KR102275616B1 - 연성 rock 저해제로서 피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 키나아제 저해제, 더욱 상세하게는 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물 및 질환의 치료 및 예방에서 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물, 및 질환의 치료 및 예방에서 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 호흡기와 위장-장관 질환를 포함하는 수 많은 치료 적응증에 대한 적용을 위한 치료방법 및 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

연성 ROCK 저해제로서 피리딘 유도체{Pyridine derivatives as soft ROCK inhibitors}
본 발명은 신규한 키나아제 저해제, 더욱 상세하게는 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물 및 질환의 치료 및 예방에서 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물, 및 질환의 치료 및 예방에서 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다.
세린/트레오닌 단백질 키나아제 ROCK는 인간의 2개의 이형(isoform) ROCK Ⅰ 및 ROCK Ⅱ로 이루어진다. ROCK I은 염색체 18에서 인코딩되는 반면, Rho-키나아제로 불리우는 ROCK Ⅱ는 염색체 12에 위치해 있다. 이들 모두 160kDa에 가까운 분자량을 가진다. 이들은 이들의 키나아제 도메인에 95% 상동함과 동시에 65%의 전체 상동 관계를 공유한다. 이들의 서열 유사성에도 불구하고, 이들은 이들의 조직 분포에 의해 다르다. ROCK Ⅰ에 대한 가장 높은 발현 수준은 심장, 폐 및 골격 구조에서 관찰된 반면, ROCK Ⅱ는 주로 뇌에서 발현된다. 최근 자료는 이들 2개의 이형이 부분적으로 여분의 기능을 하는데, ROCK Ⅰ은 면역적 결과에 더 관련 있고, ROCK Ⅱ는 평활근 기능(smooth muscle function)에 관련 있음을 나타낸다. 용어 ROCK는 ROCK Ⅰ (ROK-β, p160ROCK, 또는 Rho-키나아제 β) 및 ROCK Ⅱ(ROK-α 또는 Rho-키나아제 α)를 나타낸다.
ROCK 활성은 Rho(Ras 상동) GTP-결합 단백질의 구성원인 GTPase RhoA에 의해 향상될 것을 보여준다. 활성 GTP-결합된 상태의 RhoA는 분자 내 상호작용 (autoinhibitory) 카복실-말단 루프에 위치한 ROCK의 Rho-결합 도메인(Rho-binding domain, RBD)과 상호작용한다. 결합 하자마자, ROCK 음성 조절 도메인 및 키나아제 도메인 사이의 상호작용은 파괴된다. 과정은 키나아제에게 완전히 활성적인 개방 구조를 얻을 수 있게 한다. 또한, 개방 구조는 키나아제 카복실-말단 도메인에서 PH 도메인에 아라키돈산과 같은 지질 활성제의 결합에 의해 유도된다. 다른 활성화 메커니즘은 세포사멸 동안 설명되었고, ROCK Ⅰ 및 Ⅱ에 대해 각각 카스파제-3 및 -2 (또는 효소 B)에 의해 카복실 말단의 절단과 관련이 있다.
ROCK는 평활근 수축, 액틴 세포골격 조직(actin cytoskeleton organization), 혈소판 활성화, 미오신 포스파타제 세포 유착, -이동, -증식 및 생존의 하향조절(downregulation), 대동맥 평활근 세포(aortic smooth muscle cells)의 트롬빈-유도 반응, 심근세포의 비대(hypertrophy of cardiomyocytes), 기관지 평활근 수축, 평활근 수축 및 비-근육 세포의 세포골격 재조직, 용량-조절된 음이온 채널의 활성화, 신경돌기 수축(neurite retraction), 창상 치유(wound healing), 세포변형 및 유전자 발현과 같은 다양한 세포 기능에서 중요한 역할을 한다. 또한, ROCK는 자가면역 및 염증에 관여하는 몇몇 신호 경로에서 작용한다. ROCK는 TNF 및 기타 염증성 사이토카인의 생성을 야기하는 중요한 분자인 NF-κB의 활성화에서 역할을 수행하는 것으로 나타났다. ROCK 저해제는 지질다당류 (LPS)-자극 THP-1 대식세포에서 TNF-알파 및 IL-6 생성에 대해 작용한다고 보고되었다. 따라서, ROCK 저해제는 산화적 스트레스 뿐만 아니라 자가면역 및 염증성 질환 치료에 유용한 치료법을 제공한다.
결론적으로, ROCK는 평활근 세포 기능의 주요 제어점 및 많은 병에 걸린 장기에서 섬유증 및 리모델링뿐만 아니라 다양한 염증성 세포에서 염증성 과정에 관련된 핵심적인 신호 구성 요소이다. ROCK가 천식, COPD 및 녹내장을 포함하는 많은 질환의 발병에 관련되는 명확한 표시가 있다. 또한, ROCK는 안과 질환; 기도 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 혈액 질환; 골 질환; 당뇨병; 양성 전립선 비대증 (benign prostatic hyperplasia), 이식 거부, 간 질환, 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 경련(spasm), 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환 (chronic obstructive bladder disease), 조산, 감염, 알러지, 비만, 췌장 질환 및 AIDS를 포함하는 다양한 질환 및 장애와 관련되어 있다.
녹아웃 모델 및 많은 학술 연구에 의해 예시된 바와 같이, ROCK는 안전한 표적인 것으로 나타난다. 지주막하 출혈 (subarachnoid hemorrhage) 후 혈관 경련(vasospasm)의 치료에 사용된 적당히 강력한 ROCK 저해제인 Fasudil에 대한 의약품 안전성 평가연구(post-marketing surveillance studies)와 조합한, 이들 KO 마우스 자료는 ROCK가 진성(genuine) 및 중요한 약물 표적임을 나타낸다.
ROCK 저해제는 ROCK 경로에 관련된 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용할 것이다. 따라서, ROCK 활성화와 관련된 다양한 질환 또는 병의 치료, 특히 다수의 이들 장애를 위해 현재 이용될 수 있는 부적절한 치료에 유용한 ROCK 저해제의 개발이 필요하다. 몇몇 비-제한적인 예는 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 천식, COPD, 폐 고혈압 및 특발성 폐 섬유증이다.
알러지성 천식은 유전적으로 민감한 사람에게서 아주 흔한 환경 단백질에 대해 부적응의 면역 반응이 원인인 만성 염증성 기도 장애이다. 상당히 성공한 치료에도 불구하고, 이들 치료가 치유되지 못함으로써 알러지성 천식의 유병률은 증가하고; 여전히 악화되고 비반응군(non-responder)의 수는 증가된다. 질환의 모든 구성 요소를 해결하는 새롭고 효과적이고 스테로이드-절약(steroid-sparing) 치료가 요구된다.
만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)은 비정상적 염증성 반응, 기관지 수축(bronchoconstriction) 및 폐 조직의 리모델링 및 파괴와 관련된 기도의 비가역적 제한을 특징으로 하는 질환의 군을 나타낸다. 이것은 꾸준히 증가하는 유병률과 함께 전세계적 주요 사망 원인 중 하나이다. 현재 식이요법이 부적당함에 따라 새로운 치료 방법이 절실히 필요하다. 당질코르티코이드 (glucocorticoids)가 제한적이거나 또는 효과가 없기 때문에, 현재까지 오직 기관지 확장제(bronchodilators)가 사용되고 있다. 로플루밀라스트(Daxas, Dallresp)는 COPD의 치료용으로 2010년에 승인되었으나, 몇몇의 투여량-제한 부작용에 관련되어 있다. Y-27632와 같은 기준 ROCK 저해제는 인간 분리된 기관지 제제를 완화시키고, 마취된 동물에서 기도 저항의 증가를 저해하고, in vitro 및 in vivo β-효능제(agonists)의 완화 효과를 강화시키고, 흡입시 빠르게 기관지확장 시킨다. 또한, ROCK 저해제는 산화적 스트레스의 임상 마커인 H2O2에 의해 유도된 기관 평활근 수축을 방해한다.
기도 염증과 관련된, ROCK 저해제는 염증성 물질에 의해 매개된 내피세포 사이의 투과성(trans-endothelial permeability)의 증가를 방해하고, 내피 장벽 무결성을 유지하고, in vivo 오브알부민 노출(ovalbumin challenge) 후 호산구 (eosinophil)의 유입을 저해하고, 폐부종 형성 및 호중구 이동(neutrophil migration)에 대해 보호하고, 알러지성 마우스에서 메타콜린과 세로토닌의 기도 HR을 억제하고, LPS-유도 TNF 방출을 방해한다. 기도 섬유증 및 리모델링에 관하여, ROCK 저해제는 기도 평활근 세포의 유도된 이동을 방해한다. 기도 리모델링에서 ROCK의 역할에 대한 in vitro 증거는 인간 폐암 세포주, 소 기관 평활근 세포 (bovine tracheal smooth muscle cells) 및 인간 기도 평활근에서 얻어졌다. 일반적으로 섬유증에서 ROCK의 역할에 대한 in vivo 증거는 ROCK의 부분적 결실에 대해 약해진 심근섬유증(attenuated myocardial fibrosis)을 나타내는 마우스를 발생시켰다. 만성 고혈압 랫트 모델에서 심근 경색에 대해 Y-27632에 의한 및 울혈성 심부전의 경우 fasudil 에 의한 심근섬유증의 희석은 리모델링에서 ROCK 중요성의 추가 징후를 가져온다. 마지막으로, ROCK 저해제는 평활근 세포의 세포사멸 (apoptotic) 세포 손실을 증가시킨다.
몇몇 다른 종류의 ROCK 저해제가 알려져 있다. 현재 초점은 종양학 및 심혈관 적용이다. 지금까지, ROCK 저해제의 중요한 치료적 잠재성은 단지 제한된 범위 내에서 연구하여 왔다. 그 이유는 ROCK가 이러한 강력하고 광범위한 생화학적 조절자이고, ROCK의 전신 저해가 대부분의 질환의 치료에 부작용으로 간주되는 강한 생물학적 효과를 야기한다는 사실이다. 실제, 강한 염증성 성분과 함께 질환을 치료하기 위한 ROCK 저해제의 의학적 용도는 평활근 세포 수축의 강직성 경련기(tonic phase)의 조절에서 ROCK의 중추적 역할에 의해 방해된다. 전신적으로 이용할 수 있는 ROCK 저해제는 혈압의 현저한 감소를 유도한다. 따라서, 상이한 특성을 갖는 ROCK 저해제가 매우 필요하다.
평활근 기능 및/또는 염증성 과정 및/또는 리모델링을 조절하여 장애의 표적 특이적 치료의 경우, ROCK 저해제를 표적 장기에 전달하고 그리고 중요한 양의 이들 약물이 다른 장기에 들어가는 것을 방지하는 것이 매우 바람직하다. 따라서, 국소 또는 국부 적용이 바람직하다. 일반적으로, 약물의 국소 투여는 기도, 눈, 성기능 장애 및 피부 장애의 치료에 적용되어 왔다. 또한, 병에 걸린 조직으로 국소 주입/침윤(infiltration)은 국소 적용된 ROCK 저해제의 잠재적 의학적 용도를 더 확장한다. 주어진 특정 기준이 충족되면; 이러한 국소 적용은 표적 조직에 도달하기 위한 고농도의 약물을 허용한다. 또한, 임플란트 및 스텐트에 ROCK 저해제의 포함은 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 질환 및 심부전과 같은 CV 질환의 국소 치료에 대한 의학적 적용을 더 확장할 수 있다.
직접 국소 적용이 의료행위에서 바람직하다는 사실에도 불구하고, 전신 순환에 도달된 약물 수준에 관하여 우려가 있다. 예를 들어, 국소 전달, 예를 들어 흡입에 의한 기도 질환의 치료는 위장관(GI tract)에 들어가는 다량의 양으로 인한 전신 노출 및/또는 폐를 통한 전신 흡수의 위험을 제기한다. 또한 피부 적용의 경우, 국소 주입 및 주입할 수 있는 의료 장비는 전신 순환으로 누출의 심각한 위험이 있다. 따라서, 국소 적용 이외에, 화합물은 중요한 전신 노출을 최소화하기 위해 바람직하게는 추가적인 화학적 또는 생물학적 특성을 가져야 한다.
연성 약물(soft drugs)은 이들이 전신 순환에 진입시 비활성되는 약리학적으로 활성 화합물이다. 이 비활성화는 간에서 달성될 수 있으나, 바람직한 비활성화는 혈류에서 달성될 수 있다. 이들 화합물은 표적 조직/장기에 국소적으로 적용하자마자 이들의 원하는 효과를 국소적으로 발휘한다. 이들이 전신 순환으로 표적 조직 밖으로 누출하면, 이들은 매우 빠르게 비활성화된다. 따라서, 선택의 연성 약물은 바람직한 생물학적 효과를 발휘하기 위해 표적 조직/장기에서 충분히 안정하나, 생물학적으로 비활성 화합물에 대해 혈액에서 빠르게 분해된다.
결론적으로, 다양한 질환 상태의 치료에 대한 연성 ROCK 저해제의 디자인 및 개발이 계속적으로 필요하다. 본 명세서에 기술된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 ROCK 활성화와 관련된 다양한 장애 또는 병의 중증도의 치료 또는 완화에 유용하다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 평활근 세포 기능, 염증, 섬유증, 과량의 세포 증식, 과량의 혈관신생, 과민성(hyperreactivity), 장벽기능저하(barrier dysfunction), 신경퇴화(neurodegeneration) 및 리모델링에 결합된 질환과 같은 ROCK가 관련된 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다:
- 기도 질환: 폐섬유증, 폐기종(emphysema), 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증(cytsic fibrosis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 기관지염 및 비염 및 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome)을 포함하나 이에 한정되지 않는다,
- 목구멍, 코 및 귀 질환: 부비동 문제(sinus problems), 청력 장애(hearing problems), 치통, 편도선염, 궤양 및 비염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 피부 질환: 과다각화증(hyperkeratosis), 이상각화증(parakeratosis), 과과립증(hypergranulosis), 가시세포증(acanthosis), 이상각화증(dyskeratosis), 해면화(spongiosis) 및 궤양을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 장관 질환(Intestinal diseases); 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD), 대장염(colitis), 위장관염(gastroenteritis), 장폐색증(ileus), 회장염(ileitis), 충수돌기염(appendicitis) 및 크론씨병을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 심장혈관 및 혈관 질환: 폐고혈압 및 폐혈관수축을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 염증성 질환: 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 염증성 장질환, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 신경성 장애(Neurological disorders): 신경병성 통증(neuropathic pain)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 화합물은 다양한 신경성 장애에서 신경퇴화 예방 및 신경생성(neurogeneration) 자극에 적합하다.
- 증식성 질환: 유방암, 결장암, 장암, 피부암, 두경부암, 신경암, 폐암, 췌장암, 또는 갑상선암; 캐슬만씨 병 (Castleman disease); 및 흑색종 (melanoma)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 골 질환: 골다공증 및 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 또한, 본 발명의 화합물은 양성 전립선 비대증, 이식거부(transplantation rejection), 경련, 만성 폐쇄성 방광 질환, 및 알러지와 같은 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명자는 놀랍게도 본 명세서에 기술된 화합물이 ROCK 저해제, 특히 연성 ROCK 저해제로 작용하는 것을 발견하였다. 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 예로, 파라옥소나제 1 (Paraoxonase 1, PON1) 과 같은 카르복실릭 에스테르 가수분해효소 (EC 3.1.1) 또는 인간 혈장 알부민과 같은 수도에스테라아제 (pseudoesterase) 활성을 나타내는 혈장 단백질에 의해 약학적으로 비활성 화합물로 매우 신속하게 전환된다. 카르복실릭 에스테르 가수분해효소 (EC 3.1.1)는 카르복실릭 에스테르를 알코올 및 카르복시산으로 분해하는 것에 관여하는 큰 군의 효소를 나타낸다. 이에 따라, 이 촉매적 활성을 나타내는 효소는 연성 키나아제 저해제의 설계에 대한 잠재적인 목적이다. EC 3.1.1는 하기의 아군 (sub-class)을 포함한다:
EC 3.1.1는 하기의 아군 (sub-classe)을 포함한다: EC 3.1.1.1 카복실에스터라아제; EC 3.1.1.2 아릴에스터라아제; EC 3.1.1.3 트리아실글리세롤 리파아제; EC 3.1.1.4 포스포리파아제 A2; EC 3.1.1.5 리소포스포리파아제; EC 3.1.1.6 아세틸에스터라아제; EC 3.1.1.7 아세틸콜린에스터라아제(acetylcholinesterase); EC 3.1.1.8 콜린에스터라아제; EC 3.1.1.10 트로핀에스터라아제; EC 3.1.1.11 펙틴에스터라아제; EC 3.1.1.13 스테롤에스터라아제; EC 3.1.1.14 클로로필라아제; EC 3.1.1.15 L-아라비노락토나아제; EC 3.1.1.17 글루코노락토나아제; EC 3.1.1.19 우로노락토나아제; EC 3.1.1.20 탄나아제; EC 3.1.1.21 레티닐-팔미테이트 에스터라아제; EC 3.1.1.22 히드록시부티레이트-2량체 가수분해효소; EC 3.1.1.23 아실글리세롤 리파아제; EC 3.1.1.24 3-옥소아디페이트 에놀-락토나아제; EC 3.1.1.25 1,4-락토나아제; EC 3.1.1.26 갈라가토리파아제; EC 3.1.1.27 4-피리독소락토나아제(4-pyridoxolactonase); EC 3.1.1.28 아실카르니틴 가수분해 효소(acylcarnitine hydrolase); EC 3.1.1.29 아미노아실-tRNA가수분해효소(aminoacyl-tRNA hydrolase); EC 3.1.1.30 D-아라비노노락토나아제(D-arabinonolactonase); EC 3.1.1.31 6-포스포글루코노락토나아제(6-phosphogluconolactonase); EC 3.1.1.32 포스포리파아제 A1(phospholipase A1); EC 3.1.1.33 6-아세틸글루코즈 디아세틸라아제(6-acetylglucose deacetylase); EC 3.1.1.34 지질단백질 리파아제(lipoprotein lipase); EC 3.1.1.35 디히드로쿠마린 가수분해효소(dihydrocoumarin hydrolase); EC 3.1.1.36 리모닌-D-링-락토나아제(limonin-D-ring-lactonase); EC 3.1.1.37 스테로이드-락토나아제(steroid-lactonase); EC 3.1.1.38 트리아세테이트-락토나아제(tri아세테이트-lactonase); EC 3.1.1.39 악티노마이신 락토나아제(actinomycin lactonase); EC 3.1.1.40 오셀리네이트-뎁시드 가수분해 효소(orsellinate-depside hydrolase); EC 3.1.1.41 세팔로스포린-C 디아세틸라아제(cephalosporin-C deacetylase); EC 3.1.1.42 클로로겐산 가수분해효소(chlorogenate hydrolase); EC 3.1.1.43 α-아미노-산 에스테라아제(α-amino-acid esterase); EC 3.1.1.44 4-메틸옥살로아세테이트 에스테라아제(4-methyloxalo아세테이트 esterase); EC 3.1.1.45 카복시메틸렌부테놀리다아제(carboxymethylenebutenolidase); EC 3.1.1.46 디옥실리모네이트 A-링-락토나아제(deoxylimonate A-ring-lactonase); EC 3.1.1.47 1-알킬-2-아세틸글리테로포스포콜린 에스테라아제(1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase); EC 3.1.1.48 푸사리닌-C 오르니틴 에스테라아제(fusarinine-C ornithinesterase); EC 3.1.1.49 시나핀 에스테라아제(sinapine esterase); EC 3.1.1.50 왁스-에스테르 가수분효소(wax-ester hydrolase); EC 3.1.1.51 포볼-다이에스테르 가수분해효소(phorbol-diester hydrolase); EC 3.1.1.52 포스파티딜이노시톨 아실이탈효소(phosphatidylinositol deacylase); EC 3.1.1.53 살리실산 O-아세틸에스테라아제(sialate O-acetylesterase); EC 3.1.1.54 아세톡시부티닐비티오펜 디아세틸라아제(acetoxybutynylbithiophene deacetylase); EC 3.1.1.55 아세틸살리실탄레이트 디아세틸라아제(acetylsalicylate deacetylase); EC 3.1.1.56 메틸륨버리퍼일-아세테이트 디아세틸라아제(methylumbelliferyl-아세테이트 deacetylase); EC 3.1.1.57 2-피론-4,6-다이카르복시레이트 락토나아제(2-pyrone-4,6-dicarboxylate lactonase); EC 3.1.1.58 N-아세틸갈락토즈아미노글리칸 디아세틸라아제(N-acetylgalactosaminoglycan deacetylase); EC 3.1.1.59 유충-호르몬 에스테라아제(juvenile-hormone esterase); EC 3.1.1.60 비스(2-에틸헥실)프탈레이트 에스테라아제(bis(2-ethylhexyl)phthalate esterase); EC 3.1.1.61 단백질-글루타메이트 메틸에스테라아제(protein-glutamate methylesterase); EC 3.1.1.63 11-시스-레티닐-팔미테이트 가수분해효소(11-cis-retinyl-palmitate hydrolase); EC 3.1.1.64 전-트랜스-레티닐-팔미테이트 가수분해효소(all-trans-retinyl-palmitate hydrolase); EC 3.1.1.65 L-람노노-1,4-락토나아제(L-rhamnono-1,4-lactonase); EC 3.1.1.66 5-3,4-다이아세톡시부트-1-이닐)-2,2'-비티오펜 디아세틸라아제(5-(3,4-diacetoxybut-1-ynyl)-2,2'-bithiophene deacetylase); EC 3.1.1.67 지방-아실-에틸-에스테르 합성효소(fatty-acyl-ethyl-ester synthase); EC 3.1.1.68 자일로노-1,4-락토나아제(xylono-1,4-lactonase); EC 3.1.1.70 세트라세이트 벤질에스테라아제(cetraxate benzylesterase); EC 3.1.1.71 아세틸알킬글리세롤 아세틸가수분해효소(acetylalkylglycerol acetylhydrolase); EC 3.1.1.72 아세틸자일란 에스테라아제(acetylxylan esterase); EC 3.1.1.73 펠루로일 에스테라아제(feruloyl esterase); EC 3.1.1.74 큐티나아제(cutinase); EC 3.1.1.75 폴리(3-히드록시부티레이트) 디폴리머라아제(poly(3-hydroxybutyrate) depolymerase); EC 3.1.1.76 폴리(3-히드록시옥타노에이트) 디폴리머라아제(poly(3-hydroxyoctanoate) depolymerase); EC 3.1.1.77 아실로자이아실 가수분해효소(acyloxyacyl hydrolase); EC 3.1.1.78 폴리누리딘-알데하이드 에스테라아제(polyneuridine-aldehyde esterase); EC 3.1.1.79 호르몬-감수성 리파아제(hormone-sensitive lipase); EC 3.1.1.80 아세틸아즈말린 에스테라아제(acetylajmaline esterase); EC 3.1.1.81 쿠롬-퀀칭 N-아실-호모세린 락토나아제(quorum-quenching N-acyl-homoserine lactonase); EC 3.1.1.82 페오포르비다아제(pheophorbidase); EC 3.1.1.83 모노테펜 ε-락톤 가수분해효소(monoterpene ε-lactone hydrolase); EC 3.1.1.84 코카인 에스테라아제(cocaine esterase); EC 3.1.1.85 만노실글리세르산 가수분해효소(mannosylglycerate hydrolases).
본 발명의 화합물과 특히 관련된 카르복실릭 에스테르 가수분해효소의 예는 PON1이다. PON1은 간에서 합성되고, 혈액에서 분비되는 Ca2+ 의존적 혈청 부류의 A-에스테라아제로, 이것은 고밀도 지질단백질 (HDLs)과 배타적으로 관련된다. 또한, 유기포스페이트, 아릴에스터, 락톤 및 환형 카보네이트를 포함하는 기질의 고유한 서브세트를 절단할 수 있다. 따라서, 일반적으로 하기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물의 Y 치환기는, 락톤 군으로부터 선택된 치환기를 포함하도록 선택된다.
본 발명의 화합물은 적어도 Cy 군의 존재에 있어서 동일한 출원인으로부터 출원 제 WO2011107608호에 개시된 것과 상이하다. 또한, 본 발명의 화합물은 그 화합물에 비해 강한 표적(target)에 대한 힘 및 인간 혈장에서 빠른 저하의 예상치않은 더욱 유리한 조합을 나타낸다.
문맥을 달리 지정하지 않는 한, 별표는 묘사된 1가 또는 2가 라디칼이 그것에 관한 구조에 연결되고 라디칼이 어느 정도 형성된 점을 나타내기 위해 본 명세서에 사용된다.
제1 양상에서 보면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 라세믹, 염, 수화물, 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112015082950521-pct00001
I
여기서
R1은 수소 및 C1-20 알킬로부터 선택되고;
X1은 수소 또는 할로이고;
X2는 -C(=O)-NH- 또는 -NH-C(=O)-이고;
Cy는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된, 선택적으로 치환된 군이고;
X3는 -S-, -O-, 및 -NR2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Het1은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 2-옥소테트라하이드로퓨라닐이고; 및
A1 및 A2는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이다.
추가 양상에서 보면, 본 발명은 in vitro 또는 in vivo에서 적어도 하나의 키나제의 활성을 저해하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 양상에서 보면, 본 발명은 적어도 하나의 ROCK 키나제, 예를 들어 ROCK Ⅱ 및 ROCK Ⅰ 이형의 활성을 저해하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 양상에서 보면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 및/또는 수의학적 조성물을 제공한다.
더욱 추가 양상에서 보면, 본 발명은 인간 또는 수 의약품에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
더욱 추가 양상에서 보면, 본 발명은 기도 질환; 목, 코 및 귀 질환; 장관 질환; 심혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 피부 질환, 신경성 장애; 증식성 질환; 골 질환; 이식 거부, 경련, 만성 폐쇄성 방광 질환, 알러지를 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제제에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 지금부터 더 기술될 것이다. 다음 대목에서, 본 발명의 다른 양상은 더 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각 양상은 명확하게 반대를 표시하지 않는 한 임의의 다른 양상 또는 양상을 결합할 수 있다. 특히, 바람직하고 또는 유리한 것으로 표시되는 임의의 특성은 바람직하고 또는 유리한 것으로 표시되는 임의의 다른 특성 또는 특성들과 결합될 수 있다.
문맥을 달리 지정하지 않는 한, 별표는 묘사된 1가 또는 2가 라디칼이 그것에 관한 구조에 연결되고 라디칼이 어느 정도 형성된 점을 나타내기 위해 본 명세서에 사용된다.
본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 정의되지 않은 (라세믹) 비대칭 중심은 결합의 정의되지 않은 입체 특징을 시각화하기 위해 물결 모양의 결합(wavy bond) 또는 직선 결합(straight bond)을 도면으로 교환적으로 나타낸다.
상기에 이미 언급된 바와 같이, 제1 양상에서, 본 발명은 이의 입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 부가 염을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 X1, X2, X3, Cy, R1, Het1, A1 및 A2는 본 명세서의 상기에 정의한 바와 같다.
Figure 112015082950521-pct00002
I
본 발명의 화합물을 기재할 때, 문맥을 달리 지정하지 않는 한, 사용된 용어는 하기 정의에 따라 설명될 수 있다:
용어 "알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 구조식 CxH2x+1의 완전 포화 탄화수소로 나타내고, 여기서, x는 1 보다 크거나 같은 수이다. 일반적으로, 이 발명의 알킬기는 1 내지 20 탄소 원자를 포함한다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 명세서에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 본 명세서에서 아래 첨자가 탄소 원자 다음에 사용되면, 아래 첨자는 지정된 기를 함유할 수 있는 탄소 원자수로 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C1-4알킬은 1 내지 4 탄소 원자의 알킬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 헵틸 및 이의 이성질체, 옥틸 및 이의 이성질체, 노닐 및 이의 이성질체; 데실 및 이의 이성질체이다. C1-C6알킬은 1 및 6 사이의 탄소 원자를 갖는 모든 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬기를 포함하고, 이로써 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 시클로펜틸, 2-, 3-, 또는 4-메틸시클로펜틸, 시클로펜틸메틸렌, 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 어느 이용할 수 있는 결합 점에서 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 또는 4 치환기 또는 1 내지 2 치환기, 특히 1 치환기)로 임의로 치환된 알킬기를 나타낸다. 이러한 치환기의 비-제한적인 예는 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 니트로, 아미노, 아미도, 옥심, 이미노, 아지도, 히드라지노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아실, 알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 티올, 알킬티오, 카복실산, 아실아미노, 알킬 에스터, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 설폰아미도 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 별도의 표시가 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 고리형, 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z-이소부테닐, E- 및 Z-펜테닐, E- 및 Z-헥세닐, E,E-, E,Z-, Z,E-, Z,Z-헥사디에닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 알케닐은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기를 갖는 알케닐을 나타낸다.
용어 "알키닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 별도의 표시가 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 펜티닐, 헥세닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 알키닐은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 알키닐을 나타낸다.
용어 "시클로알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 고리형 알킬기, 즉, 1, 2, 또는 3 고리형 구조를 갖는 1가, 포화 또는 불포화 탄화수소(hydrocarbyl) 기이다. 시클로알킬은 단일고리형, 이중고리형, 또는 다중고리형 알킬기를 포함하는 1 내지 3 고리를 함유하는 모든 포화 또는 부분적 포화 (1 또는 2 이중 결합 함유) 탄화수소 기를 포함한다. 시클로알킬기는 고리 내 3 이상 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 일반적으로 이 발명에 의하면 3 내지 15 원자를 포함한다. 다중-고리 시클로알킬의 추가 고리는 하나 이상의 스피로 원자를 통해 융합(fused), 다리 (bridged) 및/또는 결합(joined)될 수 있다. 또한, 시클로알킬기는 이후 논의된 동일원소고리(homocyclic rings)의 서브세트로 간주될 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 아다만타닐, 비시클로(2.2.1)헵타닐 및 시클로도데실을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 특히 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만타닐, 및 비시클로(2.2.1)헵타닐이다. 용어 "임의로 치환된 시클로알킬"은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 3 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 치환기)를 갖는 시클로알킬을 나타낸다. 접미사 "엔 (ene)"이 고리형 기와 함께 사용되는 경우, 이후 "시클로알킬렌"으로도 나타내며, 이것은 본 명세서에 정의된 바와 같이 다른 기에 결합 점으로서 2개의 단일 결합을 갖는 고리형 기를 의미하는 것이다. 이 발명의 시클로알킬렌 기는 이들의 시클로알킬 라디칼 상대물(counterpart)로서 동일한 수의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다.
정의된 바와 같이 알킬기가 이가, 즉, 2개의 다른 기에 결합하기 위한 2개의 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 "알킬렌" 기라고 명명한다. 알킬렌의 비-제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함한다. 유사하게, 상기 정의된 바와 같이 알케닐기 및 상기 정의된 바와 같이 알키닐기의 경우, 각각 2개의 다른 기에 결합을 위한 단일 결합을 갖는 이가 라디칼이고, 이들은 각각 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"으로 명명된다.
일반적으로, 이 발명의 알킬렌 기는 이들의 알킬 라디칼 상대물로서 동일한 수의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다. 알킬렌 또는 시클로알킬렌 이가 라디칼(biradical)이 존재하는 경우, 공통적 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자, 바람직하게는 공통적 탄소 원자를 통해 이것이 일부 형성된 것의 분자 구조에 연결될 수 있다. 이 발명의 별표 명명법의 적용을 설명하기 위해, C3 알킬렌 기는 예를 들어 *-CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-*, 또는 *-CH2CH(-CH3)-* 일 수 있다. 그렇치 않으면 C3 알킬렌 기는
Figure 112015082950521-pct00003
일 수 있다.
시클로알킬렌 기가 존재하는 경우, 이것은 C3-C6 시클로알킬렌 기가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 C3 시클로알킬렌(즉, 시클로프로필렌 기) 이고, 여기서 이것이 일부 형성된 것의 분자 구조에 이의 연결은 공통적 탄소 원자를 통해서이다. 본 발명의 화합물에서 시클로알킬렌 및 알킬렌 이가 라디칼은 치환될 수 있으나, 바람직하게는 치환되지 않는 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 적어도 하나의 탄소 원자-함유 고리 내 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 비-방향족, 완전 포화 또는 부분적 불포화 고리형 기(예를 들어, 3 내지 13 원 단일고리, 7 내지 17 원 이중고리, 또는 10 내지 20 원 삼중고리 시스템, 또는 총 3 내지 10 고리 원자를 함유하는)를 나타낸다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리(heterocyclic) 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화(quaternized) 될 수 있다. 헤테로고리 기는 원자가(valence)를 허용하는 고리 또는 고리계의 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 다중-고리 헤테로고리의 고리는 하나 이상의 스피로 원자를 통해 융합, 다리 및/또는 결합될 수 있다. 임의로 치환된 헤테로시클릴은 치환된 아릴의 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 또는 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 헤테로시클릴을 나타낸다.
전형적인 헤테로고리 기는 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜, 석시니미딜, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 잔테닐, 2H-피롤릴, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 4aH-카바졸릴, 2-옥소피페라지닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 4H-피라닐, 3.4-디히드로-2H-피라닐, 프탈라지닐, 옥세타닐, 티에타닐, 3-디옥소라닐, 1,3-디옥사닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2,4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 설폭시드, 티오모폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-옥소시닐, 1H-피롤리지닐, 테트라히드로-1,2-디옥소티에닐, N-포르밀피페라지닐, 및 모폴리닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 일반적으로 6 내지 10 원자를 함유하는 단일 고리(즉, 페닐) 또는 함께 융합된 또는 공유 결합된 다중 방향족 고리(예를 들어, 나프탈렌 또는 안트라센)를 갖는 다중불포화, 방향족 탄화수소 기를 나타내고; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 방향족 고리는 거기에 융합된 1 내지 3 추가 고리(시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴)를 임의로 포함할 수 있다. 또한, 아릴은 본 명세서에 열거된 탄소고리계(carbocyclic system)의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하는 것이다. 아릴의 비-제한적인 예는 페닐, 비페닐릴, 비페닐레닐, 5- 또는 6-테트라리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-아줄레닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2-, 또는 3-인데닐, 1-, 2-, 또는 9-안트릴, 1- 2-, 3-, 4-, 또는 5-아세나프틸레닐, 3-, 4-, 또는 5-아세나프테닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페난트릴, 1- 또는 2-펜타레닐, 1, 2-, 3-, 또는 4-플루오레닐, 4- 또는 5-인다닐, 5-, 6-, 7-, 또는 8-테트라히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 디벤조[a,d]시클로헵테닐, 및 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-피레닐을 포함한다.
아릴 고리는 임의로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. "임의로 치환된 아릴"은 어느 이용할 수 있는 결합 점에서 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 5 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 또는 4)를 갖는 아릴을 나타낸다. 이러한 치환기의 비-제한적인 예는 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라진, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로시클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭시드, -SO2Ra, 알킬티오, 카복실 등으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이다.
아릴기 내 탄소 원소가 헤테로원자로 대체되면, 결과로 생긴 고리는 본 명세서에서 헤테로아릴 고리로서 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 자체 또는 다른 기의 일부로 일반적으로 5 내지 8 원자를 함유하는 함께 융합되거나 또는 공유결합되는 1 내지 3 고리를 함유하는 5 내지 12 탄소-원자 방향족 고리 또는 고리계를 나타내나 이에 한정되지 않으며; 이들 중 적어도 하나는 하나 이상의 이들 고리 내 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화 (quaternized) 될 수 있는 방향족이다. 이러한 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 티에노[3,2-b]퓨라닐, 티에노[3,2-b]티오페닐, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴, 티에노[2,3-d]이미다졸릴, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조피라닐, 1(4H)-벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 2,1-벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1,2,3-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 푸리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 7-아자인돌릴, 6-아자인돌릴, 5-아자인돌릴, 4-아자인돌릴을 포함한다.
"임의로 치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 헤테로아릴을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 =O 기(group)를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 구조식 -ORb을 갖는 라디칼을 나타내고, 여기서 Rb는 알킬이다. 바람직하게는, 알콕시는 C1-C10 알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C4 알콕시이다. 적당한 알콕시의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. 알콕시 기 내 산소 원자가 황으로 치환되는 경우, 결과로 생긴 라디칼은 티오알콕시로 나타낸다. "할로알콕시"는 알킬기 내 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되는 알콕시 기이다. 적당한 할로알콕시의 비-제한적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 트리클로로메톡시, 2-브로모에톡시, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 4,4,4-트리클로로부톡시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 나타내고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴카보닐" 또는 "아로일(aroyl)"은 -C(O)-아릴 기를 나타내고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "시클로알킬알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 상기한 알킬 사슬 중 하나에 결합된 상기한 시클로알킬 기 중 하나를 갖는 기를 나타낸다. 이러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 3-시클로펜틸부틸, 시클로헥실부틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴-알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 상기한 알킬기 중 하나에 결합된 상기한 헤테로시클릴 기 중 하나를 갖는 기, 즉, -Rd-Rc를 나타내고, 여기서 Rd는 알킬렌 또는 알킬기로 치환된 알킬렌이고 Rc는 헤테로시클릴 기이다.
용어 "카복시" 또는 "카복실" 또는 "히드록시카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -CO2H 기를 나타낸다. 따라서, 카복시알킬은 상기 기재된 바와 같이 -CO2H인 적어도 하나의 치환기를 갖는 알킬기이다.
용어 "알콕시카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 알킬 라디칼에 결합된 카복시 기, 즉 -C(=O)-ORe를 나타내고, 여기서 Re는 알킬의 상기 기재된 바와 같다.
용어 "알킬카보닐옥시" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -O-C(=O)Re를 나타내고, 여기서 Re는 알킬의 상기 기재된 바와 같다.
용어 "알킬카보닐아미노" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 구조식 -NH(C=O)R 또는 -NR'(C=O)R을 나타내고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이다.
용어 "티오카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -C(=S)- 기를 나타낸다.
용어 "알콕시" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 하나의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬, 또는 시클로알킬알킬 기에 결합된 산소 원자로 이루어진 기를 나타낸다. 적당한 알콕시 기의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 헥산옥시 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 기 또는 기의 일부로 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 총칭한다.
용어 "할로알킬" 단독 또는 조합은, 하나 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같이 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 이러한 할로알킬 라디칼의 비-제한적인 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로아릴" 단독 또는 조합은, 하나 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같이 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 아릴 라디칼을 나타낸다.
용어 "할로알콕시" 단독 또는 조합은 구조식 -O-알킬 기를 나타내고, 여기서 알킬기는 1, 2, 또는 3 할로겐 원자로 치환된다. 예를 들어, "할로알콕시"는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-CF2-CF3, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CHF2, 및 -O-CH2-CH2F를 포함한다.
본 발명에서 용어 "치환된"이 사용될 때마다, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자의 하나 이상의 수소는 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하고, 표시된 원자의 정상 원자가(normal valency)를 초과하지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물 및 치료제로의 제형으로부터 유용한 정도의 순도로 분리하기 위해 충분히 강력한 화합물로 되는 것을 제공한다.
군이 임의의 치환될 수 있는 경우, 이러한 군은 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 하나 이상으로 치환될 수 있다. 치환기는 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 니트로, 아미도, 카르복시, 아미노, 시아노 할로알콕시, 및 할로알킬 을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬, 아릴, 또는 시클로알킬, 각각 임의로 치환된" 또는 "알킬, 아릴, 또는 시클로알킬, 임의로 치환된"과 같은 용어는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 시클로알킬을 나타낸다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 일부는 다른 광학 형태(예를 들어, 거울상이성질체(enantiomers) 또는 부분입체이성질체 (diastereoisomers))를 야기할 수 있는 키랄 중심으로 작용하는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 배열(configurations)과 이의 혼합물에서 모든 이러한 광학 형태를 포함한다.
더욱 일반적으로, 상기로부터 본 발명의 화합물이 기하 이성질체 (geometrical isomers), 형태 이성질체(conformational isomers), E/Z-이성질체, 입체화학 이성질체(stereochemical isomers) (즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 및 본 발명의 화합물에 존재하는 고리의 다른 위치에 있는 동일한 치환기의 존재에 상응하는 이성질체를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 이성질체 및/또는 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것은 숙련된 자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 가능한 이성질체, 호변이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서 사용될 때마다 용어 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 하위집단(subgroup)을 포함하는 것으로 의미한다. 또한, 이 용어는 본 명세서의 하기의 표에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 4차화(quaternized) 된 질소 유사체 뿐만 아니라 이의 유도체, N-옥사이드, 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물, 호변이성질체 형태, 광학 이성질체, 유사체, 및 대사산물을 나타낸다. 상기 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 여러 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥을 명백하게 달리 지정하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예로서, "화합물(a compound)"은 하나의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다.
상기 기재된 용어 및 명세서에 사용된 다른 용어는 기술분야의 숙련된 자들에게 잘 이해된다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다;
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 특히 R1은 수소이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 X1은 할로이고; 특히 플루오로이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 X2는 -C(=O)-NH-이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 Cy는 선택적으로 치환된 아릴이다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 Cy 정의에서 선택적 치환기는 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-8시클로알킬, C3-8헤테로시클릴, C1-8알킬아미노, C1-8알킬, 디(C1-8알킬)아미노, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 할로-C1-8알킬, 티올, C1-8알킬티올, 카복실산, 아실아미노, C1-8알킬 에스터, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로부터 선택된 하나 이상의 치환기다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 Cy 정의에서 선택적 치환기는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실, 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기고, 특히 C1-6알킬 또는 할로이고; 더욱 특히 할로이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 Cy는 본 명세서에 기술된 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 Cy는 6-원자 고리이다.
추가적 구현예에서, -A1-X3-A2-Het1는 X2의 메타 또는 파라 위치에서; 특히 파라 위치에서 Cy로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 R2는 수소 또는 C1-3알킬이고; 특히 수소 또는 메틸이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 Het1는
Figure 112015082950521-pct00004
로부터 선택된다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 Het1는
Figure 112015082950521-pct00005
로부터 선택된다.
특정 구현예에서, A1 및 A2는 독립적으로 직접 결합 또는 C1-6알킬렌이고, 여기서 상기 C1-6알킬렌은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티올, 아실아미노, 카바메이트, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군; 특히 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-8시클로알킬, C3-8헤테로시클릴, C1-8알킬아미노, C1-8알킬, 디(C1-8알킬)아미노, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬티올, 아실아미노, 카바메이트, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
더욱 특정 구현예에서, A1 및 A2는 독립적으로 직접 결합 또는 C1-6알킬렌이고, 여기서 상기 C1-6알킬렌은 하나의 치환기; 더욱 특히 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티올, 아실아미노, 카바메이트, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군; 특히 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-8시클로알킬, C3-8헤테로시클릴, C1-8알킬아미노, C1-8알킬, 디(C1-8알킬)아미노, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬티올, 아실아미노, 카바메이트, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 C1-6알킬렌이고, 여기서 상기 C1-6알킬렌은 하나 이상의 C1-6알킬 군으로 선택적으로 치환된다.
추가적 구현예에서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 선택적으로 치환된 C1-4알킬렌, 특히 직접 결합 또는 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이다. 일 구현예에서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비치환된 C1-4알킬렌이다.
추가적 구현예에서, A1은 직접 결합이다. 다른 추가적 구현예에서, A2는 직접 결합이다. 다른 구현예에서, A1 및 A2는 직접 결합이다.
다른 특정 구현예에서, A1은 -(CH2)-m이고, 여기서 m은 0 내지 4의 정수이다.
Figure 112015082950521-pct00006
다른 특정 구현예에서, A2는 -(CH2)n이고, 여기서 n은 0 내지 4의 정수이다.
다른 특정 구현예에서, n 및 m은 각각 독립적으로 0,1 또는 2이다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이며, 여기서 하나 이상의 하기의 제한이 적용된다:
● R1은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; 특히 수소이고;
● X1은 할로; 특히 플루오로이고;
● X2는 -C(=O)-NH-이고;
● X2는 -NH-C(=O)-이고;
● Cy는 선택적으로 치환된 아릴이고;
● Cy 정의에서 선택적 치환기는 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-10시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기고; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 C3-10시클로알킬은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-8시클로알킬, C3-8헤테로시클릴, C1-8알킬아미노, C1-6알킬, 디(C1-8알킬)아미노, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 할로-C1-8알킬, 티올, C1-8알킬티올, 카복실산, 아실아미노, C1-8알킬 에스터, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
● Cy 정의에서 선택적 치환기는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실, 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기; 특히 할로이고;
● Cy는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;
● Cy는 6-원자 고리이고;
● A1-X3A2-Het1는 X2의 메타 또는 파라 위치에서; 특히 파라 위치에서 Cy로 치환되고;
● R2 수소 또는 C1-3알킬; 특히 수소 또는 메틸이고;
● Het1는
Figure 112015082950521-pct00007
을 포함하는 군으로부터 선택되고;
● A1 및 A2는 독립적으로 직접 결합 또는 C1-6알킬렌이고, 여기서 상기 C1-6알킬렌은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티올, 아실아미노, 카바메이트, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
● A1 및 A2는 독립적으로 직접 결합 또는 C1-6알킬렌이고, 여기서 상기 C1-6알킬렌은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-8시클로알킬, C3-8헤테로시클릴, C1-8알킬아미노, C1-8알킬, 디(C1-8알킬)아미노, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬티올, 아실아미노, 카바메이트, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
● A1 및 A2는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 C1-6알킬렌이고, 여기서 상기 C1-6알킬렌은 하나 이상의 C1-6알킬 군으로 선택적으로 치환되고;
● A1은 -(CH2)-m이고, 여기서 m은 0 내지 4의 정수이고;
● A2는 -(CH2)n이고, 여기서 n은 0 내지 4의 정수이고;
Figure 112015082950521-pct00008
; 및
● n 및 m은 각각 독립적으로 0,1 또는 2; 특히 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은 이후 실시예에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있으나, 당업자는 이것이 단지 발명을 위한 예시적인 것이고, 발명의 화합물은 유기화학 분야에서 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 임의의 여러 가지 표준 합성 과정에 의해 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 키나아제 저해제, 특히 더 ROCK Ⅰ 및 ROCK Ⅱ로부터 선택된 1종 이상의 ROCK 키나아제의 저해를 위한 키나아제 저해제, 특히 연성 ROCK 저해제로 유용하다.
또한, 본 발명은 인간 또는 수 의약품으로서, 특히 평활근 세포 기능, 염증, 섬유증, 과량의 세포 증식, 과량의 혈관신생, 과민성(hyperreactivity), 장벽기능저하(barrier dysfunction), 신경퇴화(neurodegeneration), 염증, 섬유증, 과량의 세포 증식, 과량의 혈관신생, 과민성, 장벽기능저하, 신경퇴화 및 리모델링에 결합된 질환과 같은 ROCK가 관련된 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 기도 질환; 목구멍, 코 및 귀 질환; 장관 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 피부 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 골 질환; 이식 거부, 경련, 만성 폐쇄성 방광 질환 및 알러지를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 폐섬유증, 폐기종(emphysema), 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증(cytsic fibrosis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 기관지염 및 비염 및 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome)을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 폐고혈압 (pulmonary hypertension) 및 폐혈관수축(pulmonary vasoconstriction)을 포함하나 이에 한정되지 않는 심혈관 및 혈관 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 부비동 문제(sinus problems), 청력 장애, 치통, 편도선염, 궤양 및 비염을 포함하나 이에 한정되지 않는 목구멍, 코 및 귀 질환의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 구현에서, 본 발명은 과다각화증(hyperkeratosis), 이상각화증 (parakeratosis), 과과립증(hypergranulosis), 가시세포증(acanthosis), 이상각화증(dyskeratosis), 해면화(spongiosis) 및 궤양을 포함하나 이에 한정되지 않는 피부 질환의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD), 대장염(colitis), 위장관염(gastroenteritis), 장폐색증(ileus), 회장염 (ileitis), 충수돌기염(appendicitis) 및 크론씨병을 포함하나 이에 한정되지 않는 장관 질환(intestinal diseases)의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 염증성 장질환, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 신경병성 통증(neuropathic pain)을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경성 장애의 예방, 치료 및/또는 관리에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 따라서, 본 화합물은 다양한 신경성 장애에서 신경퇴화의 예방 및 신경생성의 자극, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화에 적합하다.
다른 구현예에서, 본 발명은 유방암, 결장암, 장암, 피부암, 두경부암, 신경암, 폐암, 간암, 췌장암, 또는 갑상선암; 캐슬만씨 병 (Castleman disease); 및 흑색종 (melanoma);을 포함하나 이에 한정되지 않는 증식성 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 골다공증 및 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는 골 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 이식 거부, 경련(spasm), 만성 폐쇄성 방광 질환(chronic obstructive bladder disease), 및 알러지와 같은 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에서, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 녹내장, 황반변성 (macular degeneration) (연령-관련 황반변성 포함), 천식, 성기능 장애 또는 COPD의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
치료 방법
본 발명은 기도 질환; 심장혈관 질환, 염증성 질환; 피부 질환, 신경성 장애; 증식성 질환; 골 질환; 이식 거부; 경련; 만성 폐쇄성 방광 질환 및 알러지를 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 또한 제공하며; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 폐섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증(cytsic fibrosis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비염, 및 호흡곤란증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 폐고혈압 (pulmonary hypertension) 및 폐혈관수축(pulmonary vasoconstriction)을 포함하나 이에 한정되지 않는 심혈관 및 혈관 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 염증성 장질환, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 신경병성 통증(neuropathic pain)을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경성 장애의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 따라서, 본 화합물은 다양한 신경성 장애에서 신경퇴화의 예방 및 신경생성의 자극에 적합하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 유방암, 결장암, 장암, 피부암, 두경부암, 신경암, 폐암, 간암, 췌장암, 또는 갑상선암; 캐슬만씨 병 (Castleman disease); 육종; 악성종; 및 흑색종을 포함하나 이에 한정되지 않는 증식성 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 신장 섬유증 또는 신기능장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 신장 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 골다공증 및 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는 골 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증, 이식 거부, 경련, 만성 폐쇄성 방광 질환, 및 알러지와 같은 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 기도, 장관 및 염증성 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에서, 하기 기술된 ROCK의 저해 어세이에서 1μM 미만, 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC50 값을 갖는 ROCK를 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 하위집단(subgroup)에 주어진 것이 특히 선호된다.
상기 저해는 in vitro 및/또는 in vivo에서 영향을 받을 수 있으며, in vivo에서 영향을 받는 경우, 상기 정의된 바와 같이 선택적인 방법에서 영향을 받는 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "ROCK-매개 병(condition)" 또는 "질환 (disease)"은 역할이 알려져 있는 임의의 질환 또는 기타 해로운 병을 의미한다. 또한, 용어 "ROCK-매개 병(condition)" 또는 "질환(disease)"은 ROCK 저해제와 함께 치료에 의해 완화되는 질환들 또는 병들을 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 구현예는 ROCK의 역할이 알려진 하나 이상의 질환의 중증도의 치료 또는 경감에 관한 것이다.
약학적 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 유리 염기로서, 및/또는 약학적으로 허용가능한 산-부가 염의 형태(예를 들어, 비-독성 유기 또는 무기 산과 함께 얻어진), 수화물, 용매화물 및/또는 복합체의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 별도의 언급이 없으면, 용어 "용매화물(solvate)"은 적당한 무기 용매(예를 들어, 수화물) 또는 유기 용매와 함께 이 발명의 화합물에 의해 형성될 수 있는 임의의 조합을 포함한다. 이러한 염, 수화물, 용매화물 등 및 이의 제제는 숙련된 자에게 명백할 것이다; 예로, US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733에 기술된, 염, 수화물, 용매화물, 등이 참조된다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 즉, 수용성, 지용성, 또는 분산제의 형태는 무기 또는 유기 산으로부터의 종래의 비-독성 염을 포함한다. 이러한 산 부가염의 예는 아세테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌-설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 화합물은 사용된 특정 제제 및 예방 또는 치료되어야 할 병에 따라서, 경구, 직장, 경피, 또는 비강내 경로를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 일반적으로, 적당한 투여시 투여되는 개개인의 바람직한 치료 또는 예방 효과를 달성하기에 충분한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 어느 하위집단의 양을 의미하는 "유효량"으로 투여될 것이다. 이러한 투여량은 일반적으로 예방 또는 치료되어야 할 병 및 투여 경로에 따라 변할것이다. 투여량, 투여 경로 및 추가 치료 요법은 연령, 성별, 환자의 일반 조건 및 치료되어야 할 질환/증상의 특질 및 중증도와 같은 요인에 따라 임상 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 상기 약학적 조성물은 치료 과정 동안 다른 시기에 별도로 또는 동시에 나누어 또는 단일 조합 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 이러한 처방 계획을 포괄하는 것으로 이해될 것이고, 따라서 용어 "투여하는(administering)"은 설명될 것이다.
경구 투여 형태의 경우, 본 발명의 조성물은 부형제, 안정화제, 또는 불활성 희석제와 같은 적당한 첨가제와 혼합될 수 있고, 종래의 방법에 의하여 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 수성 알콜 또는 오일 용액과 같은 적당한 투여 형태로 가져올 수 있다. 적당한 불활성 담체의 예는 아라비아검, 마그네시아, 마그네슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 락토오스, 글루코오스, 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이 경우, 제제는 건조 및 습식 과립으로 모두 수행될 수 있다. 적당한 오일 부형제 또는 용매는 해바라기 유 또는 간유와 같은 식물성 또는 동물성 유이다. 적당한 수성 또는 알콜 용액의 용매는 물, 에탄올, 당 용액, 또는 이의 혼합물이다. 또한, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜은 다른 투여 형태의 추가 보조제로서 유용하다. 즉시 방출 정제로서, 이들 조성물은 미세결정 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스 및/또는 기술분야에서 알려진 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입으로 투여되는 경우, 이들 조성물은 약학적 제형의 기술분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있으며, 기술분야에서 알려진 벤질 알콜 또는 기타 적당한 방부제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 기타 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수로 제조될 수 있다. 에어로졸 또는 스프레이 형태의 투여를 위한 적당한 약학적 제형은, 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 에탄올 또는 물 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 용매에서 이의 생리적으로 견딜 수 있는 염이다. 필요한 경우, 제형 또한 계면활성제, 에멀젼화, 안정화제 및 추진제와 같은 기타 약학적 보조제를 추가로 함유할 수 있다.
좌약 형태로 직장 투여되는 경우, 이들 제형은 본 발명에 따른 화합물을 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있으며, 상온에서 고체이나 약물을 방출하기 위해 직장 강(rectal cavity)에서 액화 및/또는 녹는다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 국소적으로, 예를 들어 국부적 또는 흡수 및 비-흡착 적용 모두에 사용된다.
조성물은 본 명세서에서 동물의 질환의 예방 및/또는 치료를 포함할 뿐만 아니라, - 소, 돼지, 양, 닭, 어류 등과 같은 경제적으로 중요한 동물을 위해 - 동물의 성장 및/또는 무게, 및/또는 동물로부터 얻어진 고기 또는 기타 생성물의 양 및/또는 질을 향상시키기 위해 수의학 분야에서 가치 있다. 따라서, 추가 양상에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 적당한 담체(즉, 수의학적 사용에 적합한 담체)를 함유하는 수의학적 사용을 위한 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 조성물의 제제에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
도에 대한 지금부터의 특정 참조에 대하여, 나타난 기술내용은 본 발명의 상이한 구현예의 예시 및 도시적 기재에 불과함이 강조된다. 이들은 본 발명의 원리 및 개념적 측면의 가장 유용하고 용이한 설명인 것으로 간주될 것임을 제공하기 위하여 나타난다. 이에 따라 본 발명의 근본적인 이해를 위하여 필요한 것 보다 더 상세하게, 본 발명의 세부 구조를 나타내는 것은 시도 되지 않는다. 본 발명의 다양한 형태에 대하여 당업자에게 자명한 도면과 기술내용은 실제로 구현될 수 있다.
도 1: 급성 LPS 폐 도전 모텔 (쥐) 에서 Cpd4의 항-염증 활성.
데이터는 기관지폐포 세척액 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 세포 수 (10³/μl) ± SEM으로 제공된다. WBC: 백혈구. NEUT: 호중구. 덱스: 덱스메타손 제어.
본 발명은 지금부터 하기 합성 및 생물학적 실시예에 의해 예시될 것이고, 어떤 방법으로 발명 범위를 한정하지 않는다.
실시예
A. 화합물 순도
달리 표시가 없으면, 화합물의 순도는 액체 크로마토그래피/질량 분석기 (LC/MS) 및/또는 양성자 NMR로 확인되었다
B. 화합물 합성
B.1. 중간체
합성 중간체는 하기 나타낸 실험 과정에 따라 제조하였다.
중간체 1: 3-((4-아미노벤질)아미노)디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00009
MeCN (80 mL) 중 4-(아미노메틸)아닐린 (4 g, 32.7 mmol) 및 3-브로모디히드로퓨란-2(3H)-원 (3.33 mL, 36.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.07 g, 29.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80 ℃에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 순수 EtOAc을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 그 후, 순수 분획을 결합하고, 진공하에 농축하였다. 얻어진 무색의 오일을 DCM으로 용해하고, 30초 동안 HCl 가스를 통해 버블하였다. 마지막으로 침전물을 여과하여 수거하고, Et2O (x3)로 세척하여 백색 분말인 중간체 1 (2.5 g, 27%)의 HCl 염을 수득하였다.
중간체 2: 3-(((4-아미노페닐)티오)메틸)디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00010
THF (200 mL) 중 3-메틸렌디히드로퓨란-2(3H)-원 (5 g, 50.97 mmol) 및 Et3N (10.29 g, 101.9 mmol)의 용액에 4-아미노벤젠티올 (12.73 g, 101.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 제조 HPLC로 정제하여 갈색 분말인 중간체 2 (6.5g, 57%)을 수득하였다.
중간체 3: 3-(4-아미노페녹시)디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00011
메탄올 (75 mL) 중 4-아미노페놀 (4.15 g, 38 mmol) 및 Et3N (30 mL, 215 mmol)의 용액에 Boc2O (9.7 mL, 41.8 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 0.25 N 수성 염산 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 예상 화합물인 백색 분말인 (4-히드록시-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스터 (6.65 g, 84% 수율)을 수득하였다.
MeCN (30 ml) 중 (4-히드록시-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스터 (2.5 g, 11.95 mmol) 및 3-브로모디히드로퓨란-2(3H)-원 (1.66 mL, 17.92 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.3 g, 23.9 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 침전물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O에 침전시키고, 여과하여 수집하고, 오븐(60℃)에서 하룻밤 동안 건조하여 예상 화합물인 백색 분말인 tert-부틸 (4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)옥시)페닐)카바메이트 (3.11 g, 89%)을 수득하였다.
DCM (56 mL) 중 tert-부틸 (4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)옥시)페닐)카바메이트 (3.05 g, 10.38 mmol)의 용액에 TFA (8.0 mL, 104 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN/Et2O 혼합물에 침전시키고, 여과하여 수거하고, 오븐(60℃)에서 하룻밤 동안 건조하여 백색 분말인 중간체 3 (2.64 g, 83%)의 TFA 염을 수득하였다.
중간체 4: 4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)티오)벤조산
Figure 112015082950521-pct00012
MeCN (30 mL) 중 4-머갑토벤조산 (2 g, 12.97 mmol)의 현탁액에 3-브로모디히드로퓨란-2(3H)-원 (1.318 mL, 14.27 mmol) 및 Et3N (1.450 mL, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80 ℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 DCM에 현탁하고, 여과하여 수거하고 DCM및 물로 세척하여 백색 분말인 중간체 4 (1.79 g, 58%)을 수득하였다.
유사하게, 하기 중간체를 유사한 실험 프로토콜을 따라 수득할 수 있다.
중간체 4a: 4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)벤조산
Figure 112015082950521-pct00013
출발 물질로서 4-머갑토벤조산 대신 4-아미노벤조산을 이용하여 중간체 4a를 수득하였다.
중간체 5: 3-((4-아미노페닐)아미노)디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00014
MeCN (30 mL) 중 tert-부틸 (4-아미노페닐)카바메이트 (3 g, 14.41 mmol) 및 3-브로모디히드로퓨란-2(3H)-원 (1.464 mL, 15.85 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.991 g, 14.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 교반하고, 침전물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O에 침전시키고, 여과로 수거하여 예상 화합물인 백색 분말인 tert-부틸(4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)카바메이트 (3.1 g, 74%)을 수득하였다.
DCM (30 ml) 중 tert-부틸(4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)카바메이트 (1.5 g, 5.13 mmol)의 용액에 TFA (4.29 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN/물 혼합물로 희석하고. 동결-건조하여 백색 분말인 중간체 5 (1.54 g, 71%)의 TFA 염을 수득하였다.
유사하게, 하기 중간체를 유사한 실험 프로토콜을 따라 수득할 수 있다.
중간체 5a: 3-((3-메틸-4-아미노페닐)아미노)디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00015
출발 물질로서 tert-부틸(4-아미노페닐)카바메이트 대신 tert-부틸(3-메틸-4-아미노페닐)카바메이트을 이용하여 중간체 5a를 수득하였다.
중간체 5b: 3[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아미노]옥소란-2-원
Figure 112015082950521-pct00016
출발 물질로서 tert-부틸(4-아미노페닐)카바메이트 대신 tert-부틸 N-(5-아미노-1,3-티아졸-2-일)카바메이트를 이용하여 중간체 5b를 수득하였다.
중간체 6: 5-oxo옥소란-3-일 methanesulfonate
Figure 112015082950521-pct00017
DCM (400 ml) 중 4-히드록시 옥소란-2-원 (8 g, 78.4 mmol, 1.0 eq) 및 건조 피리딘 (9.3 g, 117.6 mmol, 1.5 eq)의 용액에 0 ℃에서 MsCl (13.37 g, 117.6 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 30 ℃에서 교반한 후, 5% aq. HCl, 및 브린으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 잔류물을 농축하여 5 g의 중간체 6 (35.5% 수율)을 제공하였다.
중간체 7: 3-((4-아미노페닐)티오)디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00018
MeCN (30 mL) 중 4-아미노벤젠티올 (2 g, 15.98 mmol)의 현탁액에 3-브로모디히드로퓨란-2(3H)-원 (1.623 mL, 17.57 mmol) 및 트리에틸아민 (2.227 mL, 15.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80 ℃에서 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, HCl 가스로 2분 동안 버블하였다. 침전물을 여과하여 수거하고, DCM 및 CAN로 세척하여 백색 분말인 중간체 7 (2.7 g, 69 %)의 HCl 염을 수득하였다.
유사하게, 하기 중간체를 유사한 실험 프로토콜을 따라 수득할 수 있다.
중간체 7a: 3-((3-아미노페닐)티오)디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00019
출발 물질로서 4-아미노벤젠티올 대신 3-아미노벤젠티올을 이용하여 중간체 7a를 수득하였다.
중간체 7b: 3-((3-플루오로-4-아미노페닐)티오)디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00020
출발 물질로서 4-아미노벤젠티올 대신 3-플루오로-4-아미노벤젠티올을 이용하여 중간체 7b를 수득하였다.
중간체 7c: 3-((4-아미노페닐)티오)-5-메틸디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00021
중간체 7c를 3-브로모디히드로퓨란-2(3H)-원 대신 3-브로모-5-메틸디히드로퓨란-2(3H)-원을 4-아미노벤젠티올과 반응시켜 수득하였다.
중간체 7d: 3-((4-아미노페닐)티오)-4,4-디메틸디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00022
중간체 7d를 3-브로모디히드로퓨란-2(3H)-원 대신 3-브로모-4,4-디메틸디히드로퓨란-2(3H)-원을 4-아미노벤젠티올과 반응시켜 수득하였다.
중간체 7e: 4-((4-아미노페닐)티오)디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00023
중간체 7e를 3-브로모디히드로퓨란-2(3H)-원 대신 5-옥소옥소란-3-일 메탄설폰네이트 (중간체 6)을 4-아미노벤젠티올과 반응시켜 수득하였다.
중간체 8: 3-((4-아미노페닐)(메틸)아미노)디히드로퓨란-2(3H)-원
Figure 112015082950521-pct00024
DCM (30.0 mL) 중 tert-부틸 (4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)카바메이트 (1.5 g, 5.13 mmol)의 용액에 0 ℃에서 포름알데히드 (물에 37 %, 1.2 mL, 16.4 mmol) 및 소듐 트리아세토옥시보로히드라이드(3.26 g, 15.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 0 ℃에서 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (x3) 및 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 순수 DCM을 이용하여 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔)로 용출하여 정제하여 예상 화합물인 백색 분말인 tert-부틸 (4-(methyl(2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)카바메이트 (1.3 g, 83 %)을 수득하였다.
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (4-(메틸(2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)카바메이트 (1.3 g, 4.24 mmol)의 용액에 TFA (4.29 mL, 55.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN/aq HCl (0.1 N) 혼합물로 희석하고, 동결-건조하여 백색 분말인 중간체 9 (644 mg, 54%)의 HCl 염을 수득하였다.
B.2. 본 발명의 혼합물
본 발명의 화합물을 제WO2013/030365호, 제WO2013/030366호 및 제WO2013/030367호에 기술된 방법의 채용 및/또는 당업자에에 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 설명된 표 1에 본 발명의 예시적인 화합물을 기술하였다. 이 표에서, 화합물의 명명, 임의로 할당된 화합물 및 구조 정보를 제시하고 있다.
본 발명의 화합물
명명 # Cpd 구조
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(4-(((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)메틸)페닐)-[1,1'-bi페닐]-3,3'-디카복스아미드 1
Figure 112015082950521-pct00025
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(4-(((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)메틸)티오)페닐)-[1,1'-bi페닐]-3,3'-디카복스아미드 2
Figure 112015082950521-pct00026
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)옥시)페닐)-[1,1'-bi페닐]-3,3'-디카복스아미드 3
Figure 112015082950521-pct00027
6-(아미노메틸)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-(4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)티오)벤즈아미도)-[1,1'-bi페닐]-3-카복스아미드 4
Figure 112015082950521-pct00028
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)-[1,1'-bi페닐]-3,3'-디카복스아미드 5
Figure 112015082950521-pct00029
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)티오)페닐)-[1,1'-bi페닐]-3,3'-디카복스아미드 6
Figure 112015082950521-pct00030
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(4-(methyl(2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)-[1,1'-bi페닐]-3,3'-디카복스아미드 7
Figure 112015082950521-pct00031
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(3-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)티오)페닐)-[1,1'-bi페닐]-3,3'-디카복스아미드 8
Figure 112015082950521-pct00032
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(4-((5-메틸-2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)티오)페닐)-[1,1'-bi페닐]-3,3'-디카복스아미드 9
Figure 112015082950521-pct00033
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(4-((4,4-디메틸-2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)티오)페닐)-[1,1'-bi페닐]-3,3'-디카복스아미드 10
Figure 112015082950521-pct00034
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(4-((2-옥소테트라히드로퓨란-4-일)티오)페닐)-[1,1'-bi페닐]-3,3'-디카복스아미드 11
Figure 112015082950521-pct00035
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(2-플루오로-4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)티오)페닐)-[1,1'-바이페닐]-3,3'-디카복스아미드 12
Figure 112015082950521-pct00036
6-(아미노메틸)-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-(4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)벤즈아미도)-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 13
Figure 112015082950521-pct00037
6-(아미노메틸)-N-(피리딘-4-일)-3'-(4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)티오)벤즈아미도)-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 14
Figure 112015082950521-pct00038
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(2-메틸-4-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)-[1,1'-바이페닐]-3,3'-디카복스아미드 15
Figure 112015082950521-pct00039
6-(아미노메틸)-N3-(3-플루오로피리딘-4-일)-N3'-(5-((2-옥소테트라히드로퓨란-3-일)아미노)티아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3,3'-디카복스아미드 16
Figure 112015082950521-pct00040
C. In vitro 및 in vivo 분석
C.1. ROCK 저해 활성 스크리닝
C.1.1. 키나아제 저해
ROCK(1 또는 2)에 대한 적중 활성을 생화학 분석으로 측정하였으며 하기의 시약을 사용하였다: 염기반응완충액; 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO. 요구되는 공동인자 (cofactor)를 각 키나아제 반응에 독립적으로 첨가하였다. 반응과정은 먼저 신선하게 준비된 반응 완충액 내로 펩타이드 기질을 준비하는 것을 포함하였다. 그 후, 요구되는 공동인자를 기질 용액에 첨가하였다. 그 후, ROCK (1nM 최종농도)을 기질 용액으로 운반하였다. 부드러운 혼합 후, 시험 화합물의 DMSO 용액을 효소에 첨가하였다. 그 후, 기질 혼합 33P-ATP (특이적 활성 0.01 μCi/μl 최종)을 반응 혼합물 내로 운반하여 반응을 개시하였다. 키나아제 반응을 실온에서 120 분간배양하였다. 그 후, 반응을 P81 이온 교환 종이 (Whatman # 3698-915) 상에 스폿팅 (spotted)하였다. 필터를 0.1 % 인산으로 광범위하게 세척하였다. 그 후, 방사측정 계수 (radiometric count)를 수행하였으며 그 다음 IC50 값을 결정하였다.
이러한 조건하에 평가되었을 때, 본 발명의 화합물은 IC50 < 100 Nm로 ROCK2를 강력하게 저해한다.
C.1.2. MLC 인산화 분석
랫트의 평활근 세포주인 A7r5를 이용하였다. ROCK의 내인성 발현은 T18/S19에서 조절(regulatory) 미오신 경쇄의 구조성 인산화(constitutive phosphorylation)를 야기한다. A7r5 세포는 멀티웰 세포 배양 플레이트에 10% FCS가 보충된 DMEM 배지로 플레이팅되었다. 하룻밤 동안 혈청 기아(serum starvation) 후, 세포를 무혈청 배지에서 화합물과 함께 배양하였다.
MLC-T18/S19 인산화의 정량화는 96웰 플레이트에서 인산-MLC-T18/S19 특이적 항체 및 2차 검출 항체를 이용한 ELISA를 통해 평가하였다. 로우(Raw) 데이터를 고 대조군(high control) 대비 백분율 기질 인산화로 변환하여 100%로 설정하였다. EC50 값은 변수 사면(variable hill slope)과 함께 비선형 회귀 곡선 맞춤을 이용한 GraphPad Prism 5.01 소프트웨어를 이용하여 결정하였다.
MLC 인산화 분석에 대한 활성 데이터
# Cpd EC 50 MLC-PP
1 ++
2 +++
3 ++
4 +++
5 +++
6 +++
7 +++
8 ++
9 +++
11 +++
12 +++
13 +++
++: 0.1μM < EC50 < 1μM; +++: EC50 < 0.1μM;
C.1.3. 연성 ROCK 저해제의 In vivo 항-염증성 활성
본 발명의 선택된 화합물을 급성 LPS 폐 챌린지 모델에서 in vivo로 평가하였다. 6 수컷 BALB/c 쥐의 군을 각각의 시험된 투여량 및 양성군과 음성군에 대해 사용하였다. 가스 마취제(이소플루란)의 마취하에, 시험 물질 및 운반체(0.9% NaCl, 1 mL/kg)를 ~80 ㎍/kg의 E. coli 리포폴리사카라이드 (LPS, Sigma, 혈청형 055:B5, 멸균 식염수에, 쥐의 기도내 당 20 μL에서 2 ㎍)로 챌린지하기 0.5시간 전에 시험 동물의 기도내(intratracheally, IT)로 투여하였다. 2% 트윈 80 중 1 mg/kg에서 덱사메타손, 양성군을 LPS 챌린지 1시간 전에 시험 동물에 입을 통해 투여하였다. 쥐를 LPS 챌린지 24 시간 후에 이소플루란으로 마취하였고, 약 총 0.6~0.8 mL의 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)이 얻어진 후, 0.5 Ml의 인산염 완충 식염수 (PBS, pH 7.4)를 기관 캐뉼라를 통해 폐내에 2번 주입하였다. 그 후, BALF에서 총 세포 및 호중구 수를 결정하였고, Dunnett 시험에 따르는 일원배치분산분석(one-way ANOVA)을 사용하여 운반체 대조군 및 처리 군 사이의 차이를 분석하였다. 유의한 차이가 P<0.05에서 고려된다. 0.5 mg/kg 미만 ED50을 나타내는 바람직한 화합물에 따라, 본 발명의 화합물은 이 모델에서 효과적이다.
예시 데이터는 0.1 및 0.01mg/kg에서, 덱사메타손 대조군에 상응하는 항-염증 활성을 증명한 Cpd4에 대해 도 1에 제공된다.
C.2. 약리학적 특성
C.2.1. 인간 혈장에서의 안정성 분석
화합물을 1 μM의 농도로 인간 (또는 동물) 혈장에서 배양하였다. 시료는 고정된 시점에서 취하고, 화합물의 잔유물은 단백질 침전 후 LC-MS/MS 로 결정하였다. 반감기를 표 3에서 분으로 표현하였다.
혈장에서 반감기 값
# Cpd t½ 인간 혈장
1 < 20
2 < 20
3 < 20
4 < 20
5 < 20
6 < 20
7 < 20
8 < 20
9 < 20
11 < 20
12 < 20
13 < 20
C.2.2. 폐 S9에서 효소를 대사작용하는 약물에 대한 안정성
ROCK 저해제의 1μM 용액을 폐 S9(EDTA-free), 보조인자(cofactors) NADPH, UDPGA, PAPS 및 GSH를 함유하는 반응 혼합물과 함께 배양하였다. 배양 후 0, 15, 30 및 60분에서 시료를 모았다. 보조인자 없이 ROCK 저해제 및 S9 분획과 함께 배양된 음성 대조 시료를 동시에 수행하였다. LC-MS/MS 분석을 이용하여, 각 시점에서 남아있는 ROCK 화합물의 백분율, ROCK 화합물의 신진대사 반감기(표 4에서 분으로 표현됨) 및 대조 화합물의 신진대사 반감기를 측정하였다.
폐S9에서 반감기 값
# Cpd t½ 인간 폐 S9
1 >60
2 >60
4 >60
5 >60
6 >60
7 >60
13 >60
C.2.3. 장관 약물 대사 효소에 대한 안정성
1 μM 용액의 ROCK 저해제를 인간 장관 조직 균질액 (최종 농도: 40mg/ml)과 함께 배양하였고, 시료를 배양 후 0, 20 및 60 분에서 수거하였다. LC-MS/MS 분석을 이용하여, 각 시점에 남아 있는 ROCK 화합물의 백분율, ROCK 화합물의 대사 반감기 (표 5에서 분으로 표시) 및 대조군 화합물의 대사 반감기를 결정하였다.
40mg/ml 장관 균질액의 존재하에 반감기 값
# Cpd t½ (분) 인간 t½ (분) 쥐
2 >120 >120
5 NT >120
7 >120 >120

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세믹, 염, 수화물, 또는 용매화물,
    Figure 112021021133636-pct00041

    I
    여기서
    R1은 수소이고;
    X1은 수소 또는 할로이고;
    X2는 -C(=O)-NH- 또는 -NH-C(=O)-이고;
    Cy는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로 및 C1-8알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 비치환되거나 치환된 것이고;
    X3는 -S-, -O-, 및 -NR2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    Het1은 하나 이상의 C1-6 알킬로 비치환되거나 치환된 2-옥소테트라하이드로퓨라닐이고; 및
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -CH2-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Cy는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로 및 C1-8알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세믹, 염, 수화물, 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    Cy는 아릴이고, 상기 아릴은 할로 및 C1-8알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 비치환되거나 치환된 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세믹, 염, 수화물, 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고;
    X1은 할로이고;
    X2는 -C(=O)-NH- 또는 -NH-C(=O)-이고;
    Cy는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로 및 C1-8알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 비치환되거나 치환된 것이고;
    X3는 -S-, -O-, 및 -NR2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    Het1는
    Figure 112021021133636-pct00042
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -CH2-인 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세믹, 염, 수화물, 또는 용매화물.
  5. 의약품으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  6. 녹내장; 부비동 문제, 청력 장애, 치통, 편도선염, 궤양 및 비염으로 구성된 군으로부터 선택된 목, 코 및 귀 질환; 과다각화증, 이상각화증(parakeratosis), 과과립증, 가시세포증, 이상각화증(dyskeratosis), 해면화 및 궤양으로 구성된 군으로부터 선택된 피부 질환; 폐고혈압 및 폐혈관 수축으로 구성된 군으로부터 선택된 심혈관 및 혈관 질환; 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 강직성 척추염 및 건선성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 질환; 신경병성 통증 및 신경퇴화로 구성된 군으로부터 선택된 신경성 장애; 유방암, 결장암, 장암, 피부암, 두 경부암, 신경암, 폐암, 췌장암, 갑상선암, 캐슬만씨 병, 악성종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 증식성 질환; 골다공증 및 골관절염으로 구성된 군으로부터 선택된 골 질환; 이식 거부; 경련; 고혈압; 만성 폐쇄성 방광 질환; 및 알러지로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  7. 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD), 대장염(colitis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 위장관염(gastroenteritis), 장폐색증(ileus), 회장염 (ileitis), 충수돌기염(appendicitis) 및 크론씨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 장관 질환(intestinal diseases)의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  8. 폐섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증(cytsic fibrosis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지염, 비염 및 호흡곤란증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 기도 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  9. 천식 또는 COPD의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
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