JP2023504546A - ナトリウムチャネルの調節因子としての置換テトラヒドロフラン - Google Patents
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Abstract
ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な化合物、及びその薬学的に許容される塩が提供される。化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびに疼痛を含む種々の障害の治療における化合物、薬学的に許容される塩、及び医薬組成物を使用する方法も提供される。【選択図】なし
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関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月６日出願の米国仮出願第６２／９４４，８６９号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１２月６日出願の米国仮出願第６２／９４４，８６９号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
疼痛は、健常な動物が組織の損傷を回避すること、及び負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用性を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。神経障害性疼痛は、感覚神経に対する傷害によって引き起こされる慢性疼痛の形態である（Ｄｉｅｌｅｍａｎ， Ｊ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ． Ｐａｉｎ， ２００８． １３７（３）： ｐ． ６８１－８）。神経障害性疼痛は、２つのカテゴリー、すなわち、神経に対する全般的な代謝損傷によって引き起こされる疼痛及び孤立性の神経傷害によって引き起こされる疼痛に分けることができる。その代謝性ニューロパチーとしては、ヘルペス後ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、及び薬物誘発性ニューロパチーが挙げられる。孤立性の神経傷害適応症としては、切断術後疼痛、術後神経傷害疼痛、及び神経絞扼傷害様神経障害性背部痛が挙げられる。
電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、疼痛シグナル伝達に関与する。ＮａＶは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の急速な上昇を媒介するため、電気シグナル伝達の生物学的メディエーターである。正常の生理学におけるこれらのチャネルの役割に関する証拠、ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態、動物モデルにおける前臨床研究、及び既知のナトリウムチャネル調節因子の臨床薬理学はすべて、痛覚におけるＮａＶの中心的役割を指摘する。（Ｒｕｓｈ， Ａ．Ｍ． ａｎｄ Ｔ．Ｒ． Ｃｕｍｍｉｎｓ， Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｍｏｌ． Ｉｎｔｅｒｖ．， ２００７． ７（４）： ｐ． １９２－５）、Ｅｎｇｌａｎｄ， Ｓ．， Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ １７ （１２）， ｐ． １８４９－６４ （２００８）、Ｋｒａｆｔｅ， Ｄ． Ｓ． ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ， Ａ． Ｗ．， Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ： ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ８ （１）， ｐ． ５０－５６ （２００８））。ＮａＶは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の急速な上昇を媒介するので、それら細胞におけるシグナル伝達の開始に関与する（Ｈｉｌｌｅ， Ｂｅｒｔｉｌ， Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ， Ｔｈｉｒｄ ｅｄ． （Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ， ＭＡ， ２００１））。ＮａＶがニューロンシグナルの開始及び伝播において果たす役割に起因して、ＮａＶ電流を減少させるアンタゴニストは、神経シグナル伝達を妨害するかまたは減少させることができ、ＮａＶチャネルは、興奮性亢進が観察される状態において疼痛を低下させる有望な標的であると考えられている。（Ｃｈａｈｉｎｅ， Ｍ．， Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ， Ａ．， Ｂａｂｉｃｈ， Ｏ．， ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ， Ｊ． Ｊ．， Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ． Ｄｉｓｏｒｄ． Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７ （２）， ｐ． １４４－５８ （２００８））。いくつかの臨床上有用な鎮痛薬は、ＮａＶチャネルの阻害剤として同定されている。リドカインなどの局所麻酔薬は、ＮａＶチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、他の化合物、例として、カルバマゼピン、ラモトリギン、及び疼痛を低下させることにおいて有効であると判明している三環系抗うつ薬はまた、ナトリウムチャネル阻害によって作用することが示唆されている（Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ， Ｂ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ： ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ． Ａ， ｐ． ３－９ （２００２）、Ｗａｎｇ， Ｇ． Ｋ．， Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｊ．， ａｎｄ Ｗａｎｇ， Ｓ． Ｙ．， Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ． Ｍｅｍｂｒ． Ｂｉｏｌ． ２２２ （２）， ｐ． ７９－９０ （２００８））。
ＮａＶは、電位依存性イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、ＮａＶ１．１～ＮａＶ１．９と呼ばれる９つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は多様である。ＮａＶ１．４は骨格筋の主要なナトリウムチャネルであり、ＮａＶ１．５は心筋細胞の主要なナトリウムチャネルである。ＮａＶ １．７、１．８、及び１．９は主に末梢神経系に局在し、ＮａＶ １．１、１．２、１．３、及び１．６は中枢神経系と末梢神経系の両方に見られる神経チャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は類似しているが、それらの電位依存性及び速度論的挙動の特質は異なる（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｗ． Ａ．， Ｇｏｌｄｉｎ， Ａ． Ｌ．， ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ＸＬＶＩＩ． Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ５７ （４）， ｐ． ３９７ （２００５））。
それらの発見の際に、ＮａＶ１．８チャネルは、無痛覚の有望な標的として同定された（Ａｋｏｐｉａｎ， Ａ．Ｎ．， Ｌ． Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ， ａｎｄ Ｊ．Ｎ． Ｗｏｏｄ， Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｎａｔｕｒｅ， １９９６． ３７９（６５６２）： ｐ． ２５７－６２）。それ以来、ＮａＶ１．８は、小型後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて活動電位発火を維持するナトリウム電流の担体であることが示された（Ｂｌａｉｒ， Ｎ．Ｔ． ａｎｄ Ｂ．Ｐ． Ｂｅａｎ， Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ （ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ， ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ， ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２００２． ２２（２３）： ｐ． １０２７７－９０）。ＮａＶ１．８は、神経障害性疼痛を引き起こすニューロンのように、損傷したニューロンの自発的発火に関与している（Ｒｏｚａ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２００３． ５５０（Ｐｔ ３）： ｐ． ９２１－６；Ｊａｒｖｉｓ， Ｍ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ａ－８０３４６７， ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ， ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ， ２００７． １０４（２０）： ｐ． ８５２０－５、Ｊｏｓｈｉ， Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ， ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ． Ｐａｉｎ， ２００６． １２３（１－２）： ｐｐ． ７５－８２、Ｌａｉ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ， ＮａＶ１．８． Ｐａｉｎ， ２００２． ９５（１－２）： ｐ． １４３－５２、Ｄｏｎｇ， Ｘ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ＮａＶ１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２００７． １４６（２）： ｐ． ８１２－２１、Ｈｕａｎｇ， Ｈ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ． Ｍｏｌ． Ｐａｉｎ， ２００８． ４： ｐ． ３３、Ｂｌａｃｋ， Ｊ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ． Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ２００８． ６４（６）： ｐ． ６４４－５３、Ｃｏｗａｒｄ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ． Ｐａｉｎ， ２０００． ８５（１－２）： ｐ． ４１－５０、Ｙｉａｎｇｏｕ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２０００． ４６７（２－３）： ｐ． ２４９－５２、Ｒｕａｎｇｓｒｉ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８ （ＮａＶ１．８） ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８６（４６）： ｐ． ３９８３６－４７）。ＮａＶ１．８が発現する小型ＤＲＧニューロンには、疼痛シグナル伝達に関与する侵害受容器が含まれる。ＮａＶ１．８は、後根神経節の小型ニューロンにおいて大きい振幅の活動電位を媒介する（Ｂｌａｉｒ， Ｎ．Ｔ． ａｎｄ Ｂ．Ｐ． Ｂｅａｎ， Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ （ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ， ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ， ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２００２． ２２（２３）： ｐ． １０２７７－９０）。ＮａＶ１．８は、侵害受容器における急速な反復活動電位のために、及び損傷したニューロンの自発的活動のために必要である。（Ｃｈｏｉ， Ｊ．Ｓ． ａｎｄ Ｓ．Ｇ． Ｗａｘｍａｎ， Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＶ１．７ ａｎｄ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． １０６（６）： ｐ． ３１７３－８４、Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ， Ｍ．， Ｔ．Ｒ． Ｃｕｍｍｉｎｓ， ａｎｄ Ｓ．Ｇ． Ｗａｘｍａｎ， Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．， ２００１． ８６（２）： ｐ． ６２９－４０、Ｒｏｚａ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２００３． ５５０（Ｐｔ ３）： ｐ． ９２１－６）。脱分極したかまたは損傷したＤＲＧニューロンでは、ＮａＶ１．８は、興奮性亢進の駆動因子であるように見える（Ｒｕｓｈ， Ａ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ２００６． １０３（２１）： ｐ． ８２４５－５０）。いくつかの動物疼痛モデルでは、ＮａＶ１．８ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＤＲＧにおいて増大することが示されている（Ｓｕｎ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｒａｉｎ， １３５（Ｐｔ ２）： ｐ． ３５９－７５、Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ， Ｉ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．７， ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ， ２００８． １２（５）： ｐ． ５６４－７２、Ｑｉｕ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．， ５１２（２）： ｐ． ６１－６）。
いくつかの既知のＮａＶ阻害剤の主要な欠点は、それらの不十分な治療ウィンドウであり、これはおそらく、それらのアイソフォーム選択性の欠如の結果である。ＮａＶ１．８は、疼痛を感知するニューロンに主に限定されているため、選択的ＮａＶ１．８遮断薬は、非選択的ＮａＶ遮断薬に共通する有害事象を誘発する可能性は低い。したがって、追加のＮａＶチャネル調節因子、好ましくはＮａＶ１．８に対して非常に強力で選択的な調節因子を開発する必要が引き続きある。
いくつかの既知のＮａＶ阻害剤の主要な欠点は、それらの不十分な治療ウィンドウであり、これはおそらく、それらのアイソフォーム選択性の欠如の結果である。ＮａＶ１．８は、疼痛を感知するニューロンに主に限定されているため、選択的ＮａＶ１．８遮断薬は、非選択的ＮａＶ遮断薬に共通する有害事象を誘発する可能性は低い。したがって、追加のＮａＶチャネル調節因子、好ましくはＮａＶ１．８に対して非常に強力で選択的な調節因子を開発する必要が引き続きある。
Ｄｉｅｌｅｍａｎ， Ｊ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ． Ｐａｉｎ， ２００８． １３７（３）： ｐ． ６８１－８
Ｒｕｓｈ， Ａ．Ｍ． ａｎｄ Ｔ．Ｒ． Ｃｕｍｍｉｎｓ， Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｍｏｌ． Ｉｎｔｅｒｖ．， ２００７． ７（４）： ｐ． １９２－５
Ｅｎｇｌａｎｄ， Ｓ．， Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ １７ （１２）， ｐ． １８４９－６４ （２００８）
Ｋｒａｆｔｅ， Ｄ． Ｓ． ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ， Ａ． Ｗ．， Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ： ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ８ （１）， ｐ． ５０－５６ （２００８）
Ｈｉｌｌｅ， Ｂｅｒｔｉｌ， Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ， Ｔｈｉｒｄ ｅｄ． （Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ， ＭＡ， ２００１）
Ｃｈａｈｉｎｅ， Ｍ．， Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ， Ａ．， Ｂａｂｉｃｈ， Ｏ．， ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ， Ｊ． Ｊ．， Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ． Ｄｉｓｏｒｄ． Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７ （２）， ｐ． １４４－５８ （２００８）
Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ， Ｂ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ： ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ． Ａ， ｐ． ３－９ （２００２）
Ｗａｎｇ， Ｇ． Ｋ．， Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｊ．， ａｎｄ Ｗａｎｇ， Ｓ． Ｙ．， Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ． Ｍｅｍｂｒ． Ｂｉｏｌ． ２２２ （２）， ｐ． ７９－９０ （２００８）
Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｗ． Ａ．， Ｇｏｌｄｉｎ， Ａ． Ｌ．， ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ＸＬＶＩＩ． Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ５７ （４）， ｐ． ３９７ （２００５）
Ａｋｏｐｉａｎ， Ａ．Ｎ．， Ｌ． Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ， ａｎｄ Ｊ．Ｎ． Ｗｏｏｄ， Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｎａｔｕｒｅ， １９９６． ３７９（６５６２）： ｐ． ２５７－６２
一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、化合物またはその薬学的に許容される塩、及びに１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物に関する。
なおさらに別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、または医薬組成物を対象に投与することによって、対象の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、または医薬組成物を対象に投与することによって、慢性疼痛、腸痛（ｇｕｔ ｐａｉｎ）、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、及び心不整脈、を含むがこれらに限定されない、さまざまな疾患、障害、または状態の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ２ａであり；
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－またはＣ－Ｒ５ａであり；
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－またはＣ－Ｒ６ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ３ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ３ｃであり；
Ｘ４ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ４ｃであり；
Ｘ５ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ５ｃであり；
Ｘ６ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ６ｃであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、結合またはＯであり；
Ｌ２は、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちＮまたはＮ＋－Ｏ－であるものが２つを超えないことを条件とし；かつ
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちＮであるものが１つを超えないことを条件とする）。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ２ａであり；
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－またはＣ－Ｒ５ａであり；
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－またはＣ－Ｒ６ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ３ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ３ｃであり；
Ｘ４ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ４ｃであり；
Ｘ５ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ５ｃであり；
Ｘ６ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ６ｃであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、結合またはＯであり；
Ｌ２は、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちＮまたはＮ＋－Ｏ－であるものが２つを超えないことを条件とし；かつ
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちＮであるものが１つを超えないことを条件とする）。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。
本発明の目的に対して、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ， ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ７５ｔｈ Ｅｄ．に従って同定される。さらに、有機化学の一般的原理は、全内容が参照により本明細書に組み込まれている、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｅｄ．： Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００１に記載されている。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｃ－１）、ならびに本明細書に記載されているそのすべての実施形態、ならびに表Ａ、表Ｂ、及び表Ｃで同定されている化合物を指す。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、複数の可変基（例えば、Ｒ、Ｘ４ａ、Ｒ５ｂなど）を含む。当業者が認識するように、本発明によって想定される基の組合せは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。この文脈における「安定な」という用語は、化合物の生成、検出、及び好ましくは化合物の回収、精製、及び本明細書に開示される１つまたはそれより多くの目的のための使用が可能となる条件に供されたときに実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件がない状態で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度に保たれたときに実質的に変化しないものである。
本明細書に示される化学構造は、当業者が理解するように理解されることを意図している。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）に関して、当業者は、Ｘ５ａ及びＸ６ａが二重結合によって接続されていること、及びＸ４ｃとＸ５ｃが単結合で接続されていることを、化学構造の原子ラベルによってこれらの基間の結合が隠されている場合でも、理解するであろう。さらに、化学構造中で「ＣＦ３」または「Ｆ３Ｃ」として示される置換基は、化学構造にどの描写が現れるかに関係なく、トリフルオロメチル置換基を指すことを、当業者は理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、指定された数の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカル基を指す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を指し、アルキル基の水素原子のうちの１つまたはそれより多くがハロ基で置き換えられている。例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基であり、アルキル基のうちの１つまたはそれより多くの水素原子が、ハロ基で置き換えられている。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１つまたはそれより多くの炭素－炭素二重結合を含有し、指定された数の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカル基を指す。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」基は、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基である。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなり、指定された数の炭素環原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している、安定な、非芳香族の、単環式または二環式（縮合、架橋、またはスピロ）飽和炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」基は、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、指定された数の炭素原子を有し、２つの単結合によって分子の残りの部分に結合している、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカル基を指す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキレン基である。
本明細書で使用される場合、「必要に応じて置換された」という用語は、非置換であるか、またはその後に同定される置換基で置換された基を指す。例えば、「１～２個のハロで必要に応じて置換された」基は、非置換、１個のハロ基で置換されているか、または２個のハロ基で置換されている。
特に明記しない限り、本発明の化合物は、化学名によって同定されるか、または化学構造によって同定されるかどうかにかかわらず、本明細書で提供される化学名及び化学構造によって同定される化合物の、すべての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）、二重結合異性体（例えば、（Ｚ）及び（Ｅ））、立体配座異性体、及び互変異性体を含む。さらに、単一の立体異性体、二重結合異性体、立体配座異性体、及び互変異性体、ならびに立体異性体、二重結合異性体、立体配座異性体、及び互変異性体の混合物は、本発明の範囲内にある。
本明細書で使用される場合、任意の化学構造または式において、例えば、
におけるような、化合物の立体中心に結合された太字または破線の直線結合（それぞれ
）は、太字または破線の直線結合が結合している他の立体中心（複数可）に対する、立体中心の相対的な立体化学を示す。
におけるような、化合物の立体中心に結合された太字または破線の直線結合（それぞれ
）は、太字または破線の直線結合が結合している他の立体中心（複数可）に対する、立体中心の相対的な立体化学を示す。
本明細書で使用される場合、任意の化学構造または式において、例えば、
におけるような、化合物の立体中心に結合された太字または破線の楔形の結合（それぞれ
）は、立体中心の絶対的な立体化学ならびに太字または破線の楔形の結合が結合している他の立体中心（複数可）に対する、立体中心の相対的な立体化学を示す。
におけるような、化合物の立体中心に結合された太字または破線の楔形の結合（それぞれ
）は、立体中心の絶対的な立体化学ならびに太字または破線の楔形の結合が結合している他の立体中心（複数可）に対する、立体中心の相対的な立体化学を示す。
本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒａｃ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、化合物のラセミ混合物を指す。「ｒａｃ－」という接頭辞が付いた化合物では、化学名の（Ｒ）－及び（Ｓ）－指定子（ｄｅｓｉｇｎａｔｏｒ）は、化合物の相対的な立体化学を反映している。
本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒｅｌ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、未知の絶対配置の単一のエナンチオマーを指す。「ｒｅｌ－」という接頭辞が付いた化合物では、化学名の（Ｒ）－及び（Ｓ）－指定子は、化合物の相対的な立体化学を反映しているが、必ずしも化合物の絶対的な立体化学を反映しているわけではない。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明の化合物を指す場合、分子の構成原子間に同位体変動があり得ることを除いて、同一の化学構造を有する分子の集合体を指す。「化合物」という用語は、分子の集合体を含有する所与の試料の純度に関係なく、そのような分子の集合体を含む。したがって、「化合物」という用語には、純粋な形態における、１つまたはそれより多くの他の物質との混合物（例えば、溶液、懸濁液、コロイド、または医薬組成物、または剤形）における、または水和物、溶媒和物、もしくは共結晶の形態における、分子のそのような集合体が含まれる。
本明細書及び特許請求の範囲において、特に明記しない限り、本発明の任意の化合物において特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、指定された元素の任意の安定な同位体を表すことを意味する。実施例において、本発明のどの化合物においても原子が特定の同位体として具体的に指定されていない場合は、特定の同位体におけるその原子を濃縮するための努力はなされておらず、したがって、当業者は、このような原子がおそらく、その指定された元素のほぼ天然存在比の同位体組成で存在したことを理解する。
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、同位体を指す場合、その同位体が自発的な放射性崩壊を受けることが知られていないことを意味する。安定な同位体としては、崩壊様式がＶ．Ｓ． Ｓｈｉｒｌｅｙ ＆ Ｃ．Ｍ． Ｌｅｄｅｒｅｒ， Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ， Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｎｕｃｌｉｄｅｓ （Ｊａｎｕａｒｙ １９８０）において同定されていない同位体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、「Ｈ」は水素を指し、水素の任意の安定な同位体、すなわち１Ｈ及びＤを含む。実施例では、原子が「Ｈ」と指定されている場合、水素の特定の同位体におけるその原子を濃縮するための努力はなされておらず、したがって、当業者は、このような水素原子がおそらく、水素のほぼ天然存在比の同位体組成で存在したことを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「１Ｈ」はプロチウムを指す。本発明の化合物における原子、またはその薬学的に許容される塩における原子がプロチウムと呼ばれる場合、プロチウムは、少なくともプロチウムの天然存在比で指定された位置に存在する。
本明細書で使用される場合、「Ｄ」、「ｄ」、及び「２Ｈ」は重水素を指す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、指定された元素のほぼ天然存在比の同位体組成で各構成原子を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、指定された元素の最も豊富な同位体の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つまたはそれより多くの原子を含む（「同位体標識」化合物及び塩）。市販されており、本発明に好適な安定な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、及びリンの同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、及び３１Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。
同位体標識化合物及び塩は、医薬としてのものを含む、多数の有益な方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識されている。重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、治療上有用であり、非２Ｈ標識化合物よりも潜在的な治療上の利点がある。一般に、重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、以下に記載される速度論的同位体効果のために、同位体標識されていないものと比較して、より高い代謝的安定性を有し得る。より高い代謝安定性は、インビボ半減期の増加またはより低い投与量に直接変換され、このことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態を表すであろう。同位体標識化合物及び塩は、通常、合成スキーム、実施例、及び関連する説明に開示された手順を実行し、非同位体標識反応物を、容易に入手可能な同位体標識反応物で置き換えることによって調製することができる。
重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、化合物の酸化的代謝の速度を、一次速度論的同位体効果によって操作することができる。一次速度論的同位体効果とは、同位体核の交換に起因する化学反応の速度変化であり、またこれは、反応に関与する共有結合の基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、これにより、律速的な結合切断の減少を引き起こす。結合切断が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその付近において起こる場合、生成物の分布比は、実質的に変更され得る。例えば、重水素が交換可能でない位置において炭素原子に結合している場合、ｋＨ／ｋＤ＝２～７の速度差が典型的である。さらなる考察については、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓ． Ｌ． Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ． Ｄ． Ｔｕｎｇ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ａｎｎ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ４６， ４０３－４１７を参照のこと。
本発明の同位体標識化合物またはその薬学的に許容される塩の所与の位置に組み込まれた同位体（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用される場合、同位体標識化合物（または塩）における所与の位置での同位体の存在量とその同位体の天然存在量との間の比を意味する。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩における原子が重水素として指定される場合、そのような化合物（または塩）は、そのような原子の同位体濃縮係数が少なくとも３０００である（約４５％の重水素の組込み）。いくつかの実施形態では、同位体濃縮係数は、少なくとも３５００（約５２．５％の重水素の組込み）、少なくとも４０００（約６０％の重水素の組込み）、少なくとも４５００（約６７．５％の重水素の組込み）、少なくとも５０００（約７５％の重水素の組込み）、少なくとも５５００（約８２．５％の重水素の組込み）、少なくとも６０００（約９０％の重水素の組込み）、少なくとも６３３３．３（約９５％の重水素の組込み）、少なくとも６４６６．７（約９７％の重水素の組込み）、少なくとも６６００（約９９％の重水素の組込み）、または少なくとも６６３３．３（約９９．５％の重水素の組込み）である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、各ＲはＨである。他の実施形態では、各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｎ（Ｒ）２は、ＮＨＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ２ａはＣ－Ｒ２ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａはＣ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＮ＋－Ｏ－である。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ａはＨまたはＦである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａであり；Ｒ４ａはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ５ａはＣ－Ｒ５ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａはＣ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ６ａはＣ－Ｒ６ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ａはＣ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されている。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されている。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、
である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨＦ２である。
である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ３ｃはＣ－Ｒ３ｃである。他の実施形態ではＲ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃはＣ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＦである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＣ１である。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ｃはＣ－Ｒ４ｃである。他の実施形態ではＲ４ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃはＣ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ５ｃはＣ－Ｒ５ｃである。他の実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｄ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ｃはＣ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ６ｃはＣ－Ｒ６ｃである。他の実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ６ｃはＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ６ｃはＮ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－ハロであり；Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；各ＲはＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロにより必要に応じて置換されており；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃは、Ｈまたはハロであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃは、Ｈまたはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３またはＣ－Ｆであり；Ｘ６ａはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３またはＣ－Ｆであり；各Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、
であり；Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ６ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
であり；Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ６ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃは、Ｈであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＨであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ１はＨであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２は、Ｈであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃはＣ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり、Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（その前述の実施形態のいずれかを含む）、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ２ａであり；
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ５ａであり；
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ６ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ３ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ３ｃであり；
Ｘ４ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ４ｃであり；
Ｘ５ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ５ｃであり；
Ｘ６ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ６ｃであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、結合またはＯであり；
Ｌ２は、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちＮまたはＮ＋－Ｏ－であるものが２つを超えないことを条件とし；かつ
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちＮであるものが１つを超えないことを条件とする）。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ２ａであり；
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ５ａであり；
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ６ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ３ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ３ｃであり；
Ｘ４ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ４ｃであり；
Ｘ５ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ５ｃであり；
Ｘ６ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ６ｃであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、結合またはＯであり；
Ｌ２は、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちＮまたはＮ＋－Ｏ－であるものが２つを超えないことを条件とし；かつ
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちＮであるものが１つを超えないことを条件とする）。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、各ＲはＨである。他の実施形態では、各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｎ（Ｒ）２は、ＮＨＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ２ａはＣ－Ｒ２ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａはＣ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＮ＋－Ｏ－である。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ａはＨまたはＦである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａであり；Ｒ４ａはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ５ａはＣ－Ｒ５ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａはＣ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ６ａはＣ－Ｒ６ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ａはＣ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されている。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されている。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、
である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨＦ２である。
である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ３ｃはＣ－Ｒ３ｃである。他の実施形態ではＲ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃはＣ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＦである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＣ１である。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ｃはＣ－Ｒ４ｃである。他の実施形態ではＲ４ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃはＣ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ５ｃはＣ－Ｒ５ｃである。他の実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｄ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ｃはＣ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ６ｃはＣ－Ｒ６ｃである。他の実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ６ｃはＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ６ｃはＮ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－ハロであり；Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；各ＲはＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロにより必要に応じて置換されており；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨまたはハロであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃは、Ｈまたはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３またはＣ－Ｆであり；Ｘ６ａはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３またはＣ－Ｆであり；各Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、
であり；Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ６ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
であり；Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ６ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃは、Ｈであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＨであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ１はＨであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃはハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり、Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物（その前述の実施形態のいずれかを含む）、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである）。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである）。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＮ＋－Ｏ－である。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、各ＲはＨである。他の実施形態では、各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｎ（Ｒ）２は、ＮＨＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ａはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＦである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＣ１である。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｃはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物（その前述の実施形態のいずれかを含む）、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ２ａであり；
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ５ａであり；
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ６ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ３ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ３ｃであり；
Ｘ４ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ４ｃであり；
Ｘ５ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ５ｃであり；
Ｘ６ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ６ｃであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、結合またはＯであり；
Ｌ２は、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちＮまたはＮ＋－Ｏ－であるものが２つを超えないことを条件とし；かつ
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちＮであるものが１つを超えないことを条件とする）。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ２ａであり；
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ５ａであり；
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ６ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ３ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ３ｃであり；
Ｘ４ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ４ｃであり；
Ｘ５ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ５ｃであり；
Ｘ６ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ６ｃであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、結合またはＯであり；
Ｌ２は、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちＮまたはＮ＋－Ｏ－であるものが２つを超えないことを条件とし；かつ
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちＮであるものが１つを超えないことを条件とする）。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、各ＲはＨである。他の実施形態では、各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｎ（Ｒ）２は、ＮＨＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ２ａはＣ－Ｒ２ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａはＣ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＮ＋－Ｏ－である。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ａはＨまたはＦである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａであり；Ｒ４ａはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ５ａはＣ－Ｒ５ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａはＣ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ６ａはＣ－Ｒ６ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ａはＣ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されている。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されている。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、
である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨＦ２である。
である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ３ｃはＣ－Ｒ３ｃである。他の実施形態ではＲ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃはＣ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＦである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＣ１である。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ｃはＣ－Ｒ４ｃである。他の実施形態ではＲ４ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃはＣ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ５ｃはＣ－Ｒ５ｃである。他の実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｄ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ｃはＣ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ６ｃはＣ－Ｒ６ｃである。他の実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ６ｃはＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ６ｃはＮ、ＣＨ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－ハロであり；Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；各ＲはＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロにより必要に応じて置換されており；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃは、Ｈまたはハロであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃは、Ｈまたはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３またはＣ－Ｆであり；Ｘ６ａはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３またはＣ－Ｆであり；各Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、
であり；Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ６ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
であり；Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ６ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃは、Ｈであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＨであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ１はＨであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ４ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃ；であり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり、Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物（その前述の実施形態のいずれかを含む）、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである）。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである）。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＮ＋－Ｏ－である。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはハロである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、各ＲはＨである。他の実施形態では、各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｎ（Ｒ）２は、ＮＨＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ａはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＦである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＣ１である。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｃはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物（その前述の実施形態のいずれかを含む）、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ２ａであり；
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ５ａであり；
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ６ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ３ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ３ｃであり；
Ｘ４ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ４ｃであり；
Ｘ５ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ５ｃであり；
Ｘ６ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ６ｃであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、結合またはＯであり；
Ｌ２は、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちＮまたはＮ＋－Ｏ－であるものが２つを超えないことを条件とし；かつ
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちＮであるものが１つを超えないことを条件とする）。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ２ａであり；
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ５ａであり；
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ６ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ３ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ３ｃであり；
Ｘ４ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ４ｃであり；
Ｘ５ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ５ｃであり；
Ｘ６ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ６ｃであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、結合またはＯであり；
Ｌ２は、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちＮまたはＮ＋－Ｏ－であるものが２つを超えないことを条件とし；かつ
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちＮであるものが１つを超えないことを条件とする）。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、各ＲはＨである。他の実施形態では、各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｎ（Ｒ）２は、ＮＨＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ２ａはＣ－Ｒ２ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａはＣ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＮ＋－Ｏ－である。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ａはＨまたはＦである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａであり；Ｒ４ａはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ５ａはＣ－Ｒ５ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａはＣ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ６ａはＣ－Ｒ６ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｄ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロである。他の実施形態では、Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ａはＣ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されている。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロで必要に応じて置換されている。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、
である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨＦ２である。
である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ３ｃはＣ－Ｒ３ｃである。他の実施形態ではＲ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃはＣ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＦである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＣ１である。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ｃはＣ－Ｒ４ｃである。他の実施形態ではＲ４ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃはＣ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ５ｃはＣ－Ｒ５ｃである。他の実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｄ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ｃはＣ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ｃはＮである。他の実施形態では、Ｘ６ｃはＣ－Ｒ６ｃである。他の実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈまたはハロである。他の実施形態では、Ｒ６ｃはＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ６ｃはＮ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－ハロであり；Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；Ｘ６ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ－ハロであり；各ＲはＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、当該シクロアルキルは、１～２個のハロにより必要に応じて置換されており；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃは、Ｈまたはハロであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃは、Ｈまたはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ａは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３またはＣ－Ｆであり；Ｘ６ａはＮ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－ＣＨ３またはＣ－Ｆであり；各Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、
であり；Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ６ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
であり；Ｘ３ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－Ｆ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ４ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＣＨＦ２、Ｃ－ＣＦ３、またはＣ－Ｆであり；Ｘ５ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｄ、またはＣ－Ｃｌであり；Ｘ６ｃは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃは、Ｈであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＨであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ１はＨであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃはハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり；Ｒ６ａはＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり、Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；Ｒ４ｃは、ハロであり；Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；Ｒ６ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物（その前述の実施形態のいずれかを含む）、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである）。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである）。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＮ＋－Ｏ－である。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｒ４ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはハロである。他の実施形態では、Ｘ４ａはＣ－Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、各ＲはＨである。他の実施形態では、各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｎ（Ｒ）２は、ＮＨＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ａはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ４ｂ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１はＨであり、Ｒ４ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５ｂ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり、Ｒ５ｂ２はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃはＯＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＨである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＦである。他の実施形態では、Ｒ３ｃはＣ１である。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｃはハロである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｂ２は、Ｈであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ２ｃはＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１はＣＨ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３であり；Ｒ４ｂ２はＨであり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ａはＮであり；各ＲはＨであり；Ｒ４ｂ１は、Ｈであり；Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３であり；Ｒ５ｂ１はＣＦ３であり；Ｒ５ｂ２はＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ４ｃは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物（その前述の実施形態のいずれかを含む）、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、表Ａから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態で表Ａから選択される化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、表Ｂから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態で表Ｂから選択される化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、表Ｃから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態で表Ｃから選択される化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１、ステップ６に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１、ステップ６に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１、ステップ６に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１、ステップ６に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例２、ステップ１０に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例２、ステップ１０に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例２、ステップ１０に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例２、ステップ１０に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例３、ステップ１３に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例３、ステップ１３に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例３、ステップ１３に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例３、ステップ１３に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例３に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例３に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例３に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例３に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例４、ステップ４に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例４、ステップ４に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例４、ステップ４に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例４、ステップ４に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例４、ステップ４に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例４、ステップ４に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例４、ステップ４に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例４、ステップ４に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム）、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、第３の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、第３の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、第４の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、第４の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例７、ステップ１１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例７、ステップ１１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例７、ステップ１１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例７、ステップ１１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、その用語が本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」であると見なされる。
本発明の化合物の固体形態
別の態様では、本発明は、固体形態の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、結晶性固体形態である。
別の態様では、本発明は、固体形態の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、結晶性固体形態である。
化合物７の固体形態
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は、実施例３、ステップ１３に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は、実施例３、ステップ１３に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は形態Ａである。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、９．９、１３．９、１５．７、及び１９．０の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、９．９、１３．９、１５．７、及び１９．０の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．３、９．９、１３．９、１５．７、１９．０、２０．１、２０．３、及び２５．４の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．３、９．９、１３．９、１５．７、１９．０、２０．１、２０．３、及び２５．４の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または少なくとも７つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図１と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、融解開始が１８６℃で１８７℃にピークを伴うＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、６０℃でのメタノールからの結晶化によって得ることができる。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、形態Ｂである。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、１２．８、１４．１、１５．２、１８．５、及び２０．３の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、１２．８、１４．１、１５．２、１８．５、及び２０．３の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、１２．０、１２．８、１４．１、１５．２、１６．９、１８．４、１８．５、１８．７、１９．３、及び２０．３の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、１２．０、１２．８、１４．１、１５．２、１６．９、１８．４、１８．５、１８．７、１９．３、及び２０．３の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、７．６、９．２、１２．０、１２．８、１４．１、１５．１、１５．２、１６．２、１６．９、１７．６、１８．４、１８．５、１８．７、１９．３、２０．３、２１．７、２２．０、２２．２、２２．９、２３．６、２４．０、２４．２、２５．２、２６．９、２７．０、２７．４、２８．６、及び２８．９の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、７．６、９．２、１２．０、１２．８、１４．１、１５．１、１５．２、１６．２、１６．９、１７．６、１８．４、１８．５、１８．７、１９．３、２０．３、２１．７、２２．０、２２．２、２２．９、２３．６、２４．０、２４．２、２５．２、２６．９、２７．０、２７．４、２８．６、及び２８．９の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、または少なくとも２７の回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、図４と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、１７２．５、１７２．１、１６８．５、１６８．３、１６８．０、１５１．５、１４８．３、１４７．８、１２７．７、１２２．７、１１６．６、１１５．１、１１０．６、８６．５、８０．２、６３．２、４４．３、２３．０、及び１３．１ｐｐｍの化学シフトにピークを有する、固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、図５と実質的に同様の固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、－１３７．１及び－１５２．８ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、図６と実質的に同様の固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、融解開始が１８２℃で１８３℃にピークを伴うＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、３５０１、３３５６、１６８４、１５６５、１５０５、及び１１２２ｃｍ－１にピークを有するＩＲスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、図９と実質的に同様のＩＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、斜方晶系を特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｐ２１２１２１空間群を特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞を特徴とする：ａ＝７．３９２９（２）Å；ｂ＝１４．５８２７（４）Å；ｃ＝１８．９３１２（６）Å；α＝９０°；β＝９０°；及びγ＝９０°。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、化合物を酢酸エチルに溶解し、次いで、貧溶媒としてｎ－ヘプタンを加えることにより化合物を結晶化することによって得ることができる。他の実施形態では、形態Ｂは、実施例３に記載の手順によって得ることができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は結晶性固体形態である。
の化合物に関し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、形態Ａである。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、９．９、１３．９、１５．７、及び１９．０の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、９．９、１３．９、１５．７、及び１９．０の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．３、９．９、１３．９、１５．７、１９．０、２０．１、２０．３、及び２５．４の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．３、９．９、１３．９、１５．７、１９．０、２０．１、２０．３、及び２５．４の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または少なくとも７つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図１と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、融解開始が１８６℃で１８７℃にピークを伴うＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、６０℃でのメタノールからの結晶化によって得ることができる。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、形態Ｂである。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、１２．８、１４．１、１５．２、１８．５、及び２０．３の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、１２．８、１４．１、１５．２、１８．５、及び２０．３の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、１２．０、１２．８、１４．１、１５．２、１６．９、１８．４、１８．５、１８．７、１９．３、及び２０．３の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、１２．０、１２．８、１４．１、１５．２、１６．９、１８．４、１８．５、１８．７、１９．３、及び２０．３の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、７．６、９．２、１２．０、１２．８、１４．１、１５．１、１５．２、１６．２、１６．９、１７．６、１８．４、１８．５、１８．７、１９．３、２０．３、２１．７、２２．０、２２．２、２２．９、２３．６、２４．０、２４．２、２５．２、２６．９、２７．０、２７．４、２８．６、及び２８．９の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、７．６、９．２、１２．０、１２．８、１４．１、１５．１、１５．２、１６．２、１６．９、１７．６、１８．４、１８．５、１８．７、１９．３、２０．３、２１．７、２２．０、２２．２、２２．９、２３．６、２４．０、２４．２、２５．２、２６．９、２７．０、２７．４、２８．６、及び２８．９の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、または少なくとも２７の回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、図４と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、１７２．５、１７２．１、１６８．５、１６８．３、１６８．０、１５１．５、１４８．３、１４７．８、１２７．７、１２２．７、１１６．６、１１５．１、１１０．６、８６．５、８０．２、６３．２、４４．３、２３．０、及び１３．１ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、図５と実質的に同様の固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、－１３７．１及び－１５２．８ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、図６と実質的に同様の固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、融解開始が１８２℃で１８３℃にピークを伴うＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、３５０１、３３５６、１６８４、１５６５、１５０５、及び１１２２ｃｍ－１にピークを有するＩＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、図９と実質的に同様のＩＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、斜方晶系を特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｐ２１２１２１空間群を特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞を特徴とする：ａ＝７．３９２９（２）Å；ｂ＝１４．５８２７（４）Å；ｃ＝１８．９３１２（６）Å；α＝９０°；β＝９０°；及びγ＝９０°。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、化合物を酢酸エチルに溶解し、次いで、貧溶媒としてｎ－ヘプタンを加えることにより化合物を結晶化することによって得ることができる。他の実施形態では、形態Ｂは、実施例３に記載の手順によって得ることができる。
化合物９の固体形態
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、形態Ａである。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、斜方晶系を特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｉ２２２空間群を特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞を特徴とする：ａ＝１２．０１７２（５）Å；ｂ＝１５．６６８２（６）Å；ｃ＝２４．１４０６（１１）Å；α＝９０°；β＝９０°；及びγ＝９０°。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、化合物を１０／９０のジクロロメタン／ジクロロエタン溶液に溶解し、続いてペンタンを蒸気拡散させることによって得ることができる。いくつかの実施形態では、形態Ａは、実施例３に記載の手順によって得ることができる。
化合物１１の固体形態
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、形態Ａである。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１０．１、１３．７、１４．１、１６．３、及び２０．０の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１０．１、１３．７、１４．１、１６．３、及び２０．０の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．３、１０．１、１３．７、１４．１、１６．０、１６．３、２０．０、２０．４、２３．７、及び２４．８の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．３、１０．１、１３．７、１４．１、１６．０、１６．３、２０．０、２０．４、２３．７、及び２４．８の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．１、７．３、１０．１、１３．７、１４．１、１６．０、１６．３、１７．６、１８．５、１８．９、２０．０、２０．４、２１．５、２３．７、２４．８、２５．７、及び２６．１の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．１、７．３、１０．１、１３．７、１４．１、１６．０、１６．３、１７．６、１８．５、１８．９、２０．０、２０．４、２１．５、２３．７、２４．８、２５．７、及び２６．１の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６の回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図１２と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、化合物を水に懸濁することによって得ることができる。他の実施形態では、形態Ａは、実施例４に記載の手順によって得ることができる。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、形態Ｂである。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、６．８、１３．２、１６．１、２０．６、及び２１．３の角度の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、６．８、１３．２、１６．１、２０．６、及び２１．３の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、６．８、１１．５、１３．２、１３．６、１４．４、１６．１、１６．３、１８．８、２０．６、及び２１．３の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、６．８、１１．５、１３．２、１３．６、１４．４、１６．１、１６．３、１８．８、２０．６、及び２１．３の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、６．８、１１．５、１３．２、１３．６、１４．４、１５．６、１６．１、１６．３、１７．６、１８．０、１８．８、１９．４、２０．６、２１．３、２２．３、２３．３、２４．２、及び２７．４の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、６．８、１１．５、１３．２、１３．６、１４．４、１５．６、１６．１、１６．３、１７．６、１８．０、１８．８、１９．４、２０．６、２１．３、２２．３、２３．３、２４．２、及び２７．４の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、または少なくとも１７の回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ｂは、図１３と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、単斜晶系を特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｐ２１空間群を特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞を特徴とする：ａ＝１２．０８６３（２）Å；ｂ＝７．４８３１０（１０）Å；ｃ＝２３．９９０４（４）Å；α＝９０°；β＝９０．０１３０（１０）°；及びγ＝９０°。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、アセトニトリルからの再結晶化によって得ることができる。他の実施形態では、形態Ｂは、実施例４に記載の手順によって得ることができる。
化合物１９の固体形態
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、形態Ａである。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１３．７、１５．２、及び１８．２の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１３．７、１５．２、及び１８．２の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、または少なくとも２つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１３．７、１５．２、１８．２、１８．３、２０．８、及び２３．８の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１３．７、１５．２、１８．２、１８．３、２０．８、及び２３．８の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１３．７、１４．３、１５．２、１８．２、１８．３、２０．８、２２．５、２３．８、及び２５．８の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１３．７、１４．３、１５．２、１８．２、１８．３、２０．８、２２．５、２３．８、及び２５．８の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または少なくとも８つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、６．８、１３．７、１４．３、１５．２、１６．１、１８．２、１８．３、１９．１、２０．６、２０．８、２２．５、２３．８、２４．０、２５．８、２６．３、及び２６．６の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、６．８、１３．７、１４．３、１５．２、１６．１、１８．２、１８．３、１９．１、２０．６、２０．８、２２．５、２３．８、２４．０、２５．８、２６．３、及び２６．６の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または少なくとも１５の回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図１５と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１７１．４、１４１．６、１１８．０、１１２．２、２３．０、及び１１．６ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１７１．４、１６４．２、１５１．８、１４９．５、１４８．４、１４６．６、１４４．０、１４１．６、１３８．７、１２６．２、１２３．８、１１８．０、１１２．２、８６．４、７８．８、６３．３、４７．６、４３．８、２３．０、及び１１．６ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図１６と実質的に同様の固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、－７４．６、－１４１．５、及び－１５４．６ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図１７と実質的に同様の固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、単斜晶系を特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｐ２１空間群を特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞を特徴とする：ａ＝１１．２２６６（３）Å；ｂ＝７．３９４８（２）Å；ｃ＝１３．１４３２（４）Å；α＝９０°；β＝１００．３９８０（１）°；及びγ＝９０°。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、ヘプタン貧溶媒を加えることによるメタノールからの沈殿によって得ることができる。他の実施形態では、形態Ａは、凍結乾燥によってエタノール、アセトニトリル、及び水中の化合物の懸濁液から得ることができる。他の実施形態では、形態Ａは、化合物をメタノールに溶解し、ヘプタン貧溶媒をゆっくりと拡散させることによって得ることができる。他の実施形態では、形態Ａは、実施例５に記載の手順によって得ることができる。
化合物２２の固体形態
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、に関し、化合物は、実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、第３の溶出異性体の絶対立体化学を有し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物、に関し、化合物は、実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、第３の溶出異性体の絶対立体化学を有し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、形態Ａである。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、９．２、１０．４、及び１５．７の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、９．２、１０．４、及び１５．７の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、または少なくとも２つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．７、９．２、１０．４、１２．９、１５．７、及び１８．４の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．７、９．２、１０．４、１２．９、１５．７、及び１８．４の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．７、９．２、１０．４、１２．９、１５．７、１８．４、１９．８、２１．７、及び２４．０の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．７、９．２、１０．４、１２．９、１５．７、１８．４、１９．８、２１．７、及び２４．０の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または少なくとも８つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．７、９．２、１０．４、１２．９、１３．８、１４．７、１５．７、１６．１、１８．４、１９．８、２１．７、２２．３、及び２４．０の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、７．７、９．２、１０．４、１２．９、１３．８、１４．７、１５．７、１６．１、１８．４、１９．８、２１．７、２２．３、及び２４．０の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、または少なくとも１２の回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図１９と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１６７．７、１２６．０、１１５．９、４３．５、及び２０．３ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１７２．６、１６７．７、１５８．７、１５６．８、１５１．８、１４８．７、１２８．６、１２６．０、１１５．９、１１３．１、１１２．３、８８．０、８５．５、６２．０、６０．５、５５．６、４３．５、３７．７、２９．６、２１．１、及び２０．３ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図２０と実質的に同様の固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、－８２．２、－８３．１、－１１１．７、及び－１１４．４ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図２１と実質的に同様の固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１：１の２－メチルテトラヒドロフラン／ヘプタン溶液の緩徐な蒸発によって得ることができる。他の実施形態では、形態Ａは、実施例６に記載の手順によって得ることができる。
化合物２３の固体形態
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、形態Ａである。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１７．２、１９．３、及び２２．３の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１７．２、１９．３、及び２２．３の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、または少なくとも２つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１４．２、１５．８、１７．２、１９．３、２２．３、及び３０．６の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１４．２、１５．８、１７．２、１９．３、２２．３、及び３０．６の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１２．２、１４．２、１５．８、１７．２、１９．３、２２．３、２５．０、２５．１、及び３０．６の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１２．２、１４．２、１５．８、１７．２、１９．３、２２．３、２５．０、２５．１、及び３０．６の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または少なくとも８つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１１．３、１２．２、１３．２、１４．２、１５．２、１５．８、１６．６、１７．２、１９．３、２１．１、２２．３、２２．８、２３．７、２４．６、２５．０、２５．１、２５．９、２７．１、２７．９、３０．６、３４．４、及び３９．４の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１１．３、１２．２、１３．２、１４．２、１５．２、１５．８、１６．６、１７．２、１９．３、２１．１、２２．３、２２．８、２３．７、２４．６、２５．０、２５．１、２５．９、２７．１、２７．９、３０．６、３４．４、及び３９．４の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、または少なくとも２１の回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図２２と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１７１．１、１４９．３、１２３．３、４１．６、及び２０．０ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、１７１．１、１６６．７、１５６．８、１５５．５、１５１．９、１４９．３、１４７．３、１３１．５、１２３．３、１１９．０、１１４．２、１１２．８、８６．０、８５．０、６１．７、６１．０、４４．４、４１．６、及び２０．０ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図２３と実質的に同様の固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、－７８．２、－１１３．５、及び－１１５．１ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図２４と実質的に同様の固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、単斜晶系を特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｐ２１空間群を特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞を特徴とする：ａ＝７．８６６１（３）Å；ｂ＝７．９１６７（３）Å；ｃ＝１６．８７７７（７）Å；α＝９０°；β＝９８．４８７（２）°；及びγ＝９０°。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１：１の２－メチルテトラヒドロフラン／ヘプタン溶液の緩徐な蒸発によって得ることができる。他の実施形態では、形態Ａは、化合物をメタノールに溶解し、ヘプタン蒸気をゆっくりと拡散させることによって得ることができる。他の実施形態では、形態Ａは、実施例６に記載の手順によって得ることができる。
化合物２５の固体形態
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は、実施例７、ステップ１１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式
の化合物に関し、化合物は、実施例７、ステップ１１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有し、化合物は結晶性固体形態である。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、形態Ａである。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、６．８、７．９、及び１３．８の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、６．８、７．９、及び１３．８の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、または少なくとも２つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、６．８、７．９、１１．０、１３．７、１３．８、及び２７．４の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、６．８、７．９、１１．０、１３．７、１３．８、及び２７．４の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、６．８、７．９、１１．０、１３．７、１３．８、１５．９、１６．３、２３．２、及び２７．４の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、６．８、７．９、１１．０、１３．７、１３．８、１５．９、１６．３、２３．２、及び２７．４の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または少なくとも８つの回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、３．２、６．８、７．９、１１．０、１１．８、１３．７、１３．８、１５．１、１５．９、１６．３、１７．５、１８．６、１９．０、１９．５、２１．６、２１．９、２３．２、２７．０、２７．４、２９．４、及び３０．３の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、３．２、６．８、７．９、１１．０、１１．８、１３．７、１３．８、１５．１、１５．９、１６．３、１７．５、１８．６、１９．０、１９．５、２１．６、２１．９、２３．２、２７．０、２７．４、２９．４、及び３０．３の角度（２シータ±０．２度）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０の回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、形態Ａは、図２６と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１：１の２－メチルテトラヒドロフラン／ヘプタン溶液の緩徐な蒸発によって得ることができる。他の実施形態では、形態Ａは、実施例７に記載の手順によって得ることができる。
塩、組成物、使用、製剤、投与及び追加の薬剤
薬学的に許容される塩及び組成物
本明細書で論じられるように、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、したがって、本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、慢性疼痛、腸痛（ｇｕｔ ｐａｉｎ）、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈、を含むがこれらに限定されない、疾患、障害、及び状態の治療に有用である。したがって、本発明の別の態様では、医薬組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、必要に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は、１つまたはそれより多くの追加の治療剤を必要に応じてさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
薬学的に許容される塩及び組成物
本明細書で論じられるように、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、したがって、本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、慢性疼痛、腸痛（ｇｕｔ ｐａｉｎ）、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈、を含むがこれらに限定されない、疾患、障害、及び状態の治療に有用である。したがって、本発明の別の態様では、医薬組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、必要に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は、１つまたはそれより多くの追加の治療剤を必要に応じてさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であるとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、直接的または間接的に、本発明の化合物または阻害的に活性な代謝物またはその残留物を提供することができる任意の非毒性塩を含む。塩は、純粋な形態、１つまたはそれより多くの他の物質との混合物（例えば、溶液、懸濁液、またはコロイド）、または水和物、溶媒和物、または共結晶の形態であり得る。本明細書で使用される場合、「阻害的に活性な代謝物またはその残留物」という用語は、その代謝物またはその残留物はまた電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸及び有機酸ならびに塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換のように、当該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる非限定的な例としては、適切な場合、対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。
本明細書に記載されるように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、これには、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に好適な、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８０）は、薬学的に許容される組成物の処方に使用される種々の担体、及びその調製のための既知の技術を開示している。任意の望ましくない生物学的効果を産生すること、または他の方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することなどによって、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると企図される。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例としてヒト血清アルブミン、緩衝剤物質、例としてリン酸塩、グリシン、ソルビン酸塩、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例として硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例としてラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例としてトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例としてナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例としてカカオバター及び座薬ワックス；油、例としてピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；例としてプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例としてオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例として水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸塩緩衝液が挙げられ、ならびに他の非毒性適合性滑沢剤、例としてラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤もまた、調合者の判断により、組成物中に存在してもよい。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び１つもしくはそれより多くの薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物を特徴とする。
化合物及び薬学的に許容される塩及び組成物の使用
別の態様では、本発明は、対象の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルはＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、対象の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルはＮａＶ１．８である。
さらに別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、または心不整脈の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、腸痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法を特徴とし、腸痛は、炎症性腸疾患疼痛、クローン病疼痛または間質性膀胱炎疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経痛、小径線維ニューロパチーまたは特発性小径線維ニューロパチーを含む。本明細書で使用される場合、「特発性小径線維ニューロパチー」という句は、任意の小径線維ニューロパチーを含むと理解されるべきである。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチーを含む。
さらに別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法を特徴とし、神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚ニューロパチー、三叉神経痛、口内焼灼感症候群、切断術後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛（ｒａｄｉｃｕｌａｒ ｐａｉｎ）、坐骨神経痛；神経裂離損傷、腕神経叢裂離損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛；脊髄損傷後疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチーまたは三叉神経・自律神経性頭痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ）を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの態様において、筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法を特徴とし、筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛、背部痛、冷覚痛（ｃｏｌｄ ｐａｉｎ）、灼熱痛（ｂｕｒｎ ｐａｉｎ）または歯痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛または外陰部痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、特発性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法を特徴とし、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、病的咳嗽の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法を特徴とし、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、急性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの態様において、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、バニオン切除疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、ヘルニア縫合疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、腹壁形成術疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、内臓痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの態様において、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、神経変性疾患の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピットホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。
さらに別の態様では、本発明は、有効量の化合物、薬学的に許容される塩または医薬組成物による治療と同時に、治療前に、または治療後に投与される１つまたはそれより多くの追加の治療剤で対象を治療する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の態様では、本発明は、生体試料における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、生体試料を、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルはＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性神経痛、癲癇、癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、病的咳嗽、内臓痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭痛、頚部痛、激痛（ｓｅｖｅｒｅ ｐａｉｎ）、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）、がん性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧症、または異常な胃腸運動性の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節疼痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性及び急性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発性頭痛；慢性及び急性の神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経傷害；有痛性神経腫；異所性の近位及び遠位放電；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頚部痛；腱炎；傷害の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性炎症性疼痛、灼熱痛、外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性ヘルペス疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚及び動く足趾（ｐａｉｎｆｕｌ ｌｅｇｓ ａｎｄ ｍｏｖｉｎｇ ｔｏｅｓ）；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱及び泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的咳嗽；過活動膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ）、掻痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
使用するための化合物、薬学的に許容される塩及び組成物
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルはＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、または心不整脈の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、腸痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とし、腸痛は、炎症性腸疾患疼痛、クローン病疼痛または間質性膀胱炎疼痛を含む。
別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経痛、小径線維ニューロパチーまたは特発性小径線維ニューロパチーを含む。本明細書で使用される場合、「特発性小径線維ニューロパチー」という句は、任意の小径線維ニューロパチーを含むと理解されるべきである。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチーを含む。
別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とし、神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚ニューロパチー、三叉神経痛、口内焼灼感症候群、切断術後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛（ｒａｄｉｃｕｌａｒ ｐａｉｎ）、坐骨神経痛；神経裂離損傷、腕神経叢裂離損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛；脊髄損傷後疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチーまたは三叉神経・自律神経性頭痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ）を含む。
別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様において、筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛を含む。
別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とし、筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛、背部痛、冷覚痛（ｃｏｌｄ ｐａｉｎ）、灼熱痛（ｂｕｒｎ ｐａｉｎ）または歯痛を含む。
別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛または外陰部痛を含む。
別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。
別の態様では、本発明は、特発性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とし、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む。
別の態様では、本発明は、病的咳嗽の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、急性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様において、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、バニオン切除疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ヘルニア縫合疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、腹壁形成術疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、内臓痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様において、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピットホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。
別の態様では、本発明は、有効量の化合物、薬学的に許容される塩または医薬組成物による治療と同時に、治療前に、または治療後に投与される１つもしくはそれより多くの追加の治療剤で対象を治療する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の態様では、本発明は、生体試料における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、生体試料を、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルはＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性神経痛、癲癇、癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、病的咳嗽、内臓痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭痛、頚部痛、激痛（ｓｅｖｅｒｅ ｐａｉｎ）、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）、がん性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧症、または異常な胃腸運動性の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節疼痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性及び急性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発性頭痛；慢性及び急性の神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経傷害；有痛性神経腫；異所性の近位及び遠位放電；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頚部痛；腱炎；傷害の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性炎症性疼痛、灼熱痛、外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性ヘルペス疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚及び動く足趾（ｐａｉｎｆｕｌ ｌｅｇｓ ａｎｄ ｍｏｖｉｎｇ ｔｏｅｓ）；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱及び泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的咳嗽；過活動膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ）、掻痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を特徴とする。
医薬の製造
別の態様では、本発明は、医薬を製造するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、医薬を製造するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルはＮａＶ１．８である。
さらに別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、または心不整脈の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、腸痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供し、腸痛は、炎症性腸疾患疼痛、クローン病疼痛または間質性膀胱炎疼痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経痛、小径線維ニューロパチーまたは特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチーを含む。
さらに別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供し、神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚ニューロパチー、三叉神経痛、口内焼灼感症候群、切断術後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛（ｒａｄｉｃｕｌａｒ ｐａｉｎ）、坐骨神経痛；神経裂離損傷、腕神経叢裂離損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛；脊髄損傷後疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチーまたは三叉神経・自律神経性ニューロパチー（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）を含む。
さらに別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様において、筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供し、筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛、背部痛、冷覚痛（ｃｏｌｄ ｐａｉｎ）、灼熱痛（ｂｕｒｎ ｐａｉｎ）または歯痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供し、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛または外陰部痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供し、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、特発性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供し、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、病的咳嗽の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、急性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様において、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
さらに別の態様では、本発明は、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、バニオン切除疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、ヘルニア縫合疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、腹壁形成術疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、内臓痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様において、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピットホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。
別の態様では、本発明は、化合物または医薬組成物による治療と同時に、治療前に、または治療後に投与される１つもしくはそれより多くの追加の治療剤との組合せで使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の態様では、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性神経痛、癲癇、癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、病的咳嗽、内臓痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭痛、頚部痛、激痛（ｓｅｖｅｒｅ ｐａｉｎ）、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合疼痛または腹壁形成術疼痛）、がん性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧症、または異常な胃腸運動性を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節疼痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性及び急性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発性頭痛；慢性及び急性の神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経傷害；有痛性神経腫；異所性の近位及び遠位放電；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頚部痛；腱炎；傷害の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性炎症、灼熱痛、外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性ヘルペス疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚及び動く足趾（ｐａｉｎｆｕｌ ｌｅｇｓ ａｎｄ ｍｏｖｉｎｇ ｔｏｅｓ）；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱及び泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的咳嗽；過活動膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ）、掻痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減するのに使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用を提供する。
薬学的に許容される塩及び組成物の投与
本発明のある特定の実施形態では、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の「有効量」は、上記の１つまたはそれより多くの状態を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有効な量である。
本発明のある特定の実施形態では、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の「有効量」は、上記の１つまたはそれより多くの状態を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有効な量である。
本発明の方法による化合物、塩、及び組成物は、本明細書に記載の１つまたはそれより多くの疼痛もしくは非疼痛疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、状態の重症度、具体的な薬剤、その投与様式などに応じて対象毎に異なる。本発明の化合物、塩、及び組成物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形で好ましくは処方される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、治療される対象に適切な薬剤の物理的に分離した単位を指す。しかし、本発明の化合物、塩、及び組成物の合計１日使用量は、合理的な医療判断の範囲内で担当医師により決定されると理解される。任意の特定の対象または生物に特定の有効用量レベルは、治療されている障害または障害の重症度；用いられる特定の化合物または塩の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、健康状態、性別、及び食事；用いられる特定の化合物または塩の投与時間、投与経路、及び排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物または塩と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含むさまざまな要因に依存する。本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている状態の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または液滴による）、口腔、経口もしくは経鼻スプレーとして、またはこれらと同様にヒト及び他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物、塩、及び組成物は、１日に１回またはそれより多くの回数、所望の治療効果を得るのに有効な、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重の投与量レベルで経口的または非経口的に投与してもよい。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物または塩に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤ならびに乳化剤、例としてエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含み得る。
注射用調製物、例えば、減菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って処方され得る。減菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液としてのものであり得る。用いてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過することにより、または使用前に減菌水または他の減菌注射用媒体に溶解または分散され得る減菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが、多くの場合望ましい。これは、難水溶性である結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、また溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることによって調製される。
直腸または膣投与用の組成物は、常温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例として、カカオバター、ポリエチレングリコール、または座薬ワックスと、本発明の化合物または塩とを混合することにより調製することができる座薬であることが好ましい。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物または塩は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、及びこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。
類似したタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール、及び同様の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて、遅延して、腸管のある特定の部分においてのみ、または優先的に、活性化合物（複数可）を放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。類似したタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール、及び同様の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
活性化合物または塩はまた、上述の１つまたはそれより多くの賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、製薬分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物または塩を、スクロース、ラクトースまたはスターチなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。常法に従って、そのような剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含み得る。それらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて、遅延して、腸管のある特定の部分においてのみ、または優先的に、活性成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
本発明の化合物または塩の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分は、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と減菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、適切な媒体内に化合物を溶解または分配することによって調製される。吸収促進剤を使用して、皮膚全体にわたる化合物の流束を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御することができる。
上に一般的に記載されているように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態では、化合物はＮａＶ１．８の阻害剤であり、したがって、特定の理論に拘束されることを望むものではないが、化合物、塩、及び組成物は、ＮａＶ１．８の活性化または活動亢進が疾患、状態、または障害に関係している場合、疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するのに特に有用である。ＮａＶ１．８の活性化または活動亢進が特定の疾患、状態、または障害に関係している場合、その疾患、状態、または障害は「ＮａＶ１．８媒介疾患、状態、または障害」と呼ばれることもある。したがって、別の態様では、本発明は、ＮａＶ１．８の活性化または活動亢進が病状に関係している場合、疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供する。
ＮａＶ１．８の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、両方とも、参照により全体が組み込まれている、国際公開番号ＷＯ２０１４／１２０８０８Ａ９及び米国公開番号２０１４／０２１３６１６Ａ１に一般に記載されている方法、本明細書に記載の方法、及び当業者に知られ、利用可能な他の方法に従ってアッセイすることができる。
追加の治療剤
本発明の化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、組合せ療法で用いることができ、すなわち、化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、１つもしくはそれより多くの他の所望の治療法または医療処置と同時に、その前に、または後に投与することができることも理解されよう。ある組合せレジメンで使用する療法（治療法または処置）の特定の組合せは、所望の療法及び／または処置の適合性、及び達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れるであろう。使用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために用いられる別の薬剤と同時に投与され得る）、またはそれらは異なる効果を達成することができる（例えば、有害作用の制御）ことも理解されよう。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療剤は、「治療される疾患または状態に適切である」として知られている。例えば、例示的なさらなる治療剤には、限定するものではないが、非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ－アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナメート；及びフェニルブタゾンなどのピラゾール）；または、オピオイド（麻薬）アゴニスト（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシンなど）が含まれる。さらに、非薬物鎮痛アプローチは、本発明の１つまたはそれより多くの化合物の投与と併せて利用することができる。例えば、麻酔学的（脊髄内注入、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法的（理学療法、矯正機器、ジアテルミー）、または心理的（認知法－催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）アプローチを利用してもよい。追加の適切な治療剤またはアプローチは、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅｄ． Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ． Ｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｊｕｓｔｉｎ Ｌ． Ｋａｐｌａｎ， Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．， ａ ｓｕｂｓｉｄｉａｒｙ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， ２０１１、及びＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概略的に記載されており、これらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、組合せ療法で用いることができ、すなわち、化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、１つもしくはそれより多くの他の所望の治療法または医療処置と同時に、その前に、または後に投与することができることも理解されよう。ある組合せレジメンで使用する療法（治療法または処置）の特定の組合せは、所望の療法及び／または処置の適合性、及び達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れるであろう。使用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために用いられる別の薬剤と同時に投与され得る）、またはそれらは異なる効果を達成することができる（例えば、有害作用の制御）ことも理解されよう。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療剤は、「治療される疾患または状態に適切である」として知られている。例えば、例示的なさらなる治療剤には、限定するものではないが、非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ－アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナメート；及びフェニルブタゾンなどのピラゾール）；または、オピオイド（麻薬）アゴニスト（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシンなど）が含まれる。さらに、非薬物鎮痛アプローチは、本発明の１つまたはそれより多くの化合物の投与と併せて利用することができる。例えば、麻酔学的（脊髄内注入、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法的（理学療法、矯正機器、ジアテルミー）、または心理的（認知法－催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）アプローチを利用してもよい。追加の適切な治療剤またはアプローチは、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅｄ． Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ． Ｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｊｕｓｔｉｎ Ｌ． Ｋａｐｌａｎ， Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．， ａ ｓｕｂｓｉｄｉａｒｙ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， ２０１１、及びＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概略的に記載されており、これらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、追加の適切な治療剤が以下から選択される：
（１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、またはジフェリケファリン；
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン（静脈内イブプロフェン（例えば、Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標））を含むがこれに限定されない）、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク（ケトロラクトロメタミン（例えば、Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））を含むがこれに限定されない）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ＩＶメロキシカム（例えば、Ａｎｊｅｓｏ（登録商標））、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
（３）バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールまたはチオペンタール；
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
（５）鎮静作用を有するヒスタミン（Ｈ１）アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
（６）鎮静薬、例として、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン；
（７）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン；
（８）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）またはその代謝産物であるデキストロルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、ｃｉｓ－４－（ホスホノメチル）－２－ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ－３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標））、モルヒネとデキストロメトルファンとの組合せ製剤）、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）例としてＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（－）－（Ｒ）－６－｛２－［４－（３－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－ｌ－ピペリジニル］－ｌ－ヒドロキシエチル－３，４－ジヒドロ－２（ｌＨ）－キノリノン；
（９）α－アドレナリン作用物質、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニル、または４－アミノ－６，７－ジメトキシ－２－（５－メタン－スルホンアミド－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－５－（２－ピリジル）キナゾリン；
（１０）三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
（１１）抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリジン、トピラマート、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））またはバルプロアート；
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ－３アンタゴニスト、ＮＫ－２アンタゴニストまたはＮＫ－１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）－７－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－９－メチル－５－（４－メチルフェニル）－７Ｈ－［１，４］ジアゾシノ［２，１－ｇ］［１，７］－ナフチリジン－６－１３－ジオン（ＴＡＫ－６３７）、５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（ｌＲ）－ｌ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ－３－（４－フルオロフェニル）－４－モルホリニル］－メチル］－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（ＭＫ－８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または３－［［２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－メチルアミノ］－２－フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（１３）ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
（１４）ＣＯＸ－２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
（１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
（１６）神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン；
（１７）バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）またはシバミド（ｃｉｖａｍｉｄｅ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン、ＧＲＣ－１５３００））；
（１８）ベータ－アドレナリン作用物質、例えば、プロプラノロール；
（１９）局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（２１）５－ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
（２２）５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）－α－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－ｌ－［２－（４－フルオロフェニルエチル）］－４－ピペリジンメタノール（ＭＤＬ－１００９０７）；
（２３）コリン作用性（ニコチン様）鎮痛薬、例として、イスプロニクリン（ＴＣ－１７３４）、（Ｅ）－Ｎ－メチル－４－（３－ピリジニル）－３－ブテン－ｌ－アミン（ＲＪＲ－２４０３）、（Ｒ）－５－（２－アゼチジニルメトキシ）－２－クロロピリジン（ＡＢＴ－５９４）またはニコチン；
（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｍａｄｏｌ ＥＲ（Ｕｌｔｒａｍ ＥＲ（登録商標））、ＩＶ Ｔｒａｍａｄｏｌ、タペンタドールＥＲ（Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標））；
（２５）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、５－［２－エトキシ－５－（４－メチル－ｌ－ピペラジニル－スルホニル）フェニル］－ｌ－メチル－３－ｎ－プロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）－２，３，６，７，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－２－メチル－６－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－ピラジノ［２’，ｌ’：６，ｌ］－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１，４－ジオン（ＩＣ－３５１またはタダラフィル）、２－［２－エトキシ－５－（４－エチル－ピペラジン－ｌ－イル－ｌ－スルホニル）－フェニル］－５－メチル－７－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オン（バルデナフィル）、５－（５－アセチル－２－ブトキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（１－エチル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－（５－アセチル－２－プロポキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（１－イソプロピル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－［２－エトキシ－５－（４－エチルピペラジン－ｌ－イルスルホニル）ピリジン－３－イル］－３－エチル－２－［２－メトキシエチル］－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、４－［（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－ｌ－イル］－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド、３－（ｌ－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－［２－（ｌ－メチルピロリジン－２－イル）エチル］－４－プロポキシベンゼンスルホンアミド；
（２６）アルファ－２－デルタリガンド、例えば、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、ガバペンチンＧＲ（Ｇｒａｌｉｓｅ（登録商標））、ガバペンチン、エナカルビル（Ｈｏｒｉｚａｎｔ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、３－メチルガバペンチン、（ｌ［α］，３［α］，５［α］）（３－アミノ－メチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－イル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル］酢酸、３－（ｌ－アミノメチル－シクロヘキシルメチル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン、Ｃ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－シクロヘプチル］－メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）－（ｌ－アミノメチル－３，４－ジメチル－シクロペンチル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－ヘプタン酸及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－オクタン酸；
（２７）カンナビノイド、例えばＫＨＫ－６１８８；
（２８）代謝型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
（２９）セロトニン再取り込み阻害剤、例として、セルトラリン、セルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ－フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセティン、ネファゾドン、セリクラミン及びトラゾドン；
（３０）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例として、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝産物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例として、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）－レボキセチン；
（３１）デュアルセロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物であるＯ－デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプラン及びイミプラミン；
（３２）誘導型酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例として、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－Ｌ－ホモシステイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）－アミノ］エチル］－４，４－ジオキソ－Ｌ－システイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－２－メチル－Ｌ－システイン、（２Ｓ，５Ｚ）－２－アミノ－２－メチル－７－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］－５－ヘプテン酸、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）－ブチル］チオ］－Ｓ－クロロ－Ｓ－ピリジンカルボニトリル；２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－４－クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］－５－チアゾールブタノール、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジンカルボニトリル、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－５－クロロベンゾニトリル、Ｎ－［４－［２－（３－クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン－２－カルボキサミド、ＮＸＮ－４６２またはグアニジノエチルジスルフィド；
（３３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
（３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例として、Ｎ－［（｛２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－ｌＨ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－ｌ－イル）フェニル］エチル｝アミノ）－カルボニル］－４－メチルベンゼンスルホンアミドまたは４－［（１５）－ｌ－（｛［５－クロロ－２－（３－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例として、ｌ－（３－ビフェニル－４－イルメチル－４－ヒドロキシ－クロマン－７－イル）－シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ－１０５６９６）、５－［２－（２－カルボキシエチル）－３－［６－（４－メトキシフェニル）－５Ｅ－ヘキセニル］オキシフェノキシ］－吉草酸（ＯＮＯ－４０５７）またはＤＰＣ－１１８７０；
（３６）５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例として、ジロイトン、６－［（３－フルオロ－５－［４－メトキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］）フェノキシ－メチル］－ｌ－メチル－２－キノロン（ＺＤ－２１３８）、または２，３，５－トリメチル－６－（３－ピリジルメチル）－ｌ，４－ベンゾキノン（ＣＶ－６５０４）；
（３７）ナトリウムチャネル遮断薬、例として、リドカイン、リドカイン＋テトラカインクリーム剤（ＺＲＳ－２０１）またはエスリカルバゼピンアセテート；
（３８）ＮａＶ１．７遮断薬、例として、ＸＥＮ－４０２、ＸＥＮ４０３、ＴＶ－４５０７０、ＰＦ－０５０８９７７１、ＣＮＶ１０１４８０２、ＧＤＣ－０２７６、ＲＧ７８９３、ＢＩＩＢ－０７４（Ｖｉｘｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ＢＩＩＢ－０９５、ＡＳＰ－１８０７、ＤＳＰ－３９０５、ＯＬＰ－１００２、ＲＱ－００４３２９７９、ＦＸ－３０１、ＤＷＰ－１７０６１、ＩＭＢ－１１０、ＩＭＢ－１１１、ＩＭＢ－１１２及び、例として、各出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１１／１４０４２５（ＵＳ２０１１／３０６６０７）；ＷＯ２０１２／１０６４９９（ＵＳ２０１２１９６８６９）；ＷＯ２０１２／１１２７４３（ＵＳ２０１２２４５１３６）；ＷＯ２０１２／１２５６１３（ＵＳ２０１２２６４７４９）、ＷＯ２０１２／１１６４４０（ＵＳ２０１４１８７５３３）、ＷＯ２０１１０２６２４０（ＵＳ２０１２２２０６０５）、ＵＳ８８８３８４０、ＵＳ８４６６１８８、またはＷＯ２０１３／１０９５２１（ＵＳ２０１５００５３０４）、に開示されるもの。
（３８ａ）ＮａＶ１．７遮断薬、例として、（２－ベンジルスピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル）－（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（４－イソブトキシ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、１－（４－ベンズヒドリルピペラジン－１－イル）－３－［２－（３，４－ジメチルフェノキシ）エトキシ］プロパン－２－オール、（４－ブトキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（５－イソプロポキシ－６－メチル－２－ピリジル）メタノン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、５－［２－メチル－４－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル］フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－３，３－ジメチル－スピロ［２，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、（４－イソプロポキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［（３Ｓ）－２，３－ジメチル－１’－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）ベンゾイル］スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［３－メトキシ－４－［（１Ｒ）－１－メチルプロポキシ］フェニル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［１’－［４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［２－メチル－６－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）フェニル］メタノン、４－ブロモ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－［（１－メチル－２－オキソ－４－ピペリジル）スルファモイル］ベンズアミドまたは（３－クロロ－４－イソプロポキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン。
（３９）ＮａＶ１．８遮断薬、例としてＰＦ－０４５３１０８３、ＰＦ－０６３７２８６５、及び各出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８／１３５８２６（ＵＳ２００９０４８３０６）、ＷＯ２００６／０１１０５０（ＵＳ２００８３１２２３５）、ＷＯ２０１３／０６１２０５（ＵＳ２０１４２９６３１３）、ＵＳ２０１３０３０３５３５、ＷＯ２０１３１３１０１８、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３１１４２５０（ＵＳ２０１３２７４２４３）、ＷＯ２０１４／１２０８０８（ＵＳ２０１４２１３６１６）、ＷＯ２０１４／１２０８１５（ＵＳ２０１４２２８３７１）ＷＯ２０１４／１２０８２０（ＵＳ２０１４２２１４３５）、ＷＯ２０１５／０１００６５（ＵＳ２０１６０１５２５６１）、ＷＯ２０１５／０８９３６１（ＵＳ２０１５０１６６５８９）、ＷＯ２０１９０１４３５２（ＵＳ２０１９００１６６７１）、ＷＯ２０１８／２１３４２６、ＷＯ２０２０／１４６６８２、ＷＯ２０２０／１４６６１２、ＷＯ２０２０／０１４２４３、ＷＯ２０２０／０１４２４６、ＷＯ２０２０／０９２１８７、及びＷＯ２０２０／０９２６６７（ＵＳ２０２０１４０４１１）に開示されるもの。
（３９ａ）ＮａＶ１．８遮断薬、例えば、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（パーフルオロエチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（パーフルオロエチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（（５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（ｏ－トリルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、［４－［［２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル二水素ホスフェート、２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、（４－（２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル二水素ホスフェート、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）安息香酸、Ｎ－（４－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（パーフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（パーフルオロエチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－（パーフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（パーフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－４－（パーフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（パーフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（パーフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－シアノ－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フ
ルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［３－クロロ－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２，３，４－トリフルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、Ｎ－（２－カルバモイル－４－ピリジル）－３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、４－［［６－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（４－カルバモイル－３－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－５－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）ベンズアミド、４－［［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［４－シクロプロピル－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－５－フルオロ－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または４－［［２－フルオロ－６－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド；
ルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［３－クロロ－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２，３，４－トリフルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、Ｎ－（２－カルバモイル－４－ピリジル）－３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、４－［［６－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（４－カルバモイル－３－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－５－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）ベンズアミド、４－［［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［４－シクロプロピル－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－５－フルオロ－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または４－［［２－フルオロ－６－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド；
（４０）組み合わせたＮａＶ１．７及びＮａＶ１．８遮断薬、例としてＤＳＰ－２２３０、Ｌｏｈｏｃｌａ２０１またはＢＬ－１０２１；
（４１）５－ＨＴ３アンタゴニスト、例としてオンダンセトロン；
（４２）ＴＰＲＶ １受容体アゴニスト（例えば、カプサイシン（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ（登録商標）、Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標））；ならびにこれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物；
（４３）ニコチン受容体アンタゴニスト、例としてバレニクリン；
（４４）Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例としてＺ－１６０；
（４５）神経成長因子アンタゴニスト、例としてタネズマブ；
（４６）エンドペプチダーゼ刺激薬、例としてセンレボターゼ；
（４７）アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例としてＥＭＡ－４０１；
（４８）アセトアミノフェン（静脈内アセトアミノフェン（例えば、Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標））を含むがこれに限定されない）；
（４９）ブピバカイン（ブピバカインリポソーム注射用懸濁液（例えば、Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））、ブピバカインＥＲ（Ｐｏｓｉｍｉｒ）、ブピバカインコラーゲン（Ｘａｒａｃｏｌｌ）及び経皮用ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））を含むがこれらに限定されない）；及び
（５０）ブピバカインとメロキシカムの組合せ（例えば、ＨＴＸ－０１１）。
一実施形態では、追加の適切な治療剤は、以下から選択される：Ｖ－１１６５１７、プレガバリン、制御放出プレガバリン、エゾガビン（Ｐｏｔｉｇａ（登録商標））。ケタミン／アミトリプチリン局所クリーム剤（Ａｍｉｋｅｔ（登録商標））、ＡＶＰ－９２３、ペランパネル（Ｅ－２００７）、ラルフィナミド、経皮用ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））、ＣＮＶ１０１４８０２、ＪＮＪ－１０２３４０９４（Ｃａｒｉｓｂａｍａｔｅ）、ＢＭＳ－９５４５６１またはＡＲＣ－４５５８。
別の実施形態では、追加の適切な治療剤は、以下から選択される：Ｎ－（６－アミノ－５－（２，３，５－トリクロロフェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；Ｎ－（６－アミノ－５－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；または３－（（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）オキセタン－３－アミン。
別の実施形態では、追加の治療剤は、ＧｌｙＴ２／５ＨＴ２阻害剤、例としてオペランセリン（ＶＶＺ１４９）、ＴＲＰＶ調節因子、例としてＣＡ００８、ＣＭＸ－０２０、ＮＥＯ６８６０、ＦＴＡＢＳ、ＣＮＴＸ４９７５、ＭＣＰ１０１、ＭＤＲ１６５２３、またはＭＤＲ６５２、Ｂｒｉｖｏｇｌｉｄｅ（ＡＹＸ１）などのＥＧＲ１阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、例としてタネズマブ、ファシヌマブ、ＡＳＰ６２９４、ＭＥＤＩ７３５２、Ｍｕオピオイドアゴニスト、例としてセブラノパドール、ＮＫＴＲ１８１（ｏｘｙｃｏｄｅｇｏｌ）、ＣＢ－１アゴニスト、例としてＮＥＯ１９４０（ＡＺＮ１９４０）、ＣＲ４０５６などのイミダゾリン１２アゴニスト、またはＬＥＶＩ－０４などのｐ７５ＮＴＲ－Ｆｃ調節因子から選択される。
別の実施形態では、追加の治療剤は、オリセリジンまたはロピバカイン（ＴＬＣ５９０）である。
別の実施形態では、追加の治療剤は、ＮａＶ１．７遮断薬、例としてＳＴ－２４２７、及び各出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０１２９８６４、ＷＯ２０１５１５７５５９、ＷＯ２０１７０５９３８５、ＷＯ２０１８１８３７８１、ＷＯ２０１８１８３７８２、及びＷＯ２０２００７２８３５に開示されているものである。
別の実施形態では、追加の治療剤は、ＡＳＰ１８０７１、ＣＣ－８４６４、ＡＮＰ－２３０、ＡＮＰ－２３１、ＮＯＣ－１００、ＮＴＸ－１１７５、ＡＳＮ００８、ＮＷ３５０９、ＡＭ－６１２０、ＡＭ－８１４５、ＡＭ－０４２２、ＢＬ－０１７８８１、ＮＴＭ－００６、オピランセリン（Ｕｎａｆｒａ（商標））、ブリボリジド、ＳＲ４１９、ＮＲＤ．Ｅ１、ＬＸ９２１１、ＬＹ３０１６８５９、ＩＳＣ－１７５３６、ＮＦＸ－８８、ＬＡＴ－８８８１、ＡＰ－２３５、ＮＹＸ２９２５、ＣＮＴＸ－６０１６、Ｓ－６００９１８、Ｓ－６３７８８０、ＲＱ－００４３４７３９、ＫＬＳ－２０３１、ＭＥＤＩ ７３５２、またはＸＴ－１５０である。
別の実施形態では、追加の治療剤は、上記で同定されたＮａＶ１．７及びＮａＶ１．８遮断薬などのナトリウムチャネル阻害剤（ナトリウムチャネル遮断薬としても知られている）である。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、通常唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で投与されるであろう量より多くなることはない。本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその治療剤を含む組成物中に通常存在する量の約１０％～１００％の範囲にあり得る。
本発明の化合物及び塩またはその薬学的に許容される組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステント及びカテーテルなどの植込み型医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込んでもよい。したがって、本発明は、別の態様では、本明細書のクラス及びサブクラスで上に一般的に記載した本発明の化合物または塩を含む植込み型デバイスをコーティングするための組成物、及び当該植込み型デバイスをコーティングするのに好適な担体を含む。さらに別の態様では、本発明は、本明細書のクラス及びサブクラスで上に一般的に記載した本発明の化合物または塩を含む組成物でコーティングされた植込み型デバイス、及び当該植込み型デバイスをコーティングするのに好適な担体を含む。好適なコーティング及びコーティングされた植込み型デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同５，８８６，０２６号；及び同５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、及びそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組合せの好適なトップコートでさらに覆われて、組成物に制御放出特性を与えることができる。
本発明の別の態様は、生体試料または対象におけるＮａＶ１．８活性の阻害に関し、この方法は、対象に本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物投与すること、または当該生体試料を本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む。本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語には、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精子、涙、または他の体液もしくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
生体試料におけるＮａＶ１．８活性の阻害は、当業者に知られているさまざまな目的に有用である。そのような目的の例には、生物学的現象及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネル研究、ならびに新規ナトリウムチオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、実施例に記載の方法、他の類似の方法、及び当業者に知られている他の方法によって、既知の材料から調製することができる。当業者が理解するように、中間体化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要があり得る。保護基は、当業者に周知の標準的な技術に従って付加または除去することができる。保護基の使用については、Ｔ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （４ｔｈ ｅｄ． ２００６）に詳しく説明されている。
本発明の化合物は、実施例に記載の方法、他の類似の方法、及び当業者に知られている他の方法によって、既知の材料から調製することができる。当業者が理解するように、中間体化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要があり得る。保護基は、当業者に周知の標準的な技術に従って付加または除去することができる。保護基の使用については、Ｔ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （４ｔｈ ｅｄ． ２００６）に詳しく説明されている。
本発明の化合物の放射性標識類似体
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の放射性標識類似体に関する。本明細書で使用される場合、「本発明の化合物の放射性標識類似体」という用語は、1つまたはそれより多くの原子が本発明の化合物に存在する原子の放射性同位体で置き換えられていることを除いて本明細書に記載される本発明の化合物（そのすべての実施形態を含む）と同一である化合物を指す。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の放射性標識類似体に関する。本明細書で使用される場合、「本発明の化合物の放射性標識類似体」という用語は、1つまたはそれより多くの原子が本発明の化合物に存在する原子の放射性同位体で置き換えられていることを除いて本明細書に記載される本発明の化合物（そのすべての実施形態を含む）と同一である化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「放射性同位体」という用語は、自発的な放射性崩壊を受けることが知られている元素の同位体を指す。放射性同位体の例としては、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、及び崩壊様式がＶ．Ｓ． Ｓｈｉｒｌｅｙ ＆ Ｃ．Ｍ． Ｌｅｄｅｒｅｒ， Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ， Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｎｕｃｌｉｄｅｓ （Ｊａｎｕａｒｙ １９８０）において同定されている同位体が挙げられる。
放射性標識類似体は、基質組織分布アッセイなどの種々のタイプのアッセイを含む、複数の有益な方法で使用することができる。例えば、三重水素（３Ｈ）標識化合物及び／または炭素１４（１４Ｃ）標識化合物は、比較的簡単な調製及び優れた検出性のために、種々のタイプのアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイに有用である。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のいずれかによる、放射性標識類似体の薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のいずれかによる、放射性標識類似体またはその薬学的に許容される塩、及びに薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載される実施形態のいずれかによる、電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法、及び対象における疼痛を含む種々の疾患及び障害を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の放射性標識類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のいずれかによる、使用するための放射性標識類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のいずれかによる、医薬を製造するための放射性標識類似体、またはその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、放射性標識類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のいずれかに従って、併用療法で用いることができる。
一般的な方法。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）スペクトルは、ジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）などの適切な重水素化溶媒の溶液として得られた。
種々の異性体混合物の分析用超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離は、コンバージェンスマネージャー、サンプルマネージャー、バイナリソルベントマネージャー、カラムマネージャー－３０Ｓ、ＰＤＡ検出器、アイソクラティックソルベントマネージャー、及びＱＤａ検出器で構成されるＷａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＳＦＣ機器を使用して達成された。使用するカラムには、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって製造されたもの（例えば、Ｒ’Ｒ Ｗｈｅｌｋ ０－１、３．５μｍ粒径、５．０ｃｍ×３．０ｍｍサイズ）が含まれ、溶媒Ａ：液体ＣＯ２（５８～６０バール／４０℃）溶媒Ｂ：２０ｍＭ ＮＨ３を含むＨＰＬＣグレードのメタノールの移動相を、流量２ｍｌ／分及び注入量２μｌで伴う。勾配：０分（９５：５）Ａ：Ｂ、３．５分（５０：５０）Ａ：Ｂ、３．５５分（４０：６０）Ａ：Ｂ、３．９５分（４０：６０）Ａ：Ｂ及び４．０分（９５：５）Ａ：Ｂ。分析用ＳＦＣの試料を、約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度でメタノールに溶解した。
分取ＳＦＣは、分析ＳＦＣについて上記で説明したものと同じ固定相及び移動相を使用したが、試料は以下のように異なる機器及び勾配方法を使用して精製した。種々の異性体混合物の分取ＳＦＣ分離を、背圧レギュレーター、２７６７サンプルマネージャー、２５４５クオータナリーグラジエントモジュール、カラムオーブン、２９９８ ＰＤＡ検出器、アイソクラティックソルベントマネージャー、Ｐ－２００ ＣＯ２ポンプ、ＳＦＣフロースプリッター－１００、３つの熱交換器、シリーズＩＩＩ ＬＣポンプ、及びＱＤａ検出器で構成されるＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器を使用して達成した。使用するカラムには、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって製造されたもの（例えば、Ｒ’Ｒ Ｗｈｅｌｋ ０－１、粒径５．０μｍ、２５．０ｃｍ×２１．１ｍｍサイズ）が含まれ、溶媒Ａ：液体ＣＯ２（５８～６０バール／４０℃）溶媒Ｂ：２０ｍＭ ＮＨ３を含むＨＰＬＣグレードのメタノールの移動相を、流量１００ｍｌ／分及び注入量５００μｌ（粗充填量５０ｍｇ）を伴い、粗化合物の可溶化及びＳＦＣ注入には、２：１の比率のメタノール対ジクロロエタンを使用した。５００μｌ／５０ｍｇの充填量注入には、以下の方法を使用した：アイソクラティック：０分～７．６分（８０：２０）Ａ：Ｂ、勾配：８．１分（７５：２５）Ａ：Ｂ、アイソクラティック８．２～１０．６分（７５：２５）（Ａ：Ｂ）、勾配：１０．７分（８０：２０）Ａ：Ｂ、及びアイソクラティック：１１分（８０：２０）（Ａ：Ｂ）。１５００μｌ／１５０ｍｇの充填量注入には、以下の方法を使用した：アイソクラティック：０分～７．５分（８０：２０）Ａ：Ｂ、勾配：７．６分（７５：２５）Ａ：Ｂ、勾配：８．１分（６０：４０）Ａ：Ｂ、アイソクラティック：８．７分～１０．６分（６０：４０）Ａ：Ｂ、勾配：１０．７分（８０：２０）Ａ：Ｂ及びアイソクラティック：１２分（８０：２０）Ａ：Ｂ。
ＬＣ／ＭＳ法：ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２８７７）を、（２．１×５ｍｍ、１．７μｍ粒子）ガードカラム（ｐｎ：１８６００３９７８）を取り付けて使用して実施し、デュアル勾配を、４．４５分にわたって移動相Ｂ２～９８％で実行した。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％水酸化アンモニウムを含む１０ｍＭギ酸アンモニウム）。移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝０．６ｍＬ／分、注入量＝２μＬ、及びカラム温度＝４５℃。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、密閉チューブ源及びＰＩＸｃｅｌ １Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３検出器（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステムを使用して、透過モードで室温にて実行した。Ｘ線発生器は、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流で動作し、銅線（１．５４０６０Å）を使用した。粉末試料を、マイラーフィルム付きの９６ウェル試料ホルダーに置き、機器に充填した。試料を、約３°～約４０° ２θの範囲で、０．０１３１３０３°のステップサイズ及び１ステップあたり４９秒で走査した。
固体ＮＭＲ分析を、Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４００ＭＨｚ広口径スペクトロメーターで実施した。試料を４ｍｍのＺｒＯ２ローターに詰め、マジック回転角（ＭＡＳ）条件下、通常１２．５ｋＨｚに設定された回転速度で回転させた。プロトン緩和時間を、１Ｈ ＭＡＳ Ｔ１飽和回復緩和実験を使用して測定して、１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験の適切な待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）を設定した。フッ素緩和時間を、１９Ｆ ＭＡＳ Ｔ１飽和回復緩和実験を使用して測定して、１９Ｆ ＭＡＳ実験の適切な待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）を設定した。炭素ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を２ｍｓに設定した。直線勾配（５０％～１００％）のＣＰプロトンパルスを用いた。炭素ハルトマン－ハーン・マッチを外部参照試料（グリシン）で最適化した。炭素スペクトルとフッ素スペクトルの両方を、およそ１００ｋＨｚの電界強度を伴うＴＰＰＭ１５デカップリングシーケンスを使用したプロトンデカップリングにより記録した。
熱重量分析（ＴＧＡ）データを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析装置または同等の機器で収集した。重量がおよそ１～５ｍｇの試料を、１０℃／分の加熱速度で２５℃から３５０℃まで走査した。データを、Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ（商標）ソフトウェアによって収集し、Ｔｒｉｏｓ及び／またはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）によって分析した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００または同等の機器を使用して取得した。重量が１～１０ｍｇの試料を、アルミパンに量り入れた。このパンを熱量計セルの試料位置に置いた。空のパンを参照位置に置いた。熱量計セルを閉じ、窒素流をセルに通した。加熱プログラムを、試料を１０℃／分の加熱速度で３００℃の温度に加熱するように設定した。実行が完了すると、データをＴｒｉｏｓ及び／またはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）によって分析した。
赤外線（ＩＲ）スペクトルを、ダイヤモンドＡＴＲサンプリングアクセサリを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０分光計を使用して収集した。
Ｘ線回折データを、Ｃｕ Ｋα放射線（λ＝１．５４７８Å）及びＣＣＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ回折計で取得した。構造を、ＳＨＥＬＸプログラム（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ， Ｇ．Ｍ．， Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．， （２００８） Ａ６４， １１２－１２２））を使用して解析及び精密化した。
略語
特に明記されていない限り、または文脈上別段の指示がない限り、以下の略語は以下の意味を有すると理解されるものとする。
略語 意味
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＥＳＩ－ＭＳ エレクトロスプレー質量分析
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ 高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析
ＩＳ 内部標準
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＭＤＡＰ 質量分析（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）自動精製
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＬＥＤ 発光ダイオード
ｇ グラム
ｍｇ ミリグラム
Ｌ リットル（複数可）
ｍＬ ミリリットル
μＬ マイクロリットル
ｎＬ ナノリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｈｒ、ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ｍｓ ミリ秒
ｍｍ ミリメートル
μｍ マイクロメートル
ｎｍ ナノメートル
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｈｚ ヘルツ
Ｎ 規定度（濃度）
Ｍ モル（濃度）
ｍＭ ｍｍｏｌ（濃度）
μｍ マイクロモル（濃度）
ｐｐｍ １００万分率
％ ｗ／ｖ 重量－体積濃度
ＡｒＢＰｉｎ ２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル
］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブチルアルコール
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＲＧ 後根神経節
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３
－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサ
フルオロホスフェート
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルプロピル）カルボジイミド
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物、すなわち、２，４，６－トリプロ
ピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン
２，４，６－トリオキシド
ＴＣＦＨ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＲＢ 丸底（フラスコ）
ＲＴ 室温
ｃａ． 約（およそ）
Ｅ－ＶＩＰＲ 電気刺激電圧イオンプローブリーダー
ＨＥＫ ヒト胎児腎臓
ＫＩＲ２．１ 内向き整流性カリウムイオンチャネル２．１
ＤＭＥＭ ダルベッコの改変イーグル培地
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＮＥＡＡ 非必須アミノ酸
ＨＥＰＥＳ ２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］
エタンスルホン酸
ＤｉＳＢＡＣ６（３） ビス－（１，３－ジヘキシル－チオバルビツール酸）
トリメチンオキソノール
ＣＣ２－ＤＭＰＥ クロロクマリン－２－ジミリストイルホスファチジル
エタノールアミン
ＶＡＢＳＣ－１ 電位アッセイバックグラウンド抑制化合物
ＨＳ ヒト血清
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
特に明記されていない限り、または文脈上別段の指示がない限り、以下の略語は以下の意味を有すると理解されるものとする。
略語 意味
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＥＳＩ－ＭＳ エレクトロスプレー質量分析
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ 高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析
ＩＳ 内部標準
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＭＤＡＰ 質量分析（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）自動精製
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＬＥＤ 発光ダイオード
ｇ グラム
ｍｇ ミリグラム
Ｌ リットル（複数可）
ｍＬ ミリリットル
μＬ マイクロリットル
ｎＬ ナノリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｈｒ、ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ｍｓ ミリ秒
ｍｍ ミリメートル
μｍ マイクロメートル
ｎｍ ナノメートル
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｈｚ ヘルツ
Ｎ 規定度（濃度）
Ｍ モル（濃度）
ｍＭ ｍｍｏｌ（濃度）
μｍ マイクロモル（濃度）
ｐｐｍ １００万分率
％ ｗ／ｖ 重量－体積濃度
ＡｒＢＰｉｎ ２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル
］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブチルアルコール
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＲＧ 後根神経節
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３
－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサ
フルオロホスフェート
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルプロピル）カルボジイミド
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物、すなわち、２，４，６－トリプロ
ピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン
２，４，６－トリオキシド
ＴＣＦＨ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＲＢ 丸底（フラスコ）
ＲＴ 室温
ｃａ． 約（およそ）
Ｅ－ＶＩＰＲ 電気刺激電圧イオンプローブリーダー
ＨＥＫ ヒト胎児腎臓
ＫＩＲ２．１ 内向き整流性カリウムイオンチャネル２．１
ＤＭＥＭ ダルベッコの改変イーグル培地
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＮＥＡＡ 非必須アミノ酸
ＨＥＰＥＳ ２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］
エタンスルホン酸
ＤｉＳＢＡＣ６（３） ビス－（１，３－ジヘキシル－チオバルビツール酸）
トリメチンオキソノール
ＣＣ２－ＤＭＰＥ クロロクマリン－２－ジミリストイルホスファチジル
エタノールアミン
ＶＡＢＳＣ－１ 電位アッセイバックグラウンド抑制化合物
ＨＳ ヒト血清
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
実施例１
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２）
ステップ１：
ジオキサン（６０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（３．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（「ＡｒＢＰｉｎ」、２．３３ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ １６ｍＬ、３２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇのＳｉＯ２、石油エーテル中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ）－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２．０ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９８．０９５２８、実測値３９９．０ （Ｍ＋１）＋ 。
ステップ２：
マグネシウムの削りくず（３．５ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）を乳鉢で粉砕し、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ）－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。フラスコを窒素でパージし、観察された発熱が終了するまで（３０分）、反応物を周囲温度で撹拌した。次に、反応物を９０℃で３時間加熱した後、０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌを注意深く加えることによりクエンチ及び酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．７ｇ、８８％）を、エステルに隣接する位置でのエピマーの混合物として得た（立体化学的割り当ては暫定的）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８６．０９５２８、実測値３８７．０（Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
ｔ－ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ－Ｂｕ（４．２５ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＬｉＯＨ（２Ｍ １５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２．２ｇ、７１％）を、エステルに隣接する位置でのエピマーの混合物として得た（立体化学的割り当ては暫定的）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７２．０７９６２、実測値３７１．２ （Ｍ－１）－。
ステップ４：
０℃で撹拌したＤＣＭ（２４ｍＬ）中のｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（４００μＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分かけて周囲温度に温め、次に減圧下で濃縮した。残留物を高真空装置でさらに５分間乾燥させて白色の発泡体を得、これをＤＣＭ（２４ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌したＤＣＭ（９ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（３０５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（８００μＬ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、滴加した。反応物を４時間かけて周囲温度に温め、次にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～７０％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭに充填）による精製により、メチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（８４０ｍｇ、９５％）を、アミドに隣接する位置でのエピマーの８５：１５混合物として得た（立体化学的割り当ては暫定的）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０６．１２７６６、実測値５０７．９（Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
メタノール性アンモニア（７Ｍ １５ｍＬ、１０５．０ｍｍｏｌ）中のメチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉容器内で１００℃にて１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７００ｍｇ、９８％）を、アミドに隣接する位置でのエピマーの混合物として得た（立体化学的割り当ては暫定的）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９１．１２７９６、実測値４９１．７（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
Ｄａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム、５ｕｍ粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用したキラルＳＦＣによるｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の精製により、以下のものを得た：
第１の溶出異性体（ｒｔ＝３．４０分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１、１５０ｍｇ、７４％）（立体化学的割り当ては暫定的）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９１．１２７９６、実測値４９２．２ （Ｍ＋１）＋；４９０．３ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝４．２８分）：第２の溶出異性体を、逆相分取ＨＰＬＣ（塩基性溶出液）によってさらに精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２、１００ｍｇ、５０％）を得た（立体化学的割り当ては暫定的）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９１．１２７９６、実測値４９２．１ （Ｍ＋１）＋。
以下の化合物は、実施例１に記載されたものと同様の方法を使用して作製されたが、合成の終了時にＳＦＣ分離ステップ６は実施されず、化合物はラセミ体として単離された。
以下の化合物は、実施例１に記載されたものと同様の方法を使用して作製されたが、ステップ５において４０℃でメチルアミンを使用した。エピマー化／加水分解ステップ３に使用された条件は、実施例１１のステップ５に記載された条件に従った。ステップ６の精製は、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより実施した。
以下の化合物は、ステップ４でカップリングパートナーとして５－アミノ－２－フルオロベンズアミドを使用し、ステップ５を省略したことを除いて、実施例１に記載したものと同様の方法を使用して作製した。エピマー化／加水分解ステップ３に使用された条件は、実施例１１のステップ５に記載された条件に従った。ステップ６の精製は、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５ｕｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより実施した。
以下の化合物は、実施例１に記載されたものと同様の方法を使用して製造されたが、ステップ２でマグネシウムを活性化するために触媒的１，２－ジブロモエタンを使用し、ステップ６でキラルＳＦＣによるラセミ体の分離なしで作製した。
以下の化合物は、実施例１に記載されたものと同様の方法を使用して作製されたが、ステップ２において触媒的１，２－ジブロモエタンを使用してマグネシウムを活性化し、ステップ３においてＬｉＯＨ／ＥｔＯＨを加えなかった。ステップ６の精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．製のＳＦＣ １００機器でＰｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｉｎｃ．製のＤＥＡＰカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用したＳＦＣにより実施し、続いてＢｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより実施した。化合物３ａは、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣによりさらに精製した。化合物３８及び３９は、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより分離した。
以下の化合物は、実施例１に記載されたものと同様の方法を使用して作製されたが、ステップ２において触媒的１，２－ジブロモエタンを使用してマグネシウムを活性化し、ステップ３においてＬｉＯＨ／ＥｔＯＨを加えなかった。ステップ６の精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．製のＳＦＣ １００機器で、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したＳＦＣにより実施した。
以下の化合物は、実施例１に記載されたものと同様の方法を使用して作製されたが、ステップ３でＬｉＯＨ／ＥｔＯＨを加えなかった。アミドカップリングステップ４は、塩化オキサリルではなく活性化剤としてＴ３Ｐを使用して実施した。ステップ６の精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．製のＳＦＣ １００機器で、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＬｕｘ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したＳＦＣにより実施した。
以下の化合物は、ステップ５でアンモニアの代わりにメチルアミンが使用されたことを除いて、実施例１に記載されたものと同様の方法を使用して作製された。ステップ６の精製は、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより実行した。
実施例２
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（４）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（５）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（４）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（５）
ステップ１：
０℃で撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－３－オキソ－ブタノエート（５．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．０５ｇ、１１．２ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＢＳＯＴｆ（９．２４ｇ、８．２ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を３０％ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、エチル３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ジアゾ－ブタ－３－エノエート（８．２２ｇ、９７％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（３３．８ｇ、２７ｍＬ、３０１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で撹拌し、ＴｉＣｌ４（５６．８ｇ、３３ｍＬ、２９９．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を－７８℃で１０分間保った後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ジアゾ－ブタ－３－エノエート（６４ｇ、２３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応を－７８℃で１時間保ち、次にＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＤＣＭで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－オキソ－ヘキサノエート（３９ｇ、６１％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
酢酸ロジウム（ＩＩ）（６４３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥させた２つ口フラスコに充填した。トルエン（９７０ｍＬ）を加え、溶液を１００℃で１０分間撹拌した。溶液を油浴から短時間持ち上げながら、トルエン（２００ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－オキソ－ヘキサノエート（３９ｇ、１４５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を１時間還流加熱した。反応混合物を濾紙で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル５－メチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３０．８９ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２， Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．０ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を、－７８℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル５－メチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応物を２．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を周囲温度に温め、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１０．１ｇ、１００％）を得て、これを次の反応で直接使用した。
ステップ５：
トルエン（８０ｍＬ）中の（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びエチル２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１３ｍＬの２Ｍ水溶液、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で２０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次に１００℃で１時間加熱した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２．５ｇ、８５％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．８７ （ｐｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６６．０８９、実測値３６７．２（Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を、エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（５．５１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％充填、２．２ｇ、２．０６７ｍｍｏｌ））に加えた。混合物を脱気し、Ｈ２のバルーン下で９６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。Ｐｄ／Ｃのさらなる部分（１０ｗｔ．％充填、２．２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を残留物に加え、続いてＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を加え、反応混合物をＨ２のバルーン下で周囲温度で２４時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。Ｐｄ／Ｃのさらなる部分（１０ｗｔ．％充填、２．２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を残留物に加え、続いてＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を加え、反応混合物をＨ２のバルーン下で周囲温度で４日間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５．１９ｇ、９４％）を白色の固体として、及び単一のジアステレオマーとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．８９ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －８０．１５， －１３６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ）， －１５４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ） ｐｐｍ。
ステップ７：
エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５．１９ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（７．１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に残留物を、１Ｍ ＨＣｌとＭＴＢＥとに分配した。層を分離し、水層をＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５．１１ｇ、９６％）を無色の油として、及び単一のジアステレオマーとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．９９ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， １０．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －８１．５６， －１３６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ）， －１５３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４０．０７３４、実測値３３９．５ （Ｍ－１）－。
ステップ８：
－１０℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化オキサリル（６２０μＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、それを周囲温度に温めた後、さらに塩化オキサリル（３００μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、溶液を氷浴で冷却した。ＴＥＡ（６００μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）及びメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（６６３．７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～６０％酢酸エチル、ＤＣＭに充填）による精製により、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（８２７．６ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７４．１２１４、実測値４７４．７ （Ｍ＋１）＋及び４７３．２ （Ｍ－１）－。
ステップ９：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（７Ｍ ２０ｍＬ、１４０．０ｍｍｏｌ）に溶解し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。追加のメタノール性アンモニア（７Ｍ ５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度でさらに３時間撹拌した後、減圧下で濃縮してｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１．９４ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５９．１２１７３、実測値４６０．２ （Ｍ＋１）＋及び４５８．３ （Ｍ－１）－。
ステップ１０：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１．９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用してキラルＳＦＣで分離して、絶対配置が不明な２つの単一異性体を得た：
第１の溶出異性体（ｒｔ＝５．０５分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（４、７２４ｍｇ、３８％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５９．１２１７３、実測値４６０．２ （Ｍ＋１）＋及び４５８．３ （Ｍ－１）－。１ Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， １０．４， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝７．３６分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（５、７４９ｍｇ、３９％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５９．１２１７３、実測値４６０．２ （Ｍ＋１）＋及び４５８．３ （Ｍ－１）－。１ Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， １０．４， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
以下の化合物は、ステップ８でカップリングパートナーとして５－アミノ－２－フルオロベンズアミドを使用し、ステップ９を省略したことを除いて、実施例２に記載したものと同様の方法を使用して作製した。
実施例３
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７）
ステップ１：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７）
ステップ１：
ＮＥｔ３（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃にて撹拌したＤＣＭ（８０ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－３－オキソ－ペンタノエート（６．６９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（８．５ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加し、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をペンタン（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機相を希薄重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、エチル（Ｚ）－２－ジアゾ－３－トリメチルシリルオキシ－ペンタ－３－エノエート（９．４ｇ、９９％）を、赤色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
－７８℃で撹拌したＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（８ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中の１Ｍ ７０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）をカニューレを介して加えた。得られた溶液に、４０ｍＬのＤＣＭ中のエチル（Ｚ）－２－ジアゾ－３－トリメチルシリルオキシ－ペンタ－３－エノエートの溶液（３１．３％ｗ／ｗ ３６．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。１００分後、反応物を水で注意深くクエンチし、温度をゆっくりと上昇させ、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソ－ヘキサノエート（８．８２ｇ、６７％）を得て、これを、トルエン溶液として保存した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．０， １．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８２．０８２７３、実測値２８３．１ （Ｍ＋１）＋；２８１．０ （Ｍ－１）－。
ステップ３：
ベンゼン（３２ｍＬ）中の四酢酸ロジウム（２４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間還流加熱した後、ベンゼン（１３ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソ－ヘキサノエート（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０分間還流しながら添加漏斗を介してゆっくりと加えた。次に、混合物を減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９．０ｇ、１００％）を、残留触媒を含有する緑色の残留物として、エステルに隣接する位置でのエピマーの混合物として得た。この材料を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．８３ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ８．２， ５．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ６．４， ４．１， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：
－７８℃で撹拌したＤＣＭ（４００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４８ｇ、１８８．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９．６８０ｇ、４０ｍＬ、２２９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（５３．４４０ｇ、３２ｍＬ、１８９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ温度で１時間かけて反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（７１ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．３８－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７－１．３３ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５：
トルエン（１３０．００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２６ｇ、６７．３１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（１４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ３ＰＯ４（２Ｍ １００ｍＬ、２００．００ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応物を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに脱気した後、反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２４．４ｇ、９３％）を、主異性体はエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレートであると思われる、６：１ジアステレオマー混合物として得た。主異性体：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．８８ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。副異性体 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．８８ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．７６－３．７１（ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８０．１０４７、実測値３８１．０２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
ＤＣＭ（３６０ｍＬ）中のエチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１１０ｇ、２４３．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＢＢｒ３（１Ｍ ３７０ｍＬ、３７０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。完了したら、水及び重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物をクエンチし、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を周囲温度でＤＣＭ（４３０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４０ｍＬ、５１９．２ｍｍｏｌ）を加え、次に反応物を４５℃に加熱した。完了したら、重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物をクエンチし、水層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの５：１混合物で所望の生成物を得た。再結晶化は、粗生成物を可能な限り最小量のＤＣＭに可溶化し、この溶液の上部にヘプタンの層を加えることによって実施した（液液拡散）。およそ１時間後、第１及び第２の結晶化から５６．５ｇ（ｄ．ｒ．９７：３ ｓｙｎ：ａｎｔｉ）が得られ、さらに第３の結晶化から４．６ｇ（ｄ．ｒ．９６：４ ｓｙｎ：ａｎｔｉ）が得られた。第１～第３のバッチを合わせて６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６１ｇ、７８％）を得て、主異性体はｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オンであった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２０．０４７１８、実測値３２１．５ （Ｍ＋１）＋；３１９．６ （Ｍ－１）－。
ステップ７：
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３０ｇ、９３．６９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解し、活性化木炭（６ｇ、４９９．６ｍｍｏｌ）（０．２ｇ／ｇの基質）と共に周囲温度で４時間３０分間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。白色の固体をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中に懸濁し、２．２５ＬのＰａｒｒボトル内のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（２０％ｗ／ｗ １３．６２ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、６０ｐｓｉの水素圧下でＰａｒｒ水素化装置内で一晩振とうした。懸濁液を窒素雰囲気下にてセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ、次にＥｔＯＡｃですすぎ、得られた濾液を減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３２．７５ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．０５ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ９．４， ５．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ９．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．６， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５４．０８９０５、実測値３５３．３ （Ｍ－１）－。
ステップ８：
ＴＨＦ（６２０ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６０．８ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５．０４７２ｇ、５７９．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、内部温度を１０℃未満に保った。混合物を０℃でさらに５分間撹拌し、次に混合物をわずかに温めた。温度が１３℃に達したら、反応物を氷浴で再度冷却した後、２Ｍ ＨＣｌ（３６５ｍＬ、ｐＨ１）を加え、内部温度を１５℃未満に保った。水（３００ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５８．２２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．２， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４０．０７３４、実測値３３９．０ （Ｍ－１）－。
ステップ９：
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５８．３９ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８２．６ｇ、５９７．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３７ｍＬ、５９４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃（内部温度が６１℃に達した）まで５時間加熱した後、周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、フィルターケーキをさらにＤＣＭ（３５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６４．７ｇ、１００％）を、残留Ｋ２ＣＯ３をいくらか含有するオレンジ色の油として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ１０：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６３．２ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４．８８８２ｇ、３５４．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、混合物をＭＴＢＥ（３２０ｍＬ）で希釈した。２Ｍ ＨＣｌ（４４０ｍＬ）を加えてｐＨ１にし、層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６０．３ｇ、９９％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５４．０８９０５、実測値３５３．１ （Ｍ－１）－。
ステップ１１：
窒素下で０℃にて撹拌したＤＣＭ（１．５Ｌ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１５８．６ｇ、４４７．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１３５μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下漏斗を介して塩化オキサリル（７９ｍＬ、９０５．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。添加の途中で氷浴を取り除き、残りを加えている間に、混合物を周囲温度に温めた。混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（７００ｍＬ）に溶解し、滴下漏斗を介して、－１０℃で撹拌したＤＣＭ（７８０ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（８１．５ｇ、５３５．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１３５μＬ、１．７４４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９５ｍＬ、６８１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。添加速度は、内部温度を５℃未満に保持するように制御された（約１５分）。添加後、混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。層間の界面で固体が形成され、濾過により収集されて、濾過された所望の生成物（４３．２ｇ）が得られた。濾液をさらに水（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）に懸濁し、２０分間急速に撹拌した。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で３０分間乾燥させた。この材料を以前に得られた生成物と合わせて、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１６６．２ｇ、７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８１ － ０．６５ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１３７０５、実測値４８９．６ （Ｍ＋１）＋；４８７．６ （Ｍ－１）－。
ステップ１２：
メタノール性アンモニア（７Ｍ ３Ｌ、２１．００ｍｏｌ）をメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１６６ｇ、３３９．９ｍｍｏｌ）に加え、反応物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１７３ｇ）を、オフホワイトの固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．６ （Ｍ＋１）＋；４７２．６ （Ｍ－１）－。
ステップ１３：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６７０ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．製のＵＰＣ２－ＳＦＣ機器で、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ’Ｒ） Ｗｈｅｌｋ Ｏ－１カラム、３～５μｍ粒径、５．０ｃｍ×３．０ｍｍを使用して、溶媒Ａ：液体ＣＯ２［５８～６０バール／４０℃；溶媒Ｂ：２０ｍＭ ＮＨ３を含むＨＰＬＣグレードのメタノールを用いて）によって精製した。
第１の溶出異性体：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６、１９８ｍｇ）： １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ 。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．６ （Ｍ＋１）＋；４７２．７ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７、１９５ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．６， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．６ （Ｍ＋１）＋；４７２．８ （Ｍ－１）－。
６及び７の絶対立体化学は、７の単結晶Ｘ線結晶学によって決定された。
化合物７－固体形態Ａ
６０℃でのメタノール中における化合物７の結晶化により、化合物７の結晶形態が生成され、これは、本明細書では形態Ａと呼ばれる。形態Ａは、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析によって特徴づけられた。
形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
形態ＡのＴＧＡサーモグラムを図２に示し、これは、周囲温度から熱分解までの重量損失がごくわずかであることを示している。
形態ＡのＤＳＣサーモグラムを図３に示し、これは、１８６℃の融解開始及び１８７℃でのピークを示している。
化合物７－固体形態Ｂ
化合物７を６８℃で酢酸エチル（６体積）に溶解した。混合物を１時間かけて５０℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（６体積）を５時間かけて加えた。次に、混合物をさらに５時間かけて２０℃に冷却し、一晩保持した。得られた固体材料を濾過し、ヘプタン（３体積）で洗浄し、乾燥させて、化合物７の結晶形態を生成し、これを本明細書では形態Ｂと呼ぶ。形態Ｂを、ＸＲＰＤ、固体ＮＭＲ（１３Ｃ及び１９Ｆ）、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＩＲ、及び単結晶Ｘ線分析によって特徴づけた。
形態ＢのＸＲＰＤパターンを図４に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
形態Ｂの固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図５に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
形態Ｂの固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを図６に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
形態ＢのＴＧＡサーモグラムを図７に示し、これは、周囲温度から熱分解までの重量損失がごくわずかであることを示している。
形態ＢのＤＳＣサーモグラムを図８に示し、これは、１８２℃の融解開始及び１８３℃でのピークを示している。
形態ＢのＩＲスペクトルを図９に示し、これには、３５０１、３３５６、１６８４、１５６５、１５０５、及び１１２２ｃｍ－１のピークが含まれている。
１ｍｇの化合物７材料を５００μＬのエタノールに溶解し、これを数日にわたってゆっくりと蒸発させることにより、単結晶Ｘ線分析のために形態Ｂを有する結晶を成長させた。５０％の確率での熱楕円体プロットを図１０に示し、単位胞パラメーターを以下の表に示す：
以下の化合物は、実施例３と同様の方法を使用して作製され、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより分離した。
化合物９－固体形態Ａ
本明細書で形態Ａと呼ばれる化合物９の結晶形態が得られ、単結晶Ｘ線分析によって特徴づけられた。形態Ａの結晶は、約１ｍｇの化合物９材料を、３５０μＬの１０／９０ジクロロメタン／ジクロロエタン溶液に溶解し、ペンタンで数日間蒸気拡散させることにより、単結晶Ｘ線分析のために成長させた。５０％の確率での熱楕円体プロットを図１１に示し、単位胞パラメーターを以下の表に示す：
本明細書で形態Ａと呼ばれる化合物９の結晶形態が得られ、単結晶Ｘ線分析によって特徴づけられた。形態Ａの結晶は、約１ｍｇの化合物９材料を、３５０μＬの１０／９０ジクロロメタン／ジクロロエタン溶液に溶解し、ペンタンで数日間蒸気拡散させることにより、単結晶Ｘ線分析のために成長させた。５０％の確率での熱楕円体プロットを図１１に示し、単位胞パラメーターを以下の表に示す：
以下の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸から作製され、これは、実施例２３のステップ１で説明したＳＦＣ条件を使用して、ステップ６で得られた６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オンのエナンチオマーを分離して、得られた光学的に純粋な材料を実施例３のステップ７及び８で使用し、実施例３のステップ９～１２で説明したのと同様の方法で、ステップ９のＭｅＩの代わりにＣＤ３Ｉを使用して、得ることができる。
以下の化合物は、本明細書に記載の方法と同様の方法によって調製された。
実施例４
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１）
ステップ１：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１）
ステップ１：
０℃で撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９．３０ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ、実施例３、ステップ８で説明したように調製）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１８．４ｇ、３２８．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を激しく撹拌した。［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－トリメチル－シラン（２２．５ｇ、１１０．８ｍｍｏｌ）を加え、この温度で撹拌を続けた。出発材料が完全に消費されたら、混合物を、１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性化し、ＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮した。得られた油を周囲温度でｔｅｒｔ－ブタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ＫＯｔ－Ｂｕ（７．５ｇ、６６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。完全に変換した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで希釈し、層を分離し、水層を抽出した。有機相を減圧下で濃縮水により洗浄し、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１０．１０ｇ、９５％）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ステップ２：
０℃で撹拌したＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１０．１０ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（４００μＬ、５．１７ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（４．８５ｍＬ、５５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分かけて周囲温度に温めた後、減圧下で濃縮した。固体をＤＣＭ（８０ｍＬ）及びＤＭＦ（４００μＬ、５．１７ｍｍｏｌ）に溶解し、その溶液を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（４．０５ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（４．５ｍＬ、３２．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。反応物を２時間かけて周囲温度に温め、次に水（１滴）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（５．４ｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５２４．１１８２、実測値５２３．６ （Ｍ－１）－。
ステップ３：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（５．５０ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）及びメタノール性アンモニア（３．３７Ｍ ３００ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）に溶解し、周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１５、５．１８ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７３．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０９．１１８５６、実測値５１０．５ （Ｍ＋１）＋；５０８．６ （Ｍ－１）－。
ステップ４：
キラルＳＦＣ［システム：Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍ、ＭｅＯＨ、２０ｍＭ ＮＨ３］によるｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１５６２ｍｍｏｌ）の精製により、以下のものを得た：
第１の溶出異性体：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０、２３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７３．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０９．１１８５６、実測値５１０．４ （Ｍ＋１）＋；５０８．４ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１、２８ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７３．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０９．１１８５６、実測値５１０．４ （Ｍ＋１）＋；５０８．４ （Ｍ－１）－。
１０及び１１の絶対立体化学は、１１の単結晶Ｘ線結晶学によって決定された。
化合物１１－固体形態Ａ
化合物１１を蒸留水に懸濁し、懸濁液を３７℃で２４時間撹拌し、その時点で懸濁液をフィルター遠心分離にかけた。得られた固体を真空オーブン内で６０℃にて一晩乾燥させて、化合物１１の結晶形を得て、これは本明細書では形態Ａと呼ばれる。形態ＡはＸＲＰＤ分析によって特徴づけられた。
化合物１１を蒸留水に懸濁し、懸濁液を３７℃で２４時間撹拌し、その時点で懸濁液をフィルター遠心分離にかけた。得られた固体を真空オーブン内で６０℃にて一晩乾燥させて、化合物１１の結晶形を得て、これは本明細書では形態Ａと呼ばれる。形態ＡはＸＲＰＤ分析によって特徴づけられた。
形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１２に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
化合物１１－固体形態Ｂ
化合物１１をアセトニトリルから再結晶化し、一晩乾燥させて、化合物１１の結晶形態を生成し、これを本明細書では形態Ｂと呼ぶ。形態Ｂは、ＸＲＰＤ及び単結晶Ｘ線分析によって特徴づけられた。
化合物１１をアセトニトリルから再結晶化し、一晩乾燥させて、化合物１１の結晶形態を生成し、これを本明細書では形態Ｂと呼ぶ。形態Ｂは、ＸＲＰＤ及び単結晶Ｘ線分析によって特徴づけられた。
形態ＢのＸＲＰＤパターンを図１３に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
化合物１１のトルエン溶液の濃縮により、単結晶Ｘ線分析のために形態Ａを有する結晶を成長させた。５０％の確率での熱楕円体プロットを図１４に示し、単位胞パラメーターを以下の表に示す：
以下の化合物は、ステップ２でメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレートの代わりに５－アミノ－２－フルオロベンズアミドを使用し、ステップ３を省略したことを除いて、実施例４に記載した方法と同様の方法を使用して作製した。ステップ４では、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより精製を実行した。
以下の化合物は、ステップ２でメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレートの代わりに３－アミノベンズアミドを使用し、ステップ３を省略したことを除いて、実施例４に記載した方法と同様の方法を使用して作製した。ステップ４では、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ， Ｉｎｃ．製のＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより精製を実行した。
以下の化合物は、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸を、ステップ２の出発材料として使用したことを除いて、実施例４に記載されたものと同様の方法を使用して作製された。Ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸を、本出願の他の中間体について説明した方法と同様の方法を使用して調製した。ステップ４でのラセミ体の分離は実施せず、化合物をラセミ体として単離した。
以下の化合物は、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣ（実施例４、ステップ４）によって５３を分離することによって作製した。
実施例５
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－カルボキサミド（１８）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１、３５ｍｇ、０．０６８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２０２８ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に加えた。１６時間後、ｍ－ＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２０２８ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、反応物を４日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残りの固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥＡ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－カルボキサミド（１８、３３ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７３．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．７， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５２５．１１３４６、実測値５２６．６ （Ｍ＋１）＋；５２４．７ （Ｍ－１）－。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－カルボキサミド（１８）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１、３５ｍｇ、０．０６８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２０２８ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に加えた。１６時間後、ｍ－ＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２０２８ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、反応物を４日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残りの固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥＡ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－カルボキサミド（１８、３３ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７３．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．７， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５２５．１１３４６、実測値５２６．６ （Ｍ＋１）＋；５２４．７ （Ｍ－１）－。
以下の化合物は、出発材料としてそれぞれ５、７、９、２６、及び２７を使用して、実施例５と同様の方法を使用して作製された。
化合物１９－固体形態Ａ
本明細書で形態Ａと呼ばれる化合物１９の結晶形態は、凍結乾燥によって、エタノール、アセトニトリル、及び水中の化合物１９の懸濁液から得られた。形態Ａは、ヘプタン貧溶媒の添加によるメタノール溶液からの沈殿によっても得ることができる。形態Ａは、ＸＲＰＤ、固体ＮＭＲ（１３Ｃ及び１９Ｆ）、及び単結晶Ｘ線分析によって特徴づけられた。
形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１５に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
形態Ａの固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図１６に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
形態Ａの固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを図１７に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
化合物１９の絶対立体化学は、単結晶Ｘ線結晶学的分析によって確認された。約１ｍｇの化合物１９材料を１５０μＬのメタノールに溶解し、ヘプタン貧溶媒を数日間にわたってゆっくりと拡散させることにより、単結晶Ｘ線分析のために形態Ａを有する結晶を成長させた。５０％の確率での熱楕円体プロットを図１８に示し、単位胞パラメーターを以下の表に示す：
実施例６
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０）、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１）、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２２）、及び（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２３）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０）、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１）、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２２）、及び（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２３）
ステップ１：
トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（１．５３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を、－７８℃で撹拌したＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル５－メチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１０００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２６ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を相分離器カートリッジに通し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２．７ｇ、８７％収率）を、５０％の純度（１当量 ＮＥｔ３を含有する）で得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７２．０１０２２、実測値３７３．０ （Ｍ＋１）＋。
ステップ２：
ジオキサン（２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（過剰）中のエチル２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２ｇ、純度５０％、１当量 ＮＥｔ３、２．６８６ｍｍｏｌ）、２－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９２５．８ｍｇ、３．２３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９７．６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２を再充填し（触媒添加前に３回、次に触媒添加後に３回）、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトカートリッジに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、次に濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル４－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（８００ｍｇ、７８％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８２．０５９５、実測値３８３．３ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
圧力管にマグネシウム粉末（７７０ｍｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。反応容器にＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を加え、続いてＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のエチル４－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を窒素で脱気した。１，２－ジブロモエタン（１２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を数滴加え、反応混合物を５０℃で激しく撹拌した。５時間後、反応混合物を冷却し、冷却した１Ｍ ＨＣｌ溶液にゆっくりと注ぐことによりクエンチした。混合物を、透明になるまで３０分間撹拌した。撹拌しながらＴＢＭＥを溶液に加え、層を分離し、水層をＴＢＭＥで抽出した（×３）。合わせた有機層を相分離器カートリッジに通し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５５０ｍｇ、９１％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８４．０７５１６、実測値３８５．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
エチル３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２Ｍ ５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色の懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を相分離器カートリッジに通した）。濾液を減圧下で濃縮して黄色の油を得、これをｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８００ｍｇ、７．１２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、カリウム３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５６．０４３８５、実測値 ３５５．２ （Ｍ－１）－。
ステップ５：
周囲温度で撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中のカリウム３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（４１５μＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次に残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃で撹拌したＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（３３４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６．５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、５分かけて滴加した。１０分後、反応物を周囲温度に温め、４０分後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器カートリッジに通し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（６７０ｍｇ、９７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９０．０９１８６、実測値４９１．１ （Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
メチル４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（４７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（２Ｍ １０．００ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）に溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（４２０ｍｇ、９２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７５．０９２２、実測値４７６．４ （Ｍ＋１）＋。
ステップ７：
（４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（４２０ｍｇ、０．８８２７ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ［Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍ、ＭｅＯＨ、２０ｍＭ ＮＨ３］により分離し、続いて、Ｄａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍまたはＤａｉｃｅｌ製のｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用したキラルＳＦＣによる１つまたはそれより多くの画分のさらなる精製を行い、以下のものを得た：
第１の溶出異性体：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０、３０ｍｇ、７．１％）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラムを使用したキラルＳＦＣによってさらに精製）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ － ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７５．０９２２、実測値４７６．４ （Ｍ＋１）＋；４７４．４ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１、２９ｍｇ、６．７％）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラムを使用したキラルＳＦＣによってさらに精製）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７５．０９２２、実測値４７６．４ （Ｍ＋１）＋；４７４．４ （Ｍ－１）－。
第３の溶出異性体：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２２、４２ｍｇ、９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７５．０９２２、実測値４７６．４ （Ｍ＋１）＋；４７４．４ （Ｍ－１）－。
第４の溶出異性体：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２３、４０ｍｇ、８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７５．０９２２、実測値４７６．４ （Ｍ＋１）＋；４７４．４ （Ｍ－１）－。
化合物２２－固体形態Ａ
本明細書で形態Ａと呼ばれる化合物２２の結晶形態は、１：１の２－メチルテトラヒドロフラン／ヘプタン溶液の緩徐な蒸発によって生成された。形態Ａは、ＸＲＰＤ及び固体ＮＭＲ（１３Ｃ及び１９Ｆ）分析によって特徴づけられた。
形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１９に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
形態Ａの固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図２０に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
形態Ａの固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを図２１に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
化合物２３－固体形態Ａ
本明細書で形態Ａと呼ばれる化合物２３の結晶形態は、１：１の２－メチルテトラヒドロフラン／ヘプタン溶液の緩徐な蒸発によって生成された。形態Ａは、ＸＲＰＤ、固体ＮＭＲ（１３Ｃ及び１９Ｆ）、及び単結晶Ｘ線分析によって特徴づけられた。
形態ＡのＸＲＰＤパターンを図２２に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
形態Ａの固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図２３に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
形態Ａの固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを図２４に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
約１ｍｇの化合物２３材料を１５０μＬのメタノールに溶解し、ヘプタン蒸気を数日間にわたってゆっくりと拡散させることにより、単結晶Ｘ線分析のために形態Ａを有する結晶を成長させた。５０％の確率での熱楕円体プロットを図２５に示し、単位胞パラメーターを以下の表に示す：
以下の化合物は、ステップ７でアンモニアの代わりにメチルアミンが使用されたことを除いて、実施例６に記載されたものと同様の方法を使用して作製された。ステップ４の精製は、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＲｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより実行した。
実施例７
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２５）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２５）
ステップ１：
水中（４０ｍＬ）の２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（５０％ｗ／ｗ ２５ｇ、９９．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１．５ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２－メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のメチル４－ブロモフラン－２－カルボキシレート（１０ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（１．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気した後、反応物を６０℃で４時間加熱した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、セライトの小さなパッドに通して濾過し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で注意深く濃縮し（およそ９０ｍバール、非加熱）、４－メチルフラン－２－カルボキシレートメチル（６．８３６ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２：
周囲温度で撹拌したＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４－メチルフラン－２－カルボキシレート（１０ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．３ｇ、２９３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。水層を単離し、６Ｎ ＨＣｌ溶液で処理してｐＨを約３～４に調整し、次にＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、４－メチルフラン－２－カルボン酸（５．５ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の４－メチルフラン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（２，２’－ビピリジル）ジクロロルテニウム（ＩＩ）六水和物（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２８８μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５９９μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。ＰｅｎｎＰｈＤ Ｐｈｏｔｏｒｅａｃｔｅｒ ｍ２（４５０ｎｍの青色ＬＥＤライトを使用）及びＥｖｏｌｕＣｈｅｍ（商標）ＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘ Ｂｏｘデバイス（４５５ｎｍの青色ＬＥＤライトを使用）を並行して使用して、混合物に青色ＬＥＤを、周囲温度にて８００ｒｐｍで撹拌しながら２時間照射した。このプロセスを５回に分けて繰り返し、精製用に粗材料を合わせた。合わせた反応混合物を、１Ｍ ＮａＣＯ３（２×８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を廃棄した。合わせた水層を１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化し、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を少量のジエチルエーテルに再溶解し、石油エーテルの添加によりゆっくりと粉砕し、撹拌した。液体をデカントして、４－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボン酸（純度９０％で７００ｍｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１９４．０１９０７、実測値１９３．３ （Ｍ－１）－。
ステップ４：
－７８℃で撹拌したＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボン酸（２．８ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ １４ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－７８℃で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ素（３．９ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度まで温め、次にＭＴＢＥ（８０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を廃棄し、水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、石油エーテル中０～１００％ＭＴＢＥ）による精製により、３－ヨード－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボン酸（３．１ｇ、６９％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１９．９１５７、実測値３１９．３ （Ｍ－１）－。
ステップ５：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ヨード－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボン酸（７１％純度で３００ｍｇ、０．６６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１６０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した後、周囲温度に冷却し、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機画分をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、石油エーテル中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル３－ヨード－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボキシレート（純度８０％で２２０ｍｇ、７６％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．４２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２０．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．２， ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ６：
ジオキサン（２ｍＬ）中のエチル３－ヨード－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボキシレート（純度７１％で５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（４７６ｍｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ ２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した後、周囲温度に冷却し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機画分をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、石油エーテル中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボキシレート（純度８０％で３３０ｍｇ、７１％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６４．０７３４、実測値３６５．４ （Ｍ＋１）＋。
ステップ７：
エタノール（２ｍＬ）中のエチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボキシレート（７０％純度で４１０ｍｇ、０．７８７９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃、及び６０バールの水素圧で、Ｈ－Ｃｕｂｅ（登録商標）上の７０ｍｍ水酸化パラジウム（９０．５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）に通した。混合物を３０時間再循環させた後、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（純度７５％で３００ｍｇ、５８％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６８．１０４７、実測値３６９．３ （Ｍ＋１）＋。
ステップ８：
０℃で撹拌したＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（純度８０％で９００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ－Ｂｕ（８２２ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した後、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（純度５２％で５００ｍｇ、３１％）を油として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４０．０７３４、実測値３３９．４ （Ｍ－１）－。
ステップ９：
２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（純度５２％で３８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２－メチルテトラヒドロフラン中のＤＭＦ（５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１１６μＬ、１．３３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を３０分かけて周囲温度に温め、次に減圧下で濃縮した。残留物を２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に再溶解し、メチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１６２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間かけて周囲温度に温めた後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（純度８６％で２１０ｍｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７４．１２１４、実測値４７５．５ （Ｍ＋１）＋。
ステップ１０及び１１：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（８６％純度で２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール性アンモニア（７Ｍ ３２２μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドを得た。残留物を、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより精製し、以下のものを得た：
第１の溶出異性体：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４、６０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５９．１２１７３、実測値４６０．２ （Ｍ＋１）＋。
第２の溶出異性体：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２５、６８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５９．１２１７３、実測値４６０．２ （Ｍ＋１）＋。
化合物２５－固体形態Ａ
化合物２５を２－メチルテトラヒドロフランとヘプタンの１：１混合物に溶解し、混合物を緩徐な溶媒蒸発に供して、化合物２５の結晶形態を生成し、これを本明細書では形態Ａと呼ぶ。形態ＡはＸＲＰＤ及び固体ＮＭＲ（１３Ｃ及び１９Ｆ）分析によって特徴づけられた。
形態ＡのＸＲＰＤパターンを図２６に示し、対応するデータを以下の表に要約する：
実施例８
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２７）
０℃で撹拌したＤＣＭ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７、２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ ８３０．０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度までゆっくりと温め、２４時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、追加の三臭化ホウ素（１Ｍ ４００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。三臭化ホウ素の追加部分（１Ｍ ４００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後、混合物を温め、周囲温度で１６時間撹拌した。続いて、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。水層を単離し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～７０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１６２ｍｇ、６０％）（２７）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５９．１２、実測値４６０．７ （Ｍ＋１）＋；４５８．８ （Ｍ－１）－。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２７）
０℃で撹拌したＤＣＭ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７、２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ ８３０．０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度までゆっくりと温め、２４時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、追加の三臭化ホウ素（１Ｍ ４００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。三臭化ホウ素の追加部分（１Ｍ ４００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後、混合物を温め、周囲温度で１６時間撹拌した。続いて、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。水層を単離し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～７０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１６２ｍｇ、６０％）（２７）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５９．１２、実測値４６０．７ （Ｍ＋１）＋；４５８．８ （Ｍ－１）－。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
以下の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドを、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの代わりに出発材料として使用したことを除いて、実施例８に記載されたものと同様の方法を使用して作製された。
実施例９
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６３）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６４）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６３）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６４）
ステップ１：
－６５℃で撹拌したＤＣＭ（４２０ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－３－オキソ－ブタノエート（１２ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．７１ｇ、１２ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）及び四塩化チタン（１Ｍ ８５ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた深紅の溶液を－６５℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－２－ブタノン（９．７５ｇ、１０．５ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（２３．１ｇ、２４ｍＬ、８１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、得られた混合物を－６５℃で２時間撹拌し、次に一晩周囲温度に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ、アセトニトリル／水０～７０％）による精製により、エチル２－ジアゾ－５－ヒドロキシ－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ヘプタンノエート（１１．２１ｇ、５１％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｐ， Ｊ ＝ ２５．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７８．７８ ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８２．０８２７、実測値２８２．９５ （Ｍ＋１）＋。
ステップ２：
トルエン（９０ｍＬ）中の酢酸ロジウム（ＩＩ）（８９ｍｇ、０．２０１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１００℃で、トルエン（２００ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－５－ヒドロキシ－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ヘプタノエート（５．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した後、周囲温度に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（６×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、エチル５－エチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５．２２ｇ、９７％、４つの異性体の混合物）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．２， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７８．６８， －７９．３５ ｐｐｍ。
ステップ３：
－６５℃で撹拌したＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のエチル５－エチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４．２５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．７９ｇ、７．８ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（５．３７ｇ、３．２ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色の溶液を－６５℃で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（５×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２－エチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（５．８４ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －７３．８４， －８２．９６ ｐｐｍ。
ステップ４：
エチル２－エチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（５．８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．７８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．７８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、トルエン（４５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）を、１２０ｍＬガラス圧力反応器に入れた。混合物を脱気し、アルゴンで３回パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応器を密閉し、混合物を８０℃で一晩撹拌した後、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－エチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２．７ｇ、４５％）を黄色の油として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）による混合画分の再精製により、エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－エチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（０．９ｇ、１６％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．９７ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －８２．５０， －１３５．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．２， ９．４， ６．３ Ｈｚ）， －１５４．８３ － －１５４．９５ （ｍ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８０．１０４７、実測値３８１．０ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
エタノール（１５ｍＬ）中のエチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－エチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ－ｃｕｂｅ装置で、Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジを使用して、８０℃及び５０バールにて、流量０．５ｍｌ／分で水素化した。混合物を減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１８５ｍｇ、７７％、４つの異性体の混合物）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．０６ － ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， １０．８， ７．１， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －７６．９３， －７９．９２， －１３６．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．４， ９．６， ５．４ Ｈｚ）， －１５３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ）， －１５４．８０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １９．５， ６．２， ２．９ Ｈｚ） ｐｐｍ。
ステップ６：
周囲温度のｔｅｒｔ－ブタノール（３ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９３ｍｇ、９９％、４つの異性体の混合物）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．０２ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －７７．０１， －７９．７１， －７９．９３， －１３７．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， ９．５， ５．６ Ｈｚ）， －１５３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．７ Ｈｚ）， －１５３．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．５， ５．０， ２．６ Ｈｚ）， －１５４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５４．０８９、実測値３５３．４ （Ｍ－１）－。
ステップ７：
０℃で撹拌したＤＣＭ（６ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２９０ｍｇ、０．８１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＦ（１５．１ｍｇ、１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２９１ｍｇ、１９４μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で共沸させた。残留物をＤＣＭ（６ｍＬ）に取り、得られた溶液を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．９００４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４５．２０ｍｇ、０．６ｍＬ、３．４４４７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次に周囲温度で６０時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）を使用した精製により、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２２３ｍｇ、５６％、４つの異性体の混合物）を白色の発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －７６．９０， －７９．７６， －１３６．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．２， ９．１， ５．７ Ｈｚ）， －１３６．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， ９．４， ５．６ Ｈｚ）， －１５３．４３ － －１５３．５６ （ｍ）， －１５３．９５ － －１５４．０６ （ｍ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１３７１、実測値４８９．２ （Ｍ＋１）＋；４８７．１ （Ｍ－１）－。
ステップ８：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（１３Ｍ ２．２ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で共沸させて、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０８ｍｇ、５６％、４つの異性体の混合物）を、淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｑ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３７．８， １４．５， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －７６．９３， －７９．７８， －１３６．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．５， ９．５， ５．８ Ｈｚ）， －１３６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， ９．４， ５．６ Ｈｚ）， －１５３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．１， ６．３ Ｈｚ）， －１５４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．１５ （Ｍ＋１）＋；４７２．１５ （Ｍ－１）－。
ステップ９：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ， Ｉｎｃ．製のＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２カラム、５ｕｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣで分離し、絶対配置が不明な２つの単一異性体を得た。
第１の溶出異性体（ｒｔ＝３．２２分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６３、２９ｍｇ、２７％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．４ （Ｍ＋１）＋及び４７２．４ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝４．６３分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－エチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６４、３５ｍｇ、３２％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．４ （Ｍ＋１）＋及び４７２．４ （Ｍ－１）－。
以下の化合物は、ステップ１で１，１，１－トリフルオロ－２－ブタノンの代わりにトリメチルアセトアルデヒドを出発材料として使用したことを除いて、実施例９に記載されたものと同様の方法を使用して作製された。ステップ９の精製は、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＲｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより実行した。
実施例１０
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６７）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６８）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６７）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６８）
ステップ１：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を、－７８℃で撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル５－メチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．６６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．６７ｍｍｏｌ））の溶液に滴加した。３時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２．５７３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：
ＰｈＭｅ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のエチル２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２．５７３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（１．８４ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．８ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した後、８０℃で１６時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ガソリン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１．６４ｇ、２ステップで６８％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４８．０９８４８、実測値３４９．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）を、エチル４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１．６４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含有するフラッシュに加えた。混合物を脱気し、次に水素のバルーンの下で２４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を残留物に加え、混合物をＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を脱気し、水素のバルーンの下で２４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．５３ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５０．１１４１４、実測値３５１．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブタノール（０．３ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＫＯｔ－Ｂｕ（１９２ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。このプロセスをさらに１９回繰り返し、残りの後処理では２０の反応物を合わせた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次に、水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、再度抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１８６ｍｇ）を、９：１のジアステレオマー比で、オレンジ色の残留物として得て、これを、さらに精製することなく次のステップで採用した。
ステップ５：
ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９：１ジアステレオマー比で２２２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２００μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５００μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら滴加した。ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６５４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１０分間撹拌し、次に周囲温度に温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下にて直接シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ガソリン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１５４ｍｇ、４９％）を、ジアステレオマーの９：１混合物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５６．１３０８３、実測値４５７．３ （Ｍ＋１）＋；４５５．２ （Ｍ－１）－。
ステップ６：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（ジアステレオマーの９：１混合物で１５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（７Ｍ ２．０ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に混合物を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドを、ジアステレオマーの混合物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４１．１３１１６、実測値４４２．１ （Ｍ＋１）＋；４４０．３ （Ｍ－１）－。
ステップ７：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３３９８ｍｍｏｌ）の主ジアステレオマーのエナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５ｕｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用したキラルＳＦＣで分離し、絶対配置が不明な２つの単一異性体を得た。
第１の溶出異性体（ｒｔ＝１．４４分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６７、３．２ｍｇ、４２％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４１．１３１１６、実測値４４２．８ （Ｍ＋１）＋；４４０．８ （Ｍ－１）－；保持時間：２．９８分。１ Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝１．６３分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６８、４．１ｍｇ、５２％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４１．１３１１６、実測値４４２．８ （Ｍ＋１）＋；４４０．８ （Ｍ－１）－；保持時間：２．９８分
以下の化合物は、実施例１０に記載の方法を使用して作製され、ステップ４で形成された副ジアステレオ異性体を採用した。ステップ７の精製は、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより実行した。
以下の化合物は、２－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを鈴木カップリングステップ２でカップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例１０に記載の方法を使用して作製された。ステップ４では、ｔｅｒｔ－ブタノールではなくＴＨＦを溶媒として使用した。ステップ７の精製は、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより実行した。
以下の化合物は、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを鈴木カップリングステップ２のカップリングパートナーとして使用したことを除いて実施例１０に記載の方法を使用して作製され、エピマー化／加水分解ステップ４に使用した条件は、実施例２のステップ７で使用したものと同様である。ステップ７の精製は、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより実行した：
以下の化合物は、（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸が鈴木カップリングステップ２においてカップリングパートナーとして使用されたことを除いて、実施例１０に記載の方法を使用して作製され、エピマー化／加水分解ステップ４に使用された条件は、実施例１のステップ３で使用したものと同様である。
実施例１１
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７７）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７８）
ステップ１及び２：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７７）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７８）
ステップ１及び２：
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中のエチル２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１０ｇ、２６．８６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（８ｇ、８１．５１４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２７ｇ、１０６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンガスで脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８３ｍｇ、１．３４３４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、アルゴン下で１５分間８０℃に加熱した。反応をＴＬＣによって監視した。反応を室温にした。次に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。次に、セライト床に通して濾過し、２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、０～５℃に冷却した。ＮａＩＯ４（１７ｇ、７９．４７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加え、それを室温で１５分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（１Ｍ １０ｍＬ、１０．０００ｍｍｏｌ）を加え、反応塊を４時間撹拌した。次に、反応塊を水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層をブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をヘキサン中２～１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体を得、これをヘキサンで洗浄して、［５－エトキシカルボニル－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－４－イル］ボロン酸（２．５ｇ、２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼン（３ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）及び［５－エトキシカルボニル－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－４－イル］ボロン酸（３．７９ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（７．６５ｇ、３６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２ガスで５分間脱気し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（８３８．８６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に４時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～３％ＥｔＯＡｃ）により、エチル４－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１．５ｇ、３１％）を、淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１８２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ４．０４０１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３２１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４９２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２１１－２．５８５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７６．１２９８、実測値３７７．０ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
エタノール（５０ｍＬ）中のエチル４－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１．５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４．５ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、水素の５０ｐｓｉの圧力下で、Ｐａｒｒシェーカー内で周囲温度で１６時間撹拌した。反応塊をセライト床に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．３ｇ、８６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ，Ｊ ＝ ９Ｈｚ， １Ｈ） ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３－２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７８．１４５４、実測値３７９．０ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次に５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に水（５ｍＬ）を加えた。水層を１Ｍ ＨＣｌで中性ｐＨに酸性化した。水層を１０％メタノール－ＤＣＭ混合物（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で蒸発させて、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１ｇ、７５％）を、無色の液体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ，１Ｈ） ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４， １Ｈ）， ３．９１－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ，Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５０．１１４１、実測値３５１．０ （Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
０℃で撹拌したＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ（２．３ｍＬ）で希釈し、０℃で撹拌したＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、滴加した。１０分後、反応物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１０９ｍｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８４．１６２１４、実測値４８５．８ （Ｍ＋１）＋；４８３．１ （Ｍ－１）－。
ステップ７：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアンモニア（７Ｍ １０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させてｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０５ｍｇ、不要な副異性体８％含有）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６９．１６２４８、実測値４７０．２ （Ｍ＋１）＋；４６８．２ （Ｍ－１）－。
ステップ８：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５ｕｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより分離し、絶対配置が不明な２つの単一異性体を得た。
第１の溶出異性体（ｒｔ＝３．２２分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７７、２２．６ｍｇ、２２％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６９．１６２４８、実測値４７０．２ （Ｍ＋１）＋；４６８．２ （Ｍ－１）－
第２の溶出異性体（ｒｔ＝４．６３分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７８、２０．７ｍｇ、２０％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６９．１６２４８、実測値４７０．３ （Ｍ＋１）＋；４６８．２ （Ｍ－１）－。
実施例１２
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７９）
ステップ１：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７９）
ステップ１：
ジオキサン（３５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（過剰）中のエチル２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１５５０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）ボロン酸（６９０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を再充填した（触媒を加える前に×３、次に触媒と共に×３）。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、溶液を水／ブラインで洗浄した。層を分離し、有機層をセライトカートリッジ（１０ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、次に減圧下で濃縮して、エチル４－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１．４０ｇ、９７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４８．０９８４８、実測値３４９．１ （Ｍ＋１）＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（５．６５ｍＬ）中のＢＢｒ３（１Ｍ ６．３０ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を、エチル４－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１４５０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。完了したら、混合物を水及び重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。油をＤＣＭ（６．７５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０１４ｇ、６８５μＬ、８．９０ｍｍｏｌ）を加えながら、周囲温度で撹拌した。混合物を４５℃に３０分間加熱し、次に重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、９－フルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１．１ｇ、９２％）を、褐色のワックス状の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
９－フルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１１００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を２５０ｍＬのＰａｒｒ容器内のＰｄ（ＯＨ）２（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、６０ｐｓｉの水素下で周囲温度にて一晩振とうした。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（５０ｍＬ）に再溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）に加え、６０ｐｓｉの水素下で周囲温度にて６０時間振とうした後、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中１０～４０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｒａｃ－（２Ｒ，３ａＳ，９ｂＳ）－９－フルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２，３ａ，９ｂ－テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１９０ｍｇ、１７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９０．０５６６、実測値２９１．１ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
エタノール（４ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３ａＳ，９ｂＳ）－９－フルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２，３ａ，９ｂ－テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸セシウム（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（４ｍＬ）に再溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４当量）を加えた。反応物を一晩撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２００ｍｇ）を白色の固体として得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ステップ５：
アセトニトリル（２ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２６３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉反応容器内で８０℃に６時間加熱し、次に周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を冷水浴を使用して減圧下で注意深く濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ６：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）中の炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１９０ｍｇ）を白色の固体として得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２２．０８２８２、実測値３２１．１ （Ｍ－１）－。
ステップ７：
周囲温度で撹拌したＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（４．６μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１６０μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２５０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に５分かけて滴加した。一晩周囲温度に温めた後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器カートリッジに通し、濾液を減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５６．１３０８３、実測値４５７．１ （Ｍ＋１）＋。
ステップ８：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（７Ｍ １０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）に溶解し、周囲温度で６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した後、ｆｒａｃｔｉｏｎ ｌｙｎｘ（ＤＭＳＯ充填溶媒中の浅い５勾配アンモニア）で精製して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（７９、３．２ｍｇ、５ステップで１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４１．１３１１６、実測値４４２．１ （Ｍ＋１）＋；４４０．３ （Ｍ－１）－。
実施例１３
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８０）、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８１）、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８２）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８３）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８０）、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８１）、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８２）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８３）
ステップ１：
ＴｉＣｌ４（１Ｍ ２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．７７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を、３つ口フラスコ内のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－３－オキソ－ブタノエート（２．４７ｍＬ、１７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に連続して滴加し、－７８℃で撹拌した。１時間後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴｉ（ＯｉＰｒ）４（５．６ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブタン－２－オン（２．３３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して混合物に加えた。さらに５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。水層を分離して抽出し（ＤＣＭ）、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。精製（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により、エチル２－ジアゾ－７，７，７－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－オキソ－ヘプタノエート（２．５ｇ、５０％）を、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
ベンゼン（６０ｍＬ）中の四酢酸ロジウム（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１０分間加熱した。次に、ベンゼン（２２ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－７，７，７－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－オキソ－ヘプタノエート（２５００ｍｇ、８．８５８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して滴加した。２時間後、反応物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル５－メチル－３－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、６７％）を、ジアステレオマーの１：１混合物で、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．６７ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５２．９， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（２．１８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を、－７８℃で撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル５－メチル－３－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、エチル２－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２．１ｇ、９２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ４：
ジオキサン（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中のエチル２－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７１５ｍｇ、２．６４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、十分に脱気し、８０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトカートリッジに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２９０ｍｇ、３５％）を透明な油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８０．１０４７、実測値３８１．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７６２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％充填、１０００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、水素のバルーンの下で一晩撹拌した。さらにＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％充填、１０００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、水素のバルーン下でさらに２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭですすいでセライトカートリッジに通し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ６．９５ － ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８２．１２０３６、実測値３８３．３ （Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
ｔｅｒｔ－ブタノール（２．２ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次に、水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、さらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６８ｍｇ、９８％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５４．０８９０５、実測値３５５．０ （Ｍ＋１）＋；３５２．９ （Ｍ－１） －。
ステップ７：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（５０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、周囲温度にて反応物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、０℃で撹拌したＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、滴加した。この温度で１０分後、反応物を周囲温度に温め、さらに４０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、８５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１３７０５、実測値４８９．３ （Ｍ＋１）＋；４８７．３ （Ｍ－１）－。
ステップ８：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（７Ｍ ２ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）中で周囲温度にて一晩撹拌した。さらにメタノール性（ｍｅｔｈｏｎｏｌｉｃ）アンモニア（７Ｍ ２ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間放置した後、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド及びｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、８８％）の混合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．３ （Ｍ＋１）＋；４７２．３ （Ｍ－１）－。
ステップ９：
ステップ８で得られたｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド及びｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＲｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用したキラルＳＦＣで分離して、以下のものを得た：
第１の溶出異性体：（ｒｔ＝０．９１分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８０）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８２）両方の混合物であり、さらに分離する必要があるもの。
第２の溶出異性体：（ｒｔ＝１．２９分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２、２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８１、９．９ｍｇ、１６．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２６．３， １５．２， １１．０， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．４ （Ｍ＋１）＋；４７２．４ （Ｍ－１）－。
第３の溶出異性体：（ｒｔ＝１．４５分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２、２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８３、４．８ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．４ （Ｍ＋１）＋；４７２．４ （Ｍ－１）－。
第１の溶出ピークを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ， Ｉｎｃ．製のＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣによってさらに分離して、絶対配置が不明な２つの単一異性体を得た。
第１の溶出異性体：（ｒｔ＝４．０５分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８０、３．６ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．３ （Ｍ＋１）＋；４７２．４ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体：（ｒｔ＝４．３９分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８２、７ｍｇ、１１．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０２ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２６．４， １５．２， １１．０， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．４ （Ｍ＋１）＋；４７２．４ （Ｍ－１）－。
以下の化合物は、ステップ１において４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンの代わりに３，３－ジフルオロ－ブタン－２－オンを出発材料として使用したことを除いて、実施例１３に記載した方法と同様の方法を使用して作製した。ステップ６では、ｔｅｒｔ－ブタノールではなくエタノールを溶媒として使用した。
実施例１４
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８８）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８９）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８８）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８９）
ステップ１：
ＭｅＯＨ（６２０ｍＬ）を、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３２．３ｇ、１００．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（２４ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ）を含有するＰａｒｒシェーカーフラスコシェーカーに加えた。混合物を脱気し、５５ｐｓｉ Ｈ２に再加圧し、２日間振とうさせた。混合物を濾過し、触媒をＤＣＭ、続いてＥｔＯＡｃ及びメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．０５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ７．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ９．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５４．０８９０５、実測値３５３．６ （Ｍ－１）－。
ステップ２：
ＤＭＦ（３．７ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモプロパン（２１０μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間加熱した後、さらに２－ブロモプロパン（２１０μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃でさらに２時間撹拌した後、反応物を周囲温度に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７１ｍｇ）を油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ３：
周囲温度で撹拌したｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２４６ｍｇ、９４％）を、黄色の残留物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８２．１２０３６、実測値３８１．６ （Ｍ－１）－。
ステップ４：
０℃で撹拌したＤＣＭ（６ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１７０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈した。この溶液を、０℃で撹拌したＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４５０μＬ、３．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をこの温度で１０分間撹拌した後、周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で直接シリカゲル上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ガソリン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１３３ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１６．１６８３３、実測値５１７．７ （Ｍ＋１）＋；５１５．８ （Ｍ－１）－。
ステップ５：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（７Ｍ ８ｍＬ、５６．００ｍｍｏｌ）中で周囲温度にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０１．１６８７、実測値５０２．６ （Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－（４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＲｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用したキラルＳＦＣで分離して、以下のものを得た：
第１の溶出異性体：（ｒｔ＝０．８４分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８８、３８ｍｇ、２９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０１．１６８７、実測値 ５０２．２ （Ｍ＋１）＋；５００．２ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体：（ｒｔ＝１．２９分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８９、３４．２ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０１．１６８７、実測値５０２．２ （Ｍ＋１）＋；５００．２ （Ｍ－１）－。
実施例１５
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９０）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９１）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９０）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９１）
ステップ１：
トルエン（２５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ ８．５ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）及び（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（８６０ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２～５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．７ｇ、９８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５５ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ４．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５０．０９４１、実測値３５１．０ （Ｍ＋１）＋。
ステップ２：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％充填量、４５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を減圧脱気した。フラスコに水素を再充填し、水素のバルーンを５分間かけて溶液に通気した。反応物を水素のバルーン下で周囲温度にて３時間撹拌した後、バルーンをリフレッシュし、通気を繰り返した。次に、反応物を水素のバルーン下で３日間撹拌したままにした。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で乾燥させて、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１０００ｍｇ、９９％）を無色の油とし得て、これを放置して結晶化させた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１１ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔｔｔ， Ｊ ＝ １０．８， ７．１， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ － １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．６， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブタノール（３４ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．２６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＫＯｔ－Ｂｕ（８０１ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．２２ｇ、７６％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ７．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２４．０７８５、実測値３２３．１ （Ｍ－１）－。
ステップ４：
０℃で撹拌したＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分かけて周囲温度に温めた後、減圧下で濃縮した。トルエンを使用して残留物を共沸し、残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。この新しい溶液に、ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（２０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを加えることにより反応をクエンチし、混合物を減圧下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ（塩基性溶出液）による精製により、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（４５ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －７４．４２， －１３６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．４ Ｈｚ）， －１３８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．４ Ｈｚ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５８．１２６５、実測値４５９．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（７Ｍ ３ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で２．５時間撹拌した。反応物を５０℃で１時間４０分間加熱した後、さらにメタノール性アンモニア（７Ｍ ３ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２０分後、反応物を減圧下で濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性溶離液）による精製により、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ）。を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４３．１２６８３、実測値４４４．２ （Ｍ＋１）＋；４４２．２ （Ｍ－１）－。
ステップ６：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドを、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用してキラルＳＦＣで分離して、絶対配置が不明な２つの単一異性体を得た：
第１の溶出異性体：（ｒｔ＝０．６４分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９０、２ｍｇ、５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ７．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．６４ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４３．１２６８３、実測値４４４．２ （Ｍ＋１）＋；４４２．２ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体：（ｒｔ＝１．２９分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９１、３ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４３．１２６８３、実測値４４４．２ （Ｍ＋１）＋；４４２．２ （Ｍ－１）－。
実施例１６
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９２）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９３）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９２）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９３）
ステップ１：
０℃で撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－３－オキソ－ヘキサノエート（５ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．５３４０ｇ、９ｍＬ、６４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］トリフルオロメタンスルホネート（８．６２５０ｇ、７．５ｍＬ、３２．６３ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、エチル（Ｚ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ジアゾ－ヘキサ－３－エノエート（７ｇ、９６％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４－２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ，Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
－７８℃で撹拌したＤＣＭ（４４８ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（７０ｇ、６２４．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｉＣｌ４（１Ｍ ６１７ｍＬ、６１７．００ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり加えた。ＤＣＭ（１５２ｍＬ、ＭｇＳＯ４で予備乾燥）中のエチル（Ｚ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ジアゾ－ヘキサ－３－エノエート（１５０ｇ、４５２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（２６０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、有機層をさらに水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２－ジアゾ－４－エチル－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－オキソ－ヘキサノエート（６６ｇ、４８％）を、淡い赤みがかった液体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．１７ （ｓ，１Ｈ）， ４．２１－４．２７（ｍ，２Ｈ）， ４．１（ｄ，Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．８２ （ｍ，１Ｈ） １．６４－１．６８ （ｍ，１Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ，Ｊ ＝ ７Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９６．０９８４、実測値２９７．１ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
１００℃で撹拌したトルエン（３４０ｍＬ）中の酢酸ロジウム（ＩＩ）（９８５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン（１３２０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２－ジアゾ－４－エチル－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－オキソ－ヘキサノエート（６６ｇ、２１９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけてゆっくりと加えた。出発材料が完全に消費されたら、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４－エチル－５－メチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５３ｇ、８６％）を淡黄色の液体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ － １．４１（ｍ， ２Ｈ）， １．２０ － １．１４（ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：
０℃で撹拌したＤＣＭ（３４０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４－エチル－５－メチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５３ｇ、１８７．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８．１９６ｇ、３８ｍＬ、２１８．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＭ（１９０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６３．８４０ｇ、３８ｍＬ、２２６．２７ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴加した。添加後、冷水を加えることにより反応をクエンチし、ヘキサンで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１％ＥｔＯＡｃ）により、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（５０ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ － １．７５ （ｍ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ），１．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５：
トルエン（１０００ｍＬ）中の（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（２８ｇ、１４８．９９ｍｍｏｌ）及びエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（５０ｇ、１２２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ １８８ｍＬ、３７６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２ガスで２０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～２％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３０．８２ｇ、６２％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．９１ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑｑ， Ｊ ＝ ６．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９４．１２０４、実測値３９５．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
０℃で撹拌したＤＣＭ（２７５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３０．８ｇ、７８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１Ｍ １００ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）を３５分かけて加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に水（１１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）の混合物をゆっくりと加えることによりこの温度でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２９．１ｇ、９８％）をオレンジがかった褐色の粉末状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８０．１０４７、実測値３８１．２ （Ｍ＋１）＋；３７９．０ （Ｍ－１）－。
ステップ７：
ＴＦＡ（１１．８ｍＬ、１５３．２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌してＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解したエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２９．１ｇ、７６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５０℃で１時間４５分加熱した後、周囲温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、ヘプタン（１００ｍＬ）を上部層に置いた。混合物を周囲温度で一晩放置し、得られた固体を濾過により単離し、最小のヘプタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、ヘプタンを上部層に置いた。混合物を周囲温度で一晩放置し、得られた第２の固体収穫物を濾過により単離し；最小のヘプタンで洗浄した。収穫物を合わせて、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－１－エチル－６，７－ジフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２１．０ｇ、８２％）をふわふわした白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ ７．２２ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －７４．１５， －１３３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．１ Ｈｚ）， －１５３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．１ Ｈｚ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３４．０６２８４、実測値３３５．１ （Ｍ＋１）＋；３３３．１ （Ｍ－１）－。
ステップ８：
Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％ｗ／ｗ ２７ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）を、最初に４５℃で１５分間超音波処理して、材料を溶解させておいたＭｅＯＨ（４６０ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－１－エチル－６，７－ジフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２１ｇ、６２．８３ｍｍｏｌ）の溶液を含有するＰａｒｒ容器に加えた。フラスコを脱気し、Ｈ２を３回再充填した後、５５ｐｓｉの水素下で２４時間振とうさせた。窒素ブランケット下でセライトに通して濾過し、触媒を除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１６．２ｇ、７０％）を、５％の酸副産物も含有している、ジアステレオマーの混合物で、ふわふわした白い固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６８．１０４７、実測値 ３６８．９ （Ｍ＋１）＋；３６７．２ （Ｍ－１）－。
ステップ９：
メチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．６１６ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）に溶解し、ＫＯｔ－Ｂｕ（１．２１ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌとに分配した。層を分離し、有機層を相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９００ｍｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５４．０８９０５、実測値３５６．３ （Ｍ＋１）＋。
ステップ１０：
アセトニトリル（６ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１ｇ、２．８２３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．６ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉バイアル内で８０℃にて６時間加熱した後、ＤＣＭで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で注意深く濃縮した（冷水浴）。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中１０～５５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１７ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ － １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ１１：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ－Ｂｕ（３６３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌとに分配し、層を分離した。有機層を相分離器カートリッジに通し、濾液を減圧下で蒸発させて、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３００ｍｇ）得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２６－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ （ ｄ ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ ｔ， Ｊ ＝ ９． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ ｄ， Ｊ ＝ １． ９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５８－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５－１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ１２：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６．４μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２１６μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１５分撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、周囲温度で撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル４－アミノベンゾエート（１８５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３５０μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を１６時間撹拌し、次にＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、７３％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０２．１５２７、実測値５０３．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ１３：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５９７１ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（２Ｍ ５００ｍＬ、１．００ｍｏｌ）に溶解した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中に充填）による精製により、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１６、１０７．１ｍｇ、３５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７２．２６， －１３８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， －１５４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ） ｐｐｍ。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８７．１５３０５、実測値４８８．４ （Ｍ＋１）＋。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８７．１５３０５、実測値４８８．４ （Ｍ＋１）＋。
ステップ１４：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用してキラルＳＦＣで分離して、絶対配置が不明な２つの単一異性体を得た：
第１の溶出異性体（ｒｔ＝０．９６分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９２、７８．６ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７２．２６， －１３８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．３ Ｈｚ）， －１５４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．４ Ｈｚ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８７．１５３０５、実測値４８８．５ （Ｍ＋１）＋。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝２．０７分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－エチル－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９３、８７．５ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７２．２６ ， －１３８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， －１５４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．４ Ｈｚ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８７．１５３０５、実測値４８８．８ （Ｍ＋１）＋。
以下の化合物は、ステップ１でエチル２－ジアゾ－３－オキソ－ヘキサノエートの代わりにエチル４－シクロプロピル－２－ジアゾ－３－オキソ－ブタノエートを出発材料として使用したことを除いて、実施例１６に記載の方法と同様の方法を使用して作製した。ステップ８では、５５ｐｓｉではなく１気圧の水素を使用した。鹸化ステップ１１に使用される条件は、実施例３のステップ１０で使用される条件と同様である。ステップ１４では、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ， Ｉｎｃ．製のＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣによって精製を実行し、絶対配置が不明な２つの単一異性体を得た。
実施例１７
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９６）、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９７）、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９８）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９９）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９６）、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９７）、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９８）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９９）
ステップ１：
０℃で撹拌したＤＣＭ（３００ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－３－オキソ－ペンタノエート（３０ｇ、１７２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４５．９９９ｇ、６４ｍＬ、４５０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＢＳＯＴｆ（５５．２２３ｇ、４９ｍＬ、２０４．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を３０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（Ｚ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ジアゾ－ペンタ－３－エノエート（４８ｇ、９８％）を得て、これをさらに精製することなく使用された。
ステップ２：
－７８℃で撹拌したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１，１－ジフルオロプロパン－２－オン（１４ｇ、１４８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（２８．５４５ｇ、１６．５ｍＬ、１５０．４９ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｚ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ジアゾ－ペンタ－３－エノエート（２０ｇ、７３．９６４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をこの温度で３０分間撹拌した後、水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製により、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２－ジアゾ－６，６－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソ－ヘキサノエート（８．５ｇ、４３％）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１（ｑ， Ｊ ＝ １４．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．２３ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
トルエン中の酢酸ロジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３０分間撹拌した後、トルエン中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２－ジアゾ－６，６－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソ－ヘキサノエート（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をこの温度（ｈｉｓ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で４５分間撹拌し、次に周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－３－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、８４％）を淡褐色の液体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．６２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８－１．２８ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８５ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を、－７８℃で撹拌したＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－３－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２０００ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３．５５ｍＬ、２５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、若干のＮＥｔ３を含む、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．８ｇ）を得て、これを次のステップで、さらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６８．０３５３、実測値３６９．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
ジオキサン（８０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３２５０ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（２．０ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（過剰）水溶液の混合物を脱気し、窒素を再充填した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに脱気した。反応物を８０℃で４時間加熱し、次に周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで洗浄し、有機層をセライト（１０ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中２０～４０％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭに充填）による精製により、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．６ｇ、５０％）を、透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２３ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ － ０．８２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６２．１１４１４、実測値３６３．３ （Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（９００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、次に水素のバルーンの下で３日間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％ｗｔ、１当量）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物を脱気し、水素のバルーン下で一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレートの異性体の混合物（３００ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６４．１２９７６、実測値３６５．１ （Ｍ＋１）＋。
ステップ７：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の異性体の混合物の溶液にＫＯｔ－Ｂｕ（３８０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌとに分配し、層を分離し、有機層を相分離器カートリッジに通した。濾液を減圧下で濃縮して、３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸の異性体の混合物（２２０ｍｇ、７９％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３６．０９８４８、実測値３３５．１ （Ｍ－１）－。
ステップ８及び９：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の異性体の混合物の溶液に、ＤＭＦ（５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１８０μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、周囲温度で撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、５分かけて滴加した。混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール性アンモニア（７Ｍ、５ｍＬ）に溶解し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、減圧下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ（塩基性溶出液）による精製により、ｒａｃ－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの、１：１の比率の２つのジアステレオマー（合計１００ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５５．１４６８２、実測値４５６．１ （Ｍ＋１）＋；４５４．１ （Ｍ－１）－。
ステップ１０：
ｒａｃ－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの２つの分離したジアステレオマー（１００ｍｇ、０．２１９６ｍｍｏｌ）を、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用してキラルＳＦＣでそれぞれさらに精製して、絶対配置が不明な単一異性体を得た：
ジアステレオ異性体１の第１の溶出異性体：（ｒｔ＝４．４５分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９６、１６．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｔ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５５．１４６８２、実測値４５６．１ （Ｍ＋１）＋；４５４．１ （Ｍ－１）－。
ジアステレオ異性体１の第２の溶出異性体：（ｒｔ＝５．００分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９７、１６．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ９．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｑｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５５．１４６８２、実測値４５６．１ （Ｍ＋１）＋；４５４．１ （Ｍ－１）－。
ジアステレオ異性体２の第１の溶出異性体：（ｒｔ＝３．３４分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９８、１７．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５５．１４６８２、実測値４５６．１ （Ｍ＋１）＋；４５４．１ （Ｍ－１）－。
ジアステレオ異性体２の第２の溶出異性体：ｒｔ＝４．００分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９９、１８．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ９．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５５．１４６８２、実測値４５６．１ （Ｍ＋１）＋；４５４．１ （Ｍ－１）－。
実施例１８
ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１００）、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０１）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０２）
ステップ１：
ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１００）、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０１）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０２）
ステップ１：
－７８℃で撹拌したＤＣＭ（１００ｍＬ）中のアセトン（５．３ｍＬ、７１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（１２．９０ｇ、７．５ｍＬ、６８．０１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をこの温度で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ中のエチル（Ｅ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ジアゾ－ペンタ－３－エノエート（１５ｇ、５２．７３８ｍｍｏｌ）の溶液（１００ｍＬ）を滴加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチルｒａｃ－２－ジアゾ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソ－ヘキサノエート（３．６ｇ、３０％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ） １．２４ － １．１５ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
トルエン（３６ｍＬ）中の酢酸ロジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１０分間加熱し、次に加熱を取り除き、トルエン（９５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－２－ジアゾ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソ－ヘキサノエート（６．５８ｇ、２８．８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を還流で１時間加熱し、次にセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－４，５，５－トリメチル－３－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレートを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ３：
－７８℃で撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－４，５，５－トリメチル－３－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．８３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．２０ｇ、２．５ｍＬ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴加した。添加が完了したら、反応物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－２，２，３－トリメチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（３．７６ｇ、８０％）を褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：
トルエン（１９ｍＬ）及びＥｔＯＨ（９．５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－２，２，３－トリメチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（３．１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（２．１ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２Ｍ １３ｍＬ、２６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチルｒａｃ－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，３－トリメチル－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２．１６ｇ、８２％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．８９ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５：
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，３－トリメチル－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５０ｐｓｉの水素圧下で周囲温度にて１６時間撹拌し、次にセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５％酢酸エチル）による精製により、エチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、７０％）の異性体の混合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．８４ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｑ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ６：
０℃で撹拌したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の異性体の混合物の溶液に、ＫＯｔ－Ｂｕ（８６２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をこの温度で９時間撹拌し、次に２Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３９０ｍｇ、７１％）の異性体の混合物を得た。
ステップ７：
塩化オキサリル（１０５μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌したＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の異性体の混合物及びＤＭＦ（５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分かけて周囲温度に温め、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した後、メチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、周囲温度まで温め、次に水（２０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１５％のＭｅＯＨ）による精製により、メチル４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１４０ｍｇ、８１％）を、ジアステレオマーの不可分な混合物を含有する、無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３４．１６５３、実測値４３５．５ （Ｍ＋１）＋；４３３．５ （Ｍ－１）－。
ステップ８及び９：
メタノール性アンモニア（７Ｍ ９ｍＬ、６３．００ｍｍｏｌ）中のメチル４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物の溶液を、周囲温度で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（塩基性溶出液）による精製により、２つのジアステレオマーを得た。
第１の溶出副ジアステレオ異性体：ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１００、１７ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．１６５６５、実測値４２０．５ （Ｍ＋１）＋；４１８．５ （Ｍ－１）－。
第２の溶出主ジアステレオ異性体：ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６２ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
主ジアステレオマーｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５ｕｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより分離し、絶対配置が不明な２つの単一異性体を得た。
第１の溶出異性体：（ｒｔ＝２．０９分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０１、１９ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．１６５６５、実測値４２０．３ （Ｍ＋１）＋；４１８．３ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体：（ｒｔ＝２．８７分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０２、１６ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．１６５６５、実測値４２０．３ （Ｍ＋１）＋；４１８．３ （Ｍ－１）－。
実施例１９
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０３）、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０４）、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０５）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０６）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０３）、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０４）、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０５）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０６）
ステップ１：
ＭｅＯＨ（５５０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタン－２－オン（３９ｇ、３８１．８６ｍｍｏｌ）及びジメチルプロパンジオエート（２５ｇ、２１．７４ｍＬ、１８９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、窒素下で撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（１２７ｇ、３８９．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ ６３０ｍＬ、６３０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、次にＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をｎ－ペンタンで粉砕して、４，５，５－トリメチル－２－オキソ－フラン－３－カルボン酸（２９ｇ、９０％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
４，５，５－トリメチル－２－オキソ－フラン－３－カルボン酸（１７ｇ、９９．９０４ｍｍｏｌ）を１７０℃～１８０℃で４時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、４，５，５－トリメチルフラン－２－オン（１０ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１２６．０６８１、実測値１２７．６ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
ｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）中の（１，５－シクロオクタジン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（１．２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素下で１５分間撹拌した。ｎ－ヘプタン（１９０ｍＬ）中の４，５，５－トリメチルフラン－２－オン（１５ｇ、１１８．９０ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３１．８ｇ、１２５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素下で５分間撹拌し、次に第１の溶液に加えた。得られた反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。ＤＩＰＥＡ（４６．７５ｇ、６３ｍＬ、３６１．６９ｍｍｏｌ）をＴＰＧＳ－７５０－Ｍ（４０．０ｇ、２％ｗ／ｖ ４０ｍＬ、６９．５９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の１－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－ベンゼン（３９．８ｇ、１７８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を脱気し、窒素下で１０分間撹拌した。これを冷却した反応混合物に加え、続いてＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、３～５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－フラン－２－オン（１９ｇ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２５ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２６８．０９１１、実測値２６９．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
－４０℃で撹拌したＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）及びＴＨＦ（３４ｍＬ）中の３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－フラン－２－オン（４．２ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（３．８ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間撹拌した後、さらにＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（３．８ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。完全に変換したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチし、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－オン（３．７２ｇ、８８％）を、ジアステレオマーの１：１．４混合物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７０．１０６７５、実測値２７１．４ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
－７８℃で撹拌したＤＣＭ（５５ｍＬ）中のｒａｃ－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－オン（３．８ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ １７ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）を加えた。完全な反応が観察されるまで混合物をこの温度で撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）及びロシェル塩（３０％ｗ／ｗ溶液）の添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で１時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－オール（３．７０ｇ、９７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ６：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｒａｃ－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－オール（３．７ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（８５０ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５．３ｍＬ、５６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を３０分間激しく撹拌し、次に層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製により、ｒａｃ－［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－イル］アセテート（３．０ｇ、７０％）を立体異性体の混合物として得た。所望のジアステレオマーのデータ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１４．１３２９７、実測値２５６．６（Ｍ－ＯＡｃ）＋。
ステップ７：
－７８℃で撹拌したＤＣＭ（９０ｍＬ）中のｒａｃ－［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－イル］アセテート（３ｇ、９．５４４ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化トリメチルシリル（３．３ｍＬ、２４．７５ｍｍｏｌ）及びジエチルオキソニオ（トリフルオロ）ボラヌイド（３．７ｍＬ、２９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に周囲温度まで温めた。完了したら、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、セライトに通して濾過し、次に減圧下で濃縮した。ＮａＯＭｅ（メタノール中０．５Ｍ ３０ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を残留物に加え、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、クエン酸の飽和溶液を加えることによってクエンチした。アミデートの完全な変換が観察されるまで混合物を周囲温度で撹拌し、次にＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、３０％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１４．１３２９７、実測値 ３１５．６ （Ｍ＋１）＋。
ステップ８：
ＴＨＦ（５．４ｍＬ）中のメチルｒａｃ－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ－Ｂｕ（６３０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。完了したら、水を加えることにより反応をクエンチし、水層をＤＣＭで洗浄した。水相を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させて、ｒａｃ－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（４２０ｍｇ、１００％）を、１：１．４のジアステレオマーの比率で得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３００．１１７３、実測値２９９．６ （Ｍ－１）－。
ステップ９：
０℃で撹拌したＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のｒａｃ－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（６５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分かけて周囲温度に温め、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（６００μＬ）に溶解し、得られた溶液を、０℃で撹拌したＤＣＭ（６００μＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（６８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を２時間かけて周囲温度に温め、水（１滴）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えてクエンチし、溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製により、メチルｒａｃ－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３４．１６５３、実測値４３５．５ （Ｍ＋１）＋；４３３．６ （Ｍ－１）－。
ステップ１０：
メチルｒａｃ－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２５３２ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（４Ｍ ６ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を周囲温度で撹拌した。完全に変換したら、混合物を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、９４％）をジアステレオマーの混合物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．１６５６５、実測値４２０．５ （Ｍ＋１）＋；４１８．７（Ｍ－１）－。
ステップ１１：
ｒａｃ－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ， Ｉｎｃ．製のＬｕｘ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣで分離し、以下のものを得た：
第１の溶出異性体：（ｒｔ＝４．８４分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０３）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０４）両方の混合物であり、分離する必要があるもの。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝５．２３分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０５、１０．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．１６５６５、実測値４２０．６ （Ｍ＋１）＋；４１８．５ （Ｍ－１）－。
第３の溶出異性体：（ｒｔ＝５．６７分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０６、１４．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２ （幅広線 ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．１６５６５、実測値４２０．６ （Ｍ＋１）＋；４１８．６ （Ｍ－１）－。
Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより、第１の溶出ピークをさらに分離した：
第１の溶出異性体（ｒｔ＝２．２７分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０３、６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７０ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．１６５６５、実測値４２０．６ （Ｍ＋１）＋；４１８．５ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝３．２２分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５，５－トリメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０４、５．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ７．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．１６５６５、実測値４２０．６ （Ｍ＋１）＋；４１８．５ （Ｍ－１）－。
実施例２０
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０７）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０８）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０７）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０８）
ステップ１：
－７８℃で撹拌したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４，５－ジメチルフラン－２－カルボン酸（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ ６．５６ｍＬ、１６．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液をこの温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ２（２．３５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度に温め、次にＭＴＢＥ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を廃棄し、水層を１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、ＭＴＢＥ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、３－ヨード－４，５－ジメチル－フラン－２－カルボン酸（９５０ｍｇ、４８％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算２６５．９４４、実測値２６５．３ （Ｍ－１）－。
ステップ２：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ヨード－４，５－ジメチル－フラン－２－カルボン酸（９００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（８１１μＬ、１０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２時間撹拌した後、周囲温度に冷却し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水層をさらにＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、石油エーテル中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル３－ヨード－４，５－ジメチル－フラン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９３．９７５２８、実測値２９５．３ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
ジオキサン（６ｍＬ）中のエチル３－ヨード－４，５－ジメチル－フラン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（４９２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ ３．５７ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加えた。混合物を２時間８０℃まで加熱し、次に周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、石油エーテル中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－フラン－２－カルボキシレート（５２０ｍｇ、７０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．９７ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１０．１０１６５、実測値３１１．４ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
エタノール（２ｍＬ）中のエチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－フラン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて６０バールの水素圧下で４８時間Ｈ－ｃｕｂｅ装置の７０ｍｍ Ｐｄ（ＯＨ）２触媒カートリッジを介して循環させた後、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２４５ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１９ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．４， ８．９， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１４．１３２９７、実測値 ３１５．４ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
０℃で撹拌したＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ－Ｂｕ（４２８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した後、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりクエンチした。水層をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２７０ｍｇ、６６％）を、油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８６．１０１６５、実測値２８５．４ （Ｍ－１）－。
ステップ６：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（６３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（１００μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（９５ｍｇ、６５％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４２０．１４９７、実測値４２１．５ （Ｍ＋１）＋。
ステップ７及び８：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール性アンモニア（７Ｍ ３２μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドを得た。
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドを、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５ｕｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより分離した。
第１の溶出異性体（ｒｔ＝１．８４分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０７、２８ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２－７．０９ （ｍ，１Ｈ）， ７．０２ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０５．１５００２、実測値４０６．３ （Ｍ＋１）＋。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝３．２８分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０８、２８ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２－７．０９ （ｍ，１Ｈ）， ７．０２ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０５．１５００２、実測値４０６．３ （Ｍ＋１）＋。
実施例２１
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０９）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１０）。
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０９）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１０）。
ステップ１：
－７８℃で撹拌したＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．３ｍＬ、１６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を－６５℃未満に保ちながらブチルリチウム（２．５Ｍ ６ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７５℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモフラン（２ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、再び温度を－６５℃未満に保った。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、ドライアイス（６００ｍｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）とＭＴＢＥ（２５ｍＬ）の予冷（－７８℃まで）混合物にゆっくりと加えた。添加中にさらにドライアイスを加えた。混合物を２時間かけて周囲温度まで温めた後、水（５０ｍＬ）に注意深く加えた。層を分離し、水相をＭＴＢＥ（×２）で抽出した。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＭＴＢＥ（×３）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、３－ブロモフラン－２－カルボン酸（２．１７ｇ、８３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３－ブロモフラン－２－カルボン酸（２．１７ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．７ｇ、３４．０１ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２．７ｍＬ、３３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に４０分間加熱し、次に冷却させ、週末にかけて撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次に濾液を水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（×５）、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、珪藻土（Ｔｅｌｏｓ ｎｍ）に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル３－ブロモフラン－２－カルボキシレート（１．８３２２ｇ、７４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル３－ブロモフラン－２－カルボキシレート（１．５５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（１．４５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の混合物を、５０℃で１時間加熱し、その後、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、珪藻土（Ｔｅｌｏｓ ｎｍ）に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）フラン－２－カルボキシレート（１．５１０５ｇ、７６％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算２８２．０７０３７、実測値２８３．４ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
ＤＣＥ（２５ｍＬ）中のエチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）フラン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（２，２’－ビピリジル）ジクロロルテニウム（ＩＩ）六水和物（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、ピリジン（１７２μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（３５８μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。混合物に、青色ＬＥＤ（Ｐｅｎｎ ＰｈＤ光反応器Ｍ２及び青色ＬＥＤ Ｈｅｐａｔｏｃｈｅｍ）を、周囲温度で２時間撹拌しながら（１００ｒｐｍ）照射した。このプロセスを１３回繰り返し、粗混合物を合わせて後処理した。合わせた混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボキシレート（２．３９ｇ、７２％）を、放置すると固化する透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５０．０５７７４、実測値３５１．４ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
エタノール（２００ｍＬ）中のエチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボキシレート（２．２９ｇ、６．５３８ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％ｗ／ｗ ９２０ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を窒素で脱気した。混合物を水素のバルーン圧下で１８時間撹拌した後、さらにＰｄ（ＯＨ）２（２０％ｗ／ｗ ９２０ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気し、次に水素のバルーン圧下で１８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．２ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ ６．９１ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｐ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５４．０８９０５、実測値３５５．０ （Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．２ｇ、６．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌとに分配し、層を分離し、有機層を相分離器に通し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．９９４７ｇ、９８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９２ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２６．０５７７４、実測値３２５．０ （Ｍ－１）－。
ステップ７：
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１－メチルイミダゾール（７０ｍｇ、０．８５２６ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、３６％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６０．１０５７７、実測値４６１．６ （Ｍ＋１）＋。
ステップ８及び９：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール性アンモニア（７Ｍ １５５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドを得た。
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドを、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５ｕｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用してキラルＳＦＣで分離して、絶対配置が不明な２つの単一エナンチオマーを得た：
第１の溶出異性体（ｒｔ＝０．７５分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０９、５ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｑ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４５．１０６１、実測値４４６．５ （Ｍ＋１）＋。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝１．１５分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１０、５ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４５．１０６１、実測値４４６．５ （Ｍ＋１）＋。
以下の化合物は、（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチル－フェニル）ボロン酸が鈴木カップリングステップ３でカップリングパートナーとして使用されたことを除いて、実施例２１に記載の方法を使用して作製され、アミド形成ステップ７に使用された条件は、実施例１４ステップ４で使用された条件と同様である。
実施例２２
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－イソプロピル－４－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１３）
ステップ１：
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－イソプロピル－４－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１３）
ステップ１：
－６５℃に冷却したＴＨＦ（２９７ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（２９．７ｇ、１６４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を－６５℃に保ちながらｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ ６５．７ｍＬ、１６４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－６５℃で３０分間撹拌した後、塩化プロパノイル（１７．０５９ｇ、１６．２４７ｍＬ、１８０．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次に一晩周囲温度まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えて混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、（４Ｒ）－４－ベンジル－３－プロパノイル－オキサゾリジン－２－オン（３９ｇ、１００％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４６ － ７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ６．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算質量２３３．１０５、実測値、２３３．９５ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：
０℃に冷却したＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－ベンジル－３－プロパノイル－オキサゾリジン－２－オン（１３．１２ｇ、５６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（ＤＣＭ中１Ｍ ５９ｍＬ、５９．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（８．１６２０ｇ、１１ｍＬ、６３．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で４０分間撹拌した。ＮＭＰ（５．５５１２ｇ、５．４ｍＬ、５５．９９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１０分間撹拌した後、イソブチルアルデヒド（４．２６６０ｇ、５．４ｍＬ、５９．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、次に周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の混合物でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ対ヘキサン０～２０％）による精製により、（４Ｒ）－４－ベンジル－３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチル－ペンタノイル］オキサゾリジン－２－オン（１６ｇ、８６％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４４ － ７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ６．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｐ， Ｊ ＝ ８．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０５．１６２７、実測値３０６．０５ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
０℃で撹拌したＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－ベンジル－３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチル－ペンタノイル］オキサゾリジン－２－オン（１００ｇ、３０１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１９．６０９ｇ、メタノール中２５％ｗ／ｗ ８３ｍＬ、９０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０～２０％ジエチルエーテル）による精製により、メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタノエート（４０．２４ｇ、７３％）を、１２重量％のヘキサンを含有する、無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：
－６５℃に冷却したＴＨＦ（１Ｌ）中のジイソプロピルアミン（６７．１４６ｇ、９３ｍＬ、６６３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ ２２８ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－６５℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアセテート（６６．１４３ｇ、７７ｍＬ、５６９．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチル－ペンタノエート（４０ｇ、１８９．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌し、次に一晩周囲温度まで温めた。氷水（８００ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ Ｃ１８、アセトニトリル／水０～６０％）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－３－オキソ－ヘプタノエート（７．９５ｇ、１６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ８．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５：
アセトニトリル（１６０ｍＬ）中のＮ－（４－アジドスルホニルフェニル）アセトアミド（１０．３３ｇ、４３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－３－オキソ－ヘプタノエート（７．９ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（９．２９ｇ、１２．８ｍＬ、９１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、一晩撹拌した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，５Ｓ）－２－ジアゾ－５－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－３－オキソ－ヘプタノエート（７．５８ｇ、８９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．７８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７０．１５８、実測値２７１．１ （Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
６０℃で撹拌したトルエン（２５ｍＬ）中の酢酸ロジウム（ＩＩ）（１３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン（７８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，５Ｓ）－２－ジアゾ－５－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－３－オキソ－ヘプタノエート（８．６３ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次に周囲温度に冷却し、濾紙で濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－４－メチル－３－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（７．３４ｇ、９０％）を淡黄色の油として得た。
ステップ７：
－６５℃に冷却して撹拌したＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－４－メチル－３－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（０．４５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－６５℃で２時間撹拌した後、さらにトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（０．４５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－６０℃で１時間撹拌し、次にさらにＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（０．４５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－６０℃で１時間及び－４０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－イソプロピル－３－メチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロフラン－５－カルボキシレート（６７６ｍｇ、８８％）を褐色の油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ８：
圧力ガラス反応器内のジオキサン（１３．５ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－イソプロピル－３－メチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロフラン－５－カルボキシレート（６７６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７３１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４７８ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを１５分間通気することによって脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２０６ｍｇ、０．２５２３ｍｍｏｌ）を加え、反応器を密閉した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－イソプロピル－３－メチル－２，３－ジヒドロフラン－５－カルボキシレート（１０７ｍｇ、１４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．９８ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１８ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｐ， Ｊ ＝ １０．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －１３６．９２ － －１３７．２１ （ｍ）， －１５５．０４ － －１５５．４０ （ｍ） ｐｐｍ。
ステップ９：
エタノール（３．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－イソプロピル－３－メチル－２，３－ジヒドロフラン－５－カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ、ウェット、３５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を脱気し、水素のバルーン下で４日間撹拌した後、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－イソプロピル－４－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１１ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ１０：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－イソプロピル－４－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（２．６ｍＬ）に混合し、周囲温度で撹拌した。１時間後、反応物を３５℃に加熱した。この温度で２時間後、反応物を周囲温度に冷却し、ＬｉＯＨ（２Ｍ ４００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－イソプロピル－４－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ１１：
０℃で撹拌したＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－イソプロピル－４－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１８１ｍｍｏｌ））の溶液に、ＤＭＦ（５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（９０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、０℃で撹拌したＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．４９２９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３００μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をこの温度で１０分間撹拌した後、周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で直接シリカ上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ガソリン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－イソプロピル－４－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（７３ｍｇ、５１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算４４８．１８０９７、実測値４４９．２ （Ｍ＋１）＋；４４７．３ （Ｍ－１）－。
ステップ１２：
メチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－イソプロピル－４－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１６２８ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（７Ｍ ５ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）中で周囲温度にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、（Ｄａｉｃｅｌ製、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ）を使用したキラルＳＦＣにより精製して、副ジアステルマーを除去して、４－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－イソプロピル－４－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１３、３０．５ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， １．７８ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３３．１８１３、実測値 ４３４．２ （Ｍ＋１）＋；４３２．３ （Ｍ－１）－。
実施例２３
６－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１４）
ステップ１：
６－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１４）
ステップ１：
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１３４８ｇ、４．３６６ｍｏｌ）を、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩＩ ＳＦＣ機器で、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、１５ｃｍ×３ｃｍを使用したキラルＳＦＣにより分離して、以下のものを得た：
第１の溶出異性体（ＲＴ＝１．８５分）：（１Ｒ，２Ｓ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（分析試料のみを収集した）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ９．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．９， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２０．０４７１８、実測値３２１．３ （Ｍ＋１）＋；３１９．４ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体（ＲＴ＝２．３８分）：（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３６６．９９ｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ９．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．９， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２０．０４５１８、実測値３２１．４ （Ｍ＋１）＋；３１９．４ （Ｍ－１）－。
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１２Ｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（０．８９ｋｇ、２．７８ｍｏｌ）及び炭素上２０％水酸化パラジウム（５０％ウェット、０．３９ｋｇ、０．２７８ｍｏｌ）の溶液を、４０ｐｓｉの水素圧下で一晩撹拌した。一晩反応させた後、反応温度の３７℃への上昇が観察され、混合物を２４℃に冷却し、水素化を合計４８時間続けた。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（４Ｌ）に溶解し、減圧下で濃縮し、このプロセスを繰り返した。残留物を４０℃で一晩減圧下で乾燥させて、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９１％純度で１．０ｋｇ、１００％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １０．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
炭酸カリウム（２．０ｋｇ、１４．４ｍｏｌ）及びヨードメタン（８００ｍＬ、１２．８ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０Ｌ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０ｋｇ、２．８２ｍｏｌ）の溶液に、窒素下にて周囲温度で撹拌しながら順次加えた。一晩撹拌した後、追加のヨードメタン（１２０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、追加のヨードメタン（６０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（３０Ｌ）で希釈し、セライト（１ｋｇ）で処理し、セライト（１ｋｇ）の床で濾過し、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）で洗浄した。濾液をセライト（１ｋｇ）で濾過し（２回目）、ＭＴＢＥ（４Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（４Ｌ）に溶解し、減圧下で濃縮し、このプロセスを繰り返した。残留物を４０℃で一晩減圧下で乾燥させて、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（純度９０％で０．９９ｋｇ、９５％）褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ７．１４－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４及び５：
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、６５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０Ｌ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（０．９８ｋｇ、２．６６ｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、周囲温度にて撹拌しながら加えた。５時間後、ＭｅＯＨ（１Ｌ）、水（１Ｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｋｇ、４．０ｍｏｌ）を連続して加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（４．４Ｌ、４．４ｍｏｌ）に注ぎ、次にＭＴＢＥ（２０Ｌ）で抽出した。水層をさらにＭＴＢＥ（２×５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、１時間撹拌しながら活性炭（５０ｇ、５％ｗ／ｗ）で処理した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭＴＢＥ（２×４Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（４Ｌ）に溶解し、減圧下で濃縮し、次にＭＴＢＥ（４Ｌ）に溶解し、再び減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（純度７７．７％で１．０６ｋｇ）を琥珀色の油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ６：
粗（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（純度７７％で２．０９ｋｇ、４．５４ｍｏｌ）を、１００Ｌケムグラス反応器内のＭＴＢＥ（２５Ｌ）に溶解し、周囲温度にて８４ｒｐｍで撹拌した。（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン（０．７０４ｋｇ、５．８１ｍｏｌ）とＭＴＢＥ（２Ｌ）の混合物を反応器に加え、続いて追加のＭＴＢＥを加えて、反応器内の総量を３０Ｌにした。２時間後、追加のＭＴＢＥ（２Ｌ）を反応に加え、合計３．５時間後、混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で洗浄した。反応器をＭＴＢＥ（４Ｌ）ですすぎ、これを使用して固体をすすぎ、次にこれを圧縮し、ブフナー漏斗で２時間乾燥させた。固体生成物ケーキをほぐし、次に窒素流下及び減圧下でブフナー漏斗上で一晩乾燥させた。単離された固体を４０℃の対流式オーブンで２４時間乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－アミン塩（純度９５．７％で１．８６ｋｇ、３ステップで７４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１－０．５９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ７：
ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン塩（１０．６ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（２Ｍ ２００ｍＬ、４００．０ｍｍｏｌ）を加えた。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（８．４ｇ、９９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ８：
２－メチルテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６３ｍｇ、０．１６７２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（１．８８８０ｍｇ、２μＬ、０．０２５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化オキサリル（３７．８３０ｍｇ、２６μＬ、０．２９８０ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２－メチルテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶解した。これに、メチル６－アミノピリジン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．１６４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４．１２２ｍｇ、４７μＬ、０．３３７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で分配した。層を分離し、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ ＳｉｌｉａＳｅｐ ２５μｍ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅフラッシュカートリッジ、ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）による精製により、メチル６－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（７２ｍｇ、８３％）を、淡黄色のガラス状油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７６－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８２－０．６９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１３７１、実測値 ４８９．１４ （Ｍ＋１）＋。
ステップ９：
アンモニア（メタノール中７Ｍ）（７Ｍ １ｍＬ、７．００００ｍｍｏｌ）中のメチル６－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１３８８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮して、無色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ ｇ ＳｉｌｉａＳｅｐ Ｃ１８モノマー２５μｍ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅフラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウムを含有する水中の０．１％水酸化アンモニウムを含有する３０～９０％アセトニトリル）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、６－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１４、２４．５ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８１－０．７８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．１５ （Ｍ＋１）＋。
以下の化合物は、アミドカップリングステップ８で異なるカップリングパートナーが使用されたことを除いて、実施例２３に記載された方法を使用して作製された。
以下の化合物は、エチル４－アミノ－５－フルオロピリジン－２カルボキシレートが、メチル６－アミノピリジン－２－カルボキシレートの代わりにアミド形成ステップ８でカップリングパートナーとして使用されたことを除いて実施例２３に記載されたものと同様の方法を使用して作製され、ステップ９で、生成物を、ＭＤＡＰ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ）で、アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウムを含有する水（１０分間で３０～８０％）を使用してさらに精製した後、凍結乾燥した。
以下の化合物は、ステップ９を省略し、ステップ８でカップリングパートナーとして５－アミノ－２－フルオロベンズアミドを使用したことを除いて、実施例２３に記載したものと同様の方法を使用して作製した。
以下の化合物は、ステップ８でメチル６－アミノピリジン－２－カルボキシレートの代わりにメチル５－ジュウテリオ－４－アミノピリジン－２－カルボキシレートが使用されたことを除いて、実施例２３に記載されたものと同様の方法を使用して作製された。精製は、ヘプタン－酢酸エチル（０～１００％）を使用する順相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ、ＳｉｌｉａＳｅｐ ２５μｍ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅフラッシュカートリッジ）により実行した。
実施例２４
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボキサミド（１２６）
ステップ１：
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボキサミド（１２６）
ステップ１：
２－メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９９ｍｇ、０．２５７１ｍｍｏｌ）（実施例２３、ステップ７を参照）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（１．８８８０ｍｇ、２μＬ、０．０２５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化オキサリル（５８．２００ｍｇ、４０μＬ、０．４５８５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２－メチルテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）に溶解した。これに水酸化アンモニウム（２８％ ｗ／ｗ）（３６０．００ｍｇ、２８ ％ｗ／ｖ ０．４ｍＬ、１０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ）で分配した。層を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１０５ｍｇ、９８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６９－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３５４ｍｍｏｌ）、メチル４－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．２５８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４６９６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（５５ｍｇ、０．０９５１ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ ＳｉｌｉａＳｅｐ ２５μｍ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅフラッシュカートリッジ、ＤＣＭから充填、ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）による精製により、メチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート（４２ｍｇ、２９％）を、淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０６．１２７６、実測値５０７．５ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
メタノール（０．５ｍＬ）中のメチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０５９９ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中７Ｍ）（７Ｍ １ｍＬ、７．００００ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウムを含有する水（１０分間で３０～８０％）を使用したＭＤＡＰ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ）による精製により、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボキサミド（１２６、５．９ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１１－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８０－０．７８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９１．１８、実測値４９２．１３ （Ｍ＋１）＋。
以下の化合物は、異なるカップリングパートナーをアミドカップリングステップ２で使用したことを除いて、実施例２４に記載されたものと同様の方法を使用して作製され、化合物１２８及び１２７については、ステップ３の精製は、凍結乾燥前に、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウムを含有する水の勾配を使用した逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ、ＳｉｌｉａＳｅｐ Ｃ１８モノマー２５μｍ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅフラッシュカートリッジ）によって実施した：
実施例２５
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３１）、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３２）、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３３）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３４）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３１）、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３２）、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３３）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３４）
ステップ１：
温度計及び空気コンデンサを取り付けた三つ口１リットルフラスコに、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４２ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）を加える。混合物を撹拌し、脱気し、窒素でフラッシングした。ＫＯＡｃ（３２ｇ、３２６．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（ピナコラート）ジボロン（３２ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素（×３）を再充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｇ、５．４６７ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加え、これを最初に６０℃に加熱し、安定したら温度を８０℃に上げた（発熱を避けるため）。窒素下、８０℃で２０時間撹拌しながら反応を進行させた。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、生成物がそれ以上分離しなくなるまで酢酸エチルで数回洗浄した（５×１００ｍｌ）。次に、濾液を分離し、水層を酢酸エチルで２回（１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ワットマン１ＰＳ疎水性相分離濾紙を使用して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４７ｇの褐色の油を得た。粗生成物（４７ｇ）を珪藻土（Ｔｅｌｏｓ ｎｍ）に吸収させ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（ケイ酸マグネシウム）パッドに通し、生成物が分離しなくなるまで１００％ヘプタンで洗浄した（合計４画分）。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４７ｇ、９５％）を濃厚な粘稠な黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６４．１６６９、実測値３６５．３ （Ｍ＋１）＋。
ステップ２：
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中のｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３ｇ、７．４１４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチル－ベンゼン（１．４ｇ、６．７６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．４２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４の水溶液（２Ｍ ８ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。反応物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ、ワットマン１ＰＳ疎水性相分離濾紙を使用して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇプレパックゴールドシリカカラム、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．２１ｇ、６７％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６４．１０９７７、実測値３６５．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
圧力管にマグネシウム粉末（２００ｍｇ、８．２２９ｍｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。反応容器に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．０２ｇ、５．５４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。１，２－ジブロモエタン（５μＬ、０．０５８０２ｍｍｏｌ）を数滴加えた。反応混合物を激しく撹拌し、７０℃で６時間加熱した。
マグネシウム粉末（２００ｍｇ、８．２２９ｍｍｏｌ）をさらに３回連続して加え、続いて１，２－ジブロモエタン（５μＬ、０．０５８０２ｍｍｏｌ）を１滴加えた。混合物を７０℃で８８時間一晩撹拌した。圧力容器を開く前に、反応混合物を０℃に冷却した。冷却した混合物を、１Ｍ ＨＣｌを含有する冷却したビーカーに滴加する。すべてのＭｇ固体が溶解するまで、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残りの水溶液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、ワットマン１ＰＳ疎水性相分離濾紙を使用して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．４８７ｇ、７６％）を、主ジアステレオマーとして無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５２．１０９７７、実測値３５３．０ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．４８７ｇ、４．２２１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）（内部温度を約５℃に上げて）を加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。カリウムｔ－ブトキシドを加えると、反応イオン混合物の色が黄色に変わった。反応物を酢酸エチル及び１Ｎ ＮａＯＨで希釈した。水層を分離した。有機物をさらに１Ｍ ＮａＯＨ（×２）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、ワットマン１ＰＳ疎水性相分離濾紙を使用して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．０１ｇ、７１％）を、主ジアステレオマーとして無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３８．０９４１５、実測値３３７．０ （Ｍ－１）－。
ステップ５：
窒素下にて０℃で撹拌した２－メチル－テトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１５４．２ｍｇ、１０６．０μＬ、１．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０分かけて室温まで温めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２－メチル－テトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）に溶解した。この溶液を、２－メチル－テトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１１０．７ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２７８．６ｍｇ、３８３．７μＬ、２．７５３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、１８時間かけて周囲温度に温めた。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、ワットマン１ＰＳ疎水性相分離濾紙を使用して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＲＦ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４ｇプレパックシリカカラム、ヘプタン中２％ＮＨ４ＯＨを含有、０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１））による精製により、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２３５ｍｇ、５９％）を、主ジアステレオマーとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７２．１４２１５、実測値４７３．３ （Ｍ＋１）＋；４７１．３ （Ｍ－１）－。
ステップ６：
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．４９７５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中のアンモニア（７Ｍ １ｍＬ、７．０００ｍｍｏｌ）の溶液に取り、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２２１．４ｍｇ、４９％）を主ジアステレオマーとして黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５７．１４２５、実測値４５８．４ （Ｍ＋１）＋；４５６．４ （Ｍ－１）－。
ステップ７：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２２１．４ｍｇ、４９％）を、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより精製し、次にＷａｔｅｒｓ製のＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（１５０×１９ｍｍ、５ｍｍ粒径）を使用した逆相分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（１６．０分にわたる勾配溶出を使用、移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。流量＝１９ｍＬ／分；注入量＝＜２０００μＬ、カラム温度＝２５℃））により精製して、以下のものを得た：
第１の溶出異性体：（ｒｔ＝３．９３分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３１、４．１ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７１ － ０．６６ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５７．１４２５、実測値４５８．２ （Ｍ＋１）＋；４５６．２ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体：（ｒｔ＝４．３３分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３２、３．６ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ － ０．６２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５７．１４２５、実測値４５８．２ （Ｍ＋１）＋；４５６．２ （Ｍ－１）－。
第３の溶出異性体：（ｒｔ＝５．０５分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３３、２．４ｍｇ、８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５７．１４２５、実測値４５８．２ （Ｍ＋１）＋；４５６．２ （Ｍ－１）－。
第４の溶出異性体：（ｒｔ＝６．８７分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メチル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３４、２．２ｍｇ、８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５７．１４２５、実測値４５８．２ （Ｍ＋１）＋；４５６．２ （Ｍ－１）－。
以下の化合物は、鈴木カップリングステップ２に使用された条件が、１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼンで開始する実施例１１のステップ３に使用された条件と類似していたことを除いて、実施例２５に記載の方法を使用して作製された。還元ステップ３は、実施例１１のステップ４に記載された条件と同様の条件で、水素の大気圧を使用してＰｄ（ＯＨ）２で実施された。ステップ７では、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍＳＦＣ機器で、ＹＭＣ Ｃｏ．， Ｌｔｄ製のＣｈｉｒａｌａｒｔ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム、粒径５μｍ、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用してキラルＳＦＣにより精製を実行した。
実施例２６
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３７）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３８）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３７）及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３８）
ステップ１：
ＰｈＭｅ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．４８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（１．９７７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した後、８０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ガソリン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．６７ｇ、７２％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１３．１０６１７、実測値４１４．６ （Ｍ＋１）＋。
ステップ２：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を、ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．１６ｇ、５．２２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（ウェット、Ｄｅｇｕｓｓａ、５．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を脱気し、水素のバルーン下で１６時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮させた。残留物にＰｄ／Ｃ（ウェット、Ｄｅｇｕｓｓａ、５．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に再懸濁した。混合物を脱気し、水素のバルーン下で１６時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．０１ｇ、９３％）を含むジアステレオマーの混合物をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１５．１２１８３、実測値４１６．７ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
ステップ２から得られたＴＨＦ（３２ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．０１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６３ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３日間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２．０９ｇ）を含むジアステレオマーの混合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ステップ４：
ステップ３から得られた０℃で撹拌したＤＣＭ（１１ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（３４０μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌したＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０００μＬ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をこの温度で１０分間撹拌した後、周囲温度に温めた。一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下にて直接シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ガソリン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２５２ｍｇ、３７％）の混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５２１．１３８５５、実測値５２２．６ （Ｍ＋１）＋；５２０．７ （Ｍ－１）－。
ステップ５：
ステップ４から得られたメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２５２ｍｇ、０．４８３３ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（７Ｍ １５ｍＬ、１０５．０ｍｍｏｌ）に溶解し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ）を含むジアステレオマーの混合物を得た。
ステップ６：
ステップ５で得られたｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４９３７ｍｍｏｌ）を、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用したキラルＳＦＣで分離して、以下のものを得た：
第１の溶出異性体（ｒｔ＝１．０４分及び１．１０分）：４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの２つの立体異性体の混合物、これはさらに精製しなかった。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝１．２８分及び１．３４分）：４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの２つの立体異性体の混合物。さらなる分離ステップを以下に列挙する。
第３の溶出異性体（ｒｔ＝１．５２分）：４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの立体異性体、これはさらに特徴づけられなかった。
第４の溶出異性体：（ｒｔ＝１．９３分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３８、２６．４ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ － ０．６６ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０６．１３８９、実測値５０７．６ （Ｍ＋１）＋；５０５．７ （Ｍ－１）－。
Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより、第２の溶出ピークをさらに分離して、以下のものを得た：
第１の溶出異性体（ｒｔ＝３．０１分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３７、１８．４ｍｇ、７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０６．１３８９、実測値５０７．５ （Ｍ＋１）＋；５０５．５ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体（ｒｔ＝４．０９分）：４－［［３－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの立体異性体、これはさらに特徴づけられなかった。
以下の化合物は、鈴木カップリングステップ１に使用された条件が、４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンで開始する実施例１３のステップ４に使用された条件と類似していたことを除いて、上記の方法を使用して作製された。還元ステップ２は、５気圧の水素を使用して実施した。キラルＳＦＣ分離ステップ６は実施せず、生成物を１対のエナンチオマーとして分離した。
実施例２７
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４０）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４１）
ステップ１：温度計及び空気コンデンサを取り付けた３つ口１リットルフラスコに、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４２ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）を加える。混合物を撹拌し、脱気し、窒素でフラッシングした。ＫＯＡｃ（３２ｇ、３２６．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（ピナコラート）ジボロン（３２ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素（×３）を再充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｇ、５．４６７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、最初に６０℃に加熱し、安定したら温度を８０℃に上げた（発熱を避けるため）。窒素下、８０℃で２０時間撹拌しながら反応を進行させた。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、生成物がそれ以上分離しなくなるまで酢酸エチルで数回洗浄した（５×１００ｍｌ）。次に、濾液を分離し、水層を酢酸エチルで２回（１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ワットマン１ＰＳ疎水性相分離濾紙を使用して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４７ｇの褐色の油を得た。粗生成物（４７ｇ）を珪藻土（Ｔｅｌｏｓ ｎｍ）に吸収させ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（ケイ酸マグネシウム）パッドに通し、生成物が分離しなくなるまで１００％ヘプタンで洗浄した（合計４画分）。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４７ｇ、９５％）を濃厚な粘稠な黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６４．１６６９、実測値３６５．３ （Ｍ＋１）＋。
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４０）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４１）
ステップ１：温度計及び空気コンデンサを取り付けた３つ口１リットルフラスコに、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４２ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）を加える。混合物を撹拌し、脱気し、窒素でフラッシングした。ＫＯＡｃ（３２ｇ、３２６．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（ピナコラート）ジボロン（３２ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素（×３）を再充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｇ、５．４６７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、最初に６０℃に加熱し、安定したら温度を８０℃に上げた（発熱を避けるため）。窒素下、８０℃で２０時間撹拌しながら反応を進行させた。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、生成物がそれ以上分離しなくなるまで酢酸エチルで数回洗浄した（５×１００ｍｌ）。次に、濾液を分離し、水層を酢酸エチルで２回（１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ワットマン１ＰＳ疎水性相分離濾紙を使用して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４７ｇの褐色の油を得た。粗生成物（４７ｇ）を珪藻土（Ｔｅｌｏｓ ｎｍ）に吸収させ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（ケイ酸マグネシウム）パッドに通し、生成物が分離しなくなるまで１００％ヘプタンで洗浄した（合計４画分）。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４７ｇ、９５％）を濃厚な粘稠な黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６４．１６６９、実測値３６５．３ （Ｍ＋１）＋。
ステップ２：
エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４７ｇ）を水（５０ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の１：２混合物に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（５０ｇ、２３３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却した。１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え、反応混合物を６０分間撹拌した（白色の固体沈殿物）。混合物を、水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。白色の固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し（洗浄のたびに激しく振とうして微量のヨウ素を除去）（３×５０ｍｌ）、続いてブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した（水浴を室温に保つ）。クリーム状の固体（２３ｇ）を得て、冷ヘプタンで粉砕して、ｒａｃ－（（４Ｓ，５Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－３－イル）ボロン酸（１６．６６ｇ、５４％）を白色の固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８２．０８８６５、実測値２８１．２ （Ｍ－１）－。
ステップ３：
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｒａｃ－（（４Ｓ，５Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－３－イル）ボロン酸（９０２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ ３．５ｍＬ、７．０００ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応物を最初に１００℃で２時間撹拌し、次に１１５℃で３時間撹拌した。さらに３０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、混合物をさらに３０分間還流下で撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルでさらに２回洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０５ｇ、７５％）無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．３， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９５．１１５６、実測値３９６．３ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下でＰａｒｒフラスコ中のＰｄ（ＯＨ）２（２０％ｗ／ｗ ４７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に加えた。フラスコをＰａｒｒシェーカーに接続し、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ、４バール）に置いた。反応物を周囲温度で一晩振とうした。反応混合物をセライトのパッドに通して注意深く濾過した。集めた濾液を減圧下で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、６８％）のジアステレオマーの約１：１混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９７．１３１２６、実測値３９８．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
２－ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ－Ｂｕ（９５ｍｇ、０．８４６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ溶液を加えることにより反応をクエンチした。酢酸エチルを加えた。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、１００％）を、ジアステレオ異性体の１つが主成分である、無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６９．０９９９５、実測値３６８．１ （Ｍ－１）－。
ステップ６：
酢酸エチル（３ｍＬ）中のｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４０６２ｍｍｏｌ）及びメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（７９ｍｇ、０．５１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１７０μＬ、１．２２０ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（５０％ｗ／ｗ ３２５μＬ、０．５４６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中７５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、主ジアステレオ異性体であるメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、３４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０３．１４７９５、実測値５０４．４ （Ｍ＋１）＋；５０２．３ （Ｍ－１）－。
ステップ７：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３９０ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（７Ｍ ３ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）に溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、３８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１４８３、実測値４８９．３ （Ｍ＋１）＋；４８７．３ （Ｍ－１）－。
ステップ８：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ， Ｉｎｃ．製のＬｕｘ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５カラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣで分離して、以下のものを得た：
第１の溶出異性体：（ｒｔ＝４．１２分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４０、８．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アミドＮＨ及びＮＨ２プロトンは観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１４８３、実測値４８９．４ （Ｍ＋１）＋；４８７．３ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体：（ｒｔ＝４．７１分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４１、１０．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アミドＮＨ及びＮＨ２プロトンは観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１４８３、実測値４８９．３ （Ｍ＋１）＋；４８７．３ （Ｍ－１）－。
以下の化合物は、ステップ３において３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－ピリジンの代わりに２－ブロモ－３－メトキシピリジンを使用したことを除いて、実施例２７に記載されたものと同様の方法を使用して作製され、還元ステップ４に使用した条件は、実施例１のステップ２で使用した条件と同様であった。ステップ８では、１４２及び１４３についてはＢｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製の５μｍ粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラムを使用したキラルＳＦＣにより、１４４及び１４５についてはＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラムを使用したキラルＳＦＣにより精製を実行した。
実施例２８
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４６）
ステップ１：
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４６）
ステップ１：
室温のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１３．５ｇ、３８．１０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．８５ｇ、４９．５６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、臭化ベンジル（９．７７８４ｇ、６．８ｍＬ、５７．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。臭化ベンジルのさらなる部分（３．３０７４ｇ、２．３ｍＬ、１９．３３８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６時間続けた。炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８１２ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３．３０７４ｇ、２．３ｍＬ、１９．３３８ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル及びベンジル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレートの２：３混合物（１２．２ｇ）を黄色の油として得て、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。
ステップ２：
２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２：３メチル及びベンジル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、１．３００７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴン下、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４３８ｍｇ、３．９０３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（２Ｍ溶液）で酸性化した。水相をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウムを含有する水を使用した（０：１００～１００：０）逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２０ｇ、ＳｉｌｉａＳｅｐ Ｃ１８モノマー２５μｍ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅフラッシュカートリッジ）による精製により、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７６０ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３７－７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９９－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算４３０．１２０４、実測値４２９．０４（Ｍ－１）－。
ステップ３：
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３．３ｇ、５．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１．２２ｇ、８．０１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．２４ｍＬ、１６．０７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（６．４ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水（１×５０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのプレパックＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用）による精製により、生成物メチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２．３ｇ、６５％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５６４．１６８３３、実測値５６５．１ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
エタノール（２０ｍＬ）中のメチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）及び炭素上のパラジウム１０％（７５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の混合物を、水素ガス（１気圧、バルーン）の雰囲気下で３．５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘプタンで粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させた。固体をジクロロメタン／メタノール（９：１、５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）に溶解した。水相をジクロロメタン／メタノール（９：１、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をヘプタンで粉砕して、メチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．０７ｇ、６０％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７４．１２１４、実測値４７５．１５ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ジフルオロ－３－（ヨードメチル）シクロブタン（２４４ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。水層をさらにＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物であるメチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７８．１６５１６、実測値５７９．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ６：
メタノール（１ｍＬ）中のメチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール性アンモニア（７Ｍ ５００μＬ、３．５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、生成物を逆相分取（塩基性溶出液）によって精製して、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４６、３９ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ － ０．６４ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５６３．１６５５、実測値５６４．２ （Ｍ＋１）＋。
実施例２９
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（シクロブトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４７）
ステップ１及び２：
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（シクロブトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４７）
ステップ１及び２：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物中のメチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）及びブロモシクロブタン（２００ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉バイアル内で９０分間７５℃に加熱した。完了したら、混合物をＤＣＭで希釈し、水で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、メチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（シクロブトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、３０％）を得た。これを直ちにＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６０ｍｇ、０．５３４７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で分配する。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（シクロブトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９４．１２０３６、実測値３９３．５ （Ｍ－１）－。
ステップ３及び４：
塩化オキサリル（３０μＬ、０．３４３９ｍｍｏｌ）を、周囲温度のＤＣＭ（５００μＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（シクロブトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２μＬ、０．０２５８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。混合物を３０分間撹拌した。酸塩化物が完全に形成されたら、溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（３００μＬ）に溶解した。得られた溶液を、周囲温度のＤＣＭ（３００μＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．１６４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０μＬ、０．２１５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、２時間撹拌した。混合物を１００μＬのメタノールでクエンチし、フラッシュクロマトグラフィーで精製してメチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（シクロブトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（３０ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５２８．１６８３３、実測値５２７．６ （Ｍ＋１）＋。
残留物をメタノール性アンモニア（７Ｍ ４ｍＬ、２８．００ｍｍｏｌ）に取り、完全に変換するまで周囲温度で撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（シクロブトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４７、１３ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３５．２， １９．５， １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １８．２， １０．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１３．１６８７、実測値５１４．６ （Ｍ＋１）＋及び５１２．５ （Ｍ－１）－。
実施例３０
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－ジュウテリオ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４８）
ステップ１：
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－ジュウテリオ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４８）
ステップ１：
ＤＭＳＯ（８０μＬ、１．１２７ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１．７ｇ、７．５５６ｍｍｏｌ）を、周囲温度のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ）－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．２ｇ、６．２１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を周囲温度にて空気下で３０分間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－５－ヨード－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．７８ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７９．９８５７、実測値４８１．１ （Ｍ＋１）＋及び４７９．１ （Ｍ－１）－。
ステップ２：
Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－５－ヨード－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．８ｇ、５．８３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を密閉バイアル内で９０分間７５℃に加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＣｌの飽和水溶液で分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－ヨード－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．８ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．５３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｐ， Ｊ ＝ ８．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９４．００１３４、実測値４９５．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
－７８℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－ヨード－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１．３Ｍ １００μＬ、０．１３００ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＤ２Ｏ（０．１ｍＬ、５．５４２ｍｍｏｌ）の溶液で－７８℃でクエンチした。反応混合物を周囲温度まで温め、ＤＣＭで希釈し、ブラインで分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－ジュウテリオ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４３ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２０ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－ジュウテリオ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。５分後、塩化アンモニウムの飽和溶液（３ｍＬ）を加えることにより混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ０に酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－ジュウテリオ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９５ｍｇ、９９％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５５．０９５３４、実測値 ３５４．２ （Ｍ－１）－。
ステップ５及び６：
周囲温度のＤＣＭ（１０００μＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－ジュウテリオ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９０ｍｇ、０．２５３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３μＬ、０．０３８７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（７０μＬ、０．８０２４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。活性化が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５００μＬ）に再溶解した。この得られた溶液を、周囲温度で、ＤＣＭ（５００μＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．３２８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。変換が完了したら、混合物を０．１ｍＬのＭｅＯＨでクエンチした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によりメチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－ジュウテリオ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（３１ｍｇ、２５％）を得て、これを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８９．１４３３４、実測値 ４９０．４ （Ｍ＋１）＋；４８８．４ （Ｍ－１）－。
メチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－ジュウテリオ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（３１ｍｇ）を、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ ８．５ｍＬ、５９．５０ｍｍｏｌ）に取り、対応するアミドに完全に変換されるまで周囲温度で撹拌した。最終化合物をＭｅＣＮ：水３：１から凍結乾燥して、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－ジュウテリオ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４８、１７．４ｍｇ、１４％、Ｄの同位体純度９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７４．１４３６８、実測値４７５．４ （Ｍ＋１）＋；４７３．４ （Ｍ－１）－。
実施例３１
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ビニル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４９）
ステップ１：
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ビニル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４９）
ステップ１：
メタノール（５ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．３ｇ、３．６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール性アンモニア（７Ｍ １０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１．２ｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３９．０８９４、実測値３４０．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ２：
氷浴で冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１．２ｇ、３．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５７２μＬ、７．０７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（１Ｍ ４．５９ｍＬ、４．５９０ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、ＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機相をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、［６－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ、７２％）を白い固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ 計算値４７１．０３８６７、実測値４７２．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ３：
［６－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．４２４３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３０ｍｇ、０．８４４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７６ｍｇ、０．８４７１ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３５ｍｇ、０．０４１８５ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を脱気し（Ｎ２／ｖａｃ ３サイクル）、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＴＢＭＥ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。水層をさらにＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ビニル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ８．３， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ － ６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ － ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４９．１１０１、実測値３５０．２ （Ｍ＋１）＋。
ステップ４：
メチル４－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１６２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３４５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１７８２ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ビニル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８５８９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中で混ぜ合わせた。懸濁液を脱気し（Ｎ２／ｖａｃ ３サイクル）、窒素化にて９０℃で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＴＢＭＥ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。水層（ａｑｅｕｏｕｓ ｌａｙｅｒ）をさらにＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ビニル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２０ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４８４．１４２１５、実測値４８５．４ （Ｍ＋１）＋。
ステップ５：
メタノール（１ｍＬ）中のメチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ビニル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（８ｍｇ、０．０１６５１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール性アンモニア（７Ｍ ２３５μＬ、１．６４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配０％～１００％Ｂ（溶媒Ａ：水中の０．１％ＮＨ３；溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ）２５ｍＬ／分での１４分にわたる精製）による精製により、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ビニル－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド１４９（２．５ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６９．１４２５、実測値４７０．４ （Ｍ＋１）＋。
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－エチル－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドは、化合物１４９の水素化によって（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）得ることができる。
実施例３２
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１５０）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１５１）
ステップ１：
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１５０）及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１５１）
ステップ１：
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９０ｍｇ、０．２３０６ｍｍｏｌ）（実施例４、ステップ１を参照）の氷冷溶液に、塩化オキサリル（４５μＬ、０．５１５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、３０分かけて室温まで温めた後、酸性塩化物への完全な変換が観察された。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（７５０μＬ）及びＤＭＦ（８μＬ、０．１０３３ｍｍｏｌ）に溶解した残留物を、ＤＣＭ（７５０μＬ）中の２－ブロモ－５－メチル－ピリジン－４－アミン（４６ｍｇ、０．２４５９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０μＬ、０．２８７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、２時間かけて周囲温度に温めた。反応混合物を１滴の水及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、ヘキサン（ｈｅｘａｍｅｓ）中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－ブロモ－５－メチル－４－ピリジル）－３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５５８．０３８９、実測値５６１．４ （Ｍ＋１）＋；５５９．５ （Ｍ－１）－。
ステップ２及び３：
ＤＭＦ（７００μＬ）及びＭｅＯＨ（３００μＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－ブロモ－５－メチル－４－ピリジル）－３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８９４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７ｍｇ、０．００８５７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０μＬ、０．２１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液。ＣＯを反応混合物に通気し、容器を密閉し、８０℃に２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキシレートを得て、これを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３８．１３３８５、実測値５３９．６ （Ｍ＋１）＋；５３７．７ （Ｍ－１）－。
メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７４２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中のアンモニア（７Ｍ ２．４ｍＬ、１６．８０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に取った。混合物を、周囲温度で撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（２２ｍｇ、２ステップで５７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５２３．１３４２、実測値５２４．５ （Ｍ＋１）＋；５２２．６ （Ｍ－１）－。
ステップ４：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器でＤａｉｃｅｌ製のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用したキラルＳＦＣにより分離して、以下のものを得た：
第１の溶出異性体：（ｒｔ＝２．１２分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１５０、９ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５１ － ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７３．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５２３．１３４２、実測値５２４．４ （Ｍ＋１）＋；５２２．４ （Ｍ－１）－。
第２の溶出異性体：（ｒｔ＝３．４４分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１５１、７ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ － ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７３．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５２３．１３４２、実測値５２４．４ （Ｍ＋１）＋；５２２．４ （Ｍ－１）－。
実施例３３
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５２）
ステップ１：
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５２）
ステップ１：
ＮＣＳ（１ｇ、７．４８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（８０μＬ、１．１２７ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２ｇ、５．６４５ｍｍｏｌ）の溶液に空気中で加えた。完全に変換されるまで混合物を撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．０５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．２３ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８８．０５００８、実測値３８６．９ （Ｍ－１）－。
ステップ２：
密閉チューブ内のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．９ｇ、４．８８８ｍｍｏｌ））の混合物に、炭酸カリウム（２ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６５０μＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間、７５℃まで加熱した。混合物を水／ブライン１：１（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．８５ｇ、９４％）を、黄色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３０ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ７．６， ３．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．７， ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４５０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。完全に変換されるまで混合物を撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（３ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ）で分配した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨを０に調整した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８８．０５００８、実測値３８６．９ （Ｍ－１）－。
ステップ４及び５：
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキサリルクロリド（１３０μＬ、４．４９０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、周囲温度でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のメチル４－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．８５４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３０μＬ、０．９３２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。メタノール（１００μＬ）を加えて混合物をクエンチした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によりメチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレートを得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５２２．０９８１、実測値５２３．０ （Ｍ＋１）＋；５２１．０ （Ｍ－１）－。
メチル４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレートをアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ ２０ｍＬ、１４０．０ｍｍｏｌ）に取り、周囲温度で撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、凍結乾燥（ＭｅＣＮ：水、３：１）して、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（５－クロロ－３，４－ジフルオロ）－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド１５２（４５ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５０７．０９８４２、実測値５０８．０ （Ｍ＋１）＋；５０６．１ （Ｍ－１）－。
中間体Ａ
３，３－ジフルオロブタン－２－オン
ステップ１：
３，３－ジフルオロブタン－２－オン
ステップ１：
ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の２，２－ジフルオロプロパン酸（１００ｇ、９０８．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃でＤＩＰＥＡ（３４８．７４ｇ、４７０ｍＬ、２．６９８３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（２０９ｇ、１．０９０２ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１４７ｇ、１．０８７９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３３ｇ、１．３６３５ｍｏｌ）を反応に加え、１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。減圧下（１９２～１９６℃）での蒸留による精製により、２，２－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパンアミド（７０．５ｇ、５１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １９．２０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
ＭｅＭｇＢｒ（トルエン中１：３ＴＨＦ）（１．４Ｍ ４８９ｍＬ、６８４．６０ｍｍｏｌ）を、－７８℃のトルエン（３５０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパンアミド（７０ｇ、４５７．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと滴加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物を、０℃でＨＣｌ（２Ｍ ２８５ｍＬ、１．３７００ｍｏｌ）を加えることによりクエンチした。冷水を加えた。有機層を水で洗浄した。蒸留（１００℃）による精製により、３，３－ジフルオロブタン－２－オン（２６．３ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ ｔ， Ｊ ＝ １９．１２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｂ
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ステップ１：
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ステップ１：
１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－ベンゼン（１０ｇ、４１．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコール）ジボロン（１１．００ｇ、４３．３２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２．００ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに混合した（１００ｍＬ）。混合物を脱気した（Ｖａｃ／Ｎ２３ サイクル）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３．４ｇ、４．１６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気した。（Ｖａｃ／Ｎ２ ３サイクル）。反応混合物を１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を分離し、水（２×１５０ｍｌ）及びブライン（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フロリシルのパッド（２００ｇ、ヘキサン中０～１０％のＤＣＭ）で精製することにより、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８．４３ｇ、７１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．９６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －８２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７４．５ Ｈｚ）， －１０６．６３ （ｓ） ｐｐｍ。
以下の中間体は、ＤＭＦの代わりに１，４－ジオキサンを溶媒として使用したことを除いて、中間体Ｂで説明した方法と同様の方法を使用して作製した。
中間体Ｃ
２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ステップ１：
２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ステップ１：
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼン（１．６０ｇ、６．２７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２８４９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を５分間通気することにより混合物を脱気した。反応物を密閉バイアル中で１００℃で３時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、固体支持体に充填した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１５ｇ、５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．８４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５３．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０２．１３０１、保持時間：１．０３分。
中間体Ｄ
２－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ステップ１：
２－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ステップ１：
オーブン乾燥させた５００ｍｌの３つ口フラスコにコンデンサと温度計を取り付けた。マグネシウム（３２１ｍｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）削り状を加えた。フラスコをｖａｃ／Ｎ２で３回脱気し、次に、フラスコを６５℃に加熱しながら３０分間減圧下に置いた。窒素フラッシングニードルを使用して、ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）をフラスコに加え、混合物をもう一度窒素でフラッシングした。ヨウ素（３ｍｇ、０．０１１８２ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応物が透明な淡黄色になるまで混合物を６５℃で撹拌した（約１時間）。混合物から加熱を除去した。ピナコルボラン（１．７４ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。ガスの発生が観察された。ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼン（２５００ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を３０分かけて周囲温度まで放冷し、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）の撹拌溶液に注意深く滴加し（激しい発泡が観察された）、すべてのＭｇ固体が溶解するまで１０分間放置した。混合物をＴＢＭＥで希釈した。水層を分離し、ＴＢＭＥ（×２）で抽出し、相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、２－（３－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．８１５２ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８６．０９４３３、実測値２８７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０６分。
以下の中間体は、出発材料として１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゼンを使用して、中間体Ｄに記載されたものと同様の方法を使用して作製された。
中間体Ｅ
（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸
ステップ１：
（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸
ステップ１：
イソプロピルアミン（２３．４６０ｇ、３４．５ｍＬ、３９６．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５Ｌ）中の３－フルオロ－２－メチル－フェノール（５０ｇ、３９６．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を－７８℃に冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（７０ｇ、３９３．２９ｍｍｏｌ）を２時間１０分かけて少しずつ加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を２５℃まで温めた。２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、水浴を１５℃に保ちながら減圧下で濃縮した。残留物にヘキサン（５００ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を濾過し、水浴を１５℃に保ちながら、母液を減圧下で濃縮し、６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェノール（７３ｇ、９０％）を淡褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
周囲温度でアセトン（４００ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェノール（４ｇ、１９５．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１３５ｇ、９７６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（３９ｇ、１７．１０５ｍＬ、２７４．７７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体残留物をアセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。母液を減圧下で１５℃にて濃縮した。ヘキサン（２００ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。固体を収集し、ヘキサン（８ｍｌ）で洗浄した。母液を減圧下で１５℃にて濃縮した。蒸留（５２０ｍｍＨｇ、１９２～１９６℃）による精製により、１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゼン（３２．４ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３３－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
ヨウ素（５０ｍｇ、０．１９７０ｍｍｏｌ）を、２５℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｇ削り状（５ｇ、２０５．７２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応物が透明な淡黄色になるまで混合物を撹拌した。１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゼン（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。反応の開始が観察されると、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゼン（２２．５ｇ、１０２．７１ｍｍｏｌ）の残りの溶液を滴加した。混合物を４０分間撹拌した。反応物を－７８℃に冷却し、トリイソプロピルボレート（６４．３８５ｇ、７９ｍＬ、３４２．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。ＨＣｌの２Ｎ水溶液（２５ｍｌ）を加えることにより反応をクエンチし、１５分間撹拌した。混合物を水（１２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残留物に０℃でヘキサン（２５ｍｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、１０ｍｌの冷却ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（１１．５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ ）， ６．８８ （ｔ ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｆ
１－ブロモ－３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼン
ステップ１：
１－ブロモ－３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼン
ステップ１：
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７．５ｇ、９．１８４０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中の２－ブロモ－３－フルオロ－フェノール（２５ｇ、１３０．８９ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５２ｇ、３８８．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５ｇ、３９７．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。窒素ガスを１５分間通気することにより混合物を脱気した。混合物を１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過した。収集した母液を水（３００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１％ＥｔＯＡｃ）による精製により、３－フルオロ－２－ビニル－フェノール（１４．５ｇ、７２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６－６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０４， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
パラジウム炭素（２．９ｇ、１０％ｗ／ｗ、２．３８７７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１４５ｍＬ）中の３－フルオロ－２－ビニル－フェノール（１４．５ｇ、９４．４７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。窒素ガスを１０分間通気することにより混合物を脱気した。反応混合物を、水素のバルーン圧下で６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２－エチル－３－フルオロ－フェノール（１３ｇ、９３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
ＮＢＳ（１４ｇ、７８．６５９ｍｍｏｌ）を、－１０℃のＤＣＭ（２７４ｍＬ）中の２－エチル－３－フルオロ－フェノール（１３ｇ、８８．１１７ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（４．６９２０ｇ、６．９ｍＬ、７９．３７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。ＨＣｌの２Ｎ水溶液を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１％ＥｔＯＡｃ）による精製により、６－ブロモ－２－エチル－３－フルオロ－フェノール（１１ｇ、５５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７６ Ｈｚ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：
ヨウ化メチル（１３．６８０ｇ、６ｍＬ、９６．３７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－エチル－３－フルオロ－フェノール（１１ｇ、４８．２０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６．５ｇ、１１９．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。反応混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を氷水（２５０ｍＬ）で希釈した。水相をヘキサン（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１％ＥｔＯＡｃ）による精製により、１－ブロモ－３－エチル－４－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼン（１１ｇ、９４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｑ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｇ
３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン
ステップ１：
３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン
ステップ１：
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の２５％ｗ／ｖ溶液 ２０ｍＬ、９２．５５２ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－６－メチル－ピリジン（８ｇ、３８．７４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－２－メトキシ－６－メチル－ピリジン（５．５ｇ、７０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２００．９７８９、実測値 ２０２．０１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６９分。
ステップ２：
ＫＭｎＯ４（１３ｇ、８２．２６１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メトキシ－６－メチル－ピリジン（５．５ｇ、２７．２２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。ＨＣｌの１Ｍ水溶液（８０ｍＬ）を加えることにより、反応混合物をクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。母液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨの０．５Ｎ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を収集し、ＨＣｌの１２Ｎ水溶液を加えることにより酸性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボン酸（３．１ｇ、４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２３０．９５３１、実測値２３２．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３４分。
ステップ３：
炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．１５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボン酸（３ｇ、１２．９２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次に、ヨウ化メチル（３．８７６０ｇ、１．７ｍＬ、２７．３０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。氷冷水（５０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル５－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボキシレート（２．０２ｇ、６３％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４４．９６８８、実測値２４６．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２１分。
ステップ４：
水素化ジイソブチルアルミニウム（１４ｍＬの２５％ｗ／ｖトルエン溶液中、２４．６１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、８．１２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酒石酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えることにより、反応混合物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次にＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、（５－ブロモ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノール（１．６２ｇ、９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２１６．９７３８、実測値２１８．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９３分。
ステップ５：
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（５－ブロモ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノール（１．６ｇ、７．３３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｎＯ２（８ｇ、９２．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルバルデヒド（１．２２ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ６：
ＤＡＳＴ（１．９７４０ｇ、１．５ｍＬ、１２．２４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０．０００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルバルデヒド（１．２ｇ、５．５５４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－２０℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。氷水を加えることにより、反応混合物をクエンチした。固体の炭酸水素ナトリウムを加えることにより、溶液のｐＨを８～１０に調整した。有機相を収集し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン）による精製により、３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－ピリジン（９００ｍｇ、６５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｈ
エチル４－アミノ－５－フルオロピコリネート
ステップ１：
エチル４－アミノ－５－フルオロピコリネート
ステップ１：
ＴＥＡ（６６．１７ｇ）を、窒素雰囲気下で、２５～３０℃のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－アミン（２５ｇ、０．１３１ｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１５～２０℃に冷却した。Ｂｏｃ無水物（５７．１３ｇ、０．２６２ｍｏｌ）を１５～３０分かけてゆっくりと加えた。３～５°の発熱が観察された。温度を２５～３０℃まで上げ、２４～３６時間維持した。さらにＴＥＡ（１３．２３ｇ、０．１３１ｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１４．２７ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を加え、混合物を２５～３０℃でさらに１２～１８時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を１０～２０℃で１～２時間かけてゆっくりと加えることにより、反応混合物をクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭ（１２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌの１０％水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を褐色の固体に加え、混合物を２５～３０℃で１０～１５分間撹拌した。ヘキサン（５０．０ｍＬ）を２５～３０℃でゆっくりと加えると、これにより固体が沈殿した。混合物を２５～３０℃で３０～４５分間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサン（１２．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で４０～４５℃にて２～３時間乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）カルバメート（２６．６８ｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５．６４ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、Ｐａｒｒボトル内の２５～３０℃のエタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）カルバメート（１５ｇ、５１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を、６０ｐｓｉ一酸化炭素圧下、７５～８０℃で１６～２０時間、Ｐａｒｒ水素化装置内で振とうした。反応混合物を２５～３０℃に冷却した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を４０～４５℃にて減圧下で濃縮した（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロピコリネート（１０ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：
エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロピコリネート（１４ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５６ｍＬ）及びＤＣＭ（１４０ｍＬ）の混合物中で周囲温度にて撹拌した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えることにより、溶液のｐＨを８～９に調整した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮して、エチル４－アミノ－５－フルオロピコリネート（７．５３ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算１８４．０６４８、実測値１８４．８４ （Ｍ＋１）＋。
中間体Ｉ
メチル４－クロロ－６－フルオロピコリネート
ステップ１：
メチル４－クロロ－６－フルオロピコリネート
ステップ１：
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のメチル４－クロロピリジン－２－カルボキシレート（６２５ｍｇ、３．６４３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で一度にフッ化銀（１．７ｇ、１１．６５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。追加のフッ化銀（５３０ｍｇ、３．６３４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２４時間続けた。反応混合物を重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の飽和水溶液に注ぎ、セライトのパッドに通して濾過した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル４－クロロ－６－フルオロピコリネート（２００ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｊ
メチル４－アミノピコリネート－５－ｄ
ステップ１：
メチル４－アミノピコリネート－５－ｄ
ステップ１：
メタノール－ｄ４（８ｍＬ）中のメチル４－アミノ－５－ヨード－ピリジン－２－カルボキシレート（１ｇ、３．５９６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６１７８ｍｍｏｌ）及び炭素上パラジウム（２００ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０９４０ｍｍｏｌ）の混合物を、重水素ガス（バルーン）雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、３０ｇ、ＳｉｌｉａＳｅｐ Ｃ１８モノマー２５μｍ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅフラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウムを含有する水中の０．１％水酸化アンモニウムを含有する０～１００％アセトニトリル）による精製により、メチル４－アミノ－５－ジュウテリオ－ピリジン－２－カルボキシレート（７７ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算１５３．０６４９、実測値１５４．０８ （Ｍ＋１）＋。
中間体Ｋ
メチル４－クロロピコリネート－３－ｄ
ステップ１：
メチル４－クロロピコリネート－３－ｄ
ステップ１：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３．４４２ｇ、４．１４７ｍＬ、２４．３６９ｍｍｏｌ）の溶液を－５０℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（１．６Ｍ ２０．３０７ｍＬ、３２．４９２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。反応混合物を５分間撹拌し、次にピリジン－２－カルボン酸（１ｇ、８．１２２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に温め、酸化重水素（８１３．４０ｍｇ、０．８１３ｍＬ、４０．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して淡褐色の固体を得て、これをＤＣＭとＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の９：１混合物中で３０分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３－ジュウテリオピリジン－２－カルボン酸（３５３ｍｇ、３２％）の第１の収穫物を得た。固体を再度同じ処理に供して、３－ジュウテリオピリジン－２－カルボン酸の第２の収穫物（２１４ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。９３％の重水素取り込みがＮＭＲで観察された。
ステップ２：
ＤＭＦ（４７．２００ｍｇ、０．０５ｍＬ、０．６４５７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１．９５７ｇ、１．２ｍＬ、１６．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に４５℃で加えた。３－ジュウテリオピリジン－２－カルボン酸（４００ｍｇ、３．０６１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンを加えた（１ｍＬ）。混合物を減圧下で濃縮し、同じプロセスを繰り返した。メタノールを加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）の飽和水溶液と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、２５ｇ、ＳｉｌｉａＳｅｐ ２５μｍ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅフラッシュカートリッジ、ヘプタン中３０％～１００％酢酸エチル）による精製により、メチル４－クロロ－３－ジュウテリオ－ピリジン－２－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３８％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
中間体Ｌ
メチル４－クロロピコリネート－６－ｄ
ステップ１：
メチル４－クロロピコリネート－６－ｄ
ステップ１：
重水素化水（５ｍＬ）中の２－カルボキシピリジン１－オキシド（２．９４ｇ、２１．１３５ｍｍｏｌ）及び重水素化ナトリウム（５ｍＬの４０％ｗ／ｖ水溶液、４６．４９３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した。混合物を０℃の濃塩酸（６ｍＬ）に注ぎ、固体を濾過により収集した。濾液を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、濾過により追加の固体を収集した。固体を合わせて、２－カルボキシピリジン１－オキシド－６－ｄ（２．０８ｇ、６７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１－７．８５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。９５％の重水素の取り込みがＮＭＲで観察された。
ステップ２：
ＰＯＣｌ３（８２２．５０ｍｇ、０．５ｍＬ、５．３６４２ｍｍｏｌ）を、室温のトルエン（２．５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。混合物を０℃に冷却し、２－カルボキシピリジン１－オキシド－６－ｄ（１５０ｍｇ、１．０１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間、次に周囲温度でさらに１８時間撹拌した。混合物をその体積のおよそ５０％まで、減圧下で濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を再び減圧下でその体積のおよそ５０％まで濃縮した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の飽和水溶液に加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、同じスケールの別のバッチと合わせた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ、ＳｉｌｉａＳｅｐ ２５μｍ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅフラッシュカートリッジ、ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）による精製により、メチル４－クロロピコリネート－６－ｄ（２９ｍｇ、１４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１７２．０１５、実測値１７３．０１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１５分。
実施例３４
ＮａＶ阻害特性を検出及び測定するＥ－ＶＩＰＲアッセイ
ナトリウムイオンチャネルは電位依存性タンパク質であり、電場を印加することによって膜電位の変化を誘発することにより活性化することができる。Ｅ－ＶＩＰＲと呼ばれる電気刺激機器及び使用方法は、国際公開番号ＷＯ２００２／００８７４８Ａ３及びＣ．－Ｊ． Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ， ２４ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ． ４３９－４６ （２００６）に記載されており、どちらも参照により全体が組み込まれている。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリン染料を励起すると同時にクマリン及びオキソノールの放出を記録する光学システム、波形発生器、電流または電圧制御増幅器、及びアッセイプレートウェルに挿入される並列電極ペアで構成されている。内蔵型コンピューター制御の下で、この機器は、ユーザープログラミング電気刺激プロトコルをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞に伝達する。
ＮａＶ阻害特性を検出及び測定するＥ－ＶＩＰＲアッセイ
ナトリウムイオンチャネルは電位依存性タンパク質であり、電場を印加することによって膜電位の変化を誘発することにより活性化することができる。Ｅ－ＶＩＰＲと呼ばれる電気刺激機器及び使用方法は、国際公開番号ＷＯ２００２／００８７４８Ａ３及びＣ．－Ｊ． Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ， ２４ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ． ４３９－４６ （２００６）に記載されており、どちらも参照により全体が組み込まれている。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリン染料を励起すると同時にクマリン及びオキソノールの放出を記録する光学システム、波形発生器、電流または電圧制御増幅器、及びアッセイプレートウェルに挿入される並列電極ペアで構成されている。内蔵型コンピューター制御の下で、この機器は、ユーザープログラミング電気刺激プロトコルをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞に伝達する。
Ｅ－ＶＩＰＲでアッセイを実行する１６～２０時間前に、完全なチャネル活性を有する短縮型のヒトＮａＶ１．８を発現するＨＥＫ細胞を、マトリゲルでプレコートしたマイクロタイター３８４ウェルプレートにウェルあたり２５，０００細胞の密度で播種した。２．５～５％のＫＩＲ２．１バクマムウイルスを最終細胞懸濁液に加えた後、細胞プレートに播種した。ＨＥＫ細胞は、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、認定済み；Ｓｉｇｍａ ＃Ｆ４１３５）、１％ ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸、Ｇｉｂｃｏ ＃１１１４０）、１％ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０）、１％ Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン－ストレプトマイシン；Ｇｉｂｃｏ ＃１５１４０）及び５μｇ／ｍｌ ブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ ＃Ｒ２１０－０１）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。細胞を、湿度９０～９５％及びＣＯ２５％でベントキャップ細胞培養フラスコ内で増殖させた。
試薬及びストック溶液：
脱水ＤＭＳＯ中１００ｍｇ／ｍＬ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２４４３）
化合物プレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルポリプロピレン丸底＃３６５６
細胞プレート：３８４ウェル組織培養処理済みプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９１－１Ｂ）
２．５～５％ＫＩＲ２．１ Ｂａｃｍａｍウイルス（社内製造）を、全内容が参照により組み込まれているＪ． Ａ． Ｆｏｒｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ Ｕｓｉｎｇ ＢａｃＭａｍ， ａ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ， １３５０ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９５－１１６ （２０１６）の第３．３節に記載されているとおりに調製した。使用する濃度は、各バッチのウイルス力価に依存する可能性がある。
脱水ＤＭＳＯ中の５ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ６（３）、電位感受性オキソノールアクセプター（ＣＡＳ番号１６９２１１－４４－３；５－［３－（１，３－ジヘキシルヘキサヒドロ－４，６－ジオキソ－２－チオキソ－５－ピリミジニル）－２－プロペン－１－イリデン］－１，３－ジヘキシルジヒドロ－２－チオキソ－４，６（１Ｈ，５Ｈ）－ピリミジンジオン）。ＤｉＳＢＡＣ６（３）の調製は、Ｖｏｌｔａｇｅ Ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌｓ， Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ， Ｒ．Ｙ． （１９９５） Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｊ． ６９， １２７２－１２８０に記載のＤｉＳＢＡＣ４（３）の調製と類似している。
５ ｍＭ ＣＣ２－ＤＭＰＥ、市販の膜結合クマリンリン脂質ＦＲＥＴドナー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号Ｋ１０１７、ＣＡＳ番号３９３７８２－５７－５；テトラデカン酸、１，１’－［（１Ｒ）－１－［８－（６－クロロ－７－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－オキシド－８－オキソ－２，４－ジオキサ－７－アザ－３－ホスファオクタ－１－イル］－１，２－エタンジイル］エステル）を、脱水ＤＭＳＯで調製した。Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ， Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ， Ｒ．Ｙ． （１９９７） Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ４， ２６９－２７７も参照のこと。
電圧アッセイバックグラウンド抑制化合物（ＶＡＢＳＣ－１）は、Ｈ２Ｏ（８９～３６３ｍＭ、溶解性を維持するために使用される範囲）で調製する。
ヒト血清（ＨＳ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃Ｓ１Ｐ１－０１ＫＬ、または５０％／５０％混合物としてのＳｉｇｍａ ＳＬＢＲ５４６９Ｖ及びＳＬＢＲ５４７０Ｖ、２５％アッセイ最終濃度用）
Ｂａｔｈ１緩衝液：
塩化ナトリウム１６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）、塩化カリウム、４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、水中ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
塩化ナトリウム１６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）、塩化カリウム、４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、水中ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
Ｎａ／ＴＭＡ Ｃｌ Ｂａｔｈ１緩衝液：
塩化ナトリウム９６ｍＭ（５．６１ｇ／Ｌ）、塩化カリウム４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡ）－Ｃｌ ６４ｍＭ（７．０１ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、水中ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
塩化ナトリウム９６ｍＭ（５．６１ｇ／Ｌ）、塩化カリウム４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡ）－Ｃｌ ６４ｍＭ（７．０１ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、水中ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
ヘキシル染料溶液（２×濃度）：
０．５％のβ－シクロデキストリン（各使用前に新たに作製、Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ４７６７）、８μＭ ＣＣ２－ＤＭＰＥ及び２μＭ ＤｉＳＢＡＣ６（３）を含有するＢａｔｈ１緩衝液。この溶液は、ＣＣ２－ＤＭＰＥ及びＤｉＳＢＡＣ６（３）の合計量に等しい１０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ストックを加えることによって作製した。調製の順序は、最初にＰｌｕｒｏｎｉｃとＣＣ２－ＤＭＰＥを混合し、次にＤｉＳＢＡＣ６（３）を加え、次にボルテックスしながらＢａｔｈ１／β－シクロデキストリンを加えることであった。
０．５％のβ－シクロデキストリン（各使用前に新たに作製、Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ４７６７）、８μＭ ＣＣ２－ＤＭＰＥ及び２μＭ ＤｉＳＢＡＣ６（３）を含有するＢａｔｈ１緩衝液。この溶液は、ＣＣ２－ＤＭＰＥ及びＤｉＳＢＡＣ６（３）の合計量に等しい１０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ストックを加えることによって作製した。調製の順序は、最初にＰｌｕｒｏｎｉｃとＣＣ２－ＤＭＰＥを混合し、次にＤｉＳＢＡＣ６（３）を加え、次にボルテックスしながらＢａｔｈ１／β－シクロデキストリンを加えることであった。
化合物ローディング緩衝液（２×濃度）：ＨＳ（ヒト血清（ＨＳ）の非存在下で実行された実験では省略）５０％、ＶＡＢＳＣ－１ １ｍＭ、ＢＳＡ ０．２ｍｇ／ｍｌ（Ｂａｔｈ－１中）、ＫＣｌ ９ｍＭ、ＤＭＳＯ ０．７５％を含有するＮａ／ＴＭＡ Ｃｌ Ｂａｔｈ１緩衝液。
アッセイプロトコル（７つの重要なステップ）：
１）各ウェルにおける最終濃度に到達するために、４００ｎＬの各化合物を、１１ポイント用量応答、３倍希釈で、０．０７５ｍＭの中間ストック濃度からの２５０×の所望の最終濃度で、ポリプロピレン化合物プレートに（ニートＤＭＳＯで）プレスポットして、これにより、細胞プレートにおける最終濃度を３００ｎＭの最高用量にした。ビヒクル対照（ニートＤＭＳＯ）及び陽性対照（確立されたＮａＶ１．８阻害剤、アッセイでＤＭＳＯ中最終２５μＭ）を、それぞれ各プレートの最外側のカラムに手動で加えた。化合物プレートにウェルあたり４５μＬの化合物ローディング緩衝液を再充填し、細胞プレートに化合物を１：１で移した後、化合物を２５０倍に希釈した（ステップ６を参照）。アッセイのすべてのウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は０．６２５％であった（最終ＤＭＳＯ濃度が０．６２５％になるように、０．７５％ＤＭＳＯを化合物ローディング緩衝液に補充した）。このアッセイ希釈プロトコルは、ＨＳの存在下で、または最終的なアッセイ量が変更された場合に、より高い用量範囲を試験できるように調整された。
２）ヘキシル染料溶液を調製した。
３）細胞プレートを準備した。アッセイの当日に、培地を吸引し、細胞を８０μＬのＢａｔｈ－１緩衝液で３回洗浄し、各ウェルの残留容量を２５μＬに維持した。
４）ウェルあたり２５μＬのヘキシル染料溶液を、細胞プレートに分注した。細胞を室温または暗所の周囲条件で２０分間インキュベートした。
５）ウェルあたり４５μＬの化合物ローディング緩衝液を化合物プレートに分注した。
６）細胞プレートをウェルあたり８０μＬのＢａｔｈ－１緩衝液で３回洗浄し、２５μＬの残留容量を残した。次に、化合物プレートからのウェルあたり２５μＬを、各細胞プレートに移した。混合物を、室温／周囲条件で３０分間インキュベートした。
７）化合物を含有する細胞プレートを、電流制御増幅器を使用してＥ－ＶＩＰＲ上で読み取り、対称二相波形を使用して刺激波パルスを送達した。ユーザープログラミング電気刺激プロトコルは１．２５～４アンペアであり、４～６ミリ秒のパルス幅（電極の組成に依存）が１０Ｈｚで１０秒間送達された。刺激前記録を各ウェルに対して０．５秒間実行し、非刺激強度ベースラインを得た。刺激波形に続いて、０．５秒の刺激後記録を行い、静止状態への緩和を試験した。すべてのＥ－ＶＩＰＲ応答を、２００Ｈｚの取得レートで測定した。
データ分析：
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて測定した発光強度の正規化比として報告した。時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得た比として報告した：
データを、初期（Ｒｉ）比及び最終（Ｒｆ）比を計算することによってさらに削減した。これらは、刺激前期間のうちの一部またはすべての間の平均比の値、ならびに刺激期間の間の試料ポイントの間の平均比の値であった。次に、蛍光比（Ｒｆ／Ｒｉ）を計算し、時間の関数として報告した。
対照応答を、陽性対照の存在下で、及び薬理学的因子の非存在下で（ＤＭＳＯビヒクル陰性対照）アッセイを実行することによって得た。陰性対照（Ｎ）及び陽性対照（Ｐ）に対する応答を、上記のとおりに計算した。化合物アンタゴニスト％活性Ａを、以下のとおりに定義した：
式中、Ｘは、試験化合物の応答比である。この分析プロトコルを使用して、用量反応曲線をプロットし、以下の表１及び２に報告するように、本発明のさまざまな化合物についてＩＣ５０値を生成した。
式中、Ｘは、試験化合物の応答比である。この分析プロトコルを使用して、用量反応曲線をプロットし、以下の表１及び２に報告するように、本発明のさまざまな化合物についてＩＣ５０値を生成した。
当業者に明らかであるように、本明細書に記載の実施形態の多くの改変及び変形を、範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に記載されている特定の実施形態は、単なる例として提供されている。
Claims (116)
- 式（Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ２ａであり；
Ｘ４ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ４ａであり；
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ５ａであり；
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、またはＣ－Ｒ６ａであり；
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ３ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ３ｃであり；
Ｘ４ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ４ｃであり；
Ｘ５ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ５ｃであり；
Ｘ６ｃは、ＮまたはＣ－Ｒ６ｃであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、前記シクロアルキルは、１－２個のハロで必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、結合またはＯであり；
Ｌ２は、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちＮまたはＮ＋－Ｏ－であるものが２つを超えないことを条件とし；かつ
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちＮであるものが１つを超えないことを条件とする、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ２ａはＣ－Ｒ２ａであり；
Ｘ５ａはＣ－Ｒ５ａであり；
Ｘ６ａはＣ－Ｒ６ａであり；
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり；
Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり；
Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり；
Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、式（Ｉ－Ａ）
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ）
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Ｘ４ａがＣ－Ｒ４ａであり、Ｒ４ａがＨまたはハロである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ４ａがＮである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各ＲがＨまたはＣＨ３である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各ＲがＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ２ａがＣ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ２ａがＣ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、Ｈである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ５ａがＣ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ５ａがＣ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが、Ｈである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ６ａがＣ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａが、Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ６ａがＣ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａが、Ｈである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２がそれぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２がそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４ｂ１がＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ２がＨである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４ｂ１がＨであり、Ｒ４ｂ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４ｂ１がＣＨ３であり、Ｒ４ｂ２がＨである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４ｂ１がＨであり、Ｒ４ｂ２がＣＨ３である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２がそれぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２がそれぞれ独立してＨ、ＣＨ３、またはＣＦ３である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５ｂ１がＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５ｂ２がＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５ｂ１がＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５ｂ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５ｂ１がＣＨ３であり、Ｒ５ｂ２がＣＦ３である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５ｂ１がＣＦ３であり、Ｒ５ｂ２がＣＨ３である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２ｃが、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ３ｃがＣ－Ｒ３ｃである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ３ｃがＨ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ４ｃがＣ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃがＨ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４ｃがハロである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ５ｃがＣ－Ｒ５ｃであり、Ｒ５ｃがＨまたはハロである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５ｃがＨである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｘ６ｃがＣ－Ｒ６ｃであり、Ｒ６ｃがＨまたはハロである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ６ｃがＨである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が表Ａから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が表Ｂまたは表Ｃから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記化合物が結晶性固体形態である、請求項４０に記載の化合物。
- 前記化合物が、式
を有する、請求項４０に記載の化合物。 - 前記化合物が結晶性固体形態である、請求項４２に記載の化合物。
- 前記結晶性固体形態が形態Ａである、請求項４３に記載の化合物。
- 形態Ａが、９．９、１３．９、１５．７、及び１９．０の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４４に記載の化合物。
- 形態Ａが、融解開始が１８６℃で１８７℃にピークを伴うＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項４４または４５に記載の化合物。
- 前記結晶性固体形態が形態Ｂである、請求項４３に記載の化合物。
- 形態Ｂが、１２．８、１４．１、１５．２、１８．５、及び２０．３の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４７に記載の化合物。
- 形態Ｂが、１７２．５、１７２．１、１６８．５、１６８．３、１６８．０、１５１．５、１４８．３、１４７．８、１２７．７、１２２．７、１１６．６、１１５．１、１１０．６、８６．５、８０．２、６３．２、４４．３、２３．０、及び１３．１ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、または－１３７．１及び－１５２．８ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項４７または４８に記載の化合物。
- 形態Ｂが、融解開始が１８２℃で１８３℃にピークを伴うＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の化合物。
- 形態Ｂが、３５０１、３３５６、１６８４、１５６５、１５０５、及び１１２２ｃｍ－１にピークを有するＩＲスペクトルを特徴とする、請求項４７～５０のいずれか１項に記載の化合物。
- 形態Ｂが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、斜方晶系を特徴とする、請求項４７～５１のいずれか１項に記載の化合物。
- 形態Ｂが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｐ２１２１２１空間群を特徴とする、請求項５２に記載の化合物。
- 形態Ｂが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞：ａ＝７．３９２９（２）Å；ｂ＝１４．５８２７（４）Å；ｃ＝１８．９３１２（６）Å；α＝９０°；β＝９０°；及びγ＝９０°を特徴とする、請求項５２または５３に記載の化合物。
- 請求項４７～５４のいずれか１項に記載の化合物であって、形態Ｂが、前記化合物を酢酸エチルに溶解し、次に、貧溶媒としてｎ－ヘプタンを加えることにより前記化合物を結晶化することによって得られ得る、化合物。
- 前記化合物が、式
を有する、請求項４０に記載の化合物。 - 前記化合物が結晶性固体形態である、請求項５６に記載の化合物。
- 前記結晶性固体形態が形態Ａである、請求項５７に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、斜方晶系を特徴とする、請求項５８に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｉ２２２空間群を特徴とする、請求項５８または５９に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞：ａ＝１２．０１７２（５）Å；ｂ＝１５．６６８２（６）Å；ｃ＝２４．１４０６（１１）Å；α＝９０°；β＝９０°；及びγ＝９０°を特徴とする、請求項５８～６０のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式
を有する、請求項４０に記載の化合物。 - 前記化合物が結晶性固体形態である、請求項６２に記載の化合物。
- 前記結晶性固体形態が形態Ａである、請求項６３に記載の化合物。
- 形態Ａが、１０．１、１３．７、１４．１、１６．３、及び２０．０の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項６４に記載の化合物。
- 前記結晶性固体形態が形態Ｂである、請求項６３に記載の化合物。
- 形態Ｂが、６．８、１３．２、１６．１、２０．６、及び２１．３の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項６６に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、単斜晶系を特徴とする、請求項６４または６５に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｐ２１空間群を特徴とする、請求項６４、６５、及び６８のいずれか１項に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞：ａ＝１２．０８６３（２）Å；ｂ＝７．４８３１０（１０）Å；ｃ＝２３．９９０４（４）Å；α＝９０°；β＝９０．０１３０（１０）°；及びγ＝９０°を特徴とする、請求項６４、６５、６８、及び６９のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式
を有する、請求項４０に記載の化合物。 - 前記化合物が結晶性固体形態である、請求項７１に記載の化合物。
- 前記結晶性固体形態が形態Ａである、請求項７２に記載の化合物。
- 形態Ａが、１３．７、１５．２、及び１８．２の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項７３に記載の化合物。
- 形態Ａが、１７１．４、１４１．６、１１８．０、１１２．２、２３．０、及び１１．６ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、または－７４．６、－１４１．５、及び－１５４．６ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項７３または７４に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、単斜晶系を特徴とする、請求項７３～７５のいずれか１項に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｐ２１空間群を特徴とする、請求項７３～７６のいずれか１項に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞：ａ＝１１．２２６６（３）Å；ｂ＝７．３９４８（２）Å；ｃ＝１３．１４３２（４）Å；α＝９０°；β＝１００．３９８０（１）°；及びγ＝９０°を特徴とする、請求項７３～７７のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式
を有し、
実施例６、ステップ７に記載されるように、ラセミジアステレオマーの混合物（５位でのエピマー）がＳＦＣによって分離されるとき、前記化合物が、第３の溶出異性体の絶対立体化学を有する、請求項４０に記載の化合物。 - 前記化合物が結晶性固体形態である、請求項７９に記載の化合物。
- 前記結晶性固体形態が形態Ａである、請求項８０に記載の化合物。
- 形態Ａが、９．２、１０．４、及び１５．７の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項８１に記載の化合物。
- 形態Ａが、１６７．７、１２６．０、１１５．９、４３．５、及び２０．３ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、または－８２．２、－８３．１、－１１１．７、及び－１１４．４ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項８１または８２に記載の化合物。
- 前記化合物が、式
を有する、請求項４０に記載の化合物。 - 前記化合物が結晶性固体形態である、請求項８４に記載の化合物。
- 前記結晶性固体形態が形態Ａである、請求項８５に記載の化合物。
- 形態Ａが、１７．２、１９．３、及び２２．３の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項８６に記載の化合物。
- 形態Ａが、１７１．１、１４９．３、１２３．３、４１．６、及び２０．０ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、または－７８．２、－１１３．５、及び－１１５．１ｐｐｍの化学シフトにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項８６または８７に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、単斜晶系を特徴とする、請求項８６～８８のいずれか１項に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、Ｐ２１空間群を特徴とする、請求項８６～８９のいずれか１項に記載の化合物。
- 形態Ａが、単結晶Ｘ線分析によって決定されるように、以下の寸法の単位胞：ａ＝７．８６６１（３）Å；ｂ＝７．９１６７（３）Å；ｃ＝１６．８７７７（７）Å；α＝９０°；β＝９８．４８７（２）°；及びγ＝９０°を特徴とする、請求項８６～９０のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式
を有し、
実施例７、ステップ１１に記載されるように、エナンチオマーのラセミ混合物がＳＦＣによって分離されるとき、前記化合物が、第２の溶出異性体の絶対立体化学を有する、請求項４０に記載の化合物。 - 前記化合物が結晶性固体形態である、請求項９２に記載の化合物。
- 前記結晶性固体形態が形態Ａである、請求項９３に記載の化合物。
- 形態Ａが、６．８、７．９、及び１３．８の角度（２シータ±０．２度）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項９４に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項４０～９５のいずれか１に記載の化合物、及び１つもしくはそれより多くの薬学的に許容される担体もしくはビヒクルを含む医薬組成物。
- 請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項４０～９５のいずれか１に記載の化合物及び１つもしくはそれより多くの薬学的に許容される担体もしくはビヒクルを含む医薬組成物。
- 対象の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項４０～９５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９６もしくは９７に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記電位依存性ナトリウムチャネルがＮａＶ１．８である、請求項９８に記載の方法。
- 慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項４０～９５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９６もしくは９７に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記方法が、神経障害性疼痛の前記対象を治療するかまたはその重症度を軽減することを含む、請求項１００に記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が、ヘルペス後神経痛を含む、請求項１０１に記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が、小径線維ニューロパチーまたは特発性小径線維ニューロパチーを含む、請求項１０１に記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害を含む、請求項１０１に記載の方法。
- 前記方法が、筋骨格系疼痛の前記対象を治療するかまたはその重症度を軽減することを含む、請求項１００に記載の方法。
- 前記筋骨格系疼痛が、変形性関節症疼痛を含む、請求項１０５に記載の方法。
- 前記方法が、急性疼痛の前記対象を治療するかまたはその重症度を軽減することを含む、請求項１００に記載の方法。
- 前記急性疼痛が、急性術後疼痛を含む、請求項１０７に記載の方法。
- 前記方法が、術後疼痛の前記対象を治療するかまたはその重症度を軽減することを含む、請求項１００に記載の方法。
- 前記術後疼痛が、バニオン切除疼痛を含む、請求項１０９に記載の方法。
- 前記術後疼痛が、ヘルニア縫合疼痛を含む、請求項１０９に記載の方法。
- 前記術後疼痛が、腹壁形成術疼痛を含む、請求項１０９に記載の方法。
- 前記方法が、内臓痛の前記対象を治療するかまたはその重症度を軽減することを含む、請求項１００に記載の方法。
- 疼痛の対象を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、有効量の請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項４０～９５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９６もしくは９７に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物、前記薬学的に許容される塩または前記医薬組成物による治療と同時に、治療前に、または治療後に投与される１つもしくはそれより多くの追加の治療剤で前記対象を治療する、請求項９７～１１４のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項４０～９５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９６もしくは９７に記載の医薬組成物の、医薬としての使用。
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