EA029653B1 - Пиридиновые производные в качестве легкоразлагаемых ингибиторов rock - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым ингибиторам киназ, а именно, к ингибиторам ROCK, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к новым ингибиторам ROCK, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. В дополнение, настоящее изобретение относится к способам лечения и применению указанных соединений при изготовлении лекарственного препарата для применения в ряде терапевтических показаний, в том числе при респираторных и желудочно-кишечных заболеваниях.

Description

Изобретение относится к новым ингибиторам киназ, а именно, к ингибиторам КОСК, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к новым ингибиторам КОСК, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. В дополнение, настоящее изобретение относится к способам лечения и применению указанных соединений при изготовлении лекарственного препарата для применения в ряде терапевтических показаний, в том числе при респираторных и желудочно-кишечных заболеваниях.

029653

Область изобретения

Изобретение относится к новым ингибиторам киназ, а именно, к ингибиторам КОСК, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к новым ингибиторам КОСК, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний.

Предпосылки изобретения

КОСК, сериновая/треониновая протеинкиназа, у людей представлена двумя изоформами КОСК I и КОСК II. КОСК I кодируется на хромосоме 18, тогда как КОСК II, также называемая КЬо-киназа, расположена на хромосоме 12. Они обе имеют молекулярный вес около 160 кДа. Они имеют общую гомологию, составляющую 65%, при этом они на 95% гомологичны по своим киназным доменам. Несмотря на сходство их последовательностей они отличаются распределением их в тканях. Наивысшие уровни экспрессии КОСК I наблюдаются в сердце, легком и тканях скелета, тогда как КОСК II экспрессируется, главным образом, в мозгу. Недавно полученные данные указывают, что эти две изоформы имеют частично перекрывающиеся функции, КОСК I в большей степени вовлечена в иммунологические процессы, КОСК II - в функционирование гладкой мускулатуры. Выражение "КОСК" означает КОСК I (КОК-β, р160КОСК или КЬо-киназа β) и КОСК II (КОСК-α или КЬо-киназа α).

Как было показано, активность КОСК усиливается ГТФазой КЬоЛ, которая является членом семейства КЬо (Ка8-гомологичных) ГТФ-связывающих белков. КЬоЛ в активном связанном с ГТФ состоянии взаимодействует с КЪо-связывающим доменом (КБИ) КОСК, который расположен на самоингибирующей петле на карбокси-конце. При связывании взаимодействия между доменом, оказывающим отрицательную регуляцию на КОСК, и киназным доменом нарушаются. Данный процесс позволяет киназе приобретать открытую конформацию, в которой она является полностью активной. Также возможно получить открытую конформацию при связывании липидных активаторов, таких как арахидоновая кислота, с РН-доменом в карбокси-концевом домене киназы. Был описан другой механизм активации при апоптозе, и он включает расщепление карбокси-конца с помощью каспазы-3 и -2 (или гранзима В) для КОСК I и II соответственно.

КОСК играет важную роль в различных клеточных функциях, таких как сокращение гладкой мускулатуры, формирование актинового цитоскелета, активация тромбоцитов, отрицательная регуляция миозин фосфатазы, клеточная адгезия, миграция, пролиферация и выживание клеток, тромбининдуцированные ответы гладкомышечных клеток аорты, гипертрофия кардиомиоцитов, сокращение бронхиальной гладкой мускулатуры, сокращение гладкой мускулатуры и переформирование цитоскелета немышечных клеток, активация объем-регулирующих анионных каналов, укорочение аксонов, заживление ран, трансформация клеток и экспрессия генов. КОСК также принимает участие в некоторых сигнальных путях, которые вовлечены в патологическую реакцию, направленную против собственных тканей и аутоантигенов, и воспаление. Как было показано, КОСК участвует в активации ΝΡ-κΒ, важной молекулы, которая приводит к выработке ΤΝΡ и других воспалительных цитокинов. Как сообщалось, ингибиторы КОСК отрицательно воздействуют на выработку ΤΝΡ-α и К-б в макрофагах ТНР-1, стимулированных липополисахаридами (ЬР8). Следовательно, ингибиторы КОСК относятся к пригодным терапевтическим средствам для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, а также окислительного стресса.

В заключение, КОСК представляет собой главную контрольную точку в функционировании клеток гладкой мускулатуры и ключевой компонент передачи сигнала, вовлеченный в воспалительные процессы в различных клетках воспаления, а также в фиброз и ремоделирование во многих пораженных заболеванием органах. Есть явные признаки того, что КОСК вовлекается в патогенез многих заболеваний, в том числе астмы, СОРЭ и глаукомы. Кроме того, КОСК вовлечена в различные заболевания и расстройства, в том числе заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые заболевания; воспалительные заболевания; неврологические нарушения и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; половую дисфункцию; болезни крови; заболевания костей; диабет; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантата, заболевания печени, системную красную волчанку, спазм, гипертензию, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря, преждевременные роды, инфекцию, аллергию, ожирение, заболевание поджелудочной железы и СПИД.

Очевидно, КОСК является безопасной мишенью, как проиллюстрировано с помощью нокаутных моделей и большого количества академических исследований. Эти данные, полученные на нокаутных мышах, в сочетании с постмаркетинговыми мониторинговыми исследованиями с фасудилом, умеренно сильным ингибитором КОСК, применяемым для лечения вазоспазма после субарахноидального кровоизлияния, показали, что КОСК является истинной и показательной мишенью для лекарственного средства.

Ингибиторы КОСК будут пригодны в качестве терапевтических средств для лечения расстройств, связанных с КОСК-путем. Следовательно, существует большая потребность в разработке ингибиторов

- 1 029653

КОСК, которые являются пригодными в лечении различных заболеваний или состояний, ассоциированных с активацией КОСК, особенно с учетом неподходящих способов лечения, доступных в данный момент, для большинства этих расстройств. Некоторые неограничивающие примеры представляют собой воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, астму, СОРЭ. сужения легочных сосудов и идиопатический легочный фиброз.

Аллергическая астма является хроническим воспалительным расстройством дыхательных путей, которое возникает в результате недостаточно адаптируемых иммунных ответов на повсеместно распространенные белки окружающей среды у генетически восприимчивых индивидуумов. Несмотря на достаточно успешные терапии, распространенность аллергической астмы растет, поскольку эти терапии не излечивают; кроме того, наблюдаются обострения болезни, и у все большего числа больных отсутствует клинический ответ. Необходимы новые, эффективные и обходящиеся минимальным использованием стероидов виды лечения, направленные на все компоненты заболевания.

Хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ) представляет группу заболеваний, характеризующихся необратимым ограничением потока воздуха, ассоциированным с патологическим воспалительным ответом, бронхоконстрикцией, а также ремоделированием и разрушением ткани легкого. Это одна из основных причин смерти во всем мире, при этом постоянно распространяющаяся. Существует насущная необходимость в новых терапевтических подходах, поскольку современная схема является недостаточной. До недавнего времени применяли только бронходилататоры, поскольку глюкокортикоиды оказывают ограниченный эффект или вовсе не оказывают эффект. Рофлумиласт (Эахаз, ЭаПгезр) был одобрен в 2010 г. для лечения СОРЭ, но связан с некоторыми дозолимитирующими побочные эффекты. Стандартные ингибиторы КОСК, такие как Υ-27632, расслабляют выделенные препараты бронхов человека, подавляют повышение сопротивления дыхательных путей у анестезированных животных, усиливают расслабляющие эффекты β-агонистов ίη νίίτο и ίη νίνο и обеспечивают быструю бронходилатацию при ингаляции. К тому же ингибиторы КОСК блокируют сокращения трахеальной гладкой мускулатуры, индуцируемые Н₂О₂, клиническим маркером оксидативного стресса.

Что касается воспаления дыхательных путей, ингибиторы КОСК препятствуют повышению трансэндотелиальной проницаемости, опосредованной воспалительными агентами, поддерживают целостность эндотелиального барьера, подавляют приток эозинофилов после введения овальбумина ίη νίνο, защищают от возникновения отека легких и миграции нейтрофилов, подавляют ритм дыхательных движений в ответ на метахолин и серотонин у мышей-аллергиков и блокируют индуцированное липосахаридами (ЬРБ) высвобождение ΤΝΡ. Что касается фиброза и ремоделирования дыхательных путей, ингибиторы КОСК блокируют индуцированную миграцию клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей. Ιη νίίτο свидетельства роли КОСК в ремоделировании дыхательных путей были получены на линии клеток карциномы легкого человека, бычьих клетках трахеальной гладкой мускулатуры и клетках гладкой мускулатуры дыхательных путей человека. Ιη νίνο подтверждения роли КОСК в фиброзе в основном были получены на мышах, которые проявляли ослабленный фиброз миокарда в ответ на частичную делецию КОСК. Ослабление фиброза миокарда Υ-27632 при ответе на инфаркт миокарда и фасудилом в случае застойной сердечной недостаточности в модели у крыс с хронической гипертензией дает дополнительные указания на важность КОСК при ремоделировании. Наконец, ингибиторы КОСК увеличивают потери апоптических клеток гладкой мускулатуры.

Известны несколько различных классов ингибиторов КОСК. В настоящее время внимание направлено на применения в онкологии и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. До настоящего времени важный терапевтический потенциал ингибиторов КОСК был исследован только до определенной степени. Причина заключается в том, что КОСК является таким сильным и распространенным биохимическим регулятором, что системное ингибирование КОСК приводит к сильным биологическим эффектам, которые рассматривают как являющиеся побочными эффектами при лечении большинства заболеваний. Действительно, медицинское применение ингибиторов КОСК для лечения заболеваний с сильным воспалительным компонентом является затруднительным из-за ключевой роли КОСК в регуляции тонической фазы сокращения клеток гладкой мускулатуры. Системно доступные ингибиторы КОСК вызывают заметное снижение кровяного давления. Таким образом, крайне необходимы ингибиторы КОСК с различными свойствами.

Для целенаправленного лечения расстройств путем регуляции функции гладкой мускулатуры, и/или воспалительных процессов, и/или ремоделирования, очень желательно доставлять ингибитор КОСК к целевому органу и избегать попадания значительных количеств этих лекарственных средств в другие органы. Таким образом, желательно местное или локальное применение. Как правило, локальное применение лекарственных средств применяли для лечения нарушения, связанные с дыхательными путями, глазами, сексуальной дисфункции и расстройств, связанных с кожей. К тому же местная инъекция/проникновение в пораженные заболеванием ткани дополнительно расширяет возможное медицинское применение местно применяемых ингибиторов КОСК. С учетом соответствия определенным критериям такие местные применения позволяют достичь высокой концентрации лекарственного средства в целевой ткани. К тому же включение ингибиторов КОСК в имплантанты и стенты может дополнительно расширить медицинское применение в направлении местного лечения СУ (сердечно-сосудистых) забо- 2 029653

леваний, таких как атеросклероз, ишемические болезни сердца и сердечная недостаточность.

Несмотря на то что непосредственное местное применение является предпочтительным в медицинской практике, существуют вопросы, касающиеся уровней лекарственного средства, попадающего в большой круг кровообращения. Например, лечение заболеваний дыхательных путей посредством местной доставки с помощью, к примеру, ингаляции, представляет риск системного воздействия из-за больших количеств, попадающих в 01 (желудочно-кишечный) тракт, и/или системного всасывания через легкие. В случае применений на кожу, местных инъекций и имплантируемых медицинских устройств также существует серьезный риск проникновения в системный кровоток. Вследствие этого, наряду с физическим местным применением необходимо, чтобы соединения проявляли дополнительные химические или биологические свойства, которые будут сводить к минимуму системное воздействие.

Легкоразлагаемые лекарственные средства являются фармакологически активными соединениями, которые инактивируются сразу же после того, как попадают в большой круг кровообращения. Зга инактивация может осуществляться в печени, но предпочтительно, чтобы инактивация происходила в крови. Данные соединения, сразу же после их применения местно к целевой ткани/целевому органу проявляют свое необходимое действие местно. При их попадании из этой ткани в большой круг кровообращения они очень быстро инактивируются. Таким образом, предпочтительные легкоразлагаемые лекарственные средства являются достаточно стабильными в целевой ткани/целевом органе, проявляя необходимое биологическое действие, но являются быстро разрушаемыми в крови до фармакологически неактивных соединений.

В заключение, все еще существует потребность в создании и разработке легкоразлагаемых ингибиторов КОСК для лечения широкого спектра патологических состояний. Соединения, описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые композиции являются пригодными для лечения или уменьшения тяжести ряда расстройств или состояний, ассоциированных с активацией КОСК. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению предпочтительно применяют в предупреждении и/или лечении по меньшей мере одного заболевания или расстройства, в которое вовлечена КОСК, такого как заболевания, связанные с функцией клеток гладкой мускулатуры, воспаление, фиброз, чрезмерная клеточная пролиферация, чрезмерное развитие кровеносных сосудов, повышенная реактивность, барьерная дисфункция, нейродегенерация и ремоделирование. Например, соединения по настоящему изобретению могут применяться в предупреждении и/или лечении заболеваний и расстройств, таких как

заболевания дыхательных путей, в том числе без ограничения фиброз легких, эмфизема, хронический бронхит, астма, фиброз, воспаление легких, муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ); бронхит, и ринит, и синдром острой дыхательной недостаточности;

заболевания глотки, носа и ушей, в том числе без ограничения проблемы, связанные с придаточными пазухами носа, проблемы со слухом, зубная боль, тонзиллит, язва и ринит;

кожные заболевания, в том числе без ограничения гиперкератоз, паракератоз, гипергранулез, акантоз, дискератоз, межклеточный отек и образование язв;

кишечные заболевания, в том числе без ограничения воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ), колит, гастроэнтерит, непроходимость кишечника, илеит, аппендицит и болезнь Крона;

сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые заболевания, в том числе без ограничения легочная гипертензия и сужение легочных сосудов;

воспалительные заболевания, в том числе без ограничения контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона и язвенный колит;

неврологические расстройства, в том числе без ограничения невропатическая боль. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, пригодны для предупреждения нейродегенерации и стимулирования нейрогенеза при различных неврологических расстройствах;

пролиферативные заболевания, в том числе без ограничения рак молочной железы, толстой кишки, кишечника, кожи, головы и шеи, нервных клеток, легкого, поджелудочной железы или щитовидной железы; болезнь Кастлемана; малигнома и меланома;

заболевания костей, в том числе без ограничения остеопороз и остеоартрит.

К тому же соединения по настоящему изобретению могут применяться в предупреждении и/или лечении заболеваний и расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергия.

Краткое описание изобретения

Авторы неожиданно обнаружили, что соединения, описанные в данном документе, действуют как ингибиторы КОСК, в частности как легкоразлагаемые ингибиторы КОСК. Как можно увидеть из примеров, соединения по настоящему изобретению очень быстро превращаются в фармакологически неактивные соединения, например, посредством гидролаз эфиров карбоновых кислот (ЕС 3.1.1), таких как параоксоназа 1 (Ρ0Ν1), или белками плазмы крови, проявляющими псквдоэстеразную активность, такими как сывороточный альбумин человека. Гидролазы эфиров карбоновых кислот (ЕС 3.1.1) представляют собой большую группу ферментов, участвующих в расщеплении эфиров карбоновых кислот на спирты и карбоновые кислоты. В связи с этим ферменты, проявляющие эту каталитическую активность, представ- 3 029653

ляют потенциальный интерес в отношении создания легкоразлагаемых ингибиторов киназ. ЕС 3.1.1 включает следующие подклассы:

ЕС 3.1.1.1 карбоксилэстераза; ЕС 3.1.1.2 арилэстераза; ЕС 3.1.1.3 триацилглицероллипаза; ЕС 3.1.1.4 фосфолипаза А2; ЕС 3.1.1.5 лизофосфолипаза; ЕС 3.1.1.6 ацетилэстераза; ЕС 3.1.1.7 ацетилхолинэстераза; ЕС 3.1.1.8 холинэстераза; ЕС 3.1.1.10 тропинэстераза; ЕС 3.1.1.11 пектинэстераза; ЕС 3.1.1.13 стеринэстераза; ЕС 3.1.1.14 хлорофиллаза; ЕС 3.1.1.15 И-арабинонолактоназа; ЕС 3.1.1.17 глюконолактоназа; ЕС 3.1.1.19 уронолактоназа; ЕС 3.1.1.20 танназа; ЕС 3.1.1.21 ретинил-пальмитатэстераза; ЕС 3.1.1.22 гидроксибутират-димергидролаза; ЕС 3.1.1.23 ацилглицероллипаза; ЕС 3.1.1.24 3-оксоадипатеноллактоназа; ЕС 3.1.1.25 1,4-лактоназа; ЕС 3.1.1.26 галактолипаза; ЕС 3.1.1.27 4-пиридоксолактоназа; ЕС 3.1.1.28 ацилкарнитингидролаза; ЕС 3.1.1.29 аминоацил-тРНК-гидролаза; ЕС 3.1.1.30 □арабинонолактоназа; ЕС 3.1.1.31 6-фосфоглюконолактоназа; ЕС 3.1.1.32 фосфолипаза А1; ЕС 3.1.1.33 6ацетилглюкозодеацетилаза; ЕС 3.1.1.34 липопротеинлипаза; ЕС 3.1.1.35 дигидрокумарингидролаза; ЕС 3.1.1.36 лимонин-И-кольцевая лактоназа; ЕС 3.1.1.37 стероидлактоназа; ЕС 3.1.1.38 триацетатлактоназа; ЕС 3.1.1.39 актиномицинлактоназа; ЕС 3.1.1.40 орселлинат-депсид-гидролаза; ЕС 3.1.1.41 цефалоспоринС-деацетилаза; ЕС 3.1.1.42 хлоргенатгидролаза; ЕС 3.1.1.43 эстераза α-аминокислот; ЕС 3.1.1.44 4метилоксалоацетатэстераза; ЕС 3.1.1.45 карбоксиметиленбутенолидаза; ЕС 3.1.1.46 дезоксилимонат-Акольцевая лактоназа; ЕС 3.1.1.47 1-алкил-2-ацетилглицерофосфохолинэстераза; ЕС 3.1.1.48 фузарининС-орнитинэстераза; ЕС 3.1.1.49 синапинэстераза; ЕС 3.1.1.50 гидролаза воска-сложного эфира; ЕС 3.1.1.51 гидролаза форбола-сложного диэфира; ЕС 3.1.1.52 фосфатидилинозитолдеацилаза; ЕС 3.1.1.53 сиалат-О-ацетилэстераза; ЕС 3.1.1.54 ацетоксибутинилбитиофендеацетилаза; ЕС 3.1.1.55 ацетилсалицилатдеацетилаза; ЕС 3.1.1.56 метилумбеллиферилацетатдеацетилаза; ЕС 3.1.1.57 2-пирон-4,6дикарбоксилатлактоназа; ЕС 3.1.1.58 Ν-ацетилгалактозаминогликандеацетилаза; ЕС 3.1.1.59 эстераза ювенильного гормона; ЕС 3.1.1.60 бис(2-этилгексил)фталатэстераза; ЕС 3.1.1.61 протеин-глютамат метилэстераза; ЕС 3.1.1.63 11-цис-ретинил-пальмитат гидролаза; ЕС 3.1.1.64 полностью транс-ретинилпальмитат гидролаза; ЕС 3.1.1.65 И-рамноно-1,4-лактоназа; ЕС 3.1.1.66 5-(3,4-диацетоксибут-1-инил)2,2'-битиофен деацетилаза; ЕС 3.1.1.67 синтаза жирного ацила-сложного этилового эфира; ЕС 3.1.1.68 ксилоно-1,4-лактоназа; ЕС 3.1.1.70 цетраксатбензилэстераза; ЕС 3.1.1.71 ацетилалкилглицеринацетилгидролаза; ЕС 3.1.1.72 ацетилксиланэстераза; ЕС 3.1.1.73 ферулоилэстераза; ЕС 3.1.1.74 кутиназа; ЕС 3.1.1.75 поли(3-гидроксибутират)деполимераза; ЕС 3.1.1.76 поли(3-гидроксиоктаноат)деполимераза; ЕС 3.1.1.77 ацилоксиацилгидролаза; ЕС 3.1.1.78 полинейридин-альдегидэстераза; ЕС 3.1.1.79 гормончувствительная липаза; ЕС 3.1.1.80 ацетилаймалинэстераза; ЕС 3.1.1.81 подавляющая чувство кворума Νацил-гомосеринлактоназа; ЕС 3.1.1.82 феофорбидаза; ЕС 3.1.1.83 монотерпен-е-лактонгидролаза; ЕС 3.1.1.84 кокаинэстераза; ЕС 3.1.1.85 манносилглицератгидролаза.

Примером гидролазы эфиров карбоновых кислот, имеющей особое значение в отношении соединений по настоящему изобретению, является ΡΟΝ1. ΡΟΝ1 представляет собой Са²⁺-зависимую сывороточную эстеразу класса А, которая синтезируется в печени и секретируется в кровь, где она связывается исключительно с липопротеинами высокой плотности (НИИ). Более того, она способна расщеплять особый подкласс субстрата, в том числе фосфорорганические соединения, ариловые сложные эфиры, лактоны и циклические карбонаты. Таким образом, заместитель Υ в соединениях по настоящему изобретению, в большинстве случаев представленных формулой I далее в данном документе, выбран так, чтобы он включал заместитель, выбранный из группы лактонов.

Соединения по настоящему изобретению отличаются от таковых, раскрытых в заявке АО 2011107608 того же заявителя, по меньшей мере, присутствием группы Су. Более того, соединения по настоящему изобретению проявляют неожиданную и более благоприятную комбинацию высокой целенаправленной эффективности и быстрого распада в плазме крови человека по сравнению с такими соединениями.

Если в контексте не указано иное, то пометки-звездочки, используемые в данном документе, означают позицию, в которой изображенный одно- или двухвалентный радикал присоединен к структуре, к которой он относится, и часть которой этот радикал образует.

Исходя из первого аспекта, настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, рацемическую смесь или соль

где К¹ выбран из водорода и С_1-20алкила;

X¹ представляет собой водород или галогено;

- 4

029653

X² представляет собой -ϋ(=Ο)-ΝΗ- или -ΝΗ-0(=Θ)-;

Су выбран из арила и гетероарила, где указанный арил или гетероарил незамещен или замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено и С_1-8алкила;

X³ выбран из группы, включающей -δ-, -О- и -ΝΚ -;

К² представляет собой водород или С_1-6алкил;

Не!¹ представляет собой 2-оксотетрагидрофуранил, необязательно замещенный 1-4 С1-6алкилами-; и каждый из А¹ и А² независимо представляет собой прямую связь или С1-6алкилен, где в каждом случае

арил содержит 6-10 атомов,

гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему с 5-12 атомами углерода, содержащую 1-3 кольца, и в которой 1-4 атома углерода замещены кислородом, азотом и серой.

Согласно одному предпочтительному варианту исполнения Су представляет собой арил, где указанный арил незамещен или замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено и С_1-8алкила.

Согласно другому предпочтительному варианту исполнения К¹ представляет собой водород; X¹ представляет собой галогено; X³ выбран из группы, включающей -δ-, -О- и -ΝΚ -; К² представляет собой водород или метил; и Не!¹ выбран из группы, включающей

Исходя из дополнительного аспекта, настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению в качестве медикамента.

Исходя из дополнительного аспекта, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению для применения в качестве медикамента для людей или животных.

Исходя из дополнительного аспекта, настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению при предупреждении и/или лечении по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранных из группы, включающей заболевания глаз; кишечные заболевания; заболевания дыхательных путей; заболевания уха; кожные заболевания; сердечно-сосудистые и сосудистые заболевания; воспалительные заболевания; неврологические расстройства; пролиферативные заболевания; заболевания костей; отторжение трансплантата; спазм; гипертензию; хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию.

В одном из предпочтительных вариантов исполнения кишечное заболевание выбрано из воспалительного заболевания кишечника (ΙΒΏ), колита, язвенного колита, гастроэнтерита, непроходимости кишечника, илеита, аппендицита и болезни Крона.

В другом предпочтительном варианте исполнения заболевание дыхательных путей выбрано из группы, включающей фиброз легких, эмфизему, хронический бронхит, астму, фиброз, воспаление легких, муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ); бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности.

В еще одном предпочтительном варианте исполнения указанное заболевание представляет собой СОРИ или астму.

Исходя из еще одного дополнительного аспекта, настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранных из группы, включающей заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые заболевания; воспалительные заболевания; неврологические расстройства и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания костей; доброкачественную гиперплазию предстательной железы; отторжение трансплантата; спазм; гипертензию; хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению.

Краткое описание графических материалов

Далее будут специально упомянуты графические материалы, при этом следует подчеркнуть, что подробности представляются в качестве примера и служат исключительно иллюстративным обсуждением различных вариантов настоящего изобретения. Они представлены для обеспечения, как предполагается, наиболее применимого и легкого описания принципов и концептуальных аспектов настоящего изобретения. В связи с этим не предпринималось никаких попыток показать структурные детали настоящего изобретения более подробно, чем это необходимо для фундаментального понимания настоящего изобретения. Описание вместе с графическими материалами делает очевидными для специалистов в данной области, как некоторые формы осуществления изобретения могут быть воплощены на практике.

- 5 029653

На фигуре представлена противовоспалительная активность Срб4 в модели (мышиной) острого повреждения легких с провокационной пробой БР8. Данные представлены как количество клеток (10³/мкл) ± 8ЕМ в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БЛЬР). ^БС: белое кровяное тельце. ΝΕυΤ: нейтрофил. Бех: контроль с дексаметезоном.

Подробное описание изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано дополнительно. Различные аспекты настоящего изобретения более подробно определены в нижеследующих параграфах. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными предпочтительными или преимущественными.

Если в контексте не указано иное, то пометки-звездочки, используемые в данном документе, означают позицию, в которой изображенный одно- или двухвалентный радикал присоединен к структуре, к которой он относится, и часть которой этот радикал образует.

Неопределенные (рацемическая смесь) центры асимметрии, которые могут присутствовать в соединениях по настоящему изобретению, взаимозаменяемо показаны с помощью изображения волнистых связей или прямой связи с целью наглядно представить неопределенный стерический характер связи.

Как уже упоминалось выше, в первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I

12 3 1 11 2

где X , X , X , Су, К , Не! , А и А являются такими, как определено выше, включая их стереоизомерные формы, сольваты и фармацевтически приемлемые соли присоединения.

При описании соединений по настоящему изобретению использованные выражения следует истолковывать в соответствии с нижеследующими определениями, если в контексте не указано иное.

Выражение "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает полностью насыщенный углеводород формулы С_хН_2х+1, где х является числом, большим или равным 1. В основном, алкильные группы по настоящему изобретению содержат от 1 до 20 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, а также могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе после атома углерода используется нижний индекс, то нижний индекс означает число атомов углерода, которое может содержать упомянутая группа. Таким образом, например, С_1-4алкил означает алкил с одним-четырьмя атомами углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, гептил и его изомеры, октил и его изомеры, нонил и его изомеры; децил и его изомеры. С₁-С₆алкил включает все линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с количеством атомов углерода от 1 до 6, и, таким образом, включает метил, этил, нпропил, изо-пропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, циклопентил, 2-, 3- или 4-метилциклопентил, циклопентилметилен и циклогексил.

Выражение "необязательно замещенный алкил" означает алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями, например 1, 2, 3 или 4 заместителями, или 1-2 заместителями) в любой доступной позиции присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей включают галоген, гидроксил, карбонил, нитро, амино, оксим, имино, азидо, гидразино, пиано, арил, гетероарил, циклоалкил, ацил, алкиламино, алкокси, тиол, алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, сложные алкиловые эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину, сульфонамидо и т.п.

Выражение "алкенил", как используется в данном документе, если не указано иное, означает углеводородные радикалы с прямой цепью, циклические углеводородные радикалы или углеводородные радикалы с разветвленной цепью, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, Е- и Ζ-пропенил, изопропенил, Е- и Ζ-бутенил, Е- и Ζ-изобутенил, Е- и Ζ-пентенил, Е- и Ζ-гексенил, Е,Е-, Ε,Ζ-, Ζ,Ε-, Ζ,Ζ-гексадиенил и т.п. Необязательно замещенный алкенил означает алкенил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила.

Выражение "алкинил", как используется в данном документе, если не указано иное, означает угле- 6 029653

водородные радикалы с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинильных радикалов включают в себя этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил и т.п. Необязательно замещенный алкинил означает алкинил необязательно с одним или несколькими заместителями, выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила.

Выражение "циклоалкил", сам по себе или как часть другого заместителя, представляет собой циклическую алкильную группу, иначе говоря, одновалентную, насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную группу с 1, 2 или 3 циклическими структурами(структурой). Циклоалкил включает все насыщенные или частично насыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) углеводородные группы, содержащие 1-3 кольца, в том числе моноциклические, бициклические или полициклические алкильные группы. Циклоалкильные группы могут содержать в кольце 3 или больше атомов углерода, и согласно настоящему изобретению, как правило, они содержат от 3 до 15 атомов. Дополнительные кольца многокольцевых циклоалкилов могут быть слиты, соединены мостиком и/или объединены посредством одного или нескольких спиро-атомов. Циклоалкильные группы можно также рассматривать как подмножество гомоциклических колец, описываемых далее. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, адамантанил, бицикло(2.2.1)гептанил и циклодецил, при этом циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантанил и бицикло(2.2.1)гептанил являются особенно предпочтительными. "Необязательно замещенный циклоалкил" означает циклоалкил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1 -3 заместителями, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила. Если используется суффикс "ен" в сочетании с циклической группой, которая далее также называется "циклоалкиленом", это означает циклическую группу, которая определена в данном документе, с двумя одинарными связями в качестве позиций присоединения к другим группам. Циклоалкиленовые группы по настоящему изобретению предпочтительно содержат то же количество атомов углерода, что и циклоалкильные радикалы - их аналоги.

Если алкильные группы, которые рассмотрены, являются двухвалентными, т.е. с двумя одинарными связями для присоединения к двум другим группам, то их называют "алкиленовыми" группами. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентаметилен и гексаметилен. Подобным образом, если алкенильные группы, определенные выше, и алкинильные группы, определенные выше, соответственно, являются двухвалентными радикалами с одинарными связями для присоединения к двум другим группам, их называют "алкениленом" и "алкиниленом" соответственно.

В общем, алкиленовые группы по настоящему изобретению предпочтительно содержат то же количество атомов углерода, что и алкилы - их аналоги. При наличии алкиленовых или циклоалкиленовых бирадикалов связь с молекулярной структурой, часть которой они образуют, может осуществляться через общий атом углерода или разные атомы углерода, предпочтительно через общий атом углерода. Для иллюстрации применения обозначений с пометками-звездочками согласно настоящему изобретению, С₃алкиленовая группа может представлять собой, например, *-СН₂СН₂СН₂-*, *-СН(-СН₂СН₃)-* или *-СН₂СН(-СН₃)-*. Подобным образом, С₃циклоалкиленовая группа может представлять собой

При наличии циклоалкиленовой группы она предпочтительно представляет собой С₃-С₆циклоалкиленовую группу, более предпочтительно С₃пиклоалкиленовую (т.е. циклопропиленовую группу), причем ее связь со структурой, часть которой она образует, осуществляется через общий атом углерода. Циклоалкиленовые и алкиленовые бирадикалы в соединениях по настоящему изобретению могут быть, но предпочтительно не являются, замещенными.

Выражения "гетероциклил" или "гетероцикло", как используются в данном документе, сами по себе или как часть другой группы, означают неароматические, полностью насыщенные или частично ненасыщенные циклические группы (например, 3-13-членные моноциклические, 7-17-членные бициклические или 10-20-членные трициклические кольцевые системы или содержащие в общем 3-10 атомов в кольце), которые имеют по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы, где позволяет валентность. Кольца многокольцевых гетероциклов могут быть слиты, соединены мостиками и/или объединены посредством одного или нескольких спиро-атомов. Необязательно замещенный гетероцикл означает гетероцикл с необязательно одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями или, например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены для замещенного арила.

- 7 029653

Иллюстративные гетероциклические группы включают пиперидинил, азетидинил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидил, сукцинимидил, 3Н-индолил, изоиндолинил, хроменил, изохроманил, ксантенил, 2Нпирролил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 4Н-хинолизинил, 4аНкарбазолил, 2-оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиранил, дигидро-2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, фталазинил, оксетанил, тиетанил, 3диоксоланил, 1,3-диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2,2,4-пиперидонил, 2-оксопиперидинил, 2оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сульфоксид, тиоморфолинил сульфон, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триоксанил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 2Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-оксоцинил, 1Н-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, Νформилпиперазинил и морфолинил.

Выражение "арил", как используется в данном документе, означает полиненасыщенную, ароматическую гидрокарбильную группу с одним кольцом (т.е. фенил) или множеством ароматических колец, слитых вместе (например, нафталин или антрацен) или связанных ковалентно, как правило, содержащую 6-10 атомов; где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Ароматическое кольцо может необязательно включать от одного до трех дополнительных колец (либо пиклоалкил, гетероциклил, либо гетероарил), слитых с ним. Арил также рассматривают, как включающий частично гидрогенезированные производные карбоциклических систем, перечисленных в данном документе. Неограничивающие примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6-тетралинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8азуленил, 1- или 2-нафтил, 1-, 2- или 3-инденил, 1-, 2- или 9-антрил, 1- 2-, 3-, 4-или 5-аценафтиленил, 3-, 4- или 5-аценафтенил, 1-, 2-, 3-, 4- или 10-фенантрил, 1- или 2-пенталенил, 1, 2-, 3- или 4-флуоренил, 4или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил, дибензо[а,й]циклогептенил и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил.

Арильное кольцо необязательно может быть замещено одним или несколькими заместителями. "Необязательно замещенный арил" означает арил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-5 заместителями, например, 1, 2, 3 или 4) в любой доступной позиции присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей выбраны из галогена, гидроксила, оксо, нитро, амино, гидразина, аминокарбонила, азидо, циано, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкилалкила, алкиламино, алкокси, -δΟ₂-ΝΗ₂, арила, гетероарила, аралкила, галогеналкила, галогеналкокси, алкоксикарбонила, алкиламинокарбонила, гетероарилалкила, алкилсульфонамида, гетероциклила, алкилкарбониламиноалкила, арилокси, алкилкарбонила, ацила, арилкарбонила, аминокарбонила, алкилсульфоксида, -8О₂К^а, алкилтио, карбоксила и т.п., где К³ представляет собой алкил или пиклоалкил.

При замещении атома углерода в арильной группе на гетероатом полученное в результате кольцо называют в данном документе гетероарильным кольцом.

Выражение "гетероарил", как используется в данном документе, сам по себе или как часть другой группы, означает без ограничения ароматические кольца с 5-12 атомами углерода или кольцевые системы, содержащие 1-3 кольца, которые слиты вместе или ковалентно связаны, как правило, содержащие 58 атомов; по меньшей мере одно из них является ароматическим, при этом один или несколько атомов углерода в одном или нескольких из этих колец могут быть замещены атомами кислорода, азота или серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Такие кольца могут быть слиты с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклильным кольцом. Неограничивающие примеры такого гетероарила включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазолил, тиено[3,2-Ь]фуранил, тиено[3,2-Ь]тиофенил, тиено[2,3-й][1,3]тиазолил, тиено[2,3-й]имидазолил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, бензопиранил, 1(4Н)бензопиранил, 1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1 (2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1 (2Н)-бензопиранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2,3бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксо-пиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 1,3бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 7-азаиндолил, 6азаиндолил, 5-азаиндолил, 4-азаиндолил.

"Необязательно замещенный гетероарил" означает гетероарил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями, например 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного арила.

Выражение "оксо", как используется в данном документе, означает группу =О.

Выражение "алкокси" или "алкилокси", как используется в данном документе, означает радикал с формулой -ОК^Ь, где К^Ь представляет собой алкил. Предпочтительно, алкокси представляет собой

- 8 029653

С^Сюалкокси, С1-Сбалкокси или С^Сдалкокси. Неограничивающие примеры подходящих алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси. При замещении атома кислорода в алкоксигруппе на серу полученный в результате радикал называют тиоалкокси. "Галогеналкокси" представляет собой алкоксигруппу, где один или несколько атомов водорода в алкильной группе замещены галогеном. Неограничивающие примеры подходящих галогеналкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси; трихлорметокси, 2-бромэтокси, пентафторэтил, 3,3,3-трихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси.

Выражение "арилокси", как используется в данном документе, означает группу -О-арил, где арил определен выше.

Выражение "арилкарбонил" или "ароил", как используется в данном документе, означает группу -С(О)арил, где арил определен выше.

Выражение "циклоалкилалкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу с одной из вышеупомянутых циклоалкильных групп, присоединенных к одной из вышеупомянутых алкильных цепей. Примеры таких циклоалкилалкильных радикалов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, 3-циклопентилбутил, циклогексилбутил и т.п.

Выражение "гетероциклил-алкил", сам по себе или как часть других заместителей, означает группу с одной из вышеупомянутых гетероциклильных групп, присоединенных к одной из вышеупомянутых алкильных групп, т. е. к группе -К'-К^с, где К'¹ представляет собой алкилен или алкилен, замещенный алкильной группой, а К^с представляет собой гетероциклильную группу.

Выражение "карбокси", или "карбоксил", или "гидроксикарбонил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу -СО₂Н. Таким образом, карбоксиалкил представляет собой алкильную группу, определенную выше, с по меньшей мере одним заместителем, который является -СО₂Н.

Выражение "алкоксикарбонил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает карбоксильную группу, связанную с алкильным радикалом, т.е. с образованием -С(=О)ОК^е, где К^е является таким, как определено выше для алкила.

Выражение "алкилкарбонилокси", сам по себе или как часть другого заместителя, означает -ОС(=О)К^е, где К^е является таким, как определено выше для алкила.

Выражение "алкилкарбониламино", сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу формулы -ЫН(С=О)К или -ИК'(С=О)К, где каждый из К и К' независимо являются алкилом или замещенным алкилом.

Выражение "тиокарбонил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу -С(=8)-.

Выражение "алкокси", сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу, включающую атом кислорода, присоединенный к одной необязательно замещенной прямой или разветвленной алкильной группе, циклоалкильной группе, аралкилу или циклоалкилалкильной группе. Неограничивающие примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, гексанокси и т.п.

Выражение "галогено" или "галоген" в качестве группы или части группы является обобщенным для фтора, хлора, брома или йода.

Выражение "галогеналкил" отдельно или в сочетании означает алкильный радикал с определенным выше значением, где один или несколько атомов водорода заменены на галоген, определенный выше. Неограничивающие примеры таких галогеналкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п.

Выражение "галогенарил" отдельно или в сочетании означает арильный радикал с определенным выше значением, где один или несколько атомов водорода заменены на галоген, определенный выше.

Выражение "галогеналкокси" отдельно или в сочетании означает группу формулы -О-алкил, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 атомами галогена. Например, "галогеналкокси" включает -ОСР₃, -ОСНР₂, -ОСН₂Р, -О-СР₂-СР₃, -О-СН₂-СР₃, -О-СН₂-СНР₂ и -О-СН₂-СН₂Р.

Используемое во всем описании настоящего изобретения выражение "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода на атоме, указанном в фразе с применением "замещенный", замещен на выбранное из указанной группы при условии, что главная валентность указанного атома не превышена, и что замена приводит к химически стабильному соединению, т.е. соединению, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы его можно было выделить с подходящей степенью чистоты из реакционной смеси и составить в терапевтическое средство.

Если группы необязательно могут быть замещены, то такие группы могут быть замещены один раз или несколько и предпочтительно один, два или три раза. Заместители могут быть выбраны из, например, группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, нитро, амидо, карбокси, амино, циано, галогеналкокси и галогеналкил.

Использующиеся в данном документе выражения, такие как "алкил, арил или циклоалкил, при этом каждый является необязательно замещенным" или "алкил, арил или циклоалкил, необязательно заме- 9 029653

щенный", означают необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный циклоалкил.

Как описано в данном документе, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, которые выступают в качестве хиральных центров, что может приводить к различным оптическим формам (например, энантиомерам или диастереоизомерам). Настоящее изобретение включает все такие оптические формы во всех возможных конфигурациях, а также их смеси.

В общем, специалисту в данной области будет понятно из вышесказанного, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме различных изомеров и/или таутомеров, в том числе без ограничения геометрических изомеров, конформационных изомеров, Ε/Ζ-изомеров, стереохимических изомеров (т.е. энантиомеров и диастереоизомеров) и изомеров, которые соответствуют наличию таких же заместителей в различных положениях колец, находящихся в соединениях по настоящему изобретению. Все такие возможные изомеры, таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Используемое во всем описании настоящего изобретения выражение "соединения по настоящему изобретению" или похожее выражение понимают как включающее соединения общей формулы I и их любые подгруппы. Это выражение также означает соединения, отображенные в качестве примеров, их производные, Ν-оксиды, соли, сольваты, гидраты, стереоизомерные формы, рацемические смеси, таутомерные формы, оптические изомеры, аналоги, пролекарственные средства, сложные эфиры и метаболиты, а также их аналоги с кватернизованными атомами азота. Ν-оксидные формы указанных соединений понимают, как включающие соединения, где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.

Как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа также включают ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Как пример, "соединение" означает одно соединение или более одного соединения.

Описанные выше выражения и другие, используемые в данном описании, хорошо понятны специалистам в данной области.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает такие соединения формулы I, где К¹ выбран из водорода и С1_-6алкина; в частности, К¹ представляет собой водород.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как описано в данном документе, где X¹ представляет собой галогено; в частности, фтор.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает такие соединения формулы I, где X² представляет собой -0(=0)-ΝΗ-.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где Су представляет собой необязательно замещенный арил.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как описано в данном документе, где необязательные заместители в определении Су представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогено, гидроксила, оксо, карбонила, амино, амидо, пиано, арила, гетероарила, С_3-8циклоалкила, С_3-8гетероциклила, С_1-8алкиламино, С₁₈алкила, ди(С_1-8алкил)амино, С_1-8алкокси, галогено-С_1-8алкокси, галогено-С_1-8алкила, тиола, С_1-8алкилтио, карбоновой кислоты, ациламино, С_1-8алкилового сложного эфира, карбамата, тиоамидо, мочевины и сульфонамида.

В другом дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как описано в данном документе, где необязательные заместители в определении Су представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из С_1-6алкила, С_1-6алкоксила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкоксила и галогено, в частности, С1-6алкила или галогено; более конкретно, галогено.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как описано в данном документе, где Су необязательно замещен одним заместителем, как описано в данном документе.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I как описано в данном документе, где Су представляет собой шестичленное кольцо.

В дополнительном варианте осуществления -Л¹-Х³-А²-Не!¹ замещен по Су в мета- или параположении X²; в частности, в пара-положении.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где К² представляет собой водород или С_1-3алкил; в частности водород или метил.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где Не!¹ выбран из

- 10 029653

В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где Не!¹ выбран из

В конкретном варианте осуществления А¹ и А² независимо представляют собой прямую связь или С_1-6алкилен, где указанный С₁.₆алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-6алкил, С_1-6алкенил, С_1-6алкинил, галогено, гидроксил, оксо, амино, циано, арил, гетероарил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, ациламино, карбамат, мочевину и сульфонамидо; в частности из группы, включающей галогено, гидроксил, оксо, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С_3-8циклоалкил, С_3-8гетероциклил, С_1-8алкиламино, С_1-8алкил, ди(С₁₈алкил)амино, С_1-8алкокси, галогено-С_1-8алкокси, галогено-С_1-8алкил, С_1-8алкилтио, ациламино, карбамат, мочевину и сульфонамид.

В более конкретном варианте осуществления А¹ и А² независимо представляют собой прямую связь или С_1-6алкилен, где указанный С_1-6алкилен необязательно замещен одним заместителем; более конкретно одним заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-6алкил, С_1-6алкенил, С_1-6алкинил, галогено, гидроксил, оксо, амино, циано, арил, гетероарил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, ациламино, карбамат, мочевину и сульфонамидо; в частности, из группы, включающей галогено, гидроксил, оксо, амино, амидо, пиано, арил, гетероарил, С_3-8циклоалкил, С_3-8гетероциклил, С_1-8алкиламино, С_1-8 алкил, ди(С_1-8алкил)амино, С_1-8алкокси, галогено-С_1-8алкокси, галогено-С_1-8алкил, С_1-8алкилтио, ациламино, карбамат, мочевину и сульфонамид.

В другом варианте осуществления каждый из А¹ и А² независимо представляет собой прямую связь или С_1-6алкилен, где указанный С_1-6алкилен необязательно замещен одной или несколькими С_1-6алкильными группами.

В дополнительном варианте осуществления каждый из А¹ и А² независимо представляет собой прямую связь или необязательно замещенный С_1-4алкилен, в частности прямую связь или необязательно замещенный С_1-2алкилен. В одном варианте осуществления каждый из А¹ и А² независимо представляет собой прямую связь или незамещенный С1-4алкилен.

В дополнительном варианте осуществления А¹ представляет собой прямую связь. В другом дополнительном варианте осуществления А² представляет собой прямую связь. В другом варианте осуществления А¹ и А² представляют собой прямую связь.

В другом конкретном варианте осуществления А¹ представляет собой -(СН₂)-_т, где т представляет собой целое число от 0 до 4.

В еще одном конкретном варианте осуществления А² представляет собой -(СН₂)_П, где η представляет собой целое число от 0 до 4.

В еще одном конкретном варианте осуществления каждый из η и т равняется 0, 1 или 2.

Целью настоящего изобретения также является обеспечение таких соединений формулы I, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:

К¹ выбран из водорода и С_1-6алкина; в частности, водорода;

X¹ представляет собой галогено; в частности, фтор;

X² представляет собой -С(=О)-ХН-;

X² представляет собой -НН-С(=О)-;

Су представляет собой необязательно замещенный арил;

необязательные заместители в определении Су представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из арила, гетероарила и С_3-10циклоалкила; где указанный арил, гетероарил и С_3-10циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С_3-8циклоалкил, С_3-8гетероциклил, С_1-8алкиламино, С_1-6алкил, ди(С_1-8алкил)амино, С_1-8алкокси, галогеноС_1-8алкокси, галогено-С_1-8алкил, тиол, С_1-8алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С_1-8алкиловый

- 11 029653

сложный эфир, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамид;

необязательные заместители в определении Су представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из С_1-6алкила, С_1-6алкоксила, С1_-6галогеналкила, С1_-6галогеналкоксила и галогено; в частности, галогено;

Су необязательно замещен одним заместителем; Су представляет собой шестичленное кольцо; -А¹-Х³-А²-Не!¹ замещен по Су в мета- или пара-положении X²; в частности, в пара-положении;

К² представляет собой водород или С_1-3алкил; в частности, водород или метил;

Не!¹ выбран из группы, включающей

А¹ и А² независимо представляют собой прямую связь или С_1-6алкилен, где указанный С_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающий С_1-6алкил, С_1-6алкенил, С_1-6алкинил, галогено, гидроксил, оксо, амино, циано, арил, гетероарил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, ациламино, карбамат, мочевину и сульфонамидо;

А¹ и А² независимо представляют собой прямую связь или С_1-6алкилен, где указанный С_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, оксо, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С_3-8циклоалкил, С_3-8гетероциклил, С₁₈алкиламино, С_1-8алкил, ди(С_1-8алкил)амино, С_1-8алкокси, галогено-С_1-8алкокси, галогено-С_1-8алкил, С₁₈алкилтио, ациламино, карбамат, мочевину и сульфонамид;

каждый из А¹ и А² независимо представляет собой прямую связь или С_1-6алкилен, где указанный С₁₆алкилен необязательно замещен одной или несколькими С_1-6алкильными группами;

А¹ представляет собой -(СН₂)-_т, где т представляет собой целое число от 0 до 4;

А² представляет собой -(СН₂)-_П, где η представляет собой целое число от 0 до 4

каждый из η и т равняется 0, 1 или 2; в частности, 0 или 1.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами реакций, предоставленными в примерах далее в данном документе, но специалист в данной области поймет, что эти примеры являются исключительно иллюстративными для настоящего изобретения и что соединения настоящего изобретения могут быть получены любым из нескольких общепринятых способов синтеза, широко применяемых специалистами в области органической химии.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов киназ, более конкретно, для ингибирования по меньшей мере одной КОСКкиназы, выбранной из КОСК1 и КОСК11, в частности легкоразлагаемых ингибиторов КОСК.

Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в качестве медикамента для людей или животных, в частности для предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, в которое вовлечена КОСК, такого как заболевания, связанные с функцией клеток гладкой мускулатуры, воспалением, фиброзом, чрезмерной клеточной пролиферацией, чрезмерным развитием кровеносных сосудов, повышенной реактивностью, барьерной дисфункцией, нейродегенерацией, функцией, воспалением, фиброзом, чрезмерной клеточной пролиферацией, чрезмерным развитием кровеносных сосудов, повышенной реактивностью, барьерной дисфункцией, нейродегенерацией и ремоделированием.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания дыхательных путей; заболевания глотки, носа и ушей; кишечные заболевания; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые заболевания; воспалительные заболевания; кожные заболевания; неврологические расстройства и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания костей; отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря, аллергию.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний дыхательных путей, в том числе без ограничения фиброза легких, эмфиземы, хронического бронхита, астмы, фиброза, воспаления легких,

- 12 029653

муковисцидоза, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ); бронхита, и ринита, и синдрома острой дыхательной недостаточности, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, при предупреждении и/или лечении сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых болезней, в том числе без ограничения легочной гипертензии и сужения легочных сосудов, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний глотки, носа и ушей, в том числе без ограничения проблем, связанных с придаточными пазухами носа, проблем со слухом, зубной боли, тонзиллита, язвы и ринита.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении кожных заболеваний, в том числе без ограничения гиперкератоза, паракератоза, гипергранулеза, акантоза, дискератоза, межклеточного отека и образования язв.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении кишечных заболеваний, в том числе без ограничения воспалительного заболевания кишечника (ΙΒΌ), колита, гастроэнтерита, непроходимости кишечника, илеита, аппендицита и болезни Крона.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении воспалительных заболеваний, в том числе без ограничения контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и язвенного колита, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.

В другом варианте осуществления изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, при предупреждении, лечении и/или контроле неврологических нарушений, в том числе без ограничения невропатической боли. Настоящие соединения, таким образом, пригодны для предупреждения нейродегенерации и стимулирования нейрогенеза при различных неврологических расстройствах и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, при предупреждении и/или лечении пролиферативных заболеваний, таких как без ограничения рак молочной железы, толстой кишки, кишечника, кожи, головы и шеи, нервных клеток, легкого, печени, поджелудочной железы или щитовидной железы; болезнь Кастлемана; малигнома и меланома; и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний костей, в том числе без ограничения остеопороза и остеоартрита; и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, при предупреждении и/или лечении заболеваний и расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря, аллергия, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении астмы или СОРЭ.

Способ лечения.

Настоящее изобретение также предусматривает способ предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания дыхательных путей; сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания; кожные заболевания, неврологические расстройства; пролиферативные заболевания; заболевания костей; отторжение транспланта- 13 029653

та; спазм; хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения заболеваний дыхательных путей, в том числе без ограничения фиброза легких, эмфиземы, хронического бронхита, астмы, фиброза, воспаления легких, муковисцидоза, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). бронхита, ринита и синдрома острой дыхательной недостаточности; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых болезней, в том числе без ограничения легочной гипертензии и сужения легочных сосудов; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения воспалительных заболеваний, в том числе без ограничения контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и язвенного колита; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения неврологических расстройств, в том числе без ограничения невропатической боли. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, пригодны для предупреждения нейродегенерации и стимулирования нейрогенеза при различных неврологических расстройствах; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения пролиферативных заболеваний, таких как без ограничения рак молочной железы, толстой кишки, кишечника, кожи, головы и шеи, нервных клеток, легкого, поджелудочной железы или щитовидной железы; болезни Кастлемена; саркомы; малигномы и меланомы; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения заболеваний почек, в том числе без ограничения фиброза почек или почечной дисфункции; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения заболевания костей, в том числе без ограничения остеопороза и остеоартрита; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения заболеваний и расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергия; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения заболеваний дыхательных путей, кишечных заболеваний, воспалительных заболеваний; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.

В настоящем изобретении особое предпочтение отдается соединениям формулы I или любой их подгруппе, которые в описанном ниже анализе ингибирования в отношении КОСК ингибируют КОСК со значением 1С₅₀ менее 1 мкМ, предпочтительно менее 0,1 мкМ.

Указанное ингибирование может осуществляться ίη νίΐτο и/или ίη νίνο, и если оно осуществляется ίη νίνο, то оно предпочтительно осуществляется селективно, как определено выше.

Выражение "КОСК-опосредованное состояние" или "заболевание", как используется в данном документе, означает любое заболевание или другое вредоносное состояние, в котором, как известно, участвует КОСК. Выражение "КОСК-опосредованное состояние" или "заболевание" также означает те заболевания или состояния, которые можно облегчить посредством лечения с помощью ингибитора КОСК. Соответственно, другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к лечению или уменьшению тяжести одного или нескольких заболеваний, в которых, как известно, участвует КОСК.

Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут применяться в

- 14 029653

виде свободного основания и/или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты (например, полученной с нетоксичной органической или неорганической кислотой), в форме гидрата, сольвата и/или комплекса. Как используется в данном документе, и, если не указано иное, выражение "сольват" включает любую комбинацию, которую можно получить с помощью соединения по настоящему изобретению с подходящим неорганическим растворителем (например, гидраты) или органическим растворителем. Такие соли, гидраты, сольваты и т.п. и их получение будут очевидны специалистам в данной области; ссылка, к примеру, делается на соли, гидраты, сольваты и т.п., описанные в патентных документах υδ-Α-6372778, иЗ-Л-6369086, иЗ-Л-6369087 и иЗ-А-6372733.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, т.е. в форме растворимых в воде, масле или диспергируемых продуктов, включают обычные нетоксичные соли на основе неорганических или органических кислот. Примеры таких солей присоединения кислот включают в себя ацетат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тозилат и ундеканоат. Соединения можно вводить разными путями, в том числе пероральным, ректальным, трансдермальным или интраназальным путями, главным образом, в зависимости от конкретного применяемого препарата и состояния, которое необходимо вылечить или предупредить. По меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению будет, как правило, вводиться в "эффективном количестве", под которым подразумевают любое количество соединения формулы I или любой его подгруппы, которое при соответствующем введении является достаточным для того, чтобы достичь необходимого терапевтического или профилактического эффекта у индивидуума, которому его вводят. Такое количество обычно будет варьироваться в зависимости от состояния, которое необходимо предупредить или вылечить, а также пути введения. Количество(количества), которое необходимо ввести, путь введения и дополнительная схема лечения могут определяться лечащим врачом в зависимости от факторов, таких как возраст, пол и общее состояние пациента, а также от природы и тяжести заболевания/симптомов, которые подлежат лечению.

В соответствии со способом настоящего изобретения указанную фармацевтическую композицию можно вводить отдельно в различные моменты времени в ходе курса терапии или одновременно в разделенной или одной объединенной форме. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или чередующегося лечения, а выражение "введение" следует истолковывать соответствующим образом.

С целью получить форму для перорального применения композиции по настоящему изобретению можно смешать с подходящими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и привести с помощью обычных способов в соответствующие формы для введения, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются гуммиарабик, окись магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В данном случае препарат может быть выполнен как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. Подходящие масляные наполнители или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Подходящие растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, этанол, растворы сахаров или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также являются подходящими в качестве дополнительных вспомогательных средств применительно к другим формам для введения. В виде таблеток с быстрым высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, модифицирующие средства, разрыхлители, разбавители и скользящие вещества, известные в данной области техники.

При введении с помощью назального аэрозоля или ингаляции эти композиции могут быть получены в соответствии с хорошо известными в области фармацевтических составов методиками и могут быть получены в качестве растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области техники. Подходящими фармацевтическими составами для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений по настоящему изобретению или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или в смеси таких растворителей. При необходимости состав дополнительно может содержать также другие фармацевтические вспомогательные средства, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-вытеснитель.

В случае ректального введения в форме суппозиториев эти составы могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как какао-масло, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но превращаются в жидкость и/или разжижаются в по- 15 029653

лости прямой кишки с высвобождением лекарственного средства.

В предпочтительных вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению применяют местно, к примеру, локально, или как в абсорбируемых, так и в неабсорбируемых формах выпуска.

Композиции представляют ценность в сфере ветеринарии, которая в контексте данного документа включает не только профилактику и/или лечение заболеваний у животных, но также - для экономически важных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы, цыплята, рыбы и т. д. - включает увеличение роста и/или массы животного и/или количества и/или качества мяса или других продуктов, получаемых из животного. Таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для применения в ветеринарии, которая содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один подходящий носитель (т.е. носитель, подходящий для применения в ветеринарии). Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению в получении такой композиции.

Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров синтеза и биологических примеров, которые никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Примеры

A. Чистота соединений.

Если не указано иное, чистоту соединений подтверждали с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЬС/М8) и/или протонного ЯМР.

B. Синтез соединений.

В.1. Промежуточные соединения.

Синтетические промежуточные соединения получали согласно экспериментальным процедурам, показанным ниже.

Промежуточное соединение 1. 3-((4-Аминобензил)амино)дигидрофуран-2(3Н)-он

В раствор 4-(аминометил)анилина (4 г, 32,7 ммоля) и 3-бромдигидрофуран-2(3Н)-она (3,33 мл, 36,0 ммоля) в МеСЫ (80 мл) добавляли К₂СО₃ (4,07 г, 29,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель) с элюированием чистого ЕЮАс. Чистую фракцию затем объединяли и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате бесцветное масло растворяли в ОСМ и продували через него газообразный НС1 в течение 30 с. Наконец осадок собирали посредством фильтрации и промывали Е1₂О (х3) с получением соли НС1 и промежуточного соединения 1 (2,5 г, 27%) в виде белого порошка.

Промежуточное соединение 2. 3-(((4-Аминофенил)тио)метил)дигидрофуран-2(3Н)-он

В раствор 3-метилендигидрофуран-2(3Н)-она (5 г, 50,97 ммоль) и Εί₃Ν (10,29 г, 101,9 ммоль) в ТНР (200 мл) добавляли 4-аминобензолтиол (12,73 г, 101,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС с получением промежуточного соединения 2 (6,5 г, 57%) в виде коричневого порошка.

Промежуточное соединение 3. 3-(4-Аминофенокси)дигидрофуран-2(3Н)-он

В раствор 4-аминофенола (4,15 г, 38 ммоль) и Εί₃Ν (30 мл, 215 ммоль) в метаноле (75 мл) добавляли Вос2О (9,7 мл, 41,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток распределяли между этилацетатом (250 мл) и 0,25н. водным раствором хлористоводородной кислоты (100 мл). Выделяли органическую фазу, промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония (3х50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением предполагаемого соединения третбутилового сложного эфира (4-гидрокси-фенил)-карбаминовой кислоты (6,65 г, выход 84%) в виде белого порошка.

В раствор трет-бутилового сложного эфира (4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты (2,5 г, 11,95 ммоль) и 3-бромдигидрофуран-2(3Н)-она (1,66 мл, 17,92 ммоль) в МеСЫ (30 мл) добавляли К₂СО₃ (3,3 г,

- 16 029653

23,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток осаждали в Εί₂Ο, собирали посредством фильтрации и высушивали в течение ночи в печи (60°С) с получением предполагаемого соединения трет-бутил-(4-((2-оксотетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)карбамата (3,11 г, 89%) в виде белого порошка.

В раствор трет-бутил(4-((2-оксотетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)карбамата (3,05 г, 10,38 ммоль) в ЭСМ (56 мл) добавляли ТРА (8,0 мл, 104 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток осаждали в смеси МеСЫ/Е1₂О, собирали посредством фильтрации и высушивали в печи (60°С) в течение ночи с получением соли ТРА и промежуточного соединения 3 (2,64 г, 83%) в виде белого порошка.

Промежуточное соединение 4. 4-((2-Оксотетрагидрофуран-3-ил)тио)бензойная кислота

В суспензию 4-меркаптобензойной кислоты (2 г, 12,97 ммоль) в МеСЫ (30 мл) добавляли 3бромдигидрофуран-2(3Н)-он (1,318 мл, 14,27 ммоль) и Εί₃Ν (1,450 мл, 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток суспендировали в ЭСМ, собирали посредством фильтрации и промывали ЭСМ и водой с получением промежуточного соединения 4 (1,79 г, 58%) в виде белого порошка.

Следующее промежуточное соединение аналогично может быть получено с помощью следующего аналогичного экспериментального протокола.

Промежуточное соединение 4а получали посредством применения 4-аминобензойной кислоты в качестве исходного вещества вместо 4-меркаптобензойной кислоты.

Промежуточное соединение 5. 3-((4-Аминофенил)амино)дигидрофуран-2(3Н)-он

В раствор трет-бутил-(4-аминофенил)карбамата (3 г, 14,41 ммоль) и 3-бромдигидрофуран-2(3Н)-она (1,464 мл, 15,85 ммоль) в МеСЫ (30 мл) добавляли К₂СО₃ (1,991 г, 14,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток осаждали в Εί₂Ο и собирали посредством фильтрации с получением предполагаемого соединения трет-бутил-(4-((2-оксотетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)карбамата (3,1 г, 74%) в виде белого порошка.

В раствор трет-бутил-(4-((2-оксотетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)карбамата (1,5 г, 5,13 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли ТРА (4,29 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли в смеси МеСЫ/вода и сублимационно высушивали с получением соли ТРА и промежуточного соединения 5 (1,54 г, 71%) в виде белого порошка.

Следующие промежуточные соединения аналогично могут быть получены с помощью следующего аналогичного экспериментального протокола.

Промежуточное соединение 5а. 3-((3-Метил-4-аминофенил)амино)дигидрофуран-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 5 а получали посредством применения трет-бутил-(3-метил-4аминофенил)карбамата в качестве исходного вещества вместо трет-бутил-(4-аминофенил)карбамата.

Промежуточное соединение 5Ь. 3[(2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)амино]оксолан-2-он

- 17 029653

Промежуточное соединение 5Ь получали посредством применения трет-бутил^-(5-амино-1,3тиазол-2-ил)карбамата в качестве исходного вещества вместо трет-бутил (4-аминофенил)карбамата.

Промежуточное соединение 6. 5-Оксооксолан-3-ил-метансулъфонат

В раствор 4-гидроксиоксолан-2-она (8 г, 78,4 ммоль, 1,0 экв.) и сухого пиридина (9,3 г, 117,6 ммоль, 1,5 экв.) в БСМ (400 мл) добавляли МзС1 (13,37 г, 117,6 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при 30°С, а затем промывали 5% водн. НС1 и солевым раствором. Органический слой высушивали над Μ§δΟ₄, фильтровали и остаток концентрировали с получением 5 г промежуточного соединения 6 (выход 35,5%).

Промежуточное соединение 7. 3-((4-Аминофенил)тио)дигидрофуран-2(3Н)-он

В суспензию 4-аминобензолтиола (2 г, 15,98 ммоль) в ΜеСN (30 мл) добавляли 3бромдигидрофуран-2(3Н)-он (1,623 мл, 17,57 ммоль) и триэтиламин (2,227 мл, 15,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в БСМ и газообразном НС1, продуваемом в течение 2 мин. Осадок собирали посредством фильтрации и промывали БСМ и ΑСN с получением соли НС1 и промежуточного соединения 7 (2,7 г, 69%) в виде белого порошка.

Следующие промежуточные соединения аналогично могут быть получены с помощью следующего аналогичного экспериментального протокола.

Промежуточное соединение 7а. 3-((3-Аминофенил)тио)дигидрофуран-2(3Н)-он О

Промежуточное соединение 7а получали посредством применения 3-аминобензолтиола в качестве исходного вещества вместо 4-аминобензолтиола.

Промежуточное соединение 7Ь. 3-((3-Фтор-4-аминофенил)тио)дигидрофуран-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 7Ь получали посредством применения 3-фтор-4-аминобензолтиола в качестве исходного вещества вместо 4-аминобензолтиола.

Промежуточное соединение 7с. 3-((4-Аминофенил)тио)-5-метилдигидрофуран-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 7с получали посредством осуществления реакции 4-аминобензолтиола с 3-бром-5-метилдигидрофуран-2(3Н)-оном вместо 3-бромдигидрофуран-2(3Н)-она.

Промежуточное соединение 7й. 3-((4-Аминофенил)тио)-4,4-диметилдигидрофуран-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 7й получали посредством осуществления реакции 4-аминобензолтиола с 3-бром-4,4-диметилдигидрофуран-2(3Н)-оном, вместо 3-бромдигидрофуран-2(3Н)-она.

Промежуточное соединение 7е. 4-((4-Аминофенил)тио)дигидрофуран-2(3Н)-он

- 18 029653

Промежуточное соединение 7е получали посредством осуществления реакции 4-аминобензолтиола с 5-оксооксолан-3-ил-метансульфонатом (промежуточным соединением 6) вместо 3-бромдигидрофуран2(3Н)-она.

Промежуточное соединение 8. 3-((4-Аминофенил)(метил)амино)дигидрофуран-2(3Н)-он

В раствор трет-бутил-(4-((2-оксотетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)карбамата (1,5 г, 5,13 ммоль) в □СМ (30,0 мл) при 0°С добавляли формальдегид (37% в воде, 1,2 мл, 16,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (3,26 г, 15,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи и разбавляли в ЕЮАс. Органический слой промывали насыщ. ΝαΙ 1СО₃ (х3) и солевым раствором, высушивали над Ν₂80₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель) с элюированием чистого 17СМ с получением предполагаемого соединения трет-бутил-(4-(метил(2оксотетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)карбамата (1,3 г, 83 %) в виде белого порошка.

В раствор трет-бутил-(4-(метил(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)карбамата (1,3 г, 4,24 ммоль) в 17СМ (30 мл) добавляли ТЕА (4,29 мл, 55,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли в смеси МеСN/водн. НС1 (0,1н.) и сублимационно высушивали с получением соли НС1 и промежуточного соединения 9 (644 мг, 54%) в виде белого порошка.

В.2. Соединения по настоящему изобретению.

Соединение по настоящему изобретению может быть получено с помощью способов, хорошо известных специалисту в данной области, и/или посредством адаптации способов, описанных в \\Ό 2013/030365, %О 2013/030366 и ТО 2013/030367.

В табл. В.2.1, изложенной ниже, описаны иллюстративные соединения по настоящему изобретению. В данной таблице изложены название соединения, произвольно присвоенный номер соединения и информация о его структуре.

Таблица В.2.1. Соединения по изобретению

Название	№ соед.	Структура
6-(Аминометил)-Н3-(3-фторпиридин-4ил)-М3-(4-(((2-оксотетрагидрофуран-3ил)амино)метил)фенил)-[ 1, Г-бифенил]3,3'-дикарбоксамид	1	о С/ й О
6-(Аминометил)-ЕГ3-(3-фторпиридин-4ил)-ЕГ3-(4-(((2-оксоте1рагидрофуран-3ил)метил)тио)фенил)-[ 1,1'-бифенил]-3,3 дикарбоксамид	2	М О

- 19 029653

6-(Аминометил)-Н3-(3-фторпиридин-4ил)-Р43-(4-((2-оксоте!рагидрофуран-3ил)окси)фенил)- [ 1, Г-бифенил] -3, 3'дикарбоксамид	3	1 н Λύ О
и V	н ^νη2
6-(Аминометил)-Р4-(3-фторпиридин-4-ил)-
3'-(4-((2-оксоте1рагидрофуран-3-	А		О	ίι о
ил)тио)бензамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -		Е 1 1!	О	Анг
карбоксамид		гут
6-(Аминометил)-Н3-(3-фторпиридин-4-				ι хгА
ил)-Р43-(4-((2-оксоте1рагидрофуран-3-			О	Η
ил)амино)фенил)- [ 1,1 '-бифенил] -3,3'-		Е	ΓΪ	^^ΝΗ2
дикарбоксамид		Λύ М О
6-(Аминометил)-Р43-(3-фторпиридин-4-				χΧΡδ
ил)-Р43-(4-((2-оксоте1рагидрофуран-3-	А		о	Η
ил)тио)фенил)-[ 1,1'-бифенил]-3,3'-		Т и	А	"^νη2
дикарбоксамид		Λύ N^4 о
6-(Аминометил)-Р43-(3-фторпиридин-4-
ил )-Ν3-(4-( метил(2-оксотетрагидрофуран-	7		и	Η
3 -ил)амино)фенил)- [ 1,1 '-бифенил] -3,3'-		Е 1 И	мг	"^νη2
дикарбоксамид		ΓΥ Υ о

- 20 029653

6-(Аминометил)-А-(3-фторпиридин-4ил)-М3-(3-((2-оксотетрагидрофуран-3ил)тио)фенил)-[ 1,1'-бифенил]-3,3 дикарбоксамид	8	1 н Λνύ ΝΑ О	о V	н ^^ΝΗ	Αχ	. °^Ο Α ΑΑ
6-( А м ином слил )-А3-(3-фторпирид ин-4-				о	Α-	Ο α5
ил)-А -(4-((5-метил-2-	О		о	н
оксотетрагидрофуран-3-ил)тио)фенил)-	у	Е	Ат
[1,1 '-бифенил]-3,3 ’-дикарбоксамид		Аа А °	АА
6-(Аминометил)-А-(3-фторпиридин-4-						сА
ил)-А -(4-((4,4-диметил-2-	10		о	н
оксотетрагидрофуран-3-ил)тио)фенил)-	ιυ		ГУ	^^ΝΗ.
[1,1 '-бифенил]-3,3 ’-дикарбоксамид		Аа А о	АА
6-(Аминометил)-А-(3-фторпиридин-4-			ΓΎ	АА н
ил)-М3-(4-((2-оксотетрагидрофуран-4-			А
	11		Αν	^νη2
ил)тио)фенил)-[ 1,1'-бифенил]-3,3'-		Аа	и
дикарбоксамид		"А °
6-(Аминометил)-А-(3-фторпиридин-4-				Άα	€	гА
ил)-А -(2-фтор-4-((2-	1 ?		о		τ Ρ
оксоте!рагидрофуран-3-ил)тио)фенил)-	1Ζ,		ГУ	^^ΝΗ.
[1,1 ’-бифенил]-3,3 ’-дикарбоксамид		Аа А °	АА

- 21 029653

6-(Аминометил)-ХЦЗ-фторпиридин-4-ил)3'-(4-((2-оксотетрагидрофуран-3ил)амино)бензамидо)- [ 1,1 '-бифенил] -3 карбоксамид	13	с Ϊ н Го О	ζ χΝΗ	Λ5
6-(Аминометил)-1Х-(пиридин-4-ил)-3'-(4-				уУ
((2-оксотетрагидрофуран-З -	14	и	О
ил)тио)бензамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -	и ΓΎ хХчХхА/1
карбоксамид		О
6-(Аминометил)-Е-(3-фторпиридин-4ил)-1Х3 -(2-метил-4-((2-	15	а	Н //
оксотетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)-		^мн2
[1,1 '-бифенил]-3,3 ’-дикарбоксамид		УЛ1 О
6-( А м ином етил )-Е-(3-фторпирид ин-4-			О 3-	У 5 N
ил)-М3-(5-((2-оксотетрагидрофуран-3-	16
и	н
ил)амино)тиазо л-2-ил)-[ 1, Г-бифенил] -3,3'-
дикарбоксамид		о-Е О

С. Σπ υιΙιό и ΐπ у1уо анализы.

С.1. Скрининг ингибирующей активности в отношении КОСК.

С. 1.1. Ингибирование киназы.

Целенаправленную активность в отношении КОСК (1 или 2) измеряли биохимическим анализом с использованием следующих реагентов: основного реакционного буфера; 20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ЕОТА, 0,02% Вгу35, 0,02 мг/мл В8А, 0,1 мМ ΝιΑΧΕ 2 мМ ΌΤΤ, 1% ОМ8О. Необходимые кофакторы добавляли отдельно в каждую реакцию с киназой. Процедура проведения реакции включала сперва приготовление пептидного субстрата в свежеприготовленном реакционном буфере. Затем необходимые кофакторы добавляли в субстратный раствор. КОСК (1 нМ конечная концентрация) затем вносили в субстратный раствор. После аккуратного смешивания растворы тестовых соединений в 1)М8О добавляли к ферменту. Субстратную смесь ³³Р-АТР (конечная специфическая активность 0,01 мкКи/мкл) затем вносили в реакционную смесь для начала реакции. Реакционную смесь с киназой инкубировали в течение 120 мин при комнатной температуре. Реакционные смеси затем наносили пятнами на ионообменную бумагу Р81 (АМкИтап №3698-915). Фильтры интенсивно промывали в 0,1% фосфорной кислоте. Затем выполняли радиометрический подсчет, а впоследствии определяли значения !С₅₀.

При оценивании в таких условиях соединения по настоящему изобретению сильно ингибировали КОСК2 с !С₅₀ < 100 нМ.

С.1.2. Анализ фосфорилирования МЬС.

Использовали линию клеток гладкой мускулатуры крысы А7г5. Эндогенная экспрессия КОСК приводит к конститутивному фосфорилированию регуляторной легкой цепи миозина по Τ18/819. Клетки А7г5 высевали в ΌΜΕΜ, дополненную 10% РС8, в многолуночные планшеты для клеточных культур. После истощения сыворотки в течение ночи клетки инкубировали с соединениями в не содержащей сыворотку среде.

Количественную оценку фосфорилирования МЬСМ18/819 осуществляли в 96-луночных планшетах с помощью ЕЫ8А с использованием специфичного к фосфо-МЬС-Т18/819 антитела и вторичного детектирующего антитела. Исходные данные преобразовывали в процент субстратного фосфорилирования относительно контролей с высокими показателями, которые принимали за 100%. Значения ЕС₅₀ определяли с использованием программного обеспечения ОгарЬРаб Рп§ш 5.01 с применением аппроксимации

- 22 029653

кривой нелинейной регрессии с переменным наклоном.

Таблица С.1.2. Данныеактивности для анализа фосфорилирования МЬС

№ соед.	ес50 мьс-рр
1	++
2	+++
3	++
4	+++
5	+++
6	+++
7	+++
8	++
9	+++
11	+++
12	+++
13	+++

++: 0,1 мкМ < ЕС₅₀ < 1 мкМ; +++: ЕС₅₀ < 0,1 мкМ.

С.1.3. Противовоспалительная активность ΐη νίνο легкоразлагаемых ингибиторов КОСК.

Выбранные соединения по настоящему изобретению оценивали в модели ΐη νίνο острого повреждения легких с провокационной пробой БР8. Группы из 6 самцов мышей ВЛЕВ/с использовали для каждой тестируемой дозы, а также для положительного и отрицательного контролей. Под анестезией с применением газообразных анестезирующих средств (изофлуран) эндотрахеально (ΙΤ) вводили тестовые соединения и среду (0,9% №С1, 1 мл/кг) тестируемым животным за 0,5 ч перед провокационной пробой ~80 мкг/кг липополисахарида Ε^οΐΐ (ЕР8, 81§ша, серотип 055:В5, в стерильном физиологическом растворе, 2 мкг в 20 мкл на мышь эндотрахеально). Дексаметезон, положительный контроль, при 1 мг/кг в 2% Т\уееи 80 перорально давали тестируемыми животным за час перед провокационной пробой ЕР8. Мышей анестезировали изофлураном через 24 ч после провокационной пробы ЕР8, вливали 0,5 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8, рН 7,4) в легкое дважды через трахеальную канюлю, после чего всего получали приблизительно 0,6~0,8 мл бронхоальвеолярной лаважной жидкости (ВАЕР). Затем определяли общее количество клеток и количество нейтрофилов в ВЛЕР и применяли односторонний ΑNОVΑ с последующим тестом Даннетта для анализа различия между контрольной группой, получающей среду, и группой лечения. Достоверное отклонение принималось при Р<0,05. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными в данной модели, при этом предпочтительные соединения проявляют ΕΌ₅₀ ниже 0,5 мг/кг.

Данные примера представлены на фиг. 1 для Срб4, на которой продемонстрировано, что при 0,1 и 0,01 мг/кг противовоспалительная активность эквивалентна таковой для контроля с дексаметезоном.

С.2. Фармакологическое исследование.

С.2.1. Анализ на стабильность в плазме крови человека.

Соединения инкубировали при концентрации 1 мкМ в плазме крови человека (или животного). Образцы отбирали в определенные моменты времени и определяли остаточное количество соединения с помощью ЕС-М8/М8 после осаждения белков. Период полувыведения в табл. С.2.1 выражено в минутах.

- 23 029653

Таблица С.2.1. Значения периода полувыведения в плазме

С.2.2. Стабильность относительно ферментов, метаболизирующих лекарственное средство, в δ9 легких.

1 мкмоль раствора ингибиторов КОСК инкубировали с реакционной смесью, содержащей δ9 легкого (не содержащей ΕΌΤΑ), а также кофакторы ΝΆΌΡΗ, υΌΡΘΆ, ΡΑΡδ и ΘδΗ. Образцы отбирали через 0, 15, 30 и 60 мин после инкубации. Образцы отрицательного контроля, инкубированные с ингибиторами КОСК и фракцией δ9 в отсутствии кофакторов, отбирали параллельно. Процентное содержание КОСКсоединений, остающихся в каждый момент времени, метаболический период полувыведения КОСКсоединений (выраженный в минутах в табл. С.2.2) и метаболический период полувыведения контрольных соединений определяли с помощью анализа БС-Μδ/Μδ.

Таблица С.2.2. Значения периода полувыведения в δ9 легкого

№ соед.	1½ 89 легкого человека
1	>60
2	>60
4	>60
5	>60
6	>60
7	>60
13	>60

С.2.3. Стабильность по отношению к желудочным ферментам, метаболизирующим лекарственное средство.

1 мкМ раствора ингибиторов КОСК инкубировали с гомогенатом желудочной ткани человека (конечная концентрация: 40 мг/мл). Образцы отбирали через 0, 20 и 60 мин после инкубации. Процентное содержание КОСК-соединений, остающихся в каждый момент времени, метаболический период полувыведения КОСК-соединений (выраженный в минутах в табл. С.2.3) и метаболический период полувыведения контрольных соединений определяли с помощью анализа БС-Μδ/Μδ.

Таблица С.2.3. Значения периода полувыведения в присутствии 40 мг/мл . желудочного гомогената

№ соед.	1½ (мин.) для человека	1½ (мин.) для мыши
2	>120	>120
5	ΝΤ	>120
7	>120	>120

Claims (10)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемическая смесь или соль

   - 24 029653

   где К¹ выбран из водорода и С1_-20алкила;

   X¹ представляет собой водород или галогено;

   X² представляет собой -ϋ(=Ο)-ΝΗ- или -ΝΗ-ϋ(=Ο)-;

   Су выбран из арила и гетероарила, где указанный арил или гетероарил незамещен или замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено и С_1-8апкипа;

   X³ выбран из группы, включающей -8-, -О- и -ΝΚ²-;

   К² представляет собой водород или С1_-6акил;

   Не!¹ представляет собой 2-оксотетрагидрофуранил, необязательно замещенный 1-4 С1-6алкилами-; и каждый из А¹ и А² независимо представляет собой прямую связь или С1-6алкилен, где в каждом случае

   арил содержит 6-10 атомов,

   гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему с 5-12 атомами углерода, содержащую 1-3 кольца, и в которой 1-4 атома углерода замещены кислородом, азотом и серой.
2. 2. Соединение по п.1, где Су представляет собой арил, где указанный арил незамещен или замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено и С_1-8алкила.
3. 3. Соединение по п.1, где

   К¹ представляет собой водород;

   X¹ представляет собой галогено;

   X³ выбран из группы, включающей -8-, -О- и -ΝΚ²-;

   К² представляет собой водород или метил;

   Не!¹ выбран из группы, включающей
4. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3 в качестве медикамента.
5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-3, для применения в качестве медикамента для людей или животных.
6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-3 при предупреждении и/или лечении по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранных из группы, включающей заболевания глаз; кишечные заболевания; заболевания дыхательных путей; заболевания уха; кожные заболевания; сердечнососудистые и сосудистые заболевания; воспалительные заболевания; неврологические расстройства; пролиферативные заболевания; заболевания костей; отторжение трансплантата; спазм; гипертензию; хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию.
7. 7. Применение по п.6, в котором кишечное заболевание выбрано из воспалительного заболевания кишечника (ΙΒΌ), колита, язвенного колита, гастроэнтерита, непроходимости кишечника, илеита, аппендицита и болезни Крона.
8. 8. Применение по п.6, в котором заболевание дыхательных путей выбрано из группы, включающей фиброз легких, эмфизему, хронический бронхит, астму, фиброз, воспаление легких, муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЮ); бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности.
9. 9. Применение по п.8, в котором указанное заболевание представляет собой СОРЭ или астму.
10. 10. Способ предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранных из группы, включающей заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; сердечнососудистые заболевания и сосудистые заболевания; воспалительные заболевания; неврологические расстройства и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания костей; доброкачественную гиперплазию предстательной железы; отторжение трансплантата; спазм; гипертензию; хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-3 или композиции по п.5.

    - 25 029653