo de trasplantes, o síntomas de los mismos, que es mayor que la simple suma de los efectos de cada fármaco administrado solo. Se puede calcular un efecto sinérgico, por ejemplo, utilizando métodos adecuados tales como la ecuación Sigmoid-Emax (Holford, N. H. G. and Schemer, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto mediano (Chou, T.C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27- 55 (1984) y Chou, Pharmacol. Rev. 58: 621-681 (2006). Cada ecuación mencionada anteriormente se puede aplicar a datos experimentales para generar un gráfico correspondiente que ayude a evaluar los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones a las que se hace referencia anteriormente están la curva de concentración-efecto, la curva de isobolograma y la curva de índice de combinación, respectivamente. En algunas realizaciones, las combinaciones descritas en el presente documento exhiben un efecto sinérgico (es decir, mayor que el efecto aditivo) en el tratamiento de cáncer. En realizaciones adicionales, las combinaciones descritas en el presente documento exhiben un efecto sinérgico (es decir, mayor que el efecto aditivo) en el tratamiento de trastornos de células B.
Como se utiliza en el presente documento, el término “resistente” o “ insensible” a un agente terapéutico cuando se refiere a un paciente con trastorno de células B (por ejemplo, cáncer) significa que el trastorno de células B (por ejemplo, cáncer) tiene una resistencia innata o adquirida a, los efectos del agente terapéutico como resultado del contacto con el agente terapéutico. Dicho de forma alternativa, el paciente con trastorno de células B es resistente al estándar habitual de atención asociado con el agente terapéutico particular.
Como se utiliza en el presente documento, “sin tratamiento previo” se refiere al paciente que no ha recibido previamente tratamiento con un fármaco, ya sea en investigación o aprobado, para un trastorno de células B, tal como cáncer, en particular, un anticuerpo inhibidor de CD20.
Alternativamente, los pacientes tratados de acuerdo con los métodos de la divulgación pueden tener “tratamiento experimentado”. Como se utiliza en el presente documento, “tratamiento experimentado” se refiere a un paciente que ha tenido al menos un curso previo de una terapia de trastorno de células B, en particular un anticuerpo inhibidor de CD20. En algunas realizaciones, la última dosis en este curso anterior se produjo al menos tres meses antes de implementar un método de acuerdo con la presente divulgación.
Inhibidores de Histona Desacetilasa (HDAC)
En el presente documento se divulgan métodos para tratar un trastorno de células B en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar un inhibidor de HDAC y un anticuerpo inhibidor de CD20. También se proporcionan en el presente documento combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de HDAC y un anticuerpo inhibidor de c D20, como se define en las reivindicaciones.
Las combinaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC). El inhibidor de HDAC es un inhibidor selectivo de HDAC6.
El inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto A
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El Compuesto A es:
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o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La preparación y propiedades de los inhibidores de HDAC6 selectivos de acuerdo con el Compuesto A se proporcionan en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US2011/021982 y PCT/US2014/059238.
Anticuerpos inhibidores de CD20
Las combinaciones farmacéuticas divulgadas en este documento comprenden un anticuerpo inhibidor de CD20. El anticuerpo inhibidor de CD20 es rituximab.
El anticuerpo inhibidor de CD20 comprende tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) de cadena pesada y tres CDR de cadena ligera que se unen a CD20. El anticuerpo inhibidor de CD20 puede comprender una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, que incluyen las CDR respectivas. El anticuerpo inhibidor de CD20 puede comprender una cadena pesada y una cadena ligera, que incluyen las respectivas regiones variables. En una realización de las combinaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende tres CDR de cadena pesada establecidas en las s Eq ID NO: 1-3 y tres CDR de cadena ligera establecidas en las SEQ ID NO: 4-6. En otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una región variable de cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 7, y una región variable de cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 8. En aún otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una región variable de cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 62, y una región variable de cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 8. En todavía otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 9, y una cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 10.
En aún otra realización de las combinaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende tres CDR de cadena pesada establecidas en las SEQ ID NO: 11-13 y tres CDR de cadena ligera establecidas en las SEQ ID NO: 14-16. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una región variable de cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 17, y una región variable de cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 18. En otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 19, y una cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 20.
En todavía otra realización de las combinaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende tres CDR de cadena pesada establecidas en las SEQ ID NO: 21-23 y tres CDR de cadena ligera establecidas en las SEQ ID NO: 24-26. En otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una región variable de cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 27, y una región variable de cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 28. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 29, y una cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 30.
En otras realizaciones de las combinaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende tres CDR de cadena pesada establecidas en las SEQ ID NO: 31-33 y tres CDR de cadena ligera establecidas en las SEQ ID NO: 34-36. En otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una región variable de cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 37, y una región variable de cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 38. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 39, y una cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 40.
En otra realización de las combinaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende tres CDR de cadena pesada establecidas en las SEQ ID NO: 41-43 y tres CDR de cadena ligera establecidas en las SEQ ID NO: 44-46. En otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una región variable de cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 47, y una región variable de cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 48. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 49, y una cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 50.
En todavía otra realización de las combinaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende tres CDR de cadena pesada establecidas en las SEQ ID NO: 1-3 y tres CDR de cadena ligera establecidas en las SEQ ID NO: 6, 51, y 52. En otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende un polipéptido establecido en la SEQ ID NO: 53.
En todavía otra realización de las combinaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende tres CDR de cadena pesada establecidas en las SEQ ID NO: 54-56 y tres CDR de cadena ligera establecidas en las SEQ ID NO: 4, 5, y 57. En otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una región variable de cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 58, y una región variable de cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 59. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 60, y una cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 61.
En una realización de las combinaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende tres CDR de cadena pesada establecidas en las SEQ ID NO: 1, 2, y 63 y tres CDR de cadena ligera establecidas en las SEQ ID NO: 5, 51, y 64. En otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una región variable de cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 65, y una región variable de cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 66. En todavía otra realización, el anticuerpo inhibidor de CD20 comprende una cadena pesada establecida en la SEQ ID NO: 67, y una cadena ligera establecida en la SEQ ID NO: 68.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento están sin solvatar. En otras realizaciones, uno o más de los compuestos están en forma solvatada. Como se sabe en la técnica, el solvato puede ser cualquier solvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol y similares.
Aunque el Compuesto A se representa en sus formas neutras, en algunas realizaciones, este compuesto se utiliza en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Combinaciones y composiciones farmacéuticas
En un aspecto, proporcionado en el presente documento es una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y un anticuerpo inhibidor de CD20. El inhibidor de HDAC es un inhibidor selectivo de HDAC6.
El inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto A
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La combinación farmacéutica comprende el Compuesto A del inhibidor de HDAC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el anticuerpo inhibidor de CD20 rituximab.
También se proporcionan, pero no se reivindican en el presente documento, los usos de las combinaciones y composiciones farmacéuticas anteriores para la fabricación de una preparación farmacéutica o medicamento para el tratamiento de un trastorno de células B. En una realización, la combinación farmacéutica es para uso en el tratamiento de un trastorno de células B en un sujeto. En algunas realizaciones, el trastorno de células B se selecciona del grupo que consiste en cáncer, un trastorno autoinmunitario y rechazo de trasplantes. En otra realización, la combinación farmacéutica es para uso en el tratamiento de cáncer. En determinadas realizaciones, el cáncer es resistente o insensible al tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20. En otra realización, la combinación farmacéutica es para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmunitario. De acuerdo con la invención, la combinación farmacéutica es para uso en el tratamiento de un linfoma de células B.
En otra realización, la combinación farmacéutica es para uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto, en el que el sujeto es resistente o insensible al tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20.
En una realización, la combinación farmacéutica es para uso en el tratamiento de un trastorno de células B en un sujeto, en el que el sujeto está sin tratamiento previo.
En una realización de la combinación farmacéutica, el Compuesto A está en una cantidad desde 600 mg hasta 3000 mg (por ejemplo, alrededor de 600, alrededor de 800, alrededor de 1000, alrededor de 1200, alrededor de 1400, alrededor de 1600, alrededor de 1800, alrededor de 2000 mg). En una realización adicional de la combinación farmacéutica, el Compuesto A está en una cantidad desde 600 mg hasta 2000 mg.
En otra realización de la combinación farmacéutica, el Compuesto A está en una cantidad desde 5 mg hasta 600 mg (por ejemplo, alrededor de 5, alrededor de 25, alrededor de 50, alrededor de 100, alrededor de 200, alrededor de 300, alrededor de 400, alrededor de 500, alrededor de 600 mg). En aún otra realización de la combinación farmacéutica el Compuesto A tiene 10 mg a 200 mg.
En una realización de la combinación farmacéutica, el anticuerpo de CD20 está en una cantidad desde 600 mg hasta 3000 mg (por ejemplo, alrededor de 600, alrededor de 800, alrededor de 1000, alrededor de 1200, alrededor de 1400, alrededor de 1600, alrededor de 1800, alrededor de 2000 mg). En una realización adicional de la combinación farmacéutica, el anticuerpo de CD20 está en una cantidad desde 600 mg hasta 2000 mg.
En otra realización de la combinación farmacéutica, el anticuerpo de CD20 está en una cantidad desde 5 mg hasta 600 mg (por ejemplo, alrededor de 5, alrededor de 25, alrededor de 50, alrededor de 100, alrededor de 200, alrededor de 300, alrededor de 400, alrededor de 500, alrededor de 600 mg). En aún otra realización de la combinación farmacéutica, el anticuerpo de CD20 tiene 10 mg a 200 mg.
En una realización de la combinación farmacéutica, el rituximab está en una cantidad desde 600 mg hasta 3000 mg (por ejemplo, alrededor de 600, alrededor de 800, alrededor de 1000, alrededor de 1200, alrededor de 1400, alrededor de 1600, alrededor de 1800, alrededor de 2000 mg). En una realización adicional de la combinación farmacéutica, el rituximab está en una cantidad desde 600 mg hasta 2000 mg.
En otra realización de la combinación farmacéutica, el rituximab está en una cantidad desde 5 mg hasta 600 mg (por ejemplo, alrededor de 5, alrededor de 25, alrededor de 50, alrededor de 100, alrededor de 200, alrededor de 300, alrededor de 400, alrededor de 500, alrededor de 600 mg). En aún otra realización de la combinación farmacéutica, el rituximab tiene 10 mg a 200 mg.
En una realización de la combinación farmacéutica, la relación del inhibidor selectivo de HDAC6 con el anticuerpo de CD20 está en el rango de 700:1 - 1:40. En otra realización, la relación del inhibidor selectivo de HDAC6 con el anticuerpo de CD20 está en el rango de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1, o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1, 2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1,20:1 o 10:1.
En otra realización de la combinación farmacéutica, la relación del Compuesto A con el anticuerpo de CD20 está en el rango de 700:1 - 1:40. En otra realización, la relación del Compuesto A con el anticuerpo de CD20 está en el rango de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1, o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1,2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1,20:1 o 10:1.
En otra realización de la combinación farmacéutica, la relación del Compuesto A con el Rituximab está en el rango de 700:1 - 1:40. En otra realización, la relación del Compuesto A con el Rituximab está en el rango de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1, o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1,2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1, 20:1 o 10:1.
En otras realizaciones de las combinaciones y composiciones farmacéuticas anteriores, la combinación o composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Métodos de uso (los métodos no están dentro del alcance de la presente invención reivindicada)
De los usos descritos a continuación, solo el tratamiento de un linfoma de células B con la combinación farmacéutica reivindicada cae dentro del alcance reivindicado.
Métodos para tratar un trastorno de células B
La divulgación se refiere a métodos para tratar un trastorno de células B en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una combinación farmacéutica de la divulgación. Por lo tanto, en el presente documento se divulgan métodos para tratar un trastorno de células B en un sujeto en necesidad de los mismos que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de HDAC y un anticuerpo inhibidor de CD20. El inhibidor de HDAC es un inhibidor selectivo de HDAC6.
En el presente documento se divulga un método para tratar un trastorno de células B en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo inhibidor de CD20. En algunas realizaciones, proporcionadas en el presente documento se presenta un método para tratar un trastorno de células B en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo inhibidor de CD20.
Se divulga un método para tratar un trastorno de células B en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de rituximab. Esta realización exhibe sinergia de tal manera que cantidades subterapéuticas del Compuesto A o de rituximab se puede utilizar en el método.
Se divulga un método para tratar un trastorno de células B en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo inhibidor de CD20 seleccionado del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, rituximab, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab.
Se divulga un método para tratar un trastorno de células B en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo inhibidor de CD20. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo inhibidor de CD20 seleccionado del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab.
En algunas realizaciones, el trastorno de células B se selecciona del grupo que consiste en cáncer, un trastorno autoinmunitario, y rechazo de trasplante. En otras realizaciones, el trastorno de células B es un trastorno autoinmunitario o rechazo de trasplante.
En otras realizaciones, el trastorno de células B es un trastorno autoinmunitario. En otra realización, el trastorno autoinmunitario se selecciona de encefalitis del receptor de anti-N-metil D-aspartato (NMDA), anemia autoinmunitaria, pancreatitis autoinmunitaria, trastornos de la piel ampollosa, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Evans, oftalmopatía de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), enfermedad relacionada con IgG4, aplasia de glóbulos rojos pura, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), síndrome de opsoclonus myoclonus (OMS), artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), diabetes mellitus tipo 1, y vasculitis. En aún otra realización, la vasculitis es granulomatosis con poliangiitis (GPA) (granulomatosis de Wegner) o poliangitis microscópica (MPA).
En otras realizaciones de los métodos anteriores, se mantiene la viabilidad de una célula mononuclear de sangre periférica. En algunas realizaciones, la célula mononuclear de sangre periférica es un linfocito B CD20+, un linfocito B folicular CD20+, o una célula B grande difusa CD20+.
La divulgación se refiere a métodos para regular al alza la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo en un sujeto en necesidad de los mismos. En particular, la divulgación se refiere a métodos para citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo inhibidor de CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, rituximab, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab. En otras realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab.
Se divulga un método para regular al alza la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo inhibidor de CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, rituximab, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab. En otra realización el método para regular al alza la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo para regular al alza la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo en un sujeto en necesidad del mismo comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y rituximab.
Se divulgan métodos para regular al alza la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo para regular al alza la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo inhibidor de CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab. En otra realización el método para regular al alza la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo en un sujeto en necesidad del mismo comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y rituximab.
Se divulgan métodos para regular al alza la actividad funcional de los linfocitos en un sujeto. Específicamente, se divulgan métodos para regular al alza la actividad funcional de los linfocitos en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo inhibidor de CD20.
Se divulga un método para regular al alza la actividad funcional de los linfocitos en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo inhibidor de CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, rituximab, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab. En otra realización el método para regular al alza la actividad funcional de los linfocitos en un sujeto en necesidad del mismo comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y rituximab.
Se divulga un método para regular al alza la actividad funcional de los linfocitos en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo inhibidor de CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab. En otra realización el método para regular al alza la actividad funcional de los linfocitos en un sujeto en necesidad del mismo comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y rituximab.
En una realización adicional, el linfocito es un linfocito citolítico natural. En otras realizaciones, el linfocito es un linfocito T. En otra realización, el linfocito es un linfocito B. En todavía otra realización, el linfocito B es un linfocito B folicular. En otras realizaciones, el linfocito B es una célula B grade difusa.
Se divulgan métodos para regular al alza la expresión de CD20 en una célula. En particular, se divulgan métodos para regular al alza la expresión de CD20 en una célula que comprende poner en contacto la célula con un inhibidor de HDAC. En una realización hay un método para regular al alza la expresión de CD20 en una célula que comprende poner en contacto la célula con un inhibidor de HDAC de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización hay un método para regular al alza la expresión de CD20 en una célula que comprende poner en contacto la célula con el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización hay un método para regular al alza la expresión de CD20 en una célula que comprende poner en contacto la célula con el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones de los métodos anteriores, cuando el inhibidor de HDAC es el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el anticuerpo inhibidor de CD20 no es rituximab. En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 se selecciona del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, rituximab, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab.
Métodos para el tratamiento de cáncer (Métodos que no están dentro del alcance de la presente invención reivindicada)
Se divulgan métodos para tratar cáncer en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de HDAC y un anticuerpo inhibidor de CD20. En una realización, el inhibidor de HDAC es un inhibidor selectivo de HDAC6.
Se divulga un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo inhibidor de CD20. En algunas realizaciones, se divulga un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo inhibidor de CD20.
Se divulga un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de rituximab. Esta realización exhibe sinergia de tal manera que las cantidades subterapéuticas del Compuesto A se pueden utilizar en el método.
Se divulga un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo inhibidor de CD20 seleccionado del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, rituximab, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab.
Se divulga un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo inhibidor de CD20. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo inhibidor de CD20 seleccionado del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, SBI-087, Tr U-015, ublituximab, y veltuzumab.
En algunas realizaciones, el cáncer es un trastorno de células B. En otra realización, el cáncer es una leucemia, un linfoma, o un mieloma. En una realización adicional, el cáncer es mieloma múltiple. En otra realización, el cáncer es una neoplasia hematológica. En aún otra realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda, leucemia de células B, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma de células B, linfoma de Burkitt, linfoma de células B grandes difusas, linfoma no Hodgkin, subtipo predominante de linfocitos del linfoma de Hodgkin, linfoma de células del manto, y mieloma múltiple. En todavía otra realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, y mieloma múltiple.
En algunas realizaciones de los métodos divulgados en el presente documento, la célula es una célula de cáncer. En otra realización, la célula es una célula de leucemia linfocítica crónica. En todavía otra realización, la célula es una célula de linfoma no Hodgkin. En todavía otra realización, la célula es una célula de mieloma múltiple.
En ciertas realizaciones de los métodos anteriores, se regula al alza la expresión de CD20 sobre una célula de cáncer. En algunas realizaciones. Se regula al alza la expresión de CD20 sobre una célula de leucemia linfocítica crónica. En otra realización, se regula al alza la expresión de c D20 sobre una célula de linfoma no Hodgkin. En todavía otra realización, se regula al alza la expresión de CD20 sobre una célula de mieloma múltiple.
En algunas realizaciones de los métodos anteriores, el cáncer o la célula de cáncer es resistente o insensible a tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20. En otra realización, la leucemia linfocítica crónica es resistente o insensible a tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20. En aún otra realización, el linfoma no Hodgkin es resistente o insensible a tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20. En todavía otra realización, el mieloma múltiple es resistente o insensible a tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20. En realizaciones adicionales de los métodos divulgados en el presente documento, el cáncer es resistente o insensible a tratamiento con un anticuerpo inhibidor de CD20 seleccionado del grupo que consiste en FBTA05, MT-3724, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, PRO131921, rituximab, SBI-087, TRU-015, ublituximab, y veltuzumab. En otras realizaciones de los métodos divulgados en el presente documento, el cáncer es resistente o insensible a tratamiento con rituximab.
El sujeto considerado en el presente documento es normalmente un humano. Sin embargo, el sujeto puede ser cualquier mamífero para el que se desee el tratamiento. Por lo tanto, los métodos descritos en el presente documento se pueden aplicar tanto a aplicaciones humanas como veterinarias.
Administración/Dosis
En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de HDAC6 (un compuesto de Fórmula I) se administra simultáneamente con el anticuerpo inhibidor de CD20. La administración simultánea normalmente significa que ambos compuestos ingresan al paciente exactamente al mismo tiempo. Sin embargo, la administración simultánea también incluye la posibilidad de que el inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 ingresen al paciente en diferentes tiempos, pero la diferencia en el tiempo es lo suficientemente minúscula como para que el primer compuesto administrado no tenga el tiempo para hacer efecto en el paciente antes de la entrada del segundo compuesto administrado. Dichos tiempos de retardo corresponden normalmente a menos de 1 minuto y, más normalmente, a menos de 30 segundos. En un ejemplo, en el que los compuestos están en solución, la administración simultánea se puede lograr al administrar una solución que contiene la combinación farmacéutica de compuestos. En otro ejemplo, se puede emplear la administración simultánea de soluciones separadas, una de las cuales contiene el inhibidor selectivo de HDAC6 y la otra contiene el anticuerpo inhibidor de CD20. En un ejemplo en el que los compuestos están en forma sólida, la administración simultánea se puede lograr al administrar una composición que contiene la combinación farmacéutica de los compuestos. Alternativamente, la administración simultánea se puede lograr al administrar dos composiciones separadas, una que comprende el inhibidor selectivo de HDAC6 y la otra que comprende el anticuerpo inhibidor de CD20.
En algunas realizaciones, la combinación farmacéutica de compuestos exhibe un efecto sinérgico (es decir, mayor que el efecto aditivo) en el tratamiento de un trastorno de células B, tal como un cáncer, un trastorno autoinmunitario o un rechazo de trasplante. De acuerdo con la invención, la combinación farmacéutica del compuesto A y rituximab exhibe un efecto sinérgico en el tratamiento de un linfoma de células B. El término “efecto sinérgico” se refiere a la acción de dos agentes, como, por ejemplo, un inhibidor selectivo de HDAC6 y un anticuerpo inhibidor de CD20, produciendo un efecto, por ejemplo, retardando la progresión sintomática del cáncer o síntomas del mismo, que es mayor que la simple suma de los efectos de cada fármaco administrado por sí solo. Se puede calcular un efecto sinérgico, por ejemplo, utilizando métodos adecuados tales como la ecuación Sigmoid-Emax (Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto mediano (Chou, T.C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27- 55 (1984)). Cada ecuación mencionada anteriormente se puede aplicar a datos experimentales para generar un gráfico correspondiente para ayudar a evaluar los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de concentración-efecto, la curva de isobolograma y la curva de índice de combinación, respectivamente.
El inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 se pueden administrar de forma independiente, al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, en los que estos intervalos de tiempo permiten que los compañeros de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
En una realización, cuando el inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 no se administran simultáneamente, los dos agentes exhiben un efecto sinérgico. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de HDAC6 se administra antes que el anticuerpo inhibidor de CD20. En otras realizaciones, el anticuerpo inhibidor de CD20 se administra antes que el inhibidor selectivo de HDAC6. La diferencia de tiempo en administraciones no simultáneas puede ser mayor de 1 minuto, cinco minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, dos horas, tres horas, seis horas, nueve horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses y 7 meses. En otras realizaciones, se proporciona tiempo al primer compuesto administrado para que surta efecto en el paciente antes de que se administre el segundo compuesto administrado. Generalmente, la diferencia en el tiempo no se extiende más allá del tiempo para que el primer compuesto administrado complete su efecto en el paciente, o más allá del tiempo en que el primer compuesto administrado se elimine o desactive completa o sustancialmente en el paciente. En otra realización, el inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 se administran en tiempos diferentes.
En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 se formulan juntos como una única formulación.
En otras realizaciones, el inhibidor de HDAC y el anticuerpo inhibidor de CD20 se formulan cada uno como formulaciones separadas.
En algunas realizaciones, uno o ambos del inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 se administran en una cantidad o dosificación terapéuticamente eficaz. Una “cantidad terapéuticamente eficaz” es una cantidad de un inhibidor selectivo de HDAC6 (un compuesto de Fórmula I o II) o de un anticuerpo inhibidor de CD20 que, cuando se administra a un paciente por sí mismo, trata eficazmente el cáncer. Una cantidad que demuestre ser una “cantidad terapéuticamente eficaz” en un caso dado, para un sujeto en particular, puede no ser eficaz para el 100 % de los sujetos tratados de manera similar por la enfermedad o afección en consideración, incluso si dicha dosis se considera una “cantidad terapéuticamente eficaz” por profesionales expertos. La cantidad del compuesto que corresponde a una cantidad terapéuticamente eficaz depende en gran medida del tipo de cáncer, el estadio del cáncer, la edad del paciente que se está tratando y otros factores. En general, las cantidades terapéuticamente eficaces de estos compuestos son bien conocidas en la técnica, tal como se proporciona en las referencias de apoyo citadas anteriormente.
En otras realizaciones, uno o ambos del inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 se administran en una cantidad o dosificación subterapéuticamente eficaz. Una cantidad subterapéuticamente eficaz es una cantidad de inhibidor selectivo de HDAC6 (un compuesto de fórmula I o II) o un anticuerpo inhibidor de CD20 que, cuando se administra a un paciente por sí solo, no inhibe completamente con el tiempo la actividad biológica de la diana prevista.
Por lo tanto, en una realización, un inhibidor selectivo de HDAC6 o un anticuerpo inhibidor de CD20 se administran en una cantidad que no sería eficaz cuando uno o ambos del inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 se administran solos, pero cuyas cantidades son eficaces en combinación.
Ya sea que se administre en cantidades terapéuticas o subterapéuticas, la combinación farmacéutica del inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 debería ser eficaz en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, una cantidad subterapéutica de un compuesto del anticuerpo inhibidor de CD20 puede ser una cantidad eficaz si, cuando se combina con un compuesto de Fórmula I (inhibidor selectivo de HDAC6), la combinación farmacéutica es eficaz en el tratamiento del cáncer.
Las combinaciones farmacéuticas incluyen el Compuesto A y un anticuerpo inhibidor de CD20. Estas realizaciones exhiben una sinergia tal que se pueden utilizar cantidades subterapéuticas del inhibidor selectivo de HDAC6 o del anticuerpo inhibidor de CD20. Las combinaciones farmacéuticas incluyen un inhibidor selectivo de HDAC6 (Compuesto A) y un anticuerpo inhibidor de CD20.
En diferentes realizaciones, dependiendo de la combinación farmacéutica y las cantidades eficaces utilizadas, la combinación farmacéutica de compuestos puede inhibir el crecimiento del cáncer, lograr la estasis del cáncer o incluso lograr una regresión sustancial o completa del cáncer.
Si bien las cantidades de un inhibidor selectivo de HDAC6 y un anticuerpo inhibidor de CD20 deberían dar como resultado el tratamiento eficaz del cáncer, las cantidades, cuando se combinan, preferiblemente no son excesivamente tóxicas para el paciente (es decir, las cantidades están preferiblemente dentro de los límites de toxicidad establecidos por pautas médicas). En algunas realizaciones, ya sea para prevenir una toxicidad excesiva y/o proporcionar un tratamiento más eficaz del cáncer, se proporciona una limitación en la dosis total administrada. Normalmente, las cantidades consideradas en el presente documento son por día; sin embargo, también se consideran en el presente documento ciclos de medio día y de dos o tres días.
Se pueden utilizar diferentes regímenes de dosificación para tratar el cáncer. En algunas realizaciones, se administra una dosificación diaria, tal como cualquiera de las dosificaciones de ejemplo descritas anteriormente, una, dos, tres o cuatro veces al día durante tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez días. Dependiendo del estadio y gravedad del cáncer, se puede emplear un tiempo de tratamiento más corto (por ejemplo, hasta cinco días) junto con una dosificación alta, o se puede emplear un tiempo de tratamiento más prolongado (por ejemplo, diez o más días, o semanas o meses, o más) junto con una dosificación baja. Por ejemplo, el anticuerpo inhibidor de CD20 se puede dosificar cada semana, cada 21 días, cada 28 días, cada dos meses, cada 16 semanas o cada 24 semanas. En algunas realizaciones, se administra una dosificación de una o dos veces al día en días alternos. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene tanto un inhibidor selectivo de HDAC6 como un anticuerpo inhibidor de CD20 para suministrarse como dosis única, mientras que, en otras realizaciones, cada dosis contiene un inhibidor selectivo de HDAC6 y un anticuerpo inhibidor de CD20 para suministrarse como dosis separadas.
Los inhibidores selectivos de HDAC6, los anticuerpos inhibidores de CD20, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se pueden administrar a través de cualquiera de los modos de administración aceptados o agentes conocidos en la técnica. Los compuestos se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracisterna o rectal. La forma de dosificación puede ser, por ejemplo, un polvo sólido, semisólido, liofilizado o formas de dosificación líquidas, tales como por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas de gelatina dura o elástica blanda, polvos, soluciones, suspensiones, supositorios, aerosoles, o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración simple de dosificaciones precisas. Una ruta particular de administración es la oral, particularmente aquella en la que se puede ajustar un régimen de dosificación diario conveniente de acuerdo con el grado de gravedad de la enfermedad que se va a tratar.
Como se discutió anteriormente, el inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 de la combinación farmacéutica se pueden administrar en una dosificación unitaria única o en formas de dosificación separadas. De acuerdo con lo anterior, la frase “combinación farmacéutica” incluye una combinación de dos fármacos en una sola forma de dosificación o en formas de dosificación separadas, es decir, los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables descritos a lo largo de la solicitud se pueden combinar con un inhibidor selectivo de HDAC6 y un anticuerpo inhibidor de CD20 en una dosis unitaria única, así como individualmente combinados con un inhibidor selectivo de HDAC6 y un anticuerpo inhibidor de CD20 cuando estos compuestos se administran por separado.
Los agentes auxiliares y coadyuvantes pueden incluir, por ejemplo, agentes conservantes, humectantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes y dispensadores. La prevención de la acción de los microorganismos generalmente se proporciona mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos. También se pueden incluir agentes isotónicos. La absorción prolongada de una forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante el uso de agentes que retrasan la absorción. Los agentes auxiliares también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes tamponadores del pH y antioxidantes.
Las formas de dosificación sólidas se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes de matización y pueden ser de dicha composición que libera el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de manera retardada. Ejemplos de composiciones incorporadas que se pueden utilizar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o varios de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de dosificación se preparan, por ejemplo, al disolver, dispersar, etc., los inhibidores selectivos de HDAC6 o los anticuerpos inhibidores de CD20 descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador para formar así una solución o suspensión.
En general, dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán alrededor del 1 % alrededor del 99 % en peso de los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y del 99 % al 1 % en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un ejemplo, la composición estará entre alrededor de 5 % y alrededor del 75 % en peso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para aquellos expertos en esta técnica. Se hace referencia, por ejemplo, a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1990).
Kits
Los kits se divulgan, pero no forman parte de la materia objeto reivindicada. Los kits de acuerdo con la divulgación incluyen paquete(s) que comprenden compuestos o composiciones de la divulgación. En algunas realizaciones, los kits comprenden un inhibidor selectivo de HDAC6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo inhibidor de CD20.
La frase “paquete” significa cualquier recipiente que contiene los compuestos o composiciones presentados en el presente documento. En algunas realizaciones, el paquete puede ser una caja o un envoltorio. Los materiales de empaque para su uso en el empaque de productos farmacéuticos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos de materiales de empaque farmacéutico incluyen, entre otros, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, contenedores, jeringas, botellas y cualquier material de empaque adecuado para una formulación seleccionada y el modo previsto de administración y tratamiento.
El kit también puede contener artículos que no están dentro del paquete, pero que están adheridos al exterior del paquete, por ejemplo, pipetas.
Los kits pueden contener además instrucciones para administrar compuestos o composiciones de la divulgación a un paciente. Los kits también pueden comprender instrucciones para los usos aprobados de los compuestos del presente documento por agencias reguladoras, tales como la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos. Los kits también pueden contener etiquetas o prospectos de productos para los compuestos. El(los) paquete(s) y/o cualquier prospecto(s) del producto pueden estar aprobados por las agencias reguladoras. Los kits pueden incluir compuestos en fase sólida o en fase líquida (como los tampones proporcionados) en un paquete. Los kits también pueden incluir tampones para preparar soluciones para realizar los métodos y pipetas para transferir líquidos desde un recipiente hasta otro.
Ejemplos
A continuación, se exponen ejemplos con fines ilustrativos y para describir ciertas realizaciones específicas. Sin embargo, el alcance de las reivindicaciones no debe limitarse de ningún modo a los ejemplos expuestos en el presente documento.
La síntesis de los compuestos de Fórmula I se proporciona en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. PCT/US2011/021982 (Compuesto A) y PCT/US2014/059238 (Compuestos A y B).
Ejemplo 1: Síntesis de 2-((2-dorofenil)(fenil)amino)-N-(7-(hidroxiamino)-7oxoheptil)pirimidina-5-carboxamida (Compuesto A)
Figure imgf000020_0001
Síntesis del Intermedio 2: Una mezcla de anilina (3.7 g, 40 mmol), compuesto 1 (7.5 g, 40 mmol) y K2CO3 (11 g, 80 mmol) en DMF (100 ml) se desgasificó y agitó a 120 °C bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a t. amb. y se diluyó con EtOAc (200 ml), luego se lavó con solución salina saturada (200 ml x 3). Las capas orgánicas se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar el producto deseado como un sólido blanco (6.2 g, 64 %).
Síntesis del Intermedio 3: Una mezcla del compuesto 2 (69.2 g, 1 equiv.), 1-cloro-2-yodobenceno (135.7 g, 2 equiv.), Li2CO3 (42.04 g, 2 equiv.), K2CO3 (39.32 g, 1 equiv.), se desgasificó Cu (1 equiv. 45 pm) en DMSO (690 ml) y se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 140 °C. El procesamiento de la reacción dio el compuesto 3 con un rendimiento del 93 %.
Síntesis del Intermedio 4: Se agregó NaOH 2N (200 ml) a una solución del compuesto 3 (3.0 g, 9.4 mmol) en EtOH (200 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. Después de la evaporación del solvente, la solución se neutralizó con HCl 2N para dar un precipitado blanco. La suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y las capas orgánicas se separaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), solución salina (2 x 100 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La eliminación del solvente dio un sólido marrón (2.5 g, 92 %).
Síntesis del Intermedio 6: Una mezcla del compuesto 4 (2.5 g, 8.58 mmol), compuesto 5 (2.52 g, 12.87 mmol), HATU (3.91 g, 10.30 mmol) y DIPEA (4.43 g, 34.32 mmol) se agitó a t. amb. durante la noche. Después la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 2/1) para dar un sólido marrón (2 g, 54 %).
Síntesis de 2-((2-clorofenil)(fenil)amino)-N-(7-(hidroxiamino)-7oxoheptil)pirimidina-5-carboxamida (Compuesto A): Una mezcla del compuesto 6 (2.0 g, 4,6 mmol), hidróxido de sodio (2 N, 20 ml) en MeOH (50 ml) y DCM (25 ml) se agitó a 0 °C durante 10 min. Se enfrió hidroxilamina (50 %) (10 ml) a 0° C y se agregó a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a t. amb. durante 20 min. Después de eliminar el solvente, la mezcla se neutralizó con HCl 1 M para dar un precipitado blanco. El producto crudo se filtró y purificó por pre-HPLC para dar un sólido blanco (950 mg, 48 %).
Ejemplo 2: Síntesis de 2-(difenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidina-5-carboxamida (Compuesto B) (referencia)
Figure imgf000021_0001
Síntesis del Intermedio 3: Una mezcla del compuesto 2 (6.2 g, 25 mmol), yodobenceno (6.12 g, 30 mmol), CuI (955 mg, 5.0 mmol), CS2CO3 (16.3 g, 50 mmol) en TEOS (200 ml) se desgasificó y purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 14 h. Después de enfriar a t. amb., el residuo se diluyó con EtOAc (200 ml). Se agregó EtOH al 95 % (200 ml) y NH4F-H2O sobre gel de sílice [50 g, preparado previamente mediante la adición de NH4F (100 g) en agua (1500 ml) a gel de sílice (500 g, malla 100-200)], y la mezcla resultante se mantuvo a t. amb. durante 2 horas. Los materiales solidificados se filtraron y lavaron con EtOAc. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar un sólido amarillo (3 g, 38 %).
Síntesis del Intermedio 4: Véase la síntesis del Intermedio 4 en el Ejemplo l.
Síntesis del Intermedio 6: Véase la síntesis del Intermedio 6 en el Ejemplo 1.
Síntesis de 2-(difenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidina-5-carboxamida (Compuesto B): Véase síntesis del Compuesto A en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3: Ensayos de enzimas de HDAC
Los compuestos para la prueba se diluyeron en DMSO a 50 veces la concentración final y se hizo una serie de diluciones de diez puntos tres veces. Los compuestos se diluyeron en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7.4, KCl 100 mM, Tween-20 al 0.001 %, BSA al 0.05 %, 20 pm Tris (2-carboxietil) fosfina) hasta 6 veces su concentración final. Las enzimas de HDAC (adquiridas de BPS Biosciences) se diluyeron hasta 1.5 veces su concentración final en tampón de ensayo. El sustrato dipeptídico y la tripsina a una concentración final de 0.05 pm se diluyeron en tampón de ensayo a 6 veces su concentración final. Las concentraciones de enzima finales utilizadas en estos ensayos fueron 3.3 ng/ml (HDACI), 0.2 ng/ml (HDAC2), 0.08 ng/ml (HDAC3) y 2 ng/ml (HDAC6). Las concentraciones finales de sustrato utilizadas fueron 16 pm (HDACI), 10 pm (HDAC2), 17 pm (h Da C3) y 14 pm (h Da C6). Se agregaron cinco pl de compuesto y 20 pl de enzima a los pocillos de una placa de 384 pocillos negra, opaca, por duplicado. La enzima y el compuesto se incubaron juntos a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregaron cinco pl de sustrato a cada pocillo, la placa se agitó durante 60 segundos y se colocó en un lector de placas Víctor de 2 microlitros. El desarrollo de la fluorescencia se monitorizó durante 60 min. y se calculó la tasa lineal de la reacción. El IC50 se determinó utilizando Graph Pad Prism mediante un ajuste de curva de cuatro parámetros.
Ejemplo 4: Tratamiento de combinación con el Compuesto A y Rituximab en células de linfoma de Burkitt
Ratones SCID CB.17 se implantaron con 1 x 107 células tumorales de Raji por vía subcutánea en el flanco. Las células tumorales de Raji proceden de un tejido de linfoblastos humanos (células de linfocitos B) y modelo de linfoma de Burkitt. Cuando los tumores alcanzaron un tamaño promedio de 100-150 mm3, los ratones se trataron con vehículo, Compuesto A (Cmpd A, 50 mg/kg, IP, qd x 28), rituximab (10 mg/kg, i.v., cada dos semanas) o la combinación del Compuesto A y rituximab hasta por 4 semanas. Los tumores se midieron con un calibrador cada dos semanas y los volúmenes de los tumores se calcularon como longitud x ancho2/2. Los ratones fueron sacrificados cuando sus volúmenes tumorales alcanzaron los 2000 mm3. Se monitorizó el volumen del tumor hasta que se sacrificó al primer ratón. La Figura IA muestra la cinética de crecimiento tumoral después del tratamiento con los fármacos y anticuerpos indicados. El tratamiento combinado (Compuesto A y rituximab) inhibió significativamente el crecimiento tumoral. La Figura 1B muestra el porcentaje de cambio de volumen del tumor. Esto se calculó como el volumen del tumor en relación con el volumen promedio del grupo de vehículo el día 1 (100 %). El tratamiento de combinación redujo significativamente los volúmenes tumorales en relación con cada agente individual. Es decir, el tratamiento de combinación con el Compuesto A y rituximab mostró efectos sinérgicos en un modelo de linfoma de Burkitt en comparación con cada tratamiento de agente único.
Ejemplo 5: Compuesto A en células Raji
Las células se trataron con concentraciones crecientes del Compuesto A (es decir, 0.25 pm, 0.5 pm, 1.0 pm, 2.0 pm y 4.0 pm) durante 48 horas y se procesaron para determinar la abundancia de superficie celular de la proteína CD20 y ARNm en células Raji. Las células Raji tratadas se tiñeron para IgG2bK-APC y CD20-APC. Las gráficas de histograma FACS de una muestra representativa en células Raji para cada concentración se muestran en la Figura 2A. La línea de puntos indica la mediana del tratamiento con DMSO. La cuantificación de la intensidad de fluorescencia media (MFI) después de la tinción de la superficie celular y la citometría de flujo de las células Raji se muestra en la Figura 2B. A cada muestra se le restó el fondo, donde se utilizó como fondo la mediana de MFI de IgG2bK-APC en células Raji. La Figura 2C muestra la viabilidad celular medida por el porcentaje de células en compuerta de células vivas, en relación con DMSO en células Raji. La Figura 2D muestra la expresión de ARNm de CD20 en relación con RPLP1 en células Raji. Juntos, el aumento de la expresión de CD20 desencadenada por el Compuesto A puede ser un mecanismo potencial para el efecto de combinación in vivo sobre el modelo de células Raji. El compuesto A indujo la expresión de ARNm de CD20 y la abundancia en la superficie celular de CD20 sobre células Raji. Ese puede ser un mecanismo potencial para el efecto sinérgico del Compuesto A con rituximab.
Ejemplo 6: Compuesto A en células Jeko
Las células se trataron con concentraciones crecientes del Compuesto A (es decir, 0.25 p M, 0.5 pm, 1.0 pm, 2.0 pm y 4.0 pm) durante 48 horas y se procesaron para determinar la abundancia en la superficie celular de la proteína c D20 y ARNm en células Jeko. Las células Jeko tratadas se tiñeron para IgG2bK-APC y CD20-APC. Las gráficas de histograma FACS de una muestra representativa en células Jeko para cada concentración se muestran en la Figura 3A. La línea de puntos indica la mediana del tratamiento con DMSO. La cuantificación de la intensidad de fluorescencia media (MFI) después de la tinción de la superficie celular y la citometría de flujo de las células Jeko se muestra en la Figura 3B. A cada muestra se le restó el fondo, donde se utilizó como fondo la mediana de MFI de IgG2bK-APC en células Jeko. La Figura 3C muestra la viabilidad celular medida por el porcentaje de células en compuerta de células vivas, en relación con DMSO en células Jeko. La Figura 3D muestra la expresión de ARNm de CD20 en relación con RPLP1 en células Jeko. El compuesto A indujo la expresión de ARNm de CD20 y la abundancia en la superficie celular de CD20 en células Jeko. Ese puede ser un mecanismo potencial para el efecto sinérgico del Compuesto A con rituximab.
A menos que se defina de otro modo, a todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento se les otorga el significado comúnmente conocido por aquellos expertos en la técnica.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de HDAC6, en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto A
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20, en el que el anticuerpo de CD20 es rituximab.
2. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la combinación comprende adicionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
3. Una combinación farmacéutica para uso en el tratamiento de un linfoma de células B en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) un inhibidor selectivo de la histona desacetilasa 6 (HDAC6), en el que el inhibidor selectivo de HDAC6 es el Compuesto A
Figure imgf000023_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un anticuerpo inhibidor de CD20, en el que el anticuerpo de CD20 es rituximab.
4. La combinación farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 se formulan juntos como una única formulación.
5. La combinación farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 cada uno se formulan como formulaciones separadas.
6. La combinación farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 se administran en substancialmente el mismo tiempo.
7. La combinación farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el inhibidor selectivo de HDAC6 y el anticuerpo inhibidor de CD20 se administran en diferentes tiempos.
8. El farmacéutico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que el linfoma de células B es resistente al tratamiento con el anticuerpo inhibidor de CD20.
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