CN105026387B - 作为软rock抑制剂的吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的式(I)激酶抑制剂、或者其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物或溶剂合物，更具体地涉及ROCK抑制剂、包含这样的抑制剂的组合物(尤其是药物)，和涉及这样的抑制剂在治疗和预防疾病中的用途。另外，本发明涉及治疗方法和所述化合物在药物制备中的用途，所述药物用于许多治疗适应症，包括呼吸和胃肠疾病
Description
技术领域
本发明涉及新激酶抑制剂，更具体而言是ROCK抑制剂，包含这类抑制剂的组合物，特别是药物，以及所述抑制剂在治疗和预防疾病方面的用途。具体而言，本发明涉及新ROCK抑制剂，包含这类抑制剂的组合物，特别是药物，以及所述抑制剂在治疗和预防疾病方面的用途。
背景技术
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ROCK在人体内由两种同种型ROCK I及ROCK II组成。ROCKI在18号染色体编码，而ROCK II(也称为Rho-激酶)则位于12号染色体。两者均具有接近160kDa的分子量。它们具有65％的总同源性，在它们的激酶结构域具有95％的同源性。尽管它们的序列很相似，但组织分布却各有不同。ROCK I最高水平的表达可从心脏、肺和骨骼组织观察到，而ROCK II则主要在大脑表达。最近的数据显示这两种同种型有部分的功能丰余性，ROCK I更多地牵涉免疫学事件，而ROCK II则牵涉平滑肌功能。术语ROCK表示ROCK I(ROK-β、p160ROCK或Rho-激酶β)和ROCK II(ROCK-α或Rho-激酶α)。
ROCK活性已被证明由GTPase RhoA增强，所述GTPase RhoA是Rho(Ras同源物)GTP结合蛋白的一个成员。活性型GTP结合态的RhoA与位于自抑制羧基末端环的ROCK的Rho-结合域(RBD)相互作用。在结合后，ROCK负性调节结构域及激酶结构域之间的相互作用被破坏。这个过程使得激酶获取完全处于活性状态的开放构象。该开放构象也由脂质活化剂(例如花生四烯酸)与激酶羧基末端结构域的PH结构域的结合所致。也描述了细胞凋亡过程中的另一个激活机制，并涉及经胱天蛋白酶-3和-2(或粒酶B)分别对ROCK I及II进行的羧基端裂解。
ROCK在各种细胞功能中起到重要作用，例如平滑肌收缩、肌动蛋白细胞骨架组构、血小板活化、肌球蛋白磷酸酶细胞粘附的下调、主动脉平滑肌细胞的迁移、增生、存活及凝血酶诱导反应、心肌细胞肥大、支气管平滑肌收缩、平滑肌收缩及非肌肉细胞骨架重组、容量调控阴离子通道的激活、神经突回缩、伤口愈合、细胞转化和基因表达。ROCK也在涉及自身免疫和炎症方面的许多信号途径中发挥作用。ROCK已被证明在NF-κB的激活方面发挥作用，该NF-κB是一种导致TNF和其它炎性细胞因子产生的关键分子。据报告，ROCK抑制剂能对抗脂多糖(LPS)刺激的THP-1巨噬细胞中TNF-α和IL-6因子的产生。因此，ROCK抑制剂提供了有益的疗法来治疗自身免疫性疾病、炎性疾病及氧化性应激。
综上所述，ROCK是平滑肌细胞功能的主要调控点，并且是各种炎性细胞的炎症过程以及许多患病器官的纤维化和重塑过程的关键信号传递组分。显而易见，ROCK涉入许多疾病(包括哮喘、COPD和青光眼)的适应症(indications)。此外，ROCK已经牵连到各种疾病和障碍，包括：眼疾病；呼吸道疾病；心血管疾病和血管疾病；炎性疾病；神经系统疾病和中枢神经系统疾病(neurological and CNS disorder)；增生性疾病；肾疾病；性功能障碍；血液疾病；骨疾病；糖尿病；良性前列腺增生、移植排斥、肝病、系统性红斑狼疮、痉挛、高血压、慢性阻塞性膀胱疾病、早产、感染、变态反应、肥胖、胰腺疾病和AIDS。
如基因敲除模型和大量的学术研究所证实的，ROCK看起来是安全的靶标。这些基因敲除小鼠的数据与法舒地尔(Fasudil)(用于治疗蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛的适度有力ROCK抑制剂)的上市后监测研究结合，表明ROCK是一个真正和显著的药物靶标。
ROCK抑制剂可用作治疗涉及ROCK途径的障碍的治疗性药物。因此，我们极度需要开发一种可用于治疗各种与ROCK激活相关的疾病或病症的ROCK抑制剂，特别是考虑到目前这些疾病大多数都治疗不足。一些非限制的例子是炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、哮喘、COPD、肺性高血压和特发性肺纤维化。
变应性哮喘是一种因遗传性易感者对无处不在的环境蛋白产生非适应性免疫反应，从而引发的呼吸道慢性炎症疾病。虽然有相当成功的治疗方法，患病率却因这些疗法无法治愈而有所增加；现在情况仍在加剧，并有越来越多的无反应者。能对付该疾病所有因素的新型、高效、节制激素疗法是必需的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一组以不可逆性呼吸道受限为特征的疾病，其与异常炎性反应、支气管收缩、以及肺组织的重塑和损害有关。它是世界上死亡的主要原因之一，患病率正稳步地增加。由于目前的疗法是不充分的，迫切需要新的治疗方法。直到近年来，仅使用了支气管扩张剂，因为糖皮质激素具有有限的作用或没有作用。罗氟司特(Daxas,Dallresp)在2010年被批准用于治疗COPD，但是与几种限制剂量的副作用有关。参考ROCK抑制剂(诸如Y-27632)能舒张分离的人支气管制备物，抑制麻醉动物的呼吸道阻力增加，加强体外和体内的β-激动剂的舒张作用，并在吸入后带来迅速的支气管扩张。此外，ROCK抑制剂能阻断H2O2诱导的气管平滑肌收缩(氧化性应激的临床标记)。
与呼吸道炎症相关的是，ROCK抑制剂能对抗消炎药介导的跨内皮细胞通透性的增强、保持血管内皮的屏障完整性、抑制体内卵清蛋白攻击后的嗜酸性粒细胞的流入、防止肺水肿的形成及中性粒细胞迁移、抑制过敏小鼠呼吸道内对乙酰甲胆碱和5-羟色胺的HR及阻断LPS诱导的TNF释放。至于呼吸道纤维化和重塑方面，ROCK抑制剂能阻断呼吸道平滑肌细胞诱导的迁移。ROCK对于呼吸道重塑作用的体外证据可见于人类的肺癌细胞系、小牛的气管平滑肌细胞和人类呼吸道平滑肌。ROCK对于纤维化作用的体内证据一般产生于小鼠中(其中ROCK的部分缺失引起衰减的心肌纤维化)。Y-27632对于心肌梗塞以及法舒地尔对于慢性高血压大鼠模型的充血性心脏衰竭的心肌纤维化衰减为ROCK对于重塑的重要性带来另外的适应症。最后，ROCK抑制剂增加平滑肌细胞的凋亡细胞损失。
目前有几种已知的ROCK抑制剂类型。当前的重点是肿瘤和心血管疾病的应用。到现在为止，ROCK抑制剂的杰出治疗潜力只限于有限的范围内。其原因在于ROCK是这样一种有效和广泛的生化调节剂，ROCK的全身性抑制作用能带来强大的生物效应，但也被视为是大多数疾病治疗的副作用的事实。实际上，ROCK抑制剂用强抗炎成分治疗疾病的医疗用途受到ROCK在调节平滑肌细胞收缩的强直阶段(tonic phase)时关键作用的阻碍。全身性可得到的ROCK抑制剂会诱发血压明显下降。因此，我们对不同性质的ROCK抑制剂有极高的需求。
为了通过调节平滑肌功能和/或炎症过程和/或重塑展开疾病的针对性具体治疗，我们高度期望ROCK抑制剂能靶向目标器官，以避免显著量的药物进入其它器官。因此，局部应用或外用是所期望的。通常情况下，局部应用的药物已经用于治疗呼吸道、眼睛、性功能障碍和皮肤疾患。此外，局部注射/渗入到病变组织进一步扩大局部应用的ROCK抑制剂的潜在医疗用途。若特定的条件得到满足，这些局部应用能允许高浓度的药物达到目标组织。此外，将ROCK抑制剂并入到植入物和支架能进一步扩大局部治疗心血管疾病的医疗应用，这些疾病例如动脉粥样硬化、冠心病及心脏衰竭。
尽管直接的局部应用在医疗实践中是被优先考虑的，但进入体循环的药物水平却令人关注。例如，通过吸入方式局部递送来治疗呼吸道疾病将构成全身性暴露的风险，这是因为通过肺部会令大量药物进入胃肠道和/或全身吸收。而至于皮肤给药、局部注射和植入性医疗器械则有渗漏进体循环的严重危险。因此，除了身体局部应用外，化合物优选地具有使全身性暴露最小化的另外化学或生物学特性。
软药(soft drug)是一旦进入体循环就被灭活的药理学上活性的化合物。这种灭活可在肝脏中实现，但优选的灭活应出现于血液中。这些化合物一旦被局部应用到目标组织/器官后，将在局部发挥它们的预期作用。当它们从该组织渗漏到体循环中时，它们将非常迅速地灭活。因此，选择的软药能在靶组织/器官中足够稳定以发挥所需的生物效应，但能在血液中迅速降解成药理学上无活性的化合物。
综上所述，继续需要设计和开发用于治疗广范围的疾病状态的软ROCK抑制剂。本文描述的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻与ROCK激活相关的各种障碍或病症的严重性。更具体地，本发明的化合物优选用于预防和/或治疗至少一种涉及ROCK的疾病或障碍，例如与平滑肌细胞功能、炎症、纤维化、过度的细胞增殖、血管生成过度、高反应性、屏障功能障碍(barrier dysfunction)、神经变性和重塑有关的疾病。例如，本发明的化合物可用于预防和/或治疗如下的疾病和障碍：
-呼吸道疾病；包括但不限于肺纤维化、肺气肿、慢性支气管炎、哮喘、纤维化、肺炎、囊性纤维性、慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎和鼻炎和呼吸窘迫综合征。
-喉、鼻和耳疾病：包括但不限于鼻窦问题(sinus problem)、听力问题、牙痛、扁桃体炎、溃疡和鼻炎。
-皮肤疾病：包括但不限于角化过度、角化不全、颗粒层增厚、棘层增厚、角化不良、棘细胞层水肿和溃疡。
-肠道疾病：包括但不限于炎性肠病(IBD)、肠炎、胃肠炎、肠梗阻、回肠炎、阑尾炎及克罗恩病。
-心血管和血管疾病：包括但不仅限于肺动脉高压和肺血管收缩。
-炎性疾病：包括但不仅限于接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
-神经系统疾病(neurological disorders)：包括但不限于神经性疼痛。本发明化合物因此适用于在不同神经系统疾病中预防神经变性和刺激神经再生。
-增生性疾病：例如但不限于乳腺、结肠、肠、皮肤、头和颈、神经、肺、胰腺或甲状腺的癌症；巨大淋巴结增生症；恶性细胞瘤(malignoma)和黑色素瘤。
-骨疾病:包括但不限于骨质疏松症和骨关节炎。
-此外，本发明的化合物可用于预防和/或治疗，例如良性前列腺增生、移植排斥、痉挛、慢性阻塞性膀胱疾病和变态反应等的疾病和障碍。
发明内容
我们已经令人惊讶地发现，本文所描述的化合物可作为ROCK的抑制剂，具体而言是作为软ROCK抑制剂。从实施例可以看出，本发明的化合物例如被羧酸酯水解酶(EC3.1.1)诸如对氧磷酶1(Paraoxonase)(PON1)或被表现出假酯酶活性的血浆蛋白诸如人血清白蛋白非常快速地转化成药理学上无活性的化合物。羧酸酯水解酶(EC 3.1.1)代表一大组参与将羧酸酯降解为醇和羧酸的酶。所以，表现出该催化活性的酶对于软激酶抑制剂的设计而言具有潜在利益。EC3.1.1包括下述子类：
EC3.1.1.1羧基酯酶、EC 3.1.1.2芳基酯酶、EC 3.1.1.3三酰基甘油脂酶、EC3.1.1.4磷脂酶A2、EC 3.1.1.5溶血磷脂酶、EC 3.1.1.6乙酰基酯酶、EC 3.1.1.7乙酰胆碱酯酶、EC 3.1.1.8胆碱酯酶、EC 3.1.1.10托品酯酶、EC 3.1.1.11果胶酯酶、EC 3.1.1.13固醇酯酶、EC 3.1.1.14叶绿素酶、EC 3.1.1.15L-阿拉伯糖酸内酯酶、EC 3.1.1.17葡萄糖酸内酯酶、EC 3.1.1.19尿内酯酶、EC 3.1.1.20鞣酸酶、EC 3.1.1.21视黄酰棕榈酸酯酶、EC3.1.1.22羟基丁酸二聚体水解酶、EC 3.1.1.23酰基甘油脂酶、EC 3.1.1.243-氧代己二酸烯醇内酯酶、EC 3.1.1.251,4-内酯酶、EC 3.1.1.26半乳糖脂酶、EC 3.1.1.274-吡哆醇内酯酶、EC 3.1.1.28酰基肉碱水解酶、EC 3.1.1.29氨基酰基-tRNA水解酶、EC 3.1.1.30D-阿拉伯糖酸内酯酶、EC 3.1.1.316-磷酸葡萄糖酸内酯酶、EC 3.1.1.32磷脂酶A1、EC3.1.1.336-乙酰基葡萄糖脱乙酰基酶、EC 3.1.1.34脂蛋白脂肪酶、EC 3.1.1.35二氢香豆素水解酶、EC 3.1.1.36柠檬苦素-D-环-内酯酶、EC 3.1.1.37类固醇-内酯酶、EC 3.1.1.38三乙酸内酯酶、EC 3.1.1.39放线菌素内酯酶、EC 3.1.1.40苔色酸缩酚酸水解酶(orsellinate-depside hydrolase)、EC 3.1.1.41头孢菌素-C脱乙酰基酶、EC 3.1.1.42氯原酸水解酶、EC 3.1.1.43α-氨基酸酯酶、EC 3.1.1.444-甲基草酰乙酸酯酶、EC 3.1.1.45羧甲烯丁烯羟酸内酯酶(carboxymethylenebutenolidase)、EC 3.1.1.46脱氧柠檬酸A-环-内酯酶、EC 3.1.1.471-烷基-2-乙酰基甘油磷酸胆碱酯酶、EC 3.1.1.48镰孢氨酸-C鸟氨酸酯酶、EC 3.1.1.49芥子碱酯酶、EC 3.1.1.50蜡酯水解酶、EC 3.1.1.51佛波醇-二酯水解酶、EC 3.1.1.52磷脂酰肌醇脱酰酶、EC 3.1.1.53唾液酸O-乙酰基酯酶、EC 3.1.1.54乙酰氧基丁炔基双噻吩脱乙酰基酶、EC 3.1.1.55乙酰基水杨酸脱乙酰基酶、EC 3.1.1.56乙酸甲基伞形酯脱乙酰基酶、EC 3.1.1.572-吡喃酮-4,6-二羧酸酯内酯酶、EC 3.1.1.58N-乙酰基半乳糖氨基聚糖脱乙酰基酶、EC 3.1.1.59保幼激素酯酶、EC 3.1.1.60双(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯酯酶、EC3.1.1.61蛋白-谷氨酸甲基酯酶、EC 3.1.1.6311-顺式-视黄基-棕榈酸水解酶、EC 3.1.1.64全反式-视黄基-棕榈酸水解酶、EC 3.1.1.65L-鼠李糖-1,4-内酯酶、EC 3.1.1.665-(3,4-二乙酰氧基丁-1-炔基)-2,2'-二噻吩脱乙酰基酶、EC 3.1.1.67脂肪-酰基-乙基-酯合酶、EC 3.1.1.68木糖(xylono)-1,4-内酯酶、EC 3.1.1.70西曲酸酯苄基酯酶、EC 3.1.1.71乙酰基烷基甘油乙酰基水解酶、EC 3.1.1.72乙酰基木聚糖酯酶、EC3.1.1.73阿魏酸酯酶、EC 3.1.1.74角质酶、EC 3.1.1.75聚(3-羟基丁酸酯)解聚酶、EC3.1.1.76聚(3-羟基辛烷酸酯)解聚酶、EC 3.1.1.77酰基氧基酰基水解酶、EC 3.1.1.78聚脑胺-醛酯酶、EC 3.1.1.79激素敏感的脂肪酶、EC 3.1.1.80乙酰基阿义马林酯酶、EC3.1.1.81群体淬灭性的N-酰基-高丝氨酸内酯酶、EC 3.1.1.82脱镁叶绿甲酯酸酶(pheophorbidase)、EC 3.1.1.83单萜ε-内酯水解酶、EC 3.1.1.84可卡因酯酶、EC3.1.1.85甘露糖基甘油酸酯水解酶。
与本发明的化合物特别有关的羧酸酯水解酶的一个例子是PON1。PON1是一种Ca2+依赖性的血清类A酯酶，它在肝脏中合成及在血液中分泌，并与高密度脂蛋白(HDLs)独占性结合。此外，它能够裂解包含有机磷酸酯、芳基酯、内酯和环状碳酸酯的独特底物子集。因此，可以选择本发明化合物(在下文中通常由式I表示)的Y取代基，以包括选自内酯的取代基。
本发明的化合物与相同申请人在申请WO2011107608中公开的那些化合物的不同至少在于Cy基团的存在。此外，本发明的化合物表现出与那些化合物相比意外的且更有利的强的在靶(on-target)效能和在人血浆中的快速降解的组合。
除非上下文另有规定，本文中使用的星号指示单价或二价基团连接到其相关的结构以及该基团形成其一部分的结构的那个点。
从第一方面看，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体(racemic)、盐、水合物或溶剂合物，
其中
R1选自氢和C1-20烷基；
X1是氢或卤代；
X2是-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-；
Cy是任选地被取代的选自芳基和杂芳基的基团；
X3选自-S-、-O-和-NR2-；
R2是氢或C1-6烷基；
Het1是任选地被一个或多个C1-6烷基-取代的2-氧代四氢呋喃基；且
A1和A2各自独立地是直连键或任选地被取代的C1-6亚烷基。
从另一个方面看，本发明提供了本发明的化合物或包含这样的化合物的组合物用于体外或体内抑制至少一种激酶活性的用途。
从另一个方面看，本发明提供了本发明的化合物或包含这样的化合物的组合物用于抑制至少一种ROCK激酶(例如ROCKII和/或ROCKI同种型)活性的用途。
从另一个方面看，本发明提供了包含本发明化合物的药物和/或兽药组合物。
从另一个方面看，本发明提供了用于人药或兽药中的本发明化合物。
从另一个方面看，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗至少一种选自下述的疾病和/或障碍：呼吸道疾病；喉、鼻和耳疾病；肠疾病；心血管疾病和血管疾病；炎性疾病；皮肤疾病、神经系统疾病；增生性疾病；骨疾病；移植排斥、痉挛、慢性阻塞性膀胱疾病、变态反应。
附图说明
现在具体地参考附图，应当强调，显示的细节是作为示例，并且仅用于示例性地讨论本发明的不同实施方案的目的。呈现它们是为了提供据信对本发明的原理和概念方面的最有用的和最容易的描述。在这点上，不尝试比本发明的基础理解所必需的程度更详细地显示本发明的结构细节。结合附图做出的描述会使本领域技术人员明白如何在实践中具体化本发明的几种形式。
图1：化合物4在急性LPS肺攻击模型(小鼠)中的抗炎活性。将数据提供为支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞计数(103/μl)±SEM。WBC：白血细胞。NEUT：嗜中性粒细胞。Dex：地塞米松对照。
具体实施方式
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非明确地相反指出，否则所定义的每个方面也可与一个或多个任意其它方面组合。具体而言，任何被表示为优选或有利的特性也可与被表示为优选或有利的一种或多种任何其它特征组合。
除非上下文另有规定，本文中使用的星号指示单价或二价基团连接到其相关的结构以及该基团形成其一部分的结构的那个点。
可能存在于本发明化合物中的未定义的(外消旋的)不对称中心可互换地通过绘出波浪键或直键来指示，以显现键的未定义立体性质。
正如上文已经提及的，在第一方面，本发明提供了式I的化合物
其中X1、X2、X3、Cy、R1、Het1、A1和A2如上文所定义，包括其立体异构形式、溶剂合物和药学上可接受的加成盐。
当描述本发明的化合物时，除非上下文另有规定，否则所用术语将按下列定义来诠释：
自身或作为另一基团的一部分的术语“烷基”表示式CxH2x+1的完全饱和烃，其中x是大于或等于1的数字。一般来说，本发明的烷基包含1至20个碳原子。烷基可以是直链或支链，并可能如本文所指出的取代。当碳原子之后加上了下标，那该下标是指所命名基团可能包含的碳原子数量。因此，例如，C1-4烷基是指具有一至四个碳原子的烷基。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(如：正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体、庚基及其异构体、辛基及其异构体、壬基及其异构体；癸基及其异构体。C1-C6烷基包括所有直链、支链，或具有1至6个碳原子的环烷基，也因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(如：正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体、环戊基、2-、3-、或4-甲基环戊基、环戊基亚甲基(cyclopentylmethylene)及环己基。
术语“任选地被取代的烷基”表示在任何可用的连接点处被一个或多个取代基(例如1-4个取代基，例如1、2、3或4个取代基或1-2个取代基)任选地取代的烷基。这样的取代基的非限制性例子包括：卤代、羟基、羰基、硝基、氨基、肟、亚氨基、叠氮基、肼基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、酰基、烷基氨基、烷氧基、巯基、烷硫基、羧酸、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯、硫代酰氨基(thioamido)、脲、磺酰氨基等。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链、环状或支链烃基。烯基的例子包括乙烯基、E-和Z-丙烯基、异丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-异丁烯基、E-和Z-戊烯基、E-和Z-己烯基、E,E-、E,Z-、Z,E-、Z,Z-己二烯基等。任选地被取代的烯基表示任选地具有一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基的烯基，所述取代基选自上面关于被取代的烷基所定义的那些。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。任选地被取代的炔基表示任选地具有一个或多个取代基的炔基，所述取代基选自上面关于被取代的烷基所定义的那些。
自身或作为另一取代基的一部分的术语“环烷基”是环状烷基，也就是说，是具有1、2或3个环状结构的单价、饱和或不饱和烃基。环烷基包括所有的饱和或部分饱和(包含1或2个双键)的烃基，其含有1至3个环，包括单环、双环、多环烷基。环烷基在环中可能包含3个或更多的碳原子，而根据本发明则普遍包含3至15个原子。多环环烷基的进一步环可以通过一个或多个螺环原子稠合、桥接和/或加入。环烷基也可能被视为是下文讨论的同素环(homocyclic ring)子集。环烷基的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、金刚烷基、二环(2.2.1)庚烷基和环癸基，其中环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和二环(2.2.1)庚烷基是特别优选的。“任选地被取代的环烷基”表示任选地具有一个或多个取代基(例如1-3个取代基，例如1、2、3或4个取代基)的环烷基，所述取代基选自上面关于被取代的烷基所定义的那些。当前缀“亚”与环状基团结合使用时，在下文中也被称作“亚环烷基”，这是意指本文所定义的环状基团具有两个单键作为与其它基团的连接点。本发明的亚环烷基优选含有与其环烷基残基相应物相同数量的碳原子。
若所定义的烷基为二价的，即两个单键附着到其它两个基团，它们将被称为“亚烷基”基团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基和六亚甲基。类似地，若以上所定义的烯基基团及以下所定义的炔基基团为二价的，即有单键附着到两个其它基团，它们将分别被称为“亚烯基”及“亚炔基”。
通常，本发明的亚烷基优选含有与其烷基相应物相同数量的碳原子。若存在亚烷基或亚环烷基双基(biradical)，那将会通过共同的碳原子或不同的碳原子连接至其形成一部分的分子结构，当中优选共同的碳原子。为了说明这一点，使用本发明的星号命名法，C3亚烷基可能是例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。同样地，C3亚环烷基可能是
若存在亚环烷基，优选为C3-C6亚环烷基，更优选为C3亚环烷基(即亚环丙基基团)，其中会通过共同的碳原子连接至其形成一部分的结构。本发明化合物内的亚环烷基及亚烷基双基有可能，但优选不能被取代的。
本文中使用的术语“杂环基”或“杂环”自身或作为另一基团的一部分，表示非芳族、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3至13元单环、或7至17元双环、或10至20元三环环系，或总共包含3至10个环原子)，其中至少一个含碳原子环中必须有至少一个杂原子。对于杂环基团中包含杂原子的每个环，可具有1、2、3或4个杂原子，选自氮原子、氧原子和/或硫原子，其中氮及硫杂原子可任选地被氧化，而氮杂原子可任选地被季铵化。若化合价允许的话，杂环基团可以连接至环或环系统的任何杂原子或碳原子。多环杂环的环可以通过一个或多个螺环原子稠合、桥接和/或加入。任选地被取代的杂环表示任选地具有一个或多个取代基的杂环(如1至4个取代基、或如1、2、3或4)，选自对取代芳基定义的那些。
示例性的杂环基团包括哌啶基、氮杂环丁基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚胺基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、色烯基、异色满基、呫吨基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基、4aH-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、酞嗪基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、3-间二氧杂环戊基、1,3-二噁烷基、2,5-二氧咪唑烷基(dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧杂氮杂环庚三烯基(2-oxoazepinyl)、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-间二氧杂环戊基、1,4-氧杂硫杂环己基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三氧杂环庚烷基(trioxanyl)、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H-1,5,2-二噻嗪基、2H-氧代环辛三烯基(oxocinyl)、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉基。
本文中使用的术语“芳基”表示表示含有单环(即苯基)或多个芳族环稠合在一起(如：萘或蒽)或共价结合的多元不饱和芳族的烃基，通常含6至10个原子；其中至少有一个环是芳族的。芳族环可以任选地包含一至三个与其稠合的另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包含此处列举的碳环系统的部分氢化衍生物。芳基的非限制性例子包括苯基、联苯基、亚联苯基、5-或6-四氢化萘基(tetralinyl)、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-、或3-茚基、1-、2-、或9-蒽基、1-2-、3-、4-、或5-苊基(acenaphtylenyl)、3-、4-、或5-二氢苊基(acenaphtenyl)、1-、2-、3-、4-、或10-菲基、1-或2-戊搭烯基(pentalenyl)、1、2-、3-、或4-芴基、4-或5-二氢茚基、5-、6-、7-、或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、二苯[a,d]环庚烯基、及1-、2-、3-、4-、或5-芘基。
芳基环可以任选地被一个或多个取代基取代。“任选地被取代的芳基”表示在任何可用的连接点任选具有一个或多个取代基(例如1-5取代基，例如1、2、3或4)的芳基。这样的取代基的非限制性例子选自：卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、肼、氨基羰基、叠氮基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、烷基氨基、烷氧基、-SO2-NH2、芳基、杂芳基、芳烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、杂芳基烷基、烷基磺酰胺、杂环基、烷基羰基氨基烷基、芳氧基、烷基羰基、酰基、芳基羰基、氨基羰基、烷基亚砜、-SO2Ra、烷基硫基、羧基等，其中Ra是烷基或环烷基。
若芳基的碳原子被杂原子所替代，由此产生的环在本文中被称作杂芳基环。
本文中使用的术语“杂芳基”自身或作为另一基团的一部分，表示但不仅限于5至12个碳原子的芳族环或环系统，其中含有1至3个环稠合在一起或共价结合，通常含5至8个原子；其中至少有一个是芳族的，其中一个或多个这些环内的一个或多个碳原子可被氧、氮或硫原子代替，其中氮及硫杂原子可任选地被氧化，而氮杂原子可任选地被季铵化。这些环可以被稠合到芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环。这些杂芳基的非限制性例子包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二氧杂环己二烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、1(4H)-苯并吡喃基、1(2H)-苯并吡喃基、3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃基、3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基。
“任选地被取代的杂芳基”表示任选地具有一个或多个取代基的杂芳基(例如1-4个取代基，例如1、2、3或4)，所述取代基选自上面关于被取代的芳基定义的那些。
本文中使用的术语“氧代”表示基团＝O。
本文中使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”表示具有式-ORb的基团，其中Rb是烷基。优选地，烷氧基是C1-C10烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C4烷氧基。适用烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。若烷氧基的氧原子被硫取代，由此产生的基团被称为硫基烷氧基。“卤代烷氧基”是烷氧基，其中烷基中的一个或多个氢原子被卤素所替代。适用卤代烷氧基的非限制性例子包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基；三氯甲氧基、2-溴乙氧基、五氟乙基、3,3,3-三氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基。
本文中使用的术语“芳氧基”表示基团-O-芳基，其中芳基如上面所定义。
本文中使用的术语“芳基羰基”或“芳酰基”表示基团-C(O)-芳基，其中芳基如上面所定义。
术语“环烷基烷基”自身或作为另一取代基的一部分，表示具有与前述烷基链之一连接的前述环烷基之一的基团。这类环烷基烷基残基的例子包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、3-环戊基丁基、环己基丁基等。
术语“杂环基-烷基”自身或作为另一取代基的一部分，表示具有与前述烷基之一连接的前述杂环基之一的基团，即基团-Rd-Rc，其中Rd是亚烷基或被烷基取代的亚烷基，而Rc是杂环基。
术语“羧基”或“羧基团”或“羟基羰基”自身或作为另一取代基的一部分，表示基团-CO2H。因而，羧基烷基是具有至少一个取代基-CO2H的如上定义的烷基。
术语“烷氧基羰基”自身或作为另一取代基的一部分，表示连接到烷基残基的羧基，即形成-C(＝O)ORe，其中Re如上面关于烷基所定义。
术语“烷基羰基氧基”自身或作为另一取代基的一部分，表示-O-C(＝O)Re，其中Re如上面关于烷基所定义。
术语“烷基羰基氨基”自身或作为另一取代基的一部分，表示式-NH(C＝O)R或-NR'(C＝O)R的基团，其中R和R’各自独立地是烷基或被取代的烷基。
术语“硫代羰基”自身或作为另一取代基的一部分，表示基团-C(＝S)-。
术语“烷氧基”自身或作为另一取代基的一部分，表示由连接到一个任选地被取代的直链或支链烷基、环烷基、芳烷基或环烷基烷基的氧原子组成的基团。适用烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。
作为基团或基团的一部分的术语“卤代”或“卤素”是氟、氯、溴或碘的上位概念。
单独或联合应用的术语“卤代烷基”表示具有如上定义的含义的烷基残基，其中一个或多个氢被如上定义的卤素所替代。这类卤代烷基残基的非限制性例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。
单独或联合应用的术语“卤代芳基”表示具有如上定义的含义的芳基残基，其中一个或多个氢被如上定义的卤素所替代。
单独或联合应用的术语“卤代烷氧基”表示式-O-烷基的基团，其中烷基被1、2或3个卤素原子取代。例如，“卤代烷氧基”包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-CF2-CF3、-O-CH2-CF3、-O-CH2-CHF2和-O-CH2-CH2F。
每当在本发明中使用术语“取代”时，它意在表明，在使用“被……取代”的表述中指出原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团所替代，前提条件是，指定的原子的正常化合价不被超越，且该取代会产生化学稳定的化合物，即这样的化合物：其足够稳健以耐受从反应混合物分离至有用的纯度级别、以及配制成治疗剂。
若基团可以任选地被取代，这样的基团可以被取代一次或多次，且优选一次、两次或三次。取代基可以选自例如卤素、羟基、氧代、硝基、酰氨基、羧基、氨基、氰基卤代烷氧基和卤代烷基。
本文中使用的术语诸如“烷基、芳基或环烷基，每个任选地被……取代”或“烷基、芳基或环烷基，任选地被……取代”表示任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的环烷基。
如本文中所述，本发明的一些化合物可能含有作为手性中心的一个或更多不对称的碳原子，这可能会导致不同的光学异构形式(例如对映异构体或非对映异构体)。本发明包括所有可能构型的这些光学异构形式、以及它们的混合物。
更一般而言，从上述所见，技术人员将清楚知道本发明的化合物可能会以不同的异构体和/或互变异构体的形式存在，包括但不限于几何异构体、构象异构体、E/Z-异构体、立体化学的异构体(即对映异构体和非对映异构体)及对应于本发明化合物中环的不同位置的相同取代基的异构体。所有这些可能的异构体、互变异构体及它们的混合物将被纳入发明的范围内。
每当在本发明中使用术语“本发明的化合物”或类似术语时，意在包括通式I的化合物和它们的任意子集。这个术语也指实施例所示的化合物、它们的衍生物、N-氧化物、盐、溶剂合物、水合物、立体异构形式、外消旋混合物、互变异构形式、光学异构体、类似物、前药、酯和代谢物、以及它们的季铵化的氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式旨在包含这样的化合物：其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
如在说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。作为例子，“一种化合物”是指一种化合物或超过一种化合物。
上面描述的术语和在说明书中使用的其它术语被本领域技术人员较好地理解。
在第二个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中；
R1选自氢和C1-6烷基；具体地R1是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文中所述的式I的化合物，其中X1是卤代；具体地是氟。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中X2是-C(＝O)-NH-。
在一个特定实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中Cy是任选地被取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文中所述的式I的化合物，其中在Cy定义中的任选的取代基是一个或多个选自以下的取代基：卤代、羟基、氧代、羰基、氨基、酰氨基、氰基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基、二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷基、巯基、C1-8烷基硫基、羧酸、酰基氨基、C1-8烷基酯、氨基甲酸酯、硫代酰氨基、脲和磺酰胺。
在另一个其它实施方案中，本发明提供了如本文中所述的式I的化合物，其中在Cy定义中的任选的取代基是一个或多个选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和卤代，尤其是C1-6烷基或卤代；更尤其是卤代。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文中所述的式I的化合物，其中Cy任选地被一个如本文中所述的取代基取代。
在一个特定实施方案中，本发明提供了如本文中所述的式I的化合物，其中Cy是6元环。
在另一个实施方案中，-A1-X3-A2-Het1在Cy上在X2的间位或对位取代；具体地在对位。
在一个特定实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R2是氢或C1-3烷基；具体地是氢或甲基。
在特定实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中Het1选自
在另一个特定实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中Het1选自
在一个特定实施方案中，A1和A2独立地是直连键或C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤代、羟基、氧代、氨基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、酰基氨基、氨基甲酸酯、脲和磺酰氨基；具体地选自卤代、羟基、氧代、氨基、酰氨基、氰基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基、二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷基硫基、酰基氨基、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺。
在一个更具体的实施方案中，A1和A2独立地是直连键或C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基任选地被一个取代基取代；更具体地，被一个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤代、羟基、氧代、氨基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、酰基氨基、氨基甲酸酯、脲和磺酰氨基；具体地选自卤代、羟基、氧代、氨基、酰氨基、氰基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基、二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷基硫基、酰基氨基、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺。
在另一个实施方案中，A1和A2各自独立地是直连键或C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在另一个实施方案中，A1和A2各自独立地是直连键或任选地被取代的C1-4亚烷基，尤其是直连键或任选地被取代的C1-2亚烷基。在一个实施方案中，A1和A2各自独立地是直连键或未被取代的C1-4亚烷基。
在另一个实施方案中，A1是直连键。在另一个其它实施方案中，A2是直连键。在另一个实施方案中，A1和A2是直连键。
在另一个特定实施方案中，A1是-(CH2)-m，其中m是0-4的整数。
在另一个特定实施方案中，A2是-(CH2)n，其中n是0-4的整数。
在另一个特定实施方案中，n和m各自独立地是0、1或2。
本发明的另一个目的是，提供这样的式I化合物，其中一个或多个下述限制适用：
●R1选自氢和C1-6烷基；具体地是氢；
●X1是卤代；具体地是氟；
●X2是-C(＝O)-NH-；
●X2是-NH-C(＝O)-；
●Cy是任选地被取代的芳基；
●在Cy定义中的任选的取代基是一个或多个选自以下的取代基：芳基、杂芳基和C3-10环烷基；其中所述芳基、杂芳基和C3-10环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤代、羟基、氧代、羰基、氨基、酰氨基、氰基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C1-8烷基氨基、C1-6烷基、二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷基、巯基、C1-8烷基硫基、羧酸、酰基氨基、C1-8烷基酯、氨基甲酸酯、硫代酰氨基、脲和磺酰胺；
●在Cy定义中的任选的取代基是一个或多个选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和卤代；具体地是卤代；
●Cy任选地被一个取代基取代；
●Cy是6元环；
●A1-X3A2-Het1在Cy上在X2的间位或对位取代；具体地在对位；
●R2是氢或C1-3烷基；具体地是氢或甲基；
●Het1选自
●A1和A2独立地是直连键或C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤代、羟基、氧代、氨基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、酰基氨基、氨基甲酸酯、脲和磺酰氨基；
●A1和A2独立地是直连键或C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤代、羟基、氧代、氨基、酰氨基、氰基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基、二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷基硫基、酰基氨基、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
●A1和A2各自独立地是直连键或C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
●A1是-(CH2)-m，其中m是0-4的整数；
●A2是-(CH2)-n，其中n是0-4的整数
●且
●n和m各自独立地是0、1或2；具体地是0或1。
本发明的化合物可以根据以下实施例所提供的反应方案制备，但本领域技术人员会明白这些都仅作为本发明的示范，而本发明的化合物可以根据任何有机化学技术人员的常用标准合成工艺制备。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可用作激酶抑制剂，更特别是为至少一种ROCK激酶(选自ROCKI和ROCKII)提供抑制作用，尤其是软ROCK抑制剂。
本发明另外提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物作为人药或兽药的用途，特别是用于预防和/或治疗至少一种涉及ROCK的疾病或障碍，例如与平滑肌细胞功能、炎症、纤维化、过度的细胞增殖、过度的血管生成、高反应性、屏障功能障碍、神经变性、功能、炎症、纤维化、过度的细胞增殖、过度的血管生成、高反应性、屏障功能障碍、神经变性和重塑有关的疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍的用途，所述疾病或障碍选自：呼吸道疾病；喉、鼻和耳疾病；肠疾病；心血管的和血管疾病；炎性疾病；皮肤疾病；神经系统疾病和中枢神经系统疾病；增生性疾病；骨疾病；移植排斥、痉挛、慢性阻塞性膀胱疾病、变态反应。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗呼吸道疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状的用途，所述呼吸道疾病包括但不限于肺纤维化、肺气肿、慢性支气管炎、哮喘、纤维化、肺炎、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎和鼻炎和呼吸窘迫综合征。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗心血管疾病和血管疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状的用途，所述心血管疾病和血管疾病包括但不限于肺性高血压和肺血管收缩。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗喉、鼻和耳疾病的用途，所述喉、鼻和耳疾病包括但不限于窦问题、听力问题、牙痛、扁桃体炎、溃疡和鼻炎。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗皮肤疾病的用途，所述皮肤疾病包括但不限于角化过度、角化不全、颗粒层增厚、棘层增厚、角化不良、棘细胞层水肿和溃疡形成。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗肠疾病的用途，所述肠疾病包括但不限于炎性肠病(IBD)、结肠炎、胃肠炎、肠梗阻、回肠炎、阑尾炎和克罗恩氏病。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗炎性疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状和/或炎性反应的用途，所述炎性疾病包括但不限于接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防、治疗和/或控制神经系统疾病的用途，和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状，所述神经系统疾病包括但不限于神经性疼痛。本发明的化合物因此适合用于在不同的神经系统疾病中预防神经变性和刺激神经再生。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗增生性疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状和/或炎性反应的用途，所述增生性疾病包括但不限于乳腺、结肠、肠、皮肤、头和颈、神经、肺、肝、胰腺或甲状腺的癌症；巨大淋巴结增生症；恶性细胞瘤；和黑素瘤。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗骨疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状和/或炎性反应的用途，所述骨疾病包括但不限于骨质疏松症和骨关节炎。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗疾病和障碍的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状，所述疾病和障碍是例如良性前列腺增生、移植排斥、痉挛、慢性阻塞性膀胱疾病、变态反应。
在一个优选实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗哮喘或COPD的用途。
治疗方法
本发明另外提供了一种用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自：呼吸道疾病；心血管疾病、炎性疾病；皮肤疾病、神经系统疾病；增生性疾病；骨疾病；移植排斥；痉挛；慢性阻塞性膀胱疾病和变态反应；所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗呼吸道疾病的方法，所述呼吸道疾病包括但不限于肺纤维化、肺气肿、慢性支气管炎、哮喘、纤维化、肺炎、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)支气管炎、鼻炎和呼吸窘迫综合征；所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗心血管疾病和血管疾病的方法，所述心血管疾病和血管疾病包括但不限于肺性高血压和肺血管收缩；所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括但不限于接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗神经系统疾病的方法，所述神经系统疾病包括但不限于神经性疼痛。本发明的化合物因此适合用于在不同的神经系统疾病中预防神经变性和刺激神经再生；所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗增生性疾病的方法，所述增生性疾病包括但不限于乳腺、结肠、肠、皮肤、头和颈、神经、肺、肝、胰腺或甲状腺的癌症；巨大淋巴结增生症；肉瘤；恶性细胞瘤；和黑素瘤；所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗肾疾病的方法，所述肾疾病包括但不限于肾纤维化或肾功能障碍；所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗骨疾病的方法，所述骨疾病包括但不限于骨质疏松症和骨关节炎；所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗疾病和障碍的方法，所述疾病和障碍是例如良性前列腺增生、移植排斥、痉挛、慢性阻塞性膀胱疾病和变态反应；所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或组合物。
在一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗呼吸道疾病、肠道疾病和炎性疾病的方法；所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或组合物。
在本发明中，特别优选的是，在下文所述的ROCK抑制测定中能以小于1μM、优选地小于0.1μM的IC50值抑制ROCK的式I化合物或其任何子集。
所述的抑制可能会发生于体外和/或体内，当发生于体内时，优选以如上定义的选择性方式进行。
本文中使用的术语“ROCK介导的病症”或“疾病”是指已知ROCK在其中发挥作用的任何疾病或其它有害的症状。术语“ROCK介导的病症”或“疾病”也表示通过ROCK抑制剂能达到缓解作用的疾病或病症。相应地，本发明的另一个实施方案涉及到ROCK发挥作用下治疗或减轻一个或更多疾病的严重性。
在药物用途方面，本发明的化合物可用作游离碱、和/或以药学上可接受的酸加成盐的形式(例如用无毒性的有机或无机酸得到)、水合物、溶剂合物和/或复合物的形式。除另有注明外，否则本文中使用的术语“溶剂合物”表示任何用本发明化合物与合适无机溶剂(如：水合物)或有机溶剂形成的组合形式。技术人员将清楚知道这类盐、水合物、溶剂合物等及其制备；盐、水合物、溶剂合物等的参考可见于US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733。
根据本发明的化合物的药学上可接受的盐，即以水、油可溶性的或可分散的产物形式呈现，包括从无机或有机酸形成的常规无毒盐。这样的酸加成盐的例子包括：乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘-磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。所述化合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、透皮或鼻内途径，主要取决于所用的具体制剂及需治疗或预防的病症。至少一种本发明化合物通常以“有效量”施用，也就是说在合适的施用后足以在被施用的个体中实现期望的治疗或预防效果的式I化合物或其任何子集的任意量。这样的量通常随要预防或治疗的病症及施用途径而变化。治疗医生可能会根据诸如年龄、性别、病人的一般状况及要治疗的疾病/症状的性质及严重性来决定施用量、给药途径及进一步的治疗方案。
按照本发明的方法，所述的药物组合物可以在治疗过程中分别在不同的时间施用或同时以分开的或单一的组合形式施用。因此，本发明应被理解为涵盖所有这些同时或交替的治疗方案，而术语“施用”将会相应地被作出诠释。
对于口服形式，本发明的组合物可以混入合适的添加剂，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并使用惯常的方式转换成合适的施用形式，例如片剂、包衣片、硬胶囊剂、水溶液、醇溶液、或油性溶液。合适惰性载体的例子是阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，药物的制备可以是干燥及润湿的颗粒二者。合适的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，如葵花子油或鳕鱼肝油。水溶液或醇溶液的合适溶剂是水、乙醇、糖溶液或它们的混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也适用于其它施用形式的进一步助剂。作为立即释放的片剂，这些组合物可以含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增量剂(extender)、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻腔气雾剂或吸入方式施用时，这些组合物可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并可以制备成盐水溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，并采用本领域已知的碳氟化合物和/或其它增溶剂或分散剂。以气雾剂或喷雾剂形式施用的合适药物制剂包括本发明化合物或其在药学上可接受溶剂中的生理学上耐受的盐的溶液、悬浮液或乳液，例如乙醇或水，或这类溶剂的混合物。如有需要的话，该制剂另外还可以包含其它制药助剂，例如表面活性剂、乳化剂、稳定剂及推进剂。
当通过栓剂方式为直肠给药时，这些制剂可能通过混合本发明化合物及合适的非刺激性赋形剂制成，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下呈固体状态，但在直肠腔中会液化和/或溶解，以释放出药物。
在优选的实施方案中，本发明的化合物及组合物都被局部使用，例如用于局部或吸附及非吸附应用。
该组合物在兽医领域具有其一定价值，其目的不仅包括预防和/或治疗动物疾病，而且也为经济上重要的动物如牛、猪、羊、鸡、鱼等促进生长和/或它们的重量和/或从动物身上获得的肉或其它产品的数量和/或质量。因此，在另一个方面，本发明涉及到供兽医用途的组合物，该组合物包含至少一种本发明化合物及至少一种合适的载体(即适合兽用的载体)。本发明还涉及到使用本发明化合物来制备这类组合物。
现在将通过下面的合成实施例和生物学实施例来解释本发明，但是所述实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
A.化合物纯度
除非另有说明，否则通过液相色谱法/质谱法(LC/MS)和/或质子NMR证实化合物的纯度。
B.化合物合成
B.1.中间体
根据下面显示的实验规程制备合成中间体。
中间体1:3-((4-氨基苄基)氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮
向4-(氨基甲基)苯胺(4g,32.7mmol)和3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(3.33mL,36.0mmol)在MeCN(80mL)中的溶液中加入K2CO3(4.07g,29.5mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。然后将沉淀物滤出并在真空下浓缩滤液。通过快速色谱法(硅胶)纯化残余物，用纯的EtOAc洗脱。然后将纯级分合并，并在真空下浓缩。将得到的无色油溶解在DCM中，并用HCl气体在其中鼓泡30s。最后，将沉淀物通过过滤进行收集，并用Et2O(×3)洗涤，得到作为白色粉末的中间体1的盐酸盐(2.5g,27％)。
中间体2:3-(((4-氨基苯基)硫基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮
向3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(5g,50.97mmol)和Et3N(10.29g,101.9mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入4-氨基苯硫酚(aminophenethiol)(12.73g,101.9mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到作为棕色粉末的中间体2(6.5g,57％)。
中间体3:3-(4-氨基苯氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮
向4-氨基苯酚(4.15g,38mmol)和Et3N(30mL,215mmol)在甲醇(75mL)中的溶液中加入Boc2O(9.7mL,41.8mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂以后，将残余物在乙酸乙酯(250mL)和0.25N盐酸水溶液(100mL)之间分配。将有机相分离，用饱和氯化铵水溶液(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到作为白色粉末的预期的化合物(4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(6.65g,84％收率)。
向(4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.5g,11.95mmol)和3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(1.66mL,17.92mmol)在MeCN(30ml)中的溶液中加入K2CO3(3.3g,23.9mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将沉淀物滤出并在真空下浓缩滤液。使残余物在Et2O中沉淀，通过过滤进行收集，并在烘箱(60℃)中干燥过夜，得到作为白色粉末的预期的化合物(4-((2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.11g,89％)。
向(4-((2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.05g,10.38mmol)在DCM(56mL)中的溶液中加入TFA(8.0mL,104mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5h，并在真空下浓缩。使残余物在MeCN/Et2O混合物中沉淀，通过过滤进行收集，并在烘箱(60℃)中干燥过夜，得到作为白色粉末的中间体3的TFA盐(2.64g,83％)。
中间体4:4-((2-氧代四氢呋喃-3-基)硫基)苯甲酸
向4-巯基苯甲酸(2g,12.97mmol)在MeCN(30mL)中的混悬液中加入3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(1.318mL,14.27mmol)和Et3N(1.450mL,10.4mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将沉淀物滤出，并在真空下浓缩滤液。将残余物悬浮于DCM中，通过过滤进行收集，并用DCM和水洗涤，得到作为白色粉末的中间体4(1.79g,58％)。
类似地，遵循类似的实验方案，可以得到以下中间体。
中间体4a:4-((2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸
使用4-氨基苯甲酸作为起始原料替代4-巯基苯甲酸，得到中间体4a。
中间体5:3-((4-氨基苯基)氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮
向(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3g,14.41mmol)和3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(1.464mL,15.85mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中加入K2CO3(1.991g,14.41mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜，将沉淀物滤出并将滤液在真空下浓缩。使残余物在Et2O中沉淀，并通过过滤进行收集，得到作为白色粉末的预期的化合物(4-((2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g,74％)。
向(4-((2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,5.13mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入TFA(4.29mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并在真空下浓缩。将残余物在MeCN/水混合物中稀释并冷冻干燥，得到作为白色粉末的中间体5的TFA盐(1.54g,71％)。
类似地，遵循类似的实验方案，可以得到以下中间体。
中间体5a:3-((3-甲基-4-氨基苯基)氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮
使用(3-甲基-4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料替代(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，得到中间体5a。
中间体5b:3[(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)氨基]氧杂环戊烷-2-酮
使用N-(5-氨基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料替代(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，得到中间体5b。
中间体6:甲磺酸-5-氧代氧杂环戊烷-3-基酯
在0℃向4-羟基氧杂环戊烷-2-酮(8g,78.4mmol,1.0当量)和无水吡啶(9.3g,117.6mmol,1.5当量)在DCM(400ml)中的溶液中加入MsCl(13.37g,117.6mmol,1.5当量)。将得到的混合物在30℃搅拌过夜，然后用5％的HCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤，并浓缩残余物以提供5g中间体6(35.5％收率)。
中间体7:3-((4-氨基苯基)硫基)二氢呋喃-2(3H)-酮
向4-氨基苯硫酚(2g,15.98mmol)在MeCN(30mL)中的混悬液中加入3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(1.623mL,17.57mmol)和三乙胺(2.227mL,15.98mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，并在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM中，并用HCl气体鼓泡2min。将沉淀物通过过滤进行收集，并用DCM和ACN洗涤，得到作为白色粉末的中间体7的盐酸盐(2.7g,69％)。
类似地，遵循类似的实验方案，可以得到以下中间体。
中间体7a:3-((3-氨基苯基)硫基)二氢呋喃-2(3H)-酮
使用3-氨基苯硫酚作为起始原料替代4-氨基苯硫酚，得到中间体7a。
中间体7b:3-((3-氟-4-氨基苯基)硫基)二氢呋喃-2(3H)-酮
使用3-氟-4-氨基苯硫酚作为起始原料替代4-氨基苯硫酚，得到中间体7b。
中间体7c:3-((4-氨基苯基)硫基)-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮
通过使4-氨基苯硫酚与3-溴-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(替代3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮)反应，得到中间体7c。
中间体7d:3-((4-氨基苯基)硫基)-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮
通过使4-氨基苯硫酚与3-溴-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(替代3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮)反应，得到中间体7d。
中间体7e:4-((4-氨基苯基)硫基)二氢呋喃-2(3H)-酮
通过使4-氨基苯硫酚与甲磺酸-5-氧代氧杂环戊烷-3-基酯(中间体6)(替代3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮)反应，得到中间体7e。
中间体8:3-((4-氨基苯基)(甲基)氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮
在0℃向(4-((2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,5.13mmol)在DCM(30.0mL)中的溶液中加入甲醛(37％的在水中的溶液，1.2mL,16.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.26g,15.39mmol)。将反应混合物在0℃搅拌过夜，并在EtOAc中稀释。将有机层用饱和NaHCO3(×3)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(硅胶)纯化残余物，用纯的DCM洗脱，得到作为白色粉末的预期的化合物(4-(甲基(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,83％)。
向(4-(甲基(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,4.24mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TFA(4.29mL,55.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并在真空下浓缩。将残余物在混合物MeCN/HCl水溶液(0.1N)中稀释并冷冻干燥，得到作为白色粉末的中间体9的盐酸盐(644mg,54％)。
B.2.本发明的化合物
通过本领域技术人员众所周知的方法和/或通过改进在WO2013/030365、WO2013/030366和WO2013/030367中描述的方法，可以制备本发明的化合物。
在下面提供的表B.2.1中，描述了本发明的示例性的化合物。在该表中，阐明了化合物的名称、任意分配的化合物编号和结构信息。
表B.2.1:本发明的化合物
C.体外和体内测定
C.1.ROCK抑制活性筛选
C.1.1.激酶抑制
使用下述试剂，在生化测定中测量了对ROCK(1或2)的在靶活性：基础反应缓冲液；20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mMNa3VO4、2mM DTT、1％DMSO。将需要的辅因子单个地加入每种激酶反应物中。反应操作首先涉及在新鲜制备的反应缓冲液中制备肽底物。然后将需要的辅因子加入底物溶液中。然后将ROCK(1nM终浓度)递送至底物溶液。轻轻混合后，将试验化合物的DMSO溶液加给酶。然后将底物混合物33P-ATP(最终比活性0.01μCi/μl)递送进反应混合物中，以启动反应。将激酶反应物在室温温育120min。然后将反应物印迹(spotted)在P81离子交换纸(Whatman#3698-915)上。在0.1％磷酸中充分地洗涤过滤器。然后进行放射测量计数，并随后确定IC50值。
当在这样的条件下评价时，本发明的化合物有效地抑制ROCK2，其具有IC50<100nM。
C.1.2.MLC磷酸化测定
使用大鼠平滑肌细胞系A7r5。ROCK的内源表达会导致调节性肌球蛋白轻链在T18/S19处的构成性磷酸化。将A7r5细胞放入多孔细胞培养平板内的补充了10％FCS的DMEM中。血清饥饿过夜以后，在无血清培养基中将细胞与化合物一起温育。
使用phspho-MLC-T18/S19特异性抗体和第二检测抗体，通过ELISA在96孔板中评估MLC-T18/S19磷酸化的定量。将原始数据转化成相对于高对照(将其设定为100％)的底物磷酸化百分比。使用GraphPad Prism 5.01软件，使用具有变化斜率的非线性回归曲线拟合，确定EC50值。
表C.1.2:MLC磷酸化测定的活性数据
| 化合物编号 | EC50MLC-PP |
| 1 | ++ |
| 2 | +++ |
| 3 | ++ |
| 4 | +++ |
| 5 | +++ |
| 6 | +++ |
| 7 | +++ |
| 8 | ++ |
| 9 | +++ |
| 11 | +++ |
| 12 | +++ |
| 13 | +++ |
++：0.1μM<EC50<1μM；+++：EC50<0.1μM；
C.1.3.软ROCK抑制剂的体内抗炎活性
在急性LPS肺攻击模型中在体内评价了选定的本发明的化合物。对于每个试验剂量和对于阳性和阴性对照，使用6只雄性BALB/c小鼠组。在用约80μg/kg大肠杆菌脂多糖(LPS,Sigma,血清型055:B5,在无菌盐水中，每只小鼠气管内地施用2μg/20μL)攻击之前0.5小时，在用气体麻醉剂(异氟烷)麻醉下，将试验物和媒介物(0.9％NaCl,1mL/kg)气管内地(IT)施用给试验动物。在LPS攻击之前1小时，将地塞米松(阳性对照，1mg/kg，在2％吐温80中)口服地施用给试验动物。在LPS攻击以后24小时，用异氟烷麻醉小鼠，将0.5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH 7.4)穿过气管插管滴注进肺中2次，此后得到共计约0.6～0.8mL支气管肺泡灌洗液(BALF)。然后确定BALF中的总细胞和嗜中性粒细胞计数，并使用单因素方差分析和随后的Dunnett氏检验分析媒介物对照组和治疗组之间的差异。在P<0.05，认为显著性差异。本发明的化合物在该模型中是有效的，优选的化合物表现出低于0.5mg/kg的ED50。
在图1中提供了化合物4的实施例数据，其在0.1和0.01mg/kg表现出与地塞米松对照相同的抗炎活性。
C.2.药理学表征
C.2.1.在人血浆中的稳定性测定
以1μM的浓度在人(或动物)血浆中温育化合物。在固定的时间点取样，并在蛋白质沉淀后用LC-MS/MS确定残留的化合物。以分钟为单位表示表C.2.1中的半衰期。
表C.2.1:在血浆中的半衰期值
| 化合物编号 | t1/2人血浆 |
| 1 | <20 |
| 2 | <20 |
| 3 | <20 |
| 4 | <20 |
| 化合物编号 | t1/2人血浆 |
| 5 | <20 |
| 6 | <20 |
| 7 | <20 |
| 8 | <20 |
| 9 | <20 |
| 11 | <20 |
| 12 | <20 |
| 13 | <20 |
C.2.2.在肺S9中对药物代谢酶的稳定性
将1μM的ROCK抑制剂溶液与含有肺S9(不含EDTA)以及辅因子NADPH、UDPGA、PAPS和GSH的反应混合物一起温育。在温育后的0、15、30和60分钟，收集样品。在没有辅因子存在下与ROCK抑制剂和S9级分一起温育的阴性对照样品也并行运行。通过使用LC-MS/MS分析，确定在每个时间点所剩余的ROCK化合物的百分比、ROCK化合物的代谢半衰期(在表C.2.2中以分钟为单位表示)和对照化合物的代谢半衰期。
表C.2.2:在肺S9中的半衰期值
| 化合物编号 | t1/2人肺S9 |
| 1 | >60 |
| 2 | >60 |
| 4 | >60 |
| 5 | >60 |
| 6 | >60 |
| 7 | >60 |
| 13 | >60 |
C.2.3.对肠药物代谢酶的稳定性
将1μM的ROCK抑制剂溶液与人肠组织匀浆物(终浓度:40mg/ml)一起温育。在温育后0、20和60分钟收集样品。通过使用LC-MS/MS分析，确定在每个时间点所剩余的ROCK化合物的百分比、ROCK化合物的代谢半衰期(在表C.2.3中以分钟为单位表示)和对照化合物的代谢半衰期。
表C.2.3:在有40mg/ml肠匀浆物存在下的半衰期值
| 化合物编号 | t1/2(min)人 | t1/2(min)小鼠 |
| 2 | >120 | >120 |
| 5 | NT | >120 |
| 7 | >120 | >120 |
Claims (19)
1.式I的化合物或其盐，
其中
R1选自氢和C1-20烷基；
X1是氢或卤代；
X2是-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-；
Cy选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基选自苯基和噻唑基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基选自：卤代和C1-8烷基；
X3选自-S-、-O-和-NR2-；
R2是氢或C1-6烷基；
Het1是任选地被一个或多个C1-6烷基-取代的2-氧代四氢呋喃基；且
A1和A2各自独立地是直连键或C1-6亚烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Cy选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被一个取代基取代，所述取代基选自：卤代和C1-8烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
Cy是芳基，其中所述芳基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基选自：卤代和C1-8烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是氢；
X1是卤代；
X2是-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-；
Cy选自芳基和杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基选自：卤代和C1-8烷基；
X3选自-S-、-O-、和-NR2-；
R2是氢或甲基；
Het1选自
且
A1和A2各自独立地是直连键或C1-6亚烷基。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗通过ROCK抑制所介导的病症。
6.用作人药或兽药的组合物，其包含如在权利要求1-4中任一项定义的化合物。
7.如在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物或如在权利要求6中定义的组合物在制备用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍的药物中的用途，所述疾病或障碍选自：眼疾病；呼吸道疾病；耳疾病；皮肤疾病；血管疾病；炎性疾病；神经系统疾病；增生性疾病；骨疾病；移植排斥；痉挛；慢性阻塞性膀胱疾病；和变态反应。
8.根据权利要求7的用途，其中所述疾病或障碍是心血管疾病。
9.根据权利要求7的用途，其中所述疾病或障碍是高血压。
10.如在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物或如在权利要求6中定义的组合物在制备用于预防和/或治疗肠疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述肠疾病选自溃疡性结肠炎、胃肠炎、肠梗阻、回肠炎、阑尾炎和克罗恩氏病。
12.根据权利要求10的用途，其中所述肠疾病是炎性肠病。
13.根据权利要求10的用途，其中所述肠疾病是结肠炎。
14.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的组合物在制备用于预防和/或治疗呼吸道疾病的药物中的用途，所述呼吸道疾病选自肺气肿、慢性支气管炎、哮喘、纤维化、肺炎、囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、鼻炎和呼吸窘迫综合征。
15.根据权利要求1-4中的任一项的化合物或根据权利要求6所述的组合物在制备用于预防和/或治疗肺纤维化的药物中的用途。
16.如在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物或如在权利要求6中定义的组合物在制备用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍的药物中的用途，所述疾病或障碍选自：眼疾病；呼吸道疾病；血管疾病；炎性疾病；神经系统疾病；增生性疾病；骨疾病；移植排斥；痉挛；慢性阻塞性膀胱疾病；和变态反应。
17.根据权利要求16的用途，所述疾病或障碍是心血管疾病。
18.根据权利要求16的用途，所述疾病或障碍是高血压。
19.根据权利要求16的用途，所述疾病或障碍选自中枢神经系统疾病和良性前列腺增生。
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