JP2020100564A - リードスルー誘導剤およびその医薬用途 - Google Patents

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滋充 武田
Shigemitsu Takeda
滋充 武田
弘明 白波瀬
Hiroaki Shirahase
弘明 白波瀬
俊輔 高嶋
Shunsuke Takashima
俊輔 高嶋
達哉 北尾
Tatsuya Kitao
達哉 北尾
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Abstract

【課題】新規なリードスルー誘導剤を提供する。【解決手段】本発明は、一般式（Ｉ）：［式中の各記号は、明細書に記載のとおりである。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。本発明によれば、上記化合物がリードスルー活性を有しているため、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、ムコ多糖症、セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病等のナンセンス変異型遺伝子疾患の予防または治療剤として有用な医薬を提供することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、ナンセンス変異により生じる未熟終止コドンに対してリードスルー活性を示す新規化合物またはその薬理上許容される塩に関する。また、本発明は、ナンセンス変異に基づく遺伝性疾患、例えば、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、ムコ多糖症、セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病などの予防または治療のために有用な当該化合物またはその薬理上許容される塩に関する。さらに、本発明は、当該化合物またはその薬理上許容される塩を含有してなる医薬組成物に関する。
遺伝情報を担うＤＮＡは、４種の塩基、アデニン、チミン、グアニン、シトシンより構成され、これらの組み合わせによる３塩基配列が、２０種アミノ酸のいずれかをコードしている。しかし、３塩基配列の内、ＴＡＡ、ＴＡＧ、ＴＧＡはいずれのアミノ酸にも対応しない終始コドンとなっている。蛋白質をコードしたＤＮＡはｍＲＮＡに転写され、細胞質に移行して、リボゾームに結合し、翻訳すなわちタンパク合成が生じる。正常のＤＮＡおよびｍＲＮＡでは、終始コドンにより、翻訳すなわちタンパク合成が終了する。ナンセンス変異型遺伝子疾患では、ＤＮＡ上の本来アミノ酸をコードしている３塩基配列が変異により未熟終止コドンとなり、翻訳すなわちタンパク合成が中断され、本来の機能を有する完全長タンパク質が合成されず、種々の生理機能が障害され発病する。ナンセンス変異型遺伝子疾患は、２４００種類以上とも言われ、代表的な遺伝子疾患としては、男児に見られるデュシェンヌ型筋ジストロフィーやライソゾーム病の一種であるムコ多糖症などが挙げられる。デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、筋線維鞘におけるジストロフィンタンパク質の欠如に起因する疾患で、進行性の随意筋力低下を特徴とする。当該疾患では、Ｘ染色体中に存在する筋ジストロフィー遺伝子上に変異が生じ、該変異により未熟終止コドンとなり、翻訳がその変異部位で中断・終了してしまうことにより正常なジストロフィンタンパク質の発現が阻害される。その結果、ジストロフィンタンパク質が欠如し、筋ジストロフィーが起こる。また、Ｉ型ムコ多糖症は、ムコ多糖分解酵素α−L−イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードする遺伝子のナンセンス変異により、ＩＤＵＡが欠損し、体内にムコ多糖が蓄積し、骨関節病変、皮膚・結合組織病変、中枢神経障害、呼吸器・循環器・消化器など、全身性の多様な障害を引き起こす疾患である。
ナンセンス変異により未熟終止コドンが生じ特定のタンパク質が欠如している患者に特定の化合物を投与した際に、当該化合物がリボソームに作用し、リボソームが終止コドンを読み越えて翻訳を行う現象が見られる。このとき、終始コドンはアミノ酸コドンとして読み取られるが、必ずしも正常蛋白質と同一のアミノ酸が挿入されるわけではない。しかし、一種のアミノ酸が異なっても蛋白質の機能が大きく損なわれることはないので、機能が正常化することになる。この現象を、リードスルーという。ナンセンス変異型遺伝子疾患の治療におけるリードスルー活性を有する化合物の有用性が報告されている。このようなリードスルー活性を有する化合物としては、例えば、特許文献１には、ジペプチド系抗生物質であるネガマイシンがリードスルー活性を有することが記載されており、ネガマイシンを筋ジストロフィーモデルマウスに投与した場合にジストロフィンタンパク質の発現が回復することが報告されている。特許文献２には、パロモマイシン由来アミノグリコシド系抗生物質類が、リードスルー活性を示し、遺伝子疾患の治療において有用であると記載されている。非特許文献１には、アミノグリコシド系抗生物質であるゲンタマイシンをデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者に投与した場合に、ジストロフィンタンパク質が蓄積することが記載されている。また、非特許文献２には、嚢胞性線維症患者の気道上皮にゲンタマイシンを局所投与することにより、典型的な電気生理学的異常を正常化できることが記載されている。さらに、特許文献３には、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸誘導体が記載され、特許文献４には、ピリミド[４，５−Ｂ]キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン誘導体が、特許文献５には、ピリドピリミジンジオン誘導体が記載され、また、特許文献６には、ナフチリジンジオン誘導体がリードスルー活性を有することが記載されている。非特許文献３、４には、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸誘導体３-［５-（２-フルオロフェニル）-［１，２，４］-オキサジアゾール-３-イル］安息香酸がデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者およびモデルマウスにおいて、ジストロフィンタンパク質を増加させることが記載されている。しかし、ゲンタマイシンは、他のアミノグリコシド系抗生物質と同様に、腎毒性および耳毒性が顕著であり、また、ネガマイシンは抗菌活性も高く耐性菌の発生が懸念される。これらの副作用を考慮すると、強力なリードスルー活性を選択的に有し、副作用の少ないナンセンス変異型遺伝子疾患の治療薬を提供することが望まれている。
国際公開第２００２／１０２３６１号 国際公開第２００７／１１３８４１号 国際公開第２００４／０９１５０２号 国際公開第２０１４／０９１４４６号 国際公開第２０１５／１８６０６１号 国際公開第２０１５／１８６０６３号
Acta.Myol.,22,15-21(2003) N.Engl.J.Med.,349,1433-1441(2003) PLoS One, 8(12), e81302(2013) Nature, 447, 87-91(2007)
本発明の課題は、リードスルー活性を有し、かつ安全性が高く経口投与が可能な新規化合物を提供することである。さらには、当該化合物を含むナンセンス変異型遺伝子疾患の治療薬を提供することである。
本発明者らは、かかる状況下、鋭意検討を重ねた結果、強いリードスルー促進作用を示し、ナンセンス変異型遺伝子疾患の予防若しくは治療薬になり得る優れた化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下を提供する。
［１］一般式（Ｉ）：
［式中、
環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基または６員の単環式含窒素複素環基を示し；
Ｘは、単結合、さらに置換されていてもよい二価の４ないし７員の単環式複素環基またはさらに置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基を示し；および
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アリール基または複素環基を示す。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）。
［２］環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基であり、
Ｘが、単結合またはさらに置換されていてもよい二価の５または６員の単環式芳香族複素環基であり、ならびに
環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基、５または６員の単環式複素環基あるいは８ないし１４員の縮合複素環基である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［３］環Ａが、さらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｘが、単結合またはさらに置換されていてもよい二価の５員の単環式芳香族複素環基であり、ならびに
環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基または８ないし１４員の縮合芳香族複素環基である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［４］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［５］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有するリードスルー誘導剤。
［６］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有するナンセンス変異型遺伝子疾患の予防または治療剤。
［７］ナンセンス変異型遺伝子疾患が、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、ムコ多糖症、セロイドリポフスチン症またはニーマンピック病である、［６］に記載の剤。
本発明の化合物（Ｉ）は、強力なリードスルー活性を有し、医薬品として有用である。また、本発明によれば、化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物を提供することができ、該医薬組成物は、特に、ナンセンス変異に起因する遺伝性の疾患（例えば、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、ムコ多糖症、セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病等）の治療および／または予防に極めて有用である。
以下に本発明ついて詳細に説明する。
本明細書中、化合物の標記に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐鎖状の一価の飽和炭化水素基を意味する。該「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、４−メチルペンチル、へキシル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキル」は、炭素数が３〜８の飽和炭化水素環から誘導される一価の基を意味する。また、該Ｃ３−８シクロアルキルは、架橋していてもよい。該「Ｃ３−８シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル」は、前記「Ｃ１−６アルキル」に前記「Ｃ３−８シクロアルキル」が置換した一価の基を意味する。該「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、炭素数が２〜６の直鎖状または分岐鎖状の一価の炭化水素基を意味する。該「Ｃ２−６アルケニル」としては、例えば、ビニル、１−プロペニル（アリル）、２−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ブテン−２−イル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテン−２−イル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ペンテン−２−イル、２−ペンテン−３−イル、４−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、ブタジエニル（例、ブタ−１，３−ジエン−１−イル）、ペンタジエニル（例、ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、炭素数が２〜６の直鎖状または分岐鎖状の一価の炭化水素基を意味する。該「Ｃ２−６アルキニル」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルキニレン」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、炭素数が２〜６の直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素基を意味する。該「Ｃ２−６アルキニレン」としては、例えば、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン、３−メチル−２−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン、４−ペンチニレン、４−メチル−１−ペンチニレン等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ１−６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。該「Ｃ１−６アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルスルファニル」は、硫黄原子に前記「Ｃ１−６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルスルファニル基を意味する。該「Ｃ１−６アルキルスルファニル」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、ネオペンチルスルファニル、１−エチルプロピルスルファニル、へキシルスルファニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基に前記「Ｃ１−６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルスルフィニル基を意味する。該「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、へキシルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」は、スルホニル基に前記「Ｃ１−６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基を意味する。該「Ｃ１−６アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、へキシルスルホニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ１−６アルキルスルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、イソペンチルスルホニルオキシ、ネオペンチルスルホニルオキシ、１−エチルプロピルスルホニルオキシ、へキシルスルホニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」は、アミノ基に１個または２個の前記「Ｃ１−６アルキル」基が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、へキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」は、カルバモイル基に１個または２個の前記「Ｃ１−６アルキル」基が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、ネオペンチルカルバモイル、へキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基」は、チオカルバモイル基に１個または２個の前記「Ｃ１−６アルキル」基が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基」としては、例えば、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル、イソプロピルチオカルバモイル、ブチルチオカルバモイル、イソブチルチオカルバモイル、ペンチルチオカルバモイル、イソペンチルチオカルバモイル、ネオペンチルチオカルバモイル、へキシルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジイソプロピルチオカルバモイル、ジブチルチオカルバモイル、ジペンチルチオカルバモイル、ジヘキシルチオカルバモイル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル」は、硫黄原子に前記「Ｃ３−８シクロアルキル」基が結合した基を意味する。該「Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル」としては、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘプチルスルファニル、シクロオクチルスルファニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル」は、スルフィニル基に前記「Ｃ３−８シクロアルキル」基が結合した基を意味する。該「Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル」としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニル、シクロオクチルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基に前記「Ｃ３−８シクロアルキル」基が結合した基を意味する。該「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル」としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルスルホニルオキシ、シクロブチルスルホニルオキシ、シクロペンチルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ、シクロヘプチルスルホニルオキシ、シクロオクチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ」は、アミノ基に１個または２個の前記「Ｃ３−８シクロアルキル」基が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ」としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミノ等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ１−６アルコキシ」基が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ−カルボニル基を意味する。該「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、１−エチルプロピルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書において、「アリール」は、炭素数が６〜１４の一価の芳香族炭化水素基を意味する。該「アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アセナフチレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル等のＣ６−１４アリール基が挙げられる。中でも、Ｃ６−１０アリール基が好ましく、フェニルが特に好ましい。
本明細書において、「アリールオキシ」は、酸素原子に前記「アリール」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールオキシ」としては、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ（例、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）、アセナフチレニルオキシ、アズレニルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ６−１４アリールスルファニル」は、硫黄原子に前記「Ｃ６−１４アリール」基が結合した基を意味する。該「Ｃ６−１４アリールスルファニル」としては、例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル、アセナフチレニルスルファニル、アズレニルスルファニル、アントリルスルファニル、フェナントリルスルファニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ６−１４アリールスルフィニル」は、スルフィニル基に前記「Ｃ６−１４アリール」基が結合した基を意味する。該「Ｃ６−１４アリールスルフィニル」としては、例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、アセナフチレニルスルフィニル、アズレニルスルフィニル、アントリルスルフィニル、フェナントリルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ６−１４アリールスルホニル」は、スルホニル基に前記「Ｃ６−１４アリール」基が結合した基を意味する。該「Ｃ６−１４アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アセナフチレニルスルホニル、アズレニルスルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ６−１４アリールスルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ、アセナフチレニルスルホニルオキシ、アズレニルスルホニルオキシ、アントリルスルホニルオキシ、フェナントリルスルホニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ」は、アミノ基に１個または２個の前記「Ｃ６−１４アリール」基が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ」としては、例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アセナフチレニルアミノ、アズレニルアミノ、アントリルアミノ、フェナントリルアミノ、ジフェニルアミノ等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」は、カルバモイル基に１個または２個の前記「Ｃ６−１４アリール」基が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」としては、例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、アセナフチレニルカルバモイル、アズレニルカルバモイル、アントリルカルバモイル、フェナントリルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基」は、チオカルバモイル基に１個または２個の前記「Ｃ６−１４アリール」基が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基」としては、例えば、フェニルチオカルバモイル、ナフチルチオカルバモイル、アセナフチレニルチオカルバモイル、アズレニルチオカルバモイル、アントリルチオカルバモイル、フェナントリルチオカルバモイル、ジフェニルチオカルバモイル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ６−１４アリール」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ６−１４アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、アセナフチレニルカルボニル、アズレニルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ６−１４アリールオキシ」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、アセナフチレニルオキシカルボニル、アズレニルオキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシ、アセナフチレニルオキシカルボニルオキシ、アズレニルオキシカルボニルオキシ、アントリルオキシカルボニルオキシ、フェナントリルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルキル」は、前記「Ｃ１−６アルキル」に前記「アリール」基が置換した一価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルキル」としては、例えば、ベンジル、ナフチルメチル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル等が挙げられる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルコキシ」は、酸素原子に前記「アリールＣ１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルコキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、１−フェニルプロピルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルキルスルファニル」は、硫黄原子に前記「アリールＣ１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルキルスルファニル」としては、例えば、ベンジルスルファニル、ナフチルメチルスルファニル、２−フェニルエチルスルファニル、１−フェニルエチルスルファニル、１−フェニルプロピルスルファニル等が挙げられる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基に前記「アリールＣ１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルキルスルフィニル」としては、例えば、ベンジルスルフィニル、ナフチルメチルスルフィニル、２−フェニルエチルスルフィニル、１−フェニルエチルスルフィニル、１−フェニルプロピルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルキルスルホニル」は、スルホニル基に前記「アリールＣ１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルキルスルホニル」としては、例えば、ベンジルスルホニル、ナフチルメチルスルホニル、２−フェニルエチルスルホニル、１−フェニルエチルスルホニル、１−フェニルプロピルスルホニル等が挙げられる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルキルスルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「アリールＣ１−６アルキルスルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルキルスルホニルオキシ」としては、例えば、ベンジルスルホニルオキシ、ナフチルメチルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、１−フェニルエチルスルホニルオキシ、１−フェニルプロピルスルホニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−アリールＣ１−６アルキルアミノ」は、アミノ基に１個または２個の前記「アリールＣ１−６アルキル」基が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−アリールＣ１−６アルキルアミノ」としては、例えば、ベンジルアミノ、ナフチルメチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、１−フェニルプロピルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−アリールＣ１−６アルキル−カルバモイル」は、カルバモイル基に１個または２個の前記「アリールＣ１−６アルキル」基が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−アリールＣ１−６アルキル−カルバモイル」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、ナフチルメチルカルバモイル、２−フェニルエチルカルバモイル、１−フェニルエチルカルバモイル、１−フェニルプロピルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−アリールＣ１−６アルキル−チオカルバモイル」は、チオカルバモイル基に１個または２個の前記「アリールＣ１−６アルキル」基が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−アリールＣ１−６アルキル−チオカルバモイル」としては、例えば、ベンジルチオカルバモイル、ナフチルメチルチオカルバモイル、２−フェニルエチルチオカルバモイル、１−フェニルエチルチオカルバモイル、１−フェニルプロピルチオカルバモイル、ジベンジルチオカルバモイル等が挙げられる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル」は、カルボニルに前記「アリールＣ１−６アルコキシ」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボニル、１−フェニルエチルオキシカルボニル、１−フェニルプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ナフチルメチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルキル−カルボニル基」は、カルボニルに前記「アリールＣ１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルキル−カルボニル」としては、例えば、ベンジルカルボニル、ナフチルメチルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、１−フェニルエチルカルボニル、１−フェニルプロピルカルボニル等が挙げられる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」は、酸素原子に前記「アリールＣ１−６アルキル−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンジルカルボニルオキシ、ナフチルメチルカルボニルオキシ、２−フェニルエチルカルボニルオキシ、１−フェニルエチルカルボニルオキシ、１−フェニルプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する３〜１４員（単環、２環または３環系）複素環基を意味し、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書において、「芳香族複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する一価または二価のの５〜１４員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を意味する。本発明における縮合芳香族複素環基は２または３環系であり、複数の環にヘテロ原子を有していてもよい。単環式芳香族複素環基としては、５または６員環基が挙げられ、縮合芳香族複素環基としては、該基を構成する各環が５または６員環である基が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル等の５または６員の単環式芳香族複素環基、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル（例、５−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル、ナフチリジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、カルバゾリル、ジベンゾチオフェニル等の８ないし１４員縮合芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書において、「非芳香族複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する一価または二価の３〜１４員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を意味する。本発明における縮合非芳香族複素環基は２または３環系であり、両環にヘテロ原子を有していてもよい。単環式非芳香族複素環基としては、３〜９員環基（好ましくは、４〜７員環基）が挙げられ、縮合非芳香族複素環基としては、該基を構成する各環が５または６員環である基が挙げられる。該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキセタニル（例、３−オキセタニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジル（例、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、ジオキサニル（例、１，４−ジオキサン−２−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、アゾナニル（例、１−アゾナニル、２−アゾナニル、３−アゾナニル、４−アゾナニル、５−アゾナニル）、ピペラジニル（例、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル）、ジアゼピニル（例、１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−２−イル、１，４−ジアゼピン−５−イル、１，４−ジアゼピン−６−イル）、ジアゾカニル（例、１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル）、モルホリニル（例、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４−チオモルホリニル）、２−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル等の３ないし９員の単環式非芳香族複素環基、ベンゾピラニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル（例、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）等の８ないし１４員の縮合非芳香族複素環基等が挙げられる。
本明細書において、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書において、「複素環カルボニル」は、カルボニルに前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環カルボニル」の好適な例としては、例えば、モルホリノカルボニル、ピぺリジノカルボニル等が挙げられる。
本明細書において、「複素環カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「複素環カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環カルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルオキシ、ピぺリジン−４−イルカルボニルオキシ、ピロリジン−２−イルカルボニルオキシ、アゼチジン−３−イルカルボニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、１−メチルブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル、３，３−ジメチルブチリル、１−エチルブチリル、４−メチルヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ」としては、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、イソペンタノイルオキシ、１−メチルブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、イソヘキサノイルオキシ、３，３−ジメチルブチリルオキシ、１−エチルブチリルオキシ、４−メチルヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「アリール−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「アリール−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリール−カルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、ベンゾイルオキシ等のＣ６−１４アリール−カルボニルオキシが挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、イソペンチルオキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ、へキシルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロヘプチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基」が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「複素環Ｃ１−６アルキル」は、前記「Ｃ１−６アルキル」に前記「複素環基」が置換した一価の基を意味する。該「複素環Ｃ１−６アルキル」の好適な例としては、例えば、アゼチジン−１−イルメチル、モルフホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル等が挙げられる。
本明細書において、「複素環オキシ」は、酸素原子に前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環オキシ」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「複素環スルファニル」は、硫黄原子に前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環スルファニル」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルスルファニル等が挙げられる。
本明細書において、「複素環スルフィニル」は、スルフィニル基に前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環スルフィニル」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書において、「複素環スルホニル」は、スルホニル基に前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環スルホニル」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルスルホニル等が挙げられる。
本明細書において、「複素環スルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「複素環スルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環スルホニルオキシ」としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルスルホニルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「複素環オキシカルボニル」は、カルボニルに前記「複素環オキシ基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環オキシカルボニル」としては、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−複素環アミノ」は、アミノ基に１個または２個の前記「複素環基」が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−複素環アミノ」としては、例えば、ピロリジニルアミノ、ピペリジルアミノ等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−複素環カルバモイル」は、カルバモイル基に１個または２個の前記「複素環基」が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−複素環カルバモイル」としては、例えば、ピロリジニルカルバモイル、ピペリジルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ−複素環チオカルバモイル」は、チオカルバモイル基に１個または２個の前記「複素環基」が置換した一価の基を意味する。該「モノまたはジ−複素環チオカルバモイル」としては、例えば、ピロリジニルチオカルバモイル、ピペリジルチオカルバモイル等が挙げられる。
本明細書において、「複素環オキシカルボニルオキシ」は、複素環部分が前記「複素環基」である「複素環オキシカルボニルオキシ」を意味する。該「複素環オキシカルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
以下では、本発明の化合物（Ｉ）に包含される態様について順に説明する。
式（Ｉ）における環Ａ、Ｘおよび環Ｂの定義における、「さらに置換されていてもよい」の各基の置換基としては、下記置換基群αから選択される置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
（置換基群α）
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
カルボキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
オキソ基；
チオキソ基；
Ｃ１−６アルキル基；
Ｃ２−６アルケニル基；
Ｃ２−６アルキニル基；
Ｃ３−８シクロアルキル基；
Ｃ６−１４アリール基；
アリールＣ１−６アルキル基；
複素環Ｃ１−６アルキル基；
Ｃ１−６アルコキシ基；
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基；
アリールＣ１−６アルコキシ基；
複素環基；
複素環オキシ基；
ホルミル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基；
Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
アリールＣ１−６アルキル−カルボニル基；
複素環カルボニル基；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基；
Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基；
アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
複素環オキシカルボニル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ基；
Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基；
アリールＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
複素環カルボニルオキシ基；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基；
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基；
Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニルオキシ基；
アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基；
複素環オキシカルボニルオキシ基；
スルファニル基；
Ｃ１−６アルキルスルファニル基；
Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基；
Ｃ６−１４アリールスルファニル基；
アリールＣ１−６アルキルスルファニル基；
複素環スルファニル基；
スルフィノ基；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基；
Ｃ６−１４アリールスルフィニル基；
アリールＣ１−６アルキルスルフィニル基；
複素環スルフィニル基；
スルホ基；
Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基；
Ｃ６−１４アリールスルホニル基；
アリールＣ１−６アルキルスルホニル基；
複素環スルホニル基；
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；
Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルオキシ基；
Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基；
アリールＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；
複素環スルホニルオキシ基；
アミノ基；
モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基；
モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基；
モノまたはジ−アリールＣ１−６アルキルアミノ基；
モノまたはジ−複素環アミノ基；
カルバモイル基；
モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基；
モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
モノまたはジ−アリールＣ１−６アルキル−カルバモイル基；
モノまたはジ−複素環カルバモイル基；
チオカルバモイル基；
モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基；
モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−チオカルバモイル基；
モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基；
モノまたはジ−アリールＣ１−６アルキル−チオカルバモイル基；または
モノまたはジ−複素環チオカルバモイル基。
上記置換基は、さらに上記置換基で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。当該置換基はまたさらにＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホルミル基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基等（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホルミル基、アミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、複素環基、アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基等）で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基または６員の単環式含窒素複素環基（例、ピリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等）を示す。
環Ａは、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基であり、より好ましくは、さらに置換されていてもよいフェニル基である。
環Ａの好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)オキソ基、および
(f)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（好ましくはメチルスルファニル）、
(5)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、
(6)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)アリールＣ１−６アルキル基、および
(e)複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(9)シアノ基、
(10)カルボキシ基、
(11)ヒドロキシ基、
(12)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(c)Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
(d)ホルミル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(13)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基である。
環Ａのより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)オキソ基、および
(d)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)フェニル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(6)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(7)シアノ基、
(8)カルボキシ基、
(9)ヒドロキシ基、
(10)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(c)Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
(d)ホルミル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(11)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基である。
環Ａの特に好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基、
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、および
(3)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で、さらに置換されていてもよいフェニル基である。
Ｘは、単結合、さらに置換されていてもよい二価の４ないし７員の単環式複素環基（例、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等から誘導される二価の基）またはさらに置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基（例、エチニレン基）を示す。
Ｘは、好ましくは、単結合、またはさらに置換されていてもよい二価の５または６員の単環式芳香族複素環基（例、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基等から誘導される二価の基）であり、より好ましくは、単結合、またはさらに置換されていてもよい二価の５員の単環式芳香族複素環基（例、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基等から誘導される二価の基）である。
Ｘの好適な具体例は、単結合、または
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)オキソ基、および
(f)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(6)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)アリールＣ１−６アルキル基、および
(e)複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(7)シアノ基、
(8)カルボキシ基、
(9)ヒドロキシ基、
(10)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(c)Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
(d)ホルミル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(11)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で、さらに置換されていてもよい二価の５または６員の単環式芳香族複素環基（例、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基等から誘導される二価の基）である。
Ｘのより好適な具体例は、単結合、または
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)オキソ基、および
(d)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)フェニル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(5)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(6)シアノ基、
(7)カルボキシ基、
(8)ヒドロキシ基、および
(9)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で、さらに置換されていてもよい二価の５または６員の単環式芳香族複素環基（例、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル、ピラジニル基等から誘導される二価の基）である。
Ｘの特に好適な具体例は、単結合、または
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基、
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(4)カルバモイル基、
(5)シアノ基、および
(6)カルボキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で、さらに置換されていてもよい二価の５員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基から誘導される二価の基）である。
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アリール基（例、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基等）または複素環基を示す。
環Ｂは、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５または６員の単環式複素環基（例、ピリジル基、ピラジニル基）あるいは８ないし１４員の縮合複素環基（例、ピラゾロピリジル基、キノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリドピラジニル基等）であり、より好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基または８ないし１４員の縮合芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジル基、キノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリドピラジニル基等）である。
環Ｂの好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)オキソ基、
(f)シアノ基、および
(g)複素環基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（好ましくはメチルスルファニル）、
(5)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、
(6)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)アリールＣ１−６アルキル基、および
(e)複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(9)シアノ基、
(10)カルボキシ基、
(11)ヒドロキシ基、
(12)オキソ基、
(13)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(c)Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
(d)ホルミル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(14)ニトロ基、および
(15)複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５または６員の単環式複素環基（例、ピリジル基、ピラジニル基）あるいは８ないし１４員の縮合複素環基（例、ピラゾロピリジル基、キノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリドピラジニル基）である。
環Ｂのより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ジメチルアミノ基、
(d)オキソ基、
(e)シアノ基、および
(f)４ないし７員の単環式含窒素複素環基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)フェニル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(6)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(7)シアノ基、
(8)カルボキシ基、
(9)オキソ基、
(10)ヒドロキシ基、
(11)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(c)Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
(d)ホルミル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)ニトロ基、および
(13)Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし７員の単環式含窒素複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５または６員の単環式複素環基（例、ピリジル基、ピラジニル基）あるいは８ないし１４員の縮合複素環基（例、ピラゾロピリジル基、キノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリドピラジニル基）である。
環Ｂの特に好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)ジメチルアミノ基、
(c)ヒドロキシ基、および
(d)４ないし７員の単環式含窒素複素環基（好ましくは、アゼチジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(4)ヒドロキシ基、
(5)オキソ基、
(6)シアノ基、
(7)ニトロ基、および
(8)Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし７員の単環式含窒素複素環基（好ましくは、４−メチルピペラジン−１−イル基）
から選択される１ないし３個の置換基で、さらに置換されていてもよいフェニル基である。
好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−Ａ］
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)オキソ基、および
(f)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（好ましくはメチルスルファニル）、
(5)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、
(6)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)アリールＣ１−６アルキル基、および
(e)複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(9)シアノ基、
(10)カルボキシ基、
(11)ヒドロキシ基、
(12)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(c)Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
(d)ホルミル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(13)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基であり；
Ｘが、単結合、または
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)オキソ基、および
(f)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(6)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)アリールＣ１−６アルキル基、および
(e)複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(7)シアノ基、
(8)カルボキシ基、
(9)ヒドロキシ基、
(10)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(c)Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
(d)ホルミル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(11)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で、さらに置換されていてもよい二価の５または６員の単環式芳香族複素環基（例、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基等から誘導される二価の基）であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)オキソ基、
(f)シアノ基、および
(g)複素環基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（好ましくはメチルスルファニル）、
(5)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、
(6)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)アリールＣ１−６アルキル基、および
(e)複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(9)シアノ基、
(10)カルボキシ基、
(11)ヒドロキシ基、
(12)オキソ基、
(13)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(c)Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
(d)ホルミル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(14)ニトロ基、および
(15)複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５または６員の単環式複素環基（例、ピリジル基、ピラジニル基）あるいは８ないし１４員の縮合複素環基（例、ピラゾロピリジル基、キノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリドピラジニル基）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−Ｂ］
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)オキソ基、および
(d)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)フェニル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(6)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(7)シアノ基、
(8)カルボキシ基、
(9)ヒドロキシ基、
(10)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(c)Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
(d)ホルミル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(11)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基であり；
Ｘが、単結合、または
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)オキソ基、および
(d)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)フェニル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(5)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(6)シアノ基、
(7)カルボキシ基、
(8)ヒドロキシ基、および
(9)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で、さらに置換されていてもよい二価の５または６員の単環式芳香族複素環基（例、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル、ピラジニル基等から誘導される二価の基）であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ジメチルアミノ基、
(d)オキソ基、
(e)シアノ基、および
(f)４ないし７員の単環式含窒素複素環基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)フェニル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(6)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(7)シアノ基、
(8)カルボキシ基、
(9)オキソ基、
(10)ヒドロキシ基、
(11)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(c)Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
(d)ホルミル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)アリールＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)ニトロ基、および
(13)Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし７員の単環式含窒素複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５または６員の単環式複素環基（例、ピリジル基、ピラジニル基）あるいは８ないし１４員の縮合複素環基（例、ピラゾロピリジル基、キノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリドピラジニル基）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−Ｃ］
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基、
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、および
(3)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で、さらに置換されていてもよい、フェニル基であり；
Ｘが、単結合、または
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基、
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(4)カルバモイル基、
(5)シアノ基、および
(6)カルボキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で、さらに置換されていてもよい二価の５員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基から誘導される二価の基）であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)ジメチルアミノ基、
(c)ヒドロキシ基、および
(d)４ないし７員の単環式含窒素複素環基（好ましくは、アゼチジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(4)ヒドロキシ基、
(5)オキソ基、
(6)シアノ基、
(7)ニトロ基、および
(8)Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし７員の単環式含窒素複素環基（好ましくは、４−メチルピペラジン−１−イル基）
から選択される１ないし３個の置換基で、さらに置換されていてもよい、フェニル基である、
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）の好ましい具体例としては、例えば、下記実施例および表１−１〜表１−５に記載の実施例１〜５９の化合物（以下、化合物１〜５９ともいう。）が挙げられ、中でも、
（１）N-(4-{5-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}フェニル)スルファミド（化合物１）、
（２）N-{4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}スルファミド（化合物２）、
（３）N-[4-{2-(2-フルオロフェニル)-4-メチルオキサゾール-5-イル}フェニル]スルファミド（化合物３）、
（４）N-{4-[4-(2-フルオロフェニル)イミダゾール-1-イル]フェニル}スルファミド（化合物５）、
（５）N-[4-｛5-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル｝フェニル]スルファミド（化合物７）、
（６）N-{4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール]-4-イル]フェニル}スルファミド（化合物８）、
（７）N-{4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル]フェニル}スルファミド（化合物１１）、
（８）N-(4-キナゾリン-2-イルフェニル)スルファミド（化合物１４）、
（９）N-[4-(4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)フェニル]スルファミド（化合物１５）、
（１０）N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]フェニル}スルファミド（化合物１８）、
（１１）N-{4-[2-(2-シアノフェニル)[1,2,3]トリアゾール-4-イル]フェニル}スルファミド（化合物２１）、
（１２）N-(4-キノキサリン-2-イルフェニル)スルファミド（化合物２３）、
（１３）N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル]フェニル}スルファミド（化合物２７）、
（１４）N-[4-(6-シアノキノキサリン-2-イル)フェニル]スルファミド（化合物２９）、
（１５）N-[4-(7-シアノキノキサリン-2-イル)フェニル]スルファミド（化合物３０）、
（１６）N-{4-[2-(2-シアノフェニル)オキサゾール-5-イル]フェニル}スルファミド（化合物３５）、
（１７）N-[4-(6-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)フェニル]スルファミド（化合物４０）、
（１８）N-[4-(6-シアノキナゾリン-2-イル)フェニル]スルファミド（化合物４２）、
（１９）N-{4-[2-(2-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]フェニル}スルファミド（化合物４５）、または
（２０）N-{4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]フェニル}スルファミド（化合物４６）
が特に好ましい。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有される。
本発明の化合物（Ｉ）は自体公知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。本発明の化合物（Ｉ）が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基または酸と反応させることにより、塩基性塩または酸性塩にすることができる。
本発明の化合物（Ｉ）の医薬上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、コリン塩、ベンザチン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類またはグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物（Ｉ）の医薬上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
以下、本発明の化合物の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。
（製造方法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCHPublishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W.GreeneおよびP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
なお、各反応における原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することもできる。
（製法１）
［上記式中、Ｘ、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法１は、化合物（１）の-ＮＨ２を-ＮＨＳＯ２ＮＨ２に変換し、本発明の化合物(Ｉ)を製造する方法である。
本製法は、自体公知の方法にて、化合物（１）と化合物（２）とを不活性溶媒中で反応させ、化合物（３）を得、次いで化合物（３）のｔ−ブトキシカルボニル基を自体公知の方法にて脱離させ、化合物 (Ｉ)を製造する方法である。
化合物（１）と化合物（２）の反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下に行ってもよい。
使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１,２ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；或いはメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、m−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、あるいはこれらの混合物である。
化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０から１５０℃であり、反応時間は３０分から２０時間である。
ｔ−ブトキシカルボニル基の脱離は、例えば、T.W. GreeneおよびP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の方法に準じて行うことができる。
本製法において用いられる化合物（２）は、クロロスルホニルイソシアネートとｔ−ブチルアルコールとを反応させる自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
製法１において用いられる化合物（１）の製造法を以下に示す。
（製法２）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法２は、化合物（１）中のＸが、１，２，４−オキサジアゾールである本発明の化合物 (１ａ)を製造する方法である。その他の方法としては、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.4」に記載の方法が挙げられる。
本製法は、化合物（４）と化合物（５）を反応させ、得られた化合物（６）を化合物（７）と反応させ、次いで得られた化合物（８）のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ａ）を製造する方法である。
化合物（４）と化合物（５）との反応は、自体公知の方法にて不活性溶媒中で行われる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
化合物（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０から１５０℃であり、反応時間は３０分から２０時間である。
化合物（６）と化合物（７）との反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（６）と化合物（７）とを直接縮合させる方法、あるいは化合物（６）と化合物（７）の反応性誘導体とを反応させる方法等を用いて行われる。
化合物（６）と化合物（７）とを直接縮合させる方法は、縮合剤の存在下、不活性溶媒中で行われる。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカルボジイミド化合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールなどのアゾライド化合物；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのリン化合物などの縮合剤が挙げられる。
使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１,２ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；或いはメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、m−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、あるいはこれらの混合物である。
化合物（７）の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
縮合剤の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
縮合剤として上記カルボジイミド化合物を用いる場合、必要に応じて縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど）を用いることにより、反応収率を向上させることができる。また、縮合剤として上記リン化合物を用いる場合、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を添加することにより、反応収率を向上させることができる。さらに、縮合剤として上記アゾライド化合物を用いる場合、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下に反応させることが望ましい。
上記縮合促進剤、有機塩基およびアルカリ金属炭酸塩の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０から１５０℃であり、反応時間は３０分から２０時間である。
化合物（６）と化合物（７）の反応性誘導体とを反応させる方法において、化合物（７）の反応性誘導体としては、例えば、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド；酸無水物；ジアルキルリン酸などの置換リン酸、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルまたはクロロ炭酸イソブチルなどのクロロ炭酸エステルとの混合酸無水物；イミダゾールなどとの活性アミド；シアノメチルエステル、４−ニトロフェニルエステルなどのエステルなどが挙げられる。
化合物（７）の反応性誘導体として上記酸ハライドを用いる場合、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
当該反応において使用される塩基としては特に限定はなく、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。
使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１,２ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；或いはメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、m−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、あるいはこれらの混合物である。
化合物（７）の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０から１５０℃であり、反応時間は３０分から２０時間である。
化合物（７）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、化合物（７）と置換リン酸またはクロロ炭酸エステルとを塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）の存在下に反応させて反応性誘導体とし、さらに化合物（６）と反応させる。
化合物（７）の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０から１５０℃であり、反応時間は３０分から２０時間である。
（製法３）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法３は、化合物（１）中のＸが、１，２，３−トリアゾールである化合物 (１ｂ)を製造する方法である。その他の方法としては、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.4」に記載の方法が挙げられる。
製法３は、化合物（９)とアジ化ナトリウムを不活性溶媒中、自体公知の方法にて反応させることによって化合物（１０）を得、得られた化合物（１０）に化合物（１１）を前述の不活性溶媒中、自体公知の方法にて反応させることによって化合物（１２）を得、次いで化合物（１２）のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｂ）を製造する方法である。化合物（９)とアジ化ナトリウムの反応においては、アスコルビン酸および硫酸銅の存在下に行ってもよい。
アジ化ナトリウムの使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０から１５０℃であり、反応時間は３０分から２０時間である。
（製法４）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法４は、化合物（１）中のＸが、１，２，３−トリアゾールである化合物（１ｃ）を製造する方法である。その他の方法としては、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.4」に記載の方法が挙げられる。
製法４は、化合物（１３)と化合物（１４)を不活性溶媒中、自体公知の方法にて反応させることによって化合物（１ｃ）を製造する方法である。本製法は、製法３に記載した反応と同様の反応に付すことによって行われる。
（製法５）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法５は、化合物（１）中のＸが、オキサゾールである化合物 (１ｄ)を製造する方法である。その他の方法としては、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.3」に記載の方法が挙げられる。
本製法は、化合物（１５）と化合物（１６）とをトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下、反応させ化合物 (１７)を得るか、化合物（１５）をヘキサメチレンテトラミン等でアミノ化し、得られた化合物（１８）と化合物（７）とを反応させ、化合物（１９）を得、得られた化合物（１９）をオキシ塩化リンで閉環し、化合物 (１７)を得、次いで化合物（１７)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｄ）を製造する方法である。
本製法の各工程は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。また、化合物（１８）と化合物（７）との反応は、製法２に記載の化合物（６）と化合物（７）との反応と同様の条件にて行うことができる。
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
化合物（１）中のＸが、オキサゾールである化合物 (１ｄ＊)および化合物（１ｄ＊＊）は、製法５に準じて製造することができる。
（製法６）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法６は、化合物（１）中のＸが、イミダゾールである化合物 (１ｅ)を製造する方法である。その他の方法としては、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.3」に記載の方法が挙げられる。
本製法は、化合物（２０）とホルムアミドとを反応させ、得られた化合物（２１）を化合物（２２）と反応させ、化合物 (２３)を得、次いで化合物（２３)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｅ）を製造する方法である。本製法の各工程は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
（製法７）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法７は、化合物（１）中のＸが、イミダゾールである化合物 (１ｆ)を製造する方法である。その他の方法としては、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.3」に記載の方法が挙げられる。
本製法は、化合物（１５）と化合物（２４）を反応させ、化合物（２５）を得、次いで化合物（２５)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｆ）を製造する方法である。本製法の各工程は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
（製法８）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法８は、化合物（１）中のＸが、１，３，４−オキサジアゾールである化合物 (１ｇ)を製造する方法である。その他の方法としては、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.4」に記載の方法が挙げられる。
本製法は、化合物（２６）と化合物（２７）とを反応させ、次いで、得られた化合物（２８）を塩化チオニルで閉環し、化合物 (２９)を得、次いで化合物（２９)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｇ）を製造する方法である。本製法の各工程は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
（製法９）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法９は、化合物（Ｉ）中のＸが、イソキサゾールである化合物 (１ｈ)を製造する方法である。その他の方法としては、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.3」に記載の方法が挙げられる。
本製法は、化合物（３０）にヒドロキシルアミンを反応させ、得られた化合物（３１）をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化し、得られた化合物（３２）と化合物（３３）を反応させ、化合物 (３４)を得、次いで化合物（３４)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｈ）を製造する方法である。本製法の各工程は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
（製法１０）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法１０は、化合物（１）中のＸが、イソキサゾール−３−オンである化合物 (１ｉ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（３５）とホスホノ酢酸トリエチルとを反応させ、得られた化合物（３６）を臭素で臭素化し、得られた化合物（３７）にヒドロキシルアミンを反応させ、得られた化合物（３８）と化合物（２２）を反応させ、化合物 (３９)を得、次いで化合物（３９)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｉ）を製造する方法である。本製法の各工程は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
（製法１１）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法１１は、化合物（１）中のＸがピラゾールである化合物 (１ｊ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（４０）とピラゾールを反応させ、得られた化合物（４１）を臭素で臭素化し、次いで、得られた化合物（４２）と化合物（４３）を有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物（１ｊ）を製造する方法である。本製法の各工程は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
本製法において、化合物（４２）と化合物（４３）の反応は、不活性溶媒中、必要により塩基の存在下で行われる。また、化合物（４２）と化合物（４３）の反応は、必要に応じて、ホスフィンリガンドの存在下に行ってもよい。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
有機金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)などが挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどアルカリ金属炭酸塩；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物などが挙げられる。
ホスフィンリガンドとしては、２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等が挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０から１５０℃であり、反応時間は３０分から２０時間である。
（製法１２）
［上記式中、Ａは、前記と同意義である。］
製法１２は、化合物（１）中のＸが単結合であり、Ｂがイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである化合物 (１ｋ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（１５）と化合物（４４）を反応させ、化合物 (４５)を得、次いで化合物（４５)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｋ）を製造する方法である。本製法の各工程は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
（製法１３）
［上記式中、Ａは、前記と同意義である。］
製法１３は、化合物（１）中のＸが単結合であり、Ｂがキナゾリンである化合物 (１ｌ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（３０）と化合物（４６）を反応させ、化合物 (４７)を得、次いで化合物（４７)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｌ）を製造する方法である。本製法は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
（製法１４）
［上記式中、Ａは、前記と同意義である。］
製法１４は、化合物（１）中のＸが単結合であり、Ｂがクロメン−４−オンである化合物 (１ｍ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（４８）と化合物（４９）を反応させ、化合物 (５０)を得、次いで化合物（５０)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｍ）を製造する方法である。本製法は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
（製法１５）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法１５は、化合物（１）中のＸがエチニレンである化合物 (１ｎ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（９）と化合物（４０）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物 (５１)を得、次いで化合物（５１)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｎ）を製造する方法である。
本製法は、不活性溶媒中、必要により塩基の存在下で行われる。また、本製法は、必要に応じて、ホスフィンリガンドの存在下に行ってもよい。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
有機金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)などが挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどアルカリ金属炭酸塩；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物などが挙げられる。
ホスフィンリガンドとしては、２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等が挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０から１５０℃であり、反応時間は３０分から２０時間である。
（製法１６）
［上記式中、Ａは、前記と同意義である。］
製法１６は、化合物（１）中のＸが単結合であり、Ｂがナフタレンである本発明の化合物 (１ｏ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（５２）と化合物（５３）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物 (５４)を得、次いで化合物（５４)のニトロ基を自体公知の方法にて還元するか、化合物（４３）と化合物（５５）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物（１ｏ）を製造する方法である。本製法は、製法１１に記載した化合物（４２）と化合物（４３）との反応と同様の反応に付すことによって行われる。
（製法１７）
［上記式中、Ａは、前記と同意義である。］
製法１７は、化合物（１）中のＸが単結合であり、Ｂがキノリンである化合物 (１ｐ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（４３）と化合物（５６）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物（１ｐ）を製造する方法である。本製法は、製法１１に記載した化合物（４２）と化合物（４３）との反応と同様の反応に付すことによって行われる。
（製法１８）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法１８は、化合物（１）中のＸがピリミジンである化合物 (１ｑ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（５７）と化合物（５８）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、得られた化合物（５９）と化合物（４３）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物（１ｑ）を製造する方法である。本製法の各工程は、製法１１に記載した化合物（４２）と化合物（４３）との反応と同様の反応に付すことによって行われる。
（製法１９）
［上記式中、Ａは、前記と同意義である。］
製法１９は、化合物（１）中のＸが単結合であり、Ｂがキノキサリンである化合物 (１ｒ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（４３）と化合物（６０）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物（１ｒ）を製造する方法である。本製法は、製法１１に記載した化合物（４２）と化合物（４３）との反応と同様の反応に付すことによって行われる。
（製法２０）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法２０は、化合物（１）中のＸがピラジンである化合物 (１ｓ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（６１）と化合物（５８）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、さらに得られた化合物（６２）と化合物（４３）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物（１ｓ）を製造する方法である。本製法の各工程は、製法１１に記載した化合物（４２）と化合物（４３）との反応と同様の反応に付すことによって行われる。
（製法２１）
［上記式中、Ａは、前記と同意義である。］
製法２１は、化合物（１）中のＸが単結合であり、Ｂがベンゾオキサゾールである化合物 (１ｔ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（４３）と化合物（６３）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物（１ｔ）を製造する方法である。本製法は、製法１１に記載した化合物（４２）と化合物（４３）との反応と同様の反応に付すことによって行われる。
（製法２２）
［上記式中、Ａは、前記と同意義である。］
製法２２は、化合物（１）中のＸが単結合であり、Ｂが４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリンである化合物 (１ｕ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（９）と化合物（６４）を反応させ、化合物 (６５)を得、次いで化合物（６５)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｕ）を製造する方法である。本製法は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
（製法２３）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法２３は、化合物（１）中のＸがチアゾールである化合物 (１ｖ)を製造する方法である。
本製法は、化合物（６６）と化合物（５８）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、得られた化合物（６７）をＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化し、次いで、得られた化合物（６８）と化合物（４３）を、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物（１ｖ）を製造する方法である。本製法において、化合物（６６）と化合物（５８）の反応および化合物（６８）と化合物（４３）の反応は、製法１１に記載した化合物（４２）と化合物（４３）との反応と同様の反応に付すことによって行われる。
（製法２４）
［上記式中、ＡおよびＢは、前記と同意義である。］
製法２４は、化合物（１）中のＸが、１，２，４−トリアゾールである化合物（１ｗ）を製造する方法である。その他の方法としては、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.4」に記載の方法が挙げられる。
本製法は、化合物（６９）と化合物（３５）を反応させ、化合物 (７０)を得、次いで化合物（７０)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｗ）を製造する方法である。本製法は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
（製法２５）
［上記式中、Ａは、前記と同意義である。］
製法２５は、化合物（１）中のＸが単結合であり、Ｂがピリド［３，４−ｂ］ピラジンである本化合物（１ｘ）を製造する方法である。その他の方法としては、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol.4」に記載の方法が挙げられる。
本製法は、化合物（７１）を二酸化セレンで酸化し、得られた化合物（７２）と化合物（７３）を反応させ、化合物 (７４)を得、次いで化合物（７４)のニトロ基を自体公知の方法にて還元し、化合物（１ｘ）を製造する方法である。本製法は、不活性溶媒中、自体公知の方法にて行うことができる。使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩（医薬上許容される塩）として例示したものが使用される。
上記の方法で製造された本発明の化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明の化合物（Ｉ）または製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。また、不斉合成によっても上記異性体を製造することができる。上記異性体をラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
本発明の化合物（Ｉ）は、毒性が低く、単独で、または医薬上許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に投与することができる。本発明化合物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物に配合される医薬上許容される担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）等が挙げられる。
化合物（Ｉ）および必要に応じて医薬上許容される担体を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ等の経口投与用、または注射剤、坐剤等の非経口投与用の製剤とすることができる。
本発明の医薬組成物中の化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％の範囲であり、好ましくは約０．１ないし５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度の範囲である。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
本発明の化合物（Ｉ）の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、化合物（Ｉ）の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１−１０００ｍｇの範囲で、全身的または局所的に、月：一回から数回、週：一回から数回、一日：一回から数回、経口または非経口投与されるか、或いは一日に１−２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
次に、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１:
N-(4-{5-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}フェニル)スルファミド
(1-1) (Z)-O-(2-フルオロベンゾイル)-4-ニトロベンズアミドオキシム
4-ニトロベンゾニトリル5.00 g (33.8 mmol) をt-ブタノール 70 mLに懸濁し、50％ ヒドロキシルアミン水溶液2.45 g (37 mmol) を加え、3 時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に t-ブチルメチルエーテル 30 mL を加え、不溶物をろ取し、黄色粉末 3.55 g を得た。
得られた黄色粉末 2.00 gを塩化メチレン20 mL に溶解し、トリエチルアミン1.44 mL (12.1 mmol) および2-フルオロベンゾイルクロリド 1.68 mL (12.1 mmol) を加え、室温にて30 分間撹拌した。反応液に水および 酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、(Z)-O-(2-フルオロベンゾイル)-4-ニトロベンズアミドオキシムの淡黄色粉末 1.79 g (収率31％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.10-7.25 (2H, br), 7.31-7.45 (2H, m), 7.66-7.77 (1H, m,), 8.01-8.15 (3H, m), 7.70-7.77 (2H, m).
(1-2) 5-(2-フルオロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール
(1-1) で製造した (Z)-O-(2-フルオロベンゾイル)-4-ニトロベンズアミドオキシム1.00 g (3.30 mmol) をテトラヒドロフラン7 mLに懸濁し、1.0 M テトラブチルアンモニウムヒドロキシド−メタノール溶液3.3 mL (3.3 mmol) を加え、室温にて 15 分間撹拌した。反応液に1.0 M 塩酸 10 mL を加え、析出物をろ取し、5-(2-フルオロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾールの白色粉末 790 mg (収率84％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.28-7.42 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.20-8.27 (1H, m,), 8.36-8.42 (4H, m).
(1-3) 4-[5-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]フェニルアミン
(1-2) で製造した5-(2-フルオロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール250 mg (0.876 mmol) をエタノール5 mL に懸濁し、塩化スズ（II）二水和物989 mg (4.38 mmol) を加え、30 分間加熱還流した。同様に5-(2-フルオロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール 528 mg (1.85 mmol) をエタノール10 mL に懸濁し、塩化スズ（II）二水和物2.09 g (9.26 mmol) を加え、30 分間加熱還流した。反応液を合わせ、28％アンモニア水を加え、不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、4-[5-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]フェニルアミンの白色粉末 700 mgを定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.80-4.20 (2H, br), 6.73-6.80 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m,), 7.54-7.62 (1H, m), 7.95-8.02 (2H, m), 8.15-8.25 (1H, m).
(1-4) N-(4-{5-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}フェニル)スルファミド
クロロスルホニルイソシアネート 0.35 mL (4.0 mmol) を塩化メチレン3.2 mLに溶解し、氷冷下t-ブタノール0.39 mL (4.1 mmol) を加え、同温にて20 分間撹拌し、約1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液を調製した。
(1-3) で製造した4-[5-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]フェニルアミン700 mg (2.73 mmol) を塩化メチレン5 mLに溶解し、トリエチルアミン1.2 mL (8.2 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液3.3 mL (3.3 mmol) を加え、室温にて 2 時間撹拌した。反応液に5％ クエン酸水を加え、クロロホルムにて抽出後、有機層を乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物 980 mg を得た。
得られた淡黄色油状物 980 mgをトリフルオロ酢酸5 mLに溶解し、室温にて 30 分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にt-ブチルメチルエーテル5 mLを加え、不溶物をろ取し、N-(4-{5-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}フェニル)スルファミドの微褐色粉末 140 mg (収率5％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.30-7.40 (4H, m), 7.44-7.63 (2H, m), 7.74-7.85 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.18-8.30 (1H, m), 10.00-10.15 (1H, br).
MS ; ESI m/z 333 [M-H]-.
実施例２:
N-{4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}スルファミド
(2-1) 1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール
ヨウ化銅 190 mg (1.00 mmol)、L-プロリン115 mg (1.00 mmol) および炭酸カリウム 1.38 g (10.0 mmol) をジメチルスルホキシド 10 mL に懸濁し、2-フルオロヨードベンゼン0.58 mL (5.0 mmol) および ピラゾール477 mg (7.00 mmol) を加え、室温にて0.5時間撹拌後、120℃ にて16 時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル10 mLを加え、不溶物をろ別後、ろ液を水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→0:1、V/V） にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾールの赤色油状物323 mg (収率40％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 6.48 (1H, ｔ, J=2.7 Hz), 7.20-7.30 (3H, m,), 7.75 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.87-7.92 (1H, m), 8.01 (1H, ｔ, J=2.7 Hz).
(2-2) 4-ブロモ-1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール
(2-1) で製造した1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール323 mg (1.99 mmol) をアセトニトリル 4.3 mL に溶解し、N-ブロモスクシンイミド 425 mg (2.39 mmol) を加え、室温にて16 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→0:1、V/V） にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-ブロモ-1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾールの褐色油状物195 mg (収率41％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.21-7.31 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.86 (1H, td, J=8.0, 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.4 Hz).
(2-3) 4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニルアミン
(2-2) で製造した4-ブロモ-1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール 294 mg (1.22 mmol) を1,4-ジオキサン 12.2 mLに溶解し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン 401 mg (1.83 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム 141 mg (0.122 mmol)、2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 1.83 mL (3.66 mmol) を加え、100℃で2.5 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→7:3、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニルアミンの淡黄色粉末178 mg (y=54％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.65-3.77 (2H, br), 6.70-6.76 (2H, m), 7.20-7.25 (3H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz).
(2-4) N-{4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}スルファミド
(2-3) で製造した4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニルアミン 178 mg (0.70 mmol) を塩化メチレン 2 mL に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン 0.29 mL (2.1 mmol)、1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液 1.05 mL (1.1 mmol) を加え、室温にて30 分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水 10 mLを加え、酢酸エチル 10 mLで3回抽出し、乾燥 （Na2SO4） した。減圧下溶媒を留去し、淡褐色油状物 354 mgを得た。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→95:5→90:10、V/V）にて精製した。減圧下溶媒を留去し、白色粉末 50 mgを得た。この白色粉末にt-ブチルメチルエーテル 2 mLを加え、不溶物をろ取し、N-{4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}スルファミドの白色粉末40.5 mg (収率18％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.09-7.13 (2H, br), 7.16-7.21 (2H, m), 7.35-7.52 (3H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.82 (1H, td, J=8.1, 1.7 Hz), 8.20 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.48-9.52 (1H, br).
MS ; ESI m/z 333 [M+H]+, 355 [M+Na]+, 331 [M-H]-.
実施例３:
N-[4-{2-(2-フルオロフェニル)-4-メチルオキサゾール-5-イル}フェニル]スルファミド
(3-1) 2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)プロパン-1-オン
1-(4-ニトロフェニル)プロパン-1-オン4.00 g (22.3 mmol) を四塩化炭素 30 mLに溶解し、臭素1.72 mL (33.5 mmol) の四塩化炭素 15 mLの溶液を加え、室温にて1.5 時間撹拌した。反応液に10％ チオ硫酸ナトリウム水50 mLを加え、塩化メチレンにて2回抽出後、有機層を合わせ、飽和重曹水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)プロパン-1-オンの黄色油状物5.81 gを定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 1.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 5.25 (3H, q, J=6.6 Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.31-8.36 (2H, m).
(3-2) 2-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)オキサゾール
(3-1) で製造した2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)プロパン-1-オン 2.31 g (8.95 mmol) をN, N-ジメチルホルムアミド 35.8 mLに溶解し、2-フルオロベンジルアミン1.23 mL (10.7 mmol)、炭酸カリウム 4.95 g (35.8 mmol) およびヨウ素 5.00 g (19.7 mmol) を加え、80℃ にて5 時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル 120 mLを加え、10％ チオ硫酸ナトリウム水にて2回、水にて2回、飽和食塩水にて1回洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル、4:1→1:3、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)オキサゾールの褐色粉末2.34 g (収率88％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 2.55 (3H, s), 7.38-7.49 (2H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 8.11-8.17 (1H, m), 8.34-8.39 (2H, m).
(3-3) 4-[2-(2-フルオロフェニル)-4-メチルオキサゾール-5-イル]フェニルアミン
(3-2) で製造した2-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)オキサゾール 609 mg (2.04 mmol) をエタノール 20 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 2.30 g (10.2 mmol) を加え、1.5 時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重層水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトにてろ別し、ろ液の二層を分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム、0:1→1:9、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-[2-(2-フルオロフェニル)-4-メチルオキサゾール-5-イル]フェニルアミンの黄色粉末333 mg (収率61％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 2.36 (3H, s), 5.45-5.59 (2H, br), 6.65-6.70 (2H, m), 7.32-7.42 (4H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m).
(3-4) N-[4-{2-(2-フルオロフェニル)-4-メチルオキサゾール-5-イル}フェニル]スルファミド
t-ブタノール 0.16 mL (1.74 mmol) に塩化メチレン 2 mLに溶解し、氷冷下、クロロスルホニルイソシアネート 0.13 mL (1.5 mmol) を加え、同温にて20 分間撹拌後、(3-3) で製造した4-[2-(2-フルオロフェニル)-4-メチルオキサゾール-5-イル]フェニルアミン 333 mg (1.24 mmol) およびトリエチルアミン 0.52 mL (3.7 mmol) の塩化メチレン 10 mL溶液を加え、室温にて2 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水30 mLを加え、酢酸エチルにて3回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、黄色粉末621 mgを得た。得られた黄色粉末621 mgを塩化メチレン 5 mLに懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢酸 5 mLを加え、室温にて2 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフランの混液にて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム、1:9→1:3、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた黄色粉末に酢酸エチル-t-ブチルメチルエーテル (1:4) 5 mLを加え、不溶物をろ取し、N-[4-{2-(2-フルオロフェニル)-4-メチルオキサゾール-5-イル}フェニル]スルファミドの白色粉末 76.7 mg (収率18％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 2.42 (3H, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.34-7.45 (2H, m), 7.53-7.65 (3H, m), 8.04-8.10 (1H, m), 9.77 (1H, s).
MS ; ESI m/z 348 [M+H]+, 346 [M-H]-.
実施例４:
N-[4-{2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル}フェニル]スルファミド
(4-1) 2-(2-フルオロフェニル)チアゾール
2-フルオロフェニルボロン酸 2.05 g (14.6 mmol) を1,4-ジオキサン 50 mL に溶解し、2-ブロモチアゾール 1.08 mL (12.2 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.70 g (0.61 mmol) および 2.0 M炭酸ナトリウム水 18.3 mL (36 mmol) を加え、窒素雰囲気下、100℃ にて2 時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→95:5、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、2-(2-フルオロフェニル)チアゾールの無色油状物 1.39 g (収率64％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.16-7.33 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.47 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.90-8.00 (1H, m), 8.30 (1H, dt, J=7.6, 1.4 Hz).
(4-2) 5-ブロモ-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール
(4-1) で製造した2-(2-フルオロフェニル)チアゾール 1.39 g (7.76 mmol) をN, N-ジメチルホルムアミド 10 mL に溶解し、N-ブロモスクシンイミド 2.76 g (15.5 mmol) を加え、50℃ にて12 時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和重層水にて洗浄後、乾燥(Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→97:3、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、5-ブロモ-2-(2-フルオロフェニル)チアゾールの淡褐色油状物 1.90 g (収率95％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.13-7.32 (2H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.23 (1H, dt, J=7.4, 1.5 Hz).
(4-3) 4-[2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル]フェニルアミン
(4-2) で製造した5-ブロモ-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール 1.00 g (3.87 mmol) を1,4-ジオキサン 20 mL に溶解し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン 1.02 g (4.65 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.22 g (0.61 mmol) および 2.0 M 炭酸ナトリウム水 5.8 mL (12 mmol) を加え、窒素雰囲気下、100℃ にて2 時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→4:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-[2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル]フェニルアミンの黄色粉末1.03 g (収率98％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.72-3.90 (1H, br), 6.66-6.78 (2H, m), 7.13-7.29 (2H, m), 7.31-7.48 (3H, m), 7.94 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.26 (1H, dt, J=7.6, 1.5 Hz).
(4-4) N-[4-{2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル}フェニル]スルファミド
(4-3) で製造した4-[2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル]フェニルアミン 246 mg (0.910 mmol) を塩化メチレン 5 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン 0.38 mL (2.7 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液1.36 mL (1.4 mmol) を加え、室温にて40 分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出後、乾燥(Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、微褐色粉末0.40 gを得た。得られた微褐色粉末0.40 gを塩化メチレン 5 mLに懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢酸 1 mLを加え、同温にて10 分間撹拌後、室温にて5.5 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出後、水および飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→9:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた粉末にt-ブチルメチルエーテル 3 mL を加え、不溶物をろ取後、t-ブチルメチルエーテル3 mLにて洗浄し、N-[4-{2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル}フェニル]スルファミドの微褐色粉末 210 mg (収率66％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.18-7.30 (4H, m), 7.34-7.49 (2H, m), 7.49-7.59 (1H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 8.24 (1H, dt, J=7.6, 1.5 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.77 (1H, s).
MS ; ESI m/z 350 [M+H]+, 348 [M-H]-.
実施例５:
N-{4-[4-(2-フルオロフェニル)イミダゾール-1-イル]フェニル}スルファミド
(5-1) 4-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール
1-(2-フルオロフェニル)エタノン 3.00 g (21.7 mmol) をジエチルエーテル 87.0 mLに溶解し、臭素1.11 mL (21.7 mmol) のジエチルエーテル溶液 7.00 mL をゆっくり滴下し、室温にて16 時間撹拌した。ジエチルエーテル 200 mLを反応溶液に加え、飽和重曹水 100 mLで3回洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、淡褐色油状物4.67 gを得た。得られた淡褐色油状物 4.67 gにホルムアミド 11.0 mL、水 1.00 mLを加え懸濁し、140℃ にて2.5 時間撹拌した。室温まで冷却したのち、不溶物をろ別後、1 M 水酸化ナトリウム水 30 mLを加え、pH 10に調製した。水層を酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→95:5、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾールの淡褐色粉末 1.43 g (収率41％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.40-7.61 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.26-8.34 (1H, m), 12.42-12.63 (1H, br).
(5-2) 4-(2-フルオロフェニル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール
(5-1) で製造した4-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール 1.43 g (8.84 mmol) をジメチルスルホキシド 17.7 mL に溶解し、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン 1.12 mL (10.6 mmol)、 炭酸カリウム 1.47 g (10.6 mmol) を加え懸濁し、室温にて1 時間、40℃ にて3時間、60℃ にて1時間撹拌した。反応液に水 30 mLを加え、不溶物をろ取し、水で洗浄した。得られた粉末をクロロホルムおよびメタノールの混液に加熱溶解し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、99:1→97:3→96:4、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-(2-フルオロフェニル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾールの黄色粉末1.60 g (収率64％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.24-7.38 (3H, m), 8.03-8.14 (3H, m), 8.19 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.33-8.40 (2H, m), 8.63 (1H, s).
(5-3) N-{4-[4-(2-フルオロフェニル)イミダゾール-1-イル]フェニル}スルファミド
(5-2) で製造した4-(2-フルオロフェニル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール 700 mg (2.47 mmol) をエタノール 25.0 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 2.79 g (12.4 mmol) を加え、1.5 時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水25 mLおよび酢酸エチル 25 mLを加え、不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去し、黄色粉末を得た。
得られた黄色粉末 740 mg (2.47 mmolとして計算) を塩化メチレン 25 mLに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン 1.03 mL (7.41 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液3.7 mL (3.7 mmol) を加え、室温にて0.5 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去し、黄色粉末 0.87 gを得た。
得られた黄色粉末 0.87 gを塩化メチレン 5 mLに懸濁し、トリフルオロ酢酸 5 mLを加え、室温にて2.5 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水50 mL、酢酸エチル 15 mLを加え、さらにテトラヒドロフラン 10 mLを加え、二層を分離した。水層を酢酸エチル 15 mLで3回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→9:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、淡褐色粉末を得た。得られた淡褐色粉末にt-ブチルメチルエーテル 8 mLを加え、不溶物をろ取し、更にｎ-ヘキサン 5 mLで2回洗浄し、N-{4-[4-(2-フルオロフェニル)イミダゾール-1-イル]フェニル}スルファミドの淡褐色粉末 208 mg (収率25％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.13-7.35 (2H, br), 7.23-7.35 (5H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 7.88-7.94 (1H, m), 8.06-8.14 (1H, m), 8.29 (1H, s), 9.65-9.73 (1H, br).
MS ; ESI m/z 333 [M+H]+, 331 [M-H]-.
実施例６:
N-{4-[2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]フェニル}スルファミド
(6-1) 2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール
2-フルオロベンゾニトリル 4.00 g (33.0 mmol) をエタノール 23.6 mLに溶解し、氷冷下塩化アセチル 18.7 mL (264 mmol) をゆっくり滴下し、室温にて22 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル 20 mLを加え、不溶物をろ取し、白色粉末2.81 gを得た。
得られた白色粉末 2.81 gをエタノール 13.8 mLに溶解し、7.0 M アンモニアのメタノール溶液 13.8 mL (97 mmol) をゆっくり滴下し、室温にて22 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、淡赤色粉末 2.87 gを得た。
得られた淡赤色粉末 2.75 gをテトラヒドロフラン 58 mLおよび水 14 mLの混液に懸濁させ、2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン 3.49 g (13.2 mmol)、炭酸水素ナトリウム 4.81 g (48.0 mmol) を加え、2.5 時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→90:10→83:17、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾールの橙色粉末 180 mg (収率2％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.17-7.40 (3H, m), 7.59 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.01-8.06 (2H, m), 8.25-8.29 (2H, m), 8.39-8.41 (1H, m), 9.89-10.00 (1H, br).
(6-2) 4-[2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]フェニルアミン
(6-1) で製造した2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール 0.18 g (0.64 mmol) をエタノール 40 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 0.72 g (3.2 mmol) を加え、3 時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→90:10→55:45、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-[2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]フェニルアミンの黄色油状物116 mg (収率72％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.50-4.00 (2H, br), 7.09-7.45 (5H, m), 7.57-7.81 (1H, m), 8.23-8.50 (1H, m), 9.59-9.98 (1H, m).
(6-3) 4-[2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]フェニルスルファミド
(6-2) で製造した4-[2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]フェニルアミン 116 mg (0.458 mmol) を塩化メチレン 5 mLに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン 0.19 mL (1.4 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液0.50 mL (0.50 mmol) を加え、氷冷下50 分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、淡褐色粉末 0.19 gを得た。
得られた淡褐色粉末 0.19 gを塩化メチレン 3 mLに懸濁し、トリフルオロ酢酸 3 mLを加え、室温にて1.5 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて中和し、水層を酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→9:1→1:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、残渣に塩化メチレン 5 mLを加え、不溶物をろ取し、塩化メチレン 10 mLで洗浄した。更に、ｔ-ブチルメチルエーテル 10 mLにて洗浄し、4-[2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]フェニルスルファミドの灰色粉末70 mg (収率46％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.03-7.11 (2H, br), 7.13-7.22 (2H, m), 7.28-7.48 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.73-7.80 (2H, m), 8.08 (1H, t, J=7.6 Hz), 9.39-9.49 (1H, br), 12.21-12.29 (1H, br).
MS ; ESI m/z 333 [M+H]+, 331 [M-H]-.
実施例７:
N-[4-｛5-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル｝フェニル]スルファミド
(7-1) 5-(2-フルオロフェニル)オキサゾール
2-フルオロベンズアルデヒド 2.08 mL (19.9 mmol) をメタノール 50 mL に溶解し、1-イソシアノメタンスルホニル-4-メチルベンゼン4.28 g (21.9 mmol) および炭酸カリウム 3.58 g (25.9 mmol) を加え、室温にて2 時間撹拌した。反応液に水40 mL を加え、酢酸エチルにて2回抽出後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→9:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、5-(2-フルオロフェニル)オキサゾールの無色油状物0.67 g (収率21％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.11-7.39 (3H, m), 7.51 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.77 (1H, dt, J=5.4, 1.7 Hz), 7.95 (1H, s).
(7-2) 5-(2-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾール
(7-1) で製造した5-(2-フルオロフェニル)オキサゾール 286 mg (1.75 mmol) を1,4-ジオキサン 10 mL に溶解し、1-ブロモ-4-ニトロベンゼン) 531 mg (2.63 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.10 g (0.088 mmol) およびリチウムt-ブトキシド 0.21 g (2.6 mmol) を加え、120℃ にて200 分間撹拌後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム0.07 g (0.06 mmol) およびリチウムt-ブトキシド 0.20 g (2.5 mmol) を加え、120℃ にてさらに1 時間撹拌した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合せ、飽和食塩水にて洗浄した。乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→3:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、5-(2-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾールの黄色粉末0.18 g (収率36％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.18-7.41 (2H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.89 (1H, dt, J=7.6, 1.3Hz), 8.25-8.32 (2H, m), 8.33-8.38 (2H, m).
(7-3) 4-[5-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル]フェニルアミン
(7-2) で製造した5-(2-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾール 0.18 g (0.63 mmol) を エタノール 20 mL に懸濁し、塩化すず(II)二水和物 714 mg (3.17 mmol) を加え、40 分間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ別後、ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→2:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-[5-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル]フェニルアミンの淡褐色粉末117 mg (収率73％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.88-4.05 (2H, br), 6.71-6.79 (2H, m), 7.11-7.34 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.84 (1H, ddd, J=7.6, 7.3, 1.3 Hz), 7.89-7.98 (2H, m).
(7-4) N-[4-｛5-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル｝フェニル]スルファミド
t-ブタノール 0.060 mL (0.64 mmol) を塩化メチレン 2 mL に溶解し、氷冷下、クロロスルホニルイソシアネート 0.048 mL (0.55 mmol) を加え、同温にて20 分間撹拌後、同温にて、(7-3) で製造した4-[5-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル]フェニルアミン 117 mg (0.460 mmol) およびトリエチルアミン 0.19 mL (1.4 mmol) の塩化メチレン 5 mL の溶液を滴下し、室温にて1 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出後、乾燥(Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、黄色粉末0.21 gを得た。
得られた黄色粉末0.21 gを塩化メチレン 3 mLに懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢酸 3 mLを加え、室温にて40 分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル-t-ブチルメチルエーテル (1:4) の混液 10 mLを加え、不溶物をろ取後、酢酸エチル-t-ブチルメチルエーテル (1:4) の混液 10 mLにて洗浄し、N-[4-｛5-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル｝フェニル]スルファミドの黄色粉末110 mg (収率72％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.18-7.49 (7H, m), 7.52-7.68 (1H, m), 7.88-8.12 (3H, m), 9.90-10.08 (1H, br).
MS ; ESI m/z 334 [M+H]+, 356 [M+Na]+, 332 [M-H]-.
実施例８:
N-{4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール]-4-イル]フェニル}スルファミド
(8-1) 2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ニトロフェニル) オキサゾール
2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン1.00 g (4.10 mmol) および2-フルオロベンズアミド 713 mg (5.12 mmol) を酢酸エチル 6 mLに懸濁し、トリフルオロメタンスルホン酸銀 1.32 g (5.12 mmol) を加え、60℃ にて 1 時間撹拌後、トリフルオロメタンスルホン酸銀 421 mg (1.64 mmol) を追加し、同温にてさらに 1.5 時間撹拌した。反応液に酢酸エチル 20 mL および 飽和食塩水 20 mL を加え、室温にて 10 分間撹拌後、不溶物をろ別し、ろ液を分液した。有機層を水,飽和重曹水、1.0 M 塩酸、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に t-ブチルメチルエーテル 10 mL を加え、不溶物をろ取し、2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ニトロフェニル) オキサゾールの微黄色粉末 458 mg (収率39％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.20-7.34 (2H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 7.95-8.07 (2H, m), 8.10-8.20 (2H, m), 8.27-8.35 (2H, m).
(8-2) 4-[2-(2-フルオロフェニル) オキサゾール-4-イル]フェニルアミン
(8-1) で製造した2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ニトロフェニル) オキサゾール458 mg (1.61 mmol) をエタノール 10 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 1.82 g (8.05 mmol) を加え、4 時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水50 mLおよび酢酸エチル 100 mLを加え、不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル、4:1→2:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-[2-(2-フルオロフェニル) オキサゾール-4-イル]フェニルアミンの微黄色粉末277 mg (収率59％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.65-3.85 (2H, m), 6.71-6.79 (2H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.38-7.50 (1H, m, 7.59-7.67 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.08-8.18 (1H, m).
(8-3) N-{4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール]-4-イル]フェニル}スルファミド
t-ブタノール 0.14 mL (1.5 mmol) を塩化メチレン 5 mLに溶解し、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート 0.11 mL (1.3 mmol) を加え、同温にて30 分間撹拌後、(8b) で製造した4-[2-(2-フルオロフェニル) オキサゾール-4-イル]フェニルアミン277 mg (1.09 mmol) およびトリエチルアミン 0.45 mL (3.3 mmol) の塩化メチレン 10 mL溶液を加え、室温にて30 分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水10 mLを加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、微黄色粉末510 mgを得た。
得られた微黄色粉末510 mgを塩化メチレン 5 mLに懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢酸 5 mLを加え、室温にて1 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にt-ブチルメチルエーテル 10 mLを加え、不溶物をろ取し、N-{4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール]-4-イル]フェニル}スルファミドの微褐色粉末 124 mg (収率34％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.15-7.30 (4H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.54-7.66 (1H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 8.05-8.17 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.68 (1H, s).
MS ; ESI m/z 334 [M+H]+, 356 [M+Na]+, 332 [M-H]-.
実施例９:
N-[4-[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾール-1-イル]フェニル]スルファミド
(9-1) 3-(2-フルオロフェニル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-[1,2,4] トリアゾール
(4-ニトロフェニル)ヒドラジン 5.0 g (33 mmol) を2.0 M 硫酸 33 mLおよびエタノール 20 mL の混液に懸濁し、2-フルオロベンズアルデヒド 3.58 mL (34.3 mmol) およびエタノール 50 mLを加え、室温にて4.5 時間撹拌した。不溶物をろ取し、水、エタノールおよびt-ブチルメチルエーテルにて順次洗浄し、橙色粉末11.50 g を得た。
N-ブロモスクシンイミド 1.2 g (6.8 mmol) を塩化メチレン 25 mLに溶解し、氷冷下ジメチルスルフィド 0.92 mL (12.4 mol) を加え、-20℃ にて、先に得られた橙色粉末 1.4 g (4.0 mmolとして計算) の塩化メチレン 25 mLの溶液を滴下し、室温にて3 時間撹拌した。反応液に塩化メチレン 200 mLを加え、水および飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、褐色粉末1.18 g を得た。
得られた褐色粉末1.18 g をエタノール 35 mLに懸濁し、トリエチルアミン 0.33 mL (2.4 mmol) およびテトラゾール 0.17 g (2.4 mmol) を加え、4.25 時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、析出物をろ取した。得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→4:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、3-(2-フルオロフェニル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-[1,2,4] トリアゾールの淡褐色粉末325 mg (収率29％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.15-7.36 (2H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.93-8.09 (2H, m), 8.11-8.19 (1H, m), 8.35-8.47 (2H, m), 8.76 (1H, s).
(9-2) 4-[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4] トリアゾール-1-イル]フェニルアミン
(9-1) で製造した3-(2-フルオロフェニル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-[1,2,4] トリアゾール 325 mg (1.14 mmol) を エタノール 35 mL に懸濁し、塩化すず(II)二水和物 1.29 g (5.72 mmol) を加え、35 分間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重層水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ別後、ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→3:2、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4] トリアゾール-1-イル]フェニルアミンの褐色粉末200 mg (収率69％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.68-3.98 (2H, br), 6.72-6.83 (2H, m), 7.15-7.31 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 8.12 (1H, td, J=7.6, 1.4 Hz), 8.46 (1H, s).
(9-3) N-[4-[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾール-1-イル]フェニル]スルファミド
t-ブタノール 0.10 mL (1.1 mmol) を塩化メチレン 2 mL に溶解し、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート 0.081 mL (0.94 mmol) を加え、同温にて20 分間撹拌した。同温にて、(9b) で製造した4-[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4] トリアゾール-1-イル]フェニルアミン 200 mg (0.787 mmol) およびトリエチルアミン 0.33 mL (2.4 mmol) の塩化メチレン 8 mL の溶液を滴下し、室温にて40 分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、淡褐色粉末0.39 gを得た。
得られた淡褐色粉末0.39 gを塩化メチレン 3 mLに懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢酸 3 mLを加え、室温にて1 時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル-t-ブチルメチルエーテル (1:4) 10 mLを加え、不溶物をろ取後、酢酸エチル-t-ブチルメチルエーテル (1:4) 15 mLにて洗浄し、N-[4-[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾール-1-イル]フェニル]スルファミドの微褐色粉末197 mg (収率75％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.24 (2H, s), 7.29-7.40 (4H, m), 7.47-7.57 (1H, m), 7.75-7.86 (2H, m), 8.07 (1H, td, J=7.6, 1.5 Hz), 9.27 (1H, s), 9.79 (1H, s).
MS ; ESI m/z 334 [M+H]+, 356 [M+Na]+.
実施例１０:
N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルファミド
(10-1) 2-ブロモ-5-(2-フルオロフェニル)ピラジン
2,5-ジブロモピラジン1.70 g (7.15 mmol) を1,4-ジオキサン 20 mLに溶解し、2-フルオロフェニルボラン酸1.00 g (7.15 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム826 mg (0.715 mmol) および2.0 M炭酸カリウム水溶液7.2 mL (14 mmol) を加え、100℃ にて6 時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：クロロホルム、1:1→0:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、2-ブロモ-5-(2-フルオロフェニル)ピラジンの白色粉末 1.08 g (収率60％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.17-7.24 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 7.97-8.03 (1H, m), 8.77 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.85-8.88 (1H, m).
(10-2) 4-[5-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]フェニルアミン
(10-1) で製造した2-ブロモ-5-(2-フルオロフェニル)ピラジン1.08 g (4.27 mmol) を1,4-ジオキサン 15 mLに溶解し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン935 mg (4.27 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム493 mg (0.427 mmol) および2.0 M炭酸カリウム水溶液 4.3 mL (8.6 mmol) を加え、100℃ にて6 時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、2:1→1:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-[5-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]フェニルアミンの橙色粉末 1.04 g (収率92％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.88-4.01 (2H, br), 6.77-6.82 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.89-7.94 (2H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 9.01-9.07 (2H, m).
(10-3) N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルファミド
t-ブタノール0.44 mL (2.2 mmol) を塩化メチレン 10 mLに溶解し、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート0.40 mL (4.6 mmol) を加え、同温にて15 分間撹拌後、(10-2) で製造した4-[5-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]フェニルアミン1.03 g (3.80 mmol) およびトリエチルアミン0.79 mL (5.7 mmol) を加え、室温にてさらに0.5 時間撹拌した。反応液に水100 mLを加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン (1:1) にて2回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、黄色粉末1.95 gを得た。
得られた黄色粉末1.95 gを塩化メチレン 10 mLに懸濁し、トリフルオロ酢酸10 mLを加え、室温にて1 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、20:1→10:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルファミドの微黄色粉末 368 mg (収率28％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.26-7.34 (4H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.53-7.60 (1H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.12-8.17 (2H, m), 9.03-9.06 (1H, m), 9.34 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.84-9.96 (1H, br).
MS ; ESI m/z 345 [M+H]+.
実施例１１:
N-{4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル]フェニル}スルファミド
(11-1) 2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン塩酸塩
2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン5.00 g (20.5 mmol) を塩化メチレン 50 mLに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン4.02 g (28.7 mmol) を加え、室温にて 14 時間撹拌した。不溶物をろ取し、得られた微黄色粉末をエタノール 35 mL に懸濁後、濃塩酸 10 mL を加え、室温にて 3 時間撹拌した。不溶物をろ取後、水 20 mL にて洗浄し、2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン塩酸塩の微褐色粉末 3.96 g (収率89％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 4.65-4.74 (2H, br), 8.23-8.29 (2H, m), 8.37-8.43 (2H, m), 8.44-8.57 (3H, br).
(11-2) 2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)オキサゾール
(11-1) で製造した2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン塩酸塩3.96 g (18.3 mmol) および2-フルオロ安息香酸2.56 g (18.3 mmol) を塩化メチレン 50 mLに懸濁し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩 4.21 g (21.9 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 2.96 g (21.9 mmol) およびトリエチルアミン 3.8 mL (27 mmol) を加え、室温にて13 時間撹拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え、不溶物をろ別し、二層を分離した。有機層を 5％ クエン酸水、飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、黄色粉末 1.31 gを得た。
得られた黄色粉末 300 mg をオキシ塩化リン 13 mL に懸濁し、2 時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→4:1、V/V）にて精製し、2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)オキサゾールの黄色粉末 258 mg (収率8％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.26-7.34 (2H, br), 7.45-7.56 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.86-7.92 (2H, m), 8.10-8.17 (1H, m), 8.29-8.36 (2H, m).
(11-3) 4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル]フェニルアミン
(11-2) で製造した2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)オキサゾール197 mg (0.693 mmol) をエタノール 20 mL に懸濁し、塩化すず(II)二水和物 0.78 g (3.5 mmol) を加え、45分間加熱還流した。反応液に飽和重層水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ別後、二層を分離し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル] フェニルアミンの淡褐色粉末 0.17 g (収率96％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ;5.53 (2H, s), 6.59-6.72 (2H, m), 7.31-7.62 (6H, m), 8.02-8.13 (1H, m).
(11-4) N-{4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル]フェニル}スルファミド
(11-3) で製造した4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル] フェニルアミン 0.12 g (0.47 mmol) を塩化メチレン 3 mLに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン 0.20 mL (1.4 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液0.71 mL (0.71 mmol) を加え、室温にて45 分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチル 30 mLにて抽出後、有機層を乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、淡褐色粉末 0.20 gを得た。
得られた淡褐色粉末 0.20 gを塩化メチレン 5 mLに懸濁し、トリフルオロ酢酸 1 mLを加え、同温にて10 分間撹拌後、室温にて 2 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→95:5、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にｔ-ブチルメチルエーテル 3 mLを加え、不溶物をろ取し、ｔ-ブチルメチルエーテル 3 mLにて洗浄し、N-{4-[2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル]フェニル}スルファミドの淡褐色粉末60 mg (収率38％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.19-7.32 (4H, m), 7.35-7.48 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.67-7.82 (3H, m), 8.05-8.18 (1H, m), 9.81 (1H, s).
MS ; ESI m/z 334 [M+H]+, 332 [M+H]-.
実施例１２:
N-(4-キノリン-2-イルフェニル)スルファミド
(12-1) 4-キノリン-2-イルフェニルアミン
2-ブロモキノリン 285 mg (1.37 mmol) を1,4-ジオキサン 5 mLに溶解し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン 300 mg (1.37 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム158 mg (0.137 mmol) および2.0 M 炭酸カリウム水 1.4 mL (2.8 mmol) を加え、100℃ にて4 時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄後、乾燥(Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、2:1→1:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-キノリン-2-イルフェニルアミンの淡黄色粉末 177 mg (収率59％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.78-3.96 (2H, br), 6.78-6.83 (2H, m), 7.43-7.49 (1H, m,), 7.65-7.71 (1H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 8.08-8.15 (2H, m).
(12-2) N-(4-キノリン-2-イルフェニル)スルファミド
(12-1) で製造した4-キノリン-2-イルフェニルアミン 172 mg (0.781 mmol) を塩化メチレン 3 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン 0.16 mL (1.2 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液 0.94 mL (0.94 mmol) を加え、同温にて0.5 時間撹拌した。反応液に酢酸エチル 30 mLおよびテトラヒドロフラン 30 mLを加え、0.5 M塩酸および飽和食塩水にて順次洗浄後、有機層にメタノールを加え、不溶物を溶解させた後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、黄色粉末332 mgを得た。
得られた黄色粉末332 mgを塩化メチレン 3 mLに懸濁し、トリフルオロ酢酸 3 mLを加え、室温にて0.5 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルム-テトラヒドロフラン-エタノール (10:5:1) にて5回抽出した。有機層を合わせ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、19:1→9:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた粉末にエタノール 2 mLを加え、不溶物をろ取し、N-(4-キノリン-2-イルフェニル)スルファミドの黄色粉末 198 mg (収率85％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.33-7.43 (4H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.86-7.93 (1H, m), 8.07-8.14 (1H, m), 8.22-8.52 (4H, m), 8.63-8.77 (1H, br), 10.02-10.17 (1H, br).
MS ; ESI m/z 300 [M+H]+, 298 [M-H]-.
実施例１３:
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェニルスルファミド
(13-1） 2-(4-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン 2.44 g (10.0 mmol) をアセトン 60 mL に溶解し、2-アミノピリジン 942 mg (10.0 mmol) を加え、2 時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルにて3回、エタノールにて1回洗浄した。得られた粉末をクロロホルムに溶解し、2.0 M 炭酸ナトリウム水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、2-(4-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの淡褐色粉末2.03 g (収率85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 6.94 (1H, dd, J=6.8, 6.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J=9.0, 6.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.17-8.26 (2H, m), 8.16-8.33 (2H, m), 8.55 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.63 (1H, s).
(13-2) 4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェニルアミン
(13-1) で製造した2-(4-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン 957 mg (4.00 mmol) を 水 15 mL および濃塩酸 7 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 3.25 g (14.4 mmol) を加え、60℃ にて7 時間撹拌した。放冷後、反応液を水に加え、2.0 M 炭酸ナトリウム水にてpH 9〜10とした。不溶物をろ取し、得られた粉末を酢酸エチルに溶解後、水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェニルアミンの淡褐色粉末 439 mg (収率52％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.63-3.88 (1H, br), 6.66-6.84 (3H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.54-7.86 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=6.6 Hz).
(13-3) 4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェニルスルファミド
(13-2) で製造した4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェニルアミン 287 mg (1.37 mmol) を塩化メチレン 8 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン 0.57 mL (4.1 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液 2.06 mL (2.1 mmol) を加え、室温にて25 分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出後、乾燥(Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、微褐色粉末0.70 gを得た。
得られた微褐色粉末0.70 gを塩化メチレン 5 mLに懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢酸 1 mLを加え、同温にて10 分間撹拌後、室温にて5.5 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出後、水および飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、10:0→9:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた粉末にt-ブチルメチルエーテルを加え、不溶物をろ取後、t-ブチルメチルエーテルにて洗浄し、4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェニルスルファミドの微黄色粉末 97 mg (収率25％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 6.88 (1H, dd, J=6.8, 6.4 Hz), 7.15 (2H, s), 7.18-7.28 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.80-7.92 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=6.8 Hz), 9.61 (1H, s).
MS ; ESI m/z 289 [M+H]+, 287 [M+H]-.
実施例１４:
N-(4-キナゾリン-2-イルフェニル)スルファミド
(14-1) 2-(4-ニトロフェニル)キナゾリン
4-ニトロベンズアルデヒド 1.00 g (6.62 mmol) をメタノール 20 mLに溶解し、2-アミノベンジルアミン 808 mg (6.61 mmol) を加え、室温にて5 時間撹拌後、アンチホルミン（NaOCl : 8.5-13.5％） 1.3 mLを加え、同温にてさらに15 時間撹拌した。反応液にアンチホルミン（NaOCl : 8.5-13.5％） 2.6 mLを追加し、室温にて1.5 時間撹拌後、さらにアンチホルミン（NaOCl : 8.5-13.5％） 2.6 mLを追加し、室温にて3.5 時間撹拌した。反応液に水40 mLを加え、析出物をろ取後、得られた橙色粉末をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル、1:0→3:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2-(4-ニトロフェニル)キナゾリンの淡褐色粉末 287 mg (収率17％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.68-7.73 (1H, m), 7.95-8.02 (1H, m), 8.11-8.16 (1H, m), 8.35-8.40 (2H, m), 8.80-8.85 (2H, m), 9.51 (1H, s)
(14-2) 4-キナゾリン-2-イルフェニルアミン
(14-1) で製造した2-(4-ニトロフェニル)キナゾリン 287 mg (1.14 mmol) をエタノール 10 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 1.29 g (5.72 mmol) を加え、1 時間加熱還流した。放冷後、反応液に28％ アンモニア水15 mLおよび酢酸エチル 30 mLを加え、不溶物をろ別後、ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥(Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた黄色粉末にt-ブチルメチルエーテル 5 mLを加え、不溶物をろ取し、4-キナゾリン-2-イルフェニルアミンの黄色粉末 160 mg (収率64％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.90-4.00 (2H, br), 6.78-6.83 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 7.88-8.03 (1H, m), 8.42-8.47 (2H, m), 9.38 (1H, s)
(14-3) N-(4-キナゾリン-2-イルフェニル)スルファミド
(14-2) で製造した4-キナゾリン-2-イルフェニルアミン 155 mg (0.707 mmol) を塩化メチレン 3 mLに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン 0.15 mL (1.1 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液 0.85 mL (0.85 mmol) を加え、同温にて0.5 時間撹拌した。反応液に水20 mLおよび飽和塩化アンモニウム水20 mLを加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、黄色粉末310 mgを得た。
得られた黄色粉末310 mgを塩化メチレン 2 mLに懸濁し、トリフルオロ酢酸 2 mLを加え、室温にて0.5 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:2→1:4、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた粉末160 mgに酢酸エチル 3 mLを加え、不溶物をろ取し、N-(4-キナゾリン-2-イルフェニル)スルファミドの淡黄色粉末 129 mg (収率61％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.28-7.35 (4H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.98-7.84 (2H, m), 8.12-8.17 (1H, m), 8.45-8.50 (2H, m), 9.65 (1H, m), 9.95 (1H, s)
MS ; ESI m/z 301 [M+H]+, 299 [M-H]-.
実施例１５:
N-[4-(4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)フェニル]スルファミド
(15-1) 2-(4-ニトロフェニル)クロメン-4-オン
塩化4-ニトロベンゾイル 1.50 g (8.00 mmol) をアセトン 20 mLに溶解し、2’-ヒドロキシアセトフェノン 1.00 g (7.34 mmol) および炭酸カリウム 5.07 g (36.6 mmol) を加え、室温にて15分間撹拌後、7 時間加熱還流した。放冷後、反応液に水50 mLを加え、不溶物をろ取した。得られた粉末を水、エタノールおよびt-ブチルメチルエーテルにて順次洗浄し、2-(4-ニトロフェニル)クロメン-4-オンの橙色粉末 1.77 g を定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 6.20-6.33 (1H, m), 6.63-6.70 (2H, m), 7.14-7.21 (1H, m), 7.73-7.79 (1H, m), 7.94-8.00 (2H, m), 8.16-8.21 (2H, m).
(15-2) 4-(4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)フェニルアミン
(15-1) で製造した2-(4-ニトロフェニル)クロメン-4-オン1.77 g (7.34 mmolとして計算) をエタノール 20 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 8.28 g (36.7 mmol) を加え、2.5 時間加熱還流した。放冷後、反応液に28％ アンモニア水30 mLおよびクロロホルム 30 mLを加え、不溶物をろ別後、ろ液を分液し、有機層を乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた橙色粉末にt-ブチルメチルエーテル 10 mLを加え、不溶物をろ取し、4-(4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)フェニルアミンの橙色粉末 1.03 g (収率59％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 4.04-4.17 (2H, br), 6.69 (1H, s), 6.73-6.78 (2H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 8.19-8.24 (1H, m).
(15-3) N-[4-(4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)フェニル]スルファミド
(15-2) で製造した4-(4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)フェニルアミン 300 mg (1.26 mmol) を塩化メチレン 5 mLに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン 0.26 mL (1.9 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液 1.5 mL (1.5 mmol) を加え、室温にて1 時間撹拌した。反応液に水20 mLおよび飽和塩化アンモニウム水20 mLを加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン (1:1) にて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、橙色粉末547 mgを得た。
得られた橙色粉末547 mgを塩化メチレン 4 mLに懸濁し、トリフルオロ酢酸 4 mLを加え、室温にて0.5 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にクロロホルム 10 mLを加え、不溶物をろ取した。得られた黄色粉末に酢酸エチル 5 mLを加え、不溶物をろ取し、N-[4-(4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)フェニル]スルファミドの黄色粉末 336 mg (収率85％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 6.97 (1H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.38 (2H, s), 7.47-7.53 (1H, m), 7.75-7.86 (2H, m), 8.02-8.08 (3H, m), 10.11 (1H, s).
MS ; ESI m/z 317 [M+H]+, 339 [M+Na]+, 315 [M-H]-.
実施例１６:
2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-スルファモイルアミノフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステル
(16-1) 2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチル
2-フルオロベンジルアミン 7.2 mL (64 mmol) をN, N-ジメチルホルムアミド 100 mLに溶解し、3-(4-ニトロフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチル 10.0 g (42.2 mmol)、ヨード 12.9 g (50.8 mmol)、酢酸第二銅 766 mg (4.22 mmol) および5.5 M t-ブチルヒドロペルオキシドのデカン溶液15.3 mL (84 mmol) を加え、室温にて1 時間撹拌後、2-フルオロベンジルアミン 2.4 mL (21.3 mmol) を追加し、室温にてさらに1 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出後、有機層を合わせ、10％ チオ硫酸ナトリウム水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、4:1→7:3、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を再度カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、9:1→7:3、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチルの黄色粉末 2.66 g (収率18％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.22-7.23 (2H, m), 7.49-7.57 (1H, m), 8.16-8.22 (1H, m), 8.32-8.37 (2H, m), 8.38-8.44 (2H, m).
(16-2) 5-(4-アミノフェニル)- 2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチル
(16-1) で製造した2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチル 1.40 g (3.93 mmol) をエタノール 20 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 3.82 g (16.9 mmol) を加え、0.5 時間加熱還流した。放冷後、反応液に28％ アンモニア水30 mLを加え、不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣にt-ブチルメチルエーテル 10 mLを加え、不溶物をろ取し、5-(4-アミノフェニル)- 2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチルの淡黄色粉末 838 mg (収率65％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.85-4.05 (2H, br), 4.45 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.72-6.77 (2H, m), 7.17-7.28 (2H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 8.01-8.06 (2H, m), 8.11-8.17 (1H, m).
(16-3) 2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-スルファモイルアミノフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチル
t-ブタノール 0.30 mL (3.1 mmol) を塩化メチレン 5 mLに溶解し、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート 0.27 mL (3.1 mmol) を加え、同温にて15 分間撹拌後、(16-2) で製造した5-(4-アミノフェニル)- 2-(2-フルオロフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチル 835 mg (2.56 mmol) およびトリエチルアミン 0.54 mL (3.9 mmol) の塩化メチレン 5 mL懸濁液を加え、室温にてさらに0.5 時間撹拌した。反応液に水100 mLを加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン (2:1) にて2回抽出後、有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、黄色粉末1.50 gを得た。
得られた黄色粉末1.50 gを塩化メチレン 5 mLに懸濁し、トリフルオロ酢酸 5 mLを加え、室温にて0.5 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル 30 mLを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた淡褐色粉末にt-ブチルメチルエーテル 30 mLを加え、不溶物をろ取し、2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-スルファモイルアミノフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチルの微褐色粉末 903 mg (収率87％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.26-7.36 (4H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.98-8.03 (2H, m), 8.09-8.15 (1H, m), 10.01 (1H, s).
MS ; ESI m/z 406 [M+H]+, 428 [M+Na]+, 404 [M-H]-.
実施例１７:
2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-スルファモイルアミノフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸
実施例16 (16-3) で製造した2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-スルファモイルアミノフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチル 673 mg (1.66 mmol) をメタノール 7 mLに懸濁し、テトラヒドロフラン 7 mLおよび5.0 M 水酸化ナトリウム水 1.0 mL (5.0 mmol) を加え、室温にて20 分間撹拌後、40℃ にてさらに1.5 時間撹拌した。氷冷下反応液に6.0 M塩酸1.0 mL (6.0 mmol) を加え、減圧下溶媒を留去後、残渣に水10 mLを加え、不溶物をろ取した。得られた淡褐色粉末をt-ブチルメチルエーテル-エタノール (1:1) 2 mLにて洗浄し、2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-スルファモイルアミノフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸の淡黄色粉末444 mg (収率71％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.25-7.35 (4H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 8.08-8.15 (1H, m), 9.98 (1H, s), 13.00-13.45 (1H, br).
MS ; ESI m/z 378 [M+H]+, 400 [M+Na]+, 376 [M-H]-.
実施例１８ :
N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]フェニル}スルファミド
(18-1) 2-フルオロベンズヒドラジド
2-フルオロ安息香酸エチル 1.50 g (8.92 mmol) にヒドラジン一水和物 2.2 mL (45 mmol) を加え、80℃ にて2 時間撹拌した。放冷後、反応液に水10 mLを加え、塩化メチレンにて3回抽出し、有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、2-フルオロベンズヒドラジドの白色粉末 1.06 g (収率77％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 4.10-4.20 (2H, br), 7.13 (1H, dd, J=12.0, 8.3 Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 7.82-8.04 (1H, br), 8.07-8.13 (1H, m).
(18-2) N'-(2-フルオロベンゾイル)-4-ニトロベンズヒドラジド
(18-1) で製造した2-フルオロベンズヒドラジド 1.06 g (6.88 mmol) を1,4-ジオキサン 28 mLに懸濁し、塩化 4-ニトロベンゾイル 1.28 g (6.88 mmol) および炭酸ナトリウム 365 mg (3.44 mmol) を加え、室温にて1 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水20 mLを加え、不溶物をろ取した。得られた粉末を水30 mL、1.0 M 水酸化ナトリウム水2 mLと水10 mLの混液、1.0 M 塩酸2 mLと水10 mLの混液、水5 mLの順で洗浄し、N'-(2-フルオロベンゾイル)-4-ニトロベンズヒドラジドの黄色粉末 1.31 g (収率63％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.31-7.38 (2H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 8.12-8.17 (2H, m), 8.31-8.36 (2H, m), 10.40-11.00 (2H, br).
(18-3) 2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール
(18-2) で製造したN'-(2-フルオロベンゾイル)-4-ニトロベンズヒドラジド1.31 g (4.32 mmol) に塩化チオニル 1.23 mL (17.0 mmol) およびピリジン 2.1 mL を加え、80℃ にて0.5 時間撹拌した。放冷後、氷冷下反応液にメタノール 1 mLおよび水20 mLを加え、酢酸エチルにて10回抽出後、有機層を合わせ乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた粉末1.12 gに酢酸エチル 5 mLを加え、不溶物をろ取し、2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾールの黄色粉末 501 mg (収率41％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.46-7.58 (2H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 8.19-8.25 (1H, m), 8.34-8.39 (2H, m), 8.44-8.49 (2H, m).
(18-4) 4-[5-(2-フルオロフェニル)[1,3,4] オキサジアゾール-2-イル]フェニルアミン
(18-3) で製造した2-(2-フルオロフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール501 mg (1.76 mmol) をエタノール 18 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 1.99 g (8.82 mmol) を加え、0.5 時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重層水 10 mLおよび酢酸エチル 10 mLを加え、不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた粉末に酢酸エチル 5 mLを加え、不溶物をろ取し、4-[5-(2-フルオロフェニル)[1,3,4] オキサジアゾール-2-イル]フェニルアミンの淡褐色粉末 253 mg (収率56％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 6.70-6.75 (2H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 8.07-8.13 (1H, m).
(18-5) N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]フェニル}スルファミド
(18-4) で製造した4-[5-(2-フルオロフェニル)[1,3,4] オキサジアゾール-2-イル]フェニルアミン 253 mg (0.991 mmol) を塩化メチレン 4.5 mLに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン 0.41 mL (3.0 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液 1.5 mL (1.5 mmol) を加え、室温1 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水10 mLを加え、減圧下塩化メチレンを留去後、不溶物をろ取した。得られた粉末を水10 mLおよびクロロホルム-ｎ-ヘキサン (1:1) 10 mLにて順次洗浄し、淡褐色粉末339 mgを得た。
得られた微褐色粉末339 mgを塩化メチレン 2 mLに懸濁し、トリフルオロ酢酸 1 mLを加え、室温にて18 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水10 mLを加え、析出物をろ取後、得られた粉末を2.0 M 水酸化ナトリウム水に溶解し、クロロホルムにて3回洗浄した。水層の不溶物をろ別し、6.0 M塩酸を加え、酸性とした後、析出物をろ取し、N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]フェニル}スルファミドの褐色粉末 84.8 mg (収率28％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.32-7.37 (2H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.98-8.04 (2H, m), 8.12-8.18 (1H, m), 10.15 (1H, s).
MS ; ESI m/z 335 [M+H]+, 357 [M+Na]+, 333 [M-H]-.
実施例１９:
N-{4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3] トリアゾール-4-イル]フェニル}スルファミド
(19-1) 1-アジド-2-フルオロベンゼン
2-フルオロアニリン1.20 g (10.8 mmol) を6.0 M塩酸43.2 mLに懸濁し、氷冷下亜硝酸ナトリウム 745 mg (10.8 mmol) を加え、同温にて10 分間撹拌後、アジ化ナトリウム 843 mg (13.0 mmol) を加え、室温にて3 時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥(Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、1-アジド-2-フルオロベンゼンの褐色油状物1.08 g (収率79％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 7.04-7.15 (4H, m).
(19-2) 4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3] トリアゾール-4-イル]フェニルアミン
(19-1) で製造した1-アジド-2-フルオロベンゼン 1.08 g (7.89 mmol) をt-ブタノール 10 mLに溶解し、水10 mL、4-エチニルアニリン 924 mg (7.89 mmol)、L-アスコルビン酸ナトリウム 156 mg (0.789 mmol) および硫酸銅五水和物 20 mg (0.079 mmol) を加え、60℃ にて27 時間撹拌した。放冷後、反応液に水20 mLを加え、不溶物をろ取し、4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]-トリアゾール-4-イル]フェニルアミンの褐色粉末 1.52 g (収率76％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 5.25-5.37 (2H, br), 6.63-6.68 (2H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.84-7.89 (1H, m), 8.75 (1H, d, J=2.0 Hz).
(19-3) N-{4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3] トリアゾール-4-イル]フェニル}スルファミド
(19-2) で製造した4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3] トリアゾール-4-イル]フェニルアミン 500 mg (2.60 mmol) を塩化メチレン 9 mLに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン 0.82 mL (5.9 mmol) および1.0 M t-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート−塩化メチレン溶液 3.0 mL (3.0 mmol) を加え、室温1 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水10 mLを加え、酢酸エチルにて3回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、淡褐色粉末548 mgを得た。
得られた淡褐色粉末548 mgを塩化メチレン 4 mLに懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢酸 2 mLを加え、室温にて20 時間撹拌後、トリフルオロ酢酸 6 mLを追加し、室温にて9 時間、40℃ にて0.5 時間撹拌した。その後、60℃ にて塩化メチレンを留去し、室温にてさらに14 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水70 mLを加え、酢酸エチルにて3回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた粉末にクロロホルム 5 mLを加え、不溶物をろ取した。得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→9:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、褐色粉末を得た。得られた褐色粉末に酢酸エチル 5 mLを加え、不溶物をろ取し、N-{4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3] トリアゾール-4-イル]フェニル}スルファミドの褐色粉末39.5 mg (収率6.0％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.15-7.22 (2H, br), 7.23-7.28 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.56-7.67 (2H, m), 7.82-7.92 (3H, m), 8.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.65-9.72 (1H, br).
MS ; ESI m/z 334 [M+H]+, 356 [M+Na]+, 332 [M-H]-.
実施例２０ :
N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-3H-イソキサゾール-2-イル]フェニル}スルファミド
(20-1) (E)-3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エチル
水素化ナトリウム(P=60％) 1.38 g (35 mmol) をテトラヒドロフラン 100 mLに懸濁し、氷冷下ホスホノ酢酸トリエチル 6.9 mL (34 mmol) を加え、同温にて15 分間撹拌後、2-フルオロベンズアルデヒド 3.0 mL (29 mmol) を加え、室温にてさらに1 時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水100 mLを加え、酢酸エチルにて2回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、(E)-3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エチルの無色油状物7.54 g (収率quant.) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.53 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.06-7.18 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.50-5.56 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=16.1 Hz).
(20-2) 2,3-ジブロモ-3-(2-フルオロフェニル)プロピオン酸エチル
(20-1) で製造した(E)-3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エチル 7.54 g (29.8 mmolとして計算) を四塩化炭素 20 mLに溶解し、氷冷下臭素 1.55 mL (30.0 mmol) を加え、室温にて63 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、2,3-ジブロモ-3-(2-フルオロフェニル)プロピオン酸エチルの淡褐色油状物12.9 g (収率quant.) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.97 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.60 (1H, d, J=11.7 Hz), 7.06-7.13 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.33-7.42 (2H, m).
(20-3) 5-(2-フルオロフェニル)イソキサゾール-3-オール
塩酸ヒドロキシルアミン 5.18 g (74.5 mmol) をメタノール 150 mLに溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム8.34 g (209 mmol) を加え、同温にて20 分間撹拌した後、(20-2) で製造した2,3-ジブロモ-3-(2-フルオロフェニル)プロピオン酸エチル 12.9 g (29.8 mmolとして計算) を5 分間かけて滴下し、氷冷下1 時間撹拌後、3 時間加熱還流した。放冷後、氷冷下反応液に水60 mLを加えた後、6.0 M塩酸40 mL (0.24 mol) および水20 mLを加え、同温にてさらに0.5 時間撹拌した。析出物をろ取後、水にて洗浄し、5-(2-フルオロフェニル)イソキサゾール-3-オールの微褐色粉末 3.56 g (収率67％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 6.38 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.34-7.45 (2H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.83-7.91 (1H, m), 11.49 (1H, s).
(20-4) 5-(2-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)イソキサゾール-3-オン
(20-3) で製造した5-(2-フルオロフェニル)イソキサゾール-3-オール500 mg (2.79 mmol) をジメチルスルホキシド 5 mLに溶解し、炭酸カリウム 578 mg (4.18 mmol) および4-フルオロニトロベンゼン473 mg (3.35 mmol) を加え、70℃ にて3.5 時間撹拌した。放冷後、反応液に水30 mLを加え、析出物をろ取後、得られた粉末を水10 mL、エタノール 2 mLおよびt-ブチルメチルエーテル5 mLにて順次洗浄し、5-(2-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)イソキサゾール-3-オンの微褐色粉末 666 mg (収率80％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.45-7.52 (3H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 8.27-8.32 (2H, m).
(20-5) 2-(4-アミノフェニル)-5-(2-フルオロフェニル)イソキサゾール-3-オン
(20-4) で製造した5-(2-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)イソキサゾール-3-オン 666 mg (2.22 mmol) をエタノール 10 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 2.50 g (11.1 mmol) を加え、0.5 時間加熱還流した。放冷後、反応液に28％ アンモニア水15 mLおよび酢酸エチル 10 mLを加え、不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、4:1→1:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2-(4-アミノフェニル)-5-(2-フルオロフェニル)イソキサゾール-3-オンの微黄色粉末545 mg (収率91％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.50-3.80 (2H, br), 6.37 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.66-6.71 (2H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.88-7.93 (1H, m).
(20-6) N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-3H-イソキサゾール-2-イル]フェニル}スルファミド
t-ブタノール 0.23 mL (2.4 mmol) を塩化メチレン 3 mLに溶解し、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート 0.21 mL (2.4 mmol) を加え、同温にて15 分間撹拌後、(20-5) で製造した2-(4-アミノフェニル)-5-(2-フルオロフェニル)イソキサゾール-3-オン540 mg (2.00 mmol) およびトリエチルアミン 0.42 mL (3.0 mmol) の塩化メチレン 3 mL懸濁液を加え、室温にて0.5 時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、淡褐色粉末970 mgを得た。
得られた淡褐色粉末970 mgを塩化メチレン 3 mLに懸濁し、トリフルオロ酢酸 3 mLを加え、室温にて1 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた淡褐色粉末にクロロホルム 5 mLを加え、不溶物をろ取し、N-{4-[5-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-3H-イソキサゾール-2-イル]フェニル}スルファミドの白色粉末425 mg (収率61％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 6.67 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.08-7.14 (2H, br), 7.20-7.29 (4H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.88-7.94 (1H, m), 9.53 (1H, s).
MS ; ESI m/z 350 [M+H]+, 372 [M+Na]+, 348 [M-H]-.
実施例２１:
N-{4-[2-(2-シアノフェニル)[1,2,3]トリアゾール-4-イル]フェニル}スルファミド
(21-1) 1-エチニル-4-ニトロベンゼン
4-ニトロベンズアルデヒド 2.00 g (13.2 mmol) をメタノール 130 mLに溶解し、炭酸カリウム 2.74 g (19.9 mmol) および (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル4.77 mL (19.9 mmol) を加え、室温にて1 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水150 mLを加え、塩化メチレンにて3回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：n-ヘキサン、3:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、1-エチニル-4-ニトロベンゼンの白色粉末 1.64 g (収率84％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.35 (1H, s), 7.61-7.66 (2H, m), 8.17-8.22 (2H, m).
(21-2) 4-(4-ニトロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾール
ホルマリン 5.1 mL (68 mmol) および酢酸 0.58 mL (10.2 mmol) をテトラヒドロフラン 6.8 mLに溶解し、室温にて15 分間撹拌後、アジ化ナトリウム 663 mg (10.2 mmol) および (21-1) で製造した1-エチニル-4-ニトロベンゼン 1.00 g (6.80 mmol) を加え、室温にて10 分間撹拌後、アスコルビン酸ナトリウム 269 mg (1.36 mmol) および硫酸銅五水和物 85 mg (0.34 mmol) の水0.5 mL溶液を加え、室温にてさらに13.5 時間撹拌した。反応液に水30 mLを加え、不溶物をろ取し、4-(4-ニトロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾールの褐色粉末1.25 g (収率97％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm) ; 8.12-8.19 (2H, m), 8.30-8.36 (2H, m), 8.52 (0.8H, s), 8.89 (0.2H, s).
(21-3) 2-[4-(4-ニトロフェニル)[1,2,3]トリアゾール2-イル]ベンゾニトリル
(21-2) で製造した4-(4-ニトロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾール 1.15 g (6.05 mmol) をN, N-ジメチルホルムアミド 5.33 mLに溶解し、2-フルオロベンゾニトリル0.84 mL (7.7 mmol) および炭酸カリウム 741 mg (5.36 mmol) を加え、120℃ にて6.5 時間撹拌した。反応液に水50 mLを加え、酢酸エチルにて3回抽出後、水層を食塩で飽和させ、テトラヒドロフランにてさらに2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた褐色粉末に酢酸エチル 10 mLを加え、不溶物をろ取し、褐色粉末889 mgを得た。得られた褐色粉末889 mgをカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→91:9、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、2-[4-(4-ニトロフェニル)[1,2,3]トリアゾール-2-イル]ベンゾニトリルの淡黄色粉末449 mg (収率32％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.68-7.74 (1H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.10-8.14 (1H, m), 8.18-8.23 (1H, m), 8.25-8.30 (2H, m), 8.39-8.44 (2H, m), 8.98 (1H, s).
(21-4) 2-[4-(4-アミノフェニル)[1,2,3]トリアゾール-2-イル]ベンゾニトリル
(21-3) で製造した2-[4-(4-ニトロフェニル)[1,2,3]トリアゾール-2-イル]ベンゾニトリル 439 mg (1.51 mmol) をエタノール 15 mLに懸濁し、塩化すず(II)二水和物 1.70 g (7.55 mmol) を加え、45 分間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水 50 mLおよび酢酸エチル 100 mLを加え、不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→93:7、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、2-[4-(4-アミノフェニル)[1,2,3]トリアゾール-2-イル]ベンゾニトリルの淡黄色粉末336 mg (収率85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ; 3.81-3.90 (2H, m), 6.74-6.79 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.67-7.75 (3H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.12-8.17 (1H, m).
(21-5) N-{4-[2-(2-シアノフェニル)[1,2,3]トリアゾール-4-イル]フェニル}スルファミド
t-ブタノール 0.17 mL (1.8 mmol) を塩化メチレン 2 mLに溶解し、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート 0.13 mL (1.5 mmol) を加え、同温にて20 分間撹拌後、(21-4) で製造した2-[4-(4-アミノフェニル)[1,2,3]トリアゾール-2-イル]ベンゾニトリル336 mg (1.29 mmol) およびトリエチルアミン 0.54 mL (3.9 mmol) の塩化メチレン 11 mLの溶液を加え、室温にて15 分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水10 mLを加え、酢酸エチルにて3回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、99:1→91:9、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた淡褐色粉末に酢酸エチル-t-ブチルメチルエーテル (1:2) 15 mLを加え、不溶物をろ取し、淡黄色粉末363 mgを得た。
得られた淡黄色粉末363 mgを塩化メチレン 5 mLに懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢酸 5 mLを加え、室温にて1 時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮乾固し、残渣にクロロホルムを加え、濃縮乾固する操作を3回繰り返した。残渣にt-ブチルメチルエーテル 8 mLを加え、不溶物をろ取し、N-{4-[2-(2-シアノフェニル)[1,2,3]トリアゾール-4-イル]フェニル}スルファミドの淡黄色粉末 236 mg (収率54％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ; 7.23-7.27 (2H, br), 7.27-7.32 (2H, m), 6.74-6.79 (2H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 7.88-7.96 (3H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.69 (1H, s), 9.82 (1H, s).
MS ; ESI m/z 363 [M+Na]+, 339 [M-H]-.
以下の表１−１〜表１−５に示す実施例２２〜５９は、実施例１〜２１に準じて合成した。
試験例１：ルシフェラーゼアッセイ
DUA (NM_000203.4) の Q70X 変異周辺 38 bp の5’末端に Kozak 配列(gccacc)および開始コドン(ATG)を付けた遺伝子を合成した。pNLF1-C [CMV/Hygro] Vector (Promega, Madison, WI) の EcoRV で切断後、合成した遺伝子をライゲーションすることで、ルシフェラーゼ遺伝子の上流にナンセンス変異配列を導入したプラスミドベクター(IDUA-Q70X-Luc)を得た。
HeLa 細胞を 37℃、5% CO2 条件下、10% 牛胎児血清を含む MEM 培地（ナカライテスク Cat. No. 21443-15）で培養した。この細胞に、プラスミドベクター(IDUA-Q70X-Luc)を、FuGENE HD Transfection Reagent (Promega, Madison, WI) を用いてトランスフェクションした。翌日より、Hygromycin B（ナカライテスク Cat. No. 09287-84）を添加し37℃、5% CO2 条件下約 2 週間培養することで、安定発現細胞を選択した。
作製した安定発現細胞を、 96 well white half area plate (Greiner)において、10% 牛胎児血清を含む MEM 培地（ナカライテスク Cat. No. 21443-15）中、1×104 cells/50 μL/well の細胞密度で播種した。次いで、各被験化合物を終濃度 0.001〜100 μM になるよう添加した。コントロールには最終濃度 0.1% (v/v) の DMSO を添加した。37℃、5% CO2 条件下で 48 時間培養し、Nano-Glo Luciferase Assay (Promega, Madison, WI)によりルシフェラーゼ活性を、マルチプレートリーダー(BioTek)で測定した。実施例化合物の活性値を、コントロールの活性（すなわち、化合物非添加における残存活性（自然発生リードスルーにより生じた蛋白質の活性））を 100% とした相対値で表わし、活性を200% まで増加させた濃度を EC200値 として求めた。
対照化合物に対する実施例化合物の活性比を以下の式から算出し、表２に示した。
試験例１の結果から、本発明の化合物（Ｉ）は、公知の対照化合物と比較して、５０倍以上という強力なリードスルー誘導活性を有することが確認された。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例化合物 １０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ４０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例化合物 １０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １２０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、優れたリードスルー活性を有し、経口投与可能で安全性が高い化合物であり、ナンセンス変異型遺伝子疾患（例えば、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、ムコ多糖症、セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病等）の予防または治療剤となり得る。

Claims (7)

  1. 一般式（Ｉ）：
    ［式中、
    環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基または６員の単環式含窒素複素環基を示し；
    Ｘは、単結合、さらに置換されていてもよい二価の４ないし７員の単環式複素環基またはさらに置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基を示し；および
    環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アリール基または複素環基を示す。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基であり、
    Ｘが、単結合またはさらに置換されていてもよい二価の５または６員の単環式芳香族複素環基であり、ならびに
    環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基、５または６員の単環式複素環基あるいは８ないし１４員の縮合芳香族複素環基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 環Ａが、さらに置換されていてもよいフェニル基であり、
    Ｘが、単結合またはさらに置換されていてもよい二価の５員の単環式芳香族複素環基であり、ならびに
    環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、フェニル基または８ないし１４員の縮合芳香族複素環基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  5. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有するリードスルー誘導剤。
  6. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有するナンセンス変異型遺伝子疾患の予防または治療剤。
  7. ナンセンス変異型遺伝子疾患が、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー，、嚢胞性線維症、ムコ多糖症、セロイドリポフスチン症またはニーマンピック病である、請求項６に記載の剤。
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