BR112012021889B1 - Compostos de amidas heterocíclicas e composição que as compreende para a prevenção ou o tratamento de doenças oculares - Google Patents

Compostos de amidas heterocíclicas e composição que as compreende para a prevenção ou o tratamento de doenças oculares Download PDF

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Abstract

amida heteocíclicas como inibidores rock. a presente invenção está relacionada com novos inibidores da quinase, especificamente inibidores rock, compostos, particularmente farmacêuticos, contendo esses inibidores e os usos desses inibidores no tratamento e profilaxia de doenças. especificamente, a presente invenção está relacionada com novos inibidores rock, compostos, particularmente farmacêuticos, contendo esses inibidores e os usos desses inibidores no tratamento e profilaxia de doenças. para além disso, a invenção relaciona-se com métodos de tratamento e utilização dos referidos compostos na fabricação de um medicamento para aplicação num número de indicações terapêuticas incluindo disfunção sexual, doenças inflamatórias, doenças oftálmicas e doenças respiratórias.

Description

Campo da invenção
[0001] A presente invenção refere-se a novos inibidores da qui- nase, especificamente inibidores ROCK, compostos, particularmente farmacêuticos, contendo esses inibidores e os usos desses inibidores no tratamento e profilaxia de doenças. Especificamente, a presente invenção está relacionada com novos inibidores ROCK, compostos, particularmente farmacêuticos, contendo esses inibidores e os usos desses inibidores no tratamento e profilaxia de doenças.
Antecedentes da técnica
[0002] A quinase de proteína serina/treonina ROCK consiste, no ser humano, em duas isoformas ROCK I e ROCK II. A ROCK I está codificada no cromossoma 18, enquanto que a ROCK II, também chamada de Rho-quinase, está localizada no cromossoma 12. Ambas têm um peso molecular de aproximadamente 160kDa. Partilham uma homologia global de 65%, sendo 95% homólogas nos seus domínios quinase. Apesar da sua semelhança na sequência, diferem nas suas distribuições nos tecidos. Os níveis mais altos de expressão para a ROCK I são observados no coração, pulmão e tecidos esqueléticos, enquanto a ROCK II é essencialmente exprimida no cérebro. Dados recentes indicam que essas duas isoformas são parcialmente redundantes na sua função, com a ROCK I sendo mais envolvida em eventos imuno- lógicos, e a ROCK II na função do músculo liso. O termo ROCK refere- se à ROCK I (também conhecida como ROK-β, p160ROCK, ou Rho- quinase β) e à ROCK II (também conhecida como ROCK-α o Rho- quinase α).
[0003] Foi demonstrado que a atividade ROCK é aumentada pela GTPase RhoA, que é um membro das proteínas de ligação GTP Rho (Homólogas a Ras). O estado ativo ligado à GTP da RhoA interage com o domínio de ligação Rho (RBD) da ROCK que está localizado numa ansa autoinibitória terminal carboxilo. Após a ligação, as interações entre o domínio regulatório negativo da ROCK e do domínio qui- nase são perturbadas. O processo permite que a quinase adquira uma conformação aberta na qual está completamente ativa. A conformação aberta é também induzida pela ligação de lipídios ativadores tais como o ácido araquidônico ao domínio PH no do domínio quinase com o terminal carboxilo. Foi descrito outro mecanismo de ativação durante a apoptose, envolvendo a clivagem dos terminais carboxilo pela caspase-3 e -2 (ou granzima B) para a ROCK I e II, respetivamente.
[0004] A ROCK desempenha um papel importante em várias fun ções celulares, tais como contração do músculo liso, organização da actina do citoesqueleto, ativação das plaquetas, regulação da adesão, migração, proliferação e sobrevivência de células pela miosina fosfa- tase, respostas das células do músculo liso aórtico induzidas pela trombina, hipertrofia dos cardiomiócitos, contração da musculatura lisa brônquica, ativação dos canais de aniões regulados por volume, retração dos neuritos, cicatrização de feridas, transformação celular e expressão de genes. A ROCK também atua em diferentes vias de sinalização envolvidas na autoimunidade e inflamação. Foi demonstrado que a ROCK desempenha um papel na ativação da NF-KB, uma molécula crítica que leva à produção de TNF e outras citocinas inflamató-rias. Está relatado que os inibidores da ROCK atuam contra a produção do TNF-alfa e IL-6 em macrófagos THP-1 estimulados por lipopo- lissacarídeo (LPS). Dessa forma,os inibidores da ROCK providenciam uma terapia útil para tratar doenças autoimunes e inflamatórias, bem como o stress oxidativo.
[0005] Concluindo, a ROCK é um ponto de controlo importante na função da musculatura lisa e um componente chave na sinalização envolvido nos processos inflamatórios em diferentes células, bem como na fibrose e remodelação de muitos órgãos doentes. Existem indícios claros que a ROCK está envolvida na patogênese de muitas doenças, incluindo asma, DPOC e glaucoma. Para além disso, a ROCK tem sido implicada em várias doenças e distúrbios incluindo doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças cardiovasculares e vascu-lares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC; doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças ósseas; diabetes; hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplantes, doença hepática, lupus eritematoso sistêmico, espasmos, hipertensão, uropatia obstrutiva crônica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e AIDS.
[0006] A ROCK aparenta ser um alvo seguro, como demonstrado por modelos knockout e um grande número de estudos acadêmicos. Estes dados de ratos KO, em combinação com estudos de vigilância pós-comercialização com Fasudil, um inibidor da ROCK moderadamente potente usado no tratamento de vasospasmos após hemorragia subaracnóide, indicam que a ROCK é um alvo para fármacos genuíno e significante.
[0007] Os inibidores da ROCK seriam úteis como agentes terapêu ticos para o tratamento de distúrbios implicados na via da ROCK. Assim, existe uma grande necessidade de desenvolver inibidores da ROCK que sejam úteis no tratamento de várias doenças ou condições associadas com a ativação da ROCK, particularmente considerando os tratamentos inadequados atualmente disponíveis para a maioria desses distúrbios. Alguns exemplos não-limitantes são o glaucoma, asma e DPOC.
[0008] O glaucoma, um grupo de doenças que podem causar per da de visão e cegueira devido a danos no nervo óptico, é causado por pressão intraocular aumentada. É uma causa comum de cegueira em adultos, sendo principalmente uma doença crônica que requer controlo para o resto da vida após o seu diagnóstico. Existe uma necessidade para tratamentos melhorados, uma vez que a terapêutica atual apenas controla e não cura a doença, e sofre ainda de irritação e efeitos secundários locais e sistêmicos. Para além disso, efeitos positivos adicionais, tais como os componentes anti-inflamatórios e de regeneração de nervos dos inibidores da ROCK seriam altamente preferíveis. Os inibidores ROCK de referência, tais como o Y-27632, causam alterações na forma das células e diminuem as fibras de stress, adesões focais e fosforilação da CLM em culturas de células humanas do trabéculo; relaxam o trabéculo humano in vitro, relaxam as células endoteliais humanas do canal de Schlemm in vitro e quando aplicadas tópicamente em animais, produzem um aumento significativo do fluxo trabecular, resultando numa diminuição marcada da pressão intraocular .
[0009] A asma alérgica é um distúrbio inflamatório crônico das vias aéreas que resulta de respostas imunes mal adaptadas a proteínas ambientais ubiquitárias em pessoas geneticamente susceptíveis. Apesar de terapêuticas razoavelmente bem-sucedidas, a prevalência aumenta uma vez que essas terapêuticas não curam; existem ainda exa- cerbamentos e um aumento do número de indivíduos sem resposta. São necessários tratamentos novos, eficazes e não recorrendo a este- róides que possam atacar todos os componentes da doença.
[00010] A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) representa um grupo de doenças caracterizadas por limitação irreversível do fluxo de ar, associada a uma resposta inflamatória anormal, broncoconstri- ção e remodelamento e destruição do tecido pulmonar. É uma das principais causas de morte a nível mundial, com uma prevalência em aumento constante. Existe uma necessidade urgente para novas abordagens terapêuticas uma vez que o regime corrente é inadequa- do. Até ao momento apenas se utilizam broncodilatadoras, uma vez que os glucocorticóides têm efeito limitado ou nulo. Os inibidores ROCK de referência, tais como o Y-27632, relaxam as preparações de isolados brônquicos humanos, inibem aumentos na resistência das vias aéreas em animais anestesiados, potenciam os efeitos relaxantes dos β-agonistas in vitro e in vivo e produzem uma rápida broncodilata- ção após inalação. Para além disso, os inibidores ROCK bloqueiam as contrações do músculo liso da traqueia induzidas por H2O2, o marcador clínico para stress oxidativo.
[00011] Em relação à inflamação das vias aéreas, os inibidores ROCK contrariam o aumento na permeabilidade trans-endotelial mediada por agentes inflamatórios, mantêm a integridade da barreira endo- telial, inibem o afluxo de eosinófilos depois do desafio com ovalbumina in vivo, protegem contra a formação de edema pulmonar e migração de neutrófilos, suprimem a HR das vias aéreas à metacolina e seroto- nina em ratos alérgicos, e bloqueiam a libertação de TNF induzida pelo LPS. No que diz respeito a fibrose e remodelação das vias aéreas, os inibidores ROCK bloqueiam a migração induzida das células do músculo liso das vias aéreas. Foram obtidas provas in vitro do papel da ROCK no remodelamento de vias aéreas em linhas celulares de carcinoma do pulmão de humanos, células de músculo liso da traqueia de bovinos e músculo liso de vias aéreas de humanos. Provas in vivo para o papel da ROCK na fibrose em geral foram geradas a partir de ratos que exibiam fibrose miocárdica atenuada em resposta à deleção parcial da ROCK. A atenuação da fibrose miocárdica pelo T-27632 em resposta a enfarte do miocárdio e pelo Fasudil no caso de insuficiência cardíaca congestiva num modelo de hipertensão crônica no rato fornece indicações adicionais para a importância da ROCK na remodelação. Finalmente, os inibidores da ROCK aumentam a perda de células do músculo liso por apoptose.
[00012] A resposta sexual humana, em indivíduos do sexo masculino e feminino, resulta de uma interação de fatores fisiológicos, psicológicos e hormonais. Contudo, um aspeto comum da resposta sexual em indivíduos do sexo masculino e feminino é a resposta vasoativa, que resulta no engorgitamento com sangue dos tecidos sexuais dos genitais como resultado de relaxamento da musculatura lisa vascular em resposta a estimulação sexual. Desta forma, a tensão arterial e fluxo sanguíneo no interior do pênis e clitóris aumentam quando os músculos da vasculatura pudenda relaxam. Este afluxo de sangue arterial causa o aumento dos corpora cavernosa penianos ou do clitóris e resulta em ereção.
[00013] Impotência (disfunção erétil em homens) é geralmente definida como uma incapacidade para conseguir e manter uma ereção suficiente para relações e desempenho sexual satisfatório. A impotência pode ser devida a distúrbios psicológicos, anormalidades neurológicas ou outros distúrbios fisiológicos incluindo deficiências hormonais ou uma combinação de causas. Nos Estados Unidos, estima-se que a impotência masculina afete 40% dos homens de 40 anos de idade, aumentando com a idade até cerca de 50% aos 50 anos, e atingindo 67% aos 70 anos de idade. Estima-se que até cerca de 30 milhões de homens sofram de impotência nos EUA.
[00014] Os indivíduos do sexo feminino podem também ter disfunção sexual que aumenta com a idade e está associada com o início da menopausa e risco aumentado de distúrbios vasculares. Desta forma, e de forma similar aos homens, a excitação sexual nas mulheres é acompanhada, pelo menos em parte, por um aumento do fluxo sanguíneo que engorgita o clitóris. O fluxo de sangue para a vagina também aumenta a lubrificação vaginal. Desta forma, a disfunção sexual feminina pode resultar de uma incapacidade para atingir ou manter o engorgitamento do clitóris e/ou lubrificação vaginal durante o período de atividade sexual.
[00015] De momento, a maior parte dos vasodilatadores usados para tratar a disfunção erétil têm como alvo a via de transdução de sinal que reduzem o ião cálcio, que é necessária para iniciar a atividade contrátil da musculatura lisa vascular. Contudo, do ponto de vista fisiológico, a iniciação da vasoconstrição é um evento muito agudo, durando apenas de segundos a alguns minutos. O tecido erétil é mantido no estado flácido por vasoconstrição de longo prazo através de uma via de transdução de sinal que é independente do cálcio. Uma via de sinalização que mantem a vasoconstrição independente do cálcio é a via da RhoA/Rho-quinase. Os inibidores da ROCK são assim úteis para tratar a disfunção erétil. Dessa forma, e num aspeto, a presente invenção contempla um método para tratar a disfunção sexual masculina ou feminina, que engloba a administração tópica a um indivíduo em necessidade de um composição contendo um composto que atenue a atividade da Rho-quinase num órgão sujeito a estimulação sexual, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00016] São conhecidas diferentes classes de inibidores ROCK. O foque atual são as aplicações oncológicas e cardiovasculares. Até agora, o potencial terapêutico excecional dos inibidores da ROCK apenas foi explorado de forma limitada. O motivo é o fato de a ROCK ser um regulador bioquímico tão potente e tão disseminado que a inibição sistêmica da ROCK resulta em efeitos biológicos marcados que são considerados como sendo efeitos secundários para o tratamento da maior parte das doenças. De fato, o uso médico de inibidores da ROCK para tratar doenças com uma forte componente inflamatória é prejudicado pelo papel fulcral da ROCK na regulação da fase tônica da contração das células do músculo liso. Os inibidores da ROCK disponíveis induzem uma pronunciada queda da tensão arterial. Desta forma, são altamente necessários inibidores da ROCK com propriedades diferentes.
[00017] Para o tratamento específico dirigido para distúrbios pela regulação da função da musculatura lisa e/ou processos inflamatórios e/ou remodelamento, é altamente desejável entregar um inibidor da ROCK ao órgão alvo e evitar a entrada noutros órgãos de quantidades significantes desses fármacos. Dessa forma, a administração local ou tópica é desejada. Tipicamente, a administração tópica de fármacos foi utilizada no tratamento de distúrbios das vias aéreas, oculares, cutâneas e de disfunções sexuais. Para além disso, a injeção/infiltração local em tecidos doentes estendem ainda mais o uso médico potencial dos inibidores da ROCK aplicados localmente. Se forem cumpridos determinados critérios, estas aplicações locais permitem que se atinjam concentrações elevadas de fármacos no tecido alvo. Adicionalmente, a incorporação de inibidores ROCK em implantes e stents pode expandir ainda mais a aplicação médica para o tratamento de doenças cardiovasculares como aterosclerose, doenças coronárias e insuficiência cardíaca.
[00018] Apesar do fato de a aplicação local direta ser preferida na prática clínica, existem receios no que diz respeito aos níveis de fárma- cos que atingem a circulação sistêmica. Por exemplo, o tratamento de doenças das vias aéreas por aplicação local, por exemplo por inalação, oferece o risco de exposição sistêmica devido às grandes quantidades que entram no trato gastrointestinal e/ou absorção sistêmica através dos pulmões. Para o tratamento de doenças oculares por aplicação local, também quantidades significativas entram no trato gastrointestinal e/ou circulação sistêmica devido à baixa permeabilidade da córnea, baixa capacidade para fluído, drenagem eficaz e presença de vasos sanguíneos nas pálpebras. Também par aplicações dermatológicas, injeções locais e dispositivos médicos implantáveis, existe o risco severo de extravasamento para a circulação sistêmica. Dessa forma, e para além da aplicação local, os compostos devem preferencialmente possuir propriedades que evitem exposição sistêmica significativa.
[00019] As drogas leves são compostos biologicamente ativos que são inativados uma vez entrados na circulação sistêmica. Esta inativa- ção pode ser conseguida no fígado, mas a inativação preferencial deve ocorrer no sangue. Estes compostos, uma vez aplicados localmente no tecido/órgão alvo, exercem o seu efeito desejado localmente. Quando extravasam deste tecido para a circulação sistêmica, são ina- tivados muito rapidamente. Desta forma, as drogas leves de eleição são suficientemente estáveis no tecido/órgão alvo para exercerem o efeito biológico desejado, mas rapidamente degradadas no sangue para compostos biologicamente inativos. Adicionalmente, é altamente preferível que as drogas suaves de eleição possuam retenção no seu alvo biológico. Esta propriedade irá limitar o número de aplicações diárias e é altamente desejada para reduzir a carga total do fármaco e metabolitos, e adicionalmente irá aumentar o cumprimento do doente de forma significativa.
[00020] Concluindo, existe uma necessidade contínua de conceber e desenvolver inibidores ROCK suaves para o tratamento de uma grande variedade de estados mórbidos. Os compostos aqui descritos e as suas composições farmaceuticamente aceitáveis são úteis para o tratamento ou alívio da severidade de uma variedade de distúrbios ou condições associadas com a ativação da ROCK. Mais especificamente, os compostos da invenção são preferencialmente usados na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio, na qual a ROCK está envolvida, tais como doenças ligadas à função do músculo liso, inflamação, fibrose, proliferação celular excessiva, angiogênese excessiva, hiper-reatividade, disfunção de barreiras, neuro degeneração e remodelamento. Por exemplo, os compostos da in-venção podem ser utilizados na prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios tais como: - Doenças e distúrbios oculares: incluindo mas não limita- das a retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias oculares. - Doenças das vias aéreas: incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crônica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite e rinite, e síndrome de stress respiratório. - Doenças da garganta, nariz e ouvidos: incluindo mas não limitada a problemas nos seios, problemas de audição, dor de dentes, tonsilite, úlcera e rinite. - Doenças da pele: incluindo mas não limitada a hiperquera- tose, paraqueratose, hipergranulose, acantose, disqueratose, espongi- ose e ulceração. - Doenças intestinais: incluindo mas não limitadas a doença inflamatória intestinal (IBD), colite, gastroenterite, ileus, ileíte, apendicite e doença de Crohn. - Doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo mas não limitadas a hipertensão pulmonar e vasoconstrição pulmonar. - Doenças inflamatórias: incluindo mas não limitadas a dermatite por contacto, dermatite atópica, psoríase, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoríatica, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e colite ulcerativa. - Distúrbios neurológicos: incluindo mas não limitadas a dor neuropática. Os persentes compostos são assim adequados para a prevenção da neurodegeneração e estimulação da neurogeração em vários distúrbios neurológicos. - Doenças proliferativas: tais como mas não limitadas a cancro da mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervos, útero, rim, pulmão, ovário, pâncreas, próstata ou glândula tiróide; doença de Castleman; leucemia; sarcoma; linfoma; malignoma; e melanoma. - Doenças renais: incluindo mas não limitadas a fibrose renal ou disfunção renal - Disfunção sexual: incluindo a disfunção sexual masculina e feminina causada por uma resposta vasoativa defeituosa. Os inibidores ROCK leves da presente invenção podem também ser utilizados para o tratamento da disfunção sexual resultante de uma variedade de causas. Por exemplo, numa dada situação, os inibidores ROCK suaves podem ser utilizados para tratar a disfunção sexual associada a hipogonadismo e em particular quando o hipogonadismo está associado a níveis reduzidos de hormonas andrógenas. Noutra situação, os inibidores ROCK podem ser usados para tratar a disfunção sexual associada a uma variedade de causas incluindo, mas não limitadas a doença vesical, hipertensão, diabetes ou cirurgia pélvica. Para além disso, os inibidores ROCK podem ser usados para tratar a disfunção sexual associada ao tratamento com determinados fármacos, tais como fármacos usados para tratar a hipertensão, depressão ou ansiedade. - Doenças ósseas: incluindo mas não limitadas a osteopo- rose e osteoartrite. - Para além disso, os compostos da invenção podem ser usados na prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplantes, espasmo, uropatia obstrutiva crônica e alergia.
SÚMARIO DA INVENÇÃO
[00021] Descobrimos de forma surpreendente que os compostos aqui descritos atuam como inibidores da ROCK, especificamente como inibidores leves da ROCK. Quando comparados com inibidores ROCK conhecidos, como por exemplo descritos na WO2007/042321, os compostos da presente invenção diferem na medida em que são muito rapidamente convertidos em compostos funcionalmente inativos como por exemplo pela atividade da Paraoxonase 1 (PON1).
[00022] A PON1 é uma esterase sérica da Classe A dependente de Ca2+, que é sintetizada no fígado e secretada para o sangue, onde se associa exclusivamente com lipoproteínas de alta densidade (HDLs). Para além disso, é capaz de clivar um subconjunto único do substrato, incluído organofosfatos, aril ésteres, lactonas e carbonatos cíclicos. Dessa forma, o substituinte Y dos compostos na presente invenção, representados de forma genérica pela fórmula I abaixo, são selecionados para compor um substituinte selecionado do grupo dos aril ésteres, lactonas e carbonatos cíclicos, mais especificamente a partir de aril ésteres e lactonas.
[00023] A menos que um contexto dite de outra forma, os asteriscos são utilizados para indicar o ponto em que um radical mono ou bivalente ilustrado está ligado à estrutura com a qual se relaciona e da qual os radicais fazem parte.
[00024] A partir de um primeiro ponto de vista, a invenção fornece um composto de Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, racêmi- co, metabolito, pro- ou pré-fármaco, sal, hidrato ou solvato da mesma.
Figure img0001
[00025] Onde
[00026] R1 é selecionado do grupo contendo hidrogênio, alquila ou cicloalquila;
[00027] Ar é selecionado do grupo contendo:
Figure img0002
[00028] Onde X é selecionado do grupo contendo hidrogênio ou halo;
[00029] Y é um ario ou heteroarila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C (=O)-NR3R4; - NR5R6; -O-Ci-ealquila; -S-Ci-ealquila; -O-C2- 8alquenila; -S-C2-8 alquenila; -C1-6alquila; ou -C2-8alquenila;
[00030] onde o referido -O-Ci-ealquila; -S-Ci-ealquila; -O-C2- 8alquenila; -S -C2-8alquenila; -Ci-ealquila; o -C2-8alquenila; são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C(=O)-OR2i; -C(=O)-SR22; -C(=O)- NR3R4; Heti; -O-Het2; e -S-Het3;
[00031] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidro gênio; C2-8 alquenila substituído por O-Het2 ou -S-Het3; ou Ci-20alquila opcionalmente substituído por i, 2 ou 3 substituintes, cada um inde-pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-ecicloalquenila, -C (=O)-OR2i, -C(=O)-SR22, -C(=O)- NR7R8, Heti, -O-Het2, -S-Het3, -S-Ci-ealquila e-O-Ci-ealquila;
[00032] onde os referidos -O-Ci-ealquila; -S-Ci-ealquila; ou C3- ecicloalquenila; são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C(=O)-OR2i; - C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Heti; -O-Het2; e -S-Het3;
[00033] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C2- 8alquenila substituído por O-Het2 ou -S-Het3; ou Ci-20alquila opcionalmente substituído por i, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-ecicloalquenila, -C(=O)-OR2i, -C (=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Heti, - O-Het2, -S-Het3, -O-Ci-ealquila e -O-Ci-e alquila;
[00034] onde os referidos -O-Ci-ealquila; -S-Ci-ealquila; ou C3- ecicloalquenila; são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C(=O)-OR2i; - C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Heti; -O-Het2; e -S-Het30 ou;
[00035] R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, formam um heterociclo substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; - C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1- 4alquila; ou C1-6alquila-O-C2-4alquenila; onde cada um dos referidos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-4alquila; ou C1-6alquila-O-C2-4alquenil é cada um substituído independentemente por 1, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)- NR9R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3;
[00036] R5 ou R6 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila-C1-6alquila; C1- 6alquila-S-C1-6 alquila-; C2-8alquenila; C1-6alquila-C(=O)- ou C2- 8alquenila-C(=O)-; onde pelo menos um dos R5 ou R6 são selecionados a partir de C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila-S-C1- 6alquila-; C2-8alquenila; C1-6alquila-C(=O)- ou C2-8alquenila-C(=O)-, e onde cada um dos referidos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1- 6alquila-S-C1-6alquila-; C2-8alquenila; C1-6alquila-C(=O)- ou C2- 8alquenila-C(=O)- é substituído por 1, 2 ou 3 substitutos, cada um in-dependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em ari- la, heteroarila, C3-6cicloalquenila, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O- Het2; e -S-Het3;
[00037] R7 ou R8 são selecionados de forma independente do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, - C(=O)-OR21; e -C(=O)-NH2;
[00038] R9 ou R10 são selecionados de forma independente do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de arila, heteroarila, C3- 6cicloalquenila, -C(=O)-OR21; e -C (=O)-NH2;
[00039] R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila; C1- 6alquila-O-C1-6 alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- e onde cada um dos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila- S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O- Het2; e -S-Het3;
[00040] R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C1-20alquenila; C1-20alquinila; C3-15cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; heteroarilaciclilo opcionalmente substituído; e heteroarila opcionalmente substituído;
[00041] onde o C1-20alquila referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila—S(=O)2-, arila-C (=O), -C(=O)-NR13R14, Ca-iocicloalquila, -O-C(=O)- C1-6alquila, C1-6alquila-O-, C1-6alquila-S-, arila, heteroarila, heteroarilaci- clilo ou a partir da fórmula:
Figure img0003
; ou
[00042] R21, conjuntamente com o oxicarbonila e 'arila ou heteroari- la' a que está ligado, formam um éster cíclico que consiste em 4 a 9 átomos de carbono no anel de éster cíclico;
[00043] R22 é C1-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, hidróxi, amino, ciano, e mono- ou di- (C1-4alquila)amino;
[00044] Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo que consiste em;
Figure img0004
[00045] Por outro lado, a invenção permite o uso de um composto da invenção, ou uma composição contendo esse composto, para inibir a atividade de pelo menos uma quinase, in vitro ou in vivo.
[00046] Por outro lado, a invenção permite o uso de um composto da invenção, ou uma composição contendo esse composto, para inibir a atividade de pelo menos uma quinase ROCK, por exemplo as isoformas ROCKII e/ou ROCKI.
[00047] Por outro lado, a invenção fornece uma composição farmacêutica e/ou veterinária contendo um composto da invenção.
[00048] Visto ainda por outro lado, a invenção fornece um composto da invenção para utilização em medicina humana ou veterinária.
[00049] Visto ainda por outro lado, a invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC; doenças proliferati- vas; doenças renais; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças ósseas; diabetes; hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplan tes, doença hepática, lupus eritematoso sistêmico, espasmos, hipertensão, uropatia obstrutiva crônica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e AIDS.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00050] A presente invenção será seguidamente melhor descrita. Nas passagens seguintes, serão definidos em maior detalhe aspetos diferentes da invenção. Cada aspeto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspeto ou aspetos a menos que seja claramente indicado o contrário. Particularmente, qualquer característica indicada como sendo preferencial ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferenciais ou vantajosas.
[00051] A menos que um contexto dite de outra forma, os asteriscos são utilizados para indicar o ponto em que um radical mono ou bivalente ilustrado está ligado à estrutura com a qual se relaciona e da qual os radicais fazem parte.
[00052] Centros assimétricos indefinidos (racêmicos) que podem estar presentes nos compostos da presente invenção são indicados de forma intercambiável ao desenhar ligações onduladas ou uma ligação reta de forma a visualizar o caráter estérico indefinido da ligação.
[00053] Como foi já anteriormente mencionado, num primeiro aspeto a presente invenção fornece compostos de Fórmula I
Figure img0005
[00054] onde Y, R1 e Ar são como anteriormente definidos, incluindo as formas estereoisômeras, solvatos, e sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.
[00055] Quando se descrevem os compostos da invenção, os termos utilizados deverão ser interpretados de acordo com as seguintes definições, a menos que um contexto dite que seja de outra forma:
[00056] O termo "alquila" por si só ou como parte de outro substi- tuinte refere-se a um hidrocarboneto totalmente saturado de Fórmula CxH2x+1 onde x é um número maior ou igual a 1. Em geral, os grupos alquila desta invenção são compostos por 1 a 20 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados, e podem ser substituídos conforme indicado. Quando um número inferior à linha é utilizado a seguir a um átomo de carbono, o número refere-se ao número de átomos de carbono que o grupo denominado pode conter. Assim, por exemplo C1-4alquila significa um alquila de um a quatro átomos de carbono. Exemplo de grupos alquila são metila, etila, n- propilo, i-propilo, butilo, e os seus isômeros (por exemplo, n-butil, i- butil, e t-butil); pentilo e os seus isômeros, hexilo e os seus isômeros, heptilo e os seus isômeros, octilo e os seus isômeros, nonila e os seus isômeros, decilo e os seus isômeros. C1-C6 alquila contém todos os grupos alquila lineares, ramificados ou cíclicos com 1 a 6 átomos de carbono, e assim inclui metila, etila, n-propilo, i-propilo, butilo e os seus isômeros (e.g. n-butilo, i-butilo e t-butilo); pentilo e os seus isômeros, hexilo e os seus isômeros, ciclopentilo, 2-, 3-, ou 4-metil-ciclopentilo, ciclopentil-metileno e ciclohexilo.
[00057] O termo "alquila opcionalmente substituído" refere-se a um grupo alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 4 substituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 substituintes ou 1 a 2 substituintes) em qualquer ponto de ligação disponível. Exemplos não limitantes de tais substituintes incluem halo, hidroxilo, carbonila, nitro, amino, oximo, imino, azido, hidrazino, ciano, arila, he- teroarila, cicloalquila, acilo, aquilamino, alcóxi, tiol, alquiltio, ácido car- boxílico, acilamino,ésteres de alquila, carbamato, tioamido, ureia, sul- fonamido e similares.
[00058] O termo "alquenila", conforme utilizado aqui, a menos que indicado em contrário, significa radical de hidrocarbonetos de cadeia linear, cíclica ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de radicais alquenila incluem etenila, E- e Z-propenila, isopropenila, E- e Z-butenila, E- e Z-isobutenila, E- e Z- pentenila, E- e Z-hexenila, E,E-,E,Z-,Z,E-,Z,Z-hexadienila e similares. Um alquenila opcionalmente substituído refere-se a um alquenila que teve selecionado um ou mais substituintes (por exemplo 1, 2, 3 ou 4) a partir dos acima definidos para o alquila substituído.
[00059] O termo "alquinila", conforme utilizado aqui, a menos que indicado em contrário, significa radical de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono. Exemplos de radicais alquinila incluem etinila, E- e Z- propinila, isopropinila, E- e Z-butinila, E- e Z-isobutinila, E- e Z- pentinila, E, Z-hexinila, e similares. Um alquinila opcionalmente substituído refere-se a um alquinila que teve selecionado um ou mais substi- tuintes (por exemplo 1, 2, 3 ou 4) a partir dos acima definidos para o alquila substituído.
[00060] O termo "cicloalquila" por si só ou como parte de outro substituinte é um grupo alquila cíclico, ou seja, um grupo hidrocarbila monovalente, saturado ou insaturado, tendo 1, 2, ou 3 estruturas cíclicas. Cicloalquila engloba todos os grupos de hidrocarbonetos saturados ou parcialmente saturados (contendo 1 ou 2 ligações duplas) contendo 1 a 3 anéis, incluindo grupos alquila monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos. Os grupos cicloalquila podem consistir em 3 ou mais átomos de carbono no anel e geralmente, de acordo com esta invenção, são compostos por 3 a 15 átomos. Os restantes anéis das cicloalquilas com anéis múltiplos podem ser fundidos, ligados e/ou juntados através de um ou mais átomos spiro. Os grupos cicloalquila podem também ser considerados como um subconjunto de anéis homocíclicos discutidos seguidamente. Exemplos de grupos cicloalquilas incluem mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo- heptila, ciclooctila, ciclononila, adamantanila, biciclo(2.2.1)heptanila e ciclodecila com ciclopropila, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantanila, e biciclo(2.2.1)heptanila sendo particularmente preferidos. Um "cicloal- quila opcionalmente substituído" refere-se a um cicloalquila que teve selecionado um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 3 substituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 substituintes) a partir dos acima definidos para o alquila substituído. Quando o sufixo "eno" é utilizado em conjunto com um grupo cíclico, doravante referido como um "cicloalquileno", significa que o grupo cíclico conforme aqui definido possui duas ligações simples como pontos de ligação a outros grupos. G«Os grupos cicloalquileno desta invenção englobam preferencialmente o mesmo número de átomos de carbono que os seus radicais ciclo-alquila correspondentes.
[00061] Quando os grupos alquila conforme definido são divalentes, ou seja,, com duas ligações simples para ligação a outros grupos, são denominados grupos "alquileno". Exemplos não limitantes de grupos alquileno incluem metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propile- no, tetrametileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentametileno e hexa- metileno. Da mesma forma, quando os grupos alquenila conforme definido acima, e grupos alquinila conforme definido acima, respetivamente, são radicais divalentes possuindo ligações simples para a ligação a outros dois grupos, são denominados "alquenileno" e "alquinile- no", respetivamente.
[00062] De uma forma geral, os grupos alquileno desta invenção englobam preferencialmente o mesmo número de átomos de carbono dos alquila correspondentes. Quando um bi-radical alquileno ou ciclo- alquileno está presente, a ligação à estrutura molecular da qual faz parte pode ser através de um átomo de carbono comum ou átomo de carbono diferente, preferivelmente um átomo de carbono comum. Para ilustrar isto utilizando a nomenclatura de asterisco desta invenção, um grupo C3 alquileno pode ser, por exemplo, *-CH2CH2CH2-*, *-CH(- CH2CH3)-*, ou *-CH2CH(-CH3)-*. Da mesma forma, um grupo C3 ciclo- alquileno pode ser
Figure img0006
[00063] Onde um grupo ciclo-alquileno está presente, este é preferencialmente um grupo C3-C6 ciclo-alquileno, sendo mais preferencial ainda um C3 ciclo-alquileno (i.e. grupo ciclo-propileno) onde a sua ligação á estrutura da qual faz parte se faz através de um átomo de carbono comum. Os bi-radicais ciclo-alquileno e alquileno nos compostos da invenção podem ser substituídos, mas preferencialmente não o são.
[00064] Os termos "heterociclila" ou "heterociclo" conforme aqui utilizados por si só ou como parte de outro grupo, referem-se a grupos cíclicos não-aromáticos, completamente saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, sistemas de anéis monocíclicos de 3 a 13 membros, bicíclicos de 7 a 17 membros, ou tricíclicos de 10 a 20 membros, ou contendo um total de 3 a 10 átomos de anel) que possuem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um hetero-átomo pode ter 1, 2, 3, ou 4 hetero-átomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, e/ou enxofre, enquanto os hetero-átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os hetero- átomos de azoto podem ser opcionalmente quaternizados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a qualquer hetero-átomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anéis, onde permitido pela valência. Os anéis dos heterociclos com anéis múltiplos podem ser fundidos, ligados e/ou juntados através de um ou mais átomos spiro. Um heterocí- clico opcionalmente substituído refere-se a um heterocíclico tendo opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 4 substituin- tes, ou por exemplo, 1, 2, 3, ou 4), selecionados a partir daqueles definidos para arila substituído.
[00065] Exemplos de grupos heterocíclicos incluem piperidinila, azetidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolinila, oxazolidinila, iso- xazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidila, succinimidila, 3H- indolila, isoindolinila, cromenila, isocromanila, xantenila, 2H-pirrolila, 1- pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 4H-quinolizinila, 4aH- carbazolila, 2-oxopiperazinila, piperazinila, homopiperazinila, 2- pirazolinila, 3-pirazolinila, piranila, dihidro-2H-piranila, 4H-piranila, 3,4- dihidro-2H-piranila, ftalazinila, oxetanila, tietanila, 3-dioxolanila, 1,3- dioxanila, 2,5-dioximidazolidinila, 2,2,4-piperidonila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, indolinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, tetrehidrothienila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hi- droisoquinolinila, thiomorpholinila, sulfóxido de tiomorfolinila , sulfona de tiomorfolinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-oxatianila, 1,4-ditianila, 1,3,5- trioxanila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H-1,5,2-ditiazinila, 2H-oxocinila, 1H- pirrolizinila, tetra-hidro -1,1-dioxotienila, N- formilpiperazinila, e morfoli- nila.
[00066] O termo "arila" conforme utilizado presentemente refere-se a um grupo hidrocarbilo aromático polinsaturado com um anel único (i.e. fenila) ou anéis aromáticos múltiplos fundidos juntos (e.g. naftale- no ou antraceno) ou ligados covalentemente, tipicamente contendo 6 a 10 átomos onde pelo menos um anel é aromático. O anel aromático pode incluir opcionalmente um a três anéis adicionais (quer cliclalquila, heterociclila ou heteroarila) assim fundidos. Também se pretende incluir no grupo arila os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos presentemente enumerados. Exemplos não limitan- tes de arilas incluem fenila, bifenila, bifenilenila, 5- ou 6-tetralinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-azulenila, 1- ou 2-nafetila, 1-, 2-, ou 3-indenila, 1-, 2-, ou 9-antrilo, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 5-acenaftilenila, 3-, 4- ou 5- acenaftenila, 1-, 2-, 3-, 4- ou 10-fenantrilo, 1- ou 2-pentalenila, 1, 2-, 3- ou 4-fulorenila, 4- ou 5-indanila, 5-, 6-, 7- ou 8-tetra-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, 1,4-di-hidronaftila, dibenzo- la[a,d]cicloheptenila e 1-, 2-, 3- 4- ou 5-pirenila.
[00067] O anel arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Um "arila opcionalmente substituído" refere-se a um arila tendo opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 5 substituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4) em qualquer ponto de ligação disponível. Exemplos não limitantes desses substituintes são selecionados a partir de halogênio, hidroxilo, oxo, nitro, amino, hidrazi- na, amino-carbonila, azido, ciano, alquila, ciclo-alquila, alquenila, al- quinila, ciclo-alquil-alquila, alquilamino, alcóxi, -SO2-NH2, arila, hetero- arila, aral-quilo, halo-alquila, halo-alcóxi, alcóxi-carbonila, alquil-amino- carbonila, hetero-aril-alquila, arilaxi, alquil-carbonil, acilo, aril-carbonila, amino-carbonila, alquil-sulfóxido, -SO2Ra, alquil-tio, carboxil e similares, em que Ra é alquila ou ciclo-alquila.
[00068] Onde um átomo de carbono num grupo arila é substituído por um heteroátomo, o anel resultante é referido como sendo um anel heteroarila.
[00069] O termo "heteroarila" conforme utilizado aqui por si só ou como parte de outro grupo refere-se mas não está limitado a anéis aromáticos com 5 a 12 átomos de carbono ou sistemas de anéis contendo 1 a 3 anéis fundidos juntos ou ligados covalentemente, tipicamente contendo de 5 a 8 átomos; pelo menos um dos quais é aromático em que um ou mais átomos de carbono em um ou mais desses anéis pode ser substituído por átomos de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre, em que os hetero-átomos nitrogênio ou enxofre podem ser opci-onalmente oxidados e os hetero-átomos de nitrogênio podem ser opci-onalmente quaternizados. Esses anéis podem ser fundidos a um anel arila, ciclo-alquila, heteroarila ou heterociclila. Exemplos não limitantes de esses heteroarilas incluem: pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolilo, oxadi- azolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinila, piri- midilo, pirazinilaa, piridazinila, oxazinila, dioxinila, tiazinila, triazinilaa, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, tieno[3,2-b]furanila, tieno[3,2-b]tiofenila, tie- no[2,3-d][1,3]tiazolila, tieno[2,3-d]imidazolila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, indolilo, indolizinila, isoindolilo, bezofuranila, benzopiranila, 1(4H)- benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4.dihidro-1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-1(2H)-benzopiranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, iso- benzotiofenila, indazolilo, benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, 1,2- benzisoxazolila, 2,1-benzisoxazolila, 1,3-benzotiazolila, 1,2- benzoisotiazolila, 2,1-benzoisotiazolila, benzotriazolilo, 1,2,3- benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3- benzotiadiazolilo, tienopiridinila, purinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 6-oxo- piridazina-1(6H)-ilo, 2-oxopiridina-1(2H)-ilo, 6-oxo-piridazina-1(6H)-ilo, 2-oxopiridina-1(2H)-ilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, quinoxalinila, 7-azaindililo, 6-azaindolilo, 5- azaindolilo, 4-azaindolilo.
[00070] O termo "pirrolila" (também denominado azolilo) conforme presentemente utilizado, inclui pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo e pirrol-3-ilo. O termo "furanila" (também denominado "furilo") conforme presentemente utilizado, inclui furano-2-ilo e furano-3-ilo (também denominado como furano-2-ilo e furano-3-ilo).. O termo "tiofenila" (também denominado "tienila") conforme presentemente utilizado, inclui tiofeno-1-ilo, e tiofeno-3-ilo (também denominados tieno-1-ilo, e tieno-3-ilo). O termo "pirazolila" (também denominado 1H-pirazolila e 1,2-diazolilo) conforme presentemente utilizado, inclui pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4- ilo e pirazol-5-ilo. O termo "imidazolila" conforme presentemente utilizado, inclui imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo e imidazol-5-ilo. O termo "oxazolila" (também denominado 1,3-oxazolila) conforme pre- sentemente utilizado, inclui oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo e oxazol-5-ilo. O termo "isoxazolila" (também denominado 1,2-oxazolila) conforme presentemente utilizado, inclui isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5- ilo. O termo "tiazolila" (também denominado 1,3-tiazolila) conforme presentemente utilizado, inclui tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo e tiazol-5-ilo (também denominados como 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5 tiazolila). O termo "isotiazolila" (também denominado 1,2-tiazolila) conforme presentemente utilizado, inclui isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo. O termo "triazolilo" conforme presentemente utilizado 1H-triazolilo e 4H- 1,2,4-triazolilo, "1H-triazolilo" inclui 1H-1,2,3-triazol-1-ilo,1H-1,2,3- triazol-4-ilo, 1H-1,2,3-triazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1,2,4,- triazol-3-ilo e 1H-1,2,4-triazol-5-ilo. "4H-1,2,4-triazolilo" inclui 4H-1,2,4- triazol-4-ilo, e 4H-1,2,4-triazol-3-ilo. O termo "oxadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5- ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo e 1,3,4-oxadiazol-2-ilo. O termo "tiadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol- 3-ilo, 4,1,2-tiadiazol-5-ilo, 5,5-tiadiazol-3-ilo e 1,3,4-tiadiazol-2-ilo. O termo "tetrazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1H-tetrazol- 1-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo e 2H-tetrazol-5-ilo. O termo "oxitriazolilo" conforme presentemente utilizado, inclui 1,2,3,4- oxatriazol-5-ilo e 1,2,3,5-oxatriazol-4-ilo. O termo "tiatriazolilo" conforme presentemente utilizado, inclui 1,2,3,4-tiatriazol-5-ilo e 1,2,3,5- tiatriazol-4-ilo. O termo "piridinila" (também denominado "piridilo") conforme presentemente utilizado inclui piridin-2-ilo, piridin-3-ilo e piridin- 4-ilo (também denominado 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo). O termo "pi- rimidilo" conforme presentemente utilizado inclui pirimid-2-ilo, pirimid-4- ilo, pirimid-5-ilo e pirimid-6-ilo. O termo "pirazinilaa" conforme presentemente utilizado inclui pirazin-2-ilo e pirazin-3-ilo. O termo "piridazini- la" conforme presentemente utilizado inclui piridazin-3-ilo e piridazin-3- ilo. O termo "oxazinila" (também denominado "1,4-oxazinila") conforme presentemente utilizado inclui 1,4-oxazin-4-ilo e 1,4-oxazin-5-ilo. O termo "dioxinila" (também denominado "1,4-dioxinila") conforme presentemente utilizado inclui 1,4-dioxin-2-ilo e 1,4-dioxin-3-ilo. O termo "tiazinila" (também denominado "1,4-tiazinila") conforme presentemente utilizado inclui 1,4-tiazin-2-ilo e 1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-tiazin-4-ilo, 1,4- tiazin-5-ilo e 1,4-tiazin-6-ilo. O termo "triazinilaa" conforme presentemente utilizado inclui 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin- 5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,3-triazin-4-ilo e 1,2,3-triazin-5-ilo. O termo "imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila" conforme presentemente utilizado inclui imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-ilo, imidazo[2, 1-b][1,3]tiazol-5-ilo e imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo. O termo "tieno[3,2- b]furanila" conforme presentemente utilizado inclui tieno[3,2-b]furan-2- ilo, tieno[3,2-b]furan-3-ilo, tieno[3,2-b]furan-4-ilo, e tieno[3,2-b]furan-5- ilo. O termo "tieno[3,2-b]tiofenila" conforme presentemente utilizado inclui tieno[3,2-b]tien-2-ilo, tieno[3,2-b]tien-3-ilo, tieno[3,2-b]tien-5-ilo e tieno[3,2-b]tien-6-ilo. O termo "tieno[2,3-d] [1,3]tiazolila" conforme presentemente utilizado inclui tieno[2,3-d][1,3] tiazol-2-ilo, tieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-ilo e tieno[2,3-d][1,3]tiazol-6-ilo. O termo "tieno[2,3- d]imidazolila" conforme presentemente utilizado inclui tieno[2,3-d] imi- dazol-2-ilo, tieno[2,3-d]imidazol-4-ilo e tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo. O termo "tetrazolo[1,5-a]piridinila" conforme presentemente utilizado inclui tetrazolo[1,5-a]piridina-5-ilo, tetrazolo[1,5-a]piridina-6-ilo, tetra- zolo[1,5-a]piridina-7-ilo, e tetrazolo[1,5-a]piridina-8-ilo. O termo "indoli- lo" conforme presentemente utilizado inclui indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol- 3-ilo,-indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo e indol-7-ilo. O termo "indolizini- la" conforme presentemente utilizado inclui indolizin-1-ilo, indolizin-2- ilo, indolizin-3-ilo, indolizin-5-ilo, indolizin-6-ilo e indolizin-8-ilo. O termo "isoindolilo" conforme presentemente utilizado inclui isoindol-1-ilo, isoindol-2-ilo, isoindol-3-ilo, isoindol-4-ilo, isoindol-5-ilo, isoindol-6-ilo e isoindol-7-ilo. O termo "benzofuranila" (também denominado ben- zo[b]furanila) conforme presentemente utilizado inclui benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo e benzofuran-7-ilo. O termo "isobenzofuranila" (tasmbém denominado benzo[c] furanila) conforme presentemente utilizado inclui isobenzofu- ran-1-ilo, isobenzofuran-3-ilo, isobenzofuran-4-ilo, isobenzofuran-5-ilo, isobenzofuran-6-ilo e isobenzofuran-7-ilo. O termo "benzotiofenila" (também denominado benzo[b] tienila) conforme presentemente utilizado inclui 2-benzo[b]tiofenila, 3-benzo [b]tiofenila, 4-benzo[b]tiofenila, 5-benzo[b]tiofenila, 6-benzo[b]tiofenila e 7-benzo[b]tiofenila (também denominado benzotien-2-ilo, benzotien-3-ilo, benzotien-4-ilo, ben- zotien-5-ilo, benzotien-6-ilo e benzotien-7-ilo). O termo "isobenzotiofe- nila" (também denominado benzo[c]tienila) conforme presentemente utilizado inclui isobenzotien-1-ilo, isobenzotien-3-ilo, isobenzotien-4-ilo, isobenzotien-5-ilo, isobenzotien-6-ilo e isobenzotien-7-ilo. O termo "in- dazolilo" (também denominado 1H-indazolilo ou 2-azaindolilo) conforme presentemente utilizado inclui 1H-indazol-1-ilo, 1H-indazol-3-ilo, 1H-indazol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 2H-indazol-3-ilo, 2H-indazol-4-ilo, 2H-indazol-5-ilo, 2H-indazol-6-ilo, e 2H-indazol-7-ilo. O termo "benzimidazolila" conforme presentemente utilizado inclui benzimidazol-1-ilo, benzimidazol-2- ilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzimidazol-6-ilo e benzi- midazol-7-ilo. O termo "1,3-benzoxazolila" conforme presentemente utilizado inclui 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3- benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo e 1,3-benzoxazol-7-ilo. O termo "1,2-benzisoxazolila" conforme presentemente utilizado inclui 1,2- benzisoxazol-3-ilo, 1,2-benzisoxazol-4-ilo, 1,2-benzisoxazol-5-ilo, 1,2- benzisoxazol-6-ilo e 1,2-benzisoxazol-7-ilo. O termo "2,1- benzisoxazolila" conforme presentemente utilizado inclui 2,1- benzisoxazol-3-ilo, 2,1-benzisoxazol-4-ilo, 2,1-benzisoxazol-5-ilo, 2,1- benzisoxazol-6-ilo e 2,1-benzisoxazol-7-ilo. O termo "1,3- benzotiazolila" conforme presentemente utilizado inclui 1,3- benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3- benzotiazol-6-ilo e 1,3-benzotiazol-7-ilo. O termo "1,2- benzoisotiazolila" conforme presentemente utilizado inclui 1,2- benzisotiazol-3-ilo, 1,2-benzisotiazol-4-ilo, 1,2-benzisotiazol-5-ilo, 1,2- benzisotiazol-6-ilo e 1,2-benzisotiazol-7-ilo. O termo "2,1- benzoisotiazolila" conforme presentemente utilizado inclui 2,1- benzisotiazol-3-ilo, 2,1-benzisotiazol-4-ilo, 2,1-benzisotiazol-5-ilo, 2,1- benzisotiazol-6-ilo e 2,1-benzisotiazol-7-ilo. O termo "benzotriazolilo" conforme presentemente utilizado inclui benzotriazol-1-ilo, benzo- triazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo e benzotriazol-7-ilo. O termo "1,2,3-benzoxadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,2,3-benzoxadiazol-4-ilo, 1,2,3-benzoxadiazol-5-ilo, 1,2,3- benzoxadiazol-6-ilo e 1,2,3-benzoxadiazol-7-ilo. O termo "2,1,3- benzoxadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 2,1,3- benzoxadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-6- ilo e 2,1,3-benzoxadiazol-7-ilo. O termo "1,2,3-benzotiadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 1,2,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1,2,3- benzotiadiazol-5-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo e 1,2,3-benzotiadiazol- 7-ilo. O termo "2,1,3-benzotiadiazolilo" conforme presentemente utilizado inclui 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3- benzotiadiazol-6-ilo e 2,1,3-benzotiadiazol-7-ilo. O termo "tienopiridini- la" conforme presentemente utilizado inclui tieno[2,3-b]piridinila, tie- no[2,3-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila e tieno[3,2-b]piridinila. O termo "purinila" conforme presentemente utilizado inclui purin-2-ilo, purin-6- ilo, purin-7-ilo e purin-8-ilo. O termo "imidazo[1,2-a]piridinila", conforme presentemente utilizado inclui imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2- a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-4-ilo, imidazo[1,2-a] piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo e imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo. O termo "1,3- benzodioxolilo", conforme presentemente utilizado inclui 1,3- benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,3-benzodioxol-6-ilo, e 1,3- benzodioxol-7-ilo. O termo "quinolinila" conforme presentemente utilizado inclui quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo e quinolin-8-ilo. O termo "isoquinolinila" conforme presentemente utilizado inclui isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3- ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo e isoquinolin-8-ilo. O termo "cinolinila" conforme presentemente utilizado inclui cinolin-3-ilo, cinolin-4-ilo, cinolin-5-ilo, cinolin-6-ilo, cinolin-7-ilo e cinolin-8-ilo. O termo "quinazolinila" conforme presentemente utilizado inclui quinazolin-2-ilo, quiriazolin-4-ilo, quinazolin-5-ilo, quinazolin-6- ilo, quinazolin-7-ilo e quinazolin-8-ilo. O termo "quinoxalinila" conforme presentemente utilizado inclui quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-5-ilo, e quinoxalin-6-ilo. O termo "7-azaindolilo" conforme presentemente utilizado refere-se a 1H-Pirrolo[2,3-b]piridinila e inclui 7-azaindol-1-ilo, 7- azaindol-2-ilo, 7-azaindol-3-ilo, 7-azaindol-4-ilo, 7-azaindol-5-ilo, 7- azaindol-6-ilo. O termo "6-azaindolilo" conforme presentemente utilizado refere-se a 1H-Pirrolo[2,3-c]piridinila e inclui 6-azaindol-1-ilo, 6- azaindol-2-ilo, 6-azaindol-3-ilo, 6-azaindol-4-ilo, 6-azaindol-5-ilo, 6- azaindol-7-ilo. O termo "5-azaindolilo" conforme presentemente utiliza-do refere-se a 1H-Pirrolo[3,2-c]piridinila e inclui 5-azaindol-1-ilo, 5- azaindol-2-ilo, 5-azaindol-3-ilo, 5-azaindol-4-ilo, 5-azaindol-6-ilo, 5- azaindol-7-ilo. O termo "4-azaindolilo" conforme presentemente utilizado refere-se a 1H-Pirrolo[3,2-b]piridinila e inclui 4-azaindol-1-ilo, 4- azaindol-2-ilo, 4-azaindol-3-ilo, 4-azaindol-5-ilo, 4-azaindol-6-ilo, 4- azaindol-7-ilo.
[00071] Por exemplo, exemplos não limitantes de heteroarila podem ser 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2-, 4- ou 5- imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pyrazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5- oxazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3-, -4- ou -5-ilo, 1H-tetrazol-1-, ou-5-ilo, 2H- tetrazol-2-, ou -5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3- ou -4-ilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1- ou 5-tetrazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 3- ou 4-piridazinila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranila, 2-, 3- ou 4-4H-tiopiranila, 4- azaindol-1-, 2-, 3-, 5-, ou 7-ilo, 5-azaindol-1-, ou 2-, 3-, 4-, 6-, ou 7-ilo, 6-azaindol-1, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 7-ilo, 7-azaindol-1-, 2-, 3-, 4, 5-, ou 6-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurilo, 1-, 3-, 4- ou 5-isobenzofurilo, 2-, 3-, 4, 5-, 6- ou 7-benzotienila, 1-, 3-, 4- ou 5-isobenzotienila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5, 6- ou 7-indolilo, 2- ou 3-pirazinilaa, 1,4-oxazin-2- ou -3-ilo, 1,4-dioxin- 2- ou -3-ilo, 1,4-tiazin-2- ou -3-ilo, 1,2,3-triazinilaa, 1,2,4-triazinilaa, 1,3,5-triazin-2-, -4- ou -6-ilo, tieno[2,3-b]furan-2-, -3-, -4-, ou -5-ilo, benzimidazol-1-ilo, -2-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, ou -7-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 1,3-benzotiazol-2- ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo ou -7-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, ou - 7-ilo, benzotriazol-1-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo ou -7-ilo, 1-, 2-tiantrenila, 3-, 4- ou 5-isobenzofuranila, 1-, 2-, 3-, 4- ou 9-xanthenila, 1-, 2-, 3- ou 4- fenoxatinila, 2-, 3-pirazinilaa, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-indolizinila, 2-, 3-, 4- ou 5-isoindolilo, 1H-indazol-1-ilo, 3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, ou -7- ilo, 2H-indazol-2-ilo, 3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, ou -7-ilo, imidazo[2,1- b][1,3]tiazol-2-ilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-ilo, imidazo[2, 1- b][1,3]tiazol-5-ilo ou imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo, imidazo[1,2- a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-4-ilo, imi- dazo[1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo ou imidazo[1,2- a]piridin-7-ilo, tetrazolo[1,5-a]piridina-5-ilo, tetrazolo[1,5-a]piridina-6-ilo, tetrazolo[1,5-a]piridina-7-ilo, ou tetrazolo[1,5-a]piridina-8-ilo, 2-, 6-, 7- ou 8-purinila, 4-, 5- ou 6-ftalazinila, 2-, 3- ou 4-naftiridinila, 2-, 5- ou 6- quinoxalinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 1-, 2-, 3- ou 4- quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila(quinolila), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolinila(isoquinolila), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6- ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4- ou 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3- ou 4-acridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10- (1,7)fenantrolinila, 1- ou 2-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 10-fenotiazinila, 3- ou 4-furazanila, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 10-fenoxazinila, ou outros derivados substituídos dos mesmos.
[00072] Um "heteroarila opcionalmente substituído" refere-se a um heteroarila que teve selecionado um ou mais substituintes (por exemplo 1 a 4 substituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4) a partir dos acima definidos para o arila substituído.
[00073] O termo "oxo" conforme presentemente utilizado refere-se ao grupo =O.
[00074] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" conforme presentemente utilizado refere-se a um radical possuindo a Fórmula -ORb onde Rb ié um alquila. Preferencialmente, os alcóxi são alcóxi C1-C10, alcóxi C1-C6, ou alcóxi C1-C4. Exemplos não limitantes de alcóxi adequados incluem me- toxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi e hexiloxi. Quando um átomo de oxigénio no grupo alcóxi é substituído por enxofre, o radical resultante é denominado tioalcóxi. "Haloalcóxi" é um grupo alcóxi em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquila são substituídos por alogéneo. Exemplos não- limitantes de haloalcóxi incluem fluorometoxi, difluorometoxi, trifluoro- metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2,-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2- cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi; triclorometoxi, 2- bromoetoxi, pentafluoroetil, 3,3,3-tricloropropoxi, 4,4,4-triclorobutoxi.
[00075] O termo "arilóxi" conforme presentemente utilizado denota um grupo -O-arila, em que arila é conforme definido acima.
[00076] O termo "arilcarbonila" ou "aroílo" conforme presentemente utilizado denota um grupo -C(O)-arila, em que arila é conforme definido acima.
[00077] O termo "cicloalquilaquila" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo tendo um dos grupos cicloalquila previamente mencionados ligados a uma das cadeias alquila previamente mencionadas. Exemplos desses radicais cicloalquilaquila incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila, 1-ciclopentiletila, 1-ciclo-hexiletila, 2-ciclopentiletila, 2-ciclo-hexiletillo, ciclobutilpropilo, ciclopentilpropilo, 3-ciclopentilbutilo, ciclo-hexilbutilo e similares.
[00078] O termo "heterociclil-alquila" por si só ou como parte de outros substituintes refere-se a um grupo tendo um dos grupos heteroci- clila previamente mencionados ligados a um dos grupos alquila anteriormente mencionados, ou seja, a um grupo -Rd-Rc onde Rd é alquileno ou alquileno substituído por um grupo alquila e Rc é um grupo hetero- ciclila.
[00079] O termo "carboxi" ou "carboxilo" ou "hidroxicarbonila" por sí só ou como parte de outro substituinte, refere-se ao grupo -CO2H. Dessa forma, um carboxialquila é um grupo alquila conforme definido acima, tende pelo menos um substituinte que é -CO2H.
[00080] O termo "alcoxicarbonila" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo carboxi ligado a um radical alquila, ou seja, para formar -C(=O)ORe, onde Re é conforme acima definido para alquila.
[00081] O termo "alcoxicarbonilaxi" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a -O-C(=O)Re , onde Re é conforme acima definido para alquila.
[00082] O termo "alcoxicarbonilamino" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo de Fórmula -NH(C=O)R ou - NR'(C=O)R, onde R e são cada um independentemente alquila ou alquila substituído.
[00083] O termo "tiocarbonila" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se ao grupo -C(=S)-.
[00084] O termo "alcoxi" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo que consiste em um átomo de oxigênio ligado a um grupo alquila, cicloalquila, aralquila ou cicloalquilquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído. Exemplos não limitantes de alcóxi adequados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, hexanoxi e similares.
[00085] O termo "halo" ou "halogênio" como um grupo ou parte de um grupo é genérico para fluoro, cloro, bromo ou iodo.
[00086] O termo "haloalquila" por si só ou em combinação, refere- se a um radical alquila com o significado supramencionado, onde um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um halogênio conforme acima definido. Exemplos não limitantes desses radicais ha- loalquila incluem clorometila, 1-bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1-trifluoroetila, e similares.
[00087] O termo "haloarila" por si só ou em combinação, refere-se a um radical arilacom o significado supramencionado, onde um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um halogênio conforme acima definido.
[00088] O termo "haloalcoxi" por si só ou em combinação refere-se a um grupo de Fórmula -O-alquila onde o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Por exemplo, "haloalcoxi" inclui - OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-CF2-CF3, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CHF2, e - O-CH2-CH2F.
[00089] Sempre que o termo "substituído" é utilizado na presente invenção, pretende-se indicar que um ou mais hidrogênios do átomo indicado na expressão utilizando "substituído" são substituídos por uma seleção dos grupos indicados, desde que a valência normal do átomo indicado não seja excedida, e que a substituição resulte num composto quimicamente estável, ou seja, um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver a isolamento até um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação, e formulação como um agente terapêutico,
[00090] Onde os grupos podem ser opcionalmente substituídos, esses grupos podem ser substituídos por uma vez ou mais, e preferivelmente uma, duas ou três vezes. Os substituintes podem ser selecionados a partir de, por exemplo, o grupo que consiste em halogênio, hidroxilo, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano-haloalcoxi e haloal- quila.
[00091] Tal como presentemente utilizados, termos como "alquila", arila, ou ciclo-alquila, cada sendo opcionalmente substituído por" ou "alquila, arila, ou ciclo-alquila, opcionalmente substituído por" referem- se a alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído e ciclo-alquila opcionalmente substituído.
[00092] Tal como presentemente descrito, alguns dos compostas da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos que servem como centros quirais, o que pode levar a diferentes formas ópticas (por exemplo, enantiômeros ou diastereoisômeros). A invenção engloba todas essas formas ópticas em todas as configurações possíveis, bem como misturas das mesmas.
[00093] De uma forma mais abrangente, do acima exposto, será claro para um indivíduo qualificado que os compostos da invenção podem existir na forma de diferentes isômeros e/ou tautômeros, incluindo mas não limitados a isômeros geométricos, isômeros conformacionais, E/Z-isômeros, isômeros estereoquímicos (ou seja, enantiômeros e di- astereoisômeros) e isômeros que correspondem à presença dos mesmos substituintes em posições diferentes nos anéis dos compos- tos da invenção. Todos os isômeros, tautômeros e misturas dos mesmos possíveis são incluídos no âmbito da invenção.
[00094] Sempre que seja utilizado na presente invenção o termo "compostos da invenção" ou um termo similar, este inclui os compostos da Fórmula I geral e quaisquer subgrupos da mesma. Este termo também se refere aos compostos como ilustrados nas Tabelas 1 a 11, os seus derivados, N-óxidos, sais, solvatos, hidratos, formas estere- oisoméricas, misturas racêmicas, formas tautoméricas, isômeros ópticos, análogos, pro-fármacos, esteres, e metabolitos, bem como os seus análogos com nitrogênio quaternizado. As formas N-óxido desses compostos incluem compostos onde um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para o referido N-óxido.
[00095] Tal como utilizados na especificação e nas reivindicações apensas, as formas singulares "um/uma" e "o/a" incluem o plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Como exemplo, "um composto" significa um composto ou mais de um composto.
[00096] Os termos descritos acima e outros utilizados na especificação são bem compreendidos para aqueles conhecedores da arte.
[00097] Numa outra manifestação, a presente invenção providencia compostos da fórmula I
[00098] em que:
[00099] R1 é hidrogênio, ou C1-4alquila, particularmente metila;
[000100] Ar é como anteriormente definido, e
[000101] Y é um arila ou hetero- arila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-Ci-ealquila; -Ci-ealquila; ou -C2- 8alquenila;
[000102] em que os referidos -O-Ci-6alquila; -Ci-6alquila; ou C2- 8alquenila; são cada um independentemente substituídos por um subs- tituinte selecionado do grupo que consiste em C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3;
[000103] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S- Het3; C1-6alquila-S- e C1-6alquila-O-;e em particular, R3 é hidrogênio;
[000104] R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C^lquil-S- e C^alquil- O-; em particular, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em-C(=O)- OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; ou
[000105] R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; ou C^alquila onde o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em - C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; e-S-Het3; em particular, R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; ou C1-6alquila onde o referido C1-6alquila é substituído por 1,2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- NR9R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; mais particularmente R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3;
[000106] R5 ou R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquil-O-C1-6alquil-; C1-6alquil-S-C1-6alquil-; C2-8alquenila; C1-6alquil-C(=O)- ou C2-8alquenil- C(=O)-; onde pelo menos um de R5 ou R6 é selecionado a partir de C1- 6alquila; C1-6alquil-O-C1-6alquil-; C1-6alquil-S-C1-6alquil-; ou C1-6alquil- C(=O)-, e em que em cada um dos referidos C1-6alquila; C1-6alquil-O- C1-6alquil-; C1-6alquil-S-C1-6alquil-; ou C1-6alquil-C(=O)- é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; em particular, R5 ou R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquil-S-C1-6alquil-; ou C1- 6alquil-C(=O)-; onde pelo menos um de entre R5 ou R6 é selecionado a partir de C1-6alquila; C1-6alquil-S-C1-6alquil-; ou C1-6alquil-C(=O)-, e em que cada um dos referidos C1-6alquila; C1-6alquil-S-C1-6alquil-; ou C1- 6alquil-C(=O)- é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)- OR21; -Het1; -O-Het2; e -S-Het3; mais particularmente, R5 ou R6 são independentemente selecionados a partir do grupo contendo hidrogênio; C1-6alquila; ou C1-6alquil-C(=O)-; em que pelo menos um entre R5 ou R6 é selecionado a partir de C1-6alquila; ou C1-6alquil-C(=O)-, e onde cada um dos referidos C1-6alquila; ou C1-6alquil-C(=O)- é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -Het1; -O-Het2; e -S- Het3; ainda mais em particular, R5 ou R6 são independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila; em que pelo menos um de entre R5 ou R6 é C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -Het1; -O-Het2; e -S-Het3;
[000107] R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, - C(=O)-OR21; e -C(=O)-NH2; em particular, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)- OR21; e -C(=O)-NH2; mais particularmente, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por -C(=O)-OR21;
[000108] R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C(=O)-OR21;
[000109] R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila; C1- 6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- e onde cada um dos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila- S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O- Het2; e -S-Het3; em particular, R13 e R14 representam hidrogênio;
[000110] R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C1-20alquenila; C1-20alquinila; C3-15cycloalquila opcionalmente substituído; heterociclila opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído;
[000111] onde o C1-20alquila referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila- S(=O)2-, arila-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6alquila, C1-6alquil- O-, C1-6alquil-S-, arila, heteroarila, heterociclila e C3-15cicloalquila ou a partir da fórmula:
Figure img0007
; ou
[000112] R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico que consiste em
Figure img0008
[000113] em que q é um número inteiro de 1 a 6;
[000114] R22 é C1-20alquila opcional substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo;
[000115] Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo que consiste em;
Figure img0009
Figure img0010
[000116] Um outro grupo de compostos interessantes de acordo com a presente invenção são aqueles compostos de fórmula (I) onde uma ou mais das seguintes restrições são aplicáveis; - Ar representa piridinila, opcionalmente substituído por halo; em particular, Ar representa piridinila substituído por fluoro; e numa outra manifestação, Ar representa -
Figure img0011
em que X é hidrogênio ou halo; em particular, X é hidrogênio ou fluoro; mais particularmente, X é fluoro; - R1 representa hidrogênio ou C1-4alquila; em particular C1- 4alquila; mais particularmente metila; - Y é um arila ou heteroarila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-NR3R4; - NR5R6; -O-C1-6alquila; ou - C1-6alquila;
[000117] onde os referidos -O-C1-6alquila ou -C1-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -C(=O)-NR3R4, -O-Het2 e S-Het3; sendo num caso particular, o referido Het2 ou Het3 independentemente seleciona- do a partir do grupo que consiste em
Figure img0012
- Y é um arila ou heteroarila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR3R4; -O-C1-6alquila; ou - C^alquila;
[000118] onde os referidos -O-C1-6alquila ou -C1-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -C(=O)-OR21, e Het1; com, num caso particular, o referido;
[000119] R21 sendo selecionado a partir de -C1-6alquila ou arila; mais particularmente, o referido R21 sendo selecionado a partir de -C1- 6alquila ou fenila; e
[000120] o referido Het1 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure img0013
- R3 é hidrogênio; - R4 é -C1-6alquila substituído por um substituinte seleciona- do a partir de -O-Het2 ou -S-Het3; - R4 é -C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, ou Het1; com, num caso particular, o referido R21 sendo um -C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=O)-OR21, ou Het1; com, num caso mais particular, o referido R21 sendo um -C1-6alquila ; - R5 ou R6 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; ou C1-6alquil-S-C1- 6alquil-; onde pelo menos um de R5 ou R6 é selecionado a partir do grupo composto a partir de C1-6alquila; ou C1-6alquil-S-C1-6alquil-; e em que cada um dos referidos C1-6alquila; ou C1-6alquil-S-C1-6alquil-; é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)- OR21, Het1 e -S-Het3; com, num caso partirculcar, o referido;
[000121] R21 sendo selecionado a partir de -C1-6alquila ou arila; mais particularmente, o referido R21 sendo um -C1-6alquila; e
[000122] os referidos Het1 e Het3 sendo selecionados a partir do grupo que consiste em
Figure img0014
- R21 é selecionado a partir de -C1-6alquila, arila ou hetero arila opcionalmente substituído; mais particularmente, o referido R21 sendo selecionado a partir de -C1-6alquila, 3,4-dihidro-1(2H)- benzopiranila, 3,4-dihidro-1(2H)-benzopiranila, ou fenila, em que o referido 3,4-dihidro-1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-1(2H)-benzopiranila, é substituído por oxo; - arila representa fenila; - Heteroarila representa 3,4-dihidro-1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-1(2H)-benzopiranila, or indolilo; in particular indolilo; - Y é um arila ou heteroarila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR3R4; -O-Ci-ealquila; ou - Ci-6alquila;
[000123] onde os referidos -O-C1-6alquila ou -C1-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -C(=O)-OR21, e Het1; com, num caso particular, o referido;
[000124] R21 sendo selecionado a partir de -C1-6alquila ou arila; mais particularmente, o referido R21 sendo selecionado a partir de -C1- 6alquila ou fenila;
[000125] o referido Het1 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure img0015
;
[000126] e onde o referido -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)- NR3R4; -O-C1-6alquila ou - C1-6alquila estão na posição meta ou para, do lado oposto à ligação do arila ou heteroarila ao resto da molé- cula, tal como representado nas fórmulas IIa - XXIIIa e IIb - XXIIIb abaixo.
[000127] Num caso particular, a presente invenção providencia compostos de fórmula I, onde o substituinte Y nas suas definições, ou seja, como um substituinte ou parte de um substituinte engloba pelo menos um grupo selecionado a partir de (=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O- Het2; e -S-Het3. Num caso mais particular, a presente invenção fornece os compostos de fórmula I, onde outros substituintes para o substi- tuinte Y se encontram nas posições meta ou para, opostos à ligação do referido arila ou heteroarila ao resto da molécula, e/ou como representado nas fórmulas IIa - XXIIIa, e IIb a XIIIb abaixo.
[000128] Num caso ainda mais particular, a presente invenção fornece os compostos de fórmula I, conforme definidos em cada um dos três casos aqui descritos, com a provisão de que quando Y representa um arila ou heteroarila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=O)-OR21; ou -C(=O)-SR22; e onde o referido R21 ou R22 representam um C1-20alquila não substituído; o referido -C(=O)-OR21; ou -C(=O)-SR22; está na posição meta ou para, oposto à ligação do referido arila ou heteroarila ao resto da molécula, como representado nas fórmulas IIa, IIb e IIIb abaixo.
[000129] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) onde uma ou mais das seguintes restrições são aplicáveis;
[000130] Y é 2-oxo-2,3-dihidrobenzofuranila ou Y é um fenila, indo- lilo ou tiofenila, com os referidos fenila, indolilo e tiofenila substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C (=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-CI- 6alquila; -C1-6alquila; ou -C2-8alquenila;
[000131] onde os referidos -O-C1-6alquila ou -C2-8alquenila é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C(=O)-OR21; -C (=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3;
[000132] R5 ou R6 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; ou C1-6alquil-S-C1- 6alquil-; onde pelo menos um de R5 ou R6 é selecionado a partir do grupo composto a partir de C1-6alquila; ou C1-6alquil-S-C1-6alquil-; e em que cada um dos referidos C1-6alquila; ou C1-6alquil-S-C1-6alquil-; é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21, Het1 e -S-Het3; - R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C3-10cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclila opcionalmente substituído; onde o referido C1-20alquila é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidroxi, - C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6alquila, C1-6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heteroarila, heterociclila, e C3-10cicloalquila, ou a partir da fórmula:
Figure img0016
; em particular R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-20alquila; C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclila opcionalmente substituído; onde o referido C1-20alquila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidroxi, -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6alquila, C1-6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heteroarila, heterociclila, e C3- 10cicloalquila, ou a partir da fórmula:
Figure img0017
; mais particu larmente, R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C3-10 cicloalquila; e arila opcionalmente substituído; onde o referido C1-alquila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -O-C(=O)-C1-6alquila, ou a partir da fórmula:
Figure img0018
- heterociclila como presentemente utiliozado é selecionado a partir do grupo que consiste em piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3-dioxanila, tetra-hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila, indolinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, e hexa-hidrofuro [3,2-b]furanila; em particular piperidinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetra-hidropiranila e tetra-hidrofuranila; - o C3-10cicloalquila opcionalmente substituído conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloo- ctilo, ciclononila, adamantanila, biciclo (2.2.1)heptanila e ciclodecilo, com ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantanila e bici- clo(2.2.1)heptanila sendo particularmente preferidos; em que o referido C3-10cicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou mais, em particular 1, 2, ou 3; mais particularmente 1, ou 2; ainda mais particularmente 1 substituinte selecionado a partir de halogênio, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alcóxi, ou - SO2-NH2, - heterociclila opcionalmentesubstituído conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em pi- peridinila, pirrolidinila, morfolininlo, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3- dioxanila, 3-dioxanila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, indolinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila e hexahidrofuro[3,2- b]furanila; em particular piperidinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetra- hidropiranila e tetra-hidrofuranila; onde o referido heterociclila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou mais; particularmente 1 substituin- te selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxilo, oxo, nitro, amino, hidrazina, aminocarbonila, azido, ciano, alquila, ci- cloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaquila, alquilamino, alcóxi, - SO2-NH2, arila, heteroarila, aralquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxicar- bonila, alquilaminocarbonila, heteroarilalquila, alquilsulfonamida, hete- rociclila, alquilcarbonilaminoalquila, arilaxi, alquilcarbonila, acilo, aril- carbonila, aminocarbonila, alquilsulfóxido, -SO2Ra, alquiltio, carboxil, e similares, em que Ra é alquila ou cicloalquila; preferencialmente selecionado a partir de halogênio, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, C1- 4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alcóxi, ou -SO2-NH2, - arila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, naftila, 1,4-dihidronaftila, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, onde o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogê- nio, nitro, C1-4alquila, C1-4 alquilóxi, ou C1-4alquiltio; em particular fenila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, em que o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, oxo, nitro,C1-4alquila, C1-4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; mais particularmente fenila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 subs- tituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, C1-4 alquila, C1- 4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; - heteroarila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em furanila, tiofenila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, piridazini- la, pirimidinila, pirazinila, triazinila, benzofuranila, benzopiranila, 1(4H)- benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-1(2H)benzopiranila e 2,3- dihidro-1(4H)-benzopiranila, em que o referido heteroarila é opcionalmen- te substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de alogênio, oxo, nitro, C1-4alquila, C1-4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; em particular furanila, tiohenila, piridinila, benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4- dihidro-1(2H)-benzopiranila e 2,3-dihidro-1(4H)-benzopiranila, em que o heteroarila referido é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substi- tuintes selecionados a partir de halogênio, oxo ou C1-4alquila; - Y é 2-oxo-2,3-dihidrobenzofiranila ou Y é um fenila, indolilo ou tiofenila, sendo o referido fenila, indolilo e tiofenila substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; - NR5R6; -O-Ci-ealquila; -Ci-ealquila; ou -C2- 8alquenila; o referido -C(=O)-OR2i; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; - NR5Re; -O-Ci-ealquila; -Ci-ealquila; ou -C2-8alquenila estando ligado na posição meta ou para de Y, do lado oposto à ligação de Y ao resto da molécula; e onde o referido -O-Ci-ealquila ou -C2-8alquenila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C(=O)- OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; - com a provisão de que quando Y é um fenila, indolilo ou tiofenila, o referido fenila, indolilo e tiofenila sendo substituídos por - C(=O)-OR21; ou -C(=O)-SR22; e em que os referidos R21 ou R22 representam um Ci-20 alquila não-substituído; o referido -C(=O)-OR2i; ou - C(=O)-SR22; está na posição meta ou para, do lado oposto à ligação do referido fenila, indolilo ou tiofenila ao resto da molécula e como representados nas fórmulas IIa, IIb, IIIa e IIIb abaixo.
[000133] Um grupo interessante de compostos são aqueles da presente invenção apresentados pela fórmula Ia
Figure img0019
em que:
[000134] R1 é selecionado do grupo contendo hidrogênio, C1-4alquila or C3-6cicloalquila;
[000135] Ar é selecionado do grupo contendo:
Figure img0020
[000136] Em que X é selecionado do grupo contendo hidrogênio ou halo;
[000137] L é uma ligação direta, Ci-4alquila ou -O-Ci-4alquila;
[000138] T é -O-R21 ou -NR3R4;
[000139] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S- Het3; C1-6alquila-S- e C1-6alquila-O-;e em particular, R3 é hidrogênio;
[000140] R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; - C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6alquil-S- e C1-6alquil-O-; mais particularmente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em-C(=O)-OR21; - C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; ou
[000141] R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; ou C1-6alquila onde o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em - C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; e-S-Het3; em particular, R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; ou Ci-6alquila onde o referido Ci-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR1; -C(=O)- NR2R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3;
[000142] R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, - C(=O)-OR21; e -C(=O)-NH2; em particular, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)- OR21; e -C(=O)-NH2;
[000143] R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C(=O)-OR21;
[000144] R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila; C1- 6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- e onde cada um dos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila- S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O- Het2; e -S-Het3;
[000145] R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C1-20alquenila; C1-20alquinila; C3-15cicloalquila opcionalmente substituído; heterociclila opcionalmente substituído; e arila opcional- mente substituído;
[000146] onde o C1-20alquila referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila- S(=O)2-, arila-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-Ci-6alquila, Ci-ealquil- O-, C1-6alquil-S-, arila, heteroarila, heterociclila e C3-15cicloalquila ou a partir da fórmula:
Figure img0021
; ou
[000147] R2i, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico que consiste em
Figure img0022
[000148] onde q é um número inteiro de i a 6;
[000149] R22 é Ci-20alquila opcional substituído por i, 2, 3 ou mais substituintes halo;
[000150] Heti, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo que consiste em;
Figure img0023
Figure img0024
[000151] Em uma modalidade, a presente invenção fornece aqueles compostos de fórmula (I) onde uma ou mais das seguintes restrições são aplicáveis; - , Ar representa piridinila, opcionalmente substituído por halo; em particular, Ar representa piridinila substituído por fluoro; e numa outro caso ainda, Ar representa -
Figure img0025
onde X é hidrogênio ou halo; em particular, X é hidrogênio ou fluoro; mais particularmente, X é hidrogênio; - R1 representa hidrogênio ou C1-4alquila; em particular C1- 4alquila; mais particularmente metila; - R3 é hidrogênio; - R4 é -C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -O-Het2, ou -S-Het3; com, num caso particular, o referido Het2 ou Het3 sendo selecionado a partir do grupo composto po
Figure img0026
Figure img0027
- R4 é -C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, ou Het ; em particular -C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=O)-OR21, ou Het1; com, num caso particular, o referido R21 sendo um -C1-6alquila e o referido Het1 sendo
Figure img0028
; ou - R e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo substituído por C1-6alquila em que o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em - C(=O)-OR21; e -C(=O)-NR9R10; - R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C3-10cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclila opcionalmente substituído; onde o referido C1-20alquila é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidroxi, - C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6alquila, C1-6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heterociclila, e C3-10cicloalquila, ou a partir da fórmula:
Figure img0029
; em particular R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-20alquila; C3- 10cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituí- do; e heterociclila opcionalmente substituído; onde o referido C1- 20alquila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidroxi, -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1- 6alquila, C1-6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heterociclila, e C3- 10cicloalquila, ou a partir da fórmula:
Figure img0030
; em particular R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-20alquila; C3- 10cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclila opcionalmente substituído; onde o referido C1- 20alquila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidroxi, -O-C(=O)-C1-6alquila, C1- 6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heterociclila, e C3-10cicloalquila, ou a partir da fórmula:
Figure img0031
; ainda mais particularmente, R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-20alquila; C3-10cicloalquila; e arila opcionalmente substituído; onde o referido C1-alquila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -O-C(=O)-C1-6alquila, ou a partir da fórmula:
Figure img0032
- heterociclila como presentemente utiliozado é selecionado a partir do grupo que consiste em piperidinila, pirrolidinila, morfolinila,tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3-dioxanila, tetra- hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila, indolinila, tetra-hidropiranila, te- tra-hidrofuranila, e hexa-hidrofuro[3,2-b]furanila; em particular piperi- dinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetra-hidropiranila e tetra-hidrofuranila; - o C3-10cicloalquila opcionalmente substituído conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloo- ctilo, ciclononila, adamantanila, biciclo (2.2.1)heptanila e ciclodecilo, com ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantanila e bici- clo(2.2.1)heptanila sendo particularmente preferidos; em que o referido C3-10cicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou mais, em particular 1, 2, ou 3; mais particularmente 1, ou 2; ainda mais particu-larmente 1 substituinte selecionado a partir de halogênio, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alcóxi, ou - SO2-NH2, - heterociclila opcionalmente substituído conforme presen-temente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em pi- peridinila, pirrolidinila, morfolininlo, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3- dioxanila, 3-dioxanila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, indolinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila e hexa-hidrofuro[3,2- b]furanila; em particular piperidinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetra- hidropiranila e tetra-hidrofuranila; onde o referido heterociclila é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3, ou mais; particularmente 1 substituin- te selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxilo, oxo, nitro, amino, hidrazina, aminocarbonila, azido, ciano, alquila, ci- cloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaquila, alquilamino, alcóxi, - SO2-NH2, arila, heteroarila, aralquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxicar- bonila, alquilaminocarbonila, heteroarilalquila, alquilsulfonamida, hete- rociclila, alquilcarbonilaminoalquila, arilaxi, alquilcarbonila, acilo, aril- carbonila, aminocarbonila, alquilsulfóxido, -SO2Ra, alquiltio, carboxil, e similares, em que Ra é alquila ou cicloalquila; preferencialmente sele-cionado a partir de halogênio, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, C1- 4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alcóxi, ou -SO2-NH2, - arila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, naftila, 1,4-dihidronaftila, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, onde o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogê- nio, nitro, C1-4alquila, C1-4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; em particular fenila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, em que o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, oxo, nitro,C1-4alquila, C1-4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; mais par-ticularmente fenila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 subs- tituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, C1-4alquila, C1- 4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; - heteroarila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em furanila, tiofenila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, piridazini- la, pirimidinila, pirazinila, triazinila, benzofuranila, benzopiranila, 1(4H)- benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-1(2H)benzopiranila e 2,3- dihidro-1(4H)-benzopiranila, em que o referido heteroarila é opcionalmen-te substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de alogênio, oxo, nitro, C1-4alquila, C1-4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; em particular furanila, tiohenila, piridinila, benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4- dihidro-1(2H)-benzopiranila e 2,3-dihidro-1(4H)-benzopiranila, em que o heteroarila referido é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substi- tuintes selecionados a partir de halogênio, oxo ou C1-4alquila; - -L está na posição meta ou para do anel fenila, do lado oposto da ligação do referido anel fenila ao resto na molécula, de forma análoga ao grupo -COOR21 mostrado nas fórmulas IIa e IIb; - com a provisão de que quando L é uma ligação direta e T é -O-R21, e em que R21 é um Ci—2oalquila não-substituído, o referido L- (C=O)-T é uma ligação na posição meta ou para do anel fenila, do lado oposto à ligação do referido anel fenila ao resto da molécula, de forma análoga ao grupo -COOR21 mostrado nas fórmulas IIa e IIb;
[000152] Um grupo interessante de compostos são aqueles da presente invenção apresentados pela fórmula Ib
Figure img0033
em que:
[000153] R1 é selecionado do grupo contendo hidrogênio, C1-4alquila ou C3-6cicloalquila;
[000154] Ar é selecionado do grupo contendo:
Figure img0034
[000155] Em que X é selecionado do grupo contendo hidrogênio ou halo;
[000156] Z é um radical bivalente selecionado a partir do grupo que consiste em -O-; -NR5-; e -NR5-C(=O)-;
[000157] W representa C1-6alquila substituído por um substituinte se-lecionado a partir de -O-Het2; -S-Het3; ou C(=O)-NR3R4; e
[000158] em que R3, R4, R5, Het2 e Het3 são definidos como para qualquer um dos casos anteriormente mencionados dos compostos de fórmula I ou Ia anteriormente referidos
[000159] Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de fórmula Ib são caracterizados ainda de tal forma que
[000160] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S- Het3; C1-6alquila-S- e C1-6alquila-O-;e em particular, R3 é hidrogênio;
[000161] R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C^lquil-S- e 01-ealquil- O-; mais particularmente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em- C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; ou
[000162] R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; ou C^alquila onde o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um in-dependentemente selecionado a partir do grupo que consiste em - C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; e-S-Het3; em particular, R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; ou C1-6alquila onde o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR1; -C(=O)- NR2R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3;
[000163] R5 é hidrogênio;
[000164] R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, - C(=O)-OR21; e -C(=O)-NH2; em particular, R7 ou R8 são independen-temente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles inde-pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)- OR21; e -C(=O)-NH2;
[000165] R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C(=O)-OR21;
[000166] R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila; C1- 6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- e onde cada um dos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila- S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O- Het2; e -S-Het3;
[000167] R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C1-20alquenila; C1-20alquinila; C3-15cicloalquila opcionalmente substituído; heterociclila opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído;
[000168] em que o C1-20alquila referido é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila-S(=O)2-, arila-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6alquila, C1- 6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heteroarila, heterociclila e C3- 15cicloalquila ou a partir da fórmula:
Figure img0035
; ou
[000169] R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico que consiste em
Figure img0036
[000170] em que q é um número inteiro de 1 a 6;
[000171] R22 é C1-20alquila opcional substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo;
[000172] Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo que consiste em;
Figure img0037
[000173] Em uma modalidade, a presente invenção fornece aqueles compostos de fórmula (Ib)em que uma ou mais das seguintes restrições são aplicáveis; - R3 é hidrogênio;
[000174] R4 é -C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -O-Het2, ou -S-Het3; com, num caso particular, o referido Het2 ou Het3 sendo selecionado a partir do grupo composto po
Figure img0038
[000175] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece compostos de fórmula IIa, IIIa, IVa, Va, VIa, VIIa, VIIIa, IXa, Xa, IIb, IIIb, IVb, Vb, VIb, VIIb, VIIIb, IXb, Xb, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIIIa, XIXa, XXa, XXIa, XXIb, XXIIa, XXIIIa or XXIVa.
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
em que:
[000176] q é um número inteiro de 2 a 6;
[000177] R11 é um -C1-6alquila substituído; ou C2-8alquenila substituído; os referidos -C1-6alquila ou C2-8alquenila são cada um independen-temente substituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3;
[000178] R12 é um C1-6alquila substituído, um C1-6alquil-S-C1-6alquila substituído ou um -C2-8alquenila substituído; sendo o referido -C1- 6alquila, C1-6alquil-S-C1-6alquila e -C2-8alquenila cada um substituídos de forma independente por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um indepen-dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, hete- roarila, Caecicloalquenila, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; e
[000179] em que Ar, R1, R21, R22, R3, R4, R5, R6, Het1, Het2 e Het3 possuem os mesmos significados anteriormente mencionados.
[000180] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação fornecidos nos exemplos seguintes, embora indivíduos qualificados apreciem que esses são meramente ilustrativos para a invenção e que os compostos desta invenção podem ser preparados através de diversos procedimentos padronizados de síntese, frequentemente utilizados por indivíduos qualificados na arte da química orgânica.
[000181] Em uma modalidade preferencial, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores da quinase, mais particularmente para a inibição de pelo menos uma quinase ROCK, selecionada a partir de ROCKI e ROCKII, em particular inibidores leves da ROCK.
[000182] A presente invenção providencia ainda a utilização do composto conforme anteriormente definido ou o uso de uma composição contendo esse composto, como um medicamento humano ou veterinário, em particular para a prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio, na qual a ROCK está envolvida, tais como doenças ligadas à função do músculo liso, inflamação, fibrose, proliferação celular excessiva, angiogênese excessiva, hiper-reatividade, disfunção de barreiras, neurodegeneração, função, inflamação, fibrose, proliferação celular excessiva, angiogênese excessiva, hiperreativida- de, disfunção de barreiras, neurodegeneração e remodelamento.
[000183] Em outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto conforme definido anteriormente, ou o uso de uma composição contendo esse composto na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças da garganta, nariz e ouvidos; doenças intestinais; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC; doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças ósseas; diabetes; hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplantes, doença hepática, lupus eritematoso sistêmico, espasmos, hipertensão, uropatia obstrutiva crônica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e AIDS.
[000184] Em outra modalidade preferida, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças oculares incluindo mas não limitadas a retino- patia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias oculares, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
[000185] Em particular, esses compostos selecionados a partir do grupo que consiste em; • Esses compostos de fórmula I em que; Y é um arila ou he- teroarila substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -O-CI- 6alquila; ou- C1-6alquila; onde o referido -O-C1-6alquila ou -C1-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21, e Het1; e R4 é -Ci-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de - C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, ou Het1; e • Esses compostos de fórmula Ia em que Ar representa
Figure img0042
em que X é hidrogênio ou halo; - L é uma ligação direta, C1-4alquila ou -O-C1-4alquila; - T é -O-R21 ou -NR3R4; - R1 representa hidrogênio, ou C1-4alquila - R3 é hidrogênio; - R4 é -C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, ou Het1; em particular -C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=O)-OR21, ou Het1; com, num caso particular, o referido R21 sendo um -C1-6alquila; ou - R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo substituído por C1-6alquila em que o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em - C(=O)-OR21; e -C(=O)-NR9R10; - R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C(=O)-OR21; - R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C3-10cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heterociclila opcionalmente substituído; onde o referido C1- 20alquila é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidroxi, -O-C(=O)-C1- 6alquila, C1-6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heterociclila, e C3- 10cicloalquila, ou a partir da fórmula:
Figure img0043
- heterociclila como presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3-dioxanila, tetra- hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila, indolinila, tetra-hidropiranila, te- tra-hidrofuranila, e hexa-hidrofuro [3,2-b]furanila; em particular piperi- dinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetra-hidropiranila e tetra-hidrofuranila; - o C3-10cicloalquila opcionalmente substituído conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloo- ctilo, ciclononila, adamantanila, biciclo (2.2.1)heptanila e ciclodecilo, com ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantanila e bici- clo(2.2.1)heptanila sendo particularmente preferidos; em que o referido C3-10cicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou mais, em particular 1, 2, ou 3; mais particularmente 1, ou 2; ainda mais particu-larmente 1 substituinte selecionado a partir de halogênio, hidroxilo, oxo, nitro, amino, ciano, C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alcóxi, ou - SO2-NH2, - heterociclila opcionalmente substituído conforme presen-temente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em pipe- ridinila, pirrolidinila, morfolininlo, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3-dioxanila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, indolinila, te- tra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila e hexa-hidrofuro[3,2-b]furanila; em particular piperidinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetra-hidropiranila e tetra- hidrofuranila; onde o referido heterociclila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou mais; particularmente 1 substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxilo, oxo, nitro, amino, hidra- zina, aminocarbonila, azido, ciano, alquila, cicloalquila, alquenila, al- quinila, cicloalquilaquila, alquilamino, alcóxi, -SO2-NH2, arila, heteroarila, aralquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, heteroarilalquila, alquilsulfonamida, heterociclila, alquilcarbonilaminoal- quila, arilaxi, alquilcarbonila, acilo, arilcarbonila, aminocarbonila, alqui- lsulfóxido, -SO2Ra, alquiltio, carboxil, e similares, em que Ra é alquila ou cicloalquila; preferencialmente selecionado a partir de halogênio, hidro- xilo, oxo, nitro, amino, ciano, C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alcóxi, ou - SO2-NH2, - arila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, naftila, 1,4-dihidronaftila, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, onde o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogê- nio, nitro, C1-4alquila, C1-4 alquilóxi, ou C1-4alquiltio; em particular fenila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, em que o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, oxo, nitro,C1-4alquila, C1-4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; mais par-ticularmente fenila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 subs- tituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, C1-4 alquila, C1- 4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; - heteroarila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em furanila, tiofenila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, piridazini- la, pirimidinila, pirazinila, triazinila, benzofuranila, benzopiranila, 1(4H)- benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-di-hidro-1(2H)benzopiranila e 2,3- di-hidro-1(4H)-benzopiranila, em que o referido heteroarila é opcional-mente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de alogênio, oxo, nitro, C1-4alquila, C1-4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; em parti-cular furanila, tiohenila, piridinila, benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4- dihidro-1(2H)-benzopiranila e 2,3-dihidro-1(4H)-benzopiranila, em que o heteroarila referido é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substi- tuintes selecionados a partir de halogênio, oxo ou C1-4alquila;
[000186] são particularmente úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças oculares incluindo mas não limitadas a retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degene-ração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias oculares, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sin-tomas associados com as mesmas. É igualmente um objetivo da pre-sente invenção providenciar os compostos referidos para utilização no tratamento de doenças oculares incluindo mas não limitadas a retinopa- tia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias oculares, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas; mais particularmente no tra-tamento de glaucoma. Alternativamente, providenciar um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças oculares selecionadas a partir do grupo que consiste em retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma, doenças inflamatórias dos olhos e doenças degenerativas da retina tais como de-generação macular e retinine pigmentosa; preferencialmente glaucoma; englobando o referido método a administração a um sujeito em nece- sAIDSde de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I; em particular um composto tal como anteri-ormente definido.
[000187] Em uma modalidade preferida, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas; incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crônica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença obstrutiva pulmonar crônica (DOPC); bronquite e rinite e síndrome de angústia respiratória, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
[000188] Em particular, esses compostos selecionados a partir do grupo que consiste em; • Esses compostos de fórmula I em que; Y é um arila ou hete- roarila substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-NR3R4; - NR5R6; -O-C1-6alquila; ou - C^alquila; onde o referido -O-C1-6alquila ou -C1-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-NR3R4, -O-Het2 e S-Het3; com num caso em particular, o referido Het2 ou Het3 sendo selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em
Figure img0044
; e • Esses compostos de fórmula Ia em que; Ar representa
Figure img0045
em que X é hidrogênio ou halo; - L é uma ligação direta, C^alquila ou -O-C1-4alquila; - T é -O-R21 ou -NR3R4; - R1 representa hidrogênio, ou C1-4alquila - R3 é hidrogênio; - R4 é -C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -O-Het2, ou -S-Het3; com, num caso particular, o referido Het2 ou Het3 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure img0046
Figure img0047
- Het2,ou Het3 são selecionados independentemente do grupo que consiste em;
Figure img0048
; e • Esses compostos de fórmula Ib;
[000189] são particularmente úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas; incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crônica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença obstrutiva pulmonar crônica (DOPC); bronquite e rinite e sín- drome de angústia respiratória, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas. ; É também um objetivo da presente invenção providenciar os compostos referidos para utilização no tratamento de doenças das vias aéreas; in- cluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crôni-ca, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença obstrutiva pulmonar crônica (DOPC); bronquite e rinite e síndrome de angústia respiratória, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sin-tomas associados com as mesmas. Alternativamente, providenciar um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas; incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crô-nica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença obstrutiva pulmo-nar crônica (DOPC); bronquite e rinite e síndrome de angústia respirató-ria; englobando o referido método a administração a um sujeito em ne-cessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I; em particular um composto tal como anteri-ormente definido.
[000190] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo mas não limitadas a contração cerebrovascular, reperfusão, hipóxia, distúrbio de circulação periférica, hipertrofia do miocárdio, enfarte agudo, insuficiência cardíaca congestiva, isquémia cardiovascular, doença cardíaca, remodelamento cardíaco, angina, vasospasmos coronários, vasospasmo cerebral, reste-nose, hipertensão, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar, arte- rioesclerose, aterosclerose, aneurisma, hemorragia, doença de Raynaud, trombose (incluindo trombose profunda) e doenças relacionadas com as plaquetas, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados.
[000191] Em uma outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto tal como anteriormente definido, ou a utilização de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças da Garganta, Nariz e Ouvidos: incluindo mas não limitadas a problemas nos seios, problemas auditivos, dores de dentes, amigdalite, úlceras e rinite,
[000192] Em uma outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto tal como anteriormente definido, ou a utilização de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças da pele: incluindo mas não limitadas a hiper- queratose, paraqueratose, hipergranulose, acantose, disqueratose, espongiose e ulceração.
[000193] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto tal como anteriormente definido, ou a utilização de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças da intestinais: incluindo mas não limitada a doença inflamatória intestinal (IBD), colite, gastroenterite, ileus, ileíte, apendicite e doença de Crohn.
[000194] Em outra modalidade ainda, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias: incluindo mas não limitada a dermatite de contacto, dermatite atópica, psoríase, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e colite ulcerativa, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
[000195] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção, tratamento e ou gestão de distúrbios neurológicos ou do CNS: incluindo mas não limitada a enfarte, meningite, convulsões, lesões no cérebro e medula espinal, e doenças inflamatórias e desmielinizantes tais como doença de Alzheimer, esclerose múltipla e dor neuropática. Os presentes compostos são dessa forma adequados para a prevenção de neuro- degeneração e estimulação da neurogeração em diversos distúrbios neurológicos, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de compli-cações e/ou sintomas associados com as mesmas.
[000196] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção, e/ou tratamento de doenças proliferativas: incluindo mas não limitadas a cancro do cérebro (gliomas), mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervos, útero, rim, pulmão, fígado, ovário, pâncreas, próstata, ou glândula tiróide; doença de Castleman, leucemia, sarcoma, linfoma, malig- noma; e melanoma; e/ou para a prevenção, tratamento, e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000197] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças renais: incluindo mas não limitadas a fibrose renal ou disfunção renal; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000198] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de disfunção sexual: incluindo mas não limitadas a hipogona- dismo, doença vesical, hipertensão, diabetes ou cirurgia pélvica; e/ou para o tratamento de disfunção sexual associada a tratamento com determinados fármacos, tais como fármacos usados no tratamento de hipertensão, depressão ou ansiedade.
[000199] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças do sangue: incluindo mas não limitadas a sépsis, eosinofilia, endotoxemia; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000200] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças dos ossos: incluindo mas não limitadas a osteopo- rose e osteoartrite; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000201] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de diabetes: incluindo mas não limitadas a hiperglicemia e diabetes do tipo 1; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000202] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção, e/ou tratamento de doenças e distúrbios tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplante, doença hepática, lupus eritematoso sistêmico, espasmo, hipertensão, uropatia obstrutiva crônica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e AIDS; e/ou para a prevenção, tratamento, e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000203] Em outra modalidade, a presente invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de glaucoma, asma, disfunção sexual e DOPC.
[000204] A presente invenção providencia ainda um composto, conforme definido anteriormente, ou uma composição contendo esse composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças da garganta, nariz e ouvidos; doenças intestinais; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC; doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças ósseas; diabetes; hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplantes, doença hepática, lupus eritematoso sistêmico, espasmos, hipertensão, uropatia obstrutiva crônica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e AIDS.
[000205] Em uma modalidade preferida, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças oculares incluindo mas não limitadas a retinopatia, neu- ropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias oculares, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
[000206] Em outra modalidade preferida, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas; incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crônica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença obstrutiva pulmonar crônica (DOPC); bronquite e rinite e síndrome de angústia respiratória, e/ou para a prevenção, tra-tamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
[000207] Em uma outra modalidade, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo mas não limitadas a contração cerebrovascular, reperfusão, hipóxia, distúrbio de circulação periférica, hipertrofia do miocárdio, enfarte agudo, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardiovascular, doença cardíaca, remodelamento cardíaco, angina, vasospasmos coronários, vasos- pasmo cerebral, restenose, hipertensão, hipertensão pulmonar, vaso- constrição pulmonar, arterioesclerose, aterosclerose, aneurisma, hemorragia, doença de Raynaud, trombose (incluindo trombose profunda) e doenças relacionadas com as plaquetas, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados.
[000208] Em uma modalidade ainda, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias: incluindo mas não limitada a dermatite de contacto, dermatite atópica, psoríase, artrite reumatóide, artrite reuma- tóide juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e colite ulcerativa, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
[000209] Em uma modalidade, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção, tratamento e ou gestão de distúrbios neurológicos ou do CNS: incluindo mas não limitada a enfar- te, meningite, convulsões, lesões no cérebro e medula espinal, e doenças inflamatórias e desmielinizantes tais como doença de Alzheimer, esclerose múltipla e dor neuropática. Os presentes compostos são dessa forma adequados para a prevenção de neurodegeneração e estimulação da neurogeração em diversos distúrbios neurológicos, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas associados com as mesmas.
[000210] Em uma modalidade, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção, e/ou tratamento de doenças proliferativas: incluindo mas não limitadas a cancro do cérebro (gliomas), mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervos, útero, rim, pul-mão, fígado, ovário, pâncreas, próstata, ou glândula tiróide; doença de Castleman, leucemia, sarcoma, linfoma, malignoma; e melanoma; e/ou para a prevenção, tratamento, e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000211] Em outra modalidade, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto na prevenção e/ou tratamento de doenças renais: incluindo mas não limitadas a fibrose renal ou disfunção renal; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000212] Em outra modalidade, a invenção providencia a utilização de um composto conforme anteriormente definido, ou o uso de uma composição contendo o referido composto na preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de disfunção sexual: incluindo mas não limitadas a hipogonadismo, doença vesical, hipertensão, diabetes ou cirurgia pélvica; e/ou para o tratamento de disfunção sexual associada a tratamento com determinados fármacos, tais como fármacos usados no tratamento de hipertensão, depressão ou ansiedade.
[000213] Em outra modalidade, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças renais: incluindo mas não limitadas a fibrose renal ou disfunção renal; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000214] Em outra modalidade, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças dos ossos: incluindo mas não limitadas a osteoporose e osteoartri- te; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000215] Em outra modalidade, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de diabetes: incluindo mas não limitadas a hiperglicemia e diabetes tipo 1; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000216] Em outra modalidade, a invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção, e/ou tratamento de doenças e distúrbios tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplante, doença hepática, lupus eritematoso sistêmico, espasmo, hipertensão, uropatia obstrutiva crônica, parto prematuro, infeção, alergia, obeAIDSde, doença pancreática e AIDS; e/ou para a prevenção, tratamento, e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias associadas às mesmas.
[000217] Em uma modalidade preferida, a presente invenção providencia um composto conforme anteriormente definido, ou uma composição contendo o referido composto para utilização na prevenção e/ou tratamento de glaucoma, asma, disfunção sexual e DOPC.
MÉTODO DE TRATAMENTO
[000218] A presente invenção fornece ainda um método para a prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio selecionada a partir do grupo que consiste em doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatórias; distúrbios neurológicos e do SNC; doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças do sangue; doenças ósseas; diabetes; hiperplasia prostática benigna; rejeição de transplantes; doença hepática; lupus eritematoso sistêmico; espasmos; hipertensão; uropatia obstrutiva crônica; parto prematuro; infeção; alergia; obesidade; doença pancreática; e AIDS; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000219] Em uma modalidade preferida, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças oculares incluindo mas não limitadas a retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma e doenças degenerativas da retina tais como degeneração macular, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias dos olhos; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000220] Em outra modalidade preferida ainda, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças das vias aéreas, incluindo mas não limitadas a fibrose pulmonar, enfisema, bronquite crônica, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite, rinite, e síndrome de agonia respiratória; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000221] Em outra modalidade, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo mas não limitadas a contração cerebrovascular, reperfu- são, hipóxia, distúrbio de circulação periférica, hipertrofia do miocárdio, enfarte agudo, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardiovascu-lar, doença cardíaca, remodelamento cardíaco, angina, vasospasmos coronários, vasospasmo cerebral, restenose, hipertensão, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar, arterioesclerose, aterosclerose, aneurisma, hemorragia, doença de Raynaud, trombose (incluindo trom-bose profunda) e doenças relacionadas com as plaquetas; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000222] Em outra modalidade, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias: incluindo mas não limitada a dermatite de contacto, dermatite atópica, psoríase, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e colite ulcerativa; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000223] Em uma modalidade, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios neurológicos ou do CNS: in-cluindo mas não limitada a AVC, meningite, convulsões, lesões no cére-bro e medula espinal, e doenças inflamatórias e desmielinizantes tais como doença de Alzheimer, esclerose múltipla e dor neuropática. Os presentes compostos são desta forma adequados para a prevenção de neurodegeneração e estimulação de neurogeração em vários distúrbios neurológicos; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000224] Em uma modalidade, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças proliferativas: incluindo mas não limitadas a cancro do cérebro (gliomas), mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, nervos, útero, rim, pulmão, fígado, ovário, pâncreas, próstata, ou glândula tiróide; doença de Castleman, leucemia, sarcoma, linfoma, malignoma; e melanoma; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000225] Em uma modalidade, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças renais: incluindo mas não limitadas a fibrose renal ou disfunção renal; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como pre-sentemente definida.
[000226] Em uma modalidade, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de disfunção sexual: incluindo mas não limitadas a hipogonadismo, doença vesical, hipertensão, diabetes ou cirurgia pélvica; e/ou para o tratamento de disfunção sexual associada a tratamento com determinados fármacos, tais como fármacos usados no tratamento de hipertensão, depressão ou ansiedade; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000227] Em uma modalidade, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças do sangue: incluindo mas não limitadas a sépsis, eosinofilia, endotoxemia; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000228] Em uma modalidade, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças dos ossos: incluindo mas não limitada a osteoporose e osteoartrite; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como pre-sentemente definida.
[000229] Em uma modalidade, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de diabetes: incluindo mas não limitada a hiperglicemia e diabetes do tipo 1; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto ou composição como presente-mente definida.
[000230] Em uma modalidade, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios tais como hiperplasia prostática benigna, rejeição de transplante, doença hepática, lupus eritematoso sistêmico, espasmo, hipertensão, uropatia obstrutiva crônica, parto prematuro, infeção, alergia, obesidade, doença pancreática e AIDS; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000231] Em uma modalidade preferida, a invenção providencia um método para a prevenção e/ou tratamento de glaucoma, asma, disfunção sexual e DPOC; englobando esse método a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição como presentemente definida.
[000232] Na invenção é preferencia particular é dada a compostos de Fórmula I ou a qualquer subgrupo dos mesmos que no ensaio de inibição da ROCK abaixo descrito inibam a ROCK com um valor de IC50 inferior a 10 μM, preferivelmente menos de 1 μM.
[000233] A referida inibição pode ser causada in vitro e/ou in vivo, e quando causada in vivo, é preferivelmente causada de forma seletiva, conforme abaixo definido.
[000234] O termo "condição mediada pela ROCK" ou "doença", tal como aqui utilizados, significam qualquer doença ou condição deletéria e m que se saiba que desempenha um papel. O termo "condição mediada pela ROCK" ou "doença" também significa as doenças ou condições que são aliviadas pelo tratamento com um inibidor da ROCK. Dessa forma, outra configuração da presente invenção relaciona-se com o tratamento ou dimminuição da severidade de uma ou mais doenças em que se sabe que a ROCK desempenha um papel.
[000235] Para utilização farmacêutica, os compostos da invenção podem ser usados como um ácido ou base livres, e/ou sob a forma de um sal de adição de ácido/adição de base farmaceuticamente aceitável (por exemplo, obtido com um ácido ou base orgânico ou inorgânico, não tóxico), sob a forma de hidrato, solvato e/ou complexos, e/ou sob a forma de um pró-farmaco ou pré-farmaco, tal como um éster. Tal como presentemente utilizada, e a menos que indicado o contrário, o termo "solvato" inclui qualquer combinação que possa ser formada por um composto desta invenção com um solvente inorgânico adequado (por exemplo, hidratos) ou solvente orgânico, tal como, mas não limitado a alcoóis, cetonas, esteres e outros similares. Tais ais, hidratos, solvatos, etc. e a preparação dos mesmos serão evidentes para um indivíduo qualificado; por exemplo, é feita referência aos sais, hidratos, solvatos, etc, descritos em US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A- 6,369,087 e US-A-6,372,733.
[000236] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção, isto é, sob a forma de produtos hidrossolúveis, lipossolúveis ou dispersíveis, incluem os sais não tóxicos convenci- onais ou os sais de amônio quaternário que são formados, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de tais sais de adição de ácidos incluem acetato, adipato, alginato, as- partato, benzoato, benzenosulfato, bissulfato, citrato, canforato, canfo- rsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etano- sulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, hep- tanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodohidrato, 2- hidroxyetanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftaleno- sulfunato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tioci- anato, tosilato e undecanoato. Sais de bases incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e potássio, sais de metais alcalinoterrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclohexilamina, N-metil-D- glucamina, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e por aí adiante. Para além disso, os grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferiores, tais como cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, propilo, e butilo; sulfatos de dialquila, como dimetila, dietila, dibutilo; e sulfatos de diamilo, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iode- tos de decilo, laurilo, miristilo, e estearila; haletos de aralquila como brometos de benziolo e fenetila, e outros. Outros sais farmaceutica- mente aceitáveis incluem o sal sulfatado etanolato e sais de sulfato.
[000237] De uma forma geral, para utilização farmacêutica, os compostos da invenção podem ser formulados como uma preparação farmacêutica ou composição farmacêutica, contendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos um veículo, diluente ou excipien- te e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.
[000238] Através de exemplos não limitantes, uma tal formulação pode consistir numa forma adequada para administração oral, adminis-tração parenteral (tal como injeção intravenosa, intramuscular ou sub-cutânea, ou infusão intravenosa), administração tópica (incluindo ocular), para administração por inalação, por adesivo cutâneo, por implante, por supositório, etc.. Essas formas de administração adequadas - que podem ser sólidas, semi-sólidas ou líquidas, dependendo da forma de administração - bem como os métodos e veículos, diluentes e excipientes para utilização na preparação da mesma, serão claros para o indivíduo qualificado; é novamente feita referência, por exemplo, a US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 e US-A-6,372,733, bem como a livros padrão, tais como a última edição do Remington's Pharmaceutical Sciences.
[000239] Alguns exemplos preferidos, mas não limitantes de tais preparações incluem comprimidos, pílulas, pós, drageias, saquetas, cachets, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, unguentos, cremes, loções, cápsulas de gelatina mole e dura, suposi-tórios, colírios, soluções injetáveis esterilizadas, e pós embalados es-terilizados (normalmente reconstituídos antes da utilização) para ad-ministração como um bolus e/ou para administração contínua, que pode ser formulada com veículos, excipientes e diluentes que sejam adequados por si só para essas formulações, tais como lactose, dex-trose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma arábica, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose mi- crocristalina, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol, celulose, água (estéril), metilcelulose, metil e propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, óleos comestíveis, óleos vegetais e óleos minerais ou mis-turas adequadas dos mesmos. As formulações podem opcionalmente conter outras substâncias farmaceuticamente ativas (que podem ou não levar a um efeito sinérgico com os compostos da invenção) e outras substâncias que são frequentemente utilizadas em formulações farmacêuticas, tais como agentes lubrificantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e susponsores, agentes dispersores, desinte- grantes, agentes dilatadores, preenchedores, agentes conservantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, reguladores de fluxo, agentes de libertação, etc... As composições podem também ser for-muladas de forma a providenciar libertação rápida, sustentada ou re-tardada do(s) composto(s) ativo(s) contido(s), por exemplo utilizando lipossomas ou matrizes poliméricas hidrofílicas baseadas em geles naturais ou polímeros sintéticos. De forma a melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser vantajoso utilizar a-, β- ou Y- ciclodextrinas ou seus derivados. Uma forma interessante de formular os compostos em combinação com uma ciclodextrina ou derivado da mesma foi descrita em EP-A-721,331. De forma particular, a presente invenção engloba uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção, com uma ciclodextrina farmacêuticamente aceitável.
[000240] Mais ainda, co-solventes tais como alcoóis podem melhorar a solubilidade e/ou estabilidade dos compostos. Na preparação de compo-sições aquosas, a adição de sais dos compostos da invenção podem ser mais adequados devido à sua hidrossolubilidade aumentada.
[000241] É feita uma referência em particular a composições, formu-lações (e veículos, excipientes, diluentes, etc. para utilização aí), vias de administração etc., que se conhecem por si só como piridinocarbo- xamidas análogas, tais como as descritas em US-A-4,997,834 e EP-A- 0 370 498.
[000242] Para o tratamento de dor, os compostos da invenção podem ser usados localmente. Para administração local, os compostos podem ser utilizados com vantagem sob a forma de um spray, unguento ou adesivo rtansdérmico ou outra forma adequada para administra- ção tópica, transdérmica e/ou intradérmica.
[000243] Para aplicação oftálmica, são frequentemente preparadas soluções, geles, comprimidos e similares, utilizando uma solução de soro fisiológico, gel ou excipiente como veículo principal. As formulações oftálmicas devem preferívelmente ser preparadas a um pH confortável com um sistema tamão adequado.
[000244] Mais particularmente, as composições podem ser formuladas numa formulação farmacêutica contendo uma quantidade terapêu-ticamente eficaz de partículas compostas por uma dispersão sólida dos compostos da invenção e um ou mais polímeros hidrossolúveis farmacêuticamente aceitáveis.
[000245] O termo "uma dispersão sólida" define um sistema num estado sólido (em oposição a um estado liquído ou gasoso) contendo pelo menos dois componentes, em que um componente é disperso de uma forma mais ou menos homogénea através do outro componente ou componentes. Quando a referida dispersão dos componentes é de tal forma que o sistema é totalmente química e físicamente uniforme ou homogêneo ou consiste numa fase tal como definido na termodinâmica, essa dispersão sólida é referida como sendo uma "solução sólida". As soluções sólidas são os sistemas físicos preferidos porque os componentes delas estão normalmente biodisponíveis para os or-ganismos a quem são administradas.
[000246] Pode ser ainda conveniente formular os compostos na forma de nanopartículas que têm um modificador de superfície adsorvido à superfície das mesmas noa quantidade suficiente para manter um tamanho médio de partícula menor que 1000 nm. Modificadores de superfície adequados podem preferencialmente ser selecionados a partir de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Esses excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e surfactantes. Os modificadores de superfície preferidos incluem surfactantes não-iônicos e aniônicos.
[000247] Uma outra forma interessante ainda de formular os compostos de acordo com a invenção envolve uma composição farmacêutica em que os compostos são incorporados nos polímeros hidrofílicos e aplicando esta mistura como uma película de cobertura sobre muitas contas pequenas, assim resultando numa composição com uma boa biodisponibilidade que pode ser convenientemente fabricada e que é adequada para a preparação de formas farmacêuticas de dosagem para administração oral. Os materiais adequados para utilização como núcleos nas contas são variados, desde que os referidos materiais sejam farmacêuticamente aceitáveis e possuam dimensões e rigidez apropriadas. Exemplos desses materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas e sacarídeos e derivados dos mesmos.
[000248] As preparações podem ser preparadas de uma forma conhecida por si só, que normalmente envolve a mistura de pelo menos um composto de acordo com a invenção com um ou mais veículos farmacêuticamente aceitáveis, e, se desejado, em combinação com outros compostos farmacêuticamente ativos, quando necessário sob condições assépticas. É feita novamente referência a US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 e US-A-6,372,733, e à arte anteri-ormente mencionada, bem como à literatura padrão, tal como a última edição do Remington's Pharmaceutical Sciences.
[000249] As preparações farmacêuticas da invenção são preferivelmente na forma de dosagem unitária, e podem ser embaladas de forma adequada, por exemplo numa caixa, blister, frasco, saqueta, ampola ou em qualquer outro acondicionante unidose ou multidose, ou recipiente (que poderá estar devidamente etiquetado); opcionalmente com um ou mais folhetos contendo a informação do produto e/ou instruções de utilização. De uma forma geral, essas dosagens unitárias irão con- ter entre 1 e 1000 mg, e normalmente entre 5 e 500 mg de pelo menos um dos compostos da invenção, por exemplo, cerca de 10, 25, 50, 100, 200, 300 ou 400 mg por dose unitária.
[000250] Os compostos podem ser administrados por uma variedade de vias incluindo as vias oral, rectal, ocular, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intranasal, dependendo sobretudo na preparação específica utilizada e da condição a ser tratada ou prevenida, com a administração oral e intravenosa sendo as habitualmente preferidas. Pelo menos um composto da invenção será, de uma forma geral, administrado numa "quantidade eficaz", o que significa qualquer quantidade de um composto de Fórmula I - XXIV ou qualquer subgrupo das mesmas que, após administração adequada, é suficiente para atingir o efeito terapêutico ou profilático desejado no indivíduo ao qual é administrado. Habitualmente, dependendo na condição a ser prevenida ou tratada e a via de administração, uma quantidade eficaz irá normalmente estar compreendida entre 0,01 e 1000 mg por quilograma de peso corporal do paciente por dia, mais frequentemente entre 0,1 e 500 mg, tais como entre 1 e 250 mg, por exemplo cerca de 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 ou 250 mg por quilograma de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrada como uma única dose diária, dividida em uma ou mais doses diárias ou essencialmente contínua, por exemplo usando uma infusão por gotejamento. A(s) quantida- de(s) a ser(em) administrada(s, a via de administração e o regime de tratamento ulterior pode ser determinado pelo clínico a efetuar o tratamento, dependendo de factores tais como idade, sexo e condição geral do doente e da natureza e severidade da doençã/sintomas a serem tratados. É feita novamente referência a US-A-6,372,778,US-A- 6,369,086, US-A-6,369,087 e US-A-6,372,733, e à arte anteriormente mencionada, bem como à literatura padrão, tal como a última edição do Remington's Pharmaceutical Sciences.
[000251] De acordo com o método na presente invenção, a composição farmacêutica referida pode ser administrada separadamente em alturas diferentes durante o curso do tratamento, ou concomitantemente em formas divididas ou isoladas. A presente invenção deve dessa forma ser entendida como englobando todos os regimes de administração simultânea ou alternada e o termo "administração" deve ser interpretado de acordo com tal.
[000252] Para uma forma de administração oral, as composições da presente invenção podem ser misturadas com aditivos adequados, tais como excipientes, estabilizadores, ou diluentes inertes, e colocada pelos métodos habituais nas formas de administração adequadas tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, soluções aquo-sas, alcoólicas ou oleosas. Exemplos de veículos inertes são a goma- arábica, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, particularmente amido de milho. Neste caso, a preparação pode ser levada a cabo quer como grânulos secos quer molhados. Os excipientes ou solventes oleosos adequados são óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol, ou óleo de fígado de ba-calhau. Os solventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar ou misturas das mesmas. Os polie- tilenoglicóis e polipropilenoglicóis são também úteis como auxiliares adi-cionais para outras formas de administração. Como comprimidos de li-bertação imediata, estas composições podem conter celulose microcris- talina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou ou-tros excipientes, ligantes, expansores, desintegrantes, diluentes e lubrifi-cantes conhecidos na arte.
[000253] Quando administradas por aerosol nasal ou inalação, estas composições podem ser preparadas de acordo com técnicas bem co-nhecidas na arte de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em soro fisiológico, utilizando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a bio- disponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na arte. As formulações farmacêuticas adequa-das para administração sob a forma de aerossóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos compostos da invenção ou dos seus sais fisiologicamente toleráveis num solvente farmacêu-ticamente aceitável, tais como etanol ou água, ou uma mistura desses solventes.. Se necessário, a formulação pode ainda conter outros auxilia-res farmacêuticos tais como surfactantes, emulsificantes e esabilizante, bem como um propelente.
[000254] Para administração subcutânea, o composto de acordo com a invenção, se desejado juntamente com as substâncias habituais para tal, tais como solubilizadores, emulsificantes ou outros auxiliares, é colocado na forma de solução, suspensão ou emulsão. Os compostos da invenção podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos utilizados, por exemplo, na produção de preparações injetáveis ou para infusão. São solvente adequados, por exemplo, água, soro fisiológico ou alcoóis, por exemplo, etanol, propanol, glicerol, para além de soluções de açúcar tais soluções de glucose ou manitol, ou alternativamente misturas dos vários solventes mencionados. As soluções injetáveis ou suspensões podem ser formuladas de acordo com a arte conhecida, utilizando diluentes ou solventes não-tóxicos, aceitáveis pa- renteralmente, tais como manitol, 1,3-butanediol, água, solução de Ringer ou cloreto de sódio isotônico, ou agentes de dispersão, umidifi- cantes ou de suspensão adequados, tais como óleos estéreis, suaves, fixos, incluindo mono e diglicerídeos, e ácidos gordos, incluindo o ácido oleico.
[000255] Quando administrado por via rectal sob a forma de supositórios, estas formulações podem ser preparadas misturando os compostos de acordo com a invenção com um excipiente não-irritante apropriado, tal como manteiga de cacau, esteres sintéticos de glicerídeos ou polietileno- glicois, que são sólidos a temperaturas normais, mas liquefazem-se e/ou dissolvem na cavidade rectal para libertar o fármaco.
[000256] Em configurações preferidas, os compostos e composições da invenção são usados localmente, tópicamente por exemplo, ou em aplicações absorvíveis ou não absorvíveis.
[000257] As composições têm valor no campo veterinário, que para os presentes propósitos não só inclui a prevenção e/ou tratamento de doenças em animais, mas também - para animais economicamente importantes tais como bovinos, porcos, ovelhas, galinhas, peixes, etc. - melhorando o crescimento e/ou peso do animal e/ou a quantidade e/ou a qualidade da carne ou outros produtos obtidos a partir do animal. Assim, num outro aspecto, a invenção relaciona-se com uma composição para utilização veterinária que contém pelo menos um composto da invenção e pelo menos um veículo adequado (por exemplo, um veículo adequado para uso veterinário). A invenção também se relaciona com o uso de um composto da invenção na preparação de tal composição.
[000258] A invenção será agora ilustrada através dos seguintes exemplos sintéticos e biológicos, que não limitam o âmbito da invenção de forma alguma.
EXEMPLOS A. Propriedades físicoquímicas dos compostos A.1. Pureza do composto
[000259] A menos que indicado de outra forma, a pureza do composto foi confirmada por cromatografia líquida/espectrometria de massa (LC/MS), tal como se segue: • Sistema HPLC: Waters 2690 com arranjo detetor de foto- diodos Waters 996; Coluna: C18; Gradiente: solvente A (H2O/fácido fórmico 26.5 nM) 0%, para solvente B (CH3CN/ácido fórmico 17 nM) 80% em 3 min. Fluxo: 2,75 ml/min. • Espectrômetro de massa: Micromass Platform LC. Ioniza-ção: electrospray (polaridade: negativa e positiva).
A.2. Atribuição da configuração
[000260] O sistema Cahn-Ingold-Prelog foi utilizado para tribuir a configuração absoluta do centro quiral, em que os quatro grupos num carbono assimétrico estão qualificados a um conjunto de regras de se-quências. É feita referência a Cahn; Ingold; Prelog Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385-415.
A.3. Estereoquímica
[000261] É conhecido por aqueles qualificados na arte que os enan- tiômeros específicos (ou diaestereoisômeros) podem ser obtidos por diferentes métodos tais como, mas não limitados a resolução quiral (por exemplo, sais formados com ácidos ou bases oticamente ativas podem ser usados para formar sais diastereoisoméricos que podem facilitar a separação de isômeros oticamente ativos dos compostos de Fórmula I ou qualquer subgrupo dos mesmos), síntese assimétrica ou cromatografia quiral preparatória (utilizando diferentes colunas tais como Chiralcel OD-H (tris-3,5-dimetilfenilcarbamato, 46 x 250 ou 100 x 250 mm, 5 μm), Chiralcel OJ (tris-metilbenzoato, 46 x 250 ou 100 x 250 mm, 5 μm), Chiralpak AD (tris-3,5-dimetilfenilcarbamato, 46 x 250 mm, 10 μm) e Chiralpak AS (tris-(S)-1-feniletilcarbamato, 46 x 250 mm, 10 μm) da Chiral Technologies Europe (Illkirch, France)). Sempre que seja conveniente, podem obter-se estereoisômeros a partir de materiais comerciais com configuração conhecida (esses compostos incluem aminoácidos, por exemplo).
A.4. Nome das moléculas
[000262] O software MDL ISISTM / Draw 2.3 foi utilizado para atribuir o nome das moléculas.
B. Síntese do composto B.1. Produtos Intermédios
[000263] Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos para aqueles qualificados na arte, e conforme descrito nos procedimentos de síntese e experimentais abaixo.
[000264] Por exemplo, os intermediários C podem ser obtidos de acordo com, mas não limitados à seguinte sequência geral (formação de amida seguida por acoplamaneto de suzuki):
[000265] PG representa um grupo ptrotetor adequado tal como os grupos descritos por T. Greene eP. Wuts, em "Greene’s Protective Group in Organic Chemistry" (4th Edição, John Wiley & Sons Inc).
Figure img0049
(a) ArNH2, TBTU, HOBt, DIEA, DMF, ta ou ArNH2ta ; (b) Reagente de Ghosez [Me2C=C(Cl)NMe2], THF, ta, se-guido por ArNH2, Py (c) ArNH2, CuI, Cs2CO3,DMEDA, dioxano, 130°C, 16h; (d) 2M Na2CO3 (aq), Pd(PPh3)4, tolueno ou DME, etanol, N2, MW, 130°C.
Procedimentos gerais para a preparação de amidas Protocolo A.
[000266] A uma solução do ácido carboxílico correspondente(1 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIEA (3 mmol, 3 eq.), TBTU (1,3 mmol, 1,3 eq.) e HOBt (0,3 mmol, 0,3 eq.). A mistura de reação foi agitada a ta por 5-10 min, seguida da adição da amina correspondente (1,1 eq.). A mistura da reação foi agitada durante 16 a 24 houras, e seguidamente diluída com etilacetato (100 mL), lavada com HCL 0,1M (50 mL) e carbonato de sódio saturado (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vaccuo.
[000267] Protocolo alternativo: A uma solução do ácido carboxílico cor-respondente (1 eq.) numa mistura de DMF/DCM (0,25 M), foram suces-sivamente adicionados DCC (1 eq.), HOBt (1 eq.) e DIEA (3 eq.). A solu-ção foi agitada a TA durante 30 minutos antes da adição da amina cor-respondente (1 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante 1 hora a 3 dias. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre o DCM e a água. O produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de carbonato de sódio 2M (ou NaOH 1 N), HCL 1N, salmoura, seca sobre MgSO4, e evaporada.
[000268] Protocolo alternativo: Uma mistura do ácido carboxílico cor-respondente (200 mg, 1,0 eq.) e amina (2,0 eq) em CH3CN (4 ml) foi adicionado HOBT (0,4 eq) e EDCI (cerca de 120 mg, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 16 horas. LC-MS mostrou que a reação estava completa. Seguidamente, o solvente foi concentrado até secar para obter o produto bruto, que foi usado diretamente no próximo passo sem purificação.
[000269] O produto bruto foi dissolvido em DCM / TFA= 7:1 (4 ml). A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 16 horas. LC-MS mostrou que a reação estava completa. Seguidamente, a mistura da reação foi concentrada e o produto bruto purificado por HPLC preparativa para obter o produto final.
Protocolo B.
[000270] A uma solução do ácido carboxílico correspondente (5 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado reagente de Ghosez (10 mmol, 2 eq.). A mistura orgânica foi agitada a ta por 2,5 horas e o solvente foi removido in vaccuo. O resíduo foi dissolvido em piridina seca e arrefecida a 0°C seguida de adionção da amina correspondente (5,5 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação foi agitada a ta durante 1 hora. A piridina foi removida por coevaporação com tolueno, o resíduo foi dis- solvido em EtOAc (100 mL) e lavado com NaOH 1M (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vaccuo.
Protocolo C.
[000271] Uma solução do ácido carboxílico correspondente (1 mmol) em dioxano (2 ml) foi desgaseificada mediante o borbulhar de nitrogênio através da solução. Foram adicionados iodeto de Cobre(I) (0,25 mmol, 0,25 eq), Cs2CO3 (2,5 mmol, 2,5 eq.), a amina correspondente (1,2 mmol, 1,2 eq.) e N,N’-dimetil-etano-1,2-diamina (0,5 mmol, 0,5 eq.). A mistura de reação foi agitada num frasco fechado a 130°C durante 24 horas A mistura da reação foi filtrada sobre Celite, e a Celite foi lavada com EtOAc (200 mL). O filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio !M (100 mL), HCL 01,M (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vaccuo.
Protocolo D. Procedimento geral para a reação de Suzuki
[000272] Um recipiente MO (Biotage, 20 mL) foi carregado com um ácido borônico apropriado (3 mmol, 2 eq),o brometo de fenila correspondente (1.,5 mmol, 1 eq), tolueno ou DME (3 mL), etanol (3 mL) e solução de carbonato de sódio 2M (3 mL, 6 mmol, 4 eq). O recipiente da reação foi seguidamente enxaguado com nitrogênio antes de adicionar o catalizador tetrakis(trifenilfosfina) de paládio(0) (4 mol%) O recipiente da reação foi novamente enxaguado com nitrogênio antes de selar e irradiar no MO a 130°C por 1-1,5h. O resíduo da mistura de reação foi então arrefecido e filtrado através de Celite. O resíduo foi lavado com acetato de etila (200 mL) e metanol (100 mL). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi recuperado em DCM. O precipitado foi filtrado, lavado com DCM e seco. O composto foi usado como tal ou purificado através de cromatografia flash (sílica gel, gradient DCM/MeOH). Produto Intermédio 1: Ácido 3-Bromo-4-(1-terc-butoxicarbonilamino- etil)-benzóico
Figure img0050
[000273] A uma solução de ácido 4-acetil-3-bromo-benzóico (40 a 80 mmol) em EtOH (100 a 200 ml) foi adicionado DIEA (1,6 eq.) e clori- drato de hidroxilamina (1,6 eq.). A mistura de reação foi agitada sob condições de refluxo durante 1 hora. A mistura da reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão re-duzida. O resíduo foi captado em água e numa solução a 20% de KHSO4. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco.
[000274] A uma solução de ácido 3-bromo-4-[1-(hidroximino)-etil]- benzóico (10 a 50 mmol) em ácido acético (30 to 300 ml) foi adicionado zinco ativado (5 a 10 eq.). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos ou até 3,5 horas. A mistura da reação foi filtrada e o precipitado foi lavado com ácido acético. O solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida.
[000275] O ácido 4-(1-amino-etil)-3-bromo-benzóico em bruto (15323 to 30727 μmol) foi suspenso numa mistura de THF/ Na2CO3 1M: 1/1 (100 ml) ou uma mistura de acetona/Na2CO3 1M: 1/1 (100 ml) ou uma mistura de acetona/Na2CO3 2M: 8/2 (100 ml) e (Boc)2O (1,5 eq) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a TA durante 1 a 2 horas. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida ou foi adicionado éter dietílico e as duas camadas foram separadas, ou a mistura de reação foi filtrada e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo aquoso foi diluído com ácido cítrico ou com uma solução a 20% de KHSO4 e extraído com EtOAc. As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto foi purificado quando necessário através de cromatografia de coluna (sílica gel, gra-diente DCM/MeOH). Produto Intermédio 2: Éster terc-butila de ácido {1-[2-Bromo-4- (piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico.
Figure img0051
[000276] A uma solução de ácido 3-bromo-4-(1-terc- butoxicarbonilamino-etil)-benzóico (7496 a 61011 μmol) em DMF (10 a 30 ml) foram adicionados DIEA (2 eq.), TBTU (1,3 eq.) e HOBt (0,3 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante 5 minutos. Adicionou-se 4- Aminopiridina (1,5 eq) e a mistura da reação foi agitada a TA durante 2,5 horas ou até durante a noite. Quando ainda existia material inicial inerte observado, adicionaram-se mais DIEA (0,39 eq), TBTU (0,25 eq), HOBt (0,06 eq) e 4-aminopiridina (0,28 eq) e a mistura da reação foi agitada a TA por outras duas horas. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCL 0,1M e Na2CO3 saturado ou com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. . O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). Produto Intermédio 3: Ácido 2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5'- (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico.
Figure img0052
[000277] Método 1: A uma solução de éster terc-butila de ácido {1- [2-bromo-4-(piridina-4-il-carbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (2 a 3 mmol) e ácido 3-carboxifenilborônico (1,2 eq.) numa mistura de DME/EtOH/water: 2/1/1 (10 ml) foi adicionado Na2CO3 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq). A mistura da reação foi aquecida no microondas a 135°C durante 30 min. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH e filtrado através de Celi- te. O resíduo de celite foi lavado com MeOh. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi captado em DCM. O precipitado foi filtrado, lavado com DCM e seco. O composto foi purificado por LC-MS semipreparativa. Ou o resíduo foi diluído com DCM/meOH (3/2) e foi adicionado carvão ativado à mistura da reação. A mistura foi agitada a TA durante 10 minutos e filtrada sobre sílica gel. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (8/2) seguido de MeOH. O solvente do filtrado foi então removido sob pressão reduzida.
[000278] Método 2: A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2- bromo-4-(piridina-4-il-carbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (6912 μmol) e ácido 3-carboxifenilborônico (1,0 eq.) numa mistura de tolueno/EtOH: 5/3 (32 ml) foi adicionada uma solução de Na2CO3 (3 eq) em água (8 ml) e Pd tetrakis (0,03 eq). A mistura de reação foi aquecida sob condições de refluxo durante 3 horas. Foram adicionados mais ácido 3- carboxifenilborônico (0,35 eq.) e Pd tetrakis (0,015 eq) e a mistura foi novamente aquecida sob condições de refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida a TA e filtrada sobre Celite. O resíduo de celite foi lavado com EtOAc e MeOh. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o composto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). Produto Intermédio 4: Ácido [2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5‘- (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-il]-acético
Figure img0053
[000279] A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4- (piridina-4-il-carbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (1951 μmol) numa mistura de DME/EtOH/Na2CO3 2N : 1/1/1 (10 ml) foi adicionado ácido 3- carboximetilfenilborônico (1,5 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq). A mistura de reação foi aquecida no microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a TA, filtrada sobre Celite e lavada com EtOAc e MeOH. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). Produto Intermédio 5: Ácido [2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5‘- (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-il]-propiônico
Figure img0054
[000280] A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4- (piridina-4-il-carbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (3122 μmol) numa mistura de DME/EtOH/Na2CO3 2N : 1/1/1 (20 ml) foi adicionado ácido 3- carboxietilfenilborônico (1,5 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq). A mistura de reação foi aquecida no microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a TA, filtrada sobre Celite e lavada com EtOAc e MeOH. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). Produto Intermédio 6: Éster terc-butila de ácido {1-[3'-Hidroxi-5-(piridin- 4-ilcarbamoil)-bifenil-2-il]-etil}-carbâmico
Figure img0055
[000281] A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4- (piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (2087 μmol) e ácido 3- hidroxifenilborônico (1,55 eq.) numa mistura de DME/EtOH: 1/1 (8 ml) foram adicionados Na2CO3 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq.). A mistura de reação foi enxaguada com AR e aquecida no microondas a 130°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida a TA, diluída com NaHCO3 1N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi extraída com NaHCO3 !N e as camadas aquosas combinadas foram acidificadas com ácido cítrico e HCL 1N. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto foi purificado por recristalização a partor de EtOAc. Produto Intermédio 7: Ácido [2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5‘- (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético
Figure img0056
[000282] A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-Bromo-4- (piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (0,48 g) numa mistura de tolueno/etanol: 5/3 (12 ml) foi adicionado éster benzílico de ácido 3- fenoxi-acético ácido borônico (2 eq.), uma solução de Na2CO3 (4 eq.) em água (4 ml) e Pd tetrakis (0,06 eq.). A mistura de reação foi aquecida sob condições de refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida a TA e filtrada sobre Celite. O resíduo de celite foi lavado com EtOAc e EtOH. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi captado em DCM. O precipitado foi filtrado, lavado com DCM e seco. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). Produto Intermédio 8: Ester terc-butila de ácido {1-[2-Bromo-4-(3- fluoro-piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico.
Figure img0057
[000283] A uma solução de ácido 3-bromo-4-(1-terc- butoxicarbonilamino-etil)-benzóico (8352 μmol) em THF seco (20 ml) foi adicionado reagente de Ghosez (2 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em piridina seca (30 ml) e foi adicionado 3-fluoro- piridin-4-ilamina (1,2 eq). A mistura de reação foi agitada a TA durante 2,5 horas. A piridina foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em NaHCO2 1N e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 1N ácido cítrico e água. A ca-mada orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pres-são reduzida. O composto foi purificado através de cromatografia de co-luna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). Produto Intermédio 9: Ácido 2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)- 5'-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico
Figure img0058
[000284] A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4- (3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (2841 μmol) e ácido 3-carboxifenilborônico (1,5 eq.) numa mistura de DME/EtOH/water: 1/1/1 (10 ml) foi adicionado Na2CO3 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq). A mistura de reação foi aquecida no microondas a 130°C durante 1,5 horas. A mistura de reação diluída com água e ácido cítrico e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). Produto Intermédio 10: Ácido [2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5'-(3- fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético
Figure img0059
[000285] A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4- (3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (3650 μmol) e o éster de ácido 3-fenoxi-acético e ácido borônico (1 eq.) numa mistura de DME/água: 9/1 (15 ml) foram adicionados K3PO4 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq.). A mistura de reação foi aquecida no microondas a 130°C durante 30 minutos. Foi adicionado carvão ativado à mistura da reação e a mistura foi filtrada sobre celite. O resíduo de celite foi lavado com EtOAc e água. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente ciclohexano/acetona).
[000286] A uma solução de éster de ácido [2’-(1-terc- butoxicarbonilamino-etil)-5’-(3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-bifenil- 3-iloxi]-acético e benzilo (2 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado Pd/C (0,5 eq). A mistura da reação foi enxaguada com hidrogênio. Uma solução de ciclo-hexadieno em THG (5 ml) foi adicionada por pipetagem à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 24 horas sob atmosfera de hidrogênio. Foi adicionada celite e a suspensão foi agitada a TA durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada e o resíduo foi lavado com THF (50 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida. Produto Intermédio 11: Éster terc-butila de ácido {1-[3'-Amino-5- (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-2-il]-etil}-carbâmico.
Figure img0060
[000287] A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[b-bromo-4- (piridina-4-il-carbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (1428 μmol) e ácido 3- aminofenilborônico (2 eq) numa mistura de DME/Etanol/Na2CO3 1N : 1/1/1 (3 ml) foi adicionado Pd tetrakis (0,05 eq). A mistura de reação foi aquecida no microondas a 150°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a TA, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCL 0,5N, secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produto Intermédio 12: Éster terc-butila de ácido {1-[3'-Amino-5-(3- fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-2-il]-etil}-carbâmico
Figure img0061
[000288] A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4- (3-fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (1094 μmol) e ácido 3-aminofenilborônico (2 eq) numa mistura de DME/Etanol/Na2CO3 1N : 1/1/1 (10 ml) foi adicionado Pd tetrakis (0,05 eq). A mistura de reação foi aquecida no microondas a 130°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida a TA, diluída com água e ácido cítrico extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente DCM/MeOH). Produto Intermédio 13: Ácido 4-[2'-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5'- (piridin -4-ilcarbamoil)-fenil]-1H-pirrolo-2-carboxílico
Figure img0062
[000289] A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4- (piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (809 μmol) e éster metílico de ácido 1H-pirrolo-2-carboxílico e ácido borônico (1,15 eq.) numa mis-tura de DME/EtOH: 1/1 (0,8 ml) foram adicionados Na2CO3 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq.). A mistura de reação foi enxaguada com Ar e aquecida no microondas a 130°C durante 35 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a TA, diluída com água e extraída com EtOAc. O solvente da camada orgânica foi removido sob pressão reduzida.
[000290] A uma solução de éster metílico de ácido 4-[2-(1-terc- Butoxicarbonilamino-etil)-5-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-1H-pirrolo-2- carboxílico (661 μmol) em THF (1,6 ml) e MeOH (1.6 ml) foi adicionada uma solução de LiOH 1N (1,6 ml). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. A camada aquosa +e acidificada com uma solução de ácido c+itrico e extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produto Intermédio 14: Ácido 4-[2-(1-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-5'- (piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico
Figure img0063
[000291] A uma solução de éster terc-butila de ácido {1-[2-bromo-4- (piridina-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (952 μmol) e éster metílico de ácido 4-bromo-1H-indol-2-carboxílico e ácido borônico (1,55 eq.) numa mistura de DME/EtOH: 1/1 (8 ml) foram adicionados Na2CO3 (4 eq) e Pd tetrakis (0,05 eq.). A mistura de reação foi enxaguada com Ar e aquecida no microondas a 130°C durante 35 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a TA, diluída com água e filtrada. O resíduo foi seco.
[000292] A uma solução de éster metílico de ácido 4-[2-(1-amino- etil)-5-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico (600 μmol) em THF (2,4 ml) e MeOH (2.4 ml) foi adicionada uma solução de LiOH 1N (2,4 ml). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com LiOH 1N e extraída com EtOAc. A camada aquosa +e acidificada com uma solução de ácido c+itrico e extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produto Intermédio 15: Ácido 3-Bromo-4-(terc-butoxicarbonilamino- metil)-benzóico
Figure img0064
[000293] A uma suspensão de ácido 3-bromo-4-metilbenzóico (300 g, 1,39 mol) em MeOH (3 L) foi adicionado H2SO4 (6 ml). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite. A reação foi arrefecida a temperatura ambiente, evaporada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (2 L). A Solução de EtOAc foi lavada com NaHCO3 saturado (1 L), seca sobre MgSO4 e concentrada até à secura para obter o correspondente éster metílico como um óleo amarelo (303 g, rendimento de 95%).
[000294] Uma solução do éster metílico anterior (303 g, 0,98 mol, 1,0 eq) em CCl4 anidro (1.5 L) foi adicionada a uma solução de NBS (183,9 g, 1,03 mol, 1,05 eq) e AIBN (8 g, 0,049 mol, 0,05 eq) em CCl4 anidro (1,5 L) a temperatura ambiente. A mistura da reação foi sujeita a refluxo por 16H, arrefecida a temperatura ambiente, evaporada e o resíduo foi dissolvido em DCM (2,5 L). A solução DCM foi lavada com NaHCO3 saturado (0,6 L), e H2O (1L*3). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada até à secura para obter o éster metílico de ácido 3-bromo-4-bromometil-benzóico em bruto que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
[000295] Foi adicionado Boc2NH (175 g, 0,925 mol, 1.0 eq) a uma solução de t-BuOK (124,5 g, 1,11 mol 1,02 eq) em DMF (3 L), sendo a solução resultante agitada durante 1 h a temperatura ambiente. O éster metílico de ácido 3-bromo-4-bromometil-benzóico em bruto foi adicionado à solução de reação acima, a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (500 ml). A solução DCM foi lavada com água (3x500 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando PE: EA = 20:1 para obter ester metílico de ácido diBoc-4-Aminometil-3-bromo- benzóico (290 g, rendimento de 70% ) como um sólido amarelo.
[000296] A uma solução da benzilamina protegida por di_Boc anterior (290 g, 0,652 mol, 1,0 eq) em DCM (2,9 L) foi adicionado TFA (92,8 g, 0,813 mol, 1,25 eq) por pipetagem a 0 oC, a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionado NaHCO3 0,5M à mistura para ajustar o pH a 8. A mistura da reação foi lavada com água (3*500 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada por rotavapor para obter o éster metílico de ácido 3-bromo-4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)- benzóico (210 g, rendimento de 93,5%) como um óleo amarelo.
[000297] NaOH (48,8g, 1,22 mol, 2,0 eq) em H2O (1,26 L) foi adicionado a uma solução de éster metílico de ácido 3-bromo-4-(terc- butoxicarbonilamino-metil)-benzóico (210g, 0,61 mol, 1,0 eq) em MeOH (1.,26 L). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 2 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em metade do volume. O resíduo foi acidificado a pH 5 pela adição de solução de HCL 1 M. O sólido resultante foi recolhido e seco para ob- ter o intermediário do título (200 g, rendimento de 99,4%) como um sólido branco. Produto Intermédio 16: Éster terc-butila de ácido [2-Bromo-4-(piridina- 4-ilcarbamoil)-benzil]-carbâmico.
Figure img0065
[000298] A uma solução do Produto Intermédio 15 (100 g, 0,303 mol, 1,0 eq) e 4-aminopiridina (28,5 g, 0,303 mol, 1,0 eq) em DMA (1 L) foi adicionado Et3N (30,6 g, 0,303 mol, 1,0 eq), DMAP (3,7 g, 0,030 mol, 0,1 eq) e HATU (115,2 g, 0,303 mol, 1,0 eq). A solução da reação foi agitada a 30°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi solidificado adicionando DCM (600 ml) e H2O (600 ml) para obter o composto do título (86,1g, rendimento de 70%). Produto Intermédio 17: Éster terc-butila de ácido [2-Bromo-4-(3-fluoro- piridina-4-ilcarbamoil)-benzil]-carbâmico.
Figure img0066
[000299] O produto intermédio 17 foi preparado como descrito para o produto intermédio 16. Produto Intermédio 18: Ácido 2'-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-5'- (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico.
Figure img0067
[000300] A uma solução do Produto Intermédio 16 (35g, 0,086mol, 1 eq) e ácido 3-carboxifenilborônico (14,27g, 0,303 mol, 1 eq) em DMF (350 ml) e H2O (87,5ml) foi adicionado Na2CO3 (18,2g, 0,172mol, 2 eq). Seguidamente adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (3,15g, 0,0043mol, 0,05eq) à solução sob N2. A solução resultante foi agitada a 100°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando DCM: MeOH = 10:1 para obter o composto do título (27 g, rendimento de 70%) como um sólido castanho. Produto Intermédio 19: Ácido 2'-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-5'-(3- fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-carboxílico
Figure img0068
[000301] O produto intermédio 19 foi preparado como descrito para o produto intermédio 18, a partir do produto intermédio 17.
[000302] Os seguintes produos intermédios foram preparados de maneira similçar:
Figure img0069
Figure img0070
Produto Intermédio 27: Ácido [2'-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-5‘- (piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético
Figure img0071
[000303] A uma solução de produto intermédio comum (30g, 0,074mol, 1,0eq) e éster etílico de ácido [3-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-acético (23 g, 0,074, 1,0eq) em DMF (300ml) e H2O (75ml) foi adicionado Na2CO3 (15,6g, 0,147mol, 2,0eq). Seguidamente adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (2,7g, 0,0037mol, 0,05eq) à solução sob N2. A solução resultante foi agitada a 100°C durante 16 h. Foi evaporado o solvente e o resíduo foi dissolvido em MeOH 200 ml, adicionado a 148 ml de LiOh 1M, a solução resultante foi agitada a 30°C durante 16 h, verificada por LC-MS. Foi evaporado o solvente a 1/3 e seguidamente ajustado o pH=5 com ácido clorídrico a 20%, e depois evaporado o solvente e purificado o resíduo por croma- tografia de coluna em sílica gel utilizando DCM: MeOH = 10:1 para obter o composto do título (23,8g, 67,4% em dois passos) como um sólido branco. Produto Intermédio 28: Ácido [2'-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-5'-(3- fluoro-piridin-4-ilcarbamoil)-bifenil-3-iloxi]-acético
Figure img0072
[000304] O produto intermédio 28 foi preparado como descrito para o produto intermédio 27, a partir do produto intermédio 17.
[000305] Quando um composto da invenção contém um grupo éster, pode ser feito como descrito no esquema geral abaixo:
Figure img0073
(e) R’OH, TBTU, HOBt, DIEA, DMF, ta ou R’OH, DCC, DMAP, DCM, ta; (f) Reagente de Ghosez [Me2C=C(Cl)NMe2], THF, ta, seguido por R’OH.
Protocolo E.
[000306] A uma solução do ácido carboxílico correspondente (0,25 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado DIEA (0,75 mmol, 3 eq.), TBTU (0,325 mmol, 1,3 eq.), HOBt (0,075 mmol, 0,3 eq.) e a mistura da reação foi agitada a ta durante 5 minutos seguida da adição do álcool cor-respondente (1.1-5 eq). A mistura da reação foi agitada a ta durante 116 horas, seguidamente diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com solução aquosa carbonato de sódio (50 mL), HCL 0,1M (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi então seca sobre MgSO4 e concentrada in vaccuo para fornecer o éster desejado.
Protocolo alternativo
[000307] Ácidos do tipo geral podem ser convertidos nos esteres cor-respondentes de acordo com o método Steglich mediado pela ação de DCC na presença de DMAP. Esta química é bem conhecida daqueles qualificados na arte e pode ser realizada de acordo com os precedentes literários (B. Neises and W. Steglich. "Esterification of carboxylic acids with dicyclohexyl carbodiimide/4-dimethylaminopyridine"; Coll. Vol. 7: 93)
Protocolo F.
[000308] A uma solução do ácido carboxílico correspondente (0,25 mmol) em THF ou DCM (1mL) arrefecido a 0°C, foi adicionado reagente de Ghosez (1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina, número CAS 26189-59-3, 0,5 mmol, 2 eq). A solução foi agitada durante 1-3h enquanto era aquecida a ta seguida de adição do álcool correspondente (1,2 eq.). A mistura de reação foi agitada a ta durante 1 hora. O solvente foi evaporado in vaccuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
[000309] Esquema geral para conversão de ácidos em tioesteres.
Figure img0074
(g) R’SH, DCC, DMAP, DCM ou DMF, ta
[000310] A uma solução do ácido carboxílico correspondente (1 eq.) em DCM ou DMF a 0°C (10 mL), foram adicionados DCC (1,1 mmol, 1,1 eq.) e DMAP (0,1 mmol, 0,1 eq.) seguidos da adição do tiol correspondente (2-4 eq.). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura da reação foi agitada a ta durante 1-16h. A mistura da reação foi diluída com DCM (100 mL), lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL), HCL 0,1M (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi então seca sobre MgSO4 e concentrada in va- ccuo para fornecer o tioester desejado.
[000311] Protocolo alternativo: Uma mistura do ácido carboxílico cor-respondente (200 mg, 1,0 eq.) e etanetiol (2,0 eq) em CH3CN (4 ml) foi adicionado HOBT (0,4 eq) e EDCI (cerca de 120 mg, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 16 horas. A LC-MS mostrou que a reação estava completa. Seguidamente, o solvente foi concentrado até secar para obter o produto bruto, que foi usado diretamente no próximo passo sem purificação.
[000312] O produto bruto foi dissolvido em DCM / TFA= 7:1 (4 ml). A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 16 horas. LC-MS mostrou que a reação estava completa. Seguidamente, a mistura da reação foi concentrada e o produto bruto purificado por HPLC preparativa para obter o produto final.
Esquema geral para a conversão de grupos heteroalquila para derivados lactona
[000313] Os alcoóis ou tiois do tipo geral podem ser convertidos nas correspondentes lactonas ligadas a heteroalquilas de acordo com o esquema geral (X= O ou S).
Figure img0075
(h) DIEA, DMF, ta
[000314] A uma solução do tiol correspondente (1 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DIEA (2 mmol, 2 eq.) seguido da adição da bromolactona correspondente (1,1 mmol, 1,1 eq). A mistura da reação foi agitada a ta durante 1 hora, seguidamente diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com HCL 0,1M (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi então seca sobre MgSO4 e concentrada in vaccuo para fornecer a lactona desejada. Produto Intermédio 29: 3-(2-Amino-etilsulfanil)-dihidro-furan-2-ona
Figure img0076
[000315] 3-Bromo-diiydro-furan-2-ona (2,49g, 15,1mmol) e 2-(Boc- amino) etanetiol (2,9g, 16,5mmol) foram dissolvidas em 40mL de CH3CN. Seguidamente foi adicionado K2CO3(4,14g, 30mmol) à solução. Deixe-a ser agitada a 80°C durante 16 h. O solvente foi evaporado até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EtOAc=4/1) a 3,8g de produto intermédio 29 protegido por BOC como um óleo incolor.
[000316] O composto anterior (3,7g, 14,16mmol) foi dissolvido em 10ml de EtOAc. Seguidamente adicionou-se 40 mL de HCL/EtOAc 4N à solução. Deixe-a ser agitada a 25°C durante 2h. O sólido branco foi filtrado e lavado com PE para obter 2g de produto intermédio 29. Produto Intermédio 30: 3-(3-Amino-propilsulfanil)-dihidro-furan-2-ona
Figure img0077
[000317] Foi dissolvido 3-amino-propan-1-ol (40g, 0,533mol) em 1L de THF. Seguidamente foi adicionado Boc2O (127,26g, 0,586mol) em 450mL de THFà solução por pipetagem, a 25°C. Deixe-a ser agitada a 25°C durante 12h. Adicionaram-se 500 mL de água à solução e foi extraída com EtOAc (200mL*3), seca com MgSO4. Filtrada a evaporada até à secura para obter 60g do composto protegido por BOC corres-pondente como um óleo incolor.
[000318] Foi dissolvido 3-amino-propan-1-ol protegido por BOC (30g, 0,171mol) em 600 mL de THF seco. Adicionou-se TEA (48mL, 0.345mol) à solução. Seguidamente, foi lentamente adicionado MsCl (26,67mL) à solução a 0oC sob N2. Deixe-a ser agitada a 25°C durante 2h. A mistura foi lavada com água e seca com MgSO4. Filtrada a evaporada até à secura para obter 40g do composto protegido por Ms.
[000319] O composto acima (40g, 0,158mol) e CH3COSK (54,1g, 0,474mol) foram misturados em 2,7L de EtOH. Deixe-a ser agitada a 90°C sob N2 durante 16 h. O solvente foi evaporado até à secura e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna (PE/EtOAc=10/1) para obter 15g de éster ácido tioacético de S-(3-terc- butoxicarbonilamino-propil) como um sólido cor de laranja.
[000320] Foi adicionado Na (708 mg, 30,8 mmol) a 100 mL de metanol seco e agitado até que o sódio metal desaparecesse. Foi adicionado o composto acima à solução (6 g, 5,8 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A TLC mostrou que a reação estava completa. Foi adicionada à mistura uma solução de 3-Bromo- dihidro-furan-2-ona (5,46 g, 33,3 mmol) em 100 mL de CH2Cl2 seguidos da adição de 100 mL de DMF. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 6 horas. A TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi dividida entre 800 mL de EA e 400 mL de água e a camada aquosa foi extraída por EA (800 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para obter o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=4/1) para obter 3,5g do composto protegido por BOC do dítu- lo, como um óleo incolor.
[000321] O derivado protegido por BOC (3,5g, 12,71mmol) foi dissolvido em 10ml de EtOAc. Seguidamente adicionou-se 40 mL de HCL/EtOAc 4N à solução. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante a 2h. O sólido branco foi filtrado e lavado com PE para obter 2,5g do composto do título. Produto Intermédio 30: 4-(2-Amino-etill)-[1,3]dioxolan-2-ona.
Figure img0078
[000322] Foram adicionados 60mL de solução saturada de NH3 em CH3OH a 4-bromo-but-1-eno (3mL) rapidamente num reator de autoclave de 100mL reator. A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 horas na autoclave, Depois da reação, o solvente restante foi removido sob vácuo, O sal de hidrobrometo de but-3-enilamina (12g, 95%) foi recuperado como um pó amarelo.
[000323] A uma suspensão do anterior composto (12g, 0,08mol) em CH2Cl2 (1L) foi adicionada uma solução de K2CO3 (33g, 0,24mol) em água (80mL) sob N2. A mistura bifásica foi arrefecida a 0 oC e foi adicionado Cbz-Cl (22g, 0,128mol) por pipetagem. Após 15 minutos de agi- tamento a essa temperatura, a mistura da reação foi agitada durante 14 horas a temperatura ambiente. Depois de a reação estar completa, foi adicionado à mistura CH2Cl2 e água, ta camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo e purificada através de cromatografia de sílica gel (petróleo/acetato de etila = 3: 1) para obter o composto protegido por Cbz correspondente (12,2g, 75%) como um óleo incolor.
[000324] A uma solução agitada do composto acima (12,2g, 59.5mmol) em acetona/H2O (60mL/50mL) foi adicionado NMO (7,3g, 62,5mmol) e OsO4 (303mg, 1,2mmol) a temperatura ambiente sob N2. Depois da adição de OsO4, a cor da solução de reação passou a negro. Seguidamente a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 10h. A TLC (CH2Cl2/MeOH = 10: 1) demonstrou que o material inicial foi completamente consumido. A mistura foi evaporada sob va- cuo. Foi adicionada água ao resíduo e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo e purificada através de cromatografia de sílica gel (CH2Cl2/ MeOH = 10: 1) para obter o diol correspondente (12g, 85%) como um sólido pálido.
[000325] A uma solução do diol (9g, 37,66mmol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionada tretilamina de K2CO3 (15,2g, 151mmol) a ~20~- 30°C sob N2. Depois de vários minutos, trifosgênio (5,5g , 18,83 mmol) foi adicionado à mistura por pipetagem a essa temperatura a agitado a ~20~-30°C durante meia hora. Seguidamente a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15h. A TLC (CH2Cl2/MeOH = 10: 1) demonstrou que o material inicial foi quase completamente consumido. Foi adicionada água à mistura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo e purificada através de cromatografia de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 10: 1) para obter o dioxolano ciclizado correspondente (6,5g, 55%) como um sólido pálido.
[000326] A uma solução do composto acima (5,5g, 20,5mmol) em CH3OH (100 mL) foi adicionado Pd/C seco (550mg, 10%) rapidamente sob N2. A mistura foi agitada a temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A TLC (CH2Cl2/MeOH = 10: 1) demonstrou que o material inicial foi quase completamente consumido. A mistura foi filtrada através de um disco de celite. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo e purificada através de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 10: 1) para obter o produto intermédio do título (2,0g, 77%) como um sólido branco. Produto Intermédio 31: 3-(2-Hidroxi-etilsulfanil)-dihidro-furan-2-ona
Figure img0079
[000327] A uma solução de 2-mercapto-etanol (2560 μmol) em THF (4 ml) foram adicionados DIEA (1,1 eq) e 3-bromo-dihidro-furan-2-ona (1 eq). A mistura de reação foi agitada a TA durante 4 horas. O preci-pitado foi filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produto Intermédio 32: 3-(3-Hidroxi-propilsulfanil)-dihidro-furan-2-ona
Figure img0080
[000328] A uma solução de 3-mercapto-propano-1ol(1685 μmol) em DMF (2 ml) foram adicionados DIEA (1,5 eq) e 3-bromo-dihidro-furan- 2-ona (1 eq). A mistura de reação foi agitada a TA durante 4 horas. O precipitado foi filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produto Intermédio 33: 3-bromometil-oxetan-2-ona
Figure img0081
[000329] A uma solução do Br2(4,86 g, 0,0303 mol) em éter (150 mL) foi adicionada por pipetagem uma solução do composto ácido but-3- enóico (2,6 g, 0,0302 mol) em NaHCO3 saturado (110 mL) a 0°C. Depois da adição a mistura foi agitada durante 1h. A TLC (PE:EA=4:1) mostrou que a reação estava completa. Foi adicionada solução saturada (20 mL). A reação foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e seguidamente concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia de coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para obter o composto do título (1,73 g, 35%) como um óleo branco. Produto Intermédio 34: 3-(Piperidin-4-ilmetilsulfanil)-dihidro-furan-2- ona
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[000330] O produto intermédio 34 foi preparado como descrito para o produto intermédio 30, a partir do éster terc-butila de ácido 4- hidroximetil-piperidina-1-carboxílico. Produto Intermédio 35: 3-(2-hidroxi-etoxi)-dihidro-furan-2-ona
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[000331] A uma solução de 50g de 2,3-dihydro-furan em 700 mL de metanol e 300 mL de clorofórmio foram adicionados 90g de ácido m- cloroperoxibenzóico em pequenas porções com agitamento a 0°C durante 15 mins, seguidamente a mistura da reação foi agitada a 25oC durante 15 h. A mistura resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 500 mL de clorofórmio, lavados com 200 mL de NaHCO3 saturado e 200mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 30g de 2-metoxi- tetra-hidro-furan-3-ol.
[000332] A uma solução de 2-metoxi-tetra-hidro-furan-3-ol em 200 mL de DMF foi adicionado hidrido de sódio em pequenas quantidades com agitação a 0°C durante 2h, e seguidamente 2-Benziloxi-etanol foi adicionado a partir do funil com torneira durante um período de 1 hora, a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 15 h, foi vertida em 400 mL de água, foi adicionado EtOAc (1 L) e separada. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (500mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA=5:1) para obter 10g de 3-(2-Benziloxi-etoxi)-2-metoxi- tetrahidro-furano (óleo).
[000333] A uma solução do composto anterior em 300 mL de MeCN aquoso a 40% foram adicionados 30 mL de H2SO4 concentrado e a mistura agitada a 35°C durante 4 h. A mistura resultante foi neutralizada com NaHCO3, e seguidamente concentrada sob pressão reduzida, adicionado EtOAc (300 mL) e separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (100mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada, o resíduo purificado por cromatografia de coluna (PE:EA=1:1) para obter 4,8g de 3-(2-benziloxi-etoxi)-tetra-hidro-furan-2-ol (óleo).
[000334] A uma solução do composto anterior em 25mL de DMSO foram adicionados 17mL deAc2O com agitamento a 25°C durante 15 h, a mistura resultante foi vertida em 100 mL de água, foi adicionado EtOAc (300 mL) e separada. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (50mL) e salmoura (50mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA=5:1) para obter 2,5g de 3-(2-benziloxi-etoxi)-dihidro-furan- 2-ona (óleo).
[000335] A mistura do composto acima e 0,5g de paládio em carvão em 100mL de metanol foi agitada sob 1 atm de H2 a 25°C durante 5 h, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,35g do produto intermédio 35 (óleo). Produto Intermédio 36: 3-hidroximetil-dihidro-tiofen-2-ona
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[000336] Foi adicionada tiobutirolactona (10g, 97,9mmol) em tetra- hidrofurano anidro (200ml) por pipetagem a uma solução agitada de di- hisopropilamina de lítio [Di-hisopropilamina (15,1g, 117,5mmol) e n- butil-lítio em hexano 2,5M (47,0ml, 117,5mmol) at -78oC]. A solução resultante foi agitada durante 10 minutos, ao fim dos quais foi adicionado formaldeído (50g) transportado num fluxo de N2 [O formaldeído foi formado pelo aquecimento de paraformaldeído a 150°C]. Deixou-se a reação prosseguir durante 2,5h a -78°C. O fluxo de formaldeído foi removido e permitiu-se a continuação da reação durante 30 minutos adicionais- Seguidamente, foram vertidos 300ml de acetato de etila na mistura de reação enquanto se agitava, e seguidamente extinta pela adição de (~300 ml) de HCl 1M a -78°C, seguidamente foi deixada aquecer até à temperatura ambiente enquanto era filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi extraído com 100 ml de acetato de etila por mais de 5 vezes e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas num óleo. O óleo foi purificado por cromato- grafia (PE/EA=9/1) para obter 1,70 g do composto título, como um óleo incolor. Produto Intermédio 37: 3-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona
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[000337] A uma suspensão agitada de NaH(9,77g, 244mmol, 60%) em 250ml de THF foi adicionado por pipeta a mistura de 20g de Y- butirolactona (20g, 232mmol) e formato de metila (14g, 232mmol). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante a 20h. O material sólido foi filtrado e lavado com hexano, após o que foi suspenso em metanol seco (800ml). Foi adicionada uma solução de HCl-MeOH (4M) por pi- petagem e a mistura foi agitada durante 1 h. Depois de uma cuidadosa neutralização do NaOH, a mistura foi filtrada e o filtrado foi cuidado-samente concentrado. Foi adicionada água e a solução foi trabalhada como habitual para obter 23g do éster em bruto. A destilação em vácuo (100-120oC, 20mmHg) proporcionou 14g de éster metílico de ácido 2-metoxi-tetra-hidro-furan-3-carboxílico como um óleo incolor.
[000338] A uma solução de ácido 2-metoxi-tetra-hidro-furan-3- carboxílico (10g, 62,5mmol) em 60 mL de THF seco foram adicionados 4.75g (125 mmol) de LiAIH4 a 25°C. A mistura foi sujeita a refluxo durante 4 h e arrefecida. Foram adicionados 4,75ml de H2O e 4,75 ml de NaOH aquoso (10%) de cada vez à mistura de reação. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter (2-metoxi- tetra-hidro-furan-3-il)-metanol (7g).
[000339] A uma solução do composto acima (7g, 53mmol) em 300 ml de DMF foi adicionado NaH (3,2g, 80 mmol, 60%), seguida de BnBr (12,4ml, 106 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 2 horas e seguidamente vertida em 1L de água. Seguidamente, a mistura foi extraída com EtOAc (500ml*3). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA=2:1) para obter 2,5g de 3-(2- benziloxi-etoxi)-dihidro-furan-2-ona (óleo).
[000340] A uma solução do composto anterior (10g, 45mmol) em DCM (180 ml) foi adicionado BF3.Et2O (3,4ml) e m-CPBA (9,86g, 48,75mmol, 85%). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (500 ml) e lavada com Na2S2O3 10%, NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para obter o produto intermédio 37 protegido por benzilo (6,7g).
[000341] A uma solução do composto acima (6,7g, 32,5mmol) em EtOH (200ml) foi adicionado 1g de 10% de Pd/C e hidrogenada durante 10h a 25oC, 1atm. A mistura foi filtrada e concentrada para obter o composto do título (3,9g). Produto Intermédio 38: 5-(2-hidroxi-etil)-3H-furan-2-ona
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[000342] A uma solução arrefecida de furano (3,40g, 50,0mmol) em THF (150mL) foi adicionado n-BuLi (22mL, solução 2,5M em hexano, 55.0mmol) a 0oC sob uma atmosfera de gás inerte. Deixou-se a solução aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 3h. Seguida-mente adicionou-se TMSCI (5,34g, 50mmol) por pipetagem a 0oCe a so-lução foi agitada por mais 3h a temperatura ambiente. Subsequentemen- te, a solução foi novamente arrefecida a 0oC e n-BuLi (22mL, solução 2,5M em hexano, 55.0mmol) foi adicionada uma segunda vez. Depois de agitar por 3h a temperatura ambiente, foi adicionado à solução óxido de etileno (2,42g, 55,0mmol) condensado por um condensador de aceto- na/gelo e a solução foi agitada durante mais 12h a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com NH4Cl aq., e seguidamente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 para obter o produto desejado (5g, 27,1 mmol, 54% em dois passos) como um líquido amarelo.
[000343] A uma suspensão do anterior composto (3g, 16,45 mmol) e NaOAc (1,64g, 20 mmol) em CH2Cl2 (30mL) foi adicionada uma solução de CH3CO3H (16g, 40% em H2O) em CH2Cl2 (90mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A reação foi extinta com Na2SO3, e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pro cromatografia de coluna (PE:EA=1: 2) para obter 0,5g do produto desejado como um líquido amarelo (0,5g, rendimento: 24%). Produto Intermédio 39: Ácido (2-Oxo-tetra-hidro-furan-3-ilsulfanil)- acético.
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[000344] Foi suspenso etilxantato de potássio (58,0g, 364mmol) em 200mL de acteona seca a temperatura ambiente. Foi adicionado clo- roacetato de terc-butila (50g, 332mmol) por pipetagem com agitação. Depois de 18h, o cloreto de potássio foi removido por filtração, e o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi captado em éter, lavado com NaHCO3 a 5%, água, e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado, e evaporado para deixar 80g de O-etil S-(terc-butoxicarbonil)metil ditiocar- bonato como um óleo espesso. Este óleo foi agitado com etanolamina (323mmol) durante 2 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi captada em acetato de etila, lavada com HCl 1,2N, água, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi destilado em vácuo para obter 30g de éster tec-butila de ácido mercapto-acético como um óleo transparente.
[000345] A uma solução de 3-bromo-dihidro-furan-2-ona (16g, 97,6mmol) em 300 mL de CH3CN foi adicionado K2CO3 (20g, 146mmol),seguida de éster terc-butila de ácido mercapto-acético (14,5g, 98mmol). A mistura foi sujeita a refluxo durante 2h e arrefecida. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi redissolvido em 300 mL de EtOAc e a solução resultante foi lavada com HCl 1N (100mL*2). A camada orgânica foi seca sobre MaSO4, filtrada e concentrada para obter o éster terc-butila do composto do título (23g). 16g do éster foram dissolvidos em 250ml de HCl-MeOH (4M) e agitados a 25oC durante 4h. A mistura de reação foi concentrada abaixo de 45°C em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtO- Ac) para obter 7g do composto do título.
B.1. Compostos da invenção
[000346] Nas tabelas 1 a 19 dispostas abaixo, são indicados exemplos de compostos da invenção sob a forma de tabela. Nestas tabelas, são indicados o nome do composto, um número de composto atribuído aleatoriamente e informação estrutural.
[000347] A tabela 1 mostra os resultados dos compostos de Fórmula IIa ou IIb
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Tabela 1
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[000348] A tabela 2 mostra os resultados dos compostos de Fórmula IIIa ou IIIb
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Tabela 2
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[000349] A tabela 3 mostra os resultados dos compostos de Fórmula IVa e IVb
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Tabela 3
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[000350] A tabela 4 mostra os resultados dos compostos de Fórmula Va e Vb
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Tabela 4
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[000351] A tabela 5 mostra os resultados dos compostos de Fórmula VIa e VIb
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Tabela 5
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[000352] A tabela 6 mostra os resultados dos compostos de Fórmula VIIa e VIIb
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Tabela 6
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[000353] A tabela 7 mostra os resultados dos compostos de Fórmula VIIIa e VIIIb
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Tabela 7
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[000354] A tabela 8 mostra os resultados dos compostos de Fórmula IXa e IXb
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Tabela 8
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[000355] A tabela 9 mostra os resultados dos compostos de Fórmula Xa e Xb
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Tabela 9
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[000356] A tabela 10 mostra os resultados dos compostos de Fórmu- la XII
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Tabela 10
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[000357] A tabela 11 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XIV, XV, XVI e XVII.
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Tabela 11
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[000358] A tabela 12 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XVIIIa.
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XVIIIa Tabela 12
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[000359] A tabela 13 mostra os resultados dos compostos de Fórmula XIXa.
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Tabela 13
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[000360] A tabela 14 mostra os resultados d os compostos de Fórmu- la XXa.
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Tabela 14
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[000361] A tabela 15 mostra os resultados dos compostos de Fórmu- la XXIa.
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Tabela 15
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[000362] A tabela 16 mostra os resultados dos compostos de Fórmu- la XXIIa.
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Tabela 16
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[000363] A tabela 17 mostra os resultados dos compostos de Fórmu-la XXIIIa.
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Tabela 17
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[000364] A tabela 18 mostra os resultados dos compostos de Fórmu- la XXIVa.
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Tabela 18
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[000365] Compostos adicionais (Tabela 19): Tabela 19
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C. Ensaios in vitro e in vivo C.1. Despistagem de atividade inibitória da ROCK C.1.1. inibição da quinase Método 1 - preparação da proquinase
[000366] É utilizado um ensaio da proteína quinase com o radioisó- topo 33P para determinar a IC50 para inibir a ROCK II.
[000367] Um cocktail de 50 μl finais da reaçãol contendo 60 mM HEPES-NaOH (pH 7,5), 3 mM MgCh, 3mM MnCh, 3 μM Na- ortovanadato, 1,2 mM DTT, 1 μM ATP, 50 μg/ml PEG20.000, 1% (v/v) DMSO, 1μM ATP (aprox. 3 x 105 cpm 33P—Y—ATP), o substrato (Substra- to: peptídeo S6 - 2000ng/poço) e proteína quinase recombinante (0.5nM - 2,5ng/poço) são misturadas num agitador e incubadas a 30°C durante 80 minutos. A reação é interrompida pela adição de 50 μl de uma solução a 2% de H3PO4 e misturada num agitador. Depois de lavar duas vezes com 200 μl de uma solução de NaCl 0,9%, a placa seca é contada.
Método 2:
[000368] Os ensaios de inibição foram realizados com um ensaio de polarização de fluorescência (PF) utilizando o Kit ROCK IMAP comerci-almente disponível a partir da Molecular Devices (ID de Produto N°. R8093), essencialmente de acordo com o protocolo fornecido pelo fabri-cante. O substrato derivado da proteína ribossomal S6 utilizado foi (Fl)- AKRRRLSSLRA, também obtido a partir da Molecular Devices (ID de Produto N°. R7184). A mistura de enzimas ROCKα/ROCKII foi obtida a partir de Upstate Biotechnology (ID de Produto N.° 14-451).
[000369] Resumindo, todos os compostos foram avaliados nos poços de uma placa de 384 poços para inibição enzimática com concentrações variando de 100μM a 0.3nM usando uma diluição em etapas por 3 (ou 2) vezes. O composto Y (Y-27632 comercialmente disponível a partir da Tocris) foi utilizado como referência (0,4 μM).
[000370] Para realizar o ensaio, 1μl de uma solução do composto a ser testado em DMSO (a cada concentração)foi adicionada a 2 μl de uma solução da enzima em 10mM Tris-HCl , 10mM MgCl2, 0,1% BSA, 0,05% NaN3, pH 7,2. A concentração final da enzima foi de 2.6nM.
[000371] Depois de incubar durante 30 minutos a TA, 2 μl de uma mistura de ATP e substrato protéico em 10mM Tris-HCl, 10mM MgCl2, 0,1% BSA, 0,05% NaN3, pH 7,2 foram adicionados. A concentração final do ATP foi de 10 μM e a concentração final de substrato protéico 0.2 μM.
[000372] Depois de incubar durante 60 minutos a TA, foram adicionados 12 μl da IMAP Binding Solution (mistura do IMAP Binding Buffer A (1x) e do IMAP Binding Reagent (a partir do kit ROCK IMAP)).
[000373] A mistura assim obtida (volume total: 17 μl) foi incubada durante 60 minutos a TA, após o que a polarização da fluorescência foi medida utilizando um leitor automático de placas (Perkin Elmer, Modelo Envision 2100-0010 HTS) com filtros PF: filtro de excitação FITC FP 480 e filtros de emissão FITC FP P-pol 535 e FITC FP S-pol 535 (Perkin-Elmer). Os resultados foram ajustados a uma curva utilizando o algoritmo XL-Fit e os valores de IC50 foram calculados para cada curva ajustada, utilizando novamente o algoritmo XL-Fit.
[000374] O valor de IC50 para o composto de referência (composto Y Y-27632) foi de 0,4μM.
[000375] Os valores de IC50 obtidos (de acordo com os protocolos acima definidos) são representados da seguinte maneira: "+++" significa IC50 abaixo de 0,1 μM, "++" significa IC50 entre 0,1 μM e 1 μM; "+" significa IC50 entre 1 e 10 μM e " " significa "ainda não determinada".
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C.1.2. Atividade contra a ROCK num ensaio celular utilizando PBMC estimulada por LPS na ausência e presença de plasma
[000376] Para assegurar a estimulação da PBMC pelo LPS, o meio é enriquecido com proteína de ligação ao LPS (LBP) que irá facilitar a apresentação do LPS ao receptor CD14 e melhorar a resposta imune induzida pelo LPS. As citocinas segregadas pelo PBMC ativado incluem TNF, que é detetado através de um ELISA colorimétrico. Na presença de um composto ativo, a libertação de TNF é inibida de uma forma depen-dente da concentração. Subsequentemente é incluído um ensaio de con-trolo utilizando a mesma preparação na presença de plasma.
[000377] Por exemplo, o composto 46 mostrou IC50 120nM (ensaio com plasma), enquanto foi inativo (IC50> 10μM) na presença de plasma.
C.1.3. Atividade relaxante do músculo liso dos inibidores leves da ROCK gerados, in vitro usando banhos de órgãos de traqueia de cobaia
[000378] Os anéis da traqueia de cobaia são preparados e incubados com uma concentração fixa do agente broncoconstritor carbacol. Seguidamente, concentrações crescentes dos inibidores leves da ROCK são adicionados e as propriedades contratíveis da traqueia medidas para cada uma das concentrações dos compostos. A preparação do estudo permite a determinação de uma IC50, representada pela concentração de composto na traqueia que induz uma forma igual a 50% daquela observada na traqueia tratada com o veículo.
[000379] Para além disso, a retenção no alvo é avaliada utilizando os banhos de órgãos de traqueia de cobaia descritos acima. Resumindo, após a indução de relaxamento máximo com os inibidores da ROCK, os anéis da traqueia são lavados minuciosamente. Seguidamente, é adicionado novamente carbacol e as propriedades contratíveis são medidas para determinar se a atividade inibitória dos inibidores da ROCK se prolonga depois da lavagem. Uma atividade inibitória pro- longada depois da lavagem é altamente sugestiva de uma retenção prolongada do composto nos pulmões in vivo.
[000380] Por exemplo, o composto 46 exibiu IC50 de 500nM.
C.2. Caracterização Farmacológica C.2.1. Ensaio de estabilidade em plasma humano e/ou de rato
[000381] Os compostos são incubados a uma concentração de 1 μM em plasma de ratos (murganhos ou coelhos) ou humanos. São recolhidas amostras em pontos fixos no tempo e o resto do composto é determinado por LC-MS/MS depois da precipitação das proteínas. A semi-vida é indicada em minutos.
Figure img0157
C.2.2. Estabilidade em relação às enzimas metabolizadores de fárma- cos no pulmão S9
[000382] Uma solução 1 μM dos inibidores da ROCK é incubada numa mistura de reação contendo pulmão S9 (de fumadores) bem como os cofatores NADPH, UDPGA, PAPS e GSH. São recolhidas amostras aos 0, 15, 30, e 60 minutos pós-incubação. São testadas em paralelo amos-tras de controlo negativas incubadas com inibidores da ROCK e fração S9 na ausência de cofatores. Utilizando análise LC-MS/MS, a precenta- gem de compostos ROCK restante a cada ponto de tempo, a semi-vida metabólica dos compostos ROCK (expressa minutos) e a semi-vida me-tabólica dos compostos de controlo é determinada.
Figure img0158
C.2.3. Ensaio de estabilidade no humor aquoso de coelho
[000383] Os compostos são incubados a uma concentração de 1 μM em humor aquoso de coelho (AH). São recolhidas amostras em pontos fixos no tempo e o resto do composto é determinado por LC-MS/MS depois da precipitação das proteínas.
Figure img0159
C.2.4. Caracterização da ligação cinética
[000384] O ensaio é baseado numa tecnologia de ligação de deslo-camento reportado. Envolve a utilização de uma sonda específica para o sítio de ligação do ATP da ROCK. É gerado um sinal quando a sonda está ligada ao sítio ativo. Na presença de um inibidor da ROCK competitivo com ATP, a sonda é deslocada da enzima e o sinal é per-turbado. O deslocamento da sonda é monitorizado ao longo do tempo e as constantes Kon e Koff são determinadas. O mecanismo de ação do inibidor é caracterizado enzimaticamente usando a tecnologia baseada na fluorescência OMNIA.
C.2.5. Atividade anti-inflamatória dos inibidores ROCK leves gerados num modelo de desafio agudo com LPS em ratos
[000385] Meia hora depois da administração intranasal do composto, os ratos são desafiados intra-traquealmente com LPS. Vinte e quatro horas mais tarde, os ratos são sacrificados, é recolhido fluido de lavagem bronco-alveolar (BALF) e o número total de células e percentagem de neutrófilos determinados. A atividade anti-inflamatória é representada por uma redução no número total de células no BALF e no número de neutrófilos quando comparado com o grupo de controlo sem tratamento.
C.2.6. Abaixamento da pressão intraocular (IOP) em ratos ou coelhos normotensivos
[000386] Em ratos normotensivos, a IOP é medida usando on tonô- metro Tonolab. Como a IOP está no intervalo entre 8-12 mmHg (com uma média de aproximadamente 10), é normalmente observada uma diminuição máxima de 3 mmHg. O timolol (β-bloqueador), clonidina (α- agonista) ebrimonidina (α2-agonista) diminuem a IOP em 2-3 mmHg. Em coelhos normotensivos, a IOP está no intervalo entre 15-20 mmHg (com uma média de aproximadamente 18), novamente dando uma diminuição máxima de 3-4 mmHg.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula I ou um sal ou solvato do mesmo,
Figure img0160
em que R1 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, al-quila ou cicloalquila; Ar é selecionado do grupo que compreende:
Figure img0161
em que X é selecionado do grupo que compreende hidrogênio ou halo; Y é uma arila ou heteroarila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C (=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-Ci-ealquila; -S-Ci-ealquila; -O-C2- 8alquenila; -S-C2-8 alquenila; -C1-6alquila; ou -C2-8alquenila; em que os referidos -O-Ci-ealquila; -S-Ci-ealquila; -O-C2- 8alquenila; -S-C2-8alquenila; -Ci-ealquila; ou -C2-8alquenila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C(=O)-OR2i; -C(=O)-SR22; -C(=O)- NR3R4; Heti; -O-Het2; e -S-Het3; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidro-gênio; C2-8alquenila substituído por O-Het2 ou -S-Het3; ou Ci-20alquila opcionalmente substituído por i, 2 ou 3 substituintes, cada um inde-pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-ecicloalquenila, -C(=O)-OR2i, -C(=O)-SR22, -C(=O)- NR7R8, Heti, -O-Het2, -S-Het3, -Ci-ealquil-S- e Ci-ealquil-O-; em que os referidos -O-C1-6alquila; -S-C1-6alquila; ou C3- 6cicloalquenila; são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C(=O)-OR21; - C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C2- 8alquenila substituído por O-Het2 ou -S-Het3; ou C1-20alquila opcional-mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independente-mente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, - O-Het2, -S-Het3, -O-C1-6alquila e -S-C1-6alquila; em que os referidos -O-C1-6alquila; -S-C1-6alquila; ou C3- 6cicloalquenila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C(=O)-OR21; - C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het30 ou; R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, formam um heterociclo substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; - C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1- 4alquila; ou C1-6alquila-O-C2-4 alquenila; em que cada um dos referidos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-4alquila; ou C1-6alquila-O-C2-4alquenil é cada um substituído independentemente por 1, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)- NR9R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R5 ou R6 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila-C1-6alquila; C1- 6alquila-S-C1-6 alquila-; C2-8alquenila; C1-6alquila-C(=O)- ou C2- 8alquenila-C(=O)-; onde pelo menos um dos R5 ou R6 são selecionados a partir de C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila-S-C1- 6alquila-; C2-8alquenila; C1-6alquila-C(=O)- ou C2-8alquenila-C(=O)-, e onde cada um dos referidos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1- 6alquila-S-C1-6alquila-; C2-8alquenila; C1-6alquila-C(=O)- ou C2- 8alquenilaC(=O)- é substituído por 1, 2 ou 3 substitutos, cada um inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-6Cicloalquenila, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O- Het2; e -S-Het3; R7 ou R8 são selecionados de forma independente do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, - C(=O)-OR21; e -C (=O)-NH2; R9 ou R10 são selecionados de forma independente do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de arila, heteroarila, C3- 6cicloalquenila, -C(=O)-OR21; e -C (=O)-NH2; R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1- 6alquila-; C1-6 alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- e onde cada um dos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substi- tuintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C (=O)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C1-20alquenila; C1-20alquinila; C3-15cicloalquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; heteroarilaciclilo opcio-nalmente substituído; heteroarila opcionalmente substituído; em que o C1-20alquila referido é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes, cada um deles selecionado indepen-dentemente a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, ari- la-O-, arila-S-, arila-S(=O)2-, arila-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)- C1-6alquila, C1-6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heteroarila, heterociclila e C3-15cicloalquila ou a partir da fórmula:
Figure img0162
; ou R21, conjuntamente com a oxicarbonila e 'arila ou heteroari- la' a que está ligada, formam um éster cíclico que compreende 4 a 9 átomos de carbono no anel de éster cíclico; R22 é C1-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, hidróxi, amino, ciano, e mono- ou di- (C1-4alquila)amino; Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo que compreende;
Figure img0163
em que o termo alquila se refere a um hidrocarboneto to-talmente saturado de Fórmula CxH2x+1 onde x é um número maior ou igual a 1, sendo composto por 1 a 20 átomos de carbono e podendo ser linear, ramificado ou cíclico, em que o termo cicloalquila se refere a um grupo alquila cíclico, ou seja, um grupo hidrocarbila monovalente, saturado ou insa- turado, tendo 1, 2, ou 3 estruturas cíclicas, englobando todos os grupos de hidrocarbonetos saturados ou parcialmente saturados contendo 1 ou 2 ligações duplas e contendo 1 a 3 anéis, incluindo grupos alquila monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos, e sendo composto por 3 a 15 átomos de carbono, em que o termo arila se refere a um grupo hidrocarbilo aromático polinsaturado com um anel único ou anéis aromáticos múlti-plos fundidos juntos ou ligados covalentemente, preferencialmente contendo 6 a 10 átomos de carbono onde pelo menos um anel é aro-mático, sendo que o anel aromático pode incluir opcionalmente um a três anéis adicionais assim fundidos, e em que o termo heteroarila se refere a anéis aromáticos com 5 a 12 átomos de carbono ou sistemas de anéis contendo 1 a 3 anéis fundidos juntos ou ligados covalentemente, preferencialmente contendo de 5 a 8 átomos, pelo menos um dos quais é aromático em que um ou mais átomos de carbono em um ou mais desses anéis pode ser substituído por átomos de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre, sendo que os heteroátomos nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio ou C1-4alquila; Ar é selecionado do grupo que compreende:
Figure img0164
em que X é selecionado do grupo que compreende hidrogênio ou flúor; Y é um arila ou heteroarila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR3R4; NR5R6; -O-C1-6alquila; -Ci-ealquila; ou -C2- 8alquenila, em que o referido -O-Ci-6alquila; -Ci-6alquila; ou C2- 8alquenila; é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogê-nio; C1-20 alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21;-C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S- Het3, C1-6alquila-S- e C1-6 alquila-O-; e em particular, R3 é hidrogênio; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independen-temente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; - C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-ealquila-S- e C1- 6alquila-O-; ou R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, formam um heterociclo substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; - C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; ou C1-6alquila; em que o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes cada um inde-pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)- OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R5 ou R6 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; ou C1-6alquila-C(=O)- ; onde pelo menos um de R5 e R6 é selecionado a partir de C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6 alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila- C(=O)-, e onde cada um dos referidos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1- 6alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O) é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R7 ou R8 são selecionados de forma independente do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, - C(=O)-OR21; e -C (=O)-NH2; R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C(=O)-OR21; R13 ou R14 são selecionados de forma independente do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1- 6alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)-; em particular R11 e R12 são hidrogênio; R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C1-20alquenila; C1-20alquinila; C3-15cicloalquila; heterociclila opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído; em que o C1-20alquila referido é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila-S(=O)2-, arila-C(=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6alquila, C1- 6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heteroarila, heterociclila ou a partir da fórmula:
Figure img0165
; ou R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico que consiste em
Figure img0166
em que q é um número inteiro de 1 a 6; R22 é C1-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo; Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo que compreende;
Figure img0167
em que o termo alquila se refere a um hidrocarboneto to-talmente saturado de Fórmula CxH2x+1 onde x é um número maior ou igual a 1, sendo composto por 1 a 20 átomos de carbono e podendo ser linear, ramificado ou cíclico, em que o termo cicloalquila se refere a um grupo alquila cíclico, ou seja, um grupo hidrocarbila monovalente, saturado ou insa- turado, tendo 1, 2, ou 3 estruturas cíclicas, englobando todos os grupos de hidrocarbonetos saturados ou parcialmente saturados contendo 1 ou 2 ligações duplas e contendo 1 a 3 anéis, incluindo grupos alquila monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos, e sendo composto por 3 a 15 átomos de carbono, em que o termo arila se refere a um grupo hidrocarbilo aromático polinsaturado com um anel único ou anéis aromáticos múlti-plos fundidos juntos ou ligados covalentemente, preferencialmente contendo 6 a 10 átomos de carbono onde pelo menos um anel é aro-mático, sendo que o anel aromático pode incluir opcionalmente um a três anéis adicionais assim fundidos, e em que o termo heteroarila se refere a anéis aromáticos com 5 a 12 átomos de carbono ou sistemas de anéis contendo 1 a 3 anéis fundidos juntos ou ligados covalentemente, preferencialmente contendo de 5 a 8 átomos, pelo menos um dos quais é aromático em que um ou mais átomos de carbono em um ou mais desses anéis pode ser substituído por átomos de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre, sendo que os heteroátomos nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que: - Ar representa piridinila, opcionalmente substituído por halo; em particular, Ar representa piridinila substituído por flúor; e em uma outra manifestação, Ar representa -
Figure img0168
em que X é hidrogênio ou halo; - R1 representa hidrogênio, ou C1-4alquila - Y é um arila ou heteroarila substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR21; -C (=O)-NR3R4; NR5R6;-O-C1-6alquila; ou - C1-6alquila; em que os referidos -O-C1-6alquila ou -C1-6alquila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -C(=O)-OR21, Het1; e S-Het1; - R3 é hidrogênio; - R4 é -C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -C(=O)-OR21 ou Het1; - R5 ou R6 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; ou C1-6alquil-S-C1- 6alquil-; onde pelo menos um de R5 ou R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6alquila; ou C1-6alquil-S-C1-6alquil-; e em que cada um dos referidos C1-6alquila; ou C1-6alquil-S-C1-6alquil-; é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21, Het1 e -S-Het3; - R21 é selecionado a partir de C1-6alquila, arila ou heteroari- la opcionalmente substituído; - arila representa fenila; e - heteroarila representa tiofenila, 3,4-dihidro-1(2H)- benzopiranila, ou indolila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: o substituinte Y nas suas definições compreende pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C(=O)-OR21; -C (=O)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que, quando Y representa um arila ou heteroarila substituído por um substituinte selecionado a partir de - C(=O)-OR21; ou -C (=O)-SR22; e o referido R21 ou R22 representa um C1- 20alquila não substituído; o referido -C(=O)-OR21; ou -C(=O)-SR22; está na posição meta ou para, oposta à ligação do referido arila ou heteroarila ao resto da molécula.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: Y é 2-oxo-2,3-dihidrobenzofuranila ou Y é um fenila, ou tio- fenila, com os referidos fenila e tiofenila substituídos com um substi- tuinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; - C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-Ci-ealquila; -Ci-ealquila; ou - C2-8alquenila; em que os referidos -O-Ci-6alquila; -Ci-6alquila; ou C2- 8alquenila; são cada um independentemente substituídos por um subs- tituinte selecionado do grupo que consiste em C(=O)-OR2i; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR3R4; Heti; -O-Het2; e -S-Het3; R3 é hidrogênio; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci- 20alquila substituído por i, 2 ou 3 substituintes cada um independen-temente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR2i; - C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Heti; -O-Het2; -S-Het3; Ci-6alquila-S- e Ci- 6alquila-O-; ou R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, formam um heterociclo substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -C(=O)-OR2i; -C(=O)-SR22; - C(=O)-NR9Ri0; Heti; ou Ci-6alquila em que o referido Ci-6alquila é substituído por i, 2, ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em Heti; -O-Het2; e -S- Het3; R5 ou R6 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; Ci-6alquila; ou Ci-6alquil-C(=O)- alquil-; onde pelo menos um de R5 ou R6 é selecionado a partir de Ci- 6alquila; ou Ci-6 alquil-S-Ci-6alquil-; e em que cada um dos referidos Ci- 6alquila; ou Ci-6alquil-C(=O)-alquil-; é substituído por i, 2 ou 3 substi- tuintes selecionados independentemente a partir do grupo que consis- te em -C(=O)-OR21, Het2; -O-Het2 e -S-Het3; R7 ou R8 são selecionados de forma independente do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; e -C(=O)-NH2; R21 é selecionado do grupo que consiste em C1-20alquila ou C3-10 cicloalquila; e arila opcionalmente substituído; em que o referido C1-20alquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em halo, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila-S(=O)2-, arila-C(=O), - O-C(=O)-C1-6alquila, C1-6 alquil-O-; arila heteroarila, heterociclila ou a partir da fórmula:
Figure img0169
; ou R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico que consiste em
Figure img0170
em que q é um número inteiro de 1 a 6; R22 é C1-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo; Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo que compreende:
Figure img0171
Figure img0172
heterociclila como presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 3-dioxanila, tetra- hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila, indolinila, tetra-hidropiranila, te- tra-hidrofuranila, e hexahidrofuro[3,2-b] furanila; em particular piperi- dinila, 1,3-dioxanila, indolinila, tetra-hidropiranila e tetra-hidrofuranila; arila como presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, naftila, 1,4-dihidronaftila, 1,2,3,4- tetra-hidronaftila, em que o referido arila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, C1-4alquila, C1-4alquilóxi, ou C1-4alquiltio; e heteroarila conforme presentemente utilizado é selecionado a partir do grupo que consiste em furanila, tiofenila, pirrolila, oxazolila, ti- azolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, benzofuranila, benzopiranila, 1(4H)- benzopiranila, 1(2H)-benzopiranila, 3,4-dihidro-1(2H)benzopiranila e 2,3- dihidro-1(4H)-benzopiranila, em que o referido heteroarila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, oxo, nitro, C1-4alquila, C1-4alquilóxi, ou C1-4alquiltio.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula Ia ou um sal ou solvato da mesma
Figure img0173
em que: R1 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, C1- 4alquila ou C3-6cicloalquila; Ar é selecionado do grupo que compreende:
Figure img0174
em que X é selecionado do grupo que compreende hidrogênio ou halo; L é uma ligação direta, Ci-4alquila ou -O-Ci-4alquila; T é -O-R21 ou -NR3R4; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogê-nio; C1-20 alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C (=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S- Het3; C1-6alquila-S- e C1-6 alquila-O-; e em particular, R3 é hidrogênio; R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-20alquila subs-tituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecio-nado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; - C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C1-6alquil-S- e C1-6alquil-O-; mais particularmente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independente-mente selecionado a partir do grupo que consiste em-C(=O)-OR21; - C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; ou Ci-6alquila em que o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em - C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; e-S-Het3; em particular, R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C (=O)- SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; ou C^alquila onde o referido C^alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR1; -C(=O)- NR2R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, - C(=O)-OR21; e -C(=O)-NH2; em particular, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles inde-pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)- OR21; e -C(=O)-NH2; R9 ou R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C(=O)-OR21; R13 ou R14 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1- 6alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- e em que cada um dos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila-S-C1- 6alquila-; ou C1-6alquila -C(=O)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C1-20alquenila; C1-20alquinila; C3-15cicloalquila opcionalmente substituído; heterociclila opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído; em que o C1-20alquila referido é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila-S(=O)2-, arila-C (=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6alquila, Ci- 6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heteroarila, heterociclila e C3- 15cicloalquila ou a partir da fórmula:
Figure img0175
; ou R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico que consiste em:
Figure img0176
em que q é um número inteiro de 1 a 6; R22 é C1-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo; Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo que compreende:
Figure img0177
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula Ib ou um sal ou solvato da mesma
Figure img0178
em que: - R1 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, C1-4alquila ou C3-6cicloalquila; - Ar é selecionado do grupo que compreende: -
Figure img0179
- em que X é selecionado do grupo que compreende hidro- gênio ou halo; - Z é um radical bivalente selecionado a partir do grupo que consiste em -O-; -NR5-; e -NR5-C(=O)-; - W representa C1-6alquila substituído por um substituinte selecionado a partir de -O-Het2; -S-Het3; ou C(=O)-NR3R4; - R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidro-gênio; C1-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S- Het3; C1-6alquila-S- e C1-6alquila-O-; e em particular, R3 é hidrogênio; - R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; -S-Het3; C^lquil-S- e 01-ealquil- O-; mais particularmente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-20alquila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em - C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR7R8; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; ou - R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)- SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; -S-Het3; ou C^alquila em que o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em - C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2; e-S-Het3; em particular, R3 e R4 conjuntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formam um heterociclo substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C (=O)- SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; ou C1-6alquila em que o referido C1-6alquila é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR1; -C(=O)- NR2R10; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; - R5 é hidrogênio; - R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3-6cicloalquenila, - C(=O)-OR21; e -C(=O)-NH2; em particular, R7 ou R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um deles inde-pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)- OR21; e -C(=O)-NH2; - R9 ou R10 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; ou C1-6alquila substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes -C(=O)-OR21; - R13 ou R14 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila; C1-6alquila-O- C1-6 alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila-C(=O)- e onde cada um dos C1-6alquila; C1-6alquila-O-C1-6alquila-; C1-6alquila-S-C1-6alquila-; ou C1-6alquila -C(=O)- mencionados é substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; - R21 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- 20alquila; C1-20alquenila; C1-20alquinila; C3-15cicloalquila opcionalmente substituído; heterociclila opcionalmente substituído; e arila opcionalmente substituído; - em que o C1-20alquila referido é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, arila-O-, arila-S-, arila-S(=O)2-, arila-C (=O), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-6alquila, C1- 6alquil-O-, C1-6alquil-S-, arila, heteroarila, heterociclila e C3- 15cicloalquila ou a partir da fórmula:
Figure img0180
; ou - R21, conjuntamente com o oxicarbonila e fenila a que está ligado, forma um éster cíclico que consiste em:
Figure img0181
em que: - q é um número inteiro de 1 a 6; - R22 é C1-20alquila opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou mais substituintes halo; - Het1, Het2 ou Het3 são selecionados independentemente do grupo que compreende;
Figure img0182
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é representado por uma das Fórmulas estruturais IIa, IIIa, IVa, Va, VIa, VIIa, VIIIa, IXa, Xa, IIb, IIIb, IVb, Vb, VIb, VIIb, VIIIb, IXb, Xb, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIIIa, XIXa, XXa, XXIa, XXIb, XXIIa, XXIIIa or XXIVa.
Figure img0183
Figure img0184
Figure img0185
em que: q é um número inteiro de 2 a 6; R11 é um -C1-6alquila substituído; ou C2-8alquenila substituído; os referidos -C1-6alquila ou C2-8alquenila são cada um independentemente substituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; R12 é um C1-6alquila substituído, um C1-6alquil-S-C1-6alquila substituído ou um -C2-8alquenila substituído; sendo o referido -C1-6alquila, C1-6 alquil-S-C1-6alquila e -C2-8alquenila cada um substituídos de forma independente por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, C3- 6cicloalquenila, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2; e -S-Het3; e em que Ar, R1, R21, R22, R3, R4, R5, R6, Het1, Het2 e Het3 apresentam os mesmos significados como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medica-mento de uso humano ou veterinário.
11. Composição, caracterizada pelo fato de que contém um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para utilização como um medicamento de uso humano ou veterinário.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9 ou composição de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio, na qual a ROCK está envolvida, tais como doenças ligadas à função do músculo liso, inflamação, fibrose, pro-liferação celular excessiva, angiogênese excessiva, hiperreatividade, disfunção de barreiras, neurodegeneração e remodelamento.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9 ou composição de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio selecionada a partir do grupo que con-siste em: doenças oculares; doenças das vias aéreas; doenças da gar-ganta, nariz e ouvidos; doenças intestinais; doenças da pele; doenças cardiovasculares e vasculares; doenças inflamatória; doenças neurológi-cas; doenças proliferativas; doenças renais; disfunção sexual; doenças dos ossos; hiperplasia prostática benigna; rejeição de transplantes; es-pasmo; hipertensão; uropatia obstrutiva crônica; e alergia.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9 ou composição de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de doenças oculares selecionadas a partir do grupo que consiste em: retinopatia, neuropatia óptica, glaucoma, doenças inflama-tórias dos olhos e doenças degenerativas da retina tais como degene-ração macular e retinite pigmentosa; preferivelmente glaucoma.
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