KR101794009B1 - Ｒｏｃｋ 저해제로서 헤테로고리 아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규한 키나제 저해제, 더욱 상세하게는 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 약학적 조성물, 및 질환의 치료 및 예방에서 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 약학적 조성물, 및 질환의 치료 및 예방에서 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 성기능 장애, 염증성 질환, 안과 질환 및 호흡기 질환을 포함하는 다수의 치료 적응증(therapeutic indications)에 대한 적용을 위한 치료 방법 및 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＲＯＣＫ 저해제로서 헤테로고리 아미드{HETEROCYCLIC AMIDES AS ROCK INHIBITORS}
본 발명은 신규한 키나제 저해제, 더욱 상세하게는 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 약학적 조성물, 및 질환의 치료 및 예방에서 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 약학적 조성물, 및 질환의 치료 및 예방에서 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다.
세린/트레오닌 단백질 키나제 ROCK는 인간의 2개의 이형(isoform) ROCK Ⅰ 및 ROCK Ⅱ로 이루어진다. ROCK I은 염색체 18에서 인코딩되는 반면, Rho-키나제로 불리우는 ROCK Ⅱ는 염색체 12에 위치해 있다. 이들 모두 160kDa에 가까운 분자량을 가진다. 이들은 이들의 키나제 도메인에 95% 상동하면서 65%의 전체 상동 관계를 공유한다. 이들의 서열 유사성에도 불구하고, 이들은 이들의 조직 분포에 의해 다르다. ROCK Ⅰ에 대한 가장 높은 발현 수준은 심장, 폐 및 골격 구조에서 관찰된 반면, ROCK Ⅱ는 주로 뇌에서 발현된다. 최근 자료는 이들 2개의 이형이 부분적으로 여분의 기능을 하는데, ROCK Ⅰ은 면역적 결과에 더 관련 있고, ROCK Ⅱ는 평활근 기능(smooth muscle function)에 관련 있음을 나타낸다. 용어 ROCK는 ROCK Ⅰ (aka ROK-β, p160ROCK, 또는 Rho-키나제 β) 및 ROCK Ⅱ(aka ROK-α 또는 Rho-키나제 α)를 나타낸다.
ROCK 활성은 Rho(Ras 상동) GTP-결합 단백질의 구성원인 GTPase RhoA에 의해 향상될 것을 보여준다. 활성 GTP-결합된 상태의 RhoA는 분자 내 상호작용 (autoinhibitory) 카복실-말단 루프에 위치한 ROCK의 Rho-결합 도메인(Rho-binding domain, RBD)과 상호작용한다. 결합 하자마자, ROCK 음성 조절 도메인 및 키나제 도메인 사이의 상호작용은 파괴된다. 과정은 키나제에게 완전히 활성적인 개방 구조를 얻을 수 있게 한다. 또한, 개방 구조는 키나제 카복실-말단 도메인에서 PH 도메인에 아라키돈산과 같은 지질 활성제의 결합에 의해 유도된다. 다른 활성화 메커니즘은 아폽토시스 동안 설명되었고, ROCK Ⅰ 및 Ⅱ에 대해 각각 카스파제-3 및 -2 (또는 효소 B)에 의해 카복실 말단의 절단과 관련 있다.
ROCK는 평활근 수축, 액틴 세포골격 조직(actin cytoskeleton organization), 혈소판 활성화, 미오신 포스파타제 세포 유착, -이동, -증식 및 생존의 하향조절(downregulation), 대동맥 평활근 세포(aortic smooth muscle cells)의 트롬빈-유도 반응, 심근세포의 비대(hypertrophy of cardiomyocytes), 기관지 평활근 수축, 평활근 수축 및 비-근육 세포의 세포골격 재조직, 용량-조절된 음이온 채널의 활성화, 신경돌기 수축(neurite retraction), 창상 치유(wound healing), 세포변형 및 유전자 발현과 같은 다양한 세포 기능에서 중요한 역할을 한다. 또한, ROCK는 자가면역 및 염증에 관여하는 몇몇 신호 경로에서 작용한다. ROCK는 TNF 및 기타 염증성 사이토카인의 생성을 야기하는 중요한 분자인 NF-κB의 활성화에서 부분적인 역할을 하는 것으로 나타났다. ROCK 저해제는 지질다당류 (LPS)-자극 THP-1 대식세포에서 TNF-알파 및 IL-6 생성에 대해 작용한다고 보고되었다. 따라서, ROCK 저해제는 산화적 스트레스 뿐만 아니라 자가면역 및 염증성 질환 치료에 유용한 치료요법을 제공한다.
결론적으로, ROCK는 평활근 세포 기능의 주요 제어점 및 많은 병에 걸린 장기에서 섬유증 및 리모델링뿐만 아니라 다양한 염증성 세포에서 염증성 과정에 관련된 핵심적인 신호 구성 요소이다. ROCK가 천식, COPD 및 녹내장을 포함하는 많은 질환의 병인에 관련되어 있다는 명백한 증상(indications)이 있다. 또한, ROCK는 안과 질환; 기도 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 혈액 질환; 골 질환; 당뇨병; 양성 전립선 비대증 (benign prostatic hyperplasia), 이식 거부, 간 질환, 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythmatosis), 경련(spasm), 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환 (chronic obstructive bladder disease), 조산, 감염, 알레르기, 비만, 췌장 질환 및 AIDS를 포함하는 다양한 질환 및 장애와 관련되어 있다.
녹아웃 모델 및 많은 수의 학술 연구에 의해 예시된 바와 같이, ROCK는 안전한 표적으로 나타난다. 시판후 의약품 안전성 평가연구(post-marketing surveillance studies)와 Fasudil를 조합한, 이들 KO 마우스 자료, 지주막하 출혈 (subarachnoid hemorrhage) 후 혈관 경련(vasospasm)의 치료에 사용된 적당히 강력한 ROCK 저해제는 ROCK가 정품 및 중요한 약물 표적임을 나타낸다.
ROCK 저해제는 ROCK 경로에 관련된 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용할 것이다. 따라서, ROCK 활성화와 관련된 다양한 질환 또는 이상의 치료, 특히 다수의 이들 장애를 위해 현재 이용하는 특정한 부적당한 치료에 유용한 ROCK 저해제의 개발이 필요하다. 몇몇 비-제한적인 예는 녹내장, 천식 및 COPD이다.
시신경의 손상으로 인해 시력 상실 및 실명을 야기할 수 있는 질환의 군인 녹내장은 증가된 안압에 의해 야기된다. 이것은 진찰 후 평생 조절이 필요한 주로 만성 질환인 성인 실명의 공통적인 원인이다. 현재의 치료는 단지 조절만 되고 질환을 치료하지 않으며, 게다가 자극, 국소 및 전신 부작용으로부터 고통받음으로써 개선된 치료가 필요하다. 또한, ROCK 저해제의 항-염증성 및 신경 발생 구성 요소로, 추가적인 긍정적 효과는 매우 바람직할 것이다. Y-27632와 같은 기준 ROCK 저해제는 세포모양의 변화를 야기시키고 배양된 인간 TM 세포에서 스트레스 섬유, 국소 유착 및 MLC 인산화를 감소시키고; 이들은 in vitro 인간 섬유주(trabecular meshwork)를 완화시키고, in vitro 인간 슐렘관(schlemm's canal) 내피세포를 완화시키며, 그리고 동물에 국소적으로 적용할 때 섬유주 유출(trabecular outflow)에서 유의하게 증가되고, 이로써 안압을 강하게 낮춘다.
알레르기성 천식은 유전적으로 민감한 사람에게서 아주 흔한 환경 단백질에 대해 부적응의 면역 반응이 원인인 만성 염증성 기도 장애이다. 상당히 성공한 치료에도 불구하고, 이들 치료가 치유되지 못함으로써 유병률은 증가하고; 여전히 악화되고 비반응군(non-responder)의 수는 증가된다. 질환의 모든 구성 요소를 해결하는 새롭고 효과적이고 스테로이드-절약(steroid-sparing) 치료가 필요하다.
만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)은 비정상적 염증성 반응, 기관지 수축(bronchoconstriction) 및 폐 조직의 리모델링 및 파괴와 관련된 기도의 비가역적 제한으로 특징지워진 질환의 군을 나타낸다. 이것은 꾸준히 증가하는 유병률과 함께 전세계적 주요 사망 원인 중 하나이다. 현재 식이요법이 부적당함으로써 새로운 치료 방법이 절실히 필요하다. 당질코르티코이드 (glucocorticoids)가 제한적이거나 또는 영향을 미치지 않기 때문에, 지금까지는 기관지 확장제(bronchodilators)만 사용되었다. Y-27632와 같은 기준 ROCK 저해제는 인간 분리된 기관지 제제를 완화시키고, 마취된 동물에서 기도 저항의 증가를 저해하고, in vitro 및 in vivo β-효능제(agonists)의 완화 효과를 강화시키고, 흡입시 빠르게 기관지확장 시킨다. 또한, ROCK 저해제는 산화적 스트레스의 임상 마커인 H2O2에 의해 유도된 기관 평활근 수축을 방해한다.
기도 염증과 관련된, ROCK 저해제는 염증성 물질에 의해 조정된 내피세포 사이의 투과성(trans-endothelial permeability)의 증가를 방해하고, 내피 장벽 무결성을 유지하고, in vivo 오브알부민 노출(ovalbumin challenge) 후 호산구 (eosinophil)의 유입을 저해하고, 폐부종 형성 및 호중구 이동(neutrophil migration)에 대해 보호하고, 알레르기성 마우스에서 메타콜린과 세로토닌의 기도 HR을 억제하고, LPS-유도 TNF 방출을 방해한다. 기도 섬유증 및 리모델링에 관하여, ROCK 저해제는 기도 평활근 세포의 유도된 이동을 방해한다. 기도 리모델링에서 ROCK의 역할에 대한 in vitro 증거는 인간 폐암 세포주, 소 기관 평활근 세포 (bovine tracheal smooth muscle cells) 및 인간 기도 평활근에서 얻어졌다. 일반적으로 섬유증에서 ROCK의 역할에 대한 in vivo 증거는 ROCK의 부분적 결실에 대해 약해진 심근섬유증(attenuated myocardial fibrosis)을 나타내는 마우스와 함께 발생시켰다. 만성 고혈압 랫트 모델에서 심근 경색에 대해 Y-27632에 의한 및 울혈성 심부전의 경우 fasudil에 의한 심근섬유증의 희석은 리모델링에서 ROCK 중요성의 추가 징후를 가져온다. 마지막으로, ROCK 저해제는 평활근 세포의 아폽토틱 세포 손실을 증가시킨다.
남성과 여성 모두에서 인간 성적 반응(sexual response)은 생리적, 심리적, 및 호르몬 인자의 상호작용의 결과로 생긴다. 그러나, 남성과 여성의 성적 반응의 하나의 공통적 측면은, 혈관작용 반응(vasoactive response)이며, 성적 자극에 대한 혈관 평활근 완화의 결과로서 혈액과 함께 성기의 성적 조직의 울혈 (engorgement)이 된다. 따라서, 음부 맥관구조(pudental vasculature)의 평활근이 완화될 때 음경(penis) 및 음핵(clitoris) 안의 혈압 및 혈류가 증가한다. 이러한 동맥혈의 유입은 음경 또는 음핵(penile) 해면체(clitoral corpora cavernosa)의 팽창을 일으키고 발기(erection)가 된다.
발기부전(남성에서 발기불능(erectile dysfunction))은 일반적으로 만족스러운 성수행력(sexual performance) 및 성행위(intercourse)에 충분한 발기를 이루고 유지하기가 불가능한 것으로 정의된다. 발기부전은 심리적 장애(psychological disturbances), 신경학적 이상(neurological abnormalities), 또는 호르몬 결핍 또는, 원인들의 조합을 포함하는 기타 생리적 장애(physiological disturbances)에 기인할 수 있다. 미국에서, 남성 발기부전은 40세 남자의 40%, 50세에 약 50%로 연령 증가에 영향을 미칠 것으로 예상되고, 그리고 70세에 67%나 된다. 미국에서 최대 3천만명의 남성이 발기부전으로 고통받을 수 있다고 추정된다.
또한, 여성은 나이와 함께 증가하고 폐경기의 시작 및 혈관성 장애(vascular disorder)의 증가된 위험과 관련된 성기능 장애를 가질 수 있다. 따라서, 남성과 유사하게, 여성에서 성적 흥분은, 적어도 어느 정도, 음핵을 울혈시키는 증가된 혈류를 동반한다. 또한 질로의 혈류는 질 윤할 현상(vaginal lubrication)을 증가시킨다. 따라서, 여성 성기능 장애는 성적 활동(sexual activity) 기간 동안 음핵의 울혈 상태(clitoral engorgement) 및/또는 질 윤할 현상을 이루거나 또는 유지할 수 없는데서 기인할 수 있다.
현재, 발기부전 치료에 사용된 대부분의 혈관확장제는 혈관 평활근에서 수축 활동(contractile activity)을 개시하는데 필요한 칼슘 이온을 감소시키는 신호 전달 경로(signal transduction pathways)를 표적한다. 그러나, 생리적 관점 (physiological standpoint)으로부터, 혈관 수축(vasoconstriction)의 개시만 몇초에서 몇 분까지 지속하는 매우 심각한 결과이다. 발기조직은 칼슘-비의존성 신호 전달 경로를 통해 장기적인 혈관 수축에 의해 이완 상태(flaccid state)에서 유지된다. 칼슘-비의존성 혈관 수축을 유지하는 신호 경로는 RhoA/Rho-키나제 경로이다. 따라서, ROCK 저해제는 발기불능 치료에 유용하다. 따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 성적 자극의 장기 대상에서 Rho-키나제 활성을 약화시키는 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개인에게 국소 투여를 포함하는 남성 또는 여성 성기능 장애의 치료방법을 포함한다.
몇몇 다른 종류의 ROCK 저해제가 알려져 있다. 현재 초점은 종양학 및 심혈관 적용이다. 지금까지, ROCK 저해제의 중요한 치료적 잠재성은 단지 제한된 범위 내에서 연구하여 왔다. 이유는 ROCK가 이러한 강력하고 광범위한 생화학적 조절자이고, ROCK의 전신 저해가 대부분의 질환의 치료에 부작용으로 간주되는 강한 생물학적 효과를 야기한다는 사실이다. 정말로, 강한 염증성 성분과 함께 질환을 치료하기 위한 ROCK 저해제의 의학적 용도는 평활근 세포 수축의 강직성 경련기(tonic phase)의 조절에서 ROCK의 중추적 역할에 의해 방해된다. 전신적으로 이용할 수 있는 ROCK 저해제는 혈압의 현저한 감소를 유도한다. 따라서, 다른 특성을 갖는 ROCK 저해제가 매우 필요하다.
평활근 기능 및/또는 염증성 과정 및/또는 리모델링을 조절하여 장애의 표적 특이적 치료의 경우, ROCK 저해제를 표적 장기에 전달하기 위해 그리고 중요한 양의 이들 약물이 다른 장기에 들어가는 것을 방지하기 위해 매우 바람직하다. 따라서, 국소 또는 국부 적용이 바람직하다. 일반적으로, 약물의 국소 투여는 기도, 눈, 성기능 장애 및 피부 장애의 치료에 적용되어 왔다. 또한, 병에 걸린 조직으로 국소 주입/침윤(infiltration)은 국소 적용된 ROCK 저해제의 잠재적 의학적 용도를 더 확장한다. 주어진 특정 기준이 충족되면, 이러한 국소 적용은 표적 조직에 도달하려고 고농도의 약물을 허용한다. 또한, 임플란트 및 스텐트에 ROCK 저해제의 포함은 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 질환 및 심부전과 같은 CV 질환의 국소 치료에 대한 의학적 적용을 더 확장할 수 있다.
직접 국소 적용이 의료행위에서 바람직하다는 사실에도 불구하고, 전신 순환에 도달된 약물 수준에 관하여 우려가 있다. 예를 들어, 국소 전달, 예를 들어 흡입에 의한 기도 질환의 치료는 위장관(GI tract)에 들어가는 다량의 양으로 인한 전신 노출 및/또는 폐를 통한 전신 흡수의 위험을 제기한다. 국소 전달에 의한 안과 질환의 치료의 경우, 또한 중요한 양이 각막의 낮은 투과성, 체액의 낮은 용량, 효율적인 배수(drainage) 및 눈꺼플(eyelids)에서 혈관의 존재로 인한 위장관(GI tract) 및/또는 전신 순환으로 들어간다. 또한 피부 적용의 경우, 국소 주입 및 주입할 수 있는 의료 장비는 전신 순환으로 누출의 심각한 위험이 있다. 따라서, 국소 적용 이외에, 화합물은 중요한 전신 노출을 방지하기 위해 바람직하게는 추가 특성을 가져야 한다.
연성 약물(soft drugs)은 이들이 전신 순환에 들어가자마자 불활성화되는 생물학적으로 활성 화합물이다. 이 불활성화는 간에서 이루어질 수 있으나, 바람직한 불활성화는 혈액에서 발생해야 한다. 이들 화합물은 표적 조직/장기에 국소적으로 적용하자마자 이들의 원하는 효과를 국소적으로 발휘한다. 이들이 전신 순환으로 이 조직 밖으로 누출시키면, 이들은 매우 빠르게 불활성화된다. 따라서, 선택의 연성 약물은 바람직한 생물학적 효과를 발휘하기 위해 표적 조직/장기에서 충분히 안정하나, 생물학적으로 불활성 화합물에 대해 혈액에서 빠르게 분해된다. 또한, 선택의 연성 약물은 이들의 생물학적 표적에서 유지하는 것이 매우 바람직하다. 이 특성은 일일 적용의 수를 제한할 것이고, 약물 및 대사 산물의 총 무게(load)를 감소시키는 것이 매우 바람직하고, 또한 환자의 수용상태(patient compliance)를 상당히 증가시킬 것이다.
결론적으로, 다양한 질환 상태의 치료에 대한 연성 ROCK 저해제의 디자인 및 개발이 계속적으로 필요하다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 ROCK 활성화와 관련된 다양한 장애 또는 이상의 중증도의 치료 또는 완화에 유용하다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 평활근 세포 기능, 염증, 섬유증, 과량의 세포 증식, 과량의 혈관신생, 과민성(hyperreactivity), 장벽기능저하(barrier dysfunction), 신경퇴화(neurodegeneration) 및 리모델링에 결합된 질환과 같은 ROCK가 관련된 적어도 하나의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
- 안과 질환 또는 장애: 망막병증(retinopathy), 시신경병증(optic neuropathy), 녹내장 및 황반변성(macular degeneration), 망막세포변성(retinitis pigmentosa) 및 염증성 안과 질환과 같은 퇴행성 망막 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 기도 질환: 폐섬유증, 폐기종(emphysema), 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증(cytsic fibrosis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 기관지염 및 비염 및 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 목구멍, 코 및 귀 질환: 부비동 문제(sinus problems), 청력 장애(hearing problems), 치통, 편도선염, 궤양 및 비염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 피부 질환: 과다각화증(hyperkeratosis), 이상각화증(parakeratosis), 과과립증(hypergranulosis), 가시세포증(acanthosis), 이상각화증(dyskeratosis), 해면화(spongiosis) 및 궤양을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 장관 질환(Intestinal diseases); 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD), 대장염(colitis), 위장관염(gastroenteritis), 장폐색증(ileus), 회장염(ileitis), 충수돌기염(appendicitis) 및 크론씨병을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 심장혈관 및 혈관 질환: 폐고혈압 및 폐혈관수축을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 염증성 질환: 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 염증성 장질환, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 신경성 장애(Neurological disorders): 신경병성 통증(neuropathic pain)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 화합물은 다양한 신경성 장애에서 신경퇴화 예방 및 신경생성(neurogeneration) 자극에 적합하다.
- 증식성 질환: 유방암, 결장암, 장암, 피부암, 두경부암, 신경암, 자궁암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 또는 갑상선암; 캐슬만씨 병 (Castleman disease); 백혈병; 육종(sarcoma); 림프종; 악성종(malignoma); 및 흑색종 (melanoma)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 신장 질환: 신장 섬유증 또는 신기능장애(renal dysfunction)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 성기능 장애: 손상된 혈관작용 반응에 의해 야기된 남성 및 여성 모두의 성기능 장애를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 연성 ROCK 저해제는 다양한 원인으로부터 유발되는 성기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 실시예에서, 연성 ROCK 저해제는 생식샘저하증(hypogonadism)과 관련된 성기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있고, 더욱 상세하게는, 상기 생식샘저하증은 안드로겐 호르몬의 감소 수준과 관련이 있다. 다른 실시예에서, 연성 ROCK 저해제는 방광 질환, 고혈압, 당뇨병, 또는 골반경 수술(pelvic surgery)을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 원인과 관련된 성기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 연성 ROCK 저해제는 고혈압, 우울증 또는 불안(anxiety)을 치료하기 위해 사용된 약물과 같은 특정 약물을 사용하여 치료와 관련된 성기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
- 골 질환: 골다공증 및 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 또한, 본 발명의 화합물은 양성 전립선 비대증, 이식거부(transplantation rejection), 경련, 만성 폐쇄성 방광 질환, 및 알레르기와 같은 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
발명의 개요
우리는 놀랍게도 본 명세서에 기재된 화합물이 ROCK 저해제, 특히 연성 ROCK 저해제로 작용함을 발견하였다. 예를 들어 WO2007/042321에 기재된 것과 같은 기술분야에 알려진 ROCK 저해제에 비해, 본 발명의 화합물은 이들이 파라옥소나제 1 (Paraoxonase 1, PON1) 활성에 의한 것과 같은 기능적으로 불활성 화합물로 매우 빠르게 전환된다는 점에서 다르다.
PON1은 간에서 합성되고 혈액에서 분비되는 Ca2 + 의존성 혈청 클래스 A-에스터라제이며, 이것은 고밀도 지질단백질(high-density lipoproteins, HDLs)과 배타적으로 관련 있다. 또한, 유기포스페이트, 아릴에스터, 락톤 및 고리형 카보네이트 (cyclic carbonate)를 포함하는 기질의 독특한 서브세트를 절단할 수 있다. 따라서, 일반적으로 하기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물의 Y 치환기는 아릴에스터, 락톤 및 고리형 카보네이트의 군으로부터, 더욱 상세하게는 아릴에스터 및 락톤으로부터 선택된 치환기를 포함하도록 선택된다.
문맥을 달리 지정하지 않는 한, 별표는 묘사된 1가 또는 2가 라디칼이 그것에 관한 구조에 연결되고 라디칼이 어느 정도 형성된 점을 나타내기 위해 본 명세서에 사용된다.
첫 번째 측면에서 보면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 라세믹, 대사 산물, 전구약물(prodrug) 또는 전구체 (predrug), 염, 수화물, 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112012079634691-pct00001
여기서,
R1은 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ar은
Figure 112012079634691-pct00002
를 포함하는 군으로부터 선택되며;
여기서 X는 수소 또는 할로를 포함하는 군으로부터 선택되고;
Y는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-C1 - 6알킬; -S-C1 - 6알킬; -O-C2 - 8알케닐; -S-C2 - 8알케닐; -C1 - 6알킬; 또는 -C2 - 8알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
여기서 상기 -O-C1 - 6알킬; -S-C1 - 6알킬; -O-C2 - 8알케닐; -S-C2 - 8알케닐; -C1-6알킬; 또는 -C2 - 8알케닐은 각각 독립적으로 C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
R3는 수소; -O-Het2 또는 -S-Het3로 치환된 C2 - 8알케닐; 또는 아릴, 헤테로아릴, C3 - 6시클로알케닐, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -S-C1 - 6알킬 및 -O-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환된 C1 - 20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 -O-C1 - 6알킬; -S-C1 - 6알킬; 또는 C3 - 6시클로알케닐은 각각 독립적으로 C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
R4는 -O-Het2 또는 -S-Het3로 치환된 C2 - 8알케닐; 또는 아릴, 헤테로아릴, C3 - 6시클로알케닐, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -O-C1-6알킬 및 -S-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환된 C1 - 20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 -O-C1 - 6알킬; -S-C1 - 6알킬; 또는 C3 - 6시클로알케닐은 각각 독립적으로 C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-4알킬; 또는 C1-6알킬-O-C2-4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고; 여기서 각각의 상기 C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-4알킬; 또는 C1-6알킬-O-C2-4알케닐은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알케닐, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10, Het1; -O-Het2; -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환되고;
R5 또는 R6는 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-; C1 - 6알킬-S-C1 - 6알킬-; C2 - 8알케닐; C1 - 6알킬-C(=O)- 또는 C2 - 8알케닐-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 적어도 하나의 R5 또는 R6는 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-; C1 - 6알킬-S-C1 - 6알킬-; C2 - 8알케닐; C1 - 6알킬-C(=O)- 또는 C2 - 8알케닐-C(=O)-로부터 선택되고, 및 여기서 각각의 상기 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-; C1 - 6알킬-S-C1 - 6알킬-; C2 - 8알케닐; C1 - 6알킬-C(=O)- 또는 C2 - 8알케닐-C(=O)-는 아릴, 헤테로아릴, C3 - 6시클로알케닐, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환되고;
R7 또는 R8은 독립적으로 수소; 또는 아릴, 헤테로아릴, C3 - 6시클로알케닐, -C(=O)-OR21; 및 -C(=O)-NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 또는 R10은 독립적으로 수소; 또는 아릴, 헤테로아릴, C3 - 6시클로알케닐, -C(=O)-OR21; 및 -C(=O)-NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 또는 R14는 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-; C1 - 6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1 - 6알킬-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-; C1 - 6알킬-S-C1 - 6알킬-; 또는 C1 - 6알킬-C(=O)-는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환되고;
R21은 C1 - 20알킬; C1 - 20알케닐; C1 - 20알키닐; 임의로 치환된 C3 - 15시클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로시클릴; 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 - 20알킬은 임의로 할로, 시아노, 히드록시, 아릴-O-, 아릴-S-, 아릴-S(=O)2-, 아릴-C(=O), -C(=O)-NR13R14, C3 - 10시클로알킬, -O-C(=O)-C1 -6알킬, C1 - 6알킬-O-, C1 - 6알킬-S-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는
Figure 112012079634691-pct00003
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 이상의 치환기로 치환되고;
R21은 이들이 결합된 옥시카보닐 및 '아릴 또는 헤테로아릴'과 함께 시클릭 에스터 고리에서 4 내지 9 탄소 원자를 포함하는 시클릭 에스터를 형성하고;
R22는 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 모노- 또는 디-(C1 - 4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 20알킬이고;
Het1, Het2, 또는 Het3는 독립적으로
Figure 112012079634691-pct00004
Figure 112012079634691-pct00005
를 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가 측면에서 보면, 본 발명은 in vitro 또는 in vivo에서 적어도 하나의 키나제의 활성을 저해하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서 보면, 본 발명은 적어도 하나의 ROCK 키나제, 예를 들어 ROCK Ⅱ 및 ROCK Ⅰ 이형의 활성을 저해하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서 보면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 및/또는 수의학적 조성물을 제공한다.
여전히 추가 측면에서 보면, 본 발명은 인간 또는 수 의약품에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
여전히 추가 측면에서 보면, 본 발명은 안과 질환; 기도 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 혈액 질환; 골 질환; 당뇨병; 양성 전립선 비대증, 이식 거부, 간 질환, 전신 홍반성 루푸스, 경련, 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환, 조산, 감염, 알레르기, 비만, 췌장 질환 및 AIDS를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제제에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 지금 더 기재할 것이다. 다음 대목에서, 본 발명의 다른 측면은 더 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각 측면은 명확하게 반대를 표시하지 않는 한 어느 다른 측면 또는 측면을 결합할 수 있다. 특히, 바람직하고 또는 유리한 것으로 표시되는 어느 특성은 바람직하고 또는 유리한 것으로 표시되는 어느 다른 특성 또는 특성들과 결합될 수 있다.
문맥을 달리 지정하지 않는 한, 별표는 묘사된 1가 또는 2가 라디칼이 그것에 관한 구조에 연결되고 라디칼이 어느 정도 형성된 점을 나타내기 위해 본 명세서에 사용된다.
본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 정의되지 않은 (라세믹) 비대칭 중심은 결합의 정의되지 않은 입체 특징을 시각화하기 위해 물결 모양의 결합(wavy bond) 또는 직선 결합(straight bond)을 도면으로 교환적으로 나타낸다.
상기에 이미 언급된 바와 같이, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 부가 염을 제공한다.
Figure 112012079634691-pct00006
여기서, Y, R1 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물을 기재할 때, 문맥을 달리 지정하지 않는 한, 사용된 용어는 하기 정의에 따라 설명될 수 있다.
용어 "알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 구조식 CxH2x +1의 완전 포화 탄화수소로 나타내고, 여기서, x는 1 보다 크거나 같은 수이다. 일반적으로, 이 발명의 알킬기는 1 내지 20 탄소 원자를 포함한다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 명세서에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 본 명세서에서 아래 첨자가 탄소 원자 다음에 사용되면, 아래 첨자는 지정된 기를 함유할 수 있는 탄소 원자수로 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C1 - 4알킬은 1 내지 4 탄소 원자의 알킬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 헵틸 및 이의 이성질체, 옥틸 및 이의 이성질체, 노닐 및 이의 이성질체; 데실 및 이의 이성질체이다. C1-C6알킬은 1 및 6 사이의 탄소 원자를 갖는 모든 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬기를 포함하고, 이로써 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 시클로펜틸, 2-, 3-, 또는 4-메틸시클로펜틸, 시클로펜틸메틸렌, 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 어느 이용할 수 있는 결합 점에서 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 또는 4 치환기 또는 1 내지 2 치환기)로 임의로 치환된 알킬기를 나타낸다. 이러한 치환기의 비-제한적인 예는 할로, 히드록실, 카보닐, 니트로, 아미노, 옥심, 이미노, 아지도, 히드라지노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아실, 알킬아미노, 알콕시, 티올, 알킬티오, 카복실산, 아실아미노, 알킬 에스터, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 설폰아미도 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 별도의 표시가 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 고리형, 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z-이소부테닐, E- 및 Z-펜테닐, E- 및 Z-헥세닐, E,E-, E,Z-, Z,E-, Z,Z-헥사디에닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 알케닐은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 알케닐을 나타낸다.
용어 "알키닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 별도의 표시가 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, E- 및 Z-프로피닐, 이소프로피닐, E- 및 Z-부티닐, E- 및 Z-이소부티닐, E- 및 Z-펜티닐, E, Z-헥세닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 알키닐은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 알키닐을 나타낸다.
용어 "시클로알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 고리형 알킬기, 즉, 1, 2, 또는 3 고리형 구조를 갖는 1가, 포화 또는 불포화 탄화수소(hydrocarbyl) 기이다. 시클로알킬은 단일고리형, 이중고리형, 또는 다중고리형 알킬기를 포함하는 1 내지 3 고리를 함유하는 모든 포화 또는 부분적 포화 (1 또는 2 이중 결합 함유) 탄화수소 기를 포함한다. 시클로알킬기는 고리 내 3 이상 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 일반적으로 이 발명에 의하면 3 내지 15 원자를 포함한다. 다중-고리 시클로알킬의 추가 고리는 하나 이상의 스피로 원자를 통해 융합(fused), 다리 (bridged) 및/또는 결합(joined)될 수 있다. 또한, 시클로알킬기는 이후 논의된 동일원소고리(homocyclic rings)의 서브세트로 간주될 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 아다만타닐, 비시클로(2.2.1)헵타닐 및 시클로도데실을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 특히 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만타닐, 및 비시클로(2.2.1)헵타닐이다. 용어 "임의로 치환된 시클로알킬"은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 3 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 치환기)를 갖는 시클로알킬을 나타낸다. 접미사 "엔 (ene)"이 고리형 기와 함께 사용되는 경우, 이후 "시클로알킬렌"으로도 나타내며, 이것은 본 명세서에 정의된 바와 같이 다른 기에 결합 점으로서 2개의 단일 결합을 갖는 고리형 기를 의미하는 것이다. 이 발명의 시클로알킬렌 기는 이들의 시클로알킬 라디칼 상대물(counterpart)로서 동일한 수의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다.
정의된 바와 같이 알킬기가 이가, 즉, 2개의 다른 기에 결합하기 위한 2개의 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 "알킬렌" 기라고 명명한다. 알킬렌의 비-제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함한다. 유사하게, 상기 정의된 바와 같이 알케닐기 및 상기 정의된 바와 같이 알키닐기의 경우, 각각 2개의 다른 기에 결합을 위한 단일 결합을 갖는 이가 라디칼이고, 이들은 각각 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"으로 명명된다.
일반적으로, 이 발명의 알킬렌 기는 이들의 알킬 라디칼 상대물로서 동일한 수의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다. 알킬렌 또는 시클로알킬렌 이가 라디칼(biradical)이 존재하는 경우, 공통적 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자, 바람직하게는 공통적 탄소 원자를 통해 이것이 일부 형성된 것의 분자 구조에 연결될 수 있다. 이 발명의 별표 명명법의 적용을 설명하기 위해, C3 알킬렌 기는 예를 들어 *-CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-*, 또는 *-CH2CH(-CH3)-* 일 수 있다. 또한, C3 알킬렌 기는
Figure 112012079634691-pct00007
일 수 있다.
시클로알킬렌 기가 존재하는 경우, 이것은 C3-C6 시클로알킬렌 기가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 C3 시클로알킬렌(즉, 시클로프로필렌 기) 이고, 여기서 이것이 일부 형성된 것의 분자 구조에 이의 연결은 공통적 탄소 원자를 통해서이다. 본 발명의 화합물에서 시클로알킬렌 및 알킬렌 이가 라디칼은 치환될 수 있으나, 바람직하게는 치환되지 않는 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 적어도 하나의 탄소 원자-함유 고리 내 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 비-방향족, 완전 포화 또는 부분적 불포화 고리형 기(예를 들어, 3 내지 13 원 단일고리, 7 내지 17 원 이중고리, 또는 10 내지 20 원 삼중고리 시스템, 또는 총 3 내지 10 고리 원자를 함유하는)를 나타낸다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리(heterocyclic) 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화(quaternized) 될 수 있다. 헤테로고리 기는 원자가(valence)를 허용하는 고리 또는 고리계의 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 다중-고리 헤테로고리의 고리는 하나 이상의 스피로 원자를 통해 융합, 다리 및/또는 결합될 수 있다. 임의로 치환된 헤테로고리는 치환된 아릴의 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 또는 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 헤테로고리를 나타낸다.
전형적인 헤테로고리 기는 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜, 석시니미딜, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 잔테닐, 2H-피롤릴, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 4aH-카바졸릴, 2-옥소피페라지닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 4H-피라닐, 3.4-디히드로-2H-피라닐, 프탈라지닐, 옥세타닐, 티에타닐, 3-디옥소라닐, 1,3-디옥사닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2,4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 설폭시드, 티오모폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-옥소시닐, 1H-피롤리지닐, 테트라히드로-1,2-디옥소티에닐, N-포르밀피페라지닐, 및 모폴리닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 일반적으로 6 내지 10 원자를 함유하는 단일 고리(즉, 페닐) 또는 함께 융합된 또는 공유 결합된 다중 방향족 고리(예를 들어, 나프탈렌 또는 안트라센)를 갖는 다중불포화, 방향족 탄화수소 기를 나타내고; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 방향족 고리는 거기에 융합된 1 내지 3 추가 고리(시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴)를 임의로 포함할 수 있다. 또한, 아릴은 본 명세서에 열거된 탄소고리계(carbocyclic system)의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하는 것이다. 아릴의 비-제한적인 예는 페닐, 비페닐릴, 비페닐레닐, 5- 또는 6-테트라리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-아줄레닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2-, 또는 3-인데닐, 1-, 2-, 또는 9-안트릴, 1- 2-, 3-, 4-, 또는 5-아세나프틸레닐, 3-, 4-, 또는 5-아세나프테닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페난트릴, 1- 또는 2-펜타레닐, 1, 2-, 3-, 또는 4-플루오레닐, 4- 또는 5-인다닐, 5-, 6-, 7-, 또는 8-테트라히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 디벤조[a,d]시클로헵테닐, 및 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-피레닐을 포함한다.
아릴 고리는 임의로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. "임의로 치환된 아릴"은 어느 이용할 수 있는 결합 점에서 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 5 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 또는 4)를 갖는 아릴을 나타낸다. 이러한 치환기의 비-제한적인 예는 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라진, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로시클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭시드, -SO2Ra, 알킬티오, 카복실 등으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이다.
아릴기 내 탄소 원소가 헤테로원자로 대체되면, 결과로 생긴 고리는 본 명세서에서 헤테로아릴 고리로서 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 자체 또는 다른 기의 일부로 일반적으로 5 내지 8 원자를 함유하는 함께 융합되거나 또는 공유결합되는 1 내지 3 고리를 함유하는 5 내지 12 탄소-원자 방향족 고리 또는 고리계를 나타내나 이에 한정되지 않으며; 이들 중 적어도 하나는 하나 이상의 이들 고리 내 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화 (quaternized) 될 수 있는 방향족이다. 이러한 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 티에노[3,2-b]퓨라닐, 티에노[3,2-b]티오페닐, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴, 티에노[2,3-d]이미다졸릴, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조피라닐, 1(4H)-벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 2,1-벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1,2,3-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 푸리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 7-아자인돌릴, 6-아자인돌릴, 5-아자인돌릴, 4-아자인돌릴을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피롤릴"(아졸릴이라고도 함)은 피롤-1-일, 피롤-2-일 및 피롤-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퓨라닐"("퓨릴"이라고도 함)은 퓨란-2-일 및 퓨란-3-일을 포함한다(퓨릴-2-일 및 퓨릴-3-일이라고도 함). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티오페닐"("티에닐"이라고도 함)은 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일(티엔-2-일 및 티엔-3-일이라고도 함)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피라졸릴"(1H-피라졸릴 및 1,2-디아졸릴이라고도 함)은 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이미다졸릴"은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 및 이미다졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사졸릴"(1,3-옥사졸릴이라고도 함)은 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이속사졸릴"(1,2-옥사졸릴이라고도 함)은 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 및 이속사졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아졸릴"(1,3-티아졸릴이라고도 함)은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일을 포함한다(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴이라고도 함). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소티아졸릴"(1,2-티아졸릴이라고도 함)은 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "트리아졸릴"은 1H-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴을 포함하고, "1H-트리아졸릴"은 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일 및 1H-1,2,4-트리아졸-5-일을 포함하고, "4H-1,2,4-트리아졸릴"은 4H-1,2,4-트리아졸-4-일 및 4H-1,2,4-트리아졸-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사디아졸릴"은 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일 및 1,3,4-옥사디아졸-2-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아디아졸릴"은 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일(퓨라잔-3-일이라고도 함) 및 1,3,4-티아디아졸-2-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "테트라졸릴"은 1H-테트라졸-1-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-2-일, 및 2H-테트라졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사트리아졸릴"은 1,2,3,4-옥사트리아졸-5-일, 및 1,2.3,5-옥사트리아졸-4-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아트리아졸릴"은 1,2,3,4-티아트리아졸-5-일, 및 1,2.3,5-티아트리아졸-4-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피리디닐"("피리딜"이라고도 함)은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이라고도 함)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피리미딜"은 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리미드-5-일 및 피리미드-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피라지닐"은 피라진-2-일 및 피라진-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피리다지닐"은 피리다진-3-일 및 피리다진-4-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사지닐"("1,4-옥사지닐"이라고도 함)은 1,4-옥사진-4-일 및 1,4-옥사진-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "디옥시닐"("1,4-디옥시닐"이라고도 함)은 1,4-디옥신-2-일 및 1,4-디옥신-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아지닐"("1,4-티아지닐"이라고도 함)은 1,4-티아진-2-일, 1,4-티아진-3-일, 1,4-티아진-4-일, 1,4-티아진-5-일 및 1,4-티아진-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "트리아지닐"은 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,3-트리아진-4-일 및 1,2,3-트리아진-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴"은 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일 및 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[3,2-b]퓨라닐"은 티에노[3,2-b]퓨란-2-일, 티에노[3,2-b]퓨란-3-일, 티에노[3,2-b]퓨란-4-일, 및 티에노[3,2-b]퓨란-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[3,2-b]티오페닐"은 티에노[3,2-b]티엔-2-일, 티에노[3,2-b]티엔-3-일, 티에노[3,2-b]티엔-5-일 및 티에노[3,2-b]티엔-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴"은 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-2-일, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-5-일 및 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[2,3-d]이미다졸릴"은 티에노[2,3-d]이미다졸-2-일, 티에노[2,3-d]이미다졸-4-일 및 티에노[2,3-d]이미다졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "테트라졸로[1,5-a]피리디닐"은 테트라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 및 테트라졸로[1,5-a]피리딘-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인돌릴"은 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일 및 인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인돌리지닐"은 인돌리진-1-일, 인돌리진-2-일, 인돌리진-3-일, 인돌리진-5-일, 인돌리진-6-일, 인돌리진-7-일, 및 인돌리진-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소인돌릴"은 이소인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 이소인돌-3-일, 이소인돌-4-일, 이소인돌-5-일, 이소인돌-6-일 및 이소인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤조퓨라닐"(벤조[b]퓨라닐이라고도 함)은 벤조퓨란-2-일, 벤조퓨란-3-일, 벤조퓨란-4-일, 벤조퓨란-5-일, 벤조퓨란-6-일 및 벤조퓨란-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소벤조퓨라닐"(벤조[c]퓨라닐이라고도 함)은 이소벤조퓨란-1-일, 이소벤조퓨란-3-일, 이소벤조퓨란-4-일, 이소벤조퓨란-5-일, 이소벤조퓨란-6-일 및 이소벤조퓨란-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤조티오페닐"(벤조[b]티에닐이라고도 함)은 2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐 및 7-벤조[b]티오페닐을 포함한다(벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일, 벤조티엔-4-일, 벤조티엔-5-일, 벤조티엔-6-일 및 벤조티엔-7-일이라고도 함). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소벤조티오페닐"(벤조[c]티에닐이라고도 함)은 이소벤조티엔-1-일, 이소벤조티엔-3-일, 이소벤조티엔-4-일, 이소벤조티엔-5-일, 이소벤조티엔-6-일 및 이소벤조티엔-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인다졸릴"(1H-인다졸릴 또는 2-아자인돌릴이라고도 함)은 1H-인다졸-1-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-7-일, 2H-인다졸-2-일, 2H-인다졸-3-일, 2H-인다졸-4-일, 2H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-6-일, 및 2H-인다졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤즈이미다졸릴"은 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일 및 벤즈이미다졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,3-벤족사졸릴"은 1,3-벤족사졸-2-일, 1,3-벤족사졸-4-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-6-일 및 1,3-벤족사졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2-벤즈이속사졸릴"은 1,2-벤즈이속사졸-3-일, 1,2-벤즈이속사졸-4-일, 1,2-벤즈이속사졸-5-일, 1,2-벤즈이속사졸-6-일 및 1,2-벤즈이속사졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1-벤즈이속사졸릴"은 2,1-벤즈이속사졸-3-일, 2,1-벤즈이속사졸-4-일, 2,1-벤즈이속사졸-5-일, 2,1-벤즈이속사졸-6-일 및 2,1-벤즈이속사졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,3-벤조티아졸릴"은 1,3-벤조티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-4-일, 1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일 및 1,3-벤조티아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2-벤조이소티아졸릴"은 1,2-벤조이소티아졸-3-일, 1,2-벤조이소티아졸-4-일, 1,2-벤조이소티아졸-5-일, 1,2-벤조이소티아졸-6-일 및 1,2-벤조이소티아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1-벤조이소티아졸릴"은 2,1-벤조이소티아졸-3-일, 2,1-벤조이소티아졸-4-일, 2,1-벤조이소티아졸-5-일, 2,1-벤조이소티아졸-6-일 및 2,1-벤조이소티아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤조트리아졸릴"은 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일 및 벤조트리아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2,3-벤족사디아졸릴"은 1,2,3-벤족사디아졸-4-일, 1,2,3-벤족사디아졸-5-일, 1,2,3-벤족사디아졸-6-일 및 1,2,3-벤족사디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1,3-벤족사디아졸릴"은 2,1,3-벤족사디아졸-4-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-6-일 및 2,1,3-벤족사디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2,3-벤조티아디아졸릴"은 1,2,3-벤조티아디아졸-4-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-5-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-6-일 및 1,2,3-벤조티아디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1,3-벤조티아디아졸릴"은 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-6-일 및 2,1,3-벤조티아디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노피리디닐"은 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐 및 티에노[2,3-b]피리디닐을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "푸리닐 (purinyl)"은 푸리닐-2-일, 푸리닐-6-일, 푸리닐-7-일 및 푸리닐-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이미다조[1,2-a]피리디닐"은 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,3-벤조디옥솔릴"은 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,3-벤조디옥솔-6-일, 및 1,3-벤조디옥솔-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퀴놀리닐"은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소퀴놀리닐"은 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 이소퀴놀린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "신놀리닐"은 신놀린-3-일, 신놀린-4-일, 신놀린-5-일, 신놀린-6-일, 신놀린-7-일 및 신놀린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퀴나졸리닐"은 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-5-일, 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일 및 퀴나졸린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퀴녹살리닐"은 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-5-일, 및 퀴녹살린-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "7-아자인돌릴"은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐을 나타내고, 7-아자인돌-1-일, 7-아자인돌-2-일, 7-아자인돌-3-일, 7-아자인돌-4-일, 7-아자인돌-5-일, 7-아자인돌-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "6-아자인돌릴"은 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐을 나타내고, 6-아자인돌-1-일, 6-아자인돌-2-일, 6-아자인돌-3-일, 6-아자인돌-4-일, 6-아자인돌-5-일, 6-아자인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "5-아자인돌릴"은 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐을 나타내고, 5-아자인돌-1-일, 5-아자인돌-2-일, 5-아자인돌-3-일, 5-아자인돌-4-일, 5-아자인돌-6-일, 5-아자인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "4-아자인돌릴"은 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐을 나타내고, 4-아자인돌-1-일, 4-아자인돌-2-일, 4-아자인돌-3-일, 4-아자인돌-5-일, 4-아자인돌-6-일, 4-아자인돌-7-일을 포함한다.
예를 들어, 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1H-테트라졸-1-, 또는 -5-일, 2H-테트라졸-2-, 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1,3,4-티아디아졸릴, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딜, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 4-아자인돌-1-, 2-, 3-, 5-, 또는 7-일, 5-아자인돌-1-, 또는 2-, 3-, 4-, 6-, 또는 7-일, 6-아자인돌-1, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 7-일, 7-아자인돌-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조퓨릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소벤조퓨릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2- 또는 3-피라지닐, 1,4-옥사진-2- 또는 -3-일, 1,4-디옥신-2- 또는 -3-일, 1,4-티아진-2- 또는 -3-일, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아진-2-, -4- 또는 -6-일, 티에노[2,3-b]퓨란-2-, -3-, -4-, 또는 -5-일, 벤즈이미다졸-1-일, -2-일, -4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 1,3-벤조티아졸-2-일, -4-일, -5-일, -6-일 또는 -7-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 벤조트리아졸-1-일, -4-일, -5-일, -6-일 또는 -7-일, 1-, 2-티안트레닐, 3-, 4- 또는 5-이소벤조퓨라닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-잔테닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-페녹사티이닐, 2-, 3-피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1H-인다졸-1-일, 3-일, -4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 2H-인다졸-2-일, 3-일, -4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일 또는 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 또는 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 또는 테트라졸로[1,5-a]피리딘-8-일, 2-, 6-, 7- 또는 8-푸리닐, 4-, 5- 또는 6-프탈라지닐, 2-, 3- 또는 4-나프티리디닐, 2-, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-퀴나졸리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐(퀴놀릴), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐(이소퀴놀릴), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카보리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-아크리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-(1,7)페난트롤리닐, 1- 또는 2-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페노티아지닐, 3- 또는 4-퓨라자닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페녹사지닐, 또는 이의 추가적으로 치환된 유도체일 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 헤테로아릴을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 =O 기(group)를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 구조식 -ORb을 갖는 라디칼을 나타내고, 여기서 Rb는 알킬이다. 바람직하게는, 알콕시는 C1-C10 알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C4 알콕시이다. 적당한 알콕시의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. 알콕시 기 내 산소 원자가 황으로 치환되는 경우, 결과로 생긴 라디칼은 티오알콕시로 나타낸다. "할로알콕시"는 알킬기 내 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되는 알콕시 기이다. 적당한 할로알콕시의 비-제한적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 트리클로로메톡시, 2-브로모에톡시, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 4,4,4-트리클로로부톡시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 나타내고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴카보닐" 또는 "아로일(aroyl)"은 -C(O)-아릴 기를 나타내고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "시클로알킬알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 상기한 알킬 사슬 중 하나에 결합된 상기한 시클로알킬 기 중 하나를 갖는 기를 나타낸다. 이러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 3-시클로펜틸부틸, 시클로헥실부틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴-알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 상기한 알킬기 중 하나에 결합된 상기한 헤테로시클릴 기 중 하나를 갖는 기, 즉, -Rd-Rc를 나타내고, 여기서 Rd는 알킬렌 또는 알킬기로 치환된 알킬렌이고 Rc는 헤테로시클릴 기이다.
용어 "카복시" 또는 "카복실" 또는 "히드록시카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -CO2H 기를 나타낸다. 따라서, 카복시알킬은 상기 기재된 바와 같이 -CO2H인 적어도 하나의 치환기를 갖는 알킬기이다.
용어 "알콕시카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 알킬 라디칼에 결합된 카복시 기, 즉 -C(=O)-ORe를 나타내고, 여기서 Re는 알킬의 상기 기재된 바와 같다.
용어 "알킬카보닐옥시" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -O-C(=O)Re를 나타내고, 여기서 Re는 알킬의 상기 기재된 바와 같다.
용어 "알킬카보닐아미노" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 구조식 -NH(C=O)R 또는 -NR'(C=O)R을 나타내고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이다.
용어 "티오카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -C(=S)- 기를 나타낸다.
용어 "알콕시" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 하나의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬, 또는 시클로알킬알킬 기에 결합된 산소 원자로 이루어진 기를 나타낸다. 적당한 알콕시 기의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 헥산옥시 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 기 또는 기의 일부로 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 총칭한다.
용어 "할로알킬" 단독 또는 조합은, 하나 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같이 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 이러한 할로알킬 라디칼의 비-제한적인 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로아릴" 단독 또는 조합은, 하나 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같이 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 아릴 라디칼을 나타낸다.
용어 "할로알콕시" 단독 또는 조합은 구조식 -O-알킬 기를 나타내고, 여기서 알킬기는 1, 2, 또는 3 할로겐 원자로 치환된다. 예를 들어, "할로알콕시"는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-CF2-CF3, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CHF2, 및 -O-CH2-CH2F를 포함한다.
본 발명에서 용어 "치환된"이 사용될 때마다, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자의 하나 이상의 수소는 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하고, 표시된 원자의 정상 원자가(normal valency)를 초과하지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물 및 치료제로의 제형으로부터 유용한 정도의 순도로 분리하기 위해 충분히 강력한 화합물로 되는 것을 제공한다.
기(group)가 임의로 치환될 수 있는 경우, 이러한 기는 한번 이상의, 바람직하게는 한번, 두번 또는 세번 치환될 수 있다. 치환기는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미도, 카복시, 아미노, 시아노 할로알콕시, 및 할로알킬을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬, 아릴, 또는 시클로알킬, 각각 임의로 치환된" 또는 "알킬, 아릴, 또는 시클로알킬, 임의로 치환된"과 같은 용어는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 시클로알킬을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 일부는 다른 광학 형태(예를 들어, 거울상이성질체(enantiomers) 또는 부분입체이성질체 (diastereoisomers))를 야기할 수 있는 키랄 중심으로 작용하는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 배열(configurations)과 이의 혼합물에서 모든 이러한 광학 형태를 포함한다.
더욱 일반적으로, 상기로부터 본 발명의 화합물이 기하 이성질체 (geometrical isomers), 형태 이성질체(conformational isomers), E/Z-이성질체, 입체화학 이성질체(stereochemical isomers) (즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 및 본 발명의 화합물에 존재하는 고리의 다른 위치에 있는 동일한 치환기의 존재에 상응하는 이성질체를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 이성질체 및/또는 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것은 숙련된 자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 가능한 이성질체, 호변이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서 사용될 때마다 용어 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 하위집단(subgroup)을 포함하는 것으로 의미한다. 또한, 이 용어는 표 1 내지 11에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 4차화(quaternized) 된 질소 유사체 뿐만 아니라 이의 유도체, N-옥사이드, 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물, 호변이성질체 형태, 광학 이성질체, 유사체, 전구약물, 에스터, 및 대사산물을 나타낸다. 상기 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 여러 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥을 명백하게 달리 지정하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예로서, "화합물(a compound)"은 하나의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다.
상기 기재된 용어 및 명세서에 사용된 다른 용어는 기술분야의 숙련된 자들에게 잘 이해된다.
추가 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
여기서;
R1은 수소, 또는 C1 - 4알킬; 특히 메틸이고;
Ar은 상기 정의된 바와 같으며;
Y는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-C1 - 6알킬; -C1 - 6알킬; 또는 -C2 - 8알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
여기서 상기 -O-C1-6알킬, -C1-6알킬, 또는 -C2-8알케닐은 각각 독립적으로 C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
R3는 수소; -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6알킬-S- 및 C1 - 6알킬-O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환된 C1 - 20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 R3는 수소이고;
R4는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6알킬-S- 및 C1-6알킬-O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1 - 20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 R4는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; 또는 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고; 여기서 상기 C1-6알킬은 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환되고; 특히 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; 또는 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고; 여기서 상기 C1-6알킬은 -C(=O)-OR21; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환되고; 특히 더 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고;
R5 또는 R6는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-6알킬-; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; C2-8알케닐; C1-6알킬-C(=O)- 또는 C2-8알케닐-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 적어도 하나의 R5 또는 R6는 C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-6알킬-; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-로부터 선택되고, 및 여기서 각각의 상기 C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-6알킬-; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환되고; 특히 R5 또는 R6는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 적어도 하나의 R5 또는 R6는 C1-6알킬; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6알킬; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-는 -C(=O)-OR21; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환되고; 특히 더 R5 또는 R6는 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알킬-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 적어도 하나의 R5 또는 R6는 C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알킬-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알킬-C(=O)-는 -C(=O)-OR21; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환되고; 특히 더욱 더 R5 또는 R6는 독립적으로 수소; 또는 C1 -6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 적어도 하나의 R5 또는 R6는 Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-6알킬이고;
R7 또는 R8은 독립적으로 수소; 또는 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알케닐, -C(=O)-OR21; 및 -C(=O)-NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 R7 또는 R8은 독립적으로 수소; 또는 -C(=O)-OR21; 및 -C(=O)-NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 더 R7 또는 R8은 독립적으로 수소; 또는 -C(=O)-OR21로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 또는 R10은 독립적으로 수소; 또는 1, 2, 또는 3, -C(=O)-OR21 치환기로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 또는 R14는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-6알킬-; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-6알킬-; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환되고; 특히 R13 또는 R14는 수소를 나타내고;
R21은 C1-20알킬; C1-20알케닐; 임의로 치환된 C3-15시클로알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴; 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-20알킬은 임의로 할로, 시아노, 히드록시, 아릴-O-, 아릴-S-, 아릴-S(=O)2-, 아릴-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 C3-15시클로알킬 또는
Figure 112012079634691-pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 이상의 치환기로 치환되고;
R21은 이들이 결합된 옥시카보닐 및 페닐과 함께
Figure 112012079634691-pct00009
로 이루어진 시클릭 에스터를 형성하고, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이고;
R22는 1, 2, 3 또는 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1-20알킬이고;
Het1, Het2, 또는 Het3는 독립적으로
Figure 112012079634691-pct00010
를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 관심있는 화합물의 다른 기는 화학식 (I)의 화합물의 기이며, 여기서 하나 이상의 하기 제한 사항이 적용된다:
- Ar은 임의로 할로로 치환된 피리디닐을 나타내고; 특히 Ar은 플루오로로 치환된 피리디닐을 나타내고; 더욱 구체적으로 Ar은
Figure 112012079634691-pct00011
를 나타내고, 여기서 X는 수소 또는 할로이고; 특히 X는 수소 또는 플루오로이고; 특히 더 X는 플루오로이다;
- R1은 수소, 또는 C1-4알킬; 특히 C1-4알킬; 특히 더 메틸이다;
- Y는 -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-C1-6알킬; 또는 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
여기서 상기 -O-C1-6알킬 또는 -C1-6알킬은 각각 독립적으로 -C(=O)-NR3R4, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 특정 실시예에서 상기 Het2 또는 Het3는 독립적으로
Figure 112012079634691-pct00012
를 포함하는 군으로부터 선택된다;
- Y는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -O-C1 - 6알킬; 또는 -C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
여기서 상기 -O-C1-6알킬 또는 -C1-6알킬은 각각 독립적으로 -C(=O)-OR21, 및 Het1로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 특정 실시예에서 상기 R21은 C1-6알킬 또는 아릴로부터 선택되고; 특히 더 상기 R21은 C1-6알킬 또는 페닐로부터 선택되고; 및 상기 Het1은
Figure 112012079634691-pct00013
를 포함하는 군으로부터 선택된다;
- R3는 수소이다;
- R4는 -O-Het2 또는 -S-Het3로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-6알킬이다;
- R4는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, 또는 Het1로부터 선택된 치환기로 치환된 C1 -6알킬이고; 특정 실시예에서 상기 R21은 -C(=O)-OR21, 또는 Het1로부터 선택된 치환기로 치환된 C1 - 6알킬이고; 더 특정 실시예에서 상기 R21은 -C1 - 6알킬이다;
- R5 또는 R6는 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알킬-S-C1 - 6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 적어도 하나의 R5 또는 R6는 C1 - 6알킬; 또는 C1 -6알킬-S-C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및 여기서 각각의 상기 C1-6알킬; 또는 C1-6알킬-S-C1-6알킬-는 -C(=O)-OR21, Het1 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 특정 실시예에서 상기 R21은 -C1-6알킬 또는 아릴로부터 선택되고; 특히 더 상기 R21은 -C1-6알킬이고; 및 상기 Het1 또는 Het3는 독립적으로
Figure 112012079634691-pct00014
Figure 112012079634691-pct00015
를 포함하는 군으로부터 선택된다;
- R21은 -C1-6알킬, 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 특히 더 R21은 -C1-6알킬, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐은 옥소로 치환된다;
- 아릴은 페닐을 나타낸다;
- 헤테로아릴은 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 또는 인돌릴; 특히 인돌릴이다;
- Y는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -O-C1-6알킬; 또는 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
여기서 상기 -O-C1-6알킬 또는 -C1-6알킬은 각각 독립적으로 -C(=O)-OR21, 및 Het1로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 특정 실시예에서 상기 R21은 C1 - 6알킬 또는 아릴로부터 선택되고; 특히 더 상기 R21은 -C1 - 6알킬 또는 페닐로부터 선택되고; 및 Het1은
Figure 112012079634691-pct00016
를 포함하는 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -O-C1-6알킬; 또는 -C1-6알킬은 하기 화학식 Ⅱa - ⅩⅩⅢa, 및 Ⅱb - ⅩⅩⅢb에 표시된 바와 같은 분자의 나머지에 아릴 또는 헤테로아릴의 결합에 관하여 메타 또는 파라 위치에 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 이의 정의에서 Y 치환기는, 즉 치환기 또는 치환기의 일부로서 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로부터 선택된 적어도 하나의 기를 포함한다. 더 특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 Y 치환기에 추가 치환기는 하기 화학식 Ⅱa - ⅩⅩⅢa, 및 Ⅱb - ⅩⅩⅢb에 표시된 바와 같은 분자의 나머지에 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 결합에 관하여 메타 또는 파라 위치에 있다.
더욱 더 실시예에서, 본 명세서에 기재된 다른 실시예 중 어느 하나에 정의된 바와 같이, 본 발명은 Y가 -C(=O)-OR21; 또는 -C(=O)-SR22로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 R21 또는 R22는 비치환된 C1 - 20알킬을 나타내는 경우; 상기 -C(=O)-OR21; 또는 -C(=O)-SR22는 하기 화학식 Ⅱa, Ⅱb, Ⅲa 및 Ⅲb에 표시된 바와 같은 분자의 나머지에 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 결합에 관하여 메타 또는 파라 위치에 있다는 조건을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 하나 이상의 하기 제한 사항이 적용된다;
- Y는 2-옥소-2,3-디히드로벤조퓨라닐이고 또는 Y는 페닐, 인돌릴 또는 티오페닐이고, 상기 페닐, 인돌릴 및 티오페닐은 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-C1 - 6알킬; -C1 - 6알킬; 또는 -C2 - 8알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되며;
여기서 상기 -O-C1-6알킬 또는 -C2-8알케닐은 C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된다;
- R5 또는 R6는 독립적으로 수소; C1-6알킬; 또는 C1-6알킬-S-C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 적어도 하나의 R5 또는 R6는 C1-6알킬; 또는 C1-6알킬-S-C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및 여기서 각각의 상기 C1-6알킬; 또는 C1-6알킬-S-C1-6알킬-;은 -C(=O)-OR21, Het1 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된다;
- R21은 C1-20알킬; 임의로 치환된 C3-10시클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-20알킬은 임의로 할로, 시아노, 히드록시, -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 C3-10시클로알킬, 또는
Figure 112012079634691-pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 특히 R21은 C1-20알킬; 임의로 치환된 C3-10시클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, 시아노, 히드록시, -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 C3-10시클로알킬, 또는
Figure 112012079634691-pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 특히 더 R21은 C1-20알킬; C3-10시클로알킬; 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, -O-C(=O)-C1-6알킬, 또는
Figure 112012079634691-pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된다;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐 및 헥사히드로퓨로[3,2-b]퓨라닐; 특히 피페리디닐, 1,3-디옥사닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로퓨라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 아다만타닐, 비시클로(2.2.1)헵타닐 및 시클로데실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만타닐, 및 비시클로(2.2.1)헵타닐이고; 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 임의로 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 이상, 특히 1, 2 또는 3; 특히 더 1 또는 2; 특히 더욱 더 1 치환기로 치환된다;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의로 치환된 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐 및 헥사히드로퓨로[3,2-b]퓨라닐; 특히 피페리디닐, 1,3-디옥사닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로퓨라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 임의로 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라진, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로시클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭시드, -SO2Ra, 알킬티오, 카복실 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이고; 바람직하게는 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 이상; 특히 1 치환기로 치환된다;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 아릴은 페닐, 나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 임의로 할로겐, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되고; 특히 페닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이고, 여기서 상기 아릴은 임의로 할로겐, 옥소, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 또는 C1 - 4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되고; 특히 더 임의로 할로겐, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 또는 C1 - 4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환된 페닐이다;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴은 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조퓨라닐, 벤조피라닐, 1(4H)-벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 및 2,3-디히드로-1(4H)-벤조피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 옥소, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 또는 C1 - 4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되고; 특히 퓨라닐, 티오페닐, 피리디닐, 벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 및 2,3-디히드로-1(4H)-벤조피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 옥소, 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환된다;
- Y는 2-옥소-2,3-디히드로벤조퓨라닐이고 또는 Y는 페닐, 인돌릴 또는 티오페닐이고, 상기 페닐, 인돌릴 및 티오페닐은 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-C1 - 6알킬; -C1 - 6알킬; 또는 -C2 - 8알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되며; 상기 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-C1-6알킬; -C1-6알킬; 또는 -C2-8알케닐은 분자의 나머지에 Y의 결합에 관하여 Y의 메타 또는 파라 위치에 결합되어 있고; 여기서 상기 -O-C1-6알킬 또는 -C2-8알케닐은 C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된다;
- Y가 페닐, 인돌릴 또는 티오페닐일때, 상기 페닐, 인돌릴 및 티오페닐은 -C(=O)-OR21; 또는 -C(=O)-SR22로 치환되고; 여기서 상기 R21 또는 R22는 비치환된 C1 -20알킬을 나타내고; 상기 -C(=O)-OR21; 또는 -C(=O)-SR22는 하기 화학식 Ⅱa, Ⅱb, Ⅲa 및 Ⅲb에 표시된 바와 같은 분자의 나머지에 상기 페닐, 인돌릴 또는 티오페닐의 결합에 관하여 메타 또는 파라 위치에 있다는 조건을 가진다.
화합물의 관심있는 기는 화학식 Ia로 표시되는 본 발명의 화합물이다;
Figure 112012079634691-pct00020
여기서;
R1은 수소, C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ar은
Figure 112012079634691-pct00021
을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 수소 또는 할로를 포함하는 군으로부터 선택되고;
L은 직접 결합, C1-4알킬, 또는 -O-C1-4알킬이고;
T는 -O-R21 또는 -NR3R4 이고;
R3는 수소; -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6알킬-S- 및 C1-6알킬-O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환된 C1-20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 R3는 수소이고;
R4는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6알킬-S- 및 C1-6알킬-O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 더 R4는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; 또는 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6알킬은 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환되고; 특히 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; 또는 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6알킬은 Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환되고;
R7 또는 R8은 독립적으로 수소; 또는 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알케닐, -C(=O)-OR21; 및 -C(=O)-NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 R7 또는 R8은 독립적으로 수소; 또는 -C(=O)-OR21; 및 -C(=O)-NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 또는 R10은 독립적으로 수소; 또는 1, 2, 또는 3, -C(=O)-OR21 치환기로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 또는 R14는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-6알킬-; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-6알킬-; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환되고;
R21은 C1-20알킬; C1-20알케닐; C1-20알키닐; 임의로 치환된 C3-15시클로알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴; 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-20알킬은 임의로 할로, 시아노, 히드록시, 아릴-O-, 아릴-S-, 아릴-S(=O)2-, 아릴-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 C3-15시클로알킬 또는
Figure 112012079634691-pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 이상의 치환기로 치환되고; 또는
R21은 이들이 결합된 옥시카보닐 및 페닐과 함께
Figure 112012079634691-pct00023
로 이루어진 시클릭 에스터를 형성하고, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이고;
R22는 1, 2, 3 또는 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1-20알킬이고;
Het1, Het2, 또는 Het3는 독립적으로
Figure 112012079634691-pct00024
를 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가 실시예에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하고, 여기서 하나 이상의 하기 제한 사항이 적용된다;
- Ar은 임의로 할로로 치환된 피리디닐을 나타내고; 특히 Ar은 플루오로로 치환된 피리디닐을 나타내고; 더욱 구체적으로 Ar은
Figure 112012079634691-pct00025
를 나타내고, 여기서 X는 수소 또는 할로이고; 특히 X는 수소 또는 플루오로이고; 특히 더 X는 플루오로이다;
- R1은 수소, 또는 C1-4알킬; 특히 C1-4알킬; 특히 더 메틸이다;
- R3는 수소이다;
- R4는 -O-Het2 또는 -S-Het3로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-6알킬이고; 특정 실시예에서 상기 Het2 또는 Het3는
Figure 112012079634691-pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택된다;
- R4는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, 또는 Het1로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 -C1-6알킬이고; 특히 -C(=O)-OR21, 또는 Het1로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 -C1-6알킬이고; 특정 실시예에서 상기 R21은 C1-6알킬이고, 상기 Het1은
Figure 112012079634691-pct00027
이다; 또는
- R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-6알킬로 치환된 헤테로고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6알킬은 -C(=O)-OR21; 및 -C(=O)-NR9R10로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환된다;
- R21은 C1-20알킬; 임의로 치환된 C3-10시클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-20알킬은 임의로 할로, 시아노, 히드록시, -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 아릴, 헤테로시클릴 및 C3-10시클로알킬 또는
Figure 112012079634691-pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 특히 R21은 C1-20알킬; 임의로 치환된 C3-10시클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, 시아노, 히드록시, -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 아릴, 헤테로시클릴 및 C3-10시클로알킬 또는
Figure 112012079634691-pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 특히 더 R21은 C1-20알킬; 임의로 치환된 C3-10시클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, 시아노, 히드록시, -O-C(=O)-C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 아릴, 헤테로시클릴 및 C3-10시클로알킬 또는
Figure 112012079634691-pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 특히 더욱 더 R21은 C1-20알킬; C3-10시클로알킬; 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, -O-C(=O)-C1-6알킬, 또는
Figure 112012079634691-pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된다;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐 및 헥사히드로퓨로[3,2-b]퓨라닐; 특히 피페리디닐, 1,3-디옥사닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로퓨라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의로 치환된 C3-10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 아다만타닐, 비시클로(2.2.1)헵타닐 및 시클로데실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만타닐, 및 비시클로(2.2.1)헵타닐이고; 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 임의로 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 이상, 특히 1, 2 또는 3; 특히 더 1 또는 2; 특히 더욱 더 1 치환기로 치환된다;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의로 치환된 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐 및 헥사히드로퓨로[3,2-b]퓨라닐; 특히 피페리디닐, 1,3-디옥사닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로퓨라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 임의로 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라진, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로시클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭시드, -SO2Ra, 알킬티오, 카복실 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이고; 바람직하게는 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 이상; 특히 1 치환기로 치환된다;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 아릴은 페닐, 나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 임의로 할로겐, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 또는 C1 - 4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되고; 특히 페닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이고, 여기서 상기 아릴은 임의로 할로겐, 옥소, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 또는 C1 - 4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되고; 특히 더 임의로 할로겐, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 또는 C1 - 4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환된 페닐이다;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴은 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조퓨라닐, 벤조피라닐, 1(4H)-벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 및 2,3-디히드로-1(4H)-벤조피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 옥소, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 또는 C1-4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되고; 특히 퓨라닐, 티오페닐, 피리디닐, 벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 및 2,3-디히드로-1(4H)-벤조피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 옥소, 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환된다;
- L은 화학식 Ⅱa 및 Ⅱb에 나타낸 -COOR21 기와 유사하게 분자의 나머지에 상기 페닐 고리의 결합에 관하여 페닐 고리의 메타 또는 파라 위치에 있다.
- L이 직접 결합이고 T가 -O-R21이고, 여기서 R21이 비치환된 C1-20알킬일때, 상기 L-C(=O)-T는 화학식 Ⅱa 및 Ⅱb에 나타낸 -COOR21 기와 유사하게 분자의 나머지에 상기 페닐 고리의 결합에 관하여 페닐 고리의 메타 또는 파라 위치에 결합된다는 조건이다.
화합물의 관심있는 기는, 화학식 Ib로 표시되는 본 발명의 화합물의 기이다;
Figure 112012079634691-pct00032
여기서;
R1은 수소, C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ar은
Figure 112012079634691-pct00033
을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 수소 또는 할로를 포함하는 군으로부터 선택되고;
Z는 -O-; -O-NR5-; 및 -NR5-C(=O)- 로 이루어진 군으로부터 선택된 이가 라디칼이고;
W는 -O-Het2; -S-Het3; 또는 C(=O)-NR3R4 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
여기서 R3, R4, R5, Het2 및 Het3는 상기 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 상기한 실시예 중 어느 하나로서 정의된다.
본 발명의 하나의 실시예에서, 화학식 Ib의 화합물은,
R3는 수소; -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6알킬-S- 및 C1-6알킬-O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환된 C1-20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 R3는 수소이고;
R4는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6알킬-S- 및 C1-6알킬-O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 더 R4는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-20알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; 또는 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6알킬은 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환되고; 특히 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; 또는 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6알킬은 Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환되고;
R5는 수소이고;
R7 또는 R8은 독립적으로 수소; 또는 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알케닐, -C(=O)-OR21; 및 -C(=O)-NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 R7 또는 R8은 독립적으로 수소; 또는 -C(=O)-OR21; 및 -C(=O)-NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 또는 R10은 독립적으로 수소; 또는 1, 2, 또는 3, -C(=O)-OR21 치환기로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 또는 R14는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-6알킬-; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6알킬; C1-6알킬-O-C1-6알킬-; C1-6알킬-S-C1-6알킬-; 또는 C1-6알킬-C(=O)-는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환되고;
R21은 C1-20알킬; C1-20알케닐; C1-20알키닐; 임의로 치환된 C3-15시클로알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴; 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-20알킬은 임의로 할로, 시아노, 히드록시, 아릴-O-, 아릴-S-, 아릴-S(=O)2-, 아릴-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 C3-15시클로알킬 또는
Figure 112012079634691-pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 이상의 치환기로 치환되고; 또는
R21은 이들이 결합된 옥시카보닐 및 페닐과 함께
Figure 112012079634691-pct00035
로 이루어진 시클릭 에스터를 형성하고, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이고;
R22는 1, 2, 3 또는 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1-20알킬이고;
Het1, Het2, 또는 Het3는 독립적으로
Figure 112012079634691-pct00036
를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 더 특징으로 한다.
추가 실시예에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물을 제공하고, 여기서 하나 이상의 하기 제한 사항이 적용된다;
- R3는 수소이다;
- R4는 -O-Het2, 또는 -S-Het3로부터 선택된 치환기로 치환된 C1 - 6알킬이고; 특정 실시예에서 상기 Het2 또는 Het3는
Figure 112012079634691-pct00037
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식 IIa, IIIa, IVa, Va, VIa, VIIa, VIIIa, IXa, Xa, IIb, IIIb, IVb, Vb, VIb, VIIb, VIIIb, IXb, Xb, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIIIa, XIXa, XXa, XXIa, XXIb, XXIIa, XXIIIa 또는 XXIVa의 화합물을 제공한다.
Figure 112012079634691-pct00038
Figure 112012079634691-pct00039
Figure 112012079634691-pct00040
Figure 112012079634691-pct00041
여기서,
q는 2 내지 6의 정수이고;
R11은 치환된 C1-6알킬, 또는 치환된 -C2-8알케닐이고; 상기 -C1-6알킬 및 -C2-8알케닐은 각각 독립적으로 C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
R12는 치환된 C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬-S-C1 - 6알킬- 또는 치환된 -C2 - 8알케닐이고; 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-S-C1 - 6알킬- 및 -C2 - 8알케닐은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C3 - 6시클로알케닐, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환되고;
여기서 Ar, R1, R21, R22, R3, R4, R5, R6, Het1, Het2 및 Het3은 앞에 본 명세서에 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 화합물은 이후 실시예에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있으나, 기술분야에서 숙련된 자는 이것이 단지 발명을 위한 예시적인 것이고 발명의 화합물은 유기화학 분야에서 숙련된 자에 의해 통상적으로 사용되는 여러 가지 표준 합성 과정 중 어느 것에 의해 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물은 키나제 저해제, 특히 더 ROCK Ⅰ 및 ROCK Ⅱ로부터 선택된 적어도 하나의 ROCK 키나제의 저해를 위한 키나제 저해제, 특히 연성 ROCK 저해제로 유용하다.
또한, 본 발명은 인간 또는 수 의약품으로서, 특히 평활근 세포 기능, 염증, 섬유증, 과량의 세포 증식, 과량의 혈관신생, 과민성(hyperreactivity), 장벽기능저하(barrier dysfunction), 신경퇴화(neurodegeneration) 및 리모델링에 결합된 질환과 같은 ROCK가 관련된 적어도 하나의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 실시예에서, 본 발명은 안과 질환; 기도 질환; 목구멍, 코 및 귀 질환; 장관 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 혈액 질환; 골 질환; 당뇨병; 양성 전립선 비대증, 이식 거부, 간 질환, 전신 홍반성 루푸스, 경련, 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환, 조산, 감염, 알레르기, 비만, 췌장 질환 및 AIDS를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 망막병증(retinopathy), 시신경병증(optic neuropathy), 녹내장 및 황반변성(macular degeneration), 망막세포변성(retinitis pigmentosa) 및 염증성 안과 질환과 같은 퇴행성 망막 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 안과 질환의 예방 및/또는 치료에서, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
특히, 화학식 I의 화합물 및 화학식 Ia의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물은 망막병증, 시신경병증, 녹내장 및 황반변성, 망막세포변성 및 염증성 안과 질환과 같은 퇴행성 망막 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 안과 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해 특히 유용하다:
* 화학식 I의 화합물; 여기서 Y는 -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -O-C1-6알킬; 또는 -C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 상기 -O-C1 - 6알킬 또는 -C1 - 6알킬은 각각 독립적으로 -C(=O)-OR21, 및 Het1로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; R4는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, 또는 Het1로부터 선택된 치환기로 치환된 -C1 - 6알킬이고; 및
* 화학식 Ia 의 화합물; 여기서 Ar은
Figure 112012079634691-pct00042
를 나타내고, 여기서 X는 수소 또는 할로이고;
- L은 직접 결합, C1 - 4알킬, 또는 -O-C1 - 4알킬이고;
- T는 -O-R21 또는 -NR3R4 이고;
- R1은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
- R3는 수소이고;
- R4는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, 또는 Het1로부터 선택된 치환기로 치환된 C1 - 6알킬; 특히 -C(=O)-OR21, 또는 Het1로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-6알킬이고; 특정 실시예에서 상기 R21은 -C1 - 6알킬이고; 또는
- R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1 - 6알킬로 치환된 헤테로고리를 형성하고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 -C(=O)-OR21; 및 -C(=O)-NR9R10로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환되고;
- R9 또는 R10은 독립적으로 수소; 또는 1, 2, 또는 3, -C(=O)-OR21 치환기로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- R21은 C1 - 20알킬; 임의로 치환된 C3 - 10시클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 - 20알킬은 임의로 할로, 시아노, 히드록시, -O-C(=O)-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-, C1 - 6알킬-S-, 아릴, 헤테로시클릴, 및 C3 - 10시클로알킬, 또는
Figure 112012079634691-pct00043
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐 및 헥사히드로퓨로[3,2-b]퓨라닐; 특히 피페리디닐, 1,3-디옥사닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로퓨라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의로 치환된 C3 - 10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 아다만타닐, 비시클로(2.2.1)헵타닐 및 시클로데실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만타닐, 및 비시클로(2.2.1)헵타닐이고; 여기서 상기 C3 - 10시클로알킬은 임의로 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 시아노, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C1 - 4알콕시, 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 이상, 특히 1, 2 또는 3; 특히 더 1 또는 2; 특히 더욱 더 1 치환기로 치환되고;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의로 치환된 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐 및 헥사히드로퓨로[3,2-b]퓨라닐; 특히 피페리디닐, 1,3-디옥사닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로퓨라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 임의로 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라진, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로시클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭시드, -SO2Ra, 알킬티오, 카복실 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이고; 바람직하게는 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 시아노, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C1 - 4알콕시, 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 이상; 특히 1 치환기로 치환되고;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 아릴은 페닐, 나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 임의로 할로겐, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 또는 C1 - 4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되고; 특히 페닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이고, 여기서 상기 아릴은 임의로 할로겐, 옥소, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 또는 C1 - 4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되고; 특히 더 임의로 할로겐, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 또는 C1 - 4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환된 페닐이고;
- 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴은 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조퓨라닐, 벤조피라닐, 1(4H)-벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 및 2,3-디히드로-1(4H)-벤조피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 옥소, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 또는 C1 - 4알킬티오로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되고; 특히 퓨라닐, 티오페닐, 피리디닐, 벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 및 2,3-디히드로-1(4H)-벤조피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 옥소, 또는 C1 - 4알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환된다;
따라서, 본 발명의 목적은 망막병증, 시신경병증, 녹내장 및 황반변성, 망막세포변성 및 염증성 안과 질환과 같은 퇴행성 망막 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 안과 질환의 치료에 사용하기 위해, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해, 특히 더 녹내장의 치료에 사용하기 위해 상기 화합물을 제공하는 것이다. 대안적으로, 망막병증, 시신경병증, 녹내장, 염증성 안과 질환 및 황반변성 및 망막세포변성과 같은 퇴행성 망막 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 안과 질환, 바람직하게는 녹내장의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 화학식 I에 따른 화합물; 특히 상기 정의된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 폐섬유증, 폐기종(emphysema), 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증(cytsic fibrosis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 기관지염 및 비염 및 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome)을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
특히, 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물은 폐섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 기관지염 및 비염 및 호흡곤란증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해 특히 유용하다:
* 화학식 I의 화합물; 여기서 Y는 -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-C1-6알킬; 또는 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 상기 -O-C1-6알킬 또는 -C1-6알킬은 각각 독립적으로 -C(=O)-NR3R4, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고; 특히 실시예에서 상기 Het2 및 Het3는 독립적으로
Figure 112012079634691-pct00044
를 포함하는 군으로부터 선택되고; 및
* 화학식 Ia의 화합물; 여기서 Ar은
Figure 112012079634691-pct00045
를 나타내고, 여기서 X는 수소 또는 할로이고;
- L은 직접 결합, C1-4알킬, 또는 -O-C1-4알킬이고;
- T는 -O-R21 또는 -NR3R4 이고;
- R1은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
- R3는 수소이고;
- R4는 -O-Het2 및 -S-Het3로부터 선택된 치환기로 치환된 C1 - 6알킬이고; 특정 실시예에서 상기 Het2 또는 Het3은
Figure 112012079634691-pct00046
Figure 112012079634691-pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- Het2 또는 Het3은 독립적으로
Figure 112012079634691-pct00048
를 포함하는 군으로부터 선택되고; 및
* 화학식 Ib의 화합물;
따라서, 본 발명의 목적은 폐섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 기관지염 및 비염 및 호흡곤란증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도 질환의 치료에 사용하기 위한, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 화합물을 제공하는 것이다. 대안적으로, 폐섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 기관지염 및 비염 및 호흡곤란증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 화학식 I에 따른 화합물; 특히 상기 정의된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 실시예에서, 본 발명은 뇌혈관 수축(cerebrovascular contraction), 재관류(referfusion), 저산소증 말초순환장애(hypoxia peripheral circulation disorder), 심근 비대 급성 뇌졸중(myocardial hypertrophyacute stroke), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 심혈관 허혈(cardiovascular ischemia), 심장 질환(heart disease), 심장 리모델링(cardiac remodeling), 협심증(angina), 관상동맥 혈관 경련(coronary vasospasm), 뇌혈관 경련(cerebral vasospasm), 재발협착증(restenosis), 고혈압, 폐고혈압(pulmonary hypertension), 폐혈관수축 (pulmonary vasoconstriction), 동맥경화증(arteriosclerosis), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 동맥류(aneurism), 출혈(hemorrhage), 레이노병(Raynaud's disorder), 혈전증(thrombosis) (심부 혈전증(deep thrombosis) 포함) 및 혈소판 관련 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 심장혈관 및 혈관 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 실시예에서, 본 발명은 부비동 문제(sinus problems), 청력 장애, 치통, 편도선염, 궤양 및 비염을 포함하나 이에 한정되지 않는 목구멍, 코 및 귀 질환의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 실시예에서, 본 발명은 과다각화증(hyperkeratosis), 이상각화증 (parakeratosis), 과과립증(hypergranulosis), 가시세포증(acanthosis), 이상각화증(dyskeratosis), 해면화(spongiosis) 및 궤양을 포함하나 이에 한정되지 않는 피부 질환의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 실시예에서, 본 발명은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD), 대장염(colitis), 위장관염(gastroenteritis), 장폐색증(ileus), 회장염 (ileitis), 충수돌기염(appendicitis) 및 크론씨병을 포함하나 이에 한정되지 않는 장관 질환(intestinal diseases)의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 염증성 장질환, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 뇌졸중, 뇌막염(meningitis), 경련 (convulsions), 뇌 또는 척수 손상(brain or spinal cord injury), 및 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 신경병성 통증(neuropathic pain)과 같은 염증성 및 탈수초성 질환(inflammatory and demyelinating diseases)을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경성 및 중추신경계(CNS) 장애의 예방, 치료 및/또는 관리에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 따라서, 본 화합물은 다양한 신경성 장애에서 신경퇴화의 예방 및 신경생성의 자극, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화에 적합하다.
다른 실시예에서, 본 발명은 뇌암(신경아교종(gliomas)), 유방암, 결장암, 장암, 피부암, 두경부암, 신경암, 자궁암, 신장암, 폐암, 간암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 또는 갑상선암; 캐슬만씨 병(Castleman disease); 백혈병; 육종 (sarcoma); 림프종; 악성종(malignoma); 및 흑색종(melanoma)을 포함하나 이에 한정되지 않는 증식성 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 신장 섬유증 또는 신기능장애(renal dysfunction)를 포함하나 이에 한정되지 않는 신장 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 생식샘저하증(hypogonadism), 방광 질환, 고혈압, 당뇨병, 또는 골반경 수술(pelvic surgery)을 포함하나 이에 한정되지 않는 성기능 장애의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 고혈압, 우울증 또는 불안(anxiety)을 치료하기 위해 사용된 약물과 같은 특정 약물을 사용하는 치료와 관련된 성기능 장애를 치료하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 패혈증(sepsis), 호산구 증가증(eosinophilia), 내독소혈증(endotoxemia)을 포함하나 이에 한정되지 않는 혈액 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 골다공증 및 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는 골 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 고혈당증(hyperglycemia) 및 제 1형 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않는 당뇨병의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 이식 거부, 간 질환, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythmatosis), 경련(spasm), 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환(chronic obstructive bladder disease), 조산, 감염, 알레르기, 비만, 췌장 질환 및 AIDS와 같은 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에서, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 녹내장, 천식, 성기능 장애 또는 COPD의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 안과 질환; 기도 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 혈액 질환; 골 질환; 당뇨병; 양성 전립선 비대증, 이식 거부, 간 질환, 전신 홍반성 루푸스, 경련, 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환, 조산, 감염, 알레르기, 비만, 췌장 질환 및 AIDS를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 망막병증, 시신경병증, 녹내장 및 황반변성, 망막세포변성 및 염증성 안과 질환과 같은 퇴행성 망막 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 안과 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 폐섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지염 및 비염 및 호흡곤란증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가 실시예에서, 본 발명은 뇌혈관 수축, 재관류, 저산소증 말초순환장애, 심근 비대 급성 뇌졸중, 울혈성 심부전, 심혈관 허혈, 심장 질환, 심장 리모델링, 협심증, 관상동맥 혈관 경련, 뇌혈관 경련, 재발협착증, 고혈압, 폐고혈압, 폐혈관수축, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 동맥류, 출혈, 레이노병, 혈전증 (심부 혈전증 포함) 및 혈소판 관련 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 심장혈관 및 혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 뇌졸중, 뇌막염, 경련, 뇌 또는 척수 손상, 및 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 신경병성 통증과 같은 염증성 및 탈수초성 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경성 및 CNS 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 따라서, 본 화합물은 다양한 신경성 장애에서 신경퇴화의 예방 및 신경생성의 자극, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화에 적합하다.
다른 실시예에서, 본 발명은 뇌암(신경아교종), 유방암, 결장암, 장암, 피부암, 두경부암, 신경암, 자궁암, 신장암, 폐암, 간암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 또는 갑상선암; 캐슬만씨 병; 백혈병; 육종; 림프종; 악성종(malignoma); 및 흑색종을 포함하나 이에 한정되지 않는 증식성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 신장 섬유증 또는 신기능장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 신장 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 생식샘저하증, 방광 질환, 고혈압, 당뇨병, 또는 골반경 수술을 포함하나 이에 한정되지 않는 성기능 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제제에서; 및/또는 고혈압, 우울증 또는 불안을 치료하기 위해 사용된 약물과 같은 특정 약물을 사용하는 치료와 관련된 성기능 장애를 치료하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 패혈증, 호산구 증가증, 내독소혈증을 포함하나 이에 한정되지 않는 혈액 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 골다공증 및 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는 골 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 고혈당증 및 제 1형 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않는 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증, 이식 거부, 간 질환, 전신 홍반성 루푸스, 경련, 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환, 조산, 감염, 알레르기, 비만, 췌장 질환 및 AIDS와 같은 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 녹내장, 천식, 성기능 장애 또는 COPD의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
치료 방법
또한, 본 발명은 안과 질환; 기도 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 혈액 질환; 골 질환; 당뇨병; 양성 전립선 비대증; 이식 거부; 간 질환; 전신 홍반성 루푸스; 경련; 고혈압; 만성 폐쇄성 방광 질환; 조산; 감염; 알레르기; 비만; 췌장 질환; 및 AIDS를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 망막병증, 시신경병증, 녹내장 및 황반변성, 망막세포변성 및 염증성 안과 질환과 같은 퇴행성 망막 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 안과 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 폐섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지염, 비염 및 호흡곤란증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 뇌혈관 수축, 재관류, 저산소증 말초순환장애, 심근 비대 급성 뇌졸중, 울혈성 심부전, 심혈관 허혈, 심장 질환, 심장 리모델링, 협심증, 관상동맥 혈관 경련, 뇌혈관 경련, 재발협착증, 고혈압, 폐고혈압, 폐혈관수축, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 동맥류, 출혈, 레이노병, 혈전증 (심부 혈전증 포함) 및 혈소판 관련 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 심장혈관 및 혈관 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 뇌졸중, 뇌막염, 경련, 뇌 또는 척수 손상, 및 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 신경병성 통증과 같은 염증성 및 탈수초성 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경성 및 CNS 장애의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 따라서, 본 화합물은 다양한 신경성 장애에서 신경퇴화의 예방 및 신경생성의 자극에 적합하며; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 뇌암(신경아교종), 유방암, 결장암, 장암, 피부암, 두경부암, 신경암, 자궁암, 신장암, 폐암, 간암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 또는 갑상선암; 캐슬만씨 병; 백혈병; 육종; 림프종; 악성종(malignoma); 및 흑색종을 포함하나 이에 한정되지 않는 증식성 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 신장 섬유증 또는 신기능장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 신장 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 생식샘저하증, 방광 질환, 고혈압, 당뇨병, 또는 골반경 수술을 포함하나 이에 한정되지 않는 성기능 장애의 예방 및/또는 치료 방법; 및/또는 고혈압, 우울증 또는 불안을 치료하기 위해 사용된 약물과 같은 특정 약물을 사용하는 치료와 관련된 성기능 장애의 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 패혈증, 호산구 증가증, 내독소혈증을 포함하나 이에 한정되지 않는 혈액 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 골다공증 및 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는 골 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 고혈당증 및 제 1형 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않는 당뇨병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증, 이식 거부, 간 질환, 전신 홍반성 루푸스, 경련, 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환, 조산, 감염, 알레르기, 비만, 췌장 질환 및 AIDS와 같은 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 녹내장, 천식, 성기능 장애 또는 COPD의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에서, 하기 기재된 ROCK의 저해 어세이에서 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만의 IC50 값을 갖는 ROCK를 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 어느 하위집단(subgroup)에 주어진 것이 특히 선호된다.
상기 저해는 in vitro 및/또는 in vivo에서 영향을 받을 수 있으며, in vivo에서 영향을 받는 경우, 상기 정의된 바와 같이 선택적인 방법에서 영향을 받는 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "ROCK-매개 병(condition)" 또는 "질환 (disease)"은 역할이 알려져 있는 어느 질환 또는 기타 해로운 병을 의미한다. 또한, 용어 "ROCK-매개 병(condition)" 또는 "질환(disease)"은 ROCK 저해제와 함께 치료에 의해 완화되는 질환들 또는 병들을 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 실시예는 ROCK의 역할이 알려진 하나 이상의 질환의 중증도의 치료 또는 경감에 관한 것이다.
약학적 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기로서, 및/또는 약학적으로 허용가능한 산-부가 및/또는 염기-부가 염의 형태(예를 들어, 비-독성 유기 또는 무기 산 또는 염기와 함께 얻어진), 수화물, 용매화물 및/또는 복합체의 형태, 및/또는 에스터와 같은 전구약물 또는 전구체의 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 별도의 언급이 없으면, 용어 "용매화물(solvate)"은 이 발명의 화합물이 적당한 무기 용매(예를 들어, 수화물) 또는 알콜, 케톤, 에스터 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 유기 용매와 함께 형성될 수 있는 어느 조합을 포함한다. 이러한 염, 수화물, 용매화물 등 및 이의 제제는 숙련된 자에게 명백할 것이다; 참고문헌은 예를 들어 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733에 기재된 염, 수화물, 용매화물 등으로 구성된다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 즉, 수용성, 지용성, 또는 분산제의 형태는 종래의 비-독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 4차 암모늄 염을 포함한다. 이러한 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌-설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리토금속 염, 디시클로헥실아민 염과 같은 유기 염기 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 긴 사슬 할라이드; 벤질 및 펜에틸-브로마이드 등과 같은 아르알킬 할라이드와 같은 물질과 함께 4차화(quaternized) 될 수 있다. 기타 약학적으로 허용가능한 염은 설페이트 염 에탄올레이트 및 설페이트 염을 포함한다.
일반적으로, 약학적 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 보조제, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 활성 화합물을 더 포함하는 약학적 제제 또는 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
이러한 제형의 비-제한적인 예로, 경구 투여, 비경구 투여(정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 정맥 주사에 의한 것과 같은), 국소 투여(눈 포함), 흡입, 피부 패치, 이식, 좌약 등에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 투여 방법에 따라 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있는 이러한 적당한 투여 형태와 방법 및 이의 제제에 사용을 위한 담체, 희석제 및 부형제는 숙련된 자에게 명백할 것이다; 참고문헌은 예를 들어 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733, 및 Remington's Pharmaceutical Sciences 최신판과 같은 표준 핸드북으로 다시 구성된다.
이러한 제제의 다소 바람직하나 비-제한적인 예는 정제, 환약, 분말, 로렌지, 작은 봉지(sachets), 카시에(cachets), 엘릭시르제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 안약, 멸균 주사액 및 멸균 포장 분말 (일반적으로 사용 전에 재구성된)을 포함하고, 약의 1회분 투여 및/또는 지속적인 투여를 위해 이러한 제형 자체에 적합한, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스, (멸균) 물, 메틸셀룰로오스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 식용유, 식물성유 및 광유(mineral oil) 또는 이의 적당한 혼합물과 같은 적당한 담체, 부형제, 및 희석제와 함께 제형화될 수 있다. 제형은 임의로 기타 약학적으로 활성 물질(본 발명의 화합물과 함께 상승 효과를 야기하거나 또는 야기하지 않을 수 있는) 및 윤활제, 습윤제, 에멀젼화제, 현탁제, 분산제, 붕해제, 증량제, 충전제, 보존제, 감미제, 풍미제, 흐름 조절제(flow regulators), 방출제 등과 같은 약학적 제형에 통상적으로 사용되는 기타 물질을 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 예를 들어 천연 겔 또는 합성 고분자를 기준으로 리포좀 또는 친수성 고분자 마트릭스를 이용하여 그 안에 함유된 활성 화합물의 빠른, 지속적인 또는 지연 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 화합물을 시클로덱스트린 또는 이의 유도체와 조합하여 제형화하는 관심있는 방법은 EP-A-721,331에 기재되어 있다. 특히, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 시클로덱스트린과 함께 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또한, 알콜과 같은 공-용매는 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다. 수용성 조성물의 제제에서, 본 발명의 화합물의 염의 첨가는 이의 증가된 수 용해도로 인해 더 적당할 수 있다.
특정 참고문헌은 조성물, 제형 (및 그 안에 사용을 위해 담체, 부형제, 희석제 등), 투여 경로 등으로 구성되고, US-A-4,997,834 및 EP-A-0 370 498에 기재된 것과 같은 유사한 피리디노카복스아미드의 자체가 알려져 있다.
통증 치료의 경우, 본 발명의 화합물은 국소적으로 사용될 수 있다. 국소 투여의 경우, 화합물은 스프레이, 연고 또는 경피 패치의 형태 또는 국소, 경피 및/또는 피내(intrasdermal) 투여에 다른 적당한 형태로 유리하게 사용될 수 있다.
눈의(ophthalmic) 적용의 경우, 용액, 젤, 정제 등은 주요 비히클로서 생리식염수, 젤 또는 부형제를 사용하여 종종 제조된다. 눈의 제형은 바람직하게는 적당한 완충계과 함께 안정된 pH에서 제조되어야 한다.
특히 더, 조성물은 본 발명의 화합물의 고체 분산체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 수용성 고분자로 이루어진 입자의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 제형으로 제형화될 수 있다.
용어 "고체 분산체(a solid despersion)"는 적어도 2개의 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 기체 상태의 반대로서)의 시스템을 정의하고, 여기서 하나의 성분은 다른 성분 또는 성분들을 전부 어느 정도 고르게 분산시킨다. 상기 성분의 분산체는 열역학에서 정의된 바와 같이 시스템이 전부 화학적 및 물리적으로 균일하거나 또는 균질하고 또는 하나의 상으로 이루어진 경우, 이러한 고체 분산체는 "고체 용액(a solid solution)"으로 나타낸다. 고체 용액은 그 안에 있는 성분이 이들이 투여되는 유기체에 대개 즉시 생체이용가능하기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다.
또한, 1000 ㎚ 미만의 효과적인 평균 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 이의 표면 위에 흡착된 표면 조정제(surface modifier)를 가지는 나노입자 형태의 화합물을 제형화하는 것이 편리할 수 있다. 적당한 표면 조정제는 바람직하게는 알려진 유기 및 무기 약학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 다양한 고분자, 저분자량 올리고머, 천연 제품 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 조정제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 제형화하는 또 다른 관심있는 방법은, 화합물을 친수성 고분자에 혼합하고 이 혼합물을 많은 작은 비드 전체에 코팅 필름으로 적용함으로써 경구 투여를 위한 약학적 제형의 제조에 적당하고 편리하게 제조될 수 있는 우수한 생체이용률을 가진 조성물을 생성하는 약학적 조성물을 포함한다. 비드에서 코어로 사용하기에 적당한 물질은 많으며, 상기 물질은 약학적으로 허용가능하고 적당한 치수 및 단단함(firmness)을 갖는 것을 제공한다. 이러한 물질의 예는 고분자, 무기 물질, 유기 물질, 및 당류 및 이의 유도체이다.
제제는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하고, 및 원하는 경우, 필요한 경우 무균 조건 하에 다른 약학적 활성 화합물과 조합하여 알려진 방법 자체로 제조될 수 있다. 참고문헌은 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 및 상기 언급된 추가 선행 기술과 Remington's Pharmaceutical Sciences 최신판과 같은 표준 핸드북으로 다시 구성된다.
본 발명의 약학적 제제는 바람직하게는 단위 제형이고, 적당하게 포장, 예를 들어 박스, 블리스터, 바이알, 병, 작은 봉지, 앰풀 또는 어느 다른 적당한 단회-용량 또는 다회-용량 그룻(holder) 또는 용기(container) (적당히 라벨을 붙일 수 있는)일 수 있고; 임의로 하나 이상의 전단(leaflets)을 함유하는 제품 정보 및/또는 사용 설명서와 함께일 수 있다. 일반적으로, 이러한 단위 용량은 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 1 내지 1000㎎, 보통 5 내지 500㎎, 예를 들어 단위 용량 당 약 10, 25, 50, 100, 200, 300 또는 400㎎을 함유할 것이다.
화합물은 주로 사용된 특정 제제 및 치료 또는 예방되어야 할 병에 따라 경구, 직장, 눈, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 비강내 경로를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 통상 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다. 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 일반적으로, 적당한 투여시 투여되는 개개인의 바람직한 치료 또는 예방 효과를 이루기에 충분한 화학식 Ⅰ - ⅩⅩⅣ의 화합물 또는 이의 어느 하위집단의 양을 의미하는 "유효량"으로 투여될 것이다. 통상적으로, 예방 또는 치료되어야 할 병 및 투여 경로에 따라, 이러한 유효량은 0.01 내지 1000㎎/㎏ 환자의 몸무게/day, 더 자주 0.1 내지 500㎎, 예를 들어 1 내지 250㎎, 예를 들어 약 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 또는 250㎎/㎏ 환자의 몸무게/day 이며, 단회 일일 용량으로, 1회 이상 나누어서 일일 용량으로, 또는 본질적으로 지속적으로, 예를 들어 점적주입(drip infusion)으로 투여될 수 있다. 투여량, 투여 경로 및 추가 치료 요법은 연령, 성별, 환자의 일반 조건 및 치료되어야 할 질환/증상의 특질 및 중증도와 같은 요인에 따라 임상 의사에 의해 결정될 수 있다. 참고문헌은 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733, 및 상기 언급된 추가 선행기술과 Remington's Pharmaceutical Sciences 최신판과 같은 표준 핸드북으로 다시 구성된다.
본 발명의 방법에 따른 상기 약학적 조성물은 치료 과정 동안 다른 시기에 별도로 또는 동시에 나누어 또는 단일 조합 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 이러한 처방 계획을 포괄하는 것으로 이해될 것이고, 따라서 용어 "투여하는(administering)"은 설명될 것이다.
경구 투여 형태의 경우, 본 발명의 조성물은 부형제, 안정화제, 또는 불활성 희석제와 같은 적당한 첨가제와 혼합될 수 있고, 종래의 방법에 의하여 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 수성 알콜 또는 오일 용액과 같은 적당한 투여 형태로 가져올 수 있다. 적당한 불활성 담체의 예는 아라비아검, 마그네시아, 마그네슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 락토오스, 글루코오스, 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이 경우, 제제는 건조 및 습식 과립으로 모두 수행될 수 있다. 적당한 오일 부형제 또는 용매는 해바라기 유 또는 간유와 같은 식물성 또는 동물성 유이다. 적당한 수성 또는 알콜 용액의 용매는 물, 에탄올, 당 용액, 또는 이의 혼합물이다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜은 다른 투여 형태의 추가 보조제로서 유용하다. 즉시 방출 정제로서, 이들 조성물은 미세결정 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스 및/또는 기술분야에서 알려진 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입으로 투여되는 경우, 이들 조성물은 약학적 제형의 기술분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있으며, 기술분야에서 알려진 벤질 알콜 또는 기타 적당한 방부제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 기타 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수로 제조될 수 있다. 에어로졸 또는 스프레이 형태의 투여를 위한 적당한 약학적 제형은, 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 에탄올 또는 물 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 용매에서 이의 생리적으로 견딜 수 있는 염이다. 필요한 경우, 제형 또한 계면활성제, 에멀젼화, 안정화제 및 추진제와 같은 기타 약학적 보조제를 추가로 함유할 수 있다.
피하 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은, 원하는 경우 용해제, 에멀젼화 또는 추가 보조제와 같은 종래의 물질과 함께 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 가져온다. 또한, 본 발명의 화합물은 동결건조될 수 있고, 얻어진 동결건조물 (lyophilizates)은 주사 또는 주입 제제의 생산에 사용된다. 적당한 용매는 물, 생리식염수 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 글리세롤이고, 또한 글루코오스 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액, 또는 대안적으로 언급된 다양한 용매의 혼합물이다. 주사 용액 또는 현탁액은 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액 또는 등장성 소듐 클로라이드 용액과 같은 적당한 비-독성, 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 또는 무균성, 저자극성(bland), 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 불휘발유(fixed oil), 및 올레산을 포함하는 지방산과 같은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용한, 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다.
좌약 형태로 직장 투여되는 경우, 이들 제형은 본 발명에 따른 화합물을 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있으며, 상온에서 고체이나 약물을 방출하기 위해 직장 강(rectal cavity)에서 액화 및/또는 녹는다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 국소적으로, 예를 들어 국부적 또는 흡수 및 비-흡착 적용 모두에 사용된다.
조성물은 본 명세서에서 동물의 질환의 예방 및/또는 치료를 포함할 뿐만 아니라, - 소, 돼지, 양, 닭, 어류 등과 같은 경제적으로 중요한 동물을 위해 - 동물의 성장 및/또는 무게, 및/또는 동물로부터 얻어진 고기 또는 기타 생성물의 양 및/또는 질을 향상시키기 위해 수의학 분야에서 가치 있다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 적당한 담체(즉, 수의학적 사용에 적합한 담체)를 함유하는 수의학적 사용을 위한 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 조성물의 제제에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 지금 하기 합성 및 생물학적 실시예에 의해 예시될 것이고, 어떤 방법으로 발명의 범위에 한정되지 않는다.
실시예
A. 화합물의 물리화학적 특성
A.1. 화합물 순도
별도의 표시가 없으면, 화합물의 순도는 하기와 같이 액체 크로마토그래피/질량 분석기 (LC/MS)로 확인되었다:
* HPLC 시스템: 광다이오드 어레이 검출기 Waters 996를 갖는 Waters 2690; 컬럼: C18; 구배(Gradient): 3분 안에 용매 A (H2O/포름산 26.5 nM) 0%에서 용매 B (CH3CN/포름산 17 nM) 80%. 흐름: 2.75 ml/min.
* 질량 분석기: Micromass Platform LC. 이온화(Ionization): 전기분무 (electrospray) (극성: 음성 및 양성).
A.2. 배열의 속성( Attribution of the configuration ):
키랄 중심의 절대 배열을 귀속시키기 위해 Cahn-Ingold-Prelog 시스템을 사용하였고, 비대칭 탄소 위에 있는 4개의 기는 순서 규칙의 세트로 위치를 정하였다. 참고문헌은 Cahn; Ingold; Prelog Angew . Chem . Int . Ed . Engl. 1966, 5, 385-415로 구성된다.
A.3. 입체화학( Stereochemistry ):
특정 거울상이성질체(enantiomers) (또는 부분입체이성질체 (diastereoisomers))는 키랄 분해능(chiral resolution) (예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기로 형성된 염을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 하위집단의 광학 활성 이성질체의 분리를 용이하게 할 수 있는 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다.), 비대칭 합성 또는 분취용 키랄 크로마토그래피 (Chiral Technologies Europe (Illkirch, France)으로부터 Chiralcel OD-H (트리스-3,5-디메틸페닐카바메이트, 46×250 또는 100×250 mm, 5 ㎛), Chiralcel OJ (트리스-메틸벤조에이트, 46×250 또는 100×250 mm, 5 ㎛), Chiralpak AD (트리스-3,5-디메틸페닐카바메이트, 46×250 mm, 10 ㎛) 및 Chiralpak AS (트리스-(S)-1-페닐에틸카바메이트, 46×250 mm, 10 ㎛)와 같은 다른 컬럼 이용)와 같으나 이에 한정되지 않는 다른 방법으로 얻어질 수 있다는 것은 기술분야에서 숙련된 자에게 알려져 있다. 편리할 때마다, 입체이성질체는 알려진 배열과 함께 시판 출발물질로부터 얻어질 수 있다(이러한 화합물은 예를 들어 아미노산을 포함한다).
A.4. 분자의 이름
소프트웨어 MDL ISISTM / Draw 2.3을 사용하여 분자의 이름을 부여하였다.
B. 화합물 합성
B.1. 중간체
본 발명의 화합물은 하기 나타낸 합성 및 실험 과정에 기재된 바와 같이, 기술분야에서 숙련된 자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 중간체 C는 하기 일반적인 순서 (스즈키 커플링에 의해 아미드 형성)에 따라 얻어질 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
PG는 "Greene's Protective Group in Organic Chemistry"(4th edition, John Wiley & Sons Inc)에서 T. Greene 및 P. Wuts에 의해 기재된 기와 같은 적당한 보호기를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00049
(a) ArNH2, TBTU, HOBt, DIEA, DMF, rt 또는 ArNH2, DCC, HOBt, DIEA, DMF/DCM, rt;
(b) Ghosez's 시약 [Me2C=C(Cl)NMe2], THF, rt, 이어서 ArNH2, Py
(c) ArNH2, CuI, Cs2CO3,DMEDA, 디옥산, 130℃, 16h;
(d) 2M Na2CO3 (aq), Pd(PPh3)4, 톨루엔 또는 DME, 에탄올, N2, MW, 130℃.
아미드 제조의 일반적인 과정
프로토콜 A.
DMF (10 ml) 내 상응하는 카복실산 (1 mmol)의 용액에 DIEA (3 mmol, 3 eq.), TBTU (1.3 mmol, 1.3 eq.) 및 HOBt (0.3 mmol, 0.3 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 5-10분 동안 rt에서 교반한 후 상응하는 아민 (1.1 eq.)을 가하였다. 반응 혼합물을 16 내지 24시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 0.1 M HCl (50 mL) 및 포화 소듐 카보네이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다.
대안 프로토콜: DMF/DCM의 혼합물 (0.25 M) 내 상응하는 카복실산 (1 eq)의 용액에 DCC (1 eq), HOBt (1 eq) 및 DIEA (3 eq)를 연속적으로 가하였다. 용액을 30분 동안 RT에서 교반한 후 상응하는 아민 (1 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 내지 3일 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 및 물로 분배하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 2M 소듐 카보네이트(또는 1N NaOH), 1N HCl, 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발하였다.
대안 프로토콜: CH3CN (4 ml) 내 상응하는 카복실산 (200 mg, 1.0 eq) 및 아민 (2.0 eq)의 혼합물에 HOBt (0.4 eq) 및 EDCI (약 120 mg, 1.5 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료됨을 보여주었다. 그 다음, 용매를 건조시켜 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
조 생성물을 DCM / TFA = 7:1 (4 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료됨을 보여주었다. 그 다음, 용매를 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 최종 생성물을 얻었다.
프로토콜 B.
건조 THF (10 ml) 내 상응하는 카복실산 (5 mmol)의 용액에 Ghosez's 시약 (10 mmol, 2 eq.)을 가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 rt에서 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 건조 피리딘에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 상응하는 아민 (5.5 mmol, 1.1 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 피리딘을 톨루엔과 함께 공-증발시켜 제거하였고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 1 M NaOH (50 mL), 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다.
프로토콜 C.
디옥산 (2 ml) 내 상응하는 카복실산 (1 mmol)의 용액은 용액을 통해 질소를 버블링시켜 탈기화시켰다. 구리(I)-아이오다이드 (0.25 mmol, 0.25 eq), Cs2CO3 (2.5 mmol, 2.5 eq.), 상응하는 아민 (1.2 mmol, 1.2 eq.) 및 N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (0.5 mmol, 0.5 eq.)을 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 130℃에서 폐쇄된 바이알에서 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트는 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 1M 소듐 바이카보네이트 (100 mL), 0.1M HCl (100 mL), 물 (100 mL) 및 소금물 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다.
프로토콜 D. 스즈키 반응의 일반적인 과정
MW 용기 (Biotage, 20 mL)를 적당한 보론산 (3 mmol, 2 eq), 상응하는 페닐 브로마이드 (1.5 mmol, 1 eq), 톨루엔 또는 DME (3 mL), 에탄올 (3 mL) 및 2M 소듐 카보네이트 용액 (3 mL, 6 mmol, 4 eq)으로 채웠다. 반응 용기를 질소로 채운 다음, 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐 (0) 촉매 (4 mol%)를 가하였다. 반응 용기를 다시 질소로 채우고 밀봉한 다음 1-1.5시간 동안 130℃에서 MW에서 조사하였다. 반응 혼합물 잔류물을 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 메탄올 (100 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 넣었다. 침전물을 여과하고, DCM으로 세척하고 건조하였다. 화합물을 그 자체로 사용하거나 또는 플래시 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH 구배)로 정제하였다.
중간체 1: 3- 브로모 -4-(1- tert - 부톡시카보닐아미노 -에틸)-벤조산
Figure 112012079634691-pct00050
EtOH (100 내지 200 ml) 내 4-아세틸-3-브로모-벤조산 (40 내지 80 mmol)의 용액에 DIEA (1.6 eq.) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 (1.6 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 조건 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 20% KHSO4 용액에 넣었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다.
아세트산 (30 내지 300 ml) 내 3-브로모-4-[1-(히드록시미노)-에틸]-벤조산 (10 내지 50 mmol)의 용액에 활성화된 아연 (5 내지 10 eq.)을 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 또는 3.5시간까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 아세트산으로 세척하였다. 침전물의 용매를 감압 하에 제거하였다.
조 4-(1-아미노-에틸)-3-브로모-벤조산 (15323 내지 30727 μmol)을 THF/1M Na2CO3: 1/1 (100 ml)의 혼합물 또는 아세톤/1M Na2CO3: 1/1 (100 ml)의 혼합물 또는 아세톤/2M Na2CO3: 8/2 (100 ml)의 혼합물에 현탁시키고, (Boc)2O (1.5 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 유기용매를 감압 하에 제거하거나 또는 디에틸에테르를 가하고 2개의 층을 분리하거나 또는 반응 혼합물을 여과하고 유기용매를 감압 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 시트르산 또는 20% KHSO4 용액으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 필요한 경우 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH 구배)로 정제하였다.
중간체 2: {1-[2- 브로모 -4-(피리딘-4- 일카바모일 )- 페닐 ]-에틸}- 카바민산 tert-부틸 에스터
Figure 112012079634691-pct00051
DMF (10 내지 30 ml) 내 3-브로모-4-(1-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-벤조산 (7496 내지 61011 μmol)의 용액에 DIEA (2 eq.), TBTU (1.3 eq.) 및 HOBt (0.3 eq.)을 가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 RT에서 교반하였다. 4-아미노피리딘 (1.5 eq)을 가하고 2.5시간에서 밤새도록 RT에서 교반하였다. 여전히 출발물질이 관찰되면, DIEA (0.39 eq), TBTU (0.25 eq), HOBt (0.06 eq) 및 4-아미노피리딘 (0.28 eq)을 더 가하고, 반응 혼합물을 다른 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.1 M HCl 및 포화 Na2CO3 또는 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH 구배)로 정제하였다.
중간체 3: 2'-(1- tert - 부톡시카보닐아미노 -에틸)-5'-(피리딘-4- 일카바모일 )-비페닐-3- 카복실산
Figure 112012079634691-pct00052
방법 1: DME/EtOH/물: 2/1/1 (10 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(피리딘-4-일-카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (2 내지 3 mmol) 및 3-카복시페닐보론산 (1.2 eq.)의 용액에 Na2CO3 (4 eq) 및 Pd 테트라키스 (0.05 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 135℃에서 전자레인지(microwave)에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 잔류물을 MeOH를 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 넣었다. 잔류물을 여과하고, DCM으로 세척하고 건조하였다. 화합물을 세미-분취용(semi-preparative) LC-MS로 정제하였다. 또는 잔류물을 DCM/MeOH (3/2)로 희석하고, 활성화 숯(activated charcoal)을 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 10분 동안 RT에서 교반하고 실리카겔을 통해 여과하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (8/2)로 세척한 다음 MeOH로 세척하였다. 그 다음 용매를 감압 하에 제거하였다.
방법 2: 톨루엔/EtOH: 5/3 (32 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(피리딘-4-일-카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (6912 μmol) 및 3-카복시페닐보론산 (1.0 eq.)의 용액에 물 (8 ml) 내 Na2CO3 (3 eq) 용액 및 Pd 테트라키스 (0.03 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 조건 하에 가열하였다. 3-카복시페닐보론산 (0.35 eq.) 및 Pd 테트라키스 (0.015 eq)를 더 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 조건 하에 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 잔류물을 EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH 구배)로 정제하였다.
중간체 4: [2'-(1- tert - 부톡시카보닐아미노 -에틸)-5'-(피리딘-4- 일카바모 일)-비페닐-3-일]-아세트산
Figure 112012079634691-pct00053
DME/EtOH/2N Na2CO3: 1/1/1 (10 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(피리딘-4-일-카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (1951 μmol) 용액에 3-카복시메틸페닐보론산 (1.5 eq.) 및 Pd 테트라키스 (0.05 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 160℃에서 전자레인지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH 구배)로 정제하였다.
중간체 5: 3-[2'-(1- tert - 부톡시카보닐아미노 -에틸)-5'-(피리딘-4- 일카바모 일)-비페닐-3-일]-프로피온산
Figure 112012079634691-pct00054
DME/EtOH/2N Na2CO3: 1/1/1 (20 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(피리딘-4-일-카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (3122 μmol) 용액에 3-카복시에틸페닐보론산 (1.5 eq.) 및 Pd 테트라키스 (0.05 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 160℃에서 전자레인지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH 구배)로 정제하였다.
중간체 6: {1-[3'-히드록시-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-비페닐-2-일]-에틸}- 카 바민산 tert -부틸 에스터
Figure 112012079634691-pct00055
DME/EtOH: 1/1 (8 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(피리딘-4-일카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (2087 μmol) 및 3-히드록시페닐보론산 (1.55 eq)의 용액에 Na2CO3 (4 eq) 및 Pd 테트라키스 (0.05 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 채우고, 1.5시간 동안 130℃에서 전자레인지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 1N NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 유기층을 1N NaHCO3로 추출하고, 모아진 수층을 시트르산 및 1N HCl로 산성화하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 EtOAc로부터 재결정하여 정제하였다.
중간체 7: [2'-(1- tert - 부톡시카보닐아미노 -에틸)-5'-(피리딘-4- 일카바모일 )-비페닐-3- 일옥시 ]-아세트산
Figure 112012079634691-pct00056
톨루엔/에탄올: 5/3 (12 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(피리딘-4-일카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (0.48 g) 용액에 3-페녹시-아세트산 벤질 에스터 보론산 (2 eq.), 물 (4 ml) 내 Na2CO3 (4 eq) 용액 및 Pd 테트라키스 (0.06 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 조건 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 잔류물을 EtOAc 및 EtOH로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 넣었다. 잔류물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 건조하였다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH 구배)로 정제하였다.
중간체 8: {1-[2- 브로모 -4-(3- 플루오로 -피리딘-4- 일카바모일 )- 페닐 ]-에틸}-카바민산 tert -부틸 에스터
Figure 112012079634691-pct00057
건조 THF (20 ml) 내 3-브로모-4-(1-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-벤조산 (8352 μmol) 용액에 Ghosez's 시약 (2 eq.)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 건조 피리딘 (20 ml)에 용해시키고, 3-플루오로-피리딘-4-일아민 (1.2 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 1N Na2CO3에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 1N NaHCO3, 시트르산 및 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH 구배)로 정제하였다.
중간체 9: 2'-(1- tert - 부톡시카보닐아미노 -에틸)-5'-(3- 플루오로 -피리딘-4-일카바모일)-비페닐-3- 카복실산
Figure 112012079634691-pct00058
DME/EtOH/물: 1/1/1 (10 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(3-플루오로-피리딘-4-일카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (2841 μmol) 및 3-카복시페닐보론산 (1.5 eq.)의 용액에 Na2CO3 (4 eq) 및 Pd 테트라키스 (0.05 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 130℃에서 전자레인지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 시트르산(산성 pH로)으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH 구배)로 정제하였다.
중간체 10: [2'-(1- tert - 부톡시카보닐아미노 -에틸)-5'-(3- 플루오로 -피리딘-4-일 카바모 일)-비페닐-3- 일옥시 ]-아세트산
Figure 112012079634691-pct00059
DME/물: 9/1 (15 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(3-플루오로-피리딘-4-일카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (3400 내지 3650 μmol) 및 3-페녹시-아세트산 벤질 에스터 보론산 (1 eq.)의 용액에 K3PO4 (4 eq) 및 Pd 테트라키스 (0.05 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 130℃에서 전자레인지에서 가열하였다. 반응 혼합물에 활성화 숯을 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 세척하였다. 수층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 시클로헥산/아세톤 구배)로 정제하였다.
THF (25 ml) 내 [2'-(1-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-5'-(3-플루오로-피리딘-4-일카바모일)-페닐]-비페닐-3-일옥시]-아세트산 벤질 에스터 (2 mmol) 용액에 Pd/C (0.5 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 수소로 채웠다. 반응 혼합물에 THF (5 ml) 내 시클로헥사디엔 용액을 방울방울 가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에 24시간 동안 55℃에서 교반하였다. 셀라이트를 가하고, 현탁액을 20분 동안 RT에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 THF (50 ml)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다.
중간체 11: {1-[3'-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-비페닐-2-일]-에틸}- 카 바민산 tert -부틸 에스터
Figure 112012079634691-pct00060
DME/에탄올/1N Na2CO3: 1/1/1 (3 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(피리딘-4-일카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (1428 μmol) 및 3-아미노페닐보론산 (2 eq.)의 용액에 Pd 테트라키스 (0.05 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 150℃에서 전자레인지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 0.5N HCl로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
중간체 12: {1-[3'-아미노-5-(3- 플루오로 -피리딘-4- 일카바모일 )-비페닐-2-일]-에틸}- 카바민산 tert -부틸 에스터
Figure 112012079634691-pct00061
DME/에탄올/1N Na2CO3: 1/1/1 (10 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(3-플루오로-피리딘-4-일-카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (1094 μmol) 및 3-아미노페닐보론산 (2 eq.)의 용액에 Pd 테트라키스 (0.05 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 130℃에서 전자레인지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물 및 시트르산으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH 구배)로 정제하였다.
중간체 13: 4-[2-(1- tert - 부톡시카보닐아미노 -에틸)-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-비페닐]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112012079634691-pct00062
DME/EtOH: 1/1 (0.8 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(피리딘-4-일카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (809 μmol) 및 1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 보론산 (1.15 eq.)의 용액에 Na2CO3 (4 eq) 및 Pd 테트라키스 (0.05 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 채우고, 35분 동안 130℃에서 전자레인지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층의 용매를 감압 하에 제거하였다.
THF (1.6 ml) 및 MeOH (1.6 ml) 내 4-[2-(1-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-5-(피리딘-4-일카바모일)-페닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 (661 μmol) 용액에 1N LiOH 용액 (1.6 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 수층을 20% 시트르산 용액으로 산성화하고, EtOAc로 다시 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
중간체 14: 4-[2-(1- tert - 부톡시카보닐아미노 -에틸)-5-(피리딘-4- 일카바모 일)- 페닐 ]-1H-인돌-2- 카복실산
Figure 112012079634691-pct00063
DME/EtOH: 1/1 (8 ml)의 혼합물 내 {1-[2-브로모-4-(피리딘-4-일카바모일)-페닐]-에틸}-카바민산 tert-부틸 에스터 (952 μmol) 및 4-브로모-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터 보론산 (1.55 eq.)의 용액에 Na2CO3 (4 eq) 및 Pd 테트라키스 (0.05 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 채우고, 35분 동안 130℃에서 전자레인지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 건조하였다.
THF (2.4 ml) 및 MeOH (2.4 ml) 내 4-[2-(1-아미노-에틸)-5-(피리딘-4-일카바모일)-페닐]-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터 (600 μmol) 용액에 1N LiOH 용액 (2.4 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N LiOH 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수층을 20% 시트르산 용액으로 산성화하고, EtOAc로 다시 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
중간체 15: 3- 브로모 -4-( tert - 부톡시카보닐아미노 - 메틸 )-벤조산
Figure 112012079634691-pct00064
MeOH (3 L) 내 3-브로모-4-메틸벤조산 (300 g, 1.39 mol)의 현탁액에 H2SO4 (6 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 60℃에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (2 L)에 용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 NaHCO3 (1 L)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 건조시켜 농축하여 엷은 노란색 오일로 상응하는 메틸 에스터를 얻었다(303 g, 95% 수율).
무수 CCl4 (1.5 L) 내 상기 메틸 에스터 용액 (303 g, 0.98 mol, 1.0 eq)을 무수 CCl4 (1.5 L) 내 NBS (183.9 g, 1.03 mol, 1.05 eq) 및 AIBN (8 g, 0.049 mol, 0.05 eq)의 용액에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 DCM (2.5 L)에 용해시켰다. DCM 용액을 포화 NaHCO3 (0.6 L) 및 H2O (1L*3)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 건조시켜 농축하여 조 3-브로모-4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터를 얻었고, 더 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Boc2NH (175 g, 0.925 mol, 1.0 eq)를 DMF (3 L) 내 t-BuOK 용액 (124,5 g, 1.11 mol 1.02 eq)에 가하고, 결과 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 3-브로모-4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터를 실온에서 상기 반응 용액에 가하고 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (500 ml)에 용해시켰다. DCM 용액을 물 (3×500 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 PE: EA = 20:1을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로 디-Boc-4-아미노메틸-3-브로모-벤조산 메틸 에스터 (290 g, 70% 수율)를 얻었다.
DCM (2.9 L) 내 상기 디-Boc 보호된 벤질아민 (290 g, 0.652 mol, 1.0 eq) 용액에 TFA (92.8 g, 0.813 mol, 1.25 eq)를 0℃에서 방울방울 가하고, 결과 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 0.5 M NaHCO3를 가하여 pH를 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 물 (3*500 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 회전증발기로 농축하여 노란색 오일로 3-브로모-4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-벤조산 메틸 에스터 (210 g, 93.5% 수율)를 얻었다.
H2O (1.26 L) 내 NaOH (48.8g, 1.22 mol, 2.0 eq)를 MeOH (1.26 L) 내 3-브로모-4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-벤조산 메틸 에스터 (210g, 0.61 mol, 1.0 eq) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 부피를 반으로 농축시켰다. 잔류물을 1M HCl 용액을 가하여 pH 5로 산성화하였다. 결과 고체를 모으고 건조하여 백색 고체로 표제 중간체 (200 g, 99.4% 수율)를 얻었다.
중간체 16: [2- 브로모 -4-(피리딘-4- 일카바모일 )-벤질]- 카바민산 tert -부틸 에스터
Figure 112012079634691-pct00065
DMA (1 L) 내 중간체 15 (100 g, 0.303 mol, 1.0 eq) 및 4-아미노피리딘 (28.5 g, 0.303 mol, 1.0 eq)의 용액에 Et3N (30.6 g, 0.303 mol, 1.0 eq), DMAP (3.7 g, 0.030 mol, 0.1 eq) 및 HATU (115.2 g, 0.303 mol, 1.0 eq)을 가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (600 ml) 및 H2O (600 ml)를 가하여 고체화시켜 표제 화합물 (86.1 g, 70% 수율)을 얻었다.
중간체 17: [2- 브로모 -4-(3- 플루오로 -피리딘-4- 일카바모일 )-벤질]- 카바민산 tert-부틸 에스터
Figure 112012079634691-pct00066
중간체 17은 중간체 16에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 18: 2'-( tert - 부톡시카보닐아미노 - 메틸 )-5'-(피리딘-4- 일카바모일 )-비페닐-3- 카복실산
Figure 112012079634691-pct00067
DMF (350ml) 및 H2O (87.5ml) 내 중간체 16 (35g, 0.086mol, 1.0eq) 및 3-카복시페닐보론산 (14.27g, 0.086, 1.0eq)의 용액에 Na2CO3 (18.2g, 0.172mol, 2.0eq)를 가하였다. 그 다음, N2 하에 상기 용액에 Pd(dppf)Cl2 (3.15g, 0.0043mol, 0.05eq)를 가하였다. 결과 용액을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM: MeOH = 10:1을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로 표제 화합물 (27 g, 70% 수율)를 얻었다.
중간체 19: 2'-( tert - 부톡시카보닐아미노 - 메틸 )-5'-(3- 플루오로 -피리딘-4- 일카바모일 )-비페닐-3- 카복실산
Figure 112012079634691-pct00068
중간체 19는 중간체 17로부터 시작하여 중간체 18에 기재된 바와 같이 제조하였다.
하기 중간체는 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112012079634691-pct00069
Figure 112012079634691-pct00070

중간체 27: [2'-( tert - 부톡시카보닐아미노 - 메틸 )-5'-(피리딘-4- 일카바모일 )-비페닐-3- 일옥시 ]-아세트산
Figure 112012079634691-pct00071
DMF (300ml) 및 H2O (75ml) 내 공통 중간체 (30g, 0.074mol, 1.0eq) 및 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터 (23 g, 0.074mol, 1.0eq)의 용액에 Na2CO3 (15.6g, 0.147mol, 2.0eq)를 가하였다. 그 다음 N2 하에 상기 용액에 Pd(dppf)Cl2 (2.7g, 0.0037mol, 0.05eq)를 가하였다. 결과 용액을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH 200 ml에 용해시키고, 148ml 1M LiOH에 가하고, 결과 용액을 16시간 동안 30℃에서 교반하고, LC-MS로 체크하였다. 용매를 1/3로 증발시킨 다음, 20% 수성 염산으로 pH=5로 조정한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM: MeOH = 10:1을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (23.8g, 67.4% 2단계)를 얻었다.
중간체 28: [2'-( tert - 부톡시카보닐아미노 - 메틸 )-5'-(3- 플루오로 -피리딘-4-일카바모일)-비페닐-3- 일옥시 ]-아세트산
Figure 112012079634691-pct00072
중간체 28은 중간체 17로부터 시작하여 중간체 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.
본 발명의 화합물이 에스터기를 함유하는 경우, 하기 일반적인 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112012079634691-pct00073
(e) R'OH, TBTU, HOBt, DIEA, DMF, rt 또는 R'OH, DCC, DMAP, DCM, rt;
(f) Ghosez's 시약 [Me2C=C(Cl)NMe2], THF 또는 DCM, rt, 이어서 R'OH.
프로토콜 E.
DMF (1 ml) 내 상응하는 카복실산 현탁액 (0.25 mmol)에 DIEA (0.75 mmol, 3 eq), TBTU (0.325 mmol, 1.3 eq), HOBt (0.075 mmol, 0.3 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 rt에서 교반한 후 상응하는 알콜 (1.1-5 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 16시간 동안 rt에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 수성 포화 소듐 카보네이트 용액 (50 mL), 0.1 M HCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조한 다음, 진공 하에 농축시켜 바람직한 에스터를 얻었다.
대안 프로토콜.
일반 유형의 산은 DMAP 존재 하에 DCC의 작용에 의해 매개된 Steglich 방법에 따라 상응하는 에스터로 전환될 수 있다. 이 화학은 기술분야에서 숙련된 자에게 잘 알려져 있고, 선행문헌에 따라 수행될 수 있다 (B. Neises and W. Steglich. "Esterification of carboxylic acids with dicyclohexyl carbodiimide/4-dimethylaminopyridine" Coll . Vol . 7: 93).
프로토콜 F.
0℃로 냉각된 THF 또는 DCM (1mL) 내 상응하는 카복실산 용액 (0.25 mmol)에 Ghosez's 시약 (1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, CAS number 26189-59-3, 0.5 mmol, 2 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 rt로 예열되는 동안 1-3시간 동안 교반하고, 이어서 상응하는 알콜 (1.2 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
산의 티오에스터로의 전환의 일반적인 반응식
Figure 112012079634691-pct00074
(g) R'OH, DCC, DMAP, DCM 또는 DMF, rt
0℃에서 DCM 또는 DMF (10mL) 내 상응하는 카복실산 용액 (1 mmol)에 DCC (1.1 mmol, 1.1 eq) 및 DMAP (0.1 mmol, 0.1 eq)를 가하고 이어서 상응하는 티올 (2-4 eq)을 가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 1-16시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 수성 포화 소듐 카보네이트 용액 (50 mL), 0.1M HCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조한 다음, 진공 하에 농축시켜 바람직한 티오에스터를 얻었다.
대안 프로토콜:
CH3CN (4 ml) 내 상응하는 카복실산 (200 mg, 1.0 eq) 및 에탄티올 (2.0 eq)의 혼합물에 HOBT (0.4 eq) 및 EDCI (약 120 mg, 1.5 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료됨을 보여주었다. 그 다음, 용매를 건조시켜 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
조 생성물을 DCM / TFA= 7:1 (4 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료됨을 보여주었다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 최종 생성물을 얻었다.
헤테로알킬 기의 락톤 유도체로의 전환의 일반적인 반응식
일반 유형의 알콜 또는 티올은 일반적인 반응식에 따라 상응하는 헤테로알킬 결합된 락톤으로 전환될 수 있다(X = O 또는 S).
Figure 112012079634691-pct00075
(h) DIEA, DMF, rt
DMF (10 mL) 내 상응하는 티올 (1 mmol)의 용액에 DIEA (2 mmol, 2 eq)를 가하고, 이어서 상응하는 브로모락톤 (1.1 mmol, 1.1 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 0.1M HCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조한 다음, 진공 하에 농축시켜 바람직한 티오에스터를 얻었다.
중간체 29: 3-(2-아미노- 에틸설파닐 )- 디히드로 - 퓨란 -2-온
Figure 112012079634691-pct00076
3-브로모-디히드로-퓨란-2-온 (2.49g, 15.1mmol) 및 2-(Boc-아미노)에탄티올 (2.9g, 16.5mmol)을 40mL의 CH3CN에 용해시켰다. 그 다음, 상기 용액에 K2CO3 (4.14g, 30mmol)를 가하고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 건조시켜 증발하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=4/1)로 정제하여 무색 오일로 3.8g의 BOC 보호된 중간체 29를 얻었다.
상기 화합물 (3.7g, 14.16mmol)을 10ml의 EtOAc에 용해시켰다. 그 다음, 상기 용액에 40mL의 4N HCl/EtOAc를 가하고, 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 PE로 세척하여 2g의 중간체 29를 얻었다.
중간체 30: 3-(3-아미노- 프로필설파닐 )- 디히드로 - 퓨란 -2-온
Figure 112012079634691-pct00077
3-아미노-프로판-1-올 (40g, 0.533mol)을 1L의 THF에 용해시켰다. 그 다음, 25℃에서 상기 용액에 450mL의 THF 내 Boc2O (127.26g, 0.586mol)를 방울방울 가하고, 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 상기 용액에 500mL의 물을 가하고 EtOAc (200mL*3)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 건조시켜 증발하여 무색 오일로 60g의 상응하는 BOC 보호된 화합물을 얻었다.
BOC 보호된 3-아미노-프로판-1-올 (30g, 0.171mol)을 600mL의 건조 THF에 용해시켰다. 상기 용액에 TEA (48mL, 0.345mol)를 가하였다. 그 다음, 상기 용액에 MsCl (26.67mL)를 N2 하에 0℃에서 천천히 가하고 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 건조시켜 증발하여 40g의 Ms-보호된 생성물을 얻었다.
상기 화합물 (40g, 0.158mol) 및 CH3COSK (54.1g, 0.474mol)을 2.7L의 EtOH에 혼합하고, 16시간 동안 N2 하에 90℃에서 교반하였다. 용매를 건조시켜 증발하고, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 오렌지색 고체로 15g의 티오아세트산 S-(3-tert-부톡시카보닐아미노-프로필) 에스터를 얻었다.
Na (708 mg, 30.8 mmol)를 100 mL의 건조 메탄올에 가하고, 금속 나트륨이 사라질 때까지 교반하였다. 상기 용액에 상기 화합물 (6 g, 25.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 보여주었다. 혼합물에 100 mL의 CH2Cl2 내 3-브로모-디히드로-퓨란-2-온 용액 (5.46 g, 33.3 mmol)을 가하고, 이어서 100 mL의 DMF를 가하였다. 결과 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 보여주었다. 반응 혼합물을 800 mL의 EA 및 400 mL의 물로 분배하고, 수층을 EA (800 mL x 2)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조, 여과 및 농축하여 조생성물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)로 정제하여 무색 오일로 3.5g의 표제 BOC 보호된 화합물을 얻었다.
BOC 보호된 유도체 (3.5g, 12.71mmol)를 10ml의 EtOAc에 용해시켰다. 그 다음, 상기 용액에 40mL의 4N HCl/EtOAc를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 PE로 세척하여 2.5g의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 31: 4-(2-아미노-에틸)-[1,3] 디옥솔란 -2-온
Figure 112012079634691-pct00078
CH3OH 내 NH3의 포화 용액 60mL를 100mL 고압반응기에 있는 4-브로모-부트-1-엔 (3mL)에 빠르게 가하였다. 그 다음, 혼합물을 고압반응기에서 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 후, 남아있는 용매를 진공 하에 제거하였다. 부트-3-에닐아민 (12g, 95%)의 브롬산 염을 노란색 분말로 회수하였다.
CH2Cl2 (1L) 내 상기 화합물(12g, 0.08mol)의 현탁액에 N2 하에 물 (80mL) 내 K2CO3 (33g, 0.24mol) 용액을 가하였다. 이상성(bi-phasic) 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Cbz-Cl (22g, 0.128mol)를 방울방울 가하였다. 이 온도에서 교반 15분 후에, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물에 CH2Cl2 및 물을 가하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (석유/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 무색 오일로 상응하는 Cbz 보호된 화합물 (12.2g, 75%)을 얻었다.
아세톤/H2O (60mL/50mL) 내 상기 화합물 (12.2g, 59.5mmol) 용액에 N2 하에 실온에서 NMO (7.3g, 62.5mmol) 및 OsO4 (303mg, 1.2mmol)을 가하였다. OsO4를 가한 후, 반응 용액의 색이 검은색으로 변하였다. 그 다음, 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC (CH2Cl2/MeOH = 10:1)는 출발물질이 완전히 소비됨을 보여주었다. 혼합물을 진공 하에 증발하였다. 잔류물에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 엷은 고체로 상응하는 디올 (12g, 85%)을 얻었다.
CH2Cl2 (200mL) 내 상기 디올 (9g, 37.66mmol) 용액에 N2 하에 -20~30℃에서 트리에틸아민 (15.2g, 151mmol)을 가하였다. 몇 분 후, 이 온도에서 상기 혼합물에 트리포스진 (5.5g, 18.83mmol)을 방울방울 가하였고, 30분 동안 -20~30℃에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC (CH2Cl2/MeOH = 10:1)는 출발물질이 거의 소비됨을 보여주었다. 혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 엷은 고체로 상응하는 고리화된 디옥솔란 (6.5g, 55%)을 얻었다.
CH3OH (100mL) 내 상기 화합물 (5.5g, 20.5mmol)의 용액에 건조 Pd/C (550mg, 10%)를 N2 하에 빨리 가하였다. 그 다음, 혼합물을 밤새도록 H2 하에 실온에서 교반하였다. TLC (CH2Cl2/MeOH = 10:1)는 출발물질이 거의 소비됨을 보여주었다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용액을 진공 하에 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 백색 고체로 표제 중간체 (2.0g, 77%)를 얻었다.
중간체 32: 3-(2-히드록시- 에틸설파닐 )- 디히드로 - 퓨란 -2-온
Figure 112012079634691-pct00079
THF (4 ml) 내 2-머캅토-에탄올 (2560 μmol) 용액에 DIEA (1.1 eq) 및 3-브로모-디히드로-퓨란-2-온 (1 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
중간체 33: 3-(3-히드록시- 프로필설파닐 )- 디히드로 - 퓨란 -2-온
Figure 112012079634691-pct00080
DMF (2 ml) 내 3-머캅토-프로판-1-올 (1685 μmol) 용액에 DIEA (1.5 eq) 및 3-브로모-디히드로-퓨란-2-온 (1 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
중간체 34: 3- 브로모메틸 - 옥세탄 -2-온
Figure 112012079634691-pct00081
에테르 (150 mL) 내 Br2 (4.86 g, 0.0303 mol) 용액에 포화 NaHCO3 (110 mL) 내 화합물 부트-3-엔오익산 (2.6 g, 0.0302 mol)의 용액을 0℃에서 방울방울 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=4:1)는 반응이 완료됨을 보여주었다. 혼합물에 포화 용액 (20 mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공 하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 백색 오일로 표제 화합물(1.73g, 35%)을 얻었다.
중간체 35: 3-(피페리딘-4- 일메틸설파닐 )- 디히드로 - 퓨란 -2-온
Figure 112012079634691-pct00082
중간체 35는 4-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 시작하여 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 36: 3-(2-히드록시- 에톡시 )- 디히드로 - 퓨란 -2-온
Figure 112012079634691-pct00083
메탄올 700mL 및 클로로포름 300mL 내 50g의 2,3-디히드로-퓨란 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하면서 소량씩 90g의 m-클로로퍼옥시벤조산을 가한 다음, 반응 혼합물을 15시간 동안 25℃에서 교반하였다. 결과 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 클로로포름 500ml에 용해시키고, 200mL의 포화 NaHCO3 및 200mL의 소금물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 30g의 2-메톡시-테트라히드로-퓨란-3-올을 얻었다.
DMF 200 mL 내 2-메톡시-테트라히드로-퓨란-3-올 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하면서 소량씩 소듐 하이드라이드를 가한 다음, 2-벤질옥시-에탄올을 1시간에 걸쳐 적하 깔때기(dropping funnel)로 가하고, 결과 혼합물을 15시간 동안 25℃에서 교반하고, 400mL 물에 쏟아붓고, EtOAc(1L)를 가하고 분리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (500mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)로 정제하여 10g의 3-(2-벤질옥시-에톡시)-2-메톡시-테트라히드로-퓨란 (오일)을 얻었다.
300mL의 40% 수성 MeCN 내 상기 화합물 용액에 30mL의 농축 H2SO4을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 35℃에서 교반하였다. 결과 혼합물을 NaHCO3로 중화시킨 다음, 감압 하에서 농축하고, EtOAc(300mL)를 가하고 분리하였다. 유기층을 소금물 (100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)로 정제하여 4.8g의 3-(2-벤질옥시-에톡시)-테트라히드로-퓨란-2-올 (오일)을 얻었다.
25mL의 DMSO 내 상기 화합물 용액에 15시간 동안 25℃에서 교반하면서 17mL의 Ac2O를 가하고, 결과 혼합물을 100mL의 물에 쏟아붓고, EtOAc (200mL)를 가하고 분리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (50mL) 및 소금물 (50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)로 정제하여 2.5g의 3-(2-벤질옥시-에톡시)-디히드로-퓨란-2-온 (오일)을 얻었다.
100mL의 메탄올 내 상기 화합물 및 0.5g의 숯 위의 팔라듐의 혼합물을 5시간 동안 25℃에서 H2의 1atm 하에서 교반하고, 결과 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 1.35g의 중간체 36(오일)을 얻었다.
중간체 37: 3- 히드록시메틸 - 디히드로 -티오펜-2-온
Figure 112012079634691-pct00084
무수 테트라히드로퓨란 (200ml) 내 티오부티로락톤 (10g, 97.9mmol)을 리튬 디이소프로필아미드[-78℃에서 헥산 2.5M (47.0ml, 117.5mmol) 내 디이소프로필아민 (15.1g, 117.5mmol) 및 n-부틸리튬] 용액에 교반하면서 방울방울 가하였다. N2의 흐름 속에서 포름알데히드 (50g)[포름알데히드는 파라포름알데히드를 150℃로 가열하여 형성된다]를 가하고, 결과 용액을 10분 동안 교반하였다. 반응을 -78℃에서 2.5시간 동안 수행하였다. 포름알데히드 흐름을 제거하고, 반응을 추가 30분 동안 수행하였다. 300ml의 에틸 아세테이트를 교반하면서 반응 혼합물에 쏟아부은 다음, -78℃에서 (~300ml) 1M HCl를 가하여 반응을 종료시킨 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하면서 실온으로 따뜻하게 하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 100ml로 5번 이상 추출하고, 모아진 유기층을 건조(Na2SO4)하고 오일로 농축하였다. 오일을 크로마토그래피 (PE/EA=9/1)로 정제하여 무색 오일로 1.70 g의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 38: 3- 히드록시메틸 - 디히드로 - 퓨란 -2-온
Figure 112012079634691-pct00085
250ml의 THF 내 NaH(9.77g, 244mmol, 60%) 현탁액에 20g의 γ-부티로락톤 (20g, 232mmol) 및 메틸 포르메이트 (14g, 232mmol)의 혼합물을 방울방울 가하였다. 결과 혼합물을 20시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체 물질을 여과하고, 헥산으로 세척한 후, 건조 메탄올 (800ml)로 현탁하였다. HCl-MeOH (4M) 용액을 방울방울 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NaOH로 조심스럽게 중화한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 조심스럽게 농축하였다. 물을 가하고, 용액을 평소대로 마무리(work-up) 하여 23g의 조 에스터를 얻었다. 진공 증류 (100-120℃, 20mmHg)하여 무색 오일로 14g의 2-메톡시-테트라히드로-퓨란-3-카복실산 메틸 에스터를 얻었다.
60ml의 건조 THF 내 2-메톡시-테트라히드로-퓨란-3-카복실산 메틸 에스터 (10g, 62.5mmol) 용액에 4.75g (125mmol)의 LiAlH4를 25℃에서 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 냉각하였다. 반응 혼합물에 4.75ml의 H2O 및 4.75ml의 aq. NaOH (10%)를 차례로 가하였다. 결과 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 (2-메톡시-테트라히드로-퓨란-3-일)-메탄올 (7g)을 얻었다.
300ml의 DMF 내 상기 화합물 (7g, 53mmol)의 용액에 NaH (3.2g, 80mmol, 60%)를 가하고, 이어서 BnBr (12.4ml, 106mmol)를 가하였다. 결과 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 1L의 물에 쏟아부었다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (500ml*3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=2:1)로 정제하여 3-벤질옥시메틸-2-메톡시-테트라히드로-퓨란 (10g)을 얻었다.
DCM (180ml) 내 상기 화합물 (10g, 45mmol)의 용액에 BF3.Et2O (3.4ml) 및 m-CPBA (9.86g, 48.75mmol, 85%)을 가하였다. 결과 혼합물을 밤새도록 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (500ml)로 희석하고, 10% Na2S2O3, 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질-보호된 중간체 38 (6.7g)을 얻었다.
EtOH (200ml) 내 상기 화합물 (6.7g, 32.5mmol)의 용액에 1g의 10%의 Pd/C를 가하고, 25℃, 1atm에서 10시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과 및 농축하여 표제 화합물 (3.9g)을 얻었다.
중간체 39: 5-(2-히드록시-에틸)-3H- 퓨란 -2-온
Figure 112012079634691-pct00086
THF (150mL) 내 퓨란 (3.40g, 50.0mmol)의 냉각된 용액에 불활성 기체 대기 하에 0℃에서 n-BuLi (22mL, 헥산 내 2.5M 용액, 55.0mmol)를 가하였다. 용액을 실온으로 올리고 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액에 TMSCl (5.34g, 50mmol)을 0℃에서 방울방울 가하고 실온에서 3시간 더 교반하였다. 이어서, 용액을 다시 0℃로 냉각시키고, n-BuLi (22mL, 헥산 내 2.5M 용액, 55.0mmol)를 다시 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 에틸렌옥사이드 (2.42g, 55.0mmol)를 용액으로 아세톤/드라이 아이스 응축기로 응축시키고, 용액을 실온에서 12시간 더 교반하였다. 혼합물을 aq NH4Cl로 종결시킨 다음, EtOAc로 추출하고, 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조하여 노란색 액체로 바람직한 생성물 (5g, 27.1mmol, 54% 2단계에 대해)을 얻었다.
CH2Cl2 (30mL) 내 상기 화합물 (3g, 16.45 mmol) 및 NaOAc (1.64g, 20 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (90mL) 내 CH3CO3H (16g, H2O 내 40%) 용액을 방울방울 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응을 Na2SO3로 종결시키고, 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하였다. 결과 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:2)로 정제하여 노란색 액체로 0.5g의 바람직한 생성물 (0.5g, 수율: 24%)을 얻었다.
중간체 40: (2-옥소- 테트라히드로 - 퓨란 -3- 일설파닐 )-아세트산
Figure 112012079634691-pct00087
포타슘 에틸잔테이트 (58.0g, 364mmol)를 실온에서 200mL의 건조 아세톤에 현탁시켰다. tert-부틸 클로로아세테이트 (50g, 332mmol)를 교반하면서 방울방울 가하였다. 18시간 후, 포타슘 클로라이드를 여과로 제거하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 에테르에 넣고, 5% NaHCO3, 물, 및 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 증발하여 두꺼운 오일로 80g의 O-에틸 S-(tert-부톡시카보닐)메틸 디티오카보네이트를 얻었다. 이 오일을 실온에서 2시간 동안 에탄올아민 (323mmol)과 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 넣고, 1.2N HC1, 물, 및 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 증발하였다. 잔류물을 진공 하에서 증류하여 맑은 오일로 30g의 머캅토-아세트산 tert-부틸 에스터를 얻었다.
300mL의 CH3CN 내 3-브로모-디히드로-퓨란-2-온 (16g, 97.6mmol) 용액에 K2CO3 (20g, 146mmol)를 가하고, 이어서 머캅토-아세트산 tert-부틸 에스터 (14.5g, 98mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 300mL의 EtOAc에 재용해시키고, 결과 용액을 1N HCl (100mL*2)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 tert-부틸 에스터 표제 화합물 (23g)을 얻었다. 16g의 에스터를 250ml의 HCl-MeOH (4M)에 용해시키고, 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 45℃ 이하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 7g의 표제 화합물을 얻었다.
B.2. 본 발명의 화합물
하기 설명된 표 1 내지 19에서, 본 발명의 예시적인 화합물을 표로 만들어 제시하였다. 이들 표에, 화합물의 이름, 임의로 부여된 화합물 번호 및 구조 정보를 제시하였다.
표 1은 화학식 Ⅱa 또는 Ⅱb의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00088
Figure 112012079634691-pct00089
Figure 112012079634691-pct00090
Figure 112012079634691-pct00091
Figure 112012079634691-pct00092
Figure 112012079634691-pct00093
Figure 112012079634691-pct00094
Figure 112012079634691-pct00095
Figure 112012079634691-pct00096
Figure 112012079634691-pct00097

표 2는 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00098
Figure 112012079634691-pct00099
표 3은 화학식 Ⅳa 또는 Ⅳb의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00100
Figure 112012079634691-pct00101
Figure 112012079634691-pct00102
Figure 112012079634691-pct00103
Figure 112012079634691-pct00104

표 4는 화학식 Ⅴa 또는 Ⅴb의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00105
Figure 112012079634691-pct00106
표 5는 화학식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00107
Figure 112012079634691-pct00108
표 6은 화학식 Ⅶa 또는 Ⅶb의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00109
Figure 112012079634691-pct00110
Figure 112012079634691-pct00111

표 7은 화학식 Ⅷa 또는 Ⅷb의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00112
Figure 112012079634691-pct00113
Figure 112012079634691-pct00114

표 8은 화학식 Ⅸa 또는 Ⅸb의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00115
Figure 112012079634691-pct00116
표 9는 화학식 Ⅹa 또는 Ⅹb의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00117
Figure 112012079634691-pct00118
표 10은 화학식 ⅩⅢ의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00119
Figure 112012079634691-pct00120
표 11은 화학식 ⅩⅣ, ⅩⅤ, ⅩⅥ 및 ⅩⅦ의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00121
Figure 112012079634691-pct00122
표 12는 화학식 ⅩⅧa의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00123
Figure 112012079634691-pct00124
표 13은 화학식 ⅩⅨa의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00125
Figure 112012079634691-pct00126
표 14는 화학식 ⅩⅩa의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00127
Figure 112012079634691-pct00128
표 15는 화학식 ⅩⅩⅠa의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00129
Figure 112012079634691-pct00130
표 16은 화학식 ⅩⅩⅡa의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00131
Figure 112012079634691-pct00132
표 17은 화학식 ⅩⅩⅢa의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00133
Figure 112012079634691-pct00134
표 18은 화학식 ⅩⅩⅣa의 화합물의 결과를 나타낸다.
Figure 112012079634691-pct00135
Figure 112012079634691-pct00136
Figure 112012079634691-pct00137

추가 화합물 (표 19)
Figure 112012079634691-pct00138
Figure 112012079634691-pct00139
Figure 112012079634691-pct00140
Figure 112012079634691-pct00141
Figure 112012079634691-pct00142
Figure 112012079634691-pct00143
Figure 112012079634691-pct00144
Figure 112012079634691-pct00145

C. In vitro 및 in vivo 어세이
C.1. ROCK 저해제 활성 스크리닝
C.1.1 키나제 저해제
방법 1 - 프로키나제 구성
33P 방사성동위원소 단백질 키나제 어세이를 사용하여 ROCK Ⅱ를 저해하기 위한 IC50를 측정하였다.
60 mM HEPES-NaOH (pH 7.5), 3 mM MgCl2, 3mM MnCl2, 3 μM Na-오르토바나데이트(orthovanadate), 1.2 mM DTT, 1 μM ATP, 50 ㎍/ml PEG20 .000, 1% (v/v) DMSO, 1μM ATP (대략 3 x 105 cpm 33P-γ-ATP), 기질 (기질: S6 펩티드 - 2000ng/well) 및 재조합 단백질 키나제 (0.5nM - 2.5ng/well)를 함유하는 최종 50 ㎕ 반응 칵테일을 쉐이커에서 혼합하고, 80분 동안 30℃에서 배양하였다. 50 ㎕의 2% H3PO4 용액을 첨가하여 반응을 종결시키고 쉐이커에서 혼합하였다. 200 ㎕의 0.9% NaCl 용액으로 2번 세척한 후, 건조 플레이트를 세었다.
방법 2:
Molecular Devices (Product ID. No. R8093)로부터 시판되는 ROCK IMAP 키트를 이용하여 반드시 제조자에 의해 공급된 프로토콜에 따라 형광 편광 (fluorescence polarization, FP)으로 저해 어세이를 수행하였다. 사용된 S6 리보좀 단백질-유래 기질은 Molecular Devices (Product ID No. R7184)로부터 얻어진 (Fl)-AKRRRLSSLRA 이었다. 효소 믹스 ROCKα/ROCKⅡ는 Upstate Biotechnology (Product ID No 14-451)로부터 얻었다.
요약해서, 모든 화합물은 3 (또는 2)-배 단계 희석을 이용하여 100μM 내지 0.3nM로 변하는 농도와 함께 효소 저해를 위해 384 웰 플레이트의 웰에서 스크리닝하였다. Y 화합물 (Tocris로부터 시판되는 Y-27632)은 기준 (0.4μM)으로 사용되었다.
어세이를 수행하기 위해, DMSO (각 농도에서) 내 시험할 화합물 용액 1㎕를 10mM Tris-HCl , 10mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.05% NaN3, pH 7.2에서 2㎕의 효소 용액에 가하였다. 효소의 최종 농도는 2.6nM 이었다.
RT에서 30분 동안 배양한 후, 10mM Tris-HCl, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.05% NaN3, pH 7.2 내 ATP 및 단백질 기질의 혼합물 2㎕를 가하였다. ATP의 최종 농도는 10 μM 이었고 단백질 기질의 최종 농도는 0.2 μM 이었다.
RT에서 60분 동안 배양한 후, 12㎕의 IMAP 결합 용액 (IMAP 결합 완충액 A (1x) 및 IMAP 결합 시약의 믹스 (ROCK IMAP 키트로부터))를 가하였다.
이렇게 얻어진 혼합물(총 부피: 17㎕)을 RT에서 60분 동안 배양하였고, FP 필터가 있는 자동 플레이트 리더((Perkin Elmer, Model Envision 2100-0010 HTS)를 이용하여 형광 편광을 측정하였다: 여기 필터(excitation filter) FITC FP 480 및 방사 필터(emission filters) FITC FP P-pol 535 및 FITC FP S-pol 535 (Perkin-Elmer). XL-Fit 알고리즘을 이용하여 결과를 곡선으로 맞추었고, IC50 값은 XL-Fit 알고리즘을 이용하여 다시 각각 알맞은 곡선을 계산하였다.
기준 화합물 (Y 화합물 Y-27632)의 IC50 값은 0.4 μM 이었다.
(상기 설명된 프로토콜에 따라) 얻어진 IC50 값은 하기와 같이 나타낸다: "+++"는 0.1μM 이하의 IC50를 의미한다; "++"는 0.1μM 내지 1μM 사이의 IC50를 의미한다; "+"는 1 내지 10μM 사이의 IC50를 의미한다; ""는 아직 측정되지 않음을 의미한다.
Figure 112012079634691-pct00146
Figure 112012079634691-pct00147

C.1.2. 플라스마의 존재 유무에서 LPS -자극 PBMC 를 이용하여 세포 어세이에 서 ROCK 에 대한 활성
LPS에 의해 PBMC의 자극을 확실하게 하기 위하여, 배지는 CD14 수용체에 LPS의 전달을 용이하게 하고 LPS-유도된 면역 반응을 향상시킬 LPS-결합 단백질(LBP)로 풍부하게 하였다. 활성화된 PBMC에 의해 분비된 사이토카인은 TNF를 포함하고, 비색계 ELISA에 의해 검출되었다. 활성 화합물의 존재 하에, TNF의 방출은 농도-의존적 방법으로 저해되었다. 이어서, 플라스마의 존재 하에 동일한 셋업을 이용한 대조 어세이를 포함한다.
예를 들어, 화합물 46은 IC50 120nM (플라스마 없는 어세이)를 나타낸 반면, 플라스마 존재 하에서는 불활성(IC50 > 10μM) 이었다.
C.1.3. 기니아 피그 기관의 장기를 이용하여 생성된 in vitro 연성 ROCK 저해제의 평활근 이완 활성
기니아 피그 기관 고리는 기관지수축제 카르바콜(carbachol)의 고정된 농도로 제조되고 배양되었다. 그 다음, 증가하는 농도의 연성 ROCK 저해제를 가하여, 기관의 수축 특성을 각 화합물 농도에서 측정하였다. 연구 셋업은 비히클-처리된 기관을 관찰한 것의 50%에 상당하는 힘을 유도하는 화합물의 농도로 표시되는 IC50로 측정하였다.
또한, 표적 위의 머무름은 상기 기재된 기니아 피그 기관의 장기를 이용하여 평가하였다. 간단하게, ROCK 저해제를 갖는 최대 이완의 유도 시, 기관 고리를 완전히 세척하였다. 그 다음, 카르바콜을 다시 가하고, 수축 특성을 측정하여 ROCK 저해제의 저해 활성이 세척을 연장하는지 아닌지를 결정하였다. 세척 후 연장된 저해 활성이 in vivo 폐에서 화합물의 연장된 머무름에 대해 높이 나타낸다.
예를 들어, 화합물 46은 500nM의 IC50를 나타내었다.
C.2. 약리학적 특징
C.2.1. 인간 및/또는 랫트 플라스마에서 안정성 어세이
화합물을 랫트(마우스 또는 토끼) 또는 인간 플라스마에서 1μM 농도에서 배양하였다. 시료를 고정 시점에서 취하고, 나머지 화합물은 단백질 침전 후 LC-MS/MS로 측정하였다. 반감기는 분으로 표현하였다.
Figure 112012079634691-pct00148
C.2.2. 폐 S9에서 효소를 대사작용하는 약물에 대한 안정성 어세이
ROCK 저해제의 1μM 용액을 폐 S9(흡연자로부터), 보조인자(cofactors) NADPH, UDPGA, PAPS 및 GSH를 함유하는 반응 혼합물과 함께 배양하였다. 배양 후 0, 15, 30 및 60분에서 시료를 모았다. 보조인자 없이 ROCK 저해제 및 S9 분획과 함께 배양된 음성 대조 시료를 동시에 수행하였다. LC-MS/MS 분석을 이용하여, 각 시점에서 남아있는 ROCK 화합물의 백분율, ROCK 화합물의 신진대사 반감기(분으로 표현됨) 및 대조 화합물의 신진대사 반감기를 측정하였다.
Figure 112012079634691-pct00149
C.2.3. 토끼 수성 체액(humour)에서 안정성 어세이
화합물을 토끼 수성 체액(AH)의 1μM의 농도에서 배양하였다. 시료를 고정 시점에 놓고, 나머지 화합물은 단백질 침전 후 LC-MS/MS로 측정하였다.
Figure 112012079634691-pct00150
C.2.4. 동역학 결합 특징 (Kinetic binding characterization)
어세이는 리포터 변위 결합 기술(reporter displacement binding technology)을 기준으로 한다. 이것은 ROCK의 ATP-결합 위치에 특이적인 프로브의 용도를 포함한다. 신호는 프로브가 활성 위치에 결합되었을 때 발생한다. ATP 경쟁적인 ROCK 저해제의 존재 하에, 프로브는 효소로부터 이동되어, 신호가 파괴된다. 프로브 변위를 시간에 따라 모니터하고, Kon 및 Koff 상수를 결정한다. 저해제의 작용 메커니즘은 형광-기반 OMNIA 기술을 이용하여 효소학적으로 특징지워진다.
C.2.5. 마우스에서 급성 LPS 폐 공격 모델(lung challenge model)의 발생된 연성 ROCK 저해제의 항-염증성 활성
화합물을 비강내 투여하고 30분 후, 마우스는 LPS로 기관지내 (intratracheally)로 면역성 테스트를 하였다. 24시간 후, 마우스를 희생시키고, 기관지 폐로 세정액(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)을 모으고, 총 세포수 및 호중구 백분율을 측정하였다. 항-염증 활성은 비처리 대조군에 비해 BALF 세포의 총 수 및 호중구의 수의 감소로 표시된다.
C.2.6. 정상 혈압 랫트 또는 토끼에서 감소하는 안압(intraocular pressure, IOP)
정상 혈압 랫트에서, IOP는 Tonolab 음 진동 측정기(tonometer)를 이용하여 측정되었다. IOP가 8-12 mmHg 범위 내에 (평균 약 10) 있는 동안, 3 mmHg의 최대 감소가 관찰되었다. 티몰롤 (β-차단제), 클로니딘(β-효능제) 및 브리모니딘 (α2-효능제)은 2-3 mmHg 까지 IOP를 감소시켰다. 정상 혈압 토끼에서, IOP가 15-20 mmHg 범위 내에 (평균 약 18) 있는 동안, 다시 3-4 mmHg의 최대 감소를 제공하였다.

Claims (31)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 라세믹, 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure 112017037317317-pct00184

    여기서,
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    Ar은
    Figure 112017037317317-pct00185
    이고;
    여기서 X는 수소 또는 할로이고;
    Y는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -O-C2-8알케닐, -S-C2-8알케닐, -C1-6알킬 및 -C2-8알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    여기서 상기 -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -O-C2-8알케닐, -S-C2-8알케닐, -C1-6알킬, 또는 -C2-8알케닐은 각각 독립적으로 C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    R3는 수소이고;
    R4는 a) -O-Het2 또는 -S-Het3로 치환된 C2-8알케닐, 또는 b) 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알케닐, -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-20알킬이고;
    여기서 상기 -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬 또는 C3-6시클로알케닐은 C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것이거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -O-Het2, -S-Het3, C1-6알킬, C1-6알킬-O-C1-4알킬 및 C1-6알킬-O-C2-4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고; 여기서 C1-6알킬, C1-6알킬-O-C1-4알킬 또는 C1-6알킬-O-C2-4알케닐은 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알케닐, -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것이고;
    R7 또는 R8은 독립적으로 수소, 및 -C(=O)-OR21로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 또는 R10은 독립적으로 수소, 및 -C(=O)-OR21로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 또는 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬-O-C1-6알킬-, C1-6알킬-S-C1-6알킬- 및 C1-6알킬-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6알킬, C1-6알킬-O-C1-6알킬-, C1-6알킬-S-C1-6알킬- 또는 C1-6알킬-C(=O)-는 -C(=O)-SR22, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    R21은 C2-20알케닐; C2-20알키닐; 임의로 할로, 시아노, 히드록시, 아릴-O-, 아릴-S-, 아릴-S(=O)2-, 아릴-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 C3-15시클로알킬, 또는
    Figure 112017037317317-pct00186
    로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 이상의 치환기로 치환된 C1-20알킬; 임의로 할로, 히드록시, 카보닐, 니트로, 아미노, 옥심, 이미노, 아지도, 히드라지노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, 아실, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 설프하이드릴, C1-6알콕시티오, 카복실, 아실아미노, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐아미노, 티오아미도, 유레이도(ureide) 및 설폰아미도로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-15시클로알킬; 임의로 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라지노, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알킬설폰아미도, 헤테로시클릴, C1-6알킬카보닐아미노-C1-6알킬, 아릴옥시(aryoxy), C1-6알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬설폭시도, -SO2Ra(Ra는 C1-6알킬 또는 C3-15시클로알킬), C1-6알킬티오 및 카복실로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴;로 이루어진 군에서 선택되는 것이거나; 또는
    R21은 이들이 결합된 옥시카보닐 및 '아릴 또는 헤테로아릴'과 함께 시클릭 에스터 고리 내에 4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 에스터를 형성하는 것이고;
    R22는 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-20알킬이고;
    Het1, Het2, 또는 Het3는 독립적으로
    Figure 112017037317317-pct00187

    Figure 112017037317317-pct00188

    를 포함하는 군으로부터 선택되는 것으로서,
    상기 각각의 경우에 아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 고리이고, 헤테로아릴은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 1 내지 3개의 고리를 포함하는 방향족 고리에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 산소, 질소 및 황 중에서 선택되는 헤테로원자로 치환된 것이며, 헤테로시클릴은 비방향족 3 내지 13원, 혹은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 7 내지 17원 두 고리(bicyclic) 시스템이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬 및 -C2-8알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    여기서 상기 -O-C1-6알킬, -C1-6알킬, 또는 -C2-8알케닐은 C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    R3는 수소이고;
    R4는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -S-C1-6알킬 및 -O-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-20알킬이거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -O-Het2, -S-Het3 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고; 여기서 상기 C1-6알킬은 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것이고;
    R21은 C2-20알케닐; C2-20알키닐; 임의로 할로, 시아노, 히드록시, 아릴-O-, 아릴-S-, 아릴-S(=O)2-, 아릴-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는
    Figure 112017037317317-pct00189
    로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 이상의 치환기로 치환된 C1-20알킬; 임의로 할로, 히드록시, 카보닐, 니트로, 아미노, 옥심, 이미노, 아지도, 히드라지노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, 아실, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 설프하이드릴, C1-6알콕시티오, 카복실, 아실아미노, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐아미노, 티오아미도, 유레이도(ureide) 및 설폰아미도로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-15시클로알킬; 임의로 할로,히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라지노, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알킬설폰아미도, 헤테로시클릴, C1-6알킬카보닐아미노-C1-6알킬, 아릴옥시(aryoxy), C1-6알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬설폭시도, -SO2Ra(Ra는 C1-6알킬 또는 C3-15시클로알킬), C1-6알킬티오 및 카복실로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴;로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    R21은 이들이 결합된 옥시카보닐 및 페닐과 함께
    Figure 112017037317317-pct00190
    로 이루어진 시클릭 에스터를 형성하고, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이고;
    R22는 1, 2, 3 또는 그 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1-20알킬이고;
    Het1, Het2, 또는 Het3는 독립적으로
    Figure 112017037317317-pct00191

    를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    - Y는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, -O-C1-6알킬 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    여기서 상기 -O-C1-6알킬 또는 -C1-6알킬은 -C(=O)-OR21, Het1 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    - R3는 수소이고;
    - R4는 -C(=O)-OR21, 또는 Het1로 치환된 C1-6알킬이고;
    - R21은 비치환된 -C1-6알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의로 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라지노, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알킬설폰아미도, 헤테로시클릴, C1-6알킬카보닐아미노-C1-6알킬, 아릴옥시(aryloxy), C1-6알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬설폭시도, -SO2Ra(Ra는 C1-6알킬 또는 C3-15시클로알킬), C1-6알킬티오 및 카복실로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    - 아릴은 페닐을 나타내고; 및
    - 헤테로아릴은 티오페닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 또는 인돌릴인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 이의 정의에서 Y 치환기는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 포함하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y가 -C(=O)-OR21 또는 -C(=O)-SR22로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 R21 또는 R22는 비치환된 C1-20알킬을 나타내는 경우; 상기 -C(=O)-OR21 또는 -C(=O)-SR22는 분자의 나머지에 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 결합에 관하여 메타 또는 파라 위치에 있다는 조건을 갖는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Y는 2-옥소-2,3-디히드로벤조퓨라닐이거나 또는 Y는 페닐, 또는 티오페닐이고, 여기서 상기 페닐 또는 티오페닐은 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬 및 -C2-8알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되며;
    여기서 상기 -O-C1-6알킬, -C1-6알킬, 또는 -C2-8알케닐은 C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    R3는 수소이고;
    R4는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -S-C1-6알킬 및 -O-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-20알킬이거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고; 여기서 상기 C1-6알킬은 Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    R21은 임의로 할로, 히드록시, 아릴-O-, 아릴-S-, 아릴-S(=O)2-, 아릴-C(=O), -O-C(=O)-C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및
    Figure 112017037317317-pct00192
    로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C1-20알킬; C3-10시클로알킬; 및 임의로 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라지노, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알킬설폰아미도, 헤테로시클릴, C1-6알킬카보닐아미노-C1-6알킬, 아릴옥시(aryoxy), C1-6알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬설폭시도, -SO2Ra(Ra는 C1-6알킬 또는 C3-15시클로알킬), C1-6알킬티오 및 카복실로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    R21은 이들이 결합된 옥시카보닐 및 페닐과 함께
    Figure 112017037317317-pct00193
    로 이루어진 시클릭 에스터를 형성하고, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이고;
    R22는 1, 2, 3 또는 그 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1-20알킬이고;
    Het1, Het2, 또는 Het3는 독립적으로
    Figure 112017037317317-pct00194

    를 포함하는 군으로부터 선택되며;
    여기서 사용되는 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐 및 헥사히드로퓨로[3,2-b]퓨라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 사용되는 아릴은 페닐, 나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 임의로 할로겐, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 C1-4알킬티오로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되고;
    여기서 사용되는 헤테로아릴은 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조퓨라닐, 벤조피라닐, 1(4H)-벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 및 2,3-디히드로-1(4H)-벤조피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 옥소, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 C1-4알킬티오로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 치환되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 라세믹, 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure 112017037317317-pct00195

    여기서;
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    Ar은
    Figure 112017037317317-pct00196
    이고, 여기서 X는 수소 또는 할로이고;
    L은 직접 결합, C1-4알킬, 또는 -O-C1-4알킬이고;
    T는 -O-R21 또는 -NR3R4 이고;
    R3는 수소이고;
    R4는 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -S-C1-6알킬 및 -O-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-20알킬이거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -O-Het2, -S-Het3 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6알킬은 -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것이고;
    R7 또는 R8은 독립적으로 수소; 및 -C(=O)-OR21로 치환된 C1-6알킬 중에서 선택되고;
    R9 또는 R10은 독립적으로 수소; 및 -C(=O)-OR21로 치환된 C1-6알킬 중에서 선택되고;
    R13 또는 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬-O-C1-6알킬-, C1-6알킬-S-C1-6알킬-, 및 C1-6알킬-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6알킬, C1-6알킬-O-C1-6알킬-, C1-6알킬-S-C1-6알킬- 또는 C1-6알킬-C(=O)-는 -C(=O)-SR22, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    R21은 C2-20알케닐; C2-20알키닐; 임의로 할로, 시아노, 히드록시, 아릴-O-, 아릴-S-, 아릴-S(=O)2-, 아릴-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 C3-15시클로알킬 또는
    Figure 112017037317317-pct00197
    로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 이상의 치환기로 치환된 C1-20알킬; 임의로 할로, 히드록시, 카보닐, 니트로, 아미노, 옥심, 이미노, 아지도, 히드라지노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, 아실, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 설프하이드릴, C1-6알콕시티오, 카복실, 아실아미노, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐아미노, 티오아미도, 유레이도(ureide) 및 설폰아미도로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-15시클로알킬; 임의로 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라지노, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알킬설폰아미도, 헤테로시클릴, C1-6알킬카보닐아미노-C1-6알킬, 아릴옥시(aryoxy), C1-6알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬설폭시도, -SO2Ra(Ra는 C1-6알킬 또는 C3-15시클로알킬), C1-6알킬티오 및 카복실로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴 및 헤테로시클릴; 으로 이루어진 군에서 선택되거나,
    또는
    R21은 이들이 결합된 옥시카보닐 및 페닐과 함께
    Figure 112017037317317-pct00198
    로 이루어진 시클릭 에스터를 형성하고, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이고;
    R22는 1, 2, 3 또는 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1-20알킬이고;
    Het1, Het2, 또는 Het3는 독립적으로
    Figure 112017037317317-pct00199

    를 포함하는 군으로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 (tautomer), 라세믹, 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure 112017069333152-pct00200

    여기서;
    - R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    - Ar은
    Figure 112017069333152-pct00201
    여기서 X는 수소 또는 할로이고;
    - Z는 -O-이고;
    - W는 -O-Het2 또는 -S-Het3 로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    - Het2 또는 Het3는 독립적으로
    Figure 112017069333152-pct00204

    를 포함하는 군으로부터 선택된다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 IIa, IIb, IIIa, IVa, Va, VIIa, VIIIa, IXa, XVIIIa, XXIa, XXIIa, XXIIIa 또는 XXIVa 중 하나로 표시되는 화합물:
    Figure 112017069333152-pct00205

    Figure 112017069333152-pct00206

    여기서,
    R11은 C1-6알킬, 또는 -C2-8알케닐이고; 여기서 상기 -C1-6알킬 및 -C2-8알케닐은 C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, Het1, -O-Het2 및 -S-Het3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고,
    여기서 Ar, R1, R21, R22, R3, R4, Het1, Het2 및 Het3은 제1항에 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
  10. 화학식 IIaa의 구조로 표시되는 제1항에 따른 화합물:
    Figure 112017037317317-pct00207

    IIaa
    여기서, X는 수소 또는 플루오로이고;
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R21은 임의로 할로, 시아노, 히드록시, 아릴-O-, 아릴-S-, 아릴-S(=O)2-, 아릴-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 C3-15시클로알킬로부터, 또는 하기 화학식으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C1-20알킬이다;
    Figure 112017037317317-pct00208
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 첨가제 또는 보조제를 포함하는, 망막병증, 시신경병증, 녹내장, 염증성 안과 질환, 퇴행성 망막 질환 및 고 안압으로 이루어진 군으로부터 선택된 안과 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는 생체 외 ROCK 키나제 활성 저해용 조성물.
  13. 삭제
  14. 망막병증, 시신경병증, 녹내장, 염증성 안과 질환 및 퇴행성 망막 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 안과 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 한에 정의된 화합물을 포함하는 고 안압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
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