PT2542528E - Aminas heterociclicas como inibidores rock - Google Patents

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Petra Blom
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Description

DESCRIÇÃO
Aminas Heterociclicas como inibidores ROCK
Campo da invenção A presente invenção está relacionada com novos inibidores da quinase, especificamente inibidores ROCK, compostos, particularmente farmacêuticos, contendo esses inibidores e os usos desses inibidores no tratamento e profilaxia de doenças. Especificamente, a presente invenção está relacionada com novos inibidores ROCK, compostos, particularmente farmacêuticos, contendo esses inibidores e os usos desses inibidores no tratamento e profilaxia de doenças.
Base da invenção A proteína quinase serina/treonina ROCK consiste, no ser humano, em duas isoformas ROCK I e ROCK II. A ROCK I está codificada no cromossoma 18, enquanto que a ROCK II, também chamada de Rho-quinase, está localizada no cromossoma 12. Ambas têm um peso molecular de aproximadamente 160kDa. Partilham uma homologia global de 65%, sendo 95% homólogas nos seus domínios quinase. Apesar da sua semelhança na sequência, diferem nas suas distribuições nos tecidos. Os níveis mais altos de expressão para a ROCK I são observados no coração, pulmão e tecidos esqueléticos, enquanto a ROCK II é essencialmente expressa no cérebro. Dados recentes indicam que essas duas isoformas são parcialmente redundantes na sua função, a ROCK I estando mais envolvida em eventos imunológicos, e a ROCK II na função do músculo liso. 0 termo ROCK refere-se à ROCK I (também conhecida como ROK-β, pl60ROCK, ou Rho-quinase β) e à ROCK II (também conhecida como ROCK-α o Rho-quinase a). - 1 -
Foi demonstrado que a atividade ROCK é aumentada pela GTPase RhoA, que é um membro das proteínas de ligação GTP Rho (Homólogas a Ras). A activação da ligação GTP da RhoA interage com o domínio de ligação Rho (RBD) da ROCK que está localizado numa ansa auto-inibitória terminal carboxilo. Após a ligação, as interações entre o domínio regulatório negativo da ROCK e do domínio quinase são perturbadas. 0 processo permite que a quinase adquira uma conformação aberta na qual está completamente ativa. A conformação aberta é também induzida pela ligação de lipídos ativadores tais como o ácido araquidónico ao domínio PH no do domínio quinase com o terminal carboxilo. Foi descrito outro mecanismo de ativação durante a apoptose, envolvendo a clivagem dos terminais carboxilo pela caspase-3 e -2 (ou granzima B) para a ROCK I e II, respetivamente. A ROCK desempenha um papel importante em várias funções celulares, tais como contração do músculo liso, organização da actina do citoesqueleto, ativação das plaquetas, regulação da adesão, migração, proliferação e sobrevivência de células pela miosina fosfatase, respostas das células do músculo liso aórtico induzidas pela trombina, hipertrofia dos cardiomiócitos, contração da musculatura lisa brônquica, ativação dos canais de aniões regulados por volume, retração dos neuritos, cicatrização de feridas, transformação celular e expressão de genes. A ROCK também atua em diferentes vias de sinalização envolvidas na auto-imunidade e inflamação. Foi demonstrado que a ROCK desempenha um papel na ativação da NF-κΒ, uma molécula crítica que leva à produção de TNF e outras citocinas inflamatórias. Está relatado que os inibidores da ROCK atuam contra a produção do TNF-alfa e IL-6 em macrófagos THP-1 estimulados por lipopolissacarídeo -2- (LPS) . Dessa forma,os inibidores da ROCK providenciam uma terapia útil para tratar doenças autoimunes e inflamatórias, bem como o stress oxidativo.
Concluindo, a ROCK é um ponto de controlo importante na função da musculatura lisa e um componente chave na sinalização envolvido nos processos inflamatórios em diferentes células, bem como na fibrose e remodelação de muitos órgãos doentes. Existem indícios claros que a ROCK está envolvida na patogénese de muitas doenças, incluindo asma, DPOC e glaucoma. Para além disso, a ROCK tem sido implicada em várias doenças e distúrbios incluindo doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC (sistema nervoso central); doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças ósseas; diabetes; hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplantes, doença hepática, lupus eritematoso sistémicosistémico, espasmos, hipertensão, uropatia obstrutiva crónicacrónica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e SIDA. A ROCK aparenta ser um alvo seguro, como demonstrado por modelos knockout e um grande número de estudos académicos. Estes dados de ratos KO, em combinação com estudos de vigilância pós-comercialização com Fasudil, um inibidor da ROCK moderadamente potente usado no tratamento de vasospasmos após hemorragia subaracnóide, indicam que a ROCK é um alvo para fármacos genuíno e significante.
Os inibidores da ROCK seriam úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de distúrbios implicados na via da ROCK. Assim, existe uma grande necessidade de desenvolver -3- inibidores da ROCK que sejam úteis no tratamento de várias doenças ou condições associadas com a ativação da ROCK, particularmente considerando os tratamentos inadequados atualmente disponíveis para a maioria desses distúrbios. Alguns exemplos não-limitantes são o glaucoma, asma e DPOC. 0 glaucoma, um grupo de doenças que podem causar perda de visão e cegueira devido a danos no nervo óptico, é causado por pressão intra-ocular aumentada. É uma causa comum de cegueira em adultos, sendo principalmente uma doença crónicaque requer controlo para o resto da vida após o seu diagnóstico. Existe uma necessidade para tratamentos melhorados, uma vez que a terapêutica atual apenas controla e não cura a doença, e sofre ainda de irritação e efeitos secundários locais e sistémicos. Para além disso, efeitos positivos adicionais, tais como os componentes anti-inflamatórios e de regeneração de nervos dos inibidores da ROCK seriam altamente preferíveis. Os inibidores ROCK de referência, tais como o Y-27632, causam alterações na forma das células e diminuem as fibras de stress, adesões focais e fosforilação da CLM em culturas de células humanas do trabéculo; relaxam o trabéculo humano in vitro, relaxam as células endoteliais humanas do canal de Schlemm in vitro e quando aplicadas tópicamente em animais, produzem um aumento significativo do fluxo trabecular, resultando numa diminuição marcada da pressão intra-ocular. A asma alérgica é um distúrbio inflamatório crónico das vias aéreas que resulta de respostas imunes mal adaptadas a proteínas ambientais ubiquitárias em pessoas geneticamente susceptíveis. Apesar de terapêuticas razoavelmente bem-sucedidas, a prevalência aumenta uma vez que essas terapêuticas não curam; existem ainda exacerbamentos e um aumento do número de indivíduos sem resposta. São -4- necessários tratamentos novos, eficazes e não recorrendo a esteróides que possam atacar todos os componentes da doença. A Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) representa um grupo de doenças caracterizadas por limitação irreversível do fluxo de ar, associada a uma resposta inflamatória anormal, broncoconstrição e remodelamento e destruição do tecido pulmonar. É uma das principais causas de morte a nível mundial, com uma prevalência em aumento constante. Existe uma necessidade urgente para novas abordagens terapêuticas uma vez que o regime corrente é inadequado. Até ao momento apenas se utilizam broncodilatadoras, uma vez que os glucocorticóides têm efeito limitado ou nulo. Os inibidores ROCK de referência, tais como o Y-27632, relaxam as preparações de isolados brônquicos humanos, inibem aumentos na resistência das vias aéreas em animais anestesiados, potenciam os efeitos relaxantes dos β-agonistas in vitro e in vivo e produzem uma rápida broncodilatação após inalação. Para além disso, os inibidores ROCK bloqueiam as contrações do músculo liso da traqueia induzidas por H2O2, o marcador clínico para stress oxidativo.
Em relação à inflamação das vias aéreas, os inibidores ROCK contrariam o aumento na permeabilidade trans-endotelial mediada por agentes inflamatórios, mantêm a integridade da barreira endotelial, inibem o afluxo de eosinófilos depois do desafio com ovalbumina in vivo, protegem contra a formação de edema pulmonar e migração de neutrófilos, suprimem a HR das vias aéreas à metacolina e serotonina em ratos alérgicos, e bloqueiam a libertação de TNF induzida pelo LPS. No que diz respeito a fibrose e remodelação das vias aéreas, os inibidores ROCK bloqueiam a migração -5- induzida das células do músculo liso das vias aéreas. Foram obtidas provas in vitro do papel da ROCK no remodelamento de vias aéreas em linhas celulares de carcinoma do pulmão de humanos, células de músculo liso da traqueia de bovinos e músculo liso de vias aéreas de humanos. Provas in vivo para o papel da ROCK na fibrose em geral foram geradas a partir de ratos que exibiam fibrose miocárdica atenuada em resposta à deleção parcial da ROCK. A atenuação da fibrose miocárdica pelo T-27632 em resposta a enfarte do miocárdio e pelo Fasudil no caso de insuficiência cardíaca congestiva num modelo de hipertensão crónica no rato fornece indicações adicionais para a importância da ROCK na remodelação. Finalmente, os inibidores da ROCK aumentam a perda de células do músculo liso por apoptose. A resposta sexual humana, em indivíduos do sexo masculino e feminino, resulta de uma interação de factores fisiológicos, psicológicos e hormonais. Contudo, um aspeto comum da resposta sexual em indivíduos do sexo masculino e feminino é a resposta vasoativa, que resulta no engorgitamento com sangue dos tecidos sexuais dos genitais como resultado de relaxamento da musculatura lisa vascular em resposta a estimulação sexual. Desta forma, a tensão arterial e fluxo sanguíneo no interior do pénis e clitóris aumentam quando os músculos da vasculatura pudenda relaxam. Este afluxo de sangue arterial causa o aumento dos corpos cavernosos penianos ou do clitóris e resulta em ereção.
Impotência (disfunção erétil em homens) é geralmente definida como uma incapacidade para conseguir e manter uma ereção suficiente para relações e desempenho sexual satisfatório. A impotência pode ser devida a distúrbios psicológicos, anormalidades neurológicas ou outros distúrbios fisiológicos incluindo deficiências hormonais ou -6- uma combinação de causas. Nos Estados Unidos, estima-se que a impotência masculina afete 40% dos homens de 40 anos de idade, aumentando com a idade até cerca de 50% aos 50 anos, e atingindo 67% aos 70 anos de idade. Estima-se que até cerca de 30 milhões de homens sofram de impotência nos EUA.
Os indivíduos do sexo feminino podem também ter disfunção sexual que aumenta com a idade e está associada com o início da menopausa e risco aumentado de distúrbios vasculares. Desta forma, e de forma similar aos homens, a excitação sexual nas mulheres é acompanhada, pelo menos em parte, por um aumento do fluxo sanguíneo que engorgita o clitóris. O fluxo de sangue para a vagina também aumenta a lubrificação vaginal. Desta forma, a disfunção sexual feminina pode resultar de uma incapacidade para atingir ou manter o engorgitamento do clitóris e/ou lubrificação vaginal durante o período de atividade sexual.
De momento, a maior parte dos vasodilatadores usados para tratar a disfunção erétil têm como alvo a via de transdução de sinal que reduzem o ião cálcio, que é necessária para iniciar a atividade contrátil da musculatura lisa vascular. Contudo, do ponto de vista fisiológico, a iniciação da vasoconstrição é um evento muito agudo, durando apenas de segundos a alguns minutos. 0 tecido erétil é mantido no estado flácido por vasoconstrição de longo prazo através de uma via de transdução de sinal que é independente do cálcio. Uma via de sinalização que mantém a vasoconstrição independente do cálcio é a via da RhoA/Rho-quinase. Os inibidores da ROCK são assim úteis para tratar a disfunção erétil. Dessa forma, e num aspeto, a presente invenção contempla um método para tratar a disfunção sexual masculina ou feminina, que engloba a administração tópica a um -7- indivíduo em necessidade de um composição contendo um composto que atenue a atividade da Rho-quinase num órgão sujeito a estimulação sexual, e um veículo farmaceuticamente aceitável. São conhecidas diferentes classes de inibidores ROCK. 0 foque atual são as aplicações oncológicas e cardiovasculares. Até agora, o potencial terapêutico excecional dos inibidores da ROCK apenas foi explorado de forma limitada. 0 motivo é o factofacto de a ROCK ser um regulador bioquímico tão potente e tão disseminado que a inibição sistémica da ROCK resulta em efeitos biológicos marcados que são considerados como sendo efeitos secundários para o tratamento da maior parte das doenças. De facto, o uso médico de inibidores da ROCK para tratar doenças com uma forte componente inflamatória é prejudicado pelo papel fulcral da ROCK na regulação da fase tónica da contração das células do músculo liso. Os inibidores da ROCK disponíveis induzem uma pronunciada queda da tensão arterial. Desta forma, são altamente necessários inibidores da ROCK com propriedades diferentes.
Para o tratamento específico dirigido para distúrbios pela regulação da função da musculatura lisa e/ou processos inflamatórios e/ou remodelamento, é altamente desejável entregar um inibidor da ROCK ao órgão alvo e evitar a entrada noutros órgãos de quantidades significantes desses fármacos. Dessa forma, a administração local ou tópica é desejada. Tipicamente, a administração tópica de fármacos foi utilizada no tratamento de distúrbios das vias aéreas, oculares, cutâneas e de disfunções sexuais. Para além disso, a injeção / infiltração local em tecidos doentes estendem ainda mais o uso médico potencial dos inibidores da ROCK -8- aplicados localmente. Se forem cumpridos determinados critérios, estas aplicações locais permitem que se atinjam concentrações elevadas de fármacos no tecido alvo. Adicionalmente, a incorporação de inibidores ROCK em implantes e stents pode expandir ainda mais a aplicação médica para o tratamento de doenças cardiovasculares como aterosclerose, doenças coronárias e insuficiência cardíaca.
Apesar do facto de a aplicação local direta ser preferida na prática clínica, existem receios no que diz respeito aos níveis de fármacos que atingem a circulação sistémica. Por exemplo, o tratamento de doenças das vias aéreas por aplicação local, por exemplo por inalação, oferece o risco de exposição sistémica devido às grandes quantidades que entram no trato gastrointestinal e/ou absorção sistémica através dos pulmões. Para o tratamento de doenças oculares por aplicação local, também quantidades significativas entram no trato gastrointestinal e/ou circulação sistémica devido à baixa permeabilidade da córnea, baixa capacidade para fluído, drenagem eficaz e presença de vasos sanguíneos nas pálpebras. Também par aplicações dermatológicas, injeções locais e dispositivos médicos implantáveis, existe o risco severo de extravasamento para a circulação sistémica. Dessa forma, e para além da aplicação local, os compostos devem preferencialmente possuir propriedades que evitem exposição sistémica significativa.
As drogas leves são compostos biologicamente ativos que são inativados uma vez entrados na circulação sistémica. Esta inativação pode ser conseguida no fígado, mas a inativação preferencial deve ocorrer no sangue. Estes compostos, uma vez aplicados localmente no tecido / órgão alvo, exercem o seu efeito desejado localmente. Quando extravasam deste -9- tecido para a circulação sistémica, são inativados muito rapidamente. Desta forma, as drogas leves de eleição são suficientemente estáveis no tecido / órgão alvo para exercerem o efeito biológico desejado, mas rapidamente degradadas no sangue para compostos biologicamente inativos. Adicionalmente, é altamente preferível gue as drogas suaves de eleição possuam retenção no seu alvo biológico. Esta propriedade irá limitar o número de aplicações diárias e é altamente desejada para reduzir a carga total do fármaco e metabolitos, e adicionalmente irá aumentar o cumprimento do doente de forma significativa.
Concluindo, existe uma necessidade contínua de conceber e desenvolver inibidores ROCK suaves para o tratamento de uma grande variedade de estados mórbidos. Os compostos agui descritos e as suas composições farmaceuticamente aceitáveis são úteis para o tratamento ou alívio da severidade de uma variedade de distúrbios ou condições associadas com a ativação da ROCK. Mais especificamente, os compostos da invenção são preferencialmente usados na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio, na gual a ROCK está envolvida, tais como doenças ligadas à função do músculo liso, inflamação, fibrose, proliferação celular excessiva, angiogênese excessiva, hiper-reatividade, disfunção de barreiras, neuro degeneração e remodelamento. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser utilizados na prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios tais como:
Doenças e distúrbios oculares: incluindo mas não limitadas a retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias oculares. - 10 -
Doenças das vias aéreas: incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crónica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), bronquite e rinite, e síndrome de stress respiratório.
Doenças da garganta, nariz e ouvidos: incluindo mas não limitada a problemas nos seios, problemas de audição, dor de dentes, tonsilite, úlcera e rinite.
Doenças da pele: incluindo mas não limitada a hiperqueratose, paraqueratose, hipergranulose, acantose, disqueratose, espongiose e ulceração.
Doenças intestinais: incluindo mas não limitadas a doença inflamatória intestinal (IBD), colite, gastroenterite, ileus, ileíte, apendicite e doença de
Crohn.
Doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo mas não limitadas a hipertensão pulmonar e vasoconstrição pulmonar.
Doenças inflamatórias: incluindo mas não limitadas a dermatite por contacto, dermatite atópica, psoríase, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoríatica, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e colite ulcerativa.
Distúrbios neurológicos: incluindo mas não limitadas a dor neuropática. Os presentes compostos são assim adequados para a prevenção da neurodegeneração e estimulação da neurogeração em vários distúrbios neurológicos.
Doenças proliferativas: tais como mas não limitadas a cancro da mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervos, útero, rim, pulmão, ovário, pâncreas, próstata ou -11 - glândula tiróide; doença de Castleman; leucemia; sarcoma; linfoma; malignoma; e melanoma. - Doenças renais: incluindo mas não limitadas a fibrose renal ou disfunção renal - Disfunção sexual: incluindo a disfunção sexual masculina e feminina causada por uma resposta vasoativa defeituosa. Os inibidores ROCK leves da presente invenção podem também ser utilizados para o tratamento da disfunção sexual resultante de uma variedade de causas. Por exemplo, numa dada situação, os inibidores ROCK suaves podem ser utilizados para tratar a disfunção sexual associada a hipogonadismo e em particular quando o hipogonadismo está associado a níveis reduzidos de hormonas andrógenas. Noutra situação, os inibidores ROCK podem ser usados para tratar a disfunção sexual associada a uma variedade de causas incluindo, mas não limitadas a doença vesical, hipertensão, diabetes ou cirurgia pélvica. Para além disso, os inibidores ROCK podem ser usados para tratar a disfunção sexual associada ao tratamento com determinados fármacos, tais como fármacos usados para tratar a hipertensão, depressão ou ansiedade. - Doenças ósseas: incluindo mas não limitadas a osteoporose e osteoartrite. - Para além disso, os compostos da invenção podem ser usados na prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplantes, espasmo, uropatia obstrutiva crónica e alergia.
RESUMO DA INVENÇÃO
Descobrimos de forma surpreendente que os compostos aqui descritos atuam como inibidores da ROCK, especificamente - 12 - como inibidores leves da ROCK. Quando comparados com inibidores ROCK conhecidos, como por exemplo descritos na W02007/042321, os compostos da presente invenção diferem na medida em que são muito rapidamente convertidos em compostos funcionalmente inativos como por exemplo pela atividade da Paraoxonase 1 (P0N1). A P0N1 é uma esterase sérica da Classe A dependente de Ca2+, que é sintetizada no fígado e secretada para o sangue, onde se associa exclusivamente com lipoproteínas de alta densidade (HDLs) . Para além disso, é capaz de clivar um subconjunto único do substrato, incluído organofosfatos, aril ésteres, lactonas e carbonatos cíclicos. Dessa forma, o substituinte Y dos compostos na presente invenção, representados de forma genérica pela fórmula I abaixo, são selecionados para compor um substituinte selecionado do grupo dos aril ésteres, lactonas e carbonatos cíclicos, mais especificamente a partir de aril ésteres e lactonas. A menos que um contexto dite de outra forma, os asteriscos são utilizados para indicar o ponto em que um radical mono ou bivalente ilustrado está ligado à estrutura com a qual se relaciona e da qual os radicais fazem parte. A partir de um primeiro ponto de vista, a invenção fornece um composto de Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, sal, hidrato ou solvato da mesma.
Onde -13- R1 é selecionado do grupo contendo hidrogénio, alquila ou cicloalquila;
Ar é selecionado do grupo contendo:
Onde X é selecionado do grupo contendo hidrogénio ou halo; Y é um ario ou heteroarila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -C(=0)-0R21; - C (=0) -SR22; -C (=0) -NR3R4; - NR5R6; -O-C^alquila; -S-Ci_ 6alquila; -0-C2-8alquenila; -S-C2_8alquenila; -Ci-6alquila; ou -C2-8alquenila; onde o referido -0-Ci-6alquila; -S-Ci-6alquila; -0-C2-salquenila; -S-C2-8alquenila; -Ci-6alquila; o -C2-salquenila; são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R3 é selecionado a partir do grupo composto por hidrogénio; C2-salquenila substituído por O-Het2 ou -S-Het3; ou C2-2oalquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por arila, heteroarila, C3-scicloalquenila, -C(=0)-0R21, -C(=0)-SR22, -C (=0) -NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -S-Ci-6alquila e-0-Ci-6alquila; onde os referidos -0-Ci-6alquila; -S-Ci-6alquila; ou C3-6cicloalquenila; são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo composto por C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0)-NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; -14- R4 é selecionado a partir do grupo composto por C2-8alquenila substituído por O-Het2 ou -S-Het3; ou Ci-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, -C(=0)-0R21, C (=0) -SR22, -C (=0) -NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -O-Ci-6alquila e -0-Ci-6alquila; onde os referidos -0-Ci-6alquila; -S-Ci-6alquila; ou C3-6Cicloalquenila; são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo composto por C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het30 ou; R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto aos quais estão ligados, formam um heterociclo substituído por um substituinte selecionado do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-4alquila; ou Ci_6alquila-0-C2-4alquenila; onde cada um dos referidos Ci-6alquila; C4-6alquila-0-Ci-4alquila; ou Ci-6alquila-0-C2-4alquenil é cada um substituído independentemente por 1, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo composto por arila, heteroarila, C3-6CÍcloalquenila, -C (=0) -0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R5 ou R6 são selecionados independentemente do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; Ci-6alquila-Ci-6alquila; Ci-6alquilal-S-Ci-6alquila-; C2-8alquenila; Ci-6alquila-C (=0) - ou C2-8alquenila-C (=0)-; onde pelo menos um dos R5 ou R6 são selecionados a partir de Ci-6alquila; Ci-6alquilal-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; C2_8alquenila; Ci-6alquila-C (=0) - ou C2-8alquenila-C (=0)-, e onde cada um dos referidos Ci-6alquila; Ci-6alquilal-0-Ci-6alquila-; Ci_ 6alquila-S-Ci-6alquilal-; C2_8alquenila; Ci-6alquila-C (=0) - ou -15- C2^8alquenila-C (=0) - é substituído por 1, 2 ou 3 substitutos, cada um independentemente selecionados a partir do grupo composto por arila, heteroarila, C3_ 6cicloalquenila, -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; Het1; -O-Het2; e - S-Het3; R7 ou R8 são selecionados de forma independente do grupo composto por hidrogénio; ou Ci_6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, C (=0) -0R21; e -C(=0)-NH2; R9 ou R10 são selecionados de forma independente do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de arila, heteroarilaarila, C3-6cicloalquenila, -C (=0) -0R21; e -C (=0)-NH2; R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C (=0) - e onde cada um dos Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila- C(=0)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C (=0)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci_2oalquila; Ci-2oalquenilal; Ci-20alquinila; C3-i5cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; heteroarilaciclilo opcionalmente substituído; e heteroarilaarila opcionalmente substituído; onde o Ci_2oalkyl referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais substituintes, cada um selecionado - 16 - independentemente a partir do grupo composto por halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila-S (=0) 2-, arila-C(=0), -C (=0) -NR13R14, C3-i0cicloalquila, -0-C(=0)-Ci-6alquila, Ci-6alquila-0-, Ci-6alquila-S-, arila, heteroarilaarila, heteroarilaciclilo ou a partir da fórmula:
R21, conjuntamente com o oxicarbonila e 'arila ou heteroarilaarila' a que está ligado, formam um éster cíclico composto por 4 a 9 átomos de carbono no anel de éster cíclico; R22 é Ci-2oalquila opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por halo, hidróxi, amino, ciano, e mono- ou di- (Ci_4alquila) amino;
Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo composto por;
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Por outro lado, a invenção permite o uso de um composto da invenção, ou uma composição contendo esse composto, para inibir a atividade de pelo menos uma quinase, in vitro ou in vi vo.
Por outro lado, a invenção permite o uso de um composto da invenção, ou uma composição contendo esse composto, para inibir a atividade de pelo menos uma quinase ROCK, por exemplo as isoformas ROCKII e/ou ROCKI.
Por outro lado, a invenção fornece uma composição farmacêutica e/ou veterinária contendo um composto da invenção.
Visto ainda por outro lado, a invenção fornece um composto da invenção para utilização em medicina humana ou veterinária.
Visto ainda por outro lado, a invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado a partir do grupo composto por doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC; doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças ósseas; diabetes; hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplantes, doença hepática, lupus eritematoso sistémico, espasmos, hipertensão, uropatia obstrutiva crónica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e SIDA. -18-
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção será seguidamente melhor descrita. Nas passagens seguintes, serão definidos em maior detalhe aspetos diferentes da invenção. Cada aspeto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspeto ou aspetos a menos que seja claramente indicado o contrário. Particularmente, qualquer caracteristica indicada como sendo preferencial ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra caracteristica ou caracteristicas indicadas como sendo preferenciais ou vantajosas. A menos que um contexto dite de outra forma, os asteriscos são utilizados para indicar o ponto em que um radical mono ou bivalente ilustrado está ligado à estrutura com a qual se relaciona e da qual os radicais fazem parte.
Centros assimétricos indefinidos (racémicos) que podem estar presentes nos compostos da presente invenção são indicados de forma intercambiável ao desenhar ligações onduladas ou uma ligação recta de forma a visualizar o caráter estérico indefinido da ligação.
Como foi já anteriormente mencionado, num primeiro aspeto a presente invenção fornece compostos de Fórmula I
I onde Y, R1 e Ar são como anteriormente definidos, incluindo as formas estereoisómeras,, solvatos, e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. -19-
Quando se descrevem os compostos da invenção, os termos utilizados deverão ser interpretados de acordo com as seguintes definições, a menos que um contexto dite que seja de outra forma: 0 termo "alquila" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um hidrocarboneto totalmente saturado de Fórmula CxH2x+i onde x é um número maior ou igual a 1. Em geral, os grupos alquila desta invenção são compostos por 1 a 20 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados, e podem ser substituídos conforme indicado. Quando um número inferior à linha é utilizado a seguir a um átomo de carbono, o número refere-se ao número de átomos de carbono que o grupo denominado pode conter. Assim, por exemplo Ci-4alquila significa um alquila de um a quatro átomos de carbono. Exemplo de grupos alquila são metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo, e os seus isómeros (e.g. n-butil, i-butil, e t-butil); pentilo e os seus isómeros, hexilo e os seus isómeros, heptilo e os seus isómeros, octilo e os seus isómeros, nonila e os seus isómeros, decilo e os seus isómeros. Ci-C6 alquila contém todos os grupos alquila lineares, ramificados ou cíclicos com 1 a 6 átomos de carbono, e assim inclui metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo e os seus isómeros (e.g. n-butilo, i-butilo e t-butilo); pentilo e os seus isómeros, hexilo e os seus isómeros, ciclopentilo, 2-, 3-, ou 4-metil- ciclopentilo, ciclopentil-metileno e ciclohexilo. O termo "alquila opcionalmente substituído" refere-se a um grupo alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 4 substituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 substituintes ou 1 a 2 substituintes) em qualquer ponto de ligação disponível. Exemplos não limitantes de tais substituintes incluem halo, hidroxilo, -20 - carbonila, nitro, amino, oximo, imino, azido, hidrazino, ciano, arila, hetero-arila, cicloalquila, acilo, aquilamino, alcóxi, tiol, alquiltio, ácido carboxilico, acilamino,ésteres de alquila, carbamato, tioamido, ureia, sulfonamido e similares. 0 termo "alquenila", conforme utilizado aqui, a menos que indicado em contrário, significa radical de hidrocarbonetos de cadeia linear, cíclica ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de radicais alquenila incluem etenila, E- e Z-propenila, isopropenila, E- e Z-butenila, E- e Z-isobutenila, E- e Z-pentenila, E- e Z-hexenila, E,E-,E,Z-,Z,E-,Z,Z-hexadienila e similares. Um alquenila opcionalmente substituído refere-se a um alquenila que teve selecionado um ou mais substituintes (por exemplo 1, 2, 3 ou 4) a partir dos acima definidos para o alquila substituído. 0 termo "alquinila", conforme utilizado aqui, a menos que indicado em contrário, significa radical de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos de radicais alquinila incluem etinila, E- e Z-propinila, isopropinila, E- e Z-butinila, E- e Z-isobutinila, E- e Z-pentinila, E, Z-hexinila, e similares. Um alquinila opcionalmente substituído refere-se a um alquinila que teve selecionado um ou mais substituintes (por exemplo 1, 2, 3 ou 4) a partir dos acima definidos para o alquila substituído. 0 termo "cicloalquila" por si só ou como parte de outro substituinte é um grupo alquila cíclico, ou seja, um grupo hidrocarbila monovalente, saturado ou insaturado, tendo 1, 2, ou 3 estruturas cíclicas. Cicloalquila engloba todos os grupos de hidrocarbonetos saturados ou parcialmente saturados (contendo 1 ou 2 ligações duplas) contendo 1 a 3 anéis, incluindo grupos alquila monocíclicos, bicíclicos ou -21 - policíclicos. Os grupos cicloalquila podem consistir em 3 ou mais átomos de carbono no anel e geralmente, de acordo com esta invenção, são compostos por 3 a 15 átomos. Os restantes anéis das cicloalquilas com anéis múltiplos podem ser fundidos, ligados e/ou juntados através de um ou mais átomos spiro. Os grupos cicloalquila podem também ser considerados como um subconjunto de anéis homocíclicos discutidos seguidamente. Exemplos de grupos cicloalquilas incluem mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, adamantanila, biciclo(2.2.1)heptanila e ciclodecila com ciclopropila, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantanila, e biciclo(2.2.1)heptanila sendo particularmente preferidos. Um "cicloalquila opcionalmente substituído" refere-se a um cicloalquila que teve selecionado um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 3 substituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 substituintes) a partir dos acima definidos para o alquila substituído. Quando o sufixo "eno" é utilizado em conjunto com um grupo cíclico, doravante referido como um "cicloalquileno", significa que o grupo cíclico conforme aqui definido possui duas ligações simples como pontos de ligação a outros grupos. Os grupos cicloalquileno desta invenção englobam preferencialmente o mesmo número de átomos de carbono que os seus radicais ciclo-alquila correspondentes.
Quando os grupos alquila conforme definido são bivalentes, ou seja,, com duas ligações simples para ligação a outros grupos, são denominados grupos "alquileno". Exemplos não limitantes de grupos alquileno incluem metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentametileno e hexametileno. Da mesma forma, quando os grupos alquenila conforme definido acima, e grupos alquinila conforme -22 - definido acima, respetivamente, são radicais divalentes possuindo ligações simples para a ligação a outros dois grupos, são denominados "alquenileno" e "alquinileno", respetivamente.
De uma forma geral, os grupos alquileno desta invenção englobam preferencialmente o mesmo número de átomos de carbono dos alquila correspondentes. Quando um bi-radical alquileno ou ciclo-alquileno está presente, a ligação à estrutura molecular da qual faz parte pode ser através de um átomo de carbono comum ou átomo de carbono diferente, preferivelmente um átomo de carbono comum. Para ilustrar isto utilizando a nomenclatura de asterisco desta invenção, um grupo C3 alquileno pode ser, por exemplo, *-CH2CH2CH2-*, *-CH (-CH2CH3)-*, ou *-CH2CH (-CH3)-* . Da mesma forma, um grupo C3 ciclo-alquileno pode ser
Quando um grupo ciclo-alquileno está presente, este é preferencialmente um grupo C3-C6 ciclo-alquileno, sendo mais preferencial ainda um C3 ciclo-alquileno (i.e. grupo ciclo-propileno) onde a sua ligação á estrutura da qual faz parte se faz através de um átomo de carbono comum. Os bi-radicais ciclo-alquileno e alquileno nos compostos da invenção podem ser substituídos, mas preferencialmente não o são.
Os termos "heterociclila" ou "heterociclo" conforme aqui utilizados por si só ou como parte de outro grupo, referem-se a grupos ciclicos não-aromáticos, completamente saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, sistemas de anéis monociclicos de 3 a 13 membros, biciclicos de 7 a 17 membros, ou triciclicos de 10 a 20 membros, ou contendo um total de 3 a 10 átomos de anel) que possuem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo carbono. Cada anel do grupo heterociclico contendo um hetero-átomo pode -23 - ter 1, 2, 3, ou 4 hetero-átomos selecionados a partir de átomos de azoto, oxigénio, e/ou enxofre, enquanto os hetero-átomos de azoto e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os hetero-átomos de azoto podem ser opcionalmente quaternizados. 0 grupo heterocíclico pode ser ligado a qualquer hetero-átomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anéis, onde permitido pela valência. Os anéis dos heterociclos com anéis múltiplos podem ser fundidos, ligados e/ou juntados através de um ou mais átomos spiro. Um heterocíclico opcionalmente substituído refere-se a um heterocíclico tendo opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 4 substituintes, ou por exemplo, 1, 2, 3, ou 4), selecionados a partir daqueles definidos para arila substituído.
Exemplos de grupos heterocíclicos incluem piperidinila, azetidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidila, succinimidila, 3H-indolila, isoindolinila, cromenila, isocromanila, xantenila, 2H-pirrolila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 4H-quinolizinila, 4aH-carbazolila, 2-oxopiperazinila, piperazinila, homopiperazinila, 2-pirazolinila, 3-pirazolinila, piranila, dihidro-2H-piranila, 4H-piranila, 3, 4-dihidro-2H-piranila, ftalazinila, oxetanila, tietanila, 3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 2,5-dioximidazolidinila, 2,2,4-piperidonila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, indolinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, tetrehidrothienila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, thiomorpholinila, sulfóxido de tiomorfolinila , sulfona de tiomorfolinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-oxatianila, 1,4-ditianila, 1,3,5-trioxanila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H-1,5,2-ditiazinila, 2H-oxocinila, lH-pirrolizinila, -24- tetrahidro-1,1-dioxotienila, N- formilpiperazinila, e morfolinila. 0 termo "arila" conforme utilizado presentemente refere-se a um grupo hidrocarbilo aromático polinsaturado com um anel único (i.e. fenila) ou anéis aromáticos múltiplos fundidos juntos (e.g. naftaleno ou antraceno) ou ligados covalentemente, tipicamente contendo 6 a 10 átomos onde pelo menos um anel é aromático. O anel aromático pode incluir opcionalmente um a três anéis adicionais (quer cliclalquila, hetero-ciclilo ou hetero-arila) assim fundidos. Também se pretende incluir no grupo arila os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbociclicos presentemente enumerados. Exemplos não limitantes de arilas incluem fenila, bifenila, bifenilenila, 5- ou 6-tetralinila, 1-, 2-, 1 ÚD 1 LO 1 1 00 7-, ou 8-azulenila, 1- ou 2-nafetilo, 1-, 2- , ou 3-indenila, 1-, 2- -, ou 9-antrilo, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 5- acenaftilenila, 3-, 4- ou 5-acenaftenila, 1 Γ 00 1 cu Γ 1—1 ou 10-fenantrilo, 1- ou 2-pentalenila, 1, 2-, 3- ou 4- fulorenila, 4- ou 5-indanila, 5-, 6-, 7- ou 8- tetrahidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo, dibenzola[a,d]cicloheptenila e 1-, 2-, 3- 4-ou 5-pirenila. O anel arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Um "arila opcionalmente substituído" refere-se a um arila tendo opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 5 substituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4) em qualquer ponto de ligação disponível. Exemplos não limitantes desses substituintes são selecionados a partir de halogéneohalogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, hidrazina, amino-carbonila, azido, ciano, alquila, ciclo-alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquil-alquila, alquilamino, alcóxi, -SO2-NH2, arila, hetero-arila, aral-quilo, halo-alquila, halo-alcóxi, alcóxi-carbonila, -25 - alquil-amino-carbonila, hetero-aril-alquila, arilaxi, alquil-carbonil, acilo, aril-carbonila, amino-carbonila, alquil-sulfóxido, -S02Ra, alquil-tio, carboxil e similares, em que Ra é alquila ou ciclo-alquila.
Quando um átomo de carbono num grupo arila é substituído por um heteroátomo, o anel resultante é referido como sendo um anel hetero-arila. 0 termo "hetero-arila" conforme utilizado aqui por si só ou como parte de outro grupo refere-se mas não está limitado a anéis aromáticos com 5 a 12 átomos de carbono ou sistemas de anéis contendo 1 a 3 anéis fundidos juntos ou ligados covalentemente, tipicamente contendo de 5 a 8 átomos; pelo menos um dos quais é aromático em que um ou mais átomos de carbono em um ou mais desses anéis pode ser substituído por átomos de oxigénio, azoto, ou enxofre, em que os hetero-átomos azoto ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os hetero-átomos de azoto podem ser opcionalmente quaternizados. Esses anéis podem ser fundidos a um anel arila, ciclo-alquila, hetero-arila ou hetero-ciclilo. Exemplos não limitantes de esses hetero-arilas incluem: pirrolilo, furanila, tiofenila, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinila, pirimidilo, pirazinila, piridazinila, oxazinila, dioxinila, tiazinila, triazinila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, tieno[3,2-b]furanila, tieno[3,2-b]tiofenila, tieno[2,3-d][1,3]tiazolilo, tieno[2,3-d]imidazolilo, tetrazolo[l,5-a]piridinila, indolilo, indolizinila, isoindolilo, bezofuranila, benzopiranila, 1 (4H)-benzopiranila, 1 (2H)-benzopiranila, 3,4. dihidro-1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-l(2H)-benzopiranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, isobenzot iof enila, indazolilo, benzimidazolilo, 1,3- -26 - benzoxazolilo, 1,2-benzisoxazolilo, 2,1-benzisoxazolilo, 1.3- benzotiazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, 2,1- benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2.1.3- benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3- benzotiadiazolilo, tienopiridinila, purinila, imidazo[l,2-a]piridinila, 6-oxo-piridazina-l ( 6H)-ilo, 2-oxopiridina-l(2H)-ilo, 6-oxo-piridazina-l(6H)-ilo, 2-oxopiridina-l(2H)-ilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, quinoxalinila, 7-azaindililo, 6-azaindolilo, 5-azaindolilo, 4-azaindolilo. 0 termo "pirrolilo" (também denominado azolilo) conforme presentemente utilizado, inclui pirrol-l-ilo, pirrol-2-ilo e pirrol-3-ilo. 0 termo "furanila" (também denominado "furilo") conforme presentemente utilizado, inclui furano-2-ilo e furano-3-ilo (também denominado como furano-2-ilo e furano-3-ilo).. 0 termo "tiofenila" (também denominado "tienila") conforme presentemente utilizado, inclui tiofeno-1-ilo, e tiofeno-3-ilo (também denominados tieno-l-ilo, e tieno-3-ilo). 0 termo "pirazolilo" (também denominado 1H- pirazolilo e 1,2-diazolilo) conforme presentemente utilizado, inclui pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo e pirazol-5-ilo. 0 termo "imidazolilo" conforme presentemente utilizado, inclui imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo e imidazol-5-ilo. 0 termo "oxazolilo" (também denominado 1,3-oxazolilo) conforme presentemente utilizado, inclui oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo e oxazol-5-ilo. 0 termo "isoxazolilo" (também denominado 1,2-oxazolilo) conforme presentemente utilizado, inclui isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo. 0 termo "tiazolilo" (também denominado 1,3-tiazolilo) conforme presentemente utilizado, inclui tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo e tiazol-5-ilo (também denominados como 2-tiazolilo, 4-tiazolilo e 5 tiazolilo). 0 termo "isotiazolilo" (também denominado 1,2-tiazolilo) -27- conforme presentemente utilizado, inclui isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo. 0 termo "triazolilo" conforme presentemente utilizado lH-triazolilo e 4H-1,2,4-triazolilo, "ΙΗ-triazolilo" inclui 1H-1,2,3-triazol-l- ilo,1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1H-1,2,3-triazol-5-ilo, 1H- 1.2.4- triazol-l-ilo, 1H-1,2,4,-triazol-3-ilo e 1H-1,2,4- triazol-5-ilo. "4H-1,2,4-triazolilo" inclui 4H-1,2,4- triazol-4-ilo, e 4H-1,2,4-triazol-3-ilo. 0 termo "oxadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4- oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3- ilo e 1,3,4-oxadiazol-2-ilo. 0 termo "tiadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 4,1,2-tiadiazol-5- ilo, 5,5-tiadiazol-3-ilo e 1,3, 4-tiadiazol-2-ilo. 0 termo "tetrazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1H-tetrazol-l-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo e 2H-tetrazol-5-ilo. 0 termo "oxitriazolilo" conforme presentemente utilizado, inclui 1,2,3,4-oxatriazol-5-ilo e 1.2.3.5- oxatriazol-4-ilo. 0 termo "tiatriazolilo" conforme presentemente utilizado, inclui 1,2,3,4-tiatriazol-5-ilo e 1.2.3.5- tiatriazol-4-ilo. 0 termo "piridinila" (também denominado "piridilo") conforme presentemente utilizado inclui piridin-2-ilo, piridin-3-ilo e piridin-4-ilo (também denominado 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo). 0 termo "pirimidilo" conforme presentemente utilizado inclui pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, pirimid-5-ilo e pirimid-6-ilo. 0 termo "pirazinila" conforme presentemente utilizado inclui pirazin-2-ilo e pirazin-3-ilo. 0 termo "piridazinila" conforme presentemente utilizado inclui piridazin-3-ilo e piridazin-3-ilo. 0 termo "oxazinila" (também denominado "1,4-oxazinila") conforme presentemente utilizado inclui 1.4- oxazin-4-ilo e 1,4-oxazin-5-ilo. 0 termo "dioxinila" -28 - (também denominado "1,4-dioxinila") conforme presentemente utilizado inclui 1,4-dioxin-2-ilo e 1,4-dioxin-3-ilo. 0 termo "tiazinila" (também denominado "1,4-tiazinila") conforme presentemente utilizado inclui 1,4-tiazin-2-ilo e 1.4- tiazin-3-ilo, 1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-tiazin-5-ilo e 1,4-tiazin-6-ilo. 0 termo "triazinila" conforme presentemente utilizado inclui 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 1.2.4- triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,3-triazin-4-ilo e 1,2,3-triazin-5-ilo. 0 termo "imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilo, imidazo[2,1-b][l,3]tiazol-3-ilo, imidazo[2, 1-b] [1,3]tiazol-5-ilo e imidazo[2,l-b] [ 1,3]tiazol-6-ilo. 0 termo "tieno[3,2-b]furanila" conforme presentemente utilizado inclui tieno[3,2-b]furan-2-ilo, tieno[3,2-b]furan-3-ilo, tieno[3,2-b]furan-4-ilo, e tieno[3,2-b]furan-5-ilo. 0 termo "tieno[3,2-b]tiofenila" conforme presentemente utilizado inclui tieno[3,2-b]tien-2-ilo, tieno[3,2-b]tien-3-ilo, tieno[3,2-b]tien-5-ilo e tieno[3,2-b]tien-6-ilo. 0 termo "tieno[2,3-d][1,3]tiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui tieno[2,3-d] [1,3]tiazol-2-ilo, tieno[2,3-d] [ 1,3]tiazol-5-ilo e tieno[2,3-d][1,3]tiazol-6-ilo. 0 termo "tieno[2,3-d]imidazolilo" conforme presentemente utilizado inclui tieno[2,3-d]imidazol-2-ilo, tieno[2,3-d]imidazol-4-ilo e tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo. 0 termo "tetrazolo[1,5-a]piridinila" conforme presentemente utilizado inclui tetrazolo[1,5-a]piridina-5-ilo, tetrazolo[1,5-a]piridina-6-ilo, tetrazolo[1,5-a]piridina-7-ilo, e tetrazolo[1,5-a]piridina-8-ilo. 0 termo "indolilo" conforme presentemente utilizado inclui indol-l-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, -indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo e indol-7-ilo. 0 termo "indolizinila" conforme presentemente utilizado inclui indolizin-l-ilo, indolizin-2-ilo, indolizin-3-ilo, -29 - indolizin-5-ilo, indolizin-6-ilo e indolizin-8-ilo. 0 termo "isoindolilo" conforme presentemente utilizado inclui isoindol-l-ilo, isoindol-2-ilo, isoindol-3-ilo, isoindol-4-ilo, isoindol-5-ilo, isoindol-6-ilo e isoindol-7-ilo. 0 termo "benzofuranila" (também denominado benzo[b]furanila) conforme presentemente utilizado inclui benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo e benzofuran-7-ilo. 0 termo "isobenzofuranila" (tasmbém denominado benzo[c]furanila) conforme presentemente utilizado inclui isobenzofuran-l-ilo, isobenzofuran-3-ilo, isobenzofuran-4-ilo, isobenzofuran-5-ilo, isobenzofuran-6-ilo e isobenzofuran-7-ilo. 0 termo "benzotiofenila" (também denominado benzo[b]tienila) conforme presentemente utilizado inclui 2-benzo[b]tiofenila, 3- benzo[b]tiofenila, 4-benzo[b]tiofenila, 5-benzo[b]tiofenila, 6-benzo[b]tiofenila e 7-benzo[b]tiofenila (também denominado benzotien-2-ilo, benzotien-3-ilo, benzotien-4-ilo, benzotien-5-ilo, benzotien-6-ilo e benzotien-7-ilo). 0 termo "isobenzotiofenila" (também denominado benzo[c]tienila) conforme presentemente utilizado inclui isobenzotien-l-ilo, isobenzotien-3-ilo, isobenzotien- 4- ilo, isobenzotien-5-ilo, isobenzotien-6-ilo e isobenzotien-7-ilo. 0 termo "indazolilo" (também denominado lH-indazolilo ou 2-azaindolilo) conforme presentemente utilizado inclui lH-indazol-l-ilo, lH-indazol-3-ilo, 1H-indazol-4-ilo, lH-indazol-5-ilo, lH-indazol-6-ilo, 1H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 2H-indazol-3-ilo, 2H-indazol-4-ilo, 2H-indazol-5-ilo, 2H-indazol-6-ilo, e 2H-indazol-7-ilo. 0 termo "benzimidazolilo" conforme presentemente utilizado inclui benzimidazol-l-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzimidazol-6-ilo e benzimidazol-7-ilo. 0 termo "1,3-benzoxazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,3- -30 - benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo e 1,3-benzoxazol-7-ilo. 0 termo "1,2-benzisoxazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,2-benzisoxazol-3-ilo, 1,2-benzisoxazol-4-ilo, 1,2-benzisoxazol-5-ilo, 1,2-benzisoxazol-6-ilo e 1,2-benzisoxazol-7-ilo. 0 termo "2,1-benzisoxazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 2,l-benzisoxazol-3-ilo, 2,1-benzisoxazol-4-ilo, 2,l-benzisoxazol-5-ilo, 2,1-benzisoxazol-6-ilo e 2,l-benzisoxazol-7-ilo. 0 termo "1,3-benzotiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo e 1,3-benzotiazol-7-ilo. 0 termo "1,2-benzoisotiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,2-benzisotiazol-3-ilo, 1,2-benzisotiazol-4-ilo, 1,2-benzisotiazol-5-ilo, 1,2-benzisotiazol-6-ilo e 1,2-benzisotiazol-7-ilo. 0 termo "2,1-benzoisotiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 2,1-benzisotiazol-3-ilo, 2,l-benzisotiazol-4-ilo, 2,l-benzisotiazol-5-ilo, 2,l-benzisotiazol-6-ilo e 2,l-benzisotiazol-7-ilo. 0 termo "benzotriazolilo" conforme presentemente utilizado inclui benzotriazol-l-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo e benzotriazol-7-ilo. 0 termo "1,2,3-benzoxadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1.2.3- benzoxadiazol-4-ilo, 1,2,3-benzoxadiazol-5-ilo, 1,2,3-benzoxadiazol-6-ilo e 1,2,3-benzoxadiazol-7-ilo. 0 termo "2,1,3-benzoxadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, 2.1.3- benzoxadiazol-6-ilo e 2,1,3-benzoxadiazol-7-ilo. 0 termo "1,2,3-benzotiadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,2,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-5-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo e 1,2,3-benzotiadiazol-7-ilo. 0 termo "2,1,3-benzotiadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 2,1,3- -31 - 2,1,3- benzotiadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo, benzotiadiazol-6-ilo e 2,1,3-benzotiadiazol-7-ilo. 0 termo "tienopiridinila" conforme presentemente utilizado inclui tieno[2,3-b]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[3,2-cjpiridinila e tieno[3,2-b]piridinila. 0 termo "purinila" conforme presentemente utilizado inclui purin-2-ilo, purin- 6- ilo, purin-7-ilo e purin-8-ilo. 0 termo "imidazo[1,2- a]piridinila", conforme presentemente utilizado inclui imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[l,2-a]piridin-4-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo e imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo. 0 termo "1,3-benzodioxolilo", conforme presentemente utilizado inclui 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,3-benzodioxol-6-ilo, e 1,3-benzodioxol-7-ilo. 0 termo "quinolinila" conforme presentemente utilizado inclui quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo e quinolin-8-ilo. 0 termo "isoquinolinila" conforme presentemente utilizado inclui isoquinolin-l-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo e isoquinolin-8-ilo. 0 termo "cinolinila" conforme presentemente utilizado inclui cinolin-3-ilo, cinolin-4-ilo, cinolin-5-ilo, cinolin-6-ilo, cinolin-7-ilo e cinolin-8-ilo. 0 termo "quinazolinila" conforme presentemente utilizado inclui quinazolin-2-ilo, quiriazolin-4-ilo, quinazolin-5-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo e quinazolin-8-ilo. 0 termo "quinoxalinila" conforme presentemente utilizado inclui quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-5-ilo, e quinoxalin-6-ilo. 0 termo "7-azaindolilo" conforme presentemente utilizado refere-se a ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridinila e inclui 7- azaindol-l-ilo, 7-azaindol-2-ilo, 7-azaindol-3-ilo, 7- azaindol-4-ilo, 7-azaindol-5-ilo, 7-azaindol-6-ilo. 0 termo "6-azaindolilo" conforme presentemente utilizado refere-se a -32- ÍH-Pirrolo[2,3-c]piridinila e inclui 6-azaindol-l-ilo, 6-azaindol-2-ilo, 6-azaindol-3-ilo, 6-azaindol-4-ilo, 6-azaindol-5-ilo, 6-azaindol-7-ilo. 0 termo "5-azaindolilo" conforme presentemente utilizado refere-se a 1H-Pirrolo[3,2-c]piridinila e inclui 5-azaindol-l-ilo, 5-azaindol-2-ilo, 5-azaindol-3-ilo, 5-azaindol-4-ilo, 5-azaindol-6-ilo, 5-azaindol-7-ilo. 0 termo "4-azaindolilo" conforme presentemente utilizado refere-se a 1H-Pirrolo[3,2-b]piridinila e inclui 4-azaindol-l-ilo, 4-azaindol-2-ilo, 4-azaindol-3-ilo, 4-azaindol-5-ilo, 4-azaindol-6-ilo, 4-azaindol-7-ilo.
Por exemplo, exemplos não limitantes de hetero-arila podem ser 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pyrazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 1,2,3-triazol-l-, -4-ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3-, -4- ou -5-ilo, 1H-tetrazol-1-, ou-5-ilo, 2H-tetrazol-2-, ou -5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3- ou -4-ilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1- ou 5-tetrazolilo, 2-, 3- ou 4- piridilo, 3- ou 4-piridazinila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranila, 2-, 3- ou 4-4H-tiopiranila, 4-azaindol-l-, 2-, 3-, 5-, ou 7-ilo, 5-azaindol-l-, ou 2-, 3-, 4-, 6-, ou 7-ilo, 6-azaindol-l, 2-, 3-, 4-, 5- , ou 7- ilo, 7-azaindol-l-, 2-, 3-, 4, 5-, ou 6-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurilo, 1-, 3-, 4- ou 5-isobenzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotienila, 1-, 3-, 4- ou 5-isobenzotienila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 2- ou 3-pirazinila, 1,4-oxazin-2- ou -3-ilo, 1,4-dioxin-2- ou -3-ilo, 1,4-tiazin-2- ou -3-ilo, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazin-2-, -4- ou -6-ilo, tieno[2,3- -33 - b]furan-2-, -3-, -4-, ou -5-ilo, benzimidazol-l-ilo, -2-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, ou -7-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo ou -7-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, ou -7-ilo, benzotriazol-l-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo ou -7-ilo, 1-, 2-tiantrenila, 3-, 4- ou 5-isobenzofuranila, 1-, 2-, 3-, 4- ou 9-xanthenila, 1-, 2-, 3- ou 4-f enoxat inila, 2-, 3-pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-indolizinila, 2-, 3-, 4- ou 5-isoindolilo, lH-indazol-l-ilo, 3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, ou -7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, ou -7-ilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilo, imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-3-ilo, imidazo[2, 1-b] [l,3]tiazol- 5- ilo ou imidazo[2,1-b] [ 1,3]tiazol-6-ilo, imidazo[l,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[l,2-a]piridin-4-ilo, imidazo [ 1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo ou imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo, tetrazolo[1,5-a]piridina-5-ilo, tetrazolo[1,5-a]piridina-6-ilo, tetrazolo[1,5-a]piridina-7-ilo, ou tetrazolo [1,5- a]piridina-8-ilo, 2-, 6-, 7- ou 8-purinila, 4-, 5- ou 6- ftalazinila, 2-, 3- ou 4-naftiridinila, 2-, 5- ou 6- quinoxalinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, i-, 2- , 3- ou 4-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolinila(quinolilo), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolinila(isoquinolilo) , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6- ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4- ou 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3- ou 4-acridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10-(1,7) fenantrolinila, 1- ou 2-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 10-fenotiazinila, 3- ou 4- -34- furazanila, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 10-fenoxazinila, ou outros derivados substituídos dos mesmos.
Um "hetero-arila opcionalmente substituído" refere-se a um hetero-arila que teve selecionado um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 4 subst ituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4) a partir dos acima definidos para o arila substituído. 0 termo "oxo" conforme presentemente utilizado refere-se ao grupo =0. 0 termo "alcóxi" ou "alquilóxi" conforme presentemente utilizado refere-se a um radical possuindo a Fórmula -0Rb onde Rb ié um alquila. Preferencialmente, os alcóxi são alcóxi Ci-Cio, alcóxi Οχ-Οβ, ou alcóxi C1-C4. Exemplos não limitantes de alcóxi adequados incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi e hexiloxi. Quando um átomo de oxigénio no grupo alcóxi é substituído por enxofre, o radical resultante é denominado tioalcóxi. "Haloalcóxi" é um grupo alcóxi em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquila são substituídos por alogéneo. Exemplos não-limitantes de haloalcóxi incluem fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2,- tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2- difluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi; triclorometoxi, 2- bromoetoxi, pentafluoroetil, 3,3,3-tricloropropoxi, 4,4,4-triclorobutoxi. 0 termo "arilóxi" conforme presentemente utilizado denota um grupo -0-arila, em que arila é conforme definido acima. 0 termo "arilcarbonila" ou "aroílo" conforme presentemente utilizado denota um grupo -C(0)-arila, em que arila é conforme definido acima. 0 termo "cicloalquilaquila" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo tendo um dos grupos cicloalquila previamente mencionados ligados a uma das -35 - cadeias alquila previamente mencionadas. Exemplos desses radicais cicloalquilalquila incluem ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclo-hexiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclo-hexiletillo, ciclobutilpropilo, ciclopentilpropilo, 3-ciclopentilbutilo, ciclo-hexilbutilo e similares. 0 termo "heterociclil-alquila" por si só ou como parte de outros substituintes refere-se a um grupo tendo um dos grupos heterociclilo previamente mencionados ligados a um dos grupos alquila anteriormente mencionados, ou seja, a um grupo -Rd-Rc onde Rd é alquileno ou alquileno substituído por um grupo alquila e Rc é um grupo heterociclilo. 0 termo "carboxi" ou "carboxilo" ou "hidroxicarbonila" por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se ao grupo -C02H. Dessa forma, um carboxialquila é um grupo alquila conforme definido acima, tende pelo menos um substituinte que é -C02H. 0 termo "alcoxicarbonila" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo carboxi ligado a um radical alquila, ou seja, para formar -C(=0)0Re, onde Re é conforme acima definido para alquila. 0 termo "alcoxicarbonilaxi" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a -0-C(=0)Re , onde Re é conforme acima definido para alquila. 0 termo "alcoxicarbonilamino" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo de Fórmula -NH(C=0)R ou -NR'(C=0)R, onde R e são cada um independentemente alquila ou alquila substituído. 0 termo "t iocarbonila" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se ao grupo -C(=S)-. 0 termo "alcoxi" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo composto por um átomo de -36- oxigénio ligado a um grupo alquila, cicloalquila, aralquila ou cicloalquilquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído. Exemplos não limitantes de alcóxi adequados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, hexanoxi e similares. 0 termo "halo" ou "halogéneohalogéneo" como um grupo ou parte de um grupo é genérico para flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "haloalquila" por si só ou em combinação, refere-se a um radical alquila com o significado supramencionado, onde um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um halogéneohalogéneo conforme acima definido. Exemplos não limitantes desses radicais haloalquila incluem clorometilo, 1-bromoetilo, flurometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo, e similares. 0 termo "haloarila" por si só ou em combinação, refere-se a um radical arilacom o significado supramencionado, onde um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um halogéneohalogéneo conforme acima definido. 0 termo "haloalcoxi" por si só ou em combinação refere-se a um grupo de Fórmula -O-alquila onde o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogéneohalogéneo. Por exemplo, "haloalcoxi" inclui -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-CF2-CF3, —0—CH2—CF3, -0-CH2-CHF2, e -0-CH2-CH2F.
Sempre que o termo "substituído" é utilizado na presente invenção, pretende-se indicar que um ou mais hidrogénios do átomo indicado na expressão utilizando "substituído" são substituídos por uma seleção dos grupos indicados, desde que a valência normal do átomo indicado não seja excedida, e que a substituição resulte num composto quimicamente estável, ou seja, um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver a isolamento até um grau de pureza útil a partir -37- de uma mistura de reação, e formulação como um agente terapêutico,
Quando os grupos podem ser opcionalmente substituídos, esses grupos podem ser substituídos por uma vez ou mais, e preferivelmente uma, duas ou três vezes. Os substituintes podem ser selecionados a partir de, por exemplo, o grupo composto por halogéneohalogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano-haloalcoxi e haloalquila.
Tal como presentemente utilizados, termos como "alquila", arila, ou ciclo-alquila, cada sendo opcionalmente substituído por" ou "alquila, arila, ou ciclo-alquila, opcionalmente substituído por" referem-se a alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído e ciclo-alquila opcionalmente substituído.
Tal como presentemente descrito, alguns dos compostas da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos que servem como centros quirais, o que pode levar a diferentes formas ópticas (por exemplo, enantiômeros ou diastereoisómeros). A invenção engloba todas essas formas ópticas em todas as configurações possíveis, bem como misturas das mesmas.
De uma forma mais abrangente, do acima exposto, será claro para um indivíduo qualificado que os compostos da invenção podem existir na forma de diferentes isómeros e/ou tautômeros, incluindo mas não limitados a isómeros geométricos, isómeros conformacionais, E/Z-isómeros, isómeros estereoquímicos (ou seja, enantiômeros e diastereoisómeros) e isómeros que correspondem à presença dos mesmos substituintes em posições diferentes nos anéis dos compostos da invenção. Todos os isómeros, tautômeros e misturas dos mesmos possíveis são incluídos no âmbito da invenção. -38 -
Sempre que seja utilizado na presente invenção o termo "compostos da invenção" ou um termo similar, este inclui os compostos da Fórmula I geral e quaisquer subgrupos da mesma. Este termo também se refere aos compostos como ilustrados nas Tabelas 1 a 11, os seus derivados, N-óxidos, sais, solvatos, hidratos, formas estereoisoméricas, misturas racêmicas, formas tautoméricas, isómeros ópticos, análogos, pro-fármacos, esteres, e metabolitos, bem como os seus análogos com azoto quaternizado. As formas N-óxido desses compostos incluem compostos onde um ou vários átomos de azoto são oxidados para o referido N-óxido.
Tal como utilizados na especificação e nas reivindicações apensas, as formas singulares "um/uma" e "o/a" incluem o plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Como exemplo, "um composto" significa um composto ou mais de um composto.
Os termos descritos acima e outros utilizados na especificação são bem compreendidos para aqueles conhecedores da arte.
Numa outra manifestação, a presente invenção providencia compostos da fórmula I onde: R1 é hidrogénio, ou Ci-4alquila, particularmente metilo;
Ar é como anteriormente definido, e Y é um arila ou hetero- arila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR3R4; -NR5R6; -0-Ci-6alquila; -Ci-6alquila; ou -C2-8alquenila; onde os referidos -0-Ci_6alquila; -Ci-6alquila; ou C2- 8alquenila; são cada um independentemente substituídos por -39- um substituinte selecionado do grupo composto por C(=0)-OR21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R3 é selecionado a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci_2oalquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquila-S- e Ci-6alquila-0-;e em particular, R3 é hidrogénio; R4 é selecionado do grupo composto por Ci-20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -OR21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquil-S- e Ci_6alquil-0-; em particular, R4 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por-C (=0)-OR21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; e - S-Het3; ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -OR21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; ou Ci-6alquila onde o referido Ci_6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0)-OR21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; e-S-Het3; em particular, R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10;
Het1; ou Ci-6alquila onde o referido Ci-6alquila é substituído por 1,2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto -40 - por -C (=0) -0R21; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; mais particularmente R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R5 ou R6 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci_6alquila; Ci-6alquil-0-Ci-6alquil-; Ci_6alquil-S-Ci-6alquil-; C2-8alquenila; Ci_6alquil-C (=0) - ou C2-8alquenil-C (=0)-; onde pelo menos um de R5 ou R6 é selecionado a partir de Ci_6alquila; Ci-6alquil-0-Ci-6alquil-; Ci-6alquil-S-Ci-6alquil-; ou Ci-6alquil-C (=0)-, e em que em cada um dos referidos Ci_6alquila; Ci^6alquil-0-Ci-6alquil-; Ci-6alquil-S-Ci-6alquil-; ou Ci_6alquil-C (=0) - é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo composto por -C (=0)-0R21; -C(=0)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-
Het3; em particular, R5 ou R6 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; Ci-6alquil-S-Ci-6alquil-; ou Ci-6alquil-C (=0)-; onde pelo menos um de entre R5 ou R6 é selecionado a partir de Ci-6alquila; Ci-6alquil-S-Ci-6alquil-; ou Ci-6alquil-C (=0)-, e em que cada um dos referidos Ci-6alquila; Ci-6alquil-S-Ci-6alquil-; ou Ci-6alquil-C (=0) - é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -Het1; -O-Het2; e -S-Het3; mais particularmente, R5 ou R6 são independentemente selecionados a partir do grupo contendo hidrogénio; Ci-6alquila; ou Ci-6alquil-C (=0)-; em que pelo menos um entre R5 ou R6 é selecionado a partir de Ci-6alquila; ou Ci-6alquil-C (=0)-, e onde cada um dos referidos Ci_6alquila; ou Ci-6alquil-C (=0) - é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0)-0R21; -Het1; -O-Het2; e -41 - -S-Het3; ainda mais em particular, R5 ou R6 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila; em que pelo menos um de entre R5 ou R6 é Ci-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo composto por arila, hetero-arila, C3-6cicloalquenila, -C(=0)-0R21; e -C(=0)-NH2; em particular, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci_6alquila substituído por 1, 2, ou 3 subst ituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; e -C(=0)-NH2; mais particularmente, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituído por -C (=0) -0R21; R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C (=0)-0R21; R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci^6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C (=0) - e onde cada um dos Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C(=0)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; em particular, R13 e R14 representam hidrogénio; -42- R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila; Ci-20alquenilal; Ci-20alquinila; C3-i5cycloalkyl opcionalmente substituído; hetero-ciclilo opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído; onde o Ci_20alkyl referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais subst ituintes, selecionados independentemente a partir do grupo composto por halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila-S (=0) 2-, arila-C (=0) , -C (=0) -NR13R14, -0-C (=0)-Ci-6alquila, Ci- 6alquil-0-, Ci-6alquil-S-, arila, hetero-arila, hetero-ciclilo e C3-i5cicloalquila ou a partir da fórmula:
ou R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico consistindo em
O
/ onde q é um número inteiro de 1 a 6; R22 é Ci_2oalquila opcional substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo;
Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo composto por; 0
-43 -
Um outro grupo de compostos interessantes de acordo com a presente invenção são aqueles compostos de fórmula (I) onde uma ou mais das seguintes restrições são aplicáveis;
Ar representa piridinila, opcionalmente substituído por halo; em particular, Ar representa piridinila substituído por flúor; e numa outra manifestação, Ar representa
onde X é hidrogénio ou halo; em particular, X é hidrogénio ou fluoro; mais particularmente, X é flúor; representa hidrogénio ou C4-4alquila; em particular
Ci-4alquila; mais particularmente metila; -C (=0) -NR3R4; Y é um arila ou hetero-arila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por NR5R6; -0-Ci-6alquila; ou - Ci-6alquila; onde os referidos -0-Ci_6alquila ou -Ci_6alquila são cada um independentemente substituídos por um -44- substituinte selecionado do grupo composto por -C (=0) —NR3R4, -O-Het2 e S-Het3; sendo num caso particular, o referido Het2 ou Het3 independentemente selecionado a partir do grupo
O
composto por Y é um arila ou hetero-arila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR3R4; -0-Ci-6alquila; ou - Ci-6alquila; onde os referidos -0-Ci-6alquila ou -Ci-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo composto por -C(=0)-0R21, e Het1; com, num caso particular, o referido; R21 sendo selecionado a partir de -Ci-6alquila ou arila; mais particularmente, o referido R21 sendo selecionado a partir de -Ci-6alquila ou fenila; e o referido Het1 sendo selecionado a partir do
O
grupo composto por R3 é hidrogénio; R4 é -Ci-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -O-Het2 ou -S-Het3; R4 é -Ci-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=0)-0R21, -C(=0)-SR22, ou
Het1; com, num caso particular, o referido R21 sendo um -Ci_6alquila substituído por um substituinte selecionado -45 - a partir de -C(=0)-0R21, ou Het1; com, num caso mais particular, o referido R21 sendo um -Ci-6alquila ; R5 ou R6 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci_6alquila; ou Ci_ 6alquil-S-Ci-6alquil-; onde pelo menos um de R5 ou R6 é selecionado a partir do grupo composto a partir de Ci-6alquila; ou Ci^6alquil-S-Ci-6alquil-; e em que cada um dos referidos Ci-6alquila; ou Ci-6alquill-S-Ci-6alquil-; é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21, Het1 e -S-Het3; com, num caso partirculcar, o referido; R21 sendo selecionado a partir de -Ci_6alquila ou arila; mais particularmente, o referido R21 sendo um -Ci_6alquila; e os referidos Het1 e Het3 sendo selecionados a
R21 é selecionado a partir de -Ci-6alquila, arila ou hetero-arila opcionalmente substituído; mais particularmente, o referido R21 sendo selecionado a partir de -Ci_6alquila, 3,4-dihidro-l(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-l(2H)-benzopiranila, ou fenila, em que o referido 3,4-dihidro-l(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-1 (2H)-benzopiranila, é substituído por oxo; arila representa fenila; -46-
Hetero-arila representa 3,4-dihidro-l(2H)- benzopiranila, 3,4-dihidro-l(2H)-benzopiranila, or indolilo; in particular indolilo; Y é um arila ou hetero-arila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR3R4; -0-Ci-6alquila; ou - Ci-6alquila; onde os referidos -0-Ci-6alquila ou -Ci-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo composto por -C(=0)-0R21, e Het1; com, num caso particular, o referido; R21 sendo selecionado a partir de -Ci-6alquila ou arila; mais particularmente, o referido R21 sendo selecionado a partir de -Ci-6alquila ou fenila; o referido Het1 sendo selecionado a partir do grupo
O
composto por e onde o referido -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0)-NR3R4; -0-Ci-6alquila ou - Ci-6alquila estão na posição meta ou para, do lado oposto à ligação do arila ou hetero-arila ao resto da molécula, tal como representado nas fórmulas lia - XXIIIa e Ilb - xxmb abaixo.
Num caso particular, a presente invenção providencia compostos de fórmula I, onde o substituinte Y nas suas definições, ou seja, como um substituinte ou parte de um substituinte engloba pelo menos um grupo selecionado a partir de (=0)-0R21; -C(=0)-SR22; Het1; -Ο-Het2; e -S-Het3. -47-
Num caso mais particular, a presente invenção fornece os compostos de fórmula I, onde outros substituintes para o substituinte Y se encontram nas posições meta ou para, opostos à ligação do referido arila ou hetero-arila ao resto da molécula, e/ou como representado nas fórmulas lia -XXllla, e Ilb a Xlllb abaixo.
Num caso ainda mais particular, a presente invenção fornece os compostos de fórmula I, conforme definidos em cada um dos três casos aqui descritos, com a provisão de que quando Y representa um arila ou hetero-arila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=0)-0R21; ou -C(=0)-SR22; e onde o referido R21 ou R22 representam um Ci_2oalquila não substituído; o referido -C (=0)-0R21; ou -C(=0)-SR22; está na posição meta ou para, oposto à ligação do referido arila ou heteroarilaarila ao resto da molécula, como representado nas fórmulas lia, Ilb e Illb abaixo.
Num outro caso, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) onde uma ou mais das seguintes restrições são aplicáveis; - Y é 2-oxo-2,3-dihidrobenzofuranila ou Y é um fenila, indolilo ou tiofenila, com os referidos fenila, indolilo e tiofenila substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0)-NR3R4; -NR5R6; -O-Cd-galquila; -Ci_ 6alquila; ou -C2-8cilquenila; onde os referidos -0-Ci-6alquila ou -C2-salquenila é substituído por um substituinte selecionado do grupo composto por C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; -48- R5 ou R6 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; ou Ci-6alquil-S-Ci-6alquil-; onde pelo menos um de R5 ou R6 é selecionado a partir do grupo composto a partir de Ci-6alquila; ou Ci-6alquil-S-Ci-6alquil-; e em que cada um dos referidos Ci_6alquila; ou Ci-6alquill-S-Ci-6alquil-; é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21, Het1 e -S-Het3; R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-20alquila; C3-i0cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclilo opcionalmente substituído; onde o referido Ci-2oalquila é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por halo, ciano, hidroxi, -C (=0)-NR13R14, -0-C (=0) -Ci-6alquila, Ci-6alquil-0-, Ci-6alquil-S-, arila, hetero-arila, hetero-ciclilo, e C3-ioCÍcloalquila, ou a partir da fórmula:
; em particular R é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila; c3-iocicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclilo opcionalmente substituído; onde o referido Ci-2oalquila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por halo, ciano, hidroxi, -C (=0)-NR13R14, -0-C (=0)-Ci_6alquila, Ci_6alquil-0-, Ci-5alquil-S-, arila, hetero-arila, hetero-ciclilo, e C3-i0cicloalquila, ou a partir da fórmula: -49-
; mais particularmente, R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila; C3-ioCicloalquilal; e arila opcionalmente substituído; onde o referido Ci-alquila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por halo, -0-C (=0) -Ci-6alquila, ou a partir da fórmula:
heterociclilo como presentemente utiliozado é selecionado a partir do grupo composto por piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3-dioxanila, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolino, indolinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, e hexahidrofuro[3,2 —b]furanila; em particular piperidinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetrahidropiranila e tetrahidrofuranila; o C3-i0cicloalquila opcionalmente substituído conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononila, adamantanila, biciclo (2.2.1)heptanila e ciclodecilo, com ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantanila e biciclo(2.2.1)heptanila sendo particularmente preferidos; em que o referido C3-locicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, -50- ou mais, em particular 1, 2, ou 3; mais particularmente 1, ou 2; ainda mais particularmente 1 substituinte selecionado a partir de halogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, Ci-4alquila, C3-6CÍcloalquila, Ci~ 4alcóxi, ou -S02-NH2, - heterociclilo opcionalmente substituído conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por piperidinila, pirrolidinila, morfolininlo, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3- dioxanila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, indolinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila e hexahidrofuro[3,2-b]furanila; em particular piperidinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetrahidropiranila e tetrahidrofuranila; onde o referido heterociclilo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou mais; particularmente 1 substituinte selecionado a partir do grupo composto por halogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, hidrazina, aminocarbonila, azido, ciano, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaquila, alquilamino, alcóxi, -S02-NH2, arila, hetero-arila, aralquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, heteroarilalquila, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquila, arilaxi, alquilcarbonila, acilo, arilcarbonila, aminocarbonila, alquilsulfóxido, -S02Ra, alquiltio, carboxil, e similares, em que Ra é alquila ou cicloalquila; preferencialmente selecionado a partir de halogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, Ci-4alquila, C3-6CÍcloalquila, C4-4alcóxi, ou S02-NH2, -51 - arila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por fenila, naftilo, 1,4-dihidronaftilo, ou 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, onde o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, nitro, Ci-4alquila, Ci-4alquilaxi, ou C4-4alquiltio; em particular fenila ou 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, em que o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, oxo, nitro, Ci_4alquila, Ci_4alquilaxi, ou Ci_4alquiltio; mais particularmente fenila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, nitro, Ci-4alquila, Ci-4alquilaxi, ou C4-4alquiltio; heteroarila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por furanila, tiofenila, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinila, piridazinila, pirimidinil, pirazinil, triazinil, benzofuranila, benzopiranila, 1(4H)-benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-1(2H)benzopiranila e 2,3-dihidro-l(4H)-benzopiranila, em que o referido heteroarila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, oxo, nitro, C4-4alquila, Ci_4alquilaxi, ou Ci_4alquiltio; em particular furanila, tiohenila, piridinila, benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-l(2H)-benzopiranila e 2,3-dihidro-1(4H)-benzopiranila, em que o heteroarila referido é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, oxo ou Ci-4alquila; -52- - Y é 2-οχο-2,3-dihidrobenzofiranila ou Y é um fenila, indolilo ou tiofenila, sendo o referido fenila, indolilo e tiofenila substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-OR^1; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR3R4; - NR5R6; -0-Ci_6alquila; 6alquila; ou -C2-8alquenila; o referido -C(=0)-0R21; C (=0) -SR22; -C (=0)-NR3R4; - NR5R6; -O-CU-galquila; -CU- 6alquilal; ou -C2-8alquenila estando ligado na posição meta ou para de Y, do lado oposto à ligação de Y ao resto da molécula; e onde o referido -0-Ci_6alquila ou -C2-8alquenila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por C(=0)-0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0)-NR3R4 ; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; com a provisão de que quando Y é um fenila, indolilo ou tiofenila, o referido fenila, indolilo e tiofenila sendo substituídos por -C (=0)-0R21; ou -C(=0)-SR22; e em que os referidos R21 ou R22 representam um Ci-2oalquila não-substituído; o referido -C (=0) -0R21; ou -C(=0)-SR22; está na posição meta ou para, do lado oposto à ligação do referido fenila, indolilo ou tiofenila ao resto da molécula e como representados nas fórmulas lia, Ilb, Illa e Illb abaixo.
Um grupo interessante de compostos são aqueles da presente invenção apresentados pela fórmula Ia
G
Ar-h
N (la) onde: -53- R1 é selecionado do grupo contendo hidrogénio, Ci-4alquila or C3-6CÍcloalquila;
Ar é selecionado do grupo contendo:
Onde X é selecionado do grupo contendo hidrogénio ou halo; L é uma ligação direta, Ci-4alquila ou -0-Ci-4alquila; T é -0-R21 ou -NR3R4; R3 é selecionado a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci_2oalquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci_6alquila-S- e Ch-6alquila-0-;e em particular, R3 é hidrogénio; R4 é selecionado do grupo composto por Ci-2oalquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -OR21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquil-S- e Ci-6alquil-0-; mais particularmente, R4 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por-C (=0)-OR21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; e - S-Het3; ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -OR21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-
Het3; ou Ci-6alquila onde o referido Ci-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um -54- independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; e-S-Het3; em particular, R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10;
Het1; ou Ci_6alquila onde o referido Ci_6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 subst ituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R1; -C (=0) -NR2R10; Hetl; -0-Het2; e -S-Het3; R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo composto por arila, hetero-arila, C3-6cicloalquenila, -C(=0)-0R21; e -C(=0)-NH2; em particular, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; e -C(=0)-NH2; R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C(=0)-0R21; R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C (=0) - e onde cada um dos Ci-6alquila; Ci_6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C(=0)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; -55- R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila; Ci-2oalquenilal; Ci-2ocilquinila; c3-i5CÍcloalquila opcionalmente substituído; heterociclilo opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído; onde o Ci_20alkyl referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir do grupo composto por halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila-S(=0)2-, arila-C (=0) , -C (=0) -NR13R14, -0-C (=0)-Ci-6alquila, Ci- 6alquil-0-, Ci-6alquil-S-, arila, hetero-arila, heterociclilo e C3-i5cicloalquila ou a partir da fórmula:
R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico consistindo em
O
/ onde q é um número inteiro de 1 a 6; R22 é Ci-20alquila opcional substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo;
Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo composto por;
-56-
Num outro caso, a presente invenção fornece aqueles compostos de fórmula (I) onde uma ou mais das seguintes restrições são aplicáveis; , Ar representa piridinila, opcionalmente substituído por halo; em particular, Ar representa piridinila substituído por flúor; e numa outro caso ainda, Ar representa
X
k ^ onde X é hidrogénio ou halo; em particular, X é hidrogénio ou fluoro; mais particularmente, X é hidrogénio; R1 representa hidrogénio ou Ci-4alquila; em particular Ci-4alquila; mais particularmente metila; R3 é hidrogénio; substituído por um substituinte de -O-Het2, ou -S-Het3; com, num ) referido Het2 ou Het3 sendo R4 é -Ci-6alquila selecionado a part caso particular, -57- selecionado a partir do grupo composto po
R4 é -Ci-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=0)-0R21, -C(=0)-SR22, -C (=0)-NR7R8, ou Het1; em particular -Ci_6alkyl substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=0)-0R21, ou Het1; com, num caso particular, o referido R21 sendo um -Ci_6alquila e o referido Het1 sendo
ou R3 e R4 juntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um heterociclo substituído por Ci_ 5alquila em que o referido Ci-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; e -C (=0) -NR9R10; r21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci_ 20alquila; C3-ioCÍcloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclilo opcionalmente substituído; onde o referido Ci-2oalquila é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por halo, ciano, hidroxi, -C (=0) -NR13R14, -0-C (=0)-Ci_6alquila, Ci-6alquil- -58- o-, Ci-6alquil-S-, arila, hetero-ciclilo, e C3-10cicloalquila, ou a partir da fórmula:
; em particular R é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila; C3-iocrcloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclilo opcionalmente substituído; onde o referido Ci-2oalquila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por halo, ciano, hidroxi, -C (=0)-NR13R14, —0-C (=0) —Ci-6alquila, Ci-6alquil-0-, Ci-6alquil-S-, arila, hetero-ciclilo, e C3-i0cicloalquila, ou a partir da fórmula:
o ò Yo
o ; em particular R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila; C3-ioCicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclilo opcionalmente substituído; onde o referido Ci_20alquila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por halo, ciano, hidroxi, -0-C(=0)-Ci-6alquila, Ci-6alquil-0-, Ci-6alquil-S-, arila, heterociclilo, e C3-ioCÍcloalquila, ou a partir da fórmula: -59-
Ο ο γ ο ο ; ainda mais particularmente, R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila; C3-ioCicloalquilal; e arila opcionalmente substituído; onde o referido Ci-alquila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por halo, -0-C (=0) -Ci-6alquila, ou a partir da fórmula:
heterociclilo como presentemente utiliozado é selecionado a partir do grupo composto por piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3-dioxanila, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolino, indolinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, e hexahidrofuro[3,2 —b]furanila; em particular piperidinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetrahidropiranila e tetrahidrofuranila; o C3-i0cicloalquila opcionalmente substituído conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononila, adamantanila, biciclo (2.2.1)heptanila e ciclodecilo, com ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantanila e biciclo(2.2.1)heptanila sendo particularmente preferidos; em que o referido C3-locicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, -60- ou mais, em particular 1, 2, ou 3; mais particularmente 1, ou 2; ainda mais particularmente 1 substituinte selecionado a partir de halogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, Ci^alquila, C3-6Cicloalquila, Ci-4alcóxi, ou -S02-NH2, - heterociclilo opcionalmentesubstituído conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por piperidinila, pirrolidinila, morfolininlo, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3- dioxanila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, indolinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila e hexahidrofuro[3,2-b]furanila; em particular piperidinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetrahidropiranila e tetrahidrofuranila; onde o referido heterociclilo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou mais; particularmente 1 substituinte selecionado a partir do grupo composto por halogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, hidrazina, aminocarbonila, azido, ciano, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaquila, alquilamino, alcóxi, -S02-NH2, arila, hetero-arila, aralquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, heteroarilalquila, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquila, arilaxi, alquilcarbonila, acilo, arilcarbonila, aminocarbonila, alquilsulfóxido, -S02Ra, alquiltio, carboxil, e similares, em que Ra é alquila ou cicloalquila; preferencialmente selecionado a partir de halogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, Ci-4alquila, C3-6CÍcloalquila, Ci-4alcóxi, ou SO2-NH2, -61 - arila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por fenila, naftilo, 1,4-dihidronaftilo, ou 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, onde o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, nitro, Ci-4alquila, Ci-4alquilaxi, ou C4-4alquiltio; em particular fenila ou 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, em que o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, oxo, nitro, Ci_4alquila, Ci_4alquilaxi, ou Ci_4alquiltio; mais particularmente fenila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, nitro, Ci-4alquila, Ci-4alquilaxi, ou C4-4alquiltio; heteroarila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por furanila, tiofenila, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinila, piridazinila, pirimidinil, pirazinil, triazinil, benzofuranila, benzopiranila, 1(4H)-benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-1(2H)benzopiranila e 2,3-dihidro-l(4H)-benzopiranila, em que o referido heteroarila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, oxo, nitro, C4-4alquila, Ci_4alquilaxi, ou Ci_4alquiltio; em particular furanila, tiohenila, piridinila, benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-l(2H)-benzopiranila e 2,3-dihidro-1(4H)-benzopiranila, em que o heteroarila referido é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, oxo ou Ci-4alquila; -62- -L está na posição meta ou para do anel fenila, do lado oposto da ligação do referido anel fenila ao resto na molécula, de forma análoga ao grupo -COOR21 mostrado nas fórmulas lia e Ilb; - com a provisão de que quando L é uma ligação direta e T é -0-R21, e em que R21 é um Ci-2oalquila não-substituído, o referido L-(C=0)-T é uma ligação na posição meta ou para do anel fenila, do lado oposto à ligação do referido anel fenila ao resto da molécula, de forma análoga ao grupo -COOR21 mostrado nas fórmulas lia e Ilb;
Um grupo interessante de compostos são aqueles da presente invenção apresentados pela fórmula Ib
(Ib) onde: R1 é selecionado do grupo contendo hidrogénio, Ci_4alquila ou C3-6cicloalquila;
Ar é selecionado do grupo contendo:
Onde X é selecionado do grupo contendo hidrogénio ou halo; Z é um radical bivalente selecionado a partir do grupo composto por -0-; -NR5-; e -NR5-C(=0)-; -63- W representa Ci-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -O-Het2; -S-Het3; ou C(=0)-NR3R4; e onde R3, R4, R5, Het2 e Het3 são definidos como para qualquer um dos casos anteriormente mencionados dos compostos de fórmula I ou Ia anteriormente referidos
Num caso da presente invenção, os compostos de fórmula Ib são caracterizados ainda de tal forma que R3 é selecionado a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; C(=0)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquila-S- e Ci_ 6alquila-0-;e em particular, R3 é hidrogénio; R4 é selecionado do grupo composto por Ci-2oalquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci_6alquil-S- e Ci_6alquil-0-; mais particularmente, R4 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por-C (=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; e - S-Het3; ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; ou Ci-6alquila onde o referido Ci^alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; e-S-Het3; em particular, R3 e R4 conjuntamente com o átomo de -64- azoto a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C (=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10;
Het1; ou Ci-6alquila onde o referido Ci-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R1; -C (=0) -NR2R10; Hetl; -0-Het2; e -S-Het3; R5 é hidrogénio; R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo composto por arila, hetero-arila, C3-6cicloalquenila, -C(=0)-0R21; e -C(=0)-NH2; em particular, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci_6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; e -C(=0)-NH2; R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C(=0)-0R21; R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci_6alquila; Ci-6alquila; Ci_ 6alquila-0-Ci_6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci_ 6alquila-C (=0) - e onde cada um dos Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C(=0)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; Het1; -Ο-Het2; e -S-Het3; R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-20alquila; Ci-2oalquenilal; Ci-20alquinila; C3-i5cicloalquila -65- opcionalmente substituído; heterociclilo opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído; onde o Ci-2oalkyl referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais subst ituintes, selecionados independentemente a partir do grupo composto por halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila-S (=0) 2-, arila-C (=0) , -C (=0) -NR13R14, -0-C (=0)-Ci-6alquila, Ci- 6alquil-0-, Ci-6alquil-S-, arila, hetero-arila, heterociclilo e C3-i5CÍcloalquila ou a partir da fórmula:
; ou R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico consistindo em
O
onde q é um número inteiro de 1 a 6; R22 é Ci-2oalquila opcional substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo;
Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo composto por; .0
-66-
Num outro caso, a presente invenção fornece aqueles compostos de fórmula (Ib) onde uma ou mais das seguintes restrições são aplicáveis; R3 é hidrogénio; R4 é -Ci-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -O-Het2, ou -S-Het3; com, num caso particular, o referido Het2 ou Het3 sendo selecionado a partir do grupo composto po
-67-
Num caso preferencial, a presente invenção fornece compostos de fórmula I Ia, 11 Ia, IVa, Va, Via, VI Ia, VHIa, IXa, Xa Ilb, Illb, IVb, Vb, VIb, Vllb, VlIIb, IXb, Xb, XI, XII XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIIIa, XIXa, XXa, XXIa, XXIb XXIIa, XXIIIa or XXIVa.
IVa IVb -68-
0-R
VIb
Vllb VI Ia
VHIb
-69-
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H ,.N V NH H / < H N ,··_ R- Ar N λ.......:'· . ,:·..... ( o' V vV NH, 0 XXIIIa NH; XXIVa -70- onde : q é um número inteiro de 2 a 6; R11 é um -C1_6alquila substituído; ou C2-8alquenila substituído; os referidos -C1_6alquila ou C2-8alquenila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo composto por C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C(=0)-NR3R4; Het1; -Ο-Het2; e -S-Het3; R12 é um Ci-6alquila substituído, um Ci-6alquil-S-Ci-6alquila substituído ou um -C2-8alquenila substituído; sendo o referido -Ci-6alquila, Ci-6alquil-S-Ci-6alquila e -C2-8alquenila cada um substituídos de forma independente por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por arila, heteroarila, C3-6CÍcloalkenila, -C (=0)-0R21; -C(=0)-SR22;
Het1; -Ο-Het2; e -S-Het3; e onde Ar, R1, R21, R22, R3, R4, R5, R6, Het1, Het2 e Het3 possuem os mesmos significados anteriormente mencionados.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação fornecidos nos exemplos seguintes, embora indivíduos qualificados apreciem que esses são meramente ilustrativos para a invenção e que os compostos desta invenção podem ser preparados através de diversos procedimentos padronizados de síntese, frequentemente utilizados por indivíduos qualificados na arte da química orgânica.
Num caso preferencia, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores da quinase, mais particularmente para a inibição de pelo menos uma quinase ROCK, selecionada a partir de ROCKI e ROCKII, em particular inibidores leves da ROCK. -71 - A presente invenção providencia ainda a utilização do composto conforme anteriormente definido ou o uso de uma composição contendo esse composto, como um medicamento humano ou veterinário, em particular para a prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio, na qual a ROCK está envolvida, tais como doenças ligadas à função do músculo liso, inflamação, fibrose, proliferação celular excessiva, angiogênese excessiva, hiper-reatividade, disfunção de barreiras, neurodegeneração, função, inflamação, fibrose, proliferação celular excessiva, angiogênese excessiva, hiperreatividade, disfunção de barreiras, neurodegeneração e remodelamento.
Num outro caso, a invenção fornece o uso de um composto conforme definido anteriormente, ou o uso de uma composição contendo esse composto na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado a partir do grupo composto por doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças da garganta, nariz e ouvidos; doenças intestinais; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC; doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças ósseas; diabetes; hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplantes, doença hepática, lupus eritematoso sistémico, espasmos, hipertensão, uropatia obstrutiva crónica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e SIDA.
Num caso preferido, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças oculares incluindo mas não limitadas a retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças -72- degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias oculares, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
Em particular, esses compostos selecionados a partir do grupo composto por; • Esses compostos de fórmula I em que; Y é um arila ou heteroarila substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0)-NR3R4; -0-Ci-6alquila; ou- Ci-6alquila; onde o referido -0-Ci-6alquila ou -Ci-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21, e Het1; e R4 é -Ci-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=0)-0R21, C (=0) -SR22, ou Het1; e • Esses compostos de fórmula Ia em que Ar representa
X
em que X é hidrogénio ou halo; L é uma ligação direta, Ci-4alquila ou -0-Ci-4alquila; T é -0-R21 ou -NR3R4; R1 representa hidrogénio, ou Ci-4alquila R3 é hidrogénio; R4 é -Ci-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=0)-0R21, -C(=0)-SR22, C(=0)-NR7R8, ou Het1; em particular -Ci-6alkyl substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=0)-0R21, ou Het1; com, num caso particular, o referido R21 sendo um -Ci-6alquila; ou -73- R3 e R4 juntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um heterociclo substituído por Ci-6alquila em que o referido Ci-5alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0)-0R21; e -C (=0)-NR9R10; R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C (=0) -0R21; R21 e selecionado a partir do grupo composto por Ci_ 2oalquila; C3_i0cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclilo opcionalmente substituído; onde o referido Ci-2oalquila é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por halo, ciano, hidroxi, -0-C(=0)-Ci-6alquila, Ci-6alquil-0-, Ci-6alquil-S-, arila, heterociclilo, e C3-ioCÍcloalquila, ou a partir da fórmula:
heterociclilo como presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3-dioxanila, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolino, indolinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, e hexahidrofuro[3,2-b]furanila; em particular -74- indolinila piperidinila, 1,3-dioxanila, tetrahidropiranila e tetrahidrofuranila; o C3^i0cicloalquila opcionalmente substituído conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononila, adamantanila, biciclo (2.2.1)heptanila e ciclodecilo, com ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantanila e biciclo(2.2.1)heptanila sendo particularmente preferidos; em que o referido C3-ioCÍcloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou mais, em particular 1, 2, ou 3; mais particularmente 1, ou 2; ainda mais particularmente 1 substituinte selecionado a partir de halogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, Ci-4alquila, C3-6Cicloalquila, Ci-4alcóxi, ou -S02-NH2, heterociclilo opcionalmente substituído conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por piperidinila, pirrolidinila, morfolininlo, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3-dioxanila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, indolinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila e hexahidrofuro[3,2-b]furanila; em particular piperidinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetrahidropiranila e tetrahidrofuranila; onde o referido heterociclilo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou mais; particularmente 1 substituinte selecionado a partir do grupo composto por halogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, hidrazina, aminocarbonila, azido, ciano, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaquila, -75- alquilamino, alcóxi, -S02-NH2, arila, hetero-arila, aralquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxicarbonila, heteroarilalquila, heterociclilo, arilaxi, arilcarbonila, -S02Ra, alquiltio, alquilaminocarbonila, alquilsulfonamida, alquilcarbonilaminoalquila, alquilcarbonila, acilo, aminocarbonila, alquilsulfóxido, carboxil, e similares, em que Ra é alquila ou cicloalquila; preferencialmente selecionado a partir de halogéneo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, Ci-4alquila, C3-6cicloalguila, Ci-4alcóxi, ou -S02-NH2, arila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por fenila, naftilo, 1,4-dihidronaftilo, ou 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, onde o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, nitro, Ci-4alquila, Ci-4alquilaxi, ou Ci-4alquiltio; em particular fenila ou 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, em que o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, oxo, nitro, Ci_4alquila, Ci_4alquilaxi, ou Ci_ 4alquiltio; mais particularmente fenila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, nitro, Ci_ 4alquila, Ci-4alquilaxi, ou Ci-4alquiltio; heteroarila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por furanila, tiofenila, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinila, piridazinila, pirimidinil, pirazinil, triazinil, benzofuranila, benzopiranila, 1(4H)-benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro- -76- 1(2Η)benzopiranila e 2,3-dihidro-l(4H)-benzopiranila, em que o referido heteroarila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, oxo, nitro, Cl-4alquila, Cl-4alquilaxi, ou Cl-4alquiltio; em particular furanila, tiohenila, piridinila, benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-1 (2H)-benzopiranila e 2,3-dihidro-l(4H)-benzopiranila, em que o heteroarila referido é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, oxo ou Cl-4alquila; são particularmente úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças oculares incluindo mas não limitadas a retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias oculares, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas. É igualmente um objetivo da presente invenção providenciar os compostos referidos para utilização no tratamento de doenças oculares incluindo mas não limitadas a retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias oculares, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas; mais particularmente no tratamento de glaucoma. Alternativamente, providenciar um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças oculares selecionadas a partir do grupo composto por retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma, doenças inflamatórias dos olhos e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular e retinine pigmentosa; preferencialmente glaucoma; englobando o referido método a -77- administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I; em particular um composto tal como anteriormente definido.
Num outro caso preferido, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas; incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crónica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença obstrutiva pulmonar crónica (DOPC); bronquite e rinite e síndrome de angústia respiratória, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
Em particular, esses compostos selecionados a partir do grupo composto por; • Esses compostos de fórmula I em que; Y é um arila ou heteroarila substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C (=0)-NR3R4; - NR5R6; -0-Ci-6alquila; ou - Ci-6alquila; onde o referido -0-Ci-6alquila ou -Ci-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-NR3R4, -0-Het2 e S-Het3; com num caso em particular, o referido Het2 ou Het3 sendo selecionado de forma independente a partir do grupo composto por .0
; e • Esses compostos de fórmula Ia em que; Ar representa -78- Ν-^ em que X e hidrogénio ou halo; L é uma ligação direta, Ci-4alquila ou -0-C4-4alquila; - T é -0-R21 ou -NR3R4; R1 representa hidrogénio, ou C4-4alquila R3 é hidrogénio; R4 é -Ci-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -O-Het2, ou -S-Het3; com, num caso particular, o referido Het2 ou Het3 sendo selecionado a partir do grupo composto po
Het2, ou Het3 são selecionados independentemente do grupo composto por;
O
Vo 0 1 * * -79-
• Esses compostos de fórmula Ib; são particularmente úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas; incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crónica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença obstrutiva pulmonar crónica (DOPC); bronquite e rinite e síndrome de angústia respiratória, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas. É também um objecto da presente invenção providenciar os compostos referidos para utilização no tratamento de doenças das vias aéreas; incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crónica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença obstrutiva pulmonar crónica (DOPC); bronquite e rinite e síndrome de angústia respiratória, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas. Alternativamente, providenciar um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas; incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crónica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose -80- cística, doença obstrutiva pulmonar crónica (DOPC); bronquite e rinite e síndrome de angústia respiratória; englobando o referido método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I; em particular um composto tal como anteriormente definido.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo mas não limitadas a contração cerebrovascular, reperfusão, hipóxia, distúrbio de circulação periférica, hipertrofia do miocárdio, enfarte agudo, insuficiência cardíaca congestiva, isquémia cardiovascular, doença cardíaca, remodelamento cardíaco, angina, vasospasmos coronários, vasospasmo cerebral, restenose, hipertensão, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar, arterioesclerose, aterosclerose, aneurisma, hemorragia, doença de Raynaud, trombose (incluindo trombose profunda) e doenças relacionadas com as plaquetas, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto tal como anteriormente definido, ou a utilização de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças da Garganta, Nariz e Ouvidos: incluindo mas não limitadas a problemas nos seios, problemas auditivos, dores de dentes, amigdalite, úlceras e rinite,
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto tal como anteriormente definido, ou a utilização de uma composição contendo o referido composto na prevenção -81 - e/ou tratamento de doenças da pele: incluindo mas não limitadas a hiperqueratose, paraqueratose, hipergranulose, acantose, disqueratose, espongiose e ulceração.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto tal como anteriormente definido, ou a utilização de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças da intestinais: incluindo mas não limitada a doença inflamatória intestinal (IBD), colite, gastroenterite, ileus, ileite, apendicite e doença de Crohn. Num outro caso ainda, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias: incluindo mas não limitada a dermatite de contacto, dermatite atópica, psoriase, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e colite ulcerativa, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção, tratamento e ou gestão de distúrbios neurológicos ou do SNC: incluindo mas não limitada a enfarte, meningite, convulsões, lesões no cérebro e medula espinal, e doenças inflamatórias e desmielinizantes tais como doença de Alzheimer, esclerose múltipla e dor neuropática. Os presentes compostos são dessa forma adequados para a prevenção de neurodegeneração e estimulação da neurogeração em diversos distúrbios neurológicos, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma -82 - composição contendo o referido composto na prevenção, e/ou tratamento de doenças proliferativas: incluindo mas não limitadas a cancro do cérebro (gliomas), mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervos, útero, rim, pulmão, fígado, ovário, pâncreas, próstata, ou glândula tiróide; doença de Castleman, leucemia, sarcoma, linfoma, malignoma; e melanoma; e/ou para a prevenção, tratamento, e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças renais: incluindo mas não limitadas a fibrose renal ou disfunção renal; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de disfunção sexual: incluindo mas não limitadas a hipogonadismo, doença vesical, hipertensão, diabetes ou cirurgia pélvica; e/ou para o tratamento de disfunção sexual associada a tratamento com determinados fármacos, tais como fármacos usados no tratamento de hipertensão, depressão ou ansiedade.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças do sangue: incluindo mas não limitadas a sépsis, eosinofilia, endotoxemia; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas. -83 -
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças dos ossos: incluindo mas não limitadas a osteoporose e osteoartrite; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de diabetes: incluindo mas não limitadas a hiperglicemia e diabetes do tipo 1; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção, e/ou tratamento de doenças e distúrbios tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplante, doença hepática, lupus eritematoso sistémico, espasmo, hipertensão, uropatia obstrutiva crónica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e SIDA; e/ou para a prevenção, tratamento, e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas. Num caso preferido, a presente invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de glaucoma, asma, disfunção sexual e DOPC. A presente invenção providencia ainda um composto conforme definido anteriormente, ou uma composição contendo esse composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de -84- pelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado a partir do grupo composto por doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças da garganta, nariz e ouvidos; doenças intestinais; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC; doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças ósseas; diabetes; hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplantes, doença hepática, lupus eritematoso sistémico, espasmos, hipertensão, uropatia obstrutiva crónica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e SIDA.
Num caso preferido, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças oculares incluindo mas não limitadas a retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias oculares, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
Num outro caso preferido, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas; incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crónica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença obstrutiva pulmonar crónica (DOPC); bronquite e rinite e síndrome de angústia respiratória, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou -85- vasculares : tratamento de doenças cardiovasculares e incluindo mas não limitadas a contração cerebrovascular, reperfusão, hipóxia, distúrbio de circulação periférica, hipertrofia do miocárdio, enfarte agudo, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardiovascular, doença cardíaca, remodelamento cardíaco, angina, vasospasmos coronários, vasospasmo cerebral, restenose, hipertensão, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar, arterioesclerose, aterosclerose, aneurisma, hemorragia, doença de Raynaud, trombose (incluindo trombose profunda) e doenças relacionadas com as plaquetas, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados.
Num outro caso ainda, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias: incluindo mas não limitada a dermatite de contacto, dermatite atópica, psoríase, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e colite ulcerativa, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção, tratamento e ou gestão de distúrbios neurológicos ou do CNS: incluindo mas não limitada a enfarte, meningite, convulsões, lesões no cérebro e medula espinal, e doenças inflamatórias e desmielinizantes tais como doença de Alzheimer, esclerose múltipla e dor neuropática. Os presentes compostos são dessa forma adequados para a prevenção de neurodegeneração e -86 - estimulação da neurogeração em diversos distúrbios neurológicos, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção, e/ou tratamento de doenças proliferativas: incluindo mas não limitadas a cancro do cérebro (gliomas), mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervos, útero, rim, pulmão, figado, ovário, pâncreas, próstata, ou glândula tiróide; doença de Castleman, leucemia, sarcoma, linfoma, malignoma; e melanoma; e/ou para a prevenção, tratamento, e/ou alivio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças renais: incluindo mas não limitadas a fibrose renal ou disfunção renal; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de disfunção sexual: incluindo mas não limitadas a hipogonadismo, doença vesical, hipertensão, diabetes ou cirurgia pélvica; e/ou para o tratamento de disfunção sexual associada a tratamento com determinados fármacos, tais como fármacos usados no tratamento de hipertensão, depressão ou ansiedade.
Num outro caso, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou -87- tratamento de doenças renais: incluindo mas não limitadas a fibrose renal ou disfunção renal; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças dos ossos: incluindo mas não limitadas a osteoporose e osteoartrite; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de diabetes: incluindo mas não limitadas a hiperglicemia e diabetes tipo 1; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alivio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
Num outro caso, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção, e/ou tratamento de doenças e distúrbios tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplante, doença hepática, lupus eritematoso sistémico, espasmo, hipertensão, uropatia obstrutiva crónica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e SIDA; e/ou para a prevenção, tratamento, e/ou alivio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
Num caso preferido, a presente invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de glaucoma, asma, disfunção sexual e DOPC. -88-
MÉTODO DE TRATAMENTO A presente invenção providencia ainda um método para a prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio selecionada a partir do grupo composto por doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC; doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças ósseas; diabetes; hiperplasia prostática benigna; rejeição de transplantes; doença hepática; lupus eritematoso sistémico; espasmos; hipertensão; uropatia obstrutiva crónica; parto prematuro; infeção; alergia; obesidade; doença pancreática; e SIDA; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num caso preferido, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças oculares incluindo mas não limitadas a retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias dos olhos; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num outro caso preferido, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas, incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crónica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), bronquite, rinite, e síndrome de agonia respiratória; englobando esse método a administração a um sujeito em -89 - necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num outro caso, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo mas não limitadas a contração cerebrovascular, reperfusão, hipóxia, distúrbio de circulação periférica, hipertrofia do miocárdio, enfarte agudo, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardiovascular, doença cardíaca, remodelamento cardíaco, angina, vasospasmos coronários, vasospasmo cerebral, restenose, hipertensão, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar, arterioesclerose, aterosclerose, aneurisma, hemorragia, doença de Raynaud, trombose (incluindo trombose profunda) e doenças relacionadas com as plaquetas; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num outro caso ainda, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias: incluindo mas não limitada a dermatite de contacto, dermatite atópica, psoríase, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e colite ulcerativa; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num outro caso, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios neurológicos ou do CNS: incluindo mas não limitada a AVC, meningite, convulsões, lesões no cérebro e medula espinal, e doenças inflamatórias e desmielinizantes tais como doença de -90-
Alzheimer, esclerose múltipla e dor neuropática. Os presentes compostos são desta forma adequados para a prevenção de neurodegeneração e estimulação de neurogeração em vários distúrbios neurológicos; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num outro caso, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças proliferativas: incluindo mas não limitadas a cancro do cérebro (gliomas), mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervos, útero, rim, pulmão, figado, ovário, pâncreas, próstata, ou glândula tiróide; doença de Castleman, leucemia, sarcoma, linfoma, malignoma; e melanoma; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num outro caso, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças renais: incluindo mas não limitadas a fibrose renal ou disfunção renal; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num outro caso, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de disfunção sexual: incluindo mas não limitadas a hipogonadismo, doença vesical, hipertensão, diabetes ou cirurgia pélvica; e/ou para o tratamento de disfunção sexual associada a tratamento com determinados fármacos, tais como fármacos usados no tratamento de hipertensão, depressão ou ansiedade; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida. -91 -
Num outro caso, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças do sangue: incluindo mas não limitadas a sépsis, eosinofilia, endotoxemia; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num outro caso, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças dos ossos: incluindo mas não limitada a osteoporose e osteoartrite; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num outro caso, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de diabetes: incluindo mas não limitada a hiperglicemia e diabetes do tipo 1; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num outro caso, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplante, doença hepática, lupus eritematoso sistémico, espasmo, hipertensão, uropatia obstrutiva crónica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e SIDA; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
Num caso preferido, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de glaucoma, asma, disfunção sexual e DPOC; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida. -92 -
Na invenção é dada particular preferência a compostos de Fórmula I ou a qualquer subgrupo dos mesmos que no ensaio de inibição da ROCK abaixo descrito inibam a ROCK com um valor de IC50 inferior a 10 μΜ, preferivelmente menos de 1 μΜ. A referida inibição pode ser causada in vitro e/ou in vivo, e quando causada in vivo, é preferivelmente causada de forma seletiva, conforme abaixo definido. O termo "condição mediada pela ROCK" ou "doença", tal como aqui utilizados, significam qualquer doença ou condição deletéria e m que se saiba que desempenha um papel. O termo "condição mediada pela ROCK" ou "doença" também significa as doenças ou condições que são aliviadas pelo tratamento com um inibidor da ROCK. Dessa forma, outra configuração da presente invenção relaciona-se com o tratamento ou dimminuição da severidade de uma ou mais doenças em que se sabe que a ROCK desempenha um papel.
Para utilização farmacêutica, os compostos da invenção podem ser usados como um ácido ou base livres, e/ou sob a forma de um sal de adição de ácido/ adição de base farmaceuticamente aceitável (por exemplo, obtido com um ácido ou base orgânico ou inorgânico, não tóxico), sob a forma de hidrato, solvato e/ou complexos, e/ou sob a forma de um pró-farmaco ou pré-farmaco, tal como um éster. Tal como presentemente utilizada, e a menos que indicado o contrário, o termo "solvato" inclui qualquer combinação que possa ser formada por um composto desta invenção com um solvente inorgânico adequado (por exemplo, hidratos) ou solvente orgânico, tal como, mas não limitado a alcoóis, cetonas, esteres e outros similares. Tais ais, hidratos, solvatos, etc. e a preparação dos mesmos serão evidentes para um indivíduo qualificado; por exemplo, é feita referência aos sais, hidratos, -93 - solvatos, etc, descritos em US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 e US-A-6,372,733.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção, i.e. sob a forma de produtos hidrossolúveis, lipossolúveis ou dispersiveis, incluem os sais não-tóxicos convencionais ou os sais de amónia quaternário que são formados, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Exemoplos de tais sais de adição de ácidos incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenosulfato, bissulfato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodohidrato, 2- hidroxyetanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftaleno-sulfunato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persul, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Sais de bases incluem sais de amónia, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e potássio, sais de metais alcalinoterrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e por ai adiante. Para além disso, os grupos básicos contendo azoto podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferiores, tais como cloreto, brometo e iodeto de metilo, etilo, propilo, e butilo; sulfatos de dialquila, como dimetilo, dietilo, dibutilo; e sulfatos de diamilo, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo, e estearila; haletos de aralquila como brometos de benziolo e fenetilo, e outros. -94-
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o sal sulfatado etanolato e sais de sulfato.
De uma forma geral, para utilização farmacêutica, os compostos da invenção podem ser formulados como uma preparação farmacêutica ou composição farmacêutica, contendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.
Através de exemplos não limitantes, uma tal formulação pode consistir numa forma adequada para administração oral, administração parenteral (tal como injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, ou infusão intravenosa), administração tópica (incluindo ocular), para administração por inalação, por adesivo cutâneo, por implante, por supositório, etc... Essas formas de administração adequadas que podem ser sólidas, semi-sólidas ou líquidas, dependendo da forma de administração - bem como os métodos e veículos, diluentes e excipientes para utilização na preparação da mesma, serão claros para 0 indivíduo qualificado; é novamente feita referência, por exemplo, a US-A-6, 372,778, US-A-6,369,086 , US-A- 6, 369 , 087 e US-A- 6,372,733, bem como a livros padrão, tais como a última edição do Remington's Pharmaceutical Sciences.
Alguns exemplos preferidos, mas não limitantes de tais preparações incluem comprimidos, pílulas, pós, drageias, saquetas, cachets, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, unguentos, cremes, loções, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, colírios, soluções injetáveis esterilizadas, e pós embalados esterilizados (normalmente reconstituídos antes da utilização) para administração como um bolus e/ou para administração contínua, que pode ser formulada com veículos, excipientes e -95 - diluentes que sejam adequados por si só para essas formulações, tais como lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma arábica, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol, celulose, água (estéril) , metilcelulose, metil e propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, óleos comestíveis, óleos vegetais e óleos minerais ou misturas adequadas dos mesmos. As formulações podem opcionalmente conter outras substâncias farmaceuticamente ativas (que podem ou não levar a um efeito sinérgico com os compostos da invenção) e outras substâncias que são frequentemente utilizadas em formulações farmacêuticas, tais como agentes lubrificantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e susponsores, agentes dispersores, desintegrantes, agentes dilatadores, preenchedores, agentes conservantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, reguladores de fluxo, agentes de libertação, etc... As composições podem também ser formuladas de forma a providenciar libertação rápida, sustentada ou retardada do(s) composto(s) ativo(s) contido(s), por exemplo utilizando lipossomas ou matrizes poliméricas hidrofilicas baseadas em geles naturais ou polímeros sintéticos. De forma a melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser vantajoso utilizar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados. Uma forma interessante de formular os compostos em combinação com uma ciclodextrina ou derivado da mesma foi descrita em EP-A-721,331. De forma particular, a presente invenção engloba uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção, com uma ciclodextrina farmacêuticamente aceitável. -96-
Mais ainda, co-solventes tais como alcoóis podem melhorar a solubilidade e/ou estabilidade dos compostos. Na preparação de composições aquosas, a adição de sais dos compostos da invenção podem ser mais adequados devido à sua hidrossolubilidade aumentada. E feita uma referência em particular a composições, formulações (e veículos, excipientes, diluentes, etc. para utilização aí), vias de administração etc., que se conhecem por si só como piridinocarboxamidas análoqas, tais como as descritas em US-A-4,997,834 e EP-A-0 370 498.
Para o tratamento de dor, os compostos da invenção podem ser usados localmente. Para administração local, os compostos podem ser utilizados com vantagem sob a forma de um spray, unguento ou adesivo rtansdérmico ou outra forma adequada para administração tópica, transdérmica e/ou intradérmica.
Para aplicação oftálmica, são frequentemente preparadas soluções, geles, comprimidos e similares, utilizando uma solução de soro fisiológico, gel ou excipiente como veículo principal. As formulações oftálmicas devem preferivelmente ser preparadas a um pH confortável com um sistema tamão adequado.
Mais particularmente, as composições podem ser formuladas numa formulação farmacêutica contendo uma quantidade terapêuticamente eficaz de partículas compostas por uma dispersão sólida dos compostos da invenção e um ou mais polímeros hidrossolúveis farmacêuticamente aceitáveis. O termo "uma dispersão sólida" define um sistema num estado sólido (em oposição a um estado liquido ou gasoso) contendo pelo menos dois componentes, em que um componente é disperso de uma forma mais ou menos homogénea através do outro componente ou componentes. Quando a referida dispersão dos componentes é de tal forma que o sistema é totalmente química e fisicamente uniforme ou homogéneo ou consiste numa -97- fase tal como definido na termodinâmica, essa dispersão sólida é referida como sendo uma "solução sólida". As soluções sólidas são os sistemas físicos preferidos porque os componentes delas estão normalmente biodisponíveis para os organismos a quem são administradas.
Pode ser ainda conveniente formular os compostos na forma de nanopartículas que têm um modificador de superfície adsorvido à superfície das mesmas noa quantidade suficiente para manter um tamanho médio de partícula menor que 1000 nm. Modificadores de superfície adequados podem preferencialmente ser selecionados a partir de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos Esses excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e surfactantes. Os modificadores de superfície preferidos incluem surfactantes não-iônicos e aniônicos.
Uma outra forma interessante ainda de formular os compostos de acordo com a invenção envolve uma composição farmacêutica em que os compostos são incorporados nos polímeros hidrofílicos e aplicando esta mistura como uma película de cobertura sobre muitas contas pequenas, assim resultando numa composição com uma boa biodisponibilidade que pode ser convenientemente fabricada e que é adequada para a preparação de formas farmacêuticas de dosagem para administração oral. Os materiais adequados para utilização como núcleos nas contas são variados, desde que os referidos materiais sejam farmacêuticamente aceitáveis e possuam dimensões e rigidez apropriadas. Exemplos desses materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas e sacarídeos e derivados dos mesmos.
As preparações podem ser preparadas de uma forma conhecida por si só, que normalmente envolve a mistura de pelo menos um composto de acordo com a invenção com um ou mais veículos -98- farmacêuticamente aceitáveis, e, se desejado, em combinação com outros compostos farmacêuticamente ativos, quando necessário sob condições assépticas. É feita novamente referência a US-A-6,372,778, US-A-6,369, 086, US-A-6,369, 087 e US-A-6,372,733, e à arte anteriormente mencionada, bem como à literatura padrão, tal como a última edição do Remington's Pharmaceutical Sciences.
As preparações farmacêuticas da invenção são preferivelmente na forma de dosagem unitária, e podem ser embaladas de forma adequada, por exemplo numa caixa, blister, frasco, saqueta, ampola ou em qualquer outro acondicionante unidose ou multidose, ou recipiente (que poderá estar devidamente etiquetado); opcionalmente com um ou mais folhetos contendo a informação do produto e/ou instruções de utilização. De uma forma geral, essas dosagens unitárias irão conter entre 1 e 1000 mg, e normalmente entre 5 e 500 mg de pelo menos um dos compostos da invenção, por exemplo, cerca de 10, 25, 50, 100, 200, 300 ou 400 mg por dose unitária.
Os compostos podem ser administrados por uma variedade de vias incluindo as vias oral, rectal, ocular, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intranasal, dependendo sobretudo na preparação especifica utilizada e da condição a ser tratada ou prevenida, com a administração oral e intravenosa sendo as habitualmente preferidas. Pelo menos um composto da invenção será, de uma forma geral, administrado numa "quantidade eficaz", o que significa qualquer quantidade de um composto de Fórmula I - XXIV ou qualquer subgrupo das mesmas que, após administração adequada, é suficiente para atingir o efeito terapêutico ou profilático desejado no indivíduo ao qual é administrado. Habitualmente, dependendo na condição a ser prevenida ou tratada e a via de administração, uma quantidade eficaz irá normalmente estar compreendida entre 0,01 e 1000 mg por -99- quilograma de peso corporal do paciente por dia, mais frequentemente entre 0,1 e 500 mg, tais como entre 1 e 250 mg, por exemplo cerca de 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 ou 250 mg por quilograma de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrada como uma única dose diária, dividida em uma ou mais doses diárias ou essencialmente continua, por exemplo usando uma infusão por gotejamento. A(s) quantidade(s) a ser(em) administrada(s, a via de administração e o regime de tratamento ulterior pode ser determinado pelo clínico a efetuar o tratamento, dependendo de factores tais como idade, sexo e condição geral do doente e da natureza e severidade da doençã/sintomas a serem tratados. É feita novamente referência a US-A-6, 372,778, US-A-6,369, 086, US-A-6, 369, 087 e US-A-6, 372,733, e à arte anteriormente mencionada, bem como à literatura padrão, tal como a última edição do Remington's Pharmaceutical Sciences.
De acordo com o método na presente invenção, a composição farmacêutica referida pode ser administrada separadamente em alturas diferentes durante o curso do tratamento, ou concomitantemente em formas divididas ou isoladas. A presente invenção deve dessa forma ser entendida como englobando todos os regimes de administração simultânea ou alternada e o termo "administração" deve ser interpretado de acordo com tal.
Para uma forma de administração oral, as composições da presente invenção podem ser misturadas com aditivos adequados, tais como excipientes, estabilizadores, ou diluentes inertes, e colocada pelos métodos habituais nas formas de administração adequadas tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Exemplos de veículos inertes são a goma-arábica, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, - 100- particularmente amido de milho. Neste caso, a preparação pode ser levada a cabo quer como grânulos secos quer molhados. Os excipientes ou solventes oleosos adequados são óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol, ou óleo de fígado de bacalhau. Os solventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar ou misturas das mesmas. Os polietilenoglicóis e polipropilenoglicóis são também úteis como auxiliares adicionais para outras formas de administração. Como comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, ligantes, expansores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na arte.
Quando administradas por aerosol nasal ou inalação, estas composições podem ser preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na arte de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em soro fisiológico, utilizando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na arte. As formulações farmacêuticas adequadas para administração sob a forma de aerossóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos compostos da invenção ou dos seus sais fisiologicamente toleráveis num solvente farmacêuticamente aceitável, tais como etanol ou água, ou uma mistura desses solventes.. Se necessário, a formulação pode ainda conter outros auxiliares farmacêuticos tais como surfactantes, emulsificantes e esabilizante, bem como um propelente.
Para administração subcutânea, o composto de acordo com a invenção, se desejado juntamente com as substâncias habituais para tal, tais como solubilizadores, - 101 - emulsificantes ou outros auxiliares, é colocado na forma de solução, suspensão ou emulsão. Os compostos da invenção podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos utilizados, por exemplo, na produção de preparações injetáveis ou para infusão. São solvente adequados, por exemplo, água, soro fisiológico ou alcoóis, por exemplo, etanol, propanol, glicerol, para além de soluções de açúcar tais soluções de glucose ou manitol, ou alternativamente misturas dos vários solventes mencionados. As soluções injetáveis ou suspensões podem ser formuladas de acordo com a arte conhecida, utilizando diluentes ou solventes não-tóxicos, aceitáveis parenteralmente, tais como manitol, 1,3-butanediol, água, solução de Ringer ou cloreto de sódio isotônico, ou agentes de dispersão, umidificantes ou de suspensão adequados, tais como óleos estéreis, suaves, fixos, incluindo mono e diglicerideos, e ácidos gordos, incluindo o ácido oleico.
Quando administrado por via rectal sob a forma de supositórios, estas formulações podem ser preparadas misturando os compostos de acordo com a invenção com um excipiente não-irritante apropriado, tal como manteiga de cacau, esteres sintéticos de glicerideos ou polietilenoglicois, que são sólidos a temperaturas normais, mas liquefazem-se e/ou dissolvem na cavidade rectal para libertar o fármaco.
Em configurações preferidas, os compostos e composições da invenção são usados localmente, tópicamente por exemplo, ou em aplicações absorvíveis ou não absorvíveis.
As composições têm valor no campo veterinário, que para os presentes propósitos não só inclui a prevenção e/ou tratamento de doenças em animais, mas também - para animais economicamente importantes tais como bovinos, porcos, ovelhas, galinhas, peixes, etc. - melhorando o crescimento - 102 - e/ou peso do animal e/ou a quantidade e/ou a qualidade da carne ou outros produtos obtidos a partir do animal. Assim, num outro aspecto, a invenção relaciona-se com uma composição para utilização veterinária que contém pelo menos um composto da invenção e pelo menos um veiculo adequado (por exemplo, um veiculo adequado para uso veterinário). A invenção também se relaciona com o uso de um composto da invenção na preparação de tal composição. A invenção será agora ilustrada através dos seguintes exemplos sintéticos e biológicos, que não limitam o âmbito da invenção de forma alguma.
EXEMPLOS A. Propriedades físicoquímicas dos compostos A.l. Pureza do composto A menos que indicado de outra forma, a pureza do composto foi confirmada por cromatografia líquida/espectrometria de massa (LC/MS), tal como se segue: • Sistema HPLC: Waters 2690 com arranjo detetor de fotodiodos Waters 996; Coluna: C18; Gradiente: solvente A (H20/fácido fórmico 26.5 nM) 0%, para solvente B (CH3CN/ácido fórmico 17 nM) 80% em 3 min. Fluxo: 2,75 ml/min. • Espectrometro de massa: Micromass Platform LC. Ionização: electrospray (polaridade: negativa e positiva). A.2. Atribuição da configuração: O sistema Cahn-Ingold-Prelog foi utilizado para tribuir a configuração absoluta do centro quiral, em que os quatro grupos num carbono assimétrico estão qualificados a um -103- conjunto de regras de sequências. E feita referência a Cahn; Ingold; Prelog Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385-415. A.3. Estereoquimica: É conhecido por aqueles qualificados na arte que os enantiômeros específicos (ou diaestereoisómeros) podem ser obtidos por diferentes métodos tais como, mas não limitados a resolução quiral (por exemplo, sais formados com ácidos ou bases oticamente ativas podem ser usados para formar sais diastereoisoméricos que podem facilitar a separação de isómeros oticamente ativos dos compostos de Fórmula I ou qualquer subgrupo dos mesmos), síntese assimétrica ou cromatografia quiral preparatória (utilizando diferentes colunas tais como Chiralcel OD-H (tris-3,5- dimetilfenilcarbamato, 46 x 250 ou 100 x 250 mm, 5 pm) , Chiralcel OJ (tris-metilbenzoato, 46 x 250 ou 100 x 250 mm, 5 pm) , Chiralpak AD (tris-3,5-dimetilfenilcarbamato, 46 x 250 mm, 10 pm) e Chiralpak AS (tris-(S)-l- feniletilcarbamato, 46 x 250 mm, 10 pm) da Chiral
Technologies Europe (Illkirch, France)). Sempre que seja conveniente, podem obter-se estereoisómeros a partir de materiais comerciais com configuração conhecida (esses compostos incluem aminoácidos, por exemplo). A. 4. Nome das moléculas O software MDL ISIS™ / Draw 2.3 foi utilizado para atribuir o nome das moléculas. B. Síntese do composto B.l. Produtos Intermédios
Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos para aqueles qualificados na arte, e conforme -104- descrito nos procedimentos de sintese e experimentais abaixo.
Por exemplo, os intermediários C podem ser obtidos de acordo com, mas não limitados à seguinte sequência geral (formação de amida seguida por acoplamaneto de Suzuki): PG representa um grupo ptrotetor adequado tal como os grupos descritos por T. Greene eP. Wuts, em ''Greene' s Protective Group in Organic Chemistry" (4th Edição, John Wiley & Sons Inc) .
R
Br Ar Br Ar HO R a,boirc HN \ /—\ R HN /=< R' j-Á \_ v // \ X,_ \\ // \ - >......i i < O ‘ N “PG O " N-PG O, I H H A 8 c (a) ArNH2, TBTU, HOBt, DIEA, DMF, ta ou ArNH2ta ; (b) Reagente de Ghosez [Me2C=C (Cl) NMe2] , THF, ta, seguido por ArNH2, Py (c) ArNH2, Cul, CS2CO3, DMEDA, dioxano, 130°C, 16h; (d) 2M Na2C03 (aq) , Pd(PPh3)4, tolueno ou DME, etanol, N2, MW, 130 °C.
Procedimentos gerais para a preparação de amidas
Protocolo A. A uma solução do ácido carboxilico correspondente (1 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIEA (3 mmol, 3 eq.), TBTU (1,3 mmol, 1 ,3 eq.) e HOBt (0,3 mmol, 0,3 eq.). A mistura de reação foi agitada a ta por 5-10 min, seguida da adição da amina correspondente d, 1 eq.). A mistura da reação foi agitada durante 16 a 24 houras, e
seguidamente diluída com etilacetato (100 mL) , lavada com HCL 0,1M (50 mL) e carbonato de sódio saturado (50 mL) . A -105- fase orgânica foi seca sobre MgS04 e o solvente foi removido in vaccuo.
Protocolo alternativo: A uma solução do ácido carboxilico correspondente (1 eq.) numa mistura de DMF/DCM (0,25 M) , foram sucessivamente adicionados DCC (1 eq.) , HOBt (1 eq.) e DIEA (3 eq.) . A solução foi agitada a TA durante 30 minutos antes da adição da amina correspondente (1 eq.) . A mistura de reação foi agitada a TA durante 1 hora a 3 dias. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre o D CM e a água. O produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de carbonato de sódio 2M (ou NaOH 1 N) , HCL IN, salmoura, seca sobre MgS04, e evaporada.
Protocolo alternativo: Uma mistura do ácido carboxilico correspondente (200 mg, 1,0 eq.) e amina (2,0 eq) em CH3CN (4 ml) foi adicionado HOBT (0,4 eq) e EDCI (cerca de 120 mg, 1,5 eq) . A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 16 horas. LC-MS mostrou que a reação estava completa. Seguidamente, o solvente foi concentrado até secar para obter o produto bruto, que foi usado diretamente no próximo passo sem purificação.
O produto bruto foi dissolvido em DCM / TFA= 7:1 (4 ml) . A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 16 horas. LC-MS mostrou que a reação estava completa. Seguidamente, a mistura da reação foi concentrada e o produto bruto purificado por HPLC preparativa para obter o produto final.
Protocolo B. A uma solução do ácido carboxilico correspondente (5 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado reagente de Ghosez (10 mmol, 2 eq.). A mistura orgânica foi agitada a ta por 2,5 horas e o solvente foi removido in vaccuo. O resíduo foi dissolvido em piridina seca e arrefecida a 0.°C seguida de adionção da amina correspondente (5,5 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação foi - 106- agitada a ta durante 1 hora. A piridina foi removida por coevaporação com tolueno, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com NaOH 1M (50 mL) , água (50 mL) e salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e o solvente foi removido in vaccuo.
Protocolo B.Uma solução do ácido carboxílico correspondente (1 mmol) em dioxano (2 ml) foi desgaseifiçada mediante o borbulhar de azoto através da solução. Foram adicionados iodeto de Cobre (I) (0,25 mmol, 0,25 eq) , Cs2CC>3 (2,5 mmol, 2,5 eq.), a amina correspondente (1,2 mmol, 1,2 eq.) e N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina (0,5 mmol, 0,5 eq.). A mistura de reação foi agitada num frasco fechado a 130 °C durante 24 horas A mistura da reação foi filtrada sobre Celite, e a Celite foi lavada com EtOAc (200 mL) . O filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio !M (100 mL) , HCL 01,M (100 mL) , água (100 mL) e salmoura (100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e o solvente foi removido in vaccuo.
Protocolo D. Procedimento geral para a reação de Suzuki
Um recipiente MO (Biotage, 20 mL) foi carregado com um ácido borônico apropriado (3 mmol, 2 eq) , o brometo de fenila correspondente (1., 5 mmol, 1 eq) , tolueno ou D ME (3 mL), etanol (3 mL) e solução de carbonato de sódio 2M (3 mL, 6 mmo1, 4 eq) . 0 recipiente da reação foi seguidamente enxaguado com azoto antes de adicionar o catalizador tetrakis(trifenilfosfina) de paládio(0) (4 mol%) O recipiente da reação foi novamente enxaguado com azoto antes de selar e irradiar no MO a 130°C por 1-1,5h. O resíduo da mistura de reação foi então arrefecido e filtrado através de Celite. O resíduo foi lavado com acetato de etilo (200 mL) e metanol (100 mL) . O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi recuperado em DCM. O precipitado foi filtrado, lavado com DCM e seco. O composto foi usado como tal ou -107- purificado através de cromatografia flash (silica gel, gradiente DCM/MeOH).
Produto Intermédio 1: Ácido 3-Bromo-4-(1-terc-butoxicarbonilamino-etil)-benzóico
A uma solução de ácido 4-acetil-3-bromo-benzóico (40 a 80 mmol) em EtOH (100 a 200 ml) foi adicionado DIEA (1,6 eq.) e cloridrato de hidroxilamina (1,6 eq.)· A mistura de reação foi agitada sob condições de refluxo durante 1 hora. A mistura da reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi captado em água e numa solução a 20% de KHS04. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e seco. A uma solução de ácido 3-bromo-4-[1-(hidroximino)-etil]-benzóico (10 a 50 mmol) em ácido acético (30 to 300 ml) foi adicionado zinco ativado (5 a 10 eq.) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos ou até 3,5 horas. A mistura da reação foi filtrada e o precipitado foi lavado com ácido acético. 0 solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O ácido 4-(1-amino-etil)-3-bromo-benzóico em bruto (15323 to 30727 pmol) foi suspenso numa mistura de THF/ Na2C03 1M: 1/1 (100 ml) ou uma mistura de acetona/Na2C03 1M: 1/1 (100 ml) ou uma mistura de acetona/Na2C03 2M: 8/2 (100 ml) e (Boc)20 (1,5
eq) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a TA durante 1 a 2 horas. O solvente orgânico foi removido sob - 108- pressão reduzida ou foi adicionado éter dietilico e as duas camadas foram separadas, ou a mistura de reação foi filtrada e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo aquoso foi diluído com ácido cítrico ou com uma solução a 20% de KHSO4 e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto foi purificado quando necessário através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH).
Produto Intermédio 2: Éster terc-butila de ácido {1—[2— Bromo—4—(piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico.
A uma solução de ácido 3-bromo-4-(1-terc-butoxicarbonilamino-etil)-benzóico (7496 a 61011 pmol) em DMF (10 a 30 ml) foram adicionados DIEA (2 eq.), TBTU (1,3 eq.) e HOBt (0,3 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante 5 minutos. Adicionou-se 4-Aminopiridina (1,5 eq) e a mistura da reação foi agitada a TA durante 2,5 horas ou até durante a noite. Quando ainda existia material inicial inerte observado, adicionaram-se mais DIEA (0,39 eq) , TBTU (0,25 eq) , HOBt (0,06 eq) e 4-aminopiridina (0,28 eq) e a mistura da reação foi agitada a TA por outras duas horas. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCL 0,1M e Na2C03 saturado ou com NaHC03 saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. . O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). -109-
Produto Intermédio 3: Acido 2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico.
Método 1: A uma solução de éster terc-butila de ácido {1—[2 — bromo-4-(piridina-4-il-carbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (2 a 3 mmol) e ácido 3-carboxifenilborônico (1,2 eq.) numa mistura de DME/EtOH/water: 2/1/1 (10 ml) foi adicionado Na2C03 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq) . A mistura da reação foi aquecida no microondas a 135°C durante 30 min. Os
solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH e filtrado através de Celite. O resíduo de celite foi lavado com MeOh. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi captado em DCM. O precipitado foi filtrado, lavado com DCM e seco. O composto foi purificado por LC-MS semipreparativa. Ou o resíduo foi diluído com DCM/meOH (3/2) e foi adicionado carvão ativado à mistura da reação. A mistura foi agitada a TA durante 10 minutos e filtrada sobre sílica gel. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (8/2) seguido de MeOH. O solvente do filtrado foi então removido sob pressão reduzida. Método 2: A uma solução de éster terc-butila de ácido {1—[2 — bromo-4-(piridina-4-il-carbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (6912 pmol) e ácido 3-carboxifenilborônico (1,0 eq.) numa mistura de tolueno/EtOH : 5/3 (32 ml) foi adicionada uma solução de Na2C03 (3 eq) em água (8 ml) e Pd tetrakis (0,03 -110- eq) . A mistura de reação foi aquecida sob condições de refluxo durante 3 horas. Foram adicionados mais ácido 3-carboxifenilborônico (0,35 eq.) e Pd tetrakis (0,015 eq) e a mistura foi novamente aquecida sob condições de refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida a TA e filtrada sobre Celite. O resíduo de celite foi lavado com EtOAc e MeOh. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o composto foi purificado por cromatoqrafia de coluna (sílica qel, qradiente DCM/MeOH).
Produto Intermédio 4: Ácido [2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-il]-acético
A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4-(piridina-4-il-carbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (1951 pmol) numa mistura de DME/Et0H/Na2C03 2N : 1/1/1 (10 ml) foi adicionado ácido 3-carboximetilfenilborônico (1,5 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq) . A mistura de reação foi aquecida no microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a TA, filtrada sobre Celite e lavada com EtOAc e MeOH. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O composto foi purificado através de cromatoqrafia de coluna (sílica qel, qradiente DCM/MeOH).
Produto Intermédio 5: Ácido [2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-il]-propiônico -111 -
ΟΗ Ν' Υ Ο
A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4-(piridina-4-il-carbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (3122 pmol) numa mistura de DME/EtOH/Na2CC>3 2N : 1/1/1 (20 ml) foi adicionado ácido 3-carboxietilfenilborônico (1,5 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq) . A mistura de reação foi aquecida no microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a TA, filtrada sobre Celite e lavada com EtOAc e MeOH. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (silica gel, gradiente DCM/MeOH).
Produto Intermédio 6: Éster terc-butila de ácido {1—[3'— Hidroxi-5-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-2-il]-etil}-carbâmico
A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4-(piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (2087 pmol) e ácido 3-hidroxifenilborônico (1,55 eq.) numa mistura de DME/EtOH: 1/1 (8 ml) foram adicionados Na2C03 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq.) . A mistura de reação foi enxaguada com -112- AR e aquecida no microondas a 130°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida a TA, diluída com NaHC03 IN e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi extraída com NaHCC>3 !N e as camadas aquosas combinadas foram acidificadas com ácido cítrico e HCL IN. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi seca sobre MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 composto foi purificado por recristalização a partor de EtOAc.
Produto Intermédio 7: Ácido [2'-(1-terc-But oxicarbonilami.no-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético
A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-Bromo-4-(piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (0,48 g) numa mistura de tolueno/etanol: 5/3 (12 ml) foi adicionado éster benzílico de ácido 3-fenoxi-acético ácido borônico (2 eq. ) , uma solução de Na2C03 (4 eq. ) em água (4 ml) e Pd tetrakis (0,06 eq. ) . A mistura de reação foi aquecida sob condições de refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida a TA e filtrada sobre Celite. 0 resíduo de celite foi lavado com EtOAc e EtOH. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi captado em DCM. O precipitado foi filtrado, lavado com DCM e seco. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). -113-
Produto Intermédio 8: Ester terc-butila de ácido {1—[2— Bromo-4-(3-fluoro-piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico.
A uma solução de ácido 3-bromo-4-(1-terc- butoxicarbonilamino-etil)-benzóico (8352 pmol) em THF seco (20 ml) foi adicionado reagente de Ghosez (2 eq.)· A mistura de reação foi agitada a TA durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em piridina seca (30 ml) e foi adicionado 3-fluoro-piridin-4-ilamina (1,2 eq) . A mistura de reação foi agitada a TA durante 2,5 horas. A piridina foi removida sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em NaHC02 IN e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 IN ácido cítrico e água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH).
Produto Intermédio 9: Ácido 2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico -114-
F
OH A uma solução de éster terc-butila de ácido {l-[2-bromo-4-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (2841 ymol) e ácido 3-carboxifenilborônico (1,5 eq.) numa mistura de DME/EtOH/water: 1/1/1 (10 ml) foi adicionado
Na2C03 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq) . A mistura de reação foi aquecida no microondas a 130°C durante 1,5 horas. A mistura de reação diluída com água e ácido cítrico e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH).
Produto Intermédio 10: Ácido [2'-(l-terc-
Butoxicarbonilamino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético
A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (3650 pmol) e o éster de ácido 3-fenoxi-acético e ácido borônico (1 eq.) numa mistura de DME/water: 9/1 (15 ml) -115- foram adicionados K3PO4 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq.) . A mistura de reação foi aquecida no microondas a 130°C durante 30 minutos. Foi adicionado carvão ativado à mistura da reação e a mistura foi filtrada sobre celite. O residuo de celite foi lavado com EtOAc e áqua. A camada aquosa foi separada e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (silica gel, gradiente ciclohexano/acetona). A uma solução de éster de ácido [2'-(l-terc-butoxicarbonilamino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-bifenil-3-iloxi]-acético e benzilo (2 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado Pd/C (0,5 eq). A mistura da reação foi enxaguada com hidrogénio. Uma solução de ciclo-hexadieno em THG (5 ml) foi adicionada por pipetagem à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 24 horas sob atmosfera de hidrogénio. Foi adicionada celite e a suspensão foi agitada a TA durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada e o residuo foi lavado com THF (50 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida.
Produto Intermédio 11: Éster terc-butila de ácido {1—[3'— Amino-5-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-2-il]-etil}-carbâmico.
-116- A uma solução de éster terc-butila de ácido {l-[b-bromo-4-(piridina-4-il-carbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (1428 pmol) e ácido 3-aminofenilborônico (2 eq) numa mistura de DME/Etanol/Na2C03 IN : 1/1/1 (3 ml) foi adicionado Pd tetrakis (0,05 eq) . A mistura de reação foi aquecida no microondas a 150°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a TA, diluída com áqua e extraída com EtOAc. As camadas orqânicas combinadas foram lavadas com HCL 0,5N, secas sobre MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
Produto Intermédio 12: Éster terc-butila de ácido {1—[3'— Amino-5-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-2-il]-etil}-carbâmico
A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (1094 pmol) e ácido 3-aminofenilborônico (2 eq) numa mistura de DME/Etanol/Na2C03 IN : 1/1/1 (10 ml) foi adicionado Pd tetrakis (0,05 eq) . A mistura de reação foi aquecida no microondas a 130°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida a TA, diluída com água e ácido cítrico extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). -117-
Produto
Intermédio 13: Ácido 4-[2'-(1-terc-
Butoxicarbonilamino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-lH-pirrolo-2-carboxilico
A uma solução de éster terc-butila de ácido {l-[2-bromo-4-(piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (809 pmol) e éster metilico de ácido lH-pirrolo-2-carboxílico e ácido borônico (1,15 eq.) numa mistura de DME/EtOH: 1/1 (0,8 ml) foram adicionados Na2C03 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq.)· A mistura de reação foi enxaguada com Ar e aquecida no microondas a 130°C durante 35 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a TA, diluída com água e extraída com EtOAc. O solvente da camada orgânica foi removido sob pressão reduzida. A uma solução de éster metilico de ácido 4-[2-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-lH-pirrolo-2-carboxí lico (661 pmol) em THF (1,6 ml) e MeOH (1.6 ml) foi adicionada uma solução de LiOH IN (1,6 ml). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc. A camada aquosa +e acidificada com uma solução de ácido c+itrico e extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. -118-
Produto
Intermédio 14: Ácido 4-[2-(1-terc-
Butoxicarbonilamino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-lH-indol-2-carboxilico
OH
O A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4-(piridina-4-ilcarbamoil) -fenil] -etil}-carbâmico (952 μιηοΐ) e éster metilico de ácido 4-bromo-lH-indol-2-carboxílico e ácido borônico (1,55 eq.) numa mistura de DME/EtOH: 1/1 (8 ml) foram adicionados Na2C03 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq.). A mistura de reação foi enxaguada com Ar e aquecida no microondas a 130°C durante 35 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a TA, diluída com água e filtrada. O resíduo foi seco. A uma solução de éster metilico de ácido 4-[2-(1-amino-etil)-5-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-lH-indol-2-carboxílico (600 pmol) em THF (2,4 ml) e MeOH (2.4 ml) foi adicionada uma solução de LiOH IN (2,4 ml) . A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 6 horas. A mistura de
reação foi diluída com LiOH IN e extraída com EtOAc. A camada aquosa +e acidificada com uma solução de ácido c+itrico e extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
Produto Intermédio 15: Ácido 3-Bromo-4-(terc- butoxicarbonilamino-metil)-benzóico -119-
Sr Ο
Ο
A uma suspensão de ácido 3-bromo-4-metilbenzóico (300 g, 1,39 mol) em MeOH (3 L) foi adicionado H2S04 (6 ml) . A
mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite. A reação foi arrefecida a temperatura ambiente, evaporada e o residuo foi dissolvido em EtOAc (2 L) . A Solução de EtOAc foi lavada com NaHC03 saturado (1 L), seca sobre MgS04 e concentrada até à secura para obter o correspondente éster metilico como um óleo amarelo (303 g, rendimento de 95%).
Uma solução do éster metilico anterior (303 g, 0,98 mol, 1,0 eg) em CC14 anidro (1.5 L) foi adicionada a uma solução de NBS (183,9 g, 1,03 mol, 1,05 eg) e AIBN (8 g, 0,049 mol, 0,05 eq) em CC14 anidro (1,5 L) a temperatura ambiente. A mistura da reação foi sujeita a refluxo por 16H, arrefecida a temperatura ambiente, evaporada e o resíduo foi dissolvido em DCM (2,5 L). A solução DCM foi lavada com NaHC03 saturado (0,6 L) , e H20 (1L*3) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada até à secura para obter o éster metilico de ácido 3-bromo-4-bromometil-benzóico em bruto que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Foi adicionado Boc2NH (175 g, 0, 925 mol, 1.0 eq) a uma solução de t-BuOK (124,5 g, 1,11 mol 1,02 eq) em DMF (3 L), sendo a solução resultante agitada durante lha temperatura ambiente. O éster metilico de ácido 3-bromo-4-bromometil-benzóico em bruto foi adicionado à solução de reação acima, a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (500 ml) . A solução DCM foi lavada com água (3x500 ml), seca sobre MgS04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando PE: EA -120- = 20:1 para obter ester metílico de ácido diBoc-4-
Aminometil-3-bromo-benzóico (290 g, rendimento de 70% ) como um sólido amarelo. A uma solução da benzilamina protegida por di_Boc anterior (290 g, 0,652 mol, 1,0 eq) em DCM (2,9 L) foi adicionado TFA (92,8 g, 0,813 mol, 1,25 eq) por pipetagem a 0 °C, a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionado NaHCCt 0,5M à mistura para ajustar o pH a 8. A mistura da reação foi lavada com água (3*500 ml), seca sobre MgSCq e concentrada por rotavapor para obter o éster metílico de ácido 3-bromo-4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-benzóico (210 g, rendimento de 93,5%) como um óleo amarelo.
NaOH (48,8g, 1,22 mol, 2,0 eq) em H20 (1,26 L) foi adicionado a uma solução de éster metílico de ácido 3-bromo-4-(terc-butoxicarbonilamino-metil ) -benzóico (210g, 0,61 mol, 1,0 eq) em MeOH (1.,2 6 L) . A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 2 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em metade do volume. O resíduo foi acidificado a pH 5 pela adição de solução de HCL 1 Μ. O sólido resultante foi recolhido e seco para obter o intermediário do título (200 g, rendimento de 99,4%) como um sólido branco.
Produto Intermédio 16: Éster terc-butila de ácido [2-Bromo-4-(piridina-4-ilcarbamoil)-benzil]-carbâmico.
B?' O
Π,-b' O A uma solução do Produto Intermédio 15 (100 g, 0,303 mol, 1,0 eq) e 4-aminopiridina (28,5 g, 0,303 mol, 1,0 eq) em DMA (1 L) foi adicionado Et3N (30,6 g, 0,303 mol, 1,0 eq) , DMAP (3,7 g, 0,030 mol, 0,1 eq) e HATU (115,2 g, 0,303 mol, 1,0 - 121 - eq) . A solução da reação foi agitada a 30 °C durante 16 h. 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi solidificado adicionando DCM (600 ml) e H2O (600 ml) para obter o composto do título (86, lg, rendimento de 70%).
Produto Intermédio 17: Ester terc-butila de ácido [2-Bromo-4-(3-fluoro-piridina-4-ilcarbamoil)-benzil]-carbâmico. .1. ' N " ~ O h y
F
H
,-N O produto intermédio 17 foi preparado como descrito para o produto intermédio 16.
Produto Intermédio 18: Ácido 21-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-51-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxilico.
O
N .,:í- O A uma solução do Produto Intermédio 16 (35g, 0,086mol, 1 eq) e ácido 3-carboxifenilborônico (14,27g, 0,303 mol, 1 eq) em DMF (350 ml) e H20 (87,5ml) foi adicionado Na2C03 (18,2g, 0,172mol, 2 eq). Seguidamente adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (3,15g, 0,0043mol, 0,05eq) à solução sob N2. A solução resultante foi agitada a 100°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando DCM: MeOH = 10:1 para obter o composto do título (27 g, rendimento de 70%) como um sólido castanho. -122-
Produto Intermédio 19: Acido 2'-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxilico o
N.v.O 0 produto intermédio 19 foi preparado como descrito para o produto intermédio 18, a partir do produto intermédio 17.
Os seguintes produos intermédios foram preparados de maneira similçar:
Nome Produto Interméd io Estrutura Ácido 2'-(terc- Butoxicarboni lamino-metil)-5'- (3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico 20 Q-. .DM Ί .-fJ V· ""'f' o i L F r" Ov- "o H i j H ]/ · r ,,-x. NÁ^b· Ò - 123 -
Produto Nome Interméd Estrutura io Éster terc- butila de ácido [3'- „OH í: "T Hidroxi-5- li J T 0 (piridin-4- 21 H ,„N I. . r" 'V n 1. * o ilcarbamoil)- I i H X bifenil-2- i N ò ilmetil]- carbâmico Éster terc- butila de ácido [5- (3- „·'λ -ÕH fluoro- 1 i) piridin-4- í j | ilcarbamoil)- 22 F H r"’ "Λ ” N" i j H .1. Ό 1/ 3 ' -hidroxi- 'í " '-W-·' "‘d’·''' bifenil-2- N... d ilmetil]- carbâmico Éster terc- butila de ácido [3'- ..,-¾.. ..NH . Amino-5- 0 (piridin-4- 23 : á'' ''N' .1, r~v ilcarbamoil)- H ,,N j j H X bifenil-2- ! N .. .0 d ilmetil]- carbâmico - 124-
Produto Nome Interméd Estrutura io Éster terc-butila de ácido [3'- J4H Amino-5-(3- i :i fluoro- "y 0 ,k piridin-4- 24 Á;., ^Λ'·ν . Γ H f -: N j j H % i y ilcarbamoil)- t •-W-·' "d’·''' bifenil-2- N... o ilmetil]- carbâmico Ácido (E/Z)- 3- [2'-(terc- 0 Butoxicarboni «I OH lamino- il J o metil)-5'-(piridin-4- 25 .1 ... ,k 0 H ! ! h i b .,·.·. . ?··; .J... y'.y Λ ilcarbamoil)- .>· y Vu-~ N .·,·· O bifenil-3- il]-acrílico Ácido [2'- (terc- Butoxicarboni ..05- lamino- í ::r * metil)-5'- (3- Ύ 0 | fluoro- 26 -Á·,. Γ Η ..-- ,.N f !N j j H y piridin-4- "í ' ' ilcarbamoil)- N, .,-· O bifenil-3- il]-acético Produto Intermédio 27 Ácido [2'-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético - 125-
Η Ν. .. ,·;·:· Ο A uma solução de produto intermédio comum (30g, 0,074mol, l,0eq) e éster etílico de ácido [3-(4,4,5, 5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-acético (23 g, 0,074, l,0eq) em DMF (300ml) e H20 (75ml) foi adicionado Na2C03 (15,6g, 0,147mol, 2,0eq). Seguidamente adicionou-se
Pd(dppf)C12 (2,7g, 0,0037mol, 0,05eq) à solução sob N2. A solução resultante foi agitada a 100°C durante 16 h. Foi evaporado o solvente e o resíduo foi dissolvido em MeOH 200 ml, adicionado a 148 ml de LiOh 1M, a solução resultante foi agitada a 30 °C durante 16 h, verificada por LC-MS. Foi evaporado o solvente a 1/3 e seguidamente ajustado o pH=5 com ácido clorídrico a 20%, e depois evaporado o solvente e purificado o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando DCM: MeOH = 10:1 para obter o composto do título (23,8g, 67,4% em dois passos) como um sólido branco.
Produto Intermédio 28 Ácido [2'-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético 9
N.... .,;:··· O
Ol-i o
"'"‘O „-j< - 126 - 0 produto intermédio 28 foi preparado como descrito para o produto intermédio 27, a partir do produto intermédio 17.
Quando um composto da invenção contém um grupo éster, pode ser feito como descrito no esquema geral abaixo:
R 0 PH e or f
O O-R’ (e) R'OH, TBTU, HOBt, DIEA, DMF, ta OU R'OH, DCC, DMAP, DCM, ta; (f) Reagente de Ghosez [Me2C=C (Cl) NMe2] , THF, ta, seguido por R'OH.
Protocolo E. A uma solução do ácido carboxilico correspondente (0,25 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado DIEA (0,75 mmol, 3 eq.), TBTU (0,325 mmol, 1,3 eq.), HOBt (0,075 mmol, 0,3 eq.) e a mistura da reação foi agitada a ta durante 5 minutos seguida da adição do álcool correspondente (1.1-5 eq) . A mistura da reação foi agitada a ta durante 1-16 horas, seguidamente diluída com acetato de etilo (100 mL) , lavada com solução aquosa carbonato de sódio (50 mL), HCL 0,1M (50 mL) , água (50 mL) e salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi então seca sobre MgS04 e concentrada in vaccuo para fornecer o éster desejado.
Protocolo alternativo. Ácidos do tipo geral podem ser convertidos nos esteres correspondentes de acordo com o método Steglich mediado pela ação de DCC na presença de DMAP. Esta química é bem conhecida daqueles qualificados na arte e pode ser realizada de acordo com os precedentes literários (B. Neises and W. Steglich. "Esterification of carboxylic acids with dicyclohexyl carbodiimide/4-dimethylaminopyridine"; Coll. Vol. 7: 93) - 127-
Protocolo F. a uma solução do ácido carboxílico correspondente (0,25 mmol) em THF ou DCM (lmL) arrefecido a 0°C, foi adicionado reagente de Ghosez (1-cloro-iV, N, 2-trimetil-l-propenilamina, número CAS 26189-59-3, 0,5 mmol, 2 eq). A solução foi agitada durante l-3h enquanto era aquecida a ta seguida de adição do álcool correspondente (1,2 eq.) . A mistura de reação foi agitada a ta durante 1 hora. 0 solvente foi evaporado i n vaccuo. 0 resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NaHCC>3 saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSCU e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
Esquema geral para conversão de ácidos em tioesteres.
(g) R' SH, DCC, DMAP, DCM ou DMF, ta A uma solução do ácido carboxílico correspondente (1 eq.) em DCM ou DMF a 0°C (10 mL) , foram adicionados DCC (1,1 mmol,
1,1 eq.) e DMAP (0,1 mmol, 0,1 eq.) seguidos da adição do tiol correspondente (2-4 eq.). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura da reação foi agitada a ta durante 1-16h. A mistura da reação foi diluída com DCM (100 mL) , lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL) , HCL 0,1M (50 mL) , água (50 mL) e salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi então seca sobre MgS04 e concentrada in vaccuo para fornecer o tioester desejado.
Protocolo alternativo: Uma mistura do ácido carboxílico correspondente (200 mg, 1,0 eq.) e etanetiol (2,0 eq) em CH3CN (4 ml) foi adicionado HOBT (0,4 eq) e EDCI (cerca de 120 mg, 1,5 eq) . A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 16 horas. A LC-MS mostrou que a reação estava -128- completa. Seguidamente, o solvente foi concentrado até secar para obter o produto bruto, que foi usado diretamente no próximo passo sem purificação. 0 produto bruto foi dissolvido em DCM / TFA= 7:1 (4 ml) . A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 16 horas. LC-MS mostrou que a reação estava completa. Seguidamente, a mistura da reação foi concentrada e o produto bruto purificado por HPLC preparativa para obter o produto final.
Esquema geral para a conversão de grupos heteroalquila para derivados lactona
Os alcoóis ou tiois do tipo geral podem ser convertidos nas correspondentes lactonas ligadas a heteroalquilas de acordo com o esquema geral (X= 0 ou S).
(h) DIEA, DMF, ta A uma solução do tiol correspondente (1 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DIEA (2 mmol, 2 eq.) seguido da adição da bromolactona correspondente (1,1 mmol, 1,1 eq). A mistura da reação foi agitada a ta durante 1 hora, seguidamente diluída com acetato de etilo (100 mL), lavada com HCL 0,1M (50 mL) , água (50 mL) e salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi então seca sobre MgS04 e concentrada in vaccuo para fornecer a lactona desejada.
Produto Intermédio 29: 3-(2-Amino-etilsulfanil)-dihidro- furan-2-ona
- 129 -
3-Bromo-diiydro-furan-2-ona (2,49g, 15,lmmol) e 2-(Boc-amino)etanetiol (2,9g, 16,5mmol) foram dissolvidas em 40mL de CH3CN. Seguidamente foi adicionado K2C03(4,14g, 30mmol) à solução. Deixe-a ser agitada a 80°C durante 16 h. 0 solvente foi evaporado até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EtOAc=4/1) a 3,8g de produto intermédio 29 protegido por BOC como um óleo incolor. 0 composto anterior (3,7g, 14,16mmol) foi dissolvido em lOml de EtOAc. Seguidamente adicionou-se 40 mL de HCL/EtOAc 4N à solução. Deixe-a ser agitada a 25°C durante 2h. O sólido branco foi filtrado e lavado com PE para obter 2g de produto intermédio 29.
Produto Intermédio 30: 3-(3-Amino-propilsulfanil)-dihidro- furan-2-ona 0
•b-O i J.. ./ S'" H.N '
Foi dissolvido 3-amino-propan-l-ol (40g, 0,533mol) em 1L de THF. Seguidamente foi adicionado Boc20 (127,26g, 0,586mol) em 450mL de THFà solução por pipetagem , a 25°C. Deixe-a ser agitada a 25°C durante 12h. Adicionaram-se 500 mL de água à solução e foi extraída com EtOAc (200mL*3), seca com MgS04. Filtrada a evaporada até à secura para obter 60g do composto protegido por BOC correspondente como um óleo incolor.
Foi dissolvido 3-amino-propan-l-ol protegido por BOC (30g, 0,171mol) em 600 mL de THF seco. Adicionou-se TEA (48mL, 0.345mol) à solução. Seguidamente, foi lentamente adicionado MsCl (2 6, 67mL) à solução a 0°C sob N2. Deixe-a ser agitada a 25°C durante 2h. A mistura foi lavada com água e seca com MgS04. Filtrada a evaporada até à secura para obter 40g do composto protegido por Ms. -130- 0 composto acima (40g, 0,158mol) e CH3COSK (54,lg, 0,474mol ) foram misturados em 2,7L de EtOH. Deixe-a ser agitada a 90°C sob N2 durante 16 h. 0 solvente foi evaporado até à secura e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna (PE/EtOAc=10/l) para obter 15g de éster ácido tioacético de S-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil) como um sólido cor de laranja.
Foi adicionado Na (708 mg, 30,8 mmol) a 100 mL de metanol seco e agitado até que o sódio metal desaparecesse. Foi adicionado o composto acima à solução (6 g, 5,8 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A TLC mostrou que a reação estava completa. Foi adicionada à mistura uma solução de 3-Bromo-dihidro-furan-2-ona (5,46 g, 33,3 mmol) em 100 mL de CH2C12 seguidos da adição de 100 mL de DMF. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 6 horas. A TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi dividida entre 800 mL de EA e 400 mL de água e a camada aquosa foi extraída por EA (800 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para obter o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=4/1) para obter 3,5g do composto protegido por BOC do dítulo, como um óleo incolor. O derivado protegido por BOC (3,5g, 12,71mmol) foi dissolvido em lOml de EtOAc. Seguidamente adicionou-se 40 mL de HCL/EtOAc 4N à solução. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante a 2h. O sólido branco foi filtrado e lavado com PE para obter 2,5g do composto do título.
Produto Intermédio 30: 4-(2-Amino-etill)-[1,3]dioxolan-2- ona. o
o-U
f O -131 -
Foram adicionados 60mL de solução saturada de NH3 em CH30H a 4-bromo-but-l-eno (3mL) rapidamente num reator de autoclave de lOOmL reator. A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 horas na autoclave, Depois da reação, o solvente restante foi removido sob vácuo, 0 sal de hidrobrometo de but-3-enilamina (12g, 95%) foi recuperado como um pó amarelo. A uma suspensão do anterior composto (12g, 0,08mol) em CH2CI2 (1L) foi adicionada uma solução de K2C03 (33g, 0,24mol) em água (80mL) sob N2. A mistura bifásica foi arrefecida a 0 °C e foi adicionado Cbz-Cl (22g, 0,128mol) por pipetagem. Após 15 minutos de agitamento a essa temperatura, a mistura da reação foi agitada durante 14 horas a temperatura ambiente. Depois de a reação estar completa, foi adicionado à mistura CH2C12 e água, ta camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, concentrada sob vácuo e purificada através de cromatografia de sílica gel (petróleo/acetato de etilo = 3: 1) para obter o composto protegido por Cbz correspondente (12,2g, 75%) como um óleo incolor. A uma solução agitada do composto acima (12,2g, 59.5mmol) em acetona/H20 (60mL/50mL) foi adicionado NMO (7,3g, 62,5mmol) e
OsC>4 (303mg, l,2mmol) a temperatura ambiente sob N2. Depois da adição de 0s04, a cor da solução de reação passou a negro. Seguidamente a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante lOh. A TLC (CH2Cl2/MeOH = 10: 1) demonstrou que o material inicial foi completamente consumido. A mistura foi evaporada sob vacuo. Foi adicionada água ao resíduo e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, concentrada sob vácuo e purificada através de cromatografia de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 10: 1) para obter o diol correspondente (12g, 85%) como um sólido pálido. -132-
A uma solução do diol (9g, 37, 66mmol) em CH2C12 (200 mL) foi adicionada tretilamina de K2C03 (15,2g, lSlmmol) a ~20~-30°C sob N2. Depois de vários minutos, trifosgênio (5,5g , 18,83 mmol) foi adicionado à mistura por pipetagem a essa temperatura a agitado a ~20~-30°C durante meia hora. Seguidamente a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15h. A TLC (CH2Cl2/MeOH = 10: 1) demonstrou que o material inicial foi quase completamente consumido. Foi adicionada água à mistura e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, concentrada sob vácuo e purificada através de cromatografia de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 10: 1) para obter o dioxolano ciclizado correspondente (6,5g, 55%) como um sólido pálido. A uma solução do composto acima (5,5g, 20,5mmol) em CH3OH (100 mL) foi adicionado Pd/C seco (550mg, 10%) rapidamente sob N2. A mistura foi agitada a temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A TLC (CH2Cl2/MeOH =10: 1) demonstrou que o material inicial foi quase completamente consumido. A mistura foi filtrada através de um disco de celite. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo e purificada através de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 10: 1) para obter o produto intermédio do título (2,0g, 77%) como um sólido branco.
Produto Intermédio 31: 3-(2-Hidroxi-etilsulfanil)-dihidro- furan-2-ona
O
A uma solução de 2-mercapto-etanol (2560 pmol) em THF (4 ml) foram adicionados DIEA (1,1 eq) e 3-bromo-dihidro-furan-2-ona (1 eq) . A mistura de reação foi agitada a TA durante 4 horas. O precipitado foi filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. -133-
Produto Intermédio 32: 3-(3-Hidroxi-propilsulfanil)-dihidro-furan-2-ona
O
A uma solução de 3-mercapto-propano-lol(1685 pmol) em DMF (2 ml) foram adicionados DIEA (1,5 eq) e 3-bromo-dihidro-furan-2-ona (1 eq). A mistura de reação foi agitada a TA durante 4 horas. 0 precipitado foi filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
Produto Intermédio 33: 3-bromometil-oxetan-2-ona Õ. \\ Γ"ρ A uma solução do Br2(4,86 g, 0,0303 mol) em éter (150 mL) foi adicionada por pipetagem uma solução do composto ácido but-3-enóico (2,6 g, 0,0302 mol) em NaHC03 saturado (110 mL) a 0°C. Depois da adição a mistura foi agitada durante lh. A TLC (PE:EA=4:1) mostrou que a reação estava completa. Foi adicionada solução saturada (20 mL). A reação foi extraída com EtOAc (100 mL x 3) . As camadas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e seguidamente concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia de coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1) para obter o composto do título (1,73 g, 35%) como um óleo branco. -134-
Produto Intermédio 34: 3-(Piperidin-4-ilmetilsulfanil) dihidro-furan-2-ona o yo í. HN, 0 produto intermédio 34 foi preparado como descrito para o produto intermédio 30, a partir do éster terc-butila de ácido 4-hidroximetil-piperidina-l-carboxílico. 3-(2-hidroxi-etoxi)-dihidro-furan-2-
Produto Intermédio 35: ona o V-o
OH A uma solução de 50g de 2,3-dihydro-furan em 700 mL de metanol e 300 mL de clorofórmio foram adicionados 90g de ácido m-cloroperoxibenzóico em pequenas porções com agitamento a 0°C durante 15 mins, seguidamente a mistura da reação foi agitada a 25°C durante 15 h. A mistura resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em 500 mL de clorofórmio, lavados com 200 mL de NaHC03 saturado e 200mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 30g de 2-metoxi-tetrahidro-furan-3-ol. A uma solução de 2-metoxi-tetrahidro-furan-3-ol em 200 mL de DMF foi adicionado hidrido de sódio em pequenas quantidades com agitação a 0°C durante 2h, e seguidamente 2-Benziloxi-etanol foi adicionado a partir do funil com torneira durante um periodo de 1 hora, a mistura resultante foi agitada a -135- 25°C durante 15 h, foi vertida em 400 mL de água, foi adicionado EtOAc (1 L) e separada. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 saturado (500mL), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA=5:1) para obter lOg de 3-(2-Benziloxi-etoxi)-2-metoxi-tetrahidro-furano (óleo). A uma solução do composto anterior em 300 mL de MeCN aquoso a 40% foram adicionados 30 mL de H2S04 concentrado e a mistura agitada a 35°C durante 4 h. A mistura resultante foi neutralizada com NaHC03, e seguidamente concentrada sob pressão reduzida, adicionado EtOAc (300 mL) e separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (lOOmL), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada, o resíduo purificado por cromatografia de coluna (PE:EA=1:1) para obter 4,8g de 3-(2-benziloxi-etoxi)-tetrahidro-furan-2-ol (óleo). A uma solução do composto anterior em 25mL de DMSO foram adicionados 17mL deAc20 com agitamento a 25°C durante 15 h, a mistura resultante foi vertida em 100 mL de água, foi adicionado EtOAc (300 mL) e separada. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 saturado (50mL) e salmoura (50mL), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA=5:1) para obter 2,5g de 3-(2-benziloxi-etoxi)-dihidro-furan-2-ona (óleo). A mistura do composto acima e 0,5g de paládio em carvão em lOOmL de metanol foi agitada sob 1 atm de H2 a 25°C durante 5 h, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter l,35g do produto intermédio 35 (óleo).
Produto Intermédio 36: 3-hidroximetil-dihidro-tiofen-2-ona - 136-
Foi adicionada tiobutirolactona (lOg, 97,9mmol) em tetrahidrofurano anidro (200ml) por pipetagem a uma solução agitada de diisopropilamina de litio [Diisopropilamina (15,lg, 117,5mmol) e n-butil-lítio em hexano 2,5M (47,0ml, 117,5mmol) at -78°C]. A solução resultante foi agitada durante 10 minutos, ao fim dos quais foi adicionado formaldeido (50g) transportado num fluxo de N2 [O formaldeido foi formado pelo aquecimento de paraformaldeido a 150 °C] .
Deixou-se a reação prosseguir durante 2,5h a -78°C. O fluxo de formaldeido foi removido e permitiu-se a continuação da reação durante 30 minutos adicionais- Seguidamente, foram vertidos 300ml de acetato de etilo na mistura de reação enquanto se agitava, e seguidamente extinta pela adição de (-300 ml) de HC1 1M a -78°C, seguidamente foi deixada aquecer até à temperatura ambiente enquanto era filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi extraído com 100 ml de acetato de etilo por mais de 5 vezes e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas num óleo. O óleo foi purificado por cromatografia (PE/EA=9/1) para obter 1,70 g do composto título, como um óleo incolor.
Produto Intermédio 37: 3-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona O.:,-,..0- HO--/' A uma suspensão agitada de NaH(9,77g, 244mmol, 60%) em 250ml de THF foi adicionado por pipeta a mistura de 20g de γ- butirolactona (20g, 232mmol) e formato de metilo (14g, 232mmol). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante a 20h. 0 material sólido foi filtrado e lavado com hexano, após o que foi suspenso em metanol seco (800ml). Foi adicionada uma solução de HCl-MeOH (4M) por pipetagem e a mistura foi agitada durante 1 h. Depois de uma cuidadosa neutralização do NaOH, a mistura foi filtrada e o filtrado foi cuidadosamente concentrado. Foi adicionada água e a solução foi trabalhada como habitual para obter 23g do éster em bruto. A destilação em vácuo (100-120°C, 20mmHg) proporcionou 14g de éster metilico de ácido 2-metoxi-tetrahidro-furan-3-carboxílico como um óleo incolor. A uma solução de ácido 2-metoxi-tetrahidro-furan-3-carboxilico (10g, 62,5mmol) em 60 mL de THF seco foram adicionados 4.75g (125 mmol) de LiAIH4 a 25°C. A mistura foi sujeita a refluxo durante 4 h e arrefecida. Foram adicionados 4,75ml de H20 e 4,75 ml de NaOH aquoso (10%) de cada vez à mistura de reação. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter (2-metoxi-tetrahidro-furan-3-il)-metanol (7g). A uma solução do composto acima (7g, 53mmol) em 300 ml de DMF foi adicionado NaH (3,2g, 80 mmol, 60%), seguida de BnBr
(12,4ml, 106 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 2 horas e seguidamente vertida em 1L de água.
Seguidamente, a mistura foi extraída com EtOAc (500ml*3). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA=2:1) para obter 2,5g de 3-(2-benziloxi-etoxi)-dihidro-furan-2-ona (óleo).
A uma solução do composto anterior (lOg, 45mmol) em DCM (180 ml) foi adicionado BF3.Et20 (3,4ml) e m-CPBA (9,86g, 48,75mmol, 85%) . A mistura resultante foi agitada a 25°C durante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (500 ml) e lavada com Na2S203 10%, NaHC03 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de -138- coluna para obter o produto intermédio 37 protegido por benzilo (6, 7g).
A uma solução do composto acima (6,7g, 32,5mmol) em EtOH (200ml) foi adicionado lg de 10% de Pd/C e hidrogenada durante lOh a 25°C, latm. A mistura foi filtrada e concentrada para obter o composto do título (3,9g).
Produto Intermédio 38: 5-(2-hidroxi-etil)-3H-furan-2-ona <~ O " vo' ·.
‘"•'OH
A uma solução arrefecida de furano (3,40g, 50,0mmol) em THF (150mL) foi adicionado n-BuLi (22mL, solução 2,5M em hexano, 55.0mmol) a 0°C sob uma atmosfera de gás inerte. Deixou-se a solução aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 3h. Seguidamente adicionou-se TMSCI (5,34g, 50mmol) por pipetagem a 0°Ce a solução foi agitada por mais 3h a temperatura ambiente. Subsequentemente, a solução foi novamente arrefecida a 0°C e n-BuLi (22mL, solução 2,5M em hexano, 55.0mmol) foi adicionada uma segunda vez. Depois de agitar por 3h a temperatura ambiente, foi adicionado à solução óxido de etileno (2,42g, 55,0mmol) condensado por um condensador de acetona/gelo e a solução foi agitada durante mais 12h a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com NH4C1 aq., e seguidamente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04 para obter o produto desejado (5g, 27,1 mmol, 54% em dois passos) como um líquido amarelo.
A uma suspensão do anterior composto (3g, 16, 45 mmol) e NaOAc (1, 64g, 20 mmol) em CH2 Cl2 (30mL) foi adicionada uma solução de CH3C0 3H (16g, 40% em H20) em CH 2CI2 (90mL). A mistura de reaçao foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A reação foi extinta com Na2S03, e lavada com -139- amarelo (0,5g, rendimento:
NaHCC>3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado pro cromatografia de coluna (PE:EA=1: 2) para obter 0,5g do produto desejado como um líguido 24%) . (2-Oxo-tetrahidro-furan-3-
Produto Intermédio 39: Ácido ilsulfanil)-acético.
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Foi suspenso etilxantato de potássio (58,Og, 364mmol) em 200mL de acteona seca a temperatura ambiente. Foi adicionado cloroacetato de terc-butila (50g, 332mmol) por pipetagem com agitação. Depois de 18h, o cloreto de potássio foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi captado em éter, lavado com NaHCC>3 a 5%, água, e salmoura, seco sobre MgS04, filtrado, e evaporado para deixar 80g de 0-etil S-(terc-butoxicarbonil)metil ditiocarbonato como um óleo espesso. Este óleo foi agitado com etanolamina (323mmol) durante 2 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi captada em acetato de etilo, lavada com HC1 1,2N, água, salmoura, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi destilado em vácuo para obter 30g de éster tec-butila de ácido mercapto-acético como um óleo transparente. A uma solução de 3-bromo-dihidro-furan-2-ona (16g, 97,6mmol) em 300 mL de CH3CN foi adicionado K2CO3 (20g, 146mmol),seguida de éster terc-butila de ácido mercapto-acético (14,5g, 98mmol). A mistura foi sujeita a refluxo durante 2h e arrefecida. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi redissolvido em 300 mL de EtOAc e a solução resultante foi lavada com HC1 IN (100mL*2). A camada orgânica foi seca sobre MaS04, filtrada e concentrada -140- para obter o éster terc-butila do composto do título (23g). 16g do éster foram dissolvidos em 250ml de HCl-MeOH (4M) e agitados a 25°C durante 4h. A mistura de reação foi concentrada abaixo de 45°C em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para obter 7g do composto do título. B.l. Compostos da invenção
Nas tabelas 1 a 19 dispostas abaixo, são indicados exemplos de compostos da invenção sob a forma de tabela. Nestas tabelas, são indicados o nome do composto, um número de composto atribuído aleatoriamente e informação estrutural. A tabela 1 mostra os resultados dos compostos de Fórmula lia ou Ilb
Tabela 1
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la -R21 Éster metílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 1 cr -H lia y - 141 -
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 to IO I-» Éster metílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico 2 O' -H Ilb / Éster metílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 3 -H I Ia * Éster metílico de ácido 2'-(l-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 4 fX -Me I Ia y ii Éster metílico de ácido 2'- (1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 5 ò' -Me I Ia y Éster metílico de ácido 2'-(l-Amino-etil)-5'-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 6 HN 1 , -Me I Ia Éster etílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 7 cx -H lia - 142 -
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 8 cr -Me I Ia Éster etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 9 ò' -Me I Ia Éster propílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 10 fX -H I Ia Éster propílico de ácido 2'-(1-Amino-etil ) -5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 11 cr -Me I Ia Éster propílico de ácido 2'-(l-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 12 & -Me I Ia Éster butílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 13 O" -Me I Ia *—^ - 143 -
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster butílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 14 cr -Η I Ia *-^^ Éster pentílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 15 cr -Η I Ia Éster pentílico de ácido 2'-(l-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 16 cr -Me I Ia *-^^_ Éster hexílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 17 σ' -Η I Ia *-^^ Éster heptílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 18 σ' -Me lia -¾.. Éster octílico de ácido 2'- (1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 19 σ -Me I Ia - 144-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster decílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 20 cr -Me I Ia '"'B- Éster undecílico de ácido 2'- (1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 21 cr -Me I Ia "'·····"" ~'9~ Éster dodecilico de ácido 2'-(l-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 22 cr -Me I Ia *"^-'"'”'"'"'10·· Éster tridecilico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 23 σ' -Me I Ia Éster hexadecílico de ácido 2 ' - (1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 24 σ' -Me lia "t4- Éster dec-9-enílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 25 σ -Me I Ia - 145 -
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster isopropílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 26 cr -H I Ia * Éster isopropílico de ácido 2'- (1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 27 cr -Me I Ia * Éster isopropílico de ácido 2'-(l-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 28 òr -Me I Ia \ Éster terc-butílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 29 σ' -H I Ia σ * Éster ciclopropílico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 30 σ -H I Ia Éster ciclobutílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 31 cr -H lia - 146 -
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster ciclopentílico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 32 cr -H lia ti Éster ciclopentílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 33 σ' -Me lia -0 Éster ciclohexilico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 34 £X -Me I Ia ~~o Éster ciclohexilico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 35 cr -H I Ia Éster ciclopropilmetilico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxilico 36 σ' -Me I Ia - 147-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster ciclopropilmetílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 37 òr -Me I Ia >......J Éster ciclopropilmetílico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 38 (X -H lia *- Éster ciclohexilmetilico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxilico 39 ex -H I Ia *- Éster isobutilico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 40 σ' -Me I Ia \ Éster 2-metoxi-etilico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 41 ifY -H I Ia *—V É—0 \ - 148 -
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster 2-metoxi-propílico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 42 cr -H lia / Éster tetrahidro-piran-4-ilíco de ácido 2'-Aminometil-5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 43 θ' -H I Ia Éster tetrahidro-furan-2-ilmetílico de ácido 2 ' - (1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 44 cr -Me I Ia P- Éster tetrahidro-piran-2-ilmetílico de ácido 2'- (1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 45 cr -Me lia O S \ / --------\ } Éster tetrahidro-furan-2-ilmetílico de ácido 2'-(l-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 46 òr -Me I Ia - O. '........<J - 149 -
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster tetrahidro-piran-2-ilmetílico de ácido 2 ' - (1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 47 òr -Me I Ia \ 0 \ s / \ Éster 1-metil-piperidin-4-ίlico de ácido 1'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 48 (X -H lia -O Éster 2-oxo-[2,3]dioxolano-4-ílico de ácido 1'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 49 σ' -H I Ia r-O Éster 5-metil-2-οχο-[2,3]dioxol-4-ilmetílico de ácido 1'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 50 σ' -H I Ia * r"o 0 - 150-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster adamantan-1-ilmetílico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 51 cr -Η lia A© Éster clorometílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 52 σ' -Η lia Cl •k-^ Éster 2-fluoro-fenílico de ácido 1'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 53 σ' -Η I Ia ’-ζΤ) Éster tiofen-2-ilmetílico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 54 σ' -Η I Ia *-- h Éster 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetílico de ácido 1'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 55 σ -Η lia *-- - 151 -
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 56 cr -Me I Ia Éster butiriloximetílico de ácido 2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 57 (X -H lia —\ j? 1 Éster prop-2-inílico de ácido 2'-(l-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 58 σ' -Me lia Éster but-2-inílico de ácido 2'-(1-Amino-etil ) -5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 59 σ' -Me I Ia '.....y Éster 2-fluoro-etilico de ácido 2'-(l-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 60 σ' -Me I Ia - 152-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster 2-fluoro-etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 61 ít -Me lia ,.·—F Éster 2-cloro-etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 62 cr -Me lia /—Q Éster 2,2,2-trifluoro-etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil) -5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 63 σ' -Me I Ia F~·/.....Γ Éster 2,2,2-tricloro-etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil) -5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 64 t.y -Me I Ia Cl. Éster 2-hidroxi-etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 65 σ' -Me I Ia .,·—OH - 153-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster 3-hidroxi-propílico de ácido 2'-(1-Amino-etil) -5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 66 cr -Me lia OH } / Éster 2-hidroxi-etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 67 ò' -Me I Ia ...— OH Éster 3-hidroxi-propílico de ácido 3'-(1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 68 ir -Me I Ia OH # / Éster 4-cloro-butilico de ácido 2'-(1-Amino-etil ) -5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 69 σ' -Me I Ia ' N Cl Éster fenilico de ácido 2'-(1-Amino-etil ) -5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 70 σ -Me I Ia \\ // - 154-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 71 ít -Me lia v—,5 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 72 θ' -Me I Ia ,·- Éster p-tolilico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 73 Cf -Me I Ia / \ Éster 2,6-dimetoxi-fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 74 Cf -Me I Ia Q ......f> Éster 3,5-dimetoxi-fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 75 Cf -Me I Ia Q...... \ Q - 155-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 to IO I-» Éster 3,5-dimetoxi-fenílico de ácido 3,5'- (1-Amino-etil) -5 ' - (3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 76 ít -Me lia / \ p Éster 3,4-dimetoxi-fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 77 θ' -Me I Ia o— 4 4 i...... Éster 3,4-dimetoxi-fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 78 ér -Me I Ia •ρ_P· \ Éster 3,4,5-trimetoxi-fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 79 Ò' -Me lia p Éster 3,4,5-trimetoxi-fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 80 -Me I Ia '......t ò......o V: .'V ·.. '·--------(' s p - 156-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 to IO I-» Éster 2,3,4-trimetoxi-fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 81 cr -Me lia d p...... * v, ;/......U Éster 4-metilsulfanil-fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil) -5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 82 θ' -Me I Ia , É _g Éster pentafluoro-fenilmetílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 83 cr -Me I Ia f p \------^ p F-' F Éster 4-bromo-benzílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 84 cr -Me lia ^......./) B- Éster 2-nitro-benzílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 85 ifY -Me I Ia * .--------v o,.n’ - 157-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster 4-metilsulfanil-fenílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 86 cr -Me lia ''........Λ ,Ν Éster fenetílico de ácido 2'-(1-Amino-et il)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 87 σ' -Me lia ^ Éster 3-fenoxi-propílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 88 σ' -Me I Ia \ V-----Q \ // ·,;>. Éster 2- (tolueno-4-sulfonil)-etílico de ácido 2'-(1-Amino-et il)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 89 σ' -Me I Ia '0 t.....1 Éster furan-3ilmetílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 90 cr -Me I Ia : _/"Ό - 158-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 IO μ» Éster 2-tiofen-2-il-etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil) -5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 91 cr -Me lia Λ' s Éster 2-tiofen-3-il-etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil) -5' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 92 θ' -Me I Ia 1» // \ i \. ;: S' Éster 2-piridin-2il-etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 93 cr -Me I Ia * >;.....N /'’ \y \ / Éster 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-ilmetílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 94 cr -Me I Ia / \ / \\ // ) / Éster 2-(1,3-dioxo-1,3,-dihidro-isoindol-2-il)-etílico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 95 cr -Me I Ia o \ o/ \_/ - 159-
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la 1 W IO μ» Éster 2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-et1lico de ácido 2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico 96 cr -Me lia Be •;v '· > 0 A tabela 2 mostra os resultados dos compostos de Fórmula IIIa ou Illb
Tabela 2
Nome Comp Ar -R1 Fórmul a -R22 Éster S-etílico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbotióico 97 cr -H ma - 160-
Nome Comp Ar -R1 Fórmul a -R22 Éster S-etílico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-4-carbotióico 98 a' -H Illb Éster S-fluorometílico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbotióico 99 cr -H Illa *-\ F Éster S-fluorometílico de ácido 2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-4-carbotióico 100 (X -H Illb it-^ F Éster S-terc-butílico de ácido 2'-(l-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbotióico 101 O" -Me Illa A tabela 3 mostra os resultados dos compostos de Fórmula IVa e IVb - 161 - R —Ν
IVa IVb
Tabela 3
Nome Comp Ar Fórmu la -R1 -R3 -R4 Éster metílico de ácido {[2'— Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-amino}-acético 102 cr IVa -H -H JK°\ Éster metílico de ácido {[2'— Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-acético 103 Cf' IVb -H -H jh Éster etílico de ácido {[2'— Aminometil-5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-amino}-acético 104 cr IVa -H -H >} - 162 -
Nome Comp Ar Fórmu la -R1 -R3 -R4 Éster etílico de ácido 3-{ [2' — (1 — Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-amino}-propiónico 105 O" IVa -Me -H o.....7 0 Ácido 6-Aminometil-bifenil-3,3'-dicarboxílico 3'-carbamoilmetil-amida 3-piridin-4-ilamida 106 cr IVa -H -H *^yNH2 0 Éster metílico de ácido 2-{[2'— Aminometil-5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-amino}-3-metil-pentanóico 107 cr IVa -H -H jj \ 0 Éster metílico de ácido 2- (2-{ [ 2 ' -Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-amino}-acetilamino)-propiónico 108 cr IVa -H -H 'TH - 163-
Nome Comp Ar Fórmu la -R1 -R3 -R4 Ácido 6-Aminometil-bifenil-3,3 ' -dicarboxílico 3'-{[carbamoilmetil-carbamoil)-metil]-amida 3-piridin-4-ilamida 109 a' IVa -H -H H 0 o nh2 Éster S-etílico de ácido {[2'-Aminometil-5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-amino}-tioacético 110 cr IVa -H -H Vs Éster S-flurometilico de ácido {[2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-amino}-tioacético 111 σ' IVa -H -H Vs *^> F Ácido 6-(l-Amino-etil)-bifenil-3,3'-dicarboxílico 3' — [ (2 — oxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-amida] 3-piridin-4-ilamida 112 σ IVa -Me -H 0 s1··, •......\,J - 164-
Nome Comp Ar Fórmu la -R1 -R3 -R4 Ácido 6-Aminometil-bifenil-3,3 ' -dicarboxílico 3' — { [2 — (2-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida} 3-piridin-4-ilamida 113 cr IVa -H -H Ácido 6-Aminometil-bifenil-3,3 ' -dicarboxilico 3' — { [2 — (5-meti1-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-etil]-amida} 3-piridin-4-ilamida 114 σ' IVa -H -H Ácido 6-Aminometil-bifenil-3,3 ' -dicarboxilico 3' — { [2 — (4-oxo-oxetan-2-il)-etil]-amida} 3-piridin-4-ilamida 115 cr IVa -H -H Ácido 6-Aminometil-bifenil-3,3 ' -dicarboxilico 3' — { [2 — (2-oxo-tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida} 3-piridin-4-ilamida 116 σ' IVa -H -H xo - 165-
Nome Comp Ar Fórmu la -R1 -R3 -R4 Ácido 6-Aminometil-bifenil-3,3 ' -dicarboxílico 3' — { [2 — (6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-amida} 3-piridin-4-ilamida 117 O" IVa -H -H Ácido 6-Aminometil-bifenil-3,3 ' -dicarboxilico 3' — { [2 — (2-oxo-tetrahidro-piran-3-il)-etil]-amida} 3-piridin-4-ilamida 118 cr IVa -H -H * / / 0 Ácido 6-Aminometil-bifenil-3,3 ' -dicarboxilico 3' — { [2 — (5-oxo-4,5-dihidro-furan-3-il)-etil]-amida} 3-piridin-4-ilamida 119 σ' IVa -H -H Ácido 6-Aminometil-3'- [4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilsulfanilmetil)-piperidina-1-carbonil]-bifenil-3-carboxílico piridin-4-ylamida 120 σ' IVa -H * 1 Λ5> - 166-
Nome Comp Ar Fórmu la -R1 -R3 -R4 Ácido 6-Aminometil-3'-[4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloximetil)-piperidina-1-carbonil]-bifenil-3-carboxílico piridin-4-ilamida 121 cr IVa -H Éster metílico de ácido 1—[2'— Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil] -piperidina-2-carboxílico 122 cx IVa -H 0 Éster metílico de ácido 1— [ 2' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil] -piperidina-3-carboxílico 123 cr IVa -H 0 * / Éster metílico de ácido 1— [ 2' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-piperidina-4-carboxílico 124 σ' IVa -H - 167-
Nome Comp Ar Fórmu la -R1 -R3 -R4 Éster metílico de ácido 1— [ 2' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico 125 cr IVa -H 0 Éster metílico de ácido ({1— [ 2 ' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil] -pirrolidina-2-carbonil}-amino)-acético 126 CT IVa -H O f Éster metílico de ácido 1— [ 2' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-pirrolidina-3-carboxílico 127 cr IVa -H 0 * 3 A tabela 4 mostra os resultados dos compostos de Fórmula Va e Vb - 168-
0-R
Tabela 4
Nome Comp Ar -R1 Fórmul a -R11 Ácido 6-Aminometil- 3 ' - [2- (2-oxo- 0. tetrahidro-furan-3- Vo iloxi)-etoxi]- 128 σ -H Va p^O bifenil-3- r carboxílico piridin- •k 4-ilamida Ácido 6-Aminometil- 3 ' - [2-(2-oxo- o. tetrahidro-furan-3- V-0 ilsulfanil)-etoxi]- 129 (X -H Va bifenil-3- r7 carboxílico piridin- * 4-ilamida Ácido 6-(l-Amino- etil)-3'-[2-(2-oxo- o. tetrahidro-furan-3- V°\ ilsulfanil)-etoxi]- 130 σ -Me Va bifenil-3- r carboxílico piridin- * 4-ilamida - 169-
Nome Comp Ar -R1 Fórmul a -R11 Ácido 6-(l-Amino-etil)-3'-[3-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-propoxi]-bifenil-3-carboxílico piridin-4-ilamida 131 Cí -Me Va «-θ' x.....a Ácido 6-Aminometil-3 ' - (5-metil-2-οχο-[1,3]dioxol-4-ilmetoxi)-bifenil-3-carboxílico piridin-4-ilamida 132 cr -H Va \ /°^° V-o Ácido 6-Aminometil-3 ' - (2-oxo- tetrahidro-tiofen-3-ilmetoxi)-bifenil-3-carboxílico piridin-4-ilamida 133 cr -H Va '"P 0 Ácido 6-(l-Amino-etil)-3'-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-bifenil-3-carboxílico piridin-4-ilamida 134 cr -Me Va Λ ι·~Ί , ij· ‘Υ,-'Ο - 170- A tabela 5 mostra os resultados dos compostos de Fórmula Via e VIb
Tabela 5
Nome Comp Ar -R1 Fórmul a -R5 Ácido 6-Aminometil-3 ' - [2- (2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-etilamino]-bifenil-3-carboxílico piridin-4-ilamida 135 cr -H Via * Ácido 6-Aminometil-3'-[2-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-etilamino]-bifenil-3-carboxílico piridin-4-ilamida 136 cr -H Via ^.h * A tabela 6 mostra os resultados dos compostos de Fórmula VIIa e Vllb - 171 -
VI Ia
Vllb
Tabela 6
Nome Comp Ar -R1 Fórmula -R21 Éster metílico de ácido [2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético 137 cr -H VI Ia -Me Éster metílico de ácido [2'-Aminometil-5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-4-iloxi]-acético 138 cr -H Vllb -Me Éster 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico de ácido [2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético 139 σ' -H VI Ia Éster propoxicarbonilmetílic o de ácido [2'— Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético 140 σ' -H VI Ia --V O 1 - 172 -
Nome Comp Ar -R1 Fórmula 1 V IO I-» Éster propílico de ácido [2'-(1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético 141 -Me VI Ia Éster fenílico de ácido [2'-(1-Amino-etil)-5'-(3-fluoro-piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético 142 ór -Me VI Ia ,.......V \ A tabela 7 mostra os resultados dos compostos de Fórmula VIIIa e VHIb
VII Ia VHIb
Tabela 7
Nome Comp Ar -R1 Fórmul a -R22 Éster S-etílico de ácido [2'-Aminometil-5'- (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-tioacético 143 O -H VII Ia r - 173-
Nome Comp Ar -R1 Fórmul a -R22 Éster S-fluorometílico de ácido [2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-tioacético 144 cr -H VII Ia rF * Éster S-etílico de ácido [2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-4-iloxi]-tioacético 145 α -H VHIb r Éster S-fluorometilico de ácido [2'-Aminometil-5'- (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-4-iloxi]-tioacético 146 cr -H VHIb rF * A tabela 8 mostra os resultados dos compostos de Fórmula IXa e IXb
- 174-
Tabela 8
Nome Comp Ar Fórmu la -R1 -R3 -R4 Éster metílico de ácido {2 —[2' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acetilamino}-acético 147 a' IXa -H -H JK Éster metílico de ácido {2 — [ 2' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acetilamino}-acético 148 èr IXa -H -H .JK Éster metílico de ácido {2 — [ 2' — Aminometil-5'-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acetilamino}-acético 149 HN l. IXa -H -H σ\ Éster etílico de ácido 3—{ [2' — (1 — Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carbonil]-amino}-propiónico 150 σ' IXa -Me -H o— ,-g - 175-
A tabela 9 mostra os resultados dos compostos de Fórmula Xa e Xb
Tabela 9
Nome Comp Ar -R1 Fórmul a -R12 Éster metílico de ácido N-[2'-Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-il]-malonâmico 152 cr -H Xa 0 Ácido 6-Aminometil-3'-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-furan-2-il)-acetilamino]-bifenil-3-carboxílico piridin-4-ilamida 153 cr -H Xa ,0 - 176-
Nome Comp Ar -R1 Fórmul a -R12 Éster etílico de ácido { [2'- (1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil) -bifenil-3-ilcarbamoil]-metilsulfanil}-acético 154 cr -Me Xa q V"0 Á / Ácido 6-(1-Amino-etil)-3'-[2-(2-oxo-croman-4-il)-acetilamino]-bifenil-3-carboxílico piridin-4-ilamida 155 α -Me Xa 0 ·:' >........·. \ // A
A tabela 10 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XII
Tabela 10
Nome Comp Ar -R1 -R3 -R4 Éster metílico de ácido ({5 — [2' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-tiofeno-2-carbonil}-amino)-acético 156 cr -H -H - 177-
Nome Comp Ar -R1 -R3 -R4 Ácido 5-[2-Aminometil-5-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-tiofene-2-carboxilic 157 O" -H -H (2-oxo-tetrahidro-tiofen-3-ilmetil) -amida 0 A tabela 11 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XIV, XV, XVI e XVII. d
0. ,;.QII
W
0-1/ H π1 H N \ f— \ R Ar—-N / / \ ir 0 V Jr ”Á j, NH2 o' / XIV
H Ar—N R Ar—
H R Ar—N R1
NHL r% /
XV
\ nh2 XVI
\ NK, XVII
Tabela 11
Nome Comp Ar -R1 q Fórmul a 4-Aminometil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzofuran-7-il) -N-piridin-4-il-benzamida 158 σ' -H 1 XIV 4-Aminometil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzofuran-6-il) -N-piridin-4-il-ben zamida 159 cr -H 1 XV - 178- A tabela 12 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XVIIIa.
Tabela 12
Nome Comp Ar -R1 1 IO I-» Éster metílico de ácido 3 —[2' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3—11]-acrílico 160 cr -H -Me Ester 3 —[2' — aminometil-5 ' -(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3—11]- acriloiloximetilícoest er de ácido butírico 161 (X -H 0 A tabela 13 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XIXa.
- 179-
Tabela 13
Nome Comp Ar -R1 1 íO IO Éster S-etílico de ácido 3 —[2' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3—11]-tioacrílico 162 íy -H Éster S-fluorometílico de ácido 3 — [2' — Aminometil-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3—11]-tioacrílico 163 cr -H A tabela 14 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XXa.
- 180-
Tabela 14 Nome Comp Ar -R1 -R3 -R4 Éster metílico de ácido {3 —[2 ’ — Aminometil-5'- 0 (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-il-acriloilamino}-acético 164 Cf' -H -H •νΛ, 1 A tabela 15 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XXIa.
H Ar—N X R' O' 0
O NH., XXIa
Tabela 15 Nome Comp Ar -R1 Fórmu la -R21 Éster fenílico de ácido [2'-(1-Amino-etil)-5 ' -(piridin-4- ilcarbamoil)-bifenil-3-il]-acético 165 tv -Me XXIa )—\ A tabela 16 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XXIIa. - 181 - Η ,
Af-N /--\ R U Λ......·' .>......1 Ο ν- '' ΝΗ.. XXIIa
Tabela 16
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la -R21 Éster propílico de ácido 3-[2'-(1-Amino-etil)-5'- (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-il]-propiônico 16 6 cr -Me XXIIa * Éster fenílico de ácido 3-[2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-il]-propiônico 167 σ' -Me XXIIa ,·—λ A tabela 17 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XXIIIa. °·:·ν0ν
Ar N / ( R’ >......p d......\ O '·'—v MH; XXIIIa - 182 -
Tabela 17
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la -R21 Éster metílico de ácido 4 —[2’ — (1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-1H-pirrolo-2-carboxílico 168 ry -Me XXIII a -Me Éster propílico de ácido 4-[2'-(1-Amino-et il ) -5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-1H-pirrolo-2-carboxílico 169 cr -Me XXIII a \ Éster fenílico de ácido 4-[2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-1H-pirrolo-2-carboxílico 170 cr -Me XXIII a /.· \\ \ A tabela 18 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XXIVa. ...Ff1 o
| H • d··, . N í > . "\ 7 H /.......‘ ·,
Af N /=( R \ / :'· Á -C\. :} { O ^W, XXIVa -183-
Tabela 18
Nome Comp Ar -R1 Fórmu la -R21 Éster metílico de ácido 4-[2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico 171 ry -Me XXIVa -Me Éster propílico de ácido 4-[2'-(1-Amino-et il ) -5 ' - (piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico 172 cr -Me XXIVa \ Éster fenílico de ácido 4-[2'-(1-Amino-etil)-5'-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico 173 cr -Me XXIVa /_,· \\ \
Compostos adicionais (Tabela 19):
Tabela 19
Comp Estrutura Fórmu la 174 0 •v V, μ / ° W y N y—v 0' —·:/ NH; lia 175 0--(^ p s-, h / u N '/ N d r-jH. lia - 184-
Comp Estrutura Fórmu la 176 .p O ,.....° 0 NH, lia 177 F v; 0 Ώ <J.....' V0 6 "—7 NH, Va 178 1 ... .Γ n ° " 7 , r '-·-·· '‘NH. II 1: N 0 lia 179 ο V-7 λΛ'7 P ,! H T ... F ;v "'l-··' 'NH., 1.. .13. ,1 „ ' J J I *' IVa 180 .í ........ 17’ 12 x. .» ,j J Í.J i ’ lia 181 ,, ,0.. L \ 1 - ; . τ ' :i ! jj T NHi , ,,, y „ Ns.s 0 VI Ia 182 ....-/ . , ......... .1 J í,;í 3 ^ 1 .i .7Y™· jj I " XXIa 185
Comp Estrutura Fórmu la 183 O K N 0 lia 184 O F- r: ' 'nh, H :: N.v,;X Ò lia 185 G F · X ' """NM- ,1. .lí. À J Íi 1' ΐ ~ N O lia 186 G F _ "NH., N... ,:;J 0 lia 187 F: 'WH. ! Η 1 ,-1-, ,N- ,'· rl. , J ó lia 188 F :;r’' Ίμη, i η ! : .N. ..·< lia 186
Comp Estrutura Fórmu la 188 .. 1 . 0 .... r 7 0 ' τ λ .8. ,Jl ÍJ "í ' lia 189 . X.XX IX ° ^ 1 j. .(Τ'™1 JJ ϊ lia 190 Q-y-W I 11:: 17 Ϊ ~ XXIa 191 ...... .0 X d :r 0 'T' . X.) r V 'NH: X J, i τ I v VI Ia 192 CfT^F I ... F 'NH, ..1. ..ti. Λ J í: 'Τ ií N... 0 XXIa 193 1 J Ϊ X-r' T . F Γ' 'V 'NH, .... .W. JL.J ϊ ~ r ~ XXIa 194 ΟΎχ 1 ... F η"' X:'·'··' "HH. A A A,-, 1 7 7 ' N .. 0 XXIa - 187-
Comp Estrutura Fórmu la 195 U I l T . : « i y ^ ΐ r N .. 0 XXIa 196 ......I .... l r v ΐ i. .o ...... γ - .•'v Ο F ··;' Nrl, À .N. .,ί í Ύ 1 ' N..v,;G 0 IXa 197 .1. ...o í J " ° 1 F f NH, ri ,.Ν. Λ íi Ϊ ' N 0 VI Ia 198 Ό A ..NH,. í 7 0 í ‘ I .. F íi” "MH, .1. ,R. J. J i T T n0 lia 199 -CU c,;ri .,.,,, Γ XNIL X ..ti. X ..... ií 1 7 ” XXIa 200 o y . * Ο''"0' ......... J x 1 J ‘ íi ! T ' N. .. O lia - 188-
Comp Estrutura Fórmu la 201 ? "X ,-1·-.. ,-v. ,N.. J í ;í 0 ^ ' T ... ,l. ,a.....L J : .....Γ 1......' lia 202 f r\ 0...... .1. a .rr- íj ϊ ...... lia 203 .......o. .1 F "Ύ NH; j.....n.....!, ,J JJ í " VI Ia 204 ... . L σ'5-' x.., i L. /’ f '5'-" 'NH„ .B .1 í -¥ N.0 XVIII a 205 ,:s..o.. i; i..; L Jj. xT^ U ϊ lia 206 .1 ,.. .., l;: ° u .1 .a IT^ U i " lia 207 .. » , í' ;í '°' > T .. Λ li. xJ í 'T í " lia - 189-
Comp Estrutura Fórmu la 208 . .0, 11 3 1' . .i ,1. j I f XXIa 209 ... 0 1. 0 r; 'f ' sNk«, j, i ,!. J U i ' Vila 210 . i f> r:'°' ^ T . ; c í N ri 'í ~ rj ,. 0 lia 211 ÍJ......."T°L> I .. F ' Ch. X & KJ Γϊ Ύ Ϊ N,:cJ 0 XXIa 212 ,0. cr Ϊ : ji.....CT*· í ' Γ ^ XXIa 213 ,-v .Cc i 7 í f T F "NH; .... ,B. .1..,. í Ί ir ~ M...0 XXIa - 190-
Comp Estrutura Fórmu la 214 ! ,-v .O. ,.'x. ri' 0... O F ·5 ':V' VK», J. .íl ,3 ,J ΐ Ύ Ϊ ' XXIa 215 íTTO T , F r 'V' 'MH, ,5 .1 Á.,J íí Ύ Tí ‘ XXIa 216 .,S. ,-'V ,.0.. IJ i xj l .ír.....SHi íí Ύ ii "' N.ví;-! O XXIa 217 o ! çr - \ J- ,-v ÓH F Ύ' NH; H i .N .·:· Íí ' N C Vila 218 n .o. ,i-V i ;· , x ά f y..... J.J 3 ' VI Ia 219 ... o t r; ΐ...... f '''NH. ,, X X ií lí ' N,.s::- 0 VI Ia 220 ... .0. Jl r;..... ΐ. λ .IX'""· í Ύ T '' M ... 0 Vila - 191 -
Comp Estrutura Fórmu la 221 ... -Ο, X i -Ί« Í J ^ ^ ^ T „ r 'NH. ^ J ; ,L; Vila 222 f' "0 “" '' o ' - ^ F W"’ ' NH . H :: j\J ^ -· χ I "Ϊ lí N ..p-' 0 Vila 223 O 0 :·" ......i_ .!, J N... .,>;>· O lia 224 ΓΎΥ^? .3......Β. Λ ri 'T T N ,v 0 XXI a C. Ensaios in vitro e in vivo
C.l. Despistagem de atividade inibitória da ROCK C.l.l. inibição da quinase Método 1 - preparação da proquinase É utilizado um ensaio da proteína quinase com o radioisótopo 33P para determinar a IC50 para inibir a ROCK II.
Um cocktail de 50 μΐ finais da reaçãol contendo 60 mM HEPES-NaOH (pH 7,5), 3 mM MgCl2, 3mM MnCl2, 3 μΜ Na-ortovanadato, 1,2 mM DTT, 1 μΜ ATP, 50 pg/ml PEG20.ooo, 1% (v/v) DMSO, ΙμΜ 5 33 ATP (aprox. 3 x 10 cpm Ρ-γ-ΑΤΡ) , o substrato (Substrato: -192- peptídeo S6 - 2000ng/poço) e proteína quinase recombinante (0.5nM - 2,5ng/poço) são misturadas num agitador e incubadas a 30°C durante 80 minutos. A reação é interrompida pela adição de 50 μΐ de uma solução a 2% de H3P04 e misturada num agitador. Depois de lavar duas vezes com 200 μΐ de uma solução de NaCl 0,9%, a placa seca é contada. Método 2:
Os ensaios de inibição foram realizados com um ensaio de polarização de fluorescência (PF) utilizando o Kit ROCK IMAP comercialmente disponível a partir da Molecular Devices (ID de Produto N°. R8093), essencialmente de acordo com o protocolo fornecido pelo fabricante. O substrato derivado da proteína ribossomal S6 utilizado foi (Fl)-AKRRRLSSLRA, também obtido a partir da Molecular Devices (ID de Produto N° . R7184) . A mistura de enzimas ROCKa/ROCKII foi obtida a partir de Upstate Biotechnology (ID de Produto N.° 14-451).
Resumindo, todos os compostos foram avaliados nos poços de uma placa de 384 poços para inibição enzimática com concentrações variando de 100μΜ a 0.3nM usando uma diluição em etapas por 3 (ou 2) vezes. O composto Y (Y-27632 comercialmente disponível a partir da Tocris) foi utilizado como referência (0,4 μΜ).
Para realizar o ensaio, Ιμΐ de uma solução do composto a ser testado em DMSO (a cada concentração) foi adicionada a 2 μΐ de uma solução da enzima em lOmM Tris-HCl , lOmM MgCl2, 0,1% BSA, 0,05% NaN3, pH 7,2. A concentração final da enzima foi de 2.6nM.
Depois de incubar durante 30 minutos a TA, 2 μΐ de uma mistura de ATP e substrato protéico em lOmM Tris-HCl, lOmM MgCl2, 0,1% BSA, 0,05% NaN3, pH 7,2 foram adicionados. A concentração final do ATP foi de 10 μΜ e a concentração final de substrato protéico 0.2 μΜ. -193-
Depois de incubar durante 60 minutos a TA, foram adicionados 12 μΐ da IMAP Binding Solution (mistura do IMAP Binding Buffer A (lx) e do IMAP Binding Reagent (a partir do kit ROCK IMAP )). A mistura assim obtida (volume total: 17 μΐ) foi incubada durante 60 minutos a TA, após o que a polarização da fluorescência foi medida utilizando um leitor automático de placas (Perkin Elmer, Modelo Envision 2100-0010 HTS) com filtros PF: filtro de excitação FITC FP 480 e filtros de emissão FITC FP P-pol 535 e FITC FP S-pol 535 (Perkin-Elmer). Os resultados foram ajustados a uma curva utilizando o algoritmo XL-Fit e os valores de IC50 foram calculados para cada curva ajustada, utilizando novamente o algoritmo XL-Fit. O valor de IC50 para o composto de referência (composto Y Y-27632) foi de 0,4μΜ.
Os valores de IC50 obtidos (de acordo com os protocolos acima definidos) são representados da seguinte maneira: "+++" significa IC50 abaixo de 0,1 μΜ, " + + " significa IC50 entre 0,1 μΜ e 1 μΜ; "+" significa IC50 entre 1 e 10 μΜ e " " significa "ainda não determinada". # Compos tos Método 1 Método 2 # Compos tos Método 1 Método 2 # Compos tos Método 1 Método 2 1 +++ 76 + + 151 2 + 77 + + + 152 3 78 +++ 153 4 +++ 79 +++ 154 +++ 5 ++ +++ 80 ++ 155 +++ 6 81 +++ 156 7 ++ 82 +++ 157 8 +++ +++ 83 ++ 158 9 +++ 84 ++ 159 10 ++ 85 ++ 160 11 +++ +++ 86 +++ 161 -194- # Compos tos Método 1 Método 2 # Compos tos Método 1 Método 2 # Compos tos Método 1 Método 2 12 ++ ++ + 87 + + 162 13 ++ + ++ + 88 ++ + + + 163 14 ++ 89 + + 164 15 ++ 90 ++ + + + 165 16 ++ 91 + + 16 6 + + + + 17 ++ 92 + + 167 + + + + + 18 ++ 93 + + + 168 + + + + 19 ++ 94 + + 169 + + + 20 + 95 + + 170 + + + + + 21 + 96 + + + 171 + + 22 + 97 ++ + 172 + + + + 23 + 98 173 + + 24 + 99 174 + + 25 ++ 100 175 + + + 26 ++ 101 + + + 176 + + + 27 ++ + 102 ++ + 177 + + 28 ++ ++ 103 178 + + 29 104 179 + + 30 105 + + + 180 + + 31 ++ 106 ++ + 181 + 32 ++ 107 182 + + 33 ++ + 108 183 + + 34 ++ + 109 184 + + 35 ++ 110 185 + + 36 ++ + 111 186 37 ++ ++ + 112 + + + 187 + + 38 ++ 113 ++ 188 + 39 ++ 114 189 + + 40 ++ + 115 190 + + 41 ++ 116 191 + + 42 ++ 117 192 + 43 ++ 118 193 + + 44 ++ + ++ + 119 194 + 45 ++ + ++ + 120 195 + 46 ++ ++ + 121 196 47 ++ ++ + 122 + 197 48 ++ 123 198 49 124 + 199 50 125 200 51 126 201 52 127 + 202 53 ++ 128 203 - 195- # Compos tos Método 1 Método 2 # Compos tos Método 1 Método 2 # Compos tos Método 1 Método 2 54 129 204 55 +++ 130 +++ 205 56 ++ 131 ++ ++ 206 57 132 207 58 ++ + +++ 133 208 59 +++ 134 ++ +++ 209 60 ++ ++ + 135 210 61 ++ 136 ++ 211 62 ++ + 137 ++ 212 63 ++ 138 213 64 ++ + 139 214 65 ++ + ++ + 140 215 66 141 ++ 216 67 ++ + 142 ++ 217 68 ++ + 143 ++ 218 69 ++ + 144 219 70 ++ + ++ + 145 220 71 ++ ++ 146 221 72 ++ + 147 ++ + 222 73 ++ + 148 223 74 ++ 149 224 75 ++ + 150 C.1.2. Atividade contra a ROCK num ensaio celular utilizando PBMC estimulada por LPS na ausência e presença de plasma Para assegurar a estimulação da PBMC pelo LPS, o meio é enriquecido com proteína de ligação ao LPS (LBP) que irá facilitar a apresentação do LPS ao receptor CD14 e melhorar a resposta imune induzida pelo LPS. As citocinas segregadas pelo PBMC ativado incluem TNF, que é detetado através de um ELISA colorimétrico. Na presença de um composto ativo, a libertação de TNF é inibida de uma forma dependente da concentração. Subsequentemente é incluído um ensaio de controlo utilizando a mesma preparação na presença de plasma. - 196-
Por exemplo, o composto 46 mostrou IC50 120nM (ensaio com plasma), enquanto foi inativo (ICso> ΙΟμΜ) na presença de plasma. C.1.3. Atividade relaxante do músculo liso dos inibidores leves da ROCK gerados, in vitro usando banhos de órgãos de traqueia de cobaia
Os anéis da traqueia de cobaia são preparados e incubados com uma concentração fixa do agente broncoconstritor carbacol. Seguidamente, concentrações crescentes dos inibidores leves da ROCK são adicionados e as propriedades contrativeis da traqueia medidas para cada uma das concentrações dos compostos. A preparação do estudo permite a determinação de uma IC50, representada pela concentração de composto na traqueia que induz uma forma igual a 50% daquela observada na traqueia tratada com o veiculo.
Para além disso, a retenção no alvo é avaliada utilizando os banhos de órgãos de traqueia de cobaia descritos acima. Resumindo, após a indução de relaxamento máximo com os inibidores da ROCK, os anéis da traqueia são lavados minuciosamente. Seguidamente, é adicionado novamente carbacol e as propriedades contrativeis são medidas para determinar se a atividade inibitória dos inibidores da ROCK se prolonga depois da lavagem. Uma atividade inibitória prolongada depois da lavagem é altamente sugestiva de uma retenção prolongada do composto nos pulmões in vivo.
Por exemplo, o composto 46 exibiu IC50 de 500nM. C.2. Caracterização Farmacológica C.2.1. Ensaio de estabilidade em plasma humano e/ou de rato
Os compostos são incubados a uma concentração de 1 μΜ em plasma de ratos (murganhos ou coelhos) ou humanos. São -197- recolhidas amostras em pontos fixos no tempo e o resto do composto é determinado por LC-MS/MS depois da precipitação das proteínas. A semi-vida é indicada em minutos. # Comp txh plasma de rato plasma humano 46 5, 8 1, 9 47 4,5 9,8 97 38 44 137 <1 1, 9 C.2.2. Estabilidade em relação às enzimas metabolizadores de fármacos no pulmão S9
Uma solução 1 μΜ dos inibidores da ROCK é incubada numa mistura de reação contendo pulmão S9 (de fumadores) bem como os cofatores NADPH, UDPGA, PAPS e GSH. São recolhidas amostras aos 0, 15, 30, e 60 minutos pós-incubação. São testadas em paralelo amostras de controlo negativas incubadas com inibidores da ROCK e fração S9 na ausência de cofatores. Utilizando análise LC-MS/MS, a precentagem de compostos ROCK restante a cada ponto de tempo, a semi-vida metabólica dos compostos ROCK (expressa minutos) e a semi-vida metabólica dos compostos de controlo é determinada. # Comp tVi S9 pulmão humano 46 53 47 >60 65 >60 C.2.3. Ensaio de estabilidade no humor aquoso de coelho Os compostos são incubados a uma concentração de 1 μΜ em humor aquoso de coelho (AH) . São recolhidas amostras em pontos fixos no tempo e o resto do composto é determinado por LC-MS/MS depois da precipitação das proteínas. - 198- # Comp txh AH coelho 46 >60 169 >60 C.2.4. Caracterização da ligação cinética 0 ensaio é baseado numa tecnologia de ligação de deslocamento reportado. Envolve a utilização de uma sonda especifica para o sitio de ligação do ATP da ROCK. É gerado um sinal quando a sonda está ligada ao sitio ativo. Na presença de um inibidor da ROCK competitivo com ATP, a sonda é deslocada da enzima e o sinal é perturbado. 0 deslocamento da sonda é monitorizado ao longo do tempo e as constantes Kon e Koff são determinadas. 0 mecanismo de ação do inibidor é caracterizado enzimaticamente usando a tecnologia baseada na fluorescência OMNIA. C.2.5. Atividade anti-inflamatória dos inibidores ROCK leves gerados num modelo de desafio agudo com LPS em ratos
Meia hora depois da administração intranasal do composto, os ratos são desafiados intra-traquealmente com LPS. Vinte e quatro horas mais tarde, os ratos são sacrificados, é recolhido fluido de lavagem bronco-alveolar (BALF) e o número total de células e percentagem de neutrófilos determinados. A atividade anti-inflamatória é representada por uma redução no número total de células no BALF e no número de neutrófilos quando comparado com o grupo de controlo sem tratamento. C.2.6. Abaixamento da pressão intraocular (IOP) em ratos ou coelhos normotensivos
Em ratos normotensivos, a IOP é medida usando on tonômetro Tonolab. Como a IOP está no intervalo entre 8-12 mmHg (com uma média de aproximadamente 10), é normalmente observada -199- uma diminuição máxima de 3 mmHg. 0 timolol (β-bloqueador), clonidina (α-agonista) ebrimonidina (a2-agonista) diminuem a IOP em 2-3 mmHg. Em coelhos normotensivos, a IOP está no intervalo entre 15-20 mmHg (com uma média de aproximadamente 18), novamente dando uma diminuição máxima de 3-4 mmHg. -200-

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I ou um estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato ou solvato da mesma, Ar H -N Y 0 R1 NH2 I Onde R1 é selecionado do grupo contendo hidrogénio, alguila ou cicloalquila; Ar é selecionado do grupo contendo:
    Onde X é selecionado do grupo contendo hidrogénio ou halo; Y é um ario ou heteroarilaarila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -C(=0)-0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR3R4; -NR5R6; -0-Ci-6alquila; -S-Ci_6alquila; -0-C2-8alquenila; -S-C2-8alquenila; -c2_ 6alquila; ou -C2-salquenila; onde o referido -0-Ci-6alquila; -S-Ci-6alquila; -0-C2_ salquenila; -S-C2-8alquenila; -Ci-6alquila; ou -C2_ salquenila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R3 é selecionado a partir do grupo composto por hidrogénio; C2-8alquenila substituído por O-Het2 ou -S-Het3; ou Ci-2oalquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a -1 - partir do grupo composto por arila, heteroarilaarila, C3-6cicloalquenila, -C(=0)-0R21, -C(=0)-SR22, -C (=0)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -Ci-6alquil-S- e Ci-6alquil-0-; onde os referidos -0-Ci-6alquila; -S-Ci_6alquila; ou C3_ 6cicloalquenila; são cada um independentemente substituidos por um substituinte selecionado do grupo composto por C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R4 é selecionado a partir do grupo composto por C2-8alquenila substituído por O-Het2 ou -S-Het3; ou Ci-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por arila, heteroarilaarila, C3-6cicloalquenila, -C(=0)-0R21, -C (=0) -SR22, -C (=0) -NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -0-Ci_ 6alquila e -0-Ci_6alquila; onde os referidos -0-Ci-6alquila; -S-Ci-6alquila; ou C3-6Cicloalquenila; são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo composto por C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het30 ou; R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto aos quais estão ligados, formam um heterociclo substituído por um substituinte selecionado do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-4alquila; ou Ci-6alquila-0-C2-4alquenila; onde cada um dos referidos Ci~6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-4alquila; ou Ci-6alquila-0-C2-4alquenil é cada um substituído independentemente por 1, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo composto por arila, heteroarilaarila, C3_ 6cicloalquenila, -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; -2- R5 ou R6 são selecionados independentemente do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; Ci-6alquila-Ci-6alquila; Ci_ 6alquilal-S-Ci-6alquila-; C2-8alquenila; Ci-6alquila-C (=0) - ou C2-8alquenila-C (=0)onde pelo menos um dos R5 ou R6 são selecionados a partir de Ci_6alquila; Ci-6alquilal-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; C2-8alquenila; Ci_ 6alquila-C (=0) - ou C2-8alquenila-C (=0)e onde cada um dos referidos Ci-6alquila; Ci-6alquilal-0-Ci-6alquila-; Ci_ 6alquila-S-Ci-6alquilal-; C2-8alquenila; Ci-6alquila-C (=0) - ou C2-8alquenilaC (=0) - é substituído por 1, 2 ou 3 substitutos, cada um independentemente selecionados a partir do grupo composto por arila, heteroarilaarila, C3-6cicloalquenila, -C(=0)-0R21; -C (=0) -SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R7 ou R8 são selecionados de forma independente do grupo composto por hidrogénio; ou Ci_6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de arila, heteroarilaarila, C3-6CÍcloalquenila, -C (=0) -0R21; e -C (=0) -NH2; R9 ou R10 são selecionados de forma independente do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de arila, heteroarilaarila, C3-6cicloalquenila, -C (=0) -0R21; e -C(=0)-NH2; R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; ; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C (=0) -e onde cada um dos Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci_ 6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci_6alquila-C (=0) - mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo -3- composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S- Het3; R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-20alquila; Ci-2oalpuenilal; Ci-20alquinila; C3-i5CÍcloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; heteroarilaciclilo opcionalmente substituído; heteroarilaarila opcionalmente substituído; onde o Ci-2oalkyl referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais substituintes, cada um deles selecionado independentemente a partir do grupo composto por halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila-S (=0) 2-, arila-C (=0) , -C (=0) -NR13R14, -0-C(=0)-Ci_ 6alquila, Ci_6alquil-0-, Ci-6alquil-S-, arila, hetero-arila, hetero-ciclilo e C3-i5cicloalquila ou a partir da fórmula:
    R21, conjuntamente com o oxicarbonila e 'arila ou heteroarilaarila' a que está ligado, formam um éster cíclico composto por 4 a 9 átomos de carbono no anel de éster cíclico; R22 é Ci^20alquila opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por halo, hidróxi, amino, ciano, e mono- ou di- (Ci-4alquila) amino; Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo composto por; -4-
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogénio ou Ci-4alquila Ar é selecionado do grupo contendo:
    Onde X é selecionado do grupo contendo hidrogénio ou flúor; Y é um arila ou hetero-arila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; C (=0) -SR22; -C (=0)-NR3R4; NRsR6; -0-C1_6alquiia; -Ci-6alquila; ou -C2-8alkenila onde o referido -0-Ci-6alquila; -Ci-6alquila; ou C2-salquenila; é independentemente substituído por um substituinte selecionado do grupo composto por C(=0)-OR21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; -5- R3 é selecionado a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-2oal<quila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; C(=0)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3, Ci_6alquila-S- e Ci_ 6alquila-0-;e em particular, R3 é hidrogénio; R4 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci_6alquila-S- e Ci-6alquila-0-; ou; R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto aos quais estão ligados, formam um heterociclo substituído por um substituinte selecionado do grupo composto por -C(=0)-0R ; -C (=0) -SR22; -C (=0)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; ou CX- 6alquila; em que o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0)-0R21; -C(=0)-SR22; - C (=0)-NR9R10; Het 1; -O-Het2; e -S-Het3; R5 ou R6 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; ou Ci-6alquila-C(=0)-; onde pelo menos um de R5 e R6 é selecionado a partir de Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C (=0)-, e onde cada um dos referidos Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C (=0) é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; - C (=0) -SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R7 ou R8 são selecionados de forma independente do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo -6- consistindo de arila, heteroarilaarila, C3-6cicloalquenila, -C(=0)-0R21; e -C(=0)-NH2; R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C (=0) -0R21; R13 ou R14 são selecionados de forma independente do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C (=0)-; em particular R11 e R12 são hidrogénio; R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila; Ci-2oalquenilal; Ci-2oalquinila; C3-i5cicloalquila; heterociclilo opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído; onde o Ci_2oalkyl referido é opcionalmente substituído 1,2, 3 ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir do grupo composto por halo, ciano, hidróxi, arila-0-, arila-S-, arila-S (=0) 2~r arila-C (=0) , -C (=0) -NR13R14, -0-C (=0)-Cl-6alquila, Ci- 6alquil-0-, Ci-6alquil-S-, arila, hetero-arila, heterociclilo ou a partir da fórmula:
    R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico consistindo em O
    onde q é um número inteiro de 1 a 6; -7- R22 é Ci-2oalquila opcional substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo; Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo composto por;
  3. 3. Um composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que; Ar representa piridinila, opcionalmente substituído por halo; em particular, Ar representa piridinila substituído por flúor; e numa outra manifestação, Ar representa
    em que X é hidrogénio ou halo; R1 representa hidrogénio, ou Ci-4alquila -C (=0) -NR3R4; NR5R6; —0—C1 Y é um arila ou hetero-arila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C (=0) -SR21; 6alquila; ou - C1_6alquila; -8- onde os referidos -0-Ci-6alquila ou -Ci-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo composto por -C(=0)-0R21, Het1; e S-Het1; R3 é hidrogénio; R4 é -Ci-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de-C (=0)-0R21 ou Het1; R5 ou R6 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; ou Ci-6alquil-S-Ci-6alquil-; onde pelo menos um de R5 ou R6 é selecionado a partir do grupo composto a partir de Ci-6alquila; ou Ci-6alquil-S-Ci-6alquil-; e em que cada um dos referidos Ci-6alquila; ou Ci-6alquill-S-Ci-6alquil-; é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C (=0)-0R21, Het1 e -S-Het3; R21 é selecionado a partir de Ci^alquila, arila ou hetero-arila opcionalmente substituído, arila representa fenila; e heteroarila representa tiofenil, 3,4-dihidro-l(2H)-benzopiranila, ou indolilo. 4. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 3, caracterizado por ; o substituinte Y nas suas definições engloba pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo composto por C(=0)-0R21; -C (=0) -SR22; Het1; -Ο-Het2; e -S-Het3. 5. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 com a provisão de que quando Y representa um arila ou hetero -arila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=0)-0R21; ou -C(-O)-SR22; e onde o referido R21 ou R22 representam um Ci-2oalquila -9- não substituído; o referido -C(=0)-0R21; ou -C(=0)-SR22; está na posição meta ou para, oposto à ligação do referido arila ou heteroarilaarila ao resto da molécula, 6. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 4, em que; Y é 2-oxo-2,3-dihidrobenzofuranila ou Y é um fenila, ou tiofenila, com os referidos fenila e tiofenila substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR3R4; -NR5R6; -0-Ci-6alquila; -Ci-6alquila; ou -C2-salquenila; onde os referidos -0-Ci_6alquila; -Ci-6alquila; ou C2-8alquenila; são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo composto por C (=0) -0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R3 é hidrogénio; R4 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquila-S- e Ci-6alquila-0-; ou; R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto aos quais estão ligados, formam um heterociclo substituído por um substituinte selecionado do grupo composto por -C(=0)-OR21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; ou Ci-5alquila em que o referido Ci_6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por Hetl; -O-Het2; e -S-Het3; R5 ou R6 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci_6alquila; ou Ci_ 6alquil-C (=0)-alquil-; onde pelo menos um de R5 ou R6 é - 10 - selecionado a partir de Ci~6alquila; ou Ci-6alquil-S-Ci-5alquil-; e em que cada um dos referidos C1_6alquila; ou Ci-6alquil-C (=0) -alquil-; ; é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21, Het2; -O-Het2 e -S-Het3; R7 ou R8 são selecionados de forma independente do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -C (=0) -0R21' e -C(=0)-NH2; R21 é selecionado do grupo composto por Ci-2oalquila ou C3_ locicloalquila; e arila opcionalmente substituído; onde o referido Ci-2oalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo composto por halo, hidróxi, arila-0-, arila-S-, arila-S(=0) 2~, arila-C(=0), -0-C (=0)-Ci- 6alquila, Ci_6alquil-0-; arila hetero-arila, hetero-ciclilo ou a partir da fórmula:
    R21, conjuntamente ligado, forma um com o oxicarbonila e fenila a que está éster cíclico consistindo em
    onde q é um número inteiro de 1 a 6; -11 - R22 é Ci-2oalquila opcional substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo; Het1, Het2 ou Het3 sao selecionados independentemente do grupo composto por;
    heterociclilo como presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3-dioxanila, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolino, indolinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, e hexahidrofuro[3,2-b]furanila; em particular piperidinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetrahidropiranila e tetrahidrofuranila; arila como presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por fenila, naftilo, 1,4-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, em que o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, -12- 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, nitro, Ci-4alquila, Ci-4alquilaxi, ou Ci_ 4alquiltio; e heteroarila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo composto por furanila, tiofenila, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinila, piridazinila, pirimidinil, pirazinil, triazinil, benzofuranila, benzopiranila, 1(4H)-benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-l(2H)benzopiranila e 2,3-dihidro-l(4H)-benzopiranila, em que o referido heteroarila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogéneo, oxo, nitro, Ci-4alquila, Ci-4alquilaxi, ou Ci-4alquiltio; 7. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 representado pela fórmula I ou um estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato ou solvato da mesma h Ar-h' C
    onde: R1 é selecionado do grupo contendo hidrogénio, Ci_4alquila ou C3-6cicloalquila; Ar é selecionado do grupo contendo:
    H Onde X é selecionado do grupo contendo hidrogénio ou halo; -13- L é uma ligação direta, Ci-4alquila ou -0-Ci-4alquila; T é -0-R21 ou -NR3R4; R3 é selecionado a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-2c>alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; C(=0)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ch-galquila-S- e Ci_ 6alquila-0-;e em particular, R3 é hidrogénio; R4 é selecionado do grupo composto por Ci-2oalquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquil-S- e Ci-6alquil-0-; mais particularmente, R4 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por-C (=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; e - S-Het3; ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; ou Ci-6alquila onde o referido Ci-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -O-Het2; e-S-Het3; em particular, R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; ou Ci_6alquila onde o referido Ci-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um -14- independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R1; -C (=0) -NR2R10; Hetl; -0-Het2; e -S-Het3; R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci^6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo composto por arila, hetero-arila, C3-6cicloalquenila, -C(=0)-0R21; e -C(=0)-NH2; em particular, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 subst ituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; e -C(=0)-NH2; R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 subst ituintes -C(=0)-0R21; R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci_6alquila; Ci^alquila; Ci_ 6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C (=0) - e onde cada um dos Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C(=0)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo composto por -C (=0)-0R21; -C (=0)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila; Ci-2oalquenilal; C1_2oalquinila; C3-i5CÍcloalquila opcionalmente substituído; heterociclilo opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído; onde o Ci-2oalkyl referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir do grupo composto por halo, ciano, hidróxi, arila-0-, arila-S-, arila-S(=0)2~r arila-C (=0) , -C (=0) -NR13R14, -0-C (=0) -Ci_6alquila, Ci_ -15- 6alquil-0-, Ci-6alquil-S-, arila, hetero-arila, hetero-ciclilo e C3-i5CÍcloalquila ou a partir da fórmula:
    R21, conjuntamente com o ligado, forma um éster
    ; ou oxicarbonila e fenila a que cíclico consistindo em está O
    onde q é um número inteiro de 1 a 6; R22 é Ci-2oalquila opcional substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo; Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo composto por;
    - 16 -
    8. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, representado pela fórmula Ib ou um estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato ou solvato da mesma
    (Ib) onde: R1 é selecionado do grupo contendo hidrogénio, Ci_ 4alquila ou C3-6cicloalquila; Ar é selecionado do grupo contendo: Onde X é ou halo; X
    Nv
    selecionado do grupo contendo hidrogénio Z é um radical bivalente selecionado a partir do grupo composto por -0-; -NR5-; e -NR5-C(=0)-; W representa Ci_6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -O-Het2; -S-Het3; ou C(=0)-NR3R4; R3 é selecionado a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-2oalquila opcionalmente substituído -17- por 1, 2 ou 3 subst ituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquila-S- e Ci-6alquila-0-;e em particular, R3 é hidrogénio; R4 é selecionado do grupo composto por Ci-2oalquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquil-S- e Ci_6alquil-0-; mais particularmente, R4 é selecionado a partir do grupo composto por Ci-2oalquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por-C (=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0)-NR7R8; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; -0- Het2; -S-Het3; ou Ci-6alquila onde o referido Ci-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 subst ituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C (=0) -0R21; -C (=0) -SR22; -C (=0)· -NR9R10; Het1; -O-Het2; e-S-Het3; em particular, R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; -C (=0) -NR9R10; Het1; ou Ci-6alquila onde o referido Ci-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 subst ituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R1; -C (=0)-NR2R10; Het 1; -0-Het2; e -S-Het3; R5 é hidrogénio; -18- R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo composto por arila, hetero-arila, C3-6cicloalquenila, -C(=0)-0R21; e -C(=0)-NH2; em particular, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; e -C(=0)-NH2; R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; ou Ci_6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C(=0)-0R21; R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo composto por hidrogénio; Ci-6alquila; Ci-6alquila; Ci-6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C (=0) - e onde cada um dos Ci_ 6alquila; Ci^6alquila-0-Ci-6alquila-; Ci-6alquila-S-Ci-6alquila-; ou Ci-6alquila-C (=0) - mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo composto por -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R21 é selecionado a partir do grupo composto por Ci- 20alquila; Ci-2oalquenilal; Ci-2oalquinila; C3- i5cicloalquila opcionalmente substituído; heterociclilo opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído; onde o Ci-2oalkyl referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir do grupo composto por halo, ciano, hidróxi, arila-0-, -19- arila-S-, arila-S (=0)2~, arila-C(=0), -C(=0)-NR13R14, -0-C (=0) -Ci-6alquila, Ci-6alquil-0-, Ci- 6alquil-S-, arila, hetero-arila, hetero-ciclilo e C3-i5CÍcloalquila ou a partir da fórmula:
    O O
    O ou R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico consistindo em O u \ / / \ V / ....../ / onde q é um número inteiro de 1 a 6; R22 é Ci-2oalquila opcional substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo; Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo composto por;
    -20 - ο ο *
    ο .ο ο
    * ο f *
  4. 9. Os compostos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e representados pela uma das Fórmulas estruturais I Ia, Illa, , IVa, Va, Via, VI Ia, VIIIa, IX a, Xa, Ilb, Illb, IVb, Vb, VIb, Vllb, VlIIb, IXb, Xb, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIIIa, XIXa, XXa, XXIa, XXIb, XXIIa, XXIIIa or XXIVa • R21 R 1 Q—-Ff E-R' // \ v / // \\ \ / H —N Nlf H Ar—N \ V /,/ o •i H R Ar-N NÍ- _ / . / R1 / Vil I, H Ar—N O' \ / R NI L I Ia Ilb 11 Ia Illb
    IVa IVb O-R H 5 N-R
    Va Vb Via VIb -21 -
    XI XII XIII -22 - 0-7/ 'ύ Η Ar—Ν \ / „ι Η R Ar—·Ν Ο ΝΗ, ».....{ Ο XIV XVII ο θ' ^)q I \ XV ,R Ar—-Ν / "\ ΝΗ, 0. v; O O-, ^0 / >·* H <f >™ V^)« / — / Hr/ Λ - / / ,, H N R‘ Ar -N r! \ / _/ \ /r V ~\ Í) 0 NH2 0 MH XVI / \ >......w 0 R (' \ . J \ s- Rn \ / ( s / H / -----^ H / ““Λ H Γ ;v.v N ,-< R 0 Ar- -N /-7 R O Ar- ~N ,-{ R1 // // / < \ \ t / \ '"Λ\ /> \ // / \ \ // / -R \ 0 NH, 0 NH, 0 ...‘J NH. ^...../ Ν R XVIIIa XIXa XXa í-l Λγ~Ν Qv .R >-~Ν Λ \á-/ R:? /: \\ O' /V 0 H i—/ \" ™-/ \ 2 r : o' Ar N rd Ar—N R' Q —C' ..V —í N K, O NH., O ..... NH,, XX Ia XXIb XXI Ia ff ...R' 0.:^''Ri' ! O’' ^ H .N ií \ .ν'' ' NH f V Ú. H N /—< R1 Ar H N \.......'''' ,=< R’ Λ- -v Λ......< A- «f. . // \ 0 \«™™· )-j 0 — NI- XXIVa XXIIIa onde: q é um número inteiro de 2 a 6; -23 - R11 é um -Ci-6alquila substituído; ou C2-8alquenila substituído; os referidos -Ci-salquila ou C2-8alquenila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo composto por C(=0)-0R ; -C(=0)-SR ; - C(=0)-NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R12 é um Ci-6alquila substituído, um Ci-6alquil-S-Ci-6alquila substituído ou um -C2-8alquenila substituído; sendo o referido -Ci-6alquila, Ci-6alquil-S-Ci-6alquila e -C2-8alquenila cada um substituídos de forma independente por 1, 2, ou 3 subst ituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo composto por arila, heteroarila, C3-6CÍcloalkenila, -C(=0)-0R21; -C(=0)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; e onde Ar, R1, R21, R22, R3, R4, R5, R6, Het1, Het2 e Het3 possuem os mesmos significados que os definidos para qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
  5. 10. Um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para utilização como um medicamento humano ou veterinário.
  6. 11. Uma composição contendo um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para utilização como um medicamento humano ou veterinário.
  7. 12. Um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou uma composição conforme definido na reivindicação 11, para uso na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio, na qual a ROCK está envolvida, tais como doenças ligadas à função do músculo liso, inflamação, fibrose, proliferação celular excessiva, -24- angiogênese excessiva, hiperreatividade, disfunção de barreiras, neurodegeneração e remodelamento.
  8. 13. Um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou uma composição conforme definido na reivindicação 11, para uso na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio selecionada a partir do grupo composto por doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças da garganta, nariz e ouvidos; doenças intestinais; doenças da pele; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatória; doenças neurológicas; doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças dos ossos; hiperplasia prostática benigna; rejeição de transplantes; espasmo; hipertensão; uropatia obstrutiva crónica; e alergia;.
  9. 14. Um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou uma composição conforme definido na reivindicação 11, para uso na prevenção e/ou tratamento de doenças oculares selecionadas a partir do grupo composto por retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma, doenças inflamatórias dos olhos e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular e retinite pigmentosa; preferivelmente glaucoma. -25 -
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