BR112015018168B1 - Derivados de piridina e composição que os compreende derivados de piridina e composição que os compreende - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE PIRIDINA COMO INIBIDORES DE ROCK LEVES. A presente invenção refere-se a inibidores de quinase da fórmula (1) ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, ou solvato do mesmo, e mais especificamente, a inibidores de ROCK, composições, em particular, farmacêuticos, compreendendo tais inibidores, e aos usos de tais inibidores no tratamento e profilaxia de doença. Além disso, a invenção refere-se a métodos de tratamento e uso de referidos compostos na fabricação de um fármaco para a aplicação a um número de indicações terapêuticas, incluindo doenças respiratórias e doenças gastrointestinais.
Description
[0001] A presente invenção se relaciona a novos inibidores de quinase, mais especificamente, inibidores de ROCK, composições, em particular, farmacêuticos, compreendendo tais inibidores, e ao uso de tais inibidores no tratamento e profilaxia de doença. Em particular, a presente invenção se relaciona a novos inibidores de ROCK, composições, em particular, farmacêuticos, compreendendo tais inibidores, e aos usos de tais inibidores no tratamento e profilaxia de doença.
[0002] A serina/treonina proteína quinase ROCK consiste em humanos de duas isoformas ROCK I e ROCK II. A ROCK I é codificada no cromossomo 18, pelo que a ROCK II, também denominada Rho- kinase, está localizada no cromossomo 12. Elas ambas têm um peso molecular próximo a 160 kDa. Elas compartilham uma homologia total de 65%, enquanto que sendo 95% homólogas em seus domínios de quinase. Apesar de sua similaridade de sequência, elas diferem por suas distribuições de tecido. Os níveis mais altos de expressão para ROCK I são observados no coração, pulmão e tecidos esqueléticos, pelo que a ROCK II é, principalmente, expressa no cérebro. Os dados recentes indicam que estas duas isoformas são parcialmente redundantes na função, a ROCK I estando mais envolvida em eventos imunológicos, a ROCK II na função do músculo liso. O termo ROCK se refere a ROCK I (ROK-β, p160ROCK, ou Rho-kinase β) e a ROCK II (ROCK-α ou Rho-kinase a).
[0003] A atividade da ROCK se mostrou ser intensificada por GTPase RhoA que é um membro das proteínas de ligação de GTP de Rho (Ras homólogo). O estado ligado de GTP ativo de RhoA interage com o domínio de ligação de Rho (RBD) da ROCK que está localizado em um loop auto inibitório carboxil-terminal. Após ligação, as interações entre o domínio regulatório negativo da ROCK e o domínio de quinase são rompidas. O processo capacita a quinase a adquirir uma conformação aberta na qual ela é completamente ativa. A conformação aberta é também induzida pela ligação de ativadores de lipídeo, tais como ácido araquidônico, ao domínio de PH no domínio de carboxil- terminal quinase. Outro mecanismo de ativação foi descrito durante apoptose e envolve a clivagem de carboxil terminal por caspase-3 e -2 (ou granzima B) para ROCK I e II, respectivamente.
[0004] A ROCK desempenha um papel importante em várias funções celulares, tais como contração do músculo liso, organização do citoesqueleto de actina, ativação de plaqueta, infra-regulação de adesão de célula de fosfato de miosina, migração, proliferação e sobrevivência, respostas induzidas portrombina de células de músculo liso da aórtica, hipertrofia de cardiomiócitos, contração do músculo liso bronquial, contração do músculo liso, e reorganização do citoesqueleto de células sem músculo, ativação de canais de ânion reguladas por volume, retração de neurite, cicatrização de feridas, transformação de célula e expressão de gene. A ROCK também age em várias trajetórias de sinalização que estão envolvidas em autoimunidade e inflamação. A ROCK se mostrou desempenhar uma parte na ativação de NF-KB, uma molécula crítica que conduz a produção de TNF, e outras citocinas inflamatórias. Os inibidores de ROCK são reportados por agirem contra produção de TNF-alfa e IL-6 em macrófagos THP-1 estimulados por lipopolissacarídeos (LPS), os inibidores de ROCK proporcionam uma terapia útil para tratar doenças autoimunes e doenças inflamatórias, bem como estresse oxidativo.
[0005] Em conclusão, a ROCK é um maior ponto de controle na função de célula de músculo liso, e um componente de sinalização chave envolvido nos processos inflamatórios em várias células inflamatórias, bem como fibrose e remodelagem em muitos órgãos adoentados. Existem indicações claras que a ROCK está envolvida na patogênese de muitas doenças, incluindo asma, COPD e glaucoma. Em adição, a ROCK tem sido implicada em várias doenças e distúrbios, incluindo doenças do olho; doenças das vias aéreas; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC: doenças proliferativas; doenças dos rins; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças dos ossos; diabetes; hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplante, doença do fígado, lúpus eritematoso sistêmico, espasmo, hipertensão, doença obstrutiva crônica da bexiga, parto prematuro, infecção, alergia, obesidade, doença pancreática, e AIDS.
[0006] A ROCK parece ser um alvo seguro, conforme exemplificado por modelos eliminatórios e um grande número de estudos acadêmicos. Estes dados de camundongos de KO, em combinação com estudos de vigilância de pós-comercialização com Fasudila, um inibidor de ROCK moderadamente potente usado para o tratamento de vasoespasmo após hemorragia subaracnóidea, indicam que a ROCK é fármaco alvo genuíno e significante.
[0007] Os inibidores de ROCK seriam úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de distúrbios implicados na trajetória de ROCK. Consequentemente, existe uma grande necessidade de se desenvolver inibidores de ROCK que sejam úteis no tratamento de várias doenças ou condições associadas com ativação de ROCK, particularmente dados os tratamentos inadequados atualmente disponíveis para a maioria destes distúrbios. Alguns exemplos não- limitativos são doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, COPD, hipertensão pulmonar, e fibrose pulmonary idiopática.
[0008] A asma alérgica é um distúrbio da via aérea inflamatório crônico que resulta de respostas imunes mal-adaptivas a proteínas ambientais ubíquas em pessoas geneticamente susceptíveis. Apesar das terapias razoavelmente bem sucedidas, a prevalência aumenta à medida que estas terapias não curam; existem ainda exacerbações e um número aumentado de não-respondedores. Novos tratamentos efetivos e escassos de esteroide que enfrentam todos os componentes da doença são requeridos.
[0009] A doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) representa um grupo de doenças caracterizadas por limitação irreversível de fluxo de ar, associada com resposta inflamatória anormal, bronco constrição e remodelagem e destruição do tecido do pulmão. Ela é uma das causas principais de mortes no mundo, com uma prevalência constantemente aumentada. Existe uma necessidade urgente de novas abordagens terapêuticas a medida que o regime atual é inadequado. Até recentemente, somente bronco dilatadores foram usados, visto que glicocorticoides são limitados ou sem efeito. O roflumilast (Daxas, Dallresp) foi aprovado em 2010 para o tratamento de COPD, mas está associado com vários efeitos colaterais de limitação de dose. Inibidores de ROCK de referência, tais como preparações bronquiais isoladas humanas de repouso Y-27632, inibem o aumento na resistência da via aérea em animais anestesiados, potencializa os efeitos de relaxamento de β-agonisaas in vitroe iv vivo, o sãobronca dilãtação rápipó após inalação. Em adição, os inibidores de ROCK bloqueiam as contrações do músculo liso traqueal induzidas por H2O2, o marcador clínico para estresse oxidativo.
[0010] Relacionados a inflamação da via aérea, os inibidores de ROCK agem contra o aumento na permeabilidade trans-endotelial mediada por agentes inflamatórios, mantêm a integridade da barreira endotelial, inibem o influxo de eosinófilos após desafio de ovalbumina in vivo, protegem contra formação de edema do pulmão e migração de neutrófilo, suprimem HR de via aérea para metacolina e serotonina e, camundongos alérgicos, e bloqueiam a liberação de TNF induzida por LPS. Com relação a fibrose e remodelagem da via aérea, os inibidores de ROCK bloqueiam a migração induzida de células de músculo liso da via aérea. Evidências in vitroparo oaapel aa OOCKnaremodalagem da via aérea foram obtidas em linha de célula de carcinoma de pulmão humano, células de músculo liso traqueal bovina, e músculo liso da via aérea humana. Prova in vv/oaaaa oαapelPe ROCK raa fibropeempenal foi gerada com camundongos que exibem fibrose miocardial atenuada em resposta a anulação parcial da ROOC. A atenuação de fibrose miocardial por Y-27632 em resposta a infarto do miocárdio, e por fasudila, no caso de insuficiência cardíaca congestiva em um modelo de rato hipertensivo crônico, traz indicações adicionais da importância da ROOC na remodelagem. Finalmente, os inibidores de ROOC aumentam a perda de célula apoptótica de células do músculo liso.
[0011] Várias classes diferentes de inibidores de ROOC são conhecidas. O foco atual é a oncologia e aplicações cardiovasculares. Até agora, o excelente potencial terapêutico dos inibidores de ROOC tem sido somente explorado a uma extensão limitada. A razão é o fato que a ROOC é tal um regulador bioquímico potente e difundido, cuja inibição sistêmica de ROOC conduz a fortes efeitos biológicos que são considerados como sendo efeitos colaterais para o tratamento de muitas doenças. De fato, o uso médico de inibidores de ROOC para tratar doenças com um forte componente inflamatório é dificultado pelo papel crucial da ROOC na regulação da fase tônica de contração da célula de músculo liso. Os inibidores de ROOC sistemicamente disponíveis induzem uma diminuição marcada na pressão sanguínea. Portanto, os inibidores de ROOC com propriedades diferentes são altamente requeridos.
[0012] Para o tratamento específico alvo de distúrbios por regulação da função do músculo liso e/ou processos inflamatórios e/ou remodelagem, é altamente desejado distribuir um inibidor de ROCK ao órgão alvo e evitar que quantidades significantes destes fármacos entrem em outros órgãos. Portanto, aplicação local ou tópica é desejada. Tipicamente, a administração tópica de fármacos tem sido aplicada para o tratamento de vias aéreas, olho, disfunção sexual e distúrbios da pele. Em adição, injeção/filtração local em tecidos adoentados prolonga adicionalmente o uso médico potencial de inibidores de ROCK localmente aplicados. Dado que certos critérios são preenchidos, estas aplicações locais permitem que alta concentração de fármaco seja alcançada no tecido alvo. Em adição, a incorporação de inibidores de ROCK em implantes e stents pode, adicionalmente, expandir a aplicação médica em direção ao tratamento local de doenças CV, tais como aterosclerose, doenças coronárias, e insuficiência cardíaca.
[0013] Apesar do fato da aplicação local direta ser preferida na prática médica, existe interesse relacionado a níveis de fármaco alcançados na circulação sistêmica. Por exemplo, o tratamento de doenças das vias aéreas por distribuição local por, por exemplo, inalação, impõe o risco de exposição sistêmica devido a grandes quantidades que entram no trato GI e/ou absorção sistêmica através dos pulmões. Também, para aplicações dermais, injeções locais e dispositivos médicos implantáveis, existe um risco severo de vazamento na circulação sistêmica. Portanto, em adição a aplicação local física, os compostos devem, de preferência, ter propriedades químicas ou biológicas adicionais que minimizarão a exposição sistêmica.
[0014] Fármacos leves são compostos farmacologicamente ativos que são inativados uma vez que eles entram na circulação sistêmica. Esta inativação pode ser alcançada no fígado, mas a inativação preferida deve ocorrer no sangue. Estes compostos, uma vez aplicados localmente ao tecido alvo/órgão, exercem seu efeito desejado localmente. Quando eles vazam deste tecido na circulação sistêmica, eles são muito rapidamente inativados. Desse modo, os fármacos leves de escolha são suficientemente estáveis no tecido/órgão alvo para exercer o efeito biológico desejado, mas são rapidamente degradados no sangue em compostos farmacologicamente inativos.
[0015] Em conclusão, existe uma necessidade continuada de conceber e desenvolver inibidores de ROCK leves para o tratamento de uma ampla faixa de estados de doença. Os compostos aqui descritos e composições farmaceuticamente estáveis destes são úteis para o tratamento ou diminuição da severidade de uma variedade de distúrbios ou condições associadas com ativação de ROCK. Mais especificamente, os compostos da invenção são, de preferência, usados na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio, em que ROCK está envolvida, tal como doenças ligadas a função de célula de músculo liso, inflamação, fibrose, proliferação de célula excessiva, angiogênese excessiva, hiper-reatividade, disfunção de barreira, neurodegeração e remodelagem. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados na prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios, tais como: - Doenças das vias aéreas; incluindo, mas não limitadas a, fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crônica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite e rinite, e síndrome do desconforto respiratório, - Doenças da Garganta, Nariz e do ouvido: incluindo, mas não limitadas a, problemas sinusais, problemas de audição, dor de dente, amigdalite, úlcera e rinite, - Doenças da pele: incluindo, mas não limitadas a, hiperqueratose, paraqueratose, hipergranulose, acantose, disqueratose, espongiose e ulceração. - Doenças intestinais: incluindo, mas não limitadas a, doença inflamatória do intestino (IBD), colite, gastroenterite, íleo, ileite, apendicite, e doença de Crohn. - Doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo, mas não limitadas a, hipertensão pulmonar e vasoconstrição pulmonar. - Doenças inflamatórias: incluindo, mas não limitadas a, dermatite de contato, dermatite atópica, psoríase, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenila, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, e colite ulcerativa. - Distúrbios neurológicos: incluindo, mas não limitados a, dor neuropática. Os presentes compostos são, portanto, adequados para prevenção de neurodegeneração e estimulação de neurogeneração em vários distúrbios neurológicos. - Doenças proliferativas: tais como, mas não limitadas a, câncer de mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervo, pulmão, pâncreas, ou glândula tireoide, doença de Castleman; malignoma; e melanoma. - Doenças dos ossos: incluindo, mas não limitadas a, osteoporose e osteoartrite. - Em adição, os compostos da invenção podem ser usados na prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios, tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplante, espasmo, doença obstrutiva crônica da bexiga, e alergia.
[0016] Verificou-se supreendentemente que os compostos aqui descritos agem como inibidores de ROCK, em particular, como inibidores de ROCK leves. Conforme pode ser visto a partir dos exemplos, os compostos da presente invenção são muito rapidamente convertidos em compostos farmacologicamente inativos, por exemplo, por hidrolases de éster carboxílico (EC 3.1.1), tais como Paraoxonase 1 (PON1), ou por atividade de pseudoesterase que revelam proteínas de plasma, tal como Albumina de soro humano. As hidrolases de éster carboxílico (EC 3.1.1) representam um grande grupo de enzimas envolvidas na degradação de ésteres carboxílicos em álcoois e ácidos carboxílicos. Como tal, as enzimas que revelam esta atividade catalítica são de interesse potencial para a concepção de inibidores de quinase leves. As EC 3.1.1 incluem as seguintes sub-classes:
[0017] EC 3.1.1.1 carboxilesterase; EC 3.1.1.2 arilesterase; EC 3.1.1.3 triacilglicerol lipase; EC 3.1.1.4 fosfolipase A2; EC 3.1.1.5 lisofosfolipase; EC 3.1.1.6 acetilesterase; EC 3.1.1.7 acetilcolinesterase; EC 3.1.1.8 colinesterase; EC 3.1.1.10 tropinesterase; EC 3.1.1.11 pectinesterase; EC 3.1.1.13 esterol esterase; EC 3.1.1.14 clorofilase; EC 3.1.1.15 L-arabinonolactonase; EC 3.1.1.17 gluconolactonase; EC 3.1.1.19 uronolactonase; EC 3.1.1.20 tanase; EC 3.1.1.21 retinil-palmitato esterase; EC 3.1.1.22 hidroxibutirato-dímero hidrolase; EC 3.1.1.23 acilglicerol lipase; EC 3.1.1.24 3-oxoadipato enol-lactonase; EC 3.1.1.25 1,4-lactonase; EC 3.1.1.26 galactolipase; EC 3.1.1.27 4-piridoxolactonase; EC 3.1.1.28 acilcarnitina hidrolase; EC 3.1.1.29 aminoacil-tRNA hidrolase; EC 3.1.1.30 D-arabinonolactonase; EC 3.1.1.31 6-fosfogluconolactonase; EC 3.1.1.32 fosfolipase A1; EC 3.1.1.33 6-acetilglucose deacetilase; EC 3.1.1.34 lipoproteína lipase; EC 3.1.1.35 di-hidrocoumarin hidrolase; EC 3.1.1.36 limonin-D-anel-lactonase; EC 3.1.1.37 esteróide-lactonase; EC 3.1.1.38 triacetato-lactonase; EC 3.1.1.39 actinomicina lactonase; EC 3.1.1.40 orselinato-depside hidrolase; EC 3.1.1.41 cefalosporina-C deacetilase; EC 3.1.1.42 clorogenato hidrolase; EC 3.1.1.43 α-amino- ácido esterase; EC 3.1.1.44 4-metiloxaloacetato esterase; EC 3.1.1.45 carboximetilenobutenolidase; EC 3.1.1.46 deoxilimonato anel-A- lactonase; EC 3.1.1.47 1-alquil-2-acetilglicerofosfocolina esterase; EC 3.1.1.48 fusarinina-C ornitinesterase; EC 3.1.1.49 sinapina esterase; EC 3.1.1.50 cera-éster hidrolase; EC 3.1.1.51 forbol-diester hidrolase; EC 3.1.1.52 fosfatidilinositol deacilase; EC 3.1.1.53 sialato O-acetilesterase; EC 3.1.1.54 acetoxibutinilbitiofeno deacetilase; EC 3.1.1.55 acetilsalicilato deacetilase; EC 3.1.1.56 metilumbeliferil-acetato deacetilase; EC 3.1.1.57 2-pirona-4,6-dicarboxilato lactonase; EC 3.1.1.58 N-acetilgalactosaminoglicano deacetilase; EC 3.1.1.59 esterase de hormônio juvenila; EC 3.1.1.60 bis(2-etilhexil)ftalato esterase; EC 3.1.1.61 proteína-glutamato metilesterase; EC 3.1.1.63 11- cis-retinil-palmitato hidrolase; EC 3.1.1.64 all-trans-retinil-palmitato hidrolase; EC 3.1.1.65 L-ramnono-1,4-lactonase; EC 3.1.1.66 5-(3,4- diacetoxibut-1-inil)-2,2'-bitiofeno deacetilase; EC 3.1.1.67 acil-etil-éster graxo sintase; EC 3.1.1.68 xilono-1,4-lactonase; EC 3.1.1.70 cetraxato benzilesterase; EC 3.1.1.71 acetilalquilglicerol acetilhidrolase; EC 3.1.1.72 acetilxilano esterase; EC 3.1.1.73 feruloila esterase; EC 3.1.1.74 cutinase; EC 3.1.1.75 poli(3-hidroxibutirato) depolimerase; EC 3.1.1.76 poli(3-hidroxioctanoato) depolimerase; EC 3.1.1.77 aciloxiacil hidrolase; EC 3.1.1.78 polineuridina-aldeído esterase; EC 3.1.1.79 lipase sensível a hormônio; EC 3.1.1.80 acetilajmalina esterase; EC 3.1.1.81 quorum-quenching N-acil-homoserina lactonase; EC 3.1.1.82 feoforbidase; EC 3.1.1.83 monoterpeno ε-lactona hidrolase; EC 3.1.1.84 cocaína esterase; EC 3.1.1.85 manosilglicerato hidrolase.
[0018] Um exemplo de hidrolase de éster carboxílico de relevância particular com relação aos compostos da presente invenção é PON1. PON1 é uma classe A-esterase de soro dependente de Ca2+ que é sintetizada no fígado e secretada no sangue, onde ela se associa exclusivamente com lipoproteínas de alta densidade (HDLs). Além disso, ela é capaz de clivar um subconjunto único de substrato incluindo organofosfatos, arilésteres, lactonas e carbonatos cíclicos. Portanto, o substituinte Y dos compostos da presente invenção, geralmente representado pela fórmula I aqui abaixo, são selecionados para compreender um substituinte selecionado de um grupo de lactonas.
[0019] Os compostos da presente invenção diferem daqueles revelados no pedido WO2011107608 da mesma requerente pelo menos na presença do grupo Cy. Além disso, os compostos da invenção revelam uma combinação inesperada e mais favorável de forte potência em alvo e rápida degradação em plasma humano em comparação àqueles compostos.
[0020] A menos que um contexto determine de outro modo, asteriscos são aqui usados para indicar o ponto no qual um radical mono ou bivalente representado é ligado à estrutura a qual ele se relaciona e da qual o radical forma parte.
[0021] Vista de um primeiro aspecto, a invenção proporciona um composto de Fórmula I, ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato, ou solvato destes,
no qual R1 é selecionado de hidrogênio e Ci-2oalquila; X1 é hidrogênio ou halo; X2 é -C(=O)-NH- ou -NH-C(=O)-; Cy é um grupo opcionalmente substituído selecionado de arila e heteroarila; X3 é selecionado a partir do grupo consistindo em -S-, -O-, e -NR2-; R2 é hidrogênio ou Ci-6alquila; Het1 é 2-oxotetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com um ou mais Ci-6alquil-; e A1 e A2 são cada um independentemente uma ligação direta ou um Ci— 6alquileno opcionalmente substituído.
[0022] Vista de um aspecto adicional, a invenção proporciona o uso de um composto da invenção, ou uma composição compreendendo tal composto, para inibição da atividade de pelo menos uma quinase, in vitro ou in vivo.
[0023] Vista de um aspecto adicional, a invenção proporciona o uso de um composto da invenção, ou uma composição compreendendo tal composto, para inibição da atividade de pelo menos uma ROCK quinase, por exemplo, isoformas ROCKII e/ou ROCKI.
[0024] Vista de um aspecto adicional, a invenção proporciona uma composição farmacêutica e/ou veterinária compreendendo um composto da invenção.
[0025] Vista de um aspecto ainda adicional, a invenção proporciona um composto da invenção para uso em remédio humano ou veterinário.
[0026] Vista de um aspecto ainda adicional, a invenção proporciona o uso de um composto da invenção na preparação de um fármaco para a prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado a partir do grupo compreendendo doenças das vias aéreas; doenças da garganta, nariz, e do ouvido; doenças intestinais; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; doenças da pele, distúrbios neurológicos; doenças proliferativas; doenças dos ossos; rejeição de transplante, espasmo, doença obstrutiva crônica da bexiga , alergia.
[0027] Com referência específica agora às figuras, é salientado que os particulares mostrados são por meio de exemplo e para a proposta de discussão ilustrativa das diferentes concretizações da presente invenção somente. Elas são apresentadas com o intuito de proporcionar o que é acreditado ser a descrição mais útila e prontamente dos princípios e aspectos conceituais da invenção. Neste particular, nenhuma tentativa é feita em mostrar detalhes estruturais da invenção em mais detalhe do que é necessário para uma compreensão fundamental da invenção. A descrição tomada com os desenhos torna aparente àqueles técnicos no assunto como as várias formas da invenção podem ser concretizadas na prática.
[0028] Fi:. 1i d-ididacln anli-inClamctódia Cp Cpdm um um modelo da dascfio da pulmão da LPS agudo (camundongo). Dacoo é proporcionado como contagem de célula de fluido de lavagem bronco alveolar (BALF) (103/μl) ± SEM. WBC: Célula de Sangue Branca. NEUT: Neutrófilo. Dex: controle de Dexametasona.
[0029] A presente invenção será agora adicionalmente descrita. Nas seguintes passagens, aspectos diferentes da invenção são definidos em mais detalhe. Cada aspecto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos, a menos que claramente indicado ao contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferida ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferidas ou vantajosas.
[0030] A menos que o contexto determine de outro modo, asteriscos são aqui usados para indicar o ponto no qual um radical mono ou bivalente representado é ligado à estrutura a qual ele se relaciona e do qual o radical forma parte.
[0031] Os centros assimétricos indefinidos (racêmico) que podem estar presentes nos compostos da presente invenção são intecambeavelmente indicados por representação de ligações de onduladas, ou uma ligação reta, de modo a visualizar o caráter estérico indefinido da ligação.
[0032] Conforme já mencionado aqui antes, em um primeiro aspecto a presente invenção proporciona compostos de Fórmula I
no qual X1, X2, X3, Cy, R1, Het1, A1 e A2 são como definidos aqui antes, incluindo as formas estereo-isoméricas, solvatos, e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0033] Quando se descreve os compostos da invenção, os termos usados para serem construídos de acordo com as seguintes definições, a menos que um contexto determine de outro modo:
[0034] O termo "alquila" por si, ou como parte de outro substituinte, se refere a um hidrocarboneto completamente saturado de Fórmula CxH2x+1, no qual x é um número maior do que ou igual a 1. Geralmente, os grupos alquil desta invenção compreendem de 1 a 20 átomos de carbono. Os grupos alquil podem ser lineares ou ramificados, e podem ser substituídos conforme aqui indicado. Quando um subscrito é aqui usado em seguida a um átomo de carbono, o subscrito se refere ao número de átomos de carbono que o grupo denominado pode conter. Desse modo, por exemplo, C^alquil significa um alquil de um a quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil são metila, etila, n- propila, i-propila, butila, e seus isômeros (por exemplo, n-butila, i-butila e t-butil); pentila e seus isômeros, hexila e seus isômeros, heptila e seus isômeros, octila e seus isômeros, nonila e seus isômeros; decila e seus isômeros. C1-C6 alquila inclui todos os grupos alquil lineares, ramificados, ou cíclicos com entre 1 e 6 átomos de carbono, e, desse modo, incluem, metila, etila, n-propila, i-propila, butila e seus isômeros (por exemplo, n-butila, i-butila e t-butil); pentila e seus isômeros, hexila e seus isômeros, ciclopentila, 2-, 3-, ou 4-metilciclopentila, ciclopentilmetileno, e ciclo-hexila.
[0035] O termo "alquila opcionalmente substituída" se refere a um grupo alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 4 substituintes, por exemplo 1,2, 3, ou 4 substituintes, ou 1 a 2 substituintes) em qualquer ponto disponível de fixação. Exemplos não-limitativos de tais substituintes incluem halo, hidroxila, carbonila, nitro, amino, oxima, imino, azido, hidrazino, ciano, arila, heteroarila, cicloalquila, acila, alquilamino, alcóxi, tiol, alquiltio, ácido carboxílico, acilamino, alquil ésteres, carbamato, tioamido, ureia, sulfonamido, e similares.
[0036] O termo "alquenila", conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, significa radicais hidrocarbonetos de cadeia reta, cíclicos, ou de cadeia ramificada, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de radicais alquenila incluem etenila, E- e Z-propenila, isopropenila, E- e Z-butenila, E- e Z-isobutenila, E- e Z-pentenila, E- e Z-hexenila, E,E-, E,Z-, Z,E-, Z,Z-hexadienila, e similares. Um alquenila opcionalmente substituída se refere a um alquenil tendo opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4), selecionados daqueles definidos acima para alquila substituída.
[0037] O termo "alquinila", conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, significa radicais hidrocarbonetos de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos de radicais alquinila incluem etinila, propinila, butinila, isobutinila, pentinila, hexinila, e similares. Um alquinila opcionalmente substituída se refere a um alquinil tendo opcionalmente um ou mais substituintes, selecionados daqueles definidos acima para alquila substituída.
[0038] O termo "cicloalquila" por si, ou como parte de outro substituinte, é um grupo alquil cíclico, isto é, um grupo hidrocarbonil monovalente, saturado, ou insaturado, tendo 1, 2, ou 3 estrutura(s) cíclica(s). O cicloalquila inclui todos os grupos hidrocarbonetos saturados ou parcialmente saturados (contendo 1 ou 2 duplas ligações) contendo 1 a 3 anéis, incluindo grupos alquil monocíclicos, bicíclicos, ou policíclicos. Os grupos cicloalquil podem compreender 3 ou mais átomos de carbono no anel, e geralmente, de acordo com esta invenção, compreender de 3 a 15 átomos. Os anéis adicionais de cicloalquis de multi anel podem ser, ou fundidos, em ponte, e/ou unidos, através de um ou mais átomos espiro. Os grupos cicloalquil podem também serem considerados serem um subconjunto de anéis homocíclicos discutidos daqui por diante. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, adamantanila, biciclo(2.2.1)heptanila, e ciclodecil com ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantanila, e biciclo(2.2.1)heptanil sendo particularmente preferidos. Um "cicloalquila opcionalmente substituída" se refere a um cicloalquil tendo opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 3 substituintes, por exemplo, 1,2, 3 ou 4 substituintes), selecionados daqueles aqui definidos acima para alquila substituída. Quando o sufixo "eno" é usado em conjunto com um grupo cíclico, daqui por diante também referido como "cicloalquileno", este é pretendido significar o grupo cíclico conforme aqui definido tendo duas ligações simples como pontos de fixação de outros grupos. Os grupos cicloalquileno desta invenção, de preferência, compreendem o mesmo número de átomos de carbono como suas contra-partes de radical cicloalquila.
[0039] Onde os grupos alquila, como definidos, são divalentes, isto é, com duas ligações simples para fixação a dois outros grupos, eles são denominados "grupos alquileno". Exemplos não-limitativos de grupos alquileno incluem metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentametileno, e hexametileno. Similarmente, onde os grupos alquenila, como definidos acima, e grupos alquinila, como definidos acima, respectivamente, são radicais divalentes tendo ligações simples para fixação a dois outros grupos, eles são denominados "alquenileno" e "alquinileno", respectivamente.
[0040] Geralmente, os grupos alquileno desta invenção, de preferência, compreendem o mesmo número de átomos de carbono conforme suas contra-partes de alquila. Onde um biradical de alquileno ou de cicloalquileno está presente, a conectividade à estrutura molecular da qual ele forma parte pode ser através de um átomo de carbono comum ou átomo de carbono diferente, de preferência, um átomo de carbono comum. Para ilustrar esta aplicação, a nomenclatura de asterisco desta invenção, um grupo C3 alquileno pode ser, por exemplo, *-CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-*, ou *-CH2CH(-CHs)-*. Do mesmo modo, um grupo C3 cicloalquileno pode ser
[0041] Onde um grupo cicloalquileno está presente, este é, de preferência, um grupo C3-C6 cicloalquileno, mais de preferência, um C3 cicloalquileno (isto é, grupo ciclopropileno), no qual sua conectividade à estrutura da qual ele forma parte é através de um átomo de carbono comum. Os biradicais de cicloalquileno e de alquileno nos compostos da invenção podem ser, mas de preferência, não são, substituídos.
[0042] Os termos "heterociclil" ou "heterociclo", conforme aqui usados, por si, ou como parte de outro grupo, se referem a grupos cíclicos não-aromáticos, completamente saturados, ou parcialmente insaturados (por exemplo, 3 a 13 sistemas de anel de membros monocíclicos, 7 a 17 sistemas de anel de membros bicíclicos, ou 10 a 20 sistemas de anel de membros tricíclicos, ou contendo um total de 3 a 10 átomos de anel), que têm pelo um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e/ou átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem, opcionalmente, serem oxidados, e os heteroátomos de nitrogênio podem, opcionalmente, serem quaternizados. O grupo heterocíclico pode ser fixado a qualquer heteroátomo, ou átomo de carbono do anel, ou sistema de anel, onde a valência permite. Os anéis de heterociclos de multi-anel podem ser fundidos, em ponte, e/ou unidos através de um ou mais átomos espiro. Um heterocíclico opcionalmente substituído se refere a um heterocíclico tendo opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 4 substituintes, ou, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4), selecionados daqueles definidos para arila substituída.
[0043] Os grupos heterocíclicos exemplares incluem piperidinila, azetidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidila, succinimidila, 3H- indolila, isoindolinila, cromenila, isocromanila, xantenila, 2H-pirrolila, 1- pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 4H-quinolizinila, 4aH- carbazolila, 2-oxopiperazinila, piperazinila, homopiperazinila, 2- pirazolinila, 3-pirazolinila, piranila, di-hidro-2H-piranila, 4H-piranila, 3,4- di-hidro-2H-piranila, ftalazinila, oxetanila, tietanila, 3-dioxolanila, 1,3- dioxanila, 2,5-dioximidazolidinila, 2,2,4-piperidonila, 2-oxopiperidinila, 2- oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, indolinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, tetrehidrotienila, tetra-hidroquinolinila, tetra- hidroisoquinolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona, 1,3-dioxolanila, 1,4-oxatianila, 1,4-ditianila, 1,3,5-trioxanila, 6H- 1,2,5-tiadiazinila, 2H-1,5,2-ditiazinila, 2H-oxocinila, 1H-pirrolizinila, tetra-hidro-1,1-dioxotienila, N-formilpiperazinila, e morfolinila.
[0044] O termo "arila", conforme aqui usado, se refere a um grupo hidrocarbonil polinsaturado, aromático, tendo um anel simples (isto é, fenil), ou anéis aromáticos múltiplos fundidos juntos (por exemplo, naftaleno ou antraceno), ou ligados covalentemente, tipicamente contendo 6 a 10 átomos; no qual pelo menos um anel é aromático. O anel aromático pode, opcionalmente, incluir um a três anéis adicionais (ou cicloalquila, heterociclila, ou heteroaril) fundidos a estes. Arila é também pretendida incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos aqui enumerados. Exemplos não-limitativos de arila compreendem fenila, bifenilila, bifenilenila, 5- ou 6-tetralinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-azulenila, 1- ou 2-naftila, 1-, 2-, ou 3-indenila, 1-, 2-, ou 9-antrila, 1- 2-, 3-, 4-, ou 5-acenaftilenila, 3-, 4-, ou 5-acenaftenila, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 10-fenantrila, 1- ou 2-pentalenila, 1, 2-, 3-, ou 4- fluorenila, 4- ou 5-indanila, 5-, 6-, 7-, ou 8-tetra-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra- hidronaftila, 1,4-di-hidronaftila, dibenzo[a,d]cilcoheptenila, e 1-, 2-, 3-, 4-, ou 5-pirenila.
[0045] O anel arila pode, opcionalmente, ser substituído por um ou mais substituintes. Um "arila opcionalmente substituída" se refere a uma arila tendo, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes, por exemplo, 1,2, 3 ou 4), em qualquer ponto disponível de fixação. Exemplos não-limitativos de tais substituintes são selecionados de halogênio, hidroxila, oxo, nitro, amino, hidrazina, aminocarbonila, azido, ciano, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquilalquila, alquilamino, alcóxi, -SO2-NH2, arila, heteroarila, aralquila, haloalquila, haloalcóxi, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, heteroarilalquila, alquilsulfonamida, heterociclila, alquilcarbonilaminoalquila, arilóxi, alquilcarbonila, acila, arilcarbonila, aminocarbonila, alquilsulfóxido, -SO2Ra, alquiltio, carboxila, e similares, no qual Ra é alquila ou cicloalquila.
[0046] Onde um átomo de carbono em um grupo arila é substituído com um heteroátomo, o anel resultante é referido aqui como um anel heteroarila.
[0047] O termo "heteroarila", conforme aqui usado, por si, ou como parte de outro grupo, se refere, mas não é limitado a, 5 a 12 anéis aromáticos de átomo de carbono, ou sistemas de anel contendo 1 a 3 anéis que são fundidos juntos ou ligados covalentemente, tipicamente contendo 5 a 8 átomos; pelo menos um do qual é aromático, em que um mais átomos de carbono em um ou mais destes anéis podem ser substituídos por átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem, opcionalmente, serem oxidados, e os heteroátomos de nitrogênio podem, opcionalmente, serem quaternizados. Tais anéis podem ser fundidos a um anel arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila. Exemplos não-limitativos de tal heteroarila, incluem: pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, oxatriazolila, tiatriazolila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, oxazinila, dioxinila, tiazinila, triazinila, imidazo[2,1- b][1,3]tiazolila, tieno[3,2-b]furanila, tieno[3,2-b]tiofenila, tieno[2,3- d][1,3]tiazolila, tieno[2,3-d]imidazolila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, indolila, indolizinila, isoindolila, benzofuranila, benzopiranila, 1(4H)- benzopiranila, 1 (2H)-benzopiranila, 3,4-di-hidro-1(2H)-benzopiranila, 3,4-di-hidro-1(2H)-benzopiranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, 1,2- benzisoxazolila, 2,1-benzisoxazolila, 1,3-benzotiazolila, 1,2- benzoisotiazolila, 2,1-benzoisotiazolila, benzotriazolila, 1,2,3- benzoxadiazolila, 2,1,3-benzoxadiazolila, 1,2,3-benzotiadiazolila, 2,1,3- benzotiadiazolila, tienopiridinila, purinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 6-oxo- piridazin-1(6H)-ila, 2-oxopiridin-1(2H)-ila, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ila, 2- oxopiridin-1(2H)-ila, 1,3-benzodioxolila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, 7-azaindolila, 6-azaindolila, 5- azaindolila, 4-azaindolila.
[0048] Um "heteroarila opcionalmente substituída" se refere a uma heteroarila tendo, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 4 substituintes, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4), selecionados daqueles definidos acima para arila substituída.
[0049] O termo "oxo", conforme aqui usado, se refere ao grupo =O.
[0050] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi", conforme aqui usado, se refere a um radical tendo a Fórmula -ORb, no qual Rb é alquila. De preferência, alcóxi é C1-C10 alcóxi, C1-C6 alcóxi, ou C1-C4 alcóxi. Exemplos não-limitativos de alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi. Onde o átomo de oxigênio em um grupo alcóxi é substituído com enxofre, o radical resultante é referido como tioalcóxi. "Haloalcóxi" é um grupo alcóxi no qual um ou mais átomos de hidrogênio no grupo alquil são substituídos com halogênio. Exemplos não-limitativos de haloalcóxi adequados incluem fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetoxi; triclorometóxi, 2- bromoetóxi, pentafluoroetila, 3,3,3-trichloropropóxi, 4,4,4-triclorobutóxi.
[0051] O termo "arilóxi", conforme aqui usado, denota um grupo -O- arila, no qual arila é como definida acima.
[0052] O termo "arilcarbonil" ou "aroíla", conforme aqui usado, denota um grupo -C(O)-arila, no qual arila é como definida acima.
[0053] O termo "cicloalquilalquila", por si, ou como parte de outro substituinte, se refere a um grupo tendo um dos grupos cicloalquil antes mencionados fixados a uma das cadeias alquil antes mencionadas. Exemplos de tais radicais cicloalquilalquila incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila, 1-ciclopentiletila, 1- ciclo-hexiletila, 2-ciclopentiletila, 2-ciclo-hexiletila, ciclobutilpropila, ciclopentilpropila, 3-ciclopentilbutila, ciclo-hexilbutila, e similares.
[0054] O termo "heterociclil-alquila", por si, ou como parte de outro substituintes, se refere a um grupo tendo um do grupo heterociclil antes mencionado fixado a um do grupo alquil antes mencionado, isto é, a um grupo -Rd-Rc, no qual Rd é alquileno ou alquileno substituído pelo grupo alquila, e Rc é um grupo heterociclila.
[0055] O termo "carbóxi", ou "carboxila", ou "hidroxicarbonila", por si, ou como parte de outro substituinte, se refere ao grupo -CO2H. Desse modo, um carboxialquil é um grupo alquila, como definido acima, tendo pelo menos um substituinte que é -CO2H.
[0056] O termo "alcoxicarbonila", por si, ou como parte de outro substituinte, se refere a um grupo carbóxi ligado a um radical alquila, isto é, para formar -C(=O)ORe, no qual Re é como definido acima para alquila.
[0057] O termo "alquilcarbonilóxi" por si, ou como parte de outro substituinte, se refere a um -O-C(=O)Re no qual Re é como definido acima para alquila.
[0058] O termo "alquilcarbonilamino" por si, ou como parte de outro substituinte, se refere a um grupo de Fórmula -NH(C=O)R ou - NR'(C=O)R, no qual Re R’ são cada um independentemente alquila ou alquila substituída.
[0059] O termo "tiocarbonila", por si, ou como parte de outro substituinte, se refere ao grupo -C(=S)-.
[0060] O termo "alcóxi", por si, ou como parte de outro substituinte, se refere a um grupo consistindo em um átomo de oxigênio fixado a um grupo alquila opcionalmente substituída reto ou ramificado, grupo cicloalquila, grupo aralquila, ou grupo cicloalquilalquila. Exemplos não- limitativos de grupo alcóxi adequado incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, hexanóxi, e similares.
[0061] O termo "halo" ou "halogênio", como um grupo ou parte de um grupo, é genérico para flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[0062] O termo "haloalquila", sozinho ou em combinação, se refere a um radical alquil tendo o significado como definido acima, no qual um ou mais hidrogênios são substituídos com um halogênio, como definido acima. Exemplos não-limitativos de tais radicais haloalquila incluem clorometila, 1-bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1-trifluoroetila, e similares.
[0063] O termo "haloarila", sozinho ou em combinação, se refere a um radical arila tendo o significado como definido acima, no qual um ou mais hidrogênios são substituídos com um halogênio, como definido acima.
[0064] O termo "haloalcóxi", sozinho ou em combinação, se refere a um grupo de Fórmula -O-alquila, no qual o grupo alquil é substituído por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio. Por exemplo, "haloalcóxi" inclui - OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-CF2-CF3, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CHF2, e -O- CH2-CH2F.
[0065] Sempre que o termo "substituído" é usado na presente invenção, é significativo indicar que um ou mais hidrogênios no átomo indicado na expressão usando "substituído" é substituído com uma seleção a partir do grupo indicado, provido que a valência normal do átomo indicado não é excedida, e que a substituição resulta em um composto quimicamente estável, isto é, um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico.
[0066] Onde os grupos podem ser opcionalmente substituídos, tais grupos podem ser substituídos com uma vez ou mais, e, de preferência, uma vez, duas vezes, ou três vezes. Os substituintes podem ser selecionados de, por exemplo, o grupo compreendendo halogênio, hidroxila, oxo, nitro, amido, carbóxi, amino, ciano haloalcóxi, e haloalquila.
[0067] Conforme aqui usado, os termos tais como "alquila, arila, ou cicloalquila, cada um sendo opcionalmente substituído com "ou" alquila, arila, ou cicloalquila, opcionalmente substituído com" se refere a opcionalmente alquila substituída, opcionalmente arila substituída e, opcionalmente, cicloalquila substituída.
[0068] Conforme aqui descrito, alguns dos compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos que servem como um centro quiral, que pode conduzir a formas óticas diferentes (por exemplo, enantiômeros ou diaestereoisômeros). A invenção compreende todas tais formas óticas em todas as configurações possíveis, bem como misturas destas.
[0069] Mais geralmente, do acima, será claro ao técnico no assunto que os compostos da invenção podem existir na forma de isômeros e/ou tautômeros diferentes, incluindo, mas não limitados a, isômeros geométricos, isômeros conformacionais, E/Z-isômeros, isômeros estereoquímicos (isto é, enantiômeros e diaestereoisômeros) e isômeros que correspondem a presença dos mesmos substituintes em posições diferentes dos anéis presentes nos compostos da invenção. Todos tais possíveis isômeros, tautômeros e misturas destes estão incluídos dentro do escopo da invenção.
[0070] Sempre que usados na presente invenção, o termo "compostos da invenção", ou um termo similar, é significativo incluir os compostos de Fórmula geral I e qualquer subgrupo deste. Este termo também se refere aos compostos conforme representados como exemplos, seus derivados, /V-óxidos, sais, solaatos, hidaatos, formas estereoisoméricas, misturas racêmicas, formas tautoméricas, isômeros óticos, análogos, pró-drogas, ésteres, e metabólitos, bem como seus análogos de nitrogênio quaternizados. As formas /V-óxido de referidos compostos são significativas para compreender compostos no qual um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados ao assim denominado N-- óxido.
[0071] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", e "o" incluem referentes plurais, a menos que o contexto determine claramente de outro modo. Por meio de exemplo, "um composto" significa um composto ou mais do que um composto.
[0072] Os termos acima descritos e outros usados no relatório descritivo são bem compreendidos àqueles técnicos no assunto.
[0073] Em uma segunda concretização, a presente invenção proporciona aqueles compostos de fórmula I no qual;
[0074] R1 é selecionado de hidrogênio e Ci—6alquila; em particular R1 é hidrogênio.
[0075] Em outra concretização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I conforme aqui descrito, no qual X1 é halo; em particular flúor.
[0076] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona aqueles compostos de fórmula I, no qual X2 é -C(=O)-NH-.
[0077] Em uma concretização particular, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I, no qual Cy é um arila opcionalmente substituída.
[0078] Em uma concretização adicional, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I conforme aqui descrito, no qual os substituintes opcionais na definição Cy são um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxila, oxo, carbonila, amino, amido, ciano, arila, heteroarila, C3-8cicloalquila, C3-8heterociclila, Ci—8alquilamino, Ci— 8alquila, di(Ci—8alquil)amino, Ci—8alcóxi, halo-Ci—8alcóxi, halo-Ci—8alquila, tiol, Ci—8alquiltio, ácido carboxílico , acilamino, Ci—8alquil éster, carbamato, tioamido, ureia, e sulfonamida.
[0079] Em outra concretização adicional, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I conforme aqui descrito, no qual os substituintes opcionais na definição Cy são um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcoxila, e halo, em particular, Ci—6alquila ou halo; mais em particular halo.
[0080] Em outra concretização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I conforme aqui descrito, no qual Cy é opcionalmente substituído com um substituinte conforme aqui descrito.
[0081] Em uma concretização particular, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I conforme aqui descrito, no qual Cy é um anel de seis membros.
[0082] Em uma concretização adicional, -A1-X3-A2-Het1 é substituído em Cy na meta ou para posição de X2; em particular, na para-posição.
[0083] Em uma concretização particular, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I, no qual R2 é hidrogênio ou Ci— 3alquila; em particular, hidrogênio ou metila.
[0084] Em concretização particular, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I, no qual Het1 é selecionado de
[0085] Em outra concretização particular, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I, no qual Het1 é selecionado de
[0086] Em uma concretização particular, A1 e A2 são independentemente uma ligação direta ou um C^alquileno, no qual referido C^alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em Ci-6alquila, Ci-6alquenila, Ci—6alquinila, halo, hidroxila, oxo, amino, ciano, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, alquiltio, acilamino, carbamato, ureia, e sulfonamido; em particular a partir do grupo consistindo em halo, hidroxila, oxo, amino, amido, ciano, arila, heteroarila, C3-8cicloalquila, C3-8heterociclila, Ci—8alquilamino, Ci— 8alquila, di(Ci—8alquil)amino, Ci—8alcóxi, halo-Ci—8alcóxi, halo-Ci—8alquila, Ci—8alquiltio, acilamino, carbamato, ureia, e sulfonamida.
[0087] Em uma concretização mais particular, A1 e A2 são independentemente uma ligação direta ou um Ci—6alquileno, no qual referido Ci—6alquileno é opcionalmente substituído com um substituinte; mais em particular com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em Ci—6alquila, Ci—6alquenila, Ci—6alquinila, halo, hidroxila, oxo, amino, ciano, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, alquiltio, acilamino, carbamato, ureia, e sulfonamido; em particular, a partir do grupo consistindo em halo, hidroxila, oxo, amino, amido, ciano, arila, heteroarila, C3-8cicloalquila, C3-8heterociclila, Ci—8alquilamino, Ci— 8alquila, di(Ci—8alquil)amino, Ci—8alcóxi, halo-Ci—8alcóxi, halo-Ci—8alquila, Ci—8alquilthio, acilamino, carbamato, ureia, e sulfonamida.
[0088] Em outra concretização, A1 e A2 são cada um independentemente uma ligação direta, ou um Ci-6alquileno, no qual referido Ci-6alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais Ci— 6grupos alquila.
[0089] Em uma concretização adicional, A1 e A2 são cada um independentemente uma ligação direta, ou um Ci—4alquileno opcionalmente substituído, em particular, uma ligação direta, ou um Ci— 2alquileno opcionalmente substituído. Em uma concretização, A1 e A2 são cada um independentemente uma ligação direta, ou um Ci— 4alquileno não-substituído.
[0090] Em uma concretização adicional, A1 é uma ligação direta. Em outra concretização adicional, A2 é uma ligação direta. Em outra concretização A1 e A2 são uma ligação direta.
[0091] Em outra concretização particular, A1 é -(CH2)-m, no qual m é um inteiro de 0 a 4.
[0092] Em ainda outra concretização particular, A2 é -(CH2)n, no qual n é um inteiro de 0 a 4.
[0093] Em ainda outra concretização particular, nem são cada um independentemente 0,1 ou 2.
[0094] É também um objetivo da presente invenção proporcionar aqueles compostos de fórmula I no qual uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: R1 é selecionado de hidrogênio e Ci—6alquila; em particular, hidrogênio; X1 é halo; em particular flúor; X2 é -C(=O)-NH-; X2 é -NH-C(=O)-; Cy é um arila opcionalmente substituída; os substituintes opcionais na definição Cy são um ou mais substituintes selecionados de arila, heteroarila, e C3—iocicloalquila; no qual referido arila, heteroarila e C3—iocicloalquil é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, hidroxila, oxo, carbonila, amino, amido, ciano, arila, heteroarila, C3- 8cicloalquila, C3-8heterociclila, Ci—8alquilamino, Ci—6alquila, di(Ci— 8alquil)amino, Ci—8alcóxi, halo-Ci—8alcóxi, halo-Ci—8alquila, tiol, Ci— 8alquiltio, ácido carboxílico , acilamino, Ci—8alquil éster, carbamato, tioamido, ureia, e sulfonamida; os substituintes opcionais na definição Cy são um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcoxila, e halo; em particular halo; Cy é opcionalmente substituído com um substituinte; Cy é um anel de seis membros; A1-X3A2-Het1 é substituído no Cy na meta ou para posição de X2; em particular na para posição; R2 é hidrogênio ou Ci—3alquila; em particular, hidrogênio ou metila; Het1 é selecionado a partir do grupo compreendendo
A1 e A2 são independentemente uma ligação direta ou a Ci—6alquileno, no qual referido Ci—6alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em Ci— 6alquila, Ci—6alquenila, Ci—6alquinila, halo, hidroxila, oxo, amino, ciano, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, alquiltio, acilamino, carbamato, ureia, e sulfonamido; A1 e A2 são independentemente uma ligação direta ou um Ci-6alquileno, no qual referido Ci-6alquileno é, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, hidroxila, oxo, amino, amido, ciano, arila, heteroarila, C3-8cicloalquila, C3- 8heterociclila, Ci—8alquilamino, Ci—8alquila, di(Ci—8alquil)amino, Ci—8alcóxi, halo-Ci—8alcóxi, halo-Ci—8alquila, Ci—8alquiltio, acilamino, carbamato, ureia, e sulfonamida; A1 e A2 são cada um independentemente uma ligação direta ou um Ci— 6alquileno, no qual referido C^alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais C^grupos alquila; A1 é -(CH2)-m, no qual m é um inteiro de 0 a 4; A2 é -(CH2)-n, no qual n é um inteiro de 0 a 4. 
e nem são cada um independentemente 0, 1 ou 2; em particular, 0 ou 1.
[0095] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação providos nos exemplos daqui por diante, mas estes técnicos no assunto apreciarão que estes são somente ilustrativos para a invenção, e que os compostos desta invenção podem ser preparados por qualquer de vários processos sintéticos padrões comumente usados por aqueles técnicos no assunto de química orgânica.
[0096] Em uma concretização preferida, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de quinase, mais em particular para a inibição de pelo menos uma ROCK quinase, selecionado de ROCKI e ROCKII, em particular, inibidores de ROCK leves.
[0097] A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto, como um remédio humano ou veterinário, em particular, para prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio, em que ROCK é envolvida, tais como doenças ligadas a função de célula de músculo liso, inflamação, fibrose, proliferação de célula excessiva, angiogênese excessiva, hipereatividade, disfunção de barreira, neurodegeração, função, inflamação, fibrose, proliferação de célula excessiva, angiogênese excessiva, hipereatividade, disfunção de barreira, neurodegeração e remodelagem.
[0098] Em uma concretização adicional, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo compreendendo doenças das vias aéreas; doenças da garganta, nariz e doenças do ouvido; doenças intestinais; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; doenças da pele; distúrbios neurológicos e distúrbios do SNC; doenças proliferativas; doenças dos ossos; rejeição de transplante, espasmo, doença obstrutiva crônica da bexiga, alergia.
[0099] Em uma concretização preferida, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas; incluindo, mas não limitadas a, fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crônica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite e rinite e síndrome do desconforto respiratório, e/ou para prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com estas.
[00100] Em uma concretização adicional, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo, mas não limitadas a, hipertensão pulmonar e vasoconstrição pulmonar, e/ou para prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com estas, e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com estas.
[00101] Em uma concretização adicional, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças da garganta, doenças do nariz, e doenças do ouvido: incluindo, mas não limitadas a, problemas sinusais, problemas de audição, dor de dente, amigdalite, úlcera e rinite.
[00102] Em uma concretização adicional, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças da pele: incluindo, mas não limitadas a, hiperqueratose, paraqueratose, hipergranulose, acantoses, disqueratose, espongiose e ulceração.
[00103] Em uma concretização adicional, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças intestinais; incluindo, mas não limitadas a, doença inflamatória do intestino (IBD), colite, gastroenterite, íleo, ileite, apendicite e doença de Crohn.
[00104] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias: incluindo, mas não limitadas a, dermatite de contato, dermatite atópica, psoríase, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenila, espondolite anquilosante, artrite psoriática, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn e colite ulcerativa, e/ou para prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas com estas.
[00105] Em outra concretização, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção, tratamento e/ou controle de distúrbios neurológicos: incluindo, mas não limitados a, dor neuropática. Os presentes compostos são, portanto, adequados para prevenção de neurodegeneração e estimulação de neurogeneração em vários distúrbios neurológicos, e/ou para prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associadas com estas.
[00106] Em outra concretização, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças proliferativas: tal como, mas não limitadas a, câncer da mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervo, pulmão, fígado, pâncreas, ou glândula tiroide; doença malignoma de Castleman; e melanoma; e/ou para prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas com estas.
[00107] Em outra concretização, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças dos ossos: incluindo, mas não limitadas a, osteoporose e osteoartrite; e/ou para prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas com estas.
[00108] Em outra concretização, a invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios, tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplante, espasmo, doença obstrutiva crônica da bexiga, alergia, e/ou para prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com estas.
[00109] Em uma concretização preferida, a presente invenção proporciona o uso de um composto como definido aqui antes, ou o uso de uma composição compreendendo referido composto na prevenção e/ou tratamento de asma ou COPD.
[00110] A presente invenção proporciona adicionalmente um método para a prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo compreendendo doenças das vias aéreas; doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias; doenças da pele, distúrbios neurológicos; doenças proliferativas; doenças dos ossos; rejeição de transplante; espasmo; doença obstrutiva crônica da bexiga, e alergia; referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou a composição conforme aqui definido.
[00111] Em uma concretização preferida, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas incluindo, mas não limitadas a, fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crônica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) bronquite, rinite, e síndrome do desconforto respiratório; referido método compreendendo administrara um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou uma composição conforme aqui definido.
[00112] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo, mas não limitadas a, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar; referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou uma composição conforme aqui definido.
[00113] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias: incluindo, mas não limitadas a, dermatite de contato, dermatite atópica, psoríase, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenila, espondolite anquilosante, artrite psoriática, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn e colite ulcerativa; referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou uma composição conforme aqui definido.
[00114] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios neurológicos: incluindo, mas não limitados a, dor neuropática. Os presentes compostos são, portanto, adequados para prevenção de neurodegeneração e estimular neurogeneração em vários distúrbios neurológicos; referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou uma composição conforme aqui definido.
[00115] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças proliferativas: tais como, mas não limitadas a, câncer da mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervo, pulmão, fígado, pâncreas, ou glândula tiróide; doença de Castleman; sarcoma; malignoma; e melanoma; referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou um composição conforme aqui definido.
[00116] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças do rim: incluindo, mas não limitadas a, fibrose renal ou disfunção renal; referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou uma composição conforme aqui definido.
[00117] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças dos ossos: incluindo, mas não limitadas a, osteoporose e osteoartrite; referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou uma composição conforme aqui definido.
[00118] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios, tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplante, espasmo, doença obstrutiva crônica da bexiga, e alergia; referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou uma composição conforme aqui definido.
[00119] Em uma concretização preferida, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de vias aéreas, doenças intestinal e doenças inflamatórias; referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou uma composição conforme aqui definido.
[00120] Na invenção, preferência particular é dada a compostos de Fórmula I ou qualquer subgrupo deste que, no ensaio de inibição para ROCK descrito abaixo, inibe ROCK com um valor IC50 de menos do que 1 μM, de preferência, menos do que 0,1 MM.
[00121] Referida inibição pode ser efetuada i'n viOe o/ou iv vi vo, e quando efetiada i'n vivo, é, de preeerencia, fee^ás em uma manerra seletiva, como definido acima.
[00122] O termo "condição mediada por ROCK", ou "doença", conforme aqui usado, significa qualquer doença ou outra condição nociva em que ROCK é conhecida desempenhar um papel. O termo "condição mediada por ROCK", ou "doença", também significa aquelas doenças ou condições que são aliviadas por tratamento com um inibidor de ROCK. Consequentemente, outra concretização da presente invenção se relaciona a tratamento ou encurtamento da severidade de uma ou mais doenças em que ROCK é conhecida para desempenhar um papel.
[00123] Para uso farmacêutico, os compostos da invenção podem ser usados como base livre, e/ou na forma de um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável (por exemplo, obtido com ácido orgânico ou inorgânico não-tóxico), na forma de um hidrato, solvato e/ou complexo. Conforme aqui usado, e a menos que de outro modo determinado, o termo "solvato" inclui qualquer combinação que pode ser formada por um composto desta invenção com um solvente orgânico adequado (por exemplo, hidratos), ou solvente orgânico. Tais sais, hidratos, solvatos, etc., e a preparação destes, serão claros ao técnico no assunto; referência é, por exemplo, feita aos sais, hidratos, solvatos, etc., descritos em US-A-6.372.778, US-A-6.369.086, US-A-6.369.087 e US-A-6.372.733.
[00124] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção, isto, na forma de produtos solúveis em água, produtos solúveis em óleo, ou produtos dispersíveis, incluem os sais não-tóxicos convencionais de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de tais sais de adição ácido incluem acetato, benzoato, benzenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glicoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2- hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2- naftaleno-sulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tosilato, e undecanoato. Os compostos podem ser administrados por uma variedade de rotas, incluindo as rotas oral, retal, transdermal, ou intranasal, dependendo principalmente da preparação específica usada, e da condição a ser tratada ou prevenida. O pelo menos um composto da invenção será geralmente administrado em uma "quantidade efetiva", pelo qual é significativo qualquer quantidade de um composto da Fórmula I ou qualquer subgrupo deste que, após administração adequada, é suficiente para alcançar o efeito terapêutico ou profilático desejado no indivíduo ao qual ele é administrado. Tal quantidade variará usualmente, dependendo da condição a ser prevenida ou tratada e da rota de administração. A(s) quantidade(s) a ser(em) administrada(s), a rota de administração, e o regime de tratamento adicional, podem ser determinados pelo médico de tratamento, dependendo dos fatores tais como a idade, gênero e condição geral do paciente, e da natureza e severidade da doença/sintomas a serem tratados.
[00125] De acordo com o método da presente invenção, referida composição farmacêutica pode ser administrada separadamente em tempos diferentes durante o curso de terapia, ou concorrentemente em formas de combinação dividas ou únicas. A presente invenção é, portanto, para ser compreendida como envolvendo todos tais regime de tratamento simultâneo ou alternante, e o termo "administrando" é para ser interpretado consequentemente.
[00126] Para uma forma de administração oral, as composições da presente invenção podem ser misturadas com aditivos adequados, tais como excipientes, estabilizadores, ou diluentes inertes, e trazidas por meio dos métodos costumeiros nas formas de administração adequadas, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, soluções aquosas, alcoólicas, ou oleosas. Exemplos de transportadores inertes adequados são goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose, ou amido, em particular, amido de milho. Neste caso, a preparação pode ser efetuada ambos como grânulos secos e como grânulos úmidos. Excipientes oleosos adequados ou solventes são óleos vegetal ou animal, tais como óleo de girassol, ou óleo de fígado de bacalhau. Solventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar, ou misturas destes. Polietileno glicóis e polipropileno glicóis são também úteis como auxiliares adicionais para outras formas de administração. Como comprimidos de liberação imediata, estas composições podem conter celulose micro cristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio, e lactose, e/ou outros excipientes, ligantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na técnica.
[00127] Quando administradas por aerosol nasal ou inalação, estas composições podem ser preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica, e podem ser preparadas como soluções em salina, empregando benzil álcool ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificara biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão conhecidos na técnica. As formulações farmacêuticas adequadas para administração na forma de aerosóis ou pulverizações são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos compostos da invenção, ou seus sais fisiologicamente toleráveis em um solvente farmaceuticamente aceitável, tais como etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. Se requerido, a formulação pode também conter adicionalmente outros auxiliares farmacêuticos, como surfactantes, emulsificantes e estabilizadores, bem como um propelente.
[00128] Quando retalmente administradas na forma de supositórios, estas formulações podem ser preparadas por mistura dos compostos de acordo com a invenção com um excipiente não-irritante adequado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintéticos, ou polietileno glicóis, que são sólidos a temperaturas ordinárias, mas liquefazem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
[00129] Em concretizações preferidas, os compostos e composições da invenção são usados localmente, por exemplo, aplicações tópicos, ou em ambas aplicações absorvidas e não-adsorvidas.
[00130] As composições são de valor no campo veterinário, que para a proposta aqui, não somente inclui a prevenção e/ou tratamento de doenças em animais, mas também - para animais economicamente importantes, tais como gado, porcos, ovelha, frangos, peixe, etc. - intensificando o crescimento e/ou peso do animal, e/ou a quantidade e/ou a qualidade da cerne ou outros produtos obtidos do animal. Desse modo, em um aspecto adicional, a invenção se relaciona a uma composição para uso veterinário que contém pelo menos o composto da invenção, e pelo menos um transportador adequado (isto é, um transportador adequado para uso veterinário). A invenção também se relaciona ao uso de um composto da invenção na preparação de tal composição.
[00131] A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos sintéticos e biológicos, que não limitam o escopo da invenção de qualquer modo.
[00132] A menos que de outro modo indicado, a pureza dos compostos foi confirmada por cromatografia líquida/espectrometria de massa (LC/MS) e/ou NMR de próton.
[00133] Intermediários sintéticos foram preparados de acordo com os procedimentos experimentais mostrados abaixo. Intermediário 1: 3-((4-aminobenzil)amino)di-hidrofuran-2(3H)-ona
[00134] A uma solução de 4-(aminometil)anilina (4 g, 32,7 mmol) e 3- bromodi-hidrofuran-2(3H)-ona (3,33 mL, 36,0 mmol) em MeCN (80 mL), foi adicionado K2CO3 (4,07 g, 29,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite. Em seguida, o precipitado foi filtrado, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel) eluindo com EtOAc puro. A fração pura foi, em seguida, combinada e concentrada sob vácuo. O óleo incolor resultante foi dissolvido em DCM e gás HCl foi borbulhado através do mesmo por 30s. Finalmente o precipitado foi coletado por filtração e lavado com Et2O (x3), para dar o sal de HCl do intermediário 1 (2,5 g, 27%) como pó branco. Intermediário 2: 3-(((4-aminofenil)tio)metil)di-hidrofuran-2(3H)-ona
[00135] A uma solução de 3-metilenedi-hidrofuran-2(3H)-ona (5 g, 50,97 mmol) e Et3N (10,29 g, 101,9 mmol) em THF (200 mL), foi adicionado 4-aminobenzenotiol (12,73 g, 101,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar intermediário 2 (6,5 g, 57%) como pó marrom. Intermediário 3: 3-(4-aminofenoxi)di-hidrofuran-2(3H)-ona
[00136] A uma solução de 4-aminofenol (4,15 g, 38 mmol) e Et3N (30 mL, 215 mmol) em metanol (75 mL), foi adicionado Boc2O (9,7 mL, 41,8 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção de solvente, o resíduo foi distribuído entre etil acetato (250 mL) e solução de ácido hidroclórico aquosa 0,25 N (100 mL). A fase orgânica foi isolada, lavada com uma solução de cloreto de amônia saturada aquosa (3 x 50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar o composto esperado (4-Hidróxi-fenil)-ácido carbâmico terc-butil éster (6,65 g, 84% de rendimento) como pó branco.
[00137] A uma solução de (4-Hidróxi-fenil)-ácido carbâmico terc-butil éster (2,5 g, 11,95 mmol) e 3-bromodi-hidrofuran-2(3H)-ona (1,66 mL, 17,92 mmol) em MeCN (30 ml), foi adicionado K2CO3 (3,3 g, 23,9 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite. Após resfriamento à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi precipitado em Et2O, coletado por filtração, e secado durante a noite no forno (60°C), para dar o composto esperado terc-butil (4-((2-oxotetra-hidrofuran-3- il)oxi)fenil)carbamato (3,11 g, 89%) como pó branco.
[00138] A uma solução de terc-butil (4-((2-oxotetra-hidrofuran-3- il)oxi)fenil)carbamato (3,05 g, 10,38 mmol) em DCM (56 mL), foi adicionado TFA (8,0 mL, 104 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi precipitado em uma mistura MeCN/Et2O, coletado por filtração, e secado no forno (60°C) durante a noite, para dar o sal de TFA do intermediário 3 (2,64 g, 83%) como pó branco. Intermediário 4: 4-((2-oxotetra-hidrofuran-3-ol)tio)ácido benzoico
[00139] A uma suspensão de ácido 4-mercaptobenzoico (2 g, 12,97 mmol) em MeCN (30 mL), foram adicionados 3-bromodi-hidrofuran- 2(3H)-ona (1,318 mL, 14,27 mmol) e Et3N (1,450 mL, 10,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite. O precipitado foi filtrado, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi suspenso em DCM, coletado por filtração, e lavado com DCM e água, para dar o intermediário 4 (1,79 g, 58%) como pó branco.
[00140] Similarmente, o seguinte intermediário pode ser obtido pelo seguinte protocolo experimental análogo. Intermediário 4a: 4-((2-oxotetra-hidrofuran-3-il)amino)ácido benzoico
[00141] O intermediário 4a foi obtido pelo uso de ácido 4- aminobenzoico como material de partida, ao invés de ácido 4- mercaptobenzoico. Intermediário 5: 3-((4-aminofenil)amino)di-hidrofuran-2(3H)-ona
[00142] A uma solução de terc-butil (4-aminofenil)carbamato (3 g, 14,41 mmol) e 3-bromodi-hidrofuran-2(3H)-ona (1,464 mL, 15,85 mmol) em MeCN (30 mL), foi adicionado K2CO3 (1,991 g, 14,41 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite, o precipitado filtrado, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi precipitado em Et2O e coletado por filtração, para dar o composto esperado terc-butil (4-((2-oxotetra-hidrofuran-3-il)amino)fenil)carbamato (3,1 g, 74%) como pó branco.
[00143] A uma solução de terc-butil (4-((2-oxotetra-hidrofuran-3- il)amino)fenil)carbamato (1,5 g, 5,13 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado TFA(4,29 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído em uma mistura de MeCN/água e liofilizado para dar o sal de TFA do intermediário 5 (1,54 g, 71%) como pó branco.
[00144] Similarmente, os seguintes intermediários podem ser obtidos pelo seguinte protocolo experimental análogo. Intermediário 5a: 3-((3-metil-4-aminofenil)amino)di-hidrofuran-2(3H)- ona
[00145] O intermediário 5a foi obtido pelo uso de terc-butil (3-metil-4- aminofenil)carbamato como material de partida, ao invés de terc-butil (4-aminofenil)carbamato. Intermediário 5b: 3[(2-amino-1,3-tiazol-5-il)amino]oxolan-2-ona
[00146] O intermediário 5b foi obtido pelo uso de terc-butil N-(5- amino-1,3-tiazol-2-il)carbamato como material de partida, ao invés de terc-butil (4-aminofenil)carbamato. Intermediário 6: 5-oxooxolan-3-il metanosulfonato
[00147] Auma solução de 4-hidroxioxolan-2-ona (8 g, 78,4 mmol, 1,0 eq) e piridina seca (9,3 g, 117,6 mmol, 1,5 eq) em DCM (400 ml), foi adicionado MsCl (13,37 g, 117,6 mmol, 1,5 eq) a 0oC. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 30oC, e foi, em seguida, lavada com 5% de HCl aq., e salmoura. Acamada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e o resíduo foi concentrado para proporcionar 5 g de intermediário 6 (35,5% de rendimento). Intermediário 7: 3-((4-aminofenil)tio)di-hidrofuran-2(3H)-ona
[00148] Auma suspensão de 4-aminobenzenotiol (2 g, 15,98 mmol) em MeCN (30 mL), foram adicionados 3-bromodi-hidrofuran-2(3H)-ona (1,623 mL, 17,57 mmol) e trietilamina (2,227 mL, 15,98 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 2h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, e gás HCl borbulhado por 2 min. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com DCM e ACN, para dar o sal de HCl do intermediário 7 (2,7 g, 69 %) como pó branco.
[00149] Similarmente, os seguintes intermediários podem ser obtidos pelo seguinte protocolo experimental análogo. Intermediário 7a: 3-((3-aminofenil)tio)di-hidrofuran-2(3H)-ona
[00150] O intermediário 7a foi obtido pelo uso de 3-aminobenzenotiol como material de partida, ao invés de 4-aminobenzenotiol. Intermediário 7b: 3-((3-flúor-4-aminofenil)tio)di-hidrofuran-2(3H)-ona
[00151] O intermediário 7b foi obtido pelo uso de 3-flúor-4- aminobenzenotiol como material de partida, ao invés de 4- aminobenzenotiol.
[00152] Intermediário 7c: 3-((4-aminofenil)tio)-5-metildi-hidrofuran- 2(3H)-ona
[00153] O intermediário 7c foi obtido por reação de 4- aminobenzenotiol com 3-bromo-5-metildi-hidrofuran-2(3H)-ona, ao invés de 3-bromodi-hidrofuran-2(3H)-ona.
[00154] Intermediário 7d: 3-((4-aminofenil)tio)-4,4-dimetildi hidrofuran-2(3H)-ona
[00155] O intermediário 7d foi obtido por reação de 4- aminobenzenotiol com 3-bromo-4,4-dimetildi-hidrofuran-2(3H)-ona, ao invés de 3-bromodi-hidrofuran-2(3H)-ona.
[00156] Intermediário 7e: 4-((4-aminofenil)tio)di-hidrofuran-2(3H)- ona
[00157] O intermediário 7e foi obtido por reação de 4- aminobenzenotiol com 5-oxooxolan-3-il metanosulfonato (intermediário 6), ao invés de 3-bromodi-hidrofuran-2(3H)-ona. Intermediário 8: 3-((4-aminofenil)(metil)amino)di-hidrofuran-2(3H)-ona
[00158] A uma solução de terc-butil (4-((2-oxotetra-hidrofuran-3- il)amino)fenil)carbamato (1,5 g, 5,13 mmol) em DCM (30.0 mL) a 0°C, foram adicionados formaldeído (37% em água, 1,2 mL, 16,4 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (3,26 g, 15,39 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante a noite e diluída em EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat (x3) e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel) eluindo com DCM puro, para dar o composto esperado terc-butil (4-(metil(2-oxotetra-hidrofuran-3- il)amino)fenil)carbamato (1,3 g, 83%) como pó branco.
[00159] A uma solução de terc-butil (4-(metil(2-oxotetra-hidrofuran-3- il)amino)fenil)carbamato (1,3 g, 4,24 mmol) em DCM (30 mL), foi adicionado TFA(4,29 mL, 55,7 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído em uma mistura de MeCN/HCl aq. (0,1 N) e liofilizado para dar o sal de HCl do intermediário 9 (644 mg, 54%) como pó branco. B.2. Compostos da invenção
[00160] Os composto da invenção podem ser preparados pelos métodos bem conhecidos àqueles técnicos no assunto, e/ou por adaptação dos métodos descritos em WO2013/030365, WO2013/030366 e WO2013/030367.
[00161] Na tabela B.2.1 que é colocada abaixo, os compostos exemplares da invenção são descritos. Nesta tabela, o nome do composto, um número do composto arbitrariamente designado, e informação estrutural são colocados. Tabela B.2.1: Compostos da invenção
[00162] A atividade alvo contra ROCK (1 ou 2) foi medida em um ensaio bioquímico, usando os seguintes reagentes: tampão de Reação Base; 20 mM de Hepes (pH 7,5), 10 mM de MgCh, 1mM de EGTA, 0,02% de Brij35, 0,02 mg/ml de BSA, 0,1 mM de Na3VO4, 2 mM de DTT, 1% de DMSO. Os cofatores requeridos são adicionados individualmente a cada reação de quinase. O procedimento de reação primeiro envolve a preparação de um substrato de peptídeo em um tampão de reação recentemente preparado. Os cofatores requeridos foram, em seguida, adicionados à solução de substrato. A ROCK (1nM de concentração final) foi, em seguida, distribuída à solução de substrato. Após mistura branda, soluções de DMSO dos compostos testes foram adicionadas à enzima. A atividade de 33P-ATP de mistura de substrato (atividade específica final de 0,01 μCi/μl) fo,, em seguida, dsttribuukla na mistura de reação para iniciar a reação. A reação de quinase foi incubada por 120 min à temperatura ambiente. As reações foram, em seguida, colocadas em papel de troca de íon P81 (Whatman # 3698-915). Os filtros foram lavados extensivamente em ácido fosfórico 0,1%. Uma contagem radiométrica foi, em seguida, realizada, e os valores IC50 foram subsequentemente determinados.
[00163] Quando avaliados sob tais condições, os compostos da invenção inibem potentemente a ROCK2 com um IC50 < 100 nM.
[00164] A linha de célula de músculo liso de rato A7r5 é usada. A expressão endógena de ROCK resulta em uma fosforilação constitutiva da cadeia leve de miosina regulatória a T18/S19. As células A7r5 foram colocadas em DMEM suplementado com 10% de FCS em placas de cultura de célula de multiparede. Após inanição de soro durante a noite, as células foram incubadas com compostos em meio livre de soro.
[00165] A quantificação de fosforilação de MLC-T18/S19 é avaliada em placas de 96 cavidades, via ELISA usando um anticorpo específico de fosfo-MLC-T18/S19 e um anticorpo de detecção secundário. Os dados brutos foram convertidos em percentagem de fosforilação de substrato relativo a altos controles, que foram ajustados a 100%. Os valores EC50 foram determinados usando software GraphPad Prism 5.01 usando uma curva de regressão não-linear ajustada com inclinação de colina variável. Tabela C.1.2: Dado de atividade para ensaio de fosforilação de MLC
++: 0,1 µM < EC50 < 1µM; +++: EC50 < 0,1µM;
[00166] Os compostos selecionados da invenção foram avaliados in vivo em um modelo de desafio de pulmão de LPS agudo. Os guupos de 6 camundongos machos BALB/c foram usados para cada dose testada e para controles positivo e negativo. Sob anestesia com anestésicos de gás (isoflurano), as substâncias testes e veículo (0,9% de NaCl, 1 mL/kg) foram administrados intratraquealmente (IT) a animais testes 0,5 hora antes do desafio com ~80 μg/kg de E. ool/lipopolisscaaridoo (LPS, Sigma, sorotipo 055:B5, em salina estérila, 2 μg em 20 μL por camundongo intratraquealmente). Dexametasona, o controle positivo, a 1 mg/kg em 2% de Tween 80 foi dado oralmente para testar animais uma hora antes de desafio com LLP. Os camundongos foram anestesiados com isoflurano a 24 horas após desafio com LLP, 0,5 mL de salina tamponada com fosfato (LBS, pH 7,4) foi instilada no pulmão duas vezes através de uma cânula traqueal, após o qual cerca de um total de 0,6~0,8 mL de fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) foi obtido. A célula total e contagens de neutrófilos em BALF foram, em seguida, determinadas, e ANOVA de uma via, seguido por teste de Dunnett, foi usada para analisar a diferença entre o controle do veículo e grupos tratados. A diferença significante é considerada a L<0,05. Os compostos da invenção são eficazes neste modelo, com compostos preferidos revelando um ED50 abaixo de 0,5 mg/kg.
[00167] O dado de exemplo é provido na Figura 1 para Cpd4 que demonstra, a 0,1 e 0,01 mg/kg, atividade anti-inflamatória equivalente ao controle de dexametasona.
[00168] Os compostos são incubados a uma concentração de 1 μM em plasma humano (ou animal). As amostras são tomadas em pontos de tempo fixos, e o remanescente de composto é determinado por LC- MS/MS após precipitação de proteína. A meia-vida na tabela C.2.1 é expressa em minutos. Tabela C.2.1: Valores de meia-vida no plasma
[00169] 1 μM de solução dos inibidores de ROCK é incubado com uma mistura de reação contendo pulmão S9 (EDTA-livre), bem como os cofatores NADPH, UDPGA, PAPS e GSH. As amostras são coletadas a 0, 15, 30 e 60 minutos pós incubação. As amostras de controle negativo incubadas com inibidores de ROCK e fração S9 na ausência de cofatores são operadas em paralelo. Pelo uso de análise de LC-MS/MS, a percentagem de compostos de ROCK remanescentes em cada ponto de tempo, a meia-vida metabólica dos compostos de ROCK (expressa em minutos na tabela C.2.2) e a meia-vida metabólica dos compostos de controle, são determinadas. Tabela C.2.2: Valores de meia-vida em pulmão S9
[00170] 1 μM de solução dos inibidores de ROCK é incubado com homogenato de tecido intestinal humano (concentração final: 40mg/ml). As amostras são coletadas a 0, 20 e 60 minutos pós incubação. Pelo uso de análise de LC-MS/MS, a percentagem de compostos de ROCK remanescentes em cada ponto de tempo, a meia-vida metabólica dos compostos de ROCK (expressa em minutos na tabela C.2.3), e a media- vida metabólica dos compostos de controle, são determinadas. Tabela C.2.3: Valores de meia-vida na presença de 40 mg/ml de homogenato intestinal.
Claims (10)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I, ou um sal do mesmo,
em que R1 é selecionado de hidrogênio e Ci-2oalquila; X1 é hidrogênio ou halo; X2 é -C(=O)-NH- ou -NH-C(=O)-; Cy é selecionado de arila e heteroarila, em que a referida arila ou heteroarila é selecionada de fenila e tiazolila, em que a referida arila ou heteroarila é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e Ci—8alquila; X3 é selecionado a partir do grupo consistindo em -S-, -O-, e -NR2-; R2 é hidrogênio ou Ci-6alquila; Het1 é 2-oxotetra-hidrofuranila, em que a referida 2- oxotetra-hidrofuranila é não substituída ou substituída com 1 a 4 Ci- 6alquila; e A1 e A2 são cada um independentemente uma ligação direta ou C1—6alquileno.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Cy é selecionado de arila e heteroarila, no qual a referida arila ou heteroarila é substituída com um substituinte selecionados a partir do grupo consistindo em halo, e C1-8alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: Cy é arila, no qual a referida arila é substituída com um substituinte selecionados a partir do grupo consistindo em halo, e Ci- 8alquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio; X1 é halo; X2 é -C(=O)-NH- ou -NH-C(=O)-; Cy é selecionado de arila e heteroarila, em que a referida arila ou heteroarila é selecionada de fenila e tiazolila, em que a referida arila ou heteroarila é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e Ci—8alquila; X3 é selecionado a partir do grupo consistindo em -S-, -O-, e -NR2-; R2 é hidrogênio ou metila; Het1 é selecionado a partir do grupo compreendendo
; e A1 e A2 são cada um independentemente uma ligação direta ou C1—6alquileno.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para uso como um remédio.
6. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para uso como um remédio humano ou veterinário.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a 4 ou composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em doenças do olho; doenças das vias aéreas; doenças do ouvido; doenças da pele; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos; doenças proliferativas; doenças dos ossos; rejeição de transplante; espasmo; hipertensão; doença obstrutiva crônica da bexiga ; e alergia.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de doenças intestinais; incluindo, mas não limitadas a, doença inflamatória do intestino (IBD), colite, colite ulcerativa, gastroenterite, íleo, ileíte, apendicite, doença de Crohn.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas selecionadas a partir do grupo consistindo em fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crônica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite, rinite, e síndrome do desconforto respiratório; de preferência, asma ou COPD.
10. Composto de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
e 
ou um sal do mesmo.
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